RU2811770C1 - New pyrimidine derivative substituted with deuterium and pharmaceutical composition containing it - Google Patents
New pyrimidine derivative substituted with deuterium and pharmaceutical composition containing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811770C1 RU2811770C1 RU2022118076A RU2022118076A RU2811770C1 RU 2811770 C1 RU2811770 C1 RU 2811770C1 RU 2022118076 A RU2022118076 A RU 2022118076A RU 2022118076 A RU2022118076 A RU 2022118076A RU 2811770 C1 RU2811770 C1 RU 2811770C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- phenyl
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical group 0.000 title claims abstract description 19
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 19
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 18
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OZRNZXPMNJNRPE-WFGJKAKNSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-[4-[4-(trideuteriomethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-(trideuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1CCN(CC1)C2CCN(CC2)C3=CC(=C(C=C3)NC4=NC=C(C(=N4)NC5=CC=CC=C5N(C([2H])([2H])[2H])S(=O)(=O)C)Cl)OC OZRNZXPMNJNRPE-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OZRNZXPMNJNRPE-GQALSZNTSA-N [2H]C([2H])([2H])N(C(C=CC=C1)=C1NC1=NC(NC(C=CC(N(CC2)CCC2N(CC2)CCN2C([2H])([2H])[2H])=C2)=C2OC([2H])([2H])[2H])=NC=C1Cl)S(C)(=O)=O Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C(C=CC=C1)=C1NC1=NC(NC(C=CC(N(CC2)CCC2N(CC2)CCN2C([2H])([2H])[2H])=C2)=C2OC([2H])([2H])[2H])=NC=C1Cl)S(C)(=O)=O OZRNZXPMNJNRPE-GQALSZNTSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- OZRNZXPMNJNRPE-XERRXZQWSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-2-(trideuteriomethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-(trideuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C1=CC=CC=C1NC2=NC(=NC=C2Cl)NC3=C(C=C(C=C3)N4CCC(CC4)N5CCN(CC5)C)OC([2H])([2H])[2H])S(=O)(=O)C OZRNZXPMNJNRPE-XERRXZQWSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 14
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102220587412 Epidermal growth factor receptor_T790M_mutation Human genes 0.000 description 4
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 4
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 4
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KQFGVQZCRKQSHC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]piperazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(N2CCC(CC2)N2CCNCC2)=C1 KQFGVQZCRKQSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- YPMKIXADVWKELK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1N YPMKIXADVWKELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXWUQRNCQCAURO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MXWUQRNCQCAURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 3
- VWVGKNTWOBCSTI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(N2CCC(=O)CC2)=C1 VWVGKNTWOBCSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNYSXOZEEKWPNM-FIBGUPNXSA-N 1-[1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]-4-(trideuteriomethyl)piperazine Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1CCN(CC1)C2CCN(CC2)C3=CC(=C(C=C3)[N+](=O)[O-])OC HNYSXOZEEKWPNM-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- HNYSXOZEEKWPNM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=C1 HNYSXOZEEKWPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- OZRNZXPMNJNRPE-FIBGUPNXSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-[4-[4-(trideuteriomethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1CCN(CC1)C2CCN(CC2)C3=CC(=C(C=C3)NC4=NC=C(C(=N4)NC5=CC=CC=C5N(C)S(=O)(=O)C)Cl)OC OZRNZXPMNJNRPE-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- OZRNZXPMNJNRPE-HPRDVNIFSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-2-(trideuteriomethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(C=CC(=C1)N2CCC(CC2)N3CCN(CC3)C)NC4=NC=C(C(=N4)NC5=CC=CC=C5N(C)S(=O)(=O)C)Cl OZRNZXPMNJNRPE-HPRDVNIFSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- WFRCGQPFZHHIDL-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WFRCGQPFZHHIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NYFMJFYYYWJASP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 NYFMJFYYYWJASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- WDQZQPCYVLHWRA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=C1 WDQZQPCYVLHWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKUSVNHZXUEFO-FIBGUPNXSA-N FC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC([2H])([2H])[2H] Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC([2H])([2H])[2H] WLKUSVNHZXUEFO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- RQQYKOWLJDOPAD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C)Cl RQQYKOWLJDOPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRNZXPMNJNRPE-BMSJAHLVSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-(trideuteriomethyl)methanesulfonamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C1=CC=CC=C1NC2=NC(=NC=C2Cl)NC3=C(C=C(C=C3)N4CCC(CC4)N5CCN(CC5)C)OC)S(=O)(=O)C OZRNZXPMNJNRPE-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- RQQYKOWLJDOPAD-FIBGUPNXSA-N [2H]C([2H])([2H])N(C(C=CC=C1)=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl)S(C)(=O)=O Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C(C=CC=C1)=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl)S(C)(=O)=O RQQYKOWLJDOPAD-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- YPMKIXADVWKELK-FIBGUPNXSA-N [2H]C([2H])([2H])N(C1=CC=CC=C1N)S(C)(=O)=O Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C1=CC=CC=C1N)S(C)(=O)=O YPMKIXADVWKELK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- MXWUQRNCQCAURO-FIBGUPNXSA-N [2H]C([2H])([2H])N(C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O)S(C)(=O)=O Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N(C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O)S(C)(=O)=O MXWUQRNCQCAURO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- WDQZQPCYVLHWRA-FIBGUPNXSA-N [2H]C([2H])([2H])N1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(N)C=C1 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=CC(OC)=C(N)C=C1 WDQZQPCYVLHWRA-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008233 hard water Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к новому замещенному дейтерием производному пиримидина и к содержащей его фармацевтической композиции.The present invention relates to a new deuterium-substituted pyrimidine derivative and a pharmaceutical composition containing it.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
Немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) представляет собой заболевание, которое среди онкологических заболеваний в последние годы характеризуется во всем мире очень высокой распространенностью и смертностью. Немелкоклеточный рак легкого вызывают несколько факторов, но основной причиной его развития является мутация, сверхэкспрессия и другими подобные процессы в гене тирозинкиназы или гене киназы анапластической лимфомы, и для лечения немелкоклеточного рака легкого в настоящее время разрабатываются противораковые препараты, нацеленные на ингибирование активности этих ферментов.Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a disease that has been characterized by very high prevalence and mortality worldwide in recent years among cancers. Non-small cell lung cancer is caused by several factors, but the main cause of its development is mutation, overexpression and other similar processes in the tyrosine kinase gene or the anaplastic lymphoma kinase gene, and for the treatment of non-small cell lung cancer, anticancer drugs are currently being developed that aim to inhibit the activity of these enzymes.
Известно, что немелкоклеточный рак легкого, который в основном встречается в Восточной Азии, в том числе и в Южной Корее, часто характеризуется мутациями гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и было обнаружено, что активирующие мутации в области киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) являются онкогенными у некоторых пациентов с немелкоклеточным раком легкого, и гефитиниб, эрлотиниб и другие подобные лекарственные средства используют в качестве терапевтических средств, то есть низкомолекулярных ингибиторов киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), для лечения таких пациентов (Science 2004, 304: 1497-500; and New England Journal of Medicine 2004, 350: 2129-39). У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена активность мутации EGFR, применение гефитиниба и эрлотиниба в качестве терапевтических средств приводит к лекарственной резистентности у большинства пациентов в течение одного года (Clinical Cancer Research 2013, 19: 2240-7). Среди этих механизмов резистентности, частота мутаций рецептора T790M эпидермального фактора роста наблюдалась на уровне до 60%. Поэтому был разработан ингибитор EGFR третьего поколения, который нацелен на мутантный рецептор T790M эпидермального фактора роста (EGFR) при раке легкого. Типичные лекарственные средства включают осимертиниб, лазертиниб и другие подобные средства, которые нацелены на мутацию T790M и проявляют относительно низкую токсичность, и, в силу этого, используются в клинике для лечения немелкоклеточного рака легкого (J Thorac Dis. 2018 Jul 2018);10(7): 3909-3921). Однако постоянно появлялись сообщения о лекарственной резистентности ингибиторов EGFR 3-го поколения, и сообщалось о мутации C797S, амплификации МЕТ и других подобных процессах в качестве основных механизмов резистентности (J Hematol Oncol. 2016, Jul 22, 9(1): 59; Nature Medicine 2015, 21: 560-562; Lung Cancer 2018, 118: 105-110; and ASCO 2017, abstract 2572, 9020). Сообщалось, что мутация C797S и амплификация MET обнаруживаются по отдельности, но иногда и одновременно.Non-small cell lung cancer, which mainly occurs in East Asia, including South Korea, is known to often be characterized by mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene, and activating mutations in the epidermal growth factor receptor kinase region (EGFR) have been found to be activating. EGFR) are oncogenic in some patients with non-small cell lung cancer, and gefitinib, erlotinib and other similar drugs are used as therapeutic agents, that is, small molecule inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase, to treat such patients (Science 2004, 304: 1497-500; and New England Journal of Medicine 2004, 350: 2129-39). In patients with non-small cell lung cancer who have a confirmed active EGFR mutation, the use of gefitinib and erlotinib as therapeutic agents results in drug resistance in the majority of patients within one year (Clinical Cancer Research 2013, 19: 2240-7). Among these resistance mechanisms, epidermal growth factor receptor T790M mutation rates have been observed at levels of up to 60%. Therefore, a third-generation EGFR inhibitor was developed that targets the T790M mutant epidermal growth factor receptor (EGFR) in lung cancer. Typical drugs include osimertinib, lasertinib and other similar agents that target the T790M mutation and exhibit relatively low toxicity and are therefore used clinically for the treatment of non-small cell lung cancer (J Thorac Dis. 2018 Jul 2018);10(7 ): 3909-3921). However, drug resistance of 3rd generation EGFR inhibitors has been continuously reported, and C797S mutation, MET amplification and other similar processes have been reported as the main mechanisms of resistance (J Hematol Oncol. 2016, Jul 22, 9(1): 59; Nature Medicine 2015, 21: 560-562; Lung Cancer 2018, 118: 105-110; and ASCO 2017, abstract 2572, 9020). The C797S mutation and MET amplification have been reported to be found separately, but sometimes simultaneously.
У ряда пациентов с немелкоклеточным раком легкого наблюдается нарушение в гене киназы анапластической лимфомы (ALK) (слияние EML4-ALK), и для лечения этих видов рака в клинической практике используют различные ингибиторы тирозинкиназы (TKI) и другие подобные лекарственные средства. ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого возникает в результате слияния генов ALK и EML4, и, поскольку латентный в обычных условиях ген ALK в результате слияния двух генов начинает увеличивать скорость роста клеток, получающие этот сигнал клетки быстро метастазируют в раковые клетки. В 2011 году в качестве многоцелевого противоопухолевого средства Управлением по контролю качества продовольствия и медикаментов США был одобрен типичный терапевтический препарат кризотиниб. Этот препарат применяют для лечения метастатического ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого и других подобных типов рака путем ингибирования активности MET, ALK, ROS1 и других подобных ферментов. Анализ результатов клинического исследования кризотиниба показывает, что в этом исследовании в основном принимали участие пациенты, страдающие раком легкого с аденокарциномой тканевого типа, и 46% из них относились к уроженцам Азии. Этот препарат показал очень высокую эффективность, характеризующуюся частотой ответа опухоли приблизительно 65% и периодом выживаемости без прогрессирования заболевания 7,7 месяца (3 месяца в группе химиотерапии), а наиболее частыми нежелательными явлениями были нарушения поля зрения, диарея, рвота, отек, тошнота и другие подобные нежелательные явления (J Thorac Oncol 2012;7(7):1086-90). При применении кризотиниба неизбежно возникает резистентность, и сообщалось в основном о вторичных мутациях в домене киназы ALK (около 30%), амплификации мутаций слитого гена ALK, активации обходного сигнального пути и других подобных процессах. Наряду с существованием большого разнообразий мутаций, существуют вторичные мутации, включающие L1196M и G1269A, а также L1196M, которые наиболее часто встречаются в остатке привратника, препятствующие связыванию кризотиниба с ALK (J Clin Oncol 2013;31(8):1105-11).A number of patients with non-small cell lung cancer have a disorder in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene (EML4-ALK fusion), and various tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and other similar drugs are used in clinical practice to treat these cancers. ALK-positive non-small cell lung cancer occurs as a result of the fusion of the ALK and EML4 genes, and since the normally latent ALK gene begins to increase the rate of cell growth as a result of the fusion of the two genes, cells receiving this signal quickly metastasize into cancer cells. In 2011, the generic therapeutic drug crizotinib was approved by the US Food and Drug Administration as a multi-target anticancer agent. This drug is used to treat metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer and other similar types of cancer by inhibiting the activity of MET, ALK, ROS1 and other similar enzymes. Analysis of the results of the crizotinib clinical trial shows that this study mainly involved patients suffering from tissue-type adenocarcinoma lung cancer, and 46% of them were from Asia. This drug showed very high efficacy, characterized by a tumor response rate of approximately 65% and a progression-free survival period of 7.7 months (3 months in the chemotherapy group), and the most common adverse events were visual field changes, diarrhea, vomiting, edema, nausea and other similar adverse events (J Thorac Oncol 2012;7(7):1086-90). Resistance inevitably occurs with crizotinib, and secondary mutations in the ALK kinase domain (about 30%), amplification of ALK fusion gene mutations, activation of bypass signaling pathways, and other similar processes have been reported. While there is a wide variety of mutations, there are secondary mutations including L1196M and G1269A, as well as L1196M, which are most common in the gatekeeper remnant, which interfere with crizotinib binding to ALK (J Clin Oncol 2013;31(8):1105-11).
Сообщается, что главный механизм резистентности основан на том, что все виды немелкоклеточного рака легкого, вызванные мутацией ALK или мутацией EGFR (или и той, и другой), характеризуются наличием вторичной мутации, которая ингибирует силу связывания киназы с лекарственным средством, и эти мутации влияют на внутриклеточную передачу сигналов в нисходящем направлении (Eur Med Chem. 2017 Aug 18;136:497-510). Несмотря на постоянно ведущиеся разработки различных ингибиторов ALK и EGFR, разработка ингибиторов, которые одновременно ингибируют две киназы, пока не дает ощутимых результатов. В связи с этим, существует необходимость в разработке лекарственного средства, которое эффективно ингибирует рост ALK-мутированных или EGFR-мутированных раковых клеток, вызывающих лекарственную резистентность по основным механизмам, описанные выше.The main mechanism of resistance is reported to be based on the fact that all non-small cell lung cancers caused by an ALK mutation or an EGFR mutation (or both) are characterized by the presence of a secondary mutation that inhibits the binding strength of the kinase to the drug, and these mutations affect on downstream intracellular signaling (Eur Med Chem. 2017 Aug 18;136:497-510). Despite ongoing development of various ALK and EGFR inhibitors, the development of inhibitors that simultaneously inhibit the two kinases has not yet yielded significant results. Therefore, there is a need to develop a drug that effectively inhibits the growth of ALK-mutated or EGFR-mutated cancer cells that cause drug resistance through the underlying mechanisms described above.
Кроме того, немелкоклеточный рак легкого возникает в результате экспрессии, реаранжировки или другого подобного процесса различных онкогенов, и их примеры включают KRAS, ROS1, RET и другие подобные онкогены (Lancet Oncol 2011;12(2):175-80).In addition, non-small cell lung cancer arises from the expression, rearrangement or other similar process of various oncogenes, and examples include KRAS, ROS1, RET and other similar oncogenes (Lancet Oncol 2011;12(2):175-80).
Ссылки на известный уровень техникиReferences to prior art
Патентные документыPatent documents
PCT International Publication No. WO 2009/143389 A1PCT International Publication No. WO 2009/143389 A1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧАTECHNICAL PROBLEM
Авторы настоящего изобретения ставили перед собой задачу разработать новое соединение, которое эффективно ингибирует ALK-мутированные и EGFR-мутированные типы рака. В результате проведенных исследований было подтверждено, что новое замещенное дейтерием производное пиримидина обладает очень высокой эффективностью при лечении рака легкого.The present inventors set out to develop a new compound that effectively inhibits ALK-mutated and EGFR-mutated cancers. As a result of the studies, it was confirmed that the new deuterium-substituted pyrimidine derivative is very effective in the treatment of lung cancer.
Поэтому, задачей настоящего изобретения является разработка нового замещенного дейтерием производного пиримидина, обладающего очень высокой эффективностью при лечении рака легкого, и фармацевтической композиции, включающей это производное.Therefore, the object of the present invention is to develop a new deuterium-substituted pyrimidine derivative having very high efficacy in the treatment of lung cancer, and a pharmaceutical composition including this derivative.
Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка нового замещенного дейтерием производного пиримидина, обладающего очень высокой эффективностью при лечении рака легкого, экспрессирующего мутацию ALK или мутацию EGFR, наряду с другими типами рака легкого, и фармацевтической композиции, включающей это производное.Another object of the present invention is to provide a new deuterium-substituted pyrimidine derivative having very high efficacy in the treatment of lung cancer expressing an ALK mutation or an EGFR mutation, along with other types of lung cancer, and a pharmaceutical composition comprising the derivative.
РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИSOLUTION OF A TECHNICAL PROBLEM
Для решения указанных выше задач, в настоящем изобретении предлагается соединение, представленное следующей формулой 1:To solve the above problems, the present invention provides a compound represented by the following formula 1:
Формула 1
гдеWhere
X представляет собой C1-C4 алкилсульфонильную группу, незамещенную или замещенную дейтерием, или C1-C4 диалкилфосфорильную группу, незамещенную или замещенную дейтерием; иX represents a C1-C4 alkylsulfonyl group, unsubstituted or substituted with deuterium, or a C1-C4 dialkylphosphoryl group, unsubstituted or substituted with deuterium; And
Y1, Y2 и Y3 независимо представляют собой C1-C4 алкильную группу, незамещенную или замещенную дейтерием,Y 1 , Y 2 and Y 3 independently represent a C1-C4 alkyl group, unsubstituted or substituted with deuterium,
где соединение формулы 1 содержит один или более атомов дейтерия,where the compound of
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения рака легкого, включающая соединение, представленное формулой 1 выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель.Further, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of lung cancer, comprising a compound represented by Formula 1 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается соединение, представленное формулой 1 выше, или его фармацевтически приемлемая соль, которое применяют для лечения рака легкого.Furthermore, the present invention provides a compound represented by Formula 1 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for the treatment of lung cancer.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения животного, страдающего от рака легкого, включающий введение эффективного количества соединения, представленного формулой 1 выше, или его фармацевтически приемлемой соли животному.The present invention further provides a method of treating an animal suffering from lung cancer, comprising administering an effective amount of a compound represented by Formula 1 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the animal.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯUSEFUL EFFECTS OF THE INVENTION
Новое замещенное дейтерием производное пиримидина по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция, включающая это производное, обеспечивает высокую эффективность лечения рака легкого.The new deuterium-substituted pyrimidine derivative of the present invention and the pharmaceutical composition including this derivative provide high effectiveness in the treatment of lung cancer.
Кроме того, замещенное дейтерием производное пиримидина и фармацевтическая композиция, включающая это производное, в частности, эффективно ингибирует рост ALK-мутированных или EGFR-мутированных раковых клеток.In addition, a deuterium-substituted pyrimidine derivative and a pharmaceutical composition comprising this derivative are particularly effective in inhibiting the growth of ALK-mutated or EGFR-mutated cancer cells.
Описание чертежейDescription of drawings
На фигурах 1-4 представлены результаты исследования на крысах фармакокинетических параметров соединений по настоящему изобретению, полученных в примерах 1 и 2.Figures 1-4 present the results of a study on rats of the pharmacokinetic parameters of the compounds of the present invention obtained in examples 1 and 2.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯOPTION FOR IMPLEMENTATION OF THE INVENTION
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно на примерах его вариантов осуществления. Однако настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примеров, и объем настоящего изобретения определяется только объемом прилагаемых пунктов формулы изобретения. Кроме того, если даже вариант осуществления является достаточно важным для применения настоящего изобретения на практике, но этот вариант является очевидным для специалиста в данной области и может быть легко применен им на практике, то, в данном случае, подробное описание этого варианта осуществления не будет приводиться в изобретении.Next, the present invention will be described in more detail using examples of its embodiments. However, the present invention is not limited to the embodiments that have been presented as examples, and the scope of the present invention is determined only by the scope of the appended claims. In addition, even if an embodiment is important enough to practice the present invention, but the embodiment is obvious to a person skilled in the art and can be easily put into practice by him, then, in this case, a detailed description of this embodiment will not be given. in the invention.
Если не казано далее иное, то термин "соединение по настоящему изобретению" или "соединение формулы 1" применяют в качестве концептуального представления, включающего как само по себе соединение, так и его фармацевтически приемлемую соль.Unless otherwise stated further, the term “compound of the present invention” or “compound of Formula 1” is used as a conceptual representation to include both the compound itself and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Используемый в изобретении термин "алкильная группа" относится к линейным и разветвленным углеводородным группам, имеющим указанное число углеродных атомов. Алкильная группа может представлять собой, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, третбутил, и другие подобные алкильные группы.As used herein, the term "alkyl group" refers to linear and branched hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. The alkyl group may be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, and other similar alkyl groups.
Используемый в изобретении термин "алкилсульфонил" относится к алкил-S(O2)-. В этом случае, алкил определен выше.As used herein, the term "alkylsulfonyl" refers to alkyl-S(O 2 )-. In this case, alkyl is as defined above.
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой 1:The present invention relates to a compound represented by the following formula 1:
Формула 1
гдеWhere
X представляет собой C1-C4 алкилсульфонильную группу, незамещенную или замещенную дейтерием, или C1-C4 диалкилфосфорильную группу, незамещенную или замещенную дейтерием; иX represents a C1-C4 alkylsulfonyl group, unsubstituted or substituted with deuterium, or a C1-C4 dialkylphosphoryl group, unsubstituted or substituted with deuterium; And
Y1, Y2 и Y3 независимо представляют собой C1-C4 алкильную группу, незамещенную или замещенную дейтерием,Y 1 , Y 2 and Y 3 independently represent a C1-C4 alkyl group, unsubstituted or substituted with deuterium,
где соединение формулы 1 содержит один или более атомов дейтерия,where the compound of
или к его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В соединение формулы 1, любой один или более из Y1, Y2 и Y3 могут представлять собой C1-C4 алкильную группу, замещенную дейтерием.In the compound of
В соединении формулы 1, алкильная группа в C1-C4 алкильной группе, незамещенной или замещенной дейтерием, предпочтительно может представлять собой метильную группу.In the compound of
В соединении формулы 1, X может представлять собой C1-C4 алкилсульфонильную группу, незамещенную или замещенную дейтерием.In a compound of
Описанное выше соединение формулы 1 представляет собой предпочтительно любое одно из следующих соединений:The compound of
N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-(метил-d3)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (соединение 1);N-(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-(methyl-d3)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin- 4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (compound 1);
N-(2-((5-хлор-2-((2-(метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамид (соединение 2);N-(2-((5-chloro-2-((2-(methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl) amino)phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (compound 2);
N-(2-((5-хлор-2-((2-(метокси-d3)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (соединение 3);N-(2-((5-chloro-2-((2-(methoxy-d3)-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4 -yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (compound 3);
N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-(метил-d3)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамид (соединение 4);N-(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-(methyl-d3)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin- 4-yl)amino)phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (compound 4);
N-(2-((5-хлор-2-((2-(метокси-d3)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамид (соединение 5);N-(2-((5-chloro-2-((2-(methoxy-d3)-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4 -yl)amino)phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (compound 5);
N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-d3)-4-(4-(4-(метил-d3)-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-метилметансульфонамид (соединение 6) иN-(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-d3)-4-(4-(4-(methyl-d3)-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (compound 6) and
N-(2-((5-хлор-2-((2-(метокси-d3)-4-(4-(4-(метил-d3)-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамид (соединение 7).N-(2-((5-chloro-2-((2-(methoxy-d3)-4-(4-(4-(methyl-d3)-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl )amino)pyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (compound 7).
Дейтерий, входящий в соединение формулы 1 по настоящему изобретению, является одним из изотопов водорода и содержит в атоме водорода один протон и один нейтрон и, поэтому, имеет атомное ядро, имеющее в два раза большую массу, чем масса обычного водорода. Дейтерий, условно обозначаемый буквой D, является стабильным элементом, не распадающимся и существующим в природе в очень малых количествах. Дейтерий в основном производят путем электролиза и концентрирования воды, и он образуется за счет разницы в скорости реакции, при которой легкая жесткая вода сначала реагирует с электродом с разложением, а затем тяжелая вода реагирует с электродом с относительно низкой скоростью с электролитическим разложением. В случае тяжелого элемента, на его массу не оказывает заметного влияния количество нейтронов, и, в силу этого, разница в химических свойствах между изотопами невелика. Однако в случае водорода с малой массой, изменение массы за счет изменения числа нейтронов очень существенно влияет на химические и физические свойства, такие как реакционная способность и скорость диффузии. Это явление называют изотопным эффектом, и известно, что этот эффект особенно ярко проявляется в случае водорода и дейтерия.Deuterium included in the compound of
Настоящее изобретение характеризуется тем, что в результате использования таких свойств дейтерия повышается противораковая активность соединения формулы 1 его фармацевтически приемлемой соли.The present invention is characterized by the fact that as a result of the use of such properties of deuterium, the anticancer activity of the compound of
Соль соединения, представленного формулой 1, по настоящему изобретению может представлять собой соль, образованную неорганической кислотой или органической кислотой, и в этом случае, предпочтительные соли включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты или другой подобной кислоты.The salt of the compound represented by
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака легкого, включающей соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.Moreover, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of lung cancer, comprising a compound represented by
В частности, фармацевтическая композиция может быть эффективно применена для лечения ALK-мутированного и рецептор эпидермальный фактор роста (EGFR)-мутированного рака легкого.In particular, the pharmaceutical composition can be effectively used for the treatment of ALK-mutated and epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated lung cancer.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения как немелкоклеточного рака легкого, так и мелкоклеточного рака легкого.The pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of both non-small cell lung cancer and small cell lung cancer.
Соединение, представленное формулой 1, по настоящему изобретению может быть применено в форме фармацевтически приемлемой соли, образованной неорганической кислотой или органической кислотой, и в этом случае, предпочтительные соли включают хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты или другой подобной кислоты.The compound represented by
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена традиционными методами, и может быть приготовлена в различных пероральных формах, таких как таблетки, пилюли, порошки, капсулы, сиропы, эмульсии, микроэмульсии и другие подобные пероральные формы, или в парентеральных формах, таких как препараты для внутривенной инфузии, подкожной инфузии, внутримышечной инфузии, интраперитонеальной инфузии, трансдермальной инфузии и инфузии непосредственно в ткань.The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by conventional methods, and can be prepared in various oral forms, such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions and other similar oral forms, or in parenteral forms, such as preparations for intravenous infusion, subcutaneous infusion, intramuscular infusion, intraperitoneal infusion, transdermal infusion and direct tissue infusion.
В случае приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению в форме перорального препарата, в качестве фармацевтически приемлемого носителя могут быть использованы известные ингредиенты, на которые не накладывают конкретных ограничений, при условии, что они не оказывают отрицательного влияния на действие активного ингредиента.In the case of preparing the pharmaceutical composition of the present invention in the form of an oral preparation, known ingredients may be used as a pharmaceutically acceptable carrier without being particularly limited, provided that they do not adversely affect the action of the active ingredient.
Носитель может включать, но этим не ограничивая, например, вспомогательные вещества, разбавители, разрыхлители, связующие вещества, скользящие вещества, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, суспендирующие средства и другие подобные средства.The carrier may include, but is not limited to, auxiliaries, diluents, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, emulsifiers, suspending agents and the like.
В случае приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению в форме инъекции, в качестве фармацевтически приемлемого носителя могут быть использованы известные ингредиенты, на которые не накладывают конкретных ограничений, при условии, что они не оказывают отрицательного влияния на действие активного ингредиента.In the case of preparing the pharmaceutical composition of the present invention in injection form, known ingredients may be used as a pharmaceutically acceptable carrier without being particularly limited, provided that they do not adversely affect the action of the active ingredient.
В частности, носитель может включать, но этим не ограничивая, например, воду, физиологический раствор, водный раствор глюкозы, водный раствор псевдосахара, спирт, гликоль, простой эфир (например, полиэтиленгликоль 400), масло, жирную кислоту, сложный эфир жирной кислоты, глицерид, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, эмульгатор и другие подобные вещества.In particular, the carrier may include, but is not limited to, water, saline, aqueous glucose, aqueous pseudosugar, alcohol, glycol, ether (e.g., polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester, glyceride, surfactant, suspending agent, emulsifier and the like.
Предпочтительно, когда дозирование фармацевтической композиции по настоящему изобретению определяют с учетом возраста, пола и состояния пациента, степени абсорбции активного ингредиента в организме, степени инактивации и использования в комбинации лекарственного средства, и доза может составлять от 0,0001 мг/кг (массы тела) до 100 мг/кг (массы тела) в единицу времени в расчете на соединение, представленное формулой 1. Целесообразно, если число введений составляет приблизительно от 1 до 3 раз в сутки.Preferably, the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is determined taking into account the age, sex and condition of the patient, the degree of absorption of the active ingredient in the body, the degree of inactivation and use in combination of the drug, and the dose may be from 0.0001 mg/kg (body weight) up to 100 mg/kg (body weight) per unit time based on the compound represented by
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, которое применяют для лечения рака легкого.Moreover, the present invention relates to a compound represented by
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения животного, страдающего от рака легкого, включающему введение эффективного количества соединения, представленного формулой 1 выше, или его фармацевтически приемлемой соли животному.Moreover, the present invention relates to a method of treating an animal suffering from lung cancer, comprising administering an effective amount of a compound represented by
Животное может представлять собой человека, а рак легкого может представлять собой рак легкого, имеющий ALK-мутированные или EGFR-мутированные раковые клетки.The animal may be a human, and the lung cancer may be a lung cancer having ALK-mutated or EGFR-mutated cancer cells.
Вариант осуществления изобретенияEmbodiment of the invention
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров. Для специалиста в данной области является очевидным, что эти примеры приведены только для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, и они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения в соответствии с сущностью настоящего изобретения.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with the help of examples. It will be apparent to one skilled in the art that these examples are provided only to further illustrate the present invention, and they do not in any way limit the scope of the present invention in accordance with the spirit of the present invention.
Соединение, представленное формулой 1, по настоящему изобретению может быть получено методом, проиллюстрированным на следующей схеме, но который не является ограничением.The compound represented by
СхемаScheme
Стадия A-1. Синтез N-метил-N-(2-нитрофенил)метансульфон-амидаStage A-1. Synthesis of N-methyl-N-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide
1-Фтор-2-нитробензол (1,0 экв) растворяют в ацетонитриле и добавляют при комнатной температуре карбонат калия (2,0 экв) и N-метилметансульфонамид (1,4 экв). Затем перемешивают при 80°C в течение ночи. После завершения реакции, температуру понижают до комнатной температуры и проводят фильтрацию. Фильтрат испаряют при пониженном давлении с получением соединения, которое используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.1-Fluoro-2-nitrobenzene (1.0 eq) was dissolved in acetonitrile and potassium carbonate (2.0 eq) and N-methylmethanesulfonamide (1.4 eq) were added at room temperature. Then stir at 80°C overnight. After completion of the reaction, the temperature is lowered to room temperature and filtration is carried out. The filtrate is evaporated under reduced pressure to obtain the compound, which is used in the next reaction without any separation process.
Стадия A-2. Синтез N-(2-аминофенил)-N-метилметансульфонамидаStage A-2. Synthesis of N-(2-aminophenyl)-N-methylmethanesulfonamide
N-метил-N-(2-нитрофенил)метансульфонамид (1,0 экв) растворяют в смешанном растворе метаноле и этилацетата (1:1) и добавляют 10% палладия на угле (0,2 экв). Затем перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат испаряют при пониженном давлении и отверждают, используя этиловый эфир и пентан. Затем фильтруют с получением целевого соединения, которое используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.N-methyl-N-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide (1.0 eq) is dissolved in a mixed solution of methanol and ethyl acetate (1:1) and 10% palladium on carbon (0.2 eq) is added. It is then stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture is filtered through celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure and solidified using ethyl ether and pentane. It is then filtered to obtain the target compound, which is used in the next reaction without any separation process.
Стадия A-3. Синтез N-(2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-метилметансульфонамидаStage A-3. Synthesis of N-(2-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-methylmethanesulfonamide
N-(2-аминофенил)-N-метилметансульфонамид (1,0 экв) растворяют в изопропиловом спирте и добавляют при комнатной температуре 2,4,5-трихлорпиримидин (1,1 экв) и N,N-диизопропил-этиламин (2,5 экв). Перемешивают при 80°C в течение ночи. После завершения реакции, испаряют при пониженном давлении и экстрагируют, используя воду и дихлорметан. Органический слой промывают 2N раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой испаряют при пониженном давлении с получением целевого соединения, которое используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.N-(2-aminophenyl)-N-methylmethanesulfonamide (1.0 eq) is dissolved in isopropyl alcohol and 2,4,5-trichloropyrimidine (1.1 eq) and N,N-diisopropylethylamine (2. 5 eq). Stir at 80°C overnight. After completion of the reaction, evaporate under reduced pressure and extract using water and dichloromethane. The organic layer was washed with 2N hydrochloric acid solution. The organic layer is evaporated under reduced pressure to obtain the target compound, which is used in the next reaction without undergoing any separation process.
Стадия A'-1. Синтез N-(2-нитрофенил)метансульфонамидаStage A'-1. Synthesis of N-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide
1-Фтор-2-нитробензол (1,0 экв) растворяют в ацетонитриле и добавляют при комнатной температуре карбонат калия (2,0 экв) и метансульфонамид (1,4 экв). Затем перемешивают при 80°C в течение ночи. После завершения реакции, температуру понижают до комнатной температуры и проводят фильтрацию. Фильтрат испаряют при пониженном давлении с получением целевого соединения, которое используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.1-Fluoro-2-nitrobenzene (1.0 eq) was dissolved in acetonitrile and potassium carbonate (2.0 eq) and methanesulfonamide (1.4 eq) were added at room temperature. Then stir at 80°C overnight. After completion of the reaction, the temperature is lowered to room temperature and filtration is carried out. The filtrate is evaporated under reduced pressure to obtain the target compound, which is used in the next reaction without any separation process.
Стадия A'-2. Синтез N-(метил-d3)-N-(2-нитрофенил)метан-сульфонамидаStage A'-2. Synthesis of N-(methyl-d3)-N-(2-nitrophenyl)methane sulfonamide
N-(2-нитрофенил)метансульфонамид (1,0 экв) растворяют в N,N-диметилформамиде и добавляют при комнатной температуре карбонат калия (1,2 экв) и йодметан-d3 (1,1 экв). Затем перемешивают при 70°C в течение 2 часов, реакцию завершают, и температуру понижают до комнатной температуры, и добавляют воду. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают достаточным количеством воды и используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.N-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide (1.0 eq) was dissolved in N,N-dimethylformamide and potassium carbonate (1.2 eq) and iodomethane-d3 (1.1 eq) were added at room temperature. Then stirred at 70°C for 2 hours, the reaction was completed and the temperature was lowered to room temperature and water was added. The resulting solid is filtered, washed with sufficient water and used in the next reaction without undergoing any separation process.
Стадия A'-3. Синтез N-(2-аминофенил)-N-(метил-d3)метан-сульфонамидаStage A'-3. Synthesis of N-(2-aminophenyl)-N-(methyl-d3)methane sulfonamide
N-метил-N-(2-нитрофенил)метансульфонамид (1,0 экв) растворяют в метаноле и этилацетате (1:1) и добавляют 10% палладий на угле (0,2 экв). Смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат испаряют при пониженном давлении. Затем отверждают, используя этиловый эфир и пентан, фильтруют с получением целевого соединения, которое используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.N-methyl-N-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide (1.0 eq) was dissolved in methanol and ethyl acetate (1:1) and 10% palladium on carbon (0.2 eq) was added. The mixture is stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture is filtered through celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure. It is then solidified using ethyl ether and pentane and filtered to obtain the target compound, which is used in the next reaction without any separation process.
Стадия A'-4. Синтез N-(2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамидаStage A'-4. Synthesis of N-(2-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide
N-(2-аминофенил)-N-метилметансульфонамид (1,0 экв) растворяют в изопропиловом спирте и добавляют при комнатной температуре 2,4,5-трихлорпиримидин (1,1 экв) и N,N-диизопропилэтиламин (2,5 экв). Затем перемешивают при 80°C в течение ночи. После завершения реакции, реакционную смесь испаряют при пониженном давлении и экстрагируют, используя воду и дихлорметан. Органический слой промывают 2 N раствором хлористоводородной кислоты, и органический слой испаряют при пониженном давлении с получением целевого соединения. Его используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.N-(2-aminophenyl)-N-methylmethanesulfonamide (1.0 eq) was dissolved in isopropyl alcohol and 2,4,5-trichloropyrimidine (1.1 eq) and N,N-diisopropylethylamine (2.5 eq) were added at room temperature ). Then stir at 80°C overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and extracted using water and dichloromethane. The organic layer was washed with 2N hydrochloric acid solution, and the organic layer was evaporated under reduced pressure to obtain the target compound. It is used in the next reaction without any separation process.
Стадия B-1. Синтез 1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазинаStage B-1. Synthesis of 1-(1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
4-Фтор-2-метокси-1-нитробензол (1,0 экв) растворяют в ацетонитриле и добавляют при комнатной температуре карбонат калия (2,5 экв) и производное пиперазина (1,1 экв). Затем перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции, температуру понижают до комнатной температуры и проводят фильтрацию. Фильтрат испаряют при пониженном давлении с получением целевого соединения, которое используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.4-Fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene (1.0 eq) was dissolved in acetonitrile and potassium carbonate (2.5 eq) and piperazine derivative (1.1 eq) were added at room temperature. Then stir overnight at reflux. After completion of the reaction, the temperature is lowered to room temperature and filtration is carried out. The filtrate is evaporated under reduced pressure to obtain the target compound, which is used in the next reaction without any separation process.
Стадия B-2. Синтез 2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиперидин-1-ил)анилинаStage B-2. Synthesis of 2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-piperidin-1-yl)aniline
1-(1-(3-Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-метил-пиперазин (1,0 экв) растворяют в смешанном растворителе метилового спирта и дихлорметана (1:1) и добавляют 10% палладий на угле (0,2 экв). Затем перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют через целит, и фильтрат испаряют при пониженном давлении. Отверждают, используя гексан, и полученное твердое вещество используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.1-(1-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methyl-piperazine (1.0 equiv) is dissolved in a mixed solvent of methyl alcohol and dichloromethane (1:1) and 10% palladium is added on coal (0.2 eq). It is then stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture is filtered through celite and the filtrate is evaporated under reduced pressure. It is solidified using hexane and the resulting solid is used in the next reaction without undergoing any separation process.
Стадия B'-1. Синтез 1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-онаStage B'-1. Synthesis of 1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-one
4-Фтор-2-метокси-1-нитробензол (1,0 экв) растворяют в ацетонитриле. Добавляют при комнатной температуре N,N-диизопропилэтиламин (3,0 экв) и гидрохлорид моногидрата 4-пиперидона (1,2 экв). Затем перемешивают при 80°C в течение ночи. После завершения реакции, растворитель испаряют при пониженном давлении и затем проводят экстракцию водой и дихлорметаном. Органический слой собирают и испаряют при пониженном давлении с получением целевого соединения. Его используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.4-Fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene (1.0 eq) was dissolved in acetonitrile. N,N-Diisopropylethylamine (3.0 eq) and 4-piperidone monohydrate hydrochloride (1.2 eq) were added at room temperature. Then stir at 80°C overnight. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure and then extraction is carried out with water and dichloromethane. The organic layer is collected and evaporated under reduced pressure to obtain the target compound. It is used in the next reaction without any separation process.
Стадия B'-2. Синтез третбутил 4-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилатаStage B'-2. Synthesis of tert-butyl 4-(1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
1-(3-Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-он (1,0 экв) растворяют в толуоле и добавляют при комнатной температуре третбутил пиперазин-1-карбоксилат (1,97 экв), триэтиламин (2,58 экв) и уксусную кислоту (1,53 экв). Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,83 экв). Этот процесс повторяют еще два раза. После завершения добавления, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, реакционную смесь экстрагируют водой и этилацетатом, и органический слой собирают. Органический слой испаряют при пониженном давлении с получением названного соединения. Его используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.1-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-one (1.0 eq) is dissolved in toluene and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.97 eq), triethylamine (2.58 eq) are added at room temperature and acetic acid (1.53 equiv). Then stir at room temperature for 30 minutes and add sodium triacetoxyborohydride (0.83 eq). This process is repeated two more times. After addition is complete, the mixture is stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with water and ethyl acetate, and the organic layer was collected. The organic layer is evaporated under reduced pressure to obtain the title compound. It is used in the next reaction without any separation process.
Стадия B'-3. Синтез 1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)пиперазинаStage B'-3. Synthesis of 1-(1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine
Третбутил 4-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбоксилат (1,0 экв) растворяют в смешанном растворителе трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:1) и перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционную смесь испаряют при пониженном давлении. Затем проводят экстракцию 2 N раствором гидроксида калия и дихлорметаном, и органический слой собирают. Органический слой испаряют при пониженном давлении с получением названного соединения. Его используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.Tert-butyl 4-(1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-piperazine-1-carboxylate (1.0 equiv) was dissolved in a mixed solvent of trifluoroacetic acid and dichloromethane (1:1) and stirred at room temperature. temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. Extraction was then carried out with 2N potassium hydroxide solution and dichloromethane, and the organic layer was collected. The organic layer is evaporated under reduced pressure to obtain the title compound. It is used in the next reaction without any separation process.
Стадия B'-4. Синтез 1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-(метил-d3)пиперазинаStage B'-4. Synthesis of 1-(1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-(methyl-d3)piperazine
1-(1-(3-Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)пиперазин (1,0 экв) растворяют в ацетонитриле и добавляют при 0°C триэтиламин (1,2 экв) и йодметан-d3 (1,1 экв). Затем перемешивают при этой же температуре. После завершения реакции, проводят экстракцию водой и этилацетатом, и органический слой собирают. Органический слой испаряют при пониженном давлении, и получают целевое соединение, используя колоночную хроматографию (10% метиловый спирт/дихлорметан).1-(1-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine (1.0 equiv) is dissolved in acetonitrile and triethylamine (1.2 equiv) and iodomethane-d3 (1, 1 eq). Then stir at the same temperature. After completion of the reaction, extraction was carried out with water and ethyl acetate, and the organic layer was collected. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the target compound was obtained using column chromatography (10% methyl alcohol/dichloromethane).
Стадия B'-5. Синтез 2-метокси-4-(4-(4-(метил-d3)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилинаStage B'-5. Synthesis of 2-methoxy-4-(4-(4-(methyl-d3)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
1-(1-(3-Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-4-(метил-d3)пиперазин (1,0 экв) растворяют в смешанном растворителе метилового спирта и этилацетата (1:1) и добавляют 10% палладий на угле (0,2 экв). Затем перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат испаряют при пониженном давлении. Затем отверждают, используя гексан, и полученное твердое вещество используют в следующей реакции без проведения какого-либо процесса разделения.1-(1-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-(methyl-d3)piperazine (1.0 equiv) was dissolved in a mixed solvent of methyl alcohol and ethyl acetate (1:1) and added 10% palladium on carbon (0.2 eq). It is then stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture is filtered through celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure. It is then solidified using hexane and the resulting solid is used in the next reaction without undergoing any separation process.
Стадия B SM-1. 4-Фтор-2-(метокси-d3)-1-нитробензолStage B SM-1. 4-Fluoro-2-(methoxy-d3)-1-nitrobenzene
1-(1-(3-Метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)пиперазин (1,0 экв) растворяют в ацетонитриле и добавляют при комнатной температуре карбонат калия (2,0 экв) и йодметан-d3 (1,3 экв). Затем перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную смесь испаряют при пониженном давлении и экстрагируют водой и этилацетатом, и органический слой собирают. Органический слой испаряют при пониженном давлении, и целевое соединение получают, используя колоночную хроматографию (25% этилацетат/н-гексан).1-(1-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine (1.0 eq) is dissolved in acetonitrile and potassium carbonate (2.0 eq) and iodomethane-d3 (1.0 eq) are added at room temperature 3 eq). Then stir at 60°C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure and extracted with water and ethyl acetate, and the organic layer was collected. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the target compound was obtained using column chromatography (25% ethyl acetate/n-hexane).
Стадия C-1. Синтез конечного соединенияStage C-1. Synthesis of the final compound
Производное пиримидина (1,0 экв) растворяют в изопропиловом спирте и добавляют при комнатной температуре производное анилина (1,0 экв) и метансульфониловую кислоту (1,3 экв). Затем перемешивают при 80°C в течение ночи. После завершения реакции, реакционную смесь испаряют при пониженном давлении с удалением растворителя растворитель и экстрагируют водой и смешанным растворителем 10% метанол/дихлорметан. Органический слой испаряют при пониженном давлении, и целевое соединение получают, используя колоночную хроматографию (10% метиловый спирт/дихлорметан).The pyrimidine derivative (1.0 eq) is dissolved in isopropyl alcohol and the aniline derivative (1.0 eq) and methanesulfonic acid (1.3 eq) are added at room temperature. Then stir at 80°C overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to remove the solvent and extracted with water and a mixed solvent of 10% methanol/dichloromethane. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and the target compound was obtained using column chromatography (10% methyl alcohol/dichloromethane).
Пример 1. N-(2-((5-Хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-(метил-d3)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (соединение 1)Example 1. N-(2-((5-Chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-(methyl-d3)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino )pyrimidin-4-yl)-amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (compound 1)
Для синтеза соединения использовали стадию A, стадию B' и стадию C.Step A, Step B' and Step C were used to synthesize the compound.
Выход: 22,5%, белое твердое вещество,Yield: 22.5%, white solid,
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23(м, 2H), 8,07-8,06(м, 2H), 7,54(дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,32(д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21(т, J=7,8 Гц, 1H), 7,12(тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,57(д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41(дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 3,71- 3,66(м, 5H), 3,14(с, 3H), 3,06(с, 3H), 2,62(т, J=11,7 Гц, 3H), 2,52-2,43(м, 4H), 2,29-2,23(м, 5H), 1,85-1,79(м, 2H), 1,54-1,41(м, 2H). MS: ESI m/z 618,20 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23(m, 2H), 8.07-8.06(m, 2H), 7.54(dd, J=7.9, 1.6 Hz , 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12(td, J=7.6, 1, 5 Hz, 1H), 6.57(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.71- 3.66( m, 5H), 3.14(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.62(t, J=11.7 Hz, 3H), 2.52-2.43(m, 4H ), 2.29-2.23(m, 5H), 1.85-1.79(m, 2H), 1.54-1.41(m, 2H). MS: ESI m/z 618.20 [M+H]+
Пример 2. N-(2-((5-Хлор-2-((2-(метокси-4-(4-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамид (соединение 2)Example 2. N-(2-((5-Chloro-2-((2-(methoxy-4-(4-(4-methyl-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine -4-yl)amino)-phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (compound 2)
Для синтеза соединения использовали стадию A', стадию B и стадию C.Step A', Step B and Step C were used to synthesize the compound.
Выход: 25,5%, белое твердое вещество,Yield: 25.5%, white solid,
1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 8,24-8,22(м, 2H), 8,06(с, 2H), 7,54(дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,32(д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21(т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12(тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,58(д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41(дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 3,71-3,66(м, 5H), 3,06(с, 3H), 2,65-2,60(м, 2H), 2,53-2,43(м, 4H), 2,29-2,24(м, 5H), 2,10(с, 3H), 1,86-1,79(м, 2H), 1,53-1,43(м, 2H). MS: ESI m/z 618,20 [M+H]+ 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.22(m, 2H), 8.06(s, 2H), 7.54(dd, J=7.9, 1.6 Hz , 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(td, J=7.6, 1, 5 Hz, 1H), 6.58(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.71-3.66( m, 5H), 3.06(s, 3H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.53-2.43(m, 4H), 2.29-2.24(m, 5H), 2.10(s, 3H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.53-1.43(m, 2H). MS: ESI m/z 618.20 [M+H]+
Пример 3. N-(2-((5-Хлор-2-((2-(метокси-d3)-4-(4-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-метилметансульфонамид (Соединение 3)Example 3. N-(2-((5-Chloro-2-((2-(methoxy-d3)-4-(4-(4-methyl-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (Compound 3)
Для синтеза соединения использовали стадию A', стадию B SM, стадию B и стадию C.Step A', Step B SM, Step B and Step C were used to synthesize the compound.
Выход: 40,3%, белое твердое вещество,Yield: 40.3%, white solid,
1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23(м, 2H), 8,07-8,06(м, 2H), 7,54(дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,32(д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21(т, J=7,8 Гц, 1H), 7,12(тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,57(д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41(дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 3,70- 3,66(м, 2H), 3,14(с, 3H), 3,06(с, 3H), 2,62(т, J=11,7 Гц, 3H), 2,52-2,43(м, 4H), 2,29-2,23(м, 5H), 2,10(с, 3H), 1,85-1,79(м, 2H), 1,54-1,41(м, 2H). MS: ESI m/z 618,20 [M+H]+ 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23(m, 2H), 8.07-8.06(m, 2H), 7.54(dd, J=7.9, 1.6 Hz , 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12(td, J=7.6, 1, 5 Hz, 1H), 6.57(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.70- 3.66( m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.62(t, J=11.7 Hz, 3H), 2.52-2.43(m, 4H ), 2.29-2.23(m, 5H), 2.10(s, 3H), 1.85-1.79(m, 2H), 1.54-1.41(m, 2H). MS: ESI m/z 618.20 [M+H]+
Пример 4. N-(2-((5-Хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-(метил-d3)-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамидExample 4 N-(2-((5-Chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-(methyl-d3)-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide
Для синтеза соединения использовали стадию A', стадию B' и стадию C.Step A', Step B' and Step C were used to synthesize the compound.
Выход: 20,2%, белое твердое вещество,Yield: 20.2%, white solid,
1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 8,26-8,23(м, 2H), 8,08-8,06(м, 2H), 7,54(дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,32(д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21(т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12(тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,58(д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41(дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 3,71-3,66(м, 5H), 3,06(с, 3H), 2,66-2,59(м, 2H), 2,53-2,43(м, 4H), 2,37-2,25(м, 5H), 1,87-1,80(м, 2H), 1,52-1,44(м, 2H). MS: ESI m/z 621,20 [M+H]+ 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.23(m, 2H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.54(dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(td, J=7, 6, 1.5 Hz, 1H), 6.58(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.71- 3.66(m, 5H), 3.06(s, 3H), 2.66-2.59(m, 2H), 2.53-2.43(m, 4H), 2.37-2, 25(m, 5H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H). MS: ESI m/z 621.20 [M+H]+
Пример 5. N-(2-((5-Хлор-2-((2-(метокси-d3)-4-(4-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамидExample 5 N-(2-((5-Chloro-2-((2-(methoxy-d3)-4-(4-(4-methyl-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide
Для синтеза соединения использовали стадию A', стадию B SM, стадию B и стадию C.Step A', Step B SM, Step B and Step C were used to synthesize the compound.
Выход: 38,9%, белое твердое вещество,Yield: 38.9%, white solid,
1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 8,26-8,23(м, 2H), 8,08-8,06(м, 2H), 7,54(дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,32(д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21(т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12(тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,58(д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41(дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 3,70-3,66(м, 2H), 3,06(с, 3H), 2,66-2,59(м, 2H), 2,53-2,43(м, 4H), 2,37-2,25(м, 5H), 2,10(с, 3H), 1,87-1,80(м, 2H), 1,52-1,44(м, 2H). MS: ESI m/z 621,20 [M+H]+ 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.23(m, 2H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.54(dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(td, J=7, 6, 1.5 Hz, 1H), 6.58(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.70- 3.66(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.66-2.59(m, 2H), 2.53-2.43(m, 4H), 2.37-2, 25(m, 5H), 2.10(s, 3H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H). MS: ESI m/z 621.20 [M+H]+
Пример 6. N-(2-((5-Хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-(метил-d3)-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамидExample 6 N-(2-((5-Chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-(methyl-d3)-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) amino)pyrimidin-4-yl)amino)-phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide
Для синтеза соединения использовали стадию A, стадию B SM, стадию B' и стадию C.Step A, Step B SM, Step B' and Step C were used to synthesize the compound.
Выход: 41,3%, белое твердое вещество,Yield: 41.3%, white solid,
1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 8,26-8,23(м, 2H), 8,08-8,06(м, 2H), 7,54(дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,32(д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21(т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12(тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,58(д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41(дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 3,70-3,66(м, 2H), 3,14(с, 3H), 3,06(с, 3H), 2,66-2,59(м, 2H), 2,53-2,43(м, 4H), 2,37-2,25(м, 5H), 1,87-1,80(м, 2H), 1,52-1,44(м, 2H). MS: ESI m/z 621,20 [M+H]+ 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.23(m, 2H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.54(dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(td, J=7, 6, 1.5 Hz, 1H), 6.58(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.70- 3.66(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.66-2.59(m, 2H), 2.53-2.43(m, 4H), 2.37-2.25(m, 5H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H). MS: ESI m/z 621.20 [M+H]+
Пример 7. N-(2-((5-Хлор-2-((2-(метокси-d3)-4-(4-(4-(метил-d3)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-амино)фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамид (соединение 7)Example 7. N-(2-((5-Chloro-2-((2-(methoxy-d3)-4-(4-(4-(methyl-d3)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl )phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-amino)phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (compound 7)
Для синтеза соединения использовали стадию A', стадию B SM, стадию B' и стадию C.Step A', Step B SM, Step B' and Step C were used to synthesize the compound.
Выход: 38,1%, белое твердое вещество,Yield: 38.1%, white solid,
1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 8,26-8,23(м, 2H), 8,08-8,06(м, 2H), 7,54(дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,32(д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21(т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12(тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,58(д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41(дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 3,70-3,66(м, 2H), 3,06(с, 3H), 2,66-2,59(м, 2H), 2,53-2,43(м, 4H), 2,37-2,25(м, 5H), 1,87-1,80(м, 2H), 1,52-1,44(м, 2H). MS: ESI m/z 624,30 [M+H]+ 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.23(m, 2H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.54(dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(td, J=7, 6, 1.5 Hz, 1H), 6.58(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.70- 3.66(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.66-2.59(m, 2H), 2.53-2.43(m, 4H), 2.37-2, 25(m, 5H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H). MS: ESI m/z 624.30 [M+H]+
Пример 8. Синтез N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамида метансульфонатаExample 8. Synthesis of N-(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methyl-piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine -4-yl)amino)-phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide methanesulfonate
N-(2-((5-Хлор-2-((2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(метил-d3)метансульфонамид (соединение, полученное в примере 2, 24,0 мг, 0,039 ммоль) растворяли в этиловом спирте (1 мл) и добавляли при комнатной температуре метансульфоновую кислоту (3,8 мг, 0,039 ммоль). Затем перемешивали до образования твердого вещества. После образования твердого вещества добавляли гептан (1 мл) и перемешивали в течение 2 часов. После завершения перемешивания, проводили фильтрацию, и осадок на фильтре промывали гептаном. Отфильтрованное твердое вещество сушили при 70°C с получением целевого соединения.N-(2-((5-Chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl) amino)phenyl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (compound obtained in example 2, 24.0 mg, 0.039 mmol) was dissolved in ethyl alcohol (1 ml) and methanesulfonic acid (3.8 mg, 0.039 mmol). Then stirred until a solid formed. Once a solid formed, heptane (1 ml) was added and stirred for 2 hours. After completion of stirring, filtration was carried out, and the filter cake was washed with heptane. The filtered solid was dried at 70°C to obtain the target compound.
Выход: 97,4%; светло-серый порошок;Yield: 97.4%; light gray powder;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,83-3,65 (м, 5H), 3,10-2,89 (с, 7H), 2,84-2,63 (с, 6H), 2,31-2,27 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,91 (д, J=32,1 Гц, 2H), 1,58 (с, 2H), 1,31-1,07 (м, 2H). MS: ESI m/z 714,05 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.9 , 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H ), 6.47 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 5H), 3.10-2.89 (s, 7H), 2.84-2.63 (s, 6H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (d, J=32.1 Hz, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.31 -1.07 (m, 2H). MS: ESI m/z 714.05 [M+H]+
Пример испытания 1. Измерение ингибирующего действия на рост раковых клетокTest Example 1: Measuring the Inhibitory Effect on Cancer Cell Growth
Измеряли ингибирующее действие на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) киназы, содержащей C797S, в случае использования соединений, полученных в примерах 1 и 2 выше, соединения, в котором дейтерий замещен на водород в соединении примера 2 (замещенного водородом референсного соединения), и контрольного лекарственного средства третьего поколения осимертиниба, и результаты представлены в таблице 1 ниже. Метод измерения ингибирующего действия в отношении киназы заключался в следующем.The inhibitory effect on the epidermal growth factor receptor (EGFR) of a kinase containing C797S was measured using the compounds obtained in Examples 1 and 2 above, a compound in which deuterium is replaced by hydrogen in the compound of Example 2 (a hydrogen-substituted reference compound), and a control third generation drug osimertinib, and the results are presented in Table 1 below. The method for measuring the kinase inhibitory effect was as follows.
1. Каждую киназу инкубировали в среде 8 мМ MOPS (pH 7,0), 0,2 мМ EDTA, 250 мкМ KKKGQEEEYVFIE, 1 мМ ортованадата натрия, 5 мМ натрий-6-глицерофосфата, 10 мМ ацетата магния и [η-33P]-ATP.1. Each kinase was incubated in 8 mM MOPS (pH 7.0), 0.2 mM EDTA, 250 μM KKKGQEEEYVFIE, 1 mM sodium orthovanadate, 5 mM sodium-6-glycerophosphate, 10 mM magnesium acetate and [η- 33 P ]-ATP.
2. Для проведения реакции добавляли исследуемое соединение (раствор в DMSO) и Mg/ATP.2. To carry out the reaction, the test compound (solution in DMSO) and Mg/ATP were added.
3. Приблизительно через 40 минут добавляли при комнатной температуре 10 мкл 0,5% фосфорной кислоты для завершения реакции.3. After approximately 40 minutes, 10 µl of 0.5% phosphoric acid was added at room temperature to complete the reaction.
4. 0,5% реакционный раствор разделяли на порции по 10 мкл и наносили в виде капли на фильтр P30 Filtermat.4. The 0.5% reaction solution was divided into 10 µl portions and applied as a drop onto a P30 Filtermat.
5. Промывали 4 раза с помощью 0,425% раствора фосфорной кислоты в течение приблизительно 4 минут.5. Rinse 4 times with 0.425% phosphoric acid solution for approximately 4 minutes.
6. Промывали один раз метанолом и затем сушили и проводили измерение активности сцинтилляционным методом для определения величины IC50.6. Wash once with methanol and then dry and measure the activity by scintillation method to determine the IC 50 value.
7. Для каждого соединения рассчитывали величину GI50, которая представляет собой концентрацию, при которой происходит 50% ингибирование клеточного роста, и результаты представлены в форме условных обозначений A, B, C и D в таблице 1 ниже.7. For each compound, the GI 50 value, which is the concentration at which 50% inhibition of cell growth occurs, was calculated and the results are presented in the form of legends A, B, C and D in Table 1 below.
Условные обозначения оценочных критериевSymbols of evaluation criteria
A: GI50 ≤ 500 нМ, B: 500 нМ<GI50 ≤ 1,000 нМ, C: GI50>1,000 нМA: GI 50 ≤ 500 nM, B: 500 nM<GI 50 ≤ 1,000 nM, C: GI 50 >1,000 nM
Как показано в таблице 1 выше, соединения 1 и 2, полученные в примерах 1 и 2, по настоящему изобретению проявляли высокую активность в отношении линий раковых клеток, экспрессирующих C797S мутантный рецептор эпидермального фактора роста. С другой стороны, осимертиниб, который представляет собой противораковое средство третьего поколения, характеризовался низкой активностью. Таким образом, эти экспериментальные данные подтверждают, что соединения по настоящему изобретению, которые являются новыми производными пиримидина, могут эффективно применяться для лечения C797S-мутированного рака легкого, который проявляет резистентность к терапии с использованием существующих противораковых лекарственных средств третьего поколения.As shown in Table 1 above, compounds 1 and 2 obtained in Examples 1 and 2 of the present invention exhibited high activity against cancer cell lines expressing C797S mutant epidermal growth factor receptor. On the other hand, osimertinib, which is a third-generation anticancer agent, had low activity. Thus, these experimental data confirm that the compounds of the present invention, which are novel pyrimidine derivatives, can be effectively used for the treatment of C797S-mutated lung cancer that is resistant to therapy using existing third-generation anticancer drugs.
Пример испытания 2. Фармакокинетическое исследованиеTest example 2: Pharmacokinetic study
Фармакокинетические исследования соединений, полученных в примерах 1 и 2 выше, и соединения, в котором дейтерий замещен на водород в соединении примера 2 (замещенного водородом референсного соединения) проводили на крысах следующим образом.Pharmacokinetic studies of the compounds prepared in Examples 1 and 2 above and the compound in which deuterium is replaced by hydrogen in the compound of Example 2 (the hydrogen-substituted reference compound) were performed in rats as follows.
После приготовления испытуемых соединений в форме растворов с концентраций 2,5 или 5 мг/мл в WFI (воде для инъекций), их вводили в форме заданной разовой дозы (10 мл/кг) и собирали кровь в заданный момент времени (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24 часа), и затем отделяли плазму. Анализ лекарственного средства проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) (колонка XBridge C18, Waters, подвижная фаза 0,1% муравьиная кислота:ацетонитрил (30:70, %/%)) и тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) (ESI с положительными ионами, MRM), готовили растворы с концентрациями 5, 50, 100, 500, 1000 и 5000 нг/мл и проводили измерения путем смешивания контрольного раствора плазмы крысы и каждого выпускаемого промышленностью стандартного раствора в соотношении 9:1. Кроме того, готовили препараты образцов для контроля качества в концентрациях 100, 750 и 2500 нг/мл путем смешивания контрольного раствора плазмы крысы и стандартного раствора для контроля качества в соотношении 9:1. Что касается метода предварительной подготовки образцов для анализа, то 100 мкл образца плазмы переносили в центрифужную пробирку, добавляли в нее 10 мкл раствора внутреннего стандарта и 300 мкл метанола, а затем перемешивали в течение примерно 30 секунд. Пробирку центрифугировали в течение приблизительно 5 минут при скорости вращения 12 000 об/мин (4°C) в центрифуге, отбирали надосадочную жидкость, переносили в виалу для жидкостной хроматографии и затем вводили в хроматограф. После чего количественно определяли концентрацию лекарственного средства в плазме крысы ранее верифицированным методом анализа. Для определения фармакокинетических параметров использовали программу WinNonlin 5,2 (Pharsight, США), и рассчитывали величины AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax и t1/2 методом некомпартментного моделирования (методом наилучшего приближения). Полученные значения фармакокинетических параметров выражали в виде среднего значения и стандартного отклонения (SD) и статистически обрабатывали с использованием программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, 10,0K, USA).After preparing the test compounds as solutions at concentrations of 2.5 or 5 mg/ml in WFI (water for injection), they were administered in the form of a given single dose (10 ml/kg) and blood was collected at a given time point (0, 0, 25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24 hours), and then the plasma was separated. Drug analysis was performed by high performance liquid chromatography (HPLC) (XBridge C18 column, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) and tandem mass spectrometry (MS/MS) (ESI positive ion, MRM), solutions were prepared at concentrations of 5, 50, 100, 500, 1000, and 5000 ng/mL and measured by mixing the rat plasma control solution and each commercially available standard solution in a 9:1 ratio. In addition, quality control samples were prepared at concentrations of 100, 750, and 2500 ng/mL by mixing rat plasma control solution and quality control standard solution in a 9:1 ratio. Regarding the method of pre-preparation of samples for analysis, 100 μL of plasma sample was transferred to a centrifuge tube, 10 μL of internal standard solution and 300 μL of methanol were added to it, and then mixed for approximately 30 seconds. The tube was centrifuged for approximately 5 minutes at 12,000 rpm (4°C) in a centrifuge, the supernatant was collected, transferred to a liquid chromatography vial, and then injected into the chromatograph. Then the concentration of the drug in rat plasma was quantified using a previously verified analytical method. To determine the pharmacokinetic parameters, the WinNonlin 5.2 program (Pharsight, USA) was used, and the values of AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax and t1/2 were calculated using non-compartmental modeling (the best approximation method). The obtained values of pharmacokinetic parameters were expressed as the mean and standard deviation (SD) and statistically processed using the SPSS program (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA).
Экспериментальные результаты представлены на фигурах 1-4. Как показано на фигурах 1-4 выше, соединения примеров 1 и 2 характеризовались степенью абсолютной абсорбции, эквивалентной или большей, чем для контрольного лекарственного средства, соединения примера 2, в котором дейтерий замещен водородом (замещенное водородом референсное соединение). В частности, соединение примера 2 характеризовалось улучшенной относительной степенью абсорбции 111,4% по сравнению с замещенным водородом референсным соединением.Experimental results are presented in Figures 1-4. As shown in Figures 1-4 above, the compounds of Examples 1 and 2 had an absolute absorption rate equivalent to or greater than that of the reference drug compound of Example 2 in which deuterium is replaced by hydrogen (hydrogen-substituted reference compound). In particular, the compound of Example 2 had an improved relative absorption rate of 111.4% compared to the hydrogen-substituted reference compound.
Claims (19)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0167769 | 2019-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2811770C1 true RU2811770C1 (en) | 2024-01-17 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009032703A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Irm Llc | 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors |
| WO2009112490A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Cellzome Limited | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
| WO2016022460A1 (en) * | 2014-08-03 | 2016-02-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
| WO2018230934A1 (en) * | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 한국화학연구원 | N2,n4-diphenylpyrimidine-2,4-diamine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of cancer |
| KR20190067699A (en) * | 2017-12-07 | 2019-06-17 | 주식회사 온코빅스 | Novel pyrimidine derivative showing growth inhibition of cancer cell and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2019190259A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 한미약품 주식회사 | Novel sulfonamide derivative having inhibitory effect on epidermal growth factor receptor mutation |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009032703A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Irm Llc | 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors |
| WO2009112490A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Cellzome Limited | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
| WO2016022460A1 (en) * | 2014-08-03 | 2016-02-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
| US20170226065A1 (en) * | 2014-08-03 | 2017-08-10 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
| WO2018230934A1 (en) * | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 한국화학연구원 | N2,n4-diphenylpyrimidine-2,4-diamine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of cancer |
| KR20190067699A (en) * | 2017-12-07 | 2019-06-17 | 주식회사 온코빅스 | Novel pyrimidine derivative showing growth inhibition of cancer cell and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2019190259A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 한미약품 주식회사 | Novel sulfonamide derivative having inhibitory effect on epidermal growth factor receptor mutation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102618773B1 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
| EP2727918B1 (en) | Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors | |
| EP3398950B1 (en) | Novel kinase inhibitor against wild-type egfr and mutated egfr | |
| JP6088542B2 (en) | Substituted imidazopyrazines as Akt kinase inhibitors | |
| KR101992621B1 (en) | Novel pyrimidine derivative showing growth inhibition of cancer cell and pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO2018091999A1 (en) | Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer | |
| CN114569606A (en) | Use of indolinone compounds | |
| JP2020523348A (en) | Aminothiazole compounds as protein kinase inhibitors | |
| KR20230058614A (en) | KAT6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment | |
| JP2019522056A (en) | Isocitrate dehydrogenase (IDH) inhibitor | |
| CA2616517A1 (en) | Abl kinase inhibition | |
| EP3620457A1 (en) | Pyrimidine derivative compound, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition for preventing or treating tyro 3 related disease comprising same as active ingredient | |
| EP3836935A1 (en) | Treatment of b cell malignancies | |
| RU2811770C1 (en) | New pyrimidine derivative substituted with deuterium and pharmaceutical composition containing it | |
| KR102168179B1 (en) | Novel pyrimidine derivative showing growth inhibition of cancer cell and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CN113966335A (en) | EGFR inhibitors for the treatment of cancer | |
| EP4079730A1 (en) | Novel deuterium-substituted pyrimidine derivative and pharmaceutical composition comprising same | |
| CN114829352B (en) | Novel deuterated pyrimidine derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| EP4101468A1 (en) | Anticancer agent composition | |
| JP2024074820A (en) | Novel deuterium-substituted pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| RU2784853C2 (en) | Combination therapy using diaryl macrocyclic compounds | |
| KR20190003242A (en) | Fused pyrimidine derivative as a mutant Epidermal Growth Factor Receptor kinase inhibitor | |
| KR20230054567A (en) | Compounds inhibiting ALK and/or EGFR mutation kinases and medical use thereof | |
| WO2022170164A1 (en) | Sulfonamides with egfr inhibition activities and their use thereof | |
| KR20220099825A (en) | Compounds for inhibiting Bruton's tyrosine kinase and medical uses thereof |