RU2811484C1 - Substituted aromatic derivative with condensed rings and composition including it and their use - Google Patents
Substituted aromatic derivative with condensed rings and composition including it and their use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811484C1 RU2811484C1 RU2022111213A RU2022111213A RU2811484C1 RU 2811484 C1 RU2811484 C1 RU 2811484C1 RU 2022111213 A RU2022111213 A RU 2022111213A RU 2022111213 A RU2022111213 A RU 2022111213A RU 2811484 C1 RU2811484 C1 RU 2811484C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- alternatively
- compound
- haloalkyl
- independently
- Prior art date
Links
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 196
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 160
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 103
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 97
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- -1 KIF5B-RET Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 32
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims abstract 6
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims abstract 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 323
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 102220345265 c.2428G>A Human genes 0.000 claims description 15
- 102200006099 rs79658334 Human genes 0.000 claims description 13
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 102200006097 rs79658334 Human genes 0.000 claims description 7
- 102220618619 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein_V804E_mutation Human genes 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102220007199 rs377767418 Human genes 0.000 claims description 6
- 102220007200 rs377767419 Human genes 0.000 claims description 6
- 102200006308 rs74799832 Human genes 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102200006167 rs75996173 Human genes 0.000 claims description 5
- 102200006166 rs77709286 Human genes 0.000 claims description 5
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073751 Intracranial germ cell tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 41
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 36
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 32
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101100517381 Rattus norvegicus Ntrk1 gene Proteins 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 17
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 14
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100261976 Drosophila melanogaster trk gene Proteins 0.000 description 12
- 101100537955 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) trk1 gene Proteins 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 12
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 10
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 9
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 9
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C(F)(F)F)ON=1 DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWCGWZZURUKYJS-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)C1=CC(N)=NO1 TWCGWZZURUKYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- CUHYDQPGNCJQQJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=CC(=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F)F)N Chemical compound CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=CC(=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F)F)N CUHYDQPGNCJQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHWFRXREQVPKPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propan-2-ylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine Chemical compound CC(C)C1=NC(Br)=C2N1C=CN=C2N LHWFRXREQVPKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWSYRZCZPYITRW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-8-chloro-3-propan-2-ylimidazo[1,5-a]pyrazine Chemical compound CC(C)C1=NC(Br)=C2N1C=CN=C2Cl PWSYRZCZPYITRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- FNLWHBHWDXCWHV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 FNLWHBHWDXCWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- QQIVBOAHZLDNBP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)C=1C=C(N)ON=1 QQIVBOAHZLDNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- WNYHAGNTCBJQQO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-propan-2-ylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NN2C(C(C)C)=CC(Br)=C21 WNYHAGNTCBJQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGHGKAWHSNSROZ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-7-propan-2-ylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CC(C)c1nc(I)c2c(N)ncnn12 WGHGKAWHSNSROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQFFVRAJYQPTKC-UHFFFAOYSA-N 7-prop-1-en-2-ylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NN2C(C(=C)C)=CC=C21 FQFFVRAJYQPTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLHOXUPUXBCGJL-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-ylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NN2C(C(C)C)=CC=C21 HLHOXUPUXBCGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMPWIGBWIYVTEF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-propan-2-ylimidazo[1,5-a]pyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN2C(C(C)C)=NC=C21 RMPWIGBWIYVTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 2
- YIJOFIOLZFNIAL-UHFFFAOYSA-N C1(C)(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(CC(=O)O)C=N1)C Chemical compound C1(C)(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(CC(=O)O)C=N1)C YIJOFIOLZFNIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSHUMFGFXMAUTQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=CC(=C(C=C3)CC(=O)O)F)N Chemical compound CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=CC(=C(C=C3)CC(=O)O)F)N KSHUMFGFXMAUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFKCVRRFNXBGL-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nc(I)c2n1[nH]c(N)nc2=O Chemical compound CC(C)c1nc(I)c2n1[nH]c(N)nc2=O GFFKCVRRFNXBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPBUKZJDCSZWQL-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nc(I)c2n1[nH]cnc2=O Chemical compound CC(C)c1nc(I)c2n1[nH]cnc2=O NPBUKZJDCSZWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFZNVRBVFMFUDS-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ncc2n1[nH]c(N)nc2=O Chemical compound CC(C)c1ncc2n1[nH]c(N)nc2=O JFZNVRBVFMFUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPFGEXUSDNBELZ-UHFFFAOYSA-N CC1(C(C)(C)OB(C2=NC=C(C=C2)CC(=O)NC=2C=C(C(C)(C(F)(F)F)C)ON=2)O1)C Chemical compound CC1(C(C)(C)OB(C2=NC=C(C=C2)CC(=O)NC=2C=C(C(C)(C(F)(F)F)C)ON=2)O1)C FPFGEXUSDNBELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003043 HTRF KinEASE-TK Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010071987 RET gene mutation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 102200006361 rs79781594 Human genes 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNMAOLQZHUPIJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O FHNMAOLQZHUPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PODCTQRYFHFTPT-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyrazin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=NC=CN=C1Cl PODCTQRYFHFTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVDLKOKWUZDPED-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)N=C1 OVDLKOKWUZDPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMDAZKYJKTUBH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-n-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]acetamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C(F)(F)F)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(=CC=2)B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=N1 YLMDAZKYJKTUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWUTTGSLSPKOW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(aminomethyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound NCC1=NN=C(N)NC1=O YHWUTTGSLSPKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLFAEGTVBPHBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CN=C1C#N SDLFAEGTVBPHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZULUFUHMFFLQF-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2N(C(C)C)N=C(I)C2=C1N OZULUFUHMFFLQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(I)=C12 HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1 ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKJRPBCSQINJN-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-7-propan-2-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2N(C(C)C)C=C(I)C2=C1N GTKJRPBCSQINJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKWCKQHBCUTCL-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(I)=CN2 KLKWCKQHBCUTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCJBESZJIGDMP-UHFFFAOYSA-N 7-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NN2C(Br)=CC=C12 YGCJBESZJIGDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010065869 Astrocytoma, low grade Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTLBLZVRNDXMH-UHFFFAOYSA-N C1(C)(C(C)(C)OB(O1)C1=CC=C(CC(=O)NC2=CC(=NO2)C(C)(C)C(F)(F)F)C=C1)C Chemical compound C1(C)(C(C)(C)OB(O1)C1=CC=C(CC(=O)NC2=CC(=NO2)C(C)(C)C(F)(F)F)C=C1)C BFTLBLZVRNDXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMPLOXEGPAODY-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(=O)NCc1n[nH]c(N)nc1=O Chemical compound CC(C)C(=O)NCc1n[nH]c(N)nc1=O FJMPLOXEGPAODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIDJJJZXOYYTA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(=C2N1N=CN=C2N)C3=CC=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)C1=CC(=C2N1N=CN=C2N)C3=CC=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F FNIDJJJZXOYYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMOXMNRRXPAGQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC(=C2N1N=CN=C2N)C3=CC=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)C1=NC(=C2N1N=CN=C2N)C3=CC=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F FGMOXMNRRXPAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWPBUWGCCGRHH-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=NC=C(C=C3)CC(=O)NC4=CC(=NO4)C(C)(C)C(F)(F)F)N Chemical compound CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=NC=C(C=C3)CC(=O)NC4=CC(=NO4)C(C)(C)C(F)(F)F)N UUWPBUWGCCGRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKYMIJYJPORSLE-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=NC=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F)N Chemical compound CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=NC=C(C=C3)CC(=O)NC4=NOC(=C4)C(C)(C)C(F)(F)F)N HKYMIJYJPORSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZHMOKYFPJDCA-UHFFFAOYSA-N CC1(C(C)(C)OB(O1)C1=NC=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C(F)(F)F)=NO1)C Chemical compound CC1(C(C)(C)OB(O1)C1=NC=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C(F)(F)F)=NO1)C QNZHMOKYFPJDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDDTEPRTSANOM-UHFFFAOYSA-N CC1(C(C)(OB(O1)C1=CC=C(NC(=O)NC=2C=C(ON=2)C(C)(C(F)(F)F)C)C=C1)C)C Chemical compound CC1(C(C)(OB(O1)C1=CC=C(NC(=O)NC=2C=C(ON=2)C(C)(C(F)(F)F)C)C=C1)C)C XNDDTEPRTSANOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLOMBMKZWOZQA-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC1=C(C=C(C=C1)C2=NN(C3=NC=NC(=C23)N)C(C)C)F Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(C=C(C=C1)C2=NN(C3=NC=NC(=C23)N)C(C)C)F KVLOMBMKZWOZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100031048 Coiled-coil domain-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102220570054 DNA-directed RNA polymerase, mitochondrial_T636P_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100029505 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM33 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 102100026353 F-box-like/WD repeat-containing protein TBL1XR1 Human genes 0.000 description 1
- NTTCFINNBOJDOI-UHFFFAOYSA-N FC(C(C)(C)C=1C(=NOC=1)N)(F)F Chemical compound FC(C(C)(C)C=1C(=NOC=1)N)(F)F NTTCFINNBOJDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 101000777370 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000634991 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM33 Proteins 0.000 description 1
- 101000835675 Homo sapiens F-box-like/WD repeat-containing protein TBL1XR1 Proteins 0.000 description 1
- 101100335080 Homo sapiens FLT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001050559 Homo sapiens Kinesin-1 heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101000974343 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 4 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100023422 Kinesin-1 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 241000232901 Nephroma Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 102100022927 Nuclear receptor coactivator 4 Human genes 0.000 description 1
- 101100248186 Oryza sativa subsp. japonica RFT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102220533302 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret_E921K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220533283 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret_F961L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220570865 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret_L40P_mutation Human genes 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BQRAAEWJXGXLIW-UHFFFAOYSA-N [P].Cl=O Chemical compound [P].Cl=O BQRAAEWJXGXLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102220369210 c.1778G>A Human genes 0.000 description 1
- 102220358499 c.1870G>A Human genes 0.000 description 1
- 102220367971 c.2647G>T Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000009025 developmental regulation Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAIAJPLUTCZXKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1F NAIAJPLUTCZXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLKSCIRMPIZOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetate Chemical compound C1=C(F)C(CC(=O)OCC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IDLKSCIRMPIZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035611 feeding Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKRBLKPTOGGHNB-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloropyrazin-2-yl)methyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCC1=NC=CN=C1Cl DKRBLKPTOGGHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000025351 nephroma Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 102220222498 rs1060500267 Human genes 0.000 description 1
- 102220226553 rs1064793638 Human genes 0.000 description 1
- 102200039192 rs1135401955 Human genes 0.000 description 1
- 102220066775 rs115754570 Human genes 0.000 description 1
- 102200062343 rs118203721 Human genes 0.000 description 1
- 102220007180 rs121913308 Human genes 0.000 description 1
- 102220335411 rs1280250127 Human genes 0.000 description 1
- 102220194859 rs137855422 Human genes 0.000 description 1
- 102200006129 rs141185224 Human genes 0.000 description 1
- 102220121535 rs141353229 Human genes 0.000 description 1
- 102200142831 rs142945423 Human genes 0.000 description 1
- 102200112104 rs143043662 Human genes 0.000 description 1
- 102220007191 rs143795581 Human genes 0.000 description 1
- 102220007192 rs146646971 Human genes 0.000 description 1
- 102220007214 rs146838520 Human genes 0.000 description 1
- 102220007188 rs148935214 Human genes 0.000 description 1
- 102200006247 rs149513065 Human genes 0.000 description 1
- 102220007206 rs149891333 Human genes 0.000 description 1
- 102220335404 rs1554818786 Human genes 0.000 description 1
- 102220335414 rs1554819165 Human genes 0.000 description 1
- 102220335418 rs1554820079 Human genes 0.000 description 1
- 102220335419 rs1554820153 Human genes 0.000 description 1
- 102220335420 rs1554820165 Human genes 0.000 description 1
- 102200006288 rs17158558 Human genes 0.000 description 1
- 102200006127 rs1799939 Human genes 0.000 description 1
- 102200004935 rs192489011 Human genes 0.000 description 1
- 102200108371 rs199473174 Human genes 0.000 description 1
- 102220007162 rs201101792 Human genes 0.000 description 1
- 102200055821 rs201486601 Human genes 0.000 description 1
- 102220007165 rs201553718 Human genes 0.000 description 1
- 102220007216 rs267607011 Human genes 0.000 description 1
- 102220007217 rs267607011 Human genes 0.000 description 1
- 102220004846 rs28933368 Human genes 0.000 description 1
- 102200034108 rs28933683 Human genes 0.000 description 1
- 102200004867 rs34682185 Human genes 0.000 description 1
- 102220007163 rs377767388 Human genes 0.000 description 1
- 102220010314 rs377767389 Human genes 0.000 description 1
- 102220007166 rs377767390 Human genes 0.000 description 1
- 102200004573 rs377767391 Human genes 0.000 description 1
- 102200004574 rs377767391 Human genes 0.000 description 1
- 102200004575 rs377767391 Human genes 0.000 description 1
- 102200004634 rs377767393 Human genes 0.000 description 1
- 102220007168 rs377767394 Human genes 0.000 description 1
- 102220007169 rs377767395 Human genes 0.000 description 1
- 102200004571 rs377767396 Human genes 0.000 description 1
- 102200004579 rs377767397 Human genes 0.000 description 1
- 102220007170 rs377767397 Human genes 0.000 description 1
- 102220007174 rs377767400 Human genes 0.000 description 1
- 102220007175 rs377767402 Human genes 0.000 description 1
- 102220007176 rs377767404 Human genes 0.000 description 1
- 102200006195 rs377767405 Human genes 0.000 description 1
- 102200006197 rs377767405 Human genes 0.000 description 1
- 102200006198 rs377767405 Human genes 0.000 description 1
- 102220007177 rs377767406 Human genes 0.000 description 1
- 102220007178 rs377767406 Human genes 0.000 description 1
- 102220007183 rs377767407 Human genes 0.000 description 1
- 102220010316 rs377767409 Human genes 0.000 description 1
- 102220007184 rs377767410 Human genes 0.000 description 1
- 102220007187 rs377767411 Human genes 0.000 description 1
- 102220101322 rs377767411 Human genes 0.000 description 1
- 102220007190 rs377767413 Human genes 0.000 description 1
- 102220007195 rs377767414 Human genes 0.000 description 1
- 102220007196 rs377767415 Human genes 0.000 description 1
- 102220007197 rs377767416 Human genes 0.000 description 1
- 102220007203 rs377767421 Human genes 0.000 description 1
- 102220007208 rs377767423 Human genes 0.000 description 1
- 102220007209 rs377767424 Human genes 0.000 description 1
- 102220007211 rs377767426 Human genes 0.000 description 1
- 102200006109 rs377767429 Human genes 0.000 description 1
- 102200006306 rs377767430 Human genes 0.000 description 1
- 102220007219 rs377767431 Human genes 0.000 description 1
- 102200006311 rs377767432 Human genes 0.000 description 1
- 102220010312 rs377767441 Human genes 0.000 description 1
- 102220010313 rs377767442 Human genes 0.000 description 1
- 102220031760 rs398124616 Human genes 0.000 description 1
- 102220007181 rs55846256 Human genes 0.000 description 1
- 102200006107 rs55947360 Human genes 0.000 description 1
- 102220007210 rs55947360 Human genes 0.000 description 1
- 102200079805 rs56015306 Human genes 0.000 description 1
- 102200043777 rs587777771 Human genes 0.000 description 1
- 102200132578 rs61755320 Human genes 0.000 description 1
- 102200164125 rs63750240 Human genes 0.000 description 1
- 102220265970 rs747844360 Human genes 0.000 description 1
- 102200006093 rs75030001 Human genes 0.000 description 1
- 102200006135 rs75075748 Human genes 0.000 description 1
- 102200006161 rs75076352 Human genes 0.000 description 1
- 102200006162 rs75076352 Human genes 0.000 description 1
- 102220258182 rs751023438 Human genes 0.000 description 1
- 102220104739 rs751375939 Human genes 0.000 description 1
- 102200006302 rs75234356 Human genes 0.000 description 1
- 102220265321 rs753156691 Human genes 0.000 description 1
- 102200006140 rs75686697 Human genes 0.000 description 1
- 102220007167 rs75873440 Human genes 0.000 description 1
- 102200006164 rs75996173 Human genes 0.000 description 1
- 102200006205 rs75996173 Human genes 0.000 description 1
- 102200006305 rs76087194 Human genes 0.000 description 1
- 102200006358 rs76262710 Human genes 0.000 description 1
- 102200006359 rs76262710 Human genes 0.000 description 1
- 102200004939 rs76397662 Human genes 0.000 description 1
- 102200006285 rs76534745 Human genes 0.000 description 1
- 102200004932 rs76764689 Human genes 0.000 description 1
- 102200006363 rs77316810 Human genes 0.000 description 1
- 102200006364 rs77316810 Human genes 0.000 description 1
- 102200006191 rs77503355 Human genes 0.000 description 1
- 102200006362 rs77503355 Human genes 0.000 description 1
- 102200006365 rs77503355 Human genes 0.000 description 1
- 102200004570 rs77558292 Human genes 0.000 description 1
- 102200004635 rs77558292 Human genes 0.000 description 1
- 102220007154 rs77558292 Human genes 0.000 description 1
- 102200004934 rs77596424 Human genes 0.000 description 1
- 102200006095 rs77724903 Human genes 0.000 description 1
- 102200004572 rs77939446 Human genes 0.000 description 1
- 102220010204 rs77939446 Human genes 0.000 description 1
- 102200006139 rs78014899 Human genes 0.000 description 1
- 102200004641 rs78098482 Human genes 0.000 description 1
- 102220007220 rs78347871 Human genes 0.000 description 1
- 102220007221 rs78347871 Human genes 0.000 description 1
- 102200006170 rs78935588 Human genes 0.000 description 1
- 102200006357 rs79781594 Human genes 0.000 description 1
- 102200006366 rs79890926 Human genes 0.000 description 1
- 102200004577 rs80069458 Human genes 0.000 description 1
- 102200004872 rs80236571 Human genes 0.000 description 1
- 102220095273 rs876658138 Human genes 0.000 description 1
- 102220270632 rs984275273 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Chemical group 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 229910009112 xH2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к технической области медицины и, в частности, относится к замещенному ароматическому производному с конденсированными кольцами, обладающему ингибирующим действием в отношении протеинтирозинкиназы, к фармацевтической композиции, содержащей его, и к способу получения и к его применению.The present invention relates to the technical field of medicine and, in particular, relates to a substituted aromatic fused ring derivative having a protein tyrosine kinase inhibitory effect, a pharmaceutical composition containing it, and a method of preparation and use thereof.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Протеинкиназы (ПК) представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование специфического серина, треонина или тирозина в клеточных белках. Посттрансляционные модификации этих белков-субстратов действуют как молекулярные переключатели, играющие ключевую роль в различных биологических процессах, таких как контроль клеточного роста, метаболизма, микроокружения опухоли (например, VEGFR), дифференцировки и апоптоза. Аномальная, чрезмерная или неадекватная активность ПК наблюдалась при некоторых патологических состояниях, включая злокачественные пролиферативные заболевания, такие как функциональные мутации медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) и других злокачественных опухолей человека, ITD-мутация (внутренняя тандемная дупликация) в FLT3 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), мутация c-Kit при гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО) и RET, полученная из перестройки BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). Кроме того, активация и/или сверхэкспрессия тирозинкиназ (например, TrkA, TrkB, TrkC и RET) вызывает рак. Многие тирозинкиназы гомологичны друг другу: ингибирование одной тирозинкиназы может также оказывать определенное ингибирующее действие на другие тирозинкиназы. Несколько мишеней для терапии рака и связанные с этим проблемы кратко описаны ниже.Protein kinases (PKs) are enzymes that catalyze the phosphorylation of specific serine, threonine, or tyrosine in cellular proteins. Post-translational modifications of these substrate proteins act as molecular switches that play key roles in various biological processes such as the control of cell growth, metabolism, tumor microenvironment (eg, VEGFR), differentiation and apoptosis. Abnormal, excessive or inappropriate PC activity has been observed in several pathological conditions, including malignant proliferative diseases such as functional mutations in medullary thyroid cancer (MTC) and other human malignancies, ITD mutation in FLT3 in acute myeloid leukemia ( AML), c-Kit mutation in gastrointestinal stromal tumor (GIST), and RET derived from BCR-ABL rearrangement in chronic myeloid leukemia (CML). In addition, activation and/or overexpression of tyrosine kinases (eg, TrkA, TrkB, TrkC, and RET) causes cancer. Many tyrosine kinases are homologous to each other: inhibition of one tyrosine kinase may also have some inhibitory effect on other tyrosine kinases. Several targets for cancer therapy and associated challenges are briefly described below.
RETRET
RET (перестроенный во время трансфекции) принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназных белков и представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая сигнализирует о росте и дифференцировке клеток. Мутация гена RET или слияние генов RET были идентифицированы как движущий фактор для некоторых видов рака. Частота слияния генов RET при немелкоклеточном раке легкого составляет около 2%, а частота слияния генов RET при папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ) составляет 10-20%. Наиболее распространенными партнерами по слиянию являются KIF5B, TRIM33, CCDC6 и NCOA4. Частота мутации гена RET при медуллярном раке щитовидной железы (МРЩЖ) составляет около 60%, а наиболее распространенным сайтом мутации является M918T. Мутации устойчивости к ингибитору RET включают аминокислотное положение 804 (V804M, V804L, V804E), аминокислотное положение 805 (E805K) и аминокислотное положение 806 (Y806C, Y806E), но не ограничиваются ими.RET (rearranged during transfection) belongs to the receptor tyrosine kinase protein family and is a cell surface molecule that signals cell growth and differentiation. RET gene mutation or RET gene fusion have been identified as a driving factor for some cancers. The frequency of RET gene fusions in non-small cell lung cancer is about 2%, and the frequency of RET gene fusions in papillary thyroid cancer (PTC) is 10-20%. The most common fusion partners are KIF5B, TRIM33, CCDC6 and NCOA4. The frequency of RET gene mutation in medullary thyroid cancer (MTC) is approximately 60%, and the most common site of mutation is M918T. RET inhibitor resistance mutations include, but are not limited to, amino acid position 804 (V804M, V804L, V804E), amino acid position 805 (E805K), and amino acid position 806 (Y806C, Y806E).
ТРКshopping mall
Trk (тропомиозин-родственная киназа) представляет собой высокоаффинную рецепторную тирозинкиназу, активируемую группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофином (NT). Семейство рецепторов Trk состоит из трех членов, а именно TrkA, TrkB и TrkC. Нейротрофин включает (1) фактор роста нервной ткани (NGF), который может активировать TrkA, (2) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT4/5, который может активировать TrkB, и (3) NT3, который может активировать TrkC. Trk широко экспрессируется в нервных тканях и участвует в поддержании, передаче сигналов и выживании нервных клеток. Сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация Trk связаны со многими видами рака, включая нейробластому, рак яичников, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, множественную миелому, астроцитому и медуллобластому, глиому, меланому, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, крупноклеточную нейроэндокринную опухоль и колоректальный рак. Кроме того, было показано, что ингибиторы пути Trk/нейротрофина эффективны на различных доклинических животных моделях для лечения боли и воспалительных заболеваний.Trk (tropomyosin-related kinase) is a high-affinity receptor tyrosine kinase activated by a group of soluble growth factors called neurotrophin (NT). The Trk receptor family consists of three members, namely TrkA, TrkB and TrkC. Neurotrophin includes (1) neural growth factor (NGF), which can activate TrkA, (2) brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and NT4/5, which can activate TrkB, and (3) NT3, which can activate TrkC. Trk is widely expressed in neural tissues and is involved in the maintenance, signaling, and survival of nerve cells. Overexpression, activation, amplification and/or mutation of Trk are associated with many types of cancer, including neuroblastoma, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, multiple myeloma, astrocytoma and medulloblastoma, glioma, melanoma, thyroid cancer, cancer pancreas, large cell neuroendocrine tumor and colorectal cancer. In addition, inhibitors of the Trk/neurotrophin pathway have been shown to be effective in various preclinical animal models for the treatment of pain and inflammatory diseases.
FLT3FLT3
FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3) принадлежит к киназному белку семейства рецепторных тирозинкиназ класса III. FLT3 представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая играет роль в регуляции продукции нормальных гемопоэтических клеток и сверхэкспрессируется в лейкемических эмбриональных клетках. Мутации в гене FLT3 характерны для 30% случаев ОМЛ. Мутация внутренней тандемной дупликации (ITD) (составляющая около 23% случаев ОМЛ) в FLT3 связана с особенно плохим прогнозом. Предпочтительно ингибировать FLT3 и его мутации.FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) belongs to the class III receptor tyrosine kinase family of protein kinases. FLT3 is a receptor tyrosine kinase that plays a role in regulating normal hematopoietic cell production and is overexpressed in fetal leukemic cells. Mutations in the FLT3 gene are characteristic of 30% of AML cases. The internal tandem duplication (ITD) mutation (accounting for about 23% of AML cases) in FLT3 is associated with a particularly poor prognosis. It is preferable to inhibit FLT3 and its mutations.
c-KITc-KIT
c-KIT (также известный как CD117) представляет собой тип трансмембранного рецепторного белка с тирозинкиназной активностью, кодируемого ретровирусным протоонкогеном c-kit. Киназа c-KIT состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена. Лиганд c-KIT представляет собой фактор стволовых клеток (SCF), который связывается с внеклеточным доменом c-KIT, индуцируя димеризацию рецептора и активируя нижестоящие пути передачи сигнала. Мутации c-KIT обычно происходят в ДНК (экзон 11), кодирующей домен околомембранных областей. Они также встречаются в экзонах 7, 8, 9, 13, 14, 17 и 18 с меньшей частотой. Мутации делают функцию c-KIT независимой от активации SCF, что приводит к высокой скорости деления клеток и возможной нестабильности генома. Мутации c-KIT участвуют в патогенезе ряда заболеваний и состояний, включая системный мастоцитоз (СМ), гастроинтестинальную стромальную опухоль (ГИСО), острый миелоидный (миелоцитарный) лейкоз (ОМЛ), меланому и семиному. Следовательно, существует потребность в разработке терапевтических средств, ингибирующих c-KIT, и, в частности, лекарственных средств, ингибирующих мутантный c-KIT.c-KIT (also known as CD117) is a type of transmembrane receptor protein with tyrosine kinase activity encoded by the retroviral proto-oncogene c-kit. c-KIT kinase consists of an extracellular domain, a transmembrane domain, and an intracellular domain. The c-KIT ligand is stem cell factor (SCF), which binds to the extracellular domain of c-KIT, inducing dimerization of the receptor and activating downstream signal transduction pathways. c-KIT mutations typically occur in the DNA (exon 11) encoding the juxtamembrane region domain. They also occur in exons 7, 8, 9, 13, 14, 17, and 18 at lower frequencies. Mutations render c-KIT function independent of SCF activation, resulting in high rates of cell division and possible genomic instability. c-KIT mutations are implicated in the pathogenesis of a number of diseases and conditions, including systemic mastocytosis (SM), gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid (myelocytic) leukemia (AML), melanoma, and seminoma. Therefore, there is a need to develop therapeutic agents that inhibit c-KIT, and in particular, drugs that inhibit mutant c-KIT.
PDGFR PDGFR
PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста) представляет собой рецептор тирозинкиназы клеточной поверхности, который является членом семейства тромбоцитарного фактора роста (PDGF). PDGF субъединицы PDGFα и PDGFβ являются жизненно важными факторами в регуляции клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки, клеточного роста, развития и различных заболеваний, включая рак. Мутация D842V PDGFRα была обнаружена в различных изоформах гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), обычно из желудка. Известно, что мутация D842V связана с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы.PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) is a cell surface tyrosine kinase receptor that is a member of the platelet-derived growth factor (PDGF) family. PDGF subunits PDGFα and PDGFβ are vital factors in the regulation of cell proliferation, cell differentiation, cell growth, development and various diseases, including cancer. The D842V PDGFRα mutation has been found in various gastrointestinal stromal tumor (GIST) isoforms, usually from the stomach. The D842V mutation is known to be associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors.
VEGFR VEGFR
VEGFR (фактор роста эндотелия сосудов) представляет собой жизненно важный сигнальный белок, участвующий в ангиогенезе и васкулогенезе. Как следует из названия, активность VEGFR в основном ограничивается эндотелиальными клетками сосудов, хотя VEGFR также оказывает влияние на ограниченное число других типов клеток. In vitro было подтверждено, что VEGFR стимулирует митогенез и миграцию эндотелиальных клеток. VEGFR также способствует проницаемости микрососудов и иногда упоминается как фактор проницаемости сосудов. Киназа VEGFR использовалась в качестве мишени для солидных опухолей, таких как высоко васкуляризированные злокачественные опухоли, такие как рак почки, глиобластома и рак печени.VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor) is a vital signaling protein involved in angiogenesis and vasculogenesis. As its name suggests, VEGFR activity is primarily limited to vascular endothelial cells, although VEGFR also affects a limited number of other cell types. In vitro, VEGFR has been confirmed to stimulate mitogenesis and migration of endothelial cells. VEGFR also promotes microvascular permeability and is sometimes referred to as a vascular permeability factor. VEGFR kinase has been used as a target for solid tumors such as highly vascularized malignancies such as kidney cancer, glioblastoma and liver cancer.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к новому ароматическому производному с конденсированными кольцами, к композиции, содержащей соединение, и к его применению. Ароматическое производное с конденсированными кольцами обладает лучшей ингибирующей активностью и селективностью в отношении некоторых принадлежащих к дикому типу и мутантных киназ RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, TrkA, TrkB, TrkC, FLT3, FLT3-ITD, c-Kit, PDGFR и VEGFR, и имеет лучшие фармакодинамические и/или фармакокинетические свойства. Ароматическое производное с конденсированными кольцами позволяет лечить заболевания, опосредованные протеинкиназами.The present invention relates to a new aromatic derivative with fused rings, to a composition containing the compound, and to its use. The aromatic derivative with fused rings has better inhibitory activity and selectivity against several wild-type and mutant RET kinases, KIF5B-RET, CCDC6-RET, TrkA, TrkB, TrkC, FLT3, FLT3-ITD, c-Kit, PDGFR and VEGFR , and has better pharmacodynamic and/or pharmacokinetic properties. The aromatic derivative with fused rings allows the treatment of diseases mediated by protein kinases.
В связи с этим в настоящем изобретении используются следующие технические решения.In this regard, the present invention uses the following technical solutions.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I):
(I) (I)
гдеWhere
● кольцо А представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S;● ring A is a 5-membered heteroaryl group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S;
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где каждый из Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбран из H, D, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-7 циклоалкила, 3-7 -членного гетероциклила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -OC3-7 циклоалкила и -O- 3-7-членного гетероциклила, где C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -OC3-7 циклоалкил и -O- 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are each independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OC 3-7 cycloalkyl and -O- 3-7 membered heterocyclyl, where C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OC 3-7 cycloalkyl and -O- 3-7 membered heterocyclyl are optionally substituted one or more R;
каждый из R2 независимо представляет собой H, D, -OH, галоген, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa или -OC(O)NRbRc;R 2 is each independently H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , -OC(O) R a , -OC(O)OR a or -OC(O)NR b R c ;
m выбран из 0, 1, 2 и 3;m is selected from 0, 1, 2 and 3;
● L1 выбран из связи, O, S, NRL1 и C(RL1)2,● L 1 selected from connection, O, S, NR L1 and C(R L1 ) 2 ,
● L2 выбран из связи, O, S, NRL2 и C(RL2)2,● L 2 is selected from the connection, O, S, NR L2 and C(R L2 ) 2 ,
где каждый пример RL1 и RL2 независимо выбран из H, D, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;wherein each example of R L1 and R L2 is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
каждый из Y1, Y2, Y3 и Y4, независимо выбран из CRY и N;each of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 independently selected from CR Y and N;
где RY независимо выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, и -OC(O)NRbRc;where R Y is independently selected from H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , and -OC(O)NR b R c ;
● кольцо В и кольцо С образуют ароматическое конденсированное кольцо;● ring B and ring C form an aromatic fused ring;
каждый из Rn1 и Rn2 независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;each of R n1 and R n2 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
Z1 выбран из CRZ1 и N;Z 1 is selected from CR Z1 and N;
Z2 выбран из CRZ2 и N;Z 2 is selected from CR Z2 and N;
каждый из Z3 и Z4 независимо выбран из атома N и атома C;each of Z 3 and Z 4 is independently selected from an N atom and a C atom;
Z5 выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены RZ5;Z 5 is selected from an N atom and a C atom, which are optionally substituted with R Z5 ;
Z6 выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены RZ6;Z 6 is selected from an N atom and a C atom, which are optionally substituted with R Z6 ;
где каждый из RZ1, RZ2, RZ5 и RZ6 независимо выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, и -OC(O)NRbRc;where each of R Z1 , R Z2 , R Z5 and R Z6 is independently selected from H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O) OR a , -C(O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , and -OC(O)NR b R c ;
● каждый из Ra, Rb и Rc независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила, или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную гетероциклильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где группа при необходимости замещена одним или несколькими R;● each of R a , R b and R c is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-7 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl group, where the group is optionally substituted by one or more R;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, -Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf, -NRdC(O)Re, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NReRf, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, и -OC(O)NReRf, или две группы R на одном и тот же атоме или на соседних атомах могут вместе формировать C3-7 циклоалкил, 3-7-членную гетероциклильную, C6-10 арильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где каждая группа в определении R при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования;each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, -R d , -C(O)R d , -C(O)OR d , -C(O)NR e R f , -NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -OR d , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , and -OC(O)NR e R f , or two R groups on the same atom or on adjacent atoms can together form a C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, a C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl group, wherein each group in the definition of R is optionally substituted with one or more Ds until complete deuteration;
каждый из Rd, Re и Rf независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила, или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную гетероциклильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где каждая группа в определении Rd, Re и Rf при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования;each of R d , R e and R f is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, or R e and R f together with a nitrogen atom to which they are attached to form a 3-7 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl group, where each group in the definition of R d , R e and R f is optionally substituted with one or more D until complete deuteration;
или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества). В конкретном варианте осуществления раскрытое в настоящей заявке соединение обеспечивают в терапевтически эффективном количестве. В конкретном варианте осуществления раскрытое здесь соединение обеспечивают в профилактически эффективном количестве.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition that contains a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and pharmaceutically acceptable excipient(s). In a specific embodiment, a compound disclosed herein is provided in a therapeutically effective amount. In a specific embodiment, a compound disclosed herein is provided in a prophylactically effective amount.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, раскрытой в настоящей заявке, в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных протеинкиназами. In another aspect, the present invention provides the use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein, in the manufacture of a medicament for the treatment of protein kinase-mediated diseases.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний, таких как заболевания, опосредованные протеинкиназами, у субъекта, включающий введение субъекту соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.In another aspect, the present invention provides a method of treating diseases, such as protein kinase-mediated diseases, in a subject, comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition described herein.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, или фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящей заявке, для лечения заболеваний, таких как заболевания, опосредованные протеинкиназами.In another aspect, the present invention provides a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein, for the treatment of diseases, such as protein kinase-mediated diseases.
В конкретном варианте осуществления заболевания опосредованы по меньшей мере одной из принадлежащих к дикому типу дикого типа или мутантных RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR или VEGFR киназ. В конкретном варианте осуществления мутантные RET, KIF5B-RET и CCDC6-RET выбраны из V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W и G810R. В конкретном варианте осуществления Trk выбрана из TrkA, TrkB и TrkC; в конкретном варианте осуществления мутантный TrkA представляет собой G595R. В конкретном варианте осуществления мутантный FLT3 и FLT3-ITD выбран из F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N и Y842S. В конкретном варианте осуществления мутантный c-Kit выбран из D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A и D816G. В конкретном варианте осуществления мутантный PDGFR представляет собой D842V.In a specific embodiment, the diseases are mediated by at least one of the wild-type wild-type or mutant RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR or VEGFR kinases. In a specific embodiment, the RET, KIF5B-RET, and CCDC6-RET mutants are selected from V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W, and G810R. In a specific embodiment, Trk is selected from TrkA, TrkB and TrkC; in a specific embodiment, the TrkA mutant is G595R. In a specific embodiment, the mutant FLT3 and FLT3-ITD are selected from F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N, and Y842S. In a specific embodiment, the c-Kit mutant is selected from D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A, and D816G. In a specific embodiment, the mutant PDGFR is D842V.
Другие цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из следующих конкретных вариантов осуществления, примеров и формулы изобретения.Other objects and advantages of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the following specific embodiments, examples, and claims.
ОпределенияDefinitions
Химические определенияChemical definitions
Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже.Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below.
Когда указан диапазон значений, он предназначен для охвата каждого значения и поддиапазона в пределах диапазона. Например, подразумевается, что «C1-6 алкил» включает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, и C5-6 алкил.When a range of values is specified, it is intended to cover every value and subrange within the range. For example, "C 1-6 alkyl" is intended to include C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-5 , C 2-4 , C 2-3 , C 3-6 , C 3-5 , C 3-4 , C 4-6 , C 4-5 , and C 5-6 alkyl.
«C1-6 алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и также упоминается в настоящем описании как «низший алкил». В некоторых вариантах осуществления C1-4 алкил является альтернативным. Примеры алкила включают метил (С1), этил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), н-бутил (С4), трет-бутил (С4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентил (C5), пентил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутил (C5), т-пентил (С5) и н-гексил (С6), но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована ли алкильная группа словом «замещенный», каждая алкильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом."C 1-6 alkyl" refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms, and is also referred to herein as "lower alkyl". In some embodiments, C 1-4 alkyl is an alternative. Examples of alkyl include methyl ( C1 ), ethyl ( C2 ), n-propyl ( C3 ), isopropyl ( C3 ), n-butyl (C4), t-butyl ( C4 ) , sec-butyl (C 4 ), isobutyl ( C4 ), n-pentyl ( C5 ), 3-pentyl ( C5 ), pentyl ( C5 ), neopentyl ( C5 ), 3-methyl-2-butyl ( C5 ), t -pentyl (C 5 ) and n-hexyl (C 6 ), but are not limited to them. Regardless of whether the alkyl group is modified by the word "substituted", each alkyl group is independently substituted as necessary, for example, with 1-5 substituents, 1-3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are defined as follows.
«C2-6 алкенил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей 2-6 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2 или 3 углерод-углеродных двойных связи). Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (например, в 2-бутениле) или концевыми (например, в 1-бутениле). В некоторых вариантах осуществления C2-4 алкенил является альтернативным. Примеры алкенила включают винил (С2), 1-пропенил (С3), 2-пропенил (С3), 1-бутенил (С4), 2-бутенил (С4), бутадиенил (С4), пентенил (С5), пентадиенил (С5), гексенил (С6) и т.д., но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована ли алкенильная группа словом «замещенный», каждая алкенильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями, или 1 заместителем. Подходящие заместители определяются следующим образом."C 2-6 alkenyl" refers to a straight or branched hydrocarbon group having 2-6 carbon atoms and one or more carbon-carbon double bonds (eg, 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds). The one or more carbon-carbon double bonds may be internal (eg, in 2-butenyl) or terminal (eg, in 1-butenyl). In some embodiments, C 2-4 alkenyl is an alternative. Examples of alkenyl include vinyl ( C2 ), 1-propenyl ( C3 ), 2-propenyl ( C3 ), 1-butenyl ( C4 ), 2-butenyl ( C4 ), butadienyl ( C4 ), pentenyl (C 5 ), pentadienyl (C 5 ), hexenyl (C 6 ), etc., but are not limited to them. Regardless of whether the alkenyl group is modified by the word "substituted", each alkenyl group is independently substituted as necessary, for example, with 1-5 substituents, 1-3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are determined as follows.
«С2-6 алкинил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, одну или несколько тройных углерод-углеродных связей (например, 1, 2 или 3 углерод-углеродных тройных связи) и при необходимости одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2 или 3 углерод-углеродных двойных связи). В некоторых вариантах осуществления C2-4-алкинил является альтернативным. В некоторых вариантах осуществления алкинил не содержит двойных связей. Одна или несколько тройных углерод-углеродных связей могут быть внутренними (например, в 2-бутиниле) или концевыми (например, в 1-бутиниле). Примеры алкинила включают этинил (С2), 1-пропинил (С3), 2-пропинил (С3), 1-бутинил (С4), 2-бутинил (С4), пентинил (С5), гексинил (C6) и т.д., но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована ли алкинильная группа словом «замещенный», каждая алкинильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом."C 2-6 alkynyl" refers to a straight or branched hydrocarbon group containing 2-6 carbon atoms, one or more carbon-carbon triple bonds (e.g., 1, 2, or 3 carbon-carbon triple bonds), and optionally one or more carbon-carbon double bonds (for example, 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds). In some embodiments, C 2-4 -alkynyl is an alternative. In some embodiments, the alkynyl does not contain double bonds. One or more carbon-carbon triple bonds may be internal (eg, in 2-butynyl) or terminal (eg, in 1-butynyl). Examples of alkynyl include ethynyl ( C2 ), 1-propynyl ( C3 ), 2-propynyl ( C3 ), 1-butynyl ( C4 ), 2-butynyl ( C4 ), pentynyl ( C5 ), hexynyl (C 6 ) etc., but are not limited to them. Regardless of whether the alkynyl group is modified by the word "substituted", each alkynyl group is independently substituted as necessary, for example, with 1-5 substituents, 1-3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are defined as follows.
«C1-6 алкоксил» относится к группе -OR, где R представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления C1-4 алкоксил является альтернативным. В частности, алкокси включает метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и 1,2-диметилбутокси, но не ограничивается ими."C 1-6 alkoxy" refers to the group -OR, where R represents a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, C 1-4 alkoxy is an alternative. In particular, alkoxy includes, but is not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and 1,2-dimethylbutoxy.
«Гало» или «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). В некоторых вариантах осуществления галогеновая группа представляет собой F, Cl или Br. В некоторых вариантах осуществления галогеновая группа представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления галогеновая группа представляет собой F."Halo" or "halogen" refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), and iodine (I). In some embodiments, the halogen group is F, Cl, or Br. In some embodiments, the halogen group is F or Cl. In some embodiments, the halogen group is F.
Таким образом, «C1-6 галогеналкил» и «C1-6 галогеналкоксил» относятся к вышеуказанным «C1-6 алкилу» и «C1-6 алкоксилу», замещенным одной или несколькими галогеновыми группами. В некоторых вариантах осуществления C1-4-галогеналкил является альтернативным, а C1-2-галогеналкил является еще одной альтернативой. В некоторых вариантах осуществления C1-4-галогеналкоксил является альтернативным, а C1-2-галогеналкоксил является еще одной альтернативой. Примеры галогеналкилов включают -CF3, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 2,2,2-трифтор-1,1- диметилэтил и т. д., но не ограничиваются ими. Примеры галогеналкоксила включают -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 и т. д., но не ограничиваются ими.Thus, "C 1-6 haloalkyl" and "C 1-6 haloalkoxy" refer to the above "C 1-6 alkyl" and "C 1-6 alkoxy" substituted with one or more halogen groups. In some embodiments, C 1-4 haloalkyl is an alternative, and C 1-2 haloalkyl is another alternative. In some embodiments, C 1-4 haloalkoxy is an alternative, and C 1-2 haloalkoxy is another alternative. Examples of haloalkyl include -CF 3 , -CH 2 F , -CHF 2 , -CHFCH 2 F , -CH 2 CHF 2 , -CF 2 CF 3 , -CCl 3 , -CH 2 Cl , -CHCl 2 , 2,2, 2-trifluoro-1,1-dimethylethyl, etc., but not limited to them. Examples of haloalkoxy include, but are not limited to -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 etc.
«C3-10 циклоалкил» относится к неароматической циклической углеводородной группе, имеющей 3-10 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления C3-7 циклоалкил является альтернативным, C3-6 циклоалкил является альтернативным, и C5-6 циклоалкил является еще одной альтернативой. Циклоалкил также включает кольцевую систему, в которой указанное выше циклоалкильное кольцо конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в циклоалкильной системе. Примеры циклоалкила включают циклопропил (С3), циклопропенил (С3), циклобутил (С4), циклобутенил (С4), циклопентил (С5), циклопентенил (С5), циклогексил (С6), циклогексенил (С6), циклогексадиенил (C6), циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклогептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), бицикло[2.2.1]гептил (C7), бицикло[2.2.2]октил (C8), циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафтил (C10), спиро[4.5]децил (C10) и т.д., но не ограничиваются ими. Независимо от того, модифицирована или нет циклоалкильная группа термином «замещенный», каждая циклоалкильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом."C 3-10 cycloalkyl" refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms. In some embodiments, C 3-7 cycloalkyl is an alternative, C 3-6 cycloalkyl is an alternative, and C 5-6 cycloalkyl is another alternative. Cycloalkyl also includes a ring system in which the above cycloalkyl ring is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, where the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such cases the number of carbon atoms continues to indicate the number of carbon atoms in the cycloalkyl system. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl ( C3 ), cyclopropenyl ( C3 ), cyclobutyl ( C4 ), cyclobutenyl ( C4 ), cyclopentyl ( C5 ), cyclopentenyl ( C5 ), cyclohexyl ( C6 ), cyclohexenyl ( C6 ) , cyclohexadienyl (C 6 ), cycloheptyl (C 7 ), cycloheptenyl (C 7 ), cycloheptadienyl (C 7 ), cycloheptatrienyl (C 7 ) , cyclooctyl (C 8 ), cyclooctenyl (C 8 ), bicyclo[2.2.1]heptyl ( C7 ), bicyclo[2.2.2]octyl ( C8 ), cyclononyl ( C9 ), cyclononenyl ( C9 ), cyclodecyl ( C10 ), cyclodecenyl ( C10 ), octahydro-1H-indenyl ( C9 ) , decahydronaphthyl (C 10 ), spiro[4.5]decyl (C 10 ), etc., but are not limited to them. Regardless of whether or not the cycloalkyl group is modified by the term "substituted", each cycloalkyl group is independently optionally substituted, for example, with 1-5 substituents, 1-3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are defined as follows.
«3-10-членный гетероциклил» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния. В гетероциклильных группах, содержащих один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, в зависимости от валентности. В некоторых вариантах осуществления альтернативным вариантом является 3-7-членный гетероциклил, и он представляет собой 3-7-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-3 кольцевых гетероатома. В некоторых вариантах осуществления альтернативой является 3-6-членный гетероциклил, и он представляет собой 3-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-3 кольцевых гетероатома. Еще одно альтернативой является 5-6-членный гетероциклил, представляющий собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-3 кольцевых гетероатома. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклил, как определено выше, конденсирован с одной или несколькими циклоалкильными, арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца продолжает обозначать число членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Независимо от того, модифицирована или нет гетероциклильная группа термином «замещенный», каждая гетероциклильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены далее.“3-10 membered heterocyclyl” refers to a 3-10 membered non-aromatic ring system radical having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon. In heterocyclyl groups containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, depending on the valency. In some embodiments, the alternative is a 3-7 membered heterocyclyl and is a 3-7 membered non-aromatic ring system containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms. In some embodiments, the alternative is a 3-6 membered heterocyclyl and is a 3-6 membered non-aromatic ring system containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms. Another alternative is the 5-6 membered heterocyclyl, which is a 5-6 membered non-aromatic ring system containing ring carbon atoms and 1-3 ring heteroatoms. "Heterocyclyl" also includes ring systems in which the heterocyclyl, as defined above, is fused to one or more cycloalkyl, aryl or heteroaryl groups, where the point of attachment is on the heterocyclyl ring, and in such cases the number of ring members continues to refer to the number of ring members in the heterocyclyl ring. ring system. Regardless of whether or not the heterocyclyl group is modified by the term "substituted", each heterocyclyl group is independently optionally substituted, for example, with 1-5 substituents, 1-3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are defined below.
Примерные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азирдинил, оксиранил, тиоренил, но не ограничиваются ими. Примерные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азетидинил, оксетанил и тиетанил, но не ограничиваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион, но не ограничиваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он, но не ограничиваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил, но не ограничиваютс ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил, но не ограничиваются ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил, но не ограничиваются ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают триазинанил, но не ограничиваются им. Примерные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азепанил, оксепанил и тиепанил, но не ограничиваются этим. Примерные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают азоканил, оксеканил и тиоканил, но не ограничваются ими. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6-арильным кольцом (также называемые в настоящем описании 5,6-бициклическим гетероциклилом), включают индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т.п., но не ограничиваются ими. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6-арильным кольцом (также называемые здесь 6,6-бициклическим гетероциклилом), включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п., но не ограничиваются ими.Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azirdinyl, oxiranyl, thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl-2,5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl and tyanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl, and tiepanil. Exemplary 8-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azocanyl, oxecanyl, and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as 5,6-bicyclic heterocyclyl) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as 6,6-bicyclic heterocyclyl) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.
«С6-14 арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6, 10 или 14 пи электронов, общих в циклическом массиве), имеющему 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет шесть атомов углерода в кольце (C6-арил, например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет десять атомов углерода в кольце («C10-арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет четырнадцать атомов углерода в кольце («C14-арил»; например, антрацил). В некоторых вариантах осуществления C6-10 арил является альтернативным, а C6 арил является еще одной альтернативой. «Арил» также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Независимо от того, модифицирована ли арильная группа термином «замещенный», каждая арильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены далее."C 6-14 aryl" refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system radical (e.g., having 6, 10, or 14 pi electrons shared in the cyclic array) having 6-14 ring atoms carbon and zero heteroatoms. In some embodiments, the aryl group has six ring carbon atoms (C 6 -aryl, e.g., phenyl). In some embodiments, the aryl group has ten ring carbon atoms ("C 10 -aryl"; e.g., naphthyl, such as 1-naphthyl and 2-naphthyl). In some embodiments, the aryl group has fourteen ring carbon atoms ("C 14 -aryl"; eg, anthracyl). In some embodiments, C 6-10 aryl is an alternative, and C 6 aryl is another alternative. "Aryl" also includes ring systems in which the aryl ring, as defined above, is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, where the point of attachment is on the aryl ring, and in such cases the number of carbon atoms continues to denote the number of carbon atoms in the aryl ring system. Regardless of whether the aryl group is modified by the term "substituted", each aryl group is independently substituted as needed, for example, with 1-5 substituents, 1-3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are defined below.
«5-10-членный гетероарил» относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической системы из 4n+2 ароматических колец (например, имеющей 6 или 10 пи-электронов, общих в циклическом массиве), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы. В гетероарильных группах, содержащих один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, в зависимости от валентности. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в гетероарильной кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления альтернативным вариантом является 5-6-членный гетероарил, и он представляет собой 5-6-членную моноциклическую или бициклическую систему 4n+2 ароматических колец, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце. Независимо от того, модифицирована ли гетероарильная группа термином «замещенный», каждая гетероарильная группа независимо при необходимости замещена, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Подходящие заместители определены следующим образом."5-10 membered heteroaryl" refers to a 5-10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system radical (e.g. having 6 or 10 pi electrons shared in the cyclic array) having ring carbon atoms and 1- 4 ring heteroatoms, where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In heteroaryl groups containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, depending on the valency. Heteroaryl bicyclic ring systems may include one or more heteroatoms on one or both rings. "Heteroaryl" also includes ring systems in which the heteroaryl ring, as defined above, is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, where the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such cases the number of carbon atoms continues to indicate the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system. In some embodiments, the alternative is 5-6 membered heteroaryl, and is a 5-6 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system containing ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. Regardless of whether the heteroaryl group is modified by the term "substituted", each heteroaryl group is independently optionally substituted, for example, with 1-5 substituents, 1-3 substituents, or 1 substituent. Suitable substituents are defined as follows.
Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают пирролил, фуранил и тиофенил, но не ограничиваются ими. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил, но не ограничиваются ими. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил, но не ограничиваются ими. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома включают тетразолил, но не ограничиваются ими. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают пиридинил, но не ограничиваются им. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают пиридазинил, пиримидинил и пиразинил, но не ограничиваются ими. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают триазинил и тетразинил, соответственно, но не ограничиваются ими. Примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают азепинил, оксепинил и тиепинил, но не ограничиваются ими. Примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп включают индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил, но не ограничиваются ими. Примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил, но не ограничиваются ими.Examples of 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Examples of 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl and isothiazolyl. Examples of 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Examples of 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. Examples of 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridinyl. Examples of 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Examples of 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Examples of 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Examples of 5,6-bicyclic heteroaryl groups include indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl and purinyl , but are not limited to them. Examples of 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.
Примеры заместителей у атомов углерода включают галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, но не ограничиваются ими, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;Examples of substituents on carbon atoms include halogen, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H , -OH, -OR aa , -ON( Rbb ) 2 , -N( Rbb ) 2 , -N(R bb ) 3 + X - , -N(OR cc )R bb , -SH, -SR aa , -SSR cc , -C(=O)R aa , -CO 2 H, -CHO, -C(OR cc ) 2 , -CO 2 R aa , -OC(=O)R aa , -OCO 2 R aa , -C(=O)N(R bb ) 2 , -OC(=O)N( R bb ) 2 , -NR bb C(=O)R aa , -NR bb CO 2 R aa , -NR bb C(=O)N(R bb ) 2 , -C(=NR bb )R aa , - C(=NR bb )OR aa , -OC(=NR bb )R aa , -OC(=NR bb )OR aa , -C(=NR bb )N(R bb ) 2 , -OC(=NR bb ) N(R bb ) 2 , -NR bb C(=NR bb )N(R bb ) 2 , -C(=O)NR bb SO 2 R aa , -NR bb SO 2 R aa , -SO 2 N(R bb ) 2 , -SO 2 R aa , -SO 2 OR aa , -OSO 2 R aa , -S(=O)R aa , -OS(=O)R aa , -Si(R aa ) 3 , -OSi (R aa ) 3 , -C(=S)N(R bb ) 2 , -C(=O)SR aa , -C(=S)SR aa , -SC(=S)SR aa , -SC(= O)SR aa , -OC(=O)SR aa , -SC(=O)OR aa , -SC(=O)R aa , -P(=O) 2 R aa , -OP(=O) 2 R aa , -P(=O)(R aa ) 2 , -OP(=O)(R aa ) 2 , -OP(=O)(OR cc ) 2 , -P(=O) 2 N(R bb ) 2 , -OP(=O) 2 N(R bb ) 2 , -P(=O)(NR bb ) 2 , -OP(=O)(NR bb ) 2 , -NR bb P(=O)(OR cc ) 2 , -NR bb P(=O)(NR bb ) 2 , -P(R cc ) 2 , -P(R cc ) 3 , -OP(R cc ) 2 , -OP(R cc ) 3 , -B(R aa ) 2 , -B(OR cc ) 2 , -BR aa (OR cc ), but not limited to, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd groups;
или два геминальных атома водорода на атоме углерода заменены на группу =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb или =NORcc;or two geminal hydrogen atoms on a carbon atom are replaced by the group =O, =S, =NN(R bb ) 2 , =NNR bb C(=O)R aa , =NNR bb C(=O)OR aa , =NNR bb S(=O) 2 R aa , =NR bb or =NOR cc ;
каждый Raa независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы Raa связаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;each R aa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two R aa groups are linked to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd groups;
каждый Rbb независимо выбран из водорода, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы Rbb связаны с образованием гетероциклила или гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;each R bb is independently selected from hydrogen, -OH, -OR aa , -N(R cc ) 2 , -CN, -C(=O)R aa , -C(=O)N(R cc ) 2 , -CO 2 R aa , -SO 2 R aa , -C(=NR cc )OR aa , -C(=NR cc )N(R cc ) 2 , -SO 2 N(R cc ) 2 , -SO 2 R cc , -SO 2 OR cc , -SOR aa , -C(=S)N(R cc ) 2 , -C(=O)SR cc , -C(=S)SR cc , -P(=O) 2 R aa , -P(=O)(R aa ) 2 , -P(=O) 2 N(R cc ) 2 , -P(=O)(NR cc ) 2 , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl , aryl and heteroaryl, or two R bb groups are linked to form a heterocyclyl or heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd groups;
каждый Rcc независимо выбран из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две Rcc группы связаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;each R cc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two R cc groups are linked to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd groups;
каждый Rdd независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2,, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg, или два геминальных заместителя Rdd могут быть связаны с образованием =O или =S;each R dd is independently selected from halogen, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SO 2 H, -SO 3 H, -OH, -OR ee , -ON(R ff ) 2 , -N(R ff ) 2 ,, -N(R ff ) 3 + X - , -N(OR ee )R ff , -SH, -SR ee , -SSR ee , -C(=O)R ee , -CO 2 H, -CO 2 R ee , -OC(=O)R ee , -OCO 2 R ee , -C(=O)N(R ff ) 2 , -OC(=O)N(R ff ) 2 , -NR ff C( =O)R ee , -NR ff CO 2 R ee , -NR ff C(=O)N(R ff ) 2 , -C(=NR ff )OR ee , -OC(=NR ff )R ee , - OC(=NR ff )OR ee , -C(=NR ff )N(R ff ) 2 , -OC(=NR ff )N(R ff ) 2 , -NR ff C(=NR ff )N(R ff ) 2 , -NR ff SO 2 R ee , -SO 2 N(R ff ) 2 , -SO 2 R ee , -SO 2 OR ee , -OSO 2 R ee , -S(=O)R ee , -Si (R ee ) 3 , -OSi(R ee ) 3 , -C(=S)N(R ff ) 2 , -C(=O)SR ee , -C(=S)SR ee , -SC(=S )SR ee , -P(=O) 2 R ee , -P(=O)(R ee ) 2 , -OP(=O)(R ee ) 2 , -OP(=O)(OR ee ) 2 , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg groups, or two geminal substituents R dd can be linked to form =O or =S;
каждый Ree независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, арила, гетероциклила и гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами;each R ee is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg groups;
каждый Rff независимо выбран из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы Rff связаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg;each Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are linked to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg groups;
каждый Rgg независимо представляет собой галоген, CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 алкил, -ON(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)3 +X-, -NH(C1-6 алкил)2 +X-, -NH2(C1-6 алкил)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 алкил)(C1-6 алкил), -N(OH)(C1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC1-6 алкил, -SS(C1-6 алкил), -C(=O)(C1-6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-6 алкил), -OC(=O)(C1-6 алкил), -OCO2(C1-6 алкил), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)(C1-6 алкил), -N(C1-6 алкил)C(=O)(C1-6 алкил), -NHCO2(C1-6 алкил), -NHC(=O)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 алкил), -OC(=NH)(C1-6 алкил), -OC(=NH)OC1-6 алкил, -C(=NH)N(C1-6 алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6 алкил), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6 алкил), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 алкил), -SO2N(C1-6 алкил)2, -SO2NH(C1-6 алкил), -SO2NH2, -SO2C1-6 алкил, -SO2OC1-6 алкил, -OSO2C1-6 алкил, -SOC1-6 алкил, -Si(C1-6 алкил)3, -OSi(C1-6 алкил)3, -C(=S)N(C1-6 алкил)2, C(=S)NH(C1-6 алкил), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 алкил), -C(=S)SC1-6 алкил, -SC(=S)SC1-6 алкил, -P(=O)2(C1-6 алкил), -P(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(OC1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C1-6 галооалкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7 карбоциклил, C6-C10 арил, C3-C7 гетероциклил, или C5-C10 гетероарил; или два геминальных заместителя Rgg могут быть связаны с образованием =O или =S, где X- представляет собой противоион.each R gg is independently halogen, CN, -NO 2 , -N 3 , -SO 2 H, -SO 3 H, -OH, -OC 1-6 alkyl, -ON(C 1-6 alkyl) 2 , - N(C 1-6 alkyl) 2 , -N(C 1-6 alkyl) 3 + X - , -NH(C 1-6 alkyl) 2 + X - , -NH 2 (C 1-6 alkyl) + X - , -NH 3 + X - , -N(OC 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -N(OH)(C 1-6 alkyl), -NH(OH), -SH, -SC 1-6 alkyl, -SS(C 1-6 alkyl), -C(=O)(C 1-6 alkyl), -CO 2 H, -CO 2 (C 1-6 alkyl), -OC(=O )(C 1-6 alkyl), -OCO 2 (C 1-6 alkyl), -C(=O)NH 2 , -C(=O)N(C 1-6 alkyl) 2 , -OC(=O )NH(C 1-6 alkyl), -NHC(=O)(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)C(=O)(C 1-6 alkyl), -NHCO 2 ( C 1-6 alkyl), -NHC(=O)N(C 1-6 alkyl) 2 , -NHC(=O)NH(C 1-6 alkyl), -NHC(=O)NH 2 , -C( =NH)O(C 1-6 alkyl), -OC(=NH)(C 1-6 alkyl), -OC(=NH)OC 1-6 alkyl, -C(=NH)N(C 1-6 alkyl) 2 , -C(=NH)NH(C 1-6 alkyl), -C(=NH)NH 2 , -OC(=NH)N(C 1-6 alkyl) 2 , -OC(NH)NH (C 1-6 alkyl), -OC(NH)NH 2 , -NHC(NH)N(C 1-6 alkyl) 2 , -NHC(=NH)NH 2 , -NHSO 2 (C 1-6 alkyl) , -SO 2 N(C 1-6 alkyl) 2 , -SO 2 NH(C 1-6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 C 1-6 alkyl, -SO 2 OC 1-6 alkyl, -OSO 2 C 1-6 alkyl, -SOC 1-6 alkyl, -Si(C 1-6 alkyl) 3 , -OSi(C 1-6 alkyl) 3 , -C(=S)N(C 1-6 alkyl) 2 , C(=S)NH(C 1-6 alkyl), C(=S)NH 2 , -C(=O)S(C 1-6 alkyl), -C(=S)SC 1- 6 alkyl, -SC(=S)SC 1-6 alkyl, -P(=O) 2 (C 1-6 alkyl), -P(=O)(C 1-6 alkyl) 2 , -OP(=O )(C 1-6 alkyl) 2 , -OP(=O)(OC 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 3 -C 7 carbocyclyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 7 heterocyclyl, or C 5 -C 10 heteroaryl; or two geminal R gg substituents can be coupled to form =O or =S, where X- is the counterion.
Примеры заместителей у атома азота включают водород, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, но не ограничиваются ими; или две группы Rcc, связанные с атомом азота, связаны с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd, как определено выше.Examples of substituents on the nitrogen atom include hydrogen, -OH, -OR aa , -N(R cc ) 2 , -CN, -C(=O)R aa , -C(=O)N(R cc ) 2 , -CO 2 R aa , -SO 2 R aa , -C(=NR bb )R aa , -C(=NR cc )OR aa , -C(=NR cc )N(R cc ) 2 , -SO 2 N(R cc ) 2 , -SO 2 R cc , -SO 2 OR cc , -SOR aa , -C(=S)N(R cc ) 2 , -C(=O)SR cc , -C(=S)SR cc , -P(=O) 2 R aa , -P(=O)(R aa ) 2 , -P(=O) 2 N(R cc ) 2 , -P(=O)(NR cc ) 2 , alkyl , haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, but are not limited to; or two R cc groups bonded to a nitrogen atom are linked to form a heterocyclyl or heteroaryl ring wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R groups dd , and where R aa , R bb , R cc and R dd are as defined above.
«Дейтерированный», «дейтерирование» или «D» означает, что один или несколько атомов водорода в соединении или группе заменены дейтерием. Дейтерирование может быть моно-, ди-, поли- или полностью замещенным. Термин «замещенный одним или несколькими дейтериями» можно использовать взаимозаменяемо с «дейтерированным один или несколько раз»."Deuterated", "deuterated" or "D" means that one or more hydrogen atoms in a compound or group have been replaced by deuterium. Deuteration can be mono-, di-, poly- or fully substituted. The term "substituted with one or more deuteriums" can be used interchangeably with "deuterated one or more times."
«Недейтерированное соединение» относится к соединению, в котором содержание атомов дейтерия не превышает естественное содержание (0,015%) изотопа дейтерия."Non-deuterated compound" refers to a compound in which the content of deuterium atoms does not exceed the natural abundance (0.015%) of the deuterium isotope.
Содержание изотопа дейтерия в дейтерированном положении по меньшей мере превышает естественное содержание изотопа дейтерия (0,015%), предпочтительно более 30%, более предпочтительно более 50%, более предпочтительно более 75%, в более предпочтительно более 95%, или более предпочтительно более 99%.The deuterium isotope content at the deuterated position is at least greater than the natural deuterium isotope content (0.015%), preferably greater than 30%, more preferably greater than 50%, more preferably greater than 75%, more preferably greater than 95%, or more preferably greater than 99%.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в рамках здравого медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge et al. подробно описали фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Соли, полученные с использованием обычных способов в данной области техники, таких как ионный обмен, также включены. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts which, within the bounds of sound medical judgment, are suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio . Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein include salts derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts are those formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid acid, citric acid, succinic acid or malonic acid. Salts prepared using conventional methods in the art, such as ion exchange, are also included. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycero phosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate , hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate , picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, etc. Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts. Typical alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like. Additional pharmaceutically acceptable salts include, as appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and arylsulfonate.
«Субъект», у которого предполагается применение, включает человека (т.е. мужчину или женщину любой возрастной группы, например, педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого взрослого, взрослого среднего возраста или пожилого взрослого)) и/или животное, отличное от человека, например, млекопитающее, такое как приматы (например, яванские макаки, макаки-резусы), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки, но не ограничиваясь ими. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является животное, отличное от человека. Термины «человек», «пациент» и «субъект» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.The “subject” in which use is intended includes a human (i.e., male or female of any age group, such as a pediatric subject (e.g., infant, child, adolescent) or adult subject (e.g., young adult, middle-aged adult, or elderly adult)) and/or a non-human animal, for example a mammal such as primates (e.g. cynomolgus, rhesus monkeys), cattle, pigs, horses, sheep, goats, rodents, cats and/or dogs, but not limited to them. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the subject is a non-human animal. The terms "human", "patient" and "subject" are used interchangeably in this application.
Термины «заболевание», «расстройство» и «состояние» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.The terms “disease,” “disorder,” and “condition” are used interchangeably herein.
Используемые в настоящей заявке, и если не указано иное, термины «лечить» и «лечение» предполагают действие, которое происходит, когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния, либо задерживает или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния («терапевтическое лечение»), а также предполагает действие, которое происходит до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния («профилактическое лечение»). As used herein, and unless otherwise specified, the terms “treat” and “treatment” imply an action that occurs when a subject is suffering from a specified disease, disorder or condition that reduces the severity of the disease, disorder or condition, or delays or slows the progression a disease, disorder or condition (“therapeutic treatment”), and also involves an action that occurs before the subject begins to suffer from said disease, disorder or condition (“preventative treatment”).
«Комбинация», «комбинированный» и родственные термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических средств по настоящему изобретению. Например, раскрытое в настоящей заявке соединение можно вводить с другим терапевтическим средством одновременно или последовательно в виде отдельных стандартных лекарственных форм или вместе в виде одной стандартной лекарственной формы."Combination", "combined" and related terms refer to simultaneous or sequential administration of the therapeutic agents of the present invention. For example, a compound disclosed herein may be administered with another therapeutic agent concurrently or sequentially in separate unit dosage forms or together in a single unit dosage form.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фиг. 1 представляет собой кривую роста объема опухоли каждой группы мышей на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.Fig. 1 is a tumor volume growth curve of each group of mice using the Ba/F3 KIF5B-RET tumor cell line model.
Фиг. 2 представляет собой кривую изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.Fig. 2 is a curve of changes in body weight of each group of mice depending on treatment time using the Ba/F3 KIF5B-RET tumor cell line model.
Фиг. 3 представляет собой кривую процентного изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.Fig. 3 is a curve of the percentage change in body weight of each group of mice as a function of treatment time using the Ba/F3 KIF5B-RET tumor cell line model.
Фиг. 4 представляет собой кривую роста объема опухоли каждой группы мышей на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETG810R.Fig. 4 is a tumor volume growth curve of each group of mice using the Ba/F3 KIF5B-RET G810R tumor cell line model.
Фиг. 5 представляет собой кривую изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETG810R.Fig. 5 is a curve of changes in body weight of each group of mice depending on treatment time using the Ba/F3 KIF5B-RET G810R tumor cell line model.
Фиг. 6 представляет собой кривую процентного изменения массы тела каждой группы мышей в зависимости от времени лечения на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETG810R.Fig. 6 is a curve of the percentage change in body weight of each group of mice depending on the treatment time using the Ba/F3 KIF5B-RET G810R tumor cell line model.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
СоединениеCompound
Используемый в настоящей заявке термин «соединение по настоящему изобретению» относится к следующему соединению формулы (I) (включая подмножества каждой формулы) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.As used herein, the term “compound of the present invention” refers to the following compound of formula (I) (including subsets of each formula) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (I):
(I) (I)
гдеWhere
● кольцо А представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S;● ring A is a 5-membered heteroaryl group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S;
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где каждый из Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбран из H, D, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-7 циклоалкила, 3-7 -членного гетероциклила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -OC3-7 циклоалкила и -O-3-7-членного гетероциклила, где C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -OC3-7 циклоалкил и -O- 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are each independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OC 3-7 cycloalkyl and -O-3-7 membered heterocyclyl, where C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OC 3-7 cycloalkyl and -O- 3-7 membered heterocyclyl are optionally substituted one or more R;
в каждом случае R2 независимо представляет собой H, D, -OH, галоген, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, или -OC(O)NRbRc;in each case, R 2 is independently H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , -OC(O )R a , -OC(O)OR a , or -OC(O)NR b R c ;
m выбран из 0, 1, 2 и 3;m is selected from 0, 1, 2 and 3;
● L1 выбран из связи, O, S, NRL1 и C(RL1)2,● L1 is selected from the connection, O, S, N RL1 and C(R L1 ) 2 ,
● L2 выбран из связи, O, S, NRL2 и C(RL2)2,● L2 is selected from the connection, O, S, NR L2 and C(R L2 ) 2 ,
где каждый пример RL1 и RL2 независимо выбран из H, D, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;wherein each example of R L1 and R L2 is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
каждый из Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из CRY и N;each of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 is independently selected from CR Y and N;
где RY независимо выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, и -OC(O)NRbRc;where R Y is independently selected from H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , and -OC(O)NR b R c ;
● кольцо В и кольцо С образуют ароматическое конденсированное кольцо;● ring B and ring C form an aromatic fused ring;
каждый из Rn1 и Rn2 независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;each of R n1 and R n2 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
Z1 выбран из CRZ1 и N;Z 1 is selected from CR Z1 and N;
Z2 выбран из CRZ2 и N;Z 2 is selected from CR Z2 and N;
Z3 и Z4 независимо друг от друга выбраны из атома N и атома С;Z 3 and Z 4 are independently selected from an N atom and a C atom;
Z5 выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены RZ5;Z 5 is selected from an N atom and a C atom, which are optionally substituted with R Z5 ;
Z6 выбран из атома N и атома C, которые при необходимости замещены RZ6;Z 6 is selected from an N atom and a C atom, which are optionally substituted with R Z6 ;
где каждый из RZ1, RZ2, RZ5 и RZ6 независимо выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, и -OC(O)NRbRc;where each of R Z1 , R Z2 , R Z5 and R Z6 is independently selected from H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O) OR a , -C(O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , and -OC(O)NR b R c ;
● каждый из Ra, Rb и Rc независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила, или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную гетероциклильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где группа при необходимости замещена одним или несколькими R;● each of R a , R b and R c is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-7 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl group, where the group is optionally substituted by one or more R;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, -Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf, -NRdC(O)Re, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NReRf, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, и -OC(O)NReRf, или две группы R на одном и том же атоме или соседних атомах могут вместе формировать C3-7-циклоалкильную, 3-7-членную гетероциклильную, C6-10-арильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где каждая группа в определении R при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования;each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, -R d , -C(O)R d , -C(O)OR d , -C(O)NR e R f , -NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -OR d , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , and -OC(O)NR e R f , or two R groups on the same atom or neighboring atoms can together form a C 3-7 -cycloalkyl, 3-7-membered heterocyclyl, a C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl group, wherein each group in the definition of R is optionally substituted with one or more Ds until complete deuteration;
каждый из Rd, Re и Rf независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила, или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную гетероциклильную или 5-10-членную гетероарильную группу, где каждая группа в определении Rd, Re и Rf при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования;each of R d , R e and R f is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, or R e and R f together with a nitrogen atom to which they are attached to form a 3-7 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl group, where each group in the definition of R d , R e and R f is optionally substituted with one or more D until complete deuteration;
или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
Кольцо АRing A
В конкретном варианте осуществления кольцо А представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из пирролила, пиразолила, имидазолила, фурила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, тиазолила и изотиазолила; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из имидазолила, изоксазолила и изотиазолила; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из изоксазолила и изотиазолила.In a specific embodiment, ring A is a 5-6 membered heteroaryl group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; in another specific embodiment, ring A is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl and isothiazolyl; in another specific embodiment, ring A is selected from imidazolyl, isoxazolyl and isothiazolyl; in another specific embodiment, ring A is selected from isoxazolyl and isothiazolyl.
В конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из , , , , и ; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А выбрано из , и ; в другом конкретном варианте осуществления кольцо А представляет собой .In a specific embodiment, ring A is selected from , , , , And ; in another specific embodiment, ring A is selected from , And ; in another specific embodiment, ring A is .
R1 R 1
В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбраны из H, D, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -OC3-7 циклоалкила и -O- 3-7-членного гетероциклила, где C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C3-7-циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, C1-6-алкокси, C1-6-галогеналкокси, -OC3-7-циклоалкил и -O- 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R.In a specific embodiment, R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OC 3-7 cycloalkyl and -O- 3-7 membered heterocyclyl, where C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OC 3-7 cycloalkyl and -O- 3-7 -membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more R.
В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где каждый из Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбран из H, D, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, где C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, C3-7 циклоалкил и 3-7-членный гетероциклил при необходимости замещены одним или несколькими R.In another specific embodiment, R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 , and R a3 are each independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, where C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl are optionally substituted by one or more R.
В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где каждый из Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбран из H, D, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R.In another specific embodiment, R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 , and R a3 are each independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R.
В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где каждый из Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбран из C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R.In another specific embodiment, R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are each independently selected from C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl, where C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R.
В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где каждый из Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбран из метила и галогенметила.In another specific embodiment, R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are each independently selected from methyl and halomethyl.
В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где каждый из Ra1, Ra2 и Ra3 независимо выбран из H, D, F, Cl, метила, -CD3 и трифторметила.In another specific embodiment, R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 , and R a3 are each independently selected from H, D, F, Cl, methyl, -CD 3 and trifluoromethyl.
В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил.In another specific embodiment, R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein at least one of R a1 , R a2 and R a3 is a haloalkyl.
R2 R 2
В конкретном варианте осуществления каждый пример R2 независимо представляет собой H, D, -OH, галоген, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, или -OC(O)NRbRc.In a specific embodiment, each example of R 2 is independently H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C( O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , - OC(O)R a , -OC(O)OR a , or -OC(O)NR b R c .
В другом конкретном варианте осуществления каждый пример R2 независимо представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R.In another specific embodiment, each example of R 2 is independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R's.
В другом конкретном варианте осуществления каждый пример R2 независимо представляет собой H, D, F, метил или -CD3.In another specific embodiment, each example of R 2 is independently H, D, F, methyl or -CD 3 .
В другом конкретном варианте осуществления каждая группа в определении R2 при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования. In another specific embodiment, each group in the definition of R 2 is optionally replaced with one or more Ds until complete deuteration.
m m
В конкретном варианте осуществления m выбран из 0, 1 и 2. В другом конкретном варианте осуществления m выбран из 0 и 1. В другом конкретном варианте осуществления m составляет 0. В другом конкретном варианте m составляет 1. В другом конкретном варианте осуществления m составляет 2.In a specific embodiment, m is selected from 0, 1, and 2. In another specific embodiment, m is selected from 0 and 1. In another specific embodiment, m is 0. In another specific embodiment, m is 1. In another specific embodiment, m is 2 .
L1 и L2 L 1 and L 2
В конкретном варианте осуществления L1 представляет собой связь. В другом конкретном варианте осуществления L1 представляет собой О. В другом конкретном варианте осуществления L1 представляет собой S. В другом конкретном варианте осуществления L1 представляет собой NRL1. В другом конкретном варианте осуществления L1 представляет собой C(RL1)2.In a specific embodiment, L 1 represents a link. In another specific embodiment, L 1 is O. In another specific embodiment, L 1 is S. In another specific embodiment, L 1 is NR L1 . In another specific embodiment, L 1 is C(R L1 ) 2 .
В конкретном варианте осуществления L2 представляет собой связь. В другом конкретном варианте осуществления L2 представляет собой О. В другом конкретном варианте осуществления L2 представляет собой S. В другом конкретном варианте осуществления L2 представляет собой NRL2. В другом конкретном варианте осуществления L2 представляет собой C(RL2)2.In a specific embodiment, L 2 represents a link. In another specific embodiment, L 2 is O. In another specific embodiment, L 2 is S. In another specific embodiment, L 2 is NR L2 . In another specific embodiment, L 2 is C(R L2 ) 2 .
В другом конкретном варианте осуществления L1 выбран из связи, O, S, NH и CH2, а L2 выбран из связи, O, S, NH и CH2. В другом конкретном варианте осуществления L1 выбран из O, S, NH и CH2, а L2 выбран из связи, O, S и NH. В другом конкретном варианте осуществления L1 выбран из NH и CH2, а L2 представляет собой NH.In another specific embodiment, L 1 is selected from the bond, O, S, NH and CH 2 and L 2 is selected from the bond, O, S, NH and CH 2 . In another specific embodiment, L 1 is selected from O, S, NH and CH 2 and L 2 is selected from bond, O, S and NH. In another specific embodiment, L 1 is selected from NH and CH 2 and L 2 is NH.
Y1, Y2, Y3 и Y4 Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4
В конкретном варианте осуществления каждый из Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из CRY и N. В другом конкретном варианте осуществления Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой CRY. В другом конкретном варианте осуществления Y1, Y2 и Y3 представляют собой CRY, а Y4 представляет собой N. В другом конкретном варианте осуществления Y2 и Y3 представляют собой CRY, а Y1 и Y4 представляют собой N.In a specific embodiment, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are each independently selected from CR Y and N. In another specific embodiment, Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are CR Y. In another specific embodiment, Y 1 , Y 2 and Y 3 are CR Y and Y 4 is N. In another specific embodiment, Y 2 and Y 3 are CR Y and Y 1 and Y 4 are N.
В конкретном варианте осуществления выбран из, , и .In a specific embodiment selected from , , And .
RY R Y
В конкретном варианте осуществления RY выбран из H, D, -OH, галогена, -CN, -NO2, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, и -OC(O)NRbRc.In a specific embodiment, R Y is selected from H, D, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -R a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -OR a , -OC(O )R a , -OC(O)OR a , and -OC(O)NR b R c .
В другом конкретном варианте осуществления RY выбран из C1-6 алкильной, C1-6 галогеналкильной, C3-7 циклоалкильной, 3-7-членной гетероциклильной, C6-10 арильной и 5-10-членной гетероарильной групп, где группы при необходимости замещены одним или несколькими R. В другом конкретном варианте осуществления RY выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C3-7 циклоалкила и 3-7-членных гетероциклильных групп, где группы при необходимости замещены одним или несколькими R. В другом конкретном варианте осуществления RY выбран из метильной, этильной, изопропильной, циклопропильной, циклопентильной, пирролидинильной и пиперидинильной групп, где группы при необходимости замещены одним или несколькими R. В другом конкретном варианте каждая группа в определении RY при необходимости замещена одним или несколькими D до полного дейтерирования.In another specific embodiment, R Y is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl groups, where the groups optionally substituted with one or more R. In another specific embodiment, R Y is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl groups, where the groups are optionally substituted with one or more several R. In another specific embodiment, R Y is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl, pyrrolidinyl, and piperidinyl groups, where the groups are optionally substituted with one or more R. In another specific embodiment, each group in the definition of R Y is optionally substituted one or more D until complete deuteration.
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, и Z6 Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6
В конкретном варианте осуществления Z1 представляет собой N. В другом конкретном варианте осуществления Z1 представляет собой CRZ1. В другом конкретном варианте осуществления Z1 представляет собой СН.In a specific embodiment, Z 1 is N. In another specific embodiment, Z 1 is CR Z1 . In another specific embodiment, Z 1 represents CH.
В конкретном варианте осуществления Z2 представляет собой N. В другом конкретном варианте осуществления Z2 представляет собой CRZ2. В другом конкретном варианте осуществления Z2 представляет собой СН.In a specific embodiment, Z 2 is N. In another specific embodiment, Z 2 is CR Z2 . In another specific embodiment, Z 2 represents CH.
В конкретном варианте осуществления Z3 представляет собой атом N. В другом конкретном варианте осуществления Z3 представляет собой атом C.In a specific embodiment, Z 3 is an N atom. In another specific embodiment, Z 3 is a C atom.
В конкретном варианте осуществления Z4 представляет собой атом N. В другом конкретном варианте осуществления Z4 представляет собой атом C.In a specific embodiment, Z 4 is an N atom. In another specific embodiment, Z 4 is a C atom.
В конкретном варианте осуществления Z5 представляет собой атом N, который при необходимости замещен RZ5. В другом конкретном варианте осуществления Z5 представляет собой атом C, который при необходимости замещен RZ5.In a particular embodiment, Z 5 represents an N atom, which is optionally substituted with R Z 5 . In another specific embodiment, Z 5 represents a C atom, which is optionally substituted with R Z 5 .
В конкретном варианте осуществления Z6 представляет собой атом N, который при необходимости замещен RZ6. В другом конкретном варианте осуществления Z6 представляет собой атом C, который при необходимости замещен RZ6. В конкретном варианте осуществления RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил. В другом конкретном варианте осуществления RZ6 представляет собой C1-6 алкил. В другом конкретном варианте осуществления RZ6 представляет собой изопропил.In a particular embodiment , Z6 is an N atom which is optionally substituted with RZ6 . In another specific embodiment, Z 6 represents a C atom which is optionally substituted with R Z 6 . In a specific embodiment, R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl. In another specific embodiment, R Z6 is C 1-6 alkyl. In another specific embodiment, R Z6 is isopropyl.
В другом конкретном варианте осуществления представляет собой . В другом конкретном варианте осуществления выбран из , , и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из и .In another specific embodiment represents . In another specific embodiment selected from , , And . In another specific embodiment selected from And .
В другом конкретном варианте осуществления представляет собой . В другом конкретном варианте осуществления выбран из и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из , , , , , , и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из , , и . В другом конкретном варианте осуществления выбран из и .In another specific embodiment represents . In another specific embodiment selected from And . In another specific embodiment selected from , , , , , , And . In another specific embodiment selected from , , And . In another specific embodiment selected from And .
Rn1 и Rn2 Rn1 and Rn2
В конкретном варианте осуществления каждый из Rn1 и Rn2 независимо представляет собой Н. В другом конкретном варианте осуществления каждый из Rn1 и Rn2 независимо представляет собой D. В другом конкретном варианте осуществления каждый из Rn1 и Rn2 независимо представляет собой C1-6 алкил. В другом конкретном варианте осуществления каждый из Rn1 и Rn2 независимо представляет собой C1-6 галогеналкил. В другом конкретном варианте осуществления каждый из Rn1 и Rn2 независимо представляет собой C2-6 алкенил. В другом конкретном варианте осуществления каждый из Rn1 и Rn2 независимо представляет собой C2-6 алкинил.In a specific embodiment, R n1 and R n2 are each independently H. In another specific embodiment, R n1 and R n2 are each independently D. In another specific embodiment, R n1 and R n2 are each independently C 1 -6 alkyl. In another specific embodiment, R n1 and R n2 are each independently C 1-6 haloalkyl. In another specific embodiment, R n1 and R n2 are each independently C 2-6 alkenyl. In another specific embodiment, R n1 and R n2 are each independently C 2-6 alkynyl.
Любое техническое решение или любая их комбинация в любом из указанных выше конкретных вариантов осуществления может быть объединена с любым техническим решением или любой их комбинацией в другом конкретном варианте осуществления. Например, любое техническое решение или любая их комбинация кольца А может быть объединена с любым техническим решением или любой их комбинацией R1, R2, m, L1, L2, Y1 - Y4, Rn1, Rn2, и Z1 - Z6. Настоящее изобретение предназначено для включения всех комбинаций этих технических решений, которые не перечислены одно за другим из-за ограничения объема.Any technical solution or any combination thereof in any of the above specific embodiments may be combined with any technical solution or any combination thereof in another specific embodiment. For example, any technical solution or any combination thereof of ring A can be combined with any technical solution or any combination thereof R 1 , R 2 , m, L 1 , L 2 , Y 1 - Y 4 , R n1 , R n2 , and Z 1 - Z 6 . The present invention is intended to include all combinations of these technical solutions that are not listed one after another due to space limitations.
В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In a more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(II) (II)
гдеWhere
Кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил или изотиазолил;Ring A is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl or isothiazolyl;
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
m выбран из 0, 1, 2 и 3;m is selected from 0, 1, 2 and 3;
L1 представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 is O, S, NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
RY представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;R Y is H, D or halogen, alternatively fluorine;
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N или CRZ2, где RZ2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 2 represents N or CR Z2 where R Z2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NRZ5 или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 is N, NR Z5 or CR Z5 , where R Z5 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted one or more R;
Z6 представляет собой NRZ6 или CRZ6, где RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;Z 6 is NR Z6 or CR Z6 , where R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
каждый из Rn1 и Rn2 независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;each of R n1 and R n2 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления самое большее один из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, at most one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II-1) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(II-1) (II-1)
гдеWhere
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
RY представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;R Y is H, D or halogen, alternatively fluorine;
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N или CRZ2, где RZ2 представляет собой H, D, галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 2 represents N or CR Z2 where R Z2 represents H, D, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NRZ5 или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 is N, NR Z5 or CR Z5 , where R Z5 is H, D, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted one or more R;
Z6 представляет собой NRZ6 или CRZ6, где RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;Z 6 is NR Z6 or CR Z6 , where R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, no more than one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-2) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II-2) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(II-2) (II-2)
где Where
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
RY представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;R Y is H, D or halogen, alternatively fluorine;
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N, CH или CD;Z 2 represents N, CH or CD;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NH, CH или CD;Z 5 represents N, NH, CH or CD;
Z6 представляет собой NRZ6 или CRZ6, где RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил; Z 6 is NR Z6 or CR Z6 , where R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила или C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, no more than one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-3) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II-3) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(II-3) (II-3)
гдеWhere
RY представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;R Y is H, D or halogen, alternatively fluorine;
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N, CH или CD;Z 2 represents N, CH or CD;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, CH или CD;Z 5 represents N, CH or CD;
Z6 представляет собой N или C.Z 6 represents N or C.
В другом варианте осуществления не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, no more than one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-4-1) или формулы (II-4-2), или их таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II-4-1) or formula (II-4-2), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(II-4-1) или (II-4-2) (II-4-1) or (II-4-2)
гдеWhere
RY представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;R Y is H or halogen, alternatively fluorine;
Y4 представляет собой СН или N;Y 4 represents CH or N;
Z2 представляет собой СН или N;Z 2 represents CH or N;
Z5 представляет собой CH или N.Z 5 represents CH or N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(III) (III)
гдеWhere
Кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил или изотиазолил;Ring A is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl or isothiazolyl;
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
m выбран из 0, 1, 2 и 3;m is selected from 0, 1, 2 and 3;
L1 представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 is O, S, NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
Z2 представляет собой N или CRZ2, где RZ2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 2 represents N or CR Z2 where R Z2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NRZ5 или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 is N, NR Z5 or CR Z5 , where R Z5 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted one or more R;
Z6 представляет собой NRZ6 или CRZ6, где RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;Z 6 is NR Z6 or CR Z6 , where R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
Каждый из Rn1 и Rn2 независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;Each of R n1 and R n2 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
где не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом азота.wherein at most one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted nitrogen atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (III-1) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(III-1) (III-1)
гдеWhere
Z2 представляет собой N или CH;Z 2 represents N or CH;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NH или CH;Z 5 represents N, NH or CH;
Z6 представляет собой N или C;Z 6 represents N or C;
где не более одного из Z5 и Z6 представляет собой атом азота.where at most one of Z 5 and Z 6 represents a nitrogen atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (IV) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(IV) (IV)
гдеWhere
Кольцо A представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил или изотиазолил;Ring A is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl or isothiazolyl;
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
m выбран из 0, 1, 2 или 3;m is selected from 0, 1, 2 or 3;
L1 представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 is O, S, NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N или CRZ2, где RZ2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 2 represents N or CR Z2 where R Z2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NRZ5 или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 is N, NR Z5 or CR Z5 , where R Z5 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted one or more R;
Z6 представляет собой NRZ6 или CRZ6, где RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;Z 6 is NR Z6 or CR Z6 , where R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
каждый из Rn1 и Rn2 независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила или C2-6 алкинила;each of R n1 and R n2 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила или C1-6 галогеналкила;each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
где не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода; и когда оба из Z5 и Z6 представляют собой замещенный или незамещенный атом азота, Y4 представляет собой N.wherein at most one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom; and when both Z 5 and Z 6 represent a substituted or unsubstituted nitrogen atom, Y 4 represents N.
В другом варианте осуществления только один из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, only one of Z 5 and Z 6 is a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (IV-1) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(IV-1) (IV-1)
гдеWhere
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1 -6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N или CRZ2, где RZ2 представляет собой H, D, галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 2 represents N or CR Z2 where R Z2 represents H, D, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NRZ5 или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 is N, NR Z5 or CR Z5 , where R Z5 is H, D, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted one or more R;
Z6 представляет собой NRZ6 или CRZ6, где RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;Z 6 is NR Z6 or CR Z6 , where R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила или C1-6 галогеналкила;each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
где не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода; и когда оба из Z5 и Z6 представляют собой замещенный или незамещенный атом азота, Y4 представляет собой N.wherein at most one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom; and when both Z 5 and Z 6 represent a substituted or unsubstituted nitrogen atom, Y 4 represents N.
В другом варианте осуществления только один из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, only one of Z 5 and Z 6 is a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV-2) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (IV-2) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(IV-2) (IV-2)
гдеWhere
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N или СН;Z 2 represents N or CH;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NH или CH;Z 5 represents N, NH or CH;
Z6 представляет собой NRZ6 или CRZ6, где RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;Z 6 is NR Z6 or CR Z6 , where R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила или C1-6 галогеналкила;each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
где не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода; и когда оба из Z5 и Z6 представляют собой замещенный или незамещенный атом азота, Y4 представляет собой N.wherein at most one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom; and when both Z 5 and Z 6 represent a substituted or unsubstituted nitrogen atom, Y 4 represents N.
В другом варианте осуществления только один из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, only one of Z 5 and Z 6 is a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV-3) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (IV-3) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(IV-3) (IV-3)
гдеWhere
Y4 представляет собой CH, CD или N;Y 4 represents CH, CD or N;
Z2 представляет собой N или СН;Z 2 represents N or CH;
Z3 представляет собой N или C;Z 3 represents N or C;
Z5 представляет собой N, NH или CH;Z 5 represents N, NH or CH;
Z6 представляет собой N или C;Z 6 represents N or C;
где не более одного из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода; и когда оба из Z5 и Z6 представляют собой замещенный или незамещенный атом азота, Y4 представляет собой N.wherein at most one of Z 5 and Z 6 represents a substituted or unsubstituted carbon atom; and when both Z 5 and Z 6 represent a substituted or unsubstituted nitrogen atom, Y 4 represents N.
В другом варианте осуществления только один из Z5 и Z6 представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.In another embodiment, only one of Z 5 and Z 6 is a substituted or unsubstituted carbon atom.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (V) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(V) (V)
гдеWhere
Кольцо A представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил или изотиазолил;Ring A is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl or isothiazolyl;
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
m выбран из 0, 1, 2 и 3;m is selected from 0, 1, 2 and 3;
L1 представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 is O, S, NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
Y4 представляет собой N или CRY,Y 4 represents N or CR Y ,
RY представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RY представляет собой H или галоген; или альтернативно фтор;R Y is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Y is H or halogen; or alternatively fluorine;
каждый из Rn1 и Rn2 независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;each of R n1 and R n2 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
Z5 представляет собой N или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 represents N or CR Z5 where R Z5 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V-1) или (V-1') или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (V-1) or (V-1'), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(V-1) или (V-1’) (V-1) or (V-1')
гдеWhere
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
L1 представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 is O, S, NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
Y4 представляет собой N или CRY,Y 4 represents N or CR Y ,
RY представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно RY представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;R Y is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively R Y is H or halogen; in an additional alternative, fluorine;
RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
Z5 представляет собой N или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 represents N or CR Z5 where R Z5 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V-2) или (V-2') или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (V-2) or (V-2'), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(V-2) или (V-2’) (V-2) or (V-2')
гдеWhere
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
L1 представляет собой NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 represents NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
Y4 представляет собой N, CD или CH;Y 4 represents N, CD or CH;
RY представляет собой H, D или галоген, альтернативно фтор;R Y is H, D or halogen, alternatively fluorine;
RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
Z5 представляет собой N, CD или CH;Z 5 represents N, CD or CH;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V-3) или (V-3’), или к его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (V-3) or (V-3'), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(V-3) или (V-3’) (V-3) or (V-3')
гдеWhere
L1 представляет собой NH или CH2;L 1 represents NH or CH 2 ;
Y4 представляет собой N или CH;Y 4 represents N or CH;
RY представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;R Y is H or halogen, alternatively fluorine;
5 представляет собой N или CH. 5 represents N or CH.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изоретение относится к соединению формулы (VI) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention relates to a compound of formula (VI) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(VI) (VI)
гдеWhere
Кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил или изотиазолил;Ring A is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl or isothiazolyl;
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
m выбран из 0, 1, 2 и 3;m is selected from 0, 1, 2 and 3;
L1 представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 is O, S, NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
RY представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RY представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;R Y is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Y is H or halogen; in an additional alternative, fluorine;
каждый из Rn1 и Rn2 независимо выбран из H, D, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкенила и C2-6 алкинила;each of R n1 and R n2 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl;
RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
Z5 представляет собой N или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 represents N or CR Z5 where R Z5 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI-1) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (VI-1) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(VI-1) (VI-1)
гдеWhere
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
R2 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;R 2 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
L1 представляет собой O, S, NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 is O, S, NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
RY представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно RY представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;R Y is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively R Y is H or halogen; in an additional alternative, fluorine;
RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
Z5 представляет собой N или CRZ5, где RZ5 представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R;Z 5 represents N or CR Z5 where R Z5 represents H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI-2) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (VI-2) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(VI-2) (VI-2)
гдеWhere
R1 представляет собой -C(Ra1)(Ra2)(Ra3), где Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил, где C1-4 алкил и C1-4 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, Ra1, Ra2 и Ra3 независимо представляют собой метил или галогенметил; альтернативно, по меньшей мере один из Ra1, Ra2 и Ra3 представляет собой галогеналкил;R 1 is -C(R a1 )(R a2 )(R a3 ), wherein R a1 , R a2 and R a3 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, where C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, wherein C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R a1 , R a2 and R a3 are independently methyl or halomethyl; alternatively, at least one of R a1 , R a2 and R a3 is haloalkyl;
L1 представляет собой NH, ND, CHD, CD2 или CH2;L 1 represents NH, ND, CHD, CD 2 or CH 2 ;
RY представляет собой H, D, галоген, C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно RY представляет собой H или галоген; в дополнительной альтернативе фтор;R Y is H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively R Y is H or halogen; in an additional alternative, fluorine;
RZ6 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где C1-6 алкил и C1-6 галогеналкил при необходимости замещены одним или несколькими R; альтернативно, RZ6 представляет собой C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил;R Z6 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl are optionally substituted by one or more R; alternatively, R Z6 is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
Z5 представляет собой N, CD или CH;Z 5 represents N, CD or CH;
каждый R независимо выбран из H, D, -OH, -NH2, галогена, -CN, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.each R is independently selected from H, D, -OH, -NH 2 , halogen, -CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI-3) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (VI-3) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
(VI-3) (VI-3)
гдеWhere
L1 представляет собой NH или CH2;L 1 represents NH or CH 2 ;
RY представляет собой Н или галоген, альтернативно фтор;R Y is H or halogen, alternatively fluorine;
Z5 представляет собой N или CH.Z 5 represents N or CH.
В другом варианте осуществления Z5 представляет собой N.In another embodiment, Z 5 is N.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II-3) или его таутомеру, стереоизомеру, пролекарству, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.In another more specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II-3) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
В другом более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к следующим соединениям или их таутомерам, стереоизомерам, пролекарствам, кристаллическим формам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам:In another more specific embodiment, the present invention relates to the following compounds or their tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates:
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут включать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут существовать в различных стереоизомерных формах, например, как энантиомеры и/или диастереомеры. Например, раскрытые здесь соединения могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера (например, цис- и транс-изомеров) или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемическую смесь и смесь, обогащенную одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смеси способами, известными специалистам в данной области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или альтернативные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом.The compounds disclosed herein may include one or more asymmetric centers and thus may exist in various stereoisomeric forms, for example, as enantiomers and/or diastereomers. For example, the compounds disclosed herein may be in the form of a single enantiomer, diastereomer, or geometric isomer (eg, cis and trans isomers) or may be in the form of a mixture of stereoisomers, including a racemic mixture and a mixture enriched in one or more stereoisomers. Isomers can be isolated from a mixture by methods known to those skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or alternative isomers can be prepared by asymmetric synthesis.
«Таутомер» относится к изомеру, в котором одна функциональная группа в соединении меняет свою структуру на другую функциональную группу, при этом соединение и изомер могут быстро превращаться друг в друга, таким образом, находясь в динамическом равновесии; эти два изомера называются таутомерами."Tautomer" refers to an isomer in which one functional group in a compound changes its structure to another functional group, and the compound and isomer can rapidly convert into each other, thus being in dynamic equilibrium; these two isomers are called tautomers.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что органические соединения могут формировать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как «сольваты». Если растворителем является вода, комплекс известен как «гидрат». Настоящее изобретение охватывает все сольваты соединений, раскрытых в настоящей заявке.Those skilled in the art will appreciate that organic compounds can form complexes with the solvents in which they react or from which they precipitate or crystallize. These complexes are known as "solvates". If the solvent is water, the complex is known as a "hydrate". The present invention covers all solvates of the compounds disclosed in this application.
Термин «сольват» относится к формам соединения или его соли, которые связаны с растворителем, обычно реакцией сольволиза. Эта физическая ассоциация может включать водородные связи. Обычные растворители включают воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, ДМСО, ТГФ, диэтиловый эфир и т.д. Описанные здесь соединения могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты и, кроме того, включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольваты можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» включает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этаноляты и метанолаты.The term "solvate" refers to forms of a compound or its salt that are bound to a solvent, usually by solvolysis. This physical association may involve hydrogen bonds. Common solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, diethyl ether, etc. The compounds described herein can be obtained, for example, in crystalline form and can be solvated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. In some cases, solvates can be isolated, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of the crystalline solid. “Solvate” includes both solution phase solvates and liberated solvates. Typical solvates include hydrates, ethanolates and methanolates.
Термин «гидрат» относится к соединению, которое связано с водой. Обычно число молекул воды, содержащихся в гидрате соединения, находится в определенном отношении к числу молекул соединения в гидрате. Следовательно, гидраты соединения могут быть представлены, например, общей формулой R⋅x H2O, где R представляет собой соединение, а x представляет собой число более 0. Данные соединения могут формировать более одного типа гидратов, в том числе, например, моногидраты (x равно 1), низшие гидраты (x означает число более 0 и менее 1, например, полугидраты (R⋅0,5 H2O)) и полигидраты (x означает число более 1, например, дигидраты (R⋅2H2O) и гексагидраты (R⋅6H2O)).The term "hydrate" refers to a compound that is associated with water. Typically, the number of water molecules contained in a hydrate of a compound is in a certain ratio to the number of molecules of the compound in the hydrate. Therefore, hydrates of a compound can be represented, for example, by the general formula R⋅xH2O , where R is a compound and x is a number greater than 0. These compounds can form more than one type of hydrate, including, for example, monohydrates ( x is 1), lower hydrates (x means a number greater than 0 and less than 1, e.g. hemihydrates (R⋅0.5H 2 O)) and polyhydrates (x means a number greater than 1, e.g. dihydrates (R⋅2H 2 O) and hexahydrates (R⋅6H 2 O)).
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут быть в аморфной или кристаллической форме (кристаллическая форма или полиморф). Кроме того, раскрытые здесь соединения могут существовать в одной или нескольких кристаллических формах. Таким образом, настоящее описание включает все аморфные или кристаллические формы соединений, раскрытых в настоящей заявке, в пределах её объема. Термин «полиморф» относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрата или сольвата) в конкретной кристаллической упаковке. Все полиморфы имеют одинаковый элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют разные картины дифракции рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, формы кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворители для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут привести к доминированию одной кристаллической формы. Различные полиморфы соединения могут быть получены путем кристаллизации в различных условиях.The compounds disclosed herein may be in amorphous or crystalline form (crystalline or polymorph). In addition, the compounds disclosed herein may exist in one or more crystalline forms. Thus, the present description includes all amorphous or crystalline forms of the compounds disclosed in this application, within the scope thereof. The term "polymorph" refers to the crystalline form of a compound (or its salt, hydrate or solvate) in a particular crystalline package. All polymorphs have the same elemental composition. Different crystalline forms typically have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, densities, hardness, crystal shapes, optical and electrical properties, stability, and solubility. Recrystallization solvents, crystallization rates, storage temperatures, and other factors can cause one crystalline form to dominate. Different polymorphs of the compound can be prepared by crystallization under different conditions.
Настоящее изобретение также включает соединения, меченные изотопами, которые эквивалентны изотопам, описанным в формуле (I), но один или несколько атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которые отличаются от массы атомов, которые распространены в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Все соединения, описанные в настоящей заявке, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или пролекарств, входят в объем настоящего изобретения. Определенные меченные изотопами соединения, раскрытые в настоящей заявке, такие как соединения, включающие радиоактивные изотопы (например, 3H и 14C), можно использовать для измерения распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Альтернативой являются тритий, представляющий собой 3H, и углерод-14, изотоп 14C, поскольку их легко приготовить и обнаружить. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, который представляет собой 2H, может обеспечить терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности, такой как продление периода полувыведения in vivo или снижение требований к дозировке, и, таким образом, может быть альтернативой в некоторых случаях. Меченные изотопом соединения формулы (I) по настоящему изобретению и их пролекарства могут быть получены, как правило, с использованием легкодоступных меченных изотопом реагентов для замены немеченных изотопом реагентов в следующих схемах и/или процедурах, раскрытых в примерах, и примерах приготовления.The present invention also includes compounds labeled with isotopes that are equivalent to the isotopes described in formula (I), but one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number that differs from the mass of atoms that are common in nature. Examples of isotopes that can be introduced into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl, respectively. All compounds described herein that contain the above isotopes and/or other isotopes of other atoms, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds or prodrugs are within the scope of the present invention. Certain isotope-labeled compounds disclosed herein, such as those containing radioactive isotopes (eg, 3 H and 14 C), can be used to measure drug and/or substrate distribution in tissue. Alternatives are tritium, which is 3H , and carbon-14, an isotope of 14C , because they are easy to prepare and detect. Additionally, replacement with heavier isotopes such as deuterium, which is 2H , may provide therapeutic benefits due to higher metabolic stability, such as prolonged in vivo half-life or reduced dosage requirements, and thus may be an alternative in in some cases. The isotope-labeled compounds of formula (I) of the present invention and their prodrugs can be prepared generally using readily available isotope-labeled reagents to replace the non-isotope-labeled reagents in the following schemes and/or procedures disclosed in the examples and preparation examples.
Кроме того, пролекарства также включены в контекст настоящего изобретения. Используемый в настоящей заявке термин «пролекарство» относится к соединению, которое in vivo превращается в активную форму, оказывающую лечебное действие, например, путем гидролиза в крови. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки.In addition, prodrugs are also included in the context of the present invention. As used herein, the term “prodrug” refers to a compound that is converted in vivo to an active form that produces a therapeutic effect, for example, by hydrolysis in the blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs,” Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, each of which is incorporated herein by reference.
Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные соединения, раскрытые в настоящей заявке, которые высвобождают исходное соединение in vivo при введении пролекарства пациенту. Пролекарства обычно получают путем модификации функциональных групп таким образом, чтобы модификации можно было расщепить либо обычными манипуляциями, либо разложить in vivo с образованием исходного соединения. Пролекарства включают, например, раскрытые в настоящей заявке соединения, в которых гидроксильные, амино- или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении пациенту расщепляется с образованием гидроксильных, амино- или сульфгидрильных групп. Таким образом, типичные примеры пролекарств включают ацетатные/ацетамидные, формиатные/формамидные и бензоатные/бензамидные производные гидрокси-, амино- или сульфгидрильных функциональных групп соединений формулы (I) (но не ограничиваются ими). Кроме того, в случае карбоновой кислоты (-COOH) могут быть использованы сложные эфиры, такие как метиловые эфиры и этиловые эфиры и т.д. Сам сложный эфир может быть активным сам по себе и/или гидролизоваться в условиях in vivo в организме человека. Подходящие фармацевтически приемлемые гидролизуемые in vivo сложноэфирные группы включают такие группы, которые могут легко расщепляться в организме человека с высвобождением исходных кислот или их солей.Prodrugs are any covalently linked compounds disclosed herein that release the parent compound in vivo upon administration of the prodrug to a patient. Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups so that the modifications can be cleaved either by conventional manipulation or degraded in vivo to form the parent compound. Prodrugs include, for example, compounds disclosed herein in which hydroxyl, amino or sulfhydryl groups are linked to any group that, when administered to a patient, is cleaved to form hydroxyl, amino or sulfhydryl groups. Thus, typical examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate/acetamide, formate/formamide and benzoate/benzamide derivatives of the hydroxy, amino or sulfhydryl functional groups of the compounds of formula (I). Moreover, in the case of carboxylic acid (-COOH), esters such as methyl esters and ethyl esters, etc. can be used. The ester itself may be active in itself and/or hydrolyzed under in vivo conditions in the human body. Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolyzable ester groups include those that can be readily cleaved in the human body to release the parent acids or salts thereof.
Фармацевтическая композиция, состав и наборPharmaceutical composition, composition and kit
В другом аспекте раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящей заявке (также называемое «активным ингредиентом»), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит профилактически эффективное количество активного ингредиента.In another aspect, the disclosure relates to a pharmaceutical composition containing a compound disclosed herein (also referred to as an "active ingredient") and a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains an effective amount of an active ingredient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains a therapeutically effective amount of an active ingredient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains a prophylactically effective amount of an active ingredient.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для применения в настоящем изобретении относится к нетоксичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, присутствующего вместе с ним. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки (например, сывороточный альбумин человека), буферные вещества (такие как фосфат), глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смесь неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соль или электролит (например, сульфат протамина), гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соль цинка, силикагель, трисиликат магния, поливинилпирролидон, материалы на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилат, воск, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин, но не ограничиваются ими.A pharmaceutically acceptable excipient for use in the present invention refers to a non-toxic carrier, adjuvant or excipient that does not interfere with the pharmacological activity of the compound present with it. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or excipients that can be used in the compositions of the present invention include ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, whey proteins (eg, human serum albumin), buffers (such as phosphate), glycine, sorbic acid , potassium sorbate, mixture of partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salt or electrolyte (e.g. protamine sulfate), disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, silica gel, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based materials, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene block polymers, polyethylene glycol and lanolin, but are not limited to.
Настоящее изобретение также включает наборы (например, фармацевтические упаковки). Предоставляемые наборы могут включать раскрытое в настоящей заявке соединение, другие терапевтические средства и первый и второй контейнеры (например, флаконы, ампулы, бутылки, шприцы и/или диспергируемые упаковки или другие материалы), содержащие раскрытое в настоящей заявке соединение или другие терапевтические средства. В некоторых вариантах осуществления предоставленные наборы могут также при необходимости включать третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для разбавления или суспендирования описанного здесь соединения и/или другого терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящей заявке, представленное в первом контейнере, и другие терапевтические средства, представленные во втором контейнере, объединяют для образования стандартной лекарственной формы.The present invention also includes kits (eg, pharmaceutical packages). Kits provided may include a compound disclosed herein, other therapeutic agents, and first and second containers (eg, vials, ampoules, bottles, syringes, and/or dispersible packages or other materials) containing the compound disclosed herein or other therapeutic agents. In some embodiments, the kits provided may also optionally include a third container containing a pharmaceutically acceptable excipient for diluting or suspending a compound and/or other therapeutic agent described herein. In some embodiments, a compound described herein provided in a first container and other therapeutic agents provided in a second container are combined to form a unit dosage form.
Фармацевтическую композицию, представленную в настоящем изобретении, можно вводить различными путями, включая, помимо прочего, пероральное введение, парентеральное введение, ингаляционное введение, местное введение, ректальное введение, назальное введение, пероральное введение, вагинальное введение, введение с помощью имплантата или других средств введения. Например, парентеральное введение, используемое в настоящей заявке, включает подкожное введение, внутрикожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутрисуставное введение, внутриартериальное введение, интрасиновиальное введение, интрастернальное введение, интрацеребровентрикулярное введение, внутриочаговое введение и методики интракраниальной инъекции или инфузии.The pharmaceutical composition provided in the present invention can be administered by various routes, including, but not limited to, oral administration, parenteral administration, inhalation administration, topical administration, rectal administration, nasal administration, oral administration, vaginal administration, administration by implant or other means of administration. . For example, parenteral administration as used herein includes subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, intraarterial administration, intrasynovial administration, intrasternal administration, intracerebroventricular administration, intralesional administration, and intracranial injection or infusion techniques.
Как правило, соединения, представленные в настоящей заявке, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжести симптомов у пациента и т.п.Typically, the compounds provided herein are administered in an effective amount. The amount of compound actually administered will generally be determined by the physician in light of the relevant circumstances, including the condition being treated, the route of administration selected, the compound actually administered, the age, body weight and response of the individual patient, the severity of the patient's symptoms, and the like.
При использовании для предотвращения расстройства, раскрытого в настоящей заявке, соединения, представленные в настоящей заявке, будут вводиться субъекту с риском развития состояния, как правило, по рекомендации и под наблюдением врача, в дозировках, описанных выше. Субъекты, подверженные риску развития определенного состояния, обычно включают тех, у кого есть семейный анамнез этого состояния, или тех, кто был идентифицирован генетическим тестированием или скринингом как особенно восприимчивый к развитию этого состояния.When used to prevent a disorder disclosed herein, the compounds provided herein will be administered to a subject at risk of developing the condition, typically under the advice and supervision of a physician, at the dosages described above. Subjects at risk for developing a particular condition usually include those who have a family history of the condition or those who have been identified by genetic testing or screening as being particularly susceptible to developing the condition.
Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, также можно вводить постоянно («хроническое введение»). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение длительного периода времени, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т.д., или может быть продолжено на неопределенный срок, например, на всю оставшуюся жизнь субъекта. В некоторых вариантах осуществления хроническое введение предназначено для обеспечения постоянного уровня соединения в крови, например, в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени.The pharmaceutical compositions provided herein can also be administered continuously (“chronic administration”). Chronic administration refers to the administration of a compound or pharmaceutical composition thereof over a long period of time, for example, for 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, 3 years, 5 years, etc., or may be continued indefinitely. , for example, for the rest of the subject's life. In some embodiments, chronic administration is intended to provide a constant blood level of the compound, eg, within a therapeutic range, over an extended period of time.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно дополнительно доставлять с использованием различных способов дозирования. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде болюса, например, для быстрого повышения концентрации соединения в крови до эффективного уровня. Размещение болюсной дозы зависит от необходимых системных уровней активного ингредиента, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза обеспечивает медленное высвобождение активного ингредиента, в то время как болюсная доза, доставляемая непосредственно в вены (например, через внутривенную капельницу), обеспечивает гораздо более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например, внутривенно капельно, для поддержания постоянной концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в еще одних вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить сначала в виде болюсной дозы с последующей непрерывной инфузией.The pharmaceutical compositions of the present invention can further be delivered using various dosage methods. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition may be administered as a bolus, for example, to rapidly increase the concentration of a compound in the blood to an effective level. The placement of the bolus dose depends on the required systemic levels of the active ingredient, for example, an intramuscular or subcutaneous bolus dose provides a slow release of the active ingredient, while a bolus dose delivered directly into the veins (for example, through an intravenous drip) provides a much faster delivery that quickly increases the concentration of the active ingredient in the blood to an effective level. In other embodiments, the pharmaceutical composition may be administered as a continuous infusion, such as an intravenous drip, to maintain a constant concentration of the active ingredient in the subject. Additionally, in yet other embodiments, the pharmaceutical composition may be administered initially as a bolus dose followed by a continuous infusion.
Композиции для перорального введения могут иметь форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий, или нерасфасованных порошков. Однако чаще композиции представлены в стандартных дозированных формах для облегчения точного дозирования. Термин «однодозовые лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно является минорным компонентом (примерно от 0,1 до 50% по массе или, альтернативно, примерно от 1 до 40% по массе), а остальная часть представляет собой различные носители или наполнители и технологические добавки, полезные для формирования необходимой лекарственной формы.Compositions for oral administration may take the form of bulk liquid solutions or suspensions, or bulk powders. More often, however, the compositions are presented in unit dosage forms to facilitate accurate dosing. The term "single-dose dosage forms" refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for humans and other mammals, each unit containing a predetermined amount of active substance calculated to produce the desired therapeutic effect, in combination with a suitable pharmaceutical excipient. Typical unit dosage forms include pre-filled, pre-measured ampoules or syringes of liquid compositions or pills, tablets, capsules and the like. in the case of solid compositions. In such compositions, the compound is typically a minor component (about 0.1 to 50% by weight, or alternatively, about 1 to 40% by weight), with the remainder being various carriers or fillers and processing aids useful in forming the desired dosage form.
При пероральном применении приемы от одной до пяти и особенно от двух до четырех и, как правило, трех пероральных доз в день являются типичными схемами. При использовании этих схем дозирования каждая доза обеспечивает примерно от 0,01 до 20 мг/кг соединения, представленного в настоящей заявке, с альтернативными дозами, каждая из которых обеспечивает примерно от 0,1 до 10 мг/кг, и особенно примерно от 1 до 5 мг/кг.For oral administration, one to five and especially two to four and usually three oral doses per day are typical regimens. Using these dosage regimens, each dose provides from about 0.01 to 20 mg/kg of the compound provided herein, with alternative doses each providing from about 0.1 to 10 mg/kg, and especially from about 1 to 5 mg/kg.
Трансдермальные дозы, как правило, выбирают для обеспечения таких же или более низких уровней в крови, чем при инъекционных дозах, как правило, в количестве примерно от 0,01 до 20% по массе, альтернативно примерно от 0,1 до 20% по массе, альтернативно примерно от 0,1 до 10% по массе, а также альтернативно примерно от 0,5 до 15% по массе.Transdermal doses are generally selected to provide the same or lower blood levels than injectable doses, typically in amounts of about 0.01 to 20% by weight, alternatively about 0.1 to 20% by weight , alternatively from about 0.1 to 10% by weight, and alternatively from about 0.5 to 15% by weight.
Уровни доз для инъекций находятся в диапазоне примерно от 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все в течение приблизительно от 1 до 120 часов и особенно от 24 до 96 часов. Предварительный болюс примерно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг или более можно также вводить для достижения адекватных равновесных уровней. Ожидается, что максимальная общая доза не превысит примерно 2 г/сутки для пациента с массой тела от 40 до 80 кг.Dose levels for injections range from about 0.1 mg/kg/hour to at least 10 mg/kg/hour, all over about 1 to 120 hours and especially 24 to 96 hours. A pre-bolus of approximately 0.1 mg/kg to 10 mg/kg or more may also be administered to achieve adequate steady-state levels. The maximum total dose is not expected to exceed approximately 2 g/day for a patient weighing 40 to 80 kg.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующий агент, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрант, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; любрикант, такой как стеарат магния; глиддант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.Liquid forms suitable for oral administration may include a suitable aqueous or non-aqueous carrier with buffers, suspending and dispersing agents, coloring agents, flavoring agents, and the like. Solid forms may include, for example, any of the following ingredients or compounds of a similar nature: a binding agent such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; a filler such as starch or lactose, a disintegrant such as alginic acid, Primogel or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate; a glidant such as fumed silica; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavor.
Композиции для инъекций обычно основаны на инъекционном стерильном солевом растворе или фосфатно-буферном солевом растворе или других вспомогательных веществах для инъекций, известных в данной области техники. Как и прежде, активное соединение в таких композициях обычно является минорным компонентом, часто составляющим примерно от 0,05 до 10% по массе, а остальная часть представляет собой вспомогательное вещество для инъекций и т.п.Injectable compositions are typically based on injectable sterile saline or phosphate buffered saline or other injection excipients known in the art. As before, the active compound in such compositions is typically a minor component, often comprising about 0.05 to 10% by weight, with the remainder being an injection excipient or the like.
Трансдермальные композиции обычно готовят в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент (ингредиенты). При получении в виде мази активные ингредиенты обычно комбинируют либо с парафиновой, либо с смешиваемой с водой основой мази. В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть включены в состав крема, например, на основе крема типа «масло в воде». Такие трансдермальные составы хорошо известны в данной области техники и обычно включают дополнительные ингредиенты для улучшения проникновения через кожу или стабильности активных ингредиентов или состава. Все такие известные трансдермальные составы и ингредиенты включены в объем, предусмотренный в настоящей заявке.Transdermal compositions are typically formulated as a topical ointment or cream containing the active ingredient(s). When formulated as an ointment, the active ingredients are typically combined with either a paraffin or water-miscible ointment base. Alternatively, the active ingredients may be formulated into a cream, for example an oil-in-water cream. Such transdermal formulations are well known in the art and typically include additional ingredients to improve skin penetration or stability of the active ingredients or formulation. All such known transdermal compositions and ingredients are included within the scope of this application.
Соединения, представленные в настоящей заявке, также можно вводить с помощью трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение может быть осуществлено с использованием пластыря резервуарного или пористого мембранного типа, или пластыря с твердым матриксом.The compounds provided herein can also be administered via a transdermal device. Accordingly, transdermal administration can be accomplished using a reservoir or porous membrane type patch, or a solid matrix patch.
Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъекционных или местно вводимых композиций являются просто примерными. Другие материалы, а также методы обработки и т.п. изложены в Части 8 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17-е издание, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.The above-described components for orally administered, injectable or topically administered compositions are merely exemplary. Other materials, as well as processing methods, etc. set forth in Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, incorporated herein by reference.
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, также можно вводить в формах с пролонгированным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с пролонгированным высвобождением. Описание примерных материалов с пролонгированным высвобождением можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences.The compounds disclosed herein may also be administered in sustained release forms or from sustained release drug delivery systems. Descriptions of exemplary sustained release materials can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым составам соединения, раскрытого в настоящей заявке. В одном варианте осуществления состав содержит воду. В другом варианте осуществления состав содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных звеньев глюкозы, соответственно, при необходимости содержащие один или несколько заместителей на связанных сахарных фрагментах, которые включают метилированные, гидроксиалкилированные, ацилированные и сульфоалкилэфирные замены, но не ограничиваясь ими. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как каптизол. См., например, патент США 5,376,645. В некоторых вариантах осуществления состав содержит гексапропил-β-циклодекстрин (например, 10-50% в воде).The present invention also relates to pharmaceutically acceptable formulations of the compound disclosed herein. In one embodiment, the composition contains water. In another embodiment, the composition contains a cyclodextrin derivative. The most common cyclodextrins are α-, β- and γ-cyclodextrins, consisting of 6, 7 and 8 α-1,4-linked glucose units, respectively, optionally containing one or more substituents on the linked sugar moieties, which include methylated, hydroxyalkyl , acylated and sulfoalkyl ether substitutions, but not limited to. In some embodiments, the cyclodextrin is a sulfoalkyl ester of β-cyclodextrin, such as, for example, sulfobutyl ester of β-cyclodextrin, also known as captisol. See, for example, US Patent 5,376,645. In some embodiments, the composition contains hexapropyl-β-cyclodextrin (eg, 10-50% in water).
ПоказанияIndications
В настоящей заявке предложен способ лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, модулируемых или иным образом опосредуемых одной или несколькими киназами RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR и VEGFR (включая одну или несколько киназ дикого типа и/или мутантных киназ RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR и VEGFR), или одного или нескольких их симптомов или причин.This application provides a method of treating, preventing, or ameliorating diseases or disorders modulated or otherwise mediated by one or more RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR, and VEGFR kinases (including one or more wild-type and/or mutant RET kinases , Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR and VEGFR), or one or more of their symptoms or causes.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний, опосредованных протеинкиназами, у субъекта, включающий введение субъекту соединения, раскрытого в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, раскрытой в настоящей заявке.The present invention provides a method of treating protein kinase-mediated diseases in a subject, comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein.
Используемый в настоящей заявке термин «дикий тип» относится к наиболее распространенным генам или аллелям, обнаруженным в организмах. В некоторых конкретных вариантах осуществления «дикий тип» относится к гену или аллелю, который не имеет мутации.As used herein, the term “wild type” refers to the most common genes or alleles found in organisms. In some specific embodiments, “wild type” refers to a gene or allele that does not have a mutation.
Используемый в настоящей заявке термин «рак» относится к аномальному росту клеток, которые пролиферируют неконтролируемым образом и при некоторых обстоятельствах метастазируют. Типы рака включают солидные опухоли, такие как опухоль мочевого пузыря, опухоль кишечника, опухоль головного мозга, опухоль молочной железы, опухоль эндометрия, опухоль сердца, опухоль почки, опухоль легкого, опухоль лимфоидной ткани (лимфому), опухоль яичника, опухоль поджелудочной железы или опухоль другого эндокринного органа (щитовидной железы), опухоль предстательной железы, опухоль кожи (меланому) или гемобластоз (например, лейкоз) и так далее, но не ограничиваются ими.As used herein, the term “cancer” refers to the abnormal growth of cells that proliferate in an uncontrolled manner and, under some circumstances, metastasize. Types of cancer include solid tumors such as bladder tumor, bowel tumor, brain tumor, breast tumor, endometrial tumor, heart tumor, kidney tumor, lung tumor, lymphoid tissue tumor (lymphoma), ovarian tumor, pancreatic tumor or tumor another endocrine organ (thyroid gland), prostate tumor, skin tumor (melanoma) or hematological malignancy (for example, leukemia) and so on, but are not limited to them.
RETRET
В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами RET киназы и могут применяться для лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, которые модулируются или иным образом опосредованы одним или несколькими из RET киназы дикого типа и мутантов доменов RET киназы, или одного или нескольких их симптомов или причин. Такие заболевания или расстройства включают пролиферативные состояния (например, рак, включая гемобластозы и солидные опухоли) и желудочно-кишечные заболевания (СРК), но не ограничиваясь ими, которые можно лечить, предотвращать или контролировать путем модулирования различных активностей киназ (включая димеризацию, связывание лиганда и активность фосфотрансфераз) или путем модулирования экспрессии киназ.In a specific embodiment, the compounds disclosed herein are RET kinase inhibitors and can be used for the treatment, prevention, or amelioration of diseases or disorders that are modulated or otherwise mediated by one or more of wild-type RET kinase and RET kinase domain mutants, or one or several of their symptoms or causes. Such diseases or disorders include, but are not limited to, proliferative conditions (eg, cancer, including hematological malignancies and solid tumors) and gastrointestinal diseases (IBS), which can be treated, prevented or controlled by modulating various kinase activities (including dimerization, ligand binding and phosphotransferase activity) or by modulating kinase expression.
Используемый в настоящей заявке термин «мутанты доменов RET киназы» относится к одному или нескольким мутантам домена киназы RET или, альтернативно, относится к RET (сам белок становится «мутантом домена RET киназы»), содержащему один или несколько мутаций. Мутации в домене киназы RET могут быть вставками, делециями или точечными мутациями. В конкретном варианте осуществления мутации домена RET киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене RET киназы. В другом конкретном варианте осуществления мутации домена RET киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене RET киназы. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене RET киназы выбрана из S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, A510V, E511K, C515S, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, I602V, R600Q, K603Q, K603E, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618Y, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, S686N, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, R982C, M1009V, D1017N, V1041G и M1064T. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене RET киназы выбрана из V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y и C634W. В другом конкретном варианте осуществления мутации домена RET киназы дополнительно включают слияние генов RET. В другом конкретном варианте осуществления гибридный ген RET выбран из BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR1A, RET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, PPKAR1A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET и MPRIP-RET; в другом конкретном варианте осуществления гибридный ген RET выбран из KIF5B-RET и CCDC6-RET; в другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в доменах киназы KIF5B-RET и CCDC6-RET выбрана из V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W и G810R.As used herein, the term “RET kinase domain mutants” refers to one or more mutants of a RET kinase domain or, alternatively, refers to a RET (the protein itself becomes a “RET kinase domain mutant”) containing one or more mutations. Mutations in the RET kinase domain can be insertions, deletions, or point mutations. In a specific embodiment, the RET kinase domain mutations include at least one point mutation in the RET kinase domain. In another specific embodiment, the RET kinase domain mutations include at least one point mutation in the RET kinase domain. In another specific embodiment, the point mutation in the RET kinase domain is selected from S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, A510V, E511K, C515S, C531R, G533 C,G533S , G550E, V591I, G593E, I602V, R600Q, K603Q, K603E, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C6 18S, C618Y, C618R, C618Y, C618G , C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D6 31G, D631V, D631E, E632K, E632G , C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K6 66M, K666N, S686N, G691S, R694Q , M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V8 04L, V804M, V804E, E805K, Y806E , Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L8 81V, A883F, A883S, A883T, E884K , R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T9 30M, F961L, R972G, R982C, M1009V , D1017N, V1041G and M1064T. In another specific embodiment, the point mutation in the RET kinase domain is selected from V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, and C634W. In another specific embodiment, mutations in the RET kinase domain further involve a RET gene fusion. In another specific embodiment, the RET fusion gene is selected from BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR1A, RET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15- RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, PPKAR1A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET and MPRIP-RET; in another specific embodiment, the RET fusion gene is selected from KIF5B-RET and CCDC6-RET; in another specific embodiment, the point mutation in the KIF5B-RET and CCDC6-RET kinase domains is selected from V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W, and G810R.
ТRКTRK
В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами киназы Trk и могут быть использованы для лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, которые модулируются или иным образом опосредованы одним или несколькими из Trk киназы дикого типа и мутантов доменов Trk киназы, или одного или нескольких их симптомов или причин. Такие заболевания или расстройства включают пролиферативные состояния (например, рак, включая гемобластозы и солидные опухоли), боль, воспаление и некоторые инфекционные заболевания, но не ограничиваясь ими, которые можно лечить, предотвращать или контролировать путем модулирования различных активностей киназ. (включая димеризацию, связывание лиганда и фосфотрансферазную активность) или путем модулирования экспрессии киназ. В конкретном варианте осуществления рак может быть выбран из немелкоклеточного рака легкого, папиллярного рака щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острого миелоидного лейкоза, колоректального рака, крупноклеточного нейроэндокринного рака, рака предстательной железы, рака толстой кишки, острого миелоидного лейкоза, саркомы, детской глиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, волосатоклеточной астроцитомы, глиомы низкой степени злокачественности, аденокарциномы легкого, рака слюнных желез, секреторного рака молочной железы, фибросаркомы, нефромы и рака молочной железы.In a specific embodiment, the compounds disclosed herein are Trk kinase inhibitors and can be used for the treatment, prevention, or amelioration of diseases or disorders that are modulated or otherwise mediated by one or more of wild-type Trk kinase and Trk kinase domain mutants, or one or more of their symptoms or causes. Such diseases or disorders include, but are not limited to, proliferative conditions (eg, cancer, including hematologic malignancies and solid tumors), pain, inflammation, and certain infectious diseases, which can be treated, prevented, or controlled by modulating various kinase activities. (including dimerization, ligand binding and phosphotransferase activity) or by modulating kinase expression. In a specific embodiment, the cancer may be selected from non-small cell lung cancer, papillary thyroid cancer, glioblastoma multiforme, acute myeloid leukemia, colorectal cancer, large cell neuroendocrine cancer, prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, sarcoma, childhood glioma, intrahepatic cholangiocarcinoma, hairy cell astrocytoma, low-grade glioma, lung adenocarcinoma, salivary gland cancer, secretory breast cancer, fibrosarcoma, nephroma and breast cancer.
В конкретном варианте осуществления киназа Trk выбрана из TrkA, TrkB и TrkC.In a specific embodiment, the Trk kinase is selected from TrkA, TrkB and TrkC.
Точечные мутации в гене NTRK1, гене NTRK2 и гене NTRK3 были обнаружены в раковых клетках, устойчивых к ингибиторам Trk. Точечные мутации в генах NTRK1/2/3 могут продуцировать белки TrkA/B/C, включая белки TrkA/B/C дикого типа, аминокислоты которых заменены другими аминокислотами.Point mutations in the NTRK1 gene, NTRK2 gene, and NTRK3 gene have been found in cancer cells resistant to Trk inhibitors. Point mutations in the NTRK1/2/3 genes can produce TrkA/B/C proteins, including wild-type TrkA/B/C proteins whose amino acids have been replaced by other amino acids.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной точечной мутацией в генах NTRK, приводящей к экспрессии белка Trk.The compounds of the present invention can be used to treat diseases mediated by at least one point mutation in the NTRK genes resulting in expression of the Trk protein.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной точечной мутацией в генах NTRK, приводящей к экспрессии белка Trk.The compounds of the present invention can be used in the manufacture of medicaments for the treatment of diseases mediated by at least one point mutation in the NTRK genes resulting in expression of the Trk protein.
В другом конкретном варианте осуществления по меньшей мере одна точечная мутация в генах NTRK, которая приводит к экспрессии белка Trk (которая включает мутации в одном или нескольких положениях аминокислот), может быть выбрана из (i) по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK1, которая приводит к экспрессии мутантного белка TrkA, в одном или нескольких положениях аминокислот, выбранных из группы, включающей 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK2, которая приводит к экспрессии мутантного белка TrkB, в одном или нескольких положениях аминокислот, выбранных из группы, включающей 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK3, которая приводит к экспрессии мутантного белка TrkC, в одном или нескольких положениях аминокислот, выбранных из группы, включающей 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705. В другом конкретном варианте осуществления белок TrkA включает одну или несколько аминокислотных замен из G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C и Y676S. В другом конкретном варианте осуществления белок TrkB включает одну или несколько аминокислотных замен из G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S и G713S. В другом конкретном варианте осуществления белок TrkC включает одну или несколько аминокислотных замен из G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V и G696A.In another specific embodiment, the at least one point mutation in the NTRK genes that results in expression of the Trk protein (which includes mutations at one or more amino acid positions) may be selected from (i) at least one point mutation in the NTRK1 gene, which results in the expression of a mutant TrkA protein at one or more amino acid positions selected from the group consisting of 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 and 676, and/ or (ii) at least one point mutation in the NTRK2 gene that results in the expression of a mutant TrkB protein at one or more amino acid positions selected from the group consisting of 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 and 702, and/or (iii) at least one point mutation in the NTRK3 gene that results in the expression of a mutant TrkC protein at one or more amino acid positions selected from the group consisting of 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696, and 705. In another specific embodiment, the TrkA protein includes one or more amino acid substitutions from G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C and Y676S. In another specific embodiment, the TrkB protein includes one or more amino acid substitutions from G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S, and G713S. In another specific embodiment, the TrkC protein includes one or more amino acid substitutions from G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V, and G696A.
FLT3FLT3
В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами киназы FLT3 и могут применяться для лечения, профилактики или облегчения заболеваний или расстройств, которые модулируются или иным образом опосредованы одним или несколькими из FLT3 дикого типа, FLT3-ITD, и мутантов доменов киназы FLT3, или одного или нескольких их симптомов или причин. Такие заболевания или расстройства включают гемобластозы, в том числе острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и миелодиспластический синдром (МДС), но не ограничиваясь ими; которые можно лечить, предотвращать или контролировать путем модулирования различных видов активности киназ (включая димеризацию, связывание лиганда и активности фосфотрансфераз) или путем модулирования экспрессии киназ, где способ включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, представленного в настоящей заявке, субъекту, например человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или контроле.In a specific embodiment, the compounds disclosed herein are FLT3 kinase inhibitors and can be used for the treatment, prevention, or amelioration of diseases or disorders that are modulated or otherwise mediated by one or more of wild-type FLT3, FLT3-ITD, and kinase domain mutants FLT3, or one or more of its symptoms or causes. Such diseases or disorders include hematologic malignancies, including, but not limited to, acute myeloid leukemia (AML), acute lymphoblastic leukemia (ALL), and myelodysplastic syndrome (MDS); which can be treated, prevented or controlled by modulating various kinase activities (including dimerization, ligand binding and phosphotransferase activities) or by modulating the expression of kinases, where the method includes administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound provided herein to a subject, such as a human, in need of such treatment, prevention or control.
Используемый в настоящей заявке термин «мутанты домена киназы FLT3» относится к одному или нескольким мутантам домена киназы FLT3 или, альтернативно, относится к FLT3 (сам белок становится «мутантом домена киназы FLT3»), содержащему одну или несколько мутаций. Мутации в домене киназы FLT3 могут быть вставками, делециями или точечными мутациями. В конкретном варианте осуществления мутации домена FLT3 киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене FLT3 киназы. В другом конкретном варианте осуществления мутации домена FLT3 киназы включают по меньшей мере одну точечную мутацию в домене FLT3 киназы. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене киназы FLT3 находится в положении E608, N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842 или M855. В другом конкретном варианте осуществления точечная мутация в домене киназы FLT3 выбрана из E608K, N676D, N676I, N676S, F691I, F691L, C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839G, D839H, N841C, Y842C, Y842H, Y842N, Y842S и M855T. В другом конкретном варианте осуществления термин «мутанты домена киназы FLT3» относится к точечным мутациям в положениях F691, D835 или Y842, или относится к FLT3, содержащему по меньшей мере одну точечную мутацию в этих положениях. В другом конкретном варианте осуществления термин «мутанты домена киназы FLT3» относится к одной или нескольким точечным мутациям, выбранным из F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842H, Y842N и Y842S, или относится к FLT3, содержащей по меньшей мере одну из точечных мутаций. В другом конкретном варианте осуществления мутанты домена киназы FLT3 дополнительно содержат один или несколько дополнительных мутантов FLT3-ITD. В другом конкретном варианте осуществления мутанты домена киназы FLT3 дополнительно содержат один или несколько дополнительных мутантов FLT3-ITD. Однако, когда мутанты домена киназы FLT3 содержат более одной точечной мутации, дополнительные точечные мутации или мутации могут появляться в одном и том же рецепторе FLT3, или дополнительные точечные мутации или мутации могут появляться в отдельных аллелях или в разных чистых линиях лейкоза; в этом случае мутация является поликлональной.As used herein, the term “FLT3 kinase domain mutants” refers to one or more mutants of the FLT3 kinase domain or, alternatively, refers to FLT3 (the protein itself becomes a “FLT3 kinase domain mutant”) containing one or more mutations. Mutations in the FLT3 kinase domain can be insertions, deletions, or point mutations. In a specific embodiment, the FLT3 kinase domain mutations include at least one point mutation in the FLT3 kinase domain. In another specific embodiment, the FLT3 kinase domain mutations include at least one point mutation in the FLT3 kinase domain. In another specific embodiment, the point mutation in the FLT3 kinase domain is at position E608, N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842, or M855. In another specific embodiment, the point mutation in the FLT3 kinase domain is selected from E608K, N676D, N676I, N676S, F691I, F691L, C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839G, D839H, N841C, Y842C, Y842 H, Y842N, Y842S and M855T. In another specific embodiment, the term “FLT3 kinase domain mutants” refers to point mutations at positions F691, D835, or Y842, or refers to FLT3 containing at least one point mutation at these positions. In another specific embodiment, the term "FLT3 kinase domain mutants" refers to one or more point mutations selected from F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842H, Y842N, and Y842S, or refers to FLT3 containing at least at least one of the point mutations. In another specific embodiment, the FLT3 kinase domain mutants further comprise one or more additional FLT3-ITD mutants. In another specific embodiment, the FLT3 kinase domain mutants further comprise one or more additional FLT3-ITD mutants. However, when FLT3 kinase domain mutants contain more than one point mutation, additional point mutations or mutations may appear in the same FLT3 receptor, or additional point mutations or mutations may appear in separate alleles or in different pure leukemia lines; in this case the mutation is polyclonal.
Термин «юкстамембранная область» или «юкстамембранный домен» FLT3 относится к области FLT3, которая соединяет трансмембранные спирали с доменами тирозинкиназы.The term "juxtamembrane region" or "juxtamembrane domain" of FLT3 refers to the region of FLT3 that connects the transmembrane helices to the tyrosine kinase domains.
В другом конкретном варианте осуществления «FLT3 дикого типа» относится к гену или аллелю FTL3, включая аллельные варианты и мутации, отличные от мутаций киназного домена FLT3 и мутаций FLT3-ITD.In another specific embodiment, “wild-type FLT3” refers to the FTL3 gene or allele, including allelic variants and mutations other than FLT3 kinase domain mutations and FLT3-ITD mutations.
c-KITc-KIT
В конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются ингибиторами киназы c-Kit и могут применяться для лечения симптомов, связанных с аномальной активностью c-KIT. Активирующие мутации в c-KIT существуют при различных показаниях, включая системный мастоцитоз, гастроинтестинальную стромальную опухоль, острый миелоидный лейкоз, меланому, семиному, внутричерепную герминогенную опухоль и медиастинальную В-клеточную лимфому.In a specific embodiment, the compounds disclosed herein are c-Kit kinase inhibitors and can be used to treat symptoms associated with abnormal c-KIT activity. Activating mutations in c-KIT exist in a variety of indications, including systemic mastocytosis, gastrointestinal stromal tumor, acute myeloid leukemia, melanoma, seminoma, intracranial germ cell tumor, and mediastinal B-cell lymphoma.
В другом конкретном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут быть использованы для лечения одной или нескольких мутаций c-Kit в экзоне 17 (например, D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A, D816G, D820A, D820E, D820G, N822K, N822H, Y823D и A829P) и обладают активностью в отношении мутаций, но имеют гораздо более низкую активность в отношении c-Kit дикого типа.In another specific embodiment, the compounds disclosed herein can be used to treat one or more c-Kit mutations in exon 17 (e.g., D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A, D816G, D820A, D820E, D820G, N822K, N822H, Y823D and A829P) and have activity against mutations, but have much lower activity against wild-type c-Kit.
В способе лечения по настоящему изобретению «эффективное количество» означает количество или дозу, достаточную для получения необходимого терапевтического эффекта у нуждающихся в этом лиц. Эффективное количество или доза соединения по настоящему изобретению может быть определена обычными способами (например, моделированием, повышением дозы или клиническими испытаниями) и обычными факторами (например, способом или путем доставки лекарственного средства, фармакокинетикой препарата, степенью тяжести и инфекционным процессом, состоянием здоровья и массой тела человека, а также заключением врача). Примерная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,1 мг до 1 г в сутки, или примерно от 1 мг до 50 мг в сутки, или примерно от 50 мг до 250 мг в сутки, или примерно от 250 мг до 1 г в сутки. Общая доза может представлять собой разовую единицу дозы или отдельные единицы дозы (например, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки).In the method of treatment of the present invention, "effective amount" means an amount or dose sufficient to produce the desired therapeutic effect in persons in need thereof. The effective amount or dose of a compound of the present invention can be determined by conventional methods (eg, modeling, dose escalation, or clinical trials) and conventional factors (eg, mode or route of drug delivery, drug pharmacokinetics, severity and infection process, health status, and weight human body, as well as a doctor’s opinion). An exemplary dose ranges from about 0.1 mg to 1 g per day, or about 1 mg to 50 mg per day, or about 50 mg to 250 mg per day, or about 250 mg to 1 g per day. The total dose may be a single dose unit or individual dose units (eg, twice daily, three times daily, or four times daily).
После улучшения состояния пациента доза может быть скорректирована для профилактической или поддерживающей терапии. Например, дозу или частоту введения, или и то, и другое можно уменьшить до количества, которое поддерживает необходимый терапевтический или профилактический эффект в зависимости от симптомов. Конечно, если симптомы уменьшились до соответствующей степени, лечение можно прекратить. Однако пациентам может потребоваться длительное прерывистое лечение при рецидиве симптомов. Пациенты также могут нуждаться в длительном медленном лечении.Once the patient's condition improves, the dose may be adjusted for prophylactic or maintenance therapy. For example, the dose or frequency of administration, or both, can be reduced to an amount that maintains the desired therapeutic or prophylactic effect depending on the symptoms. Of course, if symptoms have decreased to an appropriate extent, treatment can be stopped. However, patients may require long-term intermittent treatment if symptoms recur. Patients may also require long-term, slow treatment.
Комбинация лекарственных средствCombination of drugs
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами в фармацевтических композициях или способах для лечения заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке. Другие дополнительные активные ингредиенты включают другие терапевтические агенты или лекарственные средства, которые смягчают неблагоприятное воздействие терапевтического агента на предполагаемую мишень заболевания. Комбинация может быть использована для повышения эффективности, улучшения симптомов других заболеваний, уменьшения одного или нескольких негативных эффектов или снижения необходимой дозы соединения по настоящему изобретению. Дополнительный активный ингредиент может быть включен в фармацевтическую композицию отдельно от соединения по настоящему изобретению, или может быть включено в единую фармацевтическую композицию с соединением по настоящему изобретению. Дополнительный активный ингредиент можно вводить одновременно, до или после введения соединения по настоящему изобретению.The compound of the present invention can be used in combination with one or more other active ingredients in pharmaceutical compositions or methods for treating the diseases and conditions described herein. Other additional active ingredients include other therapeutic agents or drugs that mitigate the adverse effects of the therapeutic agent on the intended disease target. The combination may be used to increase effectiveness, improve symptoms of other diseases, reduce one or more negative effects, or reduce the required dose of a compound of the present invention. The additional active ingredient may be included in the pharmaceutical composition separately from the compound of the present invention, or may be included in a single pharmaceutical composition with the compound of the present invention. The additional active ingredient may be administered simultaneously, before or after administration of the compound of the present invention.
Комбинированные агенты включают те дополнительные активные ингредиенты, для которых известны или наблюдались эффекты при лечении заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, включая те, которые эффективно действуют против другой мишени, связанной с заболеванием. Например, композиции и составы по настоящему изобретению, а также способы лечения могут дополнительно включать другие лекарственные средства или медикаменты, такие как другие активные агенты, которые можно использовать для лечения или облегчения целевого заболевания или связанных с ним симптомов или состояний. Для онкологических показаний другие такие агенты включают ингибиторы киназы, например, ингибиторы EGFR (такие как эрлотиниб, гефитиниб); ингибиторы Raf (такие как вемурафениб), ингибиторы VEGFR (такие как сунитиниб); стандартные химиотерапевтические агенты, такие как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, препараты платины, ингибиторы митоза, антитела, гормональную терапию или кортикостероиды, но не ограничиваются ими. При болевых показаниях подходящие комбинированные средства включают противовоспалительные средства, такие как НПВС. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать один или несколько активных агентов, а способ лечения может дополнительно включать введение эффективного количества одного или нескольких активных агентов.Combination agents include those additional active ingredients that are known or have been observed to be effective in treating the diseases and conditions described herein, including those that are effective against another target associated with the disease. For example, the compositions and compositions of the present invention, as well as methods of treatment, may further include other drugs or medicaments, such as other active agents, that can be used to treat or alleviate the target disease or related symptoms or conditions. For oncology indications, other such agents include kinase inhibitors, for example, EGFR inhibitors (such as erlotinib, gefitinib); Raf inhibitors (such as vemurafenib), VEGFR inhibitors (such as sunitinib); standard chemotherapeutic agents such as, but not limited to, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, topoisomerase inhibitors, platinum drugs, mitotic inhibitors, antibodies, hormonal therapy or corticosteroids. For pain indications, suitable combination agents include anti-inflammatory drugs such as NSAIDs. The pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more active agents, and the method of treatment may further include administering an effective amount of one or more active agents.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Настоящее изобретение будет дополнительно описано ниже в сочетании с конкретными примерами. Следует понимать, что эти примеры используются только для иллюстрации настоящего раскрытия, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальные методы без конкретных условий в следующих примерах обычно следуют обычным условиям, или условиям, рекомендованным изготовителем. Если не указано иное, части и проценты представляют собой массовые части или проценты.The present invention will be further described below in conjunction with specific examples. It should be understood that these examples are used only to illustrate the present disclosure and not to limit the scope of the present invention. The experimental methods without specific conditions in the following examples generally follow normal conditions, or the conditions recommended by the manufacturer. Unless otherwise noted, parts and percentages are parts or percentages by weight.
Как правило, в процессе приготовления каждую реакцию проводят в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником (например, от 0°C до 100°C или альтернативно от 0°C до 80°C). Время реакции обычно составляет 0,1-60 часов или альтернативно 0,5-24 часа.Typically, during preparation, each reaction is carried out in an inert solvent at room temperature to reflux temperature (eg, 0°C to 100°C or alternatively 0°C to 80°C). The reaction time is typically 0.1-60 hours or alternatively 0.5-24 hours.
Используемые в настоящей заявке сокращения имеют следующие значения:The abbreviations used in this application have the following meanings:
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II)
B2pin2: бис(пинаколато)дибор B2pin2: bis(pinacolato)dibor
NBS: N-бромсукцинимидNBS: N-bromosuccinimide
DMAP: 4-диметиламинопиридинDMAP: 4-dimethylaminopyridine
HATU: 2-(7-оксидобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины гексафторфосфатHATU: 2-(7-oxidobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
ТЕА: триэтиламинTEA: triethylamine
DIEA: N,N-диизопропилэтиламинDIEA: N,N-diisopropylethylamine
Na2CO3: карбонат натрияNa 2 CO 3 : sodium carbonate
K2CO3: карбонат калияK 2 CO 3 : potassium carbonate
МеОН: метанолMeOH: methanol
EtOH: этанолEtOH: ethanol
DCM: дихлорметанDCM: dichloromethane
THF: тетрагидрофуранTHF: tetrahydrofuran
ACN: ацетонитрилACN: Acetonitrile
DME: 1,2-диметоксиэтанDME: 1,2-dimethoxyethane
DMF: N,N-диметилформамидDMF: N,N-dimethylformamide
EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидEDCI: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
HATU: 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатHATU: 2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Промежуточное соединение A-1: Получение 3-йодо-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-аминаIntermediate A-1: Preparation of 3-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
А-1 A-1
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (4,6 г; 17,6 ммоль) и карбонат калия (4,86 г; 35,2 ммоль) растворяли в 50 мл DMF, и 2-йодопропан (3,3 г; 19,4 ммоль) медленно добавляли по каплям на бане со льдом. Ледяную баню удаляли после завершения добавления, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли 150 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл*3). Органическую фазу промывали 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,2 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 60%. ЭРИ-МС:304[M++1].3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine (4.6 g; 17.6 mmol) and potassium carbonate (4.86 g; 35.2 mmol) were dissolved in 50 ml DMF, and 2-iodopropane (3.3 g; 19.4 mmol) was added dropwise slowly in an ice bath. The ice bath was removed after addition was complete, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with 150 ml of water and extracted with ethyl acetate (100 ml*3). The organic phase was washed with 50 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 3.2 g of a pale yellow solid in 60% yield. ERI-MS:304[M + +1].
Промежуточное соединение A-2: Получение 5-йодо-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-аминаIntermediate A-2: Preparation of 5-iodo-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
А-2 A-2
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (4,6 г; 17,6 ммоль) и карбонат калия (4,86 г; 35,2 ммоль) растворяли в 50 мл DMF, и 2-йодопропан (3,3 г; 19,4 ммоль) медленно добавляли по каплям на бане со льдом. Ледяную баню удаляли после завершения добавления, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли 150 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл*3). Органическую фазу промывали 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 2,8 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 52%. ЭРИ-МС:303[M++1].5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (4.6 g; 17.6 mmol) and potassium carbonate (4.86 g; 35.2 mmol) were dissolved in 50 ml DMF, and 2-iodopropane (3.3 g; 19.4 mmol) was added dropwise slowly in an ice bath. The ice bath was removed after addition was complete, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with 150 ml of water and extracted with ethyl acetate (100 ml*3). The organic phase was washed with 50 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 2.8 g of a pale yellow solid in 52% yield. ERI-MS:303[M + +1].
Промежуточный продукт A-3: Получение 1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-8-аминаIntermediate A-3: Preparation of 1-bromo-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine
А-3 A-3
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Стадия 1. Синтез соединения (3-хлорпиразин-2-ил)метиламинаStep 1. Synthesis of (3-chloropyrazin-2-yl)methylamine compound
2-циано-3-хлорпиразин (1,5 г; 10,8 ммоль) и Raney-Ni (50% взвесь в воде, 0,5 г) добавляли к 15 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода при 3 атм. в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,82 г светло-желтого масла с выходом 53%. ЭРИ-МС:144[M++1].2-cyano-3-chloropyrazine (1.5 g; 10.8 mmol) and Raney-Ni (50% slurry in water, 0.5 g) were added to 15 ml of glacial acetic acid under nitrogen, and the atmosphere was changed 3 times hydrogen gas. The reaction mixture was stirred at 50°C in a hydrogen atmosphere at 3 atm. during the night. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.82 g of a light yellow oil in 53% yield. ERI-MS:144[M + +1].
Стадия 2. Синтез соединения N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)изобутирамидаStep 2. Synthesis of N-((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)isobutyramide compound
(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин (0,82 г; 5,7 ммоль) и триэтиламин (0,86 г; 8,5 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, и медленно добавляли изобутирилхлорид (0,72 г; 6,8 ммоль). по каплям на ледяной бане. Ледяную баню удаляли после завершения добавления и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию завершали по данным ТСХ. Реакционный раствор промывали 1 н соляной кислотой, 5% раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, соответственно. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,7 г светло-желтого масла с выходом 58%. ЭРИ-МС:214[M++1].(3-chloropyrazin-2-yl)methylamine (0.82 g; 5.7 mmol) and triethylamine (0.86 g; 8.5 mmol) were dissolved in 10 ml dichloromethane and isobutyryl chloride (0.72 g; 6.8 mmol). drop by drop in an ice bath. The ice bath was removed after addition was complete and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed according to TLC. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid, 5% NaHCO 3 solution and saturated saline solution, respectively. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.7 g of a light yellow oil in 58% yield. ERI-MS:214[M + +1].
Стадия 3. Синтез соединения 8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразинаStep 3. Synthesis of the compound 8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine
N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)изобутирамид (0,7 г; 3,3 ммоль) растворяли в 15 мл безводного ацетонитрила и добавляли оксихлорид фосфора (2,1 г; 14 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции растворитель выпаривали. Остаток медленно добавляли к ледяной воде, и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл*3). Органическую фазу промывали соответственно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,51 г светло-желтого твердого вещества с выходом 80%. ЭРИ-МС:196[M++1].N-((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)isobutyramide (0.7 g, 3.3 mmol) was dissolved in 15 ml anhydrous acetonitrile and phosphorus oxychloride (2.1 g, 14 mmol) was added. The mixture was heated to 60°C and reacted overnight. After completion of the reaction, the solvent was evaporated. The residue was slowly added to ice water, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml*3). The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate and brine, respectively, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.51 g of a light yellow solid in 80% yield. ERI-MS:196[M + +1].
Стадия 4. Синтез соединения 1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразинаStep 4. Synthesis of the compound 1-bromo-8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine
8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин (0,51 г; 2,6 ммоль) растворяли в 10 мл DMF и порциями добавляли NBS (0,51 г, 2,9 ммоль) на бане со льдом. Смеси давали возможность естественным образом нагреться до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,51 г светло-желтого твердого вещества с выходом 72%. ЭРИ-МС:276[M++2].8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine (0.51 g, 2.6 mmol) was dissolved in 10 ml DMF and NBS (0.51 g, 2.9 mmol) was added portionwise in an ice bath . The mixture was allowed to naturally warm to room temperature and reacted overnight. After completion of the reaction, 20 ml of water was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.51 g of a light yellow solid in 72% yield. ERI-MS:276[M + +2].
Стадия 5. Синтез соединения 1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (промежуточное соединение A-3)Step 5. Synthesis of 1-bromo-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine (intermediate A-3)
В герметичную пробирку объемом 50 мл добавляли 1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин (0,51 г; 1,8 ммоль) и 10 мл концентрированного аммиака. Смесь нагревали до 120°С на масляной бане и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением 0,4 г белого порошкообразного твердого вещества с выходом 87%. ЭРИ-МС:257[M++2].1-bromo-8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine (0.51 g, 1.8 mmol) and 10 ml of concentrated ammonia were added to a 50 ml sealed tube. The mixture was heated to 120°C in an oil bath and reacted overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature. The solvent was removed by rotary evaporation to obtain 0.4 g of a white powdery solid with a yield of 87%. ERI-MS:257[M + +2].
Промежуточное соединение A-4: Получение 5-бром-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аминаIntermediate A-4: Preparation of 5-bromo-7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
А-4 A-4
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Стадия 1. Синтез соединения 7-(проп-1-ен-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аминаStep 1. Synthesis of the compound 7-(prop-1-en-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
4-амино-7-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин (0,94 г; 4,4 ммоль), пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (0,89 г; 5,3 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (165 мг; 0,22 ммоль) и Na2CO3 (1,4 г; 13,2 ммоль) добавляли к 20 мл DME и 5 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,54 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 175[M++1].4-amino-7-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine (0.94 g; 4.4 mmol), isopropenylboronic acid pinacol ester (0.89 g; 5.3 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (165 mg; 0.22 mmol) and Na 2 CO 3 (1.4 g; 13.2 mmol) were added to 20 ml DME and 5 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 40 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml*3). The organic phase was washed with 20 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.54 g of a light yellow solid in 70% yield. ERI-MS: 175[M + +1].
Стадия 2. Синтез соединения 7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аминаStep 2. Synthesis of the compound 7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
7-(проп-1-ен-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (0,54 г; 3,1 ммоль) растворяли в 20 мл этанола и добавляли 100 мг 10% палладия на угле. Атмосферу 3 раза заменяли газообразным водородом, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 1 атм при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции палладий на угле отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и сушили, получая 0,49 г белого твердого вещества с выходом 90%. ЭРИ-МС: 177[M++1].7-(prop-1-en-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine (0.54 g, 3.1 mmol) was dissolved in 20 ml ethanol and 100 mg of 10% palladium on carbon was added. The atmosphere was replaced with hydrogen gas 3 times, and the reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 1 atm at room temperature overnight. After completion of the reaction, palladium on carbon was separated by filtration. The filtrate was concentrated and dried to obtain 0.49 g of a white solid with a yield of 90%. ERI-MS: 177[M + +1].
Стадия 3. Синтез соединения 5-бром-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (промежуточное соединение A-4)Step 3. Synthesis of 5-bromo-7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine (intermediate A-4)
7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (0,49 г; 2,8 ммоль) растворяли в 10 мл DMF, и NBS (0,55 г, 3,1 ммоль) добавляют порциями на ледяной бане. Смеси давали возможность естественным образом нагреться до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,5 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 257[M++2].7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine (0.49 g, 2.8 mmol) was dissolved in 10 ml DMF, and NBS (0.55 g, 3.1 mmol) is added in portions in an ice bath. The mixture was allowed to naturally warm to room temperature and reacted overnight. After completion of the reaction, 20 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.5 g of a light yellow solid in 70% yield. ERI-MS: 257[M + +2].
Промежуточное соединение A-5: Получение 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-аминаIntermediate A-5: Preparation of 5-iodo-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
А-5 A-5
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Стадия 1. Синтез соединения 2,5-диоксопирролидин-1-илизобутирата.Stage 1. Synthesis of the compound 2,5-dioxopyrrolidine-1-ylisobutyrate.
Изомасляную кислоту (2,67 г; 30,4 ммоль), 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (4,26 г; 37 ммоль) и триэтиламин (6,14 г; 60,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и EDCI (8,68 г; 45,3 ммоль) добавляли на ледяной бане. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли DCM (150 мл) и промывали водой (200 мл×3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением 4,6 г бледно-желтого масла с выходом 81,8%. ЭРИ-МС: 186,1[M++1].Isobutyric acid (2.67 g; 30.4 mmol), 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione (4.26 g; 37 mmol) and triethylamine (6.14 g; 60.8 mmol) were dissolved in dichloromethane (50 ml) and EDCI (8.68 g; 45.3 mmol) were added in an ice bath. The mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with DCM (150 ml) and washed with water (200 ml×3). The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness to give 4.6 g of a pale yellow oil in 81.8% yield. ERI-MS: 186.1[M + +1].
Стадия 2. Синтез соединения N-((3-амино-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метил)изобутирамидаStep 2. Synthesis of the compound N-((3-amino-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)methyl)isobutyramide
2,5-диоксопирролидин-1-ил изобутират (1,8 г; 10,0 ммоль) и 3-амино-6-(аминометил)-1,2,4-триазин-5(4H)-он (2,0 г; 10,0 ммоль). ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и добавляли триэтиламин (3,0 г; 30 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и проводили реакцию в течение 2 часов. Выпало в осадок большое количество белого твердого вещества. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Затем смесь фильтровали и промывали водой (30 мл). Осадок на фильтре сушили в печи, получая 1,7 г беловатого твердого вещества с выходом 80,6%. ЭРИ-МС: 212,1[M++1].2,5-dioxopyrrolidin-1-yl isobutyrate (1.8 g; 10.0 mmol) and 3-amino-6-(aminomethyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-one (2.0 g; 10.0 mmol). mmol) was dissolved in acetonitrile (30 ml) and triethylamine (3.0 g; 30 mmol) was added. The mixture was heated to 50°C and the reaction was carried out for 2 hours. A large amount of white solid precipitated. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with water (150 ml) and stirred for 10 minutes. The mixture was then filtered and washed with water (30 ml). The filter cake was dried in an oven to give 1.7 g of a whitish solid with a yield of 80.6%. ERI-MS: 212.1[M + +1].
Стадия 3. Синтез соединения 2-амино-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-онаStep 3. Synthesis of the compound 2-amino-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one
К ацетонитрилу (30 мл) и медленно по каплям добавляли оксихлорид фосфора (2,45 г; 16,2 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 80°С и проводили реакцию в течение 4 часов при поддержании температуры. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды (20 мл). Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл*3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,6 г беловатого твердого вещества с выходом 38,6%. ЭРИ-МС: 194,1[M++1].Phosphorus oxychloride (2.45 g, 16.2 mmol) was added slowly dropwise to acetonitrile (30 ml) under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to 80°C and the reaction was carried out for 4 hours while maintaining the temperature. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water (20 ml). Saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml*3). The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.6 g of an off-white solid in 38.6% yield. ERI-MS: 194.1[M + +1].
Стадия 4. Синтез соединения 2-амино-5-йод-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-онаStep 4. Synthesis of the compound 2-amino-5-iodo-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one
2-амино-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (0,6 г; 3,1 ммоль) растворяли в DMF (8 мл) и NIS. (0,70 г; 3,1 ммоль) добавляли порциями на бане со льдом. Смеси давали возможность естественным образом нагреться до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 50 мл воды, и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл*3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (150 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,62 г светло-желтого твердого вещества с выходом 62,5%. ЭРИ-МС: 320,0[M++2].2-amino-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (0.6 g, 3.1 mmol) was dissolved in DMF (8 ml) and NIS. (0.70 g; 3.1 mmol) was added in portions over an ice bath. The mixture was allowed to naturally warm to room temperature and the reaction was carried out overnight. After completion of the reaction, 50 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml*3). The organic phase was washed with brine (150 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.62 g of a light yellow solid in 62.5% yield. ERI-MS: 320.0[M + +2].
Стадия 5. Синтез соединения 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-онаStep 5. Synthesis of the compound 5-iodo-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one
2-амино-5-йод-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (0,62 г; 1,94 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и DMF (2 мл), и трет-бутилнитрит (1,0 г; 9,7 ммоль) медленно добавляли по каплям в атмосфере азота. Проводили реакцию в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,46 г светло-желтого твердого вещества с выходом 77,8%. ЭРИ-МС: 305[M++1].2-amino-5-iodo-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (0.62 g, 1.94 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (8 ml ) and DMF (2 ml), and tert-butyl nitrite (1.0 g; 9.7 mmol) were slowly added dropwise under nitrogen atmosphere. The reaction was carried out under a nitrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml*3). The organic phase was washed with brine (50 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.46 g of a light yellow solid in 77.8% yield. ERI-MS: 305[M + +1].
Стадия 6. Синтез соединения 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амина.Step 6. Synthesis of the compound 5-iodo-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amine.
В атмосфере азота оксихлорид фосфора (0,67 г; 4,5 ммоль) медленно добавляли по каплям к раствору 1,2,4-триазола (0,93 г; 13,5 ммоль) в пиридине (6 мл), охлажденному на бане с ледяной водой, и получили белое твердое вещество. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. 5-йодо-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он (0,45 г; 1,5 ммоль) растворяли в пиридине (3 мл), и полученный раствор медленно по каплям добавляли к вышеуказанной смеси раствора хлорокиси фосфора. После завершения добавления реакцию проводили при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор добавляли по каплям к аммиачной воде (40 мл) в смеси лед-вода (150 г), и проводили реакцию в течение получаса. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3) и объединяли органические фазы. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 0,32 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70,2%. ЭРИ-МС: 304,1[M++2].Under a nitrogen atmosphere, phosphorus oxychloride (0.67 g; 4.5 mmol) was slowly added dropwise to a bath-cooled solution of 1,2,4-triazole (0.93 g; 13.5 mmol) in pyridine (6 mL). with ice water to obtain a white solid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 5-iodo-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one (0.45 g, 1.5 mmol) was dissolved in pyridine (3 ml), and the resulting the solution was slowly added dropwise to the above mixture of phosphorus chloroxide solution. After addition was completed, the reaction was carried out under stirring at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was added dropwise to ammonia water (40 ml) in ice-water (150 g), and the reaction was carried out for half an hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (60 ml x 3) and the organic phases were combined. The combined organic phase was washed with brine (30 ml), dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 0.32 g of a light yellow solid in 70.2% yield. ERI-MS: 304.1[M + +2].
Промежуточное соединение B-1: Получение 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамидаIntermediate B-1: Preparation of 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-N-(5-(1,1,1- trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
В-1 IN 1
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Пинаколовый эфир 4-(карбоксиметил)фенилбороновой кислоты (3,85 г; 14,7 ммоль), 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 50 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 30 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 4,5 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 439[M++1].4-(Carboxymethyl)phenylboronic acid pinacol ester (3.85 g; 14.7 mmol), 5-(1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-amine (2.85 g ; 14.7 mmol) and triethylamine (3.0 g; 29.4 mmol) were dissolved in 50 ml dichloromethane and HATU (8.4 g; 22 mmol) was added in an ice bath. The mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with 50 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase was washed with 30 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 4.5 g of a light yellow solid in 70% yield. ERI-MS: 439[M + +1].
Промежуточное соединение B-2: Получение 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевиныIntermediate B-2: Preparation of 1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-(5-(1,1,1- trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)urea
В-2 AT 2
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Пинаколовый эфир 4-аминофенилбороновой кислоты (0,79 г; 3,6 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и медленно добавляли бис(трихлорметил)карбонат (0,38 г; 1,3 ммоль). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и проводили реакцию в течение 1 часа. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, и добавляли DMAP (49 мг; 0,4 ммоль), триэтиламин (0,73 г; 7,2 ммоль), а затем 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (0,7 г; 3,6 ммоль). Проводили реакцию смеси с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 1,2 г светло-желтого твердого вещества с выходом 76%. ЭРИ-МС: 440[M++1].4-Aminophenylboronic acid pinacol ester (0.79 g, 3.6 mmol) was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran and bis(trichloromethyl)carbonate (0.38 g, 1.3 mmol) was added slowly. The mixture was heated to reflux and reacted for 1 hour. The solvent was removed using a rotary evaporator. The residue was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and DMAP (49 mg; 0.4 mmol), triethylamine (0.73 g; 7.2 mmol) and then 5-(1,1,1-trifluoro-2-methylprop- 2-yl)isoxazol-3-amine (0.7 g; 3.6 mmol). The mixture was reacted under reflux overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 40 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 1.2 g of a light yellow solid in 76% yield. ERI-MS: 440[M + +1].
Промежуточное соединение B-3: Получение 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамидаIntermediate B-3: Preparation of 2-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-N-(5-(1, 1,1-Trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
В-3 AT 3
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Стадия 1: Синтез соединения 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)уксусной кислотыStep 1: Synthesis of the compound 2-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)acetic acid
2-(6-бромпиридин-3-ил)уксусную кислоту (4,23 г; 19,6 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,97 г; 23,5 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,44 г; 0,6 ммоль), и ацетат калия (5,88 г; 60 ммоль) добавляли к 80 мл диоксана, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 150 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл*3). Органическую фазу промывали 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,87 г светло-желтого твердого вещества с выходом 75%. ЭРИ-МС: 264[M++1].2-(6-bromopyridin-3-yl)acetic acid (4.23 g; 19.6 mmol), bis(pinacolato)diboron (5.97 g; 23.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0. 44 g; 0.6 mmol) and potassium acetate (5.88 g; 60 mmol) were added to 80 ml of dioxane and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and 150 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml*3). The organic phase was washed with 50 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 3.87 g of a light yellow solid in 75% yield. ERI-MS: 264[M + +1].
Стадия 2: Синтез соединения 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (промежуточное соединение B-3)Step 2: Synthesis of the compound 2-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-N-(5-(1,1, 1-Trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (intermediate B-3)
2-(-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)уксусную кислоту (3,87 г; 14,7 ммоль), 5-( 1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,55 г светло-желтого твердого вещества с выходом 55%. ЭРИ-МС: 440[M++1].2-(-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)acetic acid (3.87 g; 14.7 mmol), 5-( 1,1,1-Trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-amine (2.85 g; 14.7 mmol) and triethylamine (3.0 g; 29.4 mmol) were dissolved in 20 ml of dichloromethane , and HATU (8.4 g; 22 mmol) was added in an ice bath. The mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with 20 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 3.55 g of a light yellow solid in 55% yield. ERI-MS: 440[M + +1].
Промежуточный продукт B-4: Получение 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамидаIntermediate B-4: Preparation of 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-N-(3-(1,1,1- trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-5-yl)acetamide
В-4 AT 4
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Пинаколовый эфир 4-(карбоксиметил)фенилбороновой кислоты (3,85 г; 14,7 ммоль), 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) ) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 50 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 30 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 4,5 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 439[M++1].4-(Carboxymethyl)phenylboronic acid pinacol ester (3.85 g; 14.7 mmol), 3-(1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-5-amine (2.85 g ; 14.7 mmol)) and triethylamine (3.0 g; 29.4 mmol) were dissolved in 50 ml dichloromethane and HATU (8.4 g; 22 mmol) was added in an ice bath. The mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with 50 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase was washed with 30 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 4.5 g of a light yellow solid in 70% yield. ERI-MS: 439[M + +1].
Промежуточное соединение B-5: Получение 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамидаIntermediate B-5: Preparation of 2-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-N-(3-(1, 1,1-Trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-5-yl)acetamide
В-5 AT 5
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)уксусную кислоту (3,87 г; 14,7 ммоль), 3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-амин (2,85 г; 14,7 ммоль) и триэтиламин (3,0 г; 29,4 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, и добавляли HATU (8,4 г; 22 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 3,55 г светло-желтого твердого вещества с выходом 55%. ЭРИ-МС: 440[M++1].2-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)acetic acid (3.87 g; 14.7 mmol), 3- (1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-5-amine (2.85 g; 14.7 mmol) and triethylamine (3.0 g; 29.4 mmol) were dissolved in 20 ml dichloromethane, and HATU (8.4 g; 22 mmol) was added in an ice bath. The mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with 20 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 3.55 g of a light yellow solid in 55% yield. ERI-MS: 440[M + +1].
Пример 1. Получение 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-1).Example 1. Preparation of 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-N-(5-(1,1,1-trifluoro) -2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-1).
Т-1 T-1
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-1 (96 мг; 0,32 ммоль), промежуточное соединение B-1 (166 мг; 0,38 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (102 мг; 0,96 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 100 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 65%. ЭРИ-МС: 488[M++1]. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,45 (с, 1H); 8,24 (с, 1H); 7,63 (д, J = 8,1 Гц, 2H); 7,49 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 6,97 (с, 1H); 5,15-4,96 (м, 1H); 3,78 (с, 2H); 1,53 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).Intermediate A-1 (96 mg; 0.32 mmol), Intermediate B-1 (166 mg; 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (102 mg; 0.96 mmol) was added to 12 ml DME and 4 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 100 mg of a light yellow solid in 65% yield. ERI-MS: 488[M + +1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 6.97 (s, 1H); 5.15-4.96 (m, 1H); 3.78 (s, 2H); 1.53 (s, 6H); 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Пример 2. Получение 1-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (Соединение Т-2).Example 2. Preparation of 1-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro) -2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)urea (Compound T-2).
Т-2 T-2
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-1 (106 мг; 0,35 ммоль), Промежуточное соединение B-2 (184 мг; 0,42 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (110 мг; 1,05 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 110 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 64%. ЭРИ-МС: 489[M++1]. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1H); 9,06 (с, 1H); 8,23 (с, 1H); 7,71 - 7,56 (м, 4H); 6,93 (с, 1H); 5,11 - 5,00 (м, 1H); 1,56 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).Intermediate A-1 (106 mg; 0.35 mmol), Intermediate B-2 (184 mg; 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (110 mg; 1.05 mmol) was added to 12 ml DME and 4 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 110 mg of a light yellow solid in 64% yield. ERI-MS: 489[M + +1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.71 - 7.56 (m, 4H); 6.93 (s, 1H); 5.11 - 5.00 (m, 1H); 1.56 (s, 6H); 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Пример 3. Получение 2-(4-(4-амино-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-3).Example 3. Preparation of 2-(4-(4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-N-(5-(1,1,1-trifluoro) -2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-3).
Т-3 T-3
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-2 (94 мг; 0,31 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (162 мг; 0,37 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (131 мг; 1,24 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 90 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 60%. ЭРИ-МС: 487[M++1]. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,39 (с, 1H); 8,14 (с, 1H); 7,46 - 7,39 (м, 5H); 6,97 (с, 1H); 6,04 (с, 2H), 4,97 (с р, J = 6,8 Гц, 1Н); 3,74 (с, 2Н); 1,54 (с, 6Н); 1,46 (д, J = 6,8 Гц, 6Н).Intermediate A-2 (94 mg; 0.31 mmol), Intermediate B-1 (162 mg; 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 ( 131 mg; 1.24 mmol) was added to 12 ml DME and 4 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 90 mg of a light yellow solid in 60% yield. ERI-MS: 487[M + +1]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.46 - 7.39 (m, 5H); 6.97 (s, 1H); 6.04 (s, 2H), 4.97 (s p, J = 6.8 Hz, 1H); 3.74 (s, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Пример 4. Получение 2-(4-(8-амино-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-4).Example 4. Preparation of 2-(4-(8-amino-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)phenyl)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylprop) -2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-4).
Т-4 T-4
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-3 (80 мг; 0,31 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (162 мг; 0,37 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (131 мг; 1,24 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 93 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 62%. ЭРИ-МС: 487[M++1]. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1H); 7,64 - 7,53 (м, 3H); 7,44 (д, J = 7,8 Гц, 2H); 7,02 (д, J = 5,0 Гц, 1H); 6,97 (с, 1Н); 5,98 (с, 2Н); 3,76 (с, 2Н); 3,48-3,38 (м, 1Н); 1,53 (с, 6Н); 1,32 (д, J = 6,8 Гц, 6Н).Intermediate A-3 (80 mg; 0.31 mmol), Intermediate B-1 (162 mg; 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (131 mg; 1.24 mmol) was added to 12 ml DME and 4 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 93 mg of a light yellow solid in 62% yield. ERI-MS: 487[M + +1]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H); 7.64 - 7.53 (m, 3H); 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.98 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 3.48-3.38 (m, 1H); 1.53 (s, 6H); 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Пример 5. Получение 2-(4-(4-амино-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-5).Example 5. Preparation of 2-(4-(4-amino-7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)phenyl)-N-(5-(1,1, 1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-5).
Т-5 T-5
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-4 (76 мг; 0,3 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (158 мг; 0,36 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (127 мг; 1,2 ммоль) добавляли к 10 мл DME и 2 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 89 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 61%. ЭРИ-МС: 487[M++1]. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1H); 7,94 (с, 1H); 7,48 (д, J = 8,0 Гц, 2H); 7,40 (д, J = 7,8 Гц, 2H); 7,04 (с, 1H); 6,49 (д, J = 3,5 Гц, 1H); 5,47 (с, 1H); 3,82 (с, 2H); 3,58 - 3,46 (м, 1H); 1,57 (с, 6H); 1,38 (д, J = 6,9 Гц, 6H).Intermediate A-4 (76 mg; 0.3 mmol), Intermediate B-1 (158 mg; 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (127 mg; 1.2 mmol) was added to 10 ml DME and 2 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 89 mg of a light yellow solid in 61% yield. ERI-MS: 487[M + +1]. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 9.01 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.04 (s, 1H); 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 5.47 (s, 1H); 3.82 (s, 2H); 3.58 - 3.46 (m, 1H); 1.57 (s, 6H); 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Пример 6. Получение 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-6).Example 6. Preparation of 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-N-(5-(1,1, 1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-6).
Т-6 T-6
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Стадия 1. Синтез соединения этил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетатаStep 1. Synthesis of the compound ethyl 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetate
Этил-2-(4-бром-2-фторфенил)ацетат (2,7 г; 10,3 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,15 г; 12,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,23 г; 0,3 ммоль), и ацетат калия (3,04 г; 31 ммоль) добавляли к 50 мл диоксана, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл*3). Органическую фазу промывали 40 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 2,21 г светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 309[M++1].Ethyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetate (2.7 g; 10.3 mmol), bis(pinacolato)diboron (3.15 g; 12.4 mmol), Pd(dppf)Cl 2 ( 0.23 g; 0.3 mmol) and potassium acetate (3.04 g; 31 mmol) were added to 50 ml of dioxane and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and 100 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml*3). The organic phase was washed with 40 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 2.21 g of a light yellow solid in 70% yield. ERI-MS: 309[M + +1].
Стадия 2. Синтез соединения этил 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)ацетатаStep 2. Synthesis of the compound ethyl 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)acetate
Промежуточное соединение A-1 (2,21 г; 7,3 ммоль), этил 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (2,71 г; 8,8 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,27 г; 0,36 ммоль) и Na2CO3 (2,32 г; 21,9 ммоль) добавляли к 30 мл DME и 6 мл воды, и заменяли атмосферу 3 раз азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 1,43 г светло-желтого твердого вещества с выходом 55%. ЭРИ-МС: 358[M++1].Intermediate A-1 (2.21 g; 7.3 mmol), ethyl 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Phenyl)acetate (2.71 g; 8.8 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (0.27 g; 0.36 mmol) and Na 2 CO 3 (2.32 g; 21.9 mmol) were added to 30 ml DME and 6 ml water, and replaced the atmosphere 3 times with nitrogen. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 50 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 1.43 g of a light yellow solid in 55% yield. ERI-MS: 358[M + +1].
Стадия 3. Синтез соединения 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)уксусной кислотыStep 3. Synthesis of the compound 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)acetic acid
Этил 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)ацетат (1,43 г; 4,0 ммоль) растворяли в 20 мл этанола и 10 мл воды и добавляли гидроксид натрия (0,4 г; 10 ммоль). Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 30 мл воды и доводили до pH от 3 до 4 с помощью 1 н соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл*3). Органическую фазу промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 1,2 г светло-желтого твердого вещества с выходом 90%. ЭРИ-МС: 330[M++1].Ethyl 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)acetate (1.43 g, 4.0 mmol) was dissolved in 20 ml ethanol and 10 ml water and sodium hydroxide (0.4 g; 10 mmol) was added. The mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with 30 ml of water and adjusted to pH 3 to 4 with 1 N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml*3). The organic phase was washed with 20 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 1.2 g of a light yellow solid in 90% yield. ERI-MS: 330[M + +1].
Стадия 4. Синтез соединения 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-6)Step 4. Synthesis of the compound 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-N-(5-(1,1 ,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-6)
2-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)уксусную кислоту (112 мг; 0,34 ммоль), (1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-амин (66 мг; 0,34 ммоль) и триэтиламин (70 мг; 0,68 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, и добавляли HATU (194 мг; 0,51 ммоль) на бане со льдом. Проводили реакцию смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали водой. Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 120 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 70%. ЭРИ-МС: 506 [M++1]. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,47 (с, 1H); 8,25 (с, 1H); 7,63 - 7,35 (м, 3H); 6,96 (с, 1H); 5,17 - 4,92 (м, 1H); 3,86 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)acetic acid (112 mg; 0.34 mmol), (1, 1,1-Trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-amine (66 mg; 0.34 mmol) and triethylamine (70 mg; 0.68 mmol) were dissolved in 10 ml dichloromethane and HATU (194 mg; 0.51 mmol) in an ice bath. The mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with 20 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 120 mg of a light yellow solid in 70% yield. ERI-MS: 506 [M + +1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.63 - 7.35 (m, 3H); 6.96 (s, 1H); 5.17 - 4.92 (m, 1H); 3.86 (s, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Пример 7. Получение 2-(6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-7).Example 7. Preparation of 2-(6-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)-N-(5-(1,1 ,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-7).
Т-7 T-7
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-1 (121 мг; 0,4 ммоль), Промежуточное соединение B-3 (210 мг; 0,48 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (127 мг; 1,2 ммоль) добавляли к 10 мл DME и 2 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 110 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 56%. ЭРИ-МС: 489[M++1]. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,51 (с, 1H); 8,26 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 7,52 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 6,93 (с, 1H); 5,12-4,94 (м, 1H); 3,76 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).Intermediate A-1 (121 mg; 0.4 mmol), Intermediate B-3 (210 mg; 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (127 mg; 1.2 mmol) was added to 10 ml DME and 2 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 110 mg of a light yellow solid in 56% yield. ERI-MS: 489[M + +1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 6.93 (s, 1H); 5.12-4.94 (m, 1H); 3.76 (s, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Пример 8. Получение 2-(4-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамида (Соединение Т-8).Example 8. Preparation of 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-N-(3-(1,1,1-trifluoro) -2-methylprop-2-yl)isoxazol-5-yl)acetamide (Compound T-8).
Т-8 T-8
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-1 (96 мг; 0,32 ммоль), промежуточное соединение B-4 (166 мг; 0,38 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (102 мг; 0,96 ммоль) добавляли к 12 мл DME и 4 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 100 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 65%. ЭРИ-МС: 488[M++1]. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,65 (с, 1H); 8,27 (с, 1H); 7,68 (д, J = 8,1 Гц, 2H); 7,42 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 5,97 (с, 1H); 5,17-4,94 (м, 1H); 3,78 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,48 (д, J = 6,7 Гц, 6H).Intermediate A-1 (96 mg; 0.32 mmol), Intermediate B-4 (166 mg; 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (102 mg; 0.96 mmol) was added to 12 ml DME and 4 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 100 mg of a light yellow solid in 65% yield. ERI-MS: 488[M + +1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 5.97 (s, 1H); 5.17-4.94 (m, 1H); 3.78 (s, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Пример 9. Получение 2-(6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамида (Соединение Т-9).Example 9. Preparation of 2-(6-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)-N-(3-(1,1 ,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-5-yl)acetamide (Compound T-9).
Т-9 T-9
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-1 (121 мг; 0,4 ммоль), Промежуточное соединение B-5 (210 мг; 0,48 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (127 мг; 1,2 ммоль) добавляли к 10 мл DME и 2 мл воды, и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 110 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 56%. ЭРИ-МС: 489[M++1]. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,64 (с, 1H); 8,29 (с, 1H); 7,93 (с, 1H); 7,55 (д, J = 7,9 Гц, 2H); 5,98 (с, 1H); 5,14-4,92 (м, 1H); 3,75 (с, 2H); 1,54 (с, 6H); 1,46 (д, J = 6,7 Гц, 6H).Intermediate A-1 (121 mg; 0.4 mmol), Intermediate B-5 (210 mg; 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (127 mg; 1.2 mmol) was added to 10 ml DME and 2 ml water, and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 110 mg of a light yellow solid in 56% yield. ERI-MS: 489[M + +1]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 5.98 (s, 1H); 5.14-4.92 (m, 1H); 3.75 (s, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Пример 10. Получение 2-(4-(4-амино-7-изопропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида (Соединение Т-10).Example 10. Preparation of 2-(4-(4-amino-7-isopropylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)phenyl)-N-(5-(1,1, 1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (Compound T-10).
Т-10 T-10
Для синтеза использовали следующий путь:The following route was used for synthesis:
Промежуточное соединение A-5 (96 мг; 0,32 ммоль), Промежуточное соединение B-1 (166 мг; 0,38 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг; 0,02 ммоль) и Na2CO3 (102 мг; 0,96 ммоль) добавляли к DME (12 мл) и воде (4 мл), и атмосферу 3 раза заменяли газообразным азотом. Смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавили 30 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, получая 80 мг светло-желтого твердого вещества с выходом 51,2%. ЭРИ-МС: 488,1[M++1]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ (м.д.); 11,38 (с, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H); 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H); 6,95 (с, 1H); 3,75 (с, 2H); 3,51 (т, J=6,8 Гц, 1H); 1,53 (с, 6H); 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6H).Intermediate A-5 (96 mg; 0.32 mmol), Intermediate B-1 (166 mg; 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg; 0.02 mmol) and Na 2 CO 3 (102 mg; 0.96 mmol) was added to DME (12 ml) and water (4 ml), and the atmosphere was replaced with nitrogen gas 3 times. The mixture was heated to 90°C and the reaction was carried out overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml*3). The organic phase was washed with 10 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give 80 mg of a light yellow solid in 51.2% yield. ERI-MS: 488.1[M + +1]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ (ppm); 11.38 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H); 6.95 (s, 1H); 3.75 (s, 2H); 3.51 (t, J=6.8 Hz, 1H); 1.53 (s, 6H); 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Анализ биологической активностиBiological Activity Analysis
Биологический пример 1: Ингибирование киназыBiological Example 1: Kinase Inhibition
Реагенты и материалы:Reagents and materials:
Ret wt (Carna, кат. № 08-159-10ug), RET (V804M), Active (Signalchem, кат. № R02-12GG), HTRF KinEASE-TK kit (Cisbio, кат. № 62TK0PEC), CEP-32496 (MCE, кат. № HY-15200), АТФ (Sigma, кат. № A7699), ДМСО (Sigma, кат. № D8418-1L), ДТТ (Sigma, кат. № D0632), MgCl2 (Sigma, кат. № M1028), 384-луночный планшет (Labcyte, кат. № P-05525-BC).Ret wt (Carna, cat. no. 08-159-10ug), RET (V804M), Active (Signalchem, cat. no. R02-12GG), HTRF KinEASE-TK kit (Cisbio, cat. no. 62TK0PEC), CEP-32496 ( MCE, Cat. No. HY-15200), ATP (Sigma, Cat. No. A7699), DMSO (Sigma, Cat. No. D8418-1L), DTT (Sigma, Cat. No. D0632), MgCl 2 (Sigma, Cat. No. M1028), 384-well plate (Labcyte, Cat. No. P-05525-BC).
Конкретная процедура анализа:Specific analysis procedure:
Состав соединения: тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде для получения 10 мМ исходных растворов, которые затем серийно разбавляли в 3 раза в ДМСО для получения 10 концентраций. Во время добавления соединение дополнительно разбавляли буфером в 10 раз.Compound composition: Test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide to obtain 10 mM stock solutions, which were then serially diluted 3-fold in DMSO to obtain 10 concentrations. During addition, the compound was further diluted 10-fold with buffer.
Детекция киназы Ret wt и RET V804M:Detection of Ret wt and RET V804M kinase:
В 5-кратном киназном буфере A киназу Ret wt или RET V804M смешивали с различными концентрациями соединений, приготовленных путем предварительного разведения, в течение 10 минут. Каждую концентрацию тестировали дважды. Добавляли соответствующий субстрат и АТФ и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 20 минут (были предоставлены отрицательный и положительный контроли: отрицательный контроль представлял собой холостую пробу, а положительный контроль представлял собой СЕР-32496 (Агерафениб)). После завершения реакции добавляли реагенты для детекции (реагенты из набора HTRF KinEASE-TK). После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре ферментативную активность в присутствии различных концентраций соединений по настоящему изобретению определяли с помощью ридера для микропланшетов Envision и рассчитывали ингибирующую активность различных концентраций соединений в отношении ферментативной активности. Ингибирующую активность различных концентраций соединений в отношении ферментативной активности устанавливали с помощью программного обеспечения Graphpad 5.0 и рассчитывали значение IC50.In 5× kinase buffer A, Ret wt or RET V804M kinase was mixed with various concentrations of pre-diluted compounds for 10 minutes. Each concentration was tested twice. The appropriate substrate and ATP were added and the reaction was carried out at room temperature for 20 minutes (negative and positive controls were provided: the negative control was a blank and the positive control was CEP-32496 (Agerafenib)). After completion of the reaction, detection reagents (reagents from the HTRF KinEASE-TK kit) were added. After incubation for 30 minutes at room temperature, the enzymatic activity in the presence of various concentrations of the compounds of the present invention was determined using an Envision microplate reader, and the inhibitory activity of various concentrations of compounds on enzymatic activity was calculated. The inhibitory activity of different concentrations of compounds on enzyme activity was determined using Graphpad 5.0 software and the IC 50 value was calculated.
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, были протестированы в вышеуказанном анализе ингибирования киназы, и было обнаружено, что они обладают сильной активностью против Ret wt и RET V804M. Результаты типичных примеров соединений суммированы в Таблице 1 ниже.The compounds disclosed herein were tested in the above kinase inhibition assay and were found to have potent activity against Ret wt and RET V804M. The results of typical connection examples are summarized in Table 1 below.
где A представляет собой IC50 ≤ 0,5 нМ, B представляет собой 0,5 нМ < IC50 ≤ 1 нМ, C представляет собой 1 нМ < IC50 ≤ 10 нМ, D представляет собой 10 нМ < IC50 ≤ 50 нМ, а E представляет собой IC50 > 50 нМwhere A is IC 50 ≤ 0.5 nM, B is 0.5 nM < IC 50 ≤ 1 nM, C is 1 nM < IC 50 ≤ 10 nM, D is 10 nM < IC 50 ≤ 50 nM, and E represents IC 50 > 50 nM
Биологический пример 2: Анализ цитотоксичностиBiological Example 2: Cytotoxicity Assay
Определяли ингибирующее действие соединений примера в отношении активности исходной генерации клеток Ba/F3, Ba/F3 KIF5B-RET, Ba/F3 KIF5B-RETV804M, Ba/F3 KIF5B-RETV804L, Ba/F3 KIF5B-RETG810R, Ba/F3 FLT3-ITD, Ba/F3 FLT3-ITDD835Y, Ba/F3 FLT3-ITDF691L.The inhibitory effect of the compounds of the example was determined in relation to the activity of the initial generation of cells Ba/F 3 , Ba/F 3 KIF5B-RET, Ba/F 3 KIF5B-RET V804M , Ba/F 3 KIF5B-RET V804L , Ba/F 3 KIF5B-RET G810R , Ba/F 3 FLT3-ITD, Ba/F 3 FLT3-ITD D835Y , Ba/F 3 FLT3-ITD F691L .
Материалы и реагенты: эмбриональная телячья сыворотка ЭТС (GIBCO, кат. № 10099141), люминесцентный набор для анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega, кат. № G7572), прозрачный плоскодонный 96-луночный планшет с черными стенками (Corning®, кат. № 3603).Materials and Reagents: FBS Fetal Bovine Serum (GIBCO, cat. no. 10099141), CellTiter-Glo® Fluorescent Cell Viability Assay Kit (Promega, cat. no. G7572), clear, flat-bottomed, black-walled 96-well plate (Corning®, cat. no. No. 3603).
Процедура анализа Analysis procedure
Культивирование и посев клеток:Cell cultivation and seeding:
1. Клетки в логарифмической фазе роста собирали и подсчитывали с помощью счетчика тромбоцитов. Жизнеспособность клеток определяли методом исключения трипанового синего, гарантируя жизнеспособность клеток 90% или более.1. Cells in logarithmic growth phase were collected and counted using a platelet counter. Cell viability was determined by trypan blue exclusion, ensuring cell viability of 90% or more.
2. Концентрацию клеток доводили до примерно 3000 клеток/лунку. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по 90 мкл клеточной суспензии.2. The cell concentration was adjusted to approximately 3000 cells/well. 90 μl of cell suspension was added to each well of a 96-well plate.
3. Клетки в 96-луночном планшете инкубировали в течение ночи при температуре 37°C, 5% CO2 и влажности 95%.3. Cells in a 96-well plate were incubated overnight at 37°C, 5% CO 2 and 95% humidity.
Разведение и добавление соединений.Dilution and addition of compounds.
1. Ряд растворов соединений готовили путем 3,16-кратного серийного разведения, начиная с концентрации 10 мкМ, в результате чего было получено 9 концентраций. 10 мкл растворов соединения добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета, засеянного клетками, в трех повторностях для каждой концентрации соединения.1. A series of compound solutions were prepared by 3.16-fold serial dilution starting at a concentration of 10 µM, resulting in 9 concentrations. 10 μl of compound solutions were added to each well of a 96-well plate seeded with cells in triplicate for each compound concentration.
2. Клетки в 96-луночном планшете с добавленными соединениями инкубировали далее при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности в течение 72 часов, после чего проводили анализ CTG.2. Cells in a 96-well plate with added compounds were further incubated at 37°C, 5% CO 2 and 95% humidity for 72 hours, after which CTG analysis was performed.
Определение показаний планшета в концеDetermining tablet readings at the end
1. Реактив CTG размораживали, и планшет с клетками уравновешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.1. The CTG reagent was thawed and the cell plate was equilibrated at room temperature for 30 minutes.
2. В каждую лунку добавляли равный объем (10 мкл) раствора CTG.2. An equal volume (10 μL) of CTG solution was added to each well.
3. Планшет с клетками встряхивали на орбитальном шейкере в течение 5 минут для лизиса клеток.3. The plate with cells was shaken on an orbital shaker for 5 minutes to lyse the cells.
4. Планшет помещали на 20 минут при комнатной температуре для стабилизации сигнала люминесценции.4. The plate was placed for 20 minutes at room temperature to stabilize the luminescence signal.
5. Определяли значение люминесценции.5. The luminescence value was determined.
Обработка данныхData processing
Данные анализировали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 5.0 и аппроксимировали с помощью нелинейной S-кривой регрессии для получения кривой доза-реакция, из которой рассчитывали значения IC50. Data were analyzed using GraphPad Prism 5.0 software and fitted using non-linear S-curve regression to obtain a dose-response curve from which IC 50 values were calculated.
Уровень выживаемости клеток (%) = (значение люминесценции тестируемого лекарственного средства - значение люминесценции контроля культуральной среды) / (значение люминесценции контроля клеток - значение люминесценции контроля культуральной среды) × 100%.Cell survival rate (%) = (luminescence value of the test drug - luminescence value of the culture medium control) / (luminescence value of the cell control - luminescence value of the culture medium control) × 100%.
Соединения, раскрытые в настоящей заявке, тестировали в вышеуказанном анализе цитотоксичности. Было обнаружено, что описанные в настоящей заявке соединения обладают высокой активностью и селективностью в отношении клеточных линий Ba/F3 KIF5B-RET, Ba/F3 KIF5B-RETV804M, Ba/F3 KIF5B-RETV804L, Ba/F3 KIF5B-RETG810R, Ba/F3 FLT3-ITD, и Ba/F3 FLT3-ITDD835Y. Результаты типичных примеров соединений суммированы в Таблицах 2 и 3 ниже, где структура AD80 является следующей:The compounds disclosed herein were tested in the above cytotoxicity assay. It was found that the compounds described in this application have high activity and selectivity against the cell lines Ba/F 3 KIF5B-RET, Ba/F 3 KIF5B-RET V804M , Ba/F 3 KIF5B-RET V804L , Ba/F 3 KIF5B- RET G810R , Ba/F 3 FLT3-ITD, and Ba/F 3 FLT3-ITD D835Y . The results of typical connection examples are summarized in Tables 2 and 3 below, where the AD80 structure is as follows:
. .
Таблица 2table 2
Таблица 3Table 3
Биологический пример 3: Фармакокинетический анализ на крысахBiological Example 3: Pharmacokinetic Analysis in Rats
Шесть самцов крыс Спрег-Доули (возраст 7-8 недель и масса тела примерно 210 г) разделяли на 2 группы, по 3 крысы в каждой группе. Однократную дозу соединений (1 мг/кг внутривенно, 10 мг/кг перорально) вводили внутривенно или перорально для сравнения их фармакокинетики.Six male Sprague-Dawley rats (7-8 weeks old and approximately 210 g body weight) were divided into 2 groups, 3 rats in each group. A single dose of compounds (1 mg/kg IV, 10 mg/kg PO) was administered intravenously or orally to compare their pharmacokinetics.
Крыс кормили стандартным кормом и водой. Голодание начинали за 16 часов до анализа. Препарат растворяли в 5% ДМСО, 10% Solutol (полиэтиленгликоль-15 гидроксистеарат) и 85% физиологического раствора. Кровь брали из глазницы. Моменты сбора крови составляли 0,083 часа, 0,25 часа, 0,5 часа, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа после введения.The rats were fed standard food and water. Fasting began 16 hours before analysis. The drug was dissolved in 5% DMSO, 10% Solutol (polyethylene glycol-15 hydroxystearate) and 85% saline. Blood was taken from the eye socket. Blood collection points were 0.083 hours, 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours after administration.
Крыс кратковременно анестезировали путем ингаляции диэтилового эфира, и 300 мкл образца крови собирали из глазницы в пробирку, содержащую 30 мкл 1% раствора гепарина натрия. Перед использованием пробирку сушили в печи в течение ночи при 60°С. После того, как образец крови был собран в последний момент времени, крыс анестезировали диэтиловым эфиром, а затем умерщвляли.Rats were briefly anesthetized by diethyl ether inhalation, and 300 μl of blood sample was collected from the orbit into a tube containing 30 μl of 1% sodium heparin solution. Before use, the tube was dried in an oven overnight at 60°C. After the blood sample was collected at the last time point, the rats were anesthetized with diethyl ether and then sacrificed.
Сразу после взятия образца крови пробирку осторожно переворачивали по меньшей мере 5 раз для обеспечения достаточного перемешивания, а затем помещали на лед. Образец крови центрифугировали при 6000 об/мин при 4°С в течение 8 минут для отделения плазмы от эритроцитов. 100 мкл крови (может быть получено около 50 мкл плазмы) аспирировали пипеткой в микропробирку с К2ЭДТА и отмечали название соединения и момент времени. Плазму перед анализом хранили при температуре -20°С. Концентрацию соединения по настоящему изобретению в плазме определяли с помощью ЖХ-МС/МС. Фармакокинетические параметры рассчитывали на основе концентрации лекарственного средства в крови каждого животного в разные моменты времени.Immediately after collecting the blood sample, the tube was carefully inverted at least 5 times to ensure adequate mixing and then placed on ice. The blood sample was centrifuged at 6000 rpm at 4°C for 8 minutes to separate plasma from red blood cells. 100 µl of blood (about 50 µl of plasma can be obtained) was aspirated by pipette into a microtube with K 2 EDTA and the name of the compound and the time point were noted. Plasma was stored at -20°C before analysis. The concentration of the compound of the present invention in plasma was determined using LC-MS/MS. Pharmacokinetic parameters were calculated based on the drug concentration in the blood of each animal at different time points.
Анализ показывает, что соединения по настоящему изобретению имеют лучшие фармакокинетические свойства у животных и, таким образом, обладают лучшими фармакодинамическими и терапевтическими эффектами.The analysis shows that the compounds of the present invention have better pharmacokinetic properties in animals and thus have better pharmacodynamic and therapeutic effects.
Биологический пример 4: эффективность на моделях аллотрансплантата Ba/F3 KIF5B-RET и Ba/F3 KIF5B-RETG810R у самок мышей NPSGBiological Example 4: Efficacy in Ba/F 3 KIF5B-RET and Ba/F 3 KIF5B-RET G810R Allograft Models in Female NPSG Mice
Была подтверждена эффективность соединений по настоящему изобретению на моделях аллотрансплантатов у самок мышей NPSG двух клеточных линий В-клеточной лимфомы Ba/F3 KIF5B-RET и Ba/F3 KIF5B-RETG810R.The efficacy of the compounds of the present invention was confirmed in allograft models of female NPSG mice of two B-cell lymphoma cell lines, Ba/F 3 KIF5B-RET and Ba/F 3 KIF5B-RET G810R .
Исследуемые животные: самки мышей NPSG в возрасте 6-8 недель (возраст мышей на момент инокуляции опухолевых клеток), с массой тела 18-20 г, 60 мышей, приобретенных у Shanghai Jihui Laboratory Animal Care Co., Ltd.Study animals: 6-8 week old female NPSG mice (mice's age at the time of tumor cell inoculation), weighing 18-20 g, 60 mice purchased from Shanghai Jihui Laboratory Animal Care Co., Ltd.
Условия окружающей среды в комнате для разведения испытуемых животных: Всех испытуемых животных содержали в индивидуальных клетках для животных (IVC). В помещении для разведения поддерживали температуру 20-26°С, влажность 30-70% и световой режим 12ч/12ч дня и ночи. Сухой гранулированный корм, который был стерилизован радиацией, поставляли постоянно и предоставляли без ограничений. Питьевую водопроводную воду (стерилизованную подкислением) непрерывно подавали из питьевой бутылки без ограничений. Подстилка состояла из кукурузных початков, и её меняли раз в неделю. В каждой клетке было по 4-5 животных. На карточке клетки отмечали количество, пол, штамм, время получения, способ обработки, номер позиции, номер группы, номер животного, время начала применения у животных. Исследуемых животных помечали ушными бирками.Environmental conditions in the breeding room of the test animals: All test animals were housed in individual animal cages (IVC). In the breeding room, the temperature was maintained at 20-26°C, humidity 30-70% and light regime 12h/12h day and night. Dry pelleted food, which had been sterilized by radiation, was supplied continuously and provided without restrictions. Drinking tap water (sterilized by acidification) was continuously supplied from a drinking bottle ad libitum. The bedding consisted of corn cobs and was changed once a week. There were 4-5 animals in each cage. On the cell card, the quantity, gender, strain, time of receipt, method of processing, item number, group number, animal number, time of start of use in animals were noted. Study animals were marked with ear tags.
Обращение с животными и их кормление в этом анализе осуществляли в соответствии с рекомендациями AAALAC, версия 2011 (Международные рекомендации, изложенные в Руководстве по уходу и использованию лабораторных животных, Национальный исследовательский совет, 2011).Handling and feeding of animals in this analysis were in accordance with AAALAC guidelines, version 2011 (International Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals, National Research Council, 2011).
Методы анализа: (1) Клетки Ba/F3 KIF5B-RET и Ba/F3 KIF5B-RETG810R, соответственно, восстанавливали и культивировали in vitro, и получили 3×107 клеток каждого типа. (2) 60 самок мышей NPSG в возрасте 6-8 недель адаптивно разводили в течение 1 недели и затем взвешивали. (3) Условия инокуляции показаны в Таблице 4. (4) После инокуляции один раз в неделю измеряли объем опухоли и массу тела. Когда средний объем опухоли достигал примерно 75-110 мм3, мышей, инокулированных каждым типом клеток Ba/F3, случайным образом распределяли на 7 групп в зависимости от объема опухоли и массы тела, по 3 мыши в каждой группе. Введение начинали сразу после группировки. Датой начала введения считали день 0. Информация о введении и группировании представлена в Таблицах 5 и 6. (5) После начала введения у мышей дважды в неделю измеряли массу тела и объем опухоли. (6) После окончания введения анализ был окончен.Assay methods: (1) Ba/F3 KIF5B-RET and Ba/F3 KIF5B-RET G810R cells, respectively, were recovered and cultured in vitro, and 3×10 7 cells of each type were obtained. (2) 60 female NPSG mice, 6–8 weeks old, were adaptively bred for 1 week and then weighed. (3) The inoculation conditions are shown in Table 4. (4) After inoculation, tumor volume and body weight were measured once a week. When the average tumor volume reached approximately 75-110 mm 3 , mice inoculated with each type of Ba/F 3 cells were randomly assigned to 7 groups based on tumor volume and body weight, 3 mice in each group. Administration began immediately after grouping. The start date of administration was considered day 0. Information about administration and grouping is presented in Tables 5 and 6. (5) After the start of administration, mice were measured twice a week for body weight and tumor volume. (6) After completion of the administration, the analysis was completed.
Таблица 4. Информация об инокуляцииTable 4. Inoculation information
Таблица 5. Информация о группировании и введении клеток Ba/F3 KIF5B-RETTable 5. Information on grouping and administration of Ba/F3 KIF5B-RET cells
Таблица 6. Информация о группировании и введении клеток Ba/F3 KIF5B-RETG810R. Table 6. Grouping and injection information for Ba/F3 KIF5B-RET G810R cells.
Наблюдение за анализом и сбор данных: После инокуляции опухоли заболеваемость и гибель животных наблюдали каждый рабочий день. Ежедневное наблюдение включало рост опухоли и воздействие лекарственных препаратов на лабораторных животных, такое как изменение активности, изменение питания и питья, потеря массы тела, изменение внешнего вида шерсти и глаз, смерть и другие клинические симптомы. Формула для расчета объема опухоли: объем опухоли (мм3) = 1/2 × (a × b2) (где «a» представляет собой продольный размер, а «b» представляет собой поперечный размер).Analysis monitoring and data collection: After tumor inoculation, animal morbidity and mortality were monitored every working day. Daily monitoring included tumor growth and drug effects on laboratory animals, such as changes in activity, changes in feeding and drinking, weight loss, changes in coat and eye appearance, death, and other clinical symptoms. The formula for calculating tumor volume is: tumor volume (mm 3 ) = 1/2 × (a × b 2 ) (where “a” represents the longitudinal dimension and “b” represents the transverse dimension).
Относительная скорость ингибирования опухоли TGI (%): TGI% = (1-T/C) × 100%. T/C % представляет собой относительную скорость пролиферации опухоли, то есть процентное значение относительного объема опухоли между опытной группой и контрольной группой в определенный момент времени. T и C представляют собой относительный объем опухоли (RTV, то есть разницу между объемом опухоли в этот момент времени и объемом опухоли в день 0) опытной группы и контрольной группы в определенный момент времени, соответственно.Relative tumor inhibition rate TGI (%): TGI% = (1-T/C) × 100%. T/C% represents the relative tumor proliferation rate, that is, the percentage of the relative tumor volume between the experimental group and the control group at a certain point in time. T and C represent the relative tumor volume (RTV, that is, the difference between the tumor volume at this time point and the tumor volume at day 0) of the experimental group and the control group at a certain time point, respectively.
Статистический анализ: Для попарного сравнения использовали метод Т-анализа, а для сравнения трех или более групп использовали метод однофакторного дисперсионного анализа. Для сравнения потенциальных синергетических эффектов использовали двухфакторный дисперсионный анализ. Для всех данных использовали SPSS 24.0. Значение р менее 0,05 считали достоверной разницей.Statistical analysis: T-analysis was used for pairwise comparisons, and one-way analysis of variance was used to compare three or more groups. Two-way analysis of variance was used to compare potential synergistic effects. SPSS 24.0 was used for all data. A p value of less than 0.05 was considered a significant difference.
Результаты анализаAnalysis results
1. Результат и обсуждение анализа противоопухолевого эффекта на модели опухоли клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.1. Result and discussion of the analysis of the antitumor effect on the tumor model of the Ba/F3 KIF5B-RET cell line.
У мышей в группе, получавшей контрольный растворитель, средний объем опухоли составлял 1447 мм3 на 14-й день введения. Мыши в группе положительного контроля AD80 (10 мг/кг) имели средний объем опухоли 821,7 мм3 на 14-й день введения, а относительная скорость ингибирования опухоли TGI (%) составляла 46,4%. По сравнению с группой положительного контроля AD80 эффективность в группе тестируемого лекарственного средства была значительно выше. Мыши в группах испытуемых препаратов Т-1, Т-2, Т-3, Т-6 и Т-8 имели средние объемы опухолей 233 мм3, 588,7 мм3, 153,7 мм3, 108,7 мм3 и 163,7 мм3, соответственно, на 14-й день введения, а относительная степень ингибирования опухоли TGI (%) составила 90,3%, 63,9%, 96,3%, 99,7% и 95,4%, соответственно. Можно видеть, что эффективность в группах тестируемого препарата была значительно выше по сравнению с группой положительного контроля AD80.Mice in the vehicle control group had an average tumor volume of 1447 mm 3 on day 14 of administration. Mice in the positive control AD80 (10 mg/kg) group had a mean tumor volume of 821.7 mm 3 on day 14 of administration, and the relative TGI tumor inhibition rate (%) was 46.4%. Compared with the AD80 positive control group, the efficacy in the test drug group was significantly higher. Mice in the test drug groups T-1, T-2, T-3, T-6 and T-8 had average tumor volumes of 233 mm 3 , 588.7 mm 3 , 153.7 mm 3 , 108.7 mm 3 and 163.7 mm 3 , respectively, on the 14th day of administration, and the relative tumor inhibition rate TGI (%) was 90.3%, 63.9%, 96.3%, 99.7% and 95.4%, respectively. It can be seen that the efficacy in the test drug groups was significantly higher compared to the AD80 positive control group.
Рост опухоли в каждой опытной группе и контрольной группе показан в Таблице 7 и на Фигуре 1.Tumor growth in each experimental group and control group is shown in Table 7 and Figure 1.
Таблица 7. Таблица анализа эффективности препаратов в каждой группе на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.Table 7. Table of analysis of the effectiveness of drugs in each group on the model of the Ba/F3 KIF5B-RET tumor cell line.
(±S)Tumor volume
( ±S)
(±S) Tumor volume
( ±S)
2. Результат и обсуждение анализа безопасности на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RET.2. Result and discussion of safety analysis using the Ba/F3 KIF5B-RET tumor cell line model.
Ни в одной из опытных групп, включая группы тестируемых препаратов Т-1, Т-2, Т-3, Т-6 и Т-8 и группу положительного контроля AD80, не наблюдалось значительной потери массы тела, отмены препарата или значительной токсичности препарата. Опытные группы хорошо переносили лечение.No significant weight loss, drug withdrawal, or significant drug toxicity was observed in any of the experimental groups, including test drug groups T-1, T-2, T-3, T-6 and T-8 and the positive control group AD80. The experimental groups tolerated the treatment well.
Изменения массы тела мышей в опытной группе и контрольной группе после введения показаны в Таблице 8, на Фигуре 2 и Фигуре 3.The changes in body weight of mice in the experimental group and control group after administration are shown in Table 8, Figure 2 and Figure 3.
Таблица 8. Изменения массы тела мышей в каждой группе на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETTable 8. Changes in body weight of mice in each group using the Ba/F3 KIF5B-RET tumor cell line model
* Одна из мышей умерла.* One of the mice died.
3. Результат и обсуждение анализа противоопухолевого эффекта на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETG810R.3. Result and discussion of the analysis of the antitumor effect on the model of the Ba/F3 KIF5B-RET G810R tumor cell line.
У мышей в группе, получавшей контрольный растворитель, средний объем опухоли составлял 457 мм3 на 13-й день применения. Мыши в группе положительного контроля AD80 (25 мг/кг) имели средний объем опухоли 185,7 мм3 на 13-й день введения, а относительная степень ингибирования опухоли TGI (%) составила 75,2%. Мыши в группах испытуемых препаратов Т-1, Т-2, Т-3, Т-6 и Т-8 имели средние объемы опухолей 63,7 мм3, 150,7 мм3, 132,7 мм3, 89,7 мм3 и 90,7 мм3, соответственно, на 13 день применения, а относительные уровни ингибирования опухоли TGI (%) составляли 109,4%, 84,6%, 91,6%, 100,9% и 101,6%, соответственно. Можно видеть, что эффективность в группах испытуемых препаратов была значительно выше по сравнению с группой положительного контроля AD80.Mice in the vehicle control group had an average tumor volume of 457 mm 3 on day 13 of treatment. Mice in the AD80 positive control group (25 mg/kg) had a mean tumor volume of 185.7 mm 3 on day 13 of administration, and the relative TGI tumor inhibition rate (%) was 75.2%. Mice in the test drug groups T-1, T-2, T-3, T-6 and T-8 had average tumor volumes of 63.7 mm 3 , 150.7 mm 3 , 132.7 mm 3 , 89.7 mm 3 and 90.7 mm 3 , respectively, on day 13 of application, and the relative TGI tumor inhibition levels (%) were 109.4%, 84.6%, 91.6%, 100.9% and 101.6%, respectively. It can be seen that the efficacy in the test drug groups was significantly higher compared to the AD80 positive control group.
Рост опухоли у мышей в каждой опытной группе и контрольной группе показан в Таблице 9 и на Фигуре 4.Tumor growth in mice in each experimental group and control group is shown in Table 9 and Figure 4.
Таблица 9. Таблица анализа эффективности препаратов в каждой группе на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETG810R.Table 9. Table of analysis of the effectiveness of drugs in each group on the model of the Ba/F3 KIF5B-RET G810R tumor cell line.
(±S)Tumor volume
( ±S)
(±S) Tumor volume
( ±S)
# TGI более 100% проявлялся уменьшением объема опухоли.# TGI more than 100% was manifested by a decrease in tumor volume.
4. Результат и обсуждение анализа безопасности на модели опухолевой клеточной линии Ba/F3 KIF5B-RETG810R.4. Result and discussion of safety analysis using the Ba/F3 KIF5B-RET G810R tumor cell line model.
Ни в одной из опытных групп, включая группы тестируемых препаратов Т-1, Т-2, Т-3, Т-6 и Т-8 и группу положительного контроля AD80, не наблюдалось значительной потери массы тела, отмены препарата или значительной токсичности препарата. Опытные группы хорошо переносили лечение.No significant weight loss, drug withdrawal, or significant drug toxicity was observed in any of the experimental groups, including test drug groups T-1, T-2, T-3, T-6 and T-8 and the positive control group AD80. The experimental groups tolerated the treatment well.
Изменения массы тела мышей в опытной группе и контрольной группе после применения показаны в Таблице 10, на Фигуре 5 и Фигуре 6.The changes in body weight of mice in the experimental group and control group after application are shown in Table 10, Figure 5 and Figure 6.
г (±S)Average body weight
G ( ±S)
Вышеизложенное представляет собой дополнительное подробное описание настоящего изобретения в сочетании с конкретными альтернативными вариантами осуществления, и нельзя предполагать, что конкретные варианты осуществления настоящего изобретения ограничиваются этими описаниями. Для рядового специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение, без отклонения от концепции настоящего изобретения могут быть сделаны различные простые выводы или замены, которые следует рассматривать как подпадающие под объем настоящего изобретения.The foregoing constitutes further detailed description of the present invention in conjunction with specific alternative embodiments, and it is not intended that specific embodiments of the present invention be limited to these descriptions. For one of ordinary skill in the art to which the present invention relates, without deviating from the concept of the present invention, various simple conclusions or substitutions can be made that should be considered as falling within the scope of the present invention.
Claims (190)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910915840.3 | 2019-09-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2811484C1 true RU2811484C1 (en) | 2024-01-12 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005121147A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
WO2007064931A3 (en) * | 2005-12-02 | 2007-07-19 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
RU2375360C2 (en) * | 2005-01-19 | 2009-12-10 | Авентис Фарма С.А. | Substituted pyrazolopyridines, containing compositions, method for making and application |
CN107176951A (en) * | 2016-03-11 | 2017-09-19 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | A kind of carbamide compounds, its preparation method and its medical usage |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005121147A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
RU2375360C2 (en) * | 2005-01-19 | 2009-12-10 | Авентис Фарма С.А. | Substituted pyrazolopyridines, containing compositions, method for making and application |
WO2007064931A3 (en) * | 2005-12-02 | 2007-07-19 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
CN107176951A (en) * | 2016-03-11 | 2017-09-19 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | A kind of carbamide compounds, its preparation method and its medical usage |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Xue Yua, Yong Chen, et al.: "Identification of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-Based Derivatives as Potent and Orally Effective Fms-like Tyrosine Receptor Kinase 3 (FLT3) Inhibitors for Treating Acute Myelogenous Leukemia", J.Med.Chem., 2019, vol.62, p.4158-4173. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP4043465A1 (en) | Substituted aromatic fused ring derivative and composition comprising same, and use thereof | |
CN104105697B (en) | Bicyclic piperazines compound | |
WO2018153373A1 (en) | Fgfr inhibitor and application thereof | |
EP3770161B1 (en) | Di(hetero)aryl macrocyclic compound for inhibiting protein kinase activity | |
JP5820080B2 (en) | Tricyclic PI3K and / or mTOR inhibitors | |
EP3715343B1 (en) | Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity | |
EP3715350B1 (en) | Arylphosphine oxides for inhibiting kinase activity | |
EP3845538A1 (en) | Dihydroimidazopyrazinone compound, composition including same, and use thereof | |
CN115181104A (en) | Substituted fused tricyclic derivatives, compositions and uses thereof | |
RU2811484C1 (en) | Substituted aromatic derivative with condensed rings and composition including it and their use | |
CN113336760B (en) | Substituted amide derivatives, compositions and uses thereof | |
CN113493439B (en) | Substituted acrylamide derivative, composition and application thereof | |
JP7323218B2 (en) | Substituted Fused Aromatic Ring Derivatives, Compositions Thereof, and Uses Thereof | |
CN117003757A (en) | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as USP1 inhibitors | |
CN118359640A (en) | PRMT5-MTA inhibitors | |
CN118359607A (en) | PRMT5-MTA inhibitors | |
CN118271323A (en) | WRN inhibitors | |
EP3885346A1 (en) | Aminopyrimidine compound used for inhibiting activity of protein kinase |