RU2810253C2 - Method of treatment with tradipitant - Google Patents
Method of treatment with tradipitant Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810253C2 RU2810253C2 RU2022102184A RU2022102184A RU2810253C2 RU 2810253 C2 RU2810253 C2 RU 2810253C2 RU 2022102184 A RU2022102184 A RU 2022102184A RU 2022102184 A RU2022102184 A RU 2022102184A RU 2810253 C2 RU2810253 C2 RU 2810253C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tradipitant
- day
- patient
- treatment
- dose
- Prior art date
Links
- CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl]pyridin-3-yl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CN2C(=C(N=N2)C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=2C=CN=CC=2)=C1 CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229950011232 tradipitant Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 32
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 8
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 8
- 101710097909 Substance-P receptor Proteins 0.000 description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 102220313493 rs746811389 Human genes 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- -1 3,5-bis-trifluoromethylphenyl moiety Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940123821 Neurokinin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical group ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании находящихся одновременно на рассмотрении Предварительных заявок на патент США №62/128,472, поданной 04 марта 2015 г., и №62/232,644, поданной 25 сентября 2015 г., содержание каждой из которых включено в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.This application claims priority to co-pending Provisional U.S. Patent Applications No. 62/128,472, filed March 4, 2015, and No. 62/232,644, filed September 25, 2015, the contents of each of which are incorporated herein by reference. in full.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
Хронический зуд поражает миллионы людей во всем мире и представляет собой серьезную и неразрешенную медицинскую проблему. Считается, что ощущение зуда по меньшей мере частично вызывается действием эндогенного нейропептидного вещества Р (SP) через связывание в NK-1R, экспрессируемых на множественных клетках кожи.Chronic itch affects millions of people worldwide and is a serious and unresolved medical problem. It is believed that the itch sensation is at least partially caused by the action of endogenous neuropeptide substance P (SP) through binding to NK-1R expressed on multiple skin cells.
NK-1R экспрессируется в разных тканях организма, причем основная активность наблюдается в нейронной ткани. Взаимодействие SP и NK-1R в нейронной ткани регулирует нейрогенное воспаление локально и путь восприятия боли через центральную нервную систему. Другие ткани, включая эндотелиальные ткани и иммунные клетки, также демонстрировали активность SP и NK-1R. Активация NK-1R природным лигандом SP происходит в многочисленных физиологических процессах, включая восприятие боли, поведенческие стресс-факторы, влечения и процессы тошноты и рвоты. Недопустимая сверхэкспрессия SP в нервной ткани или на периферии в результате может приводить к патологическим состояниям, таким, как наркотическая или лекарственная зависимость, страх, тошнота / рвота и зуд. Антагонист NK-1R может обладать способностью к снижению этой сверхстимуляции NK-1R и в результате решить проблему лежащей в основе патофизиологии симптомов при этих состояниях.NK-1R is expressed in various tissues of the body, with the main activity observed in neuronal tissue. The interaction of SP and NK-1R in neuronal tissue regulates neurogenic inflammation locally and the pain perception pathway through the central nervous system. Other tissues, including endothelial tissues and immune cells, also showed SP and NK-1R activity. Activation of NK-1R by the natural ligand SP occurs in numerous physiological processes, including pain perception, behavioral stressors, cravings, and nausea and vomiting. Inappropriate overexpression of SP in neural tissue or in the periphery may result in pathological conditions such as drug addiction, fear, nausea/vomiting, and pruritus. An NK-1R antagonist may have the ability to reduce this overstimulation of NK-1R and as a result address the underlying pathophysiology of symptoms in these conditions.
Традипитант представляет собой антагонист рецептора нейрокинина-1, ранее известный как VLY-686, имеющий химические названия 2-[1-[[3,5-бис(трифторометил)фенил]метил]-5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-пиридинил](2-хлорофенил)-метанон и {2-[1-(3,5-бистрифторометилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-3-ил}-(2-хлорофенил)-метанон и следующую химическую структуру:Tradipitant is a neurokinin-1 receptor antagonist formerly known as VLY-686, chemically named 2-[1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-pyridinyl)-1H-1 ,2,3-triazol-4-yl]-3-pyridinyl](2-chlorophenyl)-methanone and {2-[1-(3,5-bistrifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1 ,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone and the following chemical structure:
Традипитант описывается в Патенте США №7,320,994 и содержит шесть главных структурных компонентов: 3,5-бис-трифторометилфенильный компонент, два пиридиновых кольца, триазольное кольцо, хлорофенильное кольцо и метанон. Кристаллические формы IV и V традипитанта описываются в Патенте США №7,381,826. Процесс синтеза традипитанта описывается в Патенте США №8,772,496.Tradipitant is described in US Patent No. 7,320,994 and contains six main structural components: a 3,5-bis-trifluoromethylphenyl moiety, two pyridine rings, a triazole ring, a chlorophenyl ring and methanone. Crystalline forms IV and V of tradipitant are described in US Patent No. 7,381,826. The synthesis process for tradipitant is described in US Patent No. 8,772,496.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Первый аспект изобретения обеспечивает способ введения традипитанта пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме >100 нг/мл.A first aspect of the invention provides a method of administering tradipitant to a patient in need, comprising internally administering tradipitant to the patient in an amount and at a frequency of administration that is sufficient to achieve and maintain a plasma concentration of >100 ng/mL.
Второй аспект изобретения обеспечивает способ введения традипитанта пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту эффективного количества традипитанта. Эффективное количество может составлять, например, от 100 до 400 мг/день, от 100 до 300 мг/день или от 100 до 200 мг/день. Эффективное количество может вводиться дважды в день, т.е., от 50 до 200 мг дважды в день, от 50 до 150 мг дважды в день, от 50 до 100 мг дважды в день или приблизительно 85 мг дважды в день.A second aspect of the invention provides a method of administering tradipitant to a patient in need thereof, comprising internally administering an effective amount of tradipitant to the patient. An effective amount may be, for example, 100 to 400 mg/day, 100 to 300 mg/day, or 100 to 200 mg/day. An effective amount may be administered twice daily, ie, 50 to 200 mg twice daily, 50 to 150 mg twice daily, 50 to 100 mg twice daily, or approximately 85 mg twice daily.
Третий аспект изобретения обеспечивает применение традипитанта для лечения зуда путем внутреннего введения пациенту, страдающему от зуда, традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме >100 нг/мл, т.е., эффективного количества традипитанта.A third aspect of the invention provides the use of tradipitant for the treatment of pruritus by internally administering tradipitant to a patient suffering from pruritus in an amount and frequency of administration that is sufficient to achieve and maintain a plasma concentration of >100 ng/ml, i.e., an effective amount of tradipitant.
Четвертый аспект изобретения обеспечивает применение традипитанта для приготовления медикамента для лечения зуда путем внутреннего введения пациенту традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме >100 нг/мл, т.е., эффективное количество, например, количество 85 мг дважды в день, 85 мг раз в день, 100 мг раз в день или в другом режиме дозирования.A fourth aspect of the invention provides the use of tradipitant for the preparation of a medicament for the treatment of pruritus by internally administering tradipitant to a patient in an amount and at a frequency of administration that is sufficient to achieve and maintain a plasma concentration of >100 ng/ml, i.e., an effective amount, e.g. 85 mg twice daily, 85 mg once daily, 100 mg once daily, or other dosing regimen.
В других аспектах изобретения доза может составлять от 85 до 170 мг/день. Она может вводиться, например, по 85 мг дважды в день, 85 мг раз в день, 100 мг раз в день или 100 мг дважды в день.In other aspects of the invention, the dose may be from 85 to 170 mg/day. It may be administered, for example, at 85 mg twice daily, 85 mg once daily, 100 mg once daily, or 100 mg twice daily.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЙ ФИГУРBRIEF DESCRIPTIONS OF THE FIGURES
ФИГ. 1 представляет график разброса уровня традипитанта в сыворотке, показывающий массу по концентрации в зависимости от времени визита.FIG. 1 is a scatter plot of tradipitant serum levels showing weight by concentration as a function of visit time.
ФИГ. 2 представляет график разброса изменений VAS в зависимости от массы традипитанта по концентрации (Р-величина корреляции Спирмена=0,0204).FIG. 2 presents a scatter plot of changes in VAS as a function of tradipitant mass by concentration (Spearman correlation P value = 0.0204).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
По меньшей мере один вариант осуществления настоящего изобретения описывается ниже со ссылкой на его применение в связи с использованием традипитанта для лечения хронического зуда. Хотя варианты осуществления изобретения поясняются по отношению к конкретным режимам дозирования, например, 100 мг раз в день, 85 мг дважды в день и 85 мг раз в день, следует понимать, что идеи изобретения в равной степени применимы и к другим режимам дозирования, например, от 100 до 400 мг/день, от 100 до 300 мг/день, от 100 до 200 мг/день или приблизительно 85 - 170 мг/день, которые могут вводиться, например, от 50 до 200 мг дважды в день, от 50 до 150 мг дважды в день, от 50 до 100 мг дважды в день или приблизительно 85 мг дважды в день.At least one embodiment of the present invention is described below with reference to its use in connection with the use of tradipitant for the treatment of chronic itch. Although embodiments of the invention are explained in relation to specific dosage regimens, for example, 100 mg once daily, 85 mg twice daily, and 85 mg once daily, it should be understood that the teachings of the invention are equally applicable to other dosage regimens, e.g. 100 to 400 mg/day, 100 to 300 mg/day, 100 to 200 mg/day, or approximately 85 to 170 mg/day, which may be administered, for example, 50 to 200 mg twice daily, 50 to 150 mg twice daily, 50 to 100 mg twice daily, or approximately 85 mg twice daily.
В контексте данного описания термин "пациент" относится к млекопитающему, страдающему от одного или нескольких нарушений, которые облегчаются путем введения традипитанта, таких, как зуд. Примерами млекопитающих, охватываемых значением данного термина, могут быть морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, лошади, крупный рогатый скот, овцы и человек. Следует понимать, что наиболее предпочтительным пациентом является человек.As used herein, the term “patient” refers to a mammal suffering from one or more disorders that are alleviated by administration of tradipitant, such as itching. Examples of mammals included within the meaning of this term include guinea pigs, dogs, cats, rats, mice, horses, cattle, sheep and humans. It should be understood that the most preferred patient is a human being.
Также признается, что специалист в данной области может влиять на нарушения путем лечения пациента, страдающего в настоящее время от нарушений, или путем профилактического лечения пациента, страдающего от нарушений, эффективным количеством традипитанта. Таким образом, термин "лечение" относится к процессам, при которых может происходить замедление, прерывание, задержка, контролирование или остановка прогрессирования описываемых авторами нарушений, а также охватывает профилактическое лечение таких нарушений, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов нарушения.It is also recognized that one of ordinary skill in the art may influence the disorders by treating a patient currently suffering from the disorders or by prophylactically treating a patient suffering from the disorders with an effective amount of tradipitant. Thus, the term “treatment” refers to processes that may slow, interrupt, delay, control or stop the progression of the disorders described by the authors, and also covers prophylactic treatment of such disorders, but does not necessarily indicate complete elimination of all symptoms of the disorder.
В контексте данного описания термин "эффективное количество" традипитанта означает количество, эффективное для лечения описываемых авторами нарушений.As used herein, the term "effective amount" of tradipitant means an amount effective to treat the disorders described by us.
В отношении дозы "раз в день" означает введение дозы раз в день; "bid" обычно означает введение дозы раз утром и раз вечером, как правило, с интервалом не менее приблизительно 8 часов или не более приблизительно 16 часов, например, от 10 до 14 часов или 12 часов (Q12H).With respect to dosage, "once daily" means administering the dose once daily; "bid" generally means dosing once in the morning and once in the evening, typically at intervals of no less than about 8 hours or no more than about 16 hours, such as 10 to 14 hours or 12 hours (Q12H).
Специалисту в данной области станет понятно, что дополнительные предпочтительные варианты осуществления могут быть выбраны путем комбинирования описанных выше предпочтительных вариантов или со ссылкой на приведенные авторами примеры.One skilled in the art will appreciate that additional preferred embodiments may be selected by combining the preferred embodiments described above or by reference to the examples provided by the authors.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Клиническое исследование II фазы для подтверждения концепции (Study ID VP-VLY-686-2101, "Proof of Concept of VLY-686 in Subjects With Treatment-Resistant Pruritus Associated With Atopic Dermatitis") осуществляли с изучением безопасности и эффективности традипитанта в качестве монотерапии при лечении хронического зуда у пациентов с атопическим дерматитом.A phase II proof-of-concept clinical trial (Study ID VP-VLY-686-2101, "Proof of Concept of VLY-686 in Subjects With Treatment-Resistant Pruritus Associated With Atopic Dermatitis") was conducted to examine the safety and efficacy of tradipitant as monotherapy in treatment of chronic itching in patients with atopic dermatitis.
Несмотря на довольно значительное и клинически значимое улучшение по сравнению с исходным показателем при применении традипитанта (улучшение на 40,5 мм по сравнению с исходным показателем, р<0,0001), измеряемое по 100 мм визуально-аналоговой шкале (VAS) для зуда, очень высокое влияние плацебо (улучшение на 36,5 мм по сравнению с исходным показателем, р<0,0001) на изменение по сравнению с исходным показателем привело к отсутствию статистически значимого отличия от плацебо. Однако последующий анализ фармакокинетики среди популяции всех исследуемых пациентов обнаружил существенную и клинически значимую реакцию по многим результатам, оцениваемым у субъектов с более высоким уровнем воздействия традипитанта во время оценки зуда.Although there was a fairly large and clinically significant improvement from baseline with tradipitant (40.5 mm improvement from baseline, P < 0.0001) as measured by a 100 mm visual analogue scale (VAS) for pruritus, the very high effect of placebo (36.5 mm improvement from baseline, p < 0.0001) on change from baseline resulted in no statistically significant difference from placebo. However, subsequent pharmacokinetic analysis of the population of all study patients found significant and clinically significant responses for many of the outcomes assessed in subjects with higher levels of tradipitant exposure during the pruritus assessment.
Предварительно заданным основным конечным показателем клинического исследования II фазы для подтверждения концепции было изменение по сравнению с исходным показателем по визуально-аналоговой шкале (VAS) для зуда. Из-за высокого эффекта плацебо отсутствовало значительное отличие от плацебо в этом предварительно заданном конечном показателе. Однако при последующих анализах было обнаружено наличие причинно-следственной связи между воздействием и реакцией. Также наблюдалась существенная и клинически значимая реакция по нескольким связанным с зудом результатам, оцениваемым у субъектов с более высокими показателями уровня традипитанта в плазме крови. На основании данных, изученных в ходе исследования, более низкий уровень традипитанта в плазме крови может быть ниже порога эффективности, достаточного для ослабления ощущения зуда у пациентов.The prespecified primary endpoint of the phase II proof-of-concept clinical trial was change from baseline in visual analogue scale (VAS) score for itching. Due to the high placebo effect, there was no significant difference from placebo in this prespecified endpoint. However, subsequent analyzes revealed a causal relationship between exposure and response. Significant and clinically significant responses were also observed for several pruritus-related outcomes assessed in subjects with higher tradipitant plasma levels. Based on the data examined in the study, lower plasma levels of tradipitant may be below the threshold of effectiveness sufficient to reduce the sensation of itching in patients.
СПОСОБЫWAYS
В исследовании пациенты с показателем по визуально-аналоговой шкале (VAS) свыше 70 мм в течение одного из двух дней, предшествующих включению в исследование, рандомизировали по группам, получающим перорально либо 100 мг традипитанта (N=34), либо плацебо (N=35) раз в день вечером. В исследуемой группе, получавшей традипитант, традипитант перорально вводили пациентам в капсулах со стандартными наполнителями в количестве 100 мг вечером. Клиническую оценку производили через 3 или 4 недели ежедневного лечения или и через 3, и через 4 недели, причем каждую оценку производили утром в день после последнего приема или во второй половине дня в день после последнего приема. Традипитант вводили в форме с немедленным высвобождением, которая включала традипитант и фармацевтически приемлемые наполнители в капсуле. Размер частиц традипитанта приблизительно составлял: D10:<5 мкм, D50:<10 мкм и D90:<25 мкм, где D10 означает, что 10% частиц соответствуют указанному среднему размеру частиц, D50 означает, что 50% частиц соответствуют указанному среднему размеру частиц, и D90 означает, что 90% частиц соответствуют указанному среднему размеру частиц.In the study, patients with a visual analogue scale (VAS) score greater than 70 mm on one of two days prior to study entry were randomized to receive either 100 mg oral tradipitant (N=34) or placebo (N=35). ) once a day in the evening. In the tradipitant study group, tradipitant was administered orally to patients in capsules with standard excipients at a dose of 100 mg in the evening. Clinical assessments were made after 3 or 4 weeks of daily treatment, or after both 3 and 4 weeks, with each assessment being made in the morning of the day after the last dose or in the afternoon of the day after the last dose. Tradipitant was administered in an immediate-release form that included tradipitant and pharmaceutically acceptable excipients in a capsule. The particle sizes of tradipitant were approximately: D 10 :<5 µm, D 50 :<10 µm and D 90 :<25 µm, where D 10 means that 10% of the particles correspond to the stated average particle size, D 50 means that 50% of the particles correspond to the specified average particle size, and D 90 means that 90% of the particles correspond to the specified average particle size.
Исходные показатели VAS составляли 76,1 и 77,2 для групп, принимавших традипитант и плацебо, соответственно. Эффективность оценивали с применением многих средств клинических исследований. Кроме того, во время оценки эффективности брали образцы крови для анализа фармакокинетики с целью определения уровня традипитанта в плазме.Baseline VAS scores were 76.1 and 77.2 for the tradipitant and placebo groups, respectively. Efficacy was assessed using multiple clinical trial tools. In addition, during the efficacy assessment, blood samples were collected for pharmacokinetic analysis to determine plasma levels of tradipitant.
РЕЗУЛЬТАТЫRESULTS
Анализ PK-PD (фармакокинетики-фармакодинамики) в группе, получавшей традипитант, продемонстрировал значительную корреляцию между уровнем традипитанта в плазме и изменениями VAS относительно исходного показателя (р<0,05). Субъекты с более высоким уровнем традипитанта в системе кровообращения во время проверки эффективности продемонстрировали большую величину реакции. Отдельный анализ фармакокинетики для оценки времени зуда обнаружил, что приблизительно половина участвовавших в исследовании пациентов прибывали с утренними ("утренняя" группа, ~12 часов после приема дозы) визитами для оценки зуда, и у этих пациентов также наблюдался более высокий уровень традипитанта в плазме по сравнению с теми, кто обращался во второй половине дня ("вечерняя" группа, ~18 часов после приема дозы).PK-PD (pharmacokinetics-pharmacodynamics) analysis in the tradipitant group demonstrated a significant correlation between tradipitant plasma levels and changes in VAS from baseline (p<0.05). Subjects with higher levels of tradipitant in the circulatory system demonstrated a greater magnitude of response during the efficacy test. A separate pharmacokinetic analysis to assess pruritus timing found that approximately half of the study patients arrived with morning (“morning” group, ~12 hours post-dose) pruritus assessment visits, and these patients also had higher plasma levels of tradipitant by compared with those who presented in the afternoon (“evening” group, ~18 hours after dosing).
Средние показатели концентрации традипитанта в плазме исследуемых пациентов из двух групп составляли приблизительно 125 нг/мл и приблизительно 225 нг/мл. Пациенты, которых исследовали во второй половине дня (РМ) (в среднем приблизительно через 20 часов после последнего введения) обычно демонстрировали более низкую концентрацию традипитанта в плазме по сравнению с пациентами, которых исследовали по утрам (AM) (в среднем приблизительно через 15 часов после последнего введения). Средняя концентрация в плазме в РМ-группе составляла приблизительно 125 нг/мл, а средняя концентрация в плазме в АМ-группе составляла приблизительно 225 нг/мл, причем разница в значительной мере объяснялась длительностью периода после введения. Что более существенно, результаты демонстрируют корреляцию между концентрацией в плазме и эффективностью, и, таким образом, пациенты, у которых показатели концентрации в плазме были >100 нг/мл (например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более, либо приблизительно 225 нг/мл или более), обычно демонстрируют большую эффективность по сравнению с пациентами, имеющими меньшую концентрацию в плазме.The mean plasma concentrations of tradipitant in study patients from the two groups were approximately 125 ng/mL and approximately 225 ng/mL. Patients who were studied in the afternoon (PM) (on average approximately 20 hours after the last dose) generally showed lower plasma concentrations of tradipitant compared with patients who were studied in the morning (AM) (on average approximately 15 hours after last administration). The mean plasma concentration in the PM group was approximately 125 ng/mL and the mean plasma concentration in the AM group was approximately 225 ng/mL, the difference being largely explained by the length of the post-dose period. More importantly, the results demonstrate a correlation between plasma concentrations and efficacy, and thus patients whose plasma concentrations were >100 ng/mL (eg, approximately 125 ng/mL or more, approximately 150 ng/mL or more than approximately 175 ng/mL or more, approximately 200 ng/mL or more, or approximately 225 ng/mL or more) generally demonstrate greater efficacy compared to patients having lower plasma concentrations.
Дальнейший анализ АМ-группы продемонстрировал существенное и клинически значимое влияние традипитанта по сравнению с плацебо, как показано в Таблице 1. Более высокая концентрация традипитанта была связана с более высокой эффективностью в лечении хронического зуда в исследовании. Подобный анализ в РМ-группе продемонстрировал отсутствие значительных различий между традипитантом и плацебо.Further analysis of the AM group demonstrated a significant and clinically significant effect of tradipitant compared with placebo, as shown in Table 1. Higher concentrations of tradipitant were associated with higher efficacy in the treatment of chronic itch in the study. A similar analysis in the PM group demonstrated no significant differences between tradipitant and placebo.
Сокращения Таблицы 1: визуально-аналоговая шкала (VAS), словесная оценочная шкала (VRS), дерматологический индекс качества жизни (DLQI), оценка изменения по шкале общего клинического впечатления (CGI-C), показатель пользы для пациента (PBI), показатель по шкале атопического дерматита (SCORAD).Abbreviations Tables 1: Visual Analog Scale (VAS), Verbal Rating Scale (VRS), Dermatologic Life Quality Index (DLQI), Clinical Global Impression-Change Score (CGI-C), Patient Benefit Index (PBI), Score scale of atopic dermatitis (SCORAD).
Эти данные соответствуют гипотезе о том, что традипитант, антагонист NK-1R, может обеспечивать симптоматическое облегчение у пациентов с зудом (VAS, VRS, SCORAD субъективно). Конечные точки также собирали в исследовании, соответствующем основному заболеванию (SKINDEX, SCORAD объективно, EASI и DLQI). Эти результаты не демонстрировали никакого существенного отличия от плацебо, чего нельзя было ожидать от медикамента, направленного против симптома зуда, в краткосрочном 4-недельном исследовании. Следует заметить, что поскольку пациенты главным образом жалуются на неустранимый зуд, связанный с атопическим дерматитом, эффект, который также наблюдался по шкале CGI-C и по шкалам PBI, указывает на заметный общий клинически значимый эффект как с точки зрения клинициста, так и с точки зрения пациента.These data are consistent with the hypothesis that the NK-1R antagonist tradipitant may provide symptomatic relief in patients with pruritus (VAS, VRS, SCORAD subjective). Endpoints were also collected in the study corresponding to the underlying disease (SKINDEX, SCORAD objective, EASI and DLQI). These results did not show any significant difference from placebo, which would not be expected for a medication targeting the symptom of itch in a short-term 4-week study. It should be noted that since patients primarily complain of intractable itching associated with atopic dermatitis, the effect that was also observed on the CGI-C and PBI scales indicates a significant overall clinically significant effect from both a clinician and clinical perspective. patient's vision.
ЗАКЛЮЧЕНИЯCONCLUSIONS
Эти данные подтверждают предположение о том, что пациенты, страдающие от зуда, например, зуда, связанного с атопическим дерматитом, могут подвергаться лечению путем перорального введения традипитанта, например, формы IV или формы V (или его фармацевтически приемлемой соли) в количестве и с частотой введения доз, которые необходимы для достижения концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, 125 нг/мл или более, 150 нг/мл или более, 175 нг/мл или более, 200 нг/мл или более или 225 нг/мл или более. Такой уровень концентрации в плазме может достигаться, например, путем перорального введения традипитанта в твердые дозированные формы с немедленным высвобождением раз в день в более высокой дозе или в формах с немедленным высвобождением с улучшенной биодоступностью или в формах с контролируемым высвобождением, или путем перорального введения традипитанта несколько раз в день, например, два или более раз в день, в более низкой дозе в формах с немедленным высвобождением или с контролируемым высвобождением. Хотя данные исследования показывают, что эффективная концентрация в плазме может достигаться приблизительно за 12-18 часов, например, приблизительно за 15 часов после введения 100 мг/день традипитанта в твердой форме в капсулах с немедленным высвобождением, следует понимать, что существует возможность достижения эффективной концентрации в плазме с применением других доз и/или других композиций, включая, помимо прочих, композиции с контролируемым высвобождением.These data support the suggestion that patients suffering from pruritus, such as pruritus associated with atopic dermatitis, can be treated by oral administration of tradipitant, for example Form IV or Form V (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in amount and frequency administration of doses that are necessary to achieve a plasma concentration of at least about 100 ng/ml, for example, 125 ng/ml or more, 150 ng/ml or more, 175 ng/ml or more, 200 ng/ml or more, or 225 ng/ml or more. This plasma concentration level can be achieved, for example, by orally administering tradipitant in immediate-release solid dosage forms once daily at a higher dose or in immediate-release forms with improved bioavailability or controlled-release forms, or by orally administering tradipitant several times a day. once daily, for example, two or more times daily, at a lower dose in immediate-release or controlled-release forms. Although these studies indicate that effective plasma concentrations can be achieved within approximately 12 to 18 hours, e.g., approximately 15 hours after administration of 100 mg/day solid form of tradipitant in immediate-release capsules, it should be understood that it is possible to achieve effective concentrations in plasma using other doses and/or other compositions, including, but not limited to, controlled release compositions.
Таким образом, хотя в исследовании не удалось продемонстрировать общий эффект предварительно определенной дозы традипитанта для этого исследования, в первую очередь из-за значительного эффекта плацебо, исследование продемонстрировало связь между фармакокинетикой и реакцией, а также значительные преимущества в группе пациентов, которых оценивали во время более высокой концентрации традипитанта в крови. В этом исследовании традипитант в количестве 100 мг раз в день хорошо переносился, и профиль неблагоприятных явлений был умеренным и подобным показателю для плацебо.Thus, although the study was unable to demonstrate an overall effect of the predetermined dose of tradipitant for this study, primarily due to a significant placebo effect, the study demonstrated an association between pharmacokinetics and response, as well as significant benefits in the group of patients assessed during more high concentrations of tradipitant in the blood. In this study, tradipitant 100 mg once daily was well tolerated and the adverse event profile was moderate and similar to placebo.
Лечение пациента может продолжаться до тех пор, пока симптомы зуда у пациента не ослабнут или не устранятся, например, таким образом, чтобы пациент был способен более или менее выполнять свои функции в период бодрствования и более или менее нормально спать в часы, отведенные для сна.Treatment of the patient may continue until the patient's symptoms of itching are reduced or eliminated, for example, such that the patient is able to more or less function while awake and sleep more or less normally during sleep hours.
Как обсуждалось выше, данные показывают, для у пациентов, страдающих от зуда, например, зуда, связанного с атопическим дерматитом, возможно лечение путем перорального введения традипитанта. Дальнейшие исследования продемонстрировали безопасность и эффективность различных режимов дозирования.As discussed above, data indicate that patients suffering from pruritus, such as pruritus associated with atopic dermatitis, may be treated with oral tradipitant. Further studies have demonstrated the safety and effectiveness of various dosing regimens.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
В одном исследовании здоровым участникам перорально вводили 85 мг традипитанта на 3-й день исследования, а затем 85 мг традипитанта Q12H на 4-й - 16-й дни исследования. Уровень концентрации традипитанта в плазме измеряли на 3-й, 7-й и 11-й дни.In one study, healthy participants were administered 85 mg of tradipitant orally on study day 3, followed by 85 mg of tradipitant Q12H on study days 4 through 16. Tradipitant plasma concentrations were measured on days 3, 7 and 11.
Это исследование показало, что введение 85 мг традипитанта раз в день (на 3-й день) давало среднюю концентрацию в плазме за 0-12 часов, которая составляла приблизительно 50% концентрации в плазме, наблюдаемой в РМ-группе в Примере 1. На 7-й и 11-й дни средняя концентрация в плазме через 0-12 часов после введения 85 мг традипитанта дважды в день (в частности, Q12H) составляла приблизительно 150% концентрации в плазме, наблюдаемой в РМ-группе в Примере 1. Среднюю концентрацию в плазме за 0-12 часов в каждый момент определяли путем деления площади под кривой за 0-12 часов ((ч) х (нг/мл)) на 12 часов.This study showed that administration of 85 mg of tradipitant once daily (on day 3) produced mean 0-12 hour plasma concentrations that were approximately 50% of the plasma concentrations observed in the PM group in Example 1. At 7 Days 1 and 11, the mean plasma concentrations 0-12 hours after administration of 85 mg tradipitant twice daily (specifically Q12H) were approximately 150% of the plasma concentrations observed in the PM group in Example 1. The mean concentration in plasma for 0-12 hours at each time point was determined by dividing the area under the curve for 0-12 hours ((h) x (ng/ml)) by 12 hours.
Эти результаты указывают, что пациенты, страдающие от зуда, например, зуда, связанного с атопическим дерматитом, могут подвергаться лечению путем перорального введения традипитанта, например, формы IV или формы V (или ее фармацевтически приемлемой соли) в количестве 85 мг дважды в день, например, 85 мг Q12H, с целью достижения концентрации в плазме, которая превышает 125 нг/мл, наблюдаемую в РМ-группе в Примере 1.These results indicate that patients suffering from pruritus, such as pruritus associated with atopic dermatitis, can be treated by oral administration of tradipitant, for example, Form IV or Form V (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) at 85 mg twice daily, for example, 85 mg Q12H, to achieve a plasma concentration that exceeds the 125 ng/ml observed in the PM group in Example 1.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯIMPLEMENTATION OPTIONS
Помимо других пояснительных вариантов осуществления, настоящее изобретение может включать один или несколько следующих пояснительных вариантов осуществления:In addition to other illustrative embodiments, the present invention may include one or more of the following illustrative embodiments:
1. Способ введения традипитанта пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту традипитанта в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более или приблизительно 225 нг/мл или более на протяжении выполнения режима лечения.1. A method of administering tradipitant to a patient in need thereof, comprising internally administering tradipitant to the patient in an amount and at a frequency of administration that is sufficient to achieve and maintain a plasma concentration of at least about 100 ng/mL, such as about 125 ng/mL, or more than about 150 ng/ml or more, about 175 ng/ml or more, about 200 ng/ml or more, or about 225 ng/ml or more throughout the treatment regimen.
2. Способ введения традипитант пациенту, который в этом нуждается, включающий внутреннее введение пациенту традипитант в количестве и с частотой введения, которые достаточны для достижения и поддержания концентрации в плазме, которая равняется или превышает концентрацию в плазме в исследуемой популяции пациентов через 12 - 18 часов после перорального введения 100 мг традипитанта в форме с немедленным высвобождением на протяжении выполнения режима лечения.2. A method of administering tradipitant to a patient in need thereof, comprising internally administering tradipitant to the patient in an amount and at a frequency of administration that is sufficient to achieve and maintain a plasma concentration that equals or exceeds the plasma concentration in the patient population being studied after 12 to 18 hours. following oral administration of 100 mg immediate-release tradipitant for the duration of the treatment regimen.
3. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, отличающийся тем, что традипитант перорально вводят в твердой форме с немедленным высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.3. The method of Embodiment 1 or 2, wherein tradipitant is orally administered in an immediate-release solid form, such as a capsule or tablet, comprising tradipitant and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
4. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, отличающийся тем, что традипитант перорально вводят в твердой форме с контролируемым высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.4. The method of Embodiment 1 or 2, wherein tradipitant is orally administered in a controlled-release solid form, such as a capsule or tablet, comprising tradipitant and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
5. Способ введения традипитанта ({2-[1-(3,5-бис-трифторометилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пир идин-3-ил}-(2-хлорофенил)-метанона) пациенту, который в этом нуждается, включающий пероральное введение пациенту традипитанта в твердой форме с немедленным высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, дважды в день в количестве от 100 до 400 мг/день, от 100 до 300 мг/день или от 100 до 200 мг/день традипитанта.5. Route of administration of tradipitant ({2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3 -yl}-(2-chlorophenyl)-methanone) to a patient in need thereof, comprising orally administering to the patient tradipitant in an immediate-release solid form, such as a capsule or tablet, comprising tradipitant and one or more pharmaceutically acceptable excipients, twice a day. day at 100 to 400 mg/day, 100 to 300 mg/day, or 100 to 200 mg/day tradipitant.
6. Способ введения традипитанта ({2-[1-(3,5-бис-трифторометилбензил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-[1,2,3] триазол-4-ил]-пир идин-3-ил}-(2-хлорофенил)-метанон) пациенту, который в этом нуждается, включающий пероральное введение пациенту традипитанта раз в день в твердой форме с немедленным высвобождением, такой, как капсула или таблетка, включающая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей в количестве от 150 до 400 мг/день, от 150 до 300 мг/день или от 150 до 200 мг/день традипитанта.6. Route of administration of tradipitant ({2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3] triazol-4-yl]-pyridin-3 -yl}-(2-chlorophenyl)-methanone) to a patient in need thereof, comprising orally administering tradipitant to the patient once daily in an immediate-release solid form, such as a capsule or tablet, comprising tradipitant and one or more pharmaceutically acceptable excipients at 150 to 400 mg/day, 150 to 300 mg/day, or 150 to 200 mg/day tradipitant.
7. Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению с применением традипитанта от зуда.7. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the patient is treated with tradipitant for itching.
8. Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению с применением традипитанта от атопического дерматита и/или хронического зуда.8. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the patient is treated with tradipitant for atopic dermatitis and/or chronic pruritus.
9. Способ согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что традипитант пребывает в кристаллической форме IV или форме V.9. The method according to any of the previous embodiments, characterized in that the tradipitant is in crystalline Form IV or Form V.
10. Традипитант для применения согласно любому из предыдущих способов лечения.10. Tradipitant for use according to any of the previous treatments.
11. Фармацевтическая композиция, включающая традипитант, для применения согласно любому из предыдущих способов.11. A pharmaceutical composition comprising tradipitant, for use according to any of the previous methods.
12. Традипитант для применения в производстве фармацевтической композиции, содержащей традипитант, для применения согласно любому из предыдущих способов лечения.12. Tradipitant for use in the manufacture of a pharmaceutical composition containing tradipitant for use according to any of the previous methods of treatment.
Из вышеизложенного становится очевидным, что доза может быть дозой, которая в результате обеспечивает концентрацию в плазме приблизительно через 12 часов после приема дозы от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 225 нг/мл, включая, например, дозу приблизительно 125, приблизительно 150, приблизительно 175 или приблизительно 200 нг/мл.From the foregoing, it will be apparent that the dose may be a dose that results in a plasma concentration at about 12 hours after dosing of about 100 ng/mL to about 225 ng/mL, including, for example, a dose of about 125, about 150, about 175 or approximately 200 ng/ml.
Традипитант вводят для лечения зуда в форме с немедленным высвобождением в дозе от 50 до 100 мг раз в день, например, 85 мг раз в день или 100 мг раз в день. Введение традипитанта дважды в день (bid) в формах с немедленным высвобождением в дозе от 50 до 100 мг позволяет достигать и поддерживать заданную концентрацию в плазме в течение 24-часового периода. Соответственно, введение, например, 85 мг (с немедленным высвобождением) дважды в день обеспечивает большее и/или более устойчивое облегчение симптомов зуда, чем при введении дозы раз в день (с немедленным высвобождением) при такой же или более высокой дозе.Tradipitant is administered for the treatment of pruritus in an immediate-release form at a dose of 50 to 100 mg once daily, such as 85 mg once daily or 100 mg once daily. Administration of tradipitant twice daily (bid) in immediate-release dosages of 50 to 100 mg achieves and maintains target plasma concentrations over a 24-hour period. Accordingly, administration of, for example, 85 mg (immediate release) twice daily provides greater and/or more sustained relief of itching symptoms than once daily (immediate release) dosing at the same or higher dose.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/128,472 | 2015-03-04 | ||
| US62/232,644 | 2015-09-25 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017134443A Division RU2770050C2 (en) | 2015-03-04 | 2016-03-04 | Method of treating using tradipitant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022102184A RU2022102184A (en) | 2023-03-22 |
| RU2810253C2 true RU2810253C2 (en) | 2023-12-25 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003091226A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Eli Lilly And Company | Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003091226A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Eli Lilly And Company | Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.TAUSCHER et al. Development of the 2nd generation neurokinin-1 receptor antagonist LY686017 for social anxiety disorder. European Neuropsychopharmacology, 2010, 20, pp. 80-87. D.SANTINI et al. Aprepitant for management of severe pruritus related to biological cancer treatments: a pilot study. Lancet Oncol 2012; 13: 1020-24. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2770050C2 (en) | Method of treating using tradipitant | |
| EP3706755A1 (en) | Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders | |
| Cohen et al. | Effects of levetiracetam on tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study | |
| AU2018265353A1 (en) | Methods of treating Doose syndrome using fenfluramine | |
| JP6137833B2 (en) | Use of 4-aminopyridine to ameliorate neurocognitive and / or neuropsychiatric disorders in patients suffering from demyelinating and other nervous system diseases | |
| KR20090034810A (en) | Melatonin agonist treatment | |
| WO2020176276A1 (en) | A formulation for improving seizure control | |
| CA3075719A1 (en) | Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults | |
| KR20120050512A (en) | Durable treatment with 4-aminopyridine in patients with demyelination | |
| JP2022514659A (en) | Dose regimen for the use of LY3152207 in the treatment of dopaminergic CNS disorders | |
| RU2810253C2 (en) | Method of treatment with tradipitant | |
| TW202308653A (en) | Methods of treatment with neuroactive steroids | |
| WO2024211216A1 (en) | Cilnidipine and a p-glycoprotein inhibitor for treating pain | |
| Turner et al. | Antihistamines |