RU2810067C2 - Compound of fgfr inhibitor in solid form and method of its preparation - Google Patents
Compound of fgfr inhibitor in solid form and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810067C2 RU2810067C2 RU2021125651A RU2021125651A RU2810067C2 RU 2810067 C2 RU2810067 C2 RU 2810067C2 RU 2021125651 A RU2021125651 A RU 2021125651A RU 2021125651 A RU2021125651 A RU 2021125651A RU 2810067 C2 RU2810067 C2 RU 2810067C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- crystalline form
- compound
- solid form
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 140
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 15
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 4
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 1-Boc-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-boronic acid pinacoline ester Chemical class 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055705 human FGFR1 Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical group O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
В настоящей заявке испрашивается приоритет по патентной заявке КНР No. 201910117530.7, озаглавленной «КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ИНГИБИТОРА FGFR И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ», поданной 15 февраля 2019 в Патентное ведомство КНР, которая во всей полноте включена в данную заявку посредством ссылки.This application claims priority under PRC Patent Application No. 201910117530.7, entitled “CRYSTAL FORM OF FGFR INHIBITOR AND METHOD FOR ITS PREPARATION,” filed on February 15, 2019 with the PRC Patent Office, which is incorporated herein by reference in its entirety.
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к твердой форме, кристаллической форме, кристаллической форме А и кристаллической форме В соединения формулы (I), а также к способу получения кристаллической формы А и кристаллической формы В, а также относится к применению твердой формы, кристаллической формы, кристаллической формы А, кристаллической формы В в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с FGFR (рецептором фактора роста фибробластов).The present invention relates to a solid form, a crystalline form, a crystalline form A and a crystalline form B of a compound of formula (I), as well as a method for preparing crystalline form A and a crystalline form B, and also relates to the use of a solid form, a crystalline form, a crystalline form A , crystalline form B in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with FGFR (fibroblast growth factor receptor).
Уровень изобретенияLevel of invention
Рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) является рецептором фактора роста фибробластов (FGF) для передачи сигнала, который относится к семейству, состоящему из четырех представителей (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), и представляет собой гликопротеин, состоящий из внеклеточного иммуноглобулино(Ig)-подобного домена, гидрофобного трансмембранного домена и внутриклеточной части, содержащей тирозинкиназный домен. С помощью рецептора (FGFR) фактор роста фибробластов (FGF) оказывает свое важное влияние на многие физиологические регуляторные процессы, такие как пролиферация клеток, дифференциация клеток, миграция клеток и ангиогенез. Кроме того, с помощью многих доказательств было показано, что нарушение FGF сигнальных путей (например, высокая экспрессия, амплификация гена, мутация гена, хромосомная рекомбинация) напрямую связано со многими патологическими процессами, такими как пролиферация, миграция, инвазия и ангиогенез опухолевых клеток. Таким образом, FGFR стал важной терапевтической мишенью, вызывающей широкий исследовательский интерес.Fibroblast growth factor receptor (FGFR) is a fibroblast growth factor (FGF) signal transduction receptor that belongs to a family of four members (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) and is a glycoprotein composed of extracellular immunoglobulin (Ig) -like domain, a hydrophobic transmembrane domain and an intracellular part containing a tyrosine kinase domain. Through the receptor (FGFR), fibroblast growth factor (FGF) exerts its important influence on many physiological regulatory processes such as cell proliferation, cell differentiation, cell migration and angiogenesis. In addition, it has been shown through many evidences that disruption of FGF signaling pathways (eg, high expression, gene amplification, gene mutation, chromosomal recombination) is directly associated with many pathological processes such as proliferation, migration, invasion and angiogenesis of tumor cells. Thus, FGFR has become an important therapeutic target attracting widespread research interest.
В WO 2015008844 заявлена серия соединений, обладающих ингибирующей способностью в отношении FGFR, включая соединения сравнения 1 и 2. В WO 2013124316, WO 2013087647 и US 20130158000 также сообщается о серии соединений с ингибирующей способностью в отношении FGFR, включая бензотиофеновую структуру из настоящей заявки и соединение сравнения 3.WO 2015008844 claims a series of compounds having FGFR inhibitory activity, including reference compounds 1 and 2. WO 2013124316, WO 2013087647 and US 20130158000 also report a series of compounds with FGFR inhibitory activity, including the benzothiophene structure of the present application and the compound comparisons 3.
В WO 2019034076 раскрыт класс соединений с ингибирующей способностью в отношении FGFR, включая соединение WX001 (включая пару WX001A и WX001B в виде оптических изомеров) с хорошей активностью, но не удалось получить его продукт в твердой форме.WO 2019034076 discloses a class of compounds with FGFR inhibitory activity, including compound WX001 (including the pair WX001A and WX001B as optical isomers) with good activity, but failed to produce a product in solid form.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что трудно получить твердую форму соединения WX001 традиционными способами, такими как применение метанола, этанола, тетрагидрофуранав качестве растворителя в обычных условиях обработки.The present inventors have also found that it is difficult to obtain the solid form of compound WX001 by conventional methods such as using methanol, ethanol, tetrahydrofuran as a solvent under conventional processing conditions.
Таким образом, проблема, которую необходимо решить, состоит в том, чтобы получить соединение WX001A или WX001B в твердой форме, чтобы обеспечить продукты, удобные при производстве, очистке, хранении и применении.Thus, the problem to be solved is to obtain the compound WX001A or WX001B in solid form to provide products that are easy to manufacture, purify, store and use.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили способ, позволяющий получать соединение WX001A или WX001B, описанное выше, в твердой форме, а также полученный соответствующий продукт в твердой форме, а также в кристаллической форме.The inventors of the present invention have unexpectedly discovered a method that makes it possible to obtain the compound WX001A or WX001B described above in solid form, as well as the resulting corresponding product in solid form as well as in crystalline form.
На основании указанного выше, в первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (I), в твердой форме:Based on the above, the first aspect of the present invention provides the compound represented by formula (I) in solid form:
Во втором аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (I), в кристаллической форме.In a second aspect of the present invention, the compound represented by formula (I) is provided in crystalline form.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предложена кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), с дифракционными пиками при угле 2θ 6,37±0,2°, 9,90±0,2° и 19,07±0,2° на ее порошковой рентгенодифрактограмме.In a preferred aspect of the present invention, crystalline Form A of the compound represented by formula (I) is provided with diffraction peaks at 2θ of 6.37±0.2°, 9.90±0.2° and 19.07±0.2° at its powder X-ray diffraction pattern.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), имеет дифракционные пики при угле 2θ 6,37±0,2°, 9,90±0,2°, 12,74±0,2°, 13,35±0,2°, 14,26±0,2°, 16,31±0,2°, 19,07±0,2° и 21,83±0,2° на ее порошковой рентгенодифрактограмме.In some embodiments of the present invention, the disclosed crystalline form A of the compound represented by formula (I) has diffraction peaks at 2θ of 6.37±0.2°, 9.90±0.2°, 12.74±0.2°, 13.35±0.2°, 14.26±0.2°, 16.31±0.2°, 19.07±0.2° and 21.83±0.2° in its X-ray powder diffraction pattern.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), имеет порошковую рентгенодифрактограмму, показанную на фиг. 1.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form A of the compound represented by formula (I) has an X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 1.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), имеет данные анализа порошковой рентгенодифрактограммы, показанные в таблице 1.In some embodiments of the present invention, the disclosed crystalline Form A of the compound represented by formula (I) has X-ray powder diffraction data as shown in Table 1.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), имеет на ее кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) эндотермический пик при температуре 141,05°С±5°С.In some embodiments of the present invention, the described crystalline form A of the compound represented by formula (I) has an endothermic peak at a temperature of 141.05°C ± 5°C in its differential scanning calorimetry (DSC) curve.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), имеет кривую ДСК, показанную на фиг. 2.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form A of the compound represented by formula (I) has a DSC curve shown in FIG. 2.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), имеет потерю массы 1,232% при температуре 124,65±3°С на ее кривой термогравиметрического анализа (ТГА).In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form A of the compound represented by formula (I) has a mass loss of 1.232% at a temperature of 124.65±3°C in its thermogravimetric analysis (TGA) curve.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), имеет кривую ТГА, показанную на фиг. 3.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form A of the compound represented by formula (I) has a TGA curve shown in FIG. 3.
В настоящем изобретении также предложен способ получения описанной кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), включающий:The present invention also provides a method for obtaining the described crystalline Form A of the compound represented by formula (I), comprising:
(a) добавление соединения, представленного формулой (I), в нитрильный растворитель или сложноэфирный растворитель;(a) adding the compound represented by formula (I) to a nitrile solvent or an ester solvent;
(b) перемешивание при температуре 30-50°С в течение 40-55 часов и(b) stirring at a temperature of 30-50°C for 40-55 hours and
(c) отделение кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).(c) separating crystalline form A of the compound represented by formula (I).
В указанном выше способе стадия (с) отделения может быть осуществлена путем центрифугирования, фильтрации и т.д. и предпочтительно путем центрифугирования; при этом необязательно за стадией (с) отделения может быть осуществлена сушка.In the above method, separation step (c) may be carried out by centrifugation, filtration, etc. and preferably by centrifugation; wherein drying may optionally be carried out after the separation step (c).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения нитрильный растворитель, описанный выше, выбирают из ацетонитрила, пропионитрила и бутиронитрила.In some embodiments of the present invention, the nitrile solvent described above is selected from acetonitrile, propionitrile and butyronitrile.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения сложноэфирный растворитель, описанный выше, выбирают из этилацетата, метилацетата, изопропилацетата и этилформиата.In some embodiments of the present invention, the ester solvent described above is selected from ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate and ethyl formate.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена также кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), с дифракционными пиками при угле 20 3,60±0,2°, 9,14±0,2° и 15,07±0,2° на ее порошковой рентгенодифрактограмме.Another aspect of the present invention also provides crystalline Form B of the compound represented by formula (I) with diffraction peaks at 20 angles of 3.60±0.2°, 9.14±0.2° and 15.07±0.2° in its powder X-ray diffraction pattern.
Кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), предложенная в настоящем изобретении, имеет дифракционные пики при угле 20 9,14±0,2° и 15,07±0,2° на ее порошковой рентгенодифрактограмме.The crystalline Form B of the compound represented by formula (I) proposed in the present invention has diffraction peaks at an angle of 20 9.14±0.2° and 15.07±0.2° in its X-ray powder diffraction pattern.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет дифракционные пики при угле 2θ 3,60±0,2°, 9,14±0,2°, 11,05±0,2°, 13,25±0,2°, 15,07±0,2°, 16,47±0,2°, 18,31±0,2° и 22,29±0,2° на ее порошковой рентгенодифрактограмме.In some embodiments of the present invention, the disclosed crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has diffraction peaks at 2θ of 3.60±0.2°, 9.14±0.2°, 11.05±0.2°, 13.25±0.2°, 15.07±0.2°, 16.47±0.2°, 18.31±0.2° and 22.29±0.2° in its X-ray powder diffraction pattern.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет дифракционные пики при угле 2θ 9,14±9,2°, 11,05±0,2°, 13,25±0,2°, 15,97±9,2°, 16,47±0,2°, 18,31±0,2° и 22,29±0,2° на ее порошковой рентгенодифрактограмме.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has diffraction peaks at 2θ angle of 9.14±9.2°, 11.05±0.2°, 13.25±0.2°, 15.97±9.2°, 16.47±0.2°, 18.31±0.2° and 22.29±0.2° in its X-ray powder diffraction pattern.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет порошковую рентгенодифрактограмму, показанную на фиг. 4.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has an X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 4.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет данные анализа порошковой рентгенодифрактограммы, показанные в таблице 2.In some embodiments of the present invention, the disclosed crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has X-ray powder diffraction analysis data shown in Table 2.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет на ее кривой дифференциальной сканирующей калориметрии эндотермический пик с начальной точкой при температуре 174,09°С±5°С.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has an endothermic peak in its differential scanning calorimetry curve with an initial point at a temperature of 174.09°C±5°C.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет кривую ДСК, показанную на фиг. 5.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has a DSC curve shown in FIG. 5.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет потерю массы 0,4324% при температуре 169,70±3°С на ее кривой термогравиметрического анализа (ТГА).In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has a mass loss of 0.4324% at a temperature of 169.70±3°C in its thermogravimetric analysis (TGA) curve.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанная кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (I), имеет кривую ТГА, показанную на фиг. 6.In some embodiments of the present invention, the described crystalline Form B of the compound represented by formula (I) has a TGA curve shown in FIG. 6.
В настоящем изобретении также предложен способ получения описанной кристаллической формы В соединения, представленного формулой (I), включающий:The present invention also provides a method for producing the described crystalline Form B of the compound represented by formula (I), comprising:
(a) добавление кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), в спиртовый растворитель или смешанный растворитель из спиртового растворителя и воды;(a) adding crystalline Form A of the compound represented by formula (I) to an alcohol solvent or a mixed solvent of an alcohol solvent and water;
(b) перемешивание при температуре 30-50°С в течение 5-30 часов;(b) stirring at a temperature of 30-50°C for 5-30 hours;
(c) выстаивание при температуре 10-20°С в течение 3-10 часов и(c) standing at a temperature of 10-20°C for 3-10 hours and
(d) отделение кристаллической формы В соединения, представленного формулой (I).(d) separating crystalline form B of the compound represented by formula (I).
В указанном выше способе стадия (d) отделения может быть осуществлена путем центрифугирования, фильтрации и т.д. и предпочтительно путем центрифугирования; при этом необязательно за стадией (d) отделения может быть осуществлена сушка.In the above method, separation step (d) may be carried out by centrifugation, filtration, etc. and preferably by centrifugation; wherein drying may optionally be carried out after the separation step (d).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанный спиртовый растворитель выбирают из метанола, этанола и изопропанола.In some embodiments of the present invention, the described alcohol solvent is selected from methanol, ethanol and isopropanol.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанный смешанный растворитель из спиртового растворителя и воды выбирают из смешанного растворителя метанола и воды, смешанного растворителя этанола и воды и смешанного растворителя изопропанола и воды.In some embodiments of the present invention, the described alcohol-water mixed solvent is selected from methanol-water mixed solvent, ethanol-water mixed solvent, and isopropanol-water mixed solvent.
В настоящем описании также предложено применение соединения, представленного формулой (I), в твердой форме, описанной выше, соединения, представленного формулой (I), в кристаллической форме, кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), кристаллической формы В соединения, представленного формулой (I), в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с FGFR.The present specification also provides the use of the compound represented by formula (I) in the solid form described above, the compound represented by formula (I) in crystalline form, crystalline form A of the compound represented by formula (I), crystalline form B of the compound represented by formula (I), in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with FGFR.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения описанное заболевание, связанное с FGFR, представляет собой твердую опухоль.In some embodiments of the present invention, the described FGFR-associated disease is a solid tumor.
Технический результатTechnical result
Кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет увеличение массы, вызванное адсорбцией влаги, составляющее 0,1928% при температуре 25°С и 80% ОВ (относительной влажности), не проявляя или почти не проявляя гигроскопичности и показывая хорошие перспективы для изготовления лекарственных средств. Соединение формулы (I) проявляло хорошую ингибирующую способность в отношении FGFR дикого типа, а также хорошую ингибирующую способность в отношении FGFR мутантного типа и имело хорошие фармакокинетические параметры.Crystalline Form B of the compound of formula (I) has a moisture adsorption mass increase of 0.1928% at 25° C. and 80% RH, exhibiting little or no hygroscopicity and showing good prospects for drug production . The compound of formula (I) exhibited good inhibitory ability against wild-type FGFR as well as good inhibitory ability against mutant FGFR and had good pharmacokinetic parameters.
Определения и описаниеDefinitions and description
Если не указано иное, следующие термины и выражения, используемые в данной заявке, имеют значения, указанные ниже. Конкретный термин или конкретное выражение, не определенное конкретно, следует понимать в соответствии с его обычным значением, а не считать его неопределенным или неясным. Когда в данной заявке указывается торговое наименование, оно относится к соответствующему товару или его активному ингредиенту.Unless otherwise specified, the following terms and expressions used in this application have the meanings specified below. A specific term or specific expression not specifically defined is to be understood according to its ordinary meaning and not to be considered vague or unclear. When a trade name is indicated in this application, it refers to the product or its active ingredient.
Промежуточные соединения в настоящем изобретении можно получить разными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая конкретные воплощения, приведенные ниже, воплощения, образованные с помощью этих конкретных воплощений в сочетании с другими способами химического синтеза, а также эквивалентными им альтернативными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Предпочтительные воплощения включают, не ограничиваясь указанными, примеры по настоящему изобретению.The intermediates in the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, embodiments formed by these specific embodiments in combination with other chemical synthetic methods, as well as equivalent alternative methods, well known to those skilled in the art. Preferred embodiments include, but are not limited to, examples of the present invention.
Растворители, используемые в описании настоящей заявки, являются коммерчески доступными и могут использоваться без дальнейшей очистки.The solvents used herein are commercially available and can be used without further purification.
В настоящем описании используют следующие сокращения: ДМФ обозначает диметилформамид; MsOH обозначает метансульфоновую килоту; EtOH обозначает этанол; NaOH обозначает гидроксид натрия; ДМСО обозначает диметилсульфоксид.As used herein, the following abbreviations are used: DMF stands for dimethylformamide; MsOH stands for methanesulfonic acid; EtOH means ethanol; NaOH means sodium hydroxide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide.
Названия соединениям даны без использования специальных программ или с помощью программного комплекса ChemDraw®, а для коммперчески доступных соединений используют название по каталогу поставщика.Compounds are named without the use of special programs or using the ChemDraw® software package, and for commercially available compounds, the name according to the supplier's catalog is used.
Способ рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) в описании настоящей заявкиThe X-ray powder diffraction (XRPD) method described in this application
Модель прибора: рентгеновский дифрактометр Bruker D8 advanceDevice model: X-ray diffractometer Bruker D8 advance
Способ испытания: Приблизительно 10-20 мг образца использовали для измерения методом рентгеновской порошковой дифракции (XRPD).Test method: Approximately 10-20 mg of sample was used for X-ray powder diffraction (XRPD) measurement.
Подробные параметры XRPD были следующими:The detailed XRPD parameters were as follows:
Световая трубка: Cu, kα, Light tube: Cu, kα,
Напряжение световой трубки: 40 кВ, ток световой трубки: 40 мАLight tube voltage: 40kV, light tube current: 40mA
Щель расходимости: 0,60 ммDivergence gap: 0.60mm
Щель детектора: 10,50 ммDetector slit: 10.50mm
Антирассеивающая щель: 7,10 ммAnti-scatter gap: 7.10 mm
Диапазон сканирования: 3-40 градScan range: 3-40 deg
Диаметр шага: 0,02 градStep diameter: 0.02 deg
Длина шага: 0,12 секундStride length: 0.12 seconds
Скорость вращения лотка для образцов: 15 об/минSample tray rotation speed: 15 rpm
Способ дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в описании настоящей заявкиThe method of differential scanning calorimetry (DSC) in the description of this application
Модель прибора: дифференциальный сканирующий калориметр ТА Q2000Device model: differential scanning calorimeter TA Q2000
Способ испытания: Образец (0,5-1 мг) помещали в алюминиевую чашку ДСК прибора и испытывали в интервале 25°С-300°С при скорости 10°С/мин. Скорость нагревания m-ДСК составляла 2°С/мин.Test method: A sample (0.5-1 mg) was placed in an aluminum cup of a DSC device and tested in the range 25°C-300°C at a speed of 10°C/min. The heating rate of m-DSC was 2°C/min.
Способ термического гравиметрического анализа (ТГА) в описании настоящей заявкиThe method of thermal gravimetric analysis (TGA) in the description of this application
Модель прибора: анализатор термического гравиметрического анализа ТА Q5000Device model: thermal gravimetric analysis analyzer TA Q5000
Способ испытания: Образец (2-5 мг) помещали в платиновую чашку ТГА анализатора для испытания в условиях 25 мл/мин N2 и нагревания со скоростью нагревания 10°С/мин от комнатной температуры до 350°С или до потери массы 20%.Test method: A sample (2-5 mg) was placed in a platinum cup of a TGA analyzer to be tested at 25 ml/min N2 and heated at a heating rate of 10°C/min from room temperature to 350°C or until 20% weight loss.
Динамическая сорбция паров (DVS)Dynamic Vapor Sorption (DVS)
Условия испытания: Приблизительно 10-15 мг образца использовали для определения DVS.Test Conditions: Approximately 10-15 mg of sample was used to determine DVS.
Уравновешивание dm/dt: 0,01%/мин: (время: 10 мин - 180 мин (максимум))Equilibration dm/dt: 0.01%/min: (time: 10 min - 180 min (max))
Сушка: 0% ОВ (относительной влажности), 120 минDrying: 0% RH (relative humidity), 120 min
Градиент измерения ОВ (%): 10%RH measurement gradient (%): 10%
Диапазон градиента измерения ОВ (%): 0% - 90% - 0%RH measurement gradient range (%): 0% - 90% - 0%
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 показана порошковая рентгенодифрактограмма кристаллической формы А соединения формулы (I).In fig. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of crystalline form A of the compound of formula (I).
На фиг. 2 показана ДОС кривая кристаллической формы А соединения формулы (I).In fig. 2 shows the DOS curve of crystalline form A of the compound of formula (I).
На фиг. 3 показан ТГА спектр кристаллической формы А соединения формулы (I).In fig. 3 shows the TGA spectrum of crystalline form A of the compound of formula (I).
На фиг. 4 показана порошковая рентгенодифрактограмма кристаллической формы В соединения формулы (I).In fig. 4 shows an X-ray powder diffraction pattern of crystalline form B of the compound of formula (I).
На фиг. 5 показана ДОС кривая кристаллической формы В соединения формулы (I).In fig. 5 shows the DOS curve of crystalline form B of the compound of formula (I).
На фиг. 6 показан ТГА спектр кристаллической формы В соединения формулы (I); иIn fig. 6 shows the TGA spectrum of crystalline form B of the compound of formula (I); And
На фиг. 7 показан ДВС спектр кристаллической формы В соединения формулы (I).In fig. 7 shows the internal combustion engine spectrum of crystalline form B of the compound of formula (I).
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Далее в заявке, чтобы лучше понять содержание настоящей заявки, приводятся конкретные примеры для дополнительной иллюстрации содержания настоящего изобретения, но они не предназначены для ограничения содержания настоящего изобретения.In the following, in order to better understand the contents of the present application, specific examples are provided to further illustrate the contents of the present invention, but they are not intended to limit the contents of the present invention.
ПримерыExamples
Промежуточное соединение А1:Intermediate A1:
Путь синтеза:Synthesis route:
Стадия 1: синтез соединения А1-1Step 1: synthesis of compound A1-1
При комнатной температуре сначала 4-амино-7-бромопирроло[1,2-f][1,2,4]триазин (3,00 г, 14,1 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в смешанном растворе 1,4-диоксана (40 мл) и воды (8 мл) и затем в тот же смешанный раствор последовательно добавляли сложный пинаколиновый эфир 1-Вос-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-бороновой кислоты (4,36 г, 14,8 ммоль, 1,05 экв.), фосфат калия (8,97 г, 42,2 ммоль, 3,00 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (1,03 г, 1,41 ммоль, 0,10 экв.). Под защитой газообразным азотом реакционный раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до 25°С и выливали в 20 мл воды. Черное твердое вещество получали и собирали путем фильтрации, а затем растворяли в смешанном растворе дихлорметана и метанола (100 мл, 5:1) и снова отфильтровывали. Фильтрат сушили с помощью безводного сульфата натрия и упаривали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя для удаления органического растворителя и получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт суспендировали в этилацетате (30 мл) и отфильтровывали с получением соединения А1-1. ЖХ-МС (ESI) m/z: 302,1 [М+Н]+, 1Н ЯМР (400 МГц, дейтерированный ДМСО) δ=7,95 (s, 1H), 7,79 (шир. s, 2Н), 6,92 (s, 1H), 6,80-6,66 (m, 2Н), 4,47 (s, 2Н), 4,24 (s, 2Н), 1,44 (s, 9Н).At room temperature, first 4-amino-7-bromopyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine (3.00 g, 14.1 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in a mixed solution of 1,4 -dioxane (40 ml) and water (8 ml) and then 1-Boc-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-boronic acid pinacoline ester (4.36 g, 14. 8 mmol, 1.05 eq.), potassium phosphate (8.97 g, 42.2 mmol, 3.00 eq.) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (1.03 g, 1 .41 mmol, 0.10 eq.). Under the protection of nitrogen gas, the reaction solution was heated to 80°C and stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 25°C and poured into 20 ml of water. A black solid was obtained and collected by filtration and then dissolved in a mixed solution of dichloromethane and methanol (100 ml, 5:1) and filtered again. The filtrate was dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure using a rotary evaporator to remove the organic solvent to obtain the crude product. The crude product was suspended in ethyl acetate (30 ml) and filtered to give Compound A1-1. LC-MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H] + , 1H NMR (400 MHz, deuterated DMSO) δ=7.95 (s, 1H), 7.79 (br s, 2H ), 6.92 (s, 1H), 6.80-6.66 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 1.44 (s, 9H) .
Стадия 2: синтез соединения А1-2Step 2: synthesis of compound A1-2
При комнатной температуре гидроксид палладия (615 мг, 438 мкмоль) добавляли в раствор А1-1 (1,20 г, 3,98 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл). После замены газа с помощью газообразного водорода 3 раза реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50 psi давления водорода в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали для удаления катализатора. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя для удаления растворителя с получением А1-2. 1Н ЯМР (400 МГц, дейтерированный метанол) δ: 7,80 (s, 1Н), 6,86 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 6,53 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,96-3,79 (m. 2Н), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 2Н), 2,39-2,36 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,49 (d, J=3,6 Гц, 9Н).At room temperature, palladium hydroxide (615 mg, 438 µmol) was added to a solution of A1-1 (1.20 g, 3.98 mmol, 1.00 eq) in methanol (30 ml). After replacing the gas with hydrogen gas 3 times, the reaction solution was heated to 50°C and stirred at 50 psi hydrogen pressure for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered to remove the catalyst. The filtrate was evaporated under reduced pressure using a rotary evaporator to remove the solvent to obtain A1-2. 1H NMR (400 MHz, deuterated methanol) δ: 7.80 (s, 1H), 6.86 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m. 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.39-2.36 ( m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.49 (d, J=3.6 Hz, 9H).
Стадия 3: синтез соединения А1Step 3: synthesis of compound A1
При комнатной температуре йодосукцинимид (26,7 г, 119 ммоль, 3,00 экв.) добавляли порциями в раствор А1-2 (12,0 г, 39,6 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (150 мл). Затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, его медленно добавляли в ледяную баню (200 мл) и высаживали твердое вещество. После фильтрации растворитель удаляли и фильтровальный кек сушили с помощью роторного испарителя при пониженном давлении с получением соединения A1. 1Н ЯМР (400 МГц, дейтерированный ДМСО) δ=7,88 (s, 1Н), 6,75 (s, 1H), 3,77-3,68 (m, 2Н), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 2Н), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1Н), 1,39 (d, J=5,2 Гц, 9Н).At room temperature, iodosuccinimide (26.7 g, 119 mmol, 3.00 eq.) was added portionwise to a solution of A1-2 (12.0 g, 39.6 mmol, 1.00 eq.) in N,N-dimethylformamide ( 150 ml). The reaction solution was then stirred at room temperature for 1 hour, it was slowly added to an ice bath (200 ml) and the solid was precipitated. After filtration, the solvent was removed and the filter cake was dried using a rotary evaporator under reduced pressure to obtain Compound A1. 1H NMR (400 MHz, deuterated DMSO) δ=7.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.39 (d , J=5.2 Hz, 9H).
Промежуточное соединение В1:Intermediate B1:
Путь синтеза:Synthesis route:
Раствор В1-1 (2,00 г, 11,22 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20,00 мл) охлаждали до -70°С. В охлажденный раствор медленно по каплям добавляли раствор бутиллития в н-гексане (2,5 моль/л, 8,98 мл, 2,00 экв.) и перемешивали в течение 1 часа после добавления. Затем добавляли триизопропилборат (2,11 г, 11,22 ммоль, 1,00 экв.) и перемешивали в течение 1 часа после добавления. Реакцию останавливали путем добавления по каплям воды (10 мл). Дезактивированную реакционную смесь концентрировали для удаления тетрагидрофурана. Остаток промывали петролейным эфиром (50 мл) и затем доводили до рН 5 разбавленной соляной кислотой для получения белого твердого вещества. После фильтрации фильтровальный кек промывали водой (50 мл) и затем сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения В1. 1Н ЯМР (400 МГц, дейтерированный хлороформ) δ=7,72 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,01 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н).A solution of B1-1 (2.00 g, 11.22 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (20.00 ml) was cooled to -70°C. A solution of butyllithium in n-hexane (2.5 mol/L, 8.98 mL, 2.00 eq.) was slowly added dropwise to the cooled solution and stirred for 1 hour after addition. Triisopropyl borate (2.11 g, 11.22 mmol, 1.00 eq) was then added and stirred for 1 hour after addition. The reaction was stopped by adding water (10 ml) dropwise. The deactivated reaction mixture was concentrated to remove tetrahydrofuran. The residue was washed with petroleum ether (50 ml) and then adjusted to
Пример 1 Синтез соединения формулы (I)Example 1 Synthesis of the compound of formula (I)
Стадия 1: Синтез соединения WX001-1Step 1: Synthesis of compound WX001-1
При комнатной температуре соединение В1 (777,25 мг, 3,50 ммоль, 2,50 экв.), карбонат натрия (296,77 мг, 2,80 ммоль, 2,00 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (161,78 мг, 140,00 мкмоль, 0,10 экв.) последовательно добавляли в смешанный раствор соединения А1 (600,00 мг, 1,40 ммоль, 1,00 экв.) в диметиловом эфире этиленгликоля (9 мл), этанола (3 мл) и воды (0,5 мл). После замены газа газообразным азотом 3 раза смесь нагревали до 90°С. После этого смесь перемешивали в течение 5 часов, охлаждали ее до комнатной температуры и выливали в 30 мл воды и потом экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 5 раз. Органические фазы объединяли и сушили безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат подвергали упариванию с помощью роторного испарителя при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат = от 10/1 до 1/3) с получением WX001-1. ЖХ-МС (ESI) m/z: 480,2 [М+Н]+, 502,2 [M+Na]+, 1H ЯМР (400 МГц, дейтерированный метанол) δ=7,91 (s, 1Н), 7,27 (s, 2Н), 6,77 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,00 (s, 3Н), 3,96-3,90 (m, 2Н), 3,64-3,50 (m, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 2,44-2,36 (m, 2Н), 1,50 (s, 9Н).At room temperature, compound B1 (777.25 mg, 3.50 mmol, 2.50 eq), sodium carbonate (296.77 mg, 2.80 mmol, 2.00 eq) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (161 .78 mg, 140.00 µmol, 0.10 eq.) was sequentially added to a mixed solution of compound A1 (600.00 mg, 1.40 mmol, 1.00 eq.) in ethylene glycol dimethyl ether (9 ml), ethanol ( 3 ml) and water (0.5 ml). After replacing the gas with nitrogen gas 3 times, the mixture was heated to 90°C. After this, the mixture was stirred for 5 hours, cooled to room temperature and poured into 30 ml of water and then extracted with dichloromethane (10 ml) 5 times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was subjected to rotary evaporation under reduced pressure to remove the solvent to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1 to 1/3) to obtain WX001-1. LC-MS (ESI) m/z: 480.2 [M+H] + , 502.2 [M+Na] + , 1 H NMR (400 MHz, deuterated methanol) δ=7.91 (s, 1H) , 7.27 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Стадия 2: Синтез соединения WX001-2Step 2: Synthesis of compound WX001-2
При комнатной температуре раствор соляной кислоты в этилацетате (4 моль/л, 2,00 мл, 9,51 экв.) медленно добавляли по каплям в раствор WX001-1 (350,00 мг, 729,79 мкмоль, 1,00 экв.) в этилацетате (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа. После фильтрации твердое вещество получали и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли соединения WX001-2. ЖХ-МС (ESI) m/z: 380,1 [М+Н]+, 1Н ЯМР (400 МГц, дейтерированный метанол) δ=8,17 (s, 1Н), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,39-2,32 (m, 1H).At room temperature, a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate (4 mol/L, 2.00 ml, 9.51 eq.) was slowly added dropwise to the solution of WX001-1 (350.00 mg, 729.79 µmol, 1.00 eq. ) in ethyl acetate (2 ml) and stirred for 1 hour. After filtration, a solid was obtained and dried under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of compound WX001-2. LC-MS (ESI) m/z: 380.1 [M+H] + , 1 H NMR (400 MHz, deuterated methanol) δ=8.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H) , 2.39-2.32 (m, 1H).
Стадия 3: Синтез соединения формулы (I)Step 3: Synthesis of the compound of formula (I)
При 0°С диизопропилэтиламин (258,56 мг, 2,00 ммоль, 349,41 мкл, 4,00 экв.) и раствор акрилоилхлорида в дихлорметане (0,25 М, 1,80 мл, 0,90 экв.) добавляли последовательно в раствор гидрохлоридной соли WX001-2 (200,00 мг, 500,16 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (4,00 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Затем реакционную жидкость выливали в 2 мл воды. После разделения слоев водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1 мл) 3 раза. Органические фазы объединяли и сушили безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат подвергали упариванию с помощью роторного испарителя при пониженном давлении для удаления растворителя и с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом тонкослойной препаративной хроматографии (дихлорметан/метанол=10/1) с получением соединения WX001-3. Соединение WX001-3 подвергали хиральному разделению (колонка: AS (250 мм × 30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: [0,1% гидроксида аммония, этанол], диоксид углерода: 40%-40%) с получением соединения формулы (I) (время удерживания: 6,98 минут). Время удерживания определяли с помощью аналитической колонки Chiralpak AS-3 150×4,6 мм 3 мкм, подвижная фаза А: диоксид углерода В: метанол (0,05% диэтиламина), 40% диоксида углерода, со скоростью потока 2,5 мл/мин и температурой колонки 35°С. ЖХ-МС (ESI) m/z: 434,2 [М+Н]+, 456,1 [M+Na]+, 1Н ЯМР (400 МГц, дейтерированный метанол) δ=7,75 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,08 (s, 2Н), 6,61 (s, 1H), 6,54 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,41-6,51 (m, 1H), 6,20-6,16 (m, 1H), 5,66-5,42 (m, 1Н), 4,09-3,96 (m, 1Н), 3,85 (s, 3Н), 3,80-3,38 (m, 4Н), 2,44-2,25 (m, 4Н), 2,21-1,99 (m, 1H).At 0°C, diisopropylethylamine (258.56 mg, 2.00 mmol, 349.41 μl, 4.00 eq.) and a solution of acryloyl chloride in dichloromethane (0.25 M, 1.80 mL, 0.90 eq.) were added successively into a solution of WX001-2 hydrochloride salt (200.00 mg, 500.16 µmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (4.00 ml) and stirred for 5 minutes. Then the reaction liquid was poured into 2 ml of water. After separation of the layers, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (1 ml) 3 times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was subjected to rotary evaporation under reduced pressure to remove the solvent and obtain the crude product. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane/methanol=10/1) to give compound WX001-3. Compound WX001-3 was subjected to chiral separation (column: AS (250 mm × 30 mm, 5 μm), mobile phase: [0.1% ammonium hydroxide, ethanol], carbon dioxide: 40%-40%) to obtain the compound of formula ( I) (retention time: 6.98 minutes). Retention time was determined using a Chiralpak AS-3 150×4.6 mm 3 µm analytical column, mobile phase A: carbon dioxide B: methanol (0.05% diethylamine), 40% carbon dioxide, with a flow rate of 2.5 ml/ min and column temperature 35°C. LC-MS (ESI) m/z: 434.2 [M+H] + , 456.1 [M+Na] + , 1 H NMR (400 MHz, deuterated methanol) δ=7.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.41-6.51 ( m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.66-5.42 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.38 (m, 4H), 2.44-2.25 (m, 4H), 2.21-1.99 (m, 1H).
Пример 2: Получение кристаллической формы АExample 2: Preparation of Crystal Form A
500 мг соединения формулы (I), полученного в Примере 1, взвешивали добавляли в стеклянную колбу на 40 мл, затем добавляли 8 мл ацетонитрила и магнитную палочку для перемешивания. Смесь перемешивали, пока она не стала образцом-суспензией. Указанный выше образец еще перемешивали в течение 2 дней (с защитой от света) на нагревательном столике с магнитным перемешиванием (40°С). Образец быстро центрифугировали и оставшееся твердое вещество сушили под вакуумом в вакуумном сушильном шкафу при температуре 30°С в течение ночи для удаления остатков растворителя и с получением кристаллической формы А соединения формулы (I).500 mg of the compound of formula (I) obtained in Example 1 was weighed and added to a 40 ml glass flask, then 8 ml of acetonitrile and a magnetic stirring rod were added. The mixture was stirred until it became a sample suspension. The above sample was further stirred for 2 days (protected from light) on a heating stage with magnetic stirring (40°C). The sample was quickly centrifuged and the remaining solid was dried under vacuum in a vacuum oven at 30° C. overnight to remove residual solvent and obtain crystalline form A of the compound of formula (I).
Пример 3: Получение кристаллической формы ВExample 3: Preparation of Crystal Form B
600 мг кристаллической формы А соединения формулы (I), полученного в Примере 2, взвешивали и добавляли в стеклянную колбу на 40 мл, затем добавляли 12 мл этанола в качестве растворителя и магнитную палочку для перемешивания. Смесь перемешивали, пока она не стала образцом-суспензией. Указанный выше образец еще перемешивали в течение ночи (с защитой от света) на нагревательном столике с магнитным перемешиванием (40°С) и оставляли при стоянии в течение 5 часов при комнатной температуре (примерно 15°С). Образец быстро центрифугировали и удаляли надосадочную жидкость. Твердое вещество, полученное путем центрифугирования, сушили под вакуумом в вакуумном сушильном шкафу сначала при температуре 40°С в течение 2 часов и потом при температуре 30°С в течение 60 часов с получением кристаллической формы В соединения формулы (I).600 mg of crystalline Form A of the compound of formula (I) obtained in Example 2 was weighed and added to a 40 ml glass flask, then 12 ml of ethanol as a solvent and a magnetic stirring rod were added. The mixture was stirred until it became a sample suspension. The above sample was further stirred overnight (protected from light) on a hot plate with magnetic stirring (40°C) and left to stand for 5 hours at room temperature (approximately 15°C). The sample was quickly centrifuged and the supernatant was removed. The solid obtained by centrifugation was dried under vacuum in a vacuum oven, first at a temperature of 40°C for 2 hours and then at a temperature of 30°C for 60 hours to obtain crystalline Form B of the compound of formula (I).
Пример 4: Исследование гигроскопичности кристаллической формы В соединения формулы (I)Example 4: Hygroscopicity Study of Crystal Form B of the Compound of Formula (I)
Экспериментальные материалы:Experimental materials:
Прибор для динамической адсорбции паров SMS DVS AdvantageSMS DVS Advantage Dynamic Vapor Adsorption Device
Экспериментальный метод:Experimental method:
Брали 10-15 мг кристаллической формы В соединения формулы (I) и помещали на панель для DVS образца для испытания.10-15 mg of crystalline form B of the compound of formula (I) was taken and placed on the DVS panel of the test sample.
Результат эксперимента:Experiment result:
Кристаллическая форма В соединения формулы (I) имела DVS спектр, показанный на фиг. 7. При температуре 25°С и 80% влажности увеличение массы составляло ΔW=0,1928%.Crystalline Form B of the compound of formula (I) had the DVS spectrum shown in FIG. 7. At a temperature of 25°C and 80% humidity, the increase in mass was ΔW=0.1928%.
Вывод:Conclusion:
Кристаллическая форма В соединения формулы (I) имела увеличение массы, вызванное адсорбцией влаги 0,1928% при 25°С и 80% ОВ, что является показателем того, что кристаллическая форма В соединения формулы (I) не имела или практически не имела гигроскопичности.Crystalline Form B of the compound of formula (I) had an increase in weight caused by adsorption of 0.1928% moisture at 25° C. and 80% RH, which is an indication that crystalline Form B of the compound of formula (I) had little or no hygroscopicity.
Экспериментальный пример 1: Оценка ингибирующей способности киназы дикого типа in vitroExperimental Example 1: In Vitro Evaluation of Wild-Type Kinase Inhibitory Capacity
IC50 определяли, используя количественное определение активности киназы, меченной изотопом 33Р (Reaction Biology Corp), для оценки ингибирующей способности испытуемого соединения против FGFR1 и FGFR4 человека.IC 50 was determined using 33 P-labeled kinase activity assay (Reaction Biology Corp) to assess the inhibitory ability of the test compound against human FGFR1 and FGFR4.
Буфер: 20 мМ Hepes (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК (этиленгликоль тетрауксусной кислоты), 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл БСА (бычьего сывороточного альбумина), 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ ДТТ (дитиотреитола) и 1% ДМСО.Buffer: 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid), 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA (bovine serum albumin), 0.1 mM Na 3VO4 , 2 mM DTT ( dithiothreitol ) and 1% DMSO.
Методика испытания: При комнатной температуре соединение формулы (I) растворяли в ДМСО для получения 10 мМ раствора. Субстрат растворяли в свежеприготовленном буфере и добавляли в испытуемую киназу и хорошо перемешивали. С помощью акустической технологии (Echo 550) раствор испытуемого соединения в ДМСО добавляли в указанный выше хорошо перемешиваемый реакционный раствор, чтобы концентрация соединения в реакционном растворе составляла 10 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 41,2 нМ, 13,7 нМ, 4,57 нМ, 1,52 нМ и 0,508 нМ или составляла 10 мкМ, 2,50 мкМ, 0,62 мкМ, 0,156 мкМ, 39,1 нМ, 9,8 нМ, 2,4 нМ, 0,61 нМ, 0,15 нМ и 0,038 нМ. Через 15 минут инкубации добавляли 33Р-АТР (имеющую активность 0,01 мкСi/мкл, соответствующие концентрации приведены в таблице 3) для начала реакции. Информация о FGFR1, FGFR4 и поставщиках их субстратов, номера по каталогу и номер партии, а также их концентрации в реакционном растворе перечислены в таблице 3. После проведения реакции при комнатной температуре в течение 120 минут реакционный раствор наносили пятнами на ионообменную фильтровальную бумагу Р81 (номер Whatman 3698-915). После многократной промывки фильтровальной бумаги 0,75% раствором фосфорной кислоты определяли радиоактивность фосфорилированного субстрата, оставшегося на фильтровальной бумаге. Данные по активности киназы выражали путем сравнения активности киназы испытуемого соединения с активностью контрольной группы (содержащей только ДМСО), a IC50 определяли путем аппроксимации кривой с помощью программного обеспечения Prism4 (GraphPad). Результаты эксперимента представлены в таблице 4.Test Procedure: At room temperature, the compound of formula (I) was dissolved in DMSO to obtain a 10 mM solution. The substrate was dissolved in freshly prepared buffer and added to the test kinase and mixed well. Using acoustic technology (Echo 550), a solution of the test compound in DMSO was added to the above well-mixed reaction solution so that the concentration of the compound in the reaction solution was 10 µM, 3.33 µM, 1.11 µM, 0.370 µM, 0.123 µM, 41. 2 nM, 13.7 nM, 4.57 nM, 1.52 nM and 0.508 nM or was 10 µM, 2.50 µM, 0.62 µM, 0.156 µM, 39.1 nM, 9.8 nM, 2. 4 nM, 0.61 nM, 0.15 nM and 0.038 nM. After 15 minutes of incubation, 33 P-ATP (having an activity of 0.01 μCi/μl, corresponding concentrations are given in Table 3) was added to initiate the reaction. Information about FGFR1, FGFR4 and their substrate suppliers, catalog and lot numbers, and their concentrations in the reaction solution are listed in Table 3. After reacting at room temperature for 120 minutes, the reaction solution was spotted onto P81 ion exchange filter paper (no. Whatman 3698-915). After repeatedly washing the filter paper with 0.75% phosphoric acid solution, the radioactivity of the phosphorylated substrate remaining on the filter paper was determined. Kinase activity data were expressed by comparing the kinase activity of the test compound with that of a control group (containing DMSO only), and the IC 50 was determined by curve fitting using Prism4 software (GraphPad). The results of the experiment are presented in Table 4.
Вывод: Соединение формулы (I) в настоящем изобретении проявляет более хорошую ингибирующую способность против FGFR дикого типа.Conclusion: The compound of formula (I) in the present invention exhibits better inhibitory ability against wild-type FGFR.
Экспериментальный пример 2: Оценка ингибирующей способности киназы мутантного типа in vitroExperimental Example 2: Evaluation of Mutant Type Kinase Inhibitory Capacity in Vitro
IC50 определяли, используя количественное определение активности киназы, меченной изотопом 33Р (Reaction Biology Corp), для оценки ингибирующей способности испытуемого соединения против FGFR мутантного типа. Релевантная информация о киназе, субстрате и АТР для in vitro испытания показана в таблице 5.IC 50 was determined using 33 P-labeled kinase activity assay (Reaction Biology Corp) to assess the inhibitory ability of the test compound against FGFR mutant type. Relevant kinase, substrate and ATP information for the in vitro assay is shown in Table 5.
Буфер: 20 мМ Hepes (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл БСА, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ ДТТ и 1% ДМСО.Buffer: 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na 3 VO 4 , 2 mM DTT and 1% DMSO.
Методика испытания: При комнатной температуре соединение формулы (I) растворяли в ДМСО для получения 10 мМ раствора. Субстрат растворяли в свежеприготовленном буфере и добавляли в испытуемую киназу и хорошо перемешивали. С помощью акустической технологии (Echo 550) раствор испытуемого соединения в ДМСО добавляли в указанный выше хорошо перемешиваемый реакционный раствор, чтобы концентрация соединения в реакционном растворе составляла 10 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 41,2 нМ, 13,7 нМ, 4,57 нМ, 1,52 нМ и 0,508 нМ или составляла 10 мкМ, 2,50 мкМ, 0,62 мкМ, 0,156 мкМ, 39,1 нМ, 9,8 нМ, 2,4 нМ, 0,61 нМ, 0,15 нМ и 0,038 нМ. Через 15 минут инкубации добавляли 33Р-АТР (имеющую активность 0,01 мкCi/мкл, соответствующие концентрации приведены в таблице 5) для начала реакции. Информация о FGFR1, FGFR4 и поставщиках их субстратов, номера по каталогу и номер партии, а также их концентрации в реакционном растворе перечислены в таблице 5. После проведения реакции при комнатной температуре в течение 120 минут реакционный раствор наносили пятнами на ионообменную фильтровальную бумагу Р81 (номер Whatman 3698-915). После многократной промывки фильтровальной бумаги 0,75% раствором фосфорной кислоты определяли радиоактивность фосфорилированного субстрата, оставшегося на фильтровальной бумаге. Данные по активности киназы выражали путем сравнения активности киназы испытуемого соединения с активностью контрольной группы (содержащей только ДМСО), a IC50 определяли путем аппроксимации кривой с помощью программного обеспечения Prism4 (GraphPad). Результаты эксперимента представлены в таблице 6.Test Procedure: At room temperature, the compound of formula (I) was dissolved in DMSO to obtain a 10 mM solution. The substrate was dissolved in freshly prepared buffer and added to the test kinase and mixed well. Using acoustic technology (Echo 550), a solution of the test compound in DMSO was added to the above well-mixed reaction solution so that the concentration of the compound in the reaction solution was 10 µM, 3.33 µM, 1.11 µM, 0.370 µM, 0.123 µM, 41. 2 nM, 13.7 nM, 4.57 nM, 1.52 nM and 0.508 nM or was 10 µM, 2.50 µM, 0.62 µM, 0.156 µM, 39.1 nM, 9.8 nM, 2. 4 nM, 0.61 nM, 0.15 nM and 0.038 nM. After 15 minutes of incubation, 33 P-ATP (having an activity of 0.01 μCi/μl, corresponding concentrations are given in Table 5) was added to initiate the reaction. Information about FGFR1, FGFR4 and their substrate suppliers, catalog and lot numbers, and their concentrations in the reaction solution are listed in Table 5. After reacting at room temperature for 120 minutes, the reaction solution was spotted onto P81 ion exchange filter paper (no. Whatman 3698-915). After repeatedly washing the filter paper with 0.75% phosphoric acid solution, the radioactivity of the phosphorylated substrate remaining on the filter paper was determined. Kinase activity data were expressed by comparing the kinase activity of the test compound with that of a control group (containing DMSO only), and the IC 50 was determined by curve fitting using Prism4 software (GraphPad). The results of the experiment are presented in Table 6.
Вывод: Соединение формулы (I) в настоящем изобретении проявляет более хорошую ингибирующую способность против FGFR мутантного типа.Conclusion: The compound of formula (I) in the present invention exhibits better inhibitory ability against FGFR mutant type.
Экспериментальный пример 3: фармакокинетические исследования на собакахExperimental Example 3: Pharmacokinetic Studies in Dogs
Цель экспериментовPurpose of experiments
Целью экспериментов является испытание фармакокинетики испытуемого соединения на собаках породы бигль.The purpose of the experiments is to test the pharmacokinetics of the test compound in Beagle dogs.
Экспериментальные материалы:Experimental materials:
Собаки породы бигль (кобели)Beagle dogs (males)
Экспериментальный метод:Experimental method:
Две собаки породы бигль были отобраны в одну группу. Соединение вводили в состав смеси препарат с определенным назначением. В качестве носителя для внутривенного введения использовали смесь ДМСО: полиэтиленликоль 1400 (PEG400): водный раствор хлорида натрия=10:40:50 (объемное отношение) или смесь 10% ДМСО/10% солютола/80% воды. В качестве носителя для перорального введения была смесь 0,5% метилцеллюлозы (МЦ) + 0,2% Tween. Каждому животному вводили препарат внутрижелудочно в заранее заданной дозе.Two Beagle dogs were selected into one group. The compound was introduced into the mixture of a drug with a specific purpose. A mixture of DMSO: polyethylene glycol 1400 (PEG400): aqueous sodium chloride solution = 10:40:50 (volume ratio) or a mixture of 10% DMSO/10% solutol/80% water was used as a carrier for intravenous administration. The oral vehicle was a mixture of 0.5% methylcellulose (MC) + 0.2% Tween. Each animal was administered the drug intragastrically at a predetermined dose.
Образцы цельной крови, каждый примерно по 500 мкл, собирали из головной вены или подкожной вены в 12 моментов времени, а именно: 5 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов и 24 часа после введения животным.Whole blood samples, each approximately 500 μl, were collected from the cephalic vein or saphenous vein at 12 time points, namely: 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours after administration to animals.
Образцы плазмы помещали в пробирку для центрифуги, содержащую антикоагулянт, и центрифугировали при 3000 g в течение 10 мин при 4°С. Супернатант плазмы быстро замораживали на сухом льду и после этого хранили в холодильнике при -70±10°С до проведения ЖХ-МС/МС анализа.Plasma samples were placed in a centrifuge tube containing an anticoagulant and centrifuged at 3000 g for 10 min at 4°C. The plasma supernatant was quickly frozen on dry ice and then stored in a refrigerator at -70±10°C until LC-MS/MS analysis.
Обработка данных:Data processing:
Концентрацию соединения в плазме обрабатывали с использованием некомпартментной модели с помощью фармакокинетического программного обеспечения WinNonlin™ Version 6,3,0 (Pharsight, Mountain View, CA). Пиковую концентрацию (Смакс), время достижения пиковой концентрации (Тмакс) и время последней определяемой концентрации определяли напрямую по кривой зависимости концентрации в плазме от времени.Plasma compound concentrations were processed using a non-compartmental model using WinNonlin™ Version 6.3.0 pharmacokinetic software (Pharsight, Mountain View, CA). Peak concentration ( Cmax ), time to peak concentration ( Tmax ) and time of last detectable concentration were determined directly from the plasma concentration-time curve.
Следующие фармакокинетические параметры: период полувыведения (Т1/2), среднее время пребывания лекарственного средства в организме от момента времени 0 до конечного момента времени (MRTO-last), среднее время пребывания лекарственного средства в организме от момента времени 0 до бесконечного времени (MRTO-inf), площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени от момента времени 0 до конечного момента времени (AUC0-last), площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени от момента времени 0 до бесконечного времени (AUCO-inf), вычисляли линейно-логарифмическим методом трапеций.The following pharmacokinetic parameters: half-life (T1/2), the average time the drug remains in the body from time 0 to the final time point (MRTO-last), the average time the drug remains in the body from time 0 to infinity (MRTO- inf), area under the curve of plasma concentration versus time from time 0 to the final time point (AUC0-last), area under the curve of plasma concentration versus time from time 0 to infinite time (AUCO-inf), calculated linear-logarithmic trapezoidal method.
Для отдельных концентраций в плазме ниже предела обнаружения, если она появлялась до Тмакс, учитывалась при расчетах как 0; если появлялась после Тмакс, ее просто исключали. Все параметры и соотношения записывались в виде трех значащих цифр.For individual plasma concentrations below the detection limit, if it appeared before Tmax , it was taken into account in the calculations as 0; if it appeared after Tmax , it was simply excluded. All parameters and relationships were recorded in the form of three significant figures.
В этих экспериментах фармакокинетические параметры рассчитывали на основе теоретического времени забора крови и теоретической вводимой концентрации в воплощениях изобретения. Отклонение между фактической вводимой концентрацией и теоретической концентрацией находилось в пределах ±20%. Отклонение между фактическим временем забора крови и теоретическим временем забора крови соответствовало релевантным стандартным рабочим методикам (SOP) (моменты времени в пределах 1 часа после введения находились в пределах ±1 минуты, а другие - в пределах 5% от теоретического времени).In these experiments, pharmacokinetic parameters were calculated based on the theoretical blood collection time and theoretical administered concentration in embodiments of the invention. The deviation between the actual injected concentration and the theoretical concentration was within ±20%. The deviation between the actual blood collection time and the theoretical blood collection time was consistent with the relevant standard operating procedures (SOP) (time points within 1 hour after administration were within ±1 minute and others within 5% of the theoretical time).
Результаты эксперимента:Experiment results:
Результаты эксперимента с испытуемыми соединениями показаны в Таблице 7.The experimental results of the test compounds are shown in Table 7.
Вывод эксперимента:Conclusion of the experiment:
Соединение формулы (I) имеет хорошие фармакокинетические параметры в опытах на собаках.The compound of formula (I) has good pharmacokinetic parameters in experiments on dogs.
Claims (25)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910117530.7 | 2019-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021125651A RU2021125651A (en) | 2023-03-15 |
| RU2810067C2 true RU2810067C2 (en) | 2023-12-21 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013087647A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl - pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment cancer |
| WO2013124316A1 (en) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013087647A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl - pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment cancer |
| WO2013124316A1 (en) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, pp.163-208. Дж. Бернштейн "Полиморфизм молекулярных кристаллов" Москва, Наука, 2007, гл. 7.3.2. Биодоступность, с.324-330. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016124137A1 (en) | Phosphate of epidermal growth factor receptor inhibitor, crystalline form of phosphate, and preparation method | |
| KR20180099787A (en) | Crystalline forms of BTK kinase inhibitors and methods for their preparation | |
| JP6986032B2 (en) | Crystals of pyrrolopyrimidine compounds as JAK inhibitors | |
| US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| US11680061B2 (en) | Crystal forms C and E of pyrazin-2(1H)-one compound and preparation method therefor | |
| JP2022519885A (en) | Crystal form of JAK2 inhibitor | |
| US11603366B2 (en) | Crystalline form and B crystalline form of pyrazine-2(1H)-ketone compound and preparation method thereof | |
| US11597722B2 (en) | Crystal form D of pyrazine-2(1H)-ketone compound and preparation method therefor | |
| JP7252417B2 (en) | Benzopyrazole Compounds as RHO Kinase Inhibitors, Salt Forms, Crystal Forms and Methods of Making Same | |
| CN111511743A (en) | Crystalline linagliptin intermediate and preparation method of linagliptin | |
| CA3130247C (en) | Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| RU2810067C2 (en) | Compound of fgfr inhibitor in solid form and method of its preparation | |
| WO2021063335A1 (en) | Erk1/2 protein kinase inhibitor and use thereof | |
| US10947202B2 (en) | Sodium ion channel inhibitors and pharmaceutically acceptable salts and polymorphs thereof and uses thereof | |
| WO2020191283A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of n-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| EP0812841A1 (en) | Crystal of N-((quinolin-2-yl)-phenyl)sulfonamides and process for producing the same | |
| WO2023078411A1 (en) | Azaspiro compound | |
| HUE031525T2 (en) | Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide | |
| WO2010131118A2 (en) | Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof | |
| CN110483520B (en) | Crystal form of Bruton's tyrosine kinase inhibitor, preparation method and application thereof | |
| WO2016101912A1 (en) | Crystal form of salt of epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and preparation method thereof | |
| TW202304892A (en) | Crystal form of raf kinase inhibitor and preparation method thereof | |
| CN110903291A (en) | Salt of heteroaryl [4,3-c ] pyrimidine-5-amine derivative, crystal form of salt and preparation method | |
| EP2109613A2 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate |