RU2809286C9 - Pharmaceutical composition for prevention or treatment of diabetes and related metabolic diseases - Google Patents

Pharmaceutical composition for prevention or treatment of diabetes and related metabolic diseases Download PDF

Info

Publication number
RU2809286C9
RU2809286C9 RU2022124765A RU2022124765A RU2809286C9 RU 2809286 C9 RU2809286 C9 RU 2809286C9 RU 2022124765 A RU2022124765 A RU 2022124765A RU 2022124765 A RU2022124765 A RU 2022124765A RU 2809286 C9 RU2809286 C9 RU 2809286C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diabetes
group
piperidin
oxadiazole
metabolic diseases
Prior art date
Application number
RU2022124765A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2809286C1 (en
Inventor
Ми-Киунг КИМ
Тае Хиоунг КИМ
II Хоон ДЗУНГ
Ю На ЧАЕ
Дзае Сунг ЯНГ
Original Assignee
Тон-А Ст Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тон-А Ст Ко., Лтд. filed Critical Тон-А Ст Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2809286C1 publication Critical patent/RU2809286C1/en
Publication of RU2809286C9 publication Critical patent/RU2809286C9/en

Links

Images

Abstract

FIELD: pharmaceutical industry.
SUBSTANCE: group of inventions relates to a pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes or at least one of the metabolic diseases associated with it; to its use for the specified purpose; to its use for the preparation of a pharmaceutical product; to a method of preventing or treating diabetes or at least one of the metabolic diseases associated therewith by administering a therapeutically effective amount of the combination. The proposed pharmaceutical combination contains a therapeutically effective amount of a compound of formula 1, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or mixtures thereof and a therapeutically effective amount of at least one of evogliptin, sitagliptin, elafibranor, dapagliflozin, metformin and voglibose, wherein formula 1 is where A is an oxadiazole group substituted with a straight or branched C1-C6 alkyl group; B is a pyrimidine group substituted with a linear or branched C1-C6 alkyl group; X each is F.
EFFECT: group of inventions provides a synergistic effect in the prevention or treatment of diabetes and related metabolic diseases.
8 cl, 10 dwg, 5 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний, содержащей лиганд связанного с белком G рецептора 119 (GPR119) и по меньшей мере одно лекарственное средство с другим механизмом действия в качестве активного ингредиента. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes and related metabolic diseases, comprising a G protein-coupled receptor 119 (GPR119) ligand and at least one drug with a different mechanism of action as an active ingredient.

Уровень техникиState of the art

Диабет представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся гипергликемией, вызванное многими факторами. Таким образом, если отдельные лекарственные средства используют по отдельности, частыми являются случаи, когда в зависимости от симптомов не обеспечиваются достаточные эффекты предупреждения или лечения диабета. По этой причине, хотя в продаже уже имеется более дюжины лекарственных средств с разными механизмами действия, постоянно требуется разработка гипогликемических средств с разными механизмами действия.Diabetes is a chronic, progressive disease characterized by hyperglycemia and caused by many factors. Thus, when individual drugs are used alone, it is common that, depending on the symptoms, sufficient diabetes prevention or treatment effects are not provided. For this reason, although more than a dozen drugs with different mechanisms of action are already commercially available, the development of hypoglycemic agents with different mechanisms of action is constantly required.

При этом метаболические заболевания, связанные с диабетом, связаны с затруднениями для пациентов с диабетом. В частности, затруднениями являются ожирение или дислипидемия, связанные с диабетом.However, metabolic diseases associated with diabetes are associated with difficulties for patients with diabetes. Particular challenges include obesity or dyslipidemia associated with diabetes.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Техническая задачаTechnical problem

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, при ведении субъекту способная снижать уровень глюкозы в крови после еды и натощак.One object of the present invention is a pharmaceutical composition that, when administered to a subject, is capable of reducing postprandial and fasting blood glucose levels.

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, при ведении субъекту проявляющая эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения количества телесного жира.One object of the present invention is a pharmaceutical composition that, when administered to a subject, exhibits the effect of lowering the concentration of lipids in the blood and reducing the amount of body fat.

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которую можно с успехом применять для предупреждения или лечения диабета или связанных с ним метаболических заболеваний.One object of the present invention is a pharmaceutical composition that can be advantageously used for the prevention or treatment of diabetes or related metabolic diseases.

Решение задачиThe solution of the problem

Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, в одном варианте осуществления настоящего изобретения может включать соединение, описывающееся следующей формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, in one embodiment of the present invention may include a compound represented by the following formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, its solvates or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

[Формула 1][Formula 1]

В приведенной выше формуле 1 A может означать оксадиазольную группу, дигидрооксазольную группу, тиазольную группу или тиадиазольную группу. Указанный выше A может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа. Алкильная группа или гидроксиалкильная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена или C1-C6 алкоксигруппой.In the above formula 1, A may be an oxadiazole group, a dihydrooxazole group, a thiazole group, or a thiadiazole group. The above A may be unsubstituted or substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-C6 straight or branched chain alkyl group, and a C1-C6 straight or branched chain hydroxyalkyl group. The alkyl group or hydroxyalkyl group may each independently be unsubstituted or substituted by a halogen atom or a C1-C6 alkoxy group.

B может означать пиридиновую группу, пиримидиновую группу, пиразиновую группу или оксадиазольную группу. Указанный выше B может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа и оксадиазольная группа. Обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа или оксадиазольная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной галогеном, C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой.B may be a pyridine group, a pyrimidine group, a pyrazine group or an oxadiazole group. The above B may be unsubstituted or substituted by at least one substituent selected from the group consisting of: a halogen atom, a straight or branched chain C1-C6 alkyl group, and a straight or branched chain C1-C6 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group and oxadiazole group. A straight or branched C1-C6 alkyl group, a straight or branched C1-C6 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group or an oxadiazole group can each independently be unsubstituted or substituted with a halogen, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group.

X могут означать F, Cl, Br или I. X могут быть одинаковыми или разными.X can mean F, Cl, Br or I. X can be the same or different.

Указанный выше A может означать , , , или The above A could mean , , , or

R1 - R3, R5 и R6 каждый независимо может означать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: атом водорода, атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа. Алкильная группа или гидроксиалкильная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена или C1-C6 алкоксигруппой.R 1 - R 3 , R 5 and R 6 can each independently represent at least one substituent selected from the group consisting of the following: a hydrogen atom, a halogen atom, a straight or branched C1-C6 alkyl group and a straight or branched chain C1-C6 hydroxyalkyl group. The alkyl group or hydroxyalkyl group may each independently be unsubstituted or substituted by a halogen atom or a C1-C6 alkoxy group.

Указанный выше B может означать , , , или .The above B could mean , , , or .

Указанные выше R7 - R11 каждый независимо может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом водорода, атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа и оксадиазольная группа. Алкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксигруппа или оксадиазольная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена, C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой.The above R 7 to R 11 may each be independently substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 straight or branched chain alkyl group, and a C1- straight or branched chain alkyl group. C6 hydroxyalkyl group, C1-C6 alkoxy group and oxadiazole group. The alkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group or oxadiazole group can each independently be unsubstituted or substituted by a halogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group.

X может означать F.X could mean F.

В приведенной выше формуле 1 указанный выше A может означать оксадиазольную группу, замещенную обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой, указанный выше B может означать пиримидиновую группу, замещенную обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой, и X может означать F.In the above Formula 1, A above may be an oxadiazole group substituted with a C1-C6 straight or branched alkyl group, B above may be a pyrimidine group substituted with a C1-C6 straight or branched alkyl group, and X may be F .

В этом варианте осуществления термин "галоген" может означать фтор, хлор, бром или йод.In this embodiment, the term "halogen" may mean fluorine, chlorine, bromine or iodine.

В одном варианте осуществления термин "алкил" может означать обладающий линейной или разветвленной цепью углеводородный остаток, если не указано иное. Пример указанного C1-C6 алкила может включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и т. п.In one embodiment, the term "alkyl" can mean a straight-chain or branched-chain hydrocarbon moiety unless otherwise indicated. An example of said C1-C6 alkyl may include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, and the like.

В одном варианте осуществления термин "алкоксигруппа" может включать алкилкислородный радикал, содержащий алкил, определенный выше, если не указано иное. Пример указанной C1-C6 алкоксигруппы может включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентоксигруппу и т. п.In one embodiment, the term "alkoxy group" may include an alkyl oxygen radical containing alkyl as defined above unless otherwise noted. An example of said C1-C6 alkoxy group may include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentoxy group and the like.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" или "гетероциклический" может означать 5- - 13-членное гетероароматическое или неароматическое соединение, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, если не указано иное.In one embodiment, the term “heterocycle” or “heterocyclic” can mean a 5- to 13-membered heteroaromatic or non-aromatic compound containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, unless otherwise indicated.

В одном варианте осуществления соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, может представлять собой по меньшей мере одно соединение, специфически выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:In one embodiment, the compound represented by Formula 1 above may be at least one compound specifically selected from the group consisting of the following compounds:

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол,2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-4,5-dihydrooxazole,

(R)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол,(R)-2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-4-methyl-4,5-dihydrooxazole,

(S)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол,(S)-2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-4-methyl-4,5-dihydrooxazole,

(S)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-4,5-дигидрооксазол,(S)-2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydrooxazole,

(R)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-4,5-дигидрооксазол,(R)-2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydrooxazole,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол,2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrooxazole,

(R)-(2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метанол,(R)-(2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl )methanol,

(S)-(2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метанол,(S)-(2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl )methanol,

(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-5-изобутил-1,2,4-оксадиазол,(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-methyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)pyrimidine -5-yl)-5-isobutyl-1,2,4-oxadiazole,

(R)-5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,(R)-5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(4-methyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-isopropyl -1,2,4-oxadiazole,

(S)-5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,(S)-5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-methyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-isopropyl -1,2,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(4-(5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3,5-дифторфенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3,5-difluorophenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-isopropyl-1, 2,4-oxadiazole,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-пропил-1,2,4-оксадиазол,3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-propyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

5-(трет-бутил)-3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол,5-(tert-butyl)-3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,2,4- oxadiazole,

(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол,(3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methanol ,

2-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этан-1-ол,2-(3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl )ethan-1-ol,

(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-1-ол,(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole -5-yl)propan-1-ol,

(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол,(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole -5-yl)propan-2-ol,

(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол,(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole -5-yl)propan-2-ol,

2-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропан-1-ол,2-(3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl )-2-methylpropan-1-ol,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-pentylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,2,4- oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-methoxypyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-изопропоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-isopropoxypyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(4-(3-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(4-(3-(1-(5-chloropyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(4-(3-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(4-(3-(1-(5-bromopyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy )phenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-этил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy )phenyl)-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy )phenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

5-(втор-бутил)-3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол,5-(sec-butyl)-3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrimidin-2-yl )piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy )phenyl)-5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazole,

(S)-1-(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-1-ол,(S)-1-(3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-1-ol,

2-(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропан-1-ол,2-(3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4- yl)propoxy)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropan-1-ol,

3-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(4-(3-(1-(5-chloropyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,2,4- oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-methyl-1 ,2,4-oxadiazole,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1 ,2,4-oxadiazole,

(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол,(3-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)methanol,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole,

2-этил-5-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол,2-ethyl-5-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-1,3,4-oxadiazole,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-N-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-амин,5-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-N-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2- amine,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-methyl-1,3,4- oxadiazole,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол,2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-ethyl-1,3,4- oxadiazole,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,3,4- oxadiazole,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,2-(4-(3-(1-(5-chloropyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол,2-(4-(3-(1-(5-chloropyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-ethyl-1,3,4-oxadiazole,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,2-(4-(3-(1-(5-chloropyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-propyl-1 ,2,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-propyl-1 ,2,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-propyl-1 ,2,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-isopropyl-1 ,2,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,5-дифторфенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(4-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3,5-difluorophenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-isopropyl-1, 2,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-isopropyl-1 ,2,4-oxadiazole,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-оксадиазол,5-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-3-(2, 2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-oxadiazole,

3-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,3-(4-(3-(3,5-difluoro-4-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy)propyl)piperidin-1-yl)-5-isopropyl-1 ,2,4-oxadiazole,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-pentylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,3,4- thiadiazole,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол, и2-(2,6-difluoro-4-(3-(1-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)phenyl)-5-isopropyl-1,3,4- thiadiazole, and

4-этил-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)тиазол.4-ethyl-2-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)thiazole.

В одном варианте осуществления соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, может представлять собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол (ниже в настоящем изобретении, соединение 1).In one embodiment, the compound represented by Formula 1 above may be 3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl) -5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole (below in the present invention, compound 1).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1; и по меньшей мере одно из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.In one embodiment, the pharmaceutical composition may include a compound represented by Formula 1 above; and at least one of the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

Ингибитор DPPIV может представлять собой по меньшей мере один из следующих: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, гозоглиптин и дутоглиптин.The DPPIV inhibitor may be at least one of the following: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, omarigliptin, evogliptin, gosogliptin and dutogliptin.

Агонист PPAR может представлять собой по меньшей мере один из следующих: троглитазон, циглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, энглитазон, элафибранор, сароглитазар и лобеглитазон.The PPAR agonist may be at least one of the following: troglitazone, ciglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, englitazone, elafibranor, saroglitazar and lobeglitazone.

Ингибитор SGLT2 может представлять собой по меньшей мере один из следующих: канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, ремоглифлозин, серглифлозин, сотаглифлозин и тофоглифлозин.The SGLT2 inhibitor may be at least one of the following: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin, sergliflozin, sotagliflozin and tofogliflozin.

Усиливающее секрецию инсулина средство может представлять собой по меньшей мере одно из следующих: глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид, толбутамид, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глизентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид, глициламид, глипентид, репаглинид и натеглинид.At least one of the following: glibenclamide, glypiside, glyclazide, glimepiride, tolazamide, dolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glybortinuride, glycentidine, glyizolamide, glybitzpid, glicopiamide, gliclopiamide, glicolopiamide, glyclopiamide, gliplopiamide, glyclopiamide, and glycilicamide, and glycilicamide, and glycinemide, and glyclopiamide can. Ned and nateglinide.

Бигуанидиновое лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно из следующих: метформин, буформин и фенформин. Ингибитор альфа-глюкозидазы может представлять собой по меньшей мере один из следующих: акарбоза, воглибоза, эмиглитат и миглитол.The biguanidine drug may be at least one of the following: metformin, buformin and phenformin. The alpha-glucosidase inhibitor may be at least one of acarbose, voglibose, emiglitate and miglitol.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1; и по меньшей мере одно из следующих: эвоглиптин, ситаглиптин, элафибранор, дапаглифлозин, глимепирид, метформин и воглибоза.In one embodiment, the pharmaceutical composition may include a compound represented by Formula 1 above; and at least one of the following: evogliptin, sitagliptin, elafibranor, dapagliflozin, glimepiride, metformin and voglibose.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать указанное выше соединение 1; и по меньшей мере одно из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.In one embodiment, the pharmaceutical composition may include Compound 1 above; and at least one of the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать указанное выше соединение 1; и по меньшей мере одно из следующих: эвоглиптин, ситаглиптин, элафибранор, дапаглифлозин, глимепирид, метформин и воглибоза. В одном варианте осуществления метаболические заболевания могут представлять собой по меньшей мере одно из следующих: ожирение и дислипидемия.In one embodiment, the pharmaceutical composition may include Compound 1 above; and at least one of the following: evogliptin, sitagliptin, elafibranor, dapagliflozin, glimepiride, metformin and voglibose. In one embodiment, the metabolic diseases may be at least one of obesity and dyslipidemia.

Если в настоящем описании указано, что фармацевтическая композиция содержит A и B, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде композиции, содержащей A и B; комбинации, содержащей A и B в виде отдельных препаратов соответственно; или композиция содержит комбинацию. Таким образом, в настоящем изобретении термин композиция можно использовать взаимозаменяемым образом с термином комбинация.If the pharmaceutical composition is stated herein to contain A and B, the pharmaceutical composition may be formulated as a composition containing A and B; combinations containing A and B in the form of separate drugs, respectively; or the composition contains a combination. Thus, in the present invention, the term composition can be used interchangeably with the term combination.

Фармацевтическая композиция может быть такой, которая включает соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в виде отдельных препаратов соответственно или содержит все в виде комбинированного препарата.The pharmaceutical composition may be one that includes the compound described by formula 1, its pharmaceutically acceptable salts, its optical isomers, its hydrates, its solvates or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor; in the form of separate preparations, respectively, or contains everything in the form of a combination preparation.

Фармацевтическая композиция может представлять собой комбинацию отдельных препаратов или комбинированный препарат.The pharmaceutical composition may be a combination of individual drugs or a combination drug.

Фармацевтическая композиция может включать первое отделение, содержащее первый активный ингредиент, и второе отделение, содержащее второй активный ингредиент.The pharmaceutical composition may include a first compartment containing a first active ingredient and a second compartment containing a second active ingredient.

Первый активный ингредиент может представлять собой соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси. Второй активный ингредиент может включать по меньшей мере один, выбранный из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.The first active ingredient may be a compound of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, solvates thereof, or mixtures thereof. The second active ingredient may include at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

В вариантах осуществления настоящего изобретения в фармацевтической композиции первое отделение, содержащее первый активный ингредиент, и второе отделение, содержащее второй активный ингредиент, можно вводить совместно и, таким образом, фармацевтическая композиция может быть композицией для совместного введения. В частности, фармацевтическая композиция может быть комбинацией, в которой два ингредиента приготовлены в виде отдельных разовых дозированных форм. В этом случае первый активный ингредиент и второй активный ингредиент можно вводить совместно в виде отдельных дозированных форм.In embodiments of the present invention, in a pharmaceutical composition, a first compartment containing a first active ingredient and a second compartment containing a second active ingredient may be co-administered, and thus the pharmaceutical composition may be a co-administration composition. In particular, the pharmaceutical composition may be a combination in which the two ingredients are formulated in separate unit dosage forms. In this case, the first active ingredient and the second active ingredient can be administered together in separate dosage forms.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения установлено, что фармацевтическая композиция одного варианта осуществления является эффективной для лечения и предупреждения диабета по данным определения концентрации активного GLP-1 в крови и концентрации глюкозы в крови при исследовании медицинской эффективности улучшения переносимости глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition of one embodiment is found to be effective for the treatment and prevention of diabetes as measured by the concentration of active GLP-1 in the blood and the concentration of blood glucose in a study of the medical effectiveness of improving glucose tolerance with a single oral administration of the drug ( means) to normal mice.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения установлено, что фармацевтическая композиция одного варианта осуществления является эффективной для лечения и предупреждения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний по данным определения концентрации в крови глюкозы, триглицеридов и массы тела в модели на мышах гипергликемии, резистентности к инсулину или ожирения, вызванных предоставления специального кормового рациона.In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition of one embodiment is found to be effective for the treatment and prevention of diabetes and related metabolic diseases as measured by blood glucose, triglyceride concentrations, and body weight in a mouse model of hyperglycemia, insulin resistance, or obesity. caused by the provision of a special feed ration.

Точнее, при введении фармацевтической композиции в одном варианте осуществления было подтверждено, что концентрация GLP-1 в крови увеличивалась, концентрация глюкозы в крови уменьшалась, концентрация триглицеридов в плазме уменьшалась и уменьшалась масса тела по сравнению со случаем, когда совместно вводят соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси в качестве агониста GPR119; или ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы соответственно.More specifically, upon administration of the pharmaceutical composition in one embodiment, it was confirmed that the concentration of GLP-1 in the blood increased, the concentration of glucose in the blood decreased, the concentration of triglycerides in plasma decreased, and body weight decreased compared to the case when the compound of Formula 1 is co-administered , its pharmaceutically acceptable salts, its optical isomers, its hydrates, its solvates or mixtures thereof as a GPR119 agonist; or a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor, respectively.

В настоящем изобретении неограничивающий пример фармацевтически приемлемой соли соединения, описывающегося приведенной выше формулой 1, может включать соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота, или соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; соли щелочного металла, такого как натрий, калий или литий; разные кислые соли, для которых известно, что они образуют другие фармацевтически приемлемые соли; и т. п.In the present invention, a non-limiting example of a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the above Formula 1 may include salts of inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid; organic carboxylic acid salts such as acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid or malic acid, or sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; alkali metal salts such as sodium, potassium or lithium; various acid salts known to form other pharmaceutically acceptable salts; and so on.

Фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, в одном варианте осуществления можно использовать в форме обычного фармацевтического препарата. Фармацевтический препарат можно вводить в виде разных пероральных и парентеральных дозированных форм и дозированную форму можно разным образом определить в соответствии со способом применения.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, in one embodiment, can be used in the form of a conventional pharmaceutical preparation. The pharmaceutical preparation may be administered in various oral and parenteral dosage forms, and the dosage form may be variously defined according to the route of administration.

Если фармацевтическая композиция одного варианта осуществления приготовлена в виде разных пероральных и парентеральных дозированных форм, композицию можно получить путем использования обычно применяющихся инертных наполнителей, таких как наполнители, разбавители, средства, увеличивающие объем, связующие, влагоудерживающие средства, разрыхлители, поверхностно-активные вещества и т. п.If the pharmaceutical composition of one embodiment is formulated in various oral and parenteral dosage forms, the composition can be prepared by using commonly used excipients such as fillers, diluents, bulking agents, binders, humectants, disintegrants, surfactants, etc. . P.

Твердый препарат для перорального введения может включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и т. п., и эти твердые препараты можно получить путем смешивания ингредиента и по меньшей мере одного инертного наполнителя, например, крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы, желатина и т. п. в фармацевтической композиции. Кроме того, в дополнение к простым инертным наполнителям можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк и т. п.The solid preparation for oral administration may include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations can be prepared by mixing the ingredient and at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc. in a pharmaceutical composition. Also, in addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc, etc. can be used.

Кроме того, жидкий препарат для перорального введения может включать суспендирующие агенты, жидкости для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и т. п., а также может включать разные инертные наполнители, например, влагоудерживающие средства, подсластители, вкусовые агенты, консерванты и т. п. в дополнение к воде и жидкому парафину, которые часто используют в качестве простых разбавителей.In addition, the oral liquid preparation may include suspending agents, oral liquids, emulsions, syrups, and the like, and may also include various excipients, such as humectants, sweeteners, flavoring agents, preservatives, and the like. .in addition to water and liquid paraffin, which are often used as simple thinners.

Препарат для парентерального введения может включать стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизирующие препараты и суппозитории. Неводный растворитель и суспендирующий агент, использующийся в настоящем изобретении, может включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекции, такой как этилолеат и т. п. Основа суппозитория, использующаяся в настоящем изобретении, может включать витепсол, макрогол, tween 61, масло какао, масло лавра, глицерин-желатин и т. п.The preparation for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous diluents, suspensions, emulsions, lyophilizers and suppositories. The non-aqueous solvent and suspending agent used in the present invention may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, an injectable ester such as ethyl oleate, etc. The suppository base used in the present invention may include witepsol, macrogol, tween 61, cocoa butter, laurel oil, glycerin-gelatin, etc.

Кроме того, фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, при введении может содержать эффективное количеств в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг. Вводимое количество или принимаемое количество можно вводить с помощью множества вводимых доз и методик, например, один раз в сутки или несколько раз в сутки путем разделения композиции в зависимости от массы тела, возраста, пола, состояния здоровья, пищевого рациона субъекта, времени введения, методики введения, скорости выведения и тяжести заболевания.In addition, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, when administered, may contain an effective amount ranging from about 1 to about 1000 mg. The amount administered or the amount taken may be administered through a variety of administration doses and techniques, for example, once daily or several times daily by dividing the composition depending on the body weight, age, gender, health status, diet of the subject, time of administration, technique administration, rate of elimination and severity of disease.

В настоящем изобретении диабет может включать диабет типа 1 и диабет типа 2. Диабет типа 1 может представлять собой заболевание, характеризующееся разрушением бета-клеток поджелудочной железы и абсолютным недостатком инсулина, которое развивается вследствие взаимодействия генетических, экологических и иммунологических факторов. Диабет типа 2 может представлять собой заболевание, которое начинается с резистентности к инсулину, при которой клетки не дают правильного ответа на инсулин, и может развиваться вследствие избыточной массы тела и низкой активности. При диабете типа 2 недостаток инсулин может возникать при прогрессировании заболевания.In the present invention, diabetes may include type 1 diabetes and type 2 diabetes. Type 1 diabetes may be a disease characterized by the destruction of pancreatic beta cells and an absolute deficiency of insulin, which develops due to the interaction of genetic, environmental and immunological factors. Type 2 diabetes may be a disease that begins with insulin resistance, in which cells do not respond properly to insulin, and may develop due to excess body weight and low activity. In type 2 diabetes, insulin deficiency can occur as the disease progresses.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать соединение, описывающееся формулой 1, или активный ингредиент, обладающий сходной функцией; и по меньшей мере один, выбранный из числа следующих: усиливающее секрецию инсулина средство, ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.The pharmaceutical composition of one embodiment may include a compound of Formula 1 or an active ingredient having a similar function; and at least one selected from the following: an insulin secretagogue, a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции включающей соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.The present invention may also relate to a method of preventing or treating diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, its optical isomers, its hydrates, its solvates or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

В настоящем описании термин "связанные с ним метаболические заболевания" могут представлять собой заболевание, которое обладает некоторыми общими этиологическими причинами с диабетом, такое как ожирение или дислипидемия, и которое, вероятно, легко возникает с началом диабета.As used herein, the term “associated metabolic diseases” may represent a disease that shares some etiological causes with diabetes, such as obesity or dyslipidemia, and that is likely to occur easily with the onset of diabetes.

В настоящем описании термин "по меньшей мере один" может включать все комбинации, образованные из множества конфигураций. Например, "по меньшей мере один из A, B и C" может включать "A, B или C", "два, выбранные из A, B и C" и все комбинации, выбранные из "A, B и C".As used herein, the term "at least one" may include all combinations formed from a plurality of configurations. For example, "at least one of A, B and C" may include "A, B or C", "two selected from A, B and C" and all combinations selected from "A, B and C".

В настоящем описании термин "нуждающийся в лечении субъект" может означать млекопитающих, включая людей, и термин "введение" может означать предоставление субъектам заранее заданного материала по подходящей методике. Термин "терапевтически эффективное количество" может представлять собой количество активного ингредиента или фармацевтической композиции, которое вызывает у животных или людей биологические и медицинские ответы, признаваемые исследователями, ветеринарами, врачами или клиницистами, которое может включать его количество, необходимое для ослабления симптомов подвергающихся лечению заболеваний или нарушений. Для специалистов в данной области техники очевидно, что терапевтически эффективная доза и количество введений активного ингредиента, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в зависимости от желательного эффекта.As used herein, the term “subject in need of treatment” may refer to mammals, including humans, and the term “administration” may refer to providing subjects with predetermined material by a suitable technique. The term "therapeutically effective amount" may be an amount of an active ingredient or pharmaceutical composition that produces in animals or humans biological and medical responses recognized by researchers, veterinarians, physicians or clinicians, which may include the amount necessary to reduce the symptoms of the diseases being treated or violations. Those skilled in the art will appreciate that the therapeutically effective dose and number of administrations of the active ingredient of the present invention may vary depending on the desired effect.

В одном варианте осуществления пути введения фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить любым общим путем, если она может попасть в целевую ткань.In one embodiment, the route of administration, the pharmaceutical composition proposed in the present invention can be administered by any general route, as long as it can reach the target tissue.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно вводить перорально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, эндотелиально, назально, внутрилегочно, ректально, внутриполостно, внутрибрюшинно и интратекально, но не ограничивается только ими.The pharmaceutical composition of one embodiment can be administered orally, intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, endothelially, nasally, intrapulmonarily, rectally, intracavitarily, intraperitoneally, and intrathecally, but is not limited to them.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно вводить один раз в сутки или по меньшей мере два раза в сутки с некоторыми промежутками времени.The pharmaceutical composition of one embodiment can be administered once a day or at least twice a day at certain intervals.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно использовать по отдельности или в сочетании с хирургией, эндокринной терапией, лечением лекарственным средством и методиками с использованием модификатора биологического ответа для предупреждения и лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний.The pharmaceutical composition of one embodiment can be used alone or in combination with surgery, endocrine therapy, drug treatment and biological response modifier techniques for the prevention and treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases.

Одним вариантом осуществления также может быть пищевая композиция для предупреждения или облегчения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающая соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента.One embodiment may also be a nutritional composition for the prevention or relief of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, comprising a compound described by the above Formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, its solvates or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor; as an active ingredient.

В одном варианте осуществления термин "облегчение" может означать все воздействия, при которых вследствие введения композиции заболевание протекает легче или изменяется благоприятным образом.In one embodiment, the term “relief” may mean all effects in which, as a result of administration of the composition, the disease is alleviated or changed in a favorable manner.

В одном варианте осуществления термин "пища" может означать мясо, колбасу, хлеб, шоколад, конфеты, закуски, кондитерские изделия, пиццы, макаронные изделия быстрого приготовления, другие макаронные изделия, жевательные резинки, молочные продукты, включая мороженое, разные виды супа, напитки, чай, оздоровительные напитки, алкогольные напитки, витаминные комплексы, функциональную здоровую пищу, здоровую пищу, пищу с биологически активными пищевыми добавками и т. п., и включает все типы пищи в обычном смысле слова.In one embodiment, the term "food" may mean meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, instant pasta, other pasta, chewing gum, dairy products including ice cream, soups, beverages , tea, health drinks, alcoholic drinks, vitamin complexes, functional healthy foods, healthy foods, food with dietary supplements, etc., and includes all types of food in the usual sense of the word.

Термин "функциональная здоровая пища" может быт таким же термином, как пища с биологически активными пищевыми добавками (FoSHU), и означает пищу, приводящую к значительному медицинскому и лечебному эффекту, которая обработана так, чтобы в дополнение к предоставлению питательных веществ обладает биомодулирующей функцией. В этом случае "функция (функциональность)" может означать регулирование питательных веществ или обеспечение благоприятного эффекта для здоровья при использовании такого физиологического воздействия и т. п. применительно к структуре и функции организма человека.The term "functional health food" may be the same term as food with dietary supplements (FoSHU), and means a food that results in a significant medical and therapeutic effect, which is processed so that in addition to providing nutrients, it has a biomodulatory function. In this case, "function (functionality)" may mean regulating nutrients or providing a beneficial effect on health when using such physiological effects, etc. in relation to the structure and function of the human body.

"Здоровая пища" может означать пищу, обеспечивающую эффект активного поддержания или улучшения здоровья по сравнению с обычной пищей и "пища с биологически активными пищевыми добавками" может означать пищу с биологически активными пищевыми добавками для поддержания здоровья. В некоторых случаях термины функциональная здоровая пища, здоровая пища и пища с биологически активными пищевыми добавками можно использовать взаимозаменяемым образом.“Healthy food” may mean a food that provides an active health maintenance or health enhancing effect compared to normal food, and a “nutritional food” can mean a food with a dietary supplement to maintain health. In some cases, the terms functional health food, health food, and dietary supplement food may be used interchangeably.

Пищу, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить по методике, обычно использующейся в данной области техники, и сырье и ингредиенты, которые обычно добавляют в данной области техники можно добавить для приготовления пищи во время приготовления. В частности, можно включить белки, углеводы, жиры, питательные вещества, приправы и вкусовые агенты и пример указанных углеводов может включать глюкозу, фруктозу, мальтозу, сахарозу, олигосахарид, декстрин, циклодекстрин, ксилит, сорбит, эритрит, сахарин или синтетические вкусовые агенты, но не ограничивается только ими. Пищевую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить в виде разных дозированных форм без наложения ограничений, если дозированная форма признается пищей.The food of the present invention can be prepared according to methods commonly used in the art, and raw materials and ingredients that are commonly added in the art can be added to cook the food during cooking. In particular, proteins, carbohydrates, fats, nutrients, seasonings and flavoring agents may be included, and an example of said carbohydrates may include glucose, fructose, maltose, sucrose, oligosaccharide, dextrin, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, erythritol, saccharin or synthetic flavoring agents, but is not limited to them only. The food composition of the present invention can be prepared in various dosage forms without imposing restrictions, as long as the dosage form is recognized as food.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или облегчения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающему введение нуждающемуся в облегчении субъекту пищевой композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента.The present invention may also relate to a method of preventing or alleviating diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, comprising administering to a subject in need of relief a nutritional composition comprising a compound represented by Formula 1 above, pharmaceutically acceptable salts thereof, its optical isomers, its hydrates, its solvates or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor; as an active ingredient.

Настоящее изобретение также может относиться к кормовой композиции для предупреждения или облегчения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента.The present invention may also relate to a feed composition for the prevention or relief of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, comprising a compound represented by the above formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, its solvates or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor; as an active ingredient.

В настоящем изобретении термин "корм" может означать любой натуральный или искусственный рацион, один продукт и т. п. или ингредиент указанного одного продукта, который должен потреблять или переваривать домашний скот или является подходящим для него. Корм может включать кормовые добавки или вспомогательные корма.In the present invention, the term "feed" may mean any natural or artificial diet, single product, etc., or ingredient of said single product that is intended to be consumed or digested by or suitable for livestock. The feed may include feed additives or auxiliary feeds.

На тип указанного корма не налагаются особые ограничения и можно использовать корм, обычно применяющийся в данной области техники. Неограничивающий пример указанного корма может включать растительные корма, такие как зерна, корнеплоды, субпродукты пищевой промышленности, водоросли, волокна, фармацевтические побочные продукты, масла и жиры, крахмалы, жмыховую муку, отходы переработки зерна и т. п.; животные корма, такие как белки, неорганические вещества, масла и жиры, минеральные вещества, белки одноклеточных, зоопланктон, пищевые продукты; и т. п. Корм можно использовать по отдельности или путем смешивания по меньшей мере двух из них.There are no particular restrictions on the type of said feed and feed commonly used in the art can be used. A non-limiting example of such feed may include plant foods such as grains, roots, food by-products, algae, fibers, pharmaceutical by-products, oils and fats, starches, cake flour, grain processing waste, etc.; animal feed such as proteins, inorganic substances, oils and fats, minerals, unicellular proteins, zooplankton, food products; etc. The feed can be used individually or by mixing at least two of them.

Настоящее изобретение также может относиться к применению фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний.The present invention may also relate to the use of a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, solvates thereof or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor; as an active ingredient for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases.

Настоящее изобретение также может относиться к применению фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента, для приготовления фармацевтического препарата для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний.The present invention may also relate to the use of a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, solvates thereof or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor; as an active ingredient for the preparation of a pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.The present invention may also relate to a method of preventing or treating diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound described by the above Formula 1, its pharmaceutically acceptable salts, optical isomers thereof, hydrates thereof, solvates thereof or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

Настоящее изобретение также может относиться к комбинации соединения, описывающегося приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемых солей, его оптических изомеров, его гидратов, его сольватов или их смеси; и по меньшей мере одного, выбранного из группы, состоящей из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.The present invention may also relate to a combination of the compound represented by the above formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, solvates thereof or mixtures thereof; and at least one selected from the group consisting of the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

Настоящее изобретение также может относиться к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси в комбинации по меньшей мере с одним, выбранным из группы, состоящей из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.The present invention may also relate to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases, comprising a compound represented by the above formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof, solvates thereof or mixtures thereof in combination with at least one selected from the group consisting of the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug and an alpha-glucosidase inhibitor.

В терапевтическом способе, пищевой композиции, способе облегчения, кормовой композиции, применении и комбинации соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, предпочтительно может представлять собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол.In the therapeutic method, food composition, relief method, feed composition, use and combination, the compound represented by the above Formula 1 may preferably be 3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin- 4-yl)propoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole.

Материалы, указанные для каждой фармацевтической композиции, терапевтический способ, пищевая композиция, способ облегчения, кормовая композиция, применение и комбинация в одном варианте осуществления настоящего изобретения используются одинаковыми для всех вариантов осуществления, если они не противоречат друг другу.The materials specified for each pharmaceutical composition, therapeutic method, nutritional composition, relief method, feed composition, use and combination in one embodiment of the present invention are the same for all embodiments unless they conflict with each other.

Полезные эффекты изобретенияBeneficial effects of the invention

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, при ведении субъекту может снижать уровень глюкозы в крови после еды и натощак.The pharmaceutical composition of the present invention, when administered to a subject, can reduce postprandial and fasting blood glucose levels.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, при ведении субъекту может проявлять эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения количества телесного жира.The pharmaceutical composition of the present invention, when administered to a subject, can exhibit the effect of lowering the concentration of lipids in the blood and reducing the amount of body fat.

Таким образом, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно с успехом использовать для предупреждения или лечения диабета или связанных с ним метаболических заболеваний.Thus, the pharmaceutical composition proposed in the present invention can be successfully used for the prevention or treatment of diabetes or related metabolic diseases.

Краткое описание чертежейBrief description of drawings

На фиг. 1 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства (средств) на увеличение пиковой концентрации активного GLP-1 в крови через 5 мин после введения глюкозы и снижение уровня глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.In fig. Figure 1 shows the dependence demonstrating the effectiveness of the drug(s) on increasing the peak concentration of active GLP-1 in the blood 5 minutes after the administration of glucose and reducing the level of glucose in the blood after a meal 2 hours after the administration of glucose with a single oral administration of the drug(s). ) normal mice.

На фиг. 2 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства (средств) на уровни глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.In fig. Figure 2 shows a relationship demonstrating the effectiveness of the drug(s) on postprandial blood glucose levels 2 hours after glucose administration with a single oral administration of the drug(s) to normal mice.

На фиг. 3 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния вводимых совместно лекарственных средств на уровни глюкозы в крови не натощак и натощак, когда лекарственные средства вводят совместно мышам HF/STZ с диабетом в течение 10 недель.In fig. Figure 3 shows the effectiveness of co-administered drugs on non-fasting and fasting blood glucose levels when the drugs were co-administered to diabetic HF/STZ mice for 10 weeks.

На фиг. 4 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния вводимых совместно лекарственных средств на концентрации триглицеридов в плазме, когда лекарственные средства вводят совместно мышам HF/STZ с диабетом в течение 10 недель.In fig. Figure 4 shows the effectiveness of co-administered drugs on plasma triglyceride concentrations when the drugs were co-administered to diabetic HF/STZ mice for 10 weeks.

На фиг. 5 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства (средств) на уровни глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.In fig. Figure 5 shows a relationship demonstrating the effectiveness of the drug(s) on postprandial blood glucose levels 2 hours after glucose administration with a single oral administration of the drug(s) to normal mice.

На фиг. 6 приведена зависимость, демонстрирующая уровни глюкозы в крови после еды, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам DIO в течение 12 недель.In fig. 6 is a plot showing postprandial blood glucose levels when each drug was administered individually and coadministered to DIO mice for 12 weeks.

На фиг. 7 приведена зависимость, демонстрирующая уровни концентрации общего GLP-1 в плазме, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам HF в течение 3 недель.In fig. 7 is a graph showing plasma concentration levels of total GLP-1 when each drug was administered individually and co-administered to HF mice for 3 weeks.

На фиг. 8 приведена зависимость, демонстрирующая уровни глюкозы в крови натощак, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам HF в течение 3 недель.In fig. Figure 8 is a plot showing fasting blood glucose levels when each drug was administered individually and together to HF mice for 3 weeks.

На фиг. 9 приведена зависимость, демонстрирующая степень снижения массы тела в зависимости от времени и улучшение изменения состава тела, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам HF в течение 3 недель.In fig. 9 is a graph showing the degree of weight loss over time and improvement in body composition changes when each drug was administered individually and together to HF mice for 3 weeks.

На фиг. 10 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства при введении по отдельности и в комбинации на уровни глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения сахарозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.In fig. 10 shows a relationship demonstrating the effectiveness of the drug, when administered alone and in combination, on postprandial blood glucose levels 2 hours after administration of sucrose during a single oral administration of the drug(s) to normal mice.

Режим осуществления изобретенияMode of implementation of the invention

Особенности и преимущества настоящего изобретения, а также способы их обеспечения очевидны со ссылкой на типичные варианты осуществления, подробно описанные ниже в настоящем изобретении. Однако настоящее изобретение не ограничивается типичными вариантами осуществления, раскрытыми ниже в настоящем изобретении, а может быть осуществлено в различных разных формах. Ниже в настоящем изобретении следующие типичные варианты осуществления приведены для лучшего понимания настоящего изобретения и представлены только для полной иллюстрации объема настоящего изобретения для специалистов в данной области техники, и, таким образом, настоящее изобретение определяется только объемом его формулы изобретения.The features and advantages of the present invention, as well as methods for providing them, are apparent with reference to the exemplary embodiments described in detail below in the present invention. However, the present invention is not limited to the typical embodiments disclosed below in the present invention, but can be implemented in various different forms. Below in the present invention, the following exemplary embodiments are provided for a better understanding of the present invention and are presented only to fully illustrate the scope of the present invention to those skilled in the art, and thus, the present invention is defined only by the scope of its claims.

Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, предлагаемая в настоящем изобретении, может включать соединение, описывающееся формулой 1, приведенной выше, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.The pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases according to the present invention may include a compound represented by Formula 1 above, pharmaceutically acceptable salts thereof, optical isomers thereof, hydrates thereof , its solvates or mixtures thereof; and at least one selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha-glucosidase inhibitor.

Соединение, описывающееся формулой 1, может представлять собой лиганд GPR119 и связанный с белком G рецептор 119 (GPR119) может представлять собой один из связанных с белком G рецепторов (GPCRs), относящихся к классу A.The compound of Formula 1 may be a ligand of GPR119, and G protein-coupled receptor 119 (GPR119) may be one of the class A G protein-coupled receptors (GPCRs).

GRP119 может быть активирован лигандом GRP119 с образованием cAMP через Gαs из подтипов белка G, тем самым индуцируя внутриклеточную передачу сигналов.GRP119 can be activated by GRP119 ligand to form cAMP through Gαs from G protein subtypes, thereby inducing intracellular signaling.

GRP119 может экспрессироваться в больших количествах в бета-клетках поджелудочной железы и L-клетках тонкого кишечника. Таким образом, когда GPR119 поджелудочной железы активируется путем введения фармацевтической композиции одного варианта осуществления, может увеличиваться секреция инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, тем самым снижая уровень глюкозы в крови после еды. Таким образом, когда GPR119 активирован, то в дополнение к гликемическому контролю может быть обеспечен эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения, что способствует облегчению диабета, а также связанных с ним метаболических заболеваний.GRP119 can be expressed at high levels in pancreatic beta cells and small intestinal L cells. Thus, when pancreatic GPR119 is activated by administration of a pharmaceutical composition of one embodiment, insulin secretion in pancreatic beta cells can be increased, thereby reducing postprandial blood glucose levels. Thus, when GPR119 is activated, in addition to glycemic control, blood lipid concentration-lowering and reducing effects can be achieved, which helps alleviate diabetes as well as related metabolic diseases.

При этом, когда активирован GPR119, может быть увеличена секреция глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в L-клетках тонкого кишечника. GLP-1 может оказывать локальное воздействие на ингибирование поступления жира после еды в кровоток в тонком кишечнике.However, when GPR119 is activated, the secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in L cells of the small intestine can be increased. GLP-1 may have a local effect on inhibiting postprandial fat entry into the bloodstream in the small intestine.

Обычно воздействие типа рецептора GLP-1 можно модулировать высокомолекулярными соединениями, такими как пептидные лиганды. Однако, поскольку фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления включает лиганд GPR119, который является относительно низкомолекулярным соединением, воздействие типа рецептора GLP-1 может быть обеспечено пероральным низкомолекулярным соединением.Typically, the effects of the GLP-1 receptor type can be modulated by high molecular weight compounds such as peptide ligands. However, since the pharmaceutical composition in one embodiment includes the GPR119 ligand, which is a relatively small molecule compound, the GLP-1 receptor type effect can be provided by an oral small molecule compound.

В соединении, описывающемся формулой 1, в одном варианте осуществления галоген может быть замещен в положениях 2 и 6 фенильного фрагмента 4-(3-феноксипропил)пиперидина. Соответственно, он может более эффективно взаимодействовать с GPR119 и степень активации GPR119 может быть значительно выше, чем когда вводят другие лиганды GPR119.In the compound of Formula 1, in one embodiment, a halogen may be substituted at the 2 and 6 positions of the phenyl moiety of 4-(3-phenoxypropyl)piperidine. Accordingly, it can interact with GPR119 more effectively, and the degree of activation of GPR119 can be significantly higher than when other GPR119 ligands are administered.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления в дополнение к соединению, описывающемуся формулой 1, описанной выше может дополнительно включать по меньшей мере один ингредиент, выбранный из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы. Таким образом, фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать по меньшей мере два лекарственных средства, обладающих разными механизмами действия, так что уровень глюкозы в крови снижается по разным механизмам действия, что эффективно регулирует уровень глюкозы в крови.The pharmaceutical composition of one embodiment, in addition to the compound of Formula 1 described above, may further include at least one ingredient selected from the following: a DPPIV inhibitor, a PPAR agonist, an SGLT2 inhibitor, an insulin secretagogue, a biguanidine drug, and an alpha inhibitor -glucosidase. Thus, the pharmaceutical composition of one embodiment may include at least two drugs having different mechanisms of action, such that the blood glucose level is reduced by different mechanisms of action, which effectively regulates the blood glucose level.

Гипогликемические средства, в настоящее время утвержденные для пациентов с диабетом, могут включать ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPPIV), сенсибилизатор инсулина, ингибитор натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2 (SGLT2) для промотирования выведения глюкозы с мочой по механизму ингибирования натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство (бигуанид), ингибитор альфа-глюкозидазы и т. п. Hypoglycemic agents currently approved for patients with diabetes may include a dipeptidyl peptidase IV inhibitor (DPPIV), an insulin sensitizer, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor to promote urinary glucose excretion by inhibiting sodium glucose cotransporter 2, an insulin secretagogue , biguanidine drug (biguanide), alpha-glucosidase inhibitor, etc.

Дипептидилпептидаза IV (DPPIV) может представлять собой фермент, который инактивирует GLP-1 путем удаления двух аминокислот из N-конца GLP-1 в крови. GLP-1, секрецию которого индуцирует лиганд GPR119, можно инактивировать ферментом DPPIV в течение нескольких минут после транслокации в кровь. Таким образом, если лиганд GPR119, увеличивающий секрецию GLP-1, и ингибитор DPPIV, блокирующий инактивацию GLP-1, используют в комбинации, может быть увеличена длительность действия активного GLP-1 в крови и усилен эффект прямой секреции инсулина вследствие активации бета-клеток посредством GPR119. Таким образом, медикаментозная эффективность облегчения метаболических заболеваний может быть превосходной. Другими словами, ингибитор DPPIV может промотировать секрецию инсулина путем пролонгирования биологического действия эндогенного GLP-1 и таим образом может подавлять гипогликемический эффект после еды.Dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) may be an enzyme that inactivates GLP-1 by removing two amino acids from the N-terminus of GLP-1 in the blood. GLP-1, whose secretion is induced by the ligand GPR119, can be inactivated by the enzyme DPPIV within minutes of translocation into the blood. Thus, if the ligand GPR119, which increases the secretion of GLP-1, and the inhibitor DPPIV, which blocks the inactivation of GLP-1, are used in combination, the duration of action of active GLP-1 in the blood can be prolonged and the effect of direct insulin secretion due to the activation of beta cells through GPR119. Thus, drug efficacy in alleviating metabolic diseases may be excellent. In other words, a DPPIV inhibitor may promote insulin secretion by prolonging the biological action of endogenous GLP-1 and thus may suppress the postprandial hypoglycemic effect.

Ингибитор DPPIV может включать, например, по меньшей мере один из следующих: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, гозоглиптин и дутоглиптин.The DPPIV inhibitor may include, for example, at least one of the following: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, omarigliptin, evogliptin, gozogliptin, and dutogliptin.

Сенсибилизатором инсулина может быть лекарственное средство для активирования активированных рецепторов пролифератора пероксисом (PPAR). Агонист PPAR может включать, например, по меньшей мере один из следующих: троглитазон, циглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, энглитазон, элафибранор, сароглитазар и лобеглитазон.The insulin sensitizer may be a drug that activates peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). The PPAR agonist may include, for example, at least one of the following: troglitazone, ciglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, englitazone, elafibranor, saroglitazar and lobeglitazone.

Лекарственное средство ингибитор натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2 (SGLT2) может промотировать выведение путем подавления обратного всасывания глюкозы в почках независимым от инсулина образом. Кроме того, это может сопровождаться снижением массы тела за счет снижения калорийности вследствие выведения глюкозы. Ингибитор SGLT2 может включать, например, по меньшей мере один из следующих: канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, ремоглифлозин, серглифлозин, сотаглифлозин и тофоглифлозин.The sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor drug may promote elimination by inhibiting renal glucose reuptake in an insulin-independent manner. In addition, this may be accompanied by a decrease in body weight due to a decrease in caloric intake due to the excretion of glucose. The SGLT2 inhibitor may include, for example, at least one of the following: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, remogliflozin, sergliflozin, sotagliflozin and tofogliflozin.

Усиливающее секрецию инсулина средство может включать лекарственное средство на основе сульфонилмочевины и несульфонилмочевины. Например, усиливающее секрецию инсулина средство на основе сульфонилмочевины может включать по меньшей мере одно из следующих: глибенкламид (глибурид), глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид, толбутамид, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глизентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид, глициламид и глипентид. Усиливающее секрецию инсулина средство структуры несульфонилмочевины может включать по меньшей мере один из следующих: репаглинид и натеглинид.The insulin secretagogue may include a sulfonylurea drug and a non-sulfonylurea drug. For example, the sulfonylurea insulin secretagogue may include at least one of the following: glibenclamide (glyburide), glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliquidone, glisentide, glizolamide, glisoxepide, glycopiamide , glycylamide and glypentide. The nonsulfonylurea insulin secretagogue may include at least one of repaglinide and nateglinide.

Бигуанидиновое лекарственное средство может ингибировать глюконеогенез в печени. Бигуанидиновое лекарственное средство может включать, например, по меньшей мере одно из следующих: метформин, буформин и фенформин.A biguanidine drug may inhibit gluconeogenesis in the liver. The biguanidine drug may include, for example, at least one of the following: metformin, buformin and phenformin.

Ингибитор альфа-глюкозидазы может задерживать всасывание углеводов путем ингибирования активности фермента, который разлагает дисахариды на моносахариды в тонком кишечнике. Ингибитор альфа-глюкозидазы может включать, например, по меньшей мере один из следующих: акарбоза, воглибоза, эмиглитат и миглитол.An alpha-glucosidase inhibitor may delay the absorption of carbohydrates by inhibiting the activity of the enzyme that breaks down disaccharides into monosaccharides in the small intestine. The alpha-glucosidase inhibitor may include, for example, at least one of acarbose, voglibose, emiglitate and miglitol.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать несколько ингредиентов. Таким образом, при введении фармацевтической композиции одного варианта осуществления с помощью двух лекарственных средств, обладающих разными механизмами действия, можно обеспечить не только гипогликемический эффект, но и эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения массы тела.The pharmaceutical composition of one embodiment may include multiple ingredients. Thus, by administering the pharmaceutical composition of one embodiment with two drugs having different mechanisms of action, it is possible to achieve not only a hypoglycemic effect, but also an effect of lowering blood lipid concentrations and reducing body weight.

Таким образом, можно обеспечить намного более значительный эффект лечения или предупреждения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний, чем в случае введения индивидуальных ингредиентов по отдельности.Thus, a much greater effect in treating or preventing diabetes and related metabolic diseases can be achieved than if the individual ingredients were administered separately.

Ниже в настоящем изобретении, фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления настоящего изобретения описана подробно со ссылкой на примеры и сравнительные примеры.Below in the present invention, the pharmaceutical composition in one embodiment of the present invention is described in detail with reference to examples and comparative examples.

<Пример 1> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и ингибитора DPPIV <Example 1> Confirmation of the effectiveness of the combination of GPR119 ligand and DPPIV inhibitor

Исследование эффективности введения одной дозы нормальным мышамSingle-dose efficacy study in normal mice

Самцам мышей ICR в возрасте 7 недель, голодавшим в течение не менее 16 ч, вводили соединение 1, ситаглиптин или эвоглиптин в качестве ингибитора DDPIV по отдельности или вводили соединение 1 в комбинации с одним из следующих: ситаглиптин и эвоглиптин. При введении по отдельности и совместном введении мышам перорально вводили соединение 1 по 0,3 мг/кг, ситаглиптин по 10 мг/кг и эвоглиптин по 0,2 мг/кг. Через 30 мин после введения лекарственного средства перорально вводили раствор глюкозы по 2 г/кг/10 мл.Male ICR mice, 7 weeks old, fasted for at least 16 hours, were administered Compound 1, sitagliptin, or evogliptin as a DDPIV inhibitor alone, or were administered Compound 1 in combination with one of the following: sitagliptin and evogliptin. When administered alone and coadministered, mice were orally administered Compound 1 at 0.3 mg/kg, sitagliptin at 10 mg/kg, and evogliptin at 0.2 mg/kg. 30 minutes after drug administration, a glucose solution of 2 g/kg/10 ml was administered orally.

Для определения изменений концентраций активного GLP-1 в плазме в соответствии с комбинацией плазму через 5 мин после введения глюкозы отделяли с помощью контейнера, предварительно обработанного ингибитором DPPIV и концентрации активного GLP-1 в плазме количественно определяли с использованием набора GLP-1 (активный) ELISA (Millipore, Cat. EGLP-35K). Для определения влияния лекарственного средства на уровни глюкозы в крови после еды, уровни глюкозы в цельной крови, взятой из хвостовой вены через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы, определяли с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Получали зависимость уровня глюкозы в крови от времени. Для определения степени изменений сопоставляли площадь под кривой (AUC) зависимости уровня глюкозы в крови от времени для контрольной группы животных, которым вводили только растворитель, и площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для группы животных, которым вводили лекарственное средство. Результаты приведены на фиг. 1 и фиг. 2.To determine changes in plasma active GLP-1 concentrations according to the combination, plasma 5 min after glucose administration was separated using a container pretreated with DPPIV inhibitor and plasma active GLP-1 concentrations were quantified using a GLP-1 (active) ELISA kit (Millipore, Cat. EGLP-35K). To determine the effect of the drug on postprandial blood glucose levels, glucose levels in whole blood collected from the tail vein at 0, 15, 30, 60, 90 and 120 min after glucose administration were determined using a Roche's AccuChek Active glucose meter. The dependence of blood glucose levels on time was obtained. To determine the extent of change, the area under the curve (AUC) of blood glucose versus time for the vehicle-only control group was compared with the area under the blood glucose versus time curve for the drug-treated group. The results are shown in Fig. 1 and fig. 2.

Как подтверждено на фиг. 1, когда соединение 1 и ситаглиптин в качестве ингибитора DDPIV вводили в комбинации, концентрация активного GLP-1 в крови значительно увеличивалась по сравнению с данными для группы животных, которым вводили соединение 1 или ситаглиптин по отдельности. Кроме того, уровень глюкозы в крови через 2 ч после введения глюкозы в группе животных, которым проводили совместное введение, также значительно увеличивался по сравнению с данными для группы животных, которым вводили соединение 1 или ситаглиптин по отдельности.As confirmed in FIG. 1, when compound 1 and sitagliptin as a DDPIV inhibitor were administered in combination, the concentration of active GLP-1 in the blood increased significantly compared to data for the group of animals that were administered compound 1 or sitagliptin alone. In addition, the blood glucose level 2 hours after glucose administration in the group of animals that received co-administration was also significantly increased compared to the data for the group of animals that were administered compound 1 or sitagliptin alone.

Как подтверждено на фиг. 2, синергетический эффект уменьшения уровня глюкозы в крови после еды также проявлялся, когда вводили соединение 1 и эвоглиптин в качестве другого ингибитора DPPIV.As confirmed in FIG. 2, the synergistic effect of reducing postprandial blood glucose also occurred when Compound 1 and evogliptin, another DPPIV inhibitor, were administered.

Исследование эффективности введения мышам с диабетом нескольких доз в течение 10 недельStudy of the effectiveness of multiple doses administered to diabetic mice over 10 weeks

Самцам мышей ICR в возрасте 7 недель давали корм с большим содержанием жира (Research Diets Inc., D12492; 60% ккал жира) в течение 3 недель. Мышей делили на группы в зависимости от массы тела, концентрации глюкозы в крови и концентрации триглицеридов в крови через 3 недели после внутрибрюшинной инъекции стрептозотоцина (STZ) по 80 мг/кг на третьей неделе. Точнее, разделение на группы проводили путем отбора индивидуумов, у которых уровень глюкозы в крови не натощак увеличился на 1SD (стандартное отклонение) или более и уровень триглицеридов в плазме увеличился на 2SD или более по сравнению с нормальными мышами. Отобранной группе животных вводили смесь лекарственное средство-корм, в которой смешивали 100 мг/кг/сутки соединения 1 и 150 мг/кг/сутки ситаглиптина. Смесь давали в течение 10 недель. Затем определяли уровни глюкозы в крови натощак, уровни глюкозы в крови не натощак и концентрации триглицеридов в плазме. Уровни глюкозы в крови натощак и не натощак определяли в крови, взятой из хвостовой вены, с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Концентрации триглицеридов определяли в плазме, собранной после аутопсии не натощак, с использованием автоматического анализатора крови (Konelab 20i).Male ICR mice, 7 weeks old, were fed a high-fat diet (Research Diets Inc., D12492; 60% kcal fat) for 3 weeks. Mice were divided into groups based on body weight, blood glucose concentration, and blood triglyceride concentration 3 weeks after intraperitoneal injection of 80 mg/kg streptozotocin (STZ) in the third week. More specifically, grouping was performed by selecting individuals whose nonfasting blood glucose levels increased by 1SD (standard deviation) or more and plasma triglyceride levels increased by 2SD or more compared with normal mice. A selected group of animals were administered a drug-feed mixture in which 100 mg/kg/day of compound 1 and 150 mg/kg/day of sitagliptin were mixed. The mixture was given for 10 weeks. Fasting blood glucose levels, nonfasting blood glucose levels, and plasma triglyceride concentrations were then determined. Fasting and non-fasting blood glucose levels were determined in blood collected from the tail vein using a Roche's AccuChek Active glucose meter. Triglyceride concentrations were determined in nonfasting plasma collected from autopsy using an automated blood analyzer (Konelab 20i).

Как подтверждено на фиг. 3, когда соединение 1 и ситаглиптин вводили совместно в течение 10 недель, подтверждено, что уровень глюкозы в крови натощак и не натощак сходен со значениями для нормальной мыши в отличие от мышей с большим содержанием жира/стрептозотоцина (HF/STZ), которым давали только корм с большим содержанием жира без добавления лекарственных средств. Другими словами, показано наличие значительного гипогликемического воздействия для уровней глюкозы в крови натощак и не натощак.As confirmed in FIG. 3, when Compound 1 and sitagliptin were co-administered for 10 weeks, fasting and non-fasting blood glucose levels were confirmed to be similar to normal mice, in contrast to high fat/streptozotocin (HF/STZ) mice that were given only food with a high fat content without added drugs. In other words, there is a significant hypoglycemic effect shown for fasting and non-fasting blood glucose levels.

Как подтверждено на фиг. 4, обнаружена превосходная степень снижения концентрации триглицеридов в плазме у мышей HF/STZ с диабетом и гипертриглицеридемией, когда совместно вводили соединение 1 и ситаглиптин. В частности, когда мышам совместно вводили соединение 1 и ситаглиптин, подтверждено, что концентрация триглицеридов в плазме снижалась до уровня, эквивалентного наблюдающемуся у нормальных мышей, поскольку концентрация триглицеридов в плазме равна примерно менее 200 (мг/дл).As confirmed in FIG. 4, an excellent degree of reduction in plasma triglyceride concentrations was found in diabetic HF/STZ mice with hypertriglyceridemia when Compound 1 and sitagliptin were co-administered. In particular, when mice were co-administered Compound 1 and sitagliptin, it was confirmed that the plasma triglyceride concentration was reduced to a level equivalent to that observed in normal mice, since the plasma triglyceride concentration was approximately less than 200 (mg/dL).

<Пример 2> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и ингибитора SGLT2 или усиливающего секрецию инсулина средства глимепирида<Example 2> Confirmation of the effectiveness of the combination of GPR119 ligand and SGLT2 inhibitor or insulin secretagogue glimepiride

Самцам мышей ICR в возрасте 7 недель, голодавшим в течение не менее 16 ч, вводили соединение 1, дапаглифлозин в качестве ингибитора SGLT или глимепирид в качестве усиливающего секрецию инсулина средства по отдельности, или вводили соединение 1 в комбинации с одним из следующих: дапаглифлозин и глимепирид. Раствор глюкозы перорально вводили по 2 г/кг/10 мл через 30 мин после перорального введения соединения 1 по 3 мг/кг, дапаглифлозина по 0,3 мг/кг в качестве ингибитора SGLT2 или глимепирид по 0,1 мг/кг в качестве усиливающее секрецию инсулина средство по отдельности или в комбинации. Для определения влияния лекарственного средства на уровни глюкозы в крови после еды, уровни глюкозы в цельной крови, взятой из хвостовой вены через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы, определяли с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Получали зависимость уровня глюкозы в крови от времени. Для определения степени изменений сопоставляли площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для контрольной группы животных, которым вводили только растворитель, и площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для группы животных, которым вводили лекарственное средство.Male ICR mice, 7 weeks old and fasted for at least 16 hours, were administered Compound 1, dapagliflozin as an SGLT inhibitor, or glimepiride as an insulin secretagogue alone, or were administered Compound 1 in combination with one of the following: dapagliflozin and glimepiride . A glucose solution was administered orally at 2 g/kg/10 ml 30 min after oral administration of compound 1 at 3 mg/kg, dapagliflozin at 0.3 mg/kg as an SGLT2 inhibitor, or glimepiride at 0.1 mg/kg as an enhancer. insulin secretion agent alone or in combination. To determine the effect of the drug on postprandial blood glucose levels, glucose levels in whole blood collected from the tail vein at 0, 15, 30, 60, 90 and 120 min after glucose administration were determined using a Roche's AccuChek Active glucose meter. The dependence of blood glucose levels on time was obtained. To determine the extent of changes, the area under the blood glucose level versus time curve for the control group of animals that were administered vehicle alone was compared with the area under the blood glucose level versus time curve for the group of animals that were administered the drug.

Как подтверждено на фиг. 5, при совместном введении двух лекарственных средств гипогликемическая эффективность увеличивалась более значительно, чем при введении по отдельности.As confirmed in FIG. 5, when two drugs were administered together, the hypoglycemic effectiveness increased more significantly than when administered separately.

<Пример 3> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и агониста PPAR<Example 3> Confirmation of the effectiveness of the combination of GPR119 ligand and PPAR agonist

Для индуцирования резистентности к инсулину самцам мышей C57BL/6J в возрасте 6 недель давали специальный рацион с большим содержанием жира, большим содержанием фруктозы и большим содержанием холестерина (Research Diets Inc., D09100301) в течение не менее 27 недель. Смесь лекарственное средство-корм готовили такой, чтобы мышам с вызванным кормом ожирением (DIO) и резистентным к инсулину мышам можно было вводить соединение 1 по 100 мг/кг/сутки и элафибранор по 30 мг/кг/сутки в качестве агониста PPAR по отдельности или в комбинации. Приготовленную смесь лекарственное средство-корм давали мышам в течение 12 недель. Уровни глюкозы в крови не натощак определяли в плазме, собранной после аутопсии через 12 недель после введения лекарственного средства, с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active.To induce insulin resistance, 6-week-old male C57BL/6J mice were fed a special high-fat, high-fructose, high-cholesterol diet (Research Diets Inc., D09100301) for at least 27 weeks. The drug-food mixture was prepared such that diet-induced obesity (DIO) and insulin-resistant mice could be administered Compound 1 at 100 mg/kg/day and elafibranor at 30 mg/kg/day as a PPAR agonist alone or in combination. The prepared drug-food mixture was given to mice for 12 weeks. Non-fasting blood glucose levels were determined in plasma collected at autopsy 12 weeks after drug administration using a Roche's AccuChek Active glucometer.

Как подтверждено на фиг. 6, соединение 1 не приводило к значительному гипогликемическому эффекту у мышей с сильной резистентностью к инсулину и элафибранор оп отдельности приводил к гипогликемическому эффекту по данным от уменьшении резистентности к инсулину. Однако подтверждено, что при использовании двух лекарственных средств в комбинации, проявляется намного более значительный гипогликемический эффект по сравнению со случаем использования каждого лекарственного средства по отдельности.As confirmed in FIG. 6, Compound 1 did not produce a significant hypoglycemic effect in mice with severe insulin resistance, and elafibranor alone produced a hypoglycemic effect as measured by reducing insulin resistance. However, it has been confirmed that when two drugs are used in combination, a much greater hypoglycemic effect is observed compared to the case of using each drug separately.

<Пример 4> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и бигуанидинового лекарственного средства<Example 4> Confirmation of the effectiveness of the combination of GPR119 ligand and biguanidine drug

Самцам мышей C57BL/6J в возрасте 4 недель давали корм с большим содержанием жира (Research Diets Inc., D12492; 60% ккал жира) в течение 10 недель для индуцирования резистентности к инсулину. После акклиматизации в течение 2 недель мышей делили на группы в зависимости от массы тела и количества телесного жира. Соединение 1 вводили по отдельности по 50 мг/кг два раза в сутки группе животных, для которых проводили монотерапию соединением 1, и метформин вводили по отдельности по 150 мг/кг два раза в сутки группе животных, для которых проводили монотерапию метформином. Группе животных, для которых проводили совместное введение, перорально совместно вводили соединение 1 по 50 мг/кг и метформин по 150 мг/кг два раза в сутки в течение 3 недель. Массу тела определяли в течение периода времени до момента введения в день 16, и состав тела последовательно определяли путем использования спектрометра Minispec LF90II NMR (Bruker Optics, Ettlingen, Germany) в течение последней недели. Уровень глюкозы в крови натощак определяли в цельной крови, взятой из хвостовой вены после голодания в течение 6 ч на второй неделе введения с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Через 3 недели после введения проводили аутопсию не натощак и концентрацию общего GLP-1 в плазме количественно определяли с использованием набора для анализа Total GLP-1 ELISA (7-36 и 9-36) (Alpco, 43-GPTHU-E01).Male C57BL/6J mice, 4 weeks old, were fed a high-fat diet (Research Diets Inc., D12492; 60% kcal fat) for 10 weeks to induce insulin resistance. After acclimatization for 2 weeks, mice were divided into groups based on body weight and amount of body fat. Compound 1 was administered individually at 50 mg/kg twice daily to a group of animals receiving Compound 1 monotherapy, and metformin was administered individually at 150 mg/kg twice daily to a group of animals receiving Metformin monotherapy. The co-administration group of animals was orally co-administered Compound 1 at 50 mg/kg and metformin at 150 mg/kg twice daily for 3 weeks. Body weight was determined during the time period up to the time of administration on day 16, and body composition was determined sequentially using a Minispec LF90II NMR spectrometer (Bruker Optics, Ettlingen, Germany) during the final week. Fasting blood glucose was determined from whole blood collected from the tail vein after fasting for 6 hours in the second week of administration using a Roche's AccuChek Active glucometer. Nonfasting autopsies were performed 3 weeks after administration, and plasma total GLP-1 concentrations were quantified using a Total GLP-1 ELISA kit (7-36 and 9-36) (Alpco, 43-GPTHU-E01).

Как подтверждено на фиг. 7, значительное увеличение секреции GLP-1 не обнаружено у мышей, которым вводили соединение 1 или метформин по отдельности. Однако, когда два лекарственных средства вводили совместно, подтверждено, что концентрация общего GLP-1 в крови значительно выше, чем при введении каждого лекарственного средства по отдельности и таким образом обеспечивается синергетический эффект увеличения секреции GLP-1 в соответствии с комбинацией лекарственных средств.As confirmed in FIG. 7, no significant increase in GLP-1 secretion was detected in mice treated with compound 1 or metformin alone. However, when the two drugs were administered together, it was confirmed that the concentration of total GLP-1 in the blood was significantly higher than when each drug was administered separately, thereby achieving a synergistic effect of increasing GLP-1 secretion according to the drug combination.

Как подтверждено на фиг. 8, когда мышам вводили каждое лекарственное средство по отдельности, наблюдалась слабая тенденция к уменьшению уровней глюкозы в крови натощак. Однако, когда мышам совместно вводили два лекарственных средства, проявлялся значительный гипогликемический эффект. Другими словами, происходило синергетическое увеличение лекарственной эффективности в соответствии с совместным введением.As confirmed in FIG. 8, when mice were administered each drug individually, there was a weak trend toward decreased fasting blood glucose levels. However, when mice were co-administered the two drugs, a significant hypoglycemic effect was observed. In other words, there was a synergistic increase in drug efficacy consistent with coadministration.

Как подтверждено на фиг. 9, когда мышам вводили соединение 1 и метформин по отдельности в течение 2 недель, происходило снижение массы, составляющее -4,0% и -4,4% соответственно. В отличие от этого, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства в течение 2 недель, происходило снижение массы, составляющее -16,3%. Другими словами, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства, подтверждено, что реакция на лекарственные средства значительно усиливалась по сравнению со случаем, когда каждое лекарственное средство вводили по отдельности. На основании этого подтверждено, что совместное введение обоих лекарственных средств приводит к синергетическому эффекту для предупреждения и лечения ожирения.As confirmed in FIG. 9, when mice were treated with Compound 1 and metformin separately for 2 weeks, there was a weight loss of -4.0% and -4.4%, respectively. In contrast, when mice were co-administered both drugs for 2 weeks, a weight loss of -16.3% occurred. In other words, when mice were administered both drugs together, it was confirmed that the drug response was significantly enhanced compared to the case when each drug was administered separately. Based on this, it was confirmed that the co-administration of both drugs leads to a synergistic effect for the prevention and treatment of obesity.

Результаты анализа состава тела после завершения введения в течение 3 недель, приведенные на фиг. 9, показывают, что не обнаруживался эффект уменьшения количества телесного жира, когда мышам вводили соединение 1 по отдельности в течение 2 недель. Когда мышам вводили метформин по отдельности в течение 2 недель, обнаруживался незначительный эффект уменьшения количества телесного жира. Однако подтверждено, что, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства, уменьшение количества телесного жира составляет примерно 30%. Другими словами, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства, подтверждено, что наблюдается не только гипогликемический эффект, но и эффект уменьшения количества телесного жира. На основании этого подтверждено, что совместное введение обоих лекарственных средств приводит к синергетическому эффекту для предупреждения и лечения ожирения.The results of body composition analysis after completion of administration for 3 weeks are shown in FIG. 9 show that no body fat reduction effect was detected when mice were administered Compound 1 alone for 2 weeks. When mice were given metformin alone for 2 weeks, there was little effect in reducing body fat. However, it has been confirmed that when mice were given both drugs together, the reduction in body fat was approximately 30%. In other words, when mice were administered both drugs together, it was confirmed that there was not only a hypoglycemic effect, but also a body fat reduction effect. Based on this, it was confirmed that the co-administration of both drugs leads to a synergistic effect for the prevention and treatment of obesity.

<Пример 5> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и ингибитора α-глюкозидазы<Example 5> Confirmation of the effectiveness of the combination of GPR119 ligand and α-glucosidase inhibitor

Самцам мышей ICR в возрасте 8 недель, голодавшим в течение не менее 16 ч, перорально вводили соединение 1 по 3 мг/кг и воглибозу по 0,02 мг/кг в качестве ингибитора альфа-глюкозидазы по отдельности или в комбинации. Через 30 мин перорально вводили раствор сахарозы по 2 г/кг/10 мл. Для определения влияния лекарственного средства на уровни глюкозы в крови после еды, уровни глюкозы в цельной крови, взятой из хвостовой вены через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы, определяли с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Получали зависимость уровня глюкозы в крови от времени. Для определения степени изменений сопоставляли площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для контрольной группы животных, которым вводили только растворитель, и площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для группы животных, которым вводили лекарственное средство.Male ICR mice, 8 weeks old and fasted for at least 16 hours, were orally administered Compound 1 at 3 mg/kg and voglibose at 0.02 mg/kg as an alpha-glucosidase inhibitor, alone or in combination. After 30 minutes, a sucrose solution of 2 g/kg/10 ml was administered orally. To determine the effect of the drug on postprandial blood glucose levels, glucose levels in whole blood collected from the tail vein at 0, 15, 30, 60, 90 and 120 min after glucose administration were determined using a Roche's AccuChek Active glucose meter. The dependence of blood glucose levels on time was obtained. To determine the extent of changes, the area under the blood glucose level versus time curve for the control group of animals that were administered vehicle alone was compared with the area under the blood glucose level versus time curve for the group of animals that were administered the drug.

Как подтверждено на фиг. 10, когда мышам вводили воглибозу по отдельности, не наблюдался гипогликемический эффект. Однако, когда мышам вводили совместно соединение 1 и воглибозу, наблюдался синергетический эффект увеличения гипогликемической эффективности, более значительный, чем при введении соединения 1 по отдельности.As confirmed in FIG. 10, when mice were administered voglibose alone, no hypoglycemic effect was observed. However, when mice were co-administered Compound 1 and voglibose, a synergistic effect was observed to increase hypoglycemic efficacy, more significant than when Compound 1 was administered alone.

Claims (16)

1. Фармацевтическая комбинация для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, описывающегося следующей химической формулой 1, его фармацевтически приемлемых солей, его гидратов, его сольватов или их смесей; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного из эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы:1. A pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from metabolic diseases associated therewith, containing a therapeutically effective amount of a compound described by the following chemical formula 1, its pharmaceutically acceptable salts, its hydrates, its solvates or mixtures thereof; and a therapeutically effective amount of at least one selected from evogliptin, sitagliptin, elafibranor, dapagliflozin, metformin and voglibose: [Формула 1][Formula 1] где в приведенной выше формуле 1where in the above formula 1 A означает оксадиазольную группу, где указанный выше A является замещенным обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой;A is an oxadiazole group, wherein the above A is substituted with a straight or branched C1-C6 alkyl group; B означает пиримидиновую группу, где указанный выше B является замещенным обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой; иB means a pyrimidine group, where the above B is substituted with a straight or branched C1-C6 alkyl group; And X каждый означает F.X each means F. 2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где указанный выше A означает или и2. Pharmaceutical combination according to claim 1, where the above A means or And R2 и R3 каждый независимо означает обладающую линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильную группу.R 2 and R 3 each independently represent a straight or branched C1-C6 alkyl group. 3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где указанный выше B означает и3. Pharmaceutical combination according to claim 1, where the above B means And R7 представляет собой обладающую линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильную группу.R 7 represents a straight or branched C1-C6 alkyl group. 4. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, представляет собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол.4. The pharmaceutical combination according to claim 1, where the compound described by the above formula 1 is 3-(4-(3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)propoxy)-2 ,6-difluorophenyl)-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole. 5. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где метаболическим заболеванием является по меньшей мере одно из ожирения и дислипидемии.5. The pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the metabolic disease is at least one of obesity and dyslipidemia. 6. Применение фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описывающегося формулой 1 по п. 1, или его фармацевтически приемлемых солей, его гидратов, его сольватов или их смесей; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного из эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы, для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний.6. The use of a pharmaceutical combination containing a therapeutically effective amount of a compound described by formula 1 according to claim 1, or its pharmaceutically acceptable salts, its hydrates, its solvates or mixtures thereof; and a therapeutically effective amount of at least one selected from evogliptin, sitagliptin, elafibranor, dapagliflozin, metformin and voglibose, for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases. 7. Применение фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описывающегося формулой 1 по п. 1, или его фармацевтически приемлемых солей, его гидратов, его сольватов или их смесей; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного из эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы, для приготовления фармацевтического препарата для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний.7. The use of a pharmaceutical combination containing a therapeutically effective amount of a compound described by formula 1 according to claim 1, or its pharmaceutically acceptable salts, its hydrates, its solvates or mixtures thereof; and a therapeutically effective amount of at least one selected from evogliptin, sitagliptin, elafibranor, dapagliflozin, metformin and voglibose, for the preparation of a pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of diabetes or at least one disease selected from related metabolic diseases. 8. Способ предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение, описывающееся формулой 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемые соли, его гидраты, его сольваты или их смеси; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы, нуждающемуся в лечении субъекту.8. A method for preventing or treating diabetes or at least one disease selected from metabolic diseases associated therewith, comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical combination containing a compound described by formula 1 according to claim 1, its pharmaceutically acceptable salts, its hydrates, its solvates or mixtures thereof; and a therapeutically effective amount of at least one selected evogliptin, sitagliptin, elafibranor, dapagliflozin, metformin and voglibose to the subject in need of treatment.
RU2022124765A 2020-03-11 2021-03-10 Pharmaceutical composition for prevention or treatment of diabetes and related metabolic diseases RU2809286C9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0030424 2020-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2809286C1 RU2809286C1 (en) 2023-12-11
RU2809286C9 true RU2809286C9 (en) 2024-01-19

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060154866A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Zhi-Liang Chu Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US20120053180A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. Cyclohexane analogues as gpr119 agonists
RU2465896C2 (en) * 2011-01-20 2012-11-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Pharmaceutical anti-diabetic composition of prolonged action
EA025484B1 (en) * 2008-08-06 2016-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
RU2670197C1 (en) * 2014-10-27 2018-10-19 Донг-А Ст Ко., Лтд. Compound having agonistic activity against gpr119, method for its preparation, and pharmaceutical composition containing it as an effective component

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060154866A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Zhi-Liang Chu Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
EA025484B1 (en) * 2008-08-06 2016-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US20120053180A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. Cyclohexane analogues as gpr119 agonists
RU2465896C2 (en) * 2011-01-20 2012-11-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Pharmaceutical anti-diabetic composition of prolonged action
RU2670197C1 (en) * 2014-10-27 2018-10-19 Донг-А Ст Ко., Лтд. Compound having agonistic activity against gpr119, method for its preparation, and pharmaceutical composition containing it as an effective component

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013540801A (en) Combination medicine for the treatment of metabolic disorders
AU2019337286B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease, containing GPR119 ligand as active ingredient
JP2016518438A (en) Combination of DPP-4 inhibitor and α-glucosidase inhibitor
KR20150046382A (en) Pharmaceutical compositions
KR20150013838A (en) Glucokinase activator compositions for the treatment of diabetes
KR20150014488A (en) Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
Lioudaki et al. The effect of sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) inhibitors on cardiometabolic profile; beyond the hypoglycaemic action
JP7446465B2 (en) Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes and associated metabolic diseases
RU2809286C9 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of diabetes and related metabolic diseases
RU2809286C1 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of diabetes and related metabolic diseases
AU2021235832B2 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of nonalcoholic steatohepatitis
WO2008118948A1 (en) Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
RU2803733C1 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of non-alcoholic steathoepatitis
WO2024055932A1 (en) Azacyclic compound, pharmaceutical composition thereof, and use thereof for preventing and/or treating disease