RU2809143C2 - Compositions of dantrolene and methods of their use - Google Patents
Compositions of dantrolene and methods of their use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809143C2 RU2809143C2 RU2020141883A RU2020141883A RU2809143C2 RU 2809143 C2 RU2809143 C2 RU 2809143C2 RU 2020141883 A RU2020141883 A RU 2020141883A RU 2020141883 A RU2020141883 A RU 2020141883A RU 2809143 C2 RU2809143 C2 RU 2809143C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dantrolene
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- aspects
- subject
- Prior art date
Links
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 title claims abstract 23
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 110
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract 6
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 claims description 40
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 claims description 38
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 claims description 5
- KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M sodium;3-[(e)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-oxo-4h-imidazol-2-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC(=O)CN1\N=C\C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)O1 KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M 0.000 claims description 5
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 3
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OZOMQRBLCMDCEG-VIZOYTHASA-N 1-[(e)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-VIZOYTHASA-N 0.000 description 91
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 32
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 32
- -1 without limitation Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 12
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical compound CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 2
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 2
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 2
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 2
- JJIUCEJQJXNMHV-UHFFFAOYSA-N VX nerve agent Chemical compound CCOP(C)(=O)SCCN(C(C)C)C(C)C JJIUCEJQJXNMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N cyclosarin Chemical compound CP(F)(=O)OC1CCCCC1 SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- MNLAVFKVRUQAKW-OAHLLOKOSA-N n,n-diethyl-2-[methyl(2-methylpropoxy)phosphoryl]sulfanylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCS[P@](C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940093749 ryanodex Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PMVOUPZOZITGTQ-MRXNPFEDSA-N 2-[cyclopentyloxy(methyl)phosphoryl]sulfanyl-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCS[P@](C)(=O)OC1CCCC1 PMVOUPZOZITGTQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PMVOUPZOZITGTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyloxy(methyl)phosphoryl]sulfanyl-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OC1CCCC1 PMVOUPZOZITGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWMHKJLXIRTAI-UHFFFAOYSA-N 2-[ethoxy(methyl)phosphoryl]sulfanyl-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCOP(C)(=O)SCCN(CC)CC BKWMHKJLXIRTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJISLFCKHOHLLP-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylsulfanyl-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCCN(CC)CC PJISLFCKHOHLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000025599 Heat Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVJTCIRVMBVIA-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCO[P@@](=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-UHFFFAOYSA-N dantrolene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
По настоящей заявке испрашиваются приоритет и права на основании предварительной заявки на патент США № 62/674394, поданной 21 мая 2018 г., описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.This application claims priority and rights under U.S. Provisional Application No. 62/674,394, filed May 21, 2018, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
Настоящее изобретение относится к жидким композициям дантролена или его фармацевтически приемлемой соли и способам их применения при лечении заболеваний.The present invention relates to liquid compositions of dantrolene or a pharmaceutically acceptable salt thereof and methods for their use in the treatment of diseases.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
Дантролен (1-{[5-(4-нитрофенил)-2-фурил]метилиденамино}имидазолидин-2,4-дион) имеет структуру формулы (1):Dantrolene (1-{[5-(4-nitrophenyl)-2-furyl]methylidenamino}imidazolidine-2,4-dione) has the structure of formula (1):
Дантролен является экстренным препаратом выбора при лечении злокачественной гипертермии (“MH”) и широко доступен в большинстве участков, в которые доставляются анестетики. Впервые синтезированный в 1967 году, дантролен первоначально использовался для лечения мышечных спазмов в 1975 году, а позже получил одобрение Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США в 1979 году для лечения MH. Дантролен признан мощным миорелаксантом и средством против спастичности, связанной с пораженим нервов. С момента своего первоначального обнаружения, дантролен использовался для профилактики и лечения других опасных для жизни состояний, таких как передозировка психоактивными веществами, такими как “экстази” (N-метил-3,4-метилен-диоксифенилизопропиламин), тепловой обморок, злокачественный нейролептический синдром и ишемическое повреждение периферической нервной системы, и может иметь важное значение для предотвращения синдрома внезапной детской смерти (SIDS).Dantrolene is the emergency drug of choice for the treatment of malignant hyperthermia (“MH”) and is widely available in most sites where anesthetics are delivered. First synthesized in 1967, dantrolene was initially used to treat muscle spasms in 1975 and later received FDA approval in 1979 to treat MH. Dantrolene is recognized as a powerful muscle relaxant and against spasticity associated with nerve damage. Since its initial discovery, dantrolene has been used to prevent and treat other life-threatening conditions such as overdose of psychoactive substances such as “ecstasy” (N-methyl-3,4-methylene-dioxyphenylisopropylamine), heat syncope, neuroleptic malignant syndrome and ischemic damage to the peripheral nervous system, and may be important in preventing sudden infant death syndrome (SIDS).
Дантролен очень плохо растворяется в воде. Плохая растворимость дантролена в значительной степени затрудняет его применение. Например, DANTRIUM™ представляет собой дантролен натрия, поставляемый в сосудах по 20 мг, который перед внутривенным введением необходимо разбавить 60 мл стерильной воды. Рекомендуемая доза дантролена для лечения MH составляет от 1 мг/кг до около 10 мг/кг. Таким образом, для лечения MH субъекту массой 80 кг потребуется быстрая инфузия препарата в количестве до 2400 мл.Dantrolene is very poorly soluble in water. The poor solubility of dantrolene greatly complicates its use. For example, DANTRIUM™ is dantrolene sodium supplied in 20 mg vials that must be diluted with 60 ml of sterile water before intravenous administration. The recommended dose of dantrolene for the treatment of MH is 1 mg/kg to about 10 mg/kg. Thus, to treat MH, an 80 kg subject would require a rapid infusion of up to 2400 mL of the drug.
Помимо плохой растворимости, растворы дантролена имеют высокий уровень pH. pH DANTRIUM™ составляет около 9,5. RYANODEX®, улучшенная композиция дантролена натрия, которая может быть восстановлена до 50 мг/мл, значительно повышает скорость введения дантролена натрия. Однако восстановленный RYANODEX® также имеет высокий уровень pH, составляющий около 10,3. В настоящее время, вследствие высоких уровней pH, препараты дантролена нельзя вводить подкожно или внутримышечно, только внутривенно. Безусловно, необходимо соблюдать осторожность, чтобы предотвратить экстравазацию препарата в окружающие ткани для предотвращения их некроза.In addition to poor solubility, dantrolene solutions have a high pH level. The pH of DANTRIUM™ is approximately 9.5. RYANODEX®, an improved formulation of dantrolene sodium that can be reconstituted to 50 mg/ml, significantly increases the rate of administration of dantrolene sodium. However, reconstituted RYANODEX® also has a high pH level of around 10.3. Currently, due to high pH levels, dantrolene preparations cannot be administered subcutaneously or intramuscularly, only intravenously. Of course, care must be taken to prevent extravasation of the drug into surrounding tissues to prevent tissue necrosis.
Существует потребность в новых композициях дантролена с подходящей концентрацией и уровнем pH, что делает их подходящими для внутривенного введения.There is a need for new dantrolene compositions with suitable concentration and pH levels that make them suitable for intravenous administration.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее описание относится к неводным или безводным фармацевтическим композициям, содержащим дантролен, или его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий C1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь. Также описаны способы применения этих композиций для лечения расстройств, восприимчивых к дантролену.The present description relates to non-aqueous or anhydrous pharmaceutical compositions containing dantrolene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier containing a C 1-6 alkyl alcohol, a polyol, a polyether, or a mixture thereof. Methods of using these compositions for the treatment of dantrolene-responsive disorders are also described.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF ILLUSTRATIVE EMBODIMENTS
Настоящее изобретение можно легче понять, исходя из следующего далее подробного описания, включая прилагаемые фигуры и примеры, которые составляют часть настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными композициями, устройствами, способами, применениями, условиями или параметрами, описанными и/или показанными в настоящем документе, и что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена для описания конкретных вариантов осуществления только посредством примера и не предназначена для ограничения объема заявленного изобретения.The present invention can be better understood from the following detailed description, including the accompanying figures and examples, which form a part of the present invention. It should be understood that the present invention is not limited to the specific compositions, devices, methods, applications, conditions or parameters described and/or shown herein, and that the terminology used herein is intended to describe specific embodiments by example only and not is intended to limit the scope of the claimed invention.
Используемые в описании, включая прилагаемую формулу изобретения, формы существительного в единственном числе включают множественное число, а ссылка на конкретное числовое значение включает, по меньшей мере, это конкретное значение, если из контекста явно не следует иное.As used in the specification, including the appended claims, the singular forms of a noun include the plural, and a reference to a particular numerical value includes at least that particular number, unless the context clearly requires otherwise.
В случае выражения диапазона значений, приведенный в качестве примера вариант осуществления включает диапазон от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Все диапазоны включены и комбинируются. Кроме того, ссылка на значения, указанные в диапазонах, включает все без исключения значения в этом диапазоне. Например, выражение “от около 2 до около 4” также описывает диапазон “от 2 до 4”. В случае, когда значения выражаются в виде приближений с использованием предлога “около”, следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант осуществления. Термин “около”, используемый в настоящем документе в отношении измеряемой величины, такой как количество, продолжительность времени и тому подобное, охватывает приемлемые отклонения, такие как, например, ±10% от указанного значения. Например, выражение “около 50%” может включать ±10% от 50 или от 45% до 55%, включая 50%.In the case of expressing a range of values, the exemplary embodiment includes a range from one specific value and/or to another specific value. All ranges are included and combinable. Additionally, reference to values specified in ranges includes any and all values within that range. For example, the expression “from about 2 to about 4” also describes the range “from 2 to 4.” In the case where values are expressed as approximations using the preposition “about”, it should be understood that the specific meaning constitutes another embodiment. The term “about” as used herein in relation to a measurable quantity, such as quantity, length of time, and the like, covers acceptable variations such as, for example, ±10% of the specified value. For example, the expression “about 50%” may include ±10% of 50 or from 45% to 55% including 50%.
Следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в настоящем документе в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подкомбинации.It should be appreciated that certain features of the invention, which for clarity are described herein in the context of individual embodiments, may also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention, which for brevity are described in the context of a single embodiment, may also be provided separately or in any subcombination.
Следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в настоящем документе в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подкомбинации. Кроме того, ссылка на значения, указанные в диапазонах, включает все без исключения значения в этом диапазоне.It should be appreciated that certain features of the invention, which for clarity are described herein in the context of individual embodiments, may also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention, which for brevity are described in the context of a single embodiment, may also be provided separately or in any subcombination. Additionally, reference to values specified in ranges includes any and all values within that range.
При использовании в настоящем документе, независимо от того, используются ли самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, следует понимать, что фразы “способ обработки” и “способ лечения” могут использоваться взаимозаменяемо с фразой “для применения в лечении” конкретного заболевания.When used herein, whether used alone or in combination with another term or terms, it is understood that the phrases “method of treatment” and “method of treatment” may be used interchangeably with the phrase “for use in treating” a particular disease.
Используемая в настоящем документе, сама по себе или в сочетании с другим термином или терминами, фраза “фармацевтически приемлемый” указывает на то, что обозначенный объект, такой как, например, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в композиции и/или обычно физиологически совместим с его реципиентом.As used herein, alone or in combination with other term or terms, the phrase “pharmaceutically acceptable” indicates that the designated entity, such as, for example, a pharmaceutically acceptable excipient, is generally chemically and/or physically compatible with the other ingredients in the composition and/or is usually physiologically compatible with its recipient.
Используемый в настоящем документе термин “фармацевтическая композиция” означает композицию, которая подходит для введения человеку, и которая содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например, без ограничения, стабилизаторы, наполнители, буферы, носители, разбавители, несущие среды, солюбилизаторы и связующие вещества.As used herein, the term “pharmaceutical composition” means a composition that is suitable for administration to humans and that contains pharmaceutically acceptable excipients, such as, without limitation, stabilizers, excipients, buffers, carriers, diluents, carrier vehicles, solubilizers and binders.
“Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество” относится к веществу, которое нетоксично, биологически переносимо и в других отношениях биологически пригодно для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавляемое к фармакологической композиции или иным образом используемое в качестве несущей среды, носителя или разбавителя для облегчения введения совместимого с ним вещества. Примеры вспомогательных веществ перечислены, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co. (1985).“Pharmaceutically acceptable excipient” refers to a substance that is non-toxic, biologically tolerable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject, such as an inert substance added to a pharmacological composition or otherwise used as a carrier vehicle, carrier, or diluent to facilitate administration of a compatible substances with him. Examples of excipients are listed, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co. (1985).
Термин “фармацевтически приемлемая соль”, используемый в настоящем документе, обозначает соль соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли нетоксичны и могут быть солями присоединения неорганических или органических кислот и солями присоединения оснований. В частности, такие соли включают: соли, образованные в случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, либо ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли дополнительно включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п.; и в случае, когда соединение содержит основную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, например гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п.The term “pharmaceutically acceptable salt” as used herein means a salt of a compound of the invention that is pharmaceutically acceptable and that has the desired pharmacological activity of the parent compound. In particular, such salts are non-toxic and may be addition salts of inorganic or organic acids and addition salts of bases. In particular, such salts include: salts formed when the acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example, an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and the like. Salts further include, by way of example only, sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, tetraalkylammonium and the like salts; and in the case where the compound contains a basic functional group, salts of non-toxic organic or inorganic acids, for example hydrochloride, hydrobromide, tartrate, mesylate, acetate, maleate, oxalate and the like.
Используемые в настоящем документе, сами по себе или в сочетании с другим термином или терминами, “субъект(ы)”, “индивидуум(ы)” и “пациент(ы)” относятся к млекопитающим, включая человека. Термин “человек” относится и включает человеческого ребенка, подростка или взрослого человека.As used herein, alone or in combination with other term or terms, “subject(s)”, “individual(s)” and “patient(s)” refer to mammals, including humans. The term “human” refers to and includes a human child, adolescent or adult.
Используемые в настоящем документе, сами по себе или в сочетании с другим термином или терминами, “лечит”, “лечащий”, “лечится” и “лечение” относятся и включают улучшающие состояние, паллиативные и/или лечебные применения и результаты, или любое их сочетание. В других вариантах осуществления, описанные в настоящем документе способы можно использовать с профилактической целью. Следует понимать, что “профилактика” или профилактическое применение, или результат не относятся и не требуют абсолютной или полной профилактики (т.е. 100% профилактическое или протективное применение, или результат). Используемый в настоящем документе термин “профилактика или профилактическое применение или результат” относится к применениям и результатам, при которых введение соединения или композиции уменьшает или снижает тяжесть конкретного состояния, симптома, нарушения или заболевания, описанного в настоящем документе; уменьшает или снижает вероятность возникновения конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе; или задерживает начало или рецидив (повторное появление) определенного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе; или осуществляется любое сочетание вышеуказанных эффектов.As used herein, by themselves or in combination with another term or terms, “treats,” “treating,” “treated,” and “treatment” refer to and include ameliorative, palliative, and/or curative uses and outcomes, or any of them. combination. In other embodiments, the methods described herein can be used for prophylactic purposes. It should be understood that “prophylaxis” or prophylactic use or result does not refer to and does not require absolute or complete prevention (ie, 100% prophylactic or protective use or result). As used herein, the term “prevention or prophylactic use or result” refers to uses and results in which administration of a compound or composition reduces or reduces the severity of a particular condition, symptom, disorder or disease described herein; reduces or reduces the likelihood of occurrence of a specific condition, symptom, disorder or disease described herein; or delays the onset or relapse (reappearance) of a specific condition, symptom, disorder or disease described herein; or any combination of the above effects occurs.
В контексте настоящего описания, независимо от того, используется ли он отдельно или в сочетании с другим термином или терминами, “терапевтический” и “терапевтически эффективное количество” относятся к количеству соединения или композиции, которая (а) лечит конкретное состояние, симптом, нарушение или описанное в настоящем документе заболевание; (b) ослабляет, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного состояния, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе; (c) задерживает начало или рецидив (повторное появление) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе. Следует понимать, что термины “терапевтическое” и “терапевтически эффективное» охватывают любой из вышеуказанных эффектов пунктов (а) - (с), отдельно или в сочетании с любым из других пунктов (а) - (с).As used herein, whether used alone or in combination with another term or terms, “therapeutic” and “therapeutically effective amount” refer to the amount of a compound or composition that (a) treats a specific condition, symptom, disorder or the disease described herein; (b) reduces, alleviates or eliminates one or more symptoms of a specific condition, disorder or disease described herein; (c) delays the onset or recurrence (reappearance) of a specific condition, symptom, disorder or disease described herein. It should be understood that the terms “therapeutic” and “therapeutically effective” cover any of the above effects of points (a) - (c), alone or in combination with any of the other points (a) - (c).
Используемый в настоящем документе “улучшение” относится к уменьшению тяжести расстройства или состояния, которое лечат, у конкретного субъекта или популяции субъектов.As used herein, “improvement” refers to a reduction in the severity of the disorder or condition being treated in a particular subject or population of subjects.
Настоящее описание относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим дантролен (также называемый в настоящем документе “дантроленовая кислота”) или его фармацевтически приемлемую соль или их смесь (т.е. смесь дантролена и фармацевтически приемлемой соли дантролена) и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель представляет собой жидкий носитель, содержащий С1-6алкиловый спирт, полиол или их смесь. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления, композиции представляют собой растворы, то есть жидкости, в которых растворенное(ые) вещество(а) растворены в носителе.The present description relates to liquid pharmaceutical compositions containing dantrolene (also referred to herein as “dantrolenic acid”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a mixture thereof (ie, a mixture of dantrolene and a pharmaceutically acceptable salt of dantrolene) and a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier is a liquid carrier containing a C 1-6 alkyl alcohol, a polyol, or a mixture thereof. In most preferred embodiments, the compositions are solutions, that is, liquids in which the solute(s) are dissolved in a carrier.
Изобретение также относится к лиофилизированным фармацевтическим композициям, содержащим смесь дантролена (т.е. дантроленовой кислоты) и фармацевтически приемлемой соли дантролена. Предпочтительные соотношения дантролен:соль дантролена в этих лиофилизированных фармацевтических композициях включают, например, от 90:10 до 70:30, предпочтительно 90:10, 80:20, 75:25 или 70:30. Предпочтительно в этих аспектах лиофилизированные фармацевтические композиции содержат 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71 или 70% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена, причем остальная часть соответствует соли дантролена (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 39 или 30% (масса/масса) соли дантролена). В этих аспектах, в случае, когда лиофилизированная фармацевтическая композиция восстанавливается с помощью фармацевтически приемлемого носителя, который представляет собой C1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь, восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция будет демонстрировать эффективное значение pH, составляющее от 4 до около 9, например, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4 или 9,5.The invention also relates to lyophilized pharmaceutical compositions containing a mixture of dantrolene (ie dantrolenic acid) and a pharmaceutically acceptable salt of dantrolene. Preferred dantrolene:dantrolene salt ratios in these lyophilized pharmaceutical compositions include, for example, 90:10 to 70:30, preferably 90:10, 80:20, 75:25 or 70:30. Preferably in these aspects, the lyophilized pharmaceutical compositions contain 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71 or 70% (w/w) of dantrolene based on the total weight of dantrolene and dantrolene salt, with the remainder corresponding to dantrolene salt (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 , 25, 26, 27, 28, 39 or 30% (w/w) dantrolene salt). In these aspects, when the lyophilized pharmaceutical composition is reconstituted with a pharmaceutically acceptable carrier that is a C 1-6 alkyl alcohol, a polyol, a polyether, or a mixture thereof, the reconstituted lyophilized pharmaceutical composition will exhibit an effective pH value of 4 to about 9, for example, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5 ,2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6 ,5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7 ,8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1 , 9.2, 9.3, 9.4 or 9.5.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат дантролен и не содержат фармацевтически приемлемые соли дантролена. В этих аспектах фармацевтические композиции содержат более 95% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена. Предпочтительно в этих аспектах, фармацевтические композиции содержат 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена.In some aspects, the pharmaceutical compositions contain dantrolene and do not contain pharmaceutically acceptable dantrolene salts. In these aspects, the pharmaceutical compositions contain greater than 95% (w/w) dantrolene based on the total weight of dantrolene and dantrolene salt. Preferably in these aspects, the pharmaceutical compositions contain 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (w/w) dantrolene, based on the total weight of dantrolene and dantrolene salt.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемую соль дантролена и не содержат дантролен. В этих аспектах, фармацевтические композиции содержат более 95% (масса/масса) соли дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена. Предпочтительно в этих аспектах, фармацевтические композиции содержат 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (масса/масс) соли дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена.In some aspects, the pharmaceutical compositions contain a pharmaceutically acceptable dantrolene salt and do not contain dantrolene. In these aspects, the pharmaceutical compositions contain greater than 95% (w/w) dantrolene salt based on the total weight of dantrolene and dantrolene salt. Preferably in these aspects, the pharmaceutical compositions contain 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (w/w) dantrolene salt based on the total weight of dantrolene and dantrolene salt.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена. В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат дантролен и дантролен натрия. В этих аспектах, фармацевтические композиции могут содержать около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или около 95% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена. В других аспектах, фармацевтические композиции могут содержать около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или около 95% (масса/масса) соли дантролена. Предпочтительные соотношения дантролен:соль дантролена включают, например, 90:10, 80:20, 75:25, 70:30. Другие соотношения дантролен:соль дантролена включают 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 20:80 и 10:90.In some aspects, the pharmaceutical compositions contain dantrolene and a pharmaceutically acceptable dantrolene salt. In some aspects, the pharmaceutical compositions contain dantrolene and dantrolene sodium. In these aspects, the pharmaceutical compositions may contain about 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or about 95% (wt. /mass) of dantrolene from the total mass of dantrolene and dantrolene salt. In other aspects, pharmaceutical compositions may contain about 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or about 95% (wt. /mass) of dantrolene salt. Preferred dantrolene:dantrolene salt ratios include, for example, 90:10, 80:20, 75:25, 70:30. Other dantrolene:dantrolene salt ratios include 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 20:80, and 10:90.
В тех аспектах, где фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизированную фармацевтическую композицию, содержащую смесь дантролена и фармацевтически приемлемой соли дантролена, предпочтительной солью дантролена является дантролен натрия. Другие соли дантролена также включены в объем настоящего изобретения.In those aspects where the pharmaceutical composition is a lyophilized pharmaceutical composition containing a mixture of dantrolene and a pharmaceutically acceptable dantrolene salt, the preferred dantrolene salt is dantrolene sodium. Other dantrolene salts are also included within the scope of the present invention.
Фармацевтические композиции по настоящему описанию предпочтительно являются неводными. Используемый в настоящем документе термин “неводный” относится к композициям, содержащим 10% (масса/объем) воды или меньше. В предпочтительных аспектах, “неводные” композиции содержат 5% (масса/объем) воды или меньше. Например, “неводные” композиции могут содержать 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 или 10% (масса/объем) воды.The pharmaceutical compositions herein are preferably non-aqueous. As used herein, the term “non-aqueous” refers to compositions containing 10% (w/v) water or less. In preferred aspects, the “non-aqueous” compositions contain 5% (w/v) water or less. For example, “non-aqueous” compositions may contain 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.5 , 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 or 10% (w/v) water.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются безводными. Используемый в настоящем документе термин “безводный” относится к композициям, содержащим менее 0,1% (масса/объем) воды. Например, “безводные” композиции могут включать количество воды, которое ниже пределов обнаружения с использованием обычных методов и инструментов.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are anhydrous. As used herein, the term “anhydrous” refers to compositions containing less than 0.1% (w/v) water. For example, “anhydrous” compositions may include amounts of water that are below detection limits using conventional methods and instruments.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют эффективный уровень pH, составляющий от 3 до 11,5. Используемый в настоящем документе термин “эффективный pH” относится к pH неводных или безводных композиций, измеренному с использованием описанных в настоящем документе способов. Например, фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют эффективный уровень pH, составляющий 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11 или 11,5. В некоторых аспектах, эффективный уровень рН фармацевтических композиций составляет от 4 до 9. В других аспектах, эффективный уровень рН фармацевтических композиций составляет от 5 до 8. В других аспектах, эффективный уровень рН фармацевтических композиций соответствует примерно физиологическому уровню рН, то есть, 7,4.The pharmaceutical compositions of the present invention have an effective pH level of from 3 to 11.5. As used herein, the term “effective pH” refers to the pH of non-aqueous or anhydrous compositions measured using the methods described herein. For example, the pharmaceutical compositions of the present invention have an effective pH of 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9 , 9.5, 10, 10.5, 11 or 11.5. In some aspects, the effective pH level of the pharmaceutical compositions is from 4 to 9. In other aspects, the effective pH level of the pharmaceutical compositions is from 5 to 8. In other aspects, the effective pH level of the pharmaceutical compositions is approximately the physiological pH level, that is, 7. 4.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также включают фармацевтически приемлемый носитель. Носитель представляет собой жидкий носитель и включает C1-6алкиловый спирт, полиол, полиэфир или их смесь. Используемый в настоящем документе термин “полиол” представляет собой жидкую органическую композицию, которая включает, по меньшей мере, два гидроксильных (-ОН) фрагмента. В контексте настоящего описания, термин “полиэфир” означает жидкую органическую композицию, которая включает, по меньшей мере, два фрагмента алкенилового эфира.The pharmaceutical compositions of the present invention also include a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier is a liquid carrier and includes a C 1-6 alkyl alcohol, a polyol, a polyester, or a mixture thereof. As used herein, the term “polyol” is a liquid organic composition that includes at least two hydroxyl (-OH) moieties. As used herein, the term “polyether” means a liquid organic composition that includes at least two alkenyl ether moieties.
Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать дантролен в концентрации от около 1 мг/мл до около 200 мг/мл, предпочтительно от 5 мг/мл до около 125 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 5 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 6 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 7 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 8 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 9 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 10 мг/мл. В дополнительных вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации от около 10 до 25 мг/мл. В дополнительных вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации около 1 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл или 50 мг/мл. В других вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации около 125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл или около 200 мг/мл.The pharmaceutical compositions of the invention may contain dantrolene at a concentration of from about 1 mg/ml to about 200 mg/ml, preferably from 5 mg/ml to about 125 mg/ml. In specific embodiments of the present invention, dantrolene is present at a concentration equal to or greater than about 5 mg/ml. In specific embodiments of the present invention, dantrolene is present at a concentration equal to or greater than about 6 mg/ml. In specific embodiments of the present invention, dantrolene is present at a concentration equal to or greater than about 7 mg/ml. In specific embodiments of the present invention, dantrolene is present at a concentration equal to or greater than about 8 mg/ml. In specific embodiments of the present invention, dantrolene is present at a concentration equal to or greater than about 9 mg/ml. In specific embodiments of the present invention, dantrolene is present at a concentration equal to or greater than about 10 mg/ml. In additional embodiments, dantrolene is present at a concentration of about 10 to 25 mg/ml. In additional embodiments, dantrolene is present at a concentration of about 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml or 50 mg/ml. In other embodiments, dantrolene is present at a concentration of about 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml, or about 200 mg/ml.
В некоторых вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 55 мг/мл. В дополнительных вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации от около 55 до 125 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления присутствует в концентрации около 75 мг/мл, 80 мг/мл, 85 мг/мл, 90 мг/мл, 95 мг/мл, 100 мг/мл, 105 мг/мл, 110 мг/мл, 115 мг/мл, 120 мг/мл или 125 мг/мл. В других вариантах осуществления присутствует в концентрации от около 75 мг/мл до 95 мг/мл, от 80 мг/мл до 100 мг/мл, от 90 мг/мл до 110 мг/мл, от 95 мг/мл до 105 мг/мл, от 95 мг/мл до 115 мг/мл, от 100 мг/мл до 110 мг/мл, от 110 мг/мл до 125 мг/мл, включая все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями.In some embodiments, dantrolene is present at a concentration equal to or greater than about 55 mg/ml. In additional embodiments, dantrolene is present at a concentration of from about 55 to 125 mg/ml. In specific embodiments, is present at a concentration of about 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg /ml, 120 mg/ml or 125 mg/ml. In other embodiments, present at a concentration of about 75 mg/mL to 95 mg/mL, 80 mg/mL to 100 mg/mL, 90 mg/mL to 110 mg/mL, 95 mg/mL to 105 mg/mL ml, from 95 mg/ml to 115 mg/ml, from 100 mg/ml to 110 mg/ml, from 110 mg/ml to 125 mg/ml, including all ranges and subranges between these values.
В соответствии с описанием, С1-6алкиловый спирт представляет собой спирт, подходящий для введения человеку. Предпочтительным C1-6алкиловым спиртом является этанол. Носитель может состоять из С1-6алкилового спирта (или смеси С1-6алкиловых спиртов) и исключать полиолы. В этих аспектах, носитель содержит более 95% (объем/объем) С1-6алкилового спирта (или смеси С1-6алкиловых спиртов), например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) C1-6алкилового спирта (или смеси C1-6алкиловых спиртов). В других аспектах, носитель может содержать C1-6алкиловый спирт (или смесь C1-6алкиловых спиртов) в сочетании с одним или несколькими полиолами. В этих аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) С1-6алкилового спирта (или смеси С1-6алкиловых спиртов), причем оставшаяся часть включает полиол(ы).As described herein, a C1-6 alkyl alcohol is an alcohol suitable for administration to humans. A preferred C 1-6 alkyl alcohol is ethanol. The carrier may consist of a C 1-6 alkyl alcohol (or a mixture of C 1-6 alkyl alcohols) and exclude polyols. In these aspects, the carrier contains greater than 95% (v/v) C 1-6 alkyl alcohol (or mixtures of C 1-6 alkyl alcohols), such as 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (v/v) C 1-6 alkyl alcohol (or mixtures of C 1-6 alkyl alcohols). In other aspects, the carrier may contain a C 1-6 alkyl alcohol (or a mixture of C 1-6 alkyl alcohols) in combination with one or more polyols. In these aspects, the carrier may contain 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) C 1-6 alkyl alcohol (or mixtures of C 1-6 alkyl alcohols), the remainder comprising polyol(s).
В соответствии с описанием, полиол подходит для введения человеку и представляет собой алкиленгликоль (предпочтительно C1-6алкилгликоль) или смесь алкиленгликолей. Предпочтительным алкиленгликолем является пропиленгликоль. Этиленгликоль также включен в объем настоящего описания.According to the description, the polyol is suitable for administration to humans and is an alkylene glycol (preferably a C 1-6 alkyl glycol) or a mixture of alkylene glycols. A preferred alkylene glycol is propylene glycol. Ethylene glycol is also included within the scope of this specification.
В соответствии с описанием, простой полиэфир подходит для введения человеку и представляет собой жидкий полиалкиловый эфир или смесь жидких полиалкиловых эфиров. Предпочтительным полиалкиленовым эфиром является жидкий полиэтиленгликоль (PEG), например, PEG200, PEG300, PEG400, PEG500 или PEG600. PEG400 является особенно предпочтительным PEG. В других аспектах, простой полиэфир представляет собой жидкий “блокированный” полиалкиленгликоль, то есть полиалкиленгликоль, который заканчивается на одном или обоих концах негидроксильной группой. Блокированные ПЭГ, которые включены в объем настоящего описания, включают монометиловые эфиры полиалкиленгликоля и диметиловые эфиры полиалкиленгликоля.As described, the polyether is suitable for administration to humans and is a liquid polyalkyl ether or a mixture of liquid polyalkyl ethers. The preferred polyalkylene ether is liquid polyethylene glycol (PEG), for example PEG200, PEG300, PEG400, PEG500 or PEG600. PEG400 is a particularly preferred PEG. In other aspects, a polyether is a liquid “blocked” polyalkylene glycol, that is, a polyalkylene glycol that is terminated at one or both ends with a non-hydroxyl group. Capped PEGs that are included within the scope of this specification include polyalkylene glycol monomethyl ethers and polyalkylene glycol dimethyl ethers.
Носитель может состоять из одного полиола или одного простого полиэфира, то есть одного алкиленгликоля, одного жидкого полиалкиленгликоля или одного жидкого блокированного полиалкиленгликоля. Предпочтительно, носитель состоит из одного алкиленгликоля или одного жидкого полиалкиленгликоля. В других аспектах, носитель включает блокированный полиалкиленгликоль.The carrier may consist of one polyol or one polyether, ie one alkylene glycol, one liquid polyalkylene glycol or one liquid blocked polyalkylene glycol. Preferably, the carrier consists of one alkylene glycol or one liquid polyalkylene glycol. In other aspects, the carrier includes a blocked polyalkylene glycol.
В других аспектах, носитель может состоять из полиола и простого полиэфира, например, смеси алкиленгликолей, смеси полиалкиленгликолей, смеси блокированных полиалкиленгликолей, смеси алкиленгликоля(ей) и полиалкиленгликоля(ей), смеси алкиленгликоля(ей) и блокированного полиалкиленгликоля(ей) или смеси полиалкиленгликоля(ей) и блокированного полиалкиленгликоляй(ей). В других аспектах, носитель может включать C1-6алкиловый спирт, алкилгликоль и жидкий полиалкиленгликоль. В других аспектах, носитель может включать C1-6алкиловый спирт, алкилгликоль и блокированный жидкий полиалкиленгликоль.In other aspects, the carrier may consist of a polyol and a polyether, for example, a mixture of alkylene glycols, a mixture of polyalkylene glycols, a mixture of blocked polyalkylene glycols, a mixture of alkylene glycol(s) and polyalkylene glycol(s), a mixture of alkylene glycol(s) and blocked polyalkylene glycol(s), or a mixture of polyalkylene glycol(s). (s) and blocked polyalkylene glycol(s). In other aspects, the carrier may include a C 1-6 alkyl alcohol, an alkyl glycol, and a liquid polyalkylene glycol. In other aspects, the carrier may include a C 1-6 alkyl alcohol, an alkyl glycol, and a blocked liquid polyalkylene glycol.
В тех аспектах, где носитель включает полиол(ы), носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) полиола или нескольких полиолов. В других аспектах, носитель может содержать больше, чем 95% (объем/объем) полиола или нескольких полиолов, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) полиола или нескольких полиолов.In those aspects where the carrier includes polyol(s), the carrier may contain 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 or 95% (v/v) of a polyol or multiple polyols. In other aspects, the carrier may contain greater than 95% (v/v) polyol or multiple polyols, such as 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (v/v) polyol or multiple polyols.
В тех аспектах, где носитель включает один алкиленгликоль или нескольких алкиленгликолей, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) алкиленгликоля или нескольких алкиленгликолей. В других аспектах, носитель может содержать больше, чем 95% (объем/объем) алкиленгликоля или нескольких алкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) алкиленгликоля или нескольких алкиленгликолей. Например, в предпочтительных аспектах, носитель включает пропиленгликоль. В этих аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля. В других аспектах, носитель содержит больше, чем 95% (объем/объем) пропиленгликоля, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% пропиленгликоля. В некоторых аспектах, носитель содержит 100% пропиленгликоля.In those aspects where the carrier includes one or more alkylene glycols, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 or 95% (v/v) alkylene glycol or multiple alkylene glycols. In other aspects, the carrier may contain more than 95% (v/v) alkylene glycol or more alkylene glycols, such as 96, 97, 98, 99 or more than 99% (v/v) alkylene glycol or more alkylene glycols. For example, in preferred aspects, the carrier includes propylene glycol. In these aspects, the carrier may contain 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) propylene glycol. In other aspects, the carrier contains greater than 95% (v/v) propylene glycol, such as 96, 97, 98, 99 or greater than 99% propylene glycol. In some aspects, the carrier contains 100% propylene glycol.
В тех аспектах, где носитель включает один полиалкиленгликоль или несколько полиалкиленгликолей, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) полиалкиленгликоля или нескольких полиалкиленгликолей. В других аспектах, носитель может содержать более 95% (объем/объем) полиалкиленгликоля или нескольких полиалкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) полиалкиленгликоля или нескольких полиалкиленгликолей. Например, в предпочтительных аспектах, носитель включает жидкий полиэтиленгликоль, например PEG200, PEG300, PEG400, PEG500 или PEG600 или их сочетание. В некоторых аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ. В некоторых аспектах носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) смеси полиэтиленгликолей. В других аспектах носитель включает более 95% (объем/объем) ПЭГ или смеси полиэтиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) ПЭГ или 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) смеси полиэтиленгликолей. В некоторых аспектах, носитель включает 100% PEG, например 100% PEG 200, PEG300, PEG400, PEG500 или PEG600.In those aspects where the carrier includes one or more polyalkylene glycols, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 or 95% (v/v) polyalkylene glycol or multiple polyalkylene glycols. In other aspects, the carrier may contain greater than 95% (v/v) polyalkylene glycol or multiple polyalkylene glycols, such as 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (v/v) polyalkylene glycol or multiple polyalkylene glycols. For example, in preferred aspects, the carrier includes liquid polyethylene glycol, such as PEG200, PEG300, PEG400, PEG500 or PEG600, or a combination thereof. In some aspects, the carrier may contain 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) PEG. In some aspects, the carrier may contain 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) of the mixture polyethylene glycols. In other aspects, the carrier comprises greater than 95% (v/v) PEG or a mixture of polyethylene glycols, such as 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (v/v) PEG or 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (v/v) polyethylene glycol blend. In some aspects, the carrier includes 100% PEG, such as 100% PEG 200, PEG300, PEG400, PEG500, or PEG600.
В тех аспектах, где носитель включает один блокированный полиалкиленгликоль или несколько блокированных полиалкиленгликолей, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или нескольких блокированных полиалкиленгликолей. В других аспектах, носитель может содержать больше, чем 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или нескольких блокированных полиалкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или нескольких блокированных полиалкиленгликолей. В некоторых аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля. В некоторых аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) смеси блокированных полиалкиленгликолей. В других аспектах, носитель содержит больше, чем 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или смеси блокированных полиалкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) смеси блокированных полиалкиленгликолей. В некоторых аспектах, носитель включает 100% блокированного полиалкиленгликоля.In those aspects where the carrier includes one blocked polyalkylene glycol or multiple blocked polyalkylene glycols, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 or 95% (v/v) blocked polyalkylene glycol or multiple blocked polyalkylene glycols. In other aspects, the carrier may contain greater than 95% (v/v) blocked polyalkylene glycol or multiple blocked polyalkylene glycols, such as 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (v/v) blocked polyalkylene glycol or multiple blocked polyalkylene glycols. In some aspects, the carrier may contain 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) blocked polyalkylene glycol. In some aspects, the carrier may contain 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) mixtures of blocked polyalkylene glycols. In other aspects, the carrier contains greater than 95% (v/v) blocked polyalkylene glycol or a mixture of blocked polyalkylene glycols, such as 96, 97, 98, 99 or greater than 99% (v/v) blocked polyalkylene glycol or 96, 97, 98 , 99 or greater than 99% (v/v) mixture of blocked polyalkylene glycols. In some aspects, the carrier includes 100% blocked polyalkylene glycol.
В некоторых аспектах, носитель включает этанол, пропиленгликоль и ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть включает пропиленгликоль и ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет этанол и ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ, причем остальная часть включает этанол и пропиленгликоль.In some aspects, the carrier includes ethanol, propylene glycol, and PEG. In these aspects, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) ethanol, the remainder including propylene glycol and PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) of propylene glycol, with the remainder being ethanol and PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) PEG, with the remainder including ethanol and propylene glycol.
В некоторых аспектах, носитель включает этанол, пропиленгликоль и блокированный ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть содержит пропиленгликоль и блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет этанол и блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного ПЭГ, причем остальная часть составляет этанол и пропиленгликоль.In some aspects, the carrier includes ethanol, propylene glycol, and capped PEG. In these aspects, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) ethanol, with the remainder containing propylene glycol and capped PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) of propylene glycol, with the remainder being ethanol and capped PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) of blocked PEG, with the remainder being ethanol and propylene glycol.
В некоторых аспектах, носитель включает этанол и пропиленгликоль. В этих аспектах носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть составляет пропиленгликоль. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет этанол.In some aspects, the carrier includes ethanol and propylene glycol. In these aspects, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) ethanol , with the remainder being propylene glycol. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) of propylene glycol, with the remainder being ethanol.
В некоторых аспектах, носитель включает этанол и ПЭГ. В этих аспектах носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть составляет ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ, причем остальная часть составляет этанол.In some aspects, the carrier includes ethanol and PEG. In these aspects, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) ethanol , with the remainder being PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) PEG, with the remainder being ethanol.
В некоторых аспектах, носитель включает этанол и блокированный ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть составляет блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного ПЭГ, причем остальная часть составляет этанол.In some aspects, the carrier includes ethanol and a capped PEG. In these aspects, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) ethanol, with the remainder being blocked PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) of blocked PEG, with the remainder being ethanol.
В некоторых аспектах, носитель включает пропиленгликоль и ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ, причем остальная часть составляет пропиленгликоль.In some aspects, the carrier includes propylene glycol and PEG. In these aspects, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) propylene glycol, with the remainder being PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) PEG, with the remainder being propylene glycol.
В некоторых аспектах, носитель включает пропиленгликоль и блокированный ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного ПЭГ, причем остальная часть составляет пропиленгликоль.In some aspects, the carrier includes propylene glycol and a capped PEG. In these aspects, the carrier may include 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (v/v) propylene glycol, with the remainder being blocked PEG. In another of these aspects, the carrier may comprise 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% (vol/vol/ volume) of blocked PEG, with the remainder being propylene glycol.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему описанию могут дополнительно содержать дополнительное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Например, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать стабилизатор или два или более стабилизаторов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор выбран из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, сшитых полимеров, буферных веществ, электролитов и неэлектролитов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция включает сочетание двух или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, сшитых полимеров, буферных веществ, электролитов и неэлектролитов. В еще дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество, такое как, но ими не ограничиваясь, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188, полиэтоксилированные растительные масла, лецитин, человеческий сывороточный альбумин и их смеси. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой полимер, такой как, но ими не ограничиваясь, поливинилпирролидон (например, но ими не ограничиваясь, повидон K12, повидон K17 и их смеси), полиэтиленгликоль 3350 и их смеси. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой электролит, такой как, но ими не ограничиваясь, хлорид натрия, хлорид кальция и их смеси. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой неэлектролит, такой как, но ими не ограничиваясь, декстроза, глицерин, маннит, бензилбензоат или их смеси. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой сшитый полимер, такой как, но ими не ограничиваясь, карбоксиметилцеллюлоза натрия (КМЦ). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой CMC 7LF, CMC 7MF, CMC 7HF или их смеси.In some embodiments, the pharmaceutical compositions herein may further contain an additional pharmaceutically acceptable excipient. For example, the pharmaceutical compositions of the present invention may further include a stabilizer or two or more stabilizers. In other embodiments of the present invention, the stabilizer is selected from the group consisting of surfactants, polymers, cross-linked polymers, buffers, electrolytes and non-electrolytes. In other embodiments of the present invention, the composition includes a combination of two or more stabilizers selected from the group consisting of surfactants, polymers, cross-linked polymers, buffers, electrolytes and non-electrolytes. In still further embodiments of the present invention, the stabilizer is a surfactant such as, but not limited to, polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 188, polyethoxylated vegetable oils, lecithin, human serum albumin, and mixtures thereof. In specific embodiments of the present invention, the stabilizer is a polymer such as, but not limited to, polyvinylpyrrolidone (eg, but not limited to, povidone K12, povidone K17, and mixtures thereof), polyethylene glycol 3350, and mixtures thereof. In other embodiments of the present invention, the stabilizer is an electrolyte such as, but not limited to, sodium chloride, calcium chloride, and mixtures thereof. In other embodiments of the present invention, the stabilizer is a non-electrolyte, such as, but not limited to, dextrose, glycerin, mannitol, benzyl benzoate, or mixtures thereof. In other embodiments of the present invention, the stabilizer is a cross-linked polymer, such as, but not limited to, sodium carboxymethylcellulose (CMC). In some embodiments of the present invention, the stabilizer is CMC 7LF, CMC 7MF, CMC 7HF, or mixtures thereof.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения, могут использоваться сочетания стабилизаторов - неэлектролитов и стабилизаторов - электролитов. В некоторых вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - неэлектролитов. В других вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - электролитов. В дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать один или несколько стабилизаторов - неэлектролитов и один или несколько стабилизаторов - электролитов. В других вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более следующих веществ: маннит, декстроза и хлорид натрия.In additional embodiments of the invention, combinations of non-electrolyte stabilizers and electrolyte stabilizers can be used. In some embodiments, the combination of stabilizers may include two or more non-electrolyte stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may include two or more electrolyte stabilizers. In additional embodiments, the combination of stabilizers may include one or more non-electrolyte stabilizers and one or more electrolyte stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may include two or more of the following: mannitol, dextrose, and sodium chloride.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, можно использовать сочетание стабилизаторов - поверхностно-активных веществ и стабилизаторов - полимеров. В некоторых вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - поверхностно-активных веществ. В других вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - полимеров. В дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать один или несколько стабилизаторов - поверхностно-активных веществ и один или несколько стабилизаторов - полимеров. В других дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более следующих веществ: полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188. В других дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать одно или несколько следующих веществ: полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188, и одно или несколько следующих веществ: повидон K12, повидон K17 и полиэтиленгликоль 3350.In some embodiments of the present invention, a combination of surfactant stabilizers and polymer stabilizers may be used. In some embodiments, the combination of stabilizers may include two or more surfactant stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may include two or more polymer stabilizers. In additional embodiments, the combination of stabilizers may include one or more surfactant stabilizers and one or more polymer stabilizers. In other additional embodiments, the combination of stabilizers may include two or more of the following: polysorbate 80, polysorbate 20, and poloxamer 188. In other additional embodiments, the combination of stabilizers may include one or more of the following: polysorbate 80, polysorbate 20, and poloxamer 188. and one or more of the following: povidone K12, povidone K17, and polyethylene glycol 3350.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция содержит от около 0,2 мг/мл до около 75 мг/мл (и все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями) одного или нескольких вспомогательных веществ. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция содержит от около 0,2 до 0,7 мг/мл, от 0,5 до 1 мг/мл, от 1 до 5 мг/мл, от 2 до 8 мг/мл, от 5 до 6 мг/мл, от 5 до 10 мг./мл, от 8 до 12 мг/мл, от 10 до 15 мг/мл, от 15 до 20 мг/мл, от 20 до 30 мг/мл, от 30 до 40 мг/мл, от 40 до 50 мг/мл, от 45 до 55 мг/мл мл, от 50 до 60 мг/мл или от 60 до 75 мг/мл (и все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями) одного или нескольких вспомогательных веществ. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция содержит около 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл или 75 мг/мл одного или нескольких вспомогательных веществ.In some embodiments of the present invention, the composition contains from about 0.2 mg/ml to about 75 mg/ml (and all ranges and subranges therebetween) of one or more excipients. In specific embodiments of the present invention, the composition contains from about 0.2 to 0.7 mg/ml, from 0.5 to 1 mg/ml, from 1 to 5 mg/ml, from 2 to 8 mg/ml, from 5 up to 6 mg/ml, from 5 to 10 mg/ml, from 8 to 12 mg/ml, from 10 to 15 mg/ml, from 15 to 20 mg/ml, from 20 to 30 mg/ml, from 30 to 40 mg/mL, 40 to 50 mg/mL, 45 to 55 mg/mL mL, 50 to 60 mg/mL, or 60 to 75 mg/mL (and all ranges and subranges between these values) of one or more excipients. In additional embodiments of the present invention, the composition contains about 0.2 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 5 .5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 12 mg/ml, 15 mg/ml, 17 mg/ml, 20 mg/ml , 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml or 75 mg/ml of one or more excipients.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить внутривенно. Фармацевтические композиции, вводимые внутривенно, будут стерильными. Альтернативно фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить внутримышечно. Фармацевтические композиции, вводимые внутримышечно, будут стерильными. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят подкожно. Фармацевтические композиции, вводимые подкожно, будут стерильными. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить перорально. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть стерильными, однако стерильность не требуется. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят трансмукозально, например, интраназально. Фармацевтические композиции, вводимые трансмукозально, будут стерильными. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему описанию вводят внутрикостно. Фармацевтические композиции, вводимые внутрикостно, будут стерильными.The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered intravenously. Pharmaceutical compositions administered intravenously will be sterile. Alternatively, the pharmaceutical compositions of the present invention can be administered intramuscularly. Pharmaceutical compositions administered intramuscularly will be sterile. In other embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention are administered subcutaneously. Pharmaceutical compositions administered subcutaneously will be sterile. The pharmaceutical compositions of the present invention can also be administered orally. Pharmaceutical compositions for oral administration may be sterile, but sterility is not required. In other embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention are administered transmucosally, for example, intranasally. Pharmaceutical compositions administered transmucosally will be sterile. In other embodiments, the pharmaceutical compositions described herein are administered intraosseously. Pharmaceutical compositions administered intraosseously will be sterile.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде “как есть”, то есть без добавления каких-либо дополнительных разбавителей или других вспомогательных веществ. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, разбавляют фармацевтически приемлемым разбавителем перед введением.The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered "as is", that is, without the addition of any additional diluents or other excipients. In other embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention are diluted with a pharmaceutically acceptable diluent prior to administration.
Некоторые аспекты изобретения относятся к неводной или безводной фармацевтической композиции, содержащей дантролен, или его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий C1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь. Такие носители более подробно описаны в настоящем документе. Эти фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, который физиологически совместим с введением человеку. Например, фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, составляющий от 4 до 9. Фармацевтические композиции можно вводить в виде “как есть” или их можно разбавлять дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, например водным носителем, таким как вода для инъекций, физиологический раствор для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера для инъекций и т.п., перед введением в терапевтически эффективном количестве субъекту с использованием любого из описанных в настоящем документе способов введения.Some aspects of the invention relate to a non-aqueous or anhydrous pharmaceutical composition containing dantrolene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier containing a C 1-6 alkyl alcohol, a polyol, a polyether, or a mixture thereof. Such media are described in more detail herein. These pharmaceutical compositions exhibit an effective pH level that is physiologically compatible with administration to humans. For example, pharmaceutical compositions exhibit an effective pH of 4 to 9. Pharmaceutical compositions can be administered as is or they can be diluted with an additional pharmaceutically acceptable carrier, for example an aqueous carrier such as water for injection, saline injection, solution dextrose injection, Ringer's solution for injection, and the like, before administration in a therapeutically effective amount to a subject using any of the routes of administration described herein.
В некоторых аспектах, с использованием лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена (предпочтительно дантролен и дантролен натрия), лиофилизированная фармацевтическая композиция восстанавливается с помощью фармацевтически приемлемого носителя, который представляет собой C1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь. Такие носители более подробно описаны в настоящем документе. Эти восстановленные лиофилизированные фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, который физиологически совместим с введением человеку. Например, восстановленные лиофилизированные фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, составляющий от 4 до 9. Восстановленные лиофилизированные фармацевтические композиции можно вводить в виде “как есть” или их можно разбавлять дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, например водным носителем, таким как вода для инъекций, физиологический раствор для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера для инъекций и т.п., перед введением в терапевтически эффективном количестве субъекту с использованием любого из описанных в настоящем документе способов введения.In some aspects, using a lyophilized pharmaceutical composition containing dantrolene and a pharmaceutically acceptable dantrolene salt (preferably dantrolene and dantrolene sodium), the lyophilized pharmaceutical composition is reconstituted with a pharmaceutically acceptable carrier that is a C 1-6 alkyl alcohol, a polyol, a polyether, or a mixture of them. Such media are described in more detail herein. These reconstituted lyophilized pharmaceutical compositions exhibit an effective pH level that is physiologically compatible with human administration. For example, reconstituted lyophilized pharmaceutical compositions exhibit an effective pH of 4 to 9. Reconstituted lyophilized pharmaceutical compositions can be administered as is or they can be diluted with an additional pharmaceutically acceptable carrier, for example an aqueous carrier such as water for injection, saline injection, dextrose injection, Ringer's solution for injection, and the like, before administration in a therapeutically effective amount to a subject using any of the routes of administration described herein.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения расстройств, восприимчивых к дантролену. См., например, патенты США №№ 7758890, 8110225, 8685460, 9271964, 9603840, 9789090, 9884044 и предварительную заявку США № 62/554049, поданную 5 сентября 2017 г., которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. В других аспектах, субъектам, нуждающимся в лечении, можно вводить терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.The pharmaceutical compositions of the present invention can be used for the treatment of disorders susceptible to dantrolene. See, for example, US Patent Nos. 7758890, 8110225, 8685460, 9271964, 9603840, 9789090, 9884044 and US Provisional Application No. 62/554049, filed September 5, 2017, which are incorporated herein by reference in their entirety. In other aspects, a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the present invention can be administered to subjects in need of treatment.
Расстройства, поддающиеся терапии дантроленом, включают, например, злокачественную гипертермию, хроническую спастичность, тепловой удар при физической нагрузке, сердечные аритмии, тахикардию, фибрилляцию предсердий, остановку сердца, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, повреждение миокарда, кардиомиопатию, поражение сердцевины мышечных волокон, боковой амиотрофический склероз, рабдомиолиз, миодистрофию Дюшенна, атаксию, гиперактивность детрузора, гиперактивный мочевой пузырь, пароксизм, эпилепсию, злокачественный нейролептический синдром, стрессовое расстройство человека, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, ишемическое и реперфузионное повреждение, реперфузионное повреждение нейронов, гипоксию, аневризму сосудов головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, гипертермию, ассоциированную со злоупотреблением лекарственными и наркотическими средствами, или гипертермию, ассоциированную с передозировкой лекарственными и наркотическими средствами.Disorders amenable to therapy with dantrolene include, for example, malignant hyperthermia, chronic spasticity, exercise heat stroke, cardiac arrhythmias, tachycardia, atrial fibrillation, cardiac arrest, myocardial infarction, heart failure, myocardial injury, cardiomyopathy, muscle fiber core disease, lateral amyotrophic sclerosis, rhabdomyolysis, Duchenne muscular dystrophy, ataxia, detrusor overactivity, overactive bladder, paroxysm, epilepsy, neuroleptic malignant syndrome, human stress disorder, Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, ischemic and reperfusion injury, reperfusion injury to neurons, hypoxia, cerebral aneurysm, subarachnoid hemorrhage, stroke, hyperthermia associated with drug and drug abuse, or hyperthermia associated with drug and drug overdose.
В предпочтительных аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения злокачественной гипертермии у субъекта.In preferred aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat malignant hyperthermia in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, применяются для лечения хронической спастичности у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat chronic spasticity in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения теплового удара при физическом воздействии у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat physical heat stroke in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения сердечных аритмий у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat cardiac arrhythmias in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения тахикардии у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat tachycardia in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения фибрилляции предсердий у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used for treating atrial fibrillation in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения остановки сердца у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat cardiac arrest in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения инфаркта миокарда у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat myocardial infarction in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения сердечной недостаточности у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat heart failure in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения повреждения миокарда у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat myocardial injury in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения кардиомиопатии у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat cardiomyopathy in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения поражения сердцевины мышечных волокон у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat a muscle fiber core lesion in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения бокового амиотрофического склероза у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used for treating amyotrophic lateral sclerosis in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения рабдомиолиза у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat rhabdomyolysis in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения миодистрофии Дюшенна у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat Duchenne muscular dystrophy in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения атаксии у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat ataxia in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гиперактивности детрузора у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat detrusor overactivity in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гиперактивного мочевого пузыря у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat overactive bladder in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения пароксизма у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat paroxysms in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения эпилепсии у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used for treating epilepsy in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения злокачественного нейролептического синдрома у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat neuroleptic malignant syndrome in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения стрессового расстройства человека у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat a human stress disorder in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения болезни Альцгеймера у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used for treating Alzheimer's disease in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения болезни Хантингтона у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat Huntington's disease in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения рассеянного склероза у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used for treating multiple sclerosis in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения болезни Паркинсона у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat Parkinson's disease in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения ишемического и реперфузионного повреждения у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat ischemia and reperfusion injury in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения реперфузионного повреждения нейронов у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat neuronal reperfusion injury in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гипоксии у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat hypoxia in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения аневризмы сосудов головного мозга у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat a cerebral aneurysm in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения субарахноидального кровоизлияния у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat subarachnoid hemorrhage in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения инсульта у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat stroke in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гипертермии, ассоциированной со злоупотреблением лекарственными и наркотическими средствами (например, злоупотребление экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамин)) у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat hyperthermia associated with drug abuse (eg, ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) abuse) in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гипертермия, ассоциированная с передозировкой лекарственными и наркотическими средствами (например, передозировка экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамина)) у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat hyperthermia associated with drug and narcotic overdose (eg, ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) overdose) in a subject.
В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения накопления ацетилхолина у субъекта.In other aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat acetylcholine accumulation in a subject.
В других аспектах, соединения и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения субъекта от поражения нейротоксическими нервно-паралитическими веществами, например, фосфорорганическими веществами, таких как зарин, зоман и VX. Используемые в настоящем документе термины “нейротоксическое нервно-паралитическое вещество” или “нервно-паралитическое вещество” относятся к соединениям, которые оказывают влияние на передачу нервных импульсов в нервной системе. Нервно-паралитические вещества представляют собой фосфорорганические соединения, то есть они имеют формулу (R)3P(O), где все группы R могут быть одинаковыми или разными. Нервно-паралитические вещества типа “G” включают О-пинаколил метилфосфонофторидат (зоман, GD), этил-N, N-диметилфосфорамидоцианидат (табун, GA), пропан-2-ил метилфосфонофторидат (зарин, GB), циклогексил метилфосфонофторидат (циклозарин, GF) и 2-(диметиламино)этил (GV). Нервно-паралитические вещества “V”-типа включают О-циклопентил S-(2-диэтиламиноэтил)метилфосфонотиолат (EA-3148), (S)-(этил{[2-(диэтиламино)этил]сульфонилы}(этил)фосфонаты), например (S)-(этил{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}(этил)фосфинат) (VE), O, O-диэтил S-[2-(диэтиламино)этил]фосфоротиоат (VG), S-[2-(диэтиламино)этил] O-этил метилфосфонотиоат (VM), N, N-диэтил-2-(метил(2-метилпропокси)фосфорил)сульфанилэтанамин (VR) и этил ({2-[бис(пропан-2-ил)амино]этил}сульфанил)(метил)фосфинат (VX). Описанные в настоящем документе методы можно применять для лечения субъекта, подвергшегося воздействию одного нервно-паралитического вещества. Описанные в настоящем документе способы также можно применять для лечения субъекта, подвергшегося воздействию двух или более нервно-паралитических веществ.In other aspects, the compounds and/or pharmaceutical compositions of the present invention are used to treat a subject for damage from neurotoxic nerve agents, such as organophosphates such as sarin, soman and VX. As used herein, the terms “neurotoxic nerve agent” or “nerve agent” refer to compounds that affect the transmission of nerve impulses in the nervous system. Nerve agents are organophosphorus compounds, meaning they have the formula (R) 3 P(O), where all R groups may be the same or different. Type “G” nerve agents include O -pinacolyl methylphosphonofluoridate (soman, GD), ethyl-N,N-dimethylphosphoramidocyanidate (tabun, GA), propan-2-yl methylphosphonofluoridate (Sarin, GB), cyclohexyl methylphosphonofluoridate (cyclosarin, GF ) and 2-(dimethylamino)ethyl (GV). “V”-type nerve agents include O-cyclopentyl S-(2-diethylaminoethyl)methylphosphonothiolate (EA-3148), (S)-(ethyl{[2-(diethylamino)ethyl]sulfonyls}(ethyl)phosphonates), for example (S)-(ethyl{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}(ethyl)phosphinate) (VE), O, O-diethyl S-[2-(diethylamino)ethyl]phosphorothioate (VG), S-[ 2-(diethylamino)ethyl]O-ethyl methylphosphonothioate (VM), N,N-diethyl-2-(methyl(2-methylpropoxy)phosphoryl)sulfanylethanamine (VR) and ethyl ({2-[bis(propan-2-yl )amino]ethyl}sulfanyl)(methyl)phosphinate (VX). The methods described herein can be used to treat a subject exposed to a single nerve agent. The methods described herein can also be used to treat a subject exposed to two or more nerve agents.
Количество дантролена или его фармацевтически приемлемой соли, которое терапевтически эффективно для лечения субъекта в соответствии с любым из описанных способов, должно определяться практикующим специалистом в данной области. В тех вариантах осуществления, в которых субъектом является человек, терапевтически эффективное количество дантролена, которое можно вводить в одной дозе или нескольких дозах, составляет от 1 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от 1 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 10 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 15 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 20 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 15 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 10 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 10 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 2 мг/кг до около 10 мг/кг, предпочтительно от около 2 мг/кг до около 6 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 15 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или около 30 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество дантролена для лечения человека, которое можно вводить в одной или двух дозах, составляет более 30 мг/кг, например от 30 мг/кг до около 100 мг/кг. В некоторых аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена для лечения человека составляет около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или около 100 мг/кг.The amount of dantrolene or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is therapeutically effective for treating a subject in accordance with any of the described methods will be determined by one skilled in the art. In those embodiments in which the subject is a human, the therapeutically effective amount of dantrolene that can be administered in a single dose or multiple doses is from 1 mg/kg to about 30 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from 1 mg/kg to about 20 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 5 mg/kg to about 30 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 10 mg/kg to about 30 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 15 mg/kg to about 30 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 20 mg/kg to about 30 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 5 mg/kg to about 20 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 5 mg/kg to about 15 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 5 mg/kg to about 10 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 10 mg/kg to about 20 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 2 mg/kg to about 10 mg/kg, preferably from about 2 mg/kg to about 6 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is from about 15 mg/kg to about 20 mg/kg. In other aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene is about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or about 30 mg/kg. In some embodiments, the therapeutically effective amount of dantrolene for treating a human, which can be administered in one or two doses, is greater than 30 mg/kg, such as 30 mg/kg to about 100 mg/kg. In some aspects, a therapeutically effective amount of dantrolene for human treatment is about 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, or about 100 mg/kg.
Следующие ниже примеры представлены для иллюстрации некоторых концепций, описанных в настоящем изобретении. Хотя предполагается, что каждый пример предоставляет конкретные индивидуальные варианты осуществления изобретения, ни один из примеров не следует рассматривать как ограничивающий более общие варианты осуществления, описанные в настоящем документе. В следующих примерах были приняты меры для обеспечения точности используемых числовых показателей (например, количества, температуры и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные погрешности и отклонения.The following examples are presented to illustrate some of the concepts described in the present invention. Although each example is intended to provide specific individual embodiments of the invention, none of the examples should be construed as limiting the more general embodiments described herein. In the following examples, care has been taken to ensure the accuracy of the numerical values used (e.g. quantity, temperature, etc.), but some experimental errors and deviations should be taken into account.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1. Растворимость и уровень pH в PEG400.Example 1: Solubility and pH in PEG400.
К 224 мкл PEG400 добавляли 11,2 мг дантроленовой кислоты. После перемешивания с завихрением жидкость была мутной, и некоторое количество твердого вещества оставалось на дне пробирки Эппендорфа, указывая на то, что был получен насыщенный раствор. Пробирку центрифугировали в течение 5 минут со скоростью 15000 об/мин при комнатной температуре для разделения образца на супернатант (дантроленовая кислота в растворе) и осадок (нерастворимое вещество). Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 100, 200 и 400-кратно в 25% ацетонитриле для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в ПЭГ400 составляла ~15 мг/мл.11.2 mg of dantrolenic acid was added to 224 μl of PEG400. After swirling, the liquid was cloudy and some solid remained at the bottom of the Eppendorf tube, indicating that a saturated solution had been obtained. The tube was centrifuged for 5 minutes at 15,000 rpm at room temperature to separate the sample into supernatant (dantrolenic acid in solution) and sediment (insoluble material). The supernatant was transferred to a clean tube and diluted 100-fold, 200-fold, and 400-fold in 25% acetonitrile for UHPLC analysis described below. The calculated solubility of dantrolenic acid in PEG400 was ~15 mg/mL.
Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 4,88. При 10-кратном разбавлении быстро выпадал осадок.The pH of the supernatant was measured by diluting the supernatant 10-fold with water. The pH level measured was 4.88. With a 10-fold dilution, a precipitate quickly formed.
Пример 2. Растворимость и уровень pH в пропиленгликоле.Example 2: Solubility and pH in propylene glycol.
К 326 мкл пропиленгликоля добавляли 16,3 мг дантроленовой кислоты. После перемешивания с завихрением жидкость была мутной, и некоторое количество твердого вещества оставалось на дне пробирки Эппендорфа, указывая на то, что был получен насыщенный раствор. Пробирку центрифугировали в течение 5 минут при 15000 об/мин при комнатной температуре для разделения образца на супернатант (дантроленовая кислота в растворе) и осадок (нерастворимое вещество). Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли в 50, 100 и 200-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в пропиленгликоле составила ~0,8 мг/мл.16.3 mg of dantrolenic acid was added to 326 μl of propylene glycol. After swirling, the liquid was cloudy and some solid remained at the bottom of the Eppendorf tube, indicating that a saturated solution had been obtained. The tube was centrifuged for 5 minutes at 15,000 rpm at room temperature to separate the sample into a supernatant (dantrolenic acid in solution) and a pellet (insoluble substance). The supernatant was transferred to a clean tube and diluted 50-, 100-, and 200-fold with 25% acetonitrile for UHPLC analysis described below. The calculated solubility of dantrolenic acid in propylene glycol was ~0.8 mg/mL.
Эффективный уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 5,73. При 10-кратном разведении медленно выпадал осадок.The effective pH of the supernatant was measured by diluting the supernatant 10-fold with water. The pH level measured was 5.73. With a 10-fold dilution, a precipitate slowly formed.
Пример 3. Различные соотношения для определения композиции при физиологическом уровне pH.Example 3. Various ratios for determining the composition at physiological pH levels.
Уровень pH в ПЭГ400 различных образцов дантроленовая кислота:дантролен натрия с концентрацией 10 мг/мл. В 1,3 мл PEG400 растворяли 13,0 мг дантроленовой кислоты для получения концентрации 10 мг/мл дантроленовой кислоты. В 1,27 мл PEG400 растворяли 12,7 мг дантролена натрия для получения концентрации 10 мг/мл дантролена натрия. Жидкость в образце дантроленовой кислоты, после перемешивания с завихрением, была мутной, и некоторое количество твердого вещества оставалось на дне пробирки Эппендорфа, что указывало на получение насыщенного раствора. Образец дантролен натрия не был мутным, что указывало на полное растворение дантролена натрия. Обе пробирки центрифугировали в течение 5 минут при скорости 3900 об/мин при комнатной температуре с целью разделения образца на супернатант (дантроленовая кислота или дантролен натрия в растворе) и осадок (нерастворимое вещество). Образец дантроленовой кислоты имел форму осадка, при этом образец дантролена натрия не имел такой формы. Супернатант образца дантроленовой кислоты переносили в чистую пробирку. Супернатант дантроленовой кислоты и раствор дантролена натрия разбавляли 100- и 200-кратно 25%-ным ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. pH levels in PEG400 of various dantrolenic acid:dantrolene sodium samples at a concentration of 10 mg/ml. 13.0 mg of dantrolenic acid was dissolved in 1.3 mL of PEG400 to obtain a concentration of 10 mg/mL of dantrolenic acid. 12.7 mg of dantrolene sodium was dissolved in 1.27 mL of PEG400 to obtain a concentration of 10 mg/mL of dantrolene sodium. The liquid in the dantrolenic acid sample, after vortexing, was cloudy and some solid remained at the bottom of the Eppendorf tube, indicating a saturated solution. The dantrolene sodium sample was not turbid, indicating complete dissolution of dantrolene sodium. Both tubes were centrifuged for 5 minutes at 3900 rpm at room temperature to separate the sample into a supernatant (dantrolenic acid or dantrolene sodium in solution) and a pellet (insoluble material). The dantrolenic acid sample had a precipitate form, while the dantrolene sodium sample did not have this form. The supernatant of the dantrolenic acid sample was transferred to a clean tube. The dantrolenic acid supernatant and dantrolene sodium solution were diluted 100- and 200-fold with 25% acetonitrile for UHPLC analysis described below.
Эффективный уровень pH супернатанта дантроленовой кислоты и образца дантролена натрия измеряли путем 10-кратного разбавления водой в соответствии с методами, описанными в других разделах настоящего документа. Измеренный уровень pH для супернатанта дантроленовой кислоты составлял 4,95. Измеренный уровень pH для дантролена натрия составлял 9,67.The effective pH of the dantrolenic acid supernatant and dantrolene sodium sample was measured by 10-fold dilution with water according to the methods described elsewhere in this document. The measured pH for the dantrolenic acid supernatant was 4.95. The measured pH for dantrolene sodium was 9.67.
Супернатант дантроленовой кислоты и раствор дантролена натрия смешивали в различных соотношениях кислота:основание (натрий) в зависимости от объема. Получали четыре отдельных образца с разными соотношениями:The dantrolenic acid supernatant and dantrolene sodium solution were mixed in different acid:base (sodium) ratios depending on the volume. Four separate samples were prepared with different ratios:
90:10 (180 мкл дантроленовой кислоты+20 мкл дантролена натрия)90:10 (180 µl dantrolenic acid + 20 µl dantrolene sodium)
80:20 (160 мкл дантроленовой кислоты+40 мкл дантролена натрия)80:20 (160 µl dantrolenic acid + 40 µl dantrolene sodium)
75:25 (150 мкл дантроленовой кислоты+50 мкл дантролена натрия)75:25 (150 µl dantrolenic acid + 50 µl dantrolene sodium)
70:30 (140 мкл дантроленовой кислоты+60 мкл дантролена натрия)70:30 (140 µl dantrolenic acid + 60 µl dantrolene sodium)
Эффективный уровень pH каждого образца измеряли путем 10-кратного разбавления водой. Значения pH регистрировали в следующем виде:The effective pH of each sample was measured by diluting it 10-fold with water. pH values were recorded as follows:
90:10 pH 5,5890:10 pH 5.58
80:20 pH 6,7280:20 pH 6.72
75:25 pH 7,3475:25 pH 7.34
70:30 pH 9,0070:30 pH 9.00
Осуществляли 100- и 200-кратные разведения каждого из четырех образцов с использованием 25% ацетонитрила перед введением в систему СВЭЖХ для анализа, описанного ниже. Концентрация дантролена в каждом образце составляла ~9-10 мг/мл.100- and 200-fold dilutions of each of the four samples were made using 25% acetonitrile before injection into the UHPLC system for analysis described below. The concentration of dantrolene in each sample was ~9-10 mg/ml.
Пример 4. Лиофилизация дантролена натрия.Example 4. Lyophilization of sodium dantrolene.
В 43,5 мл воды суспендировали 43,5 мг дантролена натрия в пробирке конической формы. Уровень pH исходной суспензии составлял 9,89.43.5 mg of sodium dantrolene was suspended in 43.5 ml of water in a conical test tube. The pH of the initial suspension was 9.89.
Затем уровень pH суспензии доводили до 7,4 путем постепенного добавления аликвот 1М раствора HCl и 1М раствора NaOH.The pH of the suspension was then adjusted to 7.4 by gradually adding aliquots of 1 M HCl and 1 M NaOH.
После достижения значения pH, равного 7,4, коническую пробирку перемешивали с завихрением и регистрировали значения pH (повторяли в общей сложности пять раз с калибровкой pH в средней части, чтобы гарантировать, что измеритель осуществлял достоверные измерения). Значения pH изменялись в диапазоне от 7,2 до 7,6, что близко к физиологическому значению pH.Once the pH value was 7.4, the conical tube was vortexed and the pH values were recorded (repeated a total of five times with a pH calibration in the middle to ensure the meter was making valid measurements). The pH values varied from 7.2 to 7.6, which is close to the physiological pH value.
Верхнюю часть конической пробирки накрывали парапленкой, в которой протыкали отверстия для подготовки образца к лиофилизации. Жидкий азот использовали для мгновенного замораживания образца перед помещением его в лиофилизатор. Образец оставался в лиофилизаторе в общей сложности четыре дня.The top of the conical tube was covered with parafilm, in which holes were pierced to prepare the sample for lyophilization. Liquid nitrogen was used to flash freeze the sample before placing it in the freeze dryer. The sample remained in the freeze dryer for a total of four days.
Пример 5. Восстановление лиофилизированного дантролена натрия в PEG400.Example 5 Reconstitution of lyophilized dantrolene sodium in PEG400.
В 112 мкл PEG400 восстанавливали 0,9 мг лиофилизированного порошкообразного дантролена натрия из примера 4. Образец переходил в раствор в течение нескольких минут после включения и выключения режима перемешивания с завихрением. Образец центрифугировали в течение 5 минут при скорости 15000 об/мин при комнатной температуре для отделения супернатанта (дантролен натрия в растворе) от осадка (нерастворимое вещество). После центрифугирования образовывался незначительный осадок. Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 80 и 160-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным в настоящем документе. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в ПЭГ400 составляла ~5 мг/мл.0.9 mg of lyophilized sodium dantrolene powder from Example 4 was reconstituted into 112 μl of PEG400. The sample went into solution within a few minutes of turning the vortex mode on and off. The sample was centrifuged for 5 minutes at 15,000 rpm at room temperature to separate the supernatant (dantrolene sodium in solution) from the precipitate (insoluble matter). After centrifugation, a slight precipitate formed. The supernatant was transferred to a clean tube and diluted 80- and 160-fold with 25% acetonitrile for UHPLC analysis described herein. The calculated solubility of dantrolenic acid in PEG400 was ~5 mg/mL.
Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 5,02. При 10-кратном разбавлении быстро выпадал осадок.The pH of the supernatant was measured by diluting the supernatant 10-fold with water. The pH level measured was 5.02. With a 10-fold dilution, a precipitate quickly formed.
Пример 6. Восстановление лиофилизированного дантролена натрия в пропиленгликоле.Example 6. Reduction of lyophilized dantrolene sodium in propylene glycol.
В 150 мкл пропиленгликоля восстанавливали 1,2 мг порошкообразного лиофилизированного дантролена натрия из примера 4. Образец помутнел в течение нескольких минут после включения и выключения режима перемешивания с завихрением. Образец центрифугировали в течение 5 минут при скорости 15000 об/мин при комнатной температуре для отделения супернатанта (дантролен натрия в растворе) от осадка (нерастворимое вещество). После центрифугирования образовывалась крупный осадок. Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 50 и 100-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в пропиленгликоле составляла ~0,6 мг/мл.1.2 mg of powdered lyophilized dantrolene sodium from Example 4 was reconstituted in 150 μl of propylene glycol. The sample became cloudy within a few minutes of turning the vortex mode on and off. The sample was centrifuged for 5 minutes at 15,000 rpm at room temperature to separate the supernatant (dantrolene sodium in solution) from the precipitate (insoluble matter). After centrifugation, a large precipitate formed. The supernatant was transferred to a clean tube and diluted 50- and 100-fold with 25% acetonitrile for UHPLC analysis described below. The calculated solubility of dantrolenic acid in propylene glycol was ~0.6 mg/mL.
Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 6,63. При 10-кратном разбавлении медленно выпадал осадок.The pH of the supernatant was measured by diluting the supernatant 10-fold with water. The pH level measured was 6.63. With a 10-fold dilution, a precipitate slowly formed.
Пример 7. Восстановление лиофилизированного дантролена натрия в смеси 50:50 пропиленгликоль:PEG400.Example 7. Reconstitution of lyophilized dantrolene sodium in a 50:50 mixture of propylene glycol:PEG400.
В 68,7 мкл пропиленгликоля и 68,7 мкл PEG400 восстанавливали 1,1 мг лиофилизированного порошкообразного дантролена натрия из примера 4. Образец мутнел в течение нескольких минут после включения и выключения режима перемешивания с завихрением. Образец центрифугировали в течение 5 минут при скорости 15000 об/мин при комнатной температуре для отделения супернатанта (дантролен натрия в растворе) от осадка (нерастворимое вещество). После центрифугирования образовывался крупный осадок. Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 50 и 100-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в смеси 50:50 пропиленгликоль:PEG400 составляла ~2 мг/мл.1.1 mg of lyophilized sodium dantrolene powder from Example 4 was reconstituted in 68.7 μl of propylene glycol and 68.7 μl of PEG400. The sample became cloudy within a few minutes of turning the vortex mode on and off. The sample was centrifuged for 5 minutes at 15,000 rpm at room temperature to separate the supernatant (dantrolene sodium in solution) from the precipitate (insoluble matter). After centrifugation, a large precipitate formed. The supernatant was transferred to a clean tube and diluted 50- and 100-fold with 25% acetonitrile for UHPLC analysis described below. The calculated solubility of dantrolenic acid in a 50:50 propylene glycol:PEG400 mixture was ~2 mg/mL.
Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 5.04. При 10-кратном разбавлении быстро выпадал осадок.The pH of the supernatant was measured by diluting the supernatant 10-fold with water. The measured pH level was 5.04. With a 10-fold dilution, a precipitate quickly formed.
Пример 8. Растворение дантролена натрия в пропиленгликоле.Example 8. Dissolution of dantrolene sodium in propylene glycol.
Дантролен натрия (6,4 мг) дозировали в стеклянную пробирку и добавляли пропиленгликоль (0,128 мл), используя пипетку прямого вытеснения, для достижения целевой концентрации дантролена натрия, составляющей 50 мг/мл. Содержимое пробирок смешивали с помощью пипетки прямого вытеснения. Визуальный осмотр подтверждал, что растворы были прозрачными. Образец представлял собой раствор, стабильный в течение примерно 2 дней при комнатной температуре, после чего образовывался осадок. Осадок представлял собой 99,9% дантролен, что определено с помощью ВЭЖХ.Dantrolene sodium (6.4 mg) was dispensed into a glass tube and propylene glycol (0.128 ml) was added using a positive displacement pipette to achieve the target dantrolene sodium concentration of 50 mg/ml. The contents of the tubes were mixed using a positive displacement pipette. Visual inspection confirmed that the solutions were clear. The sample was a solution, stable for approximately 2 days at room temperature, after which a precipitate formed. The precipitate was 99.9% dantrolene as determined by HPLC.
Добавление 50 мкл воды привело к выпадению осадка.Addition of 50 µl of water resulted in the formation of a precipitate.
Пример 9. Растворение дантролена натрия в ПЭГ 400.Example 9. Dissolution of dantrolene sodium in PEG 400.
Дантролен натрия (6,2 мг) дозировали в стеклянную пробирку и добавляли ПЭГ400 (0,124 мл), используя пипетку с положительным вытеснением, для достижения целевой концентрации дантролена натрия, составляющей 50 мг/мл. Содержимое пробирок смешивали с помощью пипетки прямого вытеснения. Визуальный осмотр подтверждал, что растворы были прозрачными. Образец представлял собой раствор, стабильный в течение примерно 2 дней при комнатной температуре, после чего образовывался осадок. Осадок представлял собой 99,9% дантролен, что определено с помощью ВЭЖХ.Dantrolene sodium (6.2 mg) was dispensed into a glass tube and PEG400 (0.124 ml) was added using a positive displacement pipette to achieve the target dantrolene sodium concentration of 50 mg/ml. The contents of the tubes were mixed using a positive displacement pipette. Visual inspection confirmed that the solutions were clear. The sample was a solution, stable for approximately 2 days at room temperature, after which a precipitate formed. The precipitate was 99.9% dantrolene as determined by HPLC.
Добавление 50 мкл воды обеспечивало выпадение осадка.Addition of 50 μl of water ensured the formation of a precipitate.
Пример 10. Определение концентрации методом СВЭЖХExample 10: Determination of concentration by UHPLC method
Анализ проводился с использованием СВЭЖХ системы Agilent, оснащенной диодно-матричным детектором и колонкой Agilent C18 Zorbax. Образцы анализировали градиентным методом с подвижной фазой A, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижной фазой B, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Колонку уравновешивали 75% подвижной фазой A. Процент подвижной фазы A уменьшали до 57% A в течение первых 4 минут. Затем колонку промывали 30% А в течение 2 минут, возвращали к 75% в течение 0,1 минуты и повторно уравновешивали 75% А в течение 3,9 минут с получением общего времени анализа, составляющего 10 минут. Вводили образец объемом 10 мкл и анализируемые вещества обнаруживали посредством УФ-излучения при длине волны 385 нм. Дантролен элюировали через приблизительно 2,3 минуты. Площади пиков определялись путем ручного интегрирования.Analysis was performed using an Agilent UHPLC system equipped with a diode array detector and an Agilent C18 Zorbax column. Samples were analyzed by a gradient method with mobile phase A containing 0.1% trifluoroacetic acid in water and mobile phase B containing 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile. The column was equilibrated with 75% mobile phase A. The percentage of mobile phase A was reduced to 57% A within the first 4 minutes. The column was then washed with 30% A for 2 minutes, returned to 75% for 0.1 minute, and re-equilibrated with 75% A for 3.9 minutes for a total run time of 10 minutes. A 10 μL sample volume was injected and the analytes were detected by UV light at 385 nm. Dantrolene eluted after approximately 2.3 minutes. Peak areas were determined by manual integration.
Стандартную кривую получали путем растворения 1,0 мг дантролена натрия в 1 мл 25% ацетонитрила. Этот исходный раствор дополнительно разбавляли 25% ацетонитрилом для приготовления стандартов с концентрациями 100, 50, 25, 12,5 и 6,25 мкг/мл. Для определения концентрации неизвестных образцов использовали линейную стандартную кривую площади пика в зависимости от концентрации. Значения концентрации на кривой доводили до 5,84, 11,68, 23,36, 46,72 и 93,45 мкг/мл для учета разницы в молекулярной массе между дантроленовой кислотой (314 г/моль) и дантроленом натрия (336 г/моль).The standard curve was prepared by dissolving 1.0 mg of dantrolene sodium in 1 ml of 25% acetonitrile. This stock solution was further diluted with 25% acetonitrile to prepare standards at concentrations of 100, 50, 25, 12.5, and 6.25 μg/mL. A linear standard curve of peak area versus concentration was used to determine the concentration of unknown samples. The concentration values on the curve were adjusted to 5.84, 11.68, 23.36, 46.72 and 93.45 μg/ml to account for the difference in molecular weight between dantrolenic acid (314 g/mol) and dantrolene sodium (336 g/mol). mole).
Пример 11. Определение эффективного уровня pHExample 11 Determination of effective pH level
Измерения эффективного уровня pH осуществляли при комнатной температуре с использованием настольного pH-метра Thermo Scientific Orion Star A111. Прибор был откалиброван в течение одного дня измерения эффективного уровня pH с использованием фосфатных буферов при pH 4, 7 и 10 (набор Hydrion Tri-Chek Buffer Capsule).Effective pH measurements were taken at room temperature using a Thermo Scientific Orion Star A111 benchtop pH meter. The instrument was calibrated over one day of effective pH measurements using phosphate buffers at pH 4, 7 and 10 (Hydrion Tri-Chek Buffer Capsule kit).
Образцы получали путем 10-кратного разбавления неводного/безводного образца водой. Разбавленный образец перемешивали с завихрением в течение примерно 10-15 секунд. Эффективный уровень pH измеряли с помощью предварительно откалиброванного настольного pH-метра, непосредственно после перемешивания с завихрением.Samples were prepared by diluting the non-aqueous/anhydrous sample 10-fold with water. The diluted sample was mixed with vortex for approximately 10-15 seconds. Effective pH was measured using a pre-calibrated benchtop pH meter immediately after vortex mixing.
После каждого измерения эффективного уровня pH, pH сосуд промывали подходящим промывочным раствором с удалением всего аналитического образца из колбы.After each effective pH measurement, the pH vessel was rinsed with a suitable wash solution to remove all analytical sample from the flask.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/674,394 | 2018-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020141883A RU2020141883A (en) | 2022-06-21 |
| RU2809143C2 true RU2809143C2 (en) | 2023-12-07 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2100030C1 (en) * | 1990-04-26 | 1997-12-27 | Фарма-Логик, Инк. | Aqueous suspension containing microcrystals of pharmacologically active water-insoluble medicinal substance and covered with membrane-forming lipid (variants) and lyophilized preparation of an aqueous suspension |
| WO2005032523A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Acusphere, Inc. | Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations |
| WO2010126818A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Usworldmeds Llc | Intranasal delivery system for dantrolene |
| JP5201879B2 (en) * | 2007-05-30 | 2013-06-05 | 新東株式会社 | Roof tile holder |
| WO2017067980A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | B. Braun Melsungen Ag | Aqueous composition comprising dantrolene |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2100030C1 (en) * | 1990-04-26 | 1997-12-27 | Фарма-Логик, Инк. | Aqueous suspension containing microcrystals of pharmacologically active water-insoluble medicinal substance and covered with membrane-forming lipid (variants) and lyophilized preparation of an aqueous suspension |
| WO2005032523A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Acusphere, Inc. | Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations |
| JP5201879B2 (en) * | 2007-05-30 | 2013-06-05 | 新東株式会社 | Roof tile holder |
| WO2010126818A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Usworldmeds Llc | Intranasal delivery system for dantrolene |
| WO2017067980A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | B. Braun Melsungen Ag | Aqueous composition comprising dantrolene |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2749574T3 (en) | Sodium chloride solution for drug reconstitution | |
| KR20080030024A (en) | Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel | |
| US20230404918A1 (en) | Fulvestrant formulations and methods of their use | |
| NZ515380A (en) | Aqueous stable preserved pharmaceutical compositions of erythropoietin | |
| AU2017364135B2 (en) | Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid | |
| JP2024023270A (en) | Dantrolene preparations and their use | |
| JP2008537542A (en) | Formulation for Aviptadil | |
| US8541360B2 (en) | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers | |
| RU2809143C2 (en) | Compositions of dantrolene and methods of their use | |
| US9801859B2 (en) | Bendamustine formulations | |
| US9259420B2 (en) | Tetrandrine pharmaceutical formulations | |
| JP2023082167A (en) | Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent pharmacodynamics and/or stability | |
| US20140107130A1 (en) | Oral Solution Formulations of Aripiprazole | |
| US20200297817A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ghrh analogs and uses thereof | |
| BR112021009548A2 (en) | stable liquid composition comprising protein | |
| US11590077B2 (en) | Fulvestrant formulations and methods of their use | |
| EP3802805A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating acid sphingomyelinase deficiency | |
| WO2024003338A1 (en) | Annexin a1 liquid pharmaceutical composition | |
| WO2023095887A1 (en) | Indocyanine compound-containing solid pharmaceutical composition | |
| Kumar et al. | Non Aqueous Formulations and Evaluation of Fosaprepitant Liquid Injectable Dosage Form | |
| WO2022034545A1 (en) | Etelcalcetide formulations for parenteral use | |
| Gholami et al. | Pharmacokinetic study of mycophenolic acid in Iranian kidney transplant patients | |
| CN114557968A (en) | Composition containing freeze-dried preparation and redissolving solvent, preparation method and application | |
| WO2012110672A1 (en) | Pharmaceutical composition of acyclovir prodrugs for topical use |