RU2808924C1 - Method of predicting risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction - Google Patents
Method of predicting risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808924C1 RU2808924C1 RU2023106213A RU2023106213A RU2808924C1 RU 2808924 C1 RU2808924 C1 RU 2808924C1 RU 2023106213 A RU2023106213 A RU 2023106213A RU 2023106213 A RU2023106213 A RU 2023106213A RU 2808924 C1 RU2808924 C1 RU 2808924C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bag6
- hfe
- risk
- fetal growth
- growth restriction
- Prior art date
Links
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 101150065637 Hfe gene Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 108700022944 Hemochromatosis Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100031180 Hereditary hemochromatosis protein Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 101000697493 Homo sapiens Large proline-rich protein BAG6 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 12
- 101150018195 BAG6 gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 claims 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 15
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 12
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 6
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 101150044523 ITGB3 gene Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011897 real-time detection Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000000685 uterine artery Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 2
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 101000993059 Homo sapiens Hereditary hemochromatosis protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028047 Large proline-rich protein BAG6 Human genes 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 description 1
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицинской диагностики и может быть использовано для прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода на основе молекулярно-генетического тестирования.The invention relates to the field of medical diagnostics and can be used to predict the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction based on molecular genetic testing.
В современном акушерстве одной из наиболее актуальных проблем является вопрос сокращения перинатальной смертности. Существенное влияние на данный показатель медико-социального благополучия населения оказывает задержка роста плода (ЗРП). ЗРП осложняет течение гестации в 10-15% всех случаев и является ведущей причиной неблагоприятных перинатальных исходов [Molina L.C.G., Odibo L., Zientara S., et al. Validation of Delphi procedure consensus criteria for defining fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020; 56(1):61-66]. Кроме того, у плодов с ЗРП отмечается более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, нервно-психических нарушений и снижения когнитивных функций в отдаленном будущем [Colella М, Frerot A, Novais ARB, Baud О. Neonatal and Long-Term Consequences of Fetal Growth Restriction. Curr Pediatr Rev. 2018; 14(4):212-218].In modern obstetrics, one of the most pressing problems is the issue of reducing perinatal mortality. Fetal growth restriction (FGR) has a significant impact on this indicator of the medical and social well-being of the population. FGR complicates gestation in 10-15% of all cases and is the leading cause of adverse perinatal outcomes [Molina L.C.G., Odibo L., Zientara S., et al. Validation of Delphi procedure consensus criteria for defining fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020; 56(1):61-66]. In addition, fetuses with FGR have a higher risk of developing cardiovascular diseases, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, neuropsychiatric disorders and cognitive decline in the distant future [Colella M, Frerot A, Novais ARB, Baud O. Neonatal and Long-Term Consequences of Fetal Growth Restriction. Curr Pediatr Rev. 2018; 14(4):212-218].
ЗРП принято подразделять на два клинически значимых фенотипа: ЗРП с ранним началом (регистрируется до 32 недели гестации) и поздним - после 32 недели, молекулярные механизмы патогенеза которых также различны [Fetal Growth Restriction: ACOG Practice Bulletin, Number 227. Obstet Gynecol. 2021; 137(2):е16-е28]. В основе раннего формирования ЗРП лежит нарушение плацентации с аномальной инвазией клеток трофобласта в спиральные маточные артерии и последующими патоморфологическими изменениями в системе «мать - плацента - плод», ведущими к формированию фетоплацентарной недостаточности и ЗРП [Nardozza L.M., Caetano А.С., Zamarian А.С., et al. Fetal growth restriction: current knowledge. Arch Gynecol Obstet. 2017; 295(5):1061-1077]. Следует отметить, что молекулярные основы патогенеза ЗРП и преэклампсии (ПЭ) имеют единые биологические механизмы, что определяет наибольшую эффективность изучения данных заболеваний только при их совместном рассмотрении. Установлено, что ПЭ осложняет течение беременности при раннем развитии ЗРП в 39 - 43%, а при позднем - лишь в 9 - 32% всех случаев [Marasciulo F., Orabona R., Fratelli N. Et al. Preeclampsia and late fetal growth restriction. Minerva Obstet Gynecol. 2021; 73(4):435-441]. Среди триггерных факторов, ведущих к развитию ЗРП, выделяют следующие группы: материнские, плацентарные, плодовые и генетические. В настоящее время различными научными коллективами ведется активное изучение генетических предикторов развития как ЗРП, так и ПЭ [Головченко О. В. Молекулярно-генетические детерминанты преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019; 5(4):139-149.]. Выявлены ассоциации различных групп генов-кандидатов (системы гемостаза, факторов роста, цитокинов и др.) с развитием ЗРП и ПЭ. Однако, следует отметить, что в доступной научной литературе имеется малое число работ, посвященных изучению отдельных полиморфных вариантов «материнского» генома, которые одновременно вовлечены как в формирование ПЭ, так и ЗРП. Установление генетических маркеров, единых для этих двух патологий, позволит наиболее эффективно проводить профилактические мероприятия на этапе прегравидарной подготовки и ранних сроках гестации.FGR is usually divided into two clinically significant phenotypes: early-onset FGR (registered before 32 weeks of gestation) and late - after 32 weeks, the molecular mechanisms of pathogenesis of which are also different [Fetal Growth Restriction: ACOG Practice Bulletin, Number 227. Obstet Gynecol. 2021; 137(2):e16-e28]. The early formation of FGR is based on impaired placentation with abnormal invasion of trophoblast cells into the spiral uterine arteries and subsequent pathomorphological changes in the “mother - placenta - fetus” system, leading to the formation of fetoplacental insufficiency and FGR [Nardozza L.M., Caetano A.S., Zamarian A S., et al. Fetal growth restriction: current knowledge. Arch Gynecol Obstet. 2017; 295(5):1061-1077]. It should be noted that the molecular basis of the pathogenesis of FGR and preeclampsia (PE) have common biological mechanisms, which determines the greatest effectiveness of studying these diseases only when they are considered together. It has been established that PE complicates the course of pregnancy with early development of FGR in 39 - 43%, and with late development - only in 9 - 32% of all cases [Marasciulo F., Orabona R., Fratelli N. Et al. Preeclampsia and late fetal growth restriction. Minerva Obstet Gynecol. 2021; 73(4):435-441]. Among the trigger factors leading to the development of FGR, the following groups are distinguished: maternal, placental, fetal and genetic. Currently, various scientific teams are actively studying the genetic predictors of the development of both FGR and PE [Golovchenko O. V. Molecular genetic determinants of preeclampsia. Scientific results of biomedical research. 2019; 5(4):139-149]. Associations of various groups of candidate genes (hemostasis system, growth factors, cytokines, etc.) with the development of FGR and PE have been identified. However, it should be noted that in the available scientific literature there is a small number of works devoted to the study of individual polymorphic variants of the “maternal” genome, which are simultaneously involved in the formation of both PE and FGR. The establishment of genetic markers common for these two pathologies will make it possible to most effectively carry out preventive measures at the stage of preconception preparation and early gestation.
Полиморфный вариант rs1799945 гена HFE показал статистически значимые ассоциации (p ≤ 5×10-8) с развитием артериальной гипертензии и различными параметрами АД и АГ по данным восьми GWAS-исследований. Установлено, что аллель G исследуемого полиморфного варианта является «рисковым» и ассоциирован с повышением уровня АД (САД, ДАД, СрАД), в то время как аллель C имеет проективное значение в отношении развития АГ и связан с более низкими цифровыми значениями параметров АД. Ген HFE детерминирует синтез одноименного гликопротеина HFE (homeostatic iron regulator), который сходен по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I) [13]. Ген HFE является одним из ключевых регуляторов метаболизма железа - контролирует захват связанного с трансферрином железа из плазмы и экспрессию железорегулирующего гормона гепсидина [15.The rs1799945 polymorphic variant of the HFE gene showed statistically significant associations (p ≤ 5×10 -8 ) with the development of arterial hypertension and various parameters of blood pressure and hypertension according to eight GWAS studies. It was established that the G allele of the polymorphic variant under study is “risky” and is associated with increased blood pressure levels (SBP, DBP, MAP), while the C allele has a projective value in relation to the development of hypertension and is associated with lower digital values of blood pressure parameters. The HFE gene determines the synthesis of the glycoprotein HFE (homeostatic iron regulator) of the same name, which is similar in structure to the proteins of the major histocompatibility complex class I (MHC-I) [13]. The HFE gene is one of the key regulators of iron metabolism - it controls the uptake of transferrin-bound iron from plasma and the expression of the iron-regulating hormone hepcidin [15.
Hollerer I, Bachmann A, Muckenthaler MU. Pathophysiological consequences and benefits of HFE mutations: 20 years of research. Haematologica. 2017; 102(5):809-817.].Hollerer I, Bachmann A, Muckenthaler MU. Pathophysiological consequences and benefits of HFE mutations: 20 years of research. Haematologica. 2017; 102(5):809-817].
Согласно материалам GWAS-каталога, полиморфный вариант rs805303 гена BAG6 показал ассоциации с различными параметрами артериального давления (АД), которые достигли полногеномного уровня значимости (p ≤ 5×10-8), по данным двум GWAS-исследований. Установлено, что аллель G полиморфного локуса вариант rs805303 гена BAG6 сопряжен с более высокими показателями уровня САД (p = 1.5×10−11), ДАД (p = 3.0×10−11) и развитием АГ (p = 1.1×10−10) в европейской популяции, а «протективный» аллель A rs805303 гена BAG6 ассоциирован со снижением уровня САД. Ген BAG6 кодирует ремоделирующий ядерный белок, вовлеченный в процессы коррекции нативной структуры полипептидных цепей - молекулярный ко-шаперон семейства BAG 6 и участвует в регуляции процесса аппоптоза во время стресса энлоплазматического ретикулума, аутофагии митохондрий, гибели клеток, вызванной повреждением ДНК, цитотоксичности естественных киллеров (NK-клеток) и секреции провоспалительных цитокинов [Krenciute G., Liu S., Yucer N. et al. Nuclear BAG6-UBL4A-GET4 complex mediates DNA damage signaling and cell death. J Biol Chem. 2013; 288(28):20547-20557].According to the GWAS catalogue, the rs805303 polymorphic variant of the BAG6 gene showed associations with various blood pressure (BP) parameters, which reached a genome-wide significance level (p ≤ 5×10 -8 ), according to two GWAS studies. It was established that the G allele of the polymorphic locus variant rs805303 of the BAG6 gene is associated with higher levels of SBP (p = 1.5× 10−11 ), DBP (p = 3.0× 10−11 ) and the development of hypertension (p = 1.1× 10−10 ) in the European population, and the “protective” allele A of rs805303 of the BAG6 gene is associated with a decrease in SBP levels. The BAG6 gene encodes a remodeling nuclear protein involved in the processes of correction of the native structure of polypeptide chains - a molecular co-chaperone of the BAG 6 family and is involved in the regulation of the process of apoptosis during enloplasmic reticulum stress, mitochondrial autophagy, cell death caused by DNA damage, natural killer (NK) cell cytotoxicity -cells) and the secretion of proinflammatory cytokines [Krenciute G., Liu S., Yucer N. et al. Nuclear BAG6-UBL4A-GET4 complex mediates DNA damage signaling and cell death. J Biol Chem. 2013; 288(28):20547–20557].
В изученной научно-медицинской и доступной патентной литературе авторами не было обнаружено способа прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода, у женщин русской национальности, на основе данных о гаплотипе CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6.In the scientific, medical and available patent literature studied, the authors did not find a method for predicting the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction, in women of Russian nationality, based on data on the CG haplotype of the rs1799945-rs805303 haploblock of the HFE/BAG6 genes.
Из области техники известен патент RU № 2648872 (опубл. 28.03.2018) Способ раннего прогнозирования развития преэклампсии. Данный способ включает сбор анамнестических данных: семейный, социальный, акушерско-гинекологический и соматический анамнез; определение показателей красной крови, тромбоцитов, лейкоформулы; биохимический и иммунологический анализ; оценку периферической гемодинамики методом допплерометрии в маточных артериях, отличающийся тем, что прогнозирование осуществляют на сроке 11-14 недель беременности, дополнительно определяют сывороточный уровень гормона эритропоэтина с расчетом коэффициента адекватности его продукции и оценкой степени адекватности продукции эритропоэтина, оценивают скорость кровотока в правой и левой маточных артериях с определением систоло-диастолического отношения, на основании полученных данных определяют коэффициент прогноза развития преэклампсии G1 и G1, и при определении хотя бы одного значения коэффициента G больше или равно 0 прогнозируют высокий риск развития преэклампсии. Существенными недостатками данного способа раннего прогнозирования развития преэклампсии являются: 1) Большое число включаемых параметров, что определяет низкую воспроизводимость предложенного способа, а также сложность в проведении большого числа требуемых манипуляций и их дороговизну; 2) Данный способ не предусматривает включение в расчет оценки риска развития преэклампсии генетических маркеров, вклад которых в формирование ПЭ более 50%.Patent RU No. 2648872 (published on March 28, 2018) is known from the field of technology. A method for early prediction of the development of preeclampsia. This method includes the collection of anamnestic data: family, social, obstetric-gynecological and somatic anamnesis; determination of red blood parameters, platelets, leukemia; biochemical and immunological analysis; assessment of peripheral hemodynamics using the Doppler method in the uterine arteries, characterized in that the prediction is carried out at 11-14 weeks of pregnancy, the serum level of the hormone erythropoietin is additionally determined with the calculation of the coefficient of adequacy of its production and assessment of the degree of adequacy of erythropoietin production, the speed of blood flow in the right and left uterine uteri is assessed arteries with determination of the systole-diastolic ratio, based on the data obtained, the prediction coefficient for the development of preeclampsia G1 and G1 is determined, and when determining at least one value of the coefficient G greater than or equal to 0, a high risk of developing preeclampsia is predicted. Significant disadvantages of this method for early prediction of the development of preeclampsia are: 1) A large number of included parameters, which determines the low reproducibility of the proposed method, as well as the complexity of carrying out a large number of required manipulations and their high cost; 2) This method does not include the inclusion in the calculation of the risk assessment of preeclampsia development of genetic markers whose contribution to the formation of PE is more than 50%.
В патенте RU № 2723627 (опубл. 17.06.2020) описан «Способ прогнозирования тяжелой преэклампсии у беременных при носительстве мутации гена протромбина, генотип F2G20210A». Способ включает исследование крови беременных в сроке 7-8 недель, отличающийся тем, что определяют активность протромбина путем использования дефицитной по субстрату плазмы, и при выявлении активности протромбина >180%, при том условии, что 100% соответствует концентрации протромбина в плазме 1 МЕ/мл, делают вывод о риске развития тяжелой преэклампсии. Недостатками метода являются: 1) Возможность прогнозирования только тяжелого течения преэклампсии; 2) Данный способ информативен только в когорте женщин-носительниц мутации гена гена протромбина F2G20210A.Patent RU No. 2723627 (published June 17, 2020) describes “A method for predicting severe preeclampsia in pregnant women who carry a prothrombin gene mutation, genotype F2G20210A.” The method involves testing the blood of pregnant women at 7-8 weeks, characterized in that prothrombin activity is determined by using substrate-deficient plasma, and when prothrombin activity is detected >180%, provided that 100% corresponds to a prothrombin concentration in plasma of 1 IU/ ml, conclude that there is a risk of developing severe preeclampsia. The disadvantages of the method are: 1) The ability to predict only severe preeclampsia; 2) This method is informative only in a cohort of women carriers of the F2G20210A prothrombin gene mutation.
За прототип выбран патент № 2754956 (опубл. 08.09.2021) «Способ прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с синдромом задержки роста плода». Данный способ включает выделение ДНК из периферической венозной крови и анализ полиморфизма гена тромбоцитарного гликопротеина IIIа ITGB3, высокий риск развития преэклампсии прогнозируют при выявлении аллеля С полиморфного локуса rs5918 гена ITGB3. Недостатком данного способа является то, что при оценке риска развития преэклампсиив расчеты включены данные только об одном полиморфном локусе, тогда как межлокусные взаимодействия оказывают существенное влияние на риск любой патологии.Patent No. 2754956 (published 09/08/2021) “Method for predicting the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction syndrome” was selected for the prototype. This method involves isolating DNA from peripheral venous blood and analyzing the polymorphism of the platelet glycoprotein IIIa ITGB3 gene; a high risk of developing preeclampsia is predicted when the C allele of the rs5918 polymorphic locus of the ITGB3 gene is identified. The disadvantage of this method is that when assessing the risk of developing preeclampsia, calculations include data on only one polymorphic locus, while interlocus interactions have a significant impact on the risk of any pathology.
Задачей настоящего исследования является расширение арсенала способов диагностики, а именно создание способа прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода на основе молекулярно-генетического тестирования, у женщин русской национальности, на основе данных о гаплотипе CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6.The objective of this study is to expand the arsenal of diagnostic methods, namely to create a method for predicting the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction based on molecular genetic testing, in women of Russian nationality, based on data on the CG haplotype of the rs1799945-rs805303 haploblock of the HFE/BAG6 genes.
Технический результат использования изобретения - получение критериев оценки риска развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода на основе молекулярно-генетического тестирования, у женщин русской национальности, на основе данных о гаплотипе CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6, включающий:The technical result of using the invention is to obtain criteria for assessing the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction based on molecular genetic testing, in women of Russian nationality, based on data on the CG haplotype of the haploblock rs1799945-rs805303 of the HFE/BAG6 genes, including:
- выделение ДНК из периферической венозной крови;- DNA extraction from peripheral venous blood;
- анализ полиморфных локусов rs1799945 гена HFE и rs805303 гена BAG6;- analysis of polymorphic loci rs1799945 of the HFE gene and rs805303 of the BAG6 gene;
- прогнозирование высокого риска развития преэклампсии у женщин русской национальности при выявлении гаплотипа CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6.- predicting a high risk of developing preeclampsia in women of Russian nationality when identifying the CG haplotype of the haploblock rs1799945-rs805303 of the HFE/BAG6 genes.
Новизна и изобретательский уровень заключаются в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода с учетом молекулярно-генетического тестирования, у женщин русской национальности, на основе данных о гаплотипе CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6.The novelty and inventive step lie in the fact that the prior art does not know the possibility of predicting the development of preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction, taking into account molecular genetic testing, in women of Russian nationality, based on data on the CG haplotype of the rs1799945-rs805303 haploblock of the HFE/BAG6 genes .
Способ осуществляют следующим образом:The method is carried out as follows:
Выделение геномной ДНК из периферической крови осуществляют методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew, 1984) в два этапа. На первом этапе к 4 мл крови с ЭДТА добавляют 25 мл лизирующего буфера, содержащего 320мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5мМ MgCl2, 10мМ трис-HCl (pH=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4ºС, 4000 об./мин. в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМ NaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мкл протеиназы К (10мг/мл) и инкубируют образец при 37°С в течение 16 часов. Isolation of genomic DNA from peripheral blood is carried out using the phenol-chloroform extraction method (Mathew, 1984) in two stages. At the first stage, 25 ml of lysis buffer containing 320 mM sucrose, 1% Triton X-100, 5 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl (pH = 7.6) is added to 4 ml of EDTA blood. The resulting mixture is stirred and centrifuged at 4ºC, 4000 rpm. within 20 minutes. After centrifugation, the supernatant is poured off, 4 ml of a solution containing 25 mM EDTA (pH = 8.0) and 75 mM NaCl is added to the sediment and resuspended. Then add 0.4 ml of 10% SDS, 35 µl of proteinase K (10 mg/ml) and incubate the sample at 37°C for 16 hours.
На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об/мин. в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. После лиофилизации полученную ДНК растворяют в бидистиллированной, деионизованной воде и хранят при температуре -20°С. Выделенную ДНК используют для проведения полимеразной цепной реакции синтеза ДНК.At the second stage, DNA is sequentially extracted from the resulting lysate with equal volumes of phenol, phenol-chloroform (1:1) and chloroform with centrifugation at 4000 rpm. within 10 minutes. After each centrifugation, the aqueous phase is collected. DNA is precipitated from solution with two volumes of chilled 96% ethanol. After lyophilization, the resulting DNA is dissolved in bidistilled, deionized water and stored at -20°C. The isolated DNA is used to carry out the polymerase chain reaction of DNA synthesis.
Анализ полиморфных локусов rs1799945 гена HFE и rs805303 гена BAG6 осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на термоциклере CFX-96 Real-Time System («Bio-Rad», США) c использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов (синтезированы в ООО «Тест - Ген» (Ульяновск). Амплификация геномной ДНК производилась в реакционной смеси, суммарным объемом 10 мкл, включающей смесь для ПЦР - 4 мкл, Taq-полимеразу - 2 мкл, исследуемый образец (~30 нг ДНК/мкл) - 1 мкл, деионизированная вода - 3мкл. Генотипирование исследуемых образцов осуществлялось с использованием программного обеспечения «CFX-Manager™» методом дискриминации аллелей по величинам относительных единиц флуоресценции (ОЕФ). Для полиморфизма rs1799945 гена HFE зонд с флуоресцентным красителем VIC соответствует аллелю C, зонд с красителем FAM - аллелю G (фиг. 1), для rs805303 гена BAG6 зонд с флуоресцентным красителем VIC соответствует аллелю G, зонд с красителем FAM - аллелю A (фиг. 2). Analysis of the polymorphic loci rs1799945 of the HFE gene and rs805303 of the BAG6 gene was carried out by polymerase chain reaction (PCR) on a CFX-96 Real-Time System thermal cycler (Bio-Rad, USA) using standard oligonucleotide primers and probes (synthesized at Test - Gen" (Ulyanovsk). Amplification of genomic DNA was carried out in a reaction mixture with a total volume of 10 μl, including a mixture for PCR - 4 μl, Taq polymerase - 2 μl, test sample (~ 30 ng DNA / μl) - 1 μl, deionized water - 3 µl. Genotyping of the studied samples was carried out using the CFX-Manager™ software using the method of allele discrimination based on the values of relative fluorescence units (RFU). For the rs1799945 polymorphism of the HFE gene, the probe with the VIC fluorescent dye corresponds to the C allele, the probe with the FAM dye corresponds to the G allele (Fig. 1), for rs805303 of the BAG6 gene, the probe with the fluorescent dye VIC corresponds to the G allele, the probe with the FAM dye corresponds to the A allele (Fig. 2).
Изобретение характеризуется фигурами.The invention is characterized by figures.
Фиг. 1. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 c детектирующей системой в режиме реального времени полиморфизма HFE (rs1799945): -СС, -GG, -CG, ♦-отрицательный контроль.Fig. 1. Discrimination of alleles using the detection method of TaqMan probes according to the RFU values (relative fluorescence units) of each probe on a CFX96 amplifier with a real-time detection system for HFE polymorphism (rs1799945): -SS, -GG, -CG, ♦-negative control.
Фиг. 2. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 c детектирующей системой в режиме реального времени полиморфизма BAG6 (rs805303): -GG, -AA, -AG, ♦-отрицательный контроль.Fig. 2. Discrimination of alleles using the detection method of TaqMan probes according to the RFU values (relative fluorescence units) of each probe on a CFX96 amplifier with a real-time detection system for BAG6 polymorphism (rs805303): -GG, -AA, -AG, ♦-negative control.
Для анализа ассоциации изучаемых полиморфных локусов с риском развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода, русской национальности, проведен расчет показателей отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительного интервала (95% ДИ). Вычисления выполнялись методом логистической регрессии в статистическом пакете программы PLINK (размещен на электронном ресурсе http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/) согласно четырех генетических моделей с введением поправок на ковариаты (возраст и индекс массы тела женщины до беременности) и множественные сравнения (применялся адаптивный пермутационный тест). Для оценки ассоциаций гаплотипов с развитием преэклампсии у беременных с задержкой роста плода использовался метод логистической регрессии (программа plink) с включением в анализ необходимых ковариат и коррекцией на множественные сравнения (выполнялся пермутационный тест - выполнено не менее 1000 пермутаций). Статистически значимым считали ррerm<0,05. To analyze the association of the studied polymorphic loci with the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction of Russian nationality, the odds ratio (OR) and its 95% confidence interval (95% CI) were calculated. Calculations were performed using the logistic regression method in the statistical package of the PLINK program (located on the electronic resource http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/) according to four genetic models with adjustments for covariates (age and body mass index of the woman before pregnancy) and multiple comparisons (adaptive permutation test was used). To assess associations of haplotypes with the development of preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction, the logistic regression method (plink program) was used with the inclusion of necessary covariates in the analysis and correction for multiple comparisons (a permutation test was performed - at least 1000 permutations were performed). P perm <0.05 was considered statistically significant.
Возможность использования предложенного способа для оценки риска развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода на основе молекулярно-генетического тестирования, русской национальности, подтверждает анализ результатов наблюдений 190 беременных: 83 женщины с ПЭ в сочетании с ЗРП и 107 пациенток с изолированной формой ЗРП. Верификация диагноза ПЭ осуществлялась при наличии следующих критериев: артериальная гипертензия (ДАД ≥ 90 мм рт. ст. или САД ≥ 140 мм рт. ст.) и протеинурия (≥ 0,3 г/сутки). Диагноз ЗРП устанавливался при замедлении прироста предполагаемой массы плода или окружности живота ниже 10-ого процентиля в сочетании с патологическим кровотоком, зарегистрированным при УЗ-допплерографии, или при значении предполагаемой массы плода или окружности живота менее 3-ого процентиля. Все женщины относились к русскому этносу и не имели родственных связей между собой. В группу наблюдаемых не вошли беременные с многоплодной беременностью, имеющие другую патологию беременности (аномалии прикрепления и расположения плаценты, резус-конфликт, врожденные пороки развития плода плода) и тяжелую экстрагенитальную патологию (АГ, СД и др.), отказавшиеся от участия в исследовании. Клиническое, клинико-анамнестическое и клинико-лабораторное обследование беременных было проведено на сроке родоразрешения, под контролем этического комитета медицинского института НИУ «БелГУ».The possibility of using the proposed method to assess the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction based on molecular genetic testing of Russian nationality is confirmed by an analysis of the results of observations of 190 pregnant women: 83 women with PE in combination with FGR and 107 patients with an isolated form of FGR. Verification of the diagnosis of PE was carried out in the presence of the following criteria: arterial hypertension (DBP ≥ 90 mm Hg or SBP ≥ 140 mm Hg) and proteinuria (≥ 0.3 g/day). The diagnosis of FGR was established when the increase in estimated fetal weight or abdominal circumference was below the 10th percentile in combination with abnormal blood flow recorded by Doppler ultrasound, or when the estimated fetal weight or abdominal circumference was less than the 3rd percentile. All women belonged to the Russian ethnic group and had no family ties among themselves. The observation group did not include pregnant women with multiple pregnancies, those with other pregnancy pathologies (anomalies in the attachment and location of the placenta, Rh conflict, congenital malformations of the fetus) and severe extragenital pathology (AH, diabetes, etc.), who refused to participate in the study. Clinical, clinical-anamnestic and clinical-laboratory examination of pregnant women was carried out at the time of delivery, under the control of the ethical committee of the medical institute of the National Research University "BelSU".
Всем женщинам, находящимся под наблюдением, проведено молекулярно-генетическое исследование полиморфных локусов rs1799945 гена HFE и rs805303 гена BAG6. Расчет отношения шансов (ОШ), его 95% доверительного интервала (95% ДИ) и поиск ассоциаций выявленных гаплотипов в рамках гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6 проведен методом логистической регрессии в статистическом пакете программы PLINK согласно аллельной, аддитивной, рецессивной, доминантной генетических моделей с введением поправок на ковариаты и множественные сравнения (выполнено не менее 1000 пермутационных процедур). All women under observation underwent a molecular genetic study of the polymorphic loci rs1799945 of the HFE gene and rs805303 of the BAG6 gene. The calculation of the odds ratio (OR), its 95% confidence interval (95% CI) and the search for associations of identified haplotypes within the haploblock rs1799945-rs805303 of the HFE/BAG6 genes were carried out using the logistic regression method in the statistical package of the PLINK program according to allelic, additive, recessive, dominant genetic models with the introduction of corrections for covariates and multiple comparisons (at least 1000 permutation procedures were performed).
В ходе проведенного анализа установлено, что гаплотип CG (частота указанного гаплотипа у беременных с ПЭ в сочетании с ЗРП = 0,551, а у женщин с изолированной ЗРП - 0,413) гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6 (OR=1,91; p=0,007 pperm=0,005), повышает риск развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода. The analysis revealed that the CG haplotype (the frequency of this haplotype in pregnant women with PE combined with FGR = 0.551, and in women with isolated FGR = 0.413) of the haploblock rs1799945-rs805303 of the HFE/BAG6 genes (OR=1.91; p= 0.007 p perm =0.005), increases the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction.
В качестве примеров конкретного применения разработанного способа приведено обследование беременных с задержкой роста плода на основе молекулярно-генетического тестирования, у женщин русской национальности. Выполнено молекулярно-генетическое обследование по полиморфным локусам rs1799945 гена HFE и rs805303 гена BAG6As examples of a specific application of the developed method, an examination of pregnant women with fetal growth retardation based on molecular genetic testing in women of Russian nationality is given. A molecular genetic examination was performed on the polymorphic loci rs1799945 of the HFE gene and rs805303 of the BAG6 gene
У беременной женщины С., русской национальности, на сроке 32 недель установлен диагноз: задержка роста плода I степени, после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выделенной ДНК выявлен гаплотип CC гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6. Согласно результатам молекулярно-генетического тестирования, пациентка С. не включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины не было выявлено клинических признаков преэклампсии в течение всего срока гестации. Родоразрешение произведено на сроке 40 недель.A pregnant woman S., of Russian nationality, at 32 weeks of gestation was diagnosed with stage I fetal growth restriction. After collecting venous blood from the cubital vein and subsequent genotyping of the isolated DNA, the CC haplotype of the rs1799945-rs805303 haploblock of the HFE/BAG6 genes was identified. According to the results of molecular genetic testing, patient S. is not included in the group of individuals at high risk of developing preeclampsia. Upon further observation, this woman showed no clinical signs of preeclampsia throughout the entire gestation period. Delivery took place at 40 weeks.
У беременной женщины Т., русской национальности, на сроке 24 недель установлен диагноз: задержка роста плода II степени. Произведен забор венозной крови из локтевой вены с последующим генотипированием выделенной ДНК и выявлен гаплотип CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6. По результатам проведенного молекулярно-генетического тестирования, пациентка С. пациентка Т. включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины на сроке 31 недели был верифицирован диагноз: преэклампсия тяжелого течения. Родоразрешение произведено на сроке 35 недель.A pregnant woman T., of Russian nationality, was diagnosed at 24 weeks with stage II fetal growth restriction. Venous blood was collected from the antecubital vein, followed by genotyping of the isolated DNA, and the CG haplotype of the rs1799945-rs805303 haploblock of the HFE/BAG6 genes was identified. Based on the results of molecular genetic testing, patient S. and patient T. are included in the group of individuals at high risk of developing preeclampsia. Upon further observation of this woman at 31 weeks, the diagnosis was verified: severe preeclampsia. Delivery took place at 35 weeks.
У беременной женщины З., русской национальности, на сроке 31 недели установлен диагноз: задержка роста плода I степени. После забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования ДНК выявлен гаплотип CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6. Согласно результатам молекулярно-генетического анализа, пациентка З. включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины на сроке 34 недель установлен диагноз: преэклампсия умеренного течения. Родоразрешение произведено на сроке 38 недель.A pregnant woman Z., of Russian nationality, was diagnosed at 31 weeks with stage I fetal growth restriction. After collecting venous blood from the antecubital vein and subsequent DNA genotyping, the CG haplotype of the rs1799945-rs805303 haploblock of the HFE/BAG6 genes was identified. According to the results of molecular genetic analysis, patient Z. is included in the group of individuals at high risk of developing preeclampsia. Upon further observation, this woman was diagnosed with moderate preeclampsia at 34 weeks. Delivery took place at 38 weeks.
У беременной женщины М., русской национальности, на сроке 31 недели установлен диагноз: задержка роста плода I степени. Произведен забор венозной крови из локтевой вены с последующим генотипированием геномной ДНК и установлен гаплотип GG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6. Согласно результатам молекулярно-генетического тестирования, пациентка М. не включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем ведение беременности у данной женщины не было выявлено клинических признаков преэклампсии в течение всего срока гестации. Родоразрешение произведено на сроке 41 недели.A pregnant woman M., of Russian nationality, was diagnosed at 31 weeks with stage I fetal growth restriction. Venous blood was collected from the ulnar vein, followed by genotyping of genomic DNA, and the GG haplotype of the haploblock rs1799945-rs805303 of the HFE/BAG6 genes was determined. According to the results of molecular genetic testing, patient M. is not included in the group of individuals at high risk of developing preeclampsia. During further pregnancy management, this woman did not reveal clinical signs of preeclampsia throughout the entire gestation period. Delivery took place at 41 weeks.
У беременной женщины Д., русской национальности, на сроке 26 недель установлен диагноз: задержка роста плода II степени. После забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выделенной ДНК установлен гаплотип CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6. По результатам проведенного молекулярно-генетического тестирования, пациентка С. включается в группу индивидуумов с высоким риском развития преэклампсии. При дальнейшем наблюдении у данной женщины при наступлении беременности на сроке 27 недель верифицирован диагноз: тяжелая преэклампсия. Родоразрешение произведено на сроке 36 недель.A pregnant woman D., of Russian nationality, was diagnosed at 26 weeks with stage II fetal growth restriction. After collecting venous blood from the ulnar vein and subsequent genotyping of the isolated DNA, the CG haplotype of the rs1799945-rs805303 haploblock of the HFE/BAG6 genes was determined. Based on the results of molecular genetic testing, patient S. is included in the group of individuals at high risk of developing preeclampsia. Upon further observation of this woman at the onset of pregnancy at 27 weeks, the diagnosis was verified: severe preeclampsia. Delivery took place at 36 weeks.
Применение данного способа позволит прогнозировать риск развития преэклампсии у беременных с задержкой роста плода, русской национальности, при выявлении гаплотипа CG гаплоблока rs1799945-rs805303 генов HFE/BAG6, формировать группы риска по развитию преэклампсии у беременных с задержкой роста плода и реализовывать в данных группах необходимые лечебно-профилактические мероприятия.The use of this method will make it possible to predict the risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction, of Russian nationality, when identifying the CG haplotype of the haploblock rs1799945-rs805303 of the HFE/BAG6 genes, to form risk groups for the development of preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction, and to implement the necessary treatment in these groups -preventive actions.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808924C1 true RU2808924C1 (en) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011157445A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Cezanne S.A.S. | Markers for the prognosis and risk assessment of pregnancy-induced hypertension and preeclampsia |
| RU2738675C1 (en) * | 2020-07-28 | 2020-12-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for prediction of the risk of developing preeclampsia in women without an aggravated family history taking into account genetic factors |
| RU2754956C1 (en) * | 2021-04-06 | 2021-09-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for predicting the risk of development of preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction syndrome |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011157445A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Cezanne S.A.S. | Markers for the prognosis and risk assessment of pregnancy-induced hypertension and preeclampsia |
| RU2738675C1 (en) * | 2020-07-28 | 2020-12-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for prediction of the risk of developing preeclampsia in women without an aggravated family history taking into account genetic factors |
| RU2754956C1 (en) * | 2021-04-06 | 2021-09-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for predicting the risk of development of preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction syndrome |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| REGANIT P.F.M. et al. BAG6 Variant rs805303 is Nominally Associated with ACEi-induced Cough Among Filipinos. Philippine Journal of Science. 2020 Mar; 149(1): 35-41. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Buimer et al. | Seven placental transcripts characterize HELLP-syndrome | |
| Shree et al. | Fetal microchimerism by mode of delivery: a prospective cohort study | |
| Lyubomirskaya et al. | SNPs and transcriptional activity of genes of innate and adaptive immunity at the maternal-fetal interface in woman with preterm labour, associated with preterm premature rupture of membranes | |
| RU2578425C2 (en) | Method for prediction of risk of preeclampsia | |
| EP2630500B1 (en) | Methods for selecting competent oocytes and competent embryos with high potential for pregnancy outcome | |
| RU2468367C1 (en) | Method of predicting risk of development of endometrium hyperplasia in women with genital endometriosis | |
| Kang et al. | Genetic variation of the E-cadherin gene is associated with primary infertility in patients with ovarian endometriosis | |
| US11535894B2 (en) | Method and kit for predicting the risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism | |
| RU2568892C1 (en) | Method of predicting severe pre-eclampsia | |
| RU2808924C1 (en) | Method of predicting risk of developing preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction | |
| RU2558854C1 (en) | Method for prediction of risk of endometriosis | |
| RU2557952C1 (en) | Method for prediction of newborn's weight taking into account polymorphic version of 10976 g/afvii locus | |
| RU2557944C1 (en) | Method of predicting level of arterial pressure in women in late pregnancy | |
| RU2433403C2 (en) | Method of predicting development of arterial hypertension in pregnant women | |
| RU2795660C1 (en) | Method for predicting the risk of developing preeclampsia in women based on genetic markers | |
| RU2550933C1 (en) | Method for predicting risk of hysteromyoma | |
| RU2473912C1 (en) | Method for prediction of blood pressure level in pregnant women depending on genetic endothelin 1 polymorphism | |
| RU2754956C1 (en) | Method for predicting the risk of development of preeclampsia in pregnant women with fetal growth restriction syndrome | |
| RU2786313C1 (en) | Method for predicting the weight of a newborn taking into account the polymorphic locus of hexokinase 2, differentially expressed in the placenta | |
| RU2770869C1 (en) | Method for predicting the risk of developing fetal growth retardation syndrome in women with a burdened family history | |
| RU2738685C1 (en) | Method for prediction of newborn's weight in pregnant women with pre-eclampsia and a family history of pre-eclampsia | |
| RU2775433C1 (en) | Method for predicting the risk of developing preeclampsia based on molecular genetic analysis | |
| RU2456610C1 (en) | Method for prediction of uterine-foetal-placental perfusion in pregnant women | |
| RU2820498C1 (en) | Method for prediction of growth of newborns using data on genetic polymorphism of mothers | |
| RU2741861C1 (en) | Method for predicting newborn weight in pregnant women with preeclampsia in combination with fetal growth retardation syndrome |