RU2808726C1 - Oligoglycol-carbonate prodrugs based on 5-modified 2'-deoxyuridines exhibiting antibacterial activity - Google Patents
Oligoglycol-carbonate prodrugs based on 5-modified 2'-deoxyuridines exhibiting antibacterial activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808726C1 RU2808726C1 RU2022134948A RU2022134948A RU2808726C1 RU 2808726 C1 RU2808726 C1 RU 2808726C1 RU 2022134948 A RU2022134948 A RU 2022134948A RU 2022134948 A RU2022134948 A RU 2022134948A RU 2808726 C1 RU2808726 C1 RU 2808726C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycol
- deoxyuridines
- deoxyuridine
- compounds
- modified
- Prior art date
Links
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 10
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 abstract description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- -1 C-5 derivatives 2'- deoxyuridines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000122205 Chamaeleonidae Species 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XFKWBMYVKWXMCO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O XFKWBMYVKWXMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Изобретение относится к области органической химии, молекулярной биологии и микробиологии и предназначено для синтеза новых соединений, подавляющих рост ряда грамположительных бактерий, включая резистентные штаммы Staphylococcus aureus и Mycobacterium smegmatis. Более конкретно, изобретение относится к области биологически активных соединений и касается разработки новых пролекарственных форм 5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов - эффективных ингибиторов роста грамположительных бактерий, и обладающих низкой цитотоксичностью. Предложены новые C-5-производные 2'-дезоксиуридина, которые способны подавлять рост грамположительных бактерий.The invention relates to the field of organic chemistry, molecular biology and microbiology and is intended for the synthesis of new compounds that inhibit the growth of a number of gram-positive bacteria, including resistant strains of Staphylococcus aureus and Mycobacterium smegmatis. More specifically, the invention relates to the field of biologically active compounds and concerns the development of new prodrug forms of 5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines - effective inhibitors of the growth of gram-positive bacteria and with low cytotoxicity. New C-5 derivatives of 2'-deoxyuridine have been proposed that are capable of inhibiting the growth of gram-positive bacteria.
Уровень техникиState of the art
Аналоги нуклеозидов являются перспективными соединениями для разработки противомикробных средств. Среди модифицированных нуклеозидов значительной противотуберкулезной активностью обладают С-5-модифицированные производные 2'-дезоксиуридина, содержащие различные протяженные заместители [М. Johar, Т. Manning, D.Y. Kunimoto and R. Kumar, Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 6663; D. Rai, M. Johar, T. Manning, B. Agrawal, D.Y. Kunimoto and R. Kumar, J. Med. Chem., 2005, 48, 7012; E.R. Shmalenyuk, S.N. Kochetkov and L.A. Alexandrova, Russ. Chem. Rev., 2013, 82, 896 (Uspekhi Khimii), 2013, 82, 896; E.R. Shmalenyuk, L.N. Chernousova, I.L. Karpenko, S.N. Kochetkov, T.G. Smirnova, S.N. Andreevskaya, O.V. Efremenkova and L.A. Alexandrova, Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 4874; E.R. Shmalenyuk, I.L. Karpenko, L.N. Chernousova, A.O. Chizhov, T.G. Smirnova, S.N. Andreevskaya and L.A. Alexandrova, Russ. Chem. Bull. Int. Ed., 2014, 63, 119; E. Matyugina, A. Khandazhinskaya, L. Chernousova, S. Andreevskaya, T. Smirnova, A. Chizhov, I. Karpenko, S. Kochetkov, L. Alexandrova, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6680; A.L. Khandazhinskaya, L.A. Alexandrova, E.S. Matyugina, P.N. Solyev, O.V. Efremenkova, K.W. Buckheit, M. Wilkinson, R.W. Buckheit, L.N. Chernousova, T.G. Smirnova et al. Molecules 2018, 23, 3069; Y.B. Platonova, A.N. Volov, L.G. Tomilova, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 127351; A.N. Volov, N.A. Volov, Y.B. Platonova, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021, 48, 12826]. Однако их крайне низкая водорастворимость представляет собой серьезную проблему, которая препятствует исследованию их активности против бактериальных штаммов.Nucleoside analogues are promising compounds for the development of antimicrobial agents. Among the modified nucleosides, C-5-modified 2'-deoxyuridine derivatives containing various extended substituents have significant anti-tuberculosis activity [M. Johar, T. Manning, D.Y. Kunimoto and R. Kumar, Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 6663; D. Rai, M. Johar, T. Manning, B. Agrawal, D.Y. Kunimoto and R. Kumar, J. Med. Chem., 2005, 48, 7012; E.R. Shmalenyuk, S.N. Kochetkov and L.A. Alexandrova, Russ. Chem. Rev., 2013, 82, 896 (Uspekhi Khimii), 2013, 82, 896; E.R. Shmalenyuk, L.N. Chernousova, I.L. Karpenko, S.N. Kochetkov, T.G. Smirnova, S.N. Andreevskaya, O.V. Efremenkova and L.A. Alexandrova, Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 4874; E.R. Shmalenyuk, I.L. Karpenko, L.N. Chernousova, A.O. Chizhov, T.G. Smirnova, S.N. Andreevskaya and L.A. Alexandrova, Russ. Chem. Bull. Int. Ed., 2014, 63, 119; E. Matyugina, A. Khandazhinskaya, L. Chernousova, S. Andreevskaya, T. Smirnova, A. Chizhov, I. Karpenko, S. Kochetkov, L. Alexandrova, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6680; A.L. Khandazhinskaya, L.A. Alexandrova, E.S. Matyugina, P.N. Solyev, O.V. Efremenkova, K.W. Buckheit, M. Wilkinson, R.W. Buckheit, L.N. Chernousova, T.G. Smirnova et al. Molecules 2018, 23, 3069; Y.B. Platonova, A.N. Volov, L. G. Tomilova, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 127351; A.N. Volov, N.A. Volov, Y.B. Platonova, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021, 48, 12826]. However, their extremely low water solubility is a serious problem that hinders the study of their activity against bacterial strains.
Наиболее распространенным методом изменения необходимых фармакологических параметров биологически активных соединений является подход с созданием пролекарств, который предполагает синтез содержащего исходное лекарство модифицированного соединения, которое затем претерпевает биотрансформацию in vivo с высвобождением активного компонента [В.М.А. Sanches and E.I. Ferreira, Int. J. Pharm., 2019, 568, 118498; D.H. Jornada, G.F. Dos Santos Fernandes, D.E. Chiba, T.R.F. De Melo, J.L. Dos Santos and M.C. Chung, Molecules, 2016, 21, 42; K. Huttunen, H. Raunio and J. Rautio, Pharmacol. Rev., 2011, 63, 750; J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Järvinen and J. Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7, 255; A. Khandazhinskaya, M. Yasko and E. Shirokova, 2006 Current Med. Chem. 2006, 13, 2953; V.J. Stella and K.W. Nti-Addae, Adv. Drug Deliv. Rev., 2007, 59, 677; G. Mori, L.R. Chiarelli, G. Riccardi and M.R. Pasca, Drug Discov. Today, 2017, 22,519].The most common method for changing the necessary pharmacological parameters of biologically active compounds is the approach to creating prodrugs, which involves the synthesis of a modified compound containing the original drug, which then undergoes biotransformation in vivo to release the active component [V.M.A. Sanches and E.I. Ferreira, Int. J. Pharm., 2019, 568, 118498; D.H. Jornada, G.F. Dos Santos Fernandes, D.E. Chiba, T.R.F. De Melo, J.L. Dos Santos and M.C. Chung, Molecules, 2016, 21, 42; K. Huttunen, H. Raunio and J. Rautio, Pharmacol. Rev., 2011, 63, 750; J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Järvinen and J. Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7, 255; A. Khandazhinskaya, M. Yasko and E. Shirokova, 2006 Current Med. Chem. 2006, 13, 2953; V.J. Stella and K.W. Nti-Addae, Adv. Drug Deliv. Rev., 2007, 59, 677; G. Mori, L.R. Chiarelli, G. Riccardi and M.R. Pasca, Drug Disco. Today, 2017, 22,519].
Наиболее близкими к заявляемому, являются работы, в которых представлен синтез и изучены антибактериальные свойства набора гликольсодержащих пролекарственных форм 5-алкилтриазолилметил-2'-дезоксиуридинов [S.D. Negrya, M.V. Jasko, P.N. Solyev, I.L. Karpenko, O.V. Efremenkova, B.F. Vasilyeva, I.G. Sumarukova, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova, J. Antibiot. 2020, 73,236-24, S.D. Negrya, M.V. Jasko, D.A. Makarov, P.N. Solyev, I.L. Karpenko, O.V. Shevchenko, O.V. Chekhov, A.A. Glukhova, B.F. Vasilyeva, T.A. Efimenko et al. Mol. Biol. 2021, 55, 143-153, S.D. Negrya, M.V. Jasko, D.A. Makarov, I.L. Karpenko, P.N. Solyev, V.O. Chekhov, O.V. Efremenkova, B.F. Vasilieva, T.A. Efimenko, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova. Oligoglycol carbonate prodrugs of 5-modified 2'-deoxyuridines: synthesis and antibacterial activity. Mendeleev Commun., 2022, 32, 433-435], которые оказались как минимум на два порядка более растворимы в воде, чем исходные нуклеозиды и обладали значительной ингибирующей активностью в отношении грамположительных бактерий, рост которых не подавлялся исходными соединениями. Основными недостатками методов, представленных в литературе являются недостаточно оптимизированные способы получения соединений, использование трудноудаляемых из реакционной среды фторида тетрабутиламмония и высококипящего диметилформамида.The closest to the claimed are works that present the synthesis and study the antibacterial properties of a set of glycol-containing prodrug forms of 5-alkyltriazolylmethyl-2'-deoxyuridines [S.D. Negrya, M.V. Jasko, P.N. Solyev, I.L. Karpenko, O.V. Efremenkova, B.F. Vasilyeva, I.G. Sumarukova, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova, J. Antibiot. 2020, 73.236-24, S.D. Negrya, M.V. Jasko, D.A. Makarov, P.N. Solyev, I.L. Karpenko, O.V. Shevchenko, O.V. Chekhov, A.A. Glukhova, B.F. Vasilyeva, T.A. Efimenko et al. Mol. Biol. 2021, 55, 143-153, S.D. Negrya, M.V. Jasko, D.A. Makarov, I.L. Karpenko, P.N. Solyev, V.O. Chekhov, O.V. Efremenkova, B.F. Vasilieva, T.A. Efimenko, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova. Oligoglycol carbonate prodrugs of 5-modified 2'-deoxyuridines: synthesis and antibacterial activity. Mendeleev Commun., 2022, 32, 433-435], which turned out to be at least two orders of magnitude more soluble in water than the original nucleosides and had significant inhibitory activity against gram-positive bacteria, the growth of which was not suppressed by the original compounds. The main disadvantages of the methods presented in the literature are insufficiently optimized methods for preparing compounds, the use of tetrabutylammonium fluoride and high-boiling dimethylformamide, which are difficult to remove from the reaction medium.
Таким образом, разработка метода синтеза гликоль-содержащих пролекарственных форм 5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов остается актуальной задачей для повышения биодоступности соединений.Thus, the development of a method for the synthesis of glycol-containing prodrug forms of 5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines remains an urgent task to increase the bioavailability of compounds.
Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the invention
Нуклеозиды с протяженными алкильными заместителями крайне низко растворимы в воде. Введение в 3'- или 5'-положение углеводного фрагмента 5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов три- или тетраэтиленгликолевых групп значительно увеличивает водорастворимость соединений и, таким образом, их биодоступность [S.D. Negrya, M.V. Jasko, D.A. Makarov, I.L. Karpenko, P.N. Solyev, V.O. Chekhov, O.V. Efremenkova, B.F. Vasilieva, T.A. Efimenko, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova. Oligoglycol carbonate prodrugs of 5-modified 2'-deoxyuridines: synthesis and antibacterial activity. Mendeleev Commun., 2022,32, 433-435].Nucleosides with extended alkyl substituents are extremely poorly soluble in water. The introduction of tri- or tetraethylene glycol groups into the 3'- or 5'-position of the carbohydrate fragment of 5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines significantly increases the water solubility of the compounds and, thus, their bioavailability [S.D. Negrya, M.V. Jasko, D.A. Makarov, I.L. Karpenko, P.N. Solyev, V.O. Chekhov, O.V. Efremenkova, B.F. Vasilieva, T.A. Efimenko, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova. Oligoglycol carbonate prodrugs of 5-modified 2'-deoxyuridines: synthesis and antibacterial activity. Mendeleev Commun., 2022, 32, 433-435].
Целью данного изобретения является получение новых гликольсодержащих пролекарственных форм 5-модифицированных 2'-дезоксиуридинов, содержащих в своем составе протяженный (с длиной углеродной цепи C10-C16) алкильный заместитель, подавляющих рост грамположительных бактерий, включая их лекарственно-устойчивые штаммы, а именно: Staphylococcus aureus MRSA, Mycobacterium smegmatis, Bacillus subtilis, Leuconostoc mesenteroides, Micrococcus luteus.The purpose of this invention is to obtain new glycol-containing prodrug forms of 5-modified 2'-deoxyuridines containing an extended (with a carbon chain length of C 10 -C 16 ) alkyl substituent that suppress the growth of gram-positive bacteria, including their drug-resistant strains, namely : Staphylococcus aureus MRSA, Mycobacterium smegmatis, Bacillus subtilis, Leuconostoc mesenteroides, Micrococcus luteus.
Для осуществления поставленной цели используют такие методы, как:To achieve this goal, methods such as:
- введение защитных групп (блокирование гидроксильных групп нуклеозида проводят с целью предотвращения нежелательных реакций в ходе синтеза, а также с целью улучшения подвижности промежуточных соединений при хроматографическом разделении, что облегчает их очистку);- introduction of protective groups (blocking the hydroxyl groups of the nucleoside is carried out in order to prevent undesirable reactions during synthesis, as well as to improve the mobility of intermediate compounds during chromatographic separation, which facilitates their purification);
- конденсацию 3'- или 5'-гидроксильной группы с N, N'-карбонилдиимидазолом (CDI) с последующей реакцией с три- или тетраэтиленгликолем для введения три- или тетраэтиленгликолевого фрагмента в молекулу нуклеозида;- condensation of a 3'- or 5'-hydroxyl group with N, N'-carbonyldiimidazole (CDI), followed by reaction with tri- or tetraethylene glycol to introduce a tri- or tetraethylene glycol moiety into the nucleoside molecule;
- деблокирование защитных групп.- deblocking of protective groups.
Следующим пунктом осуществления изобретения являлась проверка антибактериальной активности полученных соединений в отношении ряда тест-штаммов грамположительных бактерий по методу двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде, для этого тест-штаммы микроорганизмов инкубировали в модифицированной питательной среде №2 Гаузе в присутствии тестируемых производных.The next point of implementation of the invention was to test the antibacterial activity of the obtained compounds against a number of test strains of gram-positive bacteria using the method of two-fold serial dilutions in a liquid nutrient medium; for this purpose, the test strains of microorganisms were incubated in a modified Gause nutrient medium No. 2 in the presence of the test derivatives.
Далее изобретение будет раскрыто подробнее со ссылками на фигуры и примеры, которые приводятся исключительно с целью иллюстрации и пояснения сущности заявленного изобретения, но которые не предназначены для ограничения объема притязаний.The invention will now be described in more detail with reference to figures and examples, which are provided solely for the purpose of illustrating and explaining the essence of the claimed invention, but which are not intended to limit the scope of the claims.
Краткое описание фигур и таблицBrief description of figures and tables
Фигура 1. Синтез 3'-О-карбонилтри- и тетраэтиленгликоль-5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов (1-1 - 1-7). Условия проведения реакций: i, TBSCl, пиридин, 25°С, 16 ч; ii, 1) CDI, диоксан, 37°С, 24 ч, 2) триэтиленгликоль (для 1-1 - 1-3, 1-5, 1-6) или тетраэтиленгликоль (для 1-4, 1-7), диоксан, 37°С, 24 ч; iii, 80% уксусная кислота, 37°С, 18 ч.Figure 1. Synthesis of 3'-O-carbonyltri- and tetraethylene glycol-5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines (1-1 - 1-7). Reaction conditions: i, TBSCl, pyridine, 25°C, 16 h; ii, 1) CDI, dioxane, 37°C, 24 h, 2) triethylene glycol (for 1-1 - 1-3, 1-5, 1-6) or tetraethylene glycol (for 1-4, 1-7), dioxane , 37°C, 24 h; iii, 80% acetic acid, 37°C, 18 h.
Фигура 2. Синтез 5'-О-карбонилтриэтиленгликоль-5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов (1-8 - 1-9). Условия проведения реакций: i, DMTrCl, пиридин, 37°С, 4 ч; ii, TBSCl, имидазол, ДМФА, 25°С, 8 ч; iii, АсОН, H2O, 37°С, 25 мин, iv, 1) CDI, ДМФА, 37°С, 24 ч, 2) триэтиленгликоль, диоксан, 37°С, 24 ч; v, 80% уксусная кислота, 37°С, 18 ч.Figure 2. Synthesis of 5'-O-carbonyltriethylene glycol-5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines (1-8 - 1-9). Reaction conditions: i, DMTrCl, pyridine, 37°C, 4 h; ii, TBSCl, imidazole, DMF, 25°C, 8 h; iii, AcOH, H 2 O, 37°С, 25 min, iv, 1) CDI, DMF, 37°С, 24 h, 2) triethylene glycol, dioxane, 37°С, 24 h; v, 80% acetic acid, 37°C, 18 hours.
Таблица 1. Олигогликоль-карбонатные про лекарственные формы на основе 5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов.Table 1. Oligoglycol carbonate pro dosage forms based on 5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines.
Таблица 2. Значения растворимости в воде 5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов.Table 2. Water solubility values for 5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines.
Таблица 3. Минимальные ингибирующие концентрации (мкМ) соединений. Ингибирующая активность аналогов 2'-дезоксиуридина зависит от заместителя в С-5 положении азотистого основания и изменяется соответственно: С10Н21, С16Н33 (неактивны) << С11Н23 < С14Н29 < С12Н25.Table 3. Minimum inhibitory concentrations (μM) of compounds. The inhibitory activity of 2'-deoxyuridine analogs depends on the substituent at the C-5 position of the nitrogenous base and changes accordingly: C 10 H 21 , C 16 H 33 (inactive) << C 11 H 23 < C 14 H 29 < C 12 H 25 .
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
Исходные 5-модифицированные 2'-дезоксиуридины 2-1 - 2-5 (Фигура 1) были получены по описанному ранее методу [Е.R. Shmalenyuk, L.N. Chernousova, I.L. Karpenko, S.N. Kochetkov, T.G. Smirnova, S.N. Andreevskaya, О.V. Efremenkova and L.A. Alexandrova, Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 4874]. Синтез 3'-О-карбонилтри- и тетраэтиленгликоль-5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов (1-1 - 1-7) представлен на Фигуре 1. На первой стадии селективно защищали 5'-гидроксильную группу трет-бутилдиметилсилильной группой (TBS) действием трет-бутилдиметилсилилхлорида в пиридине; затем проводили конденсацию 3'-гидроксильной группы с N, N'-карбонилдиимидазолом (CDI) с последующей реакцией с три- или тетраэтиленгликолем. Деблокирование TBS-защиты действием 80% уксусной кислоты и последующее выделение колоночной хроматографией на силикагеле с элюцией хлороформом или этилацетатом с увеличивающейся концентрацией этанола приводили к продуктам 1-1 - 1-7 (Таблица 1) с общим выходом 34-49%.The original 5-modified 2'-deoxyuridines 2-1 - 2-5 (Figure 1) were obtained according to the previously described method [E.R. Shmalenyuk, L.N. Chernousova, I.L. Karpenko, S.N. Kochetkov, T.G. Smirnova, S.N. Andreevskaya, O.V. Efremenkova and L.A. Alexandrova, Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 4874]. The synthesis of 3'-O-carbonyltri- and tetraethylene glycol-5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines (1-1 - 1-7) is presented in Figure 1. In the first stage, the 5'-hydroxyl group was selectively protected with a tert-butyldimethylsilyl group (TBS) the action of tert-butyldimethylsilyl chloride in pyridine; then the 3'-hydroxyl group was condensed with N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), followed by reaction with tri- or tetraethylene glycol. Deprotection of the TBS protection with 80% acetic acid and subsequent isolation by column chromatography on silica gel eluting with chloroform or ethyl acetate with increasing concentrations of ethanol led to products 1-1 - 1-7 (Table 1) with a total yield of 34-49%.
Синтез 5'-О-карбонилтриэтиленгликоль-5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов (1-8 - 1-9) представлен на Фигуре 2. На первой стадии в 5'-положение исходных 5-модифицированных 2'-дезоксиуридинов 2-2 - 2-3 нуклеозида вводили диметокситритильную группу действием диметокситритилхлорида в пиридине. Затем по 3'-гидроксильному положению вводили защитную TBS-группу (обработкой соединения, полученного на первой стадии, трет-бутилдиметилсилилхлоридом в пиридине). Дважды защищенные нуклеозиды обрабатывали 80% уксусной кислотой - деблокирование защитной группы по 5'-положению, полученные таким образом производные со свободной 5'-гидроксильной группой были использованы для получения 5'-триэтиленгликолевых производных 1-8 - 1-9 (Таблица 1) с общими выходами 40-43%.The synthesis of 5'-O-carbonyltriethylene glycol-5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines (1-8 - 1-9) is presented in Figure 2. At the first stage, in the 5'-position of the original 5-modified 2'-deoxyuridines 2-2 - 2-3 nucleosides introduced a dimethoxytrityl group by the action of dimethoxytrityl chloride in pyridine. Then, a TBS protecting group was introduced at the 3'-hydroxyl position (by treating the compound obtained in the first step with tert-butyldimethylsilyl chloride in pyridine). Double-protected nucleosides were treated with 80% acetic acid - deprotection of the protecting group at the 5' position, the thus obtained derivatives with a free 5'-hydroxyl group were used to obtain 5'-triethylene glycol derivatives 1-8 - 1-9 (Table 1) with overall yields are 40-43%.
Таким образом предложенные в настоящей заявке изменения в методиках синтеза, позволяют существенно удешевить и упростить получение заявляемых соединений, а именно: (1) N,N'-карбонилдитриазол заменен на менее дорогой конденсирующий агент N,N'-карбонилдиимидазол, (2) конденсацию 3'- или 5'-гидроксильной группы с N,N'-карбонилдиимидазолом (CDI) предлагается проводить в диоксане, а не в высококипящем диметилформамиде, что значительно упрощает выделение заявляемых соединений, (3) удаление TBS-группы предложено проводить нагреванием в 80% уксусной кислоте, что значительно упрощает выделение заявляемых соединений.Thus, the changes in synthesis methods proposed in this application make it possible to significantly reduce the cost and simplify the preparation of the claimed compounds, namely: (1) N,N'-carbonylditriazole is replaced by a less expensive condensing agent N,N'-carbonyldiimidazole, (2) condensation 3 '- or 5'-hydroxyl group with N,N'-carbonyldiimidazole (CDI) is proposed to be carried out in dioxane rather than in high-boiling dimethylformamide, which greatly simplifies the isolation of the claimed compounds, (3) removal of the TBS group is proposed to be carried out by heating in 80% acetic acid acid, which greatly simplifies the isolation of the claimed compounds.
Для синтезированных соединений была изучена их растворимость в воде (Таблица 2). Присутствие три- или тетраэтиленгликолевой группы приводило к увеличению растворимости более чем на два порядка по сравнению с исходными соединениями.For the synthesized compounds, their solubility in water was studied (Table 2). The presence of a tri- or tetraethylene glycol group resulted in an increase in solubility by more than two orders of magnitude compared to the parent compounds.
Для целевых соединений 1-1 - 1-9 определяли цитотоксическое действие in vitro в культурах клеток Vero Е6 и А549 по МТТ-тесту, для этого клетки рассаживали в 96-луночный планшет и инкубировали с изучаемыми соединениями, после чего проводили окрашивание раствором МТТ. Показания оптической плотности (OD) считывали на планшетном ридере Chameleon при длине волны 544 нм. Для полученных гликолевых производных значение CD50 было равно или больше 100 мкг/мл (128-174 мкМ).For target compounds 1-1 - 1-9, the cytotoxic effect was determined in vitro in Vero E6 and A549 cell cultures using the MTT test; for this, the cells were seeded in a 96-well plate and incubated with the studied compounds, after which they were stained with an MTT solution. Optical density (OD) readings were taken on a Chameleon plate reader at a wavelength of 544 nm. For the obtained glycol derivatives, the CD 50 value was equal to or greater than 100 μg/ml (128-174 μM).
Для заявленных соединений были изучены антибактериальные свойства. Как видно из Таблицы 3, тестируемые соединения показали заметную активность в отношении двух штаммов М. smegmatis и S. aureus, включая лекарственно устойчивые штаммы. Также можно заметить, что ингибирующая активность аналогов 2'-дезоксиуридина зависит от заместителя в С-5 положении азотистого основания и изменяется соответственно: С10Н21, С16Н33 (неактивны) << С11Н23 < С14Н29 < С12Н25.The antibacterial properties of the claimed compounds were studied. As can be seen from Table 3, the tested compounds showed significant activity against two strains of M. smegmatis and S. aureus, including drug-resistant strains. It can also be noted that the inhibitory activity of 2'-deoxyuridine analogs depends on the substituent in the C-5 position of the nitrogenous base and changes accordingly: C 10 H 21 , C 16 H 33 (inactive) << C 11 H 23 < C 14 H 29 < C 12 H 25 .
Спектры ЯМР (δ, м.д., КССВ, Гц) регистрировали в DMSO-d6 на спектрометре Avance III (Braker, США) с рабочей частотой 300 МГц для 1H-ЯМР (внутренний стандарт - Me4Si), 75 МГц для 13С-ЯМР (внутренний стандарт - Me4Si).NMR spectra (δ, ppm, VSWR, Hz) were recorded in DMSO-d 6 on an Avance III spectrometer (Braker, USA) with an operating frequency of 300 MHz for 1 H-NMR (internal standard - Me 4 Si), 75 MHz for 13 C-NMR (internal standard - Me 4 Si).
УФ-спектры регистрировали на спектрофотометре Perkin Elmer lambda 25 (Perkin Elmer, США) в метаноле. КД-спектры регистрировали на спектрополяриметре Jasco j715 в диапазоне от 200 до 350 нм со скоростью сканирования 100 нм/мин.UV spectra were recorded on a
Масс-спектры высокого разрешения регистрировали на приборе Bruker Daltonics micrOTOF-Q II методом электрораспылительной ионизации (ESI). Измерения выполнены на положительных ионах. Напряжение на капилляре: 4500В; диапазон сканирования масс: m/z 100-3000 Да; калибровка: внешняя (Electrospray Calibrant Solution, Fluka); давление на распылителе: 0.8 бар; скорость потока: 3 мкл/мин; газ-распылитель: азот (4 л/мин); температура интерфейса: 190°С. Образцы подавались в распылительную камеру масс-спектрометра после жидкостного хроматографа Agilent 1260, оснащенного колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-С18 (3.0×50 мм; 2.7 мкм); скорость потока 0.2 мл/мин; образцы веществ подавались в ВЭЖХ-хроматограф из раствора ацетонитрил-вода 1:1 (5 мкл).High-resolution mass spectra were recorded on a Bruker Daltonics micrOTOF-Q II instrument using electrospray ionization (ESI). The measurements were performed on positive ions. Capillary voltage: 4500V; mass scanning range: m/z 100-3000 Da; calibration: external (Electrospray Calibrant Solution, Fluka); spray pressure: 0.8 bar; flow rate: 3 µl/min; nebulizer gas: nitrogen (4 l/min); interface temperature: 190°C. Samples were fed into the spray chamber of the mass spectrometer after an Agilent 1260 liquid chromatograph equipped with an Agilent Poroshell 120 EC-C18 column (3.0×50 mm; 2.7 µm); flow rate 0.2 ml/min; samples of substances were fed into an HPLC chromatograph from a 1:1 acetonitrile-water solution (5 μl).
Далее приведены примеры, иллюстрирующие данное изобретение. Варианты и модификации осуществления изобретения, которые могут быть воспроизведены, не отходя от общей концепции настоящего изобретения и без привлечения собственной изобретательской деятельности, также будут входить в объем притязаний настоящего изобретения.The following are examples illustrating this invention. Variations and modifications of the invention that can be reproduced without departing from the general concept of the present invention and without involving one's own inventive activity will also be included in the scope of the present invention.
Пример 1. Общий метод синтеза 3'-О-карбонилтри- и тетраэтиленгликоль-5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов (1-1 - 1-7).Example 1. General method for the synthesis of 3'-O-carbonyltri- and tetraethylene glycol-5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines (1-1 - 1-7).
К раствору 0.7 ммоль нуклеозида (2-1 - 2-5) в 5 мл сухого пиридина добавляют 129 мг (0,85 ммоль) трет-бутилдиметилсилилхлорида и выдерживают смесь при 4°С 16 часов, затем упаривают. TBS-защищенные нуклеозиды (3-1 - 3-5) выделяют хроматографией на колонке с силикагелем, используя систему хлороформ-этанол (50:1 v/v) для элюции. Далее к раствору (0,28 ммоль) нуклеозида (3-1 - 3-5) в 1 мл сухого ДМФА добавляют 137 мг, 0.84 ммоль N,N'-карбонилдиимидазола. Смесь нагревают при 37°С 24 часов затем добавляют 1.65 г (11 ммоль) сухого триэтиленгликоля (для соединений 1-1 - 1-3, 1-5, 1-6) или 2,1 г (11 ммоль) сухого тетраэтиленгликоля (для 1-4, 1-7), 1 мл диоксана, и выдерживают при 37°С 24 ч, затем упаривают до постоянного объема. Продукты распределяют между хлороформом и водой, органический слой промывают водой, высушивают над Na2SO4, упаривают и выделяют на колонке с силикагелем, используя систему хлороформ-этилацетат-этанол (5:5:0,1 v/v) для элюции. Целевые фракции упаривают, растворяют в 80% уксусной кислоте (5 мл) и выдерживают 18 ч при 37°С, затем упаривают. Продукты выделяют на колонке с силикагелем, используя систему хлороформ-этанол (9:1 v/v) для элюции. Целевые фракции упаривают.To a solution of 0.7 mmol of nucleoside (2-1 - 2-5) in 5 ml of dry pyridine, add 129 mg (0.85 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride and keep the mixture at 4°C for 16 hours, then evaporate. TBS-protected nucleosides (3-1 - 3-5) are isolated by silica gel column chromatography using a chloroform-ethanol (50:1 v/v) system for elution. Next, 137 mg, 0.84 mmol of N,N'-carbonyldiimidazole are added to a solution (0.28 mmol) of nucleoside (3-1 - 3-5) in 1 ml of dry DMF. The mixture is heated at 37°C for 24 hours, then 1.65 g (11 mmol) of dry triethylene glycol (for compounds 1-1 - 1-3, 1-5, 1-6) or 2.1 g (11 mmol) of dry tetraethylene glycol (for 1-4, 1-7), 1 ml of dioxane, and kept at 37°C for 24 hours, then evaporated to a constant volume. The products are partitioned between chloroform and water, the organic layer is washed with water, dried over Na 2 SO 4 , evaporated and isolated on a silica gel column using a chloroform-ethyl acetate-ethanol system (5:5:0.1 v/v) for elution. The target fractions are evaporated, dissolved in 80% acetic acid (5 ml) and kept for 18 hours at 37°C, then evaporated. The products are isolated on a silica gel column using a chloroform-ethanol (9:1 v/v) system for elution. The target fractions are evaporated.
3'-О-Карбонилтриэтиленгликоль-5-децилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-1)3'-O-Carbonyltriethylene glycol-5-decyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-1)
Выход 34 мг. 1Н NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (м, 3Н, -С9Н18СН 3 ), 1.24-1.30 (м, 14Н, -С2Н4С7 Н 14 СН3), 1.44-1.51 (м, 2Н, -СН2СН 2 С8Н17), 2.26-2.42 (м, 2Н, СН2-2'), 3.36-3.66 (м, 14Н, -СН 2 С9Н19 + -СН 2 (ОС2 Н 4 )2ОН + СН2-5'), 4.07-4.10 (м, 3Н, СН2-5 + Н-4'), 4.22-4.25 (м, 2Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)2ОН), 4.56 (т, 1Н, J=5.4 Hz, -(ОС2Н4)3ОН), 5.16-5.22 (м, 2Н, Н-3' + ОН-5'), 6.18 (дд, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, Н-1'), 7.91 (с, 1Н, Н-6), 11.40 (с, 1Н, NH). 13С NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-ОС9Н18 СН3), 22.35-31.76 (-ОСН2 С 8 Н16СН3), 37.23 (С-2'), 60.69 (СН2-5'), 61.79 (СН2-5), 64.93-72.84 (-(ОС 2 Н4)3ОН + -ОСН2С9Н19), 79.01 (С-3'), 84.55 (С-4'), 84.98 (С-1'), 111.58 (С-5), 138.88 (С-6), 150.75 (С-2), 154.31 (-ОС(О)О-), 163.05 (С-4). UV (метанол): λmax 263.3 нм (ε 9780). MS (ESI) рассчитано для C27H46N2O11 575.3174 [М+Н]+, найдено 575.3172.Yield 34 mg. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m, 3H, -C 9 H 18 CH 3 ), 1.24-1.30 (m, 14H, -C 2 H 4 C 7 H 14 CH 3 ), 1.44- 1.51 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 8 H 17 ), 2.26-2.42 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.36-3.66 (m, 14H, -CH 2 C 9 H 19 + -CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH + CH 2 -5'), 4.07-4.10 (m, 3H, CH 2 -5 + H-4'), 4.22-4.25 (m, 2H, -CH 2 CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH), 4.56 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OS 2 H 4 ) 3 OH ), 5.16-5.22 (m, 2H, H-3' + OH -5'), 6.18 (dd, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, H-1'), 7.91 (s, 1H, H-6), 11.40 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-OS 9 H 18 C H 3 ), 22.35-31.76 (-OSH 2 C 8 H 16 CH 3 ), 37.23 (C-2'), 60.69 (CH 2 -5 '), 61.79 (CH 2 -5), 64.93-72.84 (-(O C 2 H 4 ) 3 OH + -O CH 2 C 9 H 19 ), 79.01 (C-3'), 84.55 (C-4 '), 84.98 (C-1'), 111.58 (C-5), 138.88 (C-6), 150.75 (C-2), 154.31 (-OC(O)O-), 163.05 (C-4). UV (methanol): λmax 263.3 nm (ε 9780). MS (ESI) calculated for C 27 H 46 N 2 O 11 575.3174 [M+H]+, found 575.3172.
3'-О-Карбонилтриэтиленгликоль-5-ундецилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-2)3'-O-Carbonyltriethylene glycol-5-undecyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-2)
Выход 34 мг (49%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83-0.88 (м, 3Н, -С10Н20СН 3 ), 1.24-1.30 (м, 16Н, -С2Н4С8 Н 16 СН3), 1.44-1.53 (м, 2Н, -СН2СН 2 С9Н19), 2.25-2.42 (м, 2Н, СН2-2'), 3.36-3.66 (м, 14Н, -СН 2 С10Н21 + -СН 2 (ОС2 Н 4 )2ОН + СН2-5'), 4.06-4.10 (м, 3Н, СН2-5 + Н-4'), 4.21-4.24 (м, 2Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)2ОН), 4.54 (т, 1Н, J=5.4 Hz, -(OC2H4)3OH), 5.16-5.19 (м, 2Н, Н-3' + ОН-5'), 6.17 (дд, 1Н, J=5.8, 8.2 Hz, H-1'), 7.90 (с, 1H, Н-6), 11.40 (с, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-ОС10Н20 СН3), 22.55-31.77 (-ОСН2 С 9Н18СН3), 37.23 (С-2'), 60.70 (СН2-5'), 61.80 (СН2-5), 64.93-72.84 (-(ОС 2 Н4)3ОН + -OCH2C10H21), 78.99 (С-3'), 84.55 (С-4'), 84.97 (С-1'), 111.59 (С-5), 138.87 (С-6), 150.75 (С-2), 154.32 (-ОС(О)О-), 163.05 (С-4). UV (метанол): λmax 263.3 нм (ε 9780). MS (ESI) рассчитано для C28H48N2O11 589.3331 [М+Н]+найдено 589.3328.Yield 34 mg (49%). 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.83-0.88 (m, 3H, -C 10 H 20 CH 3 ), 1.24-1.30 (m, 16H, -C 2 H 4 C 8 H 16 CH 3 ), 1.44- 1.53 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 9 H 19 ), 2.25-2.42 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.36-3.66 (m, 14H, -CH 2 C 10 H 21 + -CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH + CH 2 -5'), 4.06-4.10 (m, 3H, CH 2 -5 + H-4'), 4.21-4.24 (m, 2H, -CH 2 CH 2 (OC 2 H 4 ) 2 OH), 4.54 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OC 2 H 4 ) 3 OH ), 5.16-5.19 (m, 2H, H-3' + OH -5'), 6.17 (dd, 1H, J=5.8, 8.2 Hz, H-1'), 7.90 (s, 1H, H-6), 11.40 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-OS 10 H 20 CH 3 ), 22.55-31.77 (-OSH 2 C 9 H 18 CH 3 ), 37.23 (C-2'), 60.70 (CH 2 -5 '), 61.80 (CH 2 -5), 64.93-72.84 (-(O C 2 H 4 ) 3 OH + -O C H 2 C 10 H 21 ), 78.99 (C-3'), 84.55 (C-4 '), 84.97 (S-1'), 111.59 (S-5), 138.87 (S-6), 150.75 (S-2), 154.32 (-OC(O)O-), 163.05 (S-4). UV (methanol): λmax 263.3 nm (ε 9780). MS (ESI) calculated for C 28 H 48 N 2 O 11 589.3331 [M+H]+found 589.3328.
3'-О-Карбонилтриэтиленгликоль-5-додецилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-3)3'-O-Carbonyltriethylene glycol-5-dodecyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-3)
Выход 35 мг. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (м, 3Н, -С11Н22СН 3 ), 1.25-1.33 (м, 18Н, -С2Н4С9 Н 18 СН3), 1.43-1.52 (тт, 2Н, J=13.3, 7.0 Hz, -СН2СН 2 С10Н21), 2.26-2.41 (м, 2Н, СН2-2'), 3.36-3.66 (м, 14Н, -СН 2 С11Н23 + -CH 2 (OC2 H 4 )2OH + СН2-5'), 4.07-4.09 (м, 3Н, СН2-5 + Н-4'), 4.21-4.24 (м, 2Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)2ОН), 4.55 (т, 1Н, J=5.4 Hz, -(ОС2Н4)3ОН), 5.16-5.19 (м, 2H, Н-3' + ОН-5'), 6.17 (дц, 1Н, J=6.1, 8.3 Hz, H-1'), 7.90 (с, 1Н, Н-6), 11.41 (с, 1Н, NH). 13С NMR (DMSO-d6) δ 14.39 (-ОС11Н22 СН3), 22.55-31.76 (-ОСН2 С 10 Н20СН3), 37.22 (С-2'), 60.70 (СН2-5'), 61.80 (СН2-5), 64.93-72.82 (-(ОС 2 Н4)3ОН + -ОСН2С11Н23), 78.98 (С-3'), 84.54 (С-4'), 84.95 (С-1'), 111.58 (С-5), 138.88 (С-6), 150.75 (С-2), 154.31 (-ОС(О)О-), 163.05 (С-4). UV (метанол): λmax 262.9 нм (ε 9780). MS (ESI) Рассчитано C29H50N2O11 603.3487 [М+Н]+ найдено 603.3488.Yield 35 mg. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m, 3H, -C 11 H 22 CH 3 ), 1.25-1.33 (m, 18H, -C 2 H 4 C 9 H 18 CH 3 ), 1.43- 1.52 (tm, 2H, J=13.3, 7.0 Hz, -CH 2 CH 2 C 10 H 21 ), 2.26-2.41 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.36-3.66 (m, 14H, -C H 2 C 11 H 23 + -CH 2 (OC 2 H 4 ) 2 OH + CH 2 -5'), 4.07-4.09 (m, 3H, CH 2 -5 + H-4'), 4.21-4.24 ( m, 2H, -CH 2 CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH), 4.55 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OS 2 H 4 ) 3 OH ), 5.16-5.19 (m, 2H , Н-3' + ОН-5'), 6.17 (ds, 1Н, J=6.1, 8.3 Hz, H-1'), 7.90 (s, 1Н, Н-6), 11.41 (s, 1Н, NH) . 13 C NMR (DMSO-d6) δ 14.39 (-OS 11 H 22 CH 3 ), 22.55-31.76 (-OSH 2 C 10 H 20 CH 3 ), 37.22 (C-2'), 60.70 (CH 2 -5 '), 61.80 (CH 2 -5), 64.93-72.82 (-(O C 2 H 4 ) 3 OH + -O CH 2 C 11 H 23 ), 78.98 (C-3'), 84.54 (C-4 '), 84.95 (S-1'), 111.58 (S-5), 138.88 (S-6), 150.75 (S-2), 154.31 (-OC(O)O-), 163.05 (S-4). UV (methanol): λmax 262.9 nm (ε 9780). MS (ESI) Calculated C 29 H 50 N 2 O 11 603.3487 [M+H]+ found 603.3488.
3'-О-Карбонилтетраэтиленгликоль-5-додецилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-4)3'-O-Carbonyltetraethylene glycol-5-dodecyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-4)
Выход 35 мг. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83-0.88 (м, 3Н, -С11Н22СН 3 ), 1.24-1.30 (м, 18Н, -С2Н4С9 Н 18 СН3), 1.44-1.53 (м, 2Н, -СН2 СН 2 С10Н21), 2.25-2.41 (м, 2Н, СН2-2'), 3.32-3.65 (м, 18Н, -СН 2 С11Н23 + -СН 2 (ОС2 Н 4 )3ОН + СН2-5'), 4.05-4.12 (м, 3Н, СН2-5 + Н-4'), 4.21-4.24 (м, 2Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)3ОН), 4.55 (т, 1Н, J=5.4 Hz, -(ОС2Н4)4ОН), 5.16-5.20 (м, 2Н, Н-3' + ОН-5'), 6.17 (дд, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, H-1'), 7.90 (с, 1H, Н-6), 11.35 (с, 1H, NH). 13С NMR δ 14.39 (-ОС11Н22 СН3), 22.55-31.76 (-ОСН2 С 10 Н21СН3), 37.22 (С-2'), 60.70 (СН2-5'), 61.80 (СН2-5), 64.93-72.82 (-(ОС 2 Н4)4ОН + -ОСН2С11Н23), 78.98 (С-3'), 84.54 (С-4'), 84.95 (С-1'), 111.58 (С-5), 138.88 (С-6), 150.75 (С-2), 154.31 (-ОС(О)О-), 163.05 (С-4). UV (метанол): λmax 263.4 нм (ε 9780). MS (ESI) рассчитано для C29H50N2O11 603.3487 [М+Н]+ найдено 603.3487.Yield 35 mg. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.83-0.88 (m, 3H, -C 11 H 22 CH 3 ), 1.24-1.30 (m, 18H, -C 2 H 4 C 9 H 18 CH 3 ), 1.44- 1.53 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 10 H 21 ), 2.25-2.41 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.32-3.65 (m, 18H, -CH 2 C 11 H 23 + - CH 2 (OS 2 H 4 ) 3 OH + CH 2 -5'), 4.05-4.12 (m, 3H, CH 2 -5 + H-4'), 4.21-4.24 (m, 2H, -CH 2 CH 2 (OS 2 H 4 ) 3 OH), 4.55 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OS 2 H 4 ) 4 OH ), 5.16-5.20 (m, 2H, H-3' + OH- 5'), 6.17 (dd, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, H-1'), 7.90 (s, 1H, H-6), 11.35 (s, 1H, NH). 13 C NMR δ 14.39 (-OS 11 H 22 CH 3 ), 22.55-31.76 (-OSH 2 C 10 H 21 CH 3 ), 37.22 (C-2'), 60.70 (CH 2 -5'), 61.80 ( CH 2 -5), 64.93-72.82 (-(O C 2 H 4 ) 4 OH + -O CH 2 C 11 H 23 ), 78.98 (C-3'), 84.54 (C-4'), 84.95 ( С-1'), 111.58 (С-5), 138.88 (С-6), 150.75 (С-2), 154.31 (-ОС(О)О-), 163.05 (С-4). UV (methanol): λmax 263.4 nm (ε 9780). MS (ESI) calculated for C 29 H 50 N 2 O 11 603.3487 [M+H]+ found 603.3487.
3'-О-Карбонилтриэтиленгликоль-5-тетрадецилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-5)3'-O-Carbonyltriethylene glycol-5-tetradecyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-5)
Выход 36 мг. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (м, 3Н, -С13Н26СН 3 ), 1.24-1.31 (м, 22Н, -С2Н4С11 Н 22 СН3), 1.45-1.53 (м, 2Н, -СН2СН 2 С12Н25), 2.26-2.42 (м, 2Н, СН2-2'), 3.36-3.66 (м, 14Н, -СН 2 С13Н27 + -СН 2 (ОС2 Н 4 )2ОН + СН2-5'), 4.06-4.11 (м, 3Н, СН2-5 + Н-4'), 4.22-4.25 (м, 2Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)2ОН), 4.56 (т, 1H, J=5.4 Hz, -(OC2H4)2OH), 5.17-5.22 (м, 2Н, Н-3' + ОН-5'), 6.18 (дд, 1Н, J=6.1, 8.4 Hz, Н-1'), 7.91 (с, 1Н, Н-6), 11.40 (с, 1H, NH). 13С NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-ОС13Н26 СН3), 22.55-31.76 (-ОСН2 С 12 Н24СН3), 37.23 (С-2'), 60.69 (СН2-5'), 61.79 (СН2-5), 64.93-72.84 (-(ОС 2 Н4)3ОН + -ОСН2С13Н27), 79.01 (С-3'), 84.55 (С-4'), 84.98 (С-1'), 111.58 (С-5), 138.88 (С-6), 150.75 (С-2), 154.31 (-ОС(О)О-), 163.05 (C-4). UV (метанол): λmax 263.1 нм (ε 9780). MS (ESI) рассчитано для C31H54N2O11 631.3800 [М+Н]+ найдено 631.3798.Yield 36 mg. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m, 3H, -C 13 H 26 CH 3 ), 1.24-1.31 (m, 22H, -C 2 H 4 C 11 H 22 CH 3 ), 1.45- 1.53 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 12 H 25 ), 2.26-2.42 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.36-3.66 (m, 14H, -CH 2 C 13 H 27 + -CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH + CH 2 -5'), 4.06-4.11 (m, 3H, CH 2 -5 + H-4'), 4.22-4.25 (m, 2H, -CH 2 CH 2 (OC 2 H 4 ) 2 OH), 4.56 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OC 2 H 4 ) 2 OH ), 5.17-5.22 (m, 2H, H-3' + OH -5'), 6.18 (dd, 1Н, J=6.1, 8.4 Hz, Н-1'), 7.91 (s, 1Н, Н-6), 11.40 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-OS 13 H 26 CH 3 ), 22.55-31.76 (-OSH 2 C 12 H 24 CH 3 ), 37.23 (C-2'), 60.69 (CH 2 -5 '), 61.79 (CH 2 -5), 64.93-72.84 (-(O C 2 H 4 ) 3 OH + -O CH 2 C 13 H 27 ), 79.01 (C-3'), 84.55 (C-4 '), 84.98 (C-1'), 111.58 (C-5), 138.88 (C-6), 150.75 (C-2), 154.31 (-OC(O)O-), 163.05 (C-4). UV (methanol): λmax 263.1 nm (ε 9780). MS (ESI) calculated for C 31 H 54 N 2 O 11 631.3800 [M+H]+ found 631.3798.
3'-О-Карбонилтриэтиленгликоль-5-гексадецилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-6)3'-O-Carbonyltriethylene glycol-5-hexadecyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-6)
Выход 38 мг. 1Н NMR (DMSO-d6) δ 0.83-0.88 (м, 3Н, -С15Н30СН 3 ), 1.24-1.30 (м, 26Н, -С2Н4С13 Н 26 СН3), 1.44-1.53 (м, 2Н, -СН2СН 2 С14Н29), 2.25-2.41 (м, 2Н, СН2-2'), 3.35-3.66 (м, 14Н, -СН 2 С15Н31 + -СН 2 (ОС2 Н 4 )2ОН + СН2-5'), 4.06-4.09 (м, 3Н, СН2-5 + Н-4'), 4.21-4.24 (м, 2Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)2ОН), 4.56 (т, 1Н, J=5.4 Hz, -(OC2H4)2OH), 5.16-5.20 (м, 2Н, Н-3' + ОН-5'),6.17 (дд, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, Н-1'), 7.90 (с, 1H, Н-6), 11.41 (с, 1Н, NH). 13С NMR (DMSO-d6) δ 14.39 (-ОС15Н30 СН3), 22.55-31.76 (-ОСН2 С 14 Н28СН3), 37.21 (С-2'), 60.68 (СН2-5'), 61.79 (СН2-5), 64.92-72.83 (-(ОС 2 Н4)3ОН + -ОСН2С15Н31), 78.99 (С-3'), 84.53 (С-4'), 84.95 (С-1'), 111.58 (С-5), 138.88 (С-6), 150.75 (С-2), 154.31 (-ОС(О)О-), 163.06 (С-4). UV (метанол): λmax 263.1 нм (ε 9780). MS (ESI) рассчитано для C33H59N2O11 659.4113 [М+Н]+ найдено 659.4112.Yield 38 mg. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.83-0.88 (m, 3H, -C 15 H 30 CH 3 ), 1.24-1.30 (m, 26H, -C 2 H 4 C 13 H 26 CH 3 ), 1.44- 1.53 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 14 H 29 ), 2.25-2.41 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.35-3.66 (m, 14H, -CH 2 C 15 H 31 + -CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH + CH 2 -5'), 4.06-4.09 (m, 3H, CH 2 -5 + H-4'), 4.21-4.24 (m, 2H, -CH 2 CH 2 (OC 2 H 4 ) 2 OH), 4.56 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OC 2 H 4 ) 2 OH ), 5.16-5.20 (m, 2H, H-3' + OH -5'),6.17 (dd, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, H-1'), 7.90 (s, 1H, H-6), 11.41 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO-d6) δ 14.39 (-OS 15 H 30 C H 3 ), 22.55-31.76 (-OSH 2 C 14 H 28 CH 3 ), 37.21 (C-2'), 60.68 (CH 2 -5 '), 61.79 (CH 2 -5), 64.92-72.83 (-(O C 2 H 4 ) 3 OH + -O CH 2 C 15 H 31 ), 78.99 (C-3'), 84.53 (C-4 '), 84.95 (S-1'), 111.58 (S-5), 138.88 (S-6), 150.75 (S-2), 154.31 (-OC(O)O-), 163.06 (S-4). UV (methanol): λmax 263.1 nm (ε 9780). MS (ESI) calculated for C 33 H 59 N 2 O 11 659.4113 [M+H]+ found 659.4112.
3'-О-Карбонилтетраэтиленгликоль-5-гексадецилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-7)3'-O-Carbonyltetraethylene glycol-5-hexadecyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-7)
Выход 35 мг. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (м, 3Н, -С15Н30СН 3 ), 1.24-1.30 (м, 26Н, -С2Н4С13 Н 26 СН3), 1.44-1.53 (м, 2Н, -СН2СН 2 С14Н29), 2.26-2.42 (м, 2Н, СН2-2'), 3.35-3.66 (м, 18Н, -СН 2 С15Н23 + -СН 2 (ОС2 Н 4 )3ОН + СН2-5'), 4.07-4.10 (м, 3Н, СН2-5 + Н-4'), 4.21-4.24 (м, 2Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)3ОН), 4.53 (т, 1Н, J=5.4 Hz, -(ОС2Н4)4ОН), 5.15-5.19 (м, 2Н, Н-3' + ОН-5'), 6.17 (дд, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, Н-1'), 7.90 (с, 1H, Н-6), 11.40 (с, 1H, NH). 13С NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-ОС15Н30 СН3), 22.55-31.76 (-ОСН2 С 14 Н28СН3), 37.22 (С-2'), 60.70 (СН2-5'), 61.80 (СН2-5), 64.93-72.82 (-(ОС 2 Н4)4ОН + -ОСН2С15Н31), 78.98 (С-3'), 84.55 (С-4'), 84.95 (С-1'), 111.58 (С-5), 138.87 (С-6), 150.75 (С-2), 154.32 (-ОС(О)О-), 163.05 (С-4). UV (метанол): λmax 263.3 нм (ε 9780). MS (ESI) рассчитано для C35H62N2O12 703.4376 [М+Н]+ найдено 703.4376.Yield 35 mg. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m, 3H, -C 15 H 30 CH 3 ), 1.24-1.30 (m, 26H, -C 2 H 4 C 13 H 26 CH 3 ), 1.44- 1.53 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 14 H 29 ), 2.26-2.42 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.35-3.66 (m, 18H, -CH 2 C 15 H 23 + -CH 2 (OS 2 H 4 ) 3 OH + CH 2 -5'), 4.07-4.10 (m, 3H, CH 2 -5 + H-4'), 4.21-4.24 (m, 2H, -CH 2 CH 2 (OS 2 H 4 ) 3 OH), 4.53 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OS 2 H 4 ) 4 OH ), 5.15-5.19 (m, 2H, H-3' + OH -5'), 6.17 (dd, 1H, J=6.0, 8.4 Hz, H-1'), 7.90 (s, 1H, H-6), 11.40 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO-d6) δ 14.38 (-OS 15 H 30 C H 3 ), 22.55-31.76 (-OSH 2 C 14 H 28 CH 3 ), 37.22 (C-2'), 60.70 (CH 2 -5 '), 61.80 (CH 2 -5), 64.93-72.82 (-(O C 2 H 4 ) 4 OH + -O CH 2 C 15 H 31 ), 78.98 (C-3'), 84.55 (C-4 '), 84.95 (S-1'), 111.58 (S-5), 138.87 (S-6), 150.75 (S-2), 154.32 (-OC(O)O-), 163.05 (S-4). UV (methanol): λmax 263.3 nm (ε 9780). MS (ESI) calculated for C 35 H 62 N 2 O 12 703.4376 [M+H]+ found 703.4376.
Пример 2. Общий метод синтеза 5'-О-карбонилтриэтиленгликоль-5-алкилоксиметил-2'-дезоксиуридинов (1-8 - 1-9)Example 2 General method for the synthesis of 5'-O-carbonyltriethylene glycol-5-alkyloxymethyl-2'-deoxyuridines (1-8 - 1-9)
К раствору 0.53 ммоль нуклеозида (2-2, 2-3) в 7 мл сухого пиридина добавляют 280 мг (0,83 ммоль) 4,4'-диметокситритилхлорида и выдерживают смесь при 37°С 4 часа, затем упаривают, растворяют в хлороформе и промывают водным 0,5 M раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в 5 мл ДМФА, добавляют 145 мг (2,1 ммоль) имидазола и 161 мг (1 ммоль) трет-бутилдиметилсилилхлорида и выдерживают смесь при 37°С 16 часов, затем упаривают. Остаток распределяют между хлороформом и водой, органический слой высушивают над Na2SO4 и упаривают. Остаток растворяют в смеси 8 мл уксусной кислоты и 2 мл воды. Смесь нагревают при 37°С 25 мин и упаривают. Продукты выделяют на колонке с силикагелем в системе хлороформ: этанол (50:1 v/v).To a solution of 0.53 mmol of nucleoside (2-2, 2-3) in 7 ml of dry pyridine, add 280 mg (0.83 mmol) of 4,4'-dimethoxytrityl chloride and keep the mixture at 37°C for 4 hours, then evaporate and dissolve in chloroform and washed with an aqueous 0.5 M NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The residue is dissolved in 5 ml of DMF, 145 mg (2.1 mmol) of imidazole and 161 mg (1 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride are added and the mixture is kept at 37°C for 16 hours, then evaporated. The residue is distributed between chloroform and water, the organic layer is dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The residue is dissolved in a mixture of 8 ml of acetic acid and 2 ml of water. The mixture is heated at 37°C for 25 minutes and evaporated. The products are isolated on a silica gel column in the chloroform: ethanol system (50:1 v/v).
Дальнейшее введение карбонилтриэтиленгликолевого фрагмента в 5'-положение нуклеозидов 5-1 и 5-2, удаление трет-бутилдиметилсилильной группы и хроматографическое выделение соединений 1-8 и 1-9 проводят как описано в Примере 1.Further introduction of the carbonyltriethylene glycol fragment into the 5'-position of nucleosides 5-1 and 5-2, removal of the tert-butyldimethylsilyl group and chromatographic isolation of compounds 1-8 and 1-9 are carried out as described in Example 1.
5'-О-Карбонилтриэтиленгликоль-5-децилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-8)5'-O-Carbonyltriethylene glycol-5-decyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-8)
Выход 35 мг. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (м, 3Н, -С10Н20СН 3 ), 1.24-1.28 (м, 16Н, -С2Н4С8 Н 16 СН3), 1.44-1.53 (м, 2Н, -СН2СН 2 С9Н19), 2.17 (ддд, 2Н, J=6.8, 5.1, 2.0 Hz, СН2-2'), 3.35-3.65 (м, 12Н, -СН 2 С10Н21 + -СН2(ОС2 Н 4 )2ОН), 3.96 (дт, 1Н, J=5.8, 3.9 Hz, H-4'), 4.09 (с, 2Н, СН2-5), 4.20-4.33 (м, 5Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)2ОН + Н-3' + СН2-5'), 4.53 (т, 1H, J=5.4 Hz, -(ОС2Н4)3ОН), 5.44 (д, 1Н, J=4.4 Hz, ОН-3'), 6.18 (т, 1H, J=6.8, Hz, Н-1'), 7.59 (с, 1H, Н-6), 11.37 (с, 1Н, NH). 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.37 (-ОС10Н20 СН3), 22.56-31.77 (-OCH2 C 9 H18CH3), 39.24 (C-2'), 60.69 (СН2-5), 64.83-70.67 (-(С 2 Н4О)3ОН + С-3' + -ОСН2С10Н21), 72.85 (СН2-5'), 84.08 (С-4'), 84.93 (С-1'), 111.56 (С-5), 139.98 (С-6), 150.69 (С-2), 154.87 (-ОС(О)О-), 163.05 (С-4). UV (метанол): λmax 263.5 нм (ε 9780). MS (ESI) Рассчитано для C28H48N2O11 583.3331 [М+Н]+. Найдено 583.3331.Yield 35 mg. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m, 3H, -C 10 H 20 CH 3 ), 1.24-1.28 (m, 16H, -C 2 H 4 C 8 H 16 CH 3 ), 1.44- 1.53 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 9 H 19 ), 2.17 (ddd, 2H, J=6.8, 5.1, 2.0 Hz, CH 2 -2'), 3.35-3.65 (m, 12H, -C H 2 C 10 H 21 + -CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH), 3.96 (dt, 1H, J=5.8, 3.9 Hz, H-4'), 4.09 (s, 2H, CH 2 -5) , 4.20-4.33 (m, 5H, -CH 2 CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH + H-3' + CH 2 -5'), 4.53 (t, 1H, J=5.4 Hz, -(OS 2 Н 4 ) 3 О Н ), 5.44 (d, 1Н, J=4.4 Hz, ОН-3'), 6.18 (t, 1H, J=6.8, Hz, Н-1'), 7.59 (s, 1H, N-6), 11.37 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO-d6) δ 14.37 (-OCH 10 H 20 CH 3 ), 22.56-31.77 (-OCH 2 C 9 H 18 CH 3 ), 39.24 (C-2'), 60.69 (CH 2 -5 ), 64.83-70.67 (-( C 2 H 4 O) 3 OH + C-3' + -O CH 2 C 10 H 21 ), 72.85 (CH 2 -5'), 84.08 (C-4'), 84.93 (C-1'), 111.56 (C-5), 139.98 (C-6), 150.69 (C-2), 154.87 (-OC(O)O-), 163.05 (C-4). UV (methanol): λmax 263.5 nm (ε 9780). MS (ESI) Calculated for C 28 H 48 N 2 O 11 583.3331 [M+H]+. Found 583.3331.
5'-О-Карбонилтриэтиленгликоль-5-додецилоксиметил-2'-дезоксиуридин (1-9)5'-O-Carbonyltriethylene glycol-5-dodecyloxymethyl-2'-deoxyuridine (1-9)
Выход 36 мг (56% для двух стадий). 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (дд, 3Н, J=6.7, 7.0 Hz, -C11H22CH 3 ), 1.20-1.28 (м, 18H, -С2Н4С9 Н 18 СН3), 1.44-1.50 (м, 2Н, -СН2СН 2 С9Н19), 2.16 (м, 2Н, СН2-2'), 3.35-3.63 (м, 12Н, -СН 2 С11Н23 + -СН 2 (ОС 2 Н4)2ОН), 3.95 (дт, 1H, J=5.9, 3.8 Hz, H-4'), 4.08 (с, 2Н, СН2-5), 4.19-4.31 (м, 5Н, -СН 2 СН2(ОС2Н4)2ОН + Н-3' + СН2-5'), 4.53 (т, 1Н, J=5.5 Hz, -(ОС2Н4)3ОН), 5.44 (д, 1H, J=4.5 Hz, ОН-3'), 6.17 (дд, 1H, J=6.7, 7.0 Hz, Н-1'), 7.58 (с, 1H, Н-6), 11.37 (с, 1H, NH). 13С NMR (DMSO-d6) δ 13.86 (-ОС11Н22 СН3), 22.03-31.24 (-ОСН2 С 10 Н20СН3), 38.70 (С-2'), 60.16 (СН2-5), 64.30-70.14 (-(С 2 Н4О)3ОН + С-3' + -ОСН2С11Н23), 72.32 (СН2-5'), 83.55 (С-4'), 84.40 (С-1'), 111.03 (С-5), 138.47 (С-6), 150.00316 (С-2), 154.34 (-ОС(О)О-), 162.52 (С-4). UV (метанол): λmax 263.8 нм (ε 9780). MS (ESI) рассчитано для C29H50N2O11 603.3487 [М+Н]+ найдено 603.3485.Yield 36 mg (56% for two stages). 1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (dd, 3H, J=6.7, 7.0 Hz, -C 11 H 22 C H 3 ), 1.20-1.28 (m, 18H, -C 2 H 4 C 9 H 18 CH 3 ), 1.44-1.50 (m, 2H, -CH 2 CH 2 C 9 H 19 ), 2.16 (m, 2H, CH 2 -2'), 3.35-3.63 (m, 12H, -CH 2 C 11 H 23 + -CH 2 (O C 2 H 4 ) 2 OH), 3.95 (dt, 1H, J=5.9, 3.8 Hz, H-4'), 4.08 (s, 2H, CH 2 -5), 4.19 -4.31 (m, 5H, -CH 2 CH 2 (OS 2 H 4 ) 2 OH + H-3' + CH 2 -5'), 4.53 (t, 1H, J=5.5 Hz, -(OS 2 H 4 ) 3 О Н ), 5.44 (d, 1H, J=4.5 Hz, ОН-3'), 6.17 (dd, 1H, J=6.7, 7.0 Hz, Н-1'), 7.58 (s, 1H, Н -6), 11.37 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO-d6) δ 13.86 (-OS 11 H 22 CH 3 ), 22.03-31.24 (-OSH 2 C 10 H 20 CH 3 ), 38.70 (C-2'), 60.16 (CH 2 -5 ), 64.30-70.14 (-( C 2 H 4 O) 3 OH + C-3' + -O CH 2 C 11 H 23 ), 72.32 (CH 2 -5'), 83.55 (C-4'), 84.40 (С-1'), 111.03 (С-5), 138.47 (С-6), 150.00316 (С-2), 154.34 (-ОС(О)О-), 162.52 (С-4). UV (methanol): λmax 263.8 nm (ε 9780). MS (ESI) calculated for C 29 H 50 N 2 O 11 603.3487 [M+H]+ found 603.3485.
Пример 3. Растворимость заявляемых соединений в воде.Example 3. Solubility of the claimed compounds in water.
Растворимость соединений в воде (Таблица 2) определяют путем перемешивания на магнитной мешалке 20 мг соединения в 3 мл воды в течение 24 ч. Осадок отделяют центрифугированием (10 мин, 14000 об/мин). Концентрацию вещества определяют, измеряя УФ-поглощение полученного раствора. Присутствие три- или тетраэтиленгликолевой группы приводило к увеличению растворимости более чем на два порядка по сравнению с исходными соединениями (Таблица 2).The solubility of compounds in water (Table 2) is determined by magnetic stirring 20 mg of the compound in 3 ml of water for 24 hours. The precipitate is separated by centrifugation (10 min, 14,000 rpm). The concentration of the substance is determined by measuring the UV absorption of the resulting solution. The presence of a tri- or tetraethylene glycol group resulted in an increase in solubility by more than two orders of magnitude compared to the parent compounds (Table 2).
Пример 4. Цитотоксическое действие заявляемых соединений в культурах клеток.Example 4. Cytotoxic effect of the claimed compounds in cell cultures.
Токсичность соединений оценивают по МТТ-тесту [Niks M, Otto M. Towards an optimized MTT assay. J Immunol Methods. 1990 12;130(1):149-51]. Наращенную культуру прикрепленных клеток рассеивают на 96-ти луночный планшет в объеме 100 мкл в количестве 2*10Е5 клеток/мл. Через 24 часа к клеткам вносят тестируемые соединения в интервале концентраций 1,5-100 мкМ с шагом 1/2, инкубируют в условиях 5% СО2, 90% влажности и при 37°С в течение 72 часов. Затем вносят по 10 мкл раствора МТТ (конечная концентрация МТТ - 0,5 мг/мл) в культуральной среде, инкубируют 4 часа в тех же условиях. По окончании инкубации среду удаляют, к окрашенным клеткам добавляют 100 мкл смеси iPrOH/0,04М HCl. Планшет выдерживают в темноте при комнатной температуре в течение 30 мин. Показания оптической плотности (OD) считывают на планшетном ридере Chameleon при 544 нм.The toxicity of compounds is assessed using the MTT test [Niks M, Otto M. Towards an optimized MTT assay. J Immunol Methods. 1990 12;130(1):149-51]. The expanded culture of attached cells is dispersed onto a 96-well plate in a volume of 100 μl in an amount of 2 * 10E5 cells/ml. After 24 hours, test compounds are added to the cells in a concentration range of 1.5-100 μM in 1/2 increments, incubated under conditions of 5% CO 2 , 90% humidity and at 37°C for 72 hours. Then add 10 μl of MTT solution (final MTT concentration - 0.5 mg/ml) in the culture medium and incubate for 4 hours under the same conditions. At the end of incubation, the medium is removed, and 100 μl of an iPrOH/0.04 M HCl mixture is added to the stained cells. The tablet is kept in the dark at room temperature for 30 minutes. Optical density (OD) readings are read on a Chameleon plate reader at 544 nm.
Перевиваемую прикрепленную культуру клеток VeroE6 пассируют в среде DMEM, содержащей 10% бычьей эмбриональной сыворотки, 2 мМ глютамина, при 37°С, 5% СО2 и 90% влажности.A continuous attached culture of VeroE6 cells is passaged in DMEM containing 10% fetal bovine serum, 2 mM glutamine, at 37°C, 5% CO 2 and 90% humidity.
Перевиваемую прикрепленную культуру клеток А549 растят в среде DMEM/F12, содержащей 10% бычьей эмбриональной сыворотки, 2 мМ глютамина, при 37°С, 5% СО2 и 90% влажности.A continuous attached culture of A549 cells is grown in DMEM/F12 medium containing 10% fetal bovine serum, 2 mM glutamine, at 37°C, 5% CO 2 and 90% humidity.
Значение CD50 (концентрации соединения, вызывающей гибель 50% неинфицированных клеток) для соединений (1-1 - 1-9) было равно или превышало 100 мкМ, что близко к величинам CD50 описанных в литературе соединений, проявляющих противобактериальную активность.The CD 50 value (the concentration of a compound that causes the death of 50% of uninfected cells) for compounds (1-1 - 1-9) was equal to or exceeded 100 μM, which is close to the CD 50 values of compounds described in the literature that exhibit antibacterial activity.
Пример 5. Изучение in vitro антибактериального действия полученных соединений на грамположительных и грамотрицательных бактериях.Example 5. In vitro study of the antibacterial effect of the obtained compounds on gram-positive and gram-negative bacteria.
Антибактериальное действие полученных соединений изучают по их способности ингибировать in vitro рост ряда микроорганизмов по методу двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде [S.D. Negrya, О.Е. Efremenkova, V.O. Chekhov, M.A. Ivanov., P.N. Solyev, I.G. Sumarukova, I.L. Karpenko, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova, J. Antibiot. (Tokyo). 73. (2020) 236-246; Л.А. Александрова, O.B. Ефременкова, B.Л. Андронова, Г.А. Галегов, П.Н. Сольев, И.Л. Карпенко, С.Н. Кочетков. 5-[4-Алкил-(1,2,3-триазол-1-ил)-метильные] производные 2'-дезоксиуридина - ингибиторы роста бактерий и вирусов. Биоорган. химия 2016, 42, №6, 746-754].The antibacterial effect of the obtained compounds is studied by their ability to inhibit the in vitro growth of a number of microorganisms using the method of two-fold serial dilutions in a liquid nutrient medium [S.D. Negrya, O.E. Efremenkova, V.O. Chekhov, M.A. Ivanov., P.N. Solyev, I.G. Sumarukova, I.L. Karpenko, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova, J. Antibiot. (Tokyo). 73. (2020) 236-246; L.A. Alexandrova, O.B. Efremenkova, V.L. Andronova, G.A. Galegov, P.N. Solyev, I.L. Karpenko, S.N. Kochetkov. 5-[4-Alkyl-(1,2,3-triazol-1-yl)-methyl] derivatives of 2'-deoxyuridine are inhibitors of the growth of bacteria and viruses. Bioorgan. Chemistry 2016, 42, No. 6, 746-754].
Для изучения антибактериального действия соединений используют следующие грамположительные бактерии из коллекции Научно-исследовательского института по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе: Staphylococcus aureus ИНА 00761 (MRSA) (MRSA - метициллин-резистентные штаммы широко распространены и вызывают внутрибольничные инфекции, трудно поддающиеся современной антибиотикотерапии), Staphylococcus aureus FDA 209Р (MSSA - метициллин-чувствительный штамм); штамм Leuconostoc mesenteroides ВКПМ В-4177, отличающийся высоким уровнем природной устойчивости к гликопептидным антибиотикам группы ванкомицина, которые часто оказываются эффективными в отношении патогенных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, Micrococcus luteus штамм NCTC 8340; штаммы микобактерии Mycobacterium smegmatis ВКПМ Ac 1339 и mc2 155, используемые для предварительной оценки возможной активности против штаммов возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis.To study the antibacterial effect of the compounds, the following gram-positive bacteria are used from the collection of the Research Institute for the Search of New Antibiotics named after G.F. Gause: Staphylococcus aureus INA 00761 (MRSA) (MRSA - methicillin-resistant strains are widespread and cause nosocomial infections that are difficult to treat with modern antibiotic therapy), Staphylococcus aureus FDA 209P (MSSA - methicillin-sensitive strain); Leuconostoc mesenteroides strain VKPM B-4177, characterized by a high level of natural resistance to glycopeptide antibiotics of the vancomycin group, which are often effective against pathogenic bacteria with multidrug resistance, Micrococcus luteus strain NCTC 8340; mycobacterium strains Mycobacterium smegmatis VKPM Ac 1339 and mc2 155, used for preliminary assessment of possible activity against strains of the tuberculosis pathogen Mycobacterium tuberculosis.
Тест-штаммы инкубируют в водной модифицированной питательной среде №2 Гаузе следующего состава (в процентах): глюкоза - 1, пептон - 0.5, триптон - 0.3, NaCl - 0.5; рН среды 7.2-7.4. Применяемый в экспериментах уровень заражения тест-культурами составлял 106 клеток/мл. Изучаемые соединения растворяют в смеси вода-метанол 1:1 v/v.Test strains are incubated in an aqueous modified nutrient medium No. 2 Gause of the following composition (in percent): glucose - 1, peptone - 0.5, tryptone - 0.3, NaCl - 0.5; pH of the environment 7.2-7.4. The infection level of test cultures used in the experiments was 10 6 cells/ml. The compounds under study are dissolved in a 1:1 v/v water-methanol mixture.
Минимальные ингибирующие концентрации (мкМ) соединений представлены в Таблице 3. Гликольсодержащие нуклеозиды эффективно подавляли рост грамположительных бактерий. Наиболее активными соединениями оказались нуклеозиды с додецильным фрагментом при остатке урацила 1-3, 1-4 и 1-9.The minimum inhibitory concentrations (μM) of the compounds are presented in Table 3. Glycol-containing nucleosides effectively inhibited the growth of Gram-positive bacteria. The most active compounds were nucleosides with a dodecyl fragment at the uracil residue 1-3, 1-4 and 1-9.
Claims (16)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808726C1 true RU2808726C1 (en) | 2023-12-04 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7563887B1 (en) * | 2006-08-15 | 2009-07-21 | Steven Albert Benner | Universal nucleobase analogs |
| RU2766333C1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-03-15 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | New n4-modified 5-methyl-2'-deoxycytidines exhibiting antimicotic activity |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7563887B1 (en) * | 2006-08-15 | 2009-07-21 | Steven Albert Benner | Universal nucleobase analogs |
| RU2766333C1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-03-15 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | New n4-modified 5-methyl-2'-deoxycytidines exhibiting antimicotic activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S.D. Negrya, M.V. Jasko, P.N. Solyev, I.L. Karpenko, O.V. Efremenkova, B.F. Vasilyeva, I.G. Sumarukova, S.N. Kochetkov, L.A. Alexandrova. Synthesis of water-soluble prodrugs of 5-modified 2'-deoxyuridines and their antibacterial activity, J. Antibiot., 73, 236-24, 2020. С. Д. Негря и др. ГЛИКОЛЕВЫЕ И ФОСФАТНЫЕ ДЕПО-ФОРМЫ 4- И/ИЛИ 5-МОДИФИЦИРОВАННЫХ НУКЛЕОЗИДОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ, МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, том 55, No1, с. 164-176, 2021. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baker et al. | Prodrugs of 9-. beta.-D-arabinofuranosyladenine. 1. Synthesis and evaluation of some 5'-(O-acyl) derivatives | |
| KR20010099806A (en) | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof | |
| Han et al. | Novel carbohydrate modified berberine derivatives: synthesis and in vitro anti-diabetic investigation | |
| US7166634B2 (en) | Bis-indole pyrroles useful as antimicrobials agents | |
| JP2783722B2 (en) | Spicamycin derivatives and antitumor agents containing the same | |
| RU2808726C1 (en) | Oligoglycol-carbonate prodrugs based on 5-modified 2'-deoxyuridines exhibiting antibacterial activity | |
| EP2460810B1 (en) | Novel flavanone derivative | |
| Ishiyama et al. | Development of a d-allose-6-phosphate derivative with anti-proliferative activity against a human leukemia MOLT-4F cell line | |
| EP0182851B1 (en) | Primycin components and process for the separation of the antibiotic complex | |
| JPH07500351A (en) | Fluorosaccharide derivatives of macrolide antibiotics | |
| FI76574B (en) | FRAME FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF RIBOFURANOSYLSELENAZOLE-4-CARBOXAMIDFOERENINGAR, DERAS MELLANPRODUKT OCH DESS FRAMSTAELLNING. | |
| CN116514805A (en) | MetTL3 inhibitor compounds | |
| HU222787B1 (en) | Novel aromatic derivatives substituted by a ribose, their method of preparation and application as medicine | |
| Kluge et al. | Double diastereoselective glucosidation of cyclic hemiacetals: Synthesis of the 1, 4-benzoxazinone acetal glucosides GDIBOA and GDIMBOA from Gramineae | |
| DK152133B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF OLEANDOMYCIN DERIVATIVES OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS. | |
| KR850000978B1 (en) | Omt ester derivatives | |
| Reinhard et al. | Regioselective aectylations of sialic acid α‐ketosides | |
| US20050107310A1 (en) | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof | |
| US5028598A (en) | Oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof | |
| Franzyk et al. | Synthesis of Carbocyclic Homo‐N‐Nucleosides from Iridoids | |
| US5091523A (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| FI107537B (en) | Macrolides 2-amino sugar derivative | |
| Baker et al. | An evaluation of certain chain-extended analogs of 9-. beta.-D-arabinofuranosyladenine for antiviral and cardiovascular activity | |
| US20030220387A1 (en) | Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles | |
| US3470149A (en) | Alkyl glycosides derived from gentamicin |