RU2808376C1 - Способ оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторных животных - Google Patents
Способ оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторных животных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808376C1 RU2808376C1 RU2022134154A RU2022134154A RU2808376C1 RU 2808376 C1 RU2808376 C1 RU 2808376C1 RU 2022134154 A RU2022134154 A RU 2022134154A RU 2022134154 A RU2022134154 A RU 2022134154A RU 2808376 C1 RU2808376 C1 RU 2808376C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cognitive
- days
- day
- study
- food
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000010171 animal model Methods 0.000 title claims description 20
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims abstract description 57
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 claims abstract description 39
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims abstract description 32
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 21
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 79
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 claims description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000006399 behavior Effects 0.000 abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 16
- 238000012549 training Methods 0.000 description 15
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 14
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 14
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 12
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 11
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 6
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 5
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 3
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 3
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 2
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000012047 cause and effect analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 231100000415 developmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007673 developmental toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N fabomotizole Chemical compound N1C2=CC(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000871 fabomotizole Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к биологии и медицине. Исследование проводят в течение 5 дней у не менее 12 крыс. Определяют число взятия пищи за 5 ежедневных побежек в каждый из 5 дней исследования. При числе взятия пищи равном 5 за один день исследования определяют значение показателя выполнения когнитивной задачи равным 1. При числе взятия пищи менее 5 за один день исследования определяют значение показателя выполнения когнитивной задачи равным 0. Определяют когнитивный индекс за 5 дней исследования путем суммирования значений показателя выполнения когнитивной задачи за каждый день. Если когнитивный индекс за 5 дней исследования равен 4-5, то когнитивные функции исследуемого животного считают соответствующими физиологической норме. Нарушение памяти оценивают при значении когнитивного индекса менее 4-5. Определяют нарушение кратковременной памяти, если снижение числа взятий пищи происходит в 1 и 2 день исследования. Определяют нарушение долговременной памяти, если снижение числа взятий пищи происходит со 2-го по 5-й дни исследования. Способ позволяет оценить когнитивные функции и оптимизировать процесс экспериментального тестирования животных за счет дифференцирования показателей, характеризующих исключительно когнитивные параметры животных от их двигательно-ориентировочного поведения и расчета когнитивного индекса для сравнительной оценки степени когнитивных нарушений. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к области биологии и медицины и позволяет оценить влияние лекарственного средства на когнитивные функции экспериментальных животных и может быть применено в экспериментальной фармакологии и психологии для оценки безопасности лекарственных средств.
В области психофармакологии известны различные способы оценки поведенческих реакций у экспериментальных моделей, которые отличаются по ряду условий получения и анализа результатов тестирования: выбору лабораторных животных, методическим подходам, используемым тест-системам, алгоритму тестирования, а также критериям оценки поведенческих реакций и их статистической обработки для получения надежных оценок.
Большинство поведенческих исследований животных проводиться с целью изучения функциональности гиппокампа, потому что это основной отдел мозга, отвечающий за формирование кратковременной памяти и, соответственно, ассоциированных с факторными влияниями когнитивных нарушений.
В практике доклинических исследований влияния лекарственных средств на биологические объекты существуют различные способы оценки их когнитивных функций и поведенческих реакций.
Известен аналог изобретения «Способ оценки анксиогенных эффектов потенциальных лекарственных препаратов» (патент РФ № 2342712 от 27.12.2008). Исследование проводят с использованием установки Крестообразный лабиринт (ПКЛ). В исследовании тестируют 18 животных контрольной группы после введения им растворителя. При этом 6 животных размещают в открытом рукаве лабиринта, 6 - в закрытом, 6 - на центральной площадке. Затем определяют количество животных в тревожно-фобическом состоянии по модифицированной формуле Р=Ртфс - Ркр/1+ Ркр. Рассчитывают показатель Р кр - вероятность развития тревожно-фобического состояния у животных вследствие влияния самой процедуры тестирования и введения растворителя. Отличием данного способа от прототипа являлось применение более информативного и доказательного способа посредством математического моделирования относительно целевого показателя оценки результата исследования.
К недостаткам этого аналога следует отнести то, что тестирование животных в условиях тест-системы Крестообразный лабиринт не позволяет проводить оценку когнитивных функций, лежащих в основе выработки навыков, характеризующихся как показатель обучаемости и используемая модификация формулы расчета ключевого показателя «Р» в этом способе разработана для определения тревожно-фобического состояния у экспериментальных животных.
Известен способ пространственного обучения в водном тесте Морриса [Morris, R. G. M. Spatial Localization Does Not Require the Presence of Local Cues. LearningandMotivation - 1981. – V. 12. - № 2. – Р. 239-260.]. Эксперимент проводят в течение нескольких дней с целью изучения когнитивных способностей, формирования кратковременной и долговременной пространственной памяти, характеризующих состояние гиппокампа лабораторных грызунов. Исследование проводят с использованием установки «Водный лабиринт Морриса» (Morris Water Maze). Водный лабиринт Морриса — это круглый резервуар (бассейн) с водой. Лабораторных грызунов, в частности крыс, обучают избеганию принудительного плавания с помощью нахождения скрытой под водой платформы, которая располагается в одном из четырех квадрантов. Обучение осуществляют в течение нескольких дней с тестированием воспроизведения памяти через 1 сутки после последней процедуры. Выработку пространственного навыка продолжают 5 дней, в течение которых животные совершают по 5 навигаций длительностью 2 минуты. Регистрируют следующие показатели: 1) время плавания крысы до нахождения платформы, 2) длину пути от старта до платформы, 3) отношение времени пребывания крысы в целевом квадранте ко времени нахождения в трех остальных квадрантах. При статистической обработке часто используют однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), критерий Даннетта, t критерий Стьюдента, критерий “Ньюмана–Кеулса”, критерий рангов Манна–Уитни для сравнения экспериментальных групп с контрольными значениями выполнения задачи тестирования в лабиринте.
Основной недостаток описанного метода заключается в том, что тестирование животных проводиться в условиях принуждения и повышенного стресса из-за нахождения в непривычной для грызунов водной среде, что может влиять на эффективность обучения. На основании регистрируемых в тесте Мориса показателей невозможно провести объективную оценку когнитивных функций и процессов формировании памяти.
Известен способ оценки поведенческих реакций лабораторных животных в открытом поле, оцениваются двигательная и ориентировочно-исследовательская активность. Методика открытого поля представляет собой классическую модель исследования поведения, основанного на конфликте инстинктивной потребности животного к исследованию неизвестной среды и индивидуальными реакциями страха и эмоционального потрясения от новизны обстановки. В целом, рекомендуется для изучения влияния лекарственных средств на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность грызунов [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств, предлагаемых для педиатрической практики / Т.А. Гуськова, Е. В. Арзамасцев, В. В. Бортникова, Г. Н. Енгалычева, Л. В. Крепкова, Р. Д. Сюбаев; дополнение 4 к главе 1. – Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. – Москва : Гриф и К, 2012. – 944 с.: С. 41-50.; Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых Т5 фармакологических веществ: под. ред. В.П.Фисенко. - Москва. - 2000. - С.121-137].
Основной недостаток описанного метода заключается в том, что методика «открытого поля» нацелена на изучение двигательной и ориентировочно-исследовательской активности, а алгоритмы статистической обработки и представления результатов тестирования не позволяет оценить когнитивный статус в этой форме организации обучения и анализа влияния лекарственного средства на процессы формировании памяти лабораторных животных. Характер эмоционально-стрессовой реакции животных не позволяет проводить объективную оценку их когнитивного статуса и этапы формирования памяти в условиях этой модели. У одних животных наблюдается активация деятельности и ее продуктивности в ответ на стрессовую ситуацию, а у других дезорганизация поведения или пассивное отстранение от решения задач тестирования на фоне эмоционального стресса.
Известен способ исследования когнитивной деятельности потомства крыс на модели формирования пищедобывательного навыка в условиях системы «Т-лабиринт» (T-maze test). Согласно классическому подходу выработка пищедобывательного навыка осуществляется 5 дней в условиях свободного выбора, ежедневно животные совершают по 5 побежек длительностью 5 минут [Robert M. J., Deacon J., Nicholas P. R., T-maze alternation in the rodent, Nature protocols – 2006 – V. 1. - № 1; Шредер О.В., Соломина А.С., Цорин И.Б., Трофимов С.С., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Влияние афобазола на когнитивное поведение потомства крыс, подвергнутых воздействию табачного дыма в период беременности Бюллетень экспериментальной биологии и медицины – 2011. – Т. 151. - № 1 – с. 48 – 54.]. Длительность пищевой депривации перед началом эксперимента составляет 24 ч. Когнитивная задача состоит в целенаправленном достижении пищевого подкрепления (результат обучения), находящегося в кормушке одного из рукавов лабиринта, в пределах фиксированного времени проведения эксперимента (скорость достижения цели) при минимальном числе ошибочных действий (спонтанные подходы к пустым кормушкам). Регистрируют показатели: 1) время достижения пищевого подкрепления, 2) число спонтанных подходов к пустым кормушкам (Ошибки), 3) число взятий пищевого подкрепления. В целом метод основан на регистрации спонтанного или мотивированного пищевым подкреплением чередования (альтернации) выбора рукавов лабиринта. При статистической обработке используют метод, основанный на знаковых рангах Вилкоксона и критерий Манна-Уитни для сравнения результатов обучения животных экспериментальных групп с контрольными значениями выполнения когнитивной задачи тестирования.
Основной недостаток описанного метода заключается в том, что структура Т – лабиринта ограничивается только двумя направлениями движения, и в процессе тестирования не всегда понятна мотивация двигательного поведения животного при выборе одного или другого рукава в лабиринте. Оценка ошибочного действия животного, то есть его движения по не целевому рукаву лабиринта, производится на основе субъективного видения экспериментатора. Еще один существенный недостаток описанного метода заключается в том, что в условиях Т-лабиринта невозможно исследовать пространственно-ориентационные возможности животного, лежащие в основе его двигательно-поисковой активности при выполнении когнитивных задач.
В качестве прототипа выбран «Способ оценки пространственной ориентировки и когнитивных нарушений у экспериментальных животных» (патент РФ № 2551308 от 20.04.2012), сущность которого состоит в возможности дифференцировать двигательное поведение на различные формы движения (двигательные акты), создавать когнитивные карты с помощью графической визуализации траектории движения в установке «Ж-образный лабиринт», оценивать двигательно-поисковую активность и динамику формирования пространственной памяти лабораторных животных.
В отличие от выше описанных тест-систем, установка Ж-образный лабиринт (Ж-лабиринт) имеет более сложное строение с геометрической точки зрения, что усложняет решение когнитивной задачи животными и позволяет рассматривать пространственную ориентацию как одну из важных составляющих двигательно-поискового поведения грызунов при выработке у них пищедобывательного навыка.
Несомненно, указанный метод оценки двигательно-поискового поведения при нарушении пространственной ориентировки позволяет дать важную характеристику когнитивной деятельности у грызунов, однако не позволяет дать комплексную характеристику когнитивного статуса в виде единого относительного количественного показателя, обладающего высокой надежностью и информативной значимостью.
К недостаткам прототипа следует отнести то, что способ оценки ориентирован в большей степени на изучение различных форм двигательно-поисковой активности, особенности пространственной ориентации у экспериментальных животных на основе построения когнитивных карт, характеризующих в первую очередь формирование пространственного навыка у крыс, оценка когнитивных способностей животного на основе указанных показателей приводит к появлению погрешностей оценки снижения функции обучения, отсутствию возможности прогнозирования применения терапевтической коррекции нарушения памяти и экстраполяции этих данных в клиническую практику.
Кроме того, методика прототипа направлена на оценку ориентировочно-исследовательского поведения животного в виде отдельных двигательных актов и их совокупности, при этом не дифференцируются показатели его способности к обучению от характеристик нарушения ориентации в пространстве, что не позволяет проводить оценку вероятности развития органических и функциональных нарушений памяти, ассоциированных с воздействием негативных факторов среды обитания или результатом приема лекарственного препарата в человеческой популяции.
Актуальность разработки нового способа обусловлена необходимостью дифференцирования тестируемых показателей для оценки когнитивный функций экспериментальных животных отдельно от их особенностей двигательно-поискового поведения и ориентировки в пространстве и как следствие возможности надежной оценки побочного действия лекарственных средств, установленных на этапе доклинической разработки с целью получения весомых доказательств безопасности и прогнозных оценок их будущего клинического применения.
Техническим результатом изобретения является оптимизация процесса экспериментального тестирования лабораторных животных за счет дифференцирования показателей, характеризующих исключительно когнитивные параметры животных от их двигательно-ориентировочного поведения и расчета когнитивного индекса для сравнительной оценки степени когнитивных нарушений, включая причинно-следственный анализ дезорганизации механизмов памяти у экспериментальных животных в процессе выработки пищедобывательного навыка в условиях тест-систем Т- и Ж-лабиринт и возможностью экстраполяции этих данных в клинические исследования.
Технический результат достигается способом оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторных животных, который включает исследование выработки пищедобывательного навыка за 5 ежедневных побежек в день (q) в условиях Т- или Ж-образного лабиринта, исследование проводят у не менее 12 крыс с дальнейшим количественным определением когнитивного индекса (h), основанного на зависимости показателей числа взятий пищевого вознаграждения за 5 ежедневных побежек в день (q) и количества дней тестирования N(q) в лабиринте, оценка когнитивного индекса за каждый день из 5 исследуемых определяется при отсутствии взятий пищи или при взятии пищи менее 5 раз h = 0, если наблюдалось взятие пищи (q) 5 раз за день (максимально возможное), то h = 1, далее определяют когнитивный индекс (h) за все дни тестирования (5 дней) в виде суммы индексов за каждый из пяти дней и проводят сравнительный анализ когнитивных индексов экспериментальной, контрольной и модельной групп, при этом, если результат обучения соответствует выражению h=Np(q)= 5/день (т.е., 100% нахождение и взятие пищи/день), то когнитивные функции тестируемого животного считаются соответствующими физиологической норме, если за 5 дней обучения q = 25, нарушение памяти оценивают на основании снижения числа нахождений и взятий пищевого подкрепления, то есть, h=Np(q)<5 (степень отклонения от нормы может выражаться в рассчитанной величине индекса, которая <5 или в процентах <100%); степень снижения когнитивных способностей и определения нарушения механизмов кратковременной памяти оценивают, если снижение числа взятий пищевого подкрепления происходит между 1-м и 2-м днем обучения (по побежкам h=Np(q)<5 /день) и нарушения механизмов долговременной памяти, если снижение числа взятий пищевого подкрепления происходит в промежутке со 2-го по 5-й дни наблюдения и в целом составляет h=Np(q)<20/за 2-5 дни тестирования памяти крыс.
Технический результат, достигаемый предлагаемым способом, заключается в создании информативного и доказательного способа оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторных животных, который включает исследование выработки пищедобывательного навыка в тест-системе у не менее 12 крыс в каждой опытной группе с регистрацией 3 основных показателей обучения «время достижения пищевого подкрепления», «число спонтанных подходов к пустым кормушкам (Ошибки)», «число взятий пищевого подкрепления» с дальнейшим включением преобразованных бинарных показателей в математическую модель и получением индексных значений (когнитивного индекса, h), определяемых на основе зависимости показателей числа взятий пищевого вознаграждения за 5 ежедневных побежек в день (q) и количества дней тестирования N(q) в лабиринте, оценка когнитивного индекса за каждый (один) день из 5 исследуемых определяется при отсутствии взятий пищи или при взятии пищи менее 5 раз h = 0, если наблюдалось взятие пищи (q) 5 раз за день (максимально возможное), то h = 1, далее определяют когнитивный индекс (h) за все дни тестирования (5 дней) в виде суммарной величины за каждый из пяти дней тестирования и проводят сравнительный анализ когнитивных индексов экспериментальной, контрольной и модельной групп, при этом, условием нормы считается величина индекса равная 4-5, если значение h снижается до значения ниже 4, то результат интерпретируют как снижение когнитивных функций и проводят дифференцированную оценку нарушения формирования памяти на основе данных, характеризующих целенаправленное воспроизведение животными когнитивной задачи со 2-го по 5-й день тестирования.
В заявляемом изобретении используются установки Т- и Ж-образный лабиринт (фиг. 1, фиг. 2). Длительность пищевой депривации перед началом эксперимента составляет 24 часа. Выработку пищедобывательного у экспериментальных крыс навыка осуществляют в течение 5 дней, животные совершают по 5 побежек длительностью 5 минут (300 сек). Тестирование проводиться в условиях свободного выбора животными варианта поведения в тест-системе Т- и Ж-лабиринт для решения когнитивной задачи. Когнитивная задача состоит в целенаправленном достижении находящегося в кормушке одного из рукавов лабиринта пищевого подкрепления (результат обучения). Регистрацию и обработку инструментальных условно-рефлекторных показателей обучения и посещения локусов лабиринта проводят с помощью программного обеспечения RealTimer (процедурный таймер) Научно-Производственная Компания «Открытая Наука» (НПК «Открытая Наука» (Россия)) или аналогичного.
В заявляемом способе оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторного животного автора впервые предложено оценивать единый индексный показатель - когнитивный индекс (h), который математически выражает зависимость числа взятий пищевого вознаграждения за 5 ежедневных побежек в день (q) и количества дней тестирования N(q) в тест-установках Т и/или Ж-лабиринт. Использование предложенного когнитивного индекса (h) позволяет наиболее точно надежно и информативно оценить когнитивные функции экспериментальных животных, а также упростить интерпретацию результата исследования с их последующей экстраполяцией в клинические исследования.
Указанный технический результат достигается за счет получения индексной оценки когнитивных функций лабораторных животных и является необходимым условием для построения прогноза вероятности когнитивных нарушений и/или улучшения клинического состояния пациентов в результате лечения с помощью инструментов математического моделирования. При этом использование исходного перечня отдельных показателей ориентировочно-исследовательского поведения в качестве оценочных не является корректным, в связи с отсутствием индексной шкалы, что снижает точность оценки и не позволяет получить прогнозные решения об эффективности лечения у пациентов. Поэтому в предлагаемом способе и была представлена необходимость построения интегральных индексов с учетом трех основных показателей когнитивного статуса, связанных с нарушением формирования памяти, то есть, функционального состояния мозга, оцениваемого как норма, если h=5 и, снижение когнитивных функций посредством нарушения механизмов формирования памяти при h ниже 4.
Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.
Способ оценки когнитивного индекса и нарушения памяти у лабораторных животных, включающий схему исследования пищевого поведения крыс в Т- или Ж-образном лабиринте, на основе разработки и последующего использования математической модели, описывающей зависимости числа взятий пищевого вознаграждения за 5 ежедневных побежек в день (q) и количества дней тестирования N(q) в лабиринте, где результат выражения N(q) = q принимают равным когнитивному индексу (h) животных, параметры, характеристики и условия которой удовлетворяют заданным требованиям: если взятий пищи (q) нет, то h = 0; если есть хотя бы одно взятие пищи (q), то h ≥ 1; когнитивный индекс (h) принимается равным числу взятий пищи q, которое является максимальным значением количества взятий пищи q за день (5 побежек), в каждый из которых возможное число за 5 побежек взятий пищи q, составляет не менее 5 раз (1 раз/побежка); когнитивный индекс (h) не может превышать числа, определяемого как максимальное значение взятий пищи, то есть, взятий пищи за 1 день тестирования=5 или общее количество взятий пищи за весь период тестирования, предусмотренное процедурой теста за 5 дней = 25; когнитивный индекс (h) не может превышать 5 взятий пищи за день тестирования, так как это максимальное количество взятий пищи за день, предусмотренное процедурой теста; когнитивный индекс (h) равен общему количеству взятий пищи (Np), если за каждый день тестирования (5 побежек) число взятий пищи не менее, чем q раз, то есть соответствует выражению h=Np(q)= 5; расчет когнитивного индекса (h) осуществляют по количеству дней в которые взятие пищи не менее 5 раз (NPq) и соответствует выражению NPq ≥ q.
При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:
1) Приручение крыс в течение недели перед процессом тестирования в условиях лабиринта с целью привыкания к прикосновению экспериментатора и исключения фактора страха во время процедуры обучения нахождения и взятия пищевого подкрепления. На протяжении 1-2 дней экспериментатор медленно, без резких движений опускает руки в клетку и приучает животных к прикосновениям (не более 5 мин/день), чтобы не вызывать реакции страха. На 3-4 дни приручения, экспериментатор медленно без резких движений опускает руки в клетку и медленно и плавно без резких движений поглаживает, обхватывает руками животных, приподнимает и помещает обратно в клетку (по очереди с каждым животным в течение 5-10 мин). Эту процедуру повторяют с 5 по 7 день, ненавязчиво увеличивая время удержания животного в руках.
2) Процедуру тестирования крыс осуществляют в течение 5 дней. В каждый день тестирования крыс помещают в лабиринт 5 раз (5 побежек), то есть дают 5 попыток для нахождения пищи в лабиринте, при этом каждый раз пищевое подкрепление помещают в один и тот же локус тест-системы. Оценивают когнитивные возможности (способность к обучению) по способности быстро (в пределах фиксированного времени) находить и брать пищевое подкрепление (решения когнитивной задачи). При этом просто нахождение без взятия пищи тестируемым животным не регистрируется как выполнение когнитивной задачи.
3) Регистрируют показатели обучения в установках Т- и Ж-образный лабиринт: «время достижения пищевого подкрепления», «число спонтанных подходов к пустым кормушкам (Ошибки)», «число взятий пищевого подкрепления».
4) Все результаты тестирования по дням для каждого животного вносят в сводную матрицу (см. Табл. 1) с указанием:
- абсолютного количества побежек с взятием пищи (q) за каждый день тестирования;
- выполнение когнитивной задачи в каждый день тестирования - представляется в виде бинарной переменной «выполнение/не выполнение задачи» (1-да, 0-нет) за каждый день тестирования;
- когнитивный индекса (h), рассчитанного для каждого животного за все дни тестирования - представляется как суммарный показатель выполнения когнитивной задачи (сумм Np(q)=5);
- дня консолидации памятного следа (норма 1-2 день) – формирование кратковременной памяти считается подтвержденным при условии 100% выполнения когнитивной задачи (Np(q)=5) со 2 по 5 день тестирования. В колонке указывается день консолидации памятного следа на основании анализа данных тестирования;
- нарушение формирования кратковременной памяти - представляется в виде бинарной переменной (1-да, 0-нет);
- нарушение формирования долговременной памяти - регистрируется при неполном выполнении когнитивной задачи по нахождению и взятию пищи в любой из дней после 2 дня тестирования (3, 4, 5) и представляется в виде бинарной переменной (1-да, 0-нет).
Существенным отличительным признаком заявляемого изобретения, достаточным для решения указанной технической проблемы и получения технического результата является создание и использование математической модели оценки когнитивного индекса (сумм h=Np(q) и показателей обучаемости крыс, включая частоту нарушения формирования кратковременной и долговременной памяти у грызунов на основе параметров и характеристик, регистрируемых в условиях Т- или Ж-лабиринта.
Существенным отличительным признаком заявляемого изобретения, достаточным для решения указанной технической проблемы и получения технического результата в виде относительной величины когнитивного индекса является создание и использование математической модели, описывающей зависимости числа взятий пищевого вознаграждения за 5 ежедневных побежек в день (q) и количестве дней тестирования N(q) в лабиринте, где N(q) = q принималась равной когнитивному индексу животных, обучаемых в среде тест-установок Т- или Ж-лабиринт, в соответствие с методом выработки пищедобывательного навыка и соблюдением требований: если взятий пищи (q) нет, то h = 0; если есть хотя бы одно взятие пищи (q), то h ≥ 1; когнитивный индекс (h) принимается равным числу взятий пищи q, которое является максимальным значением количества взятий пищи q за день (5 побежек), в каждый из которых возможное число за 5 побежек взятий пищи q, составляет не менее 5 раз (1 раз/побежка); когнитивный индекс (h) не может превышать числа, определяемого как максимальное значение взятий пищи, то есть, взятий пищи за 1 день тестирования=5 или общее количество взятий пищи за весь период тестирования, предусмотренное процедурой теста за 5 дней = 25; когнитивный индекс (h) не может превышать 5 взятий пищи за день тестирования, так как это максимальное количество взятий пищи за день, предусмотренное процедурой теста; когнитивный индекс (h) равен общему количеству взятий пищи (Np), если за каждый день тестирования (5 побежек) число взятий пищи не менее, чем q раз, то есть соответствует выражению h=Np(q)= 5; расчет когнитивного индекса (h) осуществляется по количеству дней в которые взятие пищи не менее 5 раз (NPq) и соответствует выражению NPq ≥ q.
Сущность изобретения как технического решения в совокупности с параметрами и характеристиками тестирования животных и соблюдением указанных требований модели когнитивного индекса для получения технического результата осуществляется по следующему алгоритму:
1. Исходные данные для расчёта h это данные по количеству взятию пищи за каждый день тестирования представить в виде таблицы:
| День | Побежки | Количество взятий пищи, Np |
| День 1 | 5 | Np 1 |
| День 2 | 5 | Np 2 |
| День 3 | 5 | Np 3 |
| День 4 | 5 | Np 4 |
| День 5 | 5 | Np 5 |
| День N | 5 | Npn |
Если есть взятие пищи (выполнение когнитивной задачи), то среди общего количества взятий пищи (N) имеются дни тестирования (или один день) с максимальным числом взятия пищи Mр, т.е. Mр = Max{ Nр1, Nр2, Nр3, … Nрn}.
2. Производится подсчёт количества Np, как количество дней, в которые взятие пищи было не менее 5 раз), результат может быть представлен в виде таблицы:
| Количество взятий пищи, q | Количество дней в которые взятие пищи не менее 5 раз (NPq) |
| 1 | Np 1 |
| 2 | Np 2 |
| 3 | Np 3 |
| 4 | Np 4 |
| 5 | Np 5 |
| Mр | Npn |
3. Расчёт когнитивного индекса (h) – Среди общего количества дней в которые взятие пищи было не менее 5 раз (NPq) есть максимальное число q, для которого NPq ≥ q. Это число и есть когнитивный индекс (h), например,
| Количество взятий пищи, q | Количество взятий пищи, Np | NP q ≥ q? |
| 1 | 5 | да |
| 2 | 3 | нет |
| 3 | 5 | да |
| 4 | 1 | нет |
| Mр = 5 | 4 | нет |
Таким образом, в этом примере максимальное число q, для которого NPq ≥ q, равно 2, поэтому когнитивный индекс h = 2.
Для оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторных животных проводят сравнительный анализ когнитивных индексов экспериментальной, контрольной и модельной групп, при этом, если результат обучения соответствует выражению h=Np(q)= 5/день, то когнитивные функции тестируемого животного считаются соответствующими физиологической норме, если за 5 дней обучения q = 25, нарушение памяти оценивают на основании снижения числа нахождений и взятий пищевого подкрепления, то есть, h=Np(q)<5; степень снижения когнитивных способностей и определения нарушения механизмов кратковременной памяти оценивают, если снижение числа взятий пищевого подкрепления происходит между 1-м и 2-м днем обучения (по побежкам h=Np(q)<5 /день) и нарушения механизмов долговременной памяти, если снижение числа взятий пищевого подкрепления происходит в промежутке со 2-го по 5-й дни наблюдения и в целом составляет h=Np(q)<20/за 2-5 дни тестирования памяти крыс.
Пример конкретной реализации предлагаемого способа.
Экспериментальное обоснование заявленного способа провели на моделях «химически-индуцированного тератогенеза», «гемической гипоксии», «экспериментального диабета», «пренатальной алкоголизации», «табачного окуривания» у беременных крыс и одновременного применения препарата фабомотизол, обладающего анксиолитическими свойствами с последующей оценкой фармакологической коррекции индуцированного дефицита внимания и когнитивных способностей у потомства крыс, возникающего вследствие воздействия тератогенных факторов, путем сравнительной оценки экспериментальных данных, полученных при использовании заявляемого способа и существующего способа-прототипа метода оценки обучаемости в установках Т- и Ж-образный лабиринт.
Способ подтверждается примерами представления результатов сравнительной оценки контрольной и экспериментальных групп (табл. 1 – 5) по показателям «когнитивный индекс (h)», характеризующий совокупную оценку когнитивного статуса; «день консолидации памятного следа», характеризующий формирование кратковременной памяти тестируемых животных.
Сравнительный анализ результатов, характеризующих корригирующий эффект препарата лечения относительно повышения способности к обучению и снижению частоты нарушения кратковременной и долговременной памяти, которые были получены с использованием способа-прототипа и данных, рассчитанных с использованием модификации математической модели по заявляемому способу позволяет вполне обоснованно сделать выводы о преимуществе последнего.
Применение предлагаемого способа позволяет оценить влияние лекарственного средства на когнитивные функции животных на базе модификации математической модели N(q) ≈ const × q−1 и представить совокупную характеристику интеллектуальной деятельности в виде относительного количественного показателя обучаемости (h), обладающего высокой информативной значимостью и, может применяться в экспериментальной фармакологии и психологии для оценки безопасности лекарственных средств. В области доклинических исследований эмбриотоксичности и онтогенетической токсичности лекарственных средств этот способ дает возможность изучать функциональные нарушения центральной нервной системы у крыс, в частности, выявлять психические расстройства, обусловленные нарушением эмбрионального развития мозга.
Таблица 1
Пример сбора данных в виде сводной матрицы результатов за весь период тестирования животных в условиях установок Т- и Ж-лабиринт.
Таблица 2 а
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) экспериментальных моделей пренатальной гемической гипоксии на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Ж-образный лабиринт» | Контроль | Модель ГГ | Модель ГГ+Ф 1 мг/кг | Модель ГГ+Ф 10 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 11 | 10 | 10 | 10 | ||||||||
| время выполнения задачи 1 день | 137,16 | 105,68 | 168,64 | 259,64* | 229,18 | 290,09 | 131,00# | 72,20 | 189,80 | 98,27# | 54,38 | 142,16 |
| время выполнения задачи 2 день | 77,31 | 56,41 | 98,21 | 130,99 | 83,50 | 178,47 | 72,46# | 17,58 | 127,34 | 75,16# | 16,23 | 134,09 |
| время выполнения задачи 3 день | 53,53 | 31,54 | 75,52 | 102,00 | 40,95 | 163,06 | 26,58*# | 15,89 | 37,27 | 38,87*# | -5,60 | 83,35 |
| время выполнения задачи 4 день | 22,76 | 14,93 | 30,59 | 76,72 | 15,24 | 138,20 | 15,96# | 7,57 | 24,35 | 15,84# | 4,41 | 27,27 |
| время выполнения задачи 5 день | 20,06 | 13,85 | 26,27 | 38,90 | 21,11 | 56,68 | 10,70*# | 5,24 | 16,16 | 8,62*# | 4,10 | 13,14 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка, сек | 310,82 | 249,48 | 372,15 | 608,24* | 435,42 | 781,06 | 256,70# | 128,93 | 384,47 | 236,77*# | 80,35 | 393,20 |
| число взятий пищи 1 день | 4,45 | 4,10 | 4,81 | 1,10* | 0,24 | 1,96 | 3,90# | 2,57 | 5,23 | 4,40# | 3,50 | 5,30 |
| число взятий пищи 2 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,30* | 3,54 | 5,06 | 4,50 | 3,73 | 5,27 | 4,50 | 3,37 | 5,63 |
| число взятий пищи 3 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,20 | 3,04 | 5,36 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,80 | 4,35 | 5,25 |
| число взятий пищи 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,20* | 3,09 | 5,31 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Общее число взятий пищи за время обучения | 24,45 | 24,10 | 24,81 | 18,70* | 15,74 | 21,66 | 23,40# | 21,43 | 25,37 | 23,70# | 21,24 | 26,16 |
Таблица 2 б
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) экспериментальных моделей пренатальной гемической гипоксии на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Ж-образный лабиринт» | Контроль | Модель ГГ | Модель ГГ+Ф 1 мг/кг | Модель ГГ+Ф 10 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 11 | 10 | 10 | 10 | ||||||||
| Количество побежек с взятием пищи за 1 день | 4,45 | 4,10 | 4,81 | 1,10* | 0,24 | 1,96 | 3,90# | 2,57 | 5,23 | 4,40# | 3,50 | 5,30 |
| Количество побежек с взятием пищи за 2 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,30* | 3,54 | 5,06 | 4,50 | 3,73 | 5,27 | 4,50 | 3,37 | 5,63 |
| Количество побежек с взятием пищи за 3 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,20 | 3,04 | 5,36 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,80 | 4,35 | 5,25 |
| Количество побежек с взятием пищи за 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,20* | 3,09 | 5,31 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Когнитивный индекс (h), рассчитанный за все дни (сумм Np(q)=5) | 4,45 | 4,10 | 4,81 | 2,80* | 2,14 | 3,46 | 4,50# | 3,89 | 5,11 | 4,50# | 3,80 | 5,20 |
| День консолидации памятного следа (норма 1-2 день) | 1,55 | 1,19 | 1,90 | 3,30* | 2,13 | 4,47 | 1,50# | 0,89 | 2,11 | 1,50# | 0,80 | 2,20 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка в % от общего времени обучения | 20,72 | 16,63 | 24,81 | 40,55* | 29,03 | 52,07 | 17,11# | 8,60 | 25,63 | 15,78*# | 5,36 | 26,21 |
Таблица 2 в
Частотные показатели обучаемости потомства самцов (F1) экспериментальных моделей пренатальной гемической гипоксии на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Ж-образный лабиринт» | Контроль | Модель ГГ | Модель ГГ+Ф 1 мг/кг | Модель ГГ+Ф 10 мг/кг | |||||
| Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | ||
| a. пол (потомство) = самцы | |||||||||
| N | 11 | 10 | 10 | 10 | |||||
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 1 день | 5 | 45,5% | 0* | 0,0% | 7 | 70,0% | 7 | 70,0% | |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 2 день | 11 | 100,0% | 6* | 60,0% | 8 | 80,0% | 9 | 90,0% | |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 3 день | 11 | 100,0% | 7 | 70,0% | 10 | 100,0% | 9 | 90,0% | |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 4 день | 11 | 100,0% | 6* | 60,0% | 10# | 100,0% | 10# | 100,0% | |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 5 день | 11 | 100,0% | 9 | 90,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% | |
| Нарушение формирования кратковременной памяти | 0 | 0,0% | 8* | 80,0% | 2# | 20,0% | 1# | 10,0% | |
| Нарушение формирования долговременной памяти | 0 | 0,0% | 6* | 60,0% | 0# | 0,0% | 1# | 10,0% | |
Таблица 3 а
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) экспериментальных моделей пренатальной алкоголизации на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Т-образный лабиринт» | Контроль | Модель ПА | Модель ПА+Ф 1 мг/кг | Модель ПА+Ф 10 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 10 | 10 | 10 | 10 | ||||||||
| время выполнения задачи 1 день | 3,56 | 1,53 | 5,60 | 26,54* | 14,68 | 38,40 | 6,98*# | 4,24 | 9,72 | 1,30*# | 1,07 | 1,53 |
| время выполнения задачи 2 день | 4,05 | 2,64 | 5,46 | 8,75* | 5,15 | 12,35 | 1,71*# | 1,26 | 2,16 | 1,73*# | 1,38 | 2,09 |
| время выполнения задачи 3 день | 7,78 | 4,35 | 11,21 | 6,41 | 0,29 | 12,52 | 1,31*# | 1,14 | 1,47 | 2,33* | 1,96 | 2,70 |
| время выполнения задачи 4 день | 4,56 | 3,13 | 6,00 | 3,71 | 1,08 | 6,34 | 1,40*# | 1,03 | 1,77 | 1,90* | 1,61 | 2,19 |
| время выполнения задачи 5 день | 2,99 | 1,70 | 4,28 | 4,05 | 1,80 | 6,30 | 1,59# | 1,32 | 1,86 | 2,00# | 1,66 | 2,33 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка, сек | 22,94 | 17,16 | 28,72 | 49,46* | 26,58 | 72,35 | 12,99*# | 10,09 | 15,90 | 9,26*# | 8,66 | 9,86 |
| число взятий пищи 1 день | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 2 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 4,20*# | 3,54 | 4,86 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 3 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Общее число взятий пищи за время обучения | 24,90 | 24,67 | 25,13 | 24,80 | 24,50 | 25,10 | 24,20* | 23,54 | 24,86 | 25,00 | 25,00 | 25,00 |
Таблица 3 б
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) экспериментальных моделей пренатальной алкоголизации на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Т-образный лабиринт» | Контроль | Модель ПА | Модель ПА+Ф 1 мг/кг | Модель ПА+Ф 10 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 10 | 10 | 10 | 10 | ||||||||
| Количество побежек с взятием пищи за 1 день | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 2 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 4,20*# | 3,54 | 4,86 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 3 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Когнитивный индекс (h), рассчитанный за все дни (сумм Np(q)=5) | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 4,80 | 4,50 | 5,10 | 4,50 | 4,12 | 4,88 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| День консолидации памятного следа (норма 1-2 день) | 1,10 | 0,87 | 1,33 | 1,30 | 0,82 | 1,78 | 2,00* | 1,25 | 2,75 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка в % от общего времени обучения | 1,53 | 1,14 | 1,91 | 3,30* | 1,77 | 4,82 | 0,87*# | 0,67 | 1,06 | 0,62*# | 0,58 | 0,66 |
Таблица 3 в
Частотные показатели обучаемости потомства самцов (F1) экспериментальных моделей пренатальной алкоголизации на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Т-образный лабиринт» | Контроль | Модель ПА | Модель ПА+Ф 1 мг/кг | Модель ПА+Ф 10 мг/кг | ||||
| Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||
| N | 10 | 10 | 10 | 10 | ||||
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 1 день | 9 | 90,0% | 9 | 90,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 2 день | 10 | 100,0% | 9* | 90,0% | 5 | 50,0% | 10 | 100,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 3 день | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 4 день | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 5 день | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% | 10 | 100,0% |
| Нарушение формирования кратковременной памяти | 0 | 0,0% | 1* | 10,0% | 5 | 50,0% | 0 | 0,0% |
| Нарушение формирования долговременной памяти | 0 | 0,0% | 0 | 0,0% | 0 | 0,0% | 0 | 0,0% |
Таблица 4 а
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) моделей экспериментального диабета на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Ж-образный лабиринт» | Контроль | Модель СД | Модель СД+Ф 10 мг/кг | Модель СД+Ф 50 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 10 | 8 | 7 | 8 | ||||||||
| время выполнения задачи 1 день | 135,66 | 100,52 | 170,80 | 225,25* | 171,75 | 278,75 | 174,11 | 129,79 | 218,44 | 121,19# | 83,23 | 159,16 |
| время выполнения задачи 2 день | 81,02 | 59,48 | 102,57 | 133,32 | 76,46 | 190,18 | 115,79 | 72,34 | 159,24 | 110,16 | 68,98 | 151,34 |
| время выполнения задачи 3 день | 55,75 | 31,69 | 79,80 | 157,14 | 68,82 | 245,46 | 86,60 | 39,27 | 133,93 | 121,76* | 92,10 | 151,41 |
| время выполнения задачи 4 день | 23,96 | 15,69 | 32,23 | 117,35 | 23,40 | 211,31 | 55,87* | 31,51 | 80,23 | 74,69 | 31,81 | 117,56 |
| время выполнения задачи 5 день | 20,86 | 14,19 | 27,53 | 190,33* | 112,84 | 267,82 | 54,13*# | 29,16 | 79,10 | 23,04# | 10,12 | 35,96 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка, сек | 317,25 | 250,31 | 384,19 | 823,39* | 554,56 | 1092,23 | 486,50*# | 349,08 | 623,92 | 450,84# | 372,08 | 529,59 |
| число взятий пищи 1 день | 4,50 | 4,12 | 4,88 | 2,10* | 0,65 | 3,55 | 3,40* | 2,56 | 4,24 | 4,60# | 4,10 | 5,10 |
| число взятий пищи 2 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,00* | 2,99 | 5,01 | 4,70* | 4,35 | 5,05 | 4,70 | 4,22 | 5,18 |
| число взятий пищи 3 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 2,90* | 1,20 | 4,60 | 4,90# | 4,67 | 5,13 | 4,50* | 3,99 | 5,01 |
| число взятий пищи 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 3,50 | 1,77 | 5,23 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,90 | 4,67 | 5,13 |
| число взятий пищи 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 2,70* | 0,98 | 4,42 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| Общее число взятий пищи за время обучения | 24,50 | 24,12 | 24,88 | 15,20* | 9,32 | 21,08 | 23,00*# | 22,05 | 23,95 | 23,70# | 22,58 | 24,82 |
СД - стрептозотоциновый диабет
Таблица 4 б
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) моделей экспериментального диабета на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Ж-образный лабиринт» | Контроль | Модель СД | Модель СД+Ф 10 мг/кг | Модель СД+Ф 50 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 10 | 8 | 7 | 8 | ||||||||
| Количество побежек с взятием пищи за 1 день | 4,50 | 4,12 | 4,88 | 2,10* | 0,65 | 3,55 | 3,40* | 2,56 | 4,24 | 4,60# | 4,10 | 5,10 |
| Количество побежек с взятием пищи за 2 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,00* | 2,99 | 5,01 | 4,70 | 4,35 | 5,05 | 4,70 | 4,22 | 5,18 |
| Количество побежек с взятием пищи за 3 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 2,90* | 1,20 | 4,60 | 4,90# | 4,67 | 5,13 | 4,50* | 3,99 | 5,01 |
| Количество побежек с взятием пищи за 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 3,50 | 1,77 | 5,23 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,90 | 4,67 | 5,13 |
| Количество побежек с взятием пищи за 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 2,70* | 0,98 | 4,42 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| Когнитивный индекс (h), рассчитанный за все дни (сумм Np(q)=5) | 4,50 | 4,12 | 4,88 | 2,40* | 1,27 | 3,53 | 3,80*# | 3,24 | 4,36 | 4,00# | 3,25 | 4,75 |
| День консолидации памятного следа (норма 1-2 день) | 1,50 | 1,12 | 1,88 | 1,80 | 0,69 | 2,91 | 2,10 | 1,57 | 2,63 | 2,40 | 1,38 | 3,42 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка в % от общего времени обучения | 21,15 | 16,69 | 25,61 | 54,89* | 36,97 | 72,82 | 32,43*# | 23,27 | 41,59 | 30,06*# | 24,81 | 35,31 |
СД - стрептозотоциновый диабет
Таблица 4 в
Частотные показатели обучаемости потомства (F1) моделей экспериментального диабета на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Ж-образный лабиринт» | Контроль | Модель СД | Модель СД+Ф 10 мг/кг | Модель СД+Ф 50 мг/кг | ||||
| Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||
| N | 10 | 8 | 7 | 8 | ||||
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 1 день | 5 | 50,0% | 2 | 20,0% | 2 | 20,0% | 7# | 70,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 2 день | 10 | 100,0% | 6* | 60,0% | 7 | 70,0% | 8 | 80,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 3 день | 10 | 100,0% | 5* | 50,0% | 9 | 90,0% | 6 | 60,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 4 день | 10 | 100,0% | 7 | 70,0% | 10 | 100,0% | 9 | 90,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 5 день | 10 | 100,0% | 4* | 40,0% | 10# | 100,0% | 10# | 100,0% |
| Нарушение формирования кратковременной памяти | 0 | 0,0% | 5* | 62,5% | 4* | 57,1% | 2 | 25,0% |
| Нарушение формирования долговременной памяти | 0 | 0,0% | 5* | 62,5% | 0# | 0,0% | 3 | 37,5% |
СД - стрептозотоциновый диабет
Таблица 5 а
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) экспериментальных моделей пренатального окуривания на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Т-образный лабиринт» | Контроль | Модель ТО | Модель ТО+Ф 1 мг/кг | Модель ТО+Ф 10 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 10 | 10 | 10 | 12 | ||||||||
| время выполнения задачи 1 день | 98,12 | 47,63 | 148,60 | 168,92 | 100,37 | 237,46 | 31,89*# | 23,57 | 40,22 | 72,12# | 39,62 | 104,62 |
| время выполнения задачи 2 день | 50,37 | 25,40 | 75,35 | 128,39* | 87,61 | 169,16 | 18,33*# | 8,74 | 27,92 | 21,46*# | 13,89 | 29,02 |
| время выполнения задачи 3 день | 26,00 | 13,03 | 38,97 | 146,70* | 69,58 | 223,82 | 9,99*# | 6,44 | 13,53 | 13,35*# | 9,14 | 17,56 |
| время выполнения задачи 4 день | 12,92 | 7,96 | 17,88 | 87,55* | 39,71 | 135,39 | 6,12*# | 2,65 | 9,59 | 8,67# | 5,86 | 11,48 |
| время выполнения задачи 5 день | 10,19 | 0,73 | 19,65 | 52,16* | 4,18 | 100,13 | 3,11*# | 1,93 | 4,29 | 6,13# | 3,78 | 8,49 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка, сек | 197,60 | 107,57 | 287,62 | 583,71* | 379,30 | 788,11 | 69,44*# | 51,78 | 87,09 | 121,73# | 78,08 | 165,38 |
| число взятий пищи 1 день | 4,10 | 3,12 | 5,08 | 2,80 | 1,55 | 4,05 | 5,00*# | 5,00 | 5,00 | 4,75# | 4,36 | 5,14 |
| число взятий пищи 2 день | 4,80 | 4,50 | 5,10 | 3,60* | 2,83 | 4,37 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 3 день | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 3,00* | 1,53 | 4,47 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,20* | 3,54 | 4,86 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| число взятий пищи 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,70 | 4,02 | 5,38 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Общее число взятий пищи за время обучения | 23,80 | 22,55 | 25,05 | 18,30* | 14,83 | 21,77 | 25,00*# | 25,00 | 25,00 | 24,75# | 24,36 | 25,14 |
ТО – табачный дым
Таблица 5 б
Оценка показателей обучаемости половозрелых самцов (потомство F1) экспериментальных моделей пренатального окуривания на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Т-образный лабиринт» | Контроль | Модель ТО | Модель ТО+Ф 1 мг/кг | Модель ТО+Ф 10 мг/кг | ||||||||
| Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | Среднее | Нижняя граница 95% ДИ | Верхняя граница 95% ДИ | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||||||
| N | 10 | 10 | 10 | 12 | ||||||||
| Количество побежек с взятием пищи за 1 день | 4,10 | 3,12 | 5,08 | 2,80 | 1,55 | 4,05 | 5,00*# | 5,00 | 5,00 | 4,75# | 4,36 | 5,14 |
| Количество побежек с взятием пищи за 2 день | 4,80 | 4,50 | 5,10 | 3,60* | 2,83 | 4,37 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 3 день | 4,90 | 4,67 | 5,13 | 3,00* | 1,53 | 4,47 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 4 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,20* | 3,54 | 4,86 | 5,00# | 5,00 | 5,00 | 5,00# | 5,00 | 5,00 |
| Количество побежек с взятием пищи за 5 день | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 4,70 | 4,02 | 5,38 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Когнитивный индекс (h), расчитанный за все дни (сумм Np(q)=5) | 4,30 | 3,54 | 5,06 | 2,40* | 1,27 | 3,53 | 5,00*# | 5,00 | 5,00 | 4,83# | 4,59 | 5,08 |
| День консолидации памятного следа (норма 1-2 день) | 1,70 | 0,94 | 2,46 | 3,30* | 1,95 | 4,65 | 1,00*# | 1,00 | 1,00 | 1,17# | 0,92 | 1,41 |
| Суммарное время выработки пищевого навыка в % от общего времени обучения | 13,17 | 7,17 | 19,17 | 38,91* | 25,29 | 52,54 | 4,63*# | 3,45 | 5,81 | 8,12# | 5,21 | 11,03 |
ТО – табачный дым
Таблица 5 в
Частотные показатели обучаемости потомства (F1) экспериментальных моделей пренатального окуривания на фоне фармакологической коррекции препаратом фабомотизол
| Показатели, регистрируемые в тесте «Т-образный лабиринт» | Контроль | Модель ТО | Модель ТО+Ф 1 мг/кг | Модель ТО+Ф 10 мг/кг | ||||
| Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | Частоты | Проценты | |
| a. пол (потомство) = самцы | ||||||||
| N | 10 | 10 | 10 | 12 | ||||
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 1 день | 6 | 60,0% | 3 | 30,0% | 10*# | 100,0% | 10# | 83,3% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 2 день | 8 | 80,0% | 3* | 30,0% | 10# | 100,0% | 12# | 100,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 3 день | 9 | 90,0% | 4* | 40,0% | 10# | 100,0% | 12# | 100,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 4 день | 10 | 100,0% | 5* | 50,0% | 10# | 100,0% | 12# | 100,0% |
| Выполнение когнитивной задачи (h=Np(q)= 5) за 5 день | 10 | 100,0% | 9 | 90,0% | 10 | 100,0% | 12 | 100,0% |
| Нарушение формирования кратковременной памяти | 2 | 20,0% | 7* | 70,0% | 0 | 0,0% | 0# | 0,0% |
| Нарушение формирования долговременной памяти | 1 | 10,0% | 7* | 70,0% | 0 | 0,0% | 0# | 0,0% |
ТО – табачный дым
Claims (3)
1. Способ оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторных животных, который включает исследование выработки пищедобывательного навыка в условиях лабиринта за 5 ежедневных побежек в день, отличающийся тем, что исследование проводят в течение 5 дней у не менее 12 крыс, определяют число взятия пищи за 5 ежедневных побежек в каждый из 5 дней исследования, далее при числе взятия пищи равном 5 за один день исследования определяют значение показателя выполнения когнитивной задачи равным 1, при числе взятия пищи менее 5 за один день исследования определяют значение показателя выполнения когнитивной задачи равным 0, далее определяют когнитивный индекс за 5 дней исследования путем суммирования значений показателя выполнения когнитивной задачи за каждый день, при этом, если когнитивный индекс за 5 дней исследования равен 4-5, то когнитивные функции исследуемого животного считают соответствующими физиологической норме; нарушение памяти оценивают при значении когнитивного индекса менее 4-5: определяют нарушение кратковременной памяти, если снижение числа взятий пищи происходит в 1 и 2 день исследования, определяют нарушение долговременной памяти, если снижение числа взятий пищи происходит со 2-го по 5-й дни исследования.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят исследование в условиях Т-образного лабиринта.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят исследование в условиях Ж-образного лабиринта.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808376C1 true RU2808376C1 (ru) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2317541C1 (ru) * | 2006-05-05 | 2008-02-20 | ГУ Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН) | Способ изучения гемопоэза с учетом индивидуальных особенностей высшей нервной деятельности |
| RU2551308C2 (ru) * | 2012-10-15 | 2015-05-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Способ оценки пространственной ориентировки и когнитивных нарушений у экспериментальных животных |
| RU2604048C1 (ru) * | 2015-11-16 | 2016-12-10 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Амурская Государственная Медицинская Академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Способ оценки когнитивных способностей крыс в проблемной камере григорьева |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2317541C1 (ru) * | 2006-05-05 | 2008-02-20 | ГУ Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН) | Способ изучения гемопоэза с учетом индивидуальных особенностей высшей нервной деятельности |
| RU2551308C2 (ru) * | 2012-10-15 | 2015-05-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Способ оценки пространственной ориентировки и когнитивных нарушений у экспериментальных животных |
| RU2604048C1 (ru) * | 2015-11-16 | 2016-12-10 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Амурская Государственная Медицинская Академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Способ оценки когнитивных способностей крыс в проблемной камере григорьева |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МЕРЖАНОВА Г.Х. Импульсивность, обучение и память. Успехи физиологических наук. T. 50 N 4 2019, стр. 26-39. DEACON J. T-maze alternation in the rodent. Nature protocols 2006 V. 1:7-10. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Harrison et al. | Sensitivity to reward and punishment in eating disorders | |
| Portwood | Understanding developmental dyspraxia: A textbook for students and professionals | |
| Moser | Functional assays for neurotoxicity testing | |
| Adler | Health disparities through a psychological lens. | |
| de Brito Brandao et al. | Functional impact of constraint therapy and bimanual training in children with cerebral palsy: a randomized controlled trial | |
| Santangelo et al. | Cognitive reserve and neuropsychological performance in multiple sclerosis: A meta-analysis. | |
| Guthrie | Psychological facts and psychological theory. | |
| Matheis et al. | Assessment of fine and gross motor skills in children | |
| Wiebe et al. | Prenatal tobacco exposure and self-regulation in early childhood: Implications for developmental psychopathology | |
| Sell et al. | Bargaining power and adolescent aggression: The role of fighting ability, coalitional strength, and mate value | |
| Wachs | Utilization of a Piagetian approach in the investigation of early experience effects: A research strategy and some illustrative data | |
| Bélanger et al. | Semantic inhibition impairment in mild cognitive impairment: A distinctive feature of upcoming cognitive decline? | |
| Gerlai | Embryonic alcohol exposure: Towards the development of a zebrafish model of fetal alcohol spectrum disorders | |
| Stussi et al. | Learning biases to angry and happy faces during Pavlovian aversive conditioning. | |
| Heyse et al. | Exercise reward induces appetitive 50-kHz calls in rats | |
| RU2808376C1 (ru) | Способ оценки когнитивных функций и нарушения памяти у лабораторных животных | |
| Kołakowska et al. | Gyroscope-based game revealing progress of children with autism | |
| Call et al. | What is comparative psychology? | |
| Dowse et al. | Does self-certification reflect the cardiac health of UK sport divers? | |
| RU2551308C2 (ru) | Способ оценки пространственной ориентировки и когнитивных нарушений у экспериментальных животных | |
| Eisenberg | Emotional determinants of mental deficiency | |
| Grigor’ev et al. | Typological features in the behavior of rats | |
| Jean-Richard-dit-Bressel et al. | Translational research in punishment learning. | |
| Leighty et al. | Use of artificial neural networks to determine cognitive impairment and therapeutic effectiveness in Alzheimer's transgenic mice | |
| Vance et al. | A 2-Year, Randomized, Clinical Trial Examining the Effects of Speed of Processing Cognitive Training on Quality-of-Life Indicators in Adults With HIV-Associated Neurocognitive Disorder in Birmingham, Alabama: Results of the Think Fast Study |