RU2807524C2 - Compositions of antibodies to rsv and methods of their application - Google Patents
Compositions of antibodies to rsv and methods of their application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807524C2 RU2807524C2 RU2021112761A RU2021112761A RU2807524C2 RU 2807524 C2 RU2807524 C2 RU 2807524C2 RU 2021112761 A RU2021112761 A RU 2021112761A RU 2021112761 A RU2021112761 A RU 2021112761A RU 2807524 C2 RU2807524 C2 RU 2807524C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- concentration
- rsv
- rsv antibody
- antibody
- binding fragment
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 403
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 160
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 121
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 119
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 119
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 119
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 118
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 90
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 68
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 68
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 67
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 67
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 48
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 48
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 48
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 47
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 34
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims description 29
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 21
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 17
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 16
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 claims description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 claims description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 abstract description 53
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 12
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 92
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 87
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 86
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 82
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 55
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 51
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 50
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 47
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 45
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 45
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 34
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 34
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 31
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 27
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 24
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 20
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 18
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 15
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 15
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000011193 ultra high performance size exclusion chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 13
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 5
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 5
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 4
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- -1 vaccines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N Ala-Ala-Tyr Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- BYALSSDCQYHKMY-XGEHTFHBSA-N Cys-Arg-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O BYALSSDCQYHKMY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101710160621 Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N Pro-Tyr-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 102100031674 Protein-L-isoaspartate(D-aspartate) O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- HGZINTSBOUQIBU-UHFFFAOYSA-N Thr Tyr Gly Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(N)C(O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 HGZINTSBOUQIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N Tyr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 108010018276 trimethylguanosine synthase Proteins 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001646719 Escherichia coli O157:H7 Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058872 Fungal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014669 Hemophagocytic syndrome associated with an infection Diseases 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 101710180643 Leishmanolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000545499 Mycobacterium avium-intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N Phe-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002012 Pluronic® F 38 Polymers 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- 206010048709 Urosepsis Diseases 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 108010088716 attachment protein G Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000003164 beta-aspartyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеField of technology to which the present invention relates
Настоящее изобретение относится к стабильным составам, содержащим антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с респираторно-синцитиальным вирусом (RSV). Также предусмотрены способы профилактики и/или лечения связанных с RSV заболеваний с помощью составов по настоящему изобретению.The present invention relates to stable compositions containing antibodies or antigen-binding fragments thereof that bind to respiratory syncytial virus (RSV). Methods of preventing and/or treating RSV-related diseases using the compositions of the present invention are also provided.
Ссылка на родственные заявкиLink to related applications
Не применима.Not applicable.
Ссылка на перечень последовательностей, представленный электронным образомLink to electronically submitted sequence listing
Перечень последовательностей настоящей заявки представлен в электронном виде через EFS-Web в виде перечня последовательностей в формате ASCII с именем файла «24641WOPCT-SEQLIST.TXT», датой создания 9 октября 2019 г. и размером 9,19 кБ. Этот перечень последовательностей, представленный через EFS-Web, представляет собой часть описания и полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.The sequence listing of this application is provided electronically via EFS-Web as a sequence listing in ASCII format with the file name "24641WOPCT-SEQLIST.TXT", creation date October 9, 2019, and size 9.19 kB. This sequence listing provided via EFS-Web constitutes part of the specification and is incorporated herein by reference in its entirety.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Парамиксовирусы представляют собой оболочечные РНК-вирусы с отрицательной цепью, которые являются важными патогенами человека и животных. Респираторно-синцитиальный вирус человека (hRSV, RSV) принадлежит к семейству Paramyxoviridae, подсемейству Pneumovirinae. Были идентифицированы два подтипа, тип А и тип В, которые представляют собой основную причину тяжелых, а иногда даже смертельных респираторных инфекций у детей в возрасте до 6 месяцев. Взрослые с основными заболеваниями, такими как COPD, бронхиальная астма и рак, и взрослые с ослабленным иммунитетом, включая в себя HIV или посттрансплантационный период, также подвержены риску развития тяжелой инфекции RSV. Пятнадцать процентов ежегодных госпитализаций взрослых старше 50 лет из-за острой респираторной инфекции вызваны RSV. В Соединенных Штатах RSV вызывает более 100000 госпитализаций и, по оценкам, ежегодно вызывает около 160000 смертей во всем мире. В настоящее время вакцины против RSV не существует, а испытание с инактивированным формалином вирусом было связано с увеличением тяжести заболевания у младенцев после инфицирования RSV. Другие представители семейства, включая в себя метапневмовирус человека (hMPV) и вирус парагриппа человека (hPIV), также несут ответственность за острое респираторное заболевание, подобное hRSV.Paramyxoviruses are enveloped negative-strand RNA viruses that are important pathogens of humans and animals. Human respiratory syncytial virus (hRSV, RSV) belongs to the family Paramyxoviridae, subfamily Pneumovirinae. Two subtypes, type A and type B, have been identified and represent the leading cause of severe and sometimes fatal respiratory infections in children under 6 months of age. Adults with underlying medical conditions, such as COPD, asthma, and cancer, and adults who are immunocompromised, including HIV or post-transplant, are also at risk for developing severe RSV infection. Fifteen percent of annual hospitalizations in adults over 50 years of age due to acute respiratory infection are caused by RSV. In the United States, RSV causes more than 100,000 hospitalizations and is estimated to cause approximately 160,000 deaths annually worldwide. There is currently no vaccine against RSV, and a trial with formalin-inactivated virus was associated with increased severity of illness in infants following RSV infection. Other members of the family, including human metapneumovirus (hMPV) and human parainfluenza virus (hPIV), are also responsible for acute respiratory disease similar to hRSV.
Геном hRSV представляет собой одноцепочечную отрицательно-полярную молекулу РНК размером около 15 т.п.н., которая кодирует 11 белков. Два из этих белков представляют собой основные поверхностные гликопротеины вириона. Это (i) белок прикрепления (G), который опосредует связывание вируса с клетками, и (ii) белок слияния (F), который способствует как слиянию вирусной и клеточной мембран на начальных этапах инфекционного цикла, так и слиянию мембраны инфицированных клеток с мембранами соседних клеток с образованием характерных синцитий. Белок прикрепления G связывается с рецепторами клеточной поверхности и взаимодействует с белком F. Это взаимодействие запускает конформационное изменение белка F, чтобы вызвать слияние мембран, высвобождая, таким образом, вирусный рибонуклеопротеиновый комплекс в цитоплазму клетки-хозяина.The hRSV genome is a single-stranded negative-sense RNA molecule of approximately 15 kb in size that encodes 11 proteins. Two of these proteins are the major surface glycoproteins of the virion. These are (i) the attachment protein (G), which mediates the binding of the virus to cells, and (ii) the fusion protein (F), which promotes both the fusion of the viral and cellular membranes at the initial stages of the infectious cycle, and the fusion of the membrane of infected cells with the membranes of neighboring cells with the formation of characteristic syncytia. Attachment protein G binds to cell surface receptors and interacts with protein F. This interaction triggers a conformational change in protein F to cause membrane fusion, thereby releasing the viral ribonucleoprotein complex into the cytoplasm of the host cell.
Было показано, что моноклональные антитела к белку F или G обладают нейтрализующим действием in vitro и профилактическим действием in vivo. Смотрите, например, Beeler and Coelingh 1989, J. Virol. 63:2941-50; Garcia-Barreno et al, 1989, J. Virol. 63:925-32; Taylor et al, 1984, Immunology 52:137-142; Walsh et al, 1984, Infection and Immunity 43:756-758 и патенты США №5842307 и 6818216. Другие антитела к hRSV описаны в международных заявках на патент WO 94/06448 и WO 92/04381, а также в патентах США №8221759 и 9963500.Monoclonal antibodies to the F or G protein have been shown to have neutralizing effects in vitro and prophylactic effects in vivo. See, for example, Beeler and Coelingh 1989, J. Virol. 63:2941-50; Garcia-Barreno et al, 1989, J. Virol. 63:925-32; Taylor et al, 1984, Immunology 52:137-142; Walsh et al, 1984, Infection and Immunity 43:756-758 and US Patent Nos. 5842307 and 6818216. Other antibodies to hRSV are described in international patent applications WO 94/06448 and WO 92/04381, as well as in US patents 8221759 and 9963500.
Антитела для применения у субъектов-людей должны храниться до применения и транспортироваться к месту введения. Воспроизводимое достижение желаемого уровня лекарственного средства антитела у субъекта требует, чтобы лекарственное средство хранилось в составе, который поддерживает биоактивность лекарственного средства. Существует потребность в стабильных составах антител к RSV для фармацевтического применения, например, для профилактики и/или лечения связанных с RSV заболеваний. Предпочтительно, такие составы будут характеризоваться длительным сроком хранения, будут стабильными при хранении и транспортировке и их можно будет вводить в высоких концентрациях, например, для применения при подкожном введении, а также в низких концентрациях, например, для внутривенного введения.Antibodies for use in human subjects must be stored until use and transported to the site of administration. Reproducibly achieving the desired level of an antibody drug in a subject requires that the drug be stored in a formulation that maintains the bioactivity of the drug. There is a need for stable anti-RSV antibody formulations for pharmaceutical use, for example, for the prevention and/or treatment of RSV-related diseases. Preferably, such formulations will have a long shelf life, be stable during storage and transportation, and can be administered in high concentrations, for example for subcutaneous administration, as well as in low concentrations, for example, for intravenous administration.
Составы по настоящему изобретению применимы для подкожной доставки нуждающемуся в этом пациенту. Для обеспечения максимальной терапевтической пользы пациентам желательно, чтобы составы для подкожной (SC) доставки содержали высокую концентрацию антител (75-200 мг/мл). Для подкожных инъекций часто требуется высокая концентрация API из-за исторической биодоступности 50-60% для подкожных инъекций и ожидаемого диапазона доз продукта антитела. Однако высокая концентрация антитела или его антигенсвязывающего фрагмента может вносить вклад в другие свойства продукта, что было бы нежелательно, например, низкая инъекционная способность из-за повышенной вязкости и выше физиологической осмоляльности и повышенной агрегации. Следовательно, предпочтительно, чтобы продукт антител, предназначенный для подкожного введения, уравновешивал эффекты концентрации при поддержании уровня лекарственного средства, обеспечивающего наивысший терапевтический эффект. Идеальный продукт содержит высокую концентрацию белка, низкую вязкость, осмоляльность, аналогичную физиологическим условиям, и низкий уровень агрегации при типичных условиях хранения. Повышенная вязкость при высокой концентрации белка может не только затруднить извлечение продукта из контейнера с помощью шприца, но и введение пациенту необходимой дозы из шприца (проходимость через иглу). Преимущественно варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают составы, которые содержат высокую концентрацию антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и уровень вязкости, приемлемый для подкожной доставки. Кроме того, составы по настоящему изобретению не приводят к высоким уровням агрегации, как более подробно показано в примерах.The compositions of the present invention are useful for subcutaneous delivery to a patient in need thereof. To provide maximum therapeutic benefit to patients, it is desirable that formulations for subcutaneous (SC) delivery contain a high concentration of antibodies (75-200 mg/mL). For subcutaneous injections, a high concentration of API is often required due to the historical bioavailability of 50-60% for subcutaneous injections and the expected dosage range of the antibody product. However, a high concentration of antibody or antigen-binding fragment thereof may contribute to other properties of the product that would be undesirable, such as low injectability due to increased viscosity and higher physiological osmolality and increased aggregation. Therefore, it is preferable that the antibody product intended for subcutaneous administration balances the concentration effects while maintaining the drug level that provides the highest therapeutic effect. The ideal product contains high protein concentration, low viscosity, osmolality similar to physiological conditions, and low levels of aggregation under typical storage conditions. Increased viscosity at high protein concentrations can not only make it difficult to remove the product from the container using a syringe, but also make it difficult to administer the required dose from the syringe to the patient (needle patency). Advantageously, embodiments of the present invention provide formulations that contain a high concentration of antibody or antigen-binding fragment thereof and a viscosity level suitable for subcutaneous delivery. In addition, the compositions of the present invention do not result in high levels of aggregation, as shown in more detail in the examples.
Сущность настоящего изобретенияSummary of the present invention
В настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента; b) от около 5 мМ до около 20 мМ буфера; с) стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из: (i) от около 6% до около 8% в массово-объемном отношении (масса/объем) невосстанавливающего сахара; (ii) от около 25 мМ до около 75 мМ L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина, L-пролина или фармацевтически приемлемой соли L-пролина; L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина; L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата или смеси аминокислот, описанных в настоящем документе, и (iii) около от 25 мкМ до 75 мкМ хелатора; d) от около 0,01% до около 0,10% неионного поверхностно-активного вещества и е) от около 1 мМ до около 20 мМ антиоксиданта.The present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) about 50 mg/ml to about 250 mg/ml of an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof; b) about 5 mM to about 20 mM buffer; c) a stabilizer selected from the group consisting of: (i) from about 6% to about 8% in a mass-volume ratio (w/v) of non-reducing sugar; (ii) from about 25 mm to about 75 mm L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine, L-proline or a pharmaceutically acceptable salt of L-proline; L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine; L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate or a mixture of amino acids described herein, and (iii) about 25 μM to 75 μM chelator; d) about 0.01% to about 0.10% nonionic surfactant; and e) about 1 mM to about 20 mM antioxidant.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 150 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 6% до около 8% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) вспомогательное вещество, выбранное из следующих: L-аргинин или фармацевтически приемлемая соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, L-лизин или фармацевтически приемлемая соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, смесь L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и смесь L-аргинина (HCl) в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-лизина (HCl) в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ; е) DTPA в концентрации около от 25 мкМ до 75 мкМ; f) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% и необязательно g) L-метионин в концентрации от около 1 мМ до около 20 мМ.In another embodiment, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 150 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of from about 6% to about 8% in a mass-volume ratio (w/v); d) an excipient selected from the following: L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration from about 25 mM to about 75 mM , a mixture of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and a mixture of L-arginine (HCl) at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L- lysine (HCl) at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; e) DTPA at a concentration of about 25 μM to 75 μM; f) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10%; and optionally g) L-methionine at a concentration of about 1 mM to about 20 mM.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации около 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) вспомогательное вещество, выбранное из L-аргинина (HCl) в концентрации около 50 мМ, L-лизина (HCl) в концентрации около 50 мМ, смеси L-аргинина в концентрации около 25 мМ и L-глутамата в концентрации около 25 мМ и смеси L-аргинина (HCl) в концентрации около 25 мМ и L-лизина (HCl) в концентрации около 25 мМ; е) DTPA в концентрации около 50 мкМ; f) полисорбат 80 в концентрации около 0,02% и необязательно g) L-метионин в концентрации около от 1 мМ до 20 мМ.In another embodiment, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of about 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) an excipient selected from L-arginine (HCl) at a concentration of about 50 mM, L-lysine (HCl) at a concentration of about 50 mM, a mixture of L-arginine at a concentration of about 25 mM and L-glutamate at a concentration of about 25 mM, and mixtures of L-arginine (HCl) at a concentration of about 25 mM and L-lysine (HCl) at a concentration of about 25 mM; e) DTPA at a concentration of about 50 μM; f) polysorbate 80 at a concentration of about 0.02%; and optionally g) L-methionine at a concentration of about 1 mM to 20 mM.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации около 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) вспомогательное вещество, выбранное из L-аргинина (HCl) в концентрации 50 мМ, L-лизина (HCl) в концентрации 50 мМ, смеси L-аргинина в концентрации 25 мМ и L-глутамата в концентрации 25 мМ и смеси L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ; f) полисорбат 80 в концентрации 0,02% и необязательно g) L-метионин в концентрации от 1 мМ до 20 мМ.In another embodiment, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of about 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) an excipient selected from L-arginine (HCl) at a concentration of 50 mM, L-lysine (HCl) at a concentration of 50 mM, a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM and L-glutamate at a concentration of 25 mM and a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; f) DTPA at a concentration of 50 μM; f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02% and optionally g) L-methionine at a concentration of 1 mM to 20 mM.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации около 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) смесь L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ и f) полисорбат 80 в концентрации 0,02%.In another embodiment, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of about 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; e) DTPA at a concentration of 50 µM and f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02%.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, состоящий из: а) антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидина в концентрации около 10 мМ; с) сахарозы в концентрации около 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) смеси L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ и f) полисорбата 80 в концентрации 0,02%.In another embodiment, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition consisting of: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of about 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; e) DTPA at a concentration of 50 µM and f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02%.
Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из следующего: L-аргинин или фармацевтически приемлемая соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, L-лизин или фармацевтически приемлемая соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации около от 25 мМ до 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем.In one aspect, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) an excipient selected from the group consisting of the following: L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and a mixture of L- arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration from about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0. 01% to about 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) L-аргинин или фармацевтически приемлемую соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) L-аргинин или фармацевтически приемлемую соль L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of 25 mM to 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of 0.01% to 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) L-лизин или фармацевтически приемлемую соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) L-лизин или фармацевтически приемлемую соль L-лизина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of 25 mM to 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of 0.01% to 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 b concentrations from about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment at a concentration of 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of 25 mM to 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of 25 mM to 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of 0. 01% to 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 b concentrations from about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of 25 mM to 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine at a concentration of 25 mM to 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of 0. 01% to 0.10% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция характеризуется значением рН от 5,5 до 6,5.In some embodiments, the composition has a pH value between 5.5 and 6.5.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция характеризуется значением рН 6,0.In some embodiments, the composition has a pH value of 6.0.
В настоящем документе также представлены способы профилактики и/или лечения связанных с RSV заболеваний у нуждающегося в этом пациента-человека, предусматривающие: введение пациенту эффективного количества составов антител kRSV по настоящему изобретению.Also provided herein are methods of preventing and/or treating RSV-related diseases in a human patient in need thereof, comprising: administering to the patient an effective amount of the kRSV antibody formulations of the present invention.
В настоящем документе также представлены способы лечения или профилактики инфекции RSV у нуждающегося в этом пациента-человека, предусматривающие: введение пациенту эффективного количества составов антител к RSV по настоящему изобретению.Also provided herein are methods of treating or preventing RSV infection in a human patient in need thereof, comprising: administering to the patient an effective amount of the anti-RSV antibody compositions of the present invention.
В настоящем документе также представлены способы лечения или профилактики инфекции RSV у нуждающегося в этом пациента-человека, предусматривающие: введение пациенту эффективного количества составов антител к RSV по настоящему изобретению, причем эффективное количество включает в себя фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, причем фиксированная доза находится в диапазоне от около 10 до около 100 мг.Also provided herein are methods of treating or preventing RSV infection in a human patient in need thereof, comprising: administering to the patient an effective amount of an anti-RSV antibody composition of the present invention, wherein the effective amount includes a fixed dose of an anti-RSV antibody or an antigen binding fragment thereof, wherein the fixed dose ranges from about 10 to about 100 mg.
В настоящем документе также представлены способы лечения или профилактики инфекции RSV у нуждающегося в этом пациента-человека, предусматривающие: введение пациенту эффективного количества составов антител к RSV по настоящему изобретению, причем составы антител к RSV вводят подкожно или причем составы антител к RSV вводят внутривенно; или причем составы антител к RSV вводят внутримышечно.Also provided herein are methods of treating or preventing RSV infection in a human patient in need thereof, comprising: administering to the patient an effective amount of the anti-RSV antibody formulations of the present invention, wherein the anti-RSV antibody formulations are administered subcutaneously or wherein the anti-RSV antibody formulations are administered intravenously; or wherein the anti-RSV antibody compositions are administered intramuscularly.
В настоящем документе также представлено применение составов антител к RSV по настоящему изобретению для лечения или профилактики инфекции RSV у пациента-человека.Also provided herein is the use of the anti-RSV antibody compositions of the present invention for the treatment or prevention of RSV infection in a human patient.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1А-1С показаны результаты UPSEC: % HMW, % mAb (мономер) и % LMW в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 5°С.In fig. 1A-1C show the UPSEC results of %HMW, %mAb (monomer) and %LMW as a function of time for RSV antibody formulations at 5°C storage conditions.
На фиг. 2А-2С показаны результаты UPSEC: % HMW, % mAb (мономер) и % LMW в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 25°С.In fig. 2A-2C show the UPSEC results: %HMW, %mAb (monomer) and %LMW as a function of time for RSV antibody formulations under 25°C storage conditions.
На фиг. 3А-3С показаны результаты UPSEC: % HMW, % mAb (мономер) и % LMW в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения при 40°С.In fig. 3A-3C show the UPSEC results: %HMW, %mAb (monomer) and %LMW as a function of time for RSV antibody formulations under storage conditions at 40°C.
На фиг. 4А-4В показаны результаты HP-IEX: % всех пиков кислых форм и % пика определяемого компонента в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 5°С.In fig. 4A-4B show the HP-IEX results of % total acid peaks and % analyte peak versus time for anti-RSV antibody formulations at 5°C storage conditions.
На фиг. 5А-5В показаны результаты HP-IEX: % всех пиков кислых форм и % пика определяемого компонента в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 25°С.In fig. 5A-5B show the HP-IEX results of % total acid peaks and % analyte peak versus time for anti-RSV antibody formulations at 25°C storage conditions.
На фиг. 6А-6В показаны результаты HP-IEX: % всех пиков кислых форм и % пика определяемого компонента в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения при 40°С.In fig. 6A-6B show HP-IEX results of % total acid peaks and % analyte peak as a function of time for anti-RSV antibody formulations under storage conditions at 40°C.
На фиг. 7 показаны результаты снижения вязкости вспомогательного вещества антитела к RSV в концентрации 100 мг/мл (все эксперименты повторяли n=5, чтобы получить стандартное отклонение).In fig. Figure 7 shows the results of the viscosity reduction of the anti-RSV antibody excipient at a concentration of 100 mg/ml (all experiments were repeated n=5 to obtain the standard deviation).
На фиг. 8А-8С показаны результаты UPSEC: % HMW, % mAb (мономер) и % LMW в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 5°С.In fig. 8A-8C show the UPSEC results of %HMW, %mAb (monomer) and %LMW as a function of time for RSV antibody formulations at 5°C storage conditions.
На фиг. 9А-9С показаны результаты UPSEC: % HMW, % mAb (мономер) и % LMW в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 25°С.In fig. 9A-9C show the UPSEC results of %HMW, %mAb (monomer) and %LMW as a function of time for RSV antibody formulations at 25°C storage conditions.
На фиг. 10А-10С показаны результаты UPSEC: % HMW, % mAb (мономер) и % LMW в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения при 40°С.In fig. 10A-10C show the UPSEC results: %HMW, %mAb (monomer) and %LMW as a function of time for RSV antibody formulations under storage conditions at 40°C.
На фиг. 11А-11В показаны результаты HP-IEX: % всех пиков кислых форм и % пика определяемого компонента в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 5°С.In fig. 11A-11B show HP-IEX results of % total acid peaks and % analyte peak as a function of time for anti-RSV antibody formulations at 5°C storage conditions.
На фиг. 12А-12В показаны результаты HP-IEX: % всех пиков кислых форм и % пика определяемого компонента в зависимости от времени для составов антител к RSV в условиях хранения 25°С.In fig. 12A-12B show HP-IEX results of % total acid peaks and % analyte peak as a function of time for anti-RSV antibody formulations at 25°C storage conditions.
На фиг. 13А-13В показаны результаты HP-IEX: % всех пиков кислых форм и % пика определяемого компонента в зависимости от времени для составов антител к RSV а условиях хранения при 40°С.In fig. 13A-13B show the HP-IEX results of % total acid peaks and % analyte peak as a function of time for anti-RSV antibody formulations under storage conditions at 40°C.
На фиг. 14 показаны результаты процентной деградации PS80 при 40°С.In fig. Figure 14 shows the percentage degradation results of PS80 at 40°C.
На фиг. 15 показана гистограмма, сравнивающая вязкость составов с вспомогательными веществами из гистидина в концентрации 80 мМ, лизина в концентрации 70 мМ или аргинина в концентрации 70 мМ.In fig. Figure 15 shows a bar graph comparing the viscosity of formulations with excipients of 80 mM histidine, 70 mM lysine, or 70 mM arginine.
Подробное описание настоящего изобретенияDetailed Description of the Present Invention
В настоящем изобретении предусмотрены стабильные составы, содержащие антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с RSV. В настоящем изобретении предусмотрены стабильные составы, содержащие антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с F-белком RSV человека, которые применимы для способов лечения или профилактики инфекции RSV человека.The present invention provides stable formulations containing an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof that binds to RSV. The present invention provides stable formulations containing an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof that binds to the human RSV F protein, which are useful for methods of treating or preventing human RSV infection.
Антитела, используемые в составах, раскрытых в настоящем документе, описаны в патентах США №9963500. Иллюстративное антитело, используемое в составах, раскрытых в настоящем документе, описано в патентах США №9963500. Это иллюстративное антитело содержит определяющие комплементарность области (CDR), имеющие аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 1 (CDR 1 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 2 (CDR 2 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 3 (CDR 3 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 4 (CDR 1 легкой цепи), SEQ ID NO: 5 (CDR 2 легкой цепи) и SEQ ID NO: 6 (CDR 3 легкой цепи). Кроме того, это иллюстративное антитело содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепи, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8. Кроме того, это иллюстративное антитело включает в себя тяжелую и легкую цепи иммуноглобулина, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10.Antibodies used in the compositions disclosed herein are described in US Pat. No. 9,963,500. An exemplary antibody used in the compositions disclosed herein is described in US Pat. No. 9,963,500. This exemplary antibody contains complementarity determining regions (CDRs) having the amino acid sequences: SEQ ID NO: 1 (heavy chain CDR 1), SEQ ID NO: 2 (heavy chain CDR 2), SEQ ID NO: 3 (heavy chain CDR 3) , SEQ ID NO: 4 (light chain CDR 1), SEQ ID NO: 5 (light chain CDR 2) and SEQ ID NO: 6 (light chain CDR 3). In addition, this exemplary antibody comprises heavy and light chain variable regions having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8. In addition, this exemplary antibody includes immunoglobulin heavy and light chains consisting of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10.
I. Определения и сокращенияI. Definitions and abbreviations
Определения используются по всему описанию. Сокращения определены по всему описанию и формуле изобретения.Definitions are used throughout the description. Abbreviations are defined throughout the specification and claims.
Для более легкого понимания настоящего изобретения некоторые технические и научные термины конкретно определены ниже. Если специально не определено где-либо в этом документе, все другие технические и научные термины, используемые в настоящем документе, характеризуются значением, обычно понимаемым специалистом в настоящей области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.For easier understanding of the present invention, certain technical and scientific terms are specifically defined below. Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one skilled in the art to which the present invention belongs.
Используемые во всем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя множественное число, если контекст явно не диктует иное.As used throughout the specification and the accompanying claims, the singular number includes the plural unless the context clearly dictates otherwise.
Ссылка на «или» указывает на одну или обе возможности, если контекст явно не диктует одну из указанных возможностей. В некоторых случаях «и/или» использовалось, чтобы выделить одну или обе возможности.A reference to "or" indicates one or both possibilities unless the context clearly dictates one of the specified possibilities. In some cases, “and/or” was used to emphasize one or both possibilities.
Когда приводится диапазон значений, такой как «количество от 50 мг до 100 мг», предполагается, что диапазон включает в себя указанные значения.When a range of values is given, such as "an amount from 50 mg to 100 mg", the range is intended to include the values stated.
«Введение» и «воздействие» применительно к животному, человеку, экспериментальному субъекту, клетке, ткани, органу или биологической жидкости относятся к контакту экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического средства или композиции с животным, человеком, субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Воздействие на клетки предусматривает контакт реагента с клеткой, а также контакт реагента с жидкостью, причем жидкость контактирует с клеткой. «Введение» и «воздействие» также означают воздействие in vitro и ex vivo, например, на клетки, реагентом, диагностическим, связывающим соединением или другой клеткой."Administration" and "exposure" when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ or biological fluid refer to the contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent or composition with the animal, human, subject, cell, tissue, organ or biological fluid liquid. The effect on cells involves contact of the reagent with the cell, as well as contact of the reagent with the liquid, and the liquid is in contact with the cell. “Administration” and “exposure” also mean exposure in vitro and ex vivo, for example, to cells, a reagent, a diagnostic compound, a binding compound, or another cell.
«Связанное с RSV заболевание» означает любое заболевание, вызванное, прямо или косвенно, инфекцией респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), а также заболевания или состояния, которые предрасполагают пациента к инфицированию RSV. Примеры заболеваний, попадающих в первую категорию, включают в себя пневмонию и бронхиолит. Заболевания и состояния, относящиеся к последней категории (т.е. те, которые подвергают пациента риску тяжелой инфекции RSV), включают в себя муковисцидоз, врожденный порок сердца, рак, возрастную иммуносупрессию, реципиентов трансплантата и, как правило, любые состояния, вызывающие состояние иммуносупрессии. или снижение функции иммунной системы, например, режимы послеоперационной трансплантации органов или преждевременные роды.“RSV-associated disease” means any disease caused, directly or indirectly, by respiratory syncytial virus (RSV) infection, as well as diseases or conditions that predispose a patient to RSV infection. Examples of diseases that fall into the first category include pneumonia and bronchiolitis. Diseases and conditions that fall into the latter category (i.e., those that place the patient at risk for severe RSV infection) include cystic fibrosis, congenital heart disease, cancer, age-related immunosuppression, transplant recipients, and generally any condition that causes the condition immunosuppression. or decreased immune system function, such as postoperative organ transplant regimens or preterm birth.
«Лечить» или «лечение» означает введение терапевтического средства, такого как состав, содержащий любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, внутрь или снаружи субъекту или пациенту, имеющему один или более симптомов заболевания, или с подозрением наличия заболевания, при котором средство обладает терапевтической активностью. Как правило, средство вводят в количестве, эффективном для облегчения одного или более симптомов заболевания у подвергающегося лечению субъекта или популяции, либо путем индукции регресса, либо ингибирования прогрессирования такого симптома(ов) в любой клинически измеряемой степени. Количество терапевтического средства, которое эффективно для облегчения какого-либо конкретного симптома заболевания, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраста и массы пациента, а также способности лекарственного средства вызывать желаемый ответ у субъекта. Облегчился ли симптом заболевания, можно оценить с помощью любого клинического измерения, как правило, используемого врачами или другими квалифицированными поставщиками медицинских услуг для оценки степени тяжести или статуса прогрессирования этого симптома. Лечение антителами к RSV также можно сочетать с другими вмешательствами (антителами, нуклеиновыми кислотами, вакцинами и низкомолекулярными соединениями) для лечения других респираторных патогенов.“Treat” or “treatment” means the administration of a therapeutic agent, such as a composition containing any of the antibodies or antigen-binding fragments of the present invention, internally or externally to a subject or patient having one or more symptoms of a disease, or suspected of having a disease for which the agent has therapeutic activity. Typically, the agent is administered in an amount effective to relieve one or more symptoms of a disease in a subject or population being treated, either by inducing regression or inhibiting the progression of such symptom(s) to any clinically measurable extent. The amount of therapeutic agent that is effective in alleviating any particular symptom of a disease may vary depending on factors such as the disease state, the age and weight of the patient, and the ability of the drug to produce the desired response in the subject. Whether a disease symptom has improved can be assessed using any clinical measurement typically used by physicians or other qualified health care providers to assess the severity or progression status of that symptom. RSV antibody treatment can also be combined with other interventions (antibodies, nucleic acids, vaccines, and small molecules) to treat other respiratory pathogens.
«Предотвращать» или «профилактика» означает вводить профилактическое средство, такое как состав, содержащий любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, внутрь или снаружи субъекту или пациенту с риском заражения RSV, для которого средство обладает профилактической активностью. Профилактика включает в себя снижение вероятности или тяжести последующей инфекции RSV, облегчение симптомов, связанных с инфекцией нижних дыхательных путей (LRI) после инфицирования RSV, и индукцию иммунитета для защиты от инфекции RSV. Как правило, средство вводят в количестве, эффективном для нейтрализации RSV в легких и/или носу с целью блокирования инфекции. Количество профилактического средства, которое эффективно для облегчения симптомов любого конкретного заболевания, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как возраст и масса пациента, а также способность средства вызывать желаемый ответ у субъекта. Облегчился ли симптом заболевания, можно оценить с помощью любого клинического измерения, как правило, используемого врачами или другими квалифицированными поставщиками медицинских услуг для оценки степени тяжести или статуса прогрессирования этого симптома или, в некоторых случаях, уменьшения потребности в госпитализации.“Prevent” or “prophylaxis” means to administer a prophylactic agent, such as a composition containing any of the antibodies or antigen-binding fragments of the present invention, internally or externally to a subject or patient at risk for RSV infection for which the agent has prophylactic activity. Prevention includes reducing the likelihood or severity of subsequent RSV infection, alleviating symptoms associated with lower respiratory tract infection (LRI) following RSV infection, and inducing immunity to protect against RSV infection. Typically, the agent is administered in an amount effective to neutralize RSV in the lungs and/or nose to block infection. The amount of prophylactic agent that is effective in alleviating the symptoms of any particular disease may vary depending on factors such as the age and weight of the patient, as well as the ability of the agent to produce the desired response in the subject. Whether a disease symptom has improved can be assessed using any clinical measurement typically used by physicians or other qualified health care providers to assess the severity or progression status of that symptom or, in some cases, the reduction in the need for hospitalization.
Термин «пациент» (альтернативно именуемый в настоящем документе «субъект» или «индивидуум») относится к млекопитающему (например, крысе, мыши, собаке, кошке, кролику), способному лечиться составами по настоящему изобретению, наиболее предпочтительно человеку. Согласно некоторым вариантам осуществления пациент является взрослым пациентом. Согласно другим вариантам осуществления пациент является пациентом-ребенком. Те, кто «нуждается в лечении», включают в себя тех пациентов, которым может помочь лечение составами по настоящему изобретению.The term “patient” (alternatively referred to herein as “subject” or “individual”) refers to a mammal (eg, rat, mouse, dog, cat, rabbit) capable of being treated with the compositions of the present invention, most preferably a human. In some embodiments, the patient is an adult patient. In other embodiments, the patient is a child patient. Those "in need of treatment" include those patients who may benefit from treatment with the compositions of the present invention.
Термин «фармацевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает количество, при котором терапевтический состав вводится пациенту для лечения заболевания или состояния. Специалист в настоящей области техники признает, что этот уровень может варьироваться в зависимости от характеристик пациента, таких как возраст, масса и т.д.The term "pharmaceutically effective amount" or "effective amount" means the amount at which a therapeutic composition is administered to a patient to treat a disease or condition. One skilled in the art will recognize that this level may vary depending on patient characteristics such as age, weight, etc.
Используемая в настоящем документе фраза «фиксированная доза» относится к количеству (например, в миллиграммах) активного ингредиента, которое вводится пациенту.As used herein, the phrase “fixed dose” refers to the amount (eg, in milligrams) of the active ingredient that is administered to the patient.
Термин «приблизительно» при изменении количества (например, мМ или М) вещества или состава, процентного содержания (в объемном отношении или в массово-объемном отношении) компонента состава, рН раствора/состава или значения параметра, характеризующего этап способа или т.п., относится к изменению числовой величины на плюс или минус 5%. Такое изменение числового количества может происходить, например, посредством типичных процедур измерения, обращения и отбора проб, связанных с приготовлением, характеристикой и/или использованием вещества или композиции; из-за непреднамеренной ошибки в этих процедурах; из-за различий в производстве, источнике или чистоте ингредиентов, используемых для изготовления или использования композиций или выполнения процедур; и тому подобное.The term “about” when changing the amount (e.g., mM or M) of a substance or composition, the percentage (volume or mass-volume ratio) of a component of a composition, the pH of a solution/formulation, or the value of a parameter characterizing a process step, or the like. , refers to a change in a numerical value by plus or minus 5%. Such change in numerical quantity may occur, for example, through typical measurement, handling and sampling procedures associated with the preparation, characterization and/or use of the substance or composition; due to an unintentional error in these procedures; due to differences in the manufacture, source or purity of ingredients used to make or use the compositions or perform the procedures; etc.
Фраза «состоит по существу из» или варианты, такие как «состоять по существу из» или «состоящий по существу из», используемые в описании и формуле изобретения, указывают на включение любых перечисленных элементов или группы элементов и необязательное включение других элементов, сходных или отличающихся по природе от перечисленных элементов, которые существенно не изменяют основные или новые свойства указанной схемы введения, способа или состава. В качестве неограничивающего примера связывающее соединение, которое состоит по существу из указанной аминокислотной последовательности, может также включать в себя одну или более аминокислот, включая в себя замены одного или более аминокислотных остатков, которые существенно не влияют на свойства связывающего соединения.The phrase "consisting essentially of" or variations such as "consisting essentially of" or "consisting essentially of" used in the specification and claims indicate the inclusion of any listed elements or group of elements and the optional inclusion of other elements similar or different in nature from the listed elements, which do not significantly change the basic or new properties of the specified administration regimen, method or composition. As a non-limiting example, a binding compound that consists essentially of the specified amino acid sequence may also include one or more amino acids, including substitutions of one or more amino acid residues that do not significantly affect the properties of the binding compound.
«Содержащий» или варианты, такие как «содержать», «содержит» или «состоит из», используются во всем описании и формуле изобретения во включительном смысле, то есть для указания наличия заявленных признаков, но не для исключения присутствия или добавления дополнительных функций, которые могут существенно улучшить работу или полезность любого из вариантов осуществления настоящего изобретения, если контекст не требует иного из-за выражения языком или необходимого значения.“Comprising” or variants such as “comprise”, “comprises” or “consists of” are used throughout the specification and claims in the inclusive sense, that is, to indicate the presence of the claimed features, but not to exclude the presence or add additional functions, which may substantially improve the operation or usefulness of any embodiment of the present invention unless the context otherwise requires due to language or necessary meaning.
Фраза «фармацевтический состав» относится к препаратам, которые находятся в такой форме, чтобы позволить активным ингредиентам быть эффективными, и которые не содержат дополнительных компонентов, являющихся токсичными для субъектов, которым может быть введен состав. Термины «состав» и «фармацевтический состав» повсюду используются взаимозаменяемо.The phrase "pharmaceutical formulation" refers to preparations that are in such a form as to allow the active ingredients to be effective and that do not contain additional components that are toxic to subjects to whom the formulation may be administered. The terms "composition" and "pharmaceutical composition" are used interchangeably throughout.
Фраза «фармацевтически приемлемый» относится к вспомогательным веществам (носителям, добавкам) и композициям, которые можно разумно вводить субъекту для обеспечения эффективной дозы применяемого активного ингредиента и которые «как правило, считаются безопасными», например, которые являются физиологически переносимыми и, как правило, не вызывают аллергической или подобной нежелательной реакции, такой как расстройство желудка и т.п., при введении человеку. Согласно другому варианту осуществления этот термин относится к молекулярным объектам и композициям, одобренным регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или перечисленным в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у животных и, в частности, у людей.The phrase "pharmaceutically acceptable" refers to excipients (carriers, additives) and compositions that can be reasonably administered to a subject to provide an effective dose of the active ingredient administered and that are "generally considered safe", e.g., that are physiologically tolerable and generally do not cause an allergic or similar undesirable reaction such as stomach upset and the like when administered to a human. In another embodiment, the term refers to molecular entities and compositions approved by a federal or state government regulatory agency or listed in the United States Pharmacopoeia or other generally accepted pharmacopoeia for use in animals and, in particular, in humans.
Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ в ткани, системе, животном или человеке, который требуется исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту. Согласно одному варианту осуществления эффективное количество представляет собой «терапевтически эффективное количество» для облегчения симптомов заболевания или состояния, которое подвергают лечению. Согласно другому варианту осуществления эффективное количество представляет собой «профилактически эффективное количество» для профилактики симптомов предотвращаемого заболевания или состояния.As used herein, the term “effective amount” means that amount of an active compound or pharmaceutical agent that produces a biological or therapeutic response in a tissue, system, animal or human as desired by a researcher, veterinarian, physician or other clinician. In one embodiment, the effective amount is a "therapeutically effective amount" for alleviating the symptoms of the disease or condition being treated. In another embodiment, the effective amount is a “prophylactically effective amount” for preventing symptoms of a preventable disease or condition.
«Стабильный» состав представляет собой состав, в котором белок в нем по существу сохраняет свою физическую стабильность и/или химическую стабильность, и/или биологическую активность при хранении. В настоящей области техники доступны различные аналитические способы измерения стабильности белка, которые рассматриваются в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) и Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993). Стабильность можно измерить при выбранной температуре в течение выбранного периода времени. Например, согласно одному варианту осуществления стабильный состав представляет собой состав, в котором не наблюдается значительных изменений при температуре охлаждения (2-8°С) в течение по меньшей мере 12 месяцев. Согласно другому варианту осуществления стабильный состав представляет собой состав, в котором не наблюдается значительных изменений при температуре охлаждения (2-8°С) в течение по меньшей мере 18 месяцев. Согласно другому варианту осуществления стабильный состав представляет собой состав, в котором не наблюдается значительных изменений при комнатной температуре (23-27°С) в течение по меньшей мере 3 месяцев. Согласно другому варианту осуществления стабильный состав представляет собой состав, в котором не наблюдается значительных изменений при комнатной температуре (23-27°С) в течение по меньшей мере 6 месяцев. Согласно другому варианту осуществления стабильный состав представляет собой состав, в котором не наблюдается значительных изменений при комнатной температуре (23-27°С) в течение по меньшей мере 12 месяцев. Согласно другому варианту осуществления стабильный состав представляет собой состав, в котором не наблюдается значительных изменений при комнатной температуре (23-27°С) в течение по меньшей мере 18 месяцев. Критерии стабильности состава антител следующие. Как правило, не более чем 10%, предпочтительно 5% мономера антитела разлагается, как измерено с помощью SEC-HPLC. Как правило, композиция бесцветная или прозрачная или слегка опалесцирующая при визуальном анализе. Как правило, концентрация, рН и осмоляльность состава изменяются не более чем на +/- 10%. Эффективность, как правило, находится в пределах 60-140%, предпочтительно 80-120%, от контроля или сравнения. Как правило, наблюдается не более чем 10%, предпочтительно 5% отсечения антитела, т.е. % частиц с низкой молекулярной массой, как определено, например, с помощью HP-SEC. Как правило, наблюдается не более чем 10%, предпочтительно не более чем 5% агрегации антитела, т.е. % частиц с высокой молекулярной массой, как определено, например, с помощью HP-SEC.A "stable" formulation is one in which the protein therein substantially retains its physical stability and/or chemical stability and/or biological activity upon storage. Various analytical methods for measuring protein stability are available in the art and are discussed in Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993). Stability can be measured at a selected temperature for a selected period of time. For example, in one embodiment, a stable formulation is one that does not exhibit significant changes at refrigeration temperature (2-8°C) for at least 12 months. According to another embodiment, a stable formulation is one that does not exhibit significant changes at refrigeration temperature (2-8°C) for at least 18 months. According to another embodiment, a stable formulation is one that does not exhibit significant changes at room temperature (23-27°C) for at least 3 months. According to another embodiment, a stable formulation is one that does not exhibit significant changes at room temperature (23-27°C) for at least 6 months. According to another embodiment, a stable formulation is one that does not exhibit significant changes at room temperature (23-27°C) for at least 12 months. In another embodiment, a stable formulation is one that does not exhibit significant changes at room temperature (23-27°C) for at least 18 months. The stability criteria for the antibody composition are as follows. Typically, no more than 10%, preferably 5%, of the antibody monomer is degraded as measured by SEC-HPLC. Typically, the composition is colorless or transparent or slightly opalescent when visually analyzed. Typically, the concentration, pH and osmolality of the formulation will vary by no more than +/- 10%. Efficiency is typically in the range of 60-140%, preferably 80-120%, of the control or comparison. Typically, no more than 10%, preferably 5%, antibody cutoff is observed, i.e. % low molecular weight particles as determined, for example, by HP-SEC. Typically, no more than 10%, preferably no more than 5%, of antibody aggregation is observed, i.e. % high molecular weight particles as determined, for example, by HP-SEC.
Фраза «антитело к RSV» относится к моноклональному антителу, направленному против белка F или белка G RSV. Антитела к RSV раскрыты и описаны в патенте США №9963500. Конкретное антитело к RSV раскрыто и описано в патенте США №9963500 и содержит определяющие комплементарность области (CDR), имеющие аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 1 (CDR 1 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 2 (CDR 2 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 3 (CDR 3 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 4 (CDR 1 легкой цепи), SEQ ID NO: 5 (CDR 2 легкой цепи) и SEQ ID NO: 6 (CDR 3 легкой цепи). Кроме того, антитело к RSV раскрыто и описано в патенте США №9963500 и содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепи, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно. Кроме того, конкретное антитело к RSV раскрыто и описано в патенте США №9963500 и включает в себя тяжелую и легкую цепи иммуноглобулина, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10, соответственно.The phrase "anti-RSV antibody" refers to a monoclonal antibody directed against the F protein or the G protein of RSV. Antibodies to RSV are disclosed and described in US Pat. No. 9,963,500. A specific anti-RSV antibody is disclosed and described in US Pat. No. 9,963,500 and contains complementarity determining regions (CDRs) having the amino acid sequences: SEQ ID NO: 1 (heavy chain CDR 1), SEQ ID NO: 2 (heavy chain CDR 2), SEQ ID NO: 3 (heavy chain CDR 3), SEQ ID NO: 4 (light chain CDR 1), SEQ ID NO: 5 (light chain CDR 2) and SEQ ID NO: 6 (light chain CDR 3). In addition, an anti-RSV antibody is disclosed and described in US Pat. No. 9,963,500 and contains heavy and light chain variable regions having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively. In addition, a specific anti-RSV antibody is disclosed and described in US Pat. No. 9,963,500 and includes immunoglobulin heavy and light chains consisting of the amino acid sequences SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively.
Антитело «сохраняет свою физическую стабильность» в фармацевтическом составе, если оно не показывает значительного увеличения агрегации, преципитации и/или денатурации при визуальном исследовании цвета и/или прозрачности или при измерении с помощью рассеяния УФ-света, эксклюзионной хроматографии (SEC) и динамического рассеяния света. Изменения конформации белка можно оценить с помощью флуоресцентной спектроскопии, которая определяет третичную структуру белка, и с помощью FTIR-спектроскопии, которая определяет вторичную структуру белка.An antibody "maintains its physical stability" in a pharmaceutical formulation if it does not show a significant increase in aggregation, precipitation and/or denaturation when examined visually for color and/or clarity or when measured by UV light scattering, size exclusion chromatography (SEC) and dynamic scattering Sveta. Changes in protein conformation can be assessed by fluorescence spectroscopy, which determines the tertiary structure of the protein, and by FTIR spectroscopy, which determines the secondary structure of the protein.
Антитело «сохраняет свою химическую стабильность» в фармацевтическом составе, если не обнаруживает значительных химических изменений. Химическая стабильность может быть оценена путем обнаружения и количественного определения химически измененных форм белка. Процессы деградации, которые часто изменяют химическую структуру белка, включают в себя гидролиз или усечение (оценивается такими способами, как эксклюзионная хроматография и ДСН-ПААГ), окисление (оценивается такими способами, как картирование пептидов в сочетании с масс-спектроскопией или MALDI/TOF/MS), дезамидирование (оценивается такими способами, как ионообменная хроматография, капиллярное изоэлектрическое фокусирование, картирование пептидов, измерение изоаспарагиновой кислоты) и изомеризация (оценивается путем измерения содержания изоаспарагиновой кислоты, картирования пептидов и т.д.).An antibody "retains its chemical stability" in a pharmaceutical formulation unless it exhibits significant chemical changes. Chemical stability can be assessed by detecting and quantifying chemically altered forms of the protein. Degradation processes that often change the chemical structure of a protein include hydrolysis or truncation (assessed by techniques such as size exclusion chromatography and SDS-PAGE), oxidation (assessed by techniques such as peptide mapping coupled with mass spectroscopy or MALDI/TOF). MS), deamidation (assessed by methods such as ion exchange chromatography, capillary isoelectric focusing, peptide mapping, isoaspartic acid measurement) and isomerization (assessed by isoaspartic acid measurement, peptide mapping, etc.).
Антитело «сохраняет свою биологическую активность» в фармацевтическом составе, если биологическая активность антитела в данный момент времени находится в пределах заранее определенного диапазона биологической активности, проявленной во время приготовления фармацевтического состава. Биологическая активность антитела может быть определена, например, с помощью анализа связывания антигена. Композиции по настоящему изобретению включают в себя антитела и их фрагменты, которые являются биологически активными при восстановлении или в жидкой форме.An antibody "retains its biological activity" in a pharmaceutical composition if the biological activity of the antibody at a given time is within the predetermined range of biological activity exhibited during the preparation of the pharmaceutical composition. The biological activity of an antibody can be determined, for example, using an antigen binding assay. The compositions of the present invention include antibodies and fragments thereof that are biologically active in reconstituted or liquid form.
II. Составы по настоящему изобретениюII. Compositions of the present invention
Составы по настоящему изобретению минимизируют образование агрегатов антител, повышают стабильность и снижают вязкость.The compositions of the present invention minimize the formation of antibody aggregates, increase stability and reduce viscosity.
Настоящее изобретение включает в себя различные составы антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, как более подробно описано ниже. Например, настоящее изобретение включает в себя составы, содержащие (i) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент, (ii) буфер (например, гистидин), (iii) стабилизатор (например, невосстанавливающий сахар, такой как сахароза); (iv) неионогенное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80) и (v) антиоксидант (например, метионин). Согласно дополнительным вариантам осуществления составы по настоящему изобретению содержат понижающее вязкость вещество (например, аргинин или его фармацевтически приемлемую соль; лизин или его фармацевтически приемлемую соль; смесь аргинина и лизина или их фармацевтически приемлемых солей, смесь аргинина и глутамата или их фармацевтически приемлемых солей, и/или гистидин или его фармацевтически приемлемые соли) и/или хелатор металлов (например, DTPA).The present invention includes various formulations of an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, as described in more detail below. For example, the present invention includes compositions containing (i) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, (ii) a buffer (eg, histidine), (iii) a stabilizer (eg, a non-reducing sugar such as sucrose); (iv) a nonionic surfactant (eg, polysorbate 80); and (v) an antioxidant (eg, methionine). In further embodiments, the compositions of the present invention comprise a viscosity-lowering agent (e.g., arginine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; lysine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a mixture of arginine and lysine or pharmaceutically acceptable salts thereof, a mixture of arginine and glutamate or pharmaceutically acceptable salts thereof, and /or histidine or pharmaceutically acceptable salts thereof) and/or a metal chelator (eg DTPA).
III. Антитела к RSV и их антигенсвязывающие фрагментыIII. Antibodies to RSV and their antigen-binding fragments
В настоящем изобретении предусмотрены стабильные биологические составы, содержащие антитело к RSV, которое содержит определяющие комплементарность области (CDR), имеющие аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 1 (CDR 1 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 2 (CDR 2 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 3 (CDR 3 тяжелой цепи), SEQ ID NO: 4 (CDR 1 легкой цепи), SEQ ID NO: 5 (CDR 2 легкой цепи) и SEQ ID NO: 6 (CDR 3 легкой цепи). В настоящем изобретении также предусмотрены стабильные биологические составы, содержащие антитело к RSV, которое содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепи, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно, и/или содержащие тяжелую и легкую цепи иммуноглобулина, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10, соответственно. Способы получения антитела к RSV раскрыты и описаны в патентах США №9963500 и полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. SEQ ID NO: 1-10 представлены в таблице А ниже:The present invention provides stable biological compositions containing an anti-RSV antibody that contains complementarity determining regions (CDRs) having the amino acid sequences: SEQ ID NO: 1 (heavy chain CDR 1), SEQ ID NO: 2 (heavy chain CDR 2), SEQ ID NO: 3 (heavy chain CDR 3), SEQ ID NO: 4 (light chain CDR 1), SEQ ID NO: 5 (light chain CDR 2) and SEQ ID NO: 6 (light chain CDR 3). The present invention also provides stable biological compositions containing an anti-RSV antibody that contains heavy and light chain variable regions having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively, and/or containing immunoglobulin heavy and light chains, consisting of the amino acid sequences SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively. Methods for producing anti-RSV antibodies are disclosed and described in US Pat. No. 9,963,500 and are incorporated herein by reference in their entirety. SEQ ID NO: 1-10 are presented in Table A below:
Согласно некоторым вариантам осуществления составов, описанных в настоящем документе, API («активный фармацевтический ингредиент», т.е. антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент) присутствует в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления составов API (т.е. антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент) присутствует в концентрации от около 75 мг/мл до около 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 90 мг/мл до около 110 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации около 100 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации от 90 мг/мл до 110 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации 100 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации 75 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации 50 мг/мл.In some embodiments of the formulations described herein, the API (“active pharmaceutical ingredient,” i.e., an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof) is present at a concentration of about 50 mg/mL to about 250 mg/mL. In some embodiments of the formulations, the API (ie, an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof) is present at a concentration of from about 75 mg/ml to about 200 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 90 mg/ml to about 110 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of about 100 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 90 mg/ml to 110 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 100 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 75 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 50 mg/ml.
Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 125 мг/мл до около 175 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 140 мг/мл до около 160 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации около 150 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 125 мг/мл до 175 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 140 мг/мл до 160 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации 150 мг/мл.In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 125 mg/ml to about 175 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 140 mg/ml to about 160 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of about 150 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 125 mg/ml to 175 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 140 mg/ml to 160 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 150 mg/ml.
Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 150 мг/мл до около 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 165 мг/мл до около 185 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации около 175 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 150 мг/мл до 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 165 мг/мл до 185 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации 175 мг/мл.In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 150 mg/ml to about 200 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 165 mg/ml to about 185 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of about 175 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 150 mg/ml to 200 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 165 mg/ml to 185 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 175 mg/ml.
Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 175 мг/мл до около 225 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 190 мг/мл до около 210 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации около 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 175 мг/мл до 225 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 190 мг/мл до 210 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации 200 мг/мл.In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 175 mg/ml to about 225 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 190 mg/ml to about 210 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of about 200 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 175 mg/ml to 225 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 190 mg/ml to 210 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 200 mg/ml.
Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 200 мг/мл до около 250 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от около 215 мг/мл до около 235 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации около 225 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 200 мг/мл до 250 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в концентрации от 215 мг/мл до 235 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления API присутствует в концентрации 225 мг/мл.In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 200 mg/ml to about 250 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of from about 215 mg/ml to about 235 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of about 225 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 200 mg/ml to 250 mg/ml. In some embodiments, the API is present at a concentration of 215 mg/ml to 235 mg/ml. In another embodiment, the API is present at a concentration of 225 mg/ml.
Согласно некоторым вариантам осуществления составов, раскрытых в настоящем документе, API (т.е. антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент) присутствует в фиксированной дозе (например, количество в миллиграммах). Согласно некоторым вариантам осуществления составов, раскрытых в настоящем документе, API присутствует в фиксированной дозе от около 10 мг до около 150 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в фиксированной дозе от 10 мг до 150 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в фиксированной дозе от около 25 мг до около 125 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в фиксированной дозе от 25 мг до 125 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в фиксированной дозе от около 50 мг до около 100 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления API присутствует в фиксированной дозе от 50 мг до 100 мг.In some embodiments of the formulations disclosed herein, the API (ie, an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof) is present in a fixed dose (eg, a milligram amount). In some embodiments of the formulations disclosed herein, the API is present at a fixed dose of about 10 mg to about 150 mg. In some embodiments, the API is present at a fixed dose of 10 mg to 150 mg. In some embodiments, the API is present at a fixed dose of about 25 mg to about 125 mg. In some embodiments, the API is present at a fixed dose of 25 mg to 125 mg. In some embodiments, the API is present at a fixed dose of about 50 mg to about 100 mg. In some embodiments, the API is present at a fixed dose of 50 mg to 100 mg.
IV. Вспомогательные вещества составаIV. Excipients of the composition
Составы по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно вспомогательное вещество, которое стабилизирует состав.The compositions of the present invention contain at least one excipient that stabilizes the composition.
Согласно некоторым вариантам осуществления составов по настоящему изобретению стабилизатор представляет собой невосстанавливающий сахар. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения невосстанавливающий сахар представляет собой сахарозу. Согласно дополнительным вариантам осуществления невосстанавливающий сахар представляет собой глюкозу. Согласно дополнительным вариантам осуществления невосстанавливающий сахар представляет собой трегалозу. Согласно другим вариантам осуществления невосстанавливающий сахар представляет собой лактозу. Согласно другим вариантам осуществления невосстанавливающий сахар представляет собой рафинозу.In some embodiments of the compositions of the present invention, the stabilizer is a non-reducing sugar. In embodiments of the present invention, the non-reducing sugar is sucrose. In further embodiments, the non-reducing sugar is glucose. In further embodiments, the non-reducing sugar is trehalose. In other embodiments, the non-reducing sugar is lactose. In other embodiments, the non-reducing sugar is raffinose.
Согласно некоторым вариантам осуществления составы антител к RSV по настоящему изобретению содержат стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из: сахарозы, глюкозы, трегалозы, лактозы или рафинозы в концентрации от около 4% до около 8% в массово-объемном отношении (масса/объем).In some embodiments, the anti-RSV antibody compositions of the present invention comprise a stabilizer selected from the group consisting of: sucrose, glucose, trehalose, lactose, or raffinose at a concentration of from about 4% to about 8% on a mass-volume (w/v) basis. .
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% в массово-объемном отношении. Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от 4% до 8% в массово-объемном отношении.In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of from about 4% to about 8% on a weight-volume basis. In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от около 6% до около 8% в массово-объемном отношении.In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of from about 6% to about 8% on a weight-volume basis.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от 4% до 8% в массово-объемном отношении.In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой трегалозу в концентрации от около 4% до около 8% в массово-объемном отношении. Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой трегалозу в концентрации от 4% до 8% в массово-объемном отношении.In some embodiments, the stabilizer is trehalose at a concentration of about 4% to about 8% w/v. In some embodiments, the stabilizer is trehalose at a concentration of 4% to 8% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой трегалозу в концентрации от около 6% до около 8% в массово-объемном отношении. Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой трегалозу в концентрации от 6% до 8% в массово-объемном отношении.In some embodiments, the stabilizer is trehalose at a concentration of about 6% to about 8% w/v. In some embodiments, the stabilizer is trehalose at a concentration of 6% to 8% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от около 6,5% до около 7,5% в массово-объемном отношении. Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от 6,5% до 7,5% в массово-объемном отношении.In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of from about 6.5% to about 7.5% on a weight-volume basis. In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of 6.5% to 7.5% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от 6% до 8%.In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of 6% to 8%.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от 6,5% до 7,5% в массово-объемном отношении.In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of 6.5% to 7.5% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации 7%.In some embodiments, the stabilizer is sucrose at a concentration of 7%.
Составы по настоящему изобретению содержат аргинин, например L-аргинин, или его фармацевтически приемлемую соль, например, HCl; лизин, например L-лизин, или его фармацевтически приемлемую соль, например, HCl; или комбинацию аргинина (L-аргинина) или его фармацевтически приемлемой соли (HCl) и лизина (L-лизина) или его фармацевтически приемлемой соли (HCl); или комбинацию аргинина (L-аргинина) или его фармацевтически приемлемой соли (HCl) и глутамата (L-глутамата) или его фармацевтически приемлемой соли; все это может обеспечить дополнительную стабильность композиции, а также регулировать вязкость, что позволяет создавать композиции с высокой концентрацией API.The compositions of the present invention contain arginine, for example L-arginine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example HCl; lysine, eg L-lysine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, eg HCl; or a combination of arginine (L-arginine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (HCl) and lysine (L-lysine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (HCl); or a combination of arginine (L-arginine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (HCl) and glutamate (L-glutamate) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; all this can provide additional stability to the composition, as well as regulate viscosity, which allows the creation of compositions with high concentrations of API.
В дополнение к антителу к RSV или его антигенсвязывающему фрагменту и стабилизатору в количествах/концентрациях, указанных выше, составы по настоящему изобретению также содержат буфер. Согласно некоторым вариантам осуществления буфер присутствует в количестве от около 5 мМ до около 20 мМ, что обеспечивает значение рН в диапазоне от около 5 до около 7. Согласно некоторым вариантам осуществления буфер присутствует в количестве от 5 мМ до 20 мМ, что обеспечивает значение рН в диапазоне от 5 до 7.In addition to the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof and a stabilizer in the amounts/concentrations specified above, the compositions of the present invention also contain a buffer. In some embodiments, the buffer is present in an amount from about 5 mM to about 20 mM, which provides a pH value in the range of about 5 to about 7. In some embodiments, the buffer is present in an amount from 5 mM to 20 mM, which provides a pH value in the range of range from 5 to 7.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения буфер обеспечивает значение рН состава в диапазоне от около 5,5 до около 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения буфер обеспечивает значение рН состава в диапазоне от 5,5 до 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления буфер характеризуется значением рН в диапазоне около 6,0. Согласно другим вариантам осуществления значение рН составляет 6,0.In some embodiments of the present invention, the buffer provides the pH of the formulation in the range of about 5.5 to about 6.5. According to some embodiments of the invention, the buffer provides a pH value of the composition in the range from 5.5 to 6.5. In some embodiments, the buffer has a pH value in the range of about 6.0. In other embodiments, the pH value is 6.0.
Согласно конкретным вариантам осуществления буфер характеризуется значением рН около 5,7, около 5,8, около 5,9, около 6,0, около 6,1, около 6,2 или около 6,3. Согласно конкретным вариантам осуществления буфер характеризуется значением рН 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2 или 6,3. Примеры буферов, которые будут контролировать значение рН в этом диапазоне, включают в себя сукцинат (натрий или калий), гистидин, ацетат натрия, фосфат (натрий или калий), трис (трис(гидроксиметил)аминометан), диэтаноламин, цитрат (натрий) и другие органические кислотные буферы.In certain embodiments, the buffer has a pH value of about 5.7, about 5.8, about 5.9, about 6.0, about 6.1, about 6.2, or about 6.3. In certain embodiments, the buffer has a pH value of 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, or 6.3. Examples of buffers that will control pH in this range include succinate (sodium or potassium), histidine, sodium acetate, phosphate (sodium or potassium), tris (tris(hydroxymethyl)aminomethane), diethanolamine, citrate (sodium), and other organic acid buffers.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения буфер представляет собой гистидин или ацетат со значением рН от около 5,5 до около 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения буфер представляет собой гистидин или ацетат со значением рН от 5,5 до 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления буфер представляет собой L-гистидиновый буфер. Согласно вариантам осуществления, где состав является лиофилизированным, предпочтительно, чтобы буфер не был ацетатным, поскольку ацетатные буферные системы несовместимы с процессом лиофилизации.In some embodiments of the present invention, the buffer is a histidine or acetate with a pH value of from about 5.5 to about 6.5. In some embodiments of the present invention, the buffer is histidine or acetate with a pH value between 5.5 and 6.5. In some embodiments, the buffer is an L-histidine buffer. In embodiments where the formulation is lyophilized, it is preferred that the buffer is non-acetate since acetate buffer systems are incompatible with the lyophilization process.
Когда указывается диапазон значений рН, такой как «рН от 5,5 до 6,5», предполагается, что этот диапазон включает в себя указанные значения. Если не указано иное, для лиофилизированной формулы рН относится к рН после восстановления лиофилизированных составов по настоящему изобретению. рН, как правило, измеряется при температуре 25°С с помощью стандартного рН-метра со стеклянной колбой. В данном контексте раствор, содержащий «гистидиновый буфер при рН X», относится к раствору при рН X и содержащему гистидиновый буфер, т.е. рН предназначен для обозначения рН раствора.When a range of pH values is specified, such as “pH 5.5 to 6.5,” the range is intended to include the stated values. Unless otherwise stated, for a lyophilized formula, pH refers to the pH after reconstitution of the lyophilized formulations of the present invention. pH is typically measured at 25°C using a standard pH meter with a glass bulb. As used herein, a solution containing “histidine buffer at pH X” refers to a solution at pH X and containing a histidine buffer, i.e. pH is intended to indicate the pH of a solution.
Помимо антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, стабилизатора и буфера в количествах/концентрациях, указанных выше, составы по настоящему изобретению также содержат антиоксидант. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения антиоксидант представляет собой метионин. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения антиоксидант представляет собой L-метионин или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно дополнительным вариантам осуществления метионин представляет собой L-метионин. Согласно другим вариантам осуществления антиоксидант представляет собой L-метионин HCl. Согласно другим вариантам осуществления антиоксидант представляет собой гистидин.In addition to the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, stabilizer and buffer in the amounts/concentrations specified above, the compositions of the present invention also contain an antioxidant. In embodiments of the present invention, the antioxidant is methionine. In embodiments of the present invention, the antioxidant is L-methionine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In further embodiments, the methionine is L-methionine. In other embodiments, the antioxidant is L-methionine HCl. In other embodiments, the antioxidant is histidine.
Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант (например, L-метионин) присутствует в составах по настоящему изобретению в количестве от около 1 мМ до около 20 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант присутствует в количестве от около 5 мМ до около 20 мМ, от около 5 мМ до около 15 мМ, от около 5 мМ до около 10 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант присутствует в количестве около 1 мМ, около 2 мМ, около 3 мМ, около 4 мМ, около 5 мМ, около 6 мМ, около 7 мМ, около 8 мМ, около 9 мМ, около 10 мМ, около 11 мМ, около 12 мМ, около 13 мМ, около 14 мМ, около 15 мМ, около 16 мМ, около 17 мМ, около 18 мМ, около 19 мМ или около 20 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант присутствует в количестве от 5 до 20 мМ, от 5 до 15 мМ, от 5 до 10 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления антиоксидант присутствует в количестве 1 мМ, 2 мМ, 3 мМ, 4 мМ, 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11 мМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ, 19 мМ или 20 мМ.In some embodiments, the antioxidant (eg, L-methionine) is present in the compositions of the present invention in an amount of from about 1 mM to about 20 mM. In some embodiments, the antioxidant is present in an amount of about 5 mM to about 20 mM, about 5 mM to about 15 mM, or about 5 mM to about 10 mM. In some embodiments, the antioxidant is present in an amount of about 1 mM, about 2 mM, about 3 mM, about 4 mM, about 5 mM, about 6 mM, about 7 mM, about 8 mM, about 9 mM, about 10 mM, about 11 mM, about 12 mM, about 13 mM, about 14 mM, about 15 mM, about 16 mM, about 17 mM, about 18 mM, about 19 mM, or about 20 mM. In some embodiments, the antioxidant is present in an amount of 5 to 20 mM, 5 to 15 mM, or 5 to 10 mM. In some embodiments, the antioxidant is present in an amount of 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM or 20 mM.
Согласно вариантам осуществления, в которых антиоксидант представляет собой гистидин, гистидин может присутствовать в количествах до 100 мМ. Согласно таким вариантам осуществления гистидин может служить буфером, антиоксидантом и/или снижать вязкость описанных в настоящем документе составов. Согласно некоторым вариантам осуществления гистидин может присутствовать в концентрации около 10-20 мМ, около 20-30 мМ, около 30-40 мМ, около 40-50 мМ, около 50-60 мМ, около 60-70 мМ, около 70 мМ-80 мМ, около 80-90 мМ или около 90-100 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления гистидин может присутствовать в концентрациях 10-20 мМ, 20-30 мМ, 30-40 мМ, 40-50 мМ, 50-60 мМ, 60-70 мМ, 70-80 мМ, 80-90 мМ или 90-100 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления гистидин может присутствовать в концентрации около 10 мМ, около 20 мМ, около 30 мМ, около 40 мМ, около 50 мМ, около 60 мМ, около 70 мМ, около 80 мМ, около 90 мМ или около 100 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления гистидин может присутствовать в концентрации 10 мМ, 15 мМ, 20 мМ, 25 мМ, 30 мМ, 35 мМ, 40 мМ, 45 мМ, 50 мМ, 55 мМ, 60 мМ, 65 мМ, 70 мМ, 75 мМ, 80 мМ, 85 мМ, 90 мМ, 95 мМ или 100 мМ.In embodiments where the antioxidant is histidine, histidine may be present in amounts up to 100 mM. In such embodiments, histidine can serve as a buffer, antioxidant, and/or reduce the viscosity of the formulations described herein. In some embodiments, histidine may be present at a concentration of about 10-20 mM, about 20-30 mM, about 30-40 mM, about 40-50 mM, about 50-60 mM, about 60-70 mM, about 70 mM-80 mM, about 80-90 mM or about 90-100 mM. In some embodiments, histidine may be present at concentrations of 10-20 mM, 20-30 mM, 30-40 mM, 40-50 mM, 50-60 mM, 60-70 mM, 70-80 mM, 80-90 mM, or 90 -100 mM. In some embodiments, histidine may be present at a concentration of about 10 mM, about 20 mM, about 30 mM, about 40 mM, about 50 mM, about 60 mM, about 70 mM, about 80 mM, about 90 mM, or about 100 mM. In some embodiments, histidine may be present at a concentration of 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM, 50 mM, 55 mM, 60 mM, 65 mM, 70 mM, 75 mM , 80 mM, 85 mM, 90 mM, 95 mM or 100 mM.
Помимо антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, стабилизатора, буфера и антиоксиданта в количествах/концентрациях, указанных выше, составы по настоящему изобретению также содержат поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества, как правило, добавляют в составы для обеспечения стабильности, уменьшения и/или предотвращения агрегации или для предотвращения и/или ингибирования повреждения белка в условиях обработки, таких как очистка, фильтрация, сублимационная сушка, транспортировка, хранение и доставка. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество применимо для обеспечения дополнительной стабильности активного ингредиента(ов), т.е. антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента.In addition to the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, stabilizer, buffer and antioxidant in the amounts/concentrations specified above, the compositions of the present invention also contain a surfactant. Surfactants are typically added to formulations to provide stability, reduce and/or prevent aggregation, or to prevent and/or inhibit protein damage during processing conditions such as purification, filtration, freeze-drying, transportation, storage and delivery. In some embodiments of the present invention, the surfactant is useful to provide additional stability to the active ingredient(s), i.e. antibodies to RSV or its antigen-binding fragment.
Поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, включают в себя, без ограничения: неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты, продаваемые под торговым названием TWEEN (Uniquema Americas LLC, Уилмингтон, Делавэр)), включая в себя полисорбат-20 (монолаурат полиоксиэтиленсорбитана), полисорбат-40 (монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана), полисорбат-60 (моностеарат полиоксиэтиленсорбитана) и полисорбат-80 (моноолеат полиоксиэтиленсорбитана); простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как BRIJ 58 (Uniquema Americas LLC, Wilmington, DE) и BRIJ 35; полоксамеры (например, полоксамер 188); TRITON Х-100 (Union Carbide Corp., Хьюстон, Техас) и TRITON Х-114; NP40; Span 20, Span 40, Span 60, Span 65, Span 80 и Span 85; сополимеры этилена и пропиленгликоля (например, серия неионных поверхностно-активных веществ PLURONIC, таких как PLURONIC F68, PLURONIC 10R5, PLURONIC F108, PLURONIC F127, PLURONIC F38, PLURONIC L44, PLURONIC L62 (BASF Corp., Людвигсхафен, Германия) и додецилсульфат натрия (ДСН).Surfactants that can be used in the compositions of the present invention include, but are not limited to: nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbates, sold under the trade name TWEEN (Uniquema Americas LLC, Wilmington , Delaware)), including polysorbate-20 (polyoxyethylene sorbitan monolaurate), polysorbate-40 (polyoxyethylene sorbitan monopalmitate), polysorbate-60 (polyoxyethylene sorbitan monostearate) and polysorbate-80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate); polyoxyethylene alkyl ethers such as BRIJ 58 (Uniquema Americas LLC, Wilmington, DE) and BRIJ 35; poloxamers (eg poloxamer 188); TRITON X-100 (Union Carbide Corp., Houston, TX) and TRITON X-114; NP40; Span 20, Span 40, Span 60, Span 65, Span 80 and Span 85; copolymers of ethylene and propylene glycol (for example, the PLURONIC series of nonionic surfactants such as PLURONIC F68, PLURONIC 10R5, PLURONIC F108, PLURONIC F127, PLURONIC F38, PLURONIC L44, PLURONIC L62 (BASF Corp., Ludwigshafen, Germany) and dodecyl sulf sodium at ( DSN).
Количество поверхностно-активного вещества, которое должно быть включено в составы по настоящему изобретению, представляет собой количество, достаточное для выполнения желаемой функции, т.е. минимальное количество, необходимое для стабилизации активного фармацевтического ингредиента (т.е. антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента) в составе. Как правило, поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации от около 0,008% до около 0,1% в массово-объемном отношении Согласно некоторым вариантам осуществления этого аспекта настоящего изобретения поверхностно-активное вещество присутствует в составе в количестве от около 0,01% до около 0,04% в массово-объемном отношении; от около 0,01% до около 0,03% в массово-объемном отношении, от около 0,01% до около 0,02% в массово-объемном отношении, от около 0,015% до около 0,04% в массово-объемном отношении; от около 0,015% до около 0,03% в массово-объемном отношении, от около 0,015% до около 0,02% в массово-объемном отношении, от около 0,02% до около 0,04% в массово-объемном отношении, от около 0,02% до около 0,035% в массово-объемном отношении или от около 0,02% до около 0,03% в массово-объемном отношении Согласно конкретным вариантам осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве около 0,02% в массово-объемном отношении. Согласно альтернативным вариантам осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве около 0,01%, около 0,015%, около 0,025%, около 0,03%, около 0,035% или около 0,04% в массово-объемном отношенииThe amount of surfactant to be included in the compositions of the present invention is an amount sufficient to perform the desired function, i.e. the minimum amount required to stabilize the active pharmaceutical ingredient (i.e., anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof) in the formulation. Typically, the surfactant is present in a concentration of from about 0.008% to about 0.1% on a weight-volume basis. In some embodiments of this aspect of the present invention, the surfactant is present in the composition in an amount from about 0.01% to about 0.04% w/v; from about 0.01% to about 0.03% w/v, from about 0.01% to about 0.02% w/v, from about 0.015% to about 0.04% w/v attitude; from about 0.015% to about 0.03% w/v, from about 0.015% to about 0.02% w/v, from about 0.02% to about 0.04% w/v, from about 0.02% to about 0.035% on a weight-volume basis, or from about 0.02% to about 0.03% on a weight-volume basis. In particular embodiments, the surfactant is present in an amount of about 0.02% on a weight-volume basis. mass-volume ratio. In alternative embodiments, the surfactant is present in an amount of about 0.01%, about 0.015%, about 0.025%, about 0.03%, about 0.035%, or about 0.04% on a weight-volume basis.
Согласно иллюстративным вариантам осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 80 и F127. Согласно предпочтительным вариантам осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.In exemplary embodiments of the present invention, the surfactant is a nonionic surfactant selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 80, and F127. In preferred embodiments, the surfactant is polysorbate 80.
Согласно конкретным вариантам осуществления составы антител к RSV содержат PS80 в количестве от около 0,01% до около 0,04% в массово-объемном отношении. Согласно дополнительным вариантам осуществления составы антител к RSV содержат PS80 в количестве около 0,008%, около 0,01%, около 0,015%, около 0,02%, около 0,025%, около 0,03%, около 0,035%, около 0,04% или около 0,045% в массово-объемном отношении. Согласно конкретным вариантам осуществления составы антител к RSV содержат PS80 в количестве около 0,02% в массово-объемном отношении. Согласно некоторым вариантам осуществления составы антител к RSV содержат PS80 в количестве от 0,01% до 0,04% в массово-объемном отношении. Согласно некоторым вариантам осуществления составы антител к RSV содержат PS80 в количестве 0,008%, 0,01%, 0,015%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,035%, 0,04% или 0,045% в массово-объемном отношении Согласно конкретным вариантам осуществления составы антител к RSV содержат PS80 в количестве 0,02% в массово-объемном отношении.In certain embodiments, anti-RSV antibody formulations contain PS80 in an amount of from about 0.01% to about 0.04% on a weight-volume basis. In further embodiments, anti-RSV antibody formulations contain PS80 in an amount of about 0.008%, about 0.01%, about 0.015%, about 0.02%, about 0.025%, about 0.03%, about 0.035%, about 0.04 % or about 0.045% in mass-volume ratio. In certain embodiments, anti-RSV antibody formulations contain PS80 in an amount of about 0.02% w/v. In some embodiments, anti-RSV antibody formulations contain PS80 in an amount of 0.01% to 0.04% w/v. In some embodiments, anti-RSV antibody formulations contain PS80 at an amount of 0.008%, 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, or 0.045% w/v In certain embodiments, anti-RSV antibody formulations contain PS80 at 0.02% w/v.
Согласно конкретным вариантам осуществления составы антител к RSV по настоящему изобретению содержат хелатор, выбранный из DTPA и EDTA. Согласно некоторым вариантам осуществления хелатор представляет собой DTPA. Согласно дополнительным вариантам осуществления количество DTPA составляет от около 10 мкМ до около 90 мкМ, от около 25 мкМ до около 75 мкМ или около 50 мкМ. Согласно некоторым вариантам осуществления хелатор представляет собой DTPA. Согласно некоторым вариантам осуществления количество DTPA составляет от 10 мкМ до 90 мкМ, от 25 мкМ до 75 мкМ или 50 мкМ.In certain embodiments, the anti-RSV antibody compositions of the present invention contain a chelator selected from DTPA and EDTA. In some embodiments, the chelator is DTPA. In further embodiments, the amount of DTPA is from about 10 μM to about 90 μM, from about 25 μM to about 75 μM, or about 50 μM. In some embodiments, the chelator is DTPA. In some embodiments, the amount of DTPA is 10 μM to 90 μM, 25 μM to 75 μM, or 50 μM.
В дополнение к антителу к RSV или его антигенсвязывающему фрагменту варианты осуществления состава могут содержать стабилизатор, буфер, антиоксидант, поверхностно-активное вещество и хелатор в количествах/концентрациях, указанных выше.In addition to the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, embodiments of the formulation may contain a stabilizer, buffer, antioxidant, surfactant, and chelator in the amounts/concentrations specified above.
В настоящем раскрытии также предусмотрен описанный в настоящем документе состав антитела к RSV, причем состав содержится в стеклянном флаконе или инъекционном устройстве (например, шприце).The present disclosure also provides an anti-RSV antibody composition as described herein, the composition being contained in a glass vial or injection device (eg, syringe).
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 2-8°С в течение 12 месяцев процент тяжелой цепи и легкой цепи, измеренный посредством CE-SDS в восстанавливающих условиях, составляет >96%.In additional embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein, after storing the formulation at 2-8°C for 12 months, the percentage of heavy chain and light chain measured by CE-SDS under reducing conditions is > 96%.
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 2-8°С в течение 12 месяцев процент интактного IgG в составе, измеренный посредством CE-SDS в невосстанавливающих условиях, составляет >97%.In additional embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein, after storing the formulation at 2-8°C for 12 months, the percentage of intact IgG in the formulation as measured by CE-SDS under non-reducing conditions is >97 %.
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 2-8°С в течение 12 месяцев процент мономера, измеренный посредством HP-SEC, составляет >98,5%.In additional embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein after storing the formulation at 2-8°C for 12 months, the percentage of monomer measured by HP-SEC is >98.5%.
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 2-8°С в течение 12 месяцев процент высокомолекулярных частиц, измеренный посредством HP-SEC, составляет <1,5%.In additional embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein after storage of the formulation at 2-8°C for 12 months, the percentage of high molecular weight particles measured by HP-SEC is <1.5%.
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 25°С в течение 12 месяцев процент мономера, измеренный посредством HP-SEC, составляет >98,0%.In further embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein after storage of the formulation at 25° C. for 12 months, the percentage of monomer measured by HP-SEC is >98.0%.
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 25°С в течение 6 месяцев процент высокомолекулярных частиц, измеренный посредством HP-SEC, составляет <2%.In further embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein after storage of the formulation at 25° C. for 6 months, the percentage of high molecular weight particles measured by HP-SEC is <2%.
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 40°С в течение 3 месяцев процент мономера, измеренный посредством HP-SEC, составляет >94,0%, >94,5% или >95,0%.In further embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein, after storing the formulation at 40° C. for 3 months, the percentage of monomer as measured by HP-SEC is >94.0%, >94.5 % or >95.0%.
Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрены описанные в настоящем документе составы антител к RSV, причем после хранения состава при температуре 40°С в течение 3 месяцев процент высокомолекулярных частиц, измеренный посредством HP-SEC, составляет <5,5%, <5,0% или <4,4%.In further embodiments, the present disclosure provides anti-RSV antibody formulations described herein wherein, after storing the formulation at 40° C. for 3 months, the percentage of high molecular weight species measured by HP-SEC is <5.5%, <5. 0% or <4.4%.
V. Конкретные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) буфер в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из: (i) невосстанавливающего сахара в концентрации от около 6% до около 8% в массово-объемном отношении (масса/объем); (ii) L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ; L-пролина или фармацевтически приемлемой соли L-пролина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ; L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ; L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ или смеси таких аминокислот, и (iii) хелатора в концентрации от около 25 мкМ до 75 мкМ; d) неионного поверхностно-активного вещества в концентрации от около 0,01% до около 0,10% и необязательно е) антиоксиданта в концентрации от около 1 мМ до около 20 мМ.V. Specific Aspects and Embodiments of the Present Invention In one aspect, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) a buffer at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) a stabilizer selected from the group consisting of: (i) a non-reducing sugar at a concentration of about 6% to about 8% on a mass-volume (w/v) basis; (ii) L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; L-proline or a pharmaceutically acceptable L-proline salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, or a mixture of such amino acids, and (iii) a chelator at a concentration of about 25 μM to 75 μM; d) a nonionic surfactant at a concentration of about 0.01% to about 0.10%; and optionally e) an antioxidant at a concentration of about 1 mM to about 20 mM.
Согласно другому аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 150 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 6% до около 8% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) вспомогательное вещество, выбранное из следующих: L-аргинин или фармацевтически приемлемая соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, L-лизин или фармацевтически приемлемая соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, смесь L-аргинина (HCl) и L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и смесь L-аргинина (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ; е) DTPA в концентрации около от 25 до 75 мкМ; f) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% и необязательно g) L-метионин в концентрации от около 1 мМ до около 20 мМ.In another aspect, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 150 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of from about 6% to about 8% in a mass-volume ratio (w/v); d) an excipient selected from the following: L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration from about 25 mM to about 75 mM , a mixture of L-arginine (HCl) and L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and a mixture of L-arginine (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; e) DTPA at a concentration of about 25 to 75 μM; f) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10%; and optionally g) L-methionine at a concentration of about 1 mM to about 20 mM.
Согласно другому аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) вспомогательное вещество, выбранное из L-аргинина (HCl) в концентрации 50 мМ, L-лизина (HCl) в концентрации 50 мМ, смеси L-аргинина в концентрации 25 мМ и L-глутамата в концентрации 25 мМ и смеси L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ; f) полисорбат 80 в концентрации 0,02% и необязательно g) L-метионин в концентрации от 1 мМ до 20 мМ.In another aspect, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) an excipient selected from L-arginine (HCl) at a concentration of 50 mM, L-lysine (HCl) at a concentration of 50 mM, a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM and L-glutamate at a concentration of 25 mM and a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; f) DTPA at a concentration of 50 μM; f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02% and optionally g) L-methionine at a concentration of 1 mM to 20 mM.
Согласно другому аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) смесь L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ и f) полисорбат 80 в концентрации 0,02%.In another aspect, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; e) DTPA at a concentration of 50 µM and f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02%.
Согласно другому аспекту концентрация антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента составляет от около 50 мг/мл до около 150 мг/мл. Согласно другому аспекту концентрация антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента составляет от около 75 мг/мл до около 125 мг/мл. Согласно другому аспекту концентрация антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента составляет от 50 мг/мл до 150 мг/мл. Согласно другому аспекту концентрация антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента составляет от 75 мг/мл до 125 мг/мл. Согласно другому аспекту концентрация антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента составляет 100 мг/мл. Согласно другому аспекту концентрация антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента составляет 75 мг/мл. Согласно другому аспекту концентрация антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента составляет 50 мг/мл.In another aspect, the concentration of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is from about 50 mg/ml to about 150 mg/ml. In another aspect, the concentration of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is from about 75 mg/ml to about 125 mg/ml. In another aspect, the concentration of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is from 50 mg/ml to 150 mg/ml. In another aspect, the concentration of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is from 75 mg/ml to 125 mg/ml. In another aspect, the concentration of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is 100 mg/ml. In another aspect, the concentration of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is 75 mg/ml. In another aspect, the concentration of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is 50 mg/ml.
Согласно другому аспекту композиция характеризуется значением рН от около 5,5 до около 6,5. Согласно другому аспекту композиция характеризуется значением рН от 5,5 до 6,5. Согласно другому аспекту композиция характеризуется значением рН 6,0.In another aspect, the composition has a pH value of from about 5.5 to about 6.5. According to another aspect, the composition has a pH value from 5.5 to 6.5. According to another aspect, the composition has a pH value of 6.0.
Согласно другому аспекту буфер представляет собой гистидин. Согласно другому аспекту концентрация гистидина составляет от около 1 мМ до около 20 мМ. Согласно другому аспекту концентрация гистидина составляет от около 5 мМ до около 15 мМ. Согласно другому аспекту концентрация гистидина составляет от 1 мМ до 20 мМ. Согласно другому аспекту концентрация гистидина составляет от 5 мМ до 15 мМ. Согласно другому аспекту концентрация гистидина составляет 10 мМ.In another aspect, the buffer is histidine. In another aspect, the concentration of histidine is from about 1 mM to about 20 mM. In another aspect, the concentration of histidine is from about 5 mM to about 15 mM. According to another aspect, the concentration of histidine is from 1 mM to 20 mM. According to another aspect, the concentration of histidine is from 5 mM to 15 mM. In another aspect, the histidine concentration is 10 mM.
Согласно другому аспекту данный состав содержит стабилизатор, выбранный из невосстанавливающего сахара; L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина; L-пролина или фармацевтически приемлемой соли L-пролина; L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата; L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина или смеси таких аминокислот.Согласно другому аспекту данный состав содержит вспомогательное вещество, выбранное из L-аргинина (HCl) в концентрации около 50 мМ, L-лизина (HCl) в концентрации около 50 мМ, смеси L-аргинина в концентрации около 25 мМ и L-глутамата в концентрации около 25 мМ и смеси L-аргинина в концентрации около 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации около 25 мМ.According to another aspect, the composition comprises a stabilizer selected from a non-reducing sugar; L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine; L-proline or a pharmaceutically acceptable salt of L-proline; L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate; L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine or a mixture of such amino acids. In another aspect, the composition contains an excipient selected from L-arginine (HCl) at a concentration of about 50 mM, L-lysine (HCl) at a concentration of about 50 mM, a mixture of L-arginine at a concentration of about 25 mM and L-glutamate at a concentration of about 25 mM and a mixture of L-arginine at a concentration of about 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of about 25 mM.
Согласно другому аспекту данный состав содержит хелатор, который представляет собой DTPA в концентрации от около 25 мкМ до около 75 мкМ. Согласно другому аспекту данный состав содержит хелатор, который представляет собой DTPA в концентрации около 50 мкМ. Согласно другому аспекту данный состав содержит хелатор, который представляет собой DTPA в концентрации 50 мкМ.In another aspect, the composition contains a chelator that is DTPA at a concentration of about 25 μM to about 75 μM. In another aspect, the composition contains a chelator that is DTPA at a concentration of about 50 μM. In another aspect, the composition contains a chelator that is DTPA at a concentration of 50 μM.
Согласно другому аспекту состав содержит неионное поверхностно-активное вещество, которое представляет собой PS80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% в массово-объемном отношении Согласно другому аспекту состав содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, которое представляет собой PS80 в концентрации около 0,02% в массово-объемном отношении Согласно другому аспекту состав содержит неионное поверхностно-активное вещество, которое представляет собой PS80 в концентрации 0,02% в массово-объемном отношенииIn another aspect, the composition contains a nonionic surfactant that is PS80 at a concentration of from about 0.01% to about 0.10% on a weight-volume basis. In another aspect, the composition contains a nonionic surfactant that is PS80 in concentration of about 0.02% w/v. In another aspect, the formulation contains a nonionic surfactant that is PS80 at a concentration of 0.02% w/v
Согласно другому аспекту состав содержит антиоксидант, который представляет собой L-метионин в концентрации от около 1 мМ до около 20 мМ. Согласно другому аспекту состав содержит антиоксидант, который представляет собой L-метионин в концентрации около 10 мМ. Согласно другому аспекту состав содержит антиоксидант, который представляет собой L-метионин в концентрации 10 мМ.In another aspect, the composition contains an antioxidant that is L-methionine at a concentration of about 1 mM to about 20 mM. In another aspect, the composition contains an antioxidant that is L-methionine at a concentration of about 10 mM. In another aspect, the composition contains an antioxidant that is L-methionine at a concentration of 10 mM.
Согласно еще одному аспекту в настоящем раскрытии представлен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из следующего: L-аргинин или фармацевтически приемлемая соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, L-лизин или фармацевтически приемлемая соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации около от 25 до 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем.In another aspect, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) an excipient selected from the group consisting of the following: L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 to 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration from about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01 % to about 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) L-аргинин или фармацевтически приемлемую соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) L-аргинин или фармацевтически приемлемую соль L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of 25 mM to 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of 0.01% to 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) L-лизин или фармацевтически приемлемую соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) L-лизин или фармацевтически приемлемую соль L-лизина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment at a concentration of 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of 25 mM to 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of 0.01% to 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 b concentrations from about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of 25 mM to 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of 25 mM to 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of 0. 01% to 0.10% w/v.
Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 in concentrations from about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 20 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration from 25 mM to 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine at a concentration from 25 mM to 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration from 0. 01% to 0.10% w/v.
Согласно еще одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем и d) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV, содержащий: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем и d) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In yet another aspect, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 100 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; and d) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the present disclosure provides an anti-RSV antibody composition comprising: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 100 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; and d) polysorbate 80 at a concentration of 0.01% to 0.10% w/v.
Согласно одному аспекту состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) L-аргинин или фармацевтически приемлемую соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) L-аргинин или фармацевтически приемлемую соль L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one aspect, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 100 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 100 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of 25 mM to 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of 0.01% to 0.10% w/v.
Согласно одному аспекту композиция антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) L-лизин или фармацевтически приемлемую соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) L-лизин или фармацевтически приемлемую соль L-лизина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one aspect, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 100 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 100 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of 25 mM to 75 mM; and e) polysorbate 80 at a concentration of 0.01% to 0.10% w/v.
Согласно одному аспекту состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one aspect, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 100 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 b concentrations from about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 100 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of 25 mM to 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of 25 mM to 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of 0. 01% to 0.10% w/v.
Согласно одному аспекту состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около от 50 мг/мл до 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от 5 мМ до 100 мМ; с) сахарозу в концентрации от 4% до 8% масса/объем; d) смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от 25 мМ до 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от 0,01% до 0,10% масса/объем.In one aspect, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 100 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 b concentrations from about 0.01% to about 0.10% w/v. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises: a) an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of 5 mM to 100 mM; c) sucrose at a concentration of 4% to 8% w/v; d) a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of 25 mM to 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine at a concentration of 25 mM to 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of 0. 01% to 0.10% w/v.
Согласно некоторым вариантам осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления концентрация гистидина составляет от около 70 мМ до около 90 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация гистидина составляет от 70 мМ до 90 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация гистидина составляет около 80 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация гистидина составляет 80 мМ.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the concentration of histidine is from about 70 mM to about 90 mM. In some embodiments, the histidine concentration is between 70 mM and 90 mM. In some embodiments, the histidine concentration is about 80 mM. In some embodiments, the histidine concentration is 80 mM.
Согласно некоторым вариантам осуществления вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 125 мг/мл до около 175 мг/мл. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 125 мг/мл до 175 мг/мл. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 150 мг/мл. Согласно одному варианту осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации 150 мг/мл.In some embodiments of the above aspects and embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 125 mg/mL to about 175 mg/mL. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 125 mg/ml to 175 mg/ml. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition contains an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 150 mg/ml. In one embodiment, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 150 mg/ml.
Согласно некоторым вариантам осуществления вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 150 мг/мл до около 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 150 мг/мл до 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 175 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации 175 мг/мл.In some embodiments of the above aspects and embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 150 mg/ml to about 200 mg/ml. In some embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 150 mg/mL to 200 mg/mL. In some embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 175 mg/ml. In some embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 175 mg/mL.
Согласно некоторым вариантам осуществления вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 175 мг/мл до около 225 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от 175 мг/мл до 225 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV содержит антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации 200 мг/мл.In some embodiments of the above aspects and embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 175 mg/ml to about 225 mg/ml. In some embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 175 mg/mL to 225 mg/mL. In some embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 200 mg/ml. In some embodiments, the anti-RSV antibody composition comprises an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of 200 mg/ml.
Согласно некоторым вариантам осуществления вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав антитела к RSV дополнительно содержит диэтилентриамин-пентаацетата (DTPA) в концентрации от около 25 до около 75 мкМ. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV дополнительно содержит диэтилентриамин-пентаацетата (DTPA) в концентрации от 25 до 75 мкМ.In some embodiments of the above aspects and embodiments, the anti-RSV antibody composition further comprises diethylenetriamine pentaacetate (DTPA) at a concentration of about 25 to about 75 μM. In some embodiments, the anti-RSV antibody formulation further comprises diethylenetriamine pentaacetate (DTPA) at a concentration of 25 to 75 μM.
Согласно некоторым вариантам осуществления вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав антитела к RSV дополнительно содержит L-метионин в концентрации от около 1 мМ до около 20 мМ. Согласно некоторым вариантам осуществления состав антитела к RSV дополнительно содержит L-метионин в концентрации от 1 мМ до 20 мМ.In some embodiments of the above aspects and embodiments, the anti-RSV antibody composition further comprises L-methionine at a concentration of about 1 mM to about 20 mM. In some embodiments, the anti-RSV antibody composition further comprises L-methionine at a concentration of 1 mM to 20 mM.
Согласно некоторым вариантам осуществления рН состава антитела к RSV составляет от 5,5 до 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН состава антитела к RSV составляет около 6,0. Согласно некоторым вариантам осуществления рН состава антитела к RSV составляет 6,0.In some embodiments, the pH of the anti-RSV antibody formulation is between 5.5 and 6.5. In some embodiments, the pH of the anti-RSV antibody formulation is about 6.0. In some embodiments, the pH of the anti-RSV antibody formulation is 6.0.
Согласно некоторым вариантам осуществления антитело к RSV содержит CDR, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1-6. Согласно некоторым вариантам осуществления антитело к RSV содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8. Согласно некоторым вариантам осуществления антитело к RSV включает в себя тяжелую цепь иммуноглобулина, состоящую из аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь иммуноглобулина, состоящую из аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 10.In some embodiments, the anti-RSV antibody comprises CDRs having the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1-6. In some embodiments, the anti-RSV antibody comprises a heavy chain variable region having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and a light chain variable region having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the anti-RSV antibody comprises an immunoglobulin heavy chain , consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, and an immunoglobulin light chain, consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10.
Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии представлен способ лечения или профилактики инфекции RSV у нуждающегося в этом пациента-человека, предусматривающий: введение пациенту эффективного количества композиции антитела к RSV любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления.In one aspect, the present disclosure provides a method of treating or preventing an RSV infection in a human patient in need thereof, comprising: administering to the patient an effective amount of an anti-RSV antibody composition of any of the above aspects and embodiments.
Согласно некоторым вариантам осуществления вышеизложенного способа эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую от около 10 мг до около 150 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую от 10 мг до 150 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую от около 25 мг до около 125 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую от 25 мг до 125 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую от около 50 мг до около 100 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую от 50 мг до 100 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую около 100 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество состава антитела к RSV предусматривает фиксированную дозу антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющую около 100 мг.In some embodiments of the foregoing method, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation comprises a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, ranging from about 10 mg to about 150 mg. In some embodiments, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation comprises a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, ranging from 10 mg to 150 mg. In some embodiments, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation provides a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof, ranging from about 25 mg to about 125 mg. In some embodiments, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation comprises a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof, ranging from 25 mg to 125 mg. In some embodiments, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation provides a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof, ranging from about 50 mg to about 100 mg. In some embodiments, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation comprises a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof, ranging from 50 mg to 100 mg. In some embodiments, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation provides a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof of about 100 mg. In some embodiments, an effective amount of the anti-RSV antibody formulation provides a fixed dose of the anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof of about 100 mg.
Согласно некоторым вариантам осуществления вышеизложенного способа состав антитела к RSV вводят внутримышечно.In some embodiments of the above method, the anti-RSV antibody composition is administered intramuscularly.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрен состав антитела к RSV в соответствии с любым из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления для применения в способе лечения или профилактики инфекции RSV у пациента-человека.In some embodiments, the present disclosure provides an anti-RSV antibody formulation in accordance with any of the above aspects or embodiments for use in a method of treating or preventing RSV infection in a human patient.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем раскрытии предусмотрено применение состава антитела к RSV в соответствии с любым из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции RSV у пациента-человека.In some embodiments, the present disclosure provides for use of an anti-RSV antibody composition in accordance with any of the above aspects or embodiments in the manufacture of a medicament for treating or preventing RSV infection in a human patient.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения любой из описанных в настоящем документе составов находится в водном растворе. Согласно альтернативным вариантам осуществления в настоящем изобретении предусмотрены лиофилизированные составы, полученные лиофилизацией водного состава для получения восстановленного состава по настоящему изобретению, как более подробно обсуждается ниже.According to some embodiments of the present invention, any of the compositions described herein is in an aqueous solution. In alternative embodiments, the present invention provides lyophilized formulations prepared by lyophilizing an aqueous formulation to produce a reconstituted formulation of the present invention, as discussed in more detail below.
VI. Лиофилизированные фармацевтические композицииVI. Lyophilized pharmaceutical compositions
Лиофилизированные составы терапевтических белков (например, антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента) обеспечивают несколько преимуществ. Лиофилизированные составы в целом обладают лучшей химической стабильностью, чем составы в виде растворов, и, таким образом, увеличивают период полураспада. Лиофилизированный состав также может быть восстановлен в различных концентрациях в зависимости от клинических факторов, таких как путь введения или дозировка. Например, лиофилизированный состав может быть восстановлен в высокой концентрации (т.е. в небольшом объеме), если это необходимо для подкожного введения, или в более низкой концентрации, если вводится внутривенно. Высокие концентрации также могут быть необходимы, если для конкретного субъекта требуется высокая дозировка, особенно при подкожном введении, когда объем инъекции должен быть минимизирован. Один такой состав лиофилизированного антитела раскрыт в патенте США №6267958, который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки. Лиофилизированные составы другого терапевтического белка раскрыты в патенте США №7247707, который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.Lyophilized formulations of therapeutic proteins (eg, anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof) provide several advantages. Lyophilized formulations generally have better chemical stability than solution formulations and thus increase half-life. The lyophilized formulation may also be reconstituted at varying concentrations depending on clinical factors such as route of administration or dosage. For example, the lyophilized formulation may be reconstituted at a high concentration (ie, in a small volume) if required for subcutaneous administration, or at a lower concentration if administered intravenously. High concentrations may also be necessary if a high dosage is required for a particular subject, especially when administered subcutaneously where the volume of injection must be minimized. One such lyophilized antibody formulation is disclosed in US Pat. No. 6,267,958, which is incorporated herein by reference in its entirety. Lyophilized formulations of another therapeutic protein are disclosed in US Pat. No. 7,247,707, which is incorporated herein by reference in its entirety.
Как правило, лиофилизированный состав готовят в ожидании восстановления при высокой концентрации лекарственного продукта (DP, согласно иллюстративному варианту осуществления антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент), то есть в ожидании восстановления в небольшом объеме воды. Последующее разбавление водой или изотоническим буфером можно легко использовать для разбавления DP до более низкой концентрации. Как правило, вспомогательные вещества включают в лиофилизированный состав по настоящему изобретению в количествах, которые будут приводить к около изотоническому составу при восстановлении при высокой концентрации DP, например, для подкожного введения. Восстановление в большем объеме воды для получения более низкой концентрации DP обязательно снизит тоничность восстановленного раствора, но такое снижение может иметь небольшое значение при неподкожном введении, например, внутривенном введение. Если изотоничность желательна при более низкой концентрации DP, лиофилизированный порошок может быть восстановлен в стандартном небольшом объеме воды, а затем разбавлен изотоническим разбавителем, таким как 0,9% хлорид натрия.Typically, the lyophilized formulation is prepared in anticipation of reconstitution at a high concentration of drug product (DP, in an exemplary embodiment, an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof), that is, in anticipation of reconstitution in a small volume of water. Subsequent dilution with water or isotonic buffer can easily be used to dilute the DP to a lower concentration. Typically, the excipients are included in the lyophilized formulation of the present invention in amounts that will result in an approximately isotonic composition when reconstituted at a high DP concentration, for example, for subcutaneous administration. Reconstitution in a larger volume of water to obtain a lower concentration of DP will necessarily reduce the tonicity of the reconstituted solution, but such reduction may have little effect for non-subcutaneous administration, such as intravenous administration. If isotonicity is desired at a lower DP concentration, the lyophilized powder can be reconstituted in a standard small volume of water and then diluted with an isotonic diluent such as 0.9% sodium chloride.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения антитело к RSV (или его антигенсвязывающий фрагмент) готовят в виде лиофилизированного порошка для восстановления и применения для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления антитело (или его антигенсвязывающий фрагмент) предоставляется в количестве около 50 мг/флакон и перед применением восстанавливается стерильной водой для инъекций. При желании восстановленное антитело можно асептически разбавить 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций USP в стерильном контейнере для внутривенного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления целевое значение рН восстановленного состава составляет 5,5±0,5. Согласно различным вариантам осуществления лиофилизированный состав по настоящему изобретению позволяет восстанавливать антитело к RSV до высоких концентраций, таких как около 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175 или более мг/мл.In one embodiment of the present invention, an anti-RSV antibody (or an antigen-binding fragment thereof) is formulated as a lyophilized powder for reconstitution and use for intravenous, subcutaneous or intramuscular administration. In some embodiments, the antibody (or antigen binding fragment thereof) is provided in an amount of about 50 mg/vial and is reconstituted with sterile water for injection prior to use. If desired, the reconstituted antibody can be aseptically reconstituted with 0.9% Sodium Chloride Injection USP in a sterile IV container. In some embodiments, the target pH of the reconstituted formulation is 5.5 ± 0.5. In various embodiments, the lyophilized formulation of the present invention can reconstitute the anti-RSV antibody to high concentrations, such as about 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175 or more mg/ml.
Лиофилизированные составы по определению являются по существу сухими, и поэтому понятие концентрации бесполезно для их описания. Описание лиофилизированного состава с точки зрения массы компонентов во флаконе с единичной дозой более применимо, но проблематично, поскольку оно варьируется для разных доз или размеров флаконов. При описании лиофилизированных составов по настоящему изобретению полезно выражать количество компонента как отношение массы компонента к массе лекарственного вещества (DS) в том же образце (например, флаконе). Это соотношение может быть выражено в процентах. Такие соотношения отражают внутреннее свойство лиофилизированных составов по настоящему изобретению, независимо от размера флакона, дозировки и протокола восстановления.Lyophilized formulations, by definition, are essentially dry and therefore the concept of concentration is not useful in describing them. Describing a lyophilized formulation in terms of the mass of components in a unit dose vial is more applicable, but is problematic because it varies for different doses or vial sizes. When describing the lyophilized formulations of the present invention, it is useful to express the amount of a component as the ratio of the weight of the component to the weight of the drug substance (DS) in the same sample (eg, vial). This ratio can be expressed as a percentage. Such ratios reflect the intrinsic properties of the lyophilized formulations of the present invention, regardless of vial size, dosage, and reconstitution protocol.
Согласно другим вариантам осуществления лиофилизированный состав антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента определяется в терминах раствора для предварительной лиофилизации, используемого для приготовления лиофилизированного состава, такого как раствор для предварительной лиофилизации. Согласно одному варианту осуществления раствор для лиофилизации содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 10 мг/мл, около 25 мг/мл или около 50 мг/мл. Такие растворы для предварительной лиофилизации могут характеризоваться значением рН 4,4-5,2 (включая в себя около 4,4, 4,5, 4,6,4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1 и 5,2), например, предпочтительно около рН 4,8 или около 5,5.In other embodiments, the lyophilized composition of an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof is defined in terms of the pre-lyophilization solution used to prepare the lyophilized composition, such as the pre-lyophilization solution. In one embodiment, the lyophilization solution contains the antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 10 mg/ml, about 25 mg/ml, or about 50 mg/ml. Such pre-lyophilization solutions may have a pH value of 4.4-5.2 (including about 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5 1 and 5.2), for example, preferably about pH 4.8 or about 5.5.
Согласно другим вариантам осуществления лиофилизированный состав антитела к RSV или его антигенсвязывающего фрагмента определяется как восстановленный раствор, полученный из лиофилизированного состава.In other embodiments, the lyophilized formulation of an anti-RSV antibody or antigen-binding fragment thereof is defined as a reconstituted solution prepared from the lyophilized formulation.
Восстановленные растворы могут содержать антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрациях около 50, 60, 75, 80, 90 или 100 мг/мл или более высоких концентрациях, таких как 150 мг/мл, 167 мг/мл, 200 мг/мл или около до 250 мг/мл. Такие восстановленные растворы могут характеризоваться значением рН около 5,5 или диапазоном от около 5,0 до около 6,0.Reconstituted solutions may contain the antibody or antigen binding fragment thereof at concentrations of about 50, 60, 75, 80, 90 or 100 mg/ml or higher concentrations such as 150 mg/ml, 167 mg/ml, 200 mg/ml or about 250 mg/ml. Such reconstituted solutions may have a pH value of about 5.5 or a pH range from about 5.0 to about 6.0.
Лиофилизированные составы по настоящему изобретению получают лиофилизацией (сублимационной сушкой) раствора для предварительной лиофилизации. Сублимационная сушка осуществляется путем замораживания состава и последующей сублимацией воды при температуре, подходящей для первичной сушки. В этих условиях температура продукта ниже точки эвтектики или температуры разрушения состава. Как правило, температура полки для первичной сушки будет находиться в диапазоне от около -30 до 25°С (при условии, что продукт остается замороженным во время первичной сушки) при подходящем давлении, как правило, в диапазоне около от 50 до 250 мТорр. Состав, размер и тип контейнера, содержащего образец (например, стеклянный флакон), а также объем жидкости будут определять время, необходимое для сушки, которое может варьироваться от нескольких часов до нескольких дней (например, 40-60 часов). Стадия вторичной сушки может проводиться при температуре около 0-40°С, в зависимости, прежде всего, от типа и размера контейнера и типа используемого белка. Время вторичной сушки определяется желаемым уровнем остаточной влажности продукта и, как правило, занимает по меньшей мере около 5 часов. Как правило, содержание влаги в лиофилизированной композиции составляет менее чем около 5% и предпочтительно менее чем около 3%. Давление может быть таким же, как на этапе первичной сушки. Условия сублимационной сушки можно варьировать в зависимости от состава и размера флакона.The lyophilized compositions of the present invention are prepared by lyophilizing (freeze-drying) a pre-lyophilization solution. Freeze drying is carried out by freezing the composition and subsequent sublimation of water at a temperature suitable for primary drying. Under these conditions, the temperature of the product is below the eutectic point or temperature of destruction of the composition. Typically, the primary drying shelf temperature will be in the range of about -30 to 25°C (assuming the product remains frozen during primary drying) with a suitable pressure typically in the range of about 50 to 250 mTorr. The composition, size and type of container containing the sample (eg, glass vial), and volume of liquid will determine the time required for drying, which can vary from several hours to several days (eg, 40-60 hours). The secondary drying step can be carried out at a temperature of about 0-40°C, depending primarily on the type and size of the container and the type of protein used. The secondary drying time is determined by the desired residual moisture level of the product and typically takes at least about 5 hours. Typically, the moisture content of the lyophilized composition is less than about 5%, and preferably less than about 3%. The pressure can be the same as during the primary drying stage. Freeze-drying conditions can be varied depending on the composition and size of the bottle.
В некоторых случаях может быть желательно лиофилизировать белковый состав в контейнере, в котором должно проводиться восстановление белка, чтобы избежать стадии переноса. Контейнер в этом случае может представлять собой, например, флакон объемом 3, 5, 10, 20, 50 или 100 мл.In some cases, it may be desirable to lyophilize the protein formulation in the container in which the protein reconstitution is to occur to avoid a transfer step. The container in this case can be, for example, a bottle with a volume of 3, 5, 10, 20, 50 or 100 ml.
Лиофилизированные составы по настоящему изобретению восстанавливают перед введением. Белок может быть восстановлен в концентрации около 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 или 100 мг/мл или более высоких концентрациях, таких как 150 мг/мл, 200 мг/мл, 250 мг/мл или 300 мг/мл около до 500 мг/мл. Высокие концентрации белка особенно применимы, когда предполагается подкожная доставка восстановленного состава. Однако для других способов введения, таких как внутривенное введение, могут быть желательны более низкие концентрации белка (например, около от 5 до 50 мг/мл).The lyophilized formulations of the present invention are reconstituted before administration. The protein can be reconstituted at concentrations of about 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 or 100 mg/ml or higher concentrations such as 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml or 300 mg/ml to about 500 mg/ml. High protein concentrations are particularly useful when subcutaneous delivery of the reconstituted formulation is contemplated. However, for other routes of administration, such as intravenous administration, lower protein concentrations (eg, about 5 to 50 mg/ml) may be desirable.
Восстановление, как правило, происходит при температуре около 25°С для обеспечения полной гидратации, хотя при желании можно использовать другие температуры. Время, необходимое для восстановления, будет зависеть, например, от типа разбавителя, количества вспомогательного вещества (веществ) и белка. Иллюстративные разбавители включают в себя стерильную воду, бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), рН-буферный раствор (например, забуференный фосфатом физиологический раствор), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы.Reduction typically occurs at around 25°C to ensure complete hydration, although other temperatures can be used if desired. The time required for reconstitution will depend, for example, on the type of diluent, the amount of excipient(s) and protein. Exemplary diluents include sterile water, bacteriostatic water for injection (BWFI), pH buffer solution (eg, phosphate buffered saline), sterile saline, Ringer's solution, or dextrose solution.
В настоящем раскрытии предусмотрен жидкий состав антитела к RSV, восстановленный из лиофилизированного состава, причем восстановленный раствор содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 150 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 6% до около 8% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) вспомогательное вещество, выбранное из следующего: L-аргинин или фармацевтически приемлемая соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, L-пролин или фармацевтически приемлемая соль L-пролина от около 25 мМ до около 75 мМ, L-глутамат или фармацевтически приемлемая соль L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, L-лизин или фармацевтически приемлемая соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, смесь L-аргинина и L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и смесь L-аргинина (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ; е) DTPA в концентрации около от 25 мкМ до 75 мкМ; f) полисорбат 80 в концентрации отоколо 0,01% до около 0,10% и необязательно g) L-метионин в концентрации от около 1 мМ до около 20 мМ.The present disclosure provides a liquid formulation of an anti-RSV antibody reconstituted from a lyophilized formulation, the reconstituted solution containing: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 150 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of from about 6% to about 8% in a mass-volume ratio (w/v); d) an excipient selected from the following: L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine in a concentration of about 25 mM to about 75 mM, L-proline or a pharmaceutically acceptable salt of L-proline from about 25 mM to about 75 mM, L β-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, L-lysine or a pharmaceutically acceptable salt of L-lysine at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, a mixture of L-arginine and L-glutamate in concentrations of about 25 mM to about 75 mM and a mixture of L-arginine (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of about 25 mM to about 75 mM; e) DTPA at a concentration of about 25 μM to 75 μM; f) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01% to about 0.10%; and optionally g) L-methionine at a concentration of about 1 mM to about 20 mM.
В настоящем раскрытии предусмотрен жидкий состав антитела к RSV, восстановленный из лиофилизированного состава, причем восстановленный раствор содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) вспомогательное вещество, выбранное из L-аргинина (HCl) в концентрации 50 мМ, L-лизина (HCl) в концентрации 50 мМ, смеси L-аргинина в концентрации 25 мМ и L-глутамата в концентрации 25 мМ и смеси L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ; f) полисорбат 80 в концентрации 0,02% и необязательно g) L-метионин в концентрации от 1 мМ до 20 мМ.The present disclosure provides a liquid formulation of an anti-RSV antibody reconstituted from a lyophilized formulation, the reconstituted solution containing: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) an excipient selected from L-arginine (HCl) at a concentration of 50 mM, L-lysine (HCl) at a concentration of 50 mM, a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM and L-glutamate at a concentration of 25 mM and a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; f) DTPA at a concentration of 50 μM; f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02% and optionally g) L-methionine at a concentration of 1 mM to 20 mM.
В настоящем раскрытии предусмотрен жидкий состав антитела к RSV, восстановленный из лиофилизированного состава, причем восстановленный раствор содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) смесь L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ и f) полисорбат 80 в концентрации 0,02%.The present disclosure provides a liquid formulation of an anti-RSV antibody reconstituted from a lyophilized formulation, the reconstituted solution containing: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; e) DTPA at a concentration of 50 µM and f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02%.
В настоящем раскрытии также предусмотрен жидкий состав антитела к RSV, восстановленный из лиофилизированного состава, причем восстановленный раствор содержит: а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации от около 50 мг/мл до около 250 мг/мл; b) гистидин в концентрации от около 5 мМ до около 20 мМ; с) сахарозу в концентрации от около 4% до около 8% масса/объем; d) вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из следующего: L-аргинин или фармацевтически приемлемая соль L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, L-лизин или фармацевтически приемлемая соль L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ, смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации около от 25 до 75 мМ и L-глутамата или фармацевтически приемлемой соли L-глутамата в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и смесь L-аргинина или фармацевтически приемлемой соли L-аргинина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и L-лизина или фармацевтически приемлемой соли L-лизина в концентрации от около 25 мМ до около 75 мМ и е) полисорбат 80 в концентрации от около 0,01% до около 0,10% масса/объем.The present disclosure also provides a liquid anti-RSV antibody formulation reconstituted from a lyophilized formulation, the reconstituted solution containing: a) an anti-RSV antibody or antigen binding fragment thereof at a concentration of about 50 mg/ml to about 250 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 5 mM to about 20 mM; c) sucrose at a concentration of about 4% to about 8% w/v; d) an excipient selected from the group consisting of the following: L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM, a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt of L-arginine at a concentration of about 25 to 75 mM and L-glutamate or a pharmaceutically acceptable salt of L-glutamate at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and a mixture of L-arginine or a pharmaceutically acceptable L-arginine salt at a concentration of about 25 mM to about 75 mM and L-lysine or a pharmaceutically acceptable L-lysine salt at a concentration from about 25 mM to about 75 mM and e) polysorbate 80 at a concentration of about 0.01 % to about 0.10% w/v.
VII. Жидкие фармацевтические композицииVII. Liquid pharmaceutical compositions
Жидкий состав антител может быть получен путем замены буфера лекарственного вещества (например, антитела к RSV), которое находится в жидкой форме, на желаемый буфер на последнем этапе процесса очистки. Согласно этому варианту осуществления нет стадии лиофилизации. Лекарственное вещество в конечном буфере концентрируют до желаемой концентрации. К лекарственному веществу добавляют вспомогательные вещества, такие как сахароза, метионин и полисорбат 80, и его разбавляют с помощью соответствующего буфера до конечной концентрации белка. Конечный состав лекарственного вещества фильтруют, например, с использованием фильтров 0,22 мкм, и разливают в конечный контейнер (например, стеклянные флаконы или шприцы). Примером такого жидкого состава является конечный жидкий состав, содержащий а) антитело к RSV или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации около 100 мг/мл; b) гистидин в концентрации около 10 мМ; с) сахарозу в концентрации 7% в массово-объемном отношении (масса/объем); d) смесь L-аргинина в концентрации 25 мМ (HCl) и L-лизина (HCl) в концентрации 25 мМ; е) DTPA в концентрации 50 мкМ и f) полисорбат 80 в концентрации 0,02%.A liquid antibody formulation can be prepared by exchanging the buffer of a drug (eg, anti-RSV antibody) that is in liquid form with the desired buffer as a final step in the purification process. According to this embodiment, there is no lyophilization step. The drug substance in the final buffer is concentrated to the desired concentration. Excipients such as sucrose, methionine and polysorbate 80 are added to the drug substance and diluted with an appropriate buffer to the final protein concentration. The final drug formulation is filtered, for example using 0.22 µm filters, and dispensed into the final container (eg glass vials or syringes). An example of such a liquid formulation is a final liquid formulation containing a) an anti-RSV antibody or an antigen-binding fragment thereof at a concentration of about 100 mg/ml; b) histidine at a concentration of about 10 mM; c) sucrose at a concentration of 7% in a mass-volume ratio (w/v); d) a mixture of L-arginine at a concentration of 25 mM (HCl) and L-lysine (HCl) at a concentration of 25 mM; e) DTPA at a concentration of 50 µM and f) polysorbate 80 at a concentration of 0.02%.
VIII. Способы примененияVIII. Methods of application
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения инфекции RSV у субъекта, причем способ предусматривает введение эффективного количества любого из составов по настоящему изобретению; т.е. любого состава, описанного в настоящем документе, субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления этого способа состав вводят субъекту внутривенно. Согласно другим вариантам осуществления состав вводят субъекту подкожно. Согласно другим вариантам осуществления состав вводят внутримышечно.The present invention also provides a method for preventing or treating RSV infection in a subject, the method comprising administering an effective amount of any of the compositions of the present invention; those. any composition described herein to the subject. In some embodiments of this method, the composition is administered intravenously to a subject. In other embodiments, the composition is administered to the subject subcutaneously. In other embodiments, the composition is administered intramuscularly.
Согласно конкретному варианту осуществления млекопитающему, предпочтительно человеку, вводят профилактический, терапевтический или фармацевтический состав по настоящему изобретению для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов, связанных с инфекцией RSV, в количестве, эффективном для снижения титров RSV. В соответствии с этим вариантом осуществления эффективное количество антитела или фрагмента антитела к RSV снижает титры RSV в легких, измеренные, например, по концентрации RSV в образцах мокроты или в лаваже из легких млекопитающего. Согласно другому варианту осуществления млекопитающему, предпочтительно человеку, вводят профилактический, терапевтический или фармацевтический состав, содержащий антитело к RSV по настоящему изобретению или его фрагменты, для лечения, профилактики или облегчения симптомов, связанных с инфекцией RSV, в количестве, эффективном для нейтрализации RSV и/или блокирования RSV-инфекции у млекопитающих.In a specific embodiment, a prophylactic, therapeutic, or pharmaceutical composition of the present invention is administered to a mammal, preferably a human, to treat, prevent, or alleviate one or more symptoms associated with RSV infection, in an amount effective to reduce RSV titers. In accordance with this embodiment, an effective amount of an anti-RSV antibody or antibody fragment reduces RSV titers in the lungs as measured, for example, by the concentration of RSV in sputum samples or lung lavage fluid of a mammal. In another embodiment, a prophylactic, therapeutic or pharmaceutical composition comprising an anti-RSV antibody of the present invention or fragments thereof is administered to a mammal, preferably a human, to treat, prevent or alleviate symptoms associated with RSV infection in an amount effective to neutralize RSV and/or or blocking RSV infection in mammals.
Составы по настоящему изобретению также можно применять иммунотерапевтически при заболевании RSV как у людей, так и у других животных. Термин «иммунотерапевтически» или «иммунотерапия», используемый в настоящем документе в сочетании с антителом к RSV или его антигенсвязывающими фрагментами по настоящему изобретению, обозначает как профилактическое, так и терапевтическое введение, а также пассивную иммунизацию существенно очищенными полипептидными продуктами, а также в качестве генной терапии путем переноса полинуклеотидных последовательностей, кодирующих продукт или его часть. Пассивная иммунизация предусматривает передачу активного гуморального иммунитета или предоставление антител нуждающемуся в этом субъекту. Соответственно, согласно определенным вариантах осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении представлены способы передачи активного гуморального иммунитета и способы предоставления антител к RSV или их антигенсвязывающих фрагментов, таких как антитела IgG, пациенту с риском инфицирования RSV. Таким образом, моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты можно вводить субъектам высокого риска, чтобы уменьшить вероятность и/или тяжесть заболевания RSV, или вводить субъектам, уже демонстрирующим активную инфекцию RSV.The compositions of the present invention can also be used immunotherapeutically for RSV disease in both humans and other animals. The term "immunotherapeutic" or "immunotherapy" as used herein in combination with an anti-RSV antibody or antigen-binding fragments thereof of the present invention means both prophylactic and therapeutic administration as well as passive immunization with substantially purified polypeptide products, as well as gene therapy by transferring polynucleotide sequences encoding the product or part thereof. Passive immunization involves the transfer of active humoral immunity or the provision of antibodies to a subject in need. Accordingly, in certain embodiments of the present invention, the present invention provides methods for conveying active humoral immunity and methods for providing anti-RSV antibodies or antigen-binding fragments thereof, such as IgG antibodies, to a patient at risk of RSV infection. Thus, monoclonal antibodies or antigen-binding fragments thereof can be administered to high-risk subjects to reduce the likelihood and/or severity of RSV disease, or administered to subjects already demonstrating active RSV infection.
В настоящем изобретении также представлен способ модуляции или лечения по меньшей мере одного заболевания, связанного с RSV у взрослых или детей, в клетке, ткани, органе, животном или пациенте, включая в себя, без ограничения, инфекции нижних дыхательных путей, пневмонию, трахеобронхит, бронхиолит, бронхит и любые связанные инфекции или воспалительные нарушения, такие как, без ограничения, по меньшей мере одно или по меньшей мере одно из следующего: воспаление, связанное с синдромом системной воспалительной реакции, синдром сепсиса, грамположительный сепсис, грамотрицательный сепсис, культурально-отрицательный сепсис, грибковый сепсис, нейтропеническая лихорадка, уросепсис, менингококкемия, респираторный дистресс-синдром у взрослых, аллергический ринит, многолетний ринит, бронхиальная астма, системная анафилаксия, реакция гиперчувствительности рецепторов, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), гиперчувствительный пневмонит, гранулемы, вызванные внутриклеточными организмами, лекарственная чувствительность, кахексия, муковисцидоз, хронические заболевания легких новорожденных; по меньшей мере одно инфекционное заболевание в клетке, ткани, органе, у животного или пациента, включая в себя, без ограничения, по меньшей мере одно из следующих: острая или хроническая бактериальная инфекция, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, включая в себя бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, ВИЧ-инфекцию, ВИЧ-нейропатию, менингит, гепатит (А, В или С и т.п.), септический артрит, перитонит, пневмония, эпиглоттит, Е. coli 0157:h7, гемолитико-уремический синдром, тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, малярию, геморрагическую лихорадку денге, лейшманиоз, проказу, синдром токсического шока, стрептококковый миозит, газовую гангрену, микобактерии туберкулеза, микобактерии avium intracellulare, пневмоцистную пневмонию, воспалительные заболевания органов малого таза, орхит, эпидидимит, легионеллу, болезнь Лайма, грипп А, вирус Эпштейна-Барра ассоциированный гемофагоцитарный синдром, витальный энцефалит, асептический менингит и т.п. Такой способ может необязательно предусматривать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно антитело к RSV или его антигенный фрагмент, в клетку, ткань, орган, животному или пациенту, нуждающимся в таком модулировании, лечении или терапии.The present invention also provides a method for modulating or treating at least one disease associated with RSV in an adult or child, cell, tissue, organ, animal or patient, including, but not limited to, lower respiratory tract infections, pneumonia, tracheobronchitis, bronchiolitis, bronchitis and any associated infections or inflammatory disorders, such as, without limitation, at least one or at least one of the following: inflammation associated with systemic inflammatory response syndrome, sepsis syndrome, gram-positive sepsis, gram-negative sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis, neutropenic fever, urosepsis, meningococcemia, respiratory distress syndrome in adults, allergic rhinitis, perennial rhinitis, bronchial asthma, systemic anaphylaxis, receptor hypersensitivity reaction, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), hypersensitivity pneumonitis, granulomas caused by intracellular organisms, drug sensitivity, cachexia, cystic fibrosis, chronic lung diseases of newborns; at least one infectious disease in a cell, tissue, organ, animal or patient, including, without limitation, at least one of the following: acute or chronic bacterial infection, acute and chronic parasitic or infectious processes, including bacterial , viral and fungal infections, HIV infection, HIV neuropathy, meningitis, hepatitis (A, B or C, etc.), septic arthritis, peritonitis, pneumonia, epiglottitis, E. coli 0157:h7, hemolytic-uremic syndrome , thrombolytic thrombocytopenic purpura, malaria, dengue hemorrhagic fever, leishmaniasis, leprosy, toxic shock syndrome, streptococcal myositis, gas gangrene, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis pneumonia, pelvic inflammatory disease, orchitis, epididymitis, Legionella , Lyme disease, influenza A, Epstein-Barr virus associated hemophagocytic syndrome, vital encephalitis, aseptic meningitis, etc. Such a method may optionally involve administering an effective amount of a composition or pharmaceutical composition comprising at least one anti-RSV antibody or antigenic fragment thereof to a cell, tissue, organ, animal or patient in need of such modulation, treatment or therapy.
Согласно одному варианту осуществления профилактический, терапевтический или фармацевтический состав, содержащий антитело к RSV по настоящему изобретению или его фрагменты, вводят млекопитающему, предпочтительно человеку, для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов, связанных с инфекцией RSV. Согласно другому варианту осуществления профилактические, терапевтические или фармацевтические составы, содержащие антитело к RSV по настоящему изобретению или его фрагменты, вводят человеку с муковисцидозом, бронхолегочной дисплазией, врожденным пороком сердца, врожденным иммунодефицитом или приобретенным иммунодефицитом, или человеку, который перенес трансплантацию (например, трансплантацию костного мозга, легких или гемопоэтических стволовых клеток (HSCT)) для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов, связанных с инфекцией RSV.In one embodiment, a prophylactic, therapeutic, or pharmaceutical composition comprising an anti-RSV antibody of the present invention or fragments thereof is administered to a mammal, preferably a human, to treat, prevent, or alleviate one or more symptoms associated with RSV infection. In another embodiment, prophylactic, therapeutic, or pharmaceutical compositions containing an anti-RSV antibody of the present invention or fragments thereof are administered to a person with cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, congenital heart disease, congenital immunodeficiency or acquired immunodeficiency, or a person who has undergone a transplant (e.g., bone marrow, lung, or hematopoietic stem cell (HSCT)) to treat, prevent, or alleviate one or more symptoms associated with RSV infection.
Согласно другому варианту осуществления профилактические, терапевтические или фармацевтические составы, содержащие антитело к RSV по настоящему изобретению или его фрагменты, вводят младенцу-человеку, предпочтительно недоношенному младенцу-человеку или младенцу-человеку с риском госпитализации из-за инфекции RSV для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов, связанных с инфекцией RSV. Согласно еще одному варианту осуществления профилактические, терапевтические или фармацевтические составы по настоящему изобретению вводят пожилым людям или людям в групповых домах (например, домах престарелых или реабилитационных центрах) или лицам с ослабленным иммунитетом.In another embodiment, prophylactic, therapeutic, or pharmaceutical compositions containing an anti-RSV antibody of the present invention or fragments thereof are administered to a human infant, preferably a premature human infant or a human infant at risk of hospitalization due to RSV infection for the treatment, prevention, or relief of one or more symptoms associated with RSV infection. In yet another embodiment, the prophylactic, therapeutic or pharmaceutical compositions of the present invention are administered to elderly people or people in group homes (eg, nursing homes or rehabilitation centers) or immunocompromised individuals.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ профилактики респираторной инфекции, вызванной RSV. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ профилактики инфекции нижних дыхательных путей, вызванной RSV. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ профилактики инфекции нижних дыхательных путей, вызванной штаммами RSV А и В. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ профилактики инфекции нижних дыхательных путей, сопровождаемой медицинским наблюдением, вызванной штаммами RSV А и В, у младенцев, рожденных на сроке беременности >29 недель и в возрасте <8 месяцев на момент введения дозы. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ профилактики инфекции нижних дыхательных путей, вызванной RSV, у всех младенцев, вступающих в свой первый сезон RSV, и у детей с хроническим заболеванием легких или врожденным пороком сердца, начинающих свой первый и второй сезон RSV.According to another embodiment, the present invention provides a method for preventing respiratory infection caused by RSV. In another embodiment, the present invention provides a method for preventing lower respiratory tract infection caused by RSV. In another embodiment, the present invention provides a method for preventing a lower respiratory tract infection caused by RSV A and B strains. In another embodiment, the present invention provides a method for preventing a medically supervised lower respiratory tract infection caused by RSV A and B strains in infants , born at >29 weeks' gestation and <8 months of age at the time of dosing. In another embodiment, the present invention provides a method for preventing RSV lower respiratory tract infection in all infants entering their first RSV season and in children with chronic lung disease or congenital heart disease entering their first and second RSV season.
IX. Общие способыIX. General methods
Стандартные способы в молекулярной биологии описаны в Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Стандартные способы также представлены в публикации Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, в которой описано клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (том 1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжах (том 2), гликоконъюгаты и экспрессия белков (том 3) и биоинформатика (том 4).Standard techniques in molecular biology are described in Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Standard methods are also presented in Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, which covers bacterial cloning and DNA mutagenesis (Volume 1), cloning in mammalian cells and yeast (Volume 2), glycoconjugates and protein expression (Volume 3), and bioinformatics (Volume 4).
Описаны способы очистки белка, включая в себя иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Описаны химический анализ, химическая модификация, посттрансляционная модификация, производство гибридных белков, гликозилирование белков (смотрите, например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391). Описаны производство, очистка и фрагментация поликлональных и моноклональных антител (Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, выше). Доступны стандартные способы для характеристики взаимодействий лиганд/рецептор (смотрите, например, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York).Methods for protein purification have been described, including immunoprecipitation, chromatography, electrophoresis, centrifugation and crystallization (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Chemical analysis, chemical modification, post-translational modification, production of fusion proteins, protein glycosylation are described (see, for example, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al (2001) Current Protocols in Molecular Biology,
Могут быть получены моноклональные, поликлональные и гуманизированные антитела (смотрите, например, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; патент США №6329511).Monoclonal, polyclonal and humanized antibodies can be prepared (see, for example, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165: 6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274: 27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J Mol Biol 224:487-499; US Patent No. 6329511).
Альтернативой гуманизации является использование библиотек человеческих антител, отображаемых на фаговых библиотеках или библиотеках человеческих антител у трансгенных мышей (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).An alternative to humanization is the use of human antibody libraries displayed on phage libraries or human antibody libraries in transgenic mice (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. al (1997) Nature Genetics 15:146–156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371–377; Barbas et al (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
Для образования антител очистка антигена не требуется. Животных можно иммунизировать клетками, несущими представляющий интерес антиген. Затем спленоциты могут быть выделены из иммунизированных животных, и спленоциты могут быть слиты с линией миеломных клеток для получения гибридомы (смотрите, например, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al, выше; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).Antigen purification is not required to form antibodies. Animals can be immunized with cells carrying the antigen of interest. Splenocytes can then be isolated from immunized animals, and the splenocytes can be fused with a myeloma cell line to produce a hybridoma (see, for example, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13: 233-242; Preston et al, supra; Kaithamana et al (1999) J Immunol 163:5157-5164).
Антитела могут быть конъюгированы, например, с небольшими молекулами лекарственного средства, ферментами, липосомами, полиэтиленгликолем (PEG). Антитела применимы для терапевтических, диагностических наборов или других целей и включают в себя антитела, связанные, например, с красителями, радиоизотопами, ферментами или металлами, например, с коллоидным золотом (смотрите, например, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889).Antibodies can be conjugated, for example, to small drug molecules, enzymes, liposomes, polyethylene glycol (PEG). Antibodies are useful for therapeutic, diagnostic kits or other purposes and include antibodies associated, for example, with dyes, radioisotopes, enzymes or metals, for example colloidal gold (see, for example, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol 146:169-175 Gibellini et al (1998) J Immunol 160:3891-3898 Hsing and Bishop (1999) J Immunol 162:2804-2811 Everts et al (2002) J Immunol 168:883-889).
Доступны способы проточной цитометрии, включая в себя сортировку активированных флуоресценцией клеток (FACS) (смотрите, например, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Доступны флуоресцентные реагенты, подходящие для модификации нуклеиновых кислот, включая в себя праймеры и зонды нуклеиновых кислот, полипептиды и антитела, для применения, например, в качестве диагностических реагентов (Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).Flow cytometry techniques are available, including fluorescence activated cell sorting (FACS) (see, for example, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Fluorescent reagents suitable for modifying nucleic acids are available, including nucleic acid primers and probes, polypeptides and antibodies, for use, for example, as diagnostic reagents (Molecular Probes (2003) Catalog, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalog, St. Louis, MO).
Описаны стандартные способы гистологии иммунной системы (смотрите, например, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).Standard techniques for the histology of the immune system have been described (see, for example, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott , Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).
Доступны пакеты программного обеспечения и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, фолдинга белков, функциональных доменов, сайтов гликозилирования и выравнивания последовательностей (смотрите, например, GenBank, Vector NTI Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DECYPHER (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16:741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).Software packages and databases are available to determine, for example, antigenic fragments, leader sequences, protein folding, functional domains, glycosylation sites, and sequence alignments (see, for example, GenBank, Vector NTI Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DECYPHER (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16:741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742 Wren, et al (2002) Comput Methods Programs Biomed 68:177-181 von Heijne (1983) Eur J Biochem 133:17-21 von Heijne (1986) Nucleic Acids Res 14:4683–4690).
X. Аналитические способы.X. Analytical methods.
Аналитические способы, подходящие для оценки стабильности продукта, включают в себя эксклюзионную хроматографию (SEC), тест динамического светорассеяния (DLS), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), количественное определение изо-аспартата, активность, УФ при 340 нм, УФ-спектроскопию и FTIR. SEC (J. Pharm. Scien., 83:1645-1650, (1994); Pharm. Res., 11:485 (1994); J. Pharm. Bio. Anal., 15:1928 (1997); J. Pharm. Bio. Anal., 14:1133-1140 (1986)) измеряет процентное содержание мономера в продукте и дает информацию о количестве растворимых агрегатов. DSC (Pharm. Res., 15:200 (1998); Pharm. Res., 9:109 (1982)) дает информацию о температуре денатурации белка и температуре стеклования. DLS (American Lab., November (1991)) измеряет средний коэффициент диффузии и дает информацию о количестве растворимых и нерастворимых агрегатов. УФ при 340 нм измеряет интенсивность рассеянного света при 340 нм и дает информацию о количестве растворимых и нерастворимых агрегатов. УФ-спектроскопия измеряет оптическую плотность при 278 нм и дает информацию о концентрации белка. FTIR (Eur. J. Pharm. Biopharm., 45:231 (1998); Pharm. Res., 12:1250 (1995); J. Pharm. Scien., 85:1290 (1996); J. Pharm. Scien., 87:1069 (1998)) измеряет ИК-спектр в одной амидной области и дает информацию о вторичной структуре белка.Analytical methods suitable for assessing product stability include size exclusion chromatography (SEC), dynamic light scattering (DLS), differential scanning calorimetry (DSC), iso-aspartate quantitation, activity, UV at 340 nm, UV spectroscopy and FTIR . SEC (J. Pharm. Scien., 83:1645-1650, (1994); Pharm. Res., 11:485 (1994); J. Pharm. Bio. Anal., 15:1928 (1997); J. Pharm Bio. Anal., 14:1133-1140 (1986)) measures the percentage of monomer in the product and gives information about the amount of soluble aggregates. DSC (Pharm. Res., 15:200 (1998); Pharm. Res., 9:109 (1982)) provides information on the protein denaturation temperature and glass transition temperature. DLS (American Lab., November (1991)) measures the average diffusion coefficient and provides information on the number of soluble and insoluble aggregates. UV at 340 nm measures the intensity of scattered light at 340 nm and provides information about the amount of soluble and insoluble aggregates. UV spectroscopy measures absorbance at 278 nm and provides information about protein concentration. FTIR (Eur. J. Pharm. Biopharm., 45:231 (1998); Pharm. Res., 12:1250 (1995); J. Pharm. Scien., 85:1290 (1996); J. Pharm. Scien. , 87:1069 (1998)) measures the IR spectrum in one amide region and provides information about the secondary structure of the protein.
Содержание изо-аспартата в образцах измеряется с помощью системы определения изокванта изоаспартата (Promega). В наборе используется фермент изоаспартилметилтрансфераза (PIMT) для специфического обнаружения присутствия остатков изоаспарагиновой кислоты в целевом белке. PIMT катализирует перенос метальной группы от S-аденозил-L-метионина к изоаспарагиновой кислоте в а-карбоксильном положении, образуя при этом S-аденозил-L-гомоцистеин (SAH). Это относительно небольшая молекула, и ее, как правило, можно выделить и количественно оценить с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием стандартов SAH ВЭЖХ, поставляемых в наборе.The iso-aspartate content of the samples is measured using the Isoaspartate Isoquant Determination System (Promega). The kit uses the enzyme isoaspartyl methyltransferase (PIMT) to specifically detect the presence of isoaspartic acid residues in a target protein. PIMT catalyzes the transfer of a methyl group from S-adenosyl-L-methionine to isoaspartic acid at the α-carboxyl position, thereby forming S-adenosyl-L-homocysteine (SAH). It is a relatively small molecule and can generally be isolated and quantified by reverse phase HPLC using the SAH HPLC standards provided in the kit.
Эффективность или биоидентичность антитела можно измерить по его способности связываться со своим антигеном. Специфическое связывание антитела с его антигеном может быть определено количественно любым способом, известным специалистам в настоящей области техники, например, иммуноанализом, таким как ELISA (иммуноферментный анализ).The effectiveness or bioidentity of an antibody can be measured by its ability to bind to its antigen. The specific binding of an antibody to its antigen can be quantified by any method known to those skilled in the art, for example, an immunoassay such as an ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).
Все публикации, указанные в настоящем документе, включены посредством ссылки с целью описания и раскрытия методологий и материалов, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением.All publications cited herein are incorporated by reference for the purpose of describing and disclosing methodologies and materials that may be used in connection with the present invention.
Описав в настоящем документе различные варианты осуществления настоящего изобретения со ссылкой на прилагаемые графические материалы, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими точными вариантами осуществления, и что различные изменения и модификации могут быть выполнены специалистом в настоящей области техники без отклонения от объема или сущности настоящего изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.Having described various embodiments of the present invention herein with reference to the accompanying drawings, it is understood that the present invention is not limited to these precise embodiments, and that various changes and modifications may be made by one skilled in the art without departing from the scope or spirit of the present invention. invention as defined in the accompanying claims.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Стабильность состава антитела к RSV при различных значениях рН Настоящее исследование выполняли с концентрацией антител к RSV 100 мг/мл в гистидиновом буфере с концентрацией 10 мМ. В состав добавляли сахарозу в концентрации семь % масса/объем для повышения объемной стабильности (в качестве стабилизатора и неионного модификатора тоничности) молекулы. Вкратце, лекарственное вещество (DS) готовили в концентрации 100 мг/мл в гистидине с концентрацией 10 мМ, сахарозе с концентрацией 7% при рН 5,5, рН 6,0 и рН 6,5. Составленное DS разливали во флаконы и проверяли стабильность при температуре 5°С (влажность окружающей среды), 25°С (относительная влажность 60%) и 40°С (относительная влажность 75%) в течение трех месяцев в защищенном от света месте.Stability of anti-RSV antibody formulation at different pH values The present study was performed with a concentration of 100 mg/ml anti-RSV antibody in 10 mM histidine buffer. Sucrose was added to the formulation at a concentration of seven% w/v to increase the volumetric stability (as a stabilizer and nonionic tonicity modifier) of the molecule. Briefly, drug substance (DS) was prepared at a concentration of 100 mg/mL in 10 mM histidine, 7% sucrose at pH 5.5, pH 6.0, and pH 6.5. The formulated DS was bottled and tested for stability at 5°C (ambient humidity), 25°C (60% relative humidity) and 40°C (75% relative humidity) for three months, protected from light.
Образцы оценивали с помощью эксклюзионной хроматографии (SEC) на предмет чистоты, в которой определяли процентное содержание мономера, а также процентное содержание высокомолекулярных частиц (HMW) и пиков позднего элюирования (LMW-частицы). Сверхвысокоэффективную эксклюзионную хроматографию (UP-SEC) выполняли путем разбавления образцов (антитела к RSV) до 1,0 мг/мл в подвижной фазе (фосфат натрия в концентрации 100 мМ и хлорид натрия в концентрации 100 мМ, рН 7,0); скорость потока 0,5 мл/мин. Разбавленные образцы вводили (5 мкл) в UPLC, оборудованную колонкой Waters ВЕН200 и УФ-детектором. Белки в образце разделяли по размеру и обнаруживали по УФ-поглощению при 214 нм.Samples were assessed by size exclusion chromatography (SEC) for purity, which determined the percentage of monomer, as well as the percentage of high molecular weight particles (HMW) and late elution peaks (LMW particles). Ultra-high performance exclusion chromatography (UP-SEC) was performed by diluting samples (antibodies to RSV) to 1.0 mg/mL in the mobile phase (100 mM sodium phosphate and 100 mM sodium chloride, pH 7.0); flow rate 0.5 ml/min. Diluted samples were injected (5 μL) into a UPLC equipped with a Waters BEN200 column and UV detector. Proteins in the sample were separated by size and detected by UV absorbance at 214 nm.
Это исследование проводили для изучения влияния рН на стабильность состава антител к RSV. Основываясь на результатах исследования термостабильности на срок до 3 месяцев, не было заметной разницы между стабильностью составов с концентрацией 100 мг/мл при рН 5,5, 6,0 и 6,5 для любого из условий. Никаких изменений не было замечено в уровнях % мономера по UP-SEC при температуре 5°С; однако небольшое снижение (~2%) было отмечено при температуре 25°С и более значительное (~20%) при температуре 40°С. На основании результатов для дальнейшей разработки было выбрано значение рН 6,0 (смотрите таблицу 1).This study was conducted to examine the effect of pH on the stability of anti-RSV antibody formulation. Based on the results of a heat stability study up to 3 months, there was no noticeable difference between the stability of the 100 mg/mL formulations at pH 5.5, 6.0, and 6.5 for any of the conditions. No changes were seen in UP-SEC % monomer levels at 5°C; however, a small decrease (~2%) was noted at 25°C and a larger decrease (~20%) at 40°C. Based on the results, a pH value of 6.0 was selected for further development (see Table 1).
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Скрининг (для уменьшения агрегации) вспомогательных веществ (аминокислот и их смесей) состава антител к RSVScreening (to reduce aggregation) of excipients (amino acids and their mixtures) of the composition of antibodies to RSV
В этом исследовании сравнивали стабильность антитела к RSV в гистидине с концентрацией 10 мМ (рН=6), 0,02% PS80, 7% сахарозе в присутствии (i) L-Arg.HCl в концентрации 50 мМ или (ii) L-Lys.HCl в концентрации 50 мМ или (iii) смеси L-Arg в концентрации 25 мМ и L-Glu в концентрации 25 мМ или (iv) смеси L-Arg. HCl в концентрации 25 мМ и L-Lys.HCl в концентрации 25 мМ.This study compared the stability of anti-RSV antibody in 10 mM histidine (pH=6), 0.02% PS80, 7% sucrose in the presence of (i) 50 mM L-Arg.HCl or (ii) L-Lys .HCl at a concentration of 50 mM or (iii) a mixture of L-Arg at a concentration of 25 mM and L-Glu at a concentration of 25 mM or (iv) a mixture of L-Arg. HCl at a concentration of 25 mM and L-Lys.HCl at a concentration of 25 mM.
Эти четыре вспомогательных вещества исследовали на уменьшение агрегации, улучшение химической стабильности (смотрите пример 3) и снижение вязкости (смотрите пример 4). Четыре исследованных вспомогательных вещества представляли собой:These four excipients were tested for reduced aggregation, improved chemical stability (see Example 3) and reduced viscosity (see Example 4). The four excipients studied were:
(i) L-Arg.HCl в концентрации 50 мМ;(i) L-Arg.HCl at a concentration of 50 mM;
(ii) L-Lys.HCl в концентрации 50 мМ;(ii) L-Lys.HCl at a concentration of 50 mM;
(iii) смесь L-Arg в концентрации 25 мМ и L-Glu в концентрации 25 мМ; а также(iii) a mixture of L-Arg at a concentration of 25 mM and L-Glu at a concentration of 25 mM; and
(iv) смесь L-Arg.HCl в концентрации 25 мМ и L-Lys.HCl в концентрации 25 мМ.(iv) a mixture of L-Arg.HCl at a concentration of 25 mM and L-Lys.HCl at a concentration of 25 mM.
Первые два вспомогательных вещества исследовали, чтобы понять эффекты положительно заряженного лизина и аргинина в присутствии противоаниона хлорида. Третье вспомогательное вещество исследовали, чтобы понять эффект аргинина в присутствии другого противоаниона (глутамата). Четвертое вспомогательное вещество представляло собой смесь первых двух вспомогательных веществ, чтобы определить, могут ли два вспомогательных вещества играть дополнительную роль. Была выдвинута гипотеза, что эта смесь может играть лучшую роль, чем отдельные вспомогательные вещества, поскольку смесь вспомогательных веществ характеризуется различными pKa и по-разному защищает распределение поверхностных изменений моноклонального антитела, тем самым увеличивая отталкивающие взаимодействия, что, в свою очередь, снижает агрегацию и вязкость.The first two excipients were studied to understand the effects of positively charged lysine and arginine in the presence of the chloride counteranion. A third excipient was studied to understand the effect of arginine in the presence of another counteranion (glutamate). The fourth excipient was a mixture of the first two excipients to determine whether the two excipients could play a complementary role. It was hypothesized that this mixture may play a better role than individual excipients, since the mixture of excipients has different pKa and differentially protects the distribution of monoclonal antibody surface changes, thereby increasing repulsive interactions, which in turn reduces aggregation and viscosity.
Для оценки стабильности составов пять составов разливали во флаконы и устанавливали стабильность при температуре 5°С (влажность окружающей среды), 25°С (относительная влажность 60%) и 40°С (относительная влажность 75%) в течение восьми недель в защищенном от света месте. Пять составов перечислены в таблице 2 ниже.To evaluate the stability of the formulations, five formulations were bottled and stabilized at 5°C (ambient humidity), 25°C (60% relative humidity) and 40°C (75% relative humidity) for eight weeks, protected from light. place. The five formulations are listed in Table 2 below.
Образцы оценивали с помощью эксклюзионной хроматографии (SEC) на предмет чистоты, при этом определяли процентное содержание мономера, а также процентное содержание высокомолекулярных частиц (HMW) и пиков позднего элюирования (LMW-частицы). Сверхвысокоэффективную эксклюзионную хроматографию (UP-SEC) выполняли путем разбавления образцов до 1,0 мг/мл (антитело к RSV) в подвижной фазе (100 мМ фосфат натрия и 100 мМ хлорид натрия, рН 7,0); скорость потока 0,5 мл/мин. Разбавленные образцы вводили (5 мкл) в UPLC, оборудованную колонкой Waters ВЕН200 и УФ-детектором. Белки в образце разделяли по размеру и обнаруживали по УФ-поглощению при 214 нм.Samples were assessed by size exclusion chromatography (SEC) for purity, and the percentage of monomer, as well as the percentage of high molecular weight particles (HMW) and late elution peaks (LMW particles), were determined. Ultra-high performance exclusion chromatography (UP-SEC) was performed by diluting samples to 1.0 mg/mL (anti-RSV) in mobile phase (100 mM sodium phosphate and 100 mM sodium chloride, pH 7.0); flow rate 0.5 ml/min. Diluted samples were injected (5 μL) into a UPLC equipped with a Waters BEN200 column and UV detector. Proteins in the sample were separated by size and detected by UV absorbance at 214 nm.
Данные UPSEC для оценки уровней высокомолекулярных частиц (HMW или агрегатов), % мономеров и низкомолекулярных (LMW) частиц показаны в таблице 3. [Т0=время 0; 4W=4 недели и 8W=8 недель]UPSEC data for estimating high molecular weight (HMW or aggregate) levels, % monomers and low molecular weight (LMW) particles are shown in Table 3. [T0=
Как показано на фиг. 1, фиг. 2 и фиг. 3, анализ UP-SEC образцов для определения процентного содержания HMW и процентного содержания мономера показал, что при температуре 5°С, 25°С и 40°С все составы показали тенденцию к увеличению пика % HMW и пика % LMW (и последующее уменьшение пика % мономера) до временной точки 8 недель. При температуре 25°С все составы показали аналогичные тенденции, но меньшие изменения по сравнению с температурой 40°С. При температуре 5°С существенных изменений не наблюдалось.As shown in FIG. 1, fig. 2 and fig. 3, UP-SEC analysis of samples to determine percentage HMW and percentage monomer showed that at 5°C, 25°C and 40°C, all formulations showed a trend towards an increase in peak % HMW and peak % LMW (and a subsequent decrease in peak % monomer) until the 8 week time point. At 25°C, all formulations showed similar trends but smaller changes compared to 40°C. At a temperature of 5°C no significant changes were observed.
Как показано на фиг. 2 и 3, состав 1 показывает большее увеличение % HMW и % LMW по сравнению с другими составами. Кроме того, состав 1 показал большее уменьшение % мономера. Таким образом, все четыре набора вспомогательных веществ снижают % HMW и % LMW и, таким образом, улучшают стабильность DP антитела к RSV.As shown in FIG. 2 and 3,
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Скрининг вспомогательных веществ состава антитела к RSV (аминокислоты и их смеси) для улучшения химической стабильности антитела к RSVScreening of anti-RSV antibody formulation excipients (amino acids and mixtures thereof) to improve the chemical stability of the anti-RSV antibody
В этом исследовании сравнивали стабильность антитела к RSV в гистидине с концентрацией 10 мМ (рН=6), 0,02% PS80, сахарозе с концентрацией 7% в присутствии (i) L-Arg.HCl в концентрации 50 мМ или (ii) L-Lys.HCl в концентрации 50 мМ или (iii) смеси L-Arg в концентрации 25 мМ и L-Glu в концентрации 25 мМ или (iv) смеси L-Arg.HCl в концентрации 25 мМ и Lys.HCl в концентрации 25 мМ.This study compared the stability of anti-RSV antibody in 10 mM histidine (pH=6), 0.02% PS80, 7% sucrose in the presence of (i) 50 mM L-Arg.HCl or (ii) L -Lys.HCl at a concentration of 50 mM or (iii) a mixture of L-Arg at a concentration of 25 mM and L-Glu at a concentration of 25 mM or (iv) a mixture of L-Arg.HCl at a concentration of 25 mM and Lys.HCl at a concentration of 25 mM .
Эти четыре вспомогательных вещества исследовали на улучшение химической стабильности. Четыре исследованных вспомогательных вещества представляли собой:These four excipients were examined for improved chemical stability. The four excipients studied were:
(i) L-Arg.HCl в концентрации 50 мМ;(i) L-Arg.HCl at a concentration of 50 mM;
(ii) L-Lys.HCl в концентрации 50 мМ;(ii) L-Lys.HCl at a concentration of 50 mM;
(iii) смесь L-Arg в концентрации 25 мМ и L-Glu в концентрации 25 мМ; а также(iii) a mixture of L-Arg at a concentration of 25 mM and L-Glu at a concentration of 25 mM; and
(iv) смесь L-Arg.HCl в концентрации 25 мМ и Lys.HCl в концентрации 25 мМ.(iv) a mixture of L-Arg.HCl at a concentration of 25 mM and Lys.HCl at a concentration of 25 mM.
Первые два вспомогательных вещества исследовали, чтобы понять эффекты положительно заряженного лизина и аргинина в присутствии противоаниона хлорида. Третье вспомогательное вещество исследовали, чтобы понять эффект аргинина в присутствии другого противоаниона (глутамата). Четвертое вспомогательное вещество представляло собой смесь первых двух вспомогательных веществ, чтобы определить, могут ли эти два вспомогательных вещества играть дополнительную роль. Было высказано предположение, что эта смесь может играть лучшую роль, чем отдельные вспомогательные вещества, поскольку смесь вспомогательных веществ характеризуется различными pKa и по-разному защищает распределение поверхностных изменений моноклонального антитела, и это может повлиять на химическую деградацию моноклонального антитела.The first two excipients were studied to understand the effects of positively charged lysine and arginine in the presence of the chloride counteranion. A third excipient was studied to understand the effect of arginine in the presence of another counteranion (glutamate). The fourth excipient was a mixture of the first two excipients to determine whether the two excipients could play a complementary role. It has been suggested that this mixture may play a better role than individual excipients, since the mixture of excipients has different pKa and protects the surface alteration distribution of the monoclonal antibody differently, and this may affect the chemical degradation of the monoclonal antibody.
Для оценки стабильности составов пять составов разливали во флаконы и устанавливали стабильность при температуре 5°С (влажность окружающей среды), 25°С (относительная влажность 60%) и 40°С (относительная влажность 75%) в течение восьми недель в защищенном от света месте. Эти пять составов показаны в примере 2.To evaluate the stability of the formulations, five formulations were bottled and stabilized at 5°C (ambient humidity), 25°C (60% relative humidity) and 40°C (75% relative humidity) for eight weeks, protected from light. place. These five formulations are shown in Example 2.
Ионообменную хроматографию выполняли для оценки химической стабильности и отслеживания изменения профиля варианта заряда с течением времени. Способ ионообменной ВЭЖХ проводили с использованием колонки Dionex ProPac WCX-10 и УФ-детектора при 280 нм. Образцы разбавляли очищенной водой и вводили 80 мкг для анализа. Подвижная фаза, используемая для IEX-анализа образцов термостабильности, представляла собой градиент следующих подвижных фаз (подвижная фаза А: 20 мМ MOPS, рН 7,2; подвижная фаза В: 50 мМ фосфат натрия, 60 мМ хлорид натрия, рН 8,0). Анализ проводят с использованием градиента подвижной фазы от 20 мМ MOPS, рН 7,2 до 50 мМ фосфата натрия, 60 мМ NaCl, рН 8,0. УФ обнаружение проводили при 280 нм.Ion exchange chromatography was performed to assess chemical stability and monitor changes in the charge variant profile over time. The ion exchange HPLC method was carried out using a Dionex ProPac WCX-10 column and a UV detector at 280 nm. Samples were diluted with purified water and injected at 80 μg for analysis. The mobile phase used for IEX analysis of thermal stability samples was a gradient of the following mobile phases (mobile phase A: 20 mM MOPS, pH 7.2; mobile phase B: 50 mM sodium phosphate, 60 mM sodium chloride, pH 8.0) . The assay is performed using a mobile phase gradient from 20 mM MOPS, pH 7.2 to 50 mM sodium phosphate, 60 mM NaCl, pH 8.0. UV detection was performed at 280 nm.
Данные HP-IEX для оценки уровней кислых вариантов, % пика определяемого компонента и % щелочных вариантов показаны в таблице 4. [Т0=время 0; 4W=4 недели и 8W=8 недель]HP-IEX data for assessing levels of acidic variants, % peak analyte and % alkaline variants are shown in Table 4. [T0=
Как показано на фиг. 4, фиг. 5 и фиг. 6, анализ HP-IEX образцов для определения химической стабильности показал, что при температуре 5°С, 25°С и 40°С все составы показали тенденцию к увеличению % пика кислых форм и последующее уменьшение % пика мономера до временной точки 8 недель. При температуре 25°С все составы показали аналогичные тенденции, но меньшие изменения по сравнению с температурой 40°С. При температуре 5°С существенных изменений не наблюдалось.As shown in FIG. 4, fig. 5 and fig. 6, HP-IEX analysis of samples to determine chemical stability showed that at 5°C, 25°C and 40°C, all formulations showed a trend towards an increase in acidic peak % and a subsequent decrease in monomer peak % until the 8 week time point. At 25°C, all formulations showed similar trends but smaller changes compared to 40°C. At a temperature of 5°C no significant changes were observed.
Как видно на фиг. 5 и 6, состав 1 показывает большее увеличение % кислотного пика по сравнению с другими составами. Кроме того, состав 1 показал большее уменьшение % пика определяемого компонента по сравнению с другими составами. Таким образом, все четыре набора вспомогательных веществ уменьшают % пика кислых форм и, таким образом, улучшают химическую стабильность DP антитела к RSV.As can be seen in FIG. 5 and 6,
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
Скрининг вспомогательных веществ состава антитела к RSV (для уменьшения вязкости антитела к RSV)Screening of anti-RSV antibody formulation excipients (to reduce the viscosity of the anti-RSV antibody)
В этом исследовании сравнивали стабильность антитела к RSV в гистидине с концентрацией 10 мМ (рН=6), PS80 с концентрацией 0,02%, сахарозе с концентрацией 7% в присутствии (i) L-Arg.HCl в концентрации 50 мМ или (ii) L-Lys.HCl в концентрации 50 мМ или (iii) смеси L-Arg в концентрации 25 мМ и L-Glu в концентрации 25 мМ или (iv) смеси L-Arg.HCl в концентрации 25 мМ и L-Lys.HCl в концентрации 25 мМ.This study compared the stability of anti-RSV antibody in 10 mM histidine (pH=6), 0.02% PS80, 7% sucrose in the presence of (i) 50 mM L-Arg.HCl or (ii) ) L-Lys.HCl at a concentration of 50 mM or (iii) a mixture of L-Arg at a concentration of 25 mM and L-Glu at a concentration of 25 mM or (iv) a mixture of L-Arg.HCl at a concentration of 25 mM and L-Lys.HCl at a concentration of 25 mM.
Эти четыре вспомогательных вещества исследовали на их способность снижать вязкость антитела к RSV. Четыре исследованных вспомогательных вещества представляли собой:These four excipients were tested for their ability to reduce the viscosity of the RSV antibody. The four excipients studied were:
(i) L-Arg.HCl в концентрации 50 мМ;(i) L-Arg.HCl at a concentration of 50 mM;
(ii) L-Lys.HCl в концентрации 50 мМ;(ii) L-Lys.HCl at a concentration of 50 mM;
(iii) смесь L-Arg в концентрации 25 мМ и L-Glu в концентрации 25 мМ; а также(iii) a mixture of L-Arg at a concentration of 25 mM and L-Glu at a concentration of 25 mM; and
(iv) смесь L-Arg.HCl в концентрации 25 мМ и L-Lys.HCl в концентрации 25 мМ.(iv) a mixture of L-Arg.HCl at a concentration of 25 mM and L-Lys.HCl at a concentration of 25 mM.
Первые два вспомогательных вещества исследовали, чтобы понять эффекты положительно заряженного лизина и аргинина в присутствии противоаниона хлорида. Третье вспомогательное вещество исследовали, чтобы понять эффект аргинина в присутствии другого противоаниона (глутамата). Четвертое вспомогательное вещество представляло собой смесь первых двух вспомогательных веществ, чтобы посмотреть, могут ли эти два вспомогательных вещества играть дополнительную роль. Была выдвинута гипотеза, что эта смесь может играть лучшую роль, чем отдельные вспомогательные вещества, поскольку смесь вспомогательных веществ характеризуется различными pKa и по-разному экранирует распределение поверхностных изменений моноклонального антитела, тем самым увеличивая отталкивающее межбелковое взаимодействие и уменьшая вязкость моноклонального антитела.The first two excipients were studied to understand the effects of positively charged lysine and arginine in the presence of the chloride counteranion. A third excipient was studied to understand the effect of arginine in the presence of another counteranion (glutamate). The fourth excipient was a mixture of the first two excipients to see if the two excipients could play a complementary role. It was hypothesized that this mixture may play a better role than individual excipients because the mixture of excipients has different pKa and differentially screens the distribution of surface changes of the monoclonal antibody, thereby increasing the repulsive protein-protein interaction and decreasing the viscosity of the monoclonal antibody.
Для измерения вязкости образцы загружали в шприц на 500 мкл и измеряли вязкость (пять раз для каждого образца) при температуре 20°С с помощью вискозиметра MVROC. Датчики VROC определяют вязкость путем измерения падения давления при прохождении пробы через проточный канал датчика в определенных местах от входа. Вязкость измеряли как функцию скорости сдвига, причем скорости сдвига образцов определяли по вязкости образца.For viscosity measurements, samples were loaded into a 500 μL syringe and viscosity was measured (five times for each sample) at 20°C using an MVROC viscometer. VROC sensors determine viscosity by measuring the pressure drop as a sample passes through the sensor flow path at specific locations from the inlet. Viscosity was measured as a function of shear rate, with the shear rates of the samples determined from the viscosity of the sample.
Как показано в таблице 5 и на фиг. 7, все четыре набора вспомогательных веществ снижают вязкость DP антитела к RSV.As shown in Table 5 and FIG. 7, all four sets of excipients reduce the viscosity of the RSV antibody DP.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
Добавление хелатора к составу антител к RSV для уменьшения агрегации В этом исследовании сравнивали стабильность антитела к RSV в гистидине с концентрацией 10 мМ (рН=6), PS80 с концентрацией 0,02%, сахарозе с концентрацией 7% в присутствии или в отсутствие DTPA в концентрации 50 мкМ (диэтилентриамин-пентаацетата).Addition of a chelator to an anti-RSV antibody formulation to reduce aggregation This study compared the stability of an anti-RSV antibody in 10 mM histidine (pH=6), 0.02% PS80, 7% sucrose in the presence or absence of DTPA in concentration of 50 μM (diethylenetriamine pentaacetate).
Чтобы оценить стабильность составов, два состава разливали во флаконы и устанавливали стабильность при температуре 5°С (окружающая влажность), 25°С (60% относительной влажности) и 40°С (75% относительной влажности) в течение восьми недель в защищенном от света месте. Эти два состава показаны в таблице 6.To evaluate the stability of the formulations, two formulations were bottled and stabilized at 5°C (ambient humidity), 25°C (60% relative humidity) and 40°C (75% relative humidity) for eight weeks, protected from light. place. These two compositions are shown in Table 6.
Образцы оценивали с помощью эксклюзионной хроматографии (SEC) на предмет чистоты, при этом определяли процентное содержание мономера, а также процентное содержание высокомолекулярных частиц (HMW) и пиков позднего элюирования (LMW-частицы). Сверхвысокоэффективную эксклюзионную хроматографию (UP-SEC) выполняли путем разбавления образцов до 1,0 мг/мл в подвижной фазе (100 мМ фосфата натрия и 100 мМ хлорида натрия, рН 7,0); скорость потока 0,5 мл/мин. Разбавленные образцы вводили (5 мкл) в UPLC, оборудованную колонкой Waters ВЕН200 и УФ-детектором. Белки в образце разделяли по размеру и обнаруживали по УФ-поглощению при 214 нм.Samples were assessed by size exclusion chromatography (SEC) for purity, and the percentage of monomer, as well as the percentage of high molecular weight particles (HMW) and late elution peaks (LMW particles), were determined. Ultra-high performance exclusion chromatography (UP-SEC) was performed by diluting samples to 1.0 mg/mL in the mobile phase (100 mM sodium phosphate and 100 mM sodium chloride, pH 7.0); flow rate 0.5 ml/min. Diluted samples were injected (5 μL) into a UPLC equipped with a Waters BEN200 column and UV detector. Proteins in the sample were separated by size and detected by UV absorbance at 214 nm.
Данные UPSEC для оценки уровней высокомолекулярных частиц (HMW или агрегаты), % мономера и LMW (низкомолекулярных частиц) показаны в таблице 7. [Т0=время 0; 4W=4 недели и 8W=8 недель]UPSEC data for estimating levels of high molecular weight particles (HMW or aggregates), % monomer and LMW (low molecular weight particles) are shown in Table 7. [T0=
Как показано на фиг. 8, фиг. 9 и фиг. 10, анализ UP-SEC образцов для определения процентного содержания HMW и процентного содержания мономера показал, что при температуре 5°С, 25°С и 40°С оба состава показали тенденцию к увеличение % пика HMW и % пика LMW (и последующее уменьшение % пика мономера) до временной точки 8 недель. При температуре 25°С оба состава показали аналогичные тенденции, но меньшие изменения по сравнению с температурой 40°С. При температуре 5°С существенных изменений не наблюдалось.As shown in FIG. 8, fig. 9 and fig. 10, UP-SEC analysis of samples to determine % HMW and % monomer showed that at 5°C, 25°C and 40°C, both formulations showed a trend towards an increase in % HMW peak and % LMW peak (and a subsequent decrease in % LMW peak). monomer peak) to the 8 week time point. At 25°C, both formulations showed similar trends but smaller changes compared to 40°C. At a temperature of 5°C no significant changes were observed.
Как видно на фиг. 9 и 10, состав 1 показал большее увеличение % HMW и % LMW по сравнению с составом 2. Кроме того, состав 1 показал большее снижение % мономера по сравнению с составом 2. Таким образом, DTPA (состав 2) снижает % HMW и % LMW и, таким образом, улучшает агрегацию DP антитела к RSV.As can be seen in FIG. 9 and 10,
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
Добавление хелатора к составу антитела к RSV для улучшения химической стабильности антитела к RSVAdding a chelator to an anti-RSV antibody formulation to improve the chemical stability of the anti-RSV antibody
В этом исследовании сравнивают химическую стабильность антитела к RSV в гистидине с концентрацией 10 мМ (рН=6), PS80 с концентрацией 0,02%, сахарозе с концентрацией 7% в присутствии или в отсутствие DTPA в концентрации 50 мкМ.This study compares the chemical stability of anti-RSV antibody in 10 mM histidine (pH=6), 0.02% PS80, 7% sucrose in the presence or absence of 50 μM DTPA.
Чтобы оценить химическую стабильность составов, два состава разливали во флаконы и оценивали стабильность при температуре 5°С (влажность окружающей среды), 25°С (относительная влажность 60%) и 40°С (относительная влажность 75%) в течение восьми недель в защищенном от света месте. Эти два состава представлены в примере 5.To evaluate the chemical stability of the formulations, two formulations were bottled and assessed for stability at 5°C (ambient humidity), 25°C (60% relative humidity), and 40°C (75% relative humidity) for eight weeks in a protected environment. from the light place. These two compositions are presented in example 5.
Ионообменную хроматографию выполняли для оценки химической стабильности и отслеживания изменения профиля варианта заряда с течением времени. Способ ионообменной ВЭЖХ проводили с использованием колонки Dionex ProPac WCX-10 и УФ-детектора при 280 нм. Образцы разбавляли очищенной водой и вводили 80 мкг для анализа. Подвижная фаза, используемая для IEX-анализа образцов термостабильности, представляла собой градиент следующих подвижных фаз (подвижная фаза А: 20 мМ MOPS, рН 7,2; подвижная фаза В: 50 мМ фосфат натрия, 60 мМ хлорид натрия, рН 8,0). Анализ выполняли с использованием градиента подвижной фазы от 20 мМ MOPS, рН 7,2 до 50 мМ фосфата натрия, 60 мМ NaCl, рН 8,0. УФ обнаружение проводили при 280 нм.Ion exchange chromatography was performed to assess chemical stability and monitor changes in the charge variant profile over time. The ion exchange HPLC method was carried out using a Dionex ProPac WCX-10 column and a UV detector at 280 nm. Samples were diluted with purified water and injected at 80 μg for analysis. The mobile phase used for IEX analysis of thermal stability samples was a gradient of the following mobile phases (mobile phase A: 20 mM MOPS, pH 7.2; mobile phase B: 50 mM sodium phosphate, 60 mM sodium chloride, pH 8.0) . The assay was performed using a mobile phase gradient from 20 mM MOPS, pH 7.2 to 50 mM sodium phosphate, 60 mM NaCl, pH 8.0. UV detection was performed at 280 nm.
Данные HP-IEX для оценки уровней кислых вариантов, % пика определяемого компонента и % щелочных вариантов показаны в таблице 8. [Т0=время 0; 4W=4 недели и 8W=8 недель]HP-IEX data for assessing levels of acidic variants, % peak analyte and % alkaline variants are shown in Table 8. [T0=
Как показано на фиг. 11, фиг. 12 и фиг. 13, анализ HP-IEX образцов для определения химической стабильности показал, что при температуре 5°С, 25°С и 40°С оба состава показали тенденцию к увеличению % пика кислых форм и последующее уменьшение % пика мономера) до временной точки 8 недель. При температуре 25°С оба состава показали аналогичные тенденции, но меньшие изменения по сравнению с температурой 40°С. При температуре 5°С существенных изменений не наблюдалось.As shown in FIG. 11, fig. 12 and fig. 13, HP-IEX analysis of the samples to determine chemical stability showed that at 5°C, 25°C and 40°C, both formulations showed a trend towards an increase in peak % acidic species and a subsequent decrease in peak % monomer) up to the 8 week time point. At 25°C, both formulations showed similar trends but smaller changes compared to 40°C. At a temperature of 5°C no significant changes were observed.
Как видно на фиг. 12 и 13, состав 1 показал большее увеличение % пика кислых форм по сравнению с составом 2. Кроме того, состав 1 показал большее уменьшение % пика определяемого компонента по сравнению с составом 2. Таким образом, DTPA (состав 2) снижал % пика кислых форм и, таким образом, улучшает химическую стабильность DP антитела к RSV.As can be seen in FIG. 12 and 13,
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
Добавление хелатора к составу антител к RSV для уменьшения деградации PS80Adding a chelator to an anti-RSV antibody formulation to reduce PS80 degradation
В этом исследовании сравнивали химическую стабильность PS80 в антителе к RSV в гистидине с концентрацией 10 мМ (рН=6), PS80 с концентрацией 0,02%, сахарозе с концентрацией 7% в присутствии или в отсутствие DTPA в концентрации 50 мкМ. Деградация PS80, как правило, наблюдается при длительном хранении моноклонального антитела, и эксперимент проводили для определения совместимости DTPA с PS80.This study compared the chemical stability of PS80 in anti-RSV antibody in 10 mM histidine (pH=6), 0.02% PS80, 7% sucrose in the presence or absence of 50 μM DTPA. Degradation of PS80 is typically observed during long-term storage of a monoclonal antibody, and an experiment was conducted to determine the compatibility of DTPA with PS80.
Чтобы оценить химическую стабильность PS80 в двух составах, эти два состава разливали во флаконы и устанавливали стабильность при температуре 5°С (влажность окружающей среды), 25°С (относительная влажность 60%) и 40°С (относительная влажность 75%) в течение восьми недель в защищенном от света месте. Эти два состава представлены в примере 5.To evaluate the chemical stability of PS80 in two formulations, the two formulations were bottled and stabilized at 5°C (ambient humidity), 25°C (60% RH), and 40°C (75% RH) for eight weeks in a dark place. These two compositions are presented in example 5.
Результаты в таблице 9 показывают аналогичные профили деградации PS80 для обоих составов. На фиг. 14 показан % деградации PS80 при температуре 40°С. Процент деградации был немного меньше для состава 2 (в присутствии DTPA). Таким образом, DTPA может защищать от деградации PS80, и эти два вспомогательных вещества (DTPA и PS80) взаимно совместимы. [Т0=время 0; 4W=4 недели и 8W=8 недель]The results in Table 9 show similar PS80 degradation profiles for both formulations. In fig. Figure 14 shows the % degradation of PS80 at 40°C. The percentage of degradation was slightly less for formulation 2 (in the presence of DTPA). Thus, DTPA may protect against PS80 degradation, and the two excipients (DTPA and PS80) are mutually compatible. [T0=
ПРИМЕР 8EXAMPLE 8
Повышение концентрации вспомогательных вещества для снижения вязкости и поддержания стабильностиIncreasing concentration of excipients to reduce viscosity and maintain stability
Чтобы оценить влияние повышенных концентраций вспомогательных веществ на снижение вязкости, антитела к RSV готовили в двух различных концентрациях (около 200 мг/мл и 154 мг/мл) в четырех различных составах: первый состав, содержащий гистидин в концентрации около 10 мМ, сахарозу в концентрации 7% и PS80 в концентрации 0,02%, рН 6, и три состава с добавлением дополнительной высокой концентрации вспомогательных вещества: 70 мМ гистидина (для общей концентрации 80 мМ гистидина), 70 мМ лизина или 70 мМ Arg.To evaluate the effect of increased concentrations of excipients on reducing viscosity, antibodies to RSV were prepared at two different concentrations (about 200 mg/ml and 154 mg/ml) in four different formulations: the first composition containing histidine at a concentration of about 10 mM, sucrose at a concentration 7% and PS80 at a concentration of 0.02%,
Для измерения вязкости четырех составов образцы загружали в шприц на 500 мкл и измеряли вязкость (четыре раза для каждого образца) при комнатной температуре с помощью вискозиметра MVROC. Датчики VROC определяют вязкость путем измерения падения давления при прохождении пробы через проточный канал датчика в определенных местах от входа. Вязкость измеряли как функцию скорости сдвига (измеряли в обратных секундах [с-1]). Используемая скорость сдвига составляла 997 с-1. На фиг. 15 показана гистограмма, сравнивающая четыре различных состава антитела к RSV в их соответствующих концентрациях (около 200 мг/мл и 154 мг/мл).To measure the viscosity of the four formulations, samples were loaded into a 500 μL syringe and the viscosity was measured (four times for each sample) at room temperature using an MVROC viscometer. VROC sensors determine viscosity by measuring the pressure drop as a sample passes through the sensor flow path at specific locations from the inlet. Viscosity was measured as a function of shear rate (measured in reciprocal seconds [s -1 ]). The shear rate used was 997 s -1 . In fig. 15 shows a bar graph comparing four different anti-RSV antibody formulations at their respective concentrations (about 200 mg/ml and 154 mg/ml).
По сравнению с составом, содержащим гистидин в концентрации около 10 мМ, сахарозу в концентрации 7% и PS80 в концентрации 0,02%, рН 6, добавление более высоких концентраций гистидина, лизина и аргинина показало существенное снижение вязкости. Как показано на фиг. 15, четыре состава не показали существенно различающейся вязкости при концентрации антитела к RSV 154 мг/мл. Однако при более высоких концентрациях антител к RSV, составляющих около 200 мг/мл, составы, в которых использовались дополнительные 70 мМ гистидина, 70 мМ лизина или 70 мМ аргинина, показали значительное снижение средней вязкости по сравнению с первым составом. Антитело к RSV в концентрации 213 мг/мл в составе гистидин в концентрации около 10 мМ, сахарозу в концентрации 7% и PS80 в концентрации 0,02%, рН 6, характеризуется средней вязкостью 64,97 сантипуаз (сП). Использование дополнительного вспомогательных вещества из гистидина в концентрации 70 мМ (общая концентрация гистидина 80 мМ) снизило среднюю вязкость композиции антител к RSV с концентрацией 204 мг/мл до 30,85 сП. Использование лизина в концентрации 70 мМ в качестве вспомогательных вещества снизило среднюю вязкость состава 192 мг/мл антитела к RSV до 19,81 сП. Использование аргинина в концентрации 70 мМ в качестве вспомогательных вещества снизило среднюю вязкость состава 217 мг/мл антитела к RSV до 29,27 сП.Compared to a formulation containing about 10 mM histidine, 7% sucrose and 0.02% PS80,
Стабильность каждого из составов отслеживали в течение 3 месяцев при температуре 5°С, 25°С и 40°С. Образцы оценивали с помощью эксклюзионной хроматографии (SEC) на предмет чистоты, в которой определяли процентное содержание мономера, а также процентное содержание высокомолекулярных частиц (HMW) и пиков позднего элюирования (частицы LMW). Ионообменную хроматографию выполняли, как описано в примере 6, для оценки химической стабильности и отслеживания изменения профиля варианта заряда с течением времени. Значения перечислены в таблице 10 ниже.The stability of each formulation was monitored for 3 months at temperatures of 5°C, 25°C and 40°C. Samples were assessed by size exclusion chromatography (SEC) for purity, which determined the percentage of monomer, as well as the percentage of high molecular weight particles (HMW) and late elution peaks (LMW particles). Ion exchange chromatography was performed as described in Example 6 to assess chemical stability and monitor changes in the charge variant profile over time. The values are listed in Table 10 below.
По сравнению с составом, содержащим гистидин в концентрации около 10 мМ, сахарозу в концентрации 7% и PS80 в концентрации 0,02%, рН 6, добавление более высоких концентраций гистидина, лизина и аргинина не приводило к значительному увеличению количества высокомолекулярных или низкомолекулярных частиц и не приводило к значительному снижению процентного содержания мономера.Compared to a formulation containing about 10 mM histidine, 7% sucrose, and 0.02% PS80,
--->--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ LIST OF SEQUENCES
<110> МЕРК ШАРП ЭНД ДОУМ КОРП.<110> MERCK SHARP & DOOME CORP.
Hashemi, Venus Hashemi, Venus
De, Arnab De, Arnab
Narasimhan, Chakravarthy Nachu Narasimhan, Chakravarthy Nachu
<120> СОСТАВЫ АНТИТЕЛ К RSV И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ<120> COMPOSITION OF ANTIBODIES TO RSV AND METHODS OF THEIR APPLICATION
<130> 24641-WO-PCT<130> 24641-WO-PCT
<150> US 62/747,418<150>US 62/747,418
<151> 2018-10-18<151> 2018-10-18
<160> 10<160> 10
<170> PatentIn version 3.5<170> Patent In version 3.5
<210> 1<210> 1
<211> 5<211> 5
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 1<400> 1
Asp Ser Ala Met SerAsp Ser Ala Met Ser
1 515
<210> 2<210> 2
<211> 19<211> 19
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 2<400> 2
Phe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala Ala SerPhe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 151 5 10 15
Val Lys GlyVal Lys Gly
<210> 3<210> 3
<211> 16<211> 16
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 3<400> 3
Gly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp ValGly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10 151 5 10 15
<210> 4<210> 4
<211> 11<211> 11
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 4<400> 4
Arg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly Ala Leu AlaArg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly Ala Leu Ala
1 5 101 5 10
<210> 5<210> 5
<211> 7<211> 7
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 5<400> 5
Asp Ala Ser Ser Leu Glu ThrAsp Ala Ser Ser Leu Glu Thr
1 515
<210> 6<210> 6
<211> 9<211> 9
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 6<400> 6
Gln Gln Phe Leu Asp Phe Pro Phe ThrGln Gln Phe Leu Asp Phe Pro Phe Thr
1 515
<210> 7<210> 7
<211> 124<211> 124
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Тяжелая цепь RB-1 с аминокислотной заменой<223> RB-1 heavy chain with amino acid substitution
<400> 7<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly ArgGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Arg
1 5 10 151 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp SerSer Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Ser
20 25 30 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Ser Phe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala AlaSer Phe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala Ala
50 55 60 50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn IleSer Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val TyrAla Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95 85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Gly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr TyrTyr Cys Thr Arg Gly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110 100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val ThrGly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 115 120
<210> 8<210> 8
<211> 106<211> 106
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 8<400> 8
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg ValMet Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
1 5 10 151 5 10 15
Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly Ala Leu Ala TrpThr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly Ala Leu Ala Trp
20 25 30 20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Asp AlaTyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Asp Ala
35 40 45 35 40 45
Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly SerSer Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
50 55 60 50 55 60
Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp PheGly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
65 70 75 8065 70 75 80
Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Leu Asp Phe Pro Phe Thr Phe GlyAla Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Leu Asp Phe Pro Phe Thr Phe Gly
85 90 95 85 90 95
Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg ThrGln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 100 105
<210> 9<210> 9
<211> 457<211> 457
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Тяжелая цепь RB1+YTE<223> Heavy chain RB1+YTE
<400> 9<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly ArgGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Arg
1 5 10 151 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp SerSer Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Ser
20 25 30 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Ser Phe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala AlaSer Phe Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Lys Glu Tyr Ala Ala
50 55 60 50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn IleSer Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val TyrAla Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95 85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Gly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr TyrTyr Cys Thr Arg Gly Ala Pro Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110 100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser AlaGly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125 115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys SerSer Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140 130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr PheThr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser GlyPro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175 165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser LeuVal His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190 180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr TyrSer Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205 195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys LysIle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220 210 215 220
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys ProVal Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240225 230 235 240
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro LysAla Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255 245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys ValPro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270 260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp TyrVal Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285 275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluVal Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300 290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu HisGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn LysGln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335 325 330 335
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly GlnAla Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350 340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu LeuPro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
355 360 365 355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr ProThr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380 370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn AsnSer Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe LeuTyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415 405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn ValTyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430 420 425 430
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GlnPhe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445 435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysLys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 450 455
<210> 10<210> 10
<211> 214<211> 214
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Легкая цепь RB1+YTE<223> Light chain RB1+YTE
<400> 10<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly AlaAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Val Arg Gly Ala
20 25 30 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Phe Asp Ala Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyPhe Asp Ala Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Leu Asp Phe Pro PheGlu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Leu Asp Phe Pro Phe
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110 100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140 130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205 195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys
210 210
<---<---
Claims (25)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/747,418 | 2018-10-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021112761A RU2021112761A (en) | 2022-11-18 |
RU2807524C2 true RU2807524C2 (en) | 2023-11-15 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020081408A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-rsv antibodies and methods of use thereof |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020081408A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-rsv antibodies and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VAN DRUNEN LITTEL-VAN DEN HURK S. et al., Immunopathology of RSV infection: prospects for developing vaccines without this complication, Rev Med Virol, 2007, vol. 17, N. 1, pp. 5-34. КРИВИЦКАЯ В. З., Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция. Особенности патогенеза, стратегия профилактики и лечения, Вопросы современной педиатрии, 2013, т. 12, N. 2, сс. 35-43. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7404256B2 (en) | Use of anti-IL-36R antibodies for the treatment of generalized pustular psoriasis | |
JP7079844B2 (en) | High-concentration anti-C5 antibody preparation | |
EP2473191B1 (en) | Antibody coformulations | |
ES2893861T3 (en) | Stable, aqueous antibody formulations | |
US10525130B2 (en) | Stable IGG4 based binding agent formulations | |
US20180016333A1 (en) | Pharmaceutical formulations for anti-tnf-alpha antibodies | |
KR101522036B1 (en) | Liquid anti-rabies antibody formulations | |
TW201632203A (en) | Stable liquid formulation for monoclonal antibodies | |
JP6265970B2 (en) | Formulation of a stable IgG4-based binder | |
WO2011028961A2 (en) | Anti-botulism antibody coformulations | |
JP2023126930A (en) | Process for lyophilized pharmaceutical formulation of therapeutic protein | |
KR20240073999A (en) | Antibody formulations | |
JP7467438B2 (en) | Anti-RSV antibody formulations and methods of use thereof | |
RU2807524C2 (en) | Compositions of antibodies to rsv and methods of their application | |
EP3498263B1 (en) | Stable liquid pharmaceutical preparation for anti-influenza virus antibody | |
CN116077646A (en) | Antibody preparation for resisting coronavirus S protein, preparation method and application thereof | |
JP2018531980A (en) | Anti-factor D antibody preparation | |
JP6820823B2 (en) | Stable IgG4-based binder formulation | |
TW202200203A (en) | Preparation comprising anti-il-23p19 antibody, preparation method therefor and use thereof | |
JP2023532203A (en) | Activin A antibody preparation and method of use thereof | |
JP2023553641A (en) | Anti-IL5R antibody preparation | |
CN118078988A (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibodies targeting IL-17A | |
BR122023005826B1 (en) | STABLE AQUEOUS SOLUTION COMPRISING AN ANTI-C5 ANTIBODY, USE THEREOF TO TREAT A CONDITION ASSOCIATED WITH THE COMPLEMENT AND THERAPEUTIC KIT COMPRISING THE SAME |