RU2805523C2 - Compounds targeting tau protein and related use thereof - Google Patents
Compounds targeting tau protein and related use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2805523C2 RU2805523C2 RU2019115683A RU2019115683A RU2805523C2 RU 2805523 C2 RU2805523 C2 RU 2805523C2 RU 2019115683 A RU2019115683 A RU 2019115683A RU 2019115683 A RU2019115683 A RU 2019115683A RU 2805523 C2 RU2805523 C2 RU 2805523C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- syndrome
- disease
- optionally substituted
- ulm
- oxy
- Prior art date
Links
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
[1] Настоящее изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №62/415830, поданной 1 ноября 2016 года, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.[1] The present invention claims benefit from U.S. Provisional Patent Application No. 62/415,830, filed November 1, 2016, which is incorporated herein by reference in its entirety.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИINCLUSION BY REFERENCE
[2] Заявка на патент США с серийным №15/230354, поданная 5 августа 2016 года; и заявка на патент США с серийным №62/406888, поданная 11 октября 2016 года; и заявка на патент США с серийным №14/686640, поданная 14 апреля 2015 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2015/0291562; и заявка на патент США с серийным №14/792414, поданная 6 июля 2015 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2016/0058872; и заявка на патент США с серийным №14/371956, поданная 11 июля 2014 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2014/0356322; и заявка на патент США с серийным №15/074820, поданная 18 марта 2016 года, опубликованная в виде публикации заявки на патент США №2016/0272639, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, все источники, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.[2] US Patent Application Serial No. 15/230354, filed August 5, 2016; and US Patent Application Serial No. 62/406888, filed October 11, 2016; and US Patent Application Serial No. 14/686640, filed April 14, 2015, published as US Patent Application Publication No. 2015/0291562; and US Patent Application Serial No. 14/792414, filed July 6, 2015, published as US Patent Application Publication No. 2016/0058872; and US Patent Application Serial No. 14/371956, filed July 11, 2014, published as US Patent Application Publication No. 2014/0356322; and US Patent Application Serial No. 15/074820, filed March 18, 2016, published as US Patent Application Publication No. 2016/0272639, are incorporated herein by reference in their entirety. In addition, all sources referenced herein are incorporated herein by reference in their entirety.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
1. Область техники, к которой относится изобретение1. Field of technology to which the invention relates
[3] Настоящее описание относится к бифункциональным соединениям, которые являются применимыми для модификации внутриклеточного убиквитинирования и последующего разрушения целевых полипептидов и белков, в частности тау-белка. Соединения по настоящему изобретению обеспечивают размещение целевого белка/полипептида в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления убиквитинирования и разрушения (и ингибирования) тау-белка.[3] The present description relates to bifunctional compounds that are useful for modifying intracellular ubiquitination and subsequent destruction of target polypeptides and proteins, in particular tau protein. The compounds of the present invention place the target protein/polypeptide in close proximity to a ubiquitin ligase to effect ubiquitination and degradation (and inhibition) of tau protein.
2. Дополнительная информация2. Additional information
[4] Большинство низкомолекулярных лекарственных средств связывают ферменты или рецепторы в плотных и четко определенных карманах. С другой стороны, общеизвестно, что осуществить нацеливание белок-белковых взаимодействий с применением малых молекул является сложным из-за их большой поверхности контакта и вовлечения мелких бороздок или плоских поверхностей соприкосновения. Е3-убиквитинлигазы (из которых сотни известны у людей) придают субстратную специфичность для убиквитинирования и, следовательно, являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем обычные ингибиторы протеасом из-за их специфичности в отношении определенных белковых субстратов. Разработка лигандов для Е3-лигаз оказалась сложной, частично из-за того факта, что они должны нарушать белок-белковые взаимодействия. Однако недавние разработки позволили получить специфические лиганды, которые связываются с такими лигазами. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов Е3-лигазы, сообщалось о дополнительных соединениях, которые нацеливаются на Е3-лигазы, однако данная область остается недостаточно развитой.[4] Most small molecule drugs bind enzymes or receptors in dense and well-defined pockets. On the other hand, targeting protein-protein interactions using small molecules is notoriously difficult due to their large contact surface and the involvement of fine grooves or flat contact surfaces. E3 ubiquitin ligases (of which hundreds are known in humans) confer substrate specificity for ubiquitination and are therefore more attractive therapeutic targets than conventional proteasome inhibitors due to their specificity for certain protein substrates. Designing ligands for E3 ligases has proven difficult, partly due to the fact that they must disrupt protein-protein interactions. However, recent developments have made it possible to obtain specific ligands that bind to such ligases. For example, since the discovery of nutlins, the first small molecule E3 ligase inhibitors, additional compounds that target E3 ligases have been reported, but the field remains underdeveloped.
[5] Одна Е3-лигаза с многообещающим терапевтическим потенциалом представляет собой онкосупрессор болезни Гиппеля-Линдау (VHL), субъединицу, осуществляющую распознавание субстрата, Е3-лигазного комплекса VCB, который также состоит из элонгинов В и С, Cul2 и Rbx1. Основной субстрат VHL представляет собой фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF-1α), фактор транскрипции, повышающий экспрессию генов, такой как проангиогенный фактор роста VEGF, и цитокин эритропоэтин, индуцирующий образование эритроцитов в ответ на низкие уровни кислорода. Были получены первые низкомолекулярные лиганды белка Гиппеля-Линдау (VHL), связывающиеся с субъединицей, осуществляющей распознавание субстрата, Е3-лигазы, и получили кристаллические структуры, подтверждающие, что соединение имитирует механизм связывания фактора транскрипции HIF-1α, главного субстрата VHL.[5] One E3 ligase with promising therapeutic potential is the tumor suppressor of Hippel-Lindau disease (VHL), the substrate recognition subunit of the E3 ligase complex VCB, which also consists of elongins B and C, Cul2 and Rbx1. The major substrate of VHL is hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), a transcription factor that increases gene expression such as the proangiogenic growth factor VEGF, and the cytokine erythropoietin, which induces red blood cell production in response to low oxygen levels. The first small molecule Hippel-Lindau (VHL) protein ligands binding to the substrate recognition subunit of E3 ligase were prepared and crystal structures were obtained indicating that the compound mimics the binding mechanism of the transcription factor HIF-1α, the major substrate of VHL.
[6] Цереблон представляет собой белок, который у людей кодируется геном CRBN. Ортологи CRBN являются высококонсервативными среди организмов, начиная от растений и заканчивая людьми, что подчеркивает его физиологическое значение. Цереблон входит в состав Е3-убиквитинлигазного комплекса со связывающимся с поврежденной ДНК белком 1 (DDB1), куллином-4А (CUL4A) и регулятором куллинов 1 (ROC1). Данный комплекс осуществляет убиквитинирование ряда других белков. С помощью механизма, который еще полностью не выяснен, убиквитинирование целевых белков с помощью цереблона приводит к повышенным уровням фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и фактора роста фибробластов 10 (FGF10). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития, таких как образование конечностей и слухового пузырька. Конечный результат состоит в том, что данный комплекс убиквитинлигазы является важным для роста конечностей у эмбрионов. В отсутствие цереблона DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как белок, связывающийся с поврежденной ДНК.[6] Cereblon is a protein encoded by the CRBN gene in humans. CRBN orthologues are highly conserved among organisms ranging from plants to humans, highlighting its physiological importance. Cereblon is part of an E3 ubiquitin ligase complex with DNA damage binding protein 1 (DDB1), cullin 4A (CUL4A), and regulator of cullin 1 (ROC1). This complex carries out the ubiquitination of a number of other proteins. Through a mechanism that is not yet fully understood, ubiquitination of target proteins by cereblon leads to increased levels of fibroblast growth factor 8 (FGF8) and fibroblast growth factor 10 (FGF10). FGF8, in turn, regulates a number of developmental processes, such as the formation of limbs and the otic vesicle. The net result is that this ubiquitin ligase complex is essential for limb growth in embryos. In the absence of cereblon, DDB1 forms a complex with DDB2, which functions as a DNA-binding protein.
[7] Тау-белок представляет собой белок, экспрессируемый в большом количестве в центральной нервной системе, в основном встречающийся в нервных клетках, хотя в других клетках центральной нервной системы тау-белок экспрессируется на более низких уровнях. В здоровом нейроне тау-белок связывается с микротрубочками и регулирует стабильность микротрубочек, которая важна для роста аксонов и нейронной пластичности. При патологическом изменении молекулы тау-белка не способны стабилизировать микротрубочки и склонны образовывать нерастворимые агрегаты. После образования тау-белком нерастворимых агрегатов в клетках возникает клеточная дисфункция, нарушается аксональный транспорт и в результате происходит потеря нейронов. Накопление аномальных агрегатов тау-белка в нейронах является важным патологическим признаком при многих нейродегенеративных расстройствах, включая болезнь Альцгеймера. При некоторых патологических состояниях агрегация тау-белка приводит к образованию спаренных спиральных филаментов (PHF), прямых филаментов (SF) и/или нейрофибриллярных клубков (NFT). Накопление PHF и NFT в нейронах непосредственно коррелирует с дисфункцией микротрубочек и дегенерацией нейронов. Нейроны, содержащие PHF, SF и или NFT из тау-белка, активируют разнообразные клеточные механизмы в попытке избавить клетку от аномальных белковых агрегатов.[7] Tau protein is a protein expressed in large quantities in the central nervous system, primarily found in nerve cells, although other cells of the central nervous system express tau protein at lower levels. In a healthy neuron, tau protein binds to microtubules and regulates microtubule stability, which is important for axon growth and neuronal plasticity. With pathological changes, tau protein molecules are not able to stabilize microtubules and tend to form insoluble aggregates. Once tau protein forms insoluble aggregates in cells, cellular dysfunction occurs, axonal transport is impaired, and neuronal loss results. The accumulation of abnormal tau protein aggregates in neurons is an important pathological feature in many neurodegenerative disorders, including Alzheimer's disease. In some pathological conditions, tau protein aggregation leads to the formation of paired helical filaments (PHF), straight filaments (SF) and/or neurofibrillary tangles (NFT). Accumulation of PHF and NFT in neurons directly correlates with microtubule dysfunction and neuronal degeneration. Neurons containing PHF, SF, and or tau NFTs activate a variety of cellular mechanisms in an attempt to rid the cell of abnormal protein aggregates.
[8] Более недавние исследования дают основание предположить, что вместо крупных нерастворимых филаментов растворимые олигомеры тау-белка могут играть более важную роль в появлении и прогрессировании заболевания до развития PHF- или NFT-индуцированной нейротоксичности. Олигомерные молекулы тау-белка могут выступать в качестве затравок для агрегации нативного тау-белка, тем самым способствуя нейротоксической агрегации тау-белка. Растущее число доказательств свидетельствует о том, что агрегаты тау-белка могут переноситься из одной клетки в другую посредством распространения прионоподобным способом.[8] More recent studies suggest that instead of large insoluble filaments, soluble tau oligomers may play a more important role in the onset and progression of the disease to the development of PHF- or NFT-induced neurotoxicity. Oligomeric tau molecules can act as seeds for native tau aggregation, thereby promoting neurotoxic tau aggregation. A growing body of evidence suggests that tau protein aggregates can be transferred from one cell to another through propagation in a prion-like manner.
[9] Изменение тау-белка и обусловленные им дисфункция и обширная потеря нейронов долгое время были ассоциированы с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, которые теперь в совокупности называются таупатиями.[9] Alterations in tau protein and the resulting dysfunction and extensive neuronal loss have long been associated with several neurodegenerative diseases, now collectively called tauopathies.
[10] Термин «таупатия» или «таупатии» в данном документе относится к классу нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с патологической агрегацией тау-белка в нейрофибриллярные или глиофибриллярные клубки в головном мозге человека. Примеры таупатий включают без ограничения AD, синдром Дауна, лобно-височную лобарную деменцию (FTLD), кортикобазальную дегенерацию (CBD) и прогрессирующий надъядерный паралич (PSP).[10] The term “tauopathy” or “tauopathies” as used herein refers to a class of neurodegenerative diseases associated with the pathological aggregation of tau protein into neurofibrillary or gliofibrillary tangles in the human brain. Examples of tauopathies include, but are not limited to, AD, Down syndrome, frontotemporal lobar dementia (FTLD), corticobasal degeneration (CBD), and progressive supranuclear palsy (PSP).
[11] Из-за своей патологической значимости при многих нейродегенеративных заболеваниях тау-белок является важной терапевтической мишенью. Предотвращение агрегации тау-белка становится потенциальной стратегией лечения нейродегенеративных расстройств, ассоциированных с тау-белком. К настоящему времени были приложены большие усилия для идентификации молекулярных механизмов агрегации тау-белка и поиска терапевтических средств для остановки прогрессирования нейродегенерации.[11] Because of its pathological significance in many neurodegenerative diseases, tau protein is an important therapeutic target. Prevention of tau protein aggregation is emerging as a potential strategy for the treatment of tau protein-associated neurodegenerative disorders. To date, great efforts have been made to identify the molecular mechanisms of tau protein aggregation and to find therapeutic agents to arrest the progression of neurodegeneration.
[12] Ингибиторы агрегации тау-белка, которые демонстрировали перспективные данные в доклинических исследованиях, оказались неэффективными в недавних клинических испытаниях в отношении лечения различных таупатий. Следовательно, в данной области техники существует потребность в эффективных средствах лечения заболеваний и состояний, которые связаны с агрегацией тау-белка при нейродегенеративных расстройствах, таких как таупатии.[12] Tau aggregation inhibitors, which have shown promise in preclinical studies, have been ineffective in recent clinical trials for the treatment of various tauopathies. Therefore, there is a need in the art for effective treatments for diseases and conditions that are associated with tau protein aggregation in neurodegenerative disorders such as tauopathies.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕSHORT DESCRIPTION
[13] В настоящем изобретении описаны бифункциональные соединения, в том числе композиции, содержащие их, функция которых состоит в привлечении эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для убиквитинирования и последующего разрушения, и способы их применения. В частности, настоящее изобретение предусматривает бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования и разрушения агрегатов тау-белка. Кроме того, в описании представлены способы применения эффективного количества соединений, описанных в данном документе, для лечения или облегчения болезненных состояний, обусловленных накоплением или агрегацией тау-белков, таких как таупатии. Такие заболевания или расстройства включают без ограничения неврологические или нейродегенеративные расстройства.[13] The present invention describes bifunctional compounds, including compositions containing them, the function of which is to recruit endogenous proteins to E3 ubiquitin ligase for ubiquitination and subsequent destruction, and methods of using them. In particular, the present invention provides bifunctional or chimeric proteolytic targeting compounds (PROTACs) that find use as modulators of targeted ubiquitination and degradation of tau protein aggregates. In addition, the description provides methods of using effective amounts of the compounds described herein to treat or alleviate disease conditions caused by the accumulation or aggregation of tau proteins, such as tauopathies. Such diseases or disorders include, without limitation, neurological or neurodegenerative disorders.
[14] Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения, функция которых состоит в привлечении эндогенных белков, например тау-белков, к Е3-убиквитинлигазе для убиквитинирования и разрушения.[14] Thus, in one aspect, the present invention provides compounds that function to recruit endogenous proteins, such as tau proteins, to E3 ubiquitin ligases for ubiquitination and degradation.
[15] В любом из вариантов осуществления соединения имеют следующую общую структуру:[15] In any of the embodiments, the connections have the following general structure:
[16] В определенных вариантах осуществления соединения имеют следующую общую структуру (А):[16] In certain embodiments, the compounds have the following general structure (A):
[17] В определенных вариантах осуществления соединения имеют следующую общую структуру (В):[17] In certain embodiments, the compounds have the following general structure (B):
где РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на белок, ULM представляет собой фрагмент, нацеливающийся на Е3-убиквитинлигазу, в том числе без ограничения VLM (фрагмент, связывающийся с VHL лигазного комплекса) и CLM (фрагмент, связывающийся с цереблоном лигазного комплекса), и L представляет собой линкер, например, связь или химический линкерный фрагмент. Специалисту в данной области техники будет понятно, что бифункциональные соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы так, что число и положение соответствующих функциональных фрагментов могут варьировать по необходимости.wherein PTM is a protein targeting fragment, ULM is an E3 ubiquitin ligase targeting fragment, including but not limited to VLM (VHL ligase complex binding fragment) and CLM (cereblon ligase complex binding fragment), and L is a linker, such as a bond or chemical linker moiety. One skilled in the art will appreciate that the bifunctional compounds described herein can be synthesized such that the number and position of the corresponding functional moieties can be varied as needed.
[18] В определенных вариантах осуществления РТМ в структуре (А) представляют собой лиганды, которые связываются с тау-белком, а также с VHL Е3-убиквитинлигазного комплекса.[18] In certain embodiments, the PTMs of structure (A) are ligands that bind to tau protein as well as the VHL E3 ubiquitin ligase complex.
[19] В определенных вариантах осуществления РТМ в структуре (В) представляют собой лиганды, которые связываются с тау-белками, а также CLM Е3-убиквитинлигазого комплекса.[19] In certain embodiments, the PTMs in structure (B) are ligands that bind to tau proteins as well as the CLM of the E3 ubiquitin ligase complex.
[20] В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, содержат несколько ULM, несколько РТМ, несколько химических линкеров или их комбинацию. В дополнительном аспекте в описании представлены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют разрушение белка у пациента или субъекта, например, у животного, как, например, у человека, и могут применяться для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством разрушения белка. В определенных вариантах осуществления терапевтические композиции, описанные в данном документе, можно применять для обеспечения разрушения белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например, нейронального заболевания. В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ обеспечения убиквитинирования/разрушения целевого белка в клетке. В определенных вариантах осуществления способ предусматривает введение бифункционального соединения, описанного в данном документе, содержащего ULM и РТМ, которые могут быть соединены посредством линкерного фрагмента, описанного далее в данном документе, где ULM связан с РТМ и где ULM распознает белок убиквитинового пути, например, убиквитинлигазу, такую как Е3-убиквитинлигаза, более предпочтительно VLM и CLM, и РТМ распознает целевой белок (ТВМ) так, что при размещении целевого белка (например, тау-белка) в непосредственной близости от убиквитинлигазы будет происходить разрушение целевого белка, что, таким образом, приводит к разрушению целевого белка, подавлению его эффектов и контролю уровней белка. В другом аспекте целевой белок представляет собой тау-белок. Настоящее изобретение предусматривает лечение болезненного состояния или состояния посредством контроля уровней белка, т.е. путем снижения уровня данного белка (например, тау-белка) в клетках пациента посредством его разрушения.[20] In certain embodiments, the compounds described herein contain multiple ULMs, multiple PTMs, multiple chemical linkers, or a combination thereof. In a further aspect, the disclosure provides therapeutic compositions comprising an effective amount of a compound described herein, or a salt form thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Therapeutic compositions modulate protein degradation in a patient or subject, such as an animal such as a human, and may be used to treat or alleviate disease states or conditions that are modulated by protein degradation. In certain embodiments, the therapeutic compositions described herein can be used to promote the destruction of proteins of interest to treat or alleviate a disease, such as a neuronal disease. In yet another aspect, the present invention provides a method for causing ubiquitination/degradation of a target protein in a cell. In certain embodiments, the method comprises administering a bifunctional compound described herein comprising a ULM and a PTM, which may be joined via a linker moiety described later herein, wherein the ULM is linked to the PTM and wherein the ULM recognizes a ubiquitin pathway protein, such as a ubiquitin ligase. , such as an E3 ubiquitin ligase, more preferably VLM and CLM, and the PTM recognizes a target protein (TBM) such that when a target protein (e.g., tau protein) is placed in close proximity to a ubiquitin ligase, degradation of the target protein will occur, thus , leads to the destruction of the target protein, suppressing its effects and controlling protein levels. In another aspect, the target protein is tau protein. The present invention provides for the treatment of a disease state or condition by controlling protein levels, i.e. by reducing the level of a given protein (such as tau protein) in the patient's cells by destroying it.
[21] В частности, РТМ представляют собой молекулы, которые связываются с тау-белком (ТВМ), и ULM представляют собой молекулы, которые связываются с VHL Е3-убиквитинлигазного комплекса и/или с CLM Е3-убиквитинлигазного комплекса, со следующей общей структурой:[21] Specifically, PTMs are molecules that bind to tau protein (TBM), and ULMs are molecules that bind to the VHL E3 ubiquitin ligase complex and/or the CLM of the E3 ubiquitin ligase complex, with the following general structure:
[22] РТМ (фрагмент, нацеливающийся на белок), входящий в состав PROTAC по настоящему изобретению, представлен общими формулами I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, XI, X и XI:[22] The PTM (protein targeting moiety) included in the PROTAC of the present invention is represented by the general formulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, XI, X and XI:
гдеWhere
каждое из А, В, С, D, Е и F независимо выбрано из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец; иeach of A, B, C, D, E and F is independently selected from an optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl ring, an optionally substituted 4-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein contact between the rings indicates ring condensation; And
LPTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т.е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, которые могут включать -О-, -S-, -NR1 PTM- (где R1 PTM выбран из Н или алкила), -N=N-, -S(O)-, -SO2-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа может быть необязательно расположена на любом конце линкера (т.е. непосредственно примыкать к кольцам А, В, С, D, Е или F).L PTM is selected from a bond, alkyl, alkenyl or alkynyl, optionally interrupted by one or more rings (i.e. cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl) or one or more functional groups, which may include -O-, -S-, - NR 1 PTM - (where R 1 PTM is selected from H or alkyl), -N=N-, -S(O)-, -SO 2 -, -C(O)-, -NHC(O)-, -C (O)NH-, -NHSO 2 -, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, wherein said functional group may optionally be located at either end of the linker (i.e. directly adjacent to rings A, B, C, D, E or F).
[23] Вышеупомянутые арильные и гетероарильные кольца могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, при этом каждый независимо выбран из алкила, алкенила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, фторалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, трифторметила и циано, где указанные алкильные и алкенильные группы могут быть дополнительно замещены.[23] The above aryl and heteroaryl rings may be optionally substituted with 1-3 substituents, each independently selected from alkyl, alkenyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, fluoroalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, trifluoromethyl and cyano, where said alkyl and alkenyl groups may be further substituted.
[24] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере одно из А, В, С, F или их комбинации выбрано из необязательно замещенных 5- или 6-членных арильных или гетероарильных колец.[24] In any aspect or embodiment described herein, at least one of A, B, C, F, or combinations thereof is selected from optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl rings.
[25] В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения РТМ представлен формулой I и/или II, где А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, LPTM выбран из связи или алкила, и D выбрано из 6-членного арила, гетероарила или гетероциклоалкила, где А, В, С и D необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.[25] In certain embodiments of the present invention, PTM is represented by formula I and/or II, wherein A, B, and C are 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings, L PTM is selected from bond or alkyl, and D is selected from 6-membered aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl, wherein A, B, C and D are optionally substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl or cyano.
[26] В других вариантах осуществления РТМ представлен формулой III и/или IV, где А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, LPTM выбран из связи или алкила, и D и Е представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, и где А, В, С, D и Е необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.[26] In other embodiments, PTM is represented by formula III and/or IV, wherein A, B, and C are 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings, L PTM is selected from a bond or alkyl, and D and E are 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings, and wherein A, B, C, D and E are optionally substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl or cyano.
[27] В определенных других вариантах осуществления настоящего изобретения РТМ представлен формулой I, где А представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, С представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, LPTM представляет собой связь, и D представляет собой 6-членный гетероарил или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где каждое из А, В, С и D необязательно независимо замещено алкилом, галоген ал кил ом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, диалкиламино, трифторметилом или циано при условии, что атом азота в любом из колец А, В, С и D непосредственно не соединен с гетероатомом или с атомом углерода в LPTM, к которому непосредственно присоединен другой гетероатом.[27] In certain other embodiments of the present invention, PTM is represented by Formula I, wherein A is phenyl or a 6-membered heteroaryl ring, B is a 5-membered heteroaryl ring, C is phenyl or a 6-membered heteroaryl ring, L PTM is is a bond, and D is a 6-membered heteroaryl or a 6-membered heterocycloalkyl ring, wherein each of A, B, C, and D is optionally independently substituted with alkyl, halogenalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, dialkylamino, trifluoromethyl, or cyano, provided that the nitrogen atom in any of rings A, B, C and D is not directly attached to a heteroatom or to a carbon atom in L PTM to which another heteroatom is directly attached.
[28] Следует понимать, что общие структуры являются иллюстративными и соответствующие фрагменты могут быть расположены в пространстве в любом необходимом порядке, количестве или конфигурации.[28] It should be understood that the general structures are illustrative and the corresponding fragments can be arranged in space in any desired order, number or configuration.
[29] В дополнительных вариантах осуществления в описании представлены бифункциональное соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из соединений 1-330 (например, соединение, выбранное из таблиц 1 и 2), его соль, полиморф и пролекарство.[29] In additional embodiments, the disclosure provides a bifunctional compound having a structure selected from the group consisting of compounds 1-330 (eg, a compound selected from Tables 1 and 2), a salt, a polymorph, and a prodrug thereof.
[30] В дополнительных вариантах осуществления в описании представлены бифункциональное соединение, имеющее структуру, выбранную из таблицы 1 или таблицы 2 (например, химическую структуру, выбранную из соединений 1-330), его соль, полиморф и пролекарство.[30] In additional embodiments, the description provides a bifunctional compound having a structure selected from Table 1 or Table 2 (eg, a chemical structure selected from compounds 1-330), a salt, a polymorph, and a prodrug thereof.
[31] В другом аспекте в описании представлены композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления композиции представляют собой терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления терапевтические или фармацевтические композиции содержат дополнительное биологически активное средство, например, средство, эффективное для лечения нейронального заболевания.[31] In another aspect, the description provides compositions containing the compounds described herein and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, the compositions are therapeutic or pharmaceutical compositions containing an effective amount of a compound described herein and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, the therapeutic or pharmaceutical compositions contain an additional biologically active agent, for example, an agent effective for treating a neuronal disease.
[32] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, терапевтические композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, могут быть в любой подходящей лекарственной форме, например твердой или жидкой, и выполнены с возможностью доставки любым подходящим путем, например пероральным, парентеральным, внутривенным, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным и т.д.[32] In any of the aspects or embodiments described herein, therapeutic compositions containing the compounds described herein may be in any suitable dosage form, such as solid or liquid, and capable of delivery by any suitable route, for example oral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, etc.
[33] В другом аспекте в описании представлены способы модулирования тау-белка, его убиквитинирования и последующего разрушения у субъекта, например, в клетке, ткани у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в модулировании убиквитинирования и разрушения тау-белка у субъекта.[33] In another aspect, the description provides methods for modulating tau protein, its ubiquitination and subsequent destruction in a subject, for example, in a cell, tissue in a mammal or human patient, the method comprising administering an effective amount of a compound described herein, or a composition containing an effective amount of the compound, to a subject, wherein the compound or composition containing the compound is effective in modulating the ubiquitination and degradation of tau protein in the subject.
[34] В еще одном аспекте в описании представлены способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью тау-белка у субъекта, например, в клетке, ткани у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с активностью тау-белка у субъекта. В определенных вариантах осуществления заболевание, подлежащее лечению, представляет собой неврологическое или нейродегенеративное заболевание, например, болезнь Альцгеймера, Паркинсона, деменцию и т.д.[34] In yet another aspect, the description provides methods of treating or alleviating a symptom of a disease associated with tau protein activity in a subject, such as a cell, tissue in a mammal, or a human patient, the method comprising administering an effective amount of a compound described in herein, or a composition containing an effective amount of a given compound, to a subject in need thereof, wherein the compound or composition containing the compound is effective in treating or alleviating a symptom of a disease associated with tau protein activity in the subject. In certain embodiments, the disease being treated is a neurological or neurodegenerative disease, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, etc.
[35] В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.[35] In a preferred embodiment, the subject is a human.
[36] В дополнительном аспекте в описании представлены способы идентификации эффектов разрушения белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.[36] In a further aspect, the description provides methods for identifying the effects of disruption of proteins of interest in a biological system using compounds of the present invention.
[37] В применимых случаях или если конкретно не оговорено, любой из вариантов осуществления, описанных в данном документе, подразумевается как таковой, который можно объединять с любыми другими одним или более вариантами осуществления, несмотря на то, что варианты осуществления описаны в различных аспектах настоящего изобретения. Таким образом, предшествующие общие области применения приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные объекты и преимущества, ассоциированные с композициями, способами и процессами по настоящему изобретению будут понятны специалисту в данной области техники в свете данных формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения можно применять в многочисленных комбинациях, все из которых явным образом предусмотрены настоящим описанием. Такие дополнительные преимущества, объекты и варианты осуществления явным образом включены в объем настоящего изобретения. Публикации и другие материалы, применяемые в данном документе для освещения уровня техники настоящего изобретения и, в конкретных случаях, для предоставления дополнительных подробностей в отношении его реализации, включены посредством ссылки.[37] Where applicable or unless specifically stated, any of the embodiments described herein are intended to be combined with any other one or more embodiments, although embodiments are described in various aspects herein inventions. Accordingly, the foregoing general applications are given by way of example only and are not intended to limit the scope of the present invention and the appended claims. Additional objects and advantages associated with the compositions, methods and processes of the present invention will be apparent to one skilled in the art in light of the claims, descriptions and examples. For example, various aspects and embodiments of the present invention can be used in numerous combinations, all of which are expressly contemplated herein. Such additional advantages, objects and embodiments are expressly included within the scope of the present invention. Publications and other materials used herein to highlight the prior art of the present invention and, in specific cases, to provide additional details regarding its implementation, are incorporated by reference.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
[38] Сопутствующие графические материалы, которые включены в описание и образуют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения идей настоящего изобретения. Графические материалы предназначены только для иллюстрации варианта осуществления настоящего изобретения и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение. Дополнительные объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, рассматриваемого совместно с сопутствующими фигурами, показывающими иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения, в которых:[38] The accompanying drawings, which are included in and form a part of the specification, illustrate several embodiments of the present invention and, together with the description, serve to explain the teachings of the present invention. The graphics are intended to illustrate an embodiment of the present invention only and should not be construed as limiting the present invention. Additional objects, features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description taken in conjunction with the accompanying drawings showing illustrative embodiments of the present invention in which:
[39] на фигуре 1 показаны уровни общего тау-белка в гомогенатах гиппокампа. Данные показаны в виде точечной диаграммы рассеяния. Статистически значимые различия между группами с обработкой тестируемым средством (TI) и контрольной группой с применением среды-носителя в соответствии с однофакторным ANOVA с последующим множественным сравнением с помощью критерия Даннета отмечены звездочкой, ** р<0,01, * р<0,05.[39] Figure 1 shows total tau protein levels in hippocampal homogenates. Data are shown as a scatterplot. Statistically significant differences between test treatment (TI) and vehicle control groups according to one-way ANOVA followed by Dunnett's multiple comparison test are indicated with an asterisk, ** p < 0.01, * p < 0.05 .
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
[40] Следующее подробное описание представлено для оказания специалисту в данной области техники поддержки в отношении практического применения настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники могут осуществлять модификации и изменения в вариантах осуществления, описанных в данном документе, без отступления от сущности или объема настоящего изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, фигуры и другие источники, упомянутые в данном документе, явным образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.[40] The following detailed description is presented to assist one skilled in the art with respect to the practice of the present invention. Modifications and changes to the embodiments described herein may be made by those skilled in the art without departing from the spirit or scope of the present invention. All publications, patent applications, patents, figures and other sources mentioned herein are expressly incorporated by reference in their entirety.
[41] Настоящее описание относится к непредвиденному и неожиданному открытию того, что белок Е3убиквитинлигазного комплекса может обеспечивать убиквитинирование целевого белка при приведении белка Е3-убиквитинлигазного комплекса и целевого белка в непосредственную близость с помощью химерной конструкции (например, PROTAC), описанной в данном документе, которая связывает белок Е3-убиквитинлигазного комплекса (например, VHL и цереблон) и целевой белок, например, тау-белок. Соответственно, в настоящем описании представлены соединения, композиции, содержащие данные соединения, и связанные с ними способы применения для обеспечения убиквитинирования и разрушения выбранного целевого белка.[41] The present disclosure relates to the unanticipated and unexpected discovery that an E3ubiquitin ligase complex protein can mediate the ubiquitination of a target protein by bringing the E3 ubiquitin ligase complex protein and the target protein into close proximity using a chimeric construct (e.g., PROTAC) described herein. which binds the E3 ubiquitin ligase complex protein (eg, VHL and cereblon) and a target protein, such as tau protein. Accordingly, the present description provides compounds, compositions containing these compounds, and associated methods of use for promoting ubiquitination and degradation of a selected target protein.
[42] Для описания настоящего изобретения применяют следующие термины. В случаях, если термин конкретно не определен в данном документе, то такой термин имеет значение, общепризнанное средними специалистами в данной области техники, при использовании такого термина в контексте его применения в описании настоящего изобретения.[42] The following terms are used to describe the present invention. Where a term is not specifically defined herein, such term has the meaning generally recognized by those of ordinary skill in the art when used in the context of its use in describing the present invention.
[43] Если представлен диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (как, например, в случае группы, включающей определенное количество атомов углерода, в случае которой представлено количество каждого атома углерода, который попадает в диапазон), между верхним и нижним пределом данного диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в данном указанном диапазоне охватываются настоящим изобретением.Верхние и нижние пределы таких меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, также охватываются настоящим изобретением, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба из этих включенных пределов, также включены в настоящее изобретение.[43] Where a range of values is presented, each intermediate value is understood to be to the nearest tenth of a unit lower limit, unless the context clearly requires otherwise (as, for example, in the case of a group containing a specified number of carbon atoms, in which case the number of each carbon atom that falls within the range), between the upper and lower limits of that range, and any other specified or intermediate value within that specified range are covered by the present invention. The upper and lower limits of such smaller ranges, which may be independently included in the smaller ranges, are also are covered by the present invention, subject to any specifically excluded limit within the specified range. If the specified range includes one or both limits, ranges excluding both of these included limits are also included in the present invention.
[44] Формы единственного числа, используемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения, используются в данном документе для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматических объектов данной формы единственного числа, если в контексте явно не указано иное. В качестве примера «элемент» означает один элемент или более одного элемента.[44] The singular forms used herein and in the accompanying claims are used herein to refer to one or more than one (i.e., at least one) grammatical entities of that singular form unless the context clearly indicates other. By way of example, "element" means one element or more than one element.
[45] Фразу «и/или», используемую в данном документе в описании и в формуле изобретения, следует понимать как означающую «один или оба» из элементов, объединенных таким образом, т.е. элементы, которые в одних случаях присутствуют совместно, а в других случаях присутствуют раздельно. Несколько элементов, перечисленных с помощью «и/или», должны толковаться одинаково, т.е. «один или более» из элементов, объединенных таким образом. Могут необязательно присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно определенных выражением «и/или», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В», в случае применения совместно с открытой формулировкой, такой как «содержащий», может относиться в одном варианте осуществления только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления только к В (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления как к А, так и к В (необязательно включая другие элементы) и т.д.[45] The phrase “and/or” as used herein in the description and claims should be understood to mean “one or both” of the elements so combined, i.e. elements that in some cases are present together, and in other cases present separately. Multiple elements listed using “and/or” must be interpreted in the same way, i.e. "one or more" of the elements so combined. Other elements other than those specifically identified by the expression “and/or” may optionally be present, whether related or unrelated to the elements specifically identified. Thus, by way of non-limiting example, reference to “A and/or B,” when used in conjunction with open-ended language such as “comprising,” may refer in one embodiment to A only (not necessarily including elements other than B); in another embodiment, only to B (optionally including elements other than A); in yet another embodiment, to both A and B (optionally including other elements), etc.
[46] Как используется в данном документе в описании и в формуле изобретения, термин «или» следует понимать как имеющий такое же значение, как «и/или», как определено выше. Например, при разделении объектов в списке «или» или «и/или» следует понимать как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, но также включение более одного из числа или списка элементов и необязательно дополнительных не включенных в список объектов. Только термины, четко указывающие на противоположное, такие как «только один из» или «точно один из», или, если применяется в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению точно одного элемента из числа или списка элементов. В целом, термин «или», используемый в данном документе, следует понимать только как указывающий на исключающие альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), если ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из».[46] As used herein in the description and claims, the term “or” should be understood to have the same meaning as “and/or” as defined above. For example, when separating objects in a list, “or” or “and/or” should be understood as inclusive, i.e. including at least one, but also including more than one, of a number or list of items and optionally additional non-listed items. Only terms clearly indicating the contrary, such as “only one of” or “exactly one of,” or, if used in the claims, “consisting of,” will refer to the inclusion of exactly one element from a number or list of elements. In general, the term “or” as used herein should be understood only to indicate exclusive alternatives (i.e., “one or the other, but not both”) when preceded by exclusivity terms such as “either,” “ one of", "only one of" or "exactly one of".
[47] В формуле изобретения, а также в вышеприведенном описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «вмещающий», «предусматривающий», «удерживающий», «состоящий из» и т.п., следует понимать как открытые, т.е. означающие включающий без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «по сути состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как изложено в разделе 2111.03 руководства по процедурам патентной экспертизы патентного ведомства США.[47] In the claims, as well as in the above description, all transitional phrases such as “comprising”, “comprising”, “carrying”, “having”, “accommodating”, “providing”, “holding”, “consisting of” etc. should be understood as open, i.e. meaning inclusive without limitation. Only the transitional phrases “consisting of” and “substantially consisting of” must be closed or semi-closed transitional phrases, respectively, as set forth in section 2111.03 of the United States Patent Office Manual of Patent Examination Procedures.
[48] Используемую в данном документе в описании и в формуле изобретения фразу «по меньшей мере один» по отношению к списку одного или более элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно включающую по меньшей мере один из абсолютно всех элементов, конкретно перечисленных в списке элементов, и не исключающую любые комбинации элементов из списка элементов. Данное определение также допускает то, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно идентифицированных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера «по меньшей мере один из А и В» (или эквивалентно «по меньшей мере один из А или В», или эквивалентно «по меньшей мере один из А и/или В») может относиться в одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А, без присутствия В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В, без присутствия А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А и по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В (и необязательно включая другие элементы) и т.д.[48] As used herein in the specification and claims, the phrase “at least one” with respect to a list of one or more elements is to be understood to mean at least one element selected from any one or more elements in the list of elements, but not necessarily including at least one of absolutely all of the elements specifically listed in the list of elements, and not excluding any combinations of elements from the list of elements. This definition also allows that elements other than those specifically identified in the list of elements to which the phrase “at least one” refers may optionally be present, whether or not they are related to those specifically identified elements. Thus, by way of non-limiting example, “at least one of A and B” (or equivalently “at least one of A or B”, or equivalently “at least one of A and/or B”) may refer in one in an embodiment, to at least one, optionally including more than one, A, without the presence of B (and optionally including elements other than B); in another embodiment, to at least one, optionally including more than one, B, without the presence of A (and optionally including elements other than A); in yet another embodiment, to at least one, optionally including more than one, A and at least one, optionally including more than one, B (and optionally including other elements), etc.
[49] Также следует понимать, что в определенных способах, описанных в данном документе, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором изложены стадии или действия способа, если в контексте не указано иное.[49] It should also be understood that in certain methods described herein that include more than one step or act, the order of the steps or acts of the method is not necessarily limited to the order in which the steps or acts of the method are set forth, unless the context indicates otherwise.
[50] Термин «соединение», используемый в данном документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает его таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, в применимых случаях, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также его фармацевтически приемлемые соли и производные (включая формы пролекарства) в случае применимости в соответствующем контексте. При его использовании в соответствующем контексте термин соединение обычно относится к одному соединению, но он также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. В соответствующем контексте данный термин также относится к формам пролекарства соединений, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту осуществления активности. Следует отметить, что при описании соединений по настоящему изобретению среди прочего описаны многочисленные заместители и переменные, связанные с ними. Средние специалисты в данной области техники поймут, что молекулы, которые описаны в данном документе, представляют собой устойчивые соединения, как в общем описано в данном документе.[50] The term "compound" as used herein, unless otherwise noted, refers to any specific chemical compound disclosed herein and includes its tautomers, regioisomers, geometric isomers and, where applicable, stereoisomers, including optical isomers (enantiomers) and other stereoisomers (diastereomers), as well as its pharmaceutically acceptable salts and derivatives (including prodrug forms) where applicable in the appropriate context. When used in the appropriate context, the term compound generally refers to a single compound, but it may also include other compounds, such as stereoisomers, regioisomers and/or optical isomers (including racemic mixtures), as well as specific enantiomers or enantiomerically enriched mixtures of the disclosed compounds. In the appropriate context, the term also refers to prodrug forms of compounds that have been modified to facilitate administration and delivery of the compounds to the site of activity. It should be noted that in describing the compounds of the present invention, among other things, numerous substituents and variables associated therewith are described. Those of ordinary skill in the art will understand that the molecules that are described herein are stable compounds as generally described herein.
[51] Если показана связь то в контексте показанного соединения представлены как двойная связь, так и одинарная связь.[51] If communication is shown then in the context of the compound shown, both a double bond and a single bond are represented.
[52] Термин «пациент» или «субъект» используется по всему настоящему описанию для описания животного, предпочтительно человека или домашнего животного, которым предоставляется лечение, в том числе профилактическое лечение, с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением. Для лечения тех инфекций, состояний или болезненных состояний, которые являются специфическими для конкретного животного, как, например, для пациента-человека, термин пациент относится к данному конкретному животному, в том числе домашнему животному, такому как собака или кошка, или сельскохозяйственному животному, такому как лошадь, корова, овца и т.д. В целом, в настоящем изобретении термин пациент относится к пациенту-человеку, если иное не указано или не подразумевается из контекста применения данного термина.[52] The term “patient” or “subject” is used throughout this specification to describe an animal, preferably a human or pet, that is treated, including prophylactic treatment, with the compositions of the present invention. For the treatment of those infections, conditions or disease states that are specific to a particular animal, such as a human patient, the term patient refers to that particular animal, including a domestic animal such as a dog or cat, or a farm animal, such as horse, cow, sheep, etc. In general, as used herein, the term patient refers to a human patient unless otherwise stated or implied by the context of use of the term.
[53] Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которые при применении в контексте их предполагаемого применения оказывают предполагаемый результат. Термин «эффективный» включает все другие термины эффективного количества или эффективной концентрации, которые иным образом описаны или используются в настоящей заявке.[53] The term “effective” is used to describe the amount of a compound, composition or component that, when used in the context of its intended use, produces the intended result. The term “effective” includes all other terms of effective amount or effective concentration that are otherwise described or used in this application.
[54] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые облегчают перенос убиквитина к конкретному субстратному белку, осуществляя нацеливание субстратного белка для разрушения. Например, цереблон является белком Е3-убиквитинлигазного комплекса, который в отдельности или в комбинации с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом обуславливает присоединение убиквитина к лизину на целевом белке и впоследствии осуществляет нацеливание конкретных белковых субстратов для разрушения с помощью протеасомы. Таким образом, Е3-убиквитинлигаза в отдельности или в комплексе с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом является ответственной за перенос убиквитина к целевым белкам. В целом, убиквитинлигаза вовлечена в полиубиквитинирование так, что второй убиквитин присоединяется к первому, третий присоединяется ко второму и т.д. С помощью полиубиквитинирования белки метятся для разрушения с помощью протеасомы. Однако существуют некоторые явления убиквитинирования, которые ограничены моноубиквитинированием, при котором к молекуле субстрата убиквитинлигазой добавляется только один убиквитин. Моноубиквитинированные белки не являются целевыми для протеасомы для разрушения, но вместо этого их расположение в клетке или функция могут быть изменены, например, посредством связывания других белков, которые содержат домены, которые могут связывать убиквитин. Дополнительно усложняет задачу то, что Е3 может осуществлять целенаправленное воздействие на различные лизины на убиквитине с образованием цепей. Наиболее распространенный лизин представляет собой Lys48 в цепи убиквитина. Данный лизин используется для образования полиубиквитина, который распознается протеасомой.[54] The term "ubiquitin ligase" refers to a family of proteins that facilitate the transfer of ubiquitin to a specific substrate protein, targeting the substrate protein for destruction. For example, cereblon is a protein of the E3 ubiquitin ligase complex that, alone or in combination with an E2 ubiquitin conjugating enzyme, mediates the attachment of ubiquitin to a lysine on a target protein and subsequently targets specific protein substrates for destruction by the proteasome. Thus, E3 ubiquitin ligase alone or in complex with an E2 ubiquitin conjugating enzyme is responsible for the transfer of ubiquitin to target proteins. In general, ubiquitin ligase is involved in polyubiquitination such that a second ubiquitin is added to the first, a third is added to the second, and so on. Through polyubiquitination, proteins are marked for destruction by the proteasome. However, there are some ubiquitination phenomena that are limited to monoubiquitination, in which only one ubiquitin is added to a substrate molecule by a ubiquitin ligase. Monoubiquitinated proteins are not targeted by the proteasome for destruction, but instead their cellular location or function can be altered, for example by binding to other proteins that contain domains that can bind ubiquitin. Further complicating the matter is that E3 can target different lysines on ubiquitin to form chains. The most abundant lysine is Lys48 in the ubiquitin chain. This lysine is used to form polyubiquitin, which is recognized by the proteasome.
[55] Термин «фрагмент, нацеливающийся на белок» или РТМ используется для описания малой молекулы, которая связывается с целевым белком или другим белком или полипептидом, представляющим интерес, и обеспечивает размещение/присутствие данного белка или полипептида в непосредственной близости от убиквитинлигазы таким образом, что может происходить разрушение белка или полипептида посредством убиквитинлигазы. Неограничивающие примеры низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок, включают соединения, нацеливающиеся на тау-белок.[55] The term "protein targeting moiety" or PTM is used to describe a small molecule that binds to a target protein or other protein or polypeptide of interest and positions/presences the protein or polypeptide in close proximity to a ubiquitin ligase such that that protein or polypeptide destruction can occur through ubiquitin ligase. Non-limiting examples of small molecule fragments that bind a target protein include compounds that target tau protein.
[56] Термин «целевой белок» используется в данном документе для описания белка или полипептида, которые представляют собой мишень для связывания с соединением в соответствии с настоящим изобретением и разрушения посредством убиквитинлигазы. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы таких композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на белок, представляющий интерес. Такие связывающие фрагменты соединены с группами ULM посредством линкерных групп L.[56] The term “target protein” is used herein to describe a protein or polypeptide that is a target for binding to a compound of the present invention and destruction by a ubiquitin ligase. Such small molecule target protein binding moieties also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs of such compositions, as well as other small molecules that can target the protein of interest. Such linking moieties are connected to ULM groups via L linker groups.
[57] Мишень, представляющую собой тау-белок, можно применять в скринингах по идентификации фрагментов соединения, которые связываются с белком, и посредством встраивания фрагмента в соединения в соответствии с настоящим изобретением уровень активности белка может быть изменен для достижения конечного терапевтического результата.[57] The tau protein target can be used in screens to identify fragments of a compound that bind to the protein, and by incorporating the fragment into compounds of the present invention, the level of activity of the protein can be altered to achieve the ultimate therapeutic outcome.
[58] Термин «болезненное состояние или состояние» используется для описания любого болезненного состояния или состояния, при котором происходит нарушение регуляции белка (т.е. количество белка, экспрессируемого у пациента, является повышенным), и при этом разрушение тау-белка у пациента может обеспечивать благоприятную терапию или облегчение симптомов у пациента, нуждающегося в этом. В определенных случаях болезненное состояние или состояние можно излечить.[58] The term "disease or condition" is used to describe any disease or condition in which protein dysregulation occurs (i.e., the amount of protein expressed in the patient is increased) and the tau protein in the patient is destroyed may provide beneficial therapy or symptomatic relief to a patient in need. In certain cases, a disease or condition can be cured.
[59] Болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают нейрональное заболевание, например, нейродегенерацию, болезнь Хантингтона и мышечную дистрофию, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Баттена, повреждения спинного мозга и головного мозга, судорожные расстройства, эпилепсию, опухоли головного мозга, менингит, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, нейрофиброматоз, депрессию, боковой амиотрофический склероз, артериовенозную мальформацию, аневризму головного мозга, дуральные артериовенозные фистулы, головную боль, расстройства памяти, периферическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, опухоль спинного мозга, инсульт.[59] Disease conditions or conditions that can be treated with the compounds of the present invention include neuronal disease, for example, neurodegeneration, Huntington's disease and muscular dystrophy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Batten disease, spinal cord and brain injuries, seizure disorders, epilepsy, brain tumors, meningitis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, neurofibromatosis, depression, amyotrophic lateral sclerosis, arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, dural arteriovenous fistulas, headache, memory disorders, peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, spinal cord tumor, stroke.
[60] Термин «неврологическое расстройство» или «неврологические расстройства», используемый в данном документе, относится к любому расстройству, заболеванию и/или синдрому, вызванным или возникшим в результате неврологической, психической, психологической и/или цереброваскулярной симптоматики или происхождения. Термин «неврологическое расстройство» или «неврологические расстройства», используемый в данном документе, также относится к заболеваниям, расстройству или состоянию головного мозга и нервной системы или психическим расстройствам или состояниям. Неврологические расстройства включают без ограничения отсутствие прозрачной перегородки, приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенезию мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию, телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, синдром Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные кавернозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглиев, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную спастическую параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивнаую гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологические осложнения волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную гемангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I (ранее известный как), синдром Рамсея-Ханта II (ранее известный как), энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.[60] The term “neurological disorder” or “neurological disorders” as used herein refers to any disorder, disease and/or syndrome caused by or resulting from a neurological, psychiatric, psychological and/or cerebrovascular symptom or origin. The term “neurological disorder” or “neurological disorders” as used herein also refers to diseases, disorders or conditions of the brain and nervous system or mental disorders or conditions. Neurological disorders include, but are not limited to, absence of septum pellucidum, acquired epileptiform aphasia, acute disseminated encephalomyelitis, ADHD, Eydie-Holmes syndrome, Eydie syndrome, adrenoleukodystrophy, agenesis of the corpus callosum, agnosia, Ecardi's syndrome, neurological complications of AIDS, Alexander disease, Alpers disease, alternating hemiplegia , Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, anencephaly, aneurysm, Angelman syndrome, angiomatosis, anoxia, aphasia, apraxia, arachnoid cysts, arachnoiditis, Arnold-Chiari malformation, arteriovenous malformation, Asperger's syndrome, ataxia, ataxia, telangiectasia, forms of ataxia and cerebellar/ spinocerebellar degeneration, attention deficit hyperactivity disorder, autism, autonomic dysfunction, back pain, Barth syndrome, Batten disease, Becker myotonia, Behçet disease, Bell's palsy, benign essential blepharospasm, benign focal amyotrophy, benign intracranial hypertension, Bernhardt-Roth syndrome, Binswanger's disease, blepharospasm, Bloch-Sulzberger syndrome, brachial plexus injury during childbirth, brachial plexus injury, Bradbury-Eggleston syndrome, brain and spinal cord tumors, cerebral aneurysm, brain injury, Brown-Séquard syndrome, bulbospinal muscular atrophy, disease Canavan, carpal tunnel syndrome, causalgia, cavernomas, cavernous angioma, cavernous malformation, central palsy syndrome, pyramidal palsy, central pain syndrome, cephalic disorders, cerebellar degeneration, cerebellar hypoplasia, cerebral aneurysm, cerebral arteriosclerosis, cerebral atrophy, cerebral take the form -beri, cerebral gigantism, cerebral hypoxia, cerebral palsy, cerebrooculofacioskeletal syndrome, Charcot-Marie-Tooth disease, Chiari malformation, chorea, chorea-acanthocytosis, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), chronic orthostatic intolerance, chronic pain, Cockayne syndrome type II , Coffin-Lowry syndrome, COFS, colpocephaly, coma and persistent vegetative state, complex regional pain syndrome, congenital facial diplegia, congenital myasthenia gravis, congenital myopathy, congenital cavernous vascular malformations, corticobasal degeneration, temporal arteritis, craniosynostosis, Creutzfeldt-Jakob disease, cu mulative traumatic disorders, Cushing's syndrome, inclusion cytomegaly, cytomegalovirus infection, opso-myoclonal syndrome, Dandy-Walker syndrome, Dawson's disease, de Morsier syndrome, deep brain stimulation in Parkinson's disease, Dejerine-Klumpke palsy, dementia, multi-infarct dementia, semantic dementia, subcortical dementia, dementia with Lewy bodies, progressive cerebellar ataxia, dentorubral atrophy, dermatomyositis, developmental dyspraxia, Devic's syndrome, diabetic neuropathy, diffuse sclerosis, autonomic dystonia, dysgraphia, dyslexia, dysphagia, dyspraxia, cerebellar myoclonic Hunt's dyssynergia, progressive cerebellar eye dyssynergia, forms dystonia, epileptic encephalopathy of early childhood, empty sella syndrome, lethargic encephalitis, cranial hernias, encephalopathy, encephalotrigeminal angiomatosis, epilepsy, Duchenne-Erb and Dejerine-Klumpke palsies, Erb's spinal palsy, Fabry's disease, Fahr syndrome, syncope, familial dysautonomia, familial hemangioma, familial idiopathic calcification of the basal ganglia, familial periodic paralysis, familial spastic paralysis, febrile seizures, Fisher syndrome, floppy child syndrome, hereditary Friedreich ataxia, frontotemporal dementia, Gaucher disease, Gerstmann syndrome, Gerstmann-Straussler syndrome -Scheinker, giant cell arteritis, giant cell inclusion disease, globoid cell leukodystrophy, glossopharyngeal neuralgia, Guillain-Barre syndrome, Hallerwarden-Spatz disease, traumatic brain injury, headache, prolonged hemicrania, hemifacial spasm, alternating hemiplegia, hereditary neuropathies, inheritance natural spastic paraplegia, polyneuritis-like hemeralopic heredoataxia, herpes zoster, ganglion neuralgia, Hirayama syndrome, Eydie-Holmes syndrome, holoprosencephaly, HTLV-1-associated myelopathy, Huntington's disease, hydroanencephaly, hydrocephalus, normal pressure hydrocephalus, hydromyelia, hyperfunction , hypercortisolism, hypersomnia, hypertension, infantile hypotonia, hypoxia, immune-mediated encephalomyelitis, inclusion body myositis, pigmentary dermatosis, infantile hypotonia, infantile neuroaxonal dystrophy, infantile phytanic acid storage disease, infantile Refsum's disease, infantile spasms, inflammatory myopathy, inencephaly, intestinal lipodystrophy, intracranial ist, intracranial hypertension, Isaac syndrome, Joubert syndrome, Kearns-Sayre syndrome, Kennedy disease, Kinsborne syndrome, Kleine-Levin syndrome, Klippel-Feil syndrome, Klippel-Trenaunay syndrome (KTS), Klüver-Bucy syndrome, Korsakoff amnestic syndrome, Krabbe disease, disease Kugelberg-Welander, kuru, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, Landau-Klefner syndrome, neuropathy of the lateral femoral cutaneous nerve, Wallenberg syndrome, learning disabilities, Leigh disease, Lennox-Gastaut syndrome, Lesch-Nyhan syndrome, leukodystrophy, Levine-Critchley syndrome , dementia with Lewy bodies, lipid storage diseases, lissencephaly, locked-in syndrome, Lou Gehrig's disease, neurological complications of lupus, neurological complications of Lyme disease, Machado-Joseph disease, macroencephaly, manic syndrome, macroencephaly, Melkersson-Rosenthal syndrome, meningitis, meningitis and encephalitis, Menkes disease, meralgia paresthetica, metachromatic leukodystrophy, microcephaly, migraine, Miller-Fisher syndrome, microstrokes, mitochondrial myopathies, Mobius syndrome, monomelic amyotrophy, motor neuron diseases, Moya-Moya disease, mucolipidoses, mucopolysaccharidoses, multifocal motor neuropathy, multi-infarct dementia, multiple sclerosis, multiple system atrophy, multiple system atrophy with orthostatic hypotension, muscular dystrophy, congenital myasthenia, myasthenia gravis, myelinoclastic diffuse sclerosis, myoclonic encephalopathy in infants, myoclonus, myopathy, congenital myopathy, thyrotoxic myopathy , myotonia, congenital myotonia, narcolepsy, neuroacanthocytosis, neurodegeneration with iron accumulation in the brain, neurofibromatosis, neuroleptic malignant syndrome, neurological complications of AIDS, neurological complications of Lyme disease, neurological consequences of cytomegalovirus infection, neurological manifestations of Pompe disease, neurological complications of lupus, neuromyelitis optica, neuromyotonia, neuronal ceroid lipofuscinosis, disorders neuronal migrations, hereditary neuropathy, neurosarcoidosis, neurotoxicity, carvenous hemangioma, Niemann-Pick disease, normal pressure hydrocephalus, occipital neuralgia, obesity, latent spinal cord dysraphism, Ohtahara syndrome, olivopontocerebellar atrophy, opsoclonus-myoclonus, orthostatic hypotension, O'Sullivan-MacLeod syndrome , overload syndrome, chronic pain, pain, pantothenate kinase-associated neurodegeneration, paraneoplastic syndromes, paresthesia, Parkinson's disease, paroxysmal choreoathetosis, paroxysmal hemicrania, Paris-Romberg syndrome, Pelizaeus-Merzbacher disease, Pena-Choqueir II syndrome, perineural cysts, periodic paralysis, peripheral neuropathy, periventricular leukomalacia, persistent vegetative state, pervasive developmental disorders, phytanic acid storage disease, Pick's disease, pinched nerve, piriformis syndrome, pituitary tumors, polymyositis, Pompe disease, porencephaly, postherpetic neuralgia, postinfectious encephalomyelitis, postpolio syndrome, postural hypotension , postural orthostatic tachycardia syndrome, postural tachycardia syndrome, progressive cerebellar dyssynergia, primary lateral sclerosis, primary progressive aphasia, prion diseases, progressive hemifacial atrophy, progressive motor ataxia, progressive multifocal leukoencephalopathy, progressive sclerosing polydystrophy, progressive supranuclear palsy , prosopagnosia, benign intracranial hypertension , Ramsay-Hunt syndrome I (formerly known as), Ramsay-Hunt syndrome II (formerly known as), Rasmussen's encephalitis, sympathetic reflex dystrophy, Refsum's disease, infantile form of Refsum's disease, repetitive motion disorder, carpal tunnel syndrome, restless legs syndrome, retrovirus-associated myelopathy, Rett syndrome, Reye syndrome, Riley-Day syndrome, perihilar cysts of the sacral nerve, St. Vitus's dance, salivary gland disease, Sandhoff disease, Schilder disease, schizencephaly, Seitelberger disease, seizure disorder, semantic dementia , septo-optic dysplasia, shaken baby syndrome, herpes zoster, Shy-Drager syndrome, Sjogren's syndrome, sleep apnea, sleeping sickness, Sotos syndrome, spasticity, spina bifida, spinal cord infarction, spinal cord injury, spinal cord tumors, spinal cord muscle atrophy, spinocerebellar atrophy, spinocerebellar degeneration, Steele-Richardson-Olszewski syndrome, muscle stiffness syndrome, striatonigral degeneration, stroke, Sturge-Weber syndrome, subacute sclerosing panencephalitis, subcortical arteriosclerotic encephalopathy, short-term attacks of unilateral neuralgic headache with conjunctiva ral injection and lacrimation, disturbances swallowing function, Sydenham's chorea, syncope, syphilitic spinal sclerosis, syringohydromyelia, syringomyelia, systemic erythematous lupus, tabes spinal cord, tardive dyskinesia, Tarlov cysts, Tay-Sachs disease, temporal arteritis, tethered spinal cord syndrome, Thomsen's myotonia, scalene syndrome, thyrotoxic myopathy, trigeminal neuralgia, Todd's palsy, Tourette's syndrome, transient ischemic attack, transmissible spongiform encephalopathies, transverse myelitis, traumatic brain injury, tremor, trigeminal neuralgia, tropical spastic paraparesis, tuberous sclerosis, cavernous angioma, vasculitis, including temporal arteritis , Economo disease, Hippel-Lindau disease (VHL), Recklinghausen disease, Wallenberg syndrome, Werdnig-Hoffmann disease, Wernicke-Korsakoff syndrome, West syndrome, whiplash injury, Whipple disease, Williams syndrome, Wilson disease, X-linked spino- bulbar muscular atrophy or Zellweger syndrome.
[61] Термин «биологически активное средство» используется для описания средства, отличного от соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое применяют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в качестве средства с биологической активностью для содействия в осуществлении предполагаемой терапии, ингибирования и/или предупреждения/профилактики, для которых применяют соединения по настоящему изобретению.[61] The term "biologically active agent" is used to describe an agent, other than a compound of the present invention, that is used in combination with the compounds of the present invention as an agent with biological activity to assist in the intended therapy, inhibition and/or prevention /prophylaxis for which the compounds of the present invention are used.
[62] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется по всему описанию для описания в применимых случаях солевой формы одного или более из соединений, описанных в данном документе, которые присутствуют для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента с целью способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот в соответствующих случаях. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, такие как калиевые и натриевые соли, щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые и аммониевые соли, среди ряда других кислот и оснований, хорошо известных в области фармацевтики. Натриевые и калиевые соли являются особенно предпочтительными как соли нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим изобретением.[62] The term "pharmaceutically acceptable salt" is used throughout the specification to describe, as applicable, a salt form of one or more of the compounds described herein that is present to increase the solubility of the compound in the gastric juices of the gastrointestinal tract of a patient to promote dissolution and bioavailability of compounds. Pharmaceutically acceptable salts include salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and acids, as appropriate. Suitable salts include salts derived from alkali metals, such as potassium and sodium salts, alkaline earth metals, such as calcium, magnesium and ammonium salts, among a number of other acids and bases well known in the pharmaceutical field. Sodium and potassium salts are particularly preferred as phosphate neutralizing salts in accordance with the present invention.
[63] Термин «фармацевтически приемлемое производное» используется по всему описанию для описания любой фармацевтически приемлемой формы пролекарства (такой как сложный эфир, амид, другая группа пролекарства), которая при введении пациенту предоставляет непосредственно или опосредованно соединение по настоящему изобретению или активный метаболит соединения по настоящему изобретению.[63] The term "pharmaceutically acceptable derivative" is used throughout the specification to describe any pharmaceutically acceptable form of prodrug (such as an ester, amide, other prodrug group) that, when administered to a patient, provides directly or indirectly a compound of the present invention or an active metabolite of a compound of the present invention. the present invention.
[64] Термин «независимо» используется в данном документе для указания того, что переменная, которая применяется независимо, варьируется независимо от применения к применению.[64] The term “independently” is used herein to indicate that a variable that is applied independently varies from application to application.
[65] Под термином «углеводородный радикал» следует понимать соединение, которое содержит атомы углерода и водорода и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и он включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.[65] By "hydrocarbon radical" is meant a compound which contains carbon and hydrogen atoms and which may be fully saturated, partially unsaturated or aromatic, and includes aryl groups, alkyl groups, alkenyl groups and alkynyl groups.
[66] Под термином «алкил» в его соответствующем контексте следует понимать линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-C6, в качестве альтернативы C1-С3алкильную группу, которая может быть необязательно замещена. Примеры алкильных групп представляют собой, среди прочих, метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил.[66] The term "alkyl" in its appropriate context is to be understood as a linear, branched or cyclic fully saturated hydrocarbon radical or alkyl group, preferably C 1 -C 10 , more preferably C 1 -C 6 , alternatively C 1 -C 3 an alkyl group which may be optionally substituted. Examples of alkyl groups include, among others, methyl, ethyl, n-butyl, sec-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, isopropyl, 2-methylpropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl and cyclohexyl.
[67] Термин «низший алкил» означает алкильные группы, содержащие не более шести атомов углерода.[67] The term "lower alkyl" means alkyl groups containing no more than six carbon atoms.
[68] Под термином «незамещенный» следует понимать замещенный только атомами водорода. Диапазон атомов углерода, который включает С0, означает, что углерод отсутствует и заменен на Н. Таким образом, диапазон атомов углерода, который представляет собой С0-С6, предусматривает 1, 2, 3, 4, 5 и 6 атомов углерода, а в случае С0 вместо углерода находится Н. Под термином «замещенный» или «необязательно замещенный» следует понимать независимо (т.е. если встречается более одного заместителя, каждый заместитель является независимым от другого заместителя) один или более заместителей (независимо не более пяти заместителей, предпочтительно не более трех заместителей, зачастую 1 или 2 заместителя на фрагменте в соединении в соответствии с настоящим изобретением, и может включать заместители, которые сами могут быть дополнительно замещены) в положении атома углерода (или азота) в любом месте в молекуле в соответствующем контексте, и под заместителями подразумеваются гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C=N), нитро (NO2), галоген (предпочтительно 1, 2 или 3 атома галогена, особенно на алкиле, особенно метильной группе, как, например, трифторметил), алкильная группа (предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-C6), арил (особенно фенил и замещенный фенил, например, бензил или бензоил), алкокси-групп а (предпочтительно C1-С6алкил или арил, в том числе фенил и замещенный фенил), простой тиоэфир (C1-С6алкил или арил), ацил (предпочтительно C1-С6ацил), сложный эфир или сложный тиоэфир (предпочтительно C1-С6алкил или арил), в том числе сложный алкиленовый эфир (так, что присоединение происходит по алкиленовой группе, а не по сложноэфирной функциональной группе, которая является предпочтительно замещенной C1-С6алкильной или арильной группой), предпочтительно C1-С6алкил или арил, галоген (предпочтительно F или Cl), амин (в том числе пяти- или шестичленный циклический алкиленовый амин, в том числе дополнительно C1-С6алкиламин или C1-С6диалкиламин, при этом алкильные группы могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенная группа -N(С0-С6алкил)С(O)(O-С1-С6алкил) (которая может быть необязательно замещена полиэтиленгликолевой цепью, к которой дополнительно присоединена алкильная группа, содержащая один атом галогена, предпочтительно заместитель, представляющий собой атом хлора), гидразин, амидо, предпочтительно замещенный одной или двумя C1-С6алкильными группами (в том числе карбоксамид, который необязательно замещен одной или двумя C1-С6алкильными группами), алканол (предпочтительно C1-С6алкил или арил) или алкановая кислота (предпочтительно C1-С6алкил или арил). Заместители в соответствии с настоящим изобретением могут включать, например, группы -SiR1R2R3, где каждый из R1 и R2 описан далее в данном документе, и R3 представляет собой Н или C1-С6алкильную группу, предпочтительно R1, R2, R3 в данном контексте представляют собой C1-С3алкильную группу (в том числе изопропиловую или трет-бутиловую группу). Каждая из вышеописанных групп может быть непосредственно соединена с замещенным фрагментом, или, в качестве альтернативы, заместитель может быть соединен с замещенным фрагментом (предпочтительно в случае арильного или гетероарильного фрагмента) посредством необязательно замещенной группы (СН2)m- или, в качестве альтернативы, необязательно замещенных групп -(ОСН2)m-, -(ОСН2СН2)m- или -(CH2CH2O)m-, которые могут быть замещены любым одним или более из вышеописанных заместителей. Алкиленовые группы -(СН2)m-, или группы -(CH2)n-, или другие цепи, такие как этиленгликолевые цепи, определенные выше, могут быть замещены в любом месте на цепи. Предпочтительные заместители на алкиленовых группах включают галоген или C1-С6алкильные группы (предпочтительно C1-С3), которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя простыми эфирными группами (группами O-C1-C6), не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно F), или боковую цепь аминокислоты, как далее описано в данном документе, и необязательно замещенный амид (предпочтительно карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (зачастую с одним или двумя заместителями, представляющими собой С0-С6алкил, при этом группа(-ы) может(-ут) быть дополнительно замещена(-ы)). В определенных вариантах осуществления алкиленовая группа (зачастую одна метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C1-С6алкильными группами, предпочтительно С1-С4алкильной группой, чаще всего метильной или О-метильной группами или боковой цепью аминокислоты, как далее описано в данном документе. В настоящем изобретении фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен не более чем пятью заместителями, предпочтительно не более чем тремя заместителями. Чаще всего в настоящем изобретении фрагменты, которые являются замещенными, замещены одним или двумя заместителями.[68] The term “unsubstituted” should be understood to mean substituted only by hydrogen atoms. The range of carbon atoms that includes C 0 means that carbon is missing and is replaced by H. Thus, the range of carbon atoms that is C 0 -C 6 includes 1, 2, 3, 4, 5 and 6 carbon atoms, and in the case of C 0 , instead of carbon there is H. The term “substituted” or “optionally substituted” should be understood independently (i.e., if more than one substituent occurs, each substituent is independent of the other substituent) one or more substituents (independently no more than five substituents, preferably no more than three substituents, often 1 or 2 substituents on a moiety in a compound of the present invention, and may include substituents which themselves may be further substituted) at a carbon (or nitrogen) position anywhere in the molecule in appropriate context, and substituents include hydroxyl, thiol, carboxyl, cyano (C=N), nitro (NO 2 ), halogen (preferably 1, 2 or 3 halogen, especially on an alkyl, especially a methyl group, such as trifluoromethyl ), alkyl group (preferably C 1 -C 10 , more preferably C 1 -C 6 ), aryl (especially phenyl and substituted phenyl, such as benzyl or benzoyl), alkoxy group a (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl , including phenyl and substituted phenyl), thioether (C 1 -C 6 alkyl or aryl), acyl (preferably C 1 -C 6 acyl), ester or thioester (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl) , including an alkylene ester (so that the attachment occurs at the alkylene group rather than at the ester functionality, which is preferably a substituted C 1 -C 6 alkyl or aryl group), preferably a C 1 -C 6 alkyl or aryl, halogen (preferably F or Cl), amine (including a five- or six-membered cyclic alkylene amine, including additionally a C 1 -C 6 alkylamine or a C 1 -C 6 dialkylamine, wherein the alkyl groups may be replaced by one or two hydroxyl groups ) or an optionally substituted group -N(C 0 -C 6 alkyl)C(O)(O-C 1 -C 6 alkyl) (which may be optionally substituted by a polyethylene glycol chain to which is additionally attached an alkyl group containing one halogen atom, preferably a substituent representing a chlorine atom), hydrazine, amido, preferably substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups (including a carboxamide which is optionally substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups), alkanol (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl) or alkanoic acid (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl). Substituents in accordance with the present invention may include, for example, -SiR 1 R 2 R 3 groups, wherein each of R 1 and R 2 is described later herein, and R 3 represents H or a C 1 -C 6 alkyl group, preferably R 1 , R 2 , R 3 in this context represent a C 1 -C 3 alkyl group (including isopropyl or tert-butyl group). Each of the above groups can be directly connected to the substituted moiety, or, alternatively, the substituent can be connected to the substituted moiety (preferably in the case of an aryl or heteroaryl moiety) via an optionally substituted (CH 2 ) m - group or, alternatively, optionally substituted groups -(OSH 2 ) m -, -(OSH 2 CH 2 ) m - or -(CH 2 CH 2 O) m -, which may be substituted by any one or more of the above-described substituents. Alkylene groups -(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n - groups, or other chains, such as ethylene glycol chains, as defined above, may be substituted anywhere on the chain. Preferred substituents on alkylene groups include halogen or C 1 -C 6 alkyl groups (preferably C 1 -C 3 ), which may be optionally substituted with one or two hydroxyl groups, one or two ether groups (OC 1 -C 6 groups), no more than three groups representing a halogen atom (preferably F), or an amino acid side chain as further described herein, and an optionally substituted amide (preferably a carboxamide substituted as described above) or urethane groups (often with one or two substituents representing C 0 -C 6 alkyl, wherein the group(s) may be further substituted(s)). In certain embodiments, the alkylene group (often one methylene group) is substituted with one or two optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups, preferably a C 1 -C 4 alkyl group, most often a methyl or O-methyl group or an amino acid side chain, as follows described in this document. In the present invention, a moiety in a molecule may optionally be substituted with no more than five substituents, preferably no more than three substituents. Most often in the present invention, moieties that are substituted are substituted with one or two substituents.
[69] Под термином «замещенный» (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) в контексте его применения также следует понимать C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, в том числе сульфонамид, кето, карбокси, сложный C1-С6эфир (сложный оксиэфир или сложный карбонильный эфир), C1-С6кето, уретан -O-C(O)-NR1R2 или -N(R1)-C(O)-O-R1, нитро, циано и амин (в том числе, в частности, C1-С6алкилен-NR1R2, моно или дизамещенные C1-С6алкилом амины, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из данных групп содержит, если не указано иное, в соответствующем контексте от 1 до 6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления предпочтительные заместители будут включать, например, -NH-, -NHC(O)-, -О-, =O, -(СН2)m- (в данном контексте m и n равняются 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO2- или -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-С6алкил, -(СН2)nO-(С1-С6алкил), -(CH2)nC(O)-(C1-С6алкил), -(СН2)nOC(O)-(С1-С6алкил), -(СН2)nC(O)O-(С1-С6алкил), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-С6алкил, -(OCH2)nO-(C1-С6алкил), -(CH2O)nC(O)-(С1-С6алкил), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-Rs, -S(O)-Rs (Rs представляет собой C1-С6алкил или группу -(CH2)m-NR1R2), NO2, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl), в зависимости от контекста применения заместителя. Каждый из R1 и R2 в соответствующем контексте представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора). В химическом контексте определенного соединения и применяемого заместителя под термином «замещенный» также следует понимать необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, описанные далее в данном документе. Алкиленовые группы также могут быть замещены, как далее раскрыто в данном документе, предпочтительно необязательно замещенными C1-С6алкильными группами (метил, этил, или гидроксиметил, или гидроксиэтил являются предпочтительными, обеспечивая таким образом хиральный центр), группой, представляющей собой боковую цепь аминокислоты, как далее описано в данном документе, амидогруппой, как описано выше в данном документе, или уретановой группой, группой О-С(О)-NR1R2, где R1 и R2 являются такими, как описано далее в данном документе, хотя в качестве заместителей также можно применять многочисленные другие группы. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены 3 или более заместителями, предпочтительно не более чем 3 заместителями и предпочтительно 1 или 2 заместителями. Следует отметить, что в случаях, где в соединении в конкретном положении молекулы необходимо замещение (в основном, из-за валентности), но замещение не указано, то данный заместитель толкуют или понимают как Н, если контекст замещения не предполагает иного.[69] The term “substituted” (each substituent is independent of any other substituent) in the context of its use should also be understood as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, amido, carboxamido, sulfone, including sulfonamide, keto, carboxy, C 1 -C 6 ester (hydroxy ester or carbonyl ester), C 1 -C 6 keto, urethane -OC(O)-NR 1 R 2 or -N(R 1 )-C( O)-OR 1 , nitro, cyano and amine (including, in particular, C 1 -C 6 alkylene-NR 1 R 2 , mono or disubstituted C 1 -C 6 alkyl amines, which may be optionally substituted by one or two hydroxyl groups). Each of these groups contains, unless otherwise indicated in the appropriate context, from 1 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, preferred substituents will include, for example, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -( CH2 ) m- (in this context, m and n are 1, 2, 3, 4, 5 or 6), -S-, -S(O)-, SO 2 - or -NH-C(O)-NH-, -(CH 2 ) n OH, -(CH 2 ) n SH, - (CH 2 ) n COOH, C 1 -C 6 alkyl, -(CH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl) , -(CH 2 ) n OC(O)-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) n C(O)O-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) n NHC( O)-R 1 , -(CH 2 ) n C(O)-NR 1 R 2 , -(OCH 2 ) n OH, -(CH 2 O) n COOH, C 1 -C 6 alkyl, -(OCH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 O) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), -(OCH 2 ) n NHC(O)-R 1 , -( CH 2 O) n C(O)-NR 1 R 2 , -S(O) 2 -Rs, -S(O)-Rs (Rs represents a C 1 -C 6 alkyl or a -(CH 2 ) m - group NR 1 R 2 ), NO 2 , CN or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl), depending on the context of use of the substituent. Each of R 1 and R 2 in the appropriate context represents an H or a C 1 -C 6 alkyl group (which may optionally be substituted by one or two hydroxyl groups or by up to three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom). In the chemical context of the particular compound and the substituent used, the term “substituted” also includes an optionally substituted aryl or heteroaryl group or an optionally substituted heterocyclic group, as described later herein. Alkylene groups may also be substituted, as further disclosed herein, preferably with optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups (methyl, ethyl, or hydroxymethyl or hydroxyethyl are preferred, thereby providing a chiral center), a group representing a side chain an amino acid as further described herein, an amido group as described above herein, or a urethane group, an O-C(O)-NR 1 R 2 group, wherein R 1 and R 2 are as described later herein , although numerous other groups can also be used as substituents. The various optionally substituted moieties may be substituted with 3 or more substituents, preferably no more than 3 substituents and preferably 1 or 2 substituents. It should be noted that in cases where a substitution is required in a compound at a particular position of the molecule (mainly due to valence), but the substitution is not specified, then the substituent is interpreted or understood as H, unless the context of the substitution suggests otherwise.
[70] Термин «арил» или «ароматический» в соответствующем контексте относится к замещенному (как далее описано в данном документе) или незамещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензол, фенил, бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.), и он может быть связан с соединением в соответствии с настоящим изобретением в любом доступном устойчивом положении на кольце(-ах), или в ином случае как указано в представленной химической структуре. Другие примеры арильных групп в соответствующем контексте могут включать, среди прочих, гетероциклические ароматические кольцевые системы, «гетероарильные» группы, содержащие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (моноциклическом), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол, или конденсированные кольцевые системы, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан и т.д., которые могут быть необязательно замещены, как описано выше. В число гетероарильных групп, которые могут быть упомянуты, включены, среди прочих, азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, перимидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие 2 или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такие как тиазол, тиадизол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, все из которых могут быть необязательно замещены.[70] The term "aryl" or "aromatic" in the appropriate context refers to a substituted (as further described herein) or unsubstituted monovalent aromatic radical having a single ring (e.g., benzene, phenyl, benzyl) or fused rings (e.g., naphthyl , anthracenyl, phenanthrenyl, etc.), and may be linked to a compound of the present invention at any available stable position on the ring(s), or otherwise as indicated by the chemical structure provided. Other examples of aryl groups in the appropriate context may include, among others, heterocyclic aromatic ring systems, "heteroaryl" groups containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring (monocyclic), such as imidazole, furyl, pyrrole, furanyl, thiene , thiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole, oxazole, or fused ring systems such as indole, quinoline, indolizine, azaindolizine, benzofurazan, etc., which may be optionally substituted as described above. Heteroaryl groups that may be mentioned include, but are not limited to, nitrogen-containing heteroaryl groups such as pyrrole, pyridine, pyridone, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazole, imidazole, triazole, triazine, tetrazole, indole, isoindole, indolysine, azaindolysine , purine, indazole, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinolysine, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, imidazopyridine, imidazotriazine, pyrazinopyridazine, acridine, phenanthridine, carba zol, carbazoline, perimidine, phenanthroline, phenacene , oxadiazole, benzimidazole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine and pyridopyrimidine; sulfur-containing aromatic heterocycles such as thiophene and benzothiophene; oxygen-containing aromatic heterocycles such as furan, pyran, cyclopentapyran, benzofuran and isobenzofuran; and aromatic heterocycles containing 2 or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as thiazole, thiadizole, isothiazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiadiazole, phenothiazine, isoxazole, furazan, phenoxazine, pyrazoloxazole, imidazothiazole, thienofuran, furopyrrole, pyridoxazine, furopyridine, furopyrimidine, thienopyrimidine and oxazole, all of which may be optionally substituted.
[71] Термин «гетероцикл» относится к циклический группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, т.е. О, N или S, и может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Таким образом, гетероарильные фрагменты включены в определение гетероцикла, в зависимости от контекста их применения. Иллюстративные гетероарильные группы описаны выше в данном документе. Иллюстративные неароматические гетероциклические группы для применения в настоящем изобретении включают, например, среди прочих, пирролидинил, пирролинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиразолидинил, имидазолидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, азетидинил, оксетанил, оксатиоланил, пиридон, 2-пирролидон, этиленмочевину, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фталимид и сукцинимид, как описано в данном документе.[71] The term "heterocycle" refers to a cyclic group that contains at least one heteroatom, i.e. O, N or S, and may be aromatic (heteroaryl) or non-aromatic. Thus, heteroaryl moieties are included in the definition of heterocycle, depending on the context of their use. Exemplary heteroaryl groups are described above herein. Exemplary non-aromatic heterocyclic groups for use in the present invention include, for example, but are not limited to, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, oxetanyl, oxathiolanyl, pyridone, 2-pyrrolidone, ethylene urea , 1,3-dioxolane, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, phthalimide and succinimide, as described herein.
[72] Под термином «совместное введение» или «комбинированная терапия» следует понимать, что по меньшей мере два соединения или композиции вводят пациенту в одно и то же время, так что эффективные количества или концентрации каждого из двух или более соединений могут быть обнаружены у пациента в заданный момент времени. Хотя соединения в соответствии с настоящим изобретением можно совместно вводить пациенту в одно и то же время, термин охватывает введение двух и более средств как в одно и то же время, так и в различные моменты времени при условии, что эффективные концентрации всех совместно введенных соединений или композиций обнаруживаются у субъекта в заданный момент времени. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения одно или более соединений по настоящему изобретению, описанных выше, вводят совместно в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным биологически активным средством, в том числе, в частности, противораковым средством. В конкретных аспектах настоящего изобретения совместное введение соединений приводит к синергическому терапевтическому эффекту, в том числе противораковой терапии.[72] By the term “co-administration” or “combination therapy” it is meant that at least two compounds or compositions are administered to a patient at the same time such that effective amounts or concentrations of each of the two or more compounds can be detected in patient at a given point in time. Although the compounds of the present invention can be co-administered to a patient at the same time, the term covers the administration of two or more agents either at the same time or at different times, provided that the effective concentrations of all co-administered compounds or compositions are detected in the subject at a given point in time. In certain preferred aspects of the present invention, one or more of the compounds of the present invention described above are co-administered in combination with at least one additional biologically active agent, including, in particular, an anticancer agent. In specific aspects of the present invention, coadministration of the compounds results in a synergistic therapeutic effect, including anticancer therapy.
[73] В настоящем изобретении описаны бифункциональные соединения, функция которых состоит в привлечении эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для разрушения, и способы их применения. В частности, настоящее изобретение предусматривает бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования тау-белков. Преимущество соединений, представленных в данном документе, состоит в том, что возможен широкий спектр фармакологических активностей, согласующийся с разрушением/ингибированием тау-белка.[73] The present invention describes bifunctional compounds whose function is to recruit endogenous proteins to E3 ubiquitin ligase for destruction, and methods for their use. In particular, the present invention provides bifunctional or chimeric proteolytic targeting compounds (PROTACs) that find use as modulators of targeted ubiquitination of tau proteins. The advantage of the compounds presented herein is that a wide range of pharmacological activities are possible, consistent with the destruction/inhibition of tau protein.
[74] Таким образом, настоящее изобретение предусматривает такие соединения и композиции, содержащие фрагмент, нацеливающийся на Е3-убиквитинлигазу («ULM»), связанный с фрагментом, связывающим мишень, представляющую собой тау-белок («РТМ»), что приводит в результате к убиквитинированию тау-белка, что приводит к разрушению (и/или ингибированию) тау-белка. Настоящее изобретение также предусматривает библиотеку композиций и ее применение.[74] Thus, the present invention provides such compounds and compositions comprising an E3 ubiquitin ligase targeting moiety ("ULM") linked to a tau protein target binding moiety ("TBM"), resulting in to ubiquitination of tau protein, which leads to the destruction (and/or inhibition) of tau protein. The present invention also provides a composition library and its use.
[75] В настоящем описании представлены соединения, которые содержат лиганд, например, низкомолекулярный лиганд (т.е. характеризующийся молекулярной массой, составляющей менее 2000, 1000, 500 или 200 дальтон), который способен связываться с убиквитинлигазой, такой как VHL или цереблон. Соединения также содержат фрагмент, который способен связываться с целевым белком таким образом, что целевой белок размещается в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления разрушения (и/или ингибирования) данного белка. Низкомолекулярный может означать, в дополнение к вышеуказанному, что молекула не является пептидилом, т.е. обычно не считается пептидом, например, содержит менее 4, 3 или 2 аминокислот. В соответствии с настоящим описанием молекула РТМ, ULM или PROTAC может быть низкомолекулярной.[75] Provided herein are compounds that contain a ligand, for example, a low molecular weight ligand (ie, having a molecular weight of less than 2000, 1000, 500 or 200 daltons) that is capable of binding to a ubiquitin ligase such as VHL or Cereblon. The compounds also contain a moiety that is capable of binding to a target protein such that the target protein is placed in close proximity to the ubiquitin ligase to cause degradation (and/or inhibition) of the protein. Low molecular weight may mean, in addition to the above, that the molecule is not a peptidyl, i.e. not usually considered a peptide, e.g. contains less than 4, 3 or 2 amino acids. In accordance with the present description, the PTM, ULM or PROTAC molecule may be low molecular weight.
[76] В одном варианте осуществления в описании представлена композиция, применимая для регуляции активности белка. Композиция содержит фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути (предпочтительно VHL или цереблон), в соответствии с определенной химической структурой и фрагмент, нацеливающийся на тау-белок, которые соединены вместе, предпочтительно посредством линкера, где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути, и нацеливающийся фрагмент распознает целевой тау-белок, и где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, связан с фрагментом, нацеливающимся на тау-белок.[76] In one embodiment, the description provides a composition useful for regulating the activity of a protein. The composition contains a ubiquitin pathway protein-binding moiety (preferably VHL or Cereblon), according to a specific chemical structure, and a tau protein-targeting moiety, which are linked together, preferably by a linker, wherein the ubiquitin pathway protein-binding moiety recognizes a ubiquitin pathway protein and wherein the targeting moiety recognizes the target tau protein, and wherein the ubiquitin pathway protein-binding moiety is associated with the tau protein-targeting moiety.
[77] В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает библиотеку соединений. Библиотека содержит более одного соединения, где каждая композиция содержит фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути (предпочтительно VHL или цереблон), и фрагмент, связывающий тау-белок, где ULM связан (предпочтительно посредством линкерного фрагмента) с тау-белком, и где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути, в частности, Е3-убиквитинлигазу.[77] In another embodiment, the present invention provides a library of compounds. The library contains more than one compound, where each composition contains a ubiquitin pathway protein binding moiety (preferably VHL or Cereblon) and a tau binding moiety, where ULM is linked (preferably via a linker moiety) to tau protein, and wherein the tau binding moiety ubiquitin pathway protein, recognizes ubiquitin pathway protein, specifically E3 ubiquitin ligase.
[78] В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ обеспечения убиквитинирования/разрушения целевого белка (например, тау-белка) в клетке. Способ предусматривает введение бифункциональной композиции, содержащей фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, и нацеливающийся фрагмент, предпочтительно соединенные посредством линкерного фрагмента, как далее описано в данном документе, где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, связан с нацеливающимся фрагментом, и где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути (например, VHL, цереблон), и нацеливающийся фрагмент распознает целевой белок (например, тау-белок) так, что при размещении целевого белка в непосредственной близости от убиквитинлигазы будет происходить разрушение целевого белка, что, таким образом, приводит к снижению/ингибированию эффектов целевого белка и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, предоставляемый настоящим изобретением, обеспечивает лечение болезненного состояния или состояния, модулируемых за счет целевого белка путем снижения уровня данного белка в клетках пациента.[78] In another embodiment, the present invention provides a method for causing ubiquitination/degradation of a target protein (eg, tau protein) in a cell. The method involves administering a bifunctional composition comprising a ubiquitin pathway protein-binding moiety and a targeting moiety, preferably linked via a linker moiety as further described herein, wherein the ubiquitin pathway protein-binding moiety is linked to the targeting moiety, and wherein the protein-binding moiety ubiquitin pathway, recognizes a ubiquitin pathway protein (eg, VHL, cereblon), and the targeting moiety recognizes the target protein (eg, tau protein) such that when the target protein is placed in close proximity to the ubiquitin ligase, degradation of the target protein will occur, thus , results in reduction/inhibition of the effects of the target protein and control of protein levels. The control of protein levels provided by the present invention provides treatment for a disease state or condition modulated by a target protein by reducing the level of that protein in the patient's cells.
[79] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента, нуждающегося в модулировании болезненного состояния или состояния за счет белка (например, тау-белка), где разрушение данного белка будет оказывать терапевтический эффект у данного пациента, при этом способ предусматривает введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, необязательно в комбинации с другим биологически активным средством. Болезненное состояние или состояние могут представлять собой заболевание, вызванное микробным организмом или другим экзогенным организмом, таким как вирус, бактерия, гриб, простейшие или другой микроорганизм, или могут представлять собой болезненное состояние, которое вызвано сверхэкспрессией белка, т.е. накоплением или агрегацией тау-белка, что приводит к болезненному состоянию и/или состоянию.[79] In yet another embodiment, the present invention is directed to a method of treating a patient in need of modulation of a disease state or condition by a protein (eg, tau protein), wherein disruption of the protein will have a therapeutic effect in the patient, the method comprising administering to a patient in need an effective amount of a compound according to the present invention, optionally in combination with another biologically active agent. The disease state or condition may be a disease caused by a microbial organism or other exogenous organism, such as a virus, bacterium, fungus, protozoan, or other microorganism, or may be a disease condition that is caused by overexpression of a protein, i.e. accumulation or aggregation of tau protein, resulting in a disease state and/or condition.
[80] В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения, применимые для регуляции активности белка. Композиция содержит фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, Е3-убиквитинлигазу, и фрагмент, нацеливающийся на белок, которые соединены или связаны вместе, предпочтительно посредством линкера, где фрагмент, связывающий белок убиквитинового пути, распознает белок убиквитинового пути, и нацеливающийся фрагмент распознает целевой белок (например, тау-белок). Такие соединения могут называться в данном документе как соединения PROTAC или PROTAC со следующей общей химической структурой:[80] In one aspect, the present invention provides compounds useful for regulating protein activity. The composition contains a ubiquitin pathway protein binding moiety, an E3 ubiquitin ligase, and a protein targeting moiety that are joined or linked together, preferably by a linker, wherein the ubiquitin pathway protein binding moiety recognizes the ubiquitin pathway protein, and the targeting moiety recognizes the target protein ( e.g. tau protein). Such compounds may be referred to herein as PROTAC or PROTAC compounds with the following general chemical structure:
ULM-L-РТМ,ULM-L-RTM,
или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, polymorph or prodrug thereof,
где ULM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который связывает Е3-убиквитинлигазу;wherein ULM is a small molecule E3 ubiquitin ligase binding fragment that binds E3 ubiquitin ligase;
РТМ представляет собой малую молекулу, предусматривающую фрагмент, нацеливащийся на тау-белок, который обеспечивает разрушение тау-белка; иPTM is a small molecule comprising a tau targeting moiety that causes tau protein to be destroyed; And
L представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, соединяющий ULM и РТМ.L represents the bond or chemical linker moiety connecting the ULM and PTM.
[81] В определенных вариантах осуществления фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, нацеливается на представителя группы, состоящей из белка Гиппеля-Линдау (VLM), цереблона (CLM), гомолог 2 double minute мыши (MLM) и IAP (ILM).[81] In certain embodiments, the E3 ubiquitin ligase binding moiety targets a member of the group consisting of Hippel-Lindau protein (VLM), cereblon (CLM), mouse double minute homologue 2 (MLM), and IAP (ILM).
[82] В одном аспекте в описании представлены фрагменты, связывающие тау-белок (РТМ). В определенных вариантах осуществления РТМ представлен формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, формулой V, формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX, формулой X или формулой XI:[82] In one aspect, the disclosure provides tau protein binding moieties (TBMs). In certain embodiments, the PTM is represented by Formula I, Formula II, Formula III, Formula IV, Formula V, Formula VI, Formula VII, Formula VIII, Formula IX, Formula X, or Formula XI:
, где, Where
А, В, С, D, Е и F независимо выбраны из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец; иA, B, C, D, E and F are independently selected from optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl ring, optionally substituted 4-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein contact between the rings indicates ring condensation; And
LPTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т.е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, выбранными из групп -О-, -S-, -NR1 PTM- (где R1 PTM выбран из Н или алкила), -N=N-, -S(O)-, -SO2-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- или -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа необязательно расположена на любом конце линкера.L PTM is selected from a bond, alkyl, alkenyl or alkynyl, optionally interrupted by one or more rings (i.e. cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl) or one or more functional groups selected from the groups -O-, -S-, - NR 1 PTM - (where R 1 PTM is selected from H or alkyl), -N=N-, -S(O)-, -SO 2 -, -C(O)-, -NHC(O)-, -C (O)NH-, -NHSO 2 -, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- or -OC(O)NH-, wherein said functional group is optionally located at either end of the linker.
[83] В определенных вариантах осуществления арильные и гетероарильные кольца А, В, С, D, Е и F в РТМ необязательно замещены 1-3 заместителями, при этом каждый независимо выбран из алкила, алкенила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, фторалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, трифторметила и циано, где указанные алкильные и алкенильные группы дополнительно необязательно замещены.[83] In certain embodiments, the aryl and heteroaryl rings A, B, C, D, E and F in PTM are optionally substituted with 1-3 substituents, each independently selected from alkyl, alkenyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, fluoroalkoxy , amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, trifluoromethyl and cyano, wherein said alkyl and alkenyl groups are further optionally substituted.
[84] В определенных вариантах осуществления кольца по меньшей мере одного из А, В, С, F или их комбинации выбраны из необязательно замещенных 5-или 6-членных арильных или гетероарильных колец.[84] In certain embodiments, the rings of at least one of A, B, C, F, or combinations thereof are selected from optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl rings.
[85] В определенных вариантах осуществления РТМ имеет химическую структуру формулы I, где[85] In certain embodiments, PTM has a chemical structure of Formula I, wherein
кольца А, В и С независимо представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;rings A, B and C are independently 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings;
LPTM выбран из связи или алкила, иL PTM is selected from a bond or alkyl, and
D выбрано из 6-членного арила, гетероарила или гетероциклоалкила,D is selected from 6-membered aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl,
где А, В, С и D необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или циано.wherein A, B, C and D are optionally substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or cyano.
[86] В определенных дополнительных вариантах осуществления РТМ имеет химическую структуру формулы I, где[86] In certain further embodiments, PTM has a chemical structure of Formula I, wherein
А и С представляют собой фенильное или 6-членное гетероарильное кольцо;A and C represent a phenyl or 6-membered heteroaryl ring;
В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо;B is a 5-membered heteroaryl ring;
LPTM представляет собой связь; иL PTM represents the link; And
D представляет собой 6-членное гетероарильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;D represents a 6-membered heteroaryl or 6-membered heterocycloalkyl ring;
где каждое из А, В, С и D необязательно независимо замещено алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, диалкиламино или циано, и где атом азота в любом из колец А, В, С и D непосредственно не соединен с гетероатомом или с атомом углерода, к которому непосредственно присоединен другой гетероатом.wherein each of A, B, C and D is optionally independently substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, dialkylamino or cyano, and wherein a nitrogen atom in any of rings A, B, C and D is not directly connected to a heteroatom or with a carbon atom to which another heteroatom is directly attached.
[87] В других вариантах осуществления РТМ имеет химическую структуру формулы III или IV, где А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, LPTM выбран из связи или алкила, и D и Е представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца, где А, В, С, D и Е необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или циано.[87] In other embodiments, PTM has a chemical structure of formula III or IV, wherein A, B, and C are 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings, L PTM is selected from a bond or alkyl, and D and E are 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings, wherein A, B, C, D and E are optionally substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or cyano.
[88] В определенных вариантах осуществления РТМ представлен следующей химической структурой:[88] In certain embodiments, PTM is represented by the following chemical structure:
гдеWhere
R1, R2 и R3 независимо выбраны из Н, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила;R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, methyl, ethyl, 2-fluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl;
R4 и R5 независимо выбраны из Н, метила, этила и галогена; иR 4 and R 5 are independently selected from H, methyl, ethyl and halogen; And
R6 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, метила, этила и галогена,R 6 represents 1-2 substituents independently selected from H, methyl, ethyl and halogen,
где РТМ связан с ULM посредством L.where RTM is connected to ULM via L.
[89] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ ковалентно связан с одной или более группами ULM (VLM или CLM) или линкером, к которому присоединены одна или более групп ULM (VLM или CLM), как описано в данном документе.[89] In any of the aspects or embodiments described herein, the PTM is covalently linked to one or more ULM groups (VLM or CLM) or a linker to which one or more ULM groups (VLM or CLM) is attached, as described in this document.
[90] В определенных вариантах осуществления РТМ представлен химической структурой:[90] In certain embodiments, PTM is represented by the chemical structure:
гдеWhere
R1, R2 и R3 независимо выбраны из Н, необязательно замещенного ал кила, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила; иR 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, optionally substituted alkyl, methyl, ethyl, 2-fluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl; And
R7, R8, R9 и R10 представляют собой 1-8 заместителей, независимо выбранных из Н, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, амино, диалкиламино, ацетиламино, трифторметила или циано, и где РТМ связан с ULM (VLM или CLM) посредством L.R 7 , R 8 , R 9 and R 10 represent 1-8 substituents independently selected from H, optionally substituted alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, dialkylamino, acetylamino, trifluoromethyl or cyano, and wherein PTM is bonded to ULM (VLM or CLM) via L.
[91] В определенных дополнительных вариантах осуществления РТМ представлен химической структурой:[91] In certain additional embodiments, PTM is represented by the chemical structure:
[92] В определенных вариантах осуществления точка присоединения линкера к РТМ указана пунктирной линией:[92] In certain embodiments, the point of attachment of the linker to the PTM is indicated by a dotted line:
Иллюстративные VLMIllustrative VLMs
[93] В одном аспекте ULM представляет собой VHL.[93] In one aspect, ULM is VHL.
[94] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, ULM представляет собой VLM и имеет химическую структуру, выбранную из группы ULM-a:[94] In certain embodiments of the compounds described herein, the ULM is a VLM and has a chemical structure selected from the group ULM-a:
гдеWhere
где пунктирная линия указывает на присоединение по меньшей мере одного РТМ, другого ULM или VLM или CLM (т.е. ULM' или VLM' или CLM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, ULM' или VLM' или CLM' с другим концом линкера;wherein the dotted line indicates the attachment of at least one PTM, another ULM or VLM or CLM (i.e., ULM' or VLM' or CLM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM, ULM' or VLM' or CLM' with the other end of the linker;
каждый из X1, X2 независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, NRY3, CRY3RY4, С=O, OS, SO и SO2;each of X 1 , X 2 is independently selected from the group consisting of bond, O, NR Y3 , CR Y3 R Y4 , C=O, OS, SO and SO 2 ;
каждый из RY3, RY4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного C1-6алкила, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксила);each of R Y3 , R Y4 is independently selected from the group consisting of H, straight or branched C 1-6 alkyl, optionally substituted with 1 or more halogen atoms, C 1-6 alkoxy);
RP представляет собой 1, 2 или 3 группы, при этом каждая независимо выбрана из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, C1-3алкила;R P represents 1, 2 or 3 groups, each independently selected from the group consisting of H, halogen, -OH, C 1-3 alkyl;
W3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного -T-N(R1aR1b), необязательно замещенного -T-N(R1aR1b)X3, -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероцикла, необязательно замещенного -NR1-T-арила, необязательно замещенного -NR1-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR1-Т-гетероцикла;W 3 is selected from the group consisting of optionally substituted -TN(R 1a R 1b ), optionally substituted -TN(R 1a R 1b )X 3 , -T-aryl, optionally substituted -T-heteroaryl, optionally substituted -T-heterocycle , optionally substituted -NR 1 -T-aryl, optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -T-heterocycle;
X3 представляет собой С=O, R1, R1a, R1b;X 3 represents C=O, R 1 , R 1a , R 1b ;
каждый из R1, R1a, R1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C1-С6алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO и N(RY3RY4)SO2;each of R 1 , R 1a , R 1b is independently selected from the group consisting of an H, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted with 1 or more halogen atoms or -OH groups, R Y3 C=O, R Y3 C=S, R Y3 SO, R Y3 SO 2 , N(R Y3 R Y4 )C=O, N(R Y3 R Y4 )C=S, N(R Y3 R Y4 )SO and N(R Y3 R Y4 )SO 2 ;
где T ковалентно связан с X1;where T is covalently bonded to X1;
W4 представляет собой необязательно замещенный -NR1-T-арил, необязательно замещенную -NR1-T-гетероарильную группу или необязательно замещенный -NR1-T-гетероцикл, где -NR1 ковалентно связан с Х2, и R1 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н.W 4 is an optionally substituted -NR1-T-aryl, an optionally substituted -NR1-T-heteroaryl group or an optionally substituted -NR1-T heterocycle, where -NR1 is covalently linked to X2 and R1 is H or CH3, preferably H .
[95] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, Т выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы -(CH2)n-, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, линейной или разветвленной C1-С6алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты; и[95] In any of the embodiments described herein, T is selected from the group consisting of an optionally substituted alkyl group -(CH 2 ) n -, wherein each of the methylene groups is optionally substituted with one or two substituents selected from the group, consisting of a halogen, methyl, linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted with 1 or more halogen atoms or -OH groups, or an optionally substituted amino acid side chain; And
n равняется 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.n is 0-6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1.
[96] В определенных вариантах осуществления, W4 представляет собой[96] In certain embodiments, W4 is
где каждый из R14a, R14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила. wherein each of R 14a , R 14b is independently selected from the group consisting of H, haloalkyl or optionally substituted alkyl.
[97] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, W5 выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила,[97] In any of the aspects or embodiments described herein, W 5 is selected from the group consisting of phenyl or 5-10 membered heteroaryl,
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила.R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy; aryl, heteroaryl, cycloalkyl or cycloheteroalkyl.
[98] В дополнительных вариантах осуществления заместители W4 для применения в настоящем изобретении также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители W4, которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе. Каждый из таких заместителей W4 может применяться совместно с любым количеством заместителей W3, которые также раскрыты в данном документе.[98] In additional embodiments, W 4 substituents for use in the present invention also specifically include (and without limitation to the specific compound disclosed) W 4 substituents that are found in certain compounds disclosed herein. Each of these W 4 substituents may be used in conjunction with any number of W 3 substituents also disclosed herein.
[99] В определенных дополнительных вариантах осуществления ULM-a необязательно замещен 1-3 группами RP в пирролидиновом фрагменте. Каждая RP независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, С1-3-алкил.[99] In certain additional embodiments, ULM-a is optionally substituted with 1-3 RP groups on the pyrrolidine moiety. Each R P is independently H, halogen, -OH, C1-3 alkyl.
[100] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W3, W4 могут быть независимо ковалентно связаны с линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ.[100] In any of the embodiments described herein, W 3 , W 4 can be independently covalently linked to a linker to which one or more PTM groups are attached.
и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.and wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to the ULM.
[101] В определенных вариантах осуществления ULM представляет собой VHL и представлен структурой:[101] In certain embodiments, the ULM is a VHL and is represented by the structure:
гдеWhere
W3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или W 3 is selected from the group consisting of optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or
R9 и R10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R9, R10 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;R 9 and R 10 independently represent hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl, or R 9 , R 10 and the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
R11 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, R 11 is selected from the group consisting of optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl,
R12 выбран из группы, состоящей из Н или необязательно замещенного алкила;R 12 is selected from the group consisting of H or optionally substituted alkyl;
R13 выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;R 13 is selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl;
каждый из R14a, R14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;each of R 14a , R 14b is independently selected from the group consisting of H, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
W5 выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила,W 5 is selected from the group consisting of phenyl or 5-10 membered heteroaryl,
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила (при этом каждый независимо необязательно замещен);R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy; aryl, heteroaryl, cycloalkyl or cycloheteroalkyl (each independently optionally substituted);
R16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;R 16 is independently selected from the group consisting of H, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy;
о равняется 0, 1, 2, 3 или 4;o equals 0, 1, 2, 3 or 4;
R18 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; иR 18 is independently selected from the group consisting of halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy or a linker; And
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.p is 0, 1, 2, 3 or 4, and where the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety binding at least one PTM or ULM', or both of them, to ULM.
[102] В определенных вариантах осуществления, R15 представляет собой где R17 представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкенил и C1-6галогеналкил; и Ха представляет собой S или О.[102] In certain embodiments, R 15 is where R 17 represents H, halogen, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl and C 1-6 haloalkyl; and Xa represents S or O.
[103] В определенных вариантах осуществления R17 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила.[103] In certain embodiments, R 17 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl and cyclopropyl.
[104] В определенных дополнительных вариантах осуществления R15 выбран из группы, состоящей из[104] In certain additional embodiments, R 15 is selected from the group consisting of
[105] В определенных вариантах осуществления R11 выбран из группы, состоящей из[105] In certain embodiments, R 11 is selected from the group consisting of
[106] В определенных вариантах осуществления ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из[106] In certain embodiments, the ULM has a chemical structure selected from the group consisting of
гдеWhere
R1 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;R 1 is H, ethyl, isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; optionally substituted alkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl;
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;R 14a represents H, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, циклоалкила или циклогетероалкила;R15 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl; optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, cycloalkyl or cycloheteroalkyl;
X представляет собой С, СН2 или С=O;X represents C, CH 2 or C=O;
R3 представляет собой связь или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил; иR 3 represents a bond or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl; And
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM (ULM-а).wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to a ULM (ULM-a).
[107] В определенных вариантах осуществления ULM предусматривает группу в соответствии с химической структурой:[107] In certain embodiments, the ULM provides a group according to the chemical structure:
гдеWhere
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;R 14a represents H, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
R9 представляет собой Н;R 9 represents H;
R10 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;R 10 is H, ethyl, isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
R11 представляет собой R11 represents
или необязательно замещенный гетероарил;or optionally substituted heteroaryl;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;p equals 0, 1, 2, 3 or 4;
каждый R18 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;each R 18 independently represents halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy or a linker;
R12 представляет собой Н, С=O;R12 represents H, C=O;
R13 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил,R13 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl or optionally substituted aralkyl,
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, Cl, CN, OH, NO 2 , optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl;
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to the ULM.
[108] В определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:[108] In certain embodiments, the ULM is selected from the following structures:
где n равняется 0 или 1.where n is 0 or 1.
[109] В определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:[109] In certain embodiments, the ULM is selected from the following structures:
где фенильное кольцо в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 необязательно замещено группами, представляющими собой атом фтора, низший алкил и алкокси, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM-a.wherein the phenyl ring in ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 and ULM-d1-ULM-d9 is optionally substituted with fluorine, lower alkyl and alkoxy groups, and wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to ULM-a.
[110] В одном варианте осуществления фенильное кольцо в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 может быть функционализировано как сложный эфир, чтобы сделать его частью пролекарства.[110] In one embodiment, the phenyl ring in ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 and ULM-d1-ULM-d9 can be functionalized as an ester to make part of the prodrug.
[111] В определенных вариантах осуществления гидроксильная группа на пирролидиновом кольце в ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 соответственно содержит связанный сложноэфирной связью фрагмент пролекарства.[111] In certain embodiments, the hydroxyl group on the pyrrolidine ring in ULM-a1-ULM-a15, ULM-b1-ULM-b12, ULM-c1-ULM-c15, and ULM-d1-ULM-d9, respectively, contains an ester-linked moiety prodrugs.
[112] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[112] In any of the aspects or embodiments described herein, each of ULM and ULM', when present, independently represents a group according to the chemical structure:
гдеWhere
R1' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную -(CH2)nOH, необязательно замещенную -(CH2)nSH, необязательно замещенную (CH2)n-O-(С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Н или C1-С3алкильную группу, необязательно замещенную -(CH2)nCOOH, необязательно замещенную -(CH2)nC(O)-(С1-С6алкил), необязательно замещенную -(CH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенную -(CH2)nC(O)-NR1R2, необязательно замещенную -(CH2)nOC(O)-NR1R2, -(CH2O)nH, необязательно замещенную -(CH2)nOC(O)-(C1-С6алкил), необязательно замещенную -(CH2)nC(O)-O-(С1-С6алкил), необязательно замещенную -(CH2O)nCOOH, необязательно замещенную -(OCH2)nO-(С1-С6алкил), необязательно замещенную -(CH2O)nC(O)-(С1-С6алкил), необязательно замещенную -(OCH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенную -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(CH2CH2O)nH, необязательно замещенную -(СН2СН2О)nCOOH, необязательно замещенную -(OCH2CH2)nO-(С1-С6алкил), необязательно замещенную -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-С6алкил), необязательно замещенную -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенную -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2, необязательно замещенную -SO2RS, необязательно замещенную S(O)RS, NO2, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl);R 1' in ULM-g is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n OH, optionally substituted -(CH 2 ) n SH, optionally substituted (CH 2 ) n -O-( a C 1 -C 6 )alkyl group, an optionally substituted (CH 2 ) n -WCOCW-(C 0 -C 6 )alkyl group containing a WCOCW epoxy moiety, where each W independently represents an H or a C 1 -C 3 alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n COOH, optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)-NR 1 R 2 , -(CH 2 O) n H, optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 O) n COOH, optionally substituted -(OCH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 O) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(OCH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 O) n C(O)-NR 1 R 2 , -(CH 2 CH 2 O) n H, optionally substituted -(CH 2 CH 2 O) n COOH , optionally substituted -(OCH 2 CH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 CH 2 O) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted - (OCH 2 CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 CH 2 O) n C(O)-NR 1 R 2 , optionally substituted -SO 2 R S , optionally substituted with S(O) RS , NO 2 , CN or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl);
каждый из R1 и R2 в ULM-g независимо представляет собой Н или C1-С6алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно фтор);each of R 1 and R 2 in ULM-g independently represents an H or a C 1 -C 6 alkyl group, which may be optionally substituted by one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom (preferably fluorine);
RS в ULM-g представляет собой C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или группу -(CH2)mNR1R2; RS in ULM-g represents a C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted by an aryl, heteroaryl or heterocyclic group or a -(CH 2 ) m NR 1 R 2 group;
каждый из X и X' в ULM-g независимо представляет собой С=O, C=S, -S(O), S(O)2, (предпочтительно как X, так и X' представляют собой С=O);each of X and X' in ULM-g independently represents C=O, C=S, -S(O), S(O) 2 (preferably both X and X' represent C=O);
R2' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную -(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wалкильную группу, необязательно замещенную группу -(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N, необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -(CH2)n-(С=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенную -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенную -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил или необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенную -XR2'-алкильную группу; необязательно замещенную -XR2'-арильную группу; необязательно замещенную -XR2'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -XR2'-гетероциклическую группу; необязательно замещенный;R 2' in ULM-g represents an optionally substituted -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w alkyl group, an optionally substituted -(CH 2 ) n -(C= O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w NR 1N R 2N , optionally substituted -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -( CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -(CH 2 ) n -(C=O) v NR 1 (SO 2 ) w -heterocycle, optional substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O)R 1N , optional substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -(C=O) v NR 1 (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -X R2' -alkyl group; an optionally substituted -X R2' -aryl group; an optionally substituted -X R2' -heteroaryl group; an optionally substituted -X R2' -heterocyclic group; optionally substituted;
R3' в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенную -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенную -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенную -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенную -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенную -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -O-(CH2)n-(С=O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенную -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенную -О-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-арильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-арильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -XR3' -алкильную группу; необязательно замещенную -XR3'-арильную группу; необязательно замещенную -XR3'-гетероарильную группу; необязательно замещенную -XR3' -гетероциклическую группу; необязательно замещенный;R 3' in ULM-g is optionally substituted alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n -(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n -C( O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O) R 1N , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C(O)NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -(CH 2 ) n - C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O)R 1N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 )nC(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -O-(CH 2 )n-(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -O-(CH 2 )n-(C= O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -O-(CH 2 )n-(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C (O)R 1N , optionally substituted -O-(CH 2 )n-(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C= O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl or optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle; -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -( V) n' -aryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -heteroaryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -heterocyclic group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -aryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C= O) m' -(V) n' -heteroaryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -heterocyclic group, optionally substituted -X R3' is an alkyl group; an optionally substituted -X R3' -aryl group; an optionally substituted -X R3' -heteroaryl group; an optionally substituted -X R3' heterocyclic group; optionally substituted;
каждый из R1N и R2N в ULM-g независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, или необязательно замещенной -(CH2)n-арильной, -(CH2)n-гетероарильной или -(СН2)n-гетероциклической группой;each of R 1N and R 2N in ULM-g independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted by one or two hydroxyl groups and no more than three groups representing a halogen atom, or optionally substituted -(CH 2 ) n -aryl, -(CH 2 ) n -heteroaryl or -(CH 2 ) n -heterocyclic group;
V в ULM-g представляет собой О, S или NR1;V in ULM-g is O, S or NR 1 ;
R1 в ULM-g является таким же, как указано выше;R 1 in ULM-g is the same as above;
каждый из R1 и R1' в ULM-g независимо представляет собой Н или C1-С3алкильную группу;each of R 1 and R 1' in ULM-g independently represents an H or a C 1 -C 3 alkyl group;
каждый из XR2' и XR3' в ULM-g независимо представляет собой необязательно замещенную -(CH2)n-, -(CH2)n-СН(Xv)=СН(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-СН≡СН-, -(CH2CH2O)n- или С3-С6циклоалкильную группу, где Xv представляет собой Н, галоген или C1-С3алкильную группу, которая необязательно замещена;each of X R2' and X R3' in ULM-g is independently optionally substituted -(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) n -CH(X v )=CH(X v )- (cis or trans) , -(CH 2 ) n -CH≡CH-, -(CH 2 CH 2 O) n - or C 3 -C 6 cycloalkyl group, where X v represents H, halogen or C 1 -C 3 alkyl group, which optionally substituted;
каждый m в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;each m in ULM-g is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый m' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;each m' in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый n в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;each n in ULM-g is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый n' в ULM-g независимо равняется 0 или 1;each n' in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый u в ULM-g независимо равняется 0 или 1;each u in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый v в ULM-g независимо равняется 0 или 1;each v in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый w в ULM-g независимо равняется 0 или 1; иeach w in ULM-g is independently 0 or 1; And
любой один или более из R1', R2', R3', X и X' в ULM-g необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться с группой РТМ посредством линкерной группы, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любой один или более из R1', R2', R3', X и X' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.any one or more of R 1' , R 2' , R 3 ', X and X' in ULM-g are optionally modified to be covalently linked to a PTM group via a linker group if the PTM is not ULM', or if the PTM is ULM', then any one or more of R 1' , R 2' , R 3' , X and X' in each of ULM and ULM' are optionally modified to be covalently linked to each other directly or via a linker group, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.
[113] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[113] In any of the aspects or embodiments described herein, each of ULM and ULM', when present, independently represents a group according to the chemical structure:
гдеWhere
каждый из R1', R2 и R3' в ULM-h является таким же, как указано выше, и X представляет собой группу С=О, C=S, -S(O) или группу S(O)2, более предпочтительно группу С=О, иeach of R 1' , R 2 and R 3' in ULM-h is the same as above, and X represents a C=O, C=S, -S(O) group or an S(O) 2 group. more preferably the C=O group, and
любой один или более из R1', R2' и R3' в ULM-h необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любой один или более из R1', R2', R3' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, илиany one or more of R 1' , R 2' and R 3' in ULM-h are optionally modified to bind to a linker group to which a PTM group is further covalently linked, if PTM is not ULM', or if PTM is is ULM', then any one or more of R 1' , R 2' , R 3' in each of ULM and ULM' are optionally modified to be covalently linked to each other directly or via a linker group, or
ее фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate or polymorph thereof.
[114] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо соответствует химической структуре:[114] In any of the aspects or embodiments described herein, each of ULM and ULM', when present, independently corresponds to the chemical structure:
гдеWhere
любой один или более из R1', R2' и R3' в ULM-I необязательно модифицированы так, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM', или если РТМ представляет собой ULM', то любой один или более из R1', R2', R3' в каждом из ULM и ULM' необязательно модифицированы так, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, илиany one or more of R 1' , R 2' and R 3' in ULM-I are optionally modified to bind to a linker group to which a PTM group is further covalently linked if PTM is not ULM', or if PTM is is ULM', then any one or more of R 1' , R 2' , R 3' in each of ULM and ULM' are optionally modified to be covalently linked to each other directly or via a linker group, or
ее фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, диастереомеру, сольвату или полиморфу.a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate or polymorph thereof.
[115] В дополнительных предпочтительных аспектах настоящего изобретения R1' в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или группу, которая может быть метаболизирована до гидроксильной или карбоксильной группы, вследствие чего соединение представляет собой форму пролекарства активного соединения. Иллюстративные предпочтительные группы R1' включают, например, -(CH2)nOH, (CH2)n-O-(C1-С6)алкильную группу, -(CH2)nCOOH, -(CH2O)nH, необязательно замещенную -(CH2)nOC(O)-(С1-С6алкил) или необязательно замещенную -(CH2)nC(O)-O-(C1-С6алкил), где n равняется 0 или 1. Если R1' представляет собой или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминогруппу, то гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или аминогруппа (каждая из которых может быть необязательно замещена) могут быть дополнительно химически модифицированы для обеспечения ковалентной связи с линкерной группой, с которой связана группа РТМ (в том числе группа ULM');[115] In further preferred aspects of the present invention, R 1' in ULM-g - ULM-i preferably represents a hydroxyl group or a group that can be metabolized to a hydroxyl or carboxyl group, whereby the compound is a prodrug form of the active compound. Exemplary preferred R 1' groups include, for example, -(CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n -O-(C 1 -C 6 )alkyl group, -(CH 2 ) n COOH, -(CH 2 O) n H, optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)-(C 1 -C 6 alkyl) or optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-O-(C 1 -C 6 alkyl), where n is 0 or 1. If R 1' is or contains a carboxylic acid group, a hydroxyl group, or an amino group, then the hydroxyl group, carboxylic acid group, or amino group (each of which may be optionally substituted) may be further chemically modified to provide a covalent bond with a linker group to which the PTM group (including the ULM' group) is linked;
[116] X и X' в случае ее присутствия в ULM-g и ULM-h предпочтительно представляют собой группу С=O, C=S, -S(O) или группу S(O)2, более предпочтительно группу С=O;[116] X and X', when present in ULM-g and ULM-h, are preferably a C=O, C=S, -S(O) group or an S(O) 2 group, more preferably a C=O group ;
[117] R2' в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -NR1-T-арильную, необязательно замещенную -NR1-T-гетероарильную группу или необязательно замещенный -NR1-T-гетероцикл, где R1 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н, и Т представляет собой необязательно замещенную группу -(СН2)n, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, боковой цепи аминокислоты, как далее описано в данном документе, или C1-С3алкильной группой, предпочтительно одной или двумя метальными группами, которые могут быть необязательно замещены; и n равняется 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы, Т может также представлять собой группу -(CH2O)n-, группу -(OCH2)n-, группу -(СН2СН2О)n-, группу (OCH2CH2O)n-, все группы из которых необязательно замещены.[117] R 2' in ULM-g - ULM-i is preferably an optionally substituted -NR 1 -T-aryl group, an optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl group or an optionally substituted -NR 1 -T-heterocycle, wherein R 1 represents H or CH 3 , preferably H, and T represents an optionally substituted -(CH 2 ) n group, wherein each of the methylene groups may be optionally substituted with one or two substituents, preferably selected from halogen, a side chain of an amino acid, as follows described herein, or a C 1 -C 3 alkyl group, preferably one or two methyl groups, which may be optionally substituted; and n is 0-6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1. Alternatively, T may also be a -(CH 2 O) n - group, -(OCH 2 ) n - group, -(CH 2 CH 2 O) n -, group (OCH 2 CH 2 O) n -, all groups of which are optionally substituted.
[118] Предпочтительные арильные группы для R2' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно соединены с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы, галогеном (предпочтительно F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно диметиламином), F, Cl, ОН, СООН, C1-С6алкилом, предпочтительно СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2 или группой CN (замещение каждой из которых может быть в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенную фенильную группу (фенильная группа как таковая необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы) и/или по меньшей мере одним из F, Cl, ОН, СООН, СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2 или группы CN (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, в том числе метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенную пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой с помощью атома кислорода), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин, необязательно замещенную группу в соответствии с химической структурой:[118] Preferred aryl groups for R 2' in ULM-g to ULM-i include optionally substituted phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups wherein the phenyl or naphthyl group is optionally connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group, halogen (preferably F or Cl), amine, monoalkyl or dialkylamine (preferably dimethylamine), F, Cl, OH, COOH, C 1 -C 6 alkyl, preferably CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 or a CN group (each of which may be substituted at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl ring, preferably para), an optionally substituted phenyl group (the phenyl group as such is optionally connected to a PTM group (including a ULM group ') via a linker group) and/or at least one of F, Cl, OH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 or CN group (in ortho-, meta- and/or para- positions of the phenyl ring, preferably para-), a naphthyl group, which may be optionally substituted, an optionally substituted heteroaryl, preferably an optionally substituted isoxazole, including a methyl substituted isoxazole, an optionally substituted oxazole, including a methyl substituted oxazole, an optionally substituted thiazole, including methyl substituted thiazole, optionally substituted isothiazole, including methyl substituted isothiazole, optionally substituted pyrrole, including methyl substituted pyrrole, optionally substituted imidazole, including methylimidazole, optionally substituted benzimidazole or methoxybenzylimidazole, optionally substituted oximidazole or methyloxymidazole, optionally substituted a pure diazole group, in including a methyldiazole group, an optionally substituted triazole group, including a methyl-substituted triazole group, an optionally substituted pyridine group, including a halo- (preferably F) or methyl-substituted pyridine group or an oxapyridine group (wherein the pyridine group is connected to the phenyl group by an oxygen atom ), optionally substituted furan, optionally substituted benzofuran, optionally substituted dihydrobenzofuran, optionally substituted indole, indolizine or azaindolizine (2, 3 or 4-azaindolizine), optionally substituted quinoline, optionally substituted group according to the chemical structure:
гдеWhere
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (for example, CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups, representing a halogen atom), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or optionally substituted -C(O)(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-С6алкил (предпочтительно Н или C1-С3алкил) или -С(O)(С1-С6алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран);R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each group of which optionally substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom, or an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heterocycle, preferably, for example, piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (при этом каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine;
каждый из RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C1-С3алкильную группу или вместе образуют кетогруппу; иeach of R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i independently represents an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group; And
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), или представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (каждая группа из которых, если замещена, предпочтительно замещена метилом или галогеном (F, Br, Cl)), каждая группа из которых может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.each n in ULM-g - ULM-i is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1), or is an optionally substituted heterocycle, preferably tetrahydrofuran, tetrahydrothiene, piperidine, piperazine or morpholine ( each group of which, if substituted, is preferably substituted with methyl or halogen (F, Br, Cl)), each group of which may optionally be connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[119] В определенных предпочтительных аспектах в ULM-g - ULM-i представляет собой группу[119] In certain preferred aspects in ULM-g - ULM-i represents a group
где RPRO и n в ULM-g - ULM-i являются такими же, как указано выше.where R PRO and n in ULM-g - ULM-i are the same as above.
[120] Предпочтительные гетероарильные группы для R2 в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, в том числе необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу в соответствии с химической структурой:[120] Preferred heteroaryl groups for R 2 in ULM-g - ULM-i include optionally substituted quinoline (which can be attached to a pharmacophore or substituted at any carbon atom on the quinoline ring), optionally substituted indole, optionally substituted indolizine, optionally substituted azaindolizine , optionally substituted benzofuran, including optionally substituted benzofuran, optionally substituted isoxazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted isothiazole, optionally substituted thiophene, optionally substituted pyridine (2-, 3 or 4-pyridine), optionally substituted imidazole, optionally substituted pyrrole, an optionally substituted diazole, an optionally substituted triazole, a tetrazole, an optionally substituted oximidazole, or a group according to the chemical structure:
гдеWhere
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например CF3)), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или C1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (eg CF 3 )), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a in ULM-g - ULM-i represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups, representing a halogen atom), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or optionally substituted -C(O)(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-С6алкил (предпочтительно Н или C1-С3алкил) или С(O)(С1-С6алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, иR URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each group of which is optional substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted, and
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3)), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил), каждая группа из которых может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or at most three halogen-containing groups (for example, CF 3 )), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom ) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl), each group of which may optionally be connected to a PTM group (including including the ULM' group) via a linker group.
[121] Предпочтительные гетероциклические группы для R2' в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, окcан или тиан, каждая группа из которых может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:[121] Preferred heterocyclic groups for R 2' in ULM-g - ULM-i include tetrahydrofuran, tetrahydrothiene, tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, oxane or thiane, each group of which may be optionally substituted, or a group according to with chemical structure:
предпочтительно группу preferably a group
гдеWhere
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6алкил или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;R PRO in ULM-g - ULM-i represents H, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or an optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group;
каждый из RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C1-С3алкильную группу или вместе образуют кетогруппу; иeach of R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i independently represents an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group; And
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (зачастую 0 или 1), каждая группа из которых может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.each n in ULM-g - ULM-i is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (often 0 or 1), each group of which may optionally be connected to a PTM group (including a ULM' group ) via a linker group.
[122] Предпочтительные заместители R2' в ULM-g - ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R2', которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из таких заместителей R2' может применяться совместно с любым количеством заместителей R3', которые также раскрыты в данном документе.[122] Preferred R 2' substituents in ULM-g - ULM-i also specifically include (and without limitation to the specific compound disclosed) R 2' substituents that are found in certain compounds disclosed herein (which include specific compounds that are disclosed in this description and the accompanying graphic materials). Each of these R 2' substituents may be used in conjunction with any number of R 3' substituents also disclosed herein.
[123] R3 в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -Т-арил, необязательно замещенный -Т-гетероарил, необязательно замещенный -Т-гетероцикл, необязательно замещенный -NR1-T-арил, необязательно замещенный -NR1-T-гетероарил или необязательно замещенный -NR1-Т-гетероцикл, где R1 представляет собой Н или C1-С3алкильную группу, предпочтительно Н или СН3, Т представляет собой необязательно замещенную группу -(СН2)n, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, C1-С3алкильной группы или боковой цепи аминокислоты, как далее описано в данном документе, предпочтительно метила, который может быть необязательно замещен; и n равняется 0-6, зачастую 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы, Т может также представлять собой группу -(CH2O)n-, группу -(OCH2)n, группу -(CH2CH2O)n-, группу -(OCH2CH2)n, каждая группа из которых необязательно замещена.[123] R 3 in ULM-g - ULM-i is preferably optionally substituted -T-aryl, optionally substituted -T-heteroaryl, optionally substituted -T-heterocycle, optionally substituted -NR 1 -T-aryl, optionally substituted - NR 1 -T-heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -T-heterocycle, where R 1 represents H or a C 1 -C 3 alkyl group, preferably H or CH 3 , T represents an optionally substituted -(CH 2 ) n group wherein each of the methylene groups may be optionally substituted with one or two substituents, preferably selected from halogen, a C 1 -C 3 alkyl group or an amino acid side chain as further described herein, preferably methyl, which may be optionally substituted; and n is 0-6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1. Alternatively, T may also be a -(CH 2 O) n - group, a -(OCH 2 ) n group, a - group (CH 2 CH 2 O) n -, group -(OCH 2 CH 2 ) n , each group of which is optionally substituted.
[124] Предпочтительные арильные группы для R3 в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно соединены с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы и/или галогеном (предпочтительно F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно диметиламином), амидогруппой (предпочтительно группой (CH2)m-NR1C(O)R2, где m, R1 и R2 являются такими же, как указано выше), галогеном (зачастую F или Cl), ОН, СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2, CN или группой S(O)2RS (RS представляет собой C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или группу -(CH2)mNR1R2), замещение каждой из которых может быть в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-, или арил (предпочтительно фенил), гетероарил или гетероцикл. Предпочтительно указанная замещающая фенильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу (т.е. замещающая фенильная группа сама по себе предпочтительно замещена по меньшей мере одним из F, Cl, ОН, SH, СООН, СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2, CN или линкерной группой, к которой присоединена группа РТМ (в том числе группа ULM'), где замещение происходит в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, в том числе как описано выше, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой с помощью атома кислорода), или необязательно замещенный гетероцикл (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, окcан или тиан). Каждая из арильной, гетероарильной или гетероциклической групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.[124] Preferred aryl groups for R 3 in ULM-g to ULM-i include optionally substituted phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups wherein the phenyl or naphthyl group is optionally connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group and/or a halogen (preferably F or Cl), an amine, a monoalkyl or dialkylamine (preferably a dimethylamine), an amido group (preferably a (CH 2 ) m -NR 1 C(O)R 2 group, where m, R 1 and R 2 are same as above), halogen (often F or Cl), OH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 , CN or S (O) 2 RS group ( RS is C 1 - a C 6 alkyl group, an optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group or a -(CH 2 ) m NR 1 R 2 group), each of which may be substituted at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl ring, preferably para -, or aryl (preferably phenyl), heteroaryl or heterocycle. Preferably, said phenyl substituent group is an optionally substituted phenyl group (i.e., the phenyl substituent itself is preferably substituted by at least one of F, Cl, OH, SH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 , CN or a linker group to which is attached a PTM group (including a ULM' group), where the substitution occurs at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl ring, preferably para), a naphthyl group which may be optionally substituted, including as described above, optionally substituted heteroaryl, preferably optionally substituted isoxazole, including methyl substituted isoxazole, optionally substituted oxazole, including methyl substituted oxazole, optionally substituted thiazole, including methyl substituted thiazole, optionally substituted pyrrole, including methyl-substituted pyrrole, optionally substituted imidazole, including methylimidazole, benzylimidazole or methoxybenzylimidazole, oxymidazole or methyloximidazole, optionally substituted diazole group, including methyldiazole group, optionally substituted triazole group, including methyl-substituted triazole group, pyridine group, in including a halogen (preferably F) or methyl substituted pyridine group or oxapyridine group (where the pyridine group is connected to the phenyl group by an oxygen atom), or an optionally substituted heterocycle (tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, tetrahydroquinoline, oxane or tian). Each of the aryl, heteroaryl or heterocyclic groups may optionally be connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[125] Предпочтительные гетероарильные группы для R3 в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH2)m-O-C1-С6алкильной группой или необязательно замещенной -(CH2)m-С(O)-O-С1-С6алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:[125] Preferred heteroaryl groups for R 3 in ULM-g - ULM-i include optionally substituted quinoline (which may be attached to a pharmacophore or substituted at any carbon atom on the quinoline ring), optionally substituted indole (including dihydroindole), optionally Subscribed indolizin, not necessarily replaced by azaldolysis (2, 3 or 4 azindolisine), optionally substituted gasymidazole, benzodiazole, benzofuran, optionally substituted imidazole, optionally substituted Isoxazole, optionally replaced oxazole (preferably methyl-membrane), not mandatory diaazole, not necessarily noticeable triasol, teterazol. , optionally substituted benzofuran, optionally substituted thiophene, optionally substituted thiazole (preferably methyl and/or thiol substituted), optionally substituted isothiazole, optionally substituted triazole (preferably 1,2,3-triazole substituted with a methyl group, triisopropylsilyl group, optionally substituted -(CH 2 ) m -OC 1 -C 6 alkyl group or optionally substituted -(CH 2 ) m -C(O)-O-C 1 -C 6 alkyl group), optionally substituted pyridine (2-, 3 or 4-pyridine) or group according to chemical structure:
гдеWhere
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (for example, CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups, representing a halogen atom), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or optionally substituted -C(O)(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой H, C1-С6алкил (предпочтительно Н или C1-С3алкил) или -С(O)(С1-С6алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, иR URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each group of which optionally substituted with one or two hydroxyl groups or with at most three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted, And
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например CF3)), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or at most three halogen-containing groups (for example CF 3 )), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a C 1 -C 3 alkyl). Each of these heteroaryl groups may optionally be connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[126] Предпочтительные гетероциклические группы для R3 в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, окcан и тиан, каждая группа из которых может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:[126] Preferred heterocyclic groups for R 3 in ULM-g - ULM-i include tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, oxane and thiane, each group of which may be optionally substituted, or a group according to chemical structure:
предпочтительно группуpreferably a group
гдеWhere
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (при этом каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine;
каждый из RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C1-С3алкильную группу или вместе образуют кетогруппу, иeach of R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i independently represents an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group, and
каждый n в ULM-g - ULM-i равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.each n in ULM-g - ULM-i is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1), where each of said heterocyclic groups may optionally be connected to a PTM group (including a ULM group ') via a linker group.
[127] Предпочтительные заместители R3' в ULM-g - ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R3', которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из таких заместителей R3' может применяться совместно с любым количеством заместителей R2', которые также раскрыты в данном документе.[127] Preferred R 3' substituents in ULM-g - ULM-i also specifically include (and without limitation to the specific compound disclosed) R 3' substituents that are found in certain compounds disclosed herein (which include specific compounds that are disclosed in this description and the accompanying graphic materials). Each of these R 3' substituents may be used in conjunction with any number of R 2' substituents also disclosed herein.
[128] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах осуществления R2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную -NR1-XR2'-алкильную группу, -NR1-XR2'-арильную группу; необязательно замещенный -NR1- XR2'-HET, необязательно замещенный -NR1-XR2' -арил-НЕТ или необязательно замещенный -NR1-XR2' -НЕТ-арил,[128] In certain alternative preferred embodiments, R 2' in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted -NR 1 -X R2' alkyl group, -NR 1 -X R2' aryl group; optionally substituted -NR 1 -X R2' -HET, optionally substituted -NR 1 -X R2' -aryl-NO or optionally substituted -NR 1 -X R2' -NO-aryl,
гдеWhere
R1 в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или C1-С3алкильную группу (предпочтительно Н);R 1 in ULM-g - ULM-i represents H or a C 1 -C 3 alkyl group (preferably H);
XR2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную (CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-CH=CH-, -(CH2CH2O)n- или С3-С6циклоалкильную группу; иX R2' in ULM-g - ULM-i is optionally substituted (CH 2 ) n -, -(CH 2 ) n -CH(X v )=CH(X v )- (cis or trans), -(CH 2 ) n -CH=CH-, -(CH 2 CH 2 O) n - or C 3 -C 6 cycloalkyl group; And
Xv в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, галоген или C1-С3алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена;X v in ULM-g - ULM-i represents H, halogen or a C 1 -C 3 alkyl group, which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom;
алкил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную С1-С10алкильную (предпочтительно C1-С6алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце группу, представляющую собой атом галогена, зачастую Cl или Br);alkyl in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted C1- C10 alkyl (preferably C1 - C6 alkyl) group (in certain preferred embodiments, the alkyl group is terminated by a group representing a halogen atom, often Cl or Br );
арил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); иthe aryl in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted phenyl or naphthyl group (preferably a phenyl group); And
НЕТ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при этом если замещен, то каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:NO in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine , benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, quinoline (wherein, if substituted, each is preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl) or a group according to the chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (for example, CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups, representing a halogen atom), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or optionally substituted -C(O)(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, С1-С6алкил (предпочтительно Н или C1-С3алкил) или -С(O)(С1-С6алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each group of which optionally substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (e.g. CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted by one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (при этом каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine;
каждый из RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C1-С3алкильную группу или вместе образуют кетогруппу, иeach of R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i independently represents an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group, and
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1).each n in ULM-g - ULM-i is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1).
[129] Каждая из указанных групп может быть необязательно соединена с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.[129] Each of these groups may optionally be connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[130] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R3' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную группу -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3', необязательно замещенную группу -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3', необязательно замещенную -XR3'-алкильную группу, необязательно замещенную -XR3'-арильную группу; необязательно замещенную группу -XR3'-НЕТ, необязательно замещенную группу -XR3'-арил-НЕТ или необязательно замещенную -XR3'-НЕТ-арильную группу,[130] In certain alternative preferred embodiments of the present invention, R 3' in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n group ' -R S3' , an optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -R S3' group, an optionally substituted -X R3' -alkyl group, an optionally substituted -X R3' -aryl group; an optionally substituted -X R3' -NO group, an optionally substituted -X R3' -aryl-NO group or an optionally substituted -X R3' -NO-aryl group,
гдеWhere
RS3' представляет собой необязательно замещенную алкильную группу (C1-C10, предпочтительно С1-С6алкил), необязательно замещенную арильную группу или группу НЕТ;R S3' represents an optionally substituted alkyl group (C 1 -C 10 , preferably C 1 -C 6 alkyl), an optionally substituted aryl group or a NO group;
R1' представляет собой H или C1-С3алкильную группу (предпочтительно Н);R 1' represents H or a C 1 -C 3 alkyl group (preferably H);
V представляет собой О, S или NR1;V represents O, S or NR 1 ;
XR3' представляет собой -(CH2)n-, -(CH2CH2O)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-СН≡СН- или С3-С6циклоалкильную группу, все из которых необязательно замещены;X R3' represents -(CH 2 ) n -, -(CH 2 CH 2 O) n -, -(CH 2 ) n -CH(X v )=CH(X v )- (cis or trans), - (CH 2 ) n -CH≡CH- or C 3 -C 6 cycloalkyl group, all of which are optionally substituted;
Xv представляет собой Н, галоген или C1-С3алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена;X v represents H, halogen or a C 1 -C 3 alkyl group, which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom;
алкил представляет собой необязательно замещенную C1-С10алкильную (предпочтительно С1-С6алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце группу, представляющую собой атом галогена, зачастую Cl или Br);alkyl is an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl (preferably C 1 -C 6 alkyl) group (in certain preferred embodiments, the alkyl group is terminated by a group representing a halogen atom, often Cl or Br);
арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); иaryl is an optionally substituted phenyl or naphthyl group (preferably a phenyl group); And
НЕТ представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при этом если замещен, то каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:NO represents an optionally substituted oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine , quinoline (if substituted, each is preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl) or a group according to the chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (for example, CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups, representing a halogen atom), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or optionally substituted -C(O)(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, С1-С6алкил (предпочтительно Н или C1-С3алкил) или -С(O)(С0-С6алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 0 -C 6 alkyl), each group of which optionally substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (e.g. CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted by one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (при этом каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine;
каждый из RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C1-С3алкильную группу или вместе образуют кетогруппу;each of R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i independently represents an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group;
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1);each n in ULM-g - ULM-i is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1);
каждый m' в ULM-g - ULM-i равняется 0 или 1; иevery m' in ULM-g - ULM-i is 0 or 1; And
каждый n' в ULM-g - ULM-i равняется 0 или 1;every n' in ULM-g - ULM-i is 0 or 1;
где каждое из указанных соединений, предпочтительно при алкильных, арильных или Het-группах, необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.wherein each of these compounds, preferably with alkyl, aryl or Het groups, is optionally connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[131] В альтернативных вариантах осуществления R3' в ULM-g - ULM-i представляет собой -(CH2)n-арил, (CH2CH2O)n-арил, -(CH2)n-НЕТ или -(СН2СН2О)n- НЕТ,[131] In alternative embodiments, R 3 ' in ULM-g - ULM-i is -(CH 2 ) n -aryl, (CH 2 CH 2 O) n -aryl, -(CH 2 ) n -NO, or - (CH 2 CH 2 O) n - NO,
гдеWhere
указанный арил в ULM-g - ULM-i представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанный(-ые) заместитель(-ли) предпочтительно выбран(-ы) из -(CH2)nOH, С1-С6алкила, который сам по себе дополнительно необязательно замещен CN, галогеном (не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), ОН, -(СН2)nO(С1-С6)алкилом, амином, моно- или ди-(С1-С6алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно F, Сl), илиsaid aryl in ULM-g - ULM-i is phenyl which is optionally substituted with one or two substituents, where said substituent(s) are preferably selected from -(CH 2 ) n OH, C 1 -C 6 alkyl, which itself is optionally further substituted with CN, halogen (not more than three groups representing a halogen atom), OH, -(CH 2 ) n O(C 1 -C 6 )alkyl, amine, mono- or a di-(C 1 -C 6 alkyl)amine, wherein the alkyl group on the amine is optionally replaced by 1 or 2 hydroxyl groups or by no more than three groups representing a halogen atom (preferably F, Cl), or
указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i замещена -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(С1-С6)алкилом, -(CH2)n-O-(CH2)n-(С1-С6)алкилом, -(СН2)n-С(O)(С0-С6)алкилом, (CH2)n-С(O)O(С0-С6)алкилом, -(СН2)n-ОС(O)(С0-С6)алкилом, амином, моно- или ди-(С1-С6алкил)амином, где алкильная группа на амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена (предпочтительно F, Cl), CN, NO2, необязательно замещенной -(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(С1-С6)алкильной группой, группой -(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG, где V представляет собой О, S или NR1', R1' представляет собой Н или C1-С3алкильную группу (предпочтительно Н), и RPEG представляет собой Н или С1-С6алкильную группу, которая необязательно замещена (в том числе необязательно замещена карбоксильной группой), илиthe specified aryl group in ULM-g - ULM-i is replaced by -(CH 2 ) n OH, -(CH 2 ) n -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -(CH 2 ) n -O-(CH 2 ) n -(C 1 -C 6 )alkyl, -(CH 2 ) n -C(O)(C 0 -C 6 )alkyl, (CH 2 ) n -C(O)O(C 0 -C 6 ) alkyl, -(CH 2 ) n -OC(O)(C 0 -C 6 )alkyl, amine, mono- or di-(C 1 -C 6 alkyl)amine, where the alkyl group on the amine is optionally replaced by 1 or 2 hydroxyl groups or not more than three groups representing a halogen atom (preferably F, Cl), CN, NO 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) m' -CH 2 ) n -(V) m' - (C 1 -C 6 )alkyl group, group -(V) m' -(CH 2 CH 2 O) n -R PEG , where V represents O, S or NR 1' , R 1' represents H or C a 1 -C 3 alkyl group (preferably H), and R PEG is an H or a C 1 -C 6 alkyl group that is optionally substituted (including optionally substituted with a carboxyl group), or
указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i необязательно замещена гетероциклом, в том числе гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина (при этом если замещен, то каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl) или группой в соответствии с химической структурой:said aryl group in ULM-g - ULM-i is optionally substituted with a heterocycle, including a heteroaryl selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, benzofuran, indole, indolysine, azaindolysine (wherein, if substituted, each is preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing an atom halogen, preferably F or Cl) or group according to the chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (for example, CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups, representing a halogen atom), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or optionally substituted -C(O)(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, С1-С6алкил (предпочтительно Н или C1-С3алкил) или С(O)(С0-С6алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or C(O)(C 0 -C 6 alkyl), each group of which is optional substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (e.g. CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted by one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (при этом каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine;
каждый из RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C1-С3алкильную группу или вместе образуют кетогруппу;each of R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i independently represents an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group;
НЕТ в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (при этом каждый предпочтительно замещен C1-С3алкильной группой, предпочтительно метильной группой или группой, представляющей собой атом галогена, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин или группу в соответствии с химической структурой:NO in ULM-g - ULM-i is preferably oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrrolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl group or a group representing a halogen atom, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine or group according to the chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (for example, CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена), необязательно замещенный O-(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенный -С(O)(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups, representing a halogen atom), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or optionally substituted -C(O)(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, С1-С6алкил (предпочтительно Н или C1-С3алкил) или С(O)(С0-С6алкил), каждая группа из которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена, предпочтительно атом фтора, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or C(O)(C 0 -C 6 alkyl), each group of which is optional substituted with one or two hydroxyl groups or at most three groups representing a halogen atom, preferably a fluorine atom, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный С1-С6алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF3), необязательно замещенный O(С1-С6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя группами, представляющими собой атом галогена) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или С1-С6алкильную группу (предпочтительно C1-С3алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or no more than three halogen-containing groups (e.g. CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted by one or two hydroxyl groups or no more than three groups representing a halogen atom) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6алкил или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;R PRO in ULM-g - ULM-i represents H, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or an optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group;
каждый из RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C1-С3алкильную группу или вместе образуют кетогруппу;each of R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i independently represents an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group;
каждый m' в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0 или 1; иeach m' in ULM-g - ULM-i is independently 0 or 1; And
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1),each n in ULM-g - ULM-i is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1),
где каждое из указанный соединений, предпочтительно при указанных арильных или НЕТ-группах, необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.wherein each of said compounds, preferably with said aryl or NET groups, is optionally connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[132] В еще одних дополнительных вариантах осуществления предпочтительные соединения включают соединения в соответствии с химической структурой:[132] In yet further embodiments, preferred compounds include compounds according to chemical structure:
гдеWhere
R1' в ULM-i представляет собой ОН или группу, которая метаболизируется у пациента или субъекта до ОН;R 1' in ULM-i represents OH or a group that is metabolized in the patient or subject to OH;
R2' в ULM-i представляет собой -NH-CH2-арил-НЕТ (предпочтительно фенил, соединенный непосредственно с метилзамещенным тиазолом);R 2' in ULM-i is -NH-CH 2 -aryl-NET (preferably phenyl coupled directly to a methyl-substituted thiazole);
R3' в ULM-i представляет собой группу -CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1 или группу -CHRCR3'-R3P2;R 3' in ULM-i is a -CHR CR3' -NH-C(O)-R 3P1 group or a -CHR CR3' -R 3P2 group;
RCR3' в ULM-i представляет собой С1-С4алкильную группу, предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил;R CR3' in ULM-i represents a C 1 -C 4 alkyl group, preferably methyl, isopropyl or tert-butyl;
R3P1 в ULM-i представляет собой C1-С3алкил (предпочтительно метил), необязательно замещенную оксетановую группу (предпочтительно метилзамещенную группу -(CH2)nOCH3, где n равняется 1 или 2 (предпочтительно 2), или группу (этилэфирная группа предпочтительно замещена при фенильном фрагменте в мета-положении), морфолиновую группу (соединенную с карбонилом во 2 или 3 положении;R 3P1 in ULM-i is a C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), an optionally substituted oxetane group (preferably a methyl substituted -(CH 2 ) n OCH 3 group, where n is 1 or 2 (preferably 2), or a (the ethyl ether group is preferably substituted on the phenyl moiety in the meta position), a morpholine group (connected to a carbonyl at the 2 or 3 position;
R3P2 в ULM-i представляет собой группу R 3P2 in ULM-i represents the group
арил в ULM-i представляет собой фенил;aryl in ULM-i is phenyl;
НЕТ в ULM-i представляет собой необязательно замещенный тиазол или изотиазол; иNO in ULM-i is an optionally substituted thiazole or isothiazole; And
RHET в ULM-i представляет собой Н или группу, представляющую собой галоген (предпочтительно Н);R HET in ULM-i is H or a halogen group (preferably H);
или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф, где каждое из указанных соединений необязательно соединено с группой РТМ (в том числе группой ULM') посредством линкерной группы.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof, wherein each of these compounds is optionally connected to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[133] В определенных аспектах бифункциональные соединения содержат фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу (ULM), где ULM представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[133] In certain aspects, bifunctional compounds contain an E3 ubiquitin ligase binding moiety (ULM), where ULM is a group according to the chemical structure:
гдеWhere
каждый из R5 и R6 в ULM-j независимо представляет собой ОН, SH или необязательно замещенный алкил, или R5, R6 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;each of R 5 and R 6 in ULM-j independently represents OH, SH or optionally substituted alkyl, or R 5 , R 6 and the carbon atom to which they are attached form a carbonyl;
R7 в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;R 7 in ULM-j represents H or optionally substituted alkyl;
Е в ULM-j представляет собой связь, С=O или C=S;E in ULM-j represents a bond, C=O or C=S;
G в ULM-j представляет собой связь, необязательно замещенный алкил, -СООН или C=J;G in ULM-j represents a bond, optionally substituted alkyl, -COOH or C=J;
J в ULM-j представляет собой О или N-R8;J in ULM-j represents O or NR 8 ;
R8 в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;R 8 in ULM-j is H, CN, optionally substituted alkyl or optionally substituted alkoxy;
M в ULM-j представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или M in ULM-j represents an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted heterocyclic group, or
каждый из R9 и R10 в ULM-j независимо представляет собой Н; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил, ULM, соединенный с помощью дисульфидной связи, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил; или R9, R10 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;R 9 and R 10 in ULM-j are each independently H; optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted thioalkyl, disulfide-linked ULM, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl; or R 9 , R 10 and the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
R11 в ULM-j представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или R 11 in ULM-j is an optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, or
R12 в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;R 12 in ULM-j represents H or optionally substituted alkyl;
R13 в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат,R 13 in ULM-j is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl; optionally substituted (oxoalkyl)carbamate,
каждый R14 в ULM-j независимо представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;each R 14 in ULM-j independently represents H, haloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl, or optionally substituted heterocycloalkyl;
R15 в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный гетероарил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклил;R 15 in ULM-j is H, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkoxy, or optionally substituted heterocyclyl;
каждый R16 в ULM-j независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, CN или необязательно замещенный галогеналкокси;each R 16 in ULM-j independently represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, CN or optionally substituted haloalkoxy;
каждый R25 в ULM-j независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; или обе группы R25 могут быть взяты вместе с образованием оксо- или необязательно замещенной циклоалкильной группы;each R 25 in ULM-j independently represents H or optionally substituted alkyl; or both R 25 groups can be taken together to form an oxo or optionally substituted cycloalkyl group;
R23 в ULM-j представляет собой Н или ОН;R 23 in ULM-j is H or OH;
Z1, Z2, Z3 и Z4 в ULM-j независимо представляют собой С или N; иZ 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 in ULM-j are independently C or N; And
о в ULM-j равняется 0, 1, 2, 3 или 4, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.o in ULM-j is 0, 1, 2, 3 or 4, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.
[134] В определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R7 представляет собой Н, каждый R14 представляет собой Н, и о равняется 0.[134] In certain embodiments, where G in ULM-j is C=J, J is O, R7 is H, each R14 is H, and o is 0.
[135] В определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R7 представляет собой Н, каждый R14 представляет собой Н, R15 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, и о равняется 0. В других случаях Е представляет собой С=O, и М представляет собой [135] In certain embodiments, wherein G in ULM-j is C=J, J is O, R 7 is H, each R 14 is H, R 15 is optionally substituted heteroaryl, and O is 0 In other cases, E represents C=O, and M represents
[136] В определенных вариантах осуществления, где Е в ULM-j представляет собой С=O, R11 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу или и М представляет собой [136] In certain embodiments, where E in ULM-j is C=O, R 11 is an optionally substituted heterocyclic group, or and M represents
[137] В определенных вариантах осуществления, где Е в ULM-j представляет собой С=O, М представляет собой и R11 представляет собой каждый R18 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или галогеналкокси; и р равняется 0, 1, 2, 3 или 4.[137] In certain embodiments, where E in ULM-j is C=O, M is and R 11 represents each R 18 independently represents halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl or haloalkoxy; and p equals 0, 1, 2, 3 or 4.
[138] В определенных вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[138] In certain embodiments, each of ULM and ULM', when present, independently represents a group according to chemical structure:
гдеWhere
G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;G in ULM-k represents C=J, J represents O;
R7 в ULM-k представляет собой Н;R 7 in ULM-k is H;
каждый R14 в ULM-k представляет собой Н;each R 14 in ULM-k represents H;
о в ULM-k равняется 0;o in ULM-k is 0;
R15 в ULM-k представляет собой иR 15 in ULM-k represents And
R17 в ULM-k представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил и галогеналкил.R 17 in ULM-k is H, halogen, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and haloalkyl.
[139] В других случаях R17 в ULM-k представляет собой алкил (например, метил) или циклоалкил (например, циклопропил).[139] In other cases, R 17 in ULM-k is alkyl (eg, methyl) or cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
[140] В других вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[140] In other embodiments, each of ULM and ULM', when present, independently represents a group according to the chemical structure:
гдеWhere
G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;G in ULM-k represents C=J, J represents O;
R7 в ULM-k представляет собой Н;R 7 in ULM-k is H;
каждый R14 в ULM-k представляет собой Н;each R 14 in ULM-k represents H;
о в ULM-k равняется 0; иo in ULM-k is 0; And
R15 в ULM-k выбран из группы, состоящей из:R 15 in ULM-k is selected from the group consisting of:
где R30 в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил. where R 30 in ULM-k represents H or optionally substituted alkyl.
[141] В других вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[141] In other embodiments, each of ULM and ULM', when present, independently represents a group according to the chemical structure:
гдеWhere
E в ULM-k представляет собой C=O;E in ULM-k is C=O;
M в ULM-k представляет собой иM in ULM-k represents And
R11 в ULM-k выбран из группы, состоящей из:R 11 in ULM-k is selected from the group consisting of:
[142] В еще одних вариантах осуществления соединение имеет химическую структуру:[142] In yet other embodiments, the compound has the chemical structure:
гдеWhere
Е в ULM-k представляет собой С=O;E in ULM-k represents C=O;
R11 в ULM-k представляет собой иR 11 in ULM-k represents And
М в ULM-k представляет собой ;The M in ULM-k represents ;
q в ULM-k равняется 1 или 2;q in ULM-k is 1 or 2;
R20 в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил илиR 20 in ULM-k is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or
R21 в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; иR 21 in ULM-k represents H or optionally substituted alkyl; And
R22 в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеналкил.R 22 in ULM-k is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy or haloalkyl.
[143] В любом варианте осуществления, описанном в данном документе, R11 в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:[143] In any embodiment described herein, R 11 in ULM-j or ULM-k is selected from the group consisting of:
[144] В определенных вариантах осуществления R11 в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:[144] In certain embodiments, R 11 in ULM-j or ULM-k is selected from the group consisting of:
[145] В определенных вариантах осуществления ULM (или ULM' в случае его присутствия) представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[145] In certain embodiments, the ULM (or ULM' when present) is a group according to the chemical structure:
гдеWhere
X в ULM-1 представляет собой О или S;X in ULM-1 represents O or S;
Y в ULM-1 представляет собой Н, метил или этил;Y in ULM-1 is H, methyl or ethyl;
R17 в ULM-1 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиметил или циклопропил;R 17 in ULM-1 is H, methyl, ethyl, hydroxymethyl or cyclopropyl;
М в ULM-1 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или M in ULM-1 is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or
R9 в ULM-1 представляет собой Н;R 9 in ULM-1 is H;
R10 в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил или циклоалкил;R 10 in ULM-1 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted thioalkyl or cycloalkyl;
R11 в ULM-1 представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный арил или R11 in ULM-1 is an optionally substituted heteroaromatic group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl group, or
R12 в ULM-1 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; иR 12 in ULM-1 represents H or optionally substituted alkyl; And
R13 в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат.R 13 in ULM-1 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl; optionally substituted (oxoalkyl)carbamate.
[146] В некоторых вариантах осуществления каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[146] In some embodiments, each of ULM and ULM', when present, independently represents a group according to chemical structure:
гдеWhere
Y в ULM-m представляет собой Н, метил или этил;Y in ULM-m is H, methyl or ethyl;
R9 в ULM-m представляет собой Н;R 9 in ULM-m is H;
R10 представляет собой изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил;R 10 is isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
R11 в ULM-m представляет собой необязательно замещенный амид, необязательно замещенный изоиндолинон, необязательно замещенный изооксазол, необязательно замещенные гетероциклы.R 11 in ULM-m represents an optionally substituted amide, an optionally substituted isoindolinone, an optionally substituted isooxazole, an optionally substituted heterocycle.
[147] В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из ULM и ULM' в случае его присутствия независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[147] In other preferred embodiments of the present invention, each of ULM and ULM', when present, independently represents a group according to the chemical structure:
гдеWhere
R17 в ULM-n представляет собой метил, этил или циклопропил; иR 17 in ULM-n is methyl, ethyl or cyclopropyl; And
R9, R10 и R11 в ULM-n определены выше. В других случаях R9 представляет собой Н; иR 9 , R 10 and R 11 in ULM-n are defined above. In other cases, R 9 represents H; And
R10 в ULM-n представляет собой Н, алкил или циклоалкил (предпочтительно изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил).R 10 in ULM-n is H, alkyl or cycloalkyl (preferably isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl).
[148] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или ULM' в случае его присутствия), как описано в данном документе, может представлять собой его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф. Кроме того, в любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или ULM' в случае его присутствия), как описано в данном документе, может быть связан с РТМ непосредственно с помощью связи или химического линкера.[148] In any of the aspects or embodiments described herein, ULM (or ULM' when present) as described herein may be a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof. Additionally, in any of the aspects or embodiments described herein, the ULM (or ULM' when present) as described herein may be linked to the PTM directly via a bond or chemical linker.
[149] В определенных аспектах настоящего изобретения фрагмент ULM выбран из группы, состоящей из:[149] In certain aspects of the present invention, the ULM fragment is selected from the group consisting of:
где VLM может быть соединен с РТМ посредством линкера, описанного в данном документе, в любом подходящем положении, в том числе, например, при ариле, гетероариле, фениле или фениле индольной группы, необязательно с помощью любой подходящей функциональной группы, такой как амин, сложный эфир, эфир, алкил или алкокси.wherein the VLM may be linked to the PTM by a linker as described herein at any suitable position, including, for example, an aryl, heteroaryl, phenyl, or phenyl indole group, optionally by any suitable functional group, such as an amine, a complex ether, ether, alkyl or alkoxy.
Иллюстративные CLMIllustrative CLMs
[150] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, в описании представлены соединения, применимые для связывания и/или ингибирования цереблона (например, ULM представляет собой CLM, РТМ представляет собой CLM или как ULM, так и РТМ представляют собой CLM).[150] In any aspect or embodiment described herein, compounds useful for binding and/or inhibiting cereblon are disclosed (e.g., ULM is CLM, PTM is CLM, or both ULM and PTM are CLM ).
[151] В некоторый вариантах осуществления ULM представляет собой CLM, который представляет собой тапидомид, ленапидомид, помалидомид, его аналоги, его изостеры или его производные.[151] In some embodiments, the ULM is a CLM that is tapidomide, lenapidomide, pomalidomide, analogs thereof, isosteres thereof, or derivatives thereof.
Неоимидные соединенияNeoimide compounds
[152] В определенных вариантах осуществления CLM выбран из группы, состоящей из химических структур:[152] In certain embodiments, the CLM is selected from the group consisting of chemical structures:
гдеWhere
W выбран из группы, состоящей из СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W is selected from the group consisting of CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и H2;each X is independently selected from the group consisting of O, S and H 2 ;
Y выбран из группы, состоящей из СН2, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;Y is selected from the group consisting of CH 2 , -C=CR', NH, N-alkyl, N-aryl, N-heteroaryl, N-cycloalkyl, N-heterocyclyl, O and S;
Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;Z is selected from the group consisting of O, S and H 2 ;
G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';G and G' are independently selected from the group consisting of H, alkyl (linear, branched, optionally substituted with R'), OH, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH 2 -heterocyclyl, optionally substituted with R', and benzyl, optionally substituted R';
Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 represent a C carbon atom substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
А независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, Cl и F;A is independently selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, Cl and F;
R предусматривает без ограничения -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетероарил, -алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO2)NR'R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 или -OCF3;R provides without limitation -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO 2 R', -SO 2 NR'R'', -CR'R''-, - CR'NR'R''-, -aryl, -heteroaryl, -alkyl (linear, branched, optionally substituted), -cycloalkyl, -heterocyclyl, P(O)(OR')R'', -P(O)R 'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF 3 , -CN, -NR 'SO 2 NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR 'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO 2 )NR'R'', -SO 2 NR'COR'', -NO 2 , - CO 2 R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF 5 or -OCF 3 ;
R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, N, N-оксида, алкила (линейного, разветвленного), циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, -C(=O)R или гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен;R' and R'' are independently selected from the group consisting of a bond, H, N, N-oxide, alkyl (straight, branched), cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic group, -C(=O)R or heterocyclyl, each of which is optionally substituted;
представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и is a bond that may or may not provide a stereospecific configuration ((R) or (S)); And
Rn предусматривает функциональную группу или атом, Rn provides a functional group or atom,
где n представляет собой целое число от 1 до 4, и гдеwhere n is an integer from 1 to 4, and where
если n равняется 1, то Rn модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), иif n is 1, then R n is modified to covalently bind to the linker group (L), and
если n равняется 2, 3 или 4, то один Rn модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), а любой другой Rn необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, CLM, вторым CLM, имеющем такую же химическую структуру, как CLM, CLM', вторым линкером или любым их множеством или комбинацией.if n is 2, 3 or 4, then one R n is modified to covalently bind to a linker group (L), and any other R n is optionally modified to covalently bind to a PTM, a CLM, a second CLM having the same chemical a structure such as CLM, CLM', a second linker, or any plurality or combination thereof.
Иллюстративные CLMIllustrative CLMs
[153] В любом из соединений, описанных в данном документе, CLM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы[153] In any of the compounds described herein, the CLM provides a chemical structure selected from the group
гдеWhere
W независимо выбран из группы, состоящей из СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W is independently selected from the group consisting of CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
X независимо выбран из группы; состоящей из О, S и Н2;X is independently selected from the group; consisting of O, S and H 2 ;
Y независимо выбран из группы, состоящей из СН2, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;Y is independently selected from the group consisting of CH 2 , -C=CR', NH, N-alkyl, N-aryl, N-heteroaryl, N-cycloalkyl, N-heterocyclyl, O and S;
Z независимо выбран из группы, состоящей из О и S или Н2, за исключением того, что как X, так и Z не могут представлять собой Н2;Z is independently selected from the group consisting of O and S or H 2 except that both X and Z may not be H 2 ;
G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';G and G' are independently selected from the group consisting of H, alkyl (linear, branched, optionally substituted with R'), OH, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH 2 -heterocyclyl, optionally substituted with R', and benzyl, optionally substituted R';
Q1 - Q4 представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;Q1 to Q4 represent a C carbon atom substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
А независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, С1 и F;A is independently selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, C1 and F;
R предусматривает без ограничения -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетероарил, -алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO2)NR'R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 или -OCF3;R provides without limitation -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO 2 R', -SO 2 NR'R'', -CR'R''-, - CR'NR'R''-, -aryl, -heteroaryl, -alkyl (linear, branched, optionally substituted), -cycloalkyl, -heterocyclyl, -P(O)(OR')R'', -P(O) R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR 'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R '', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO 2 )NR'R'', -SO 2 NR'COR'', -NO 2 , -CO 2 R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF 5 or -OCF 3 ;
R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, N, N-оксида, алкила (линейного, разветвленного), циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, -C(=O)R или гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен;R' and R'' are independently selected from the group consisting of a bond, H, N, N-oxide, alkyl (straight, branched), cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic group, -C(=O)R or heterocyclyl, each of which is optionally substituted;
n представляет собой целое число от 1 до 4;n is an integer from 1 to 4;
представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и is a bond that may or may not provide a stereospecific configuration ((R) or (S)); And
Rn предусматривает 1-4 независимых функциональных групп или атомов, и при этом необязательно одна(один) из них модифицирована(модифицирован) так, чтобы ковалентно связываться с АВМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.Rn contains 1-4 independent functional groups or atoms, and optionally one of them is modified so as to covalently bind to ABM, a chemical linker group (L), ULM, CLM (or CLM'), or the combination.
[154] В определенных вариантах осуществления, описанных в данном документе, CLM или ULM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы:[154] In certain embodiments described herein, the CLM or ULM provides a chemical structure selected from the group:
гдеWhere
W независимо выбран из группы, состоящей из CH2, С=O, NH и N-алкила;W is independently selected from the group consisting of CH 2 , C=O, NH and N-alkyl;
R независимо выбран из Н, метила, алкила;R is independently selected from H, methyl, alkyl;
представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и is a bond that may or may not provide a stereospecific configuration ((R) or (S)); And
Rn предусматривает 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, и при этом необязательно одна(один) из них модифицирована(модифицирован) так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, химической линкерной группой (L), CLM (или CLM') или их комбинацией.Rn contains 1-4 independently selected functional groups or atoms, and optionally one of them is modified to covalently bind to a PTM, a chemical linker group (L), a CLM (or CLM'), or a combination thereof .
[155] В некоторых вариантах осуществления CLM представлен следующими структурами, на которых с помощью пунктирных линий указаны точки присоединения линкера:[155] In some embodiments, the CLM is represented by the following structures, with dotted lines indicating linker attachment points:
[156] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже CLM, а также «гибридные» молекулы CLM, которые образуются в результате комбинации 1 или более различных признаков, показанных в молекулах ниже.[156] More specifically, non-limiting examples of CLMs include the CLMs shown below, as well as “hybrid” CLM molecules that are formed by the combination of 1 or more different features shown in the molecules below.
[157] В любом из соединений, описанных в данном документе, CLM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы:[157] In any of the compounds described herein, the CLM provides a chemical structure selected from the group:
гдеWhere
W в формулах (h)-(ab) независимо выбран из СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W in formulas (h)-(ab) is independently selected from CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 в формулах (h)-(ab) независимо представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q 5 in formulas (h)-(ab) independently represent a C carbon atom substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
R1 в формулах (h)-(ab) выбран из Н, CN, С1-С3-алкила;R 1 in formulas (h)-(ab) is selected from H, CN, C1-C3-alkyl;
R2 в формулах (h)-(ab) выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С3-алкила, CHF2, CF3, СНО;R 2 in formulas (h)-(ab) is selected from the group consisting of H, CN, C1-C3 alkyl, CHF 2 , CF 3 , CHO;
R3 в формулах (h)-(ab) выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;R 3 in formulas (h)-(ab) is selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy;
R4 в формулах (h)-(ab) выбран из Н, алкила, замещенного алкила;R 4 in formulas (h)-(ab) is selected from H, alkyl, substituted alkyl;
R5 в формулах (h)-(ab) представляет собой Н или низший алкил;R 5 in formulas (h)-(ab) represents H or lower alkyl;
X в формулах (h)-(ab) представляет собой С, СН или N;X in formulas (h)-(ab) represents C, CH or N;
R' в формулах (h)-(ab) выбран из Н, галогена, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;R' in formulas (h)-(ab) is selected from H, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy;
R в формулах (h)-(ab) представляет собой Н, ОН, низший алкил, низший алкокси, циано, галогенированный низший алкокси или галогенированный низший алкил;R in formulas (h)-(ab) represents H, OH, lower alkyl, lower alkoxy, cyano, halogenated lower alkoxy or halogenated lower alkyl;
в формулах (h)-(ab) представляет собой одинарную или двойную связь; и in formulas (h)-(ab) represents a single or double bond; And
CLM ковалентно связан с РТМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.CLM is covalently linked to a PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM (or CLM'), or a combination thereof.
[158] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связаны с РТМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией посредством R-группы (такой как R, R1, R2, R3, R4 или R'), W, X или Q-группы (такой как Q1, Q2, Q3, Q4 или Q5) из формул (h)-(ab).[158] In any aspect or embodiment described herein, CLM or CLM' is covalently linked to a PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM, CLM', or a combination thereof via an R group (such as R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R'), W, X or Q groups (such as Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 or Q 5 ) from formulas (h)-(ab).
[159] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связаны с РТМ, химической линкерной группой (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией посредством W, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R', Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 из формул (h)-(ab).[159] In any of the embodiments described herein, CLM or CLM' is covalently linked to a PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM, CLM', or a combination thereof via W, X, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R', Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 and Q 5 from formulas (h)-(ab).
[160] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, X, R1, R2, R3, R4, R', Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 из формул (h)-(ab) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.[160] In any of the embodiments described herein, W, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R', Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 and Q 5 of formulas ( h)-(ab) may be independently covalently linked to a linker and/or a linker to which one or more PTM, ULM, ULM', CLM or CLM' groups are attached.
[161] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже CLM, а также «гибридные» молекулы или соединения, которые образуются в результате комбинации 1 или более признаков следующих соединений:[161] More specifically, non-limiting examples of CLMs include the CLMs shown below, as well as “hybrid” molecules or compounds that are formed by the combination of 1 or more features of the following compounds:
гдеWhere
W в формулах (ас)-(an) независимо выбран из группы, состоящей из CH2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W in formulas (ac)-(an) is independently selected from the group consisting of CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
R1 в формулах (ас)-(an) выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С3-алкила;R 1 in formulas (ac)-(an) is selected from the group consisting of H, CN, C1-C3 alkyl;
R3 в формулах (ас)-(an) выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;R 3 in formulas (ac)-(an) is selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy;
R в формулах (ас)-(an) представляет собой Н;R in formulas (ac)-(an) represents H;
представляет собой одинарную или двойную связь; и represents a single or double bond; And
Rn в формулах (ас)-(an) предусматривает функциональную группу или атом.Rn in formulas (ac)-(an) provides a functional group or atom.
[162] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 и Rn в формулах (ас)-(an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.[162] In any of the embodiments described herein, W, R 1 , R 2 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 and Rn in formulas (ac)-(an) can be independently covalently linked to a linker and/or a linker to which one or more PTM, ULM, ULM', CLM or CLM' groups are attached.
[163] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 и Rn в формулах (ас)-(an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.[163] In any of the embodiments described herein, R 1 , R 2 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 and Rn in formulas (ac)-(an) may be independently covalently linked to the linker and /or a linker to which one or more PTM, ULM, ULM', CLM or CLM' groups are attached.
[164] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, Q1, Q2, Q3, Q4 и Rn в формулах (ас)-(an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.[164] In any of the embodiments described herein, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 and Rn in formulas (ac)-(an) can be independently covalently linked to a linker and/or a linker to which one or more PTM, ULM, ULM', CLM or CLM' groups are attached.
[165] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, Rn в формулах (ас)-(an) модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), РТМ, ULM, вторым CLM, имеющим такую же химическую структуру, как CLM, CLM', вторым линкером или любым их множеством или комбинацией.[165] In any aspect or embodiment described herein, R n in formulas (ac)-(an) is modified to covalently bind to a linker group (L), PTM, ULM, a second CLM having the same chemical a structure such as CLM, CLM', a second linker, or any plurality or combination thereof.
[166] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM выбран из:[166] In any aspect or embodiment described herein, the CLM is selected from:
где R' представляет собой галоген, и R1 описан выше в отношении формул (h)-(ab) или (ас)-(an).where R' represents halogen, and R 1 is described above in relation to formulas (h)-(ab) or (ac)-(an).
[167] В определенных случаях CLM может представлять собой имиды, которые связываются с цереблоном Е3-лигазного комплекса. Такие имиды и точка присоединения линкера могут быть представлены без ограничения следующими структурами:[167] In certain cases, CLM may be imides that bind to the cereblon of the E3 ligase complex. Such imides and the point of attachment of the linker can be represented, without limitation, by the following structures:
где R' представляет собой галоген. where R' represents halogen.
Иллюстративные линкерыIllustrative Linkers
[168] В любом из аспектов или вариантов осуществления, предусматривающих структуру ULM-L-PTM, линкер (L) предусматривает химическую структурную единицу, представленную формулой:[168] In any of the aspects or embodiments providing the ULM-L-PTM structure, the linker (L) provides a chemical entity represented by the formula:
гдеWhere
А представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM или РТМ; иA represents a group that is connected to a ULM or PTM moiety; And
q представляет собой целое число, которое больше или равно 1,q represents an integer that is greater than or equal to 1,
где А выбрана из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, О, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡С, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, С3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, где каждая из RL1 или RL2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами RL5;where A is selected from the group consisting of communication, CR L1 R L2 , O, S, SO, SO 2 , NR L3 , SO 2 NR L3 , SONR L3 , CONR L3 , NR L3 CONR L4 , NR L3 SO 2 NR L4 , CO, CR L1 =CR L2 , C≡С, SiR L1 R L2 , P(O)R L1 , P(O)OR L1 , NR L3 C(=NCN)NR L4 , NR L3 C(=NCN), NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 , C 3-11 cycloalkyl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , C 3-11 heterocyclyl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , aryl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , heteroaryl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , where each of RL1 or RL2 is independently optionally combined with other groups to form a cycloalkyl and /or a heterocyclyl fragment, optionally substituted with 0-4 R L5 groups;
каждая из RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 независимо представляет собой Н, галоген, C1-8алкил, OC1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, С3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С3-11гетероциклил, OC1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(C1-8циклоалкил)2, N(С1-8циклоалкил)(С1-8алкил), ОН, NH2, SH, SO2C1-8алкил, P(O)(OC1-8алкил)(С1-8алкил), P(O)(OC1-8алкил)2, CC-C1-8алкил, ССН, СН=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=С(С1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(C1-8алкил)3, Si(OH)(C1-8алкил)2, COC1-8алкил, CO2H, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(С1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(С1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(C1-8алкил)2, N(C1-8алкил)CONH(С1-8алкил), N(C1-8алкил)CON(C1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(С1-8алкил)2, NHCONH2, N(С1-8алкил)SO2NH(С1-8алкил), N(C1-8алкил)SO2N(С1-8алкил)2, NHSO2NH(C1-8алкил), NHSO2N(С1-8алкил)2, NHSO2NH2.R L1 , R L2 , R L3 , R L4 and R L5 are each independently H, halogen, C 1-8 alkyl, OC 1-8 alkyl, SC 1-8 alkyl, NHC 1-8 alkyl, N(C 1-8 alkyl) 2 , C 3-11 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 3-11 heterocyclyl, OC 1-8 cycloalkyl, SC 1-8 cycloalkyl, NHC 1-8 cycloalkyl, N(C 1-8 cycloalkyl) 2 , N(C 1-8 cycloalkyl)(C 1-8 alkyl), OH, NH 2 , SH, SO 2 C 1-8 alkyl, P(O)(OC 1-8 alkyl)(C 1-8 alkyl) , P(O)(OC 1-8 alkyl) 2 , CC-C 1-8 alkyl, CCH, CH=CH(C 1-8 alkyl), C(C 1-8 alkyl)=CH(C 1-8 alkyl), C(C 1-8 alkyl)=C(C 1-8 alkyl) 2 , Si(OH) 3 , Si(C 1-8 alkyl) 3 , Si(OH)(C 1-8 alkyl) 2 , COC 1-8 alkyl, CO 2 H, halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NO 2 , SF 5 , SO 2 NHC 1-8 alkyl, SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , SONHC 1-8 alkyl, SON(C 1-8 alkyl) 2 , CONHC 1-8 alkyl, CON(C 1-8 alkyl) 2 , N(C 1-8 alkyl)CONH(C 1-8 alkyl), N(C 1-8 alkyl)CON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH(C 1-8 alkyl), NHCON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH 2 , N(C 1-8 alkyl)SO 2 NH(C 1-8 alkyl), N(C 1-8 alkyl)SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , NHSO 2 NH(C 1-8 alkyl), NHSO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , NHSO 2 NH 2 .
[169] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает следующую химическую структуру:[169] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) provides the following chemical structure:
гдеWhere
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;W L1 and W L2 are each independently a 4-8 membered ring with 0-4 heteroatoms, optionally substituted with RQ, wherein each RQ is independently H, halogen, OH, CN, CF3, C1-C6 alkyl (linear , branched, optionally substituted), C1-C6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted), or 2 RQ groups, taken together with the atom to which they are attached, form a 4-8 membered ring system containing 0-4 heteroatoms ;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; или С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный); иeach Y L1 independently represents a bond, C1-C6 alkyl (linear, branched, optionally substituted), and optionally one or more C atoms are replaced by O; or C1-C6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted); And
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.the dotted line indicates the point of attachment to the PTM or ULM fragments.
[170] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает следующую химическую структуру:[170] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) provides the following chemical structure:
или or
гдеWhere
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, C1-6алкил, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, при этом каждая необязательно замещена RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, гидроксил, нитро, С≡СН, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), С1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OC1-3алкил (необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH2, NRY1RY2, CN, или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;each of W L1 and W L2 is independently aryl, heteroaryl, cyclic group, heterocyclic group, C 1-6 alkyl, bicyclic group, biaryl, biheteroaryl or biheterocyclic group, each optionally substituted with R Q , with each R Q independently represents H, halogen, OH, CN, CF 3 , hydroxyl, nitro, C≡CH, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1 -C 6 alkyl (linear, branched, optionally substituted), C 1 -C 6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted), OC 1-3 alkyl (optionally substituted with 1 or more -F), OH, NH 2 , NR Y1 R Y2 , CN, or 2 R Q groups taken together with an atom , to which they are attached, form a 4-8-membered ring system containing 0-4 heteroatoms;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, NRYL1, О, S, NRYL2, CRYL1RYL2, С=O, C=S, SO, SO2, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);each Y L1 independently represents a bond, NR YL1 , O, S, NR YL2 , CR YL1 R YL2 , C=O, C=S, SO, SO 2 , C 1 -C 6 alkyl (linear, branched, optionally substituted) , and optionally one or more C atoms are replaced by O; C 1 -C 6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted);
QL представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома); QL is a 3-6 membered alicyclic or aromatic ring with 0-4 heteroatoms, optionally bridged, optionally substituted with 0-6 RQ , wherein each RQ is independently H, C1-6 alkyl (linear, branched, optionally substituted with 1 or more halogen atoms, C 1-6 alkoxyl), or 2 R Q groups, taken together with the atom to which they are attached, form a 3-8 membered ring system containing 0-2 heteroatoms);
каждый из RYL1, RYL2 независимо представляет собой Н, ОН, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, С1-6алкоксилом), или R1, R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);each of R YL1 , R YL2 independently represents H, OH, C 1-6 alkyl (linear, branched, optionally substituted with 1 or more halogen atoms, C 1-6 alkoxyl), or R 1 , R 2 together with an atom, k to which they are attached form a 3-8-membered ring system containing 0-2 heteroatoms);
n равняется 0-10; иn equals 0-10; And
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.the dotted line indicates the point of attachment to the PTM or ULM fragments.
[171] В некоторых из вариантов осуществления линкер (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:[171] In some embodiments, the linker (L) includes a group represented by a general structure selected from the group consisting of:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-;
где каждый m, n, о, р, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 при условии, что если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует; R выбран из группы, состоящей из Н, метила или этила, и X выбран из группы, состоящей из Н или F; where m, n, o, p, q and r are each independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, provided that if the number is zero, then there is no NO or O-O bond; R is selected from the group consisting of H, methyl or ethyl, and X is selected from the group consisting of H or F;
[172] В некоторых дополнительных вариантах осуществления линкер (L) выбран из группы, состоящей из:[172] In some further embodiments, the linker (L) is selected from the group consisting of:
[173] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления линкер (L) выбран из группы, состоящей из:[173] In some preferred embodiments, the linker (L) is selected from the group consisting of:
, где каждый из n и m независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. , where each of n and m is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
[174] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенную полиэтиленоксигруппу, содержащую от 1 до 10 звеньев.[174] In some embodiments, L is an optionally substituted polyethyleneoxy group containing from 1 to 10 units.
[175] В некоторых дополнительных вариантах осуществления L представляет собой полиэтиленовую группу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.[175] In some further embodiments, L is a polyethylene group, optionally substituted with aryl or phenyl, containing from 1 to 10 ethylene glycol units.
[176] В любом из вариантов осуществления соединение содержит несколько ULM, несколько РТМ, несколько линкеров или любые их комбинации.[176] In any embodiment, the compound contains multiple ULMs, multiple PTMs, multiple linkers, or any combination thereof.
Иллюстративные соединения PROTAC, целенаправленно воздействующие на тау-белокExemplary PROTAC Compounds Targeting Tau Protein
[177] Как описано выше, в определенных аспектах в описании представлены бифункциональные соединения PROTAC, содержащие по меньшей мере одну группу РТМ, линкер и по меньшей мере одну группу ULM (VLM или CLM), описанные в данном документе.[177] As described above, in certain aspects, provided herein are bifunctional PROTAC compounds containing at least one PTM group, a linker, and at least one ULM group (VLM or CLM) described herein.
[178] В определенных вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-330 (например, выбранных из таблицы 1 или 2) и их солей и полиморфов.[178] In certain embodiments, the compound is selected from the group consisting of compounds 1-330 (eg, selected from Table 1 or 2) and salts and polymorphs thereof.
[179] В определенных вариантах осуществления соединение выбрано из таблицы 1 или 2 (т.е. соединение выбрано из соединений 1-330) и их солей и полиморфов.[179] In certain embodiments, the compound is selected from Table 1 or 2 (ie, the compound is selected from compounds 1-330) and salts and polymorphs thereof.
[180] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из формул CI-CV:[180] In any aspect or embodiment described herein, the compound is selected from the formulas CI-CV:
или or
гдеWhere
R101 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 101 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
R102 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;R 102 is selected from H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl;
R103 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 103 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
R104 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 104 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
R105 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 105 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
каждый из R106, R107, R109, R110, R111, R112, R113, R114, R116, R117, R120, R121, R126, R127, R122 и R123 независимо выбран из Н, алкила, галогена или галогеналкила;each of R 106 , R 107 , R 109 , R 110 , R 111 , R 112, R 113 , R 114 , R 116 , R 117 , R 120 , R 121 , R 126 , R 127 , R 122 and R 123 independently selected from H, alkyl, halogen or haloalkyl;
R108 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила, циано или метокси;R 108 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl, cyano or methoxy;
R115 выбран из Н, алкила и галогеналкила;R 115 is selected from H, alkyl and haloalkyl;
R118 и R119 независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R118 и R119, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;R 118 and R 119 are independently selected from H, alkyl, halogen or haloalkyl, or R 118 and R 119 , taken together with the carbon atom to which they are attached, represent a 3-6 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring such as cyclopropane or oxetane;
R124 и R125 независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R124 и R125, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;R 124 and R 125 are independently selected from H, alkyl, halogen or haloalkyl, or R 124 and R 125 , taken together with the carbon atom to which they are attached, represent a 3-6 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring such as cyclopropane or oxetane;
G представляет собой фенильное или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; иG represents a phenyl or a 5- or 6-membered heteroaryl ring; And
Z представляет собой CH2 или С=O.Z represents CH 2 or C=O.
[181] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, выполняется по меньшей мере одно из:[181] Any aspect or embodiment described herein does at least one of:
R101 представляет собой Н, F или Cl;R 101 represents H, F or Cl;
R102 представляет собой Н, СН3 или CF2H;R 102 represents H, CH 3 or CF 2 H;
R103 представляет собой Н или F;R 103 represents H or F;
R104 представляет собой Н, СН3, F или CN;R 104 represents H, CH 3 , F or CN;
R105 представляет собой Н, CN, СН3 или CF3;R 105 is H, CN, CH 3 or CF 3 ;
каждый из R106 и R107 независимо представляет собой Н, F или СН3;R 106 and R 107 are each independently H, F or CH 3 ;
R108 представляет собой Н, F или СН3О;R 108 represents H, F or CH 3 O;
каждый из R109 и R110 независимо представляет собой Н или СН3;R 109 and R 110 are each independently H or CH 3 ;
каждый из R111 и R112 независимо представляет собой Н, F или СН3;R 111 and R 112 are each independently H, F or CH 3 ;
каждый из R113 и R114 независимо представляет собой Н или СН3;R 113 and R 114 are each independently H or CH 3 ;
R115 представляет собой Н или СН3;R 115 represents H or CH 3 ;
каждый из R116 и R117 независимо представляет собой Н или СН3;R 116 and R 117 are each independently H or CH 3 ;
каждый из R118 и R119 независимо представляет собой Н, СН3, F, или R118 и R119, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопропановое или оксетановое кольцо;each of R 118 and R 119 independently represents H, CH 3 , F, or R 118 and R 119 taken together with the carbon atom to which they are attached represent a cyclopropane or oxetane ring;
каждый из R120 и R121 независимо представляет собой Н или СН3;R 120 and R 121 are each independently H or CH 3 ;
каждый из R122 и R123 независимо представляет собой Н или СН3;R 122 and R 123 are each independently H or CH 3 ;
каждый из R124 и R125 независимо представляет собой Н, СН3, F, или R124 и R125, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопропановое или оксетановое кольцо;each of R 124 and R 125 independently represents H, CH 3 , F, or R 124 and R 125 taken together with the carbon atom to which they are attached represent a cyclopropane or oxetane ring;
каждый из R126 и R127 независимо представляет собой Н или СН3;R 126 and R 127 are each independently H or CH 3 ;
А представляет собой пиридин или пиримидин;A is pyridine or pyrimidine;
Z представляет собой CH2 или С=O; илиZ represents CH 2 or C=O; or
их комбинация.their combination.
[182] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из группы, состоящей из: (2S,4R)-1-((S)-14-(5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-2-трет-бутил-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан)-4-гидрокси-N-(-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (1); 4-(2-(2-(2-(2-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (2); 4-(2-(2-(2-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (3); 4-(14-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадециламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (4); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (5); (2S,4R)-1-((S)-17-(5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-2-трет-бутил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (6); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (7); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (8); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-18-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (9); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (10); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (11); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (12); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (13); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (14); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (15); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (16); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (17); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (18); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (19); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (20); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (21); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (22); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (23); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,17-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (24); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (25); 4-((14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (26); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (27); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (28); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-14-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (29); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-14-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (30); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-17-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (31); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-17-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (32); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)бутокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (33); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)бутокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (34); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пропокси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (35); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пропокси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (36); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пентилокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (37); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пентилокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (38); (2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-18-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (39); 4-(15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-3,6,9,12-тетраоксапентадециламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (40); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (41); 4-((14-(4-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-14-оксо-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (42); (2S,4R)-1-((2S)-2-трет-бутил-15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-14-гидрокси-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (43); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)пропокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (44); 4-(15-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксапентадециламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (45); (2S,4R)-1-((28)-2-трет-бутил-18-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-17-гидрокси-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (46); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-илокси)-2-гидроксипропокси)этокси)этокси)этиламино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (47); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-(14-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадециламино)изоиндолин-1,3-диона (48); 3-(4-(14-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадециламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (49); 3-(4-(14-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецилокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (50); 5-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (51); 5-((5-(4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (52); 5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (53); 5-((5-(4-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (54); 5-(3-(6-(4-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (55); 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (56); 5-((14-(4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперидин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (57); 5-((5-(2-(4-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)этокси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (58); 5-((5-(4-(2-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (59); 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (60); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (61); 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (62); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (63); 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (64); 5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (65); 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (66); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (67); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (68); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (69); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (70); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (71); 5-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6,7-трифторизоиндолин-1,3-диона (72); [5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона] (73); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (74); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (75); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (76); 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (77); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (78); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (79); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (80); 5-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фторизоиндолин-1,3-диона (81); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (82); 5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (83); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)изоиндолин- 1,3-диона (84); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)циклобутокси)изоиндолин-1,3-диона (85); 4-((14-(4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)фенокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (86); 6-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-диона (87); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (88); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3,3,3-трифтор-2-(2-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)этокси)пропил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (89); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-((4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бут-2-ин-1-ил)окси)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (90); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)октил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (91); 5-((14-((3-хлор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (92); 5-((6-((5-(2,2-дифтор-2-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)этокси)пентил)окси)гексил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (93); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (94); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (95); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (96); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (97); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (98); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (99); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (100); 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (101); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (102); 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (103); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (104); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (105); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пентил)окси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (106); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (107); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (108); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (109); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (110); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (111); 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (112); 5-((14-((4-хлор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (113); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (114); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((5-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (115); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((2-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (116); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (117); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (118); (2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (119); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (120); (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаикосаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (121); (2S,4R)-1-((S)-23-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азатрикосаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (122); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (123); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (124); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (125); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (126); 3-(5-(4-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (127); 3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (128); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1,1,1-трифтор-6-(2-(2-(2-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)гексан-2-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (129); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (130); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((17-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (131); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((20-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозил)окси)изоиндолин-1,3-диона (132); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)гексил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (133); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (134); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (135); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (136); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-5-оксопентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (137); 5-((14-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (138); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-фтор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (139); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (140); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (141); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (142); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (143); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-инилокси)изоиндолин-1,3-диона (144); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексилокси)изоиндолин-1,3-диона (145); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (146); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (147); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (148); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (149); 5-(6-(2,2-дифтор-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (150); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-диона (151); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (152); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3,3,3-трифтор-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)пропил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (153); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2,2,2-трифтор-1-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)окси)этил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (154); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (155); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (156); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (157); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридазин-4-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (158); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (159); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (160); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (161); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)бутокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (162); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (163); 5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-оксогексилокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (164); 5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (165); 5-((5-((1((1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (166); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (167); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (168); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)оксетан-3-ил)метокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (169); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (170); 5-((4,4-дифтор-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (171); 5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (172); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (173); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)бутокси)изоиндолин-1,3-диона (174); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (175); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (176); 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (177); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)окси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (178); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (179); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (180); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)этил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (181); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (182); 5-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (183); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((7-(3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гептил)окси)изоиндолин-1,3-диона (184); (2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (185); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (186); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (187); 5-(2-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (188); 5-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (189); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (190); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)пропокси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (191); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (192); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-оксоэтокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (193); 5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (194); 5-((14-((5-(4-хлор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (195); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(2-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (196); 5-(6-((2,2-дифтор-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (197); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (198); 3-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутокси)метил)-N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (199); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((7-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гептил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (200); (2S,4R)-N-(2-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (201); 2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метокси)-N-метил-N-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)ацетамида (202); 2-((14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (203); 5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (204); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)пропокси)изоиндолин-1,3-диона (205); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)метил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (206); 5-((14-((5-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (207); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (208); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (209); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (210); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (211); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бут-2-ин-1-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (212); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (213); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (214); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1R,3r)-3-(изопропил(2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)этил)амино)циклобутокси)изоиндолин-1,3-диона (215); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(2-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)этокси)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (216); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1R,3r)-3-((2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)этил)амино)циклобутокси)изоиндолин-1,3-диона (217); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(4-фтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (218); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (219); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (220); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (221); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (222); 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (223); 3-(5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)проп-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (224); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пропил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (225); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-4,6-дифтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (226); 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)циклобутокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (227); 3-(5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (228); 2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-N-метилацетамида (229); 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)циклобутил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (230); 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (231); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиразин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (232); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (233); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (234); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (235); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (236); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (237); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (238); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (239); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (240); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (241); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (242); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (243); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (244); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (245); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (246); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (247); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (248); 3-(5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пропокси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (249); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)гекс-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (250); 3-(5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)гекс-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (251); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (252); N-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)окси)этил)-N-метил-4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутанамида (253); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (254); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)азетидин-1-ил)изоиндолин- 1,3-диона (255); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (256); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (257); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(9-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этокси)изоиндолин-1,3-диона (258); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((4-(9-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)бут-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (259); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (260); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (261); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(3-(3-(((1s,3s)-1-гидрокси-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метокси)пропокси)пропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (262); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(3-(3-((3-гидрокси-1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)метокси)пропокси)пропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (263); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((5'-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3'Н-спиро[циклобутан-1,2'-фуро[2,3-b]пиридин]-3-ил)окси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (264); 5-((14-((5-(6,8-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (265); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((1-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперидин-4-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона (266); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(2-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)циклобутил)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (267); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((1S,2R)-2-((4-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)метил)циклопропил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (268); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(4-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)циклопропил)метокси)бутокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (269); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)циклобутил)циклопропил)метокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (270); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)циклобутокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (271); 5-(3-(3-(2,2-дифтор-3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (272); 5-(3-(2,2-дифтор-3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (273); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пропокси)изоиндолин-1,3-диона (274); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (275); 5-(2-((1,1-дифтор-3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (276); 3-(5-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (277); 3-(5-(((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (278); 3-(5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (279); 5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (280); 5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (281); 3-(5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (282); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (283); 3-(5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (284); 5-(2-(2,2-дифтор-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пропокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (285); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циютобутокси)-5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрила (286); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-метил-5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (287); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-хлор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (288); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-фтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (289); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (290); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (291); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)циклобутил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (292); 3-(5-(4-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (293); 6-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-диона (294); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (295); 2-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)изоникотинонитрила (296); 2-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)изоникотинонитрила (297); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(4-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (298); 3-(5-(2-((3-(4-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (299); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (300); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (301); 6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиколинонитрила (302); 6-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)проп-1-ин-1-ил)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиколинонитрила (303); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(6-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (304); 3-(5-(2-((3-(6-метил-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (305); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (306); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (307); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((2-метил-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (308); 3-(5-(2-((2-метил-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (309); 3-(5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)этинил)циклопропокси)этокси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (310); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)этинил)циклопропокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (311); 4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (312); 4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (313); 3-(5-((3-(4-метил-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (314); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (315); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (316); 6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)никотинонитрила (317); 3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (318); 3-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)бензонитрила (319); 3-(5-((3-(3-метил-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (320); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (321); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (322); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)- 1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (323); 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((2-метил-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-3-ин-2-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (324); 3-(5-((2-метил-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)бут-3-ин-2-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (325); 3-(5-((2-метил-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (326); 3-(5-((1,1-дифтор-3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (327); 3-(5-((2-метил-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (328); 6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)никотинонитрила (329); 2-(3-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)изоникотинонитрила (330).[182] In any aspect or embodiment described herein, the compound is selected from the group consisting of: (2S,4R)-1-((S)-14-(5-(5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)-2-tert-butyl-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecane)-4-hydroxy-N-(-(4-( 4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (1); 4-(2-(2-(2-(2-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (2); 4-(2-(2- (2-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline -1,3-dione (3); 4-(14-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)-3,6,9,12- tetraoxatetradecylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (4); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2 -(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4- (4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (5); (2S,4R)-1-((S)-17-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yloxy)-2-tert-butyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecane)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazole -5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (6); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide (7); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-15-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-4-oxo-6,9,12-trioxa -3-azapentadecane)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (8); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-18-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-4-oxo-6,9,12,15 -tetraoxa-3-azaoctadecane)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (9); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (10 ); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methyloxazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide (11); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methyloxazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide (12 ); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methyloxazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide (13 ); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,17-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methyloxazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide (14); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (15); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl) ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (16); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl) ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (17); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,17-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (18); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methyloxazol-5-yl)phenyl)ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (19); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methyloxazol-5-yl)phenyl) ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (20); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methyloxazol-5-yl)phenyl) ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (21); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,17-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methyloxazol-5-yl) phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (22); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide (23 ); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(tert -butyl)-4,17-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (24); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy )ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (25); 4-((14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)amino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (26); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3, 3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (27); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3, 3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (28); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-14-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-4-oxo-6,9,12-trioxa -3-azatetradecane)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (29); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-14-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-4-oxo-6,9,12-trioxa -3-azatetradecane)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (30); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-17-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-4-oxo-6,9,12,15 -tetraoxa-3-azaheptadecane)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (31); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-17-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-4-oxo-6,9,12,15 -tetraoxa-3-azaheptadecane)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (32); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)butoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)- 4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (33); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)butoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)- 4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (34); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)propoxy)propoxy)acetamido)-3, 3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (35); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)propoxy)propoxy)acetamido)-3, 3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (36); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)pentyloxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)- 4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (37); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)pentyloxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)- 4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (38); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-butyl-18-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-4-oxo-6,9,12,15 -tetraoxa-3-azaoctadecane)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (39); 4-(15-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-3,6,9,12-tetraoxapentadecylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1 ,3-dione (40); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethoxy) ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (41); 4-((14-(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-14-oxo-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl )amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (42); (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-butyl-15-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-14-hydroxy-4-oxo-6,9 ,12-trioxa-3-azapentadecane)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (43); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)propoxy)ethoxy)ethoxy)ethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3 -yl)isoindoline-1,3-dione (44); 4-(15-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-14-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxapentadecylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl )isoindoline-1,3-dione (45); (2S,4R)-1-((28)-2-tert-butyl-18-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-17-hydroxy-4-oxo-6,9 ,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecane)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (46); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yloxy)-2-hydroxypropoxy)ethoxy)ethoxy)ethylamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (47); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(14-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecylamino)isoindoline-1,3-dione (48); 3-(4-(14-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecylamino)-1-oxoisoindolin- 2-yl)piperidine-2,6-dione (49); 3-(4-(14-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyloxy)-1-oxoisoindolin- 2-yl)piperidine-2,6-dione (50); 5-((14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2 -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (51); 5-((5-(4-(2-(3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propoxy)ethyl)piperazin-1-yl )pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (52); 5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propyl) piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (53); 5-((5-(4-(3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy) -2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (54); 5-(3-(6-(4-(3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)pyridin- 3-yl)propoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (55); 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)ethyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (56); 5-((14-(4-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperidin-1-yl)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2 ,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (57); 5-((5-(2-(4-(3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)ethoxy )pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (58); 5-((5-(4-(2-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)ethyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (59); 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propyl) piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (60); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (61); 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazine-1 -yl)pentyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (62); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl) -3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (63); 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy )pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (64); 5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidine -1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (65); 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy )piperidin-1-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (66); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl )pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (67); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (68); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-4-(trifluoromethyl )pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (69); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (70); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) -3,6,9,12-tetraoxapentadec-14-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (71); 5-((14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2 -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,6,7-trifluoroisoindoline-1,3-dione (72); [5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy) pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione] (73); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) -3,6,9,12-tetraoxapentadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (74); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (75); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (76); 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin- 2-yl)propoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (77); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)hexyl)piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (78); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)oxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (79); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (80); 5-((14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2 -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione (81); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (82); 5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine -2-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (83); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)phenoxy)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (84); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)oxy)cyclobutoxy)isoindoline-1,3-dione (85); 4-((14-(4-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)phenoxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidine -3-yl)isoindoline-1,3-dione (86); 6-((14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2 -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)-dione (87); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (88); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(3,3,3-trifluoro-2-(2-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)ethoxy)propyl)piperidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (89); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(4-((4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)but-2-yn-1-yl)oxy)butoxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione (90); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)octyl)piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (91); 5-((14-((3-chloro-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9, 12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (92); 5-((6-((5-(2,2-difluoro-2-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)ethoxy )pentyl)oxy)hexyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (93); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (94); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (95); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)hexyl)-3-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (96); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (97); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (98); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (99); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-(4-(4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl) pyridin-2-yl)oxy)butoxy)butoxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)isoindoline-1,3-dione (100); 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)azetidin-3-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (101); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (102); 5-((14-((5-(8,9-difluoro-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12- tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (103); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (104); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (105); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-((5-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-yl)pentyl)oxy)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (106); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(4-(6-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl) pyridin-2-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)butoxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione (107); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)oxy)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (108); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)oxy)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (109); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (110); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3- dione (111); 5-((14-((5-(8,9-difluoro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6, 9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (112); 5-((14-((4-chloro-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9, 12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (113); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)butoxy)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (114); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-((5-((1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (115); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((2-(4-(4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)butoxy)butyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (116); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (117); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl) isoindoline-1,3-dione (118); (2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy) -2-(tert-butyl)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (119); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (120); (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-(tert- butyl)-4-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl )ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (121); (2S,4R)-1-((S)-23-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-(tert- butyl)-4-oxo-6,9,12,15,18,21-hexaoxa-3-azatricosanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl )phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (122); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (123); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)phenyl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (124); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (125); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(6-(methyl((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (126); 3-(5-(4-((1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl) piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (127); 3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl) ethyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (128); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1,1,1-trifluoro-6-(2-(2-(2-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)hexan-2-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (129); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)piperidin-1-yl)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (130); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((17-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (131); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((20-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (132); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(6-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)hexyl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (133); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridazin-3-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (134); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)methyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione (135); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-carbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione (136); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(6-(methyl((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)-5-oxopentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (137 ); 5-((14-((5-(5-(difluoromethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12- tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (138); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((3-fluoro-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (139); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((3-methyl-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (140); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyrimidin-2-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (141); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)azetidin-3-yl)oxy) isoindoline-1,3-dione (142); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-6-(trifluoromethyl )pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (143); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hex-5-ynyloxy)isoindoline-1,3-dione (144); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hexyloxy)isoindoline-1,3-dione (145); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)propoxy)pyridin-3-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (146); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)phenyl)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (147); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2 -yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (148); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridazin-3-yl)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (149); 5-(6-(2,2-difluoro-5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (150); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyrimidin-2-yl)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (151); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)azetidin-3-yl)oxy)isoindolin-1,3- dione (152); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3,3,3-trifluoro-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5- methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)oxy)propyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (153) ; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2,2,2-trifluoro-1-((6-((1r,3r)-3-((5-(5- methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)hexyl)oxy)ethyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (154) ; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (155); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (156); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-carbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione (157); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyridazin-4-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (158); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3- dione (159); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (160); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (161); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)butoxy)butoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (162); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (163); 5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl )-6-oxohexyloxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (164); 5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan- 1-carbonyl)piperidin-4-yl)oxy)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (165); 5-((5-((1((1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1 -carbonyl)piperidin-4-yl)oxy)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (166); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)propoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (167); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)propoxy)pyridin-2-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (168); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)oxetan-3-yl)methoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (169); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-((1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (170); 5-((4,4-difluoro-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (171); 5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine -2-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (172); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (173); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methoxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione (174); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-((3-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-carbonyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methoxy)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (175); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-difluoro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (176); 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (177); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(((6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)hexyl)oxy)methyl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (178); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (179) ; 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (180); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)oxy)ethyl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (181); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy )propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (182); 5-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine -2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (183); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((7-(3-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-carbonyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)heptyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (184); (2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy)-4-(4 -methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (185); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy) -4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidin-2-carboxamide (186 ); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy )ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidin- 2-carboxamide (187); 5-(2-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)phenyl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (188); 5-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)phenyl )prop-2-yn-1-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (189); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (190); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)propoxy)methyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (191); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (192); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-oxoethoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (193); 5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (194) ; 5-((14-((5-(4-chloro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9, 12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (195); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl )butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (196); 5-(6-((2,2-difluoro-5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (197) ; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (198) ; 3-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)butoxy)methyl)-N-methyl-N-((1r,3r )-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamide (199); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((7-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)heptyl)oxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (200); (2S,4R)-N-(2-((14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9 ,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl) pyrrolidine-2-carboxamide (201); 2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methoxy)-N-methyl-N-(3-( (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propyl)acetamide (202); 2-((14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-5- (5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)nicotinonitrile (203); 5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-difluoro-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (204); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)propoxy)isoindoline-1,3-dione (205); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (206); 5-((14-((5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl) oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (207); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (208); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (209 ); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(4-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazin-1-yl) -3,6,9,12-tetraoxapentadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (210); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)ethoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (211); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)but-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (212) ; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)isoindolin-1,3-dione (213); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (214); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1R,3r)-3-(isopropyl(2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-methyl -5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)ethyl)amino)cyclobutoxy)isoindoline-1,3-dione (215); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(2-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)ethoxy)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (216); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1R,3r)-3-((2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-methyl- 5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)ethyl)amino)cyclobutoxy)isoindoline-1,3-dione (217); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(4-fluoro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (218); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-difluoro-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (219); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (220); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (221); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyrimidin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (222); 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (223); 3-(5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propoxy)prop-1-yn-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (224); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)propyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (225); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-4,6-difluoro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (226); 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)cyclobutoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (227) ; 3-(5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (228); 2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine -2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-N-methylacetamide (229) ; 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)cyclobutyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (230) ; 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridazin-3-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (231); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyrazin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (232); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (233); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (234); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy )prop-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)nicotinonitrile (235); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(difluoromethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione ( 236); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-methyl-5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3- dione (237); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)prop -1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)nicotinonitrile (238); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(difluoromethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (239) ; 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-methyl-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 240); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (241); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)isoindolin-1,3- dione (242); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 243); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)isoindolin-1,3- dione (244); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 245); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)isoindolin-1,3- dione (246); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 247); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)propoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (248); 3-(5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)propoxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (249); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)hex-2-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (250); 3-(5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)hex-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (251); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(2-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (252); N-(2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)oxy)ethyl)-N-methyl-4 -((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)butanamide (253); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (254); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (255); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (256); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-(((1s,3s)-1-hydroxy-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)methoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (257); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(9-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethoxy)isoindoline-1,3-dione ( 258); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((4-(9-(((1s,3s)-1-hydroxy-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)but-2-in-1 -yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (259); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(3-(4-(((1s,3s)-1-hydroxy-3-((5-(5-methyl-5H -pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)prop-2-in-1-yl)oxy)isoindoline-1 ,3-dione (260); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(3-(4-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)methyl)piperazin-1-yl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (261); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(3-(3-(((1s,3s)-1-hydroxy-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)methoxy)propoxy)propoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (262); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(3-(3-((3-hydroxy-1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)methoxy)propoxy)propoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (263); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-((5'-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )-3'H-spiro[cyclobutan-1,2'-furo[2,3-b]pyridin]-3-yl)oxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione ( 264); 5-((14-((5-(6,8-difluoro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6, 9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (265); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((1-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperidin-4-yl )oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (266); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(2-((1r,3R)-3-((5-(5- methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethyl)cyclobutyl)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (267) ; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((1S,2R)-2-((4-((1r,3R)-3-((5-(5-methyl- 5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)butoxy)methyl)cyclopropyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (268); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(4-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-methyl- 5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)cyclopropyl)methoxy)butoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (269); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(2-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5 -methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)cyclobutyl)cyclopropyl)methoxy)ethoxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3 -dione (270); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-methyl- 5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)cyclobutoxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione (271); 5-(3-(3-(2,2-difluoro-3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (272); 5-(3-(2,2-difluoro-3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (273); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)propoxy)isoindoline-1,3-dione (274) ; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-yn-2-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (275) ; 5-(2-((1,1-difluoro-3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1, 3-dione (276); 3-(5-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (277); 3-(5-(((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy )cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)methyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (278); 3-(5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (279); 5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (280) ; 5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (281) ; 3-(5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-yn-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (282); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-in-1-yl)azetidin-3-yl)oxy)isoindolin-1,3- dione (283); 3-(5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-in-1-yl)azetidin-3-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 284); 5-(2-(2,2-difluoro-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)propoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (285); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)prop-1-in- 1-yl)pyridin-3-yl)oxy)ciutobutoxy)-5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)nicotinonitrile (286); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-methyl-5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (287); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-chloro-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (288); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-fluoro-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (289); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(difluoromethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (290); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(3-((((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline -1,3-dione (291); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-methyl -5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)cyclobutyl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3 -dione (292); 3-(5-(4-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (293); 6-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 ,3(2H)-dione (294); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methoxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3 -dione (295); 2-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)prop-1-in-1-yl)-5 -((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)isonicotinonitrile (296); 2-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)prop-1-in-1-yl)-5-( (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)isonicotinonitrile (297); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(4-methyl-5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3- dione (298); 3-(5-(2-((3-(4-methyl-5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 299); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6- dione (300); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1, 3-dione (301); 6-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)prop-1-in-1-yl)-3 -((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)picolinonitrile (302); 6-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)prop-1-in-1-yl)-3-( (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)picolinonitrile (303); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(6-methyl-5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3- dione (304); 3-(5-(2-((3-(6-methyl-5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 305); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1, 3-dione (306); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6- dione (307); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((2-methyl-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-yn-2-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3- dione (308); 3-(5-(2-((2-methyl-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)but-3-yn-2-yl)oxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 309); 3-(5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)ethynyl)cyclopropoxy)ethoxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (310); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)ethynyl)cyclopropoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (311); 4-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)prop-1-in-1-yl)-2-(4-( (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)benzonitrile (312); 4-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)prop-1-in-1-yl)-2-(4-((1r ,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)benzonitrile (313 ); 3-(5-((3-(4-methyl-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 314); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6- dione (315); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin- 2,6-dione (316); 6-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)prop-1-in-1-yl)-4-(4-((1r ,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)nicotinonitrile (317 ); 3-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)-5-(4-( (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)benzonitrile (318); 3-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)prop-1-in-1-yl)-5-(4-((1r ,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)benzonitrile (319 ); 3-(5-((3-(3-methyl-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 320); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6- dione (321); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin- 2,6-dione (322); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin- 2,6-dione (323); 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((2-methyl-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)but-3-in-2-yl)oxy)isoindolin-1,3- dione (324); 3-(5-((2-methyl-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)but-3-yn-2-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( 325); 3-(5-((2-methyl-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)but-3-in-2-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2, 6-dione (326); 3-(5-((1,1-difluoro-3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin- 2,6-dione (327); 3-(5-((2-methyl-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)but-3-in-2-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2, 6-dione (328); 6-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)-3-methylbut-1-in-1-yl)-4-(4- ((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl) nicotinonitrile (329); 2-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)-3-methylbut-1-in-1-yl)- 5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)isonicotinonitrile (330) .
[183] В настоящее описание включены в применимых случаях композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли присоединения кислоты или основания соединений по настоящему изобретению.[183] Included herein as applicable are compositions containing pharmaceutically acceptable salts, particularly acid or base addition salts, of the compounds of the present invention.
[184] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется по всему описанию для описания в применимых случаях солевой формы одного или более из соединений, описанных в данном документе, которые присутствуют для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента с целью способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот в соответствующих случаях. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, такие как калиевые и натриевые соли, щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые и аммониевые соли, среди ряда других кислот и оснований, хорошо известных в области фармацевтики. Натриевые и калиевые соли являются особенно предпочтительными как соли нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим изобретением.[184] The term "pharmaceutically acceptable salt" is used throughout the specification to describe, as applicable, a salt form of one or more of the compounds described herein that is present to increase the solubility of the compound in the gastric juices of the gastrointestinal tract of a patient to promote dissolution and bioavailability of compounds. Pharmaceutically acceptable salts include salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and acids, as appropriate. Suitable salts include salts derived from alkali metals, such as potassium and sodium salts, alkaline earth metals, such as calcium, magnesium and ammonium salts, among a number of other acids and bases well known in the pharmaceutical field. Sodium and potassium salts are particularly preferred as phosphate neutralizing salts in accordance with the present invention.
[185] Кислоты, которые применяют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеуказанных основных соединений, применимых в настоящем изобретении, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, среди ряда других, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3 нафтоат)] соли.[185] Acids that are used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the above basic compounds useful in the present invention are acids that form non-toxic acid addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable anions, such as, among others, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate [i.e. 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3 naphthoate)] salt.
[186] Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания также могут применяться для получения фармацевтически приемлемых форм солей соединений или производных в соответствии с настоящим изобретением. Химические основания, которые можно применять в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по настоящему изобретению, которые имеют кислотную природу, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, среди прочих, без ограничения соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммониевые или водорастворимые соли присоединения амина, как, например, N-метилглюкаминовые (меглюминовые) и низшие алканоламмониевые, а также другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.[186] Pharmaceutically acceptable base addition salts can also be used to prepare pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds or derivatives of the present invention. Chemical bases that can be used as reagents to prepare pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of the present invention that are acidic in nature are bases that form non-toxic base salts with such compounds. Such non-toxic base salts include, but are not limited to, salts derived from pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg, calcium, zinc and magnesium), ammonium or water-soluble addition salts amine, such as N-methylglucamine (meglumine) and lower alkanolammonium, as well as other basic salts of pharmaceutically acceptable organic amines.
КомпозицииCompositions
[187] В другом аспекте в описании представлены композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, в том числе их соли, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления композиции представляют собой терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.[187] In another aspect, the description provides compositions containing the compounds described herein, including salts thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, the compositions are therapeutic or pharmaceutical compositions containing an effective amount of a compound described herein and a pharmaceutically acceptable carrier.
[188] Количество соединения в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которое может быть объединено с материалами-носителями с получением единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от организма и заболевания, подлежащих лечению, конкретного способа введения. В целом, активные ингредиенты вводят в количестве, составляющем от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг веса тела/сутки в зависимости от эффективности средства. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определять с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективная у 50% популяции). Соотношение дозы, обеспечивающей токсичный эффект, и дозы, обеспечивающей терапевтический эффект, представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как соотношение LD50/ED50. Соединения, характеризующиеся высокими значениями терапевтического индекса, являются предпочтительными. Хотя соединения, характеризующиеся токсичными побочными эффектами, могут применяться, следует принимать меры по разработке системы доставки, которая направляет такие соединения в место пораженной ткани, чтобы свести к минимуму потенциальное повреждение непораженных клеток и, тем самым, снизить побочные эффекты. Данные, полученные в анализах на клеточной культуре и исследованиях на животных, можно использовать при составлении диапазона доз для применения у людей. Доза таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или ее отсутствием. Доза может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от применяемых лекарственной формы и пути введения. Для любого соединения, применяемого в способе по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу можно изначально оценить на основании результатов анализов на клеточной культуре. На животных моделях можно определить дозу для достижения диапазона концентраций вещества, циркулирующего в плазме крови, который включает IC50 (т.е. концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное подавление симптомов), определенную в клеточной культуре. Такая информация может применяться для более точного определения доз, применимых для людей. Уровни в плазме крови можно измерить, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.[188] The amount of a compound in the pharmaceutical composition of the present invention that can be combined with carrier materials to form a single dosage form will vary depending on the organism and disease being treated and the particular route of administration. In general, the active ingredients are administered in amounts ranging from 0.1 mg/kg to 1000 mg/kg body weight/day depending on the effectiveness of the agent. The toxicity and therapeutic efficacy of such compounds can be determined using standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, for example, to determine the LD50 (dose lethal in 50% of the population) and ED50 (dose therapeutically effective in 50% of the population). The ratio of the toxic dose to the therapeutic dose is the therapeutic index and can be expressed as the LD50/ED50 ratio. Compounds having high therapeutic index values are preferred. Although compounds with toxic side effects may be used, care should be taken to develop a delivery system that directs such compounds to the site of diseased tissue to minimize potential damage to unaffected cells and thereby reduce side effects. Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to develop dosage ranges for use in humans. The dose of such compounds is preferably within a circulating concentration range that includes the ED50 with little or no toxicity. The dose may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration. For any compound used in the method of the present invention, a therapeutically effective dose can initially be estimated based on the results of cell culture assays. In animal models, the dose can be determined to achieve a range of circulating plasma concentrations that includes the IC50 (ie, the concentration of the test compound at which half-maximal symptom suppression is achieved) determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine doses applicable to humans. Plasma levels can be measured, for example, using high performance liquid chromatography.
[189] Композиции по настоящему изобретению можно составлять традиционным способом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, а также их можно вводить в виде составов с контролируемым высвобождением. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно применять в данных фармацевтических композициях, включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как проламин сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.[189] The compositions of the present invention can be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers, and can also be administered as controlled release formulations. Pharmaceutically acceptable carriers that can be used in these pharmaceutical compositions include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffers such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, mixtures partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as prolamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, block copolymers of polyethylene and polyoxypropylene, polyethylene glycol and lanolin.
[190] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ, ULM или оба характеризуются аффинностью (IC50) в отношении их соответствующего целевого белка, составляющей менее приблизительно 500 мкМ, 450 мкМ, 400 мкМ, 350 мкМ, 300 мкМ, 250 мкМ, 200 мкМ, 150 мкМз100 мкМ, 50 мкМ, 10 мкМ, 0,10 мкМ, 0,01 мкМ, 0,001 мкМ, 0,1 нМ, 0,01 нМ, 0,001 нМ или меньше. Определение IC50 можно осуществлять с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники в свете настоящего изобретения.[190] In any of the aspects or embodiments described herein, the PTM, ULM, or both have an affinity (IC 50 ) for their respective target protein of less than about 500 μM, 450 μM, 400 μM, 350 μM, 300 µM, 250 µM, 200 µM, 150 µM, 100 µM, 50 µM, 10 µM, 0.10 µM, 0.01 µM, 0.001 µM, 0.1 nM, 0.01 nM, 0.001 nM or less. Determination of IC 50 can be carried out using methods well known to those skilled in the art in light of the present invention.
[191] В любом из аспектов или вариантов осуществления соединения, описанные в данном документе, обеспечивают убиквитинирование целевого белка на уровнях или в количествах, достаточных для обеспечения или индуцирования разрушения целевого белка.[191] In any aspect or embodiment, the compounds described herein provide ubiquitination of a target protein at levels or in amounts sufficient to promote or induce destruction of the target protein.
[192] Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества для желаемого показания, не вызывая серьезных токсических эффектов у пациента, получающего лечение. Предпочтительная доза активного соединения для всех перечисленных в данном документе состояний находится в диапазоне от приблизительно 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг в сутки, в общем от 0,5 до приблизительно 25 мг на килограмм веса тела реципиента/пациента в сутки. Типичная доза для местного применения будет находиться в диапазоне от 0,01 до 5% вес/вес в подходящем носителе.[192] The active compound is included in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent in an amount sufficient to deliver to the patient a therapeutically effective amount for the desired indication without causing serious toxic effects in the patient receiving treatment. The preferred dose of the active compound for all conditions listed herein is in the range from about 10 ng/kg to 300 mg/kg, preferably from 0.1 to 100 mg/kg per day, in general from 0.5 to about 25 mg per day. kilogram of recipient/patient body weight per day. A typical dose for topical application will be in the range of 0.01 to 5% w/w in a suitable vehicle.
[193] Соединение удобно вводить в любой подходящей стандартной лекарственной форме, в том числе без ограничения лекарственной форме, содержащей менее 1 мг, от 1 мг до 3000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму. Доза для перорального введения, составляющая приблизительно 25-250 мг, зачастую является подходящей.[193] The compound is conveniently administered in any suitable unit dosage form, including, but not limited to, a dosage form containing less than 1 mg, 1 mg to 3000 mg, preferably 5 to 500 mg of active ingredient per unit dosage form. An oral dose of approximately 25-250 mg is often appropriate.
[194] Активный ингредиент предпочтительно вводят для достижения максимальных концентраций активного соединения в плазме крови, составляющих приблизительно 0,00001-30 мМ, предпочтительно приблизительно 0,1-30 мкМ. Этого можно достичь, например, посредством внутривенной инъекции раствора или состава активного ингредиента необязательно в солевом растворе или водной среде или введения активного ингредиента в виде болюса. Пероральное введение также является подходящим для достижения эффективных концентраций активного средства в плазме крови.[194] The active ingredient is preferably administered to achieve maximum plasma concentrations of the active compound of about 0.00001-30 mM, preferably about 0.1-30 μM. This can be achieved, for example, by intravenous injection of a solution or formulation of the active ingredient, optionally in saline or aqueous media, or by administering the active ingredient as a bolus. Oral administration is also suitable to achieve effective plasma concentrations of the active agent.
[195] Концентрация активного соединения в составе лекарственного средства будет зависеть от скоростей абсорбции, распределения, инактивации и экскреции лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что величины дозы также будут варьировать в зависимости от тяжести состояния, подлежащего облегчению. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением специалиста, осуществляющего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или применения на практике заявляемой композиции. Активный ингредиент можно вводить за один раз или можно разделить на несколько меньших доз, подлежащих введению с различными интервалами времени.[195] The concentration of the active compound in the drug formulation will depend on the rates of absorption, distribution, inactivation and excretion of the drug, as well as other factors known to those skilled in the art. It should be noted that dosage levels will also vary depending on the severity of the condition being alleviated. It should also be understood that for any particular subject, specific dosage regimens should be adjusted over time in accordance with individual need and the professional judgment of the specialist administering or supervising the administration of the compositions, and that the concentration ranges set forth herein are illustrative only and are not intended to limitations on the scope or practical application of the claimed composition. The active ingredient may be administered at one time or may be divided into several smaller doses to be administered at various time intervals.
[196] При введении внутривенно предпочтительные носители представляют собой физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).[196] When administered intravenously, the preferred vehicles are physiological saline or phosphate-buffered saline (PBS).
[197] В одном варианте осуществления активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, как, например, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биологически разлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевую кислоту, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочную кислоту. Способы получения таких составов будут очевидны специалистам в данной области техники.[197] In one embodiment, the active compounds are formulated with carriers that will protect the compound from rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters and polylactic acid can be used. Methods for preparing such compositions will be apparent to those skilled in the art.
[198] Липосомные суспензии также могут представлять собой фармацевтически приемлемые носители. Их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США №4522811 (который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Например, липосомные составы можно получить путем растворения подходящего(-их) липида(-ов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, оставляя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Затем водный раствор активного соединения вносят в контейнер. Затем контейнер вращают вручную для отделения липидного материала от стенок контейнера и диспергирования липидных агрегатов, за счет чего образуется липосомная суспензия.[198] Liposomal suspensions may also be pharmaceutically acceptable carriers. They can be prepared in accordance with methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811 (which is incorporated herein by reference in its entirety). For example, liposome formulations can be prepared by dissolving a suitable lipid(s) (such as stearoylphosphatidylethanolamine, stearoylphosphatidylcholine, arachadoylphosphatidylcholine and cholesterol) in an inorganic solvent, which is then evaporated, leaving a thin film of dried lipid on the surface of the container. The aqueous solution of the active compound is then added to the container. The container is then manually rotated to separate the lipid material from the walls of the container and disperse the lipid aggregates, thereby forming a liposome suspension.
Способы введенияMethods of administration
[199] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, терапевтические композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, могут быть в любой подходящей лекарственной форме, выполненной с возможностью доставки любым подходящим путем. Например, соединения можно вводить любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в том числе трансдермально, в форме жидкости, крема, геля или твердой форме, ректально, назально, буккально, вагинально, или с помощью имплантированного резервуара, или в форме аэрозоля.[199] In any of the aspects or embodiments described herein, therapeutic compositions containing the compounds described herein may be in any suitable dosage form capable of delivery by any suitable route. For example, the compounds can be administered by any suitable route, for example, orally, parenterally, intravenously, intradermally, subcutaneously or topically, including transdermally, in liquid, cream, gel or solid form, rectally, nasally, buccally, vaginally, or via implanted reservoir, or in aerosol form.
[200] Термин «парентеральный», используемый в данном документе, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии. Композиции предпочтительно вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.[200] The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional, and intracranial injection or infusion techniques. The compositions are preferably administered orally, intraperitoneally or intravenously.
[201] Соединения, описанные в данном документе, можно вводить одной дозой или разделенными дозами пероральным, парентеральным или местным путями. Введение активного соединения может варьироваться от непрерывного (внутривенное вливание) до нескольких пероральных введений в сутки (например, Q.I.D.) и может включать среди прочих путей введения пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать средство, усиливающее проникновение), буккальное, подъязычное и суппозиторное введение. Таблетки для перорального применения, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, также можно применять для увеличения биодоступности соединений при пероральном пути введения. Наиболее эффективная лекарственная форма будет зависеть от фармакокинетических характеристик конкретного выбранного средства, а также тяжести заболевания у пациента.[201] The compounds described herein can be administered in a single dose or in divided doses by oral, parenteral or topical routes. Administration of the active compound may range from continuous (intravenous infusion) to multiple oral administrations per day (e.g., Q.I.D.) and may include, among other routes of administration, oral, topical, parenteral, intramuscular, intravenous, subcutaneous, transdermal (which may include a penetration enhancer ), buccal, sublingual and suppository administration. Enteric-coated oral tablets can also be used to increase the bioavailability of compounds via the oral route. The most effective dosage form will depend on the pharmacokinetic characteristics of the particular agent chosen, as well as the severity of the patient's disease.
[202] Также может использоваться введение соединений в виде спреев, туманов или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или ингаляционного введения. Соединения, описанные в данном документе, можно вводить в формах с немедленным высвобождением, с высвобождением через определенные промежутки времени или с замедленным или контролируемым высвобождением. Формы с замедленным или контролируемым высвобождением предпочтительно вводят перорально, но также в суппозиторной и трансдермальной или других формах для местного применения. Внутримышечные инъекции в липосомной форме также можно применять для контроля или замедления высвобождения соединения в месте инъекции.[202] Administration of compounds in the form of sprays, mists or aerosols for intranasal, intratracheal or inhalation administration may also be used. The compounds described herein can be administered in immediate release, timed release, or sustained or controlled release forms. Sustained or controlled release forms are preferably administered orally, but also in suppository and transdermal or other topical forms. Intramuscular injections in liposomal form can also be used to control or slow the release of the compound at the injection site.
[203] Стерильные инъекционные формы композиций, описанных в данном документе, могут представлять собой водную или маслянистую суспензию. Данные суспензии можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильные инъекционные раствор или суспензию в нетоксичных разбавителе или растворителе, приемлемых для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами-носителями и растворителями, которые можно применять, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их производные, представляющие собой глицериды, являются применимыми для получения инъекционных препаратов, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее средство, представляющее собой длинноцепочечный спирт, такой как указанный в фармакопеи Швейцарии или подобный спирт.[203] Sterile injectable forms of the compositions described herein can be an aqueous or oleaginous suspension. These suspensions can be formulated according to techniques known in the art, using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic diluent or solvent suitable for parenteral administration, for example, a solution in 1,3-butanediol. Acceptable carrier media and solvents that can be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are traditionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any light, fixed oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and their glyceride derivatives are useful for the preparation of injectables, as are natural pharmaceutically acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated forms. These oil solutions or suspensions may also contain a diluent or dispersant which is a long chain alcohol such as that specified in the Swiss Pharmacopoeia or a similar alcohol.
[204] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально в любой лекарственной форме, приемлемой для перорального введения, в том числе без ограничения в капсулах, таблетках, водных суспензиях или растворах. В случае таблеток для перорального применения общепринятые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости также можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или красящие вещества. Композиции для перорального применения обычно будут включать инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение или его производное, представляющее собой пролекарство, можно объединять со вспомогательными веществами и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие вещества и/или вспомогательные материалы включают как часть композиции.[204] The pharmaceutical compositions described herein can be administered orally in any dosage form acceptable for oral administration, including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. For oral tablets, conventional carriers include lactose and corn starch. Lubricants such as magnesium stearate are also typically added. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. If aqueous suspensions are required for oral administration, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. Certain sweeteners, flavorings, or colors may also be added if desired. Compositions for oral administration will generally include an inert diluent or edible carrier. They may be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound or a prodrug derivative thereof can be combined with excipients and administered in the form of tablets, lozenges or capsules. Pharmaceutically compatible binders and/or auxiliary materials are included as part of the composition.
[205] Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединения подобного происхождения: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, диспергирующее вещество, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующее вещество, такое как ароматизатор с запахом мяты перечной, метилсалицилат или ароматизатор с запахом апельсина. Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать в дополнение к материалу вышеуказанного типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или кишечнорастворимых средств.[205] Tablets, pills, capsules, lozenges, etc. may contain any of the following ingredients or compounds of similar origin: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a dispersing agent such as alginic acid, Primogel or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotes; a glidant such as colloidal silica; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring agent such as peppermint flavor, methyl salicylate, or orange flavor. If the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to the above type of material, a liquid carrier such as a fatty oil. In addition, unit dosage forms may contain various other materials that alter the physical form of the dosage form, such as coatings of sugar, shellac, or enteric agents.
[206] Активное соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде компонента настойки, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и красящие средства, а также вкусоароматические добавки.[206] The active compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered as a component of a tincture, suspension, syrup, cachet, chewing gum, or the like. The syrup may contain, in addition to the active compounds, sucrose as a sweetener and certain preservatives, dyes and coloring agents, and flavoring agents.
[207] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить посредством смешивания средства с подходящим не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.[207] Alternatively, the pharmaceutical compositions described herein can be administered in the form of suppositories for rectal administration. These can be prepared by mixing the agent with a suitable non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.
[208] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить местно. Подходящие составы для местного применения легко получить для каждой из таких областей или органов. Местное применение по отношению к нижнему отделу кишечника можно осуществлять с помощью состава, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), или подходящего состава для спринцевания. Также можно применять приемлемые для местного применения трансдермальные пластыри. Для местных применений фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают без ограничения минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, соединение, представляющее собой пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгированный воск и воду. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения соединения можно наносить в виде покрытия на стент, который хирургическим путем имплантируют пациенту, с целью предотвращения окклюзии в стенте у пациента или снижения вероятности ее возникновения.[208] The pharmaceutical compositions of the present invention can also be administered topically. Suitable topical formulations are readily available for each of these areas or organs. Topical application to the lower intestine can be achieved using a rectal suppository formulation (see above) or a suitable douche formulation. Transdermal patches that are acceptable for topical use may also be used. For topical applications, the pharmaceutical compositions can be formulated in the form of a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more carriers. Carriers for topical administration of the compounds of the present invention include, but are not limited to, mineral oil, petrolatum, white petrolatum, a propylene glycol compound, polyoxyethylene, polyoxypropylene, emulsified wax and water. In certain preferred aspects of the present invention, the compounds can be coated on a stent that is surgically implanted in a patient to prevent or reduce the likelihood of occlusion of the stent in the patient.
[209] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск в виде сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.[209] Alternatively, the pharmaceutical compositions can be formulated in the form of a suitable lotion or cream containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
[210] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции можно составлять в виде тонкодисперсных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным значением рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным значением рН с консервантом, таким как хлорид бензалкония, или без него. В качестве альтернативы, для офтальмологических применений фармацевтические композиции можно составлять в форме мази, как, например, с вазелином.[210] For ophthalmic use, the pharmaceutical compositions can be formulated as fine suspensions in isotonic, sterile, pH-adjusted saline, or preferably as solutions in isotonic, sterile, pH-adjusted saline, with or without a preservative such as benzalkonium chloride. Alternatively, for ophthalmic applications, the pharmaceutical compositions can be formulated in ointment form, such as with Vaseline.
[211] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить с помощью назального аэрозоля или посредством ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического составления, и их можно получать в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.[211] The pharmaceutical compositions of the present invention can also be administered by nasal aerosol or by inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation and may be prepared as saline solutions using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to increase bioavailability, fluorocarbons and/or other conventional solubilizing or dispersing agents. .
[212] Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может содержаться в ампулах, одноразовых шприцах или многодозовых флаконах, изготовленных из стекла или пластика.[212] Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, subcutaneous or topical use may include the following components: a sterile diluent such as water for injection, saline, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers such as acetates, citrates or phosphates; and agents to regulate tonicity such as sodium chloride or dextrose. The drug for parenteral administration may be contained in ampoules, disposable syringes, or multi-dose vials made of glass or plastic.
[213] Также следует понимать, что конкретный режим дозирования и схема лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от ряда факторов, в том числе от активности конкретного применяемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и оценки лечащего врача, а также тяжести конкретного заболевания или состояния, подлежащих лечению.[213] It should also be understood that the specific dosage regimen and treatment regimen for any particular patient will depend on a number of factors, including the potency of the particular compound administered, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, rate excretion, drug combinations and the judgment of the treating physician, as well as the severity of the particular disease or condition being treated.
[214] Пациента или субъекта, нуждающихся в терапии с применением соединений, описанных в данном документе, можно лечить с помощью введения пациенту (субъекту) эффективного количества соединения, в том числе его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо отдельно, либо в комбинации с другими известными средствами.[214] A patient or subject in need of therapy with the compounds described herein can be treated by administering to the patient (subject) an effective amount of a compound, including pharmaceutically acceptable salts, solvates or polymorphs thereof, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, either alone or in combination with other known agents.
Совместное введениеJoint introduction
[215] Болезненные состояния при состояниях, которые можно лечить с применением соединений или композиций в соответствии с настоящим описанием, включают без ограничения, например, рак (например, рак предстательной железы) и болезнь Кеннеди. В определенных вариантах осуществления терапевтические или фармацевтические композиции содержат эффективное количество дополнительного биологического или биологически активного средства, например, средства, эффективного для лечения рака, которое вводят совместно.[215] Disease conditions that can be treated with the compounds or compositions herein include, but are not limited to, cancer (eg, prostate cancer) and Kennedy's disease. In certain embodiments, the therapeutic or pharmaceutical compositions contain an effective amount of an additional biological or biologically active agent, for example, an agent effective for treating cancer, which is co-administered.
[216] Под термином «совместное введение» или «комбинированная терапия» следует понимать, что по меньшей мере два соединения или композиции вводят пациенту в одно и то же время, так что эффективные количества или концентрации каждого из двух или более соединений могут быть обнаружены у пациента в заданный момент времени. Хотя соединения в соответствии с настоящим изобретением можно совместно вводить пациенту в одно и то же время, термин охватывает введение двух и более средств как в одно и то же время, так и в различные моменты времени при условии, что эффективные концентрации всех совместно введенных соединений или композиций обнаруживаются у субъекта в заданный момент времени. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения одно или более соединений по настоящему изобретению, описанных выше, вводят совместно в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным биологически активным средством, в том числе, в частности, противораковым средством. В особенно предпочтительных аспектах настоящего изобретения совместное введение соединений приводит к синергическому терапевтическому эффекту, в том числе противораковой терапии.[216] By "co-administration" or "combination therapy" it is meant that at least two compounds or compositions are administered to a patient at the same time such that effective amounts or concentrations of each of the two or more compounds can be detected in patient at a given point in time. Although the compounds of the present invention can be co-administered to a patient at the same time, the term covers the administration of two or more agents either at the same time or at different times, provided that the effective concentrations of all co-administered compounds or compositions are detected in the subject at a given point in time. In certain preferred aspects of the present invention, one or more of the compounds of the present invention described above are co-administered in combination with at least one additional biologically active agent, including, in particular, an anticancer agent. In particularly preferred aspects of the present invention, coadministration of the compounds results in a synergistic therapeutic effect, including anticancer therapy.
[217] В другом аспекте в описании представлена композиция, содержащая эффективное количество двух или более соединений PROTAC, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит эффективное количество или количество, обеспечивающее синергический эффект, другого биологически активного средства, которое не является соединением PROTAC.[217] In another aspect, the description provides a composition containing an effective amount of two or more PROTAC compounds described herein and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, the composition further comprises an effective or synergistic amount of another biologically active agent that is not a PROTAC compound.
[218] Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества по меньшей мере одного бифункционального соединения в соответствии с настоящим изобретением, и одно или более из соединений, описанных далее в данном документе, все в эффективных количествах, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или вспомогательного вещества, представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.[218] Pharmaceutical compositions containing combinations of an effective amount of at least one bifunctional compound according to the present invention, and one or more of the compounds described later herein, all in effective amounts, in combination with a pharmaceutically effective amount of a carrier, additive, or excipients constitute a further aspect of the present invention.
[219] Термин «биологически активное средство» используется для описания средства, отличного от соединений PROTAC, описанных в данном документе, которое применяют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в качестве средства с биологической активностью для содействия осуществления предполагаемой терапии, ингибирования и/или предупреждения/профилактики, для которых применяют соединения по настоящему изобретению. Предпочтительные биологически активные средства для применения согласно данному документу включают те средства, которые содействуют осуществлению предполагаемой терапии, например, ингибиторы P-gp или средства, которые обладают фармакологической активностью, подобной таковой, для которой применяют или вводят соединения по настоящему изобретению, и включают, например, противонейродегенеративные средства.[219] The term "biologically active agent" is used to describe an agent, other than the PROTAC compounds described herein, that is used in combination with the compounds of the present invention as an agent with biological activity to facilitate the intended therapy, inhibition and/or prevention /prophylaxis for which the compounds of the present invention are used. Preferred biologically active agents for use herein include those that promote the intended therapy, for example, P-gp inhibitors or agents that have pharmacological activity similar to that for which the compounds of the present invention are used or administered, and include, for example , anti-neurodegenerative agents.
[220] Термин «Р-gp» используется для описания «гликопротеина, влияющего на проникающую способность» или Р-гликопротеина (АВСВ1), который был открыт в 1976 году в клетках грызунов. Присутствие «эндогенного или физиологического» P-gp представляет собой потенциальную проблему для достижения целенаправленного воздействия с помощью терапевтических средств. Р-gp экспрессируется в барьерных тканях в местах, недосягаемых для действия лекарственных средств (например, гематоэнцефалический барьер), и в секреторных/всасывающих тканях (например, желудочно-кишечный тракт) (Cordon-Cardo et al., 1989, 1990). Белок выполняет функцию защиты клетки и влияет на общий фармакокинетический профиль многочисленных лекарственных средств посредством их активного выкачивания из внутриклеточной среды (отток), за счет чего снижается проникающая способность лекарственного средства в отношении барьерных тканей. В частности, отток, обеспечиваемый P-gp, снижает проникающую способность лекарственного средства в отношении мембран желудочно-кишечного тракта и может привести к сниженному системному воздействию лекарственного средства. Отток, обеспечиваемый P-gp, также снижает доступ лекарственного средства в гематоэнцефалический барьер. Ингибиторы P-gp могут косвенно способствовать эффективности посредством увеличения воздействия PROTAC, в частности, воздействия в ЦНС[220] The term "P-gp" is used to describe "penetration-influencing glycoprotein" or P-glycoprotein (ABCB1), which was discovered in 1976 in rodent cells. The presence of “endogenous or physiological” P-gp poses a potential challenge to achieving targeted effects with therapeutic agents. P-gp is expressed in barrier tissues at sites inaccessible to drugs (eg, blood-brain barrier) and in secretory/absorbent tissues (eg, gastrointestinal tract) (Cordon-Cardo et al., 1989, 1990). The protein functions as a cell protector and influences the overall pharmacokinetic profile of numerous drugs by actively pumping them out of the intracellular environment (efflux), thereby reducing drug penetration into barrier tissues. In particular, the efflux mediated by P-gp reduces drug permeation of gastrointestinal membranes and may result in reduced systemic drug exposure. The efflux mediated by P-gp also reduces drug access into the blood-brain barrier. P-gp inhibitors may indirectly contribute to efficacy by increasing PROTAC exposure, particularly CNS exposure
[221] Термин «дополнительное противонейродегенеративное средство» используется для описания противонейродегенеративного средства, которое можно объединять с соединениями PROTAC в соответствии с настоящим описанием для лечения нейродегенеративных заболеваний.[221] The term “additional anti-neurodegenerative agent” is used to describe an anti-neurodegenerative agent that can be combined with PROTAC compounds as described herein for the treatment of neurodegenerative diseases.
[222] В определенных вариантах осуществления PROTAC применяют вместе с ингибиторами P-gp.[222] In certain embodiments, PROTACs are used in conjunction with P-gp inhibitors.
[223] В определенных дополнительных вариантах осуществления ингибиторы P-gp выбраны из группы, состоящей из без ограничения амиодарона, азитромицина, каптоприла, кларитромицина, циклоспорина, пиперина, кверцетина, хинидина, хинина, резерпина, ритонавира, тариквидара, элакридара и верапамила.[223] In certain additional embodiments, the P-gp inhibitors are selected from the group consisting of, but not limited to, amiodarone, azithromycin, captopril, clarithromycin, cyclosporine, piperine, quercetin, quinidine, quinine, reserpine, ritonavir, tariquidar, elacridar, and verapamil.
Способы леченияTreatment options
[224] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования убиквитинирования и разрушения белка у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения PROTAC, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в модулировании убиквитинирования белка и разрушения белка у субъекта. В определенных вариантах осуществления белок представляет собой тау-белок.[224] In another aspect, the present invention provides methods for modulating ubiquitination and protein degradation in a subject, such as a cell, tissue, mammal, or human patient, the method comprising administering an effective amount of a PROTAC compound described herein or a composition, containing an effective amount of the compound, to a subject, wherein the compound or composition containing the compound is effective in modulating protein ubiquitination and protein degradation in the subject. In certain embodiments, the protein is tau protein.
[225] В определенных вариантах осуществления в описании представлен способ регуляции активности белка, представляющего собой тау-белок, посредством разрушения агрегатов тау-белка у нуждающегося пациента, предусматривающий введение указанному пациенту количества соединения, описанного в данном документе, пациенту.[225] In certain embodiments, the disclosure provides a method of regulating the activity of a tau protein by disrupting tau protein aggregates in a patient in need, comprising administering to the patient an amount of a compound described herein to the patient.
[226] В еще одних дополнительных вариантах осуществления в описании представлен способ лечения болезненного состояния или состояния у пациента, где нарушение регуляции активности белка (агрегация и накопление тау-белка) является ответственным за указанное болезненное состояние или состояние, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, указанному пациенту для обеспечения регуляции активности указанного белка у указанного пациента. В определенных вариантах осуществления белок представляет собой тау-белок.[226] In still further embodiments, the disclosure provides a method of treating a disease state or condition in a patient wherein dysregulated protein activity (tau protein aggregation and accumulation) is responsible for said disease state or condition, wherein said method comprises administering to said to a patient, an effective amount of a compound described herein to said patient to provide regulation of the activity of said protein in said patient. In certain embodiments, the protein is tau protein.
[227] Термины «лечить», «осуществлять лечение» и «лечение» и т.д., используемые в данном документе, относятся к любому действию, обеспечивающему пользу для пациента, которому могут вводить соединения по настоящему изобретению, в том числе лечение любого болезненного состояния или состояния, модулируемых за счет белка, с которым связываются соединения по настоящему изобретению. Болезненные состояния или состояния, в том числе неврологические и нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, изложены в данном документе выше.[227] The terms “treat,” “treat,” and “treat,” etc., as used herein, refer to any action that provides benefit to a patient to whom the compounds of the present invention may be administered, including treatment of any a disease state or condition modulated by a protein to which the compounds of the present invention bind. Disease conditions or conditions, including neurological and neurodegenerative diseases, that can be treated with the compounds of the present invention are set forth above herein.
[228] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования убиквитинирования и разрушения тау-белка у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество соединения, описанного в данном документе, субъекту, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в модулировании убиквитинирования и разрушения тау-белка у субъекта.[228] In another aspect, the present invention provides methods for modulating the ubiquitination and degradation of tau protein in a subject, such as a cell, tissue, mammal, or human patient, the method comprising administering an effective amount of a compound described herein or composition containing an effective amount of a compound described herein to a subject, wherein the compound or composition containing the compound is effective in modulating the ubiquitination and degradation of tau protein in the subject.
[229] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с накоплением или агрегацией тау-белка, у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение или композиция, содержащая данное соединение, являются эффективными в лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с агрегацией тау-белка, у субъекта.[229] In another aspect, the present invention provides methods for treating or alleviating a disease symptom associated with the accumulation or aggregation of tau protein in a subject, such as a cell, tissue, mammal or human patient, the method comprising administering an effective amount of the compound described herein, or a composition containing an effective amount of the compound, to a subject in need thereof, wherein the compound or composition containing the compound is effective in treating or alleviating a symptom of a tau protein aggregation disease in the subject.
[230] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой неврологическое расстройство, в том числе без ограничения отсутствие прозрачной перегородки, приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенез мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию, телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, синдром Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные карвенозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглиев, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивную гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, мио клони ческу ю энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологическое осложнение волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную ангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I (ранее известный как), синдром Рамсея-Ханта II (ранее известный как), энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.[230] In certain embodiments, the disease or disorder is a neurological disorder, including, without limitation, absence of septum pellucidum, acquired epileptiform aphasia, acute disseminated encephalomyelitis, ADHD, Eydie-Holmes syndrome, Eydie syndrome, adrenoleukodystrophy, agenesis of the corpus callosum, agnosia, Ecardi syndrome, neurological complications of AIDS, Alexander disease, Alpers disease, alternating hemiplegia, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, anencephaly, aneurysm, Angelman syndrome, angiomatosis, anoxia, aphasia, apraxia, arachnoid cysts, arachnoiditis, Arnold-Chiari malformation, arteriovenous malformation , Asperger's syndrome, ataxia, ataxia, telangiectasia, forms of ataxia and cerebellar/spinocerebellar degeneration, attention deficit hyperactivity disorder, autism, autonomic dysfunction, back pain, Barth syndrome, Batten disease, Becker myotonia, Behçet's disease, Bell's palsy, benign essential blepharospasm, benign focal amyotrophy, benign intracranial hypertension, Bernhardt-Roth syndrome, Binswanger disease, blepharospasm, Bloch-Sulzberger syndrome, brachial plexus injury during childbirth, brachial plexus injury, Bradbury-Eggleston syndrome, brain and spinal cord tumors, cerebral aneurysm , brain damage, Brown-Séquard syndrome, bulbospinal muscular atrophy, Canavan disease, carpal tunnel syndrome, causalgia, cavernomas, cavernous angioma, cavernous malformation, central palsy syndrome, pyramidal palsy, central pain syndrome, cephalic disorders, cerebellar degeneration, cerebellar hypoplasia , cerebral aneurysm, cerebral arteriosclerosis, cerebral atrophy, cerebral form of beriberi, cerebral gigantism, cerebral hypoxia, cerebral palsy, cerebrooculofacioskeletal syndrome, Charcot-Marie-Tooth disease, Chiari malformation, chorea, chorea-acanthocytosis, chronic inflammatory demy Elinating polyneuropathy (CIDP), chronic orthostatic intolerance, chronic pain, Cockayne syndrome type II, Coffin-Lowry syndrome, COFS, colpocephaly, coma and persistent vegetative state, complex regional pain syndrome, congenital facial diplegia, congenital myasthenia, congenital myopathy, congenital carvenous vascular malformations , corticobasal degeneration, temporal arteritis, craniosynostosis, Creutzfeldt-Jakob disease, cumulative traumatic disorders, Cushing's syndrome, inclusion cytomegaly, cytomegalovirus infection, opso-myoclonal syndrome, Dandy-Walker syndrome, Dawson's disease, de Morsier syndrome, deep brain stimulation for disease Parkinson's, Dejerine-Klumpke's palsy, dementia, multi-infarct dementia, semantic dementia, subcortical dementia, dementia with Lewy bodies, progressive cerebellar ataxia, dentorubral atrophy, dermatomyositis, developmental dyspraxia, Devic's syndrome, diabetic neuropathy, diffuse sclerosis, autonomic dystonia, dysgraphia, dyslexia this , dysphagia, dyspraxia, cerebellar myoclonic dyssynergia of Hunt, progressive cerebellar dyssynergia, forms of dystonia, epileptic encephalopathy of early childhood, empty sella syndrome, lethargic encephalitis, cranial hernia, encephalopathy, encephalotrigeminal angiomatosis, epilepsy, paralysis and Duchenne-Herb and Dejerine- Klumpke, Erb's spinal palsy, Fabry's disease, Fahr's syndrome, syncope, familial dysautonomia, familial hemangioma, familial idiopathic calcification of the basal ganglia, familial periodic paralysis, familial spastic paralysis, febrile seizures, Fisher's syndrome, floppy child syndrome, Friedreich's hereditary ataxia, frontotemporal dementia, Gaucher disease, Gerstmann syndrome, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, giant cell arteritis, giant cell inclusion disease, globoid cell leukodystrophy, glossopharyngeal neuralgia, Guillain-Barre syndrome, Hallervorden-Spatz disease, traumatic brain injury, headache , prolonged hemicrania, hemifacial spasm, alternating hemiplegia, hereditary neuropathies, hereditary paraplegia, polyneuritis-like hemeralopic heredoataxia, herpes zoster, ganglion neuralgia, Hirayama syndrome, Eydie-Holmes syndrome, holoprosencephaly, HTLV-1-associated myelopathy yu, Huntington's disease, hydroanencephaly, hydrocephalus , normal pressure hydrocephalus, hydromyelia, hyperfunction, hypercortisolism, hypersomnia, hypertension, infantile hypotension, hypoxia, immune-mediated encephalomyelitis, myositis with inclusion bodies, pigmentary dermatosis, infantile hypotonia, infantile neuroaxonal dystrophy, infantile form of phytanic acid storage disease, infantile form of Refsum's disease, infant spasms, inflammatory myopathy, inencephaly, intestinal lipodystrophy, intracranial cysts, intracranial hypertension, Isaac's syndrome, Joubert syndrome, Kearns-Sayre syndrome, Kennedy disease, Kinsbourne syndrome, Kleine-Levin syndrome, Klippel-Feil syndrome, Klippel-Trenaunay syndrome (KTS) , Klüver-Bucy syndrome, Korsakoff amnestic syndrome, Krabbe disease, Kugelberg-Welander disease, kuru, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, Landau-Klefner syndrome, neuropathy of the lateral cutaneous nerve of the thigh, Wallenberg syndrome, learning disabilities, Leigh disease, Lennox syndrome -Gastaut, Lesch-Nyhan syndrome, leukodystrophy, Levine-Critchley syndrome, dementia with Lewy bodies, lipid storage diseases, lissencephaly, locked-in syndrome, Lou Gehrig's disease, neurological complications of lupus, neurological complications of Lyme disease, Machado-Joseph disease, macroencephaly, manic syndrome, macroencephaly, Melkersson-Rosenthal syndrome, meningitis, meningitis and encephalitis, Menkes disease, meralgia paresthetica, metachromatic leukodystrophy, microcephaly, migraine, Miller-Fisher syndrome, microstroke, mitochondrial myopathies, Mobius syndrome, monomelic amyotroph Iu, motor neuron diseases , Moya-Moya disease, mucolipidoses, mucopolysaccharidoses, multifocal motor neuropathy, multi-infarct dementia, multiple sclerosis, multiple system atrophy, multiple system atrophy with orthostatic hypotension, muscular dystrophy, congenital myasthenia, myasthenia gravis, myelinoclastic diffuse sclerosis, myoclonus encephalopathy in infants, myoclonus, myopathy, congenital myopathy, thyrotoxic myopathy, myotonia, myotonia congenita, narcolepsy, neuroacanthocytosis, neurodegeneration with iron accumulation in the brain, neurofibromatosis, neuroleptic malignant syndrome, neurological complications of AIDS, neurological complications of Lyme disease, neurological consequences of cytomegalovirus infection, neurological manifestations of Pompe disease, neurological complication of lupus, neuromyelitis optica, neuromyotonia, neuronal ceroid lipofuscinosis, neuronal migration disorders, hereditary neuropathy, neurosarcoidosis, neurotoxicity, carvenous angioma, Niemann-Pick disease, normal pressure hydrocephalus, occipital neuralgia, obesity, latent spinal cord dysraphism, Otachar syndrome s , olivopontocerebellar atrophy, opsoclonus-myoclonus, orthostatic hypotension, O'Sullivan-MacLeod syndrome, overload syndrome, chronic pain, pain, pantothenate kinase-associated neurodegeneration, paraneoplastic syndromes, paresthesia, Parkinson's disease, paroxysmal choreoathetosis, paroxysmal hemicrania, Paris-Romberg syndrome, Pelizaeus-Merzbacher disease, Pen-Choqueir II syndrome, perineural cysts, periodic paralysis, peripheral neuropathy, periventricular leukomalacia, persistent vegetative state, pervasive developmental disorders, phytanic acid storage disease, Pick's disease, pinched nerve, piriformis syndrome, pituitary tumors, polymyositis , Pompe disease, porencephaly, postherpetic neuralgia, post-infectious encephalomyelitis, post-polio syndrome, postural hypotension, postural orthostatic tachycardia syndrome, postural tachycardia syndrome, progressive cerebellar dyssynergia, primary lateral sclerosis, primary progressive aphasia, prion diseases, progressive hemifacial atrophy iu, progressive motor ataxia, progressive multifocal leukoencephalopathy, progressive sclerosing polydystrophy, progressive supranuclear palsy, prosopagnosia, benign intracranial hypertension, Ramsay-Hunt syndrome I (formerly known as), Ramsay-Hunt syndrome II (formerly known as), Rasmussen's encephalitis, sympathetic reflex dystrophy, Refsum's disease, infantile Refsum's disease, repetitive motion disorder, tunnel syndrome, restless legs syndrome, retrovirus-associated myelopathy, Rett syndrome, Reye syndrome, Riley-Day syndrome, perihilar cysts of the sacral nerve, St. Vitus's dance, salivary gland disease , Sandhoff's disease, Schilder's disease, schizencephaly, Seitelberger's disease, seizure disorder, semantic dementia, septo-optic dysplasia, shaken baby syndrome, herpes zoster, Shy-Drager syndrome, Sjögren's syndrome, sleep apnea, sleeping sickness, Sotos syndrome, spasticity, spina bifida, spinal cord infarction, spinal cord injury, spinal cord tumors, spinal muscular atrophy, spinocerebellar atrophy, spinocerebellar degeneration, Steele-Richardson-Olszewski syndrome, muscle stiffness syndrome, striatonigral degeneration, stroke, Sturge-Weber syndrome, subacute sclerosing panencephalitis, subcortical arteriosclerotic encephalopathy, short-term attacks of unilateral neuralgic headache with conjunctival injection and lacrimation, swallowing dysfunction, Sydenham's chorea, syncope, syphilitic spinal sclerosis, syringohydromyelia, syringomyelia, systemic erythematous lupus, tabes spinal cord, tardive disk inesia, Tarlov cysts, Tay's disease Sachs, temporal arteritis, tethered spinal cord syndrome, Thomsen's myotonia, scalene muscle syndrome, thyrotoxic myopathy, trigeminal neuralgia, Todd's palsy, Tourette's syndrome, transient ischemic attack, transmissible spongiform encephalopathies, transverse myelitis, traumatic brain injury, tremor, trigeminal neuralgia, tropical spastic paraparesis, tuberous sclerosis, cavernous angioma, vasculitis, including temporal arteritis, Economo disease, Hippel-Lindau disease (VHL), Recklinghausen disease, Wallenberg syndrome, Werdnig-Hoffmann disease, Wernicke-Korsakoff syndrome, West syndrome, whiplash injury , Whipple's disease, Williams' syndrome, Wilson's disease, X-linked spinobulbar muscular atrophy or Zellweger's syndrome.
[231] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой по меньшей мере одно из болезни Хантингтона, мышечной дистрофии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Баттена, повреждений спинного мозга и головного мозга, судорожных расстройств, эпилепсии, опухоли головного мозга, менингита, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, нейрофиброматоза, депрессии, бокового амиотрофического склероза, артериовенозной мальформации, аневризмы головного мозга, дуральных артериовенозных фистул, головной боли, расстройств памяти, периферической нейропатии, постгерпетической невралгии, опухоли спинного мозга и инсульта.[231] In certain embodiments, the disease or disorder is at least one of Huntington's disease, muscular dystrophy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Batten disease, spinal cord and brain injury, seizure disorder, epilepsy, brain tumor, meningitis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, neurofibromatosis, depression, amyotrophic lateral sclerosis, arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, dural arteriovenous fistula, headache, memory disorders, peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, spinal cord tumor and stroke.
[232] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.[232] In certain embodiments, the disease or disorder is Alzheimer's disease.
[233] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с накоплением или агрегацией тау-белка. у субъекта, например, в клетке, ткани, у млекопитающего или пациента-человека, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или композиции, содержащей эффективное количество данного соединения, и эффективного количества или количества, обеспечивающего синергический эффект, другого биологически активного средства субъекту, нуждающемуся в этом, где композиция, содержащая данное соединение, является эффективной в лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с накоплением или агрегацией тау-белка, у субъекта посредством разрушения/ингибирования тау-белка.[233] In another aspect, the present invention provides methods for treating or alleviating a disease symptom associated with the accumulation or aggregation of tau protein. in a subject, for example, in a cell, tissue, mammal or human patient, wherein the method comprises administering an effective amount of a compound described herein, or a composition containing an effective amount of the compound, and an effective amount or amount providing a synergistic effect, another biologically active agent to a subject in need thereof, wherein the composition containing the compound is effective in treating or alleviating a symptom of a disease associated with the accumulation or aggregation of tau protein in the subject by destroying/inhibiting tau protein.
[234] В определенных вариантах осуществления заболевание, подлежащее лечению, представляет собой неврологическое расстройство. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.[234] In certain embodiments, the disease being treated is a neurological disorder. In a preferred embodiment, the subject is a human.
[235] В определенных дополнительных вариантах осуществления дополнительное биологически активное средство представляет собой противонейродегенеративное средство.[235] In certain additional embodiments, the additional biologically active agent is an anti-neurodegenerative agent.
[236] В альтернативных аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния посредством разрушения белка или полипептида, за счет которых модулируется болезненное состояние или состояние, предусматривающему введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе выше, необязательно в комбинации с дополнительным биологически активным средством. Способ в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения большого количества неврологических болезненных состояний или состояний посредством введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе.[236] In alternative aspects, the present invention provides a method of treating a disease state by disrupting a protein or polypeptide by which the disease state or condition is modulated, comprising administering to said patient or subject an effective amount of at least one compound described herein above, optionally in combination with an additional biologically active agent. The method in accordance with the present invention can be used to treat a wide variety of neurological disease states or conditions by administering an effective amount of at least one compound described herein.
[237] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы идентификации эффектов разрушения белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.[237] In another aspect, the present invention provides methods for identifying the effects of degradation of proteins of interest in a biological system using compounds of the present invention.
НаборыSets
[238] В другом аспекте в описании представлены наборы, содержащие соединения или композиции, описанные в данном документе. Набор может рекламироваться, распространяться или продаваться в виде изделия для осуществления способов по настоящему изобретению. Кроме того, наборы по настоящему изобретению могут предпочтительно содержать инструкции, которые описывают подходящее применение. Такие наборы можно удобно применять, например, в клинических условиях, для лечения пациентов с неврологическими расстройствами.[238] In another aspect, the description provides kits containing the compounds or compositions described herein. The kit may be advertised, distributed, or sold as an article for implementing the methods of the present invention. In addition, kits of the present invention may preferably contain instructions that describe suitable use. Such kits can be conveniently used, for example, in a clinical setting to treat patients with neurological disorders.
ПримерыExamples
[239] Соединения PROTAC по настоящему изобретению являются эффективными в расщеплении тау-белка. Иллюстративные соединения представлены в таблицах 1 и 2 посредством данных in vitro некоторых выбранных соединений в таблицах 2 и 3, показывающих расщепление тау-белка. Исследования in vivo, демонстрирующие расщепление тау-белка, проиллюстрированы на фигуре 1.[239] The PROTAC compounds of the present invention are effective in degrading tau protein. Exemplary compounds are presented in Tables 1 and 2 through in vitro data of some selected compounds in Tables 2 and 3 showing tau protein degradation. In vivo studies demonstrating tau protein degradation are illustrated in Figure 1.
Общие способы химического синтезаGeneral methods of chemical synthesis
[240] Синтез заявленных химерных соединений можно проводить в соответствии с общими процедурами синтеза, известными из литературных источников. Пути синтеза, показанные на схемах в настоящем изобретении, описаны как один из способов, который может применяться для получения необходимых соединений. Также можно применять другие способы, известные специалистам в области синтеза. ULM и РТМ, описанные на схемах, представляют собой только одно из множества ULM и РТМ, описанных в данной заявке.[240] The synthesis of the claimed chimeric compounds can be carried out in accordance with general synthesis procedures known from the literature. The synthetic routes shown in the schemes in the present invention are described as one of the methods that can be used to obtain the desired compounds. Other methods known to those skilled in the art of synthesis may also be used. The ULMs and PTMs described in the diagrams represent only one of many ULMs and PTMs described in this application.
Способ LC-MS для анализа чистоты (контроль качества)LC-MS method for purity analysis (quality control)
[241] Способ LCMS[241] LCMS method
Оборудование: Agilent infinity 1260 LC; TOF-масс-спектрометр Agilent 6230Equipment: Agilent infinity 1260 LC; Agilent 6230 TOF mass spectrometer
Анализ проводили на колонке Poroshell 120 ЕС С18 (50 мм × 3,0 мм (внутренний диаметр), диаметр наполнителя 2,7 мкм) при45°С.The analysis was carried out on a Poroshell 120 EC C18 column (50 mm × 3.0 mm (inner diameter), packing diameter 2.7 μm) at 45°C.
Используемыми растворителями являются:The solvents used are:
А = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде.A = 0.1% v/v solution of formic acid in water.
В = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.B = 0.1% v/v solution of formic acid in acetonitrile.
Используемый градиент является следующим.The gradient used is as follows.
УФ-детектирование представляет собой усредненный сигнал от длины волны 210 нм до 350 нм, и масс-спектры записывали на масс-спектрометре с применением ионизации электрораспылением в режиме положительной ионизации.UV detection is an averaged signal from 210 nm to 350 nm, and mass spectra were recorded on a mass spectrometer using electrospray ionization in positive ionization mode.
[242] Сокращения[242] Abbreviations
ACN: ацетонитрилACN: Acetonitrile
Boc2O: ди-трет-бутилдикарбонатBoc 2 O: di-tert-butyl dicarbonate
DCM: дихлорметанDCM: dichloromethane
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламинDIPEA: N,N-diisopropylethylamine
DMA: N,N-диметилацетамидDMA: N,N-dimethylacetamide
DMF: N,N-диметилформамидDMF: N,N-dimethylformamide
ЕА: этилацетатEA: ethyl acetate
HATU: 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатHATU: 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматографияHPLC: High Performance Liquid Chromatography
LC-MS: жидкостная хроматография с масс-спектрометриейLC-MS: liquid chromatography with mass spectrometry
мин.: минутыmin: minutes
МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфирMTBE: methyl tert-butyl ether
РЕ: петролейный эфирPE: petroleum ether
К.т.: комнатная температураK.t.: room temperature
SPB: перборат натрияSPB: sodium perborate
tBu: трет-бутилtBu: tert-butyl
TBACl: хлорид тетрабутиламмонияTBACl: Tetrabutylammonium chloride
TFA: трифторуксусная кислотаTFA: trifluoroacetic acid
THF: тетрагидрофуранTHF: tetrahydrofuran
TLC: тонкослойная хроматографияTLC: thin layer chromatography
TMS: триметилсилилTMS: trimethylsilyl
tR: время удерживанияt R : retention time
TsCl: п-толуолсульфонилхлоридTsCl: p-toluenesulfonyl chloride
[243] Промежуточные соединения на основе фрагмента, нацеливающегося на убиквитинлигазу Е3 (ULM), и фрагмента, нацеливающегося на белок (РТМ)[243] E3 ubiquitin ligase targeting moiety (ULM) and protein targeting moiety (PTM) intermediates
[244] Промежуточное соединение 1. (2S,4R)-1-[(2S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ULM-1)[244] Intermediate 1. (2S,4R)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3- thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (ULM-1)
Стадия 1. Получение 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрилаStep 1. Preparation of 4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)benzonitrile
[245] В перемешиваемый раствор 4-бромбензонитрила (20 г, 109,88 ммоль) в DMA (250 мл) в атмосфере азота добавляли 4-метил-1,3-тиазол (21,88 г, 220,67 ммоль), ацетат палладия(II) (743 мг, 3,31 ммоль) и ацетат калия (21,66 г, 220,71 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 150°С и перемешивали при данной температуре в течение 5 часов, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 1 л воды и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент : этилацетат/петролейный эфир, об. : об. = 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 91%) в виде белого твердого вещества.[245] To a stirred solution of 4-bromobenzonitrile (20 g, 109.88 mmol) in DMA (250 ml) under a nitrogen atmosphere was added 4-methyl-1,3-thiazole (21.88 g, 220.67 mmol), acetate palladium(II) (743 mg, 3.31 mmol) and potassium acetate (21.66 g, 220.71 mmol) at room temperature. The resulting mixture was heated to 150°C and stirred at this temperature for 5 hours, after which completion of the reaction was indicated by LC-MS. The mixture was cooled to room temperature, diluted with 1 L of water and extracted with ethyl acetate (300 ml x 3). The organic layers were combined, washed with brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: ethyl acetate/petroleum ether, v:v . = 1:5) to obtain the title compound (yield: 91%) as a white solid.
Стадия 2. Получение [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метанаминаStep 2. Preparation of [4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methanamine
[246] В перемешиваемый раствор 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрила (35 г, 174,77 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл) добавляли порциями LiAlH4 (20 г, 526,32 ммоль) при 0°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Смесь охлаждали до 0°С, затем гасили путем добавления воды (20 мл, добавляли медленно), водн. раствора NaOH (15%, 20 мл) и воды (60 мл). Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (об.:об.=10:1)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 56%) в виде желтого масла.[246] To a stirred solution of 4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)benzonitrile (35 g, 174.77 mmol) in tetrahydrofuran (1000 ml) was added LiAlH 4 (20 g, 526.32 mmol) at 0°C for 10 minutes in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was then stirred at 60°C for 3 hours, after which completion of the reaction was indicated by LC-MS. The mixture was cooled to 0°C, then quenched by adding water (20 ml, added slowly), aq. NaOH solution (15%, 20 ml) and water (60 ml). The resulting mixture was then extracted with ethyl acetate (300 ml x 2). The organic layers were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: dichloromethane/methanol (v:v). =10:1)) to obtain the title compound (yield: 56%) as a yellow oil.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилатаStep 3. Preparation of tert-butyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]carbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate
[247] В перемешиваемый раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2,7 г, 11,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли DIPEA (2,52 г, 19,50 ммоль), HATU (4,47 г, 11,76 ммоль) и [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метанамин (2 г, 9,79 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент : дихлорметан/метанол (об. : об. = 20:1)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 56%) в виде желтого твердого вещества.[247] Into a stirred solution of (2S,4R)-1-[(tert-butoxy)carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (2.7 g, 11.68 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml) DIPEA (2.52 g, 19.50 mmol), HATU (4.47 g, 11.76 mmol) and [4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methanamine were added (2 g, 9.79 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, after which completion of the reaction was indicated by LC-MS. The reaction mixture was diluted with 20 ml of water and extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The organic layers were combined, washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: dichloromethane/methanol (v:v). = 20:1)) to obtain the title compound (yield: 56%) as a yellow solid.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридаStep 4. Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
[248] В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (45 г, 107,78 ммоль) в диоксане, добавляли хлороводород в диоксане (4 н., 300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердые вещества собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке продукта (выход: 98%) в виде желтого твердого вещества.[248] Into a 1 L round bottom flask containing tert-butyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl ]carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (45 g, 107.78 mmol) in dioxane, add hydrogen chloride in dioxane (4 N, 300 ml). The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. The solids were collected by filtration to obtain the title product (yield: 98%) as a yellow solid.
Стадия 5. Получение трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбаматаStep 5. Preparation of tert-butyl-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl) phenyl]methyl]carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
[249] В перемешиваемый раствор (2S)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-3,3-диметилбутановой кислоты (15,7 г, 68,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (500 мл) добавляли DIPEA (29,2 г, 225,9 ммоль), HATU (25,9 г, 68,1 ммоль) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (20,0 г, 56,5 ммоль) при комнатной температуре.[249] Into a stirred solution of (2S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-3,3-dimethylbutanoic acid (15.7 g, 68.0 mmol) in N,N-dimethylformamide (500 ml ) DIPEA (29.2 g, 225.9 mmol), HATU (25.9 g, 68.1 mmol) and (2S,4R)-4-hydroxy-N-{[4-(4-methyl-1 ,3-thiazol-5-yl)-phenyl]methyl}pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (20.0 g, 56.5 mmol) at room temperature.
[250] Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, с помощью LC-MS показывали образование необходимого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент : этилацетат/петролейный эфир (об. : об. = 2:1)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 51%) в виде желтого твердого вещества.[250] The resulting solution was stirred at room temperature for 16 hours and LC-MS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml x 3). The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium chloride (50 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/petroleum ether). v:v = 2:1)) to give the title compound (yield: 51%) as a yellow solid.
Стадия 6. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (ULM-1)Step 6. Synthesis of (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5 -yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (ULM-1)
[251] В перемешиваемый раствор трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (12 г, 22,61 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли раствор хлороводорода в диоксане (4 н., 80 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего с помощью LC-MS показывали завершение реакции. Осажденные твердые вещества собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке продукта (выход: 48%) в виде желтого твердого вещества.[251] Into a stirred solution of tert-butyl-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5- yl)phenyl]methyl]carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate (12 g, 22.61 mmol) in dioxane (20 ml) add a solution of hydrogen chloride in dioxane (4 N, 80 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours, after which completion of the reaction was indicated by LC-MS. The precipitated solids were collected by filtration to obtain the title product (yield: 48%) as a yellow solid.
[252] d: 48%) в виде желтого твердого вещества.[252] d: 48%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,84-9,82 (s, 1Н), 7,58-7,54 (m, 4H), 4,71 4,41 (m, 4H), 4,13-4,08 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 2,60-2,58 (s, 3H), 2,35-2,07 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 9H). LC-MS (ES+): масса/заряд 431,11 [MH+], tR=0,73 мин. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71 4.41 (m, 4H) , 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2 .35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 9H). LC-MS (ES + ): mass/charge 431.11 [MH + ], t R =0.73 min.
Промежуточное соединение 2. (2S,4R)-1-[(S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ULM-2)Intermediate 2. (2S,4R)-1-[(S)-2-Amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (ULM-2)
Стадия 1. Получение (S)-трет-бутил-1-(4-бромфенил)-этилкарбаматаStep 1. Preparation of (S)-tert-butyl-1-(4-bromophenyl)-ethylcarbamate
[253] В смесь (S)-1-(4-бромфенил)этанамина (3,98 г, 19,9 ммоль) и NaHCO3 (1,24 г, 14,8 ммоль) в H2O (10 мл) и этилацетате (10 мл) добавляли (Вос)2O (5,20 г, 23,8 ммоль) при 5°С. Реакцию продолжали осуществлять в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество собирали и суспендировали в смеси гексана (10 мл) и H2O (10 мл) в течение 0,5 часа. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,9 г, 98,7%).[253] In a mixture of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine (3.98 g, 19.9 mmol) and NaHCO 3 (1.24 g, 14.8 mmol) in H 2 O (10 ml) and ethyl acetate (10 ml) was added (Boc) 2O (5.20 g, 23.8 mmol) at 5°C. The reaction was continued for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was filtered. The solid was collected and suspended in a mixture of hexane (10 ml) and H 2 O (10 ml) for 0.5 hour. The mixture was filtered and the solid was collected and dried in an oven at 50°C to obtain the title compound as a white solid (5.9 g, 98.7%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,28 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (s, 9Н), 4,55-4,60 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (br, 1Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 4.55-4.60 (m, 1H ), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (br, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H).
Стадия 2. Получение (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанамина гидрохлоридаStep 2. Preparation of (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethanamine hydrochloride
[254] Смесь (S)-трет-бутил-1-(4-бромфенил)этилкарбамата (4,0 г, 13,3 ммоль), 4-метилтиазола (2,64 г, 26,6 ммоль), ацетата палладия(II) (29,6 мг, 0,13 ммоль) и ацетата калия (2,61 г, 26,6 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали. В фильтрат добавляли H2O (50 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали в печи при 50°С с получением (S)-трет-бутил-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамата (3,48 г, 82,3%) в виде серого твердого вещества.[254] Mixture of (S)-tert-butyl-1-(4-bromophenyl)ethylcarbamate (4.0 g, 13.3 mmol), 4-methylthiazole (2.64 g, 26.6 mmol), palladium acetate ( II) (29.6 mg, 0.13 mmol) and potassium acetate (2.61 g, 26.6 mmol) in DMF (10 ml) were stirred at 90° C. under N 2 atmosphere for 18 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was filtered. H 2 O (50 ml) was added to the filtrate and the resulting mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered. The solid was collected by filtration and dried in an oven at 50°C to give (S)-tert-butyl-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethylcarbamate (3.48 g, 82.3% ) as a gray solid.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,33 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,38 (s, 9Н), 2,46 (s, 3Н), 4,64-1,68 (m, 1H), 7,23 (br d, 0,5Н), 7,39 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,44 (d,J=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (br d, 0,5Н), 8,99 (s, 1Н); LC-MS [M+1]+: 319,5 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 4. 64-1.68 (m, 1H), 7.23 (br d, 0.5H), 7.39 (d, J=8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (br d, 0.5H), 8.99 (s, 1H); LC-MS [M+1] + : 319.5
[255] Данное твердое вещество (1,9 г, 6,0 ммоль) растворяли в 4 н. гидрохлориде в метаноле (5 мл, 20 ммоль, полученный из ацетилхлорида и метанола) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч., затем концентрировали и растирали с простым эфиром. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали и высушивали в печи при 60°С с получением (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанамина гидрохлорида (1,3 г, 85%) в виде светло-зеленого твердого вещества.[255] This solid (1.9 g, 6.0 mmol) was dissolved in 4 N. hydrochloride in methanol (5 ml, 20 mmol, prepared from acetyl chloride and methanol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours, then concentrated and triturated with ether. The mixture was filtered and the solid was collected and dried in an oven at 60°C to give (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethanamine hydrochloride (1.3 g, 85%) as light -green solid.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,56 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,41-4,47 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,4 Гц), 8,75 (s, 3H), 9,17 (s, 1H); LC-MS [M+1]+: 219,2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H) , 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz), 8.75 (s, 3H), 9.17 (s, 1H); LC-MS [M+1] + : 219.2
Стадия 3. Получение (2S,4R)-1-{(S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислотыStep 3. Preparation of (2S,4R)-1-{(S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl}-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid
[256] Добавляли HATU (2,15 г, 5,7 ммоль) в раствор (S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3,3-диметилбутановой кислоты (1,25 г, 5,4 моль), (2S,4R)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (0,98 г, 5,4 ммоль) и DIPEA (2,43 г, 18,9 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл X 4). Объединенный органический слой промывали 5% лимонной кислотой (10 мл × 2), насыщенного раствора NaHCO3 (10 мл × 2), солевого раствора (10 мл × 2) и высушивали над Na2SO4. Органический раствор фильтровали и концентрировали с получением (2S,4R)-метил-1-{(S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (1,93 г, выход 100%). Данный неочищенный продукт (1,93 г) и гидрат гидроксида лития (2,2 г, 54 ммоль) помещали в THF (20 мл) и H2O (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. THF удаляли путем концентрирования. Остаток разбавляли ледяной водой (10 мл) и медленно регулировали до рН 2-3 с помощью 3 н. HCI. Полученную суспензию фильтровали, промывали с помощью H2O (6 мл × 2). Твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали в печи при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,4 г, 75% за две стадии).[256] Add HATU (2.15 g, 5.7 mmol) to a solution of (S)-2-(tert-butoxycarbonyl)amino-3,3-dimethylbutanoic acid (1.25 g, 5.4 mol), ( 2S,4R)-methyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride (0.98 g, 5.4 mmol) and DIPEA (2.43 g, 18.9 mmol) in DMF (10 ml) at 0°C in nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (15 ml X 4). The combined organic layer was washed with 5% citric acid (10 mL x 2), saturated NaHCO 3 solution (10 mL x 2), brine (10 mL x 2) and dried over Na 2 SO 4 . The organic solution was filtered and concentrated to give (2S,4R)-methyl-1-{(S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl}-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate as pale -yellow oil (1.93 g, 100% yield). This crude product (1.93 g) and lithium hydroxide hydrate (2.2 g, 54 mmol) were taken into THF (20 ml) and H 2 O (10 ml). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. THF was removed by concentration. The residue was diluted with ice water (10 ml) and slowly adjusted to pH 2-3 with 3N. HCI. The resulting suspension was filtered and washed with H 2 O (6 ml x 2). The solid was collected by filtration and dried in an oven at 50°C to give the title compound as a white solid (1.4 g, 75% in two steps).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 6,50 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,19 (br s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 4,25 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,16 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,57-3,66 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,94 (s, 9H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.50 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.25 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.08-2 .13 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.94 (s, 9H).
Стадия 4. Получение (2S,4R)-1-[(S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (ULM-2)Step 4. Preparation of (2S,4R)-1-[(S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (ULM-2)
[257] Добавляли HATU (1,6 г, 4,2 ммоль) в перемешиваемый раствор, содержащий (2S,4R)-1-{(S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (1,21 г, 3,5 ммоль), (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанамина гидрохлорид (0,9 г, 3,5 ммоль) и DIPEA (1,36 г, 10,5 ммоль) в безводном THF (15 мл), при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной смеси до температуры окружающей среды и ее продолжали перемешивать в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. THF удаляли путем концентрирования. К остатку добавляли воду (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали. Твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением белого твердого вещества. Данное твердое вещество помещали в метанол (10 мл) и добавляли активированный уголь (150 мг). Полученную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, пока она находилась в горячем состоянии. К фильтрату добавляли воду (5 мл) при 80°С. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и продолжали перемешивать в течение 18 часов. Суспензию фильтровали. Твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением трет-бутил-{(S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси]-2-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамоил]пирролидин-1-ил}-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамата (1,41 г, 74,2%) в виде белого твердого вещества.[257] Add HATU (1.6 g, 4.2 mmol) to the stirred solution containing (2S,4R)-1-{(S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl }-4-hydroxypyrrolidin-2-carboxylic acid (1.21 g, 3.5 mmol), (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethanamine hydrochloride (0.9 g, 3.5 mmol) and DIPEA (1.36 g, 10.5 mmol) in anhydrous THF (15 ml), at 0°C. The resulting mixture was heated to ambient temperature and continued stirring for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. THF was removed by concentration. Water (15 ml) was added to the residue and the resulting mixture was stirred for 4 hours. The resulting mixture was filtered. The solid was collected and dried in an oven at 50°C to obtain a white solid. This solid was taken into methanol (10 ml) and activated carbon (150 mg) was added. The resulting mixture was heated at 80°C and stirred for 1 hour. The mixture was filtered while it was hot. Water (5 ml) was added to the filtrate at 80°C. The resulting mixture was cooled to ambient temperature and continued stirring for 18 hours. The suspension was filtered. The solid was collected and oven dried at 50°C to give tert-butyl-{(S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy]-2-[(S)-1-(4-(4 -methylthiazol-5-yl)phenyl)ethylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl}-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (1.41 g, 74.2%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,05 (s, 9Н), 1,42 (s, 9Н), 1,47 (d, J=7,2 Гц, 3H), 2,04-2,10 (m, 1Н), 2,53 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,58 (dd, J=11,2 Гц, 3,2 Гц, 1H), 4,11 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,22 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,51 (br, 1H), 4,79 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,04-5,11 (m, 1H), 5,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36-7,42 (m, 4H), 7,61 (d, J=7,6 Гц 1H), 8,68 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.05 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.04- 2.10 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.58 (dd, J=11, 2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H ), 4.79 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 -7.42 (m, 4H), 7.61 (d, J=7.6 Hz 1H), 8.68 (s, 1H).
[258] Данное твердое вещество (1,04 г, 1,9 ммоль) растворяли в 4 н. хлороводороде в метаноле (3,0 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали с удалением всех летучих веществ при пониженном давлении с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество добавляли в ТВМЕ (5 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество собирали и высушивали в печи при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г, 100%).[258] This solid (1.04 g, 1.9 mmol) was dissolved in 4 N. hydrogen chloride in methanol (3.0 ml) and the mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was concentrated to remove all volatiles under reduced pressure to obtain a light yellow solid. The solid was added to TBME (5 ml) and the resulting mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered and the solid was collected and dried in an oven at 50°C to obtain the title compound (0.92 g, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,03 (s, 9Н), 1,38 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,72-1,79 (m, 1H), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,48-3,52 (m, 1H), 3,75-3,79 (m, 1H), 3,88-3,90 (m, 1H), 4,31 (br, 1H), 4,56 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,89-4,95 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,20 (br, 3H), 8,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 9,22 (s, 1H); 13C ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 170,7, 167,1, 153,0, 146,5, 145,7, 132,5, 129,4, 129,3, 126,9, 69,4, 59,3, 58,5, 56,9, 48,3, 38,4, 34,8, 26,6, 23,0, 15,7; LC-MS [M+1]+: 445,6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H) , 2.09-2.14 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3 ,88-3.90 (m, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.56 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.20 (br, 3H), 8.67 (d, J=7 .6 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H); 13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 170.7, 167.1, 153.0, 146.5, 145.7, 132.5, 129.4, 129.3, 126.9, 69 ,4, 59.3, 58.5, 56.9, 48.3, 38.4, 34.8, 26.6, 23.0, 15.7; LC-MS [M+1] + : 445.6
Промежуточное соединение 3. (2S,4R)-4-Гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид (ULM-3)Intermediate 3. (2S,4R)-4-Hydroxy-N-(2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-1-((S)-3-methyl-2-(1 -oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (ULM-3)
Стадия 1. Получение 2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрилаStep 1. Preparation of 2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzonitrile
[259] Перемешивали смесь 4-бром-2-гидроксибензонитрила (15 г, 76 ммоль), 4-метилтиазола (14 мл, 152 ммоль), KOAc (14,9 г, 152 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,34 г, 1,52 ммоль) в сухом NMP (125 мл) при 110°С в течение 6 часов в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь сначала охлаждали до комнатной температуры, затем разделяли между EtOAc и водой. Объединенную органическую фракцию фильтровали и фильтрат промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (100 мл) и повторно выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт обрабатывали холодным МеОН (80 мл). Полученный осадок собирали посредством фильтрации, промывали с помощью МеОН (20 мл) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (10,5 г, 64%).[259] A mixture of 4-bromo-2-hydroxybenzonitrile (15 g, 76 mmol), 4-methylthiazole (14 ml, 152 mmol), KOAc (14.9 g, 152 mmol) and Pd(OAc) 2 (0. 34 g, 1.52 mmol) in dry NMP (125 ml) at 110°C for 6 hours under nitrogen. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was first cooled to room temperature, then partitioned between EtOAc and water. The combined organic fraction was filtered and the filtrate was washed with water, brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was dissolved in toluene (100 ml) and re-evaporated to give the crude product. The crude product was treated with cold MeOH (80 ml). The resulting precipitate was collected by filtration, washed with MeOH (20 mL) and dried under vacuum to give the title compound as a light yellow solid (10.5 g, 64%).
LC/MS: 217,2 [М+1]+.LC/MS: 217.2 [M+1] + .
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,49 (s, 3H), 7,07 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,07 (s, 1H), 11,34 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H), 7.07 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).
Стадия 2. Получение 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенолаStep 2. Preparation of 2-(aminomethyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenol
[260] В раствор 2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрила (2,9 г, 13,41 ммоль) в сухом THF (150 мл) добавляли порциями LiAlH4 (1,5 г, 40,23 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь охлаждали на бане с ледяной водой, затем осторожно добавляли Na2SO4 ⋅10H2O (5 г) и перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре четыре раза промывали с помощью 10% МеОН в DCM. Объединенные фильтраты концентрировали с получением неочищенного 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенола в виде светло-желтого твердого вещества (2,0 г, 68%). Его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[260] To a solution of 2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzonitrile (2.9 g, 13.41 mmol) in dry THF (150 ml) was added LiAlH 4 (1.5 g, 40 .23 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 50°C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was cooled in an ice water bath, then Na 2 SO 4 ⋅ 10H 2 O (5 g) was carefully added and stirred at this temperature for 1 hour. The mixture was filtered and the filter cake was washed four times with 10% MeOH in DCM. The combined filtrates were concentrated to give crude 2-(aminomethyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenol as a light yellow solid (2.0 g, 68%). It was used in the next step without further purification.
LCMS: 221,2 [М+Н]+.LCMS: 221.2 [M+H] + .
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,43 (s, 3H), 3,54 (br, 2Н), 6,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,81 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.43 (s, 3H), 3.54 (br, 2H), 6.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
Стадия 3. Получение (S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислотыStep 3. Preparation of (S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoic acid
[261] Добавляли L-валин (4,37 г, 37,3 ммоль) в раствор фталевого дикарбоксальдегида (5,0 г, 37,3 ммоль) в ацетонитриле (350 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии и фильтрат медленно охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок фильтровали и высушивали с получением (S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислоты в виде белого твердого вещества (6,45 г, 74%).[261] Add L-valine (4.37 g, 37.3 mmol) to a solution of phthalic dicarboxaldehyde (5.0 g, 37.3 mmol) in acetonitrile (350 ml). The resulting mixture was heated at reflux for 5 hours. The reaction mixture was filtered while hot and the filtrate was slowly cooled to room temperature. The resulting precipitate was filtered and dried to give (S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoic acid as a white solid (6.45 g, 74%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,85 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,0 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,25 2,34 (m, 1Н), 4,51 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,54 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,64 (d, J=18,0 Гц, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,63 (d, J=3,6 Гц, 2H), 7,72 (d, J=7,6 Гц, 1H), 13,01 (br, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.25 2, 34 (m, 1H), 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J=18.0 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.63 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 13.01 (br, 1H).
Стадия 4. Получение (2S,4R)-метил-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксилатаStep 4. Preparation of (2S,4R)-methyl-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate
[262] В раствор, содержащий гидрохлорид метилового сложного эфира 4-гидрокси-L-пролина (1,0 г, 5,52 ммоль), (S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутановую кислоту (1,16 г, 4,97 ммоль) и DIPEA (2,58 г, 20 ммоль) в сухом DMF (15 мл), добавляли HATU (3,8 г, 10 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением от 30 до 50% EtOAc в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,21 г, 67,6%).[262] In a solution containing 4-hydroxy-L-proline methyl ester hydrochloride (1.0 g, 5.52 mmol), (S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butane acid (1.16 g, 4.97 mmol) and DIPEA (2.58 g, 20 mmol) in dry DMF (15 ml), HATU (3.8 g, 10 mmol) was added at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was washed with water, brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The residue was purified by silica gel chromatography using 30 to 50% EtOAc in hexane as eluant to give the title compound as a light yellow solid (1.21 g, 67.6%).
LCMS: 361,3 [М+1]+.LCMS: 361.3 [M+1] + .
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислотыStep 5. Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
[263] Смесь, содержащую (2S,4R)-метил-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксилат (1,2 г, 3,33 ммоль), LiOH⋅H2O (559 мг, 13,32 ммоль) в THF (20 мл) и H2O (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl до рН 1-2 и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,05 г, выход 91%).[263] A mixture containing (2S,4R)-methyl-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate (1, 2 g, 3.33 mmol), LiOH ⋅ H 2 O (559 mg, 13.32 mmol) in THF (20 ml) and H 2 O (10 ml), stirred at room temperature for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was acidified with 1 N. HCl to pH 1-2 and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the title compound as a light yellow solid (1.05 g, 91% yield).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0,91 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,05 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,30 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 2H), 2,44-2,50 (m, 1H), 3,75 (dd, J=11,2, 3,2 Гц, 1H), 4,42 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,66 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,83 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.30 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H).
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидаStep 6. Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-1-((S)-3-methyl-2-(1 -oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[264] В раствор, содержащий (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (1,0 г, 2,89 ммоль), 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенол (954 мг, 4,33 ммоль) и DIPEA (1,5 г, 11,55 ммоль) в DMF (20 мл), добавляли HATU (2,2 г, 5,77 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением от 2 до 5% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (650 мг, выход 43%).[264] In a solution containing (2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid (1, 0 g, 2.89 mmol), 2-(aminomethyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenol (954 mg, 4.33 mmol) and DIPEA (1.5 g, 11.55 mmol) in DMF (20 ml), HATU (2.2 g, 5.77 mmol) was added at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Completion of the reaction was indicated by TLC. The mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was washed with water, brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The residue was purified by silica gel column chromatography using 2 to 5% MeOH in DCM to give the title compound as a light yellow solid (650 mg, 43% yield).
LCMS: 549,2 [М+Н]+ LCMS: 549.2 [M+H] +
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,96-2,01 (m, 1H), 2,34-2,40 (m, 1H), 2,47-2,53 (m, 4H), 3,61 (dd, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 4,29-4,37 (m, 2H), 4,38 4,41 (m, 1H), 4,47-4,50 (m, 2H), 4,64-4,69 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,90 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (t, J=6,4 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,27 (br, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.96-2, 01 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 4H), 3.61 (dd, J=11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.38 4.41 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 2H), 4.64-4.69 (m , 2H), 4.72 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7 .14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.76 (d, J=7 .6 Hz, 1H), 8.03 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.27 (br, 1H).
Промежуточное соединение 4. (2R,4S)-1-[(S)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (ULM-4)Intermediate 4. (2R,4S)-1-[(S)-2-Amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (ULM-4)
[265] Данное соединение синтезировали с применением такого же способа, как описанный в получении ULM-2, с применением (2R,4S)-метил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,14 (s, 9Н), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,00-2,05 (m, 1Н), 2,51-2,58 (m, 1Н), 2,65 (s, 3H), 3,77-3,81 (m, 1Н), 3,88-3,92 (m, 1H), 4,06 (br, 1H), 4,41-4,46 (m, 1Н), 4,56- 4,60 (m, 1H), 5,07-5,12 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 10,02 (s, 1H). LC-MS [М+Н]+: 445,3[265] This compound was synthesized using the same method as described in the preparation of ULM-2 using (2R,4S)-methyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 1.14 (s, 9H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H) , 2.51-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4 .06 (br, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 10.02 (s, 1H). LC-MS [M+H] + : 445.3
Промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 6. Трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1R)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (ULM-5-A) и трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1S)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (ULM-5-B)Intermediate 5 and Intermediate 6. Tert-butyl-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-{[(1R)-2-hydroxy-1-[4-( 4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl}pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate (ULM-5-A) and tert-butyl-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-{[(1S)-2-hydroxy-1-[4-(4-methyl-1,3- thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl}pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate (ULM-5-B)
Стадия 1. Синтез 2-(4-бромфенил)оксиранаStep 1. Synthesis of 2-(4-bromophenyl)oxirane
[266] Нагревали смесь 4-бромбензальдегида (2,52 г, 13,6 ммоль), йодида триметилсульфония (2,87 г, 14,1 ммоль), воды (0,65 мл, 36,1 ммоль) и гидроксида калия (1,56 г, 27,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) до 55°С в течение 4 часов. Полученный раствор разделяли между водой и диэтиловым эфиром и органический слой промывали водой, разбавленной хлористоводородной кислотой и солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Получали неочищенный продукт, 2-(4-бромфенил)оксиран (2,20 г, выход 81,8%), посредством удаления органического растворителя при пониженном давлении, при этом его применяли для следующей реакции без очистки.[266] Heat a mixture of 4-bromobenzaldehyde (2.52 g, 13.6 mmol), trimethylsulfonium iodide (2.87 g, 14.1 mmol), water (0.65 ml, 36.1 mmol) and potassium hydroxide ( 1.56 g, 27.7 mmol) in acetonitrile (20 ml) to 55°C for 4 hours. The resulting solution was partitioned between water and diethyl ether, and the organic layer was washed with water, dilute hydrochloric acid and brine and dried over sodium sulfate. The crude product, 2-(4-bromophenyl)oxirane (2.20 g, 81.8% yield), was obtained by removing the organic solvent under reduced pressure and used for the next reaction without purification.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,74 (1Н, q, J=2,8 Гц), 3,14 (1H, dd, J=4,0 Гц, 5,2 Гц), 3,82 (1Н, dd, J=2,4 Гц, 4,0 Гц), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Гц), 7,47 (2Н, d, J=8,8 Гц). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.74 (1H, q, J=2.8 Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.0 Hz, 5.2 Hz), 3, 82 (1H, dd, J=2.4 Hz, 4.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz) .
Стадия 2. Синтез 2-азидо-2-(4-бромфенил)этанолаStep 2. Synthesis of 2-azido-2-(4-bromophenyl)ethanol
[267] В перемешиваемую суспензию 2-(4-бромфенил)оксирана (5,0 г, 25,3 ммоль) в дистиллированной воде (70 мл) добавляли азид натрия (3,28 г, 50.5 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов и контролировали посредством TLC. После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2-азидо-2-(4-бромфенил)этанола (5,5 г, 90,2%) в виде бледно-желтых масел. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.[267] Sodium azide (3.28 g, 50.5 mmol) was added to a stirred suspension of 2-(4-bromophenyl)oxirane (5.0 g, 25.3 mmol) in distilled water (70 ml), and the resulting mixture was stirred at 60 °C for 4 hours and monitored by TLC. After completion of the reaction, the mixture was extracted with EtOAc, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2-azido-2-(4-bromophenyl)ethanol (5.5 g, 90.2%) in as pale yellow oils. The crude product was used directly in the next step.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,94 (1Н, s), 3,63-3,66 (2Н, m), 4,57 (1H, dd, J=5,2 Гц, 7,6 Гц), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Гц), 7,46 (2Н, d, J=8,4 Гц). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.94 (1H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 4.57 (1H, dd, J=5.2 Hz, 7, 6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz).
Стадия 3. Синтез 2-амино-2-(4-бромфенил)этанола гидрохлоридаStep 3. Synthesis of 2-amino-2-(4-bromophenyl)ethanol hydrochloride
[268] В раствор 2-азидо-2-(4-бромфенил)этанола (2,0 г, 8,30 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) и воде (5,00 мл) добавляли трифенилфосфин (4,35 г, 16.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в смеси HCl/диоксан (4 М, 10,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования твердое вещество промывали дихлорметаном с получением 2-амино-2-(4-бромфенил)этанола гидрохлорида (1,5 г, выход 72,1%) в виде белых твердых веществ.[268] To a solution of 2-azido-2-(4-bromophenyl)ethanol (2.0 g, 8.30 mmol) in tetrahydrofuran (20.0 ml) and water (5.00 ml) was added triphenylphosphine (4.35 g, 16.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in HCl/dioxane (4 M, 10.0 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration, the solid was washed with dichloromethane to obtain 2-amino-2-(4-bromophenyl)ethanol hydrochloride (1.5 g, 72.1% yield) as white solids.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,70 (2Н, s), 4,28 (1H, s), 5,55 (1H, s), 7,47 (2Н, d, J=8,4 Гц), 7,63 (2Н, d, J=8,4 Гц), 8,61 (3Н, s); LC/MS 216,2 [М+Н]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.70 (2H, s), 4.28 (1H, s), 5.55 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=8, 4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (3H, s); LC/MS 216.2 [M+H] + .
Стадия 4. Синтез 1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанаминаStep 4. Synthesis of 1-(4-bromophenyl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethanamine
[269] В раствор 2-амино-2-(4-бромфенил)этанола гидрохлорида (1,80 г, 7,17 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли имидазол (1,95 г, 2,87 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSC1) (1,63 г, 10,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3), объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением 1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,50 г, 63,6%) в виде белых твердых веществ.[269] To a solution of 2-amino-2-(4-bromophenyl)ethanol hydrochloride (1.80 g, 7.17 mmol) in dichloromethane (50 ml) was added imidazole (1.95 g, 2.87 mmol) and tert. -butyldimethylsilyl chloride (TBSC1) (1.63 g, 10.8 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then quenched with water. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (30 ml x 3), the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude compound. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5:1) to give 1-(4-bromophenyl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethanamine (1.50 g, 63.6%) as white solids.
LC/MS: 330,1 [M+H]+;LC/MS: 330.1 [M+H] + ;
Стадия 5. Синтез трет-бутил-1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилкарбаматаStep 5. Synthesis of tert-butyl-1-(4-bromophenyl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylcarbamate
[270] В раствор 1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,50 г, 4,56 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триэтиламин (0,69 г, 6,84 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,49 г, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и промывали солевым раствором. Объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100:1) с получением трет-бутил-1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилкарбамата (1,80 г, 92,0%) в виде бледно-желтых масел.[270] To a solution of 1-(4-bromophenyl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethanamine (1.50 g, 4.56 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added triethylamine (0.69 g, 6.84 mmol ) and di-tert-butyl dicarbonate (1.49 g, 6.84 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then quenched with water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3) and washed with brine. The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude compound. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100:1) to give tert-butyl-1-(4-bromophenyl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylcarbamate (1.80 g, 92.0 %) in the form of pale yellow oils.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,01 (6Н, d, J=9,6 Гц), 0,86 (9Н, s), 1,42 (9Н, s), 3,65-3,70 (2Н, m), 4,60-4,63 (1Н, m), 7,34 (2Н, d, J=8,0 Гц), 7,39 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,56 (2Н, d, J=8,4 Гц). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.01 (6H, d, J=9.6 Hz), 0.86 (9H, s), 1.42 (9H, s), 3.65-3 .70 (2H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz).
Стадия 6. Синтез трет-бутил-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбаматаStep 6. Synthesis of tert-butyl-2-hydroxy-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethylcarbamate
[271] Растворяли смесь трет-бутил-1-(4-бромфенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилкарбамата (4,0 г, 9,32 ммоль), 4-метилтиазола (1,85 г, 18,6 ммоль), ацетата калия (1,82 г, 18,6 ммоль), ацетата палладия(II) (0,11 г, 0,47 ммоль) в диметилацетамиде и перемешивали в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 15 часов, затем разбавляли водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и промывали солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100:1) с получением трет-бутил-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамата (1,30 г, 41,8%) в виде бледно-желтых твердых веществ.[271] Dissolved a mixture of tert-butyl-1-(4-bromophenyl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylcarbamate (4.0 g, 9.32 mmol), 4-methylthiazole (1.85 g, 18.6 mmol ), potassium acetate (1.82 g, 18.6 mmol), palladium(II) acetate (0.11 g, 0.47 mmol) in dimethylacetamide and stirred under argon. The mixture was heated to 140°C and stirred for 15 hours, then diluted with water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3) and washed with brine. The combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude compound, which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100:1) to give tert-butyl-2-hydroxy-1-(4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethylcarbamate (1.30 g, 41.8%) as pale yellow solids.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,38 (9Н, s), 2,46 (3Н, s), 3,52 (2Н, t, J=6,0 Гц), 4,55-4,58 (1H, m), 4,84 (1H, t, J=6,0 Гц), 7,30 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,38-7,45 (4H, m), 8,99 (1H, s); LC/MS 335,2 [M+H]+; Rt=1,859 мин. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.38 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.52 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.55-4 .58 (1H, m), 4.84 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38-7.45 (4H, m), 8.99 (1H, s); LC/MS 335.2 [M+H] + ; Rt=1.859 min.
Стадия 7. Синтез 2-амино-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанола гидрохлоридаStep 7. Synthesis of 2-amino-2-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethanol hydrochloride
[272] Растворяли трет-бутил-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамат (300 мг, 0,536 ммоль) в смеси хлористоводородная кислота/диоксан (5 мл, 4 М). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель концентрировали in vacuo с получением 2-амино-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанола гидрохлорида в виде белых твердых веществ, которые применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[272] Dissolve tert-butyl-2-hydroxy-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethylcarbamate (300 mg, 0.536 mmol) in hydrochloric acid/dioxane (5 mL, 4 M). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was concentrated in vacuo to give 2-amino-2-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethanol hydrochloride as white solids, which were used in the next step without further purification.
Стадия 8. Синтез трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1R)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (ULM-5-A) и трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-{[(1S)-2-гидрокси-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (ULM-5-B)Step 8. Synthesis of tert-butyl-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-{[(1R)-2-hydroxy-1-[4-(4-methyl- 1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl}pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate (ULM-5-A) and tert-butyl- N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-{[(1S)-2-hydroxy-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5- yl)phenyl]ethyl]carbamoyl}pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate (ULM-5-B)
[273] Перемешивали раствор 2-амино-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этанола гидрохлорида (1000 мг, 3,70 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDCI) (995 мг, 5,19 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (695 мг, 5,19 ммоль), (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1273 мг, 3,70 ммоль) и триэтиламина (747 мг, 7,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона и затем в смесь добавляли воду (80 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 5). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметил/метанол = 15:1) с получением трет-бутил-(S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((R)-2-гидрокси-l-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамата (700 мг) в виде бледно-желтых масел и трет-бутил-(S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((S)-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамата (500 мг) в виде бледно-желтых масел.[273] Stir a solution of 2-amino-2-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethanol hydrochloride (1000 mg, 3.70 mmol), N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) (995 mg, 5.19 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) (695 mg, 5.19 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)- 3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (1273 mg, 3.70 mmol) and triethylamine (747 mg, 7.40 mmol) in N,N-dimethylformamide (50 ml) at room temperature for night under argon atmosphere and then water (80 ml) was added to the mixture. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml x 5). The combined organic layer was washed with brine (50 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative TLC (dichloromethyl/methanol = 15:1) to give tert-butyl-(S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((R)-2-hydroxy- l-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (700 mg) as pale yellow oils and tert -butyl-(S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((S)-2-hydroxy-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethylcarbamoyl)pyrrolidine -1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (500 mg) as pale yellow oils.
[274] ULM-5-A: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,93 (9Н, s), 1,39 (9Н, s), 1,77-1,83 (1Н, m), 2,01-2,06 (1H, m), 2,46 (3Н, s), 3,54-3,60 (4Н, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 4,50 (1Н, t, J=8,0 Гц), 4,78 (1H, t, J=5,6 Гц), 4,81-4,88 (1Н, m), 5,12-5,16 (1Н, m), 6,46 (1H, d, J=9,2 Гц), 7,36-7,46 (4Н, m), 8,41 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,99 (1H, s); LC/MS 561,2 [М+Н]+; Rt=1,897 мин.[274] ULM-5-A: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.93 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.77-1.83 (1H, m) , 2.01-2.06 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.54-3.60 (4H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4 ,29-4.36 (1H, m), 4.50 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.78 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.81-4, 88 (1H, m), 5.12-5.16 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.36-7.46 (4H, m), 8 .41 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.99 (1H, s); LC/MS 561.2 [M+H] + ; Rt=1.897 min.
[275] ULM-5-B: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,87 (9Н, s), 1,38 (9Н, s), 1,92 2,06 (2Н, m), 2,45 (3Н, s), 3,56-3,69 (4Н, m), 4,06-4,14 (1Н, m), 4,36 (1Н, s), 4,56 (1H, t, J=7,6 Гц), 4,76 4,81 (1H, m), 4,87 (1H, t, J=5,6 Гц), 5,146 (1Н, d, J=2,8 Гц), 6,47 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,37 (2Н, d, J=8,0 Гц), 7,51 (2Н, d, J=8,0 Гц), 8,37 (1H, d, J=7,6 Гц), 8,98 (1Н, s); LC/MS 561,2 [М+Н]+; Rt=1,887 мин.[275] ULM-5-B: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.87 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.92 2.06 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.56-3.69 (4H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.36 (1H, s), 4.56 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.76 4.81 (1H, m), 4.87 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.146 (1H, d, J=2.8 Hz ), 6.47 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.98 (1H, s); LC/MS 561.2 [M+H] + ; Rt=1.887 min.
Промежуточное соединение 7. (2S,4R)-N-[(4-Хлор-2-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (ULM-6)Intermediate 7. (2S,4R)-N-[(4-Chloro-2-hydroxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methyl-1,2-oxazole-5 -yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (ULM-6)
[276] Данное ключевое промежуточное соединение получали с применением указанного выше пути синтеза. Необходимую 3-метилизоксазол-5-уксусную кислоту получали в соответствии с данными из литерного источника (J. Org. Chem. 66, 6595-6603, 2001). Алкилирование с помощью 2-йодпропана описано в литературных источниках. Необходимое ULM-6 получали с применением того же способа синтеза, как описанный в получении промежуточного соединения ULM-3.[276] This key intermediate was prepared using the above synthetic route. The required 3-methylisoxazole-5-acetic acid was prepared according to the literature (J. Org. Chem. 66, 6595-6603, 2001). Alkylation with 2-iodopropane is described in the literature. The required ULM-6 was prepared using the same synthesis method as described for the preparation of intermediate ULM-3.
[277] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,33 (s, 0,5Н), 9,20 (s, 0,5Н), 8,07 (t, J=6,4 Гц, 0,5Н), 7,83 (t, J=6,0 Гц, 0,5Н), 6,99 (dd, J=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,90 (m, 1H), 6,76-6,78 (m, 1H), 6,02 (s, 0,5H), 5,99 (s, 0,5H), 5,80-5,83 (m, 0,5H), 4,35 (q, J=6,4 Гц, 1,5), 4,16-4,25 (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 0,5H), 3,61 (d, J=9,2 Гц, 1,0H), 3,51-3,55 (m, 1,5H), 2,30-2,46 (m, 2,5H), 2,26 (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,8 Гц, 1,5H), 0,82-0,87 (m, 4,5H); LC-MS 436,1 [M+l]+; Rt=3,57 мин.[277] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.33 (s, 0.5H), 9.20 (s, 0.5H), 8.07 (t, J=6.4 Hz, 0.5H), 7.83 (t, J=6.0 Hz, 0.5H), 6.99 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.02 (s, 0.5H), 5.99 (s, 0.5H), 5.80-5.83 (m , 0.5H), 4.35 (q, J=6.4 Hz, 1.5), 4.16-4.25 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 0.5H ), 3.61 (d, J=9.2 Hz, 1.0H), 3.51-3.55 (m, 1.5H), 2.30-2.46 (m, 2.5H), 2.26 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 1, 5H), 0.82-0.87 (m, 4.5H); LC-MS 436.1 [M+l] + ; Rt=3.57 min.
Синтез PTMPTM synthesis
[278] Предпочтительные варианты осуществления РТМ по настоящему изобретению можно получать в соответствии с путями синтеза на схемах 1-3 ниже. Данные пути можно модифицировать и адаптировать к синтезу конкретного варианта осуществления РТМ с применением общих способов, известных специалистам в данной области техники.[278] Preferred embodiments of the PTM of the present invention can be prepared in accordance with the synthetic routes in Schemes 1-3 below. These pathways can be modified and adapted to the synthesis of a particular embodiment of PTM using general methods known to those skilled in the art.
[279][279]
Синтез иллюстративных PROTACSynthesis of illustrative PROTACs
[280] Промежуточное соединение 1[280] Intermediate connection 1
[281] Стадия 1. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион[281] Step 1. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione
[282] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (500 мг, 1,82 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (756 мг, 5,47 ммоль) и 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфонат (832 мг, 2,73 ммоль) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили с помощью Н2О (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта (95 мг, выход 13%).[282] To a solution of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (500 mg, 1.82 mmol) in DMF (10 ml) was added K 2 CO 3 (756 mg, 5.47 mmol) and 2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (832 mg, 2.73 mmol) at 25°C. The resulting solution was stirred at 70°C for 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with H 2 O (10 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (10 ml x 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to obtain the desired product (95 mg, 13% yield).
[283] Стадия 2. 2-(2-(2-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)ацетальдегид[283] Step 2: 2-(2-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetaldehyde
[284] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (95 мг, 0,23 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли IBX (130 мг, 0,46 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 1, 2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)ацетальдегида (90 мг), которое применяли без дополнительной очистки.[284] In a solution of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (95 mg, 0.23 mmol) in CH 3 CN (5 ml) was added IBX (130 mg, 0.46 mmol) at 25°C. The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated to give crude intermediate 1, 2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindoline-5 -yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetaldehyde (90 mg), which was used without further purification.
[285] Промежуточное соединение 2[285] Intermediate connection 2
[286] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-диона (10 г, 36,2 ммоль) в NMP (70 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (13,47 г, 72,5 ммоль) и DIPEA (18,6 г, 14,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью ErOAc (300 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 100-2/1) с получением необходимого продукта, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (14 г, 31,67 ммоль, выход 87,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.[286] To a solution of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (10 g, 36.2 mmol) in NMP (70 ml) was added tert-butylpiperazine-1- carboxylate (13.47 g, 72.5 mmol) and DIPEA (18.6 g, 14.5 mmol). The resulting mixture was stirred at 90°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (100 ml) and the mixture was extracted with ErOAc (300 ml x 2). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 100-2/1) to give the desired product, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindolin-1 ,3-dione (14 g, 31.67 mmol, 87.5% yield) as a light yellow solid.
[287] Схема синтеза иллюстративного соединения 51[287] Scheme for the synthesis of exemplary compound 51
[288] Стадия 1. 3-(4-Бромфенил)-4-нитропиридин[288] Step 1. 3-(4-Bromophenyl)-4-nitropyridine
[289] В перемешиваемый раствор 3-бром-4-нитропиридина (100 г, 492,6 ммоль), (4-бромфенил)бороновой кислоты (98,6 г, 492,6 ммоль) и карбоната калия (203,9 г, 1,47 моль) в смеси толуол (1000 мл) - вода (100 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (14,8 г, 12,8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Твердое вещество удаляли посредством фильтрации и промывали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью слоя силикагеля (с элюированием от 10 до 33% этилацетата в гексане) с получением 3-(4-бромфенил)-4-нитропиридина (89 г, выход 65%) в виде желтого твердого вещества.[289] Into a stirred solution of 3-bromo-4-nitropyridine (100 g, 492.6 mmol), (4-bromophenyl)boronic acid (98.6 g, 492.6 mmol) and potassium carbonate (203.9 g, 1.47 mol) to a mixture of toluene (1000 ml) - water (100 ml) was added tetrakis(triphenylphosphine) palladium (14.8 g, 12.8 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere; the mixture was degassed three times with nitrogen. The resulting mixture was stirred at 50°C overnight. TLC indicated completion of the reaction. The solid was removed by filtration and washed with ethyl acetate (100 ml x 3). The organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (400 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified with a pad of silica gel (eluting with 10 to 33% ethyl acetate in hexane) to give 3-(4 -bromophenyl)-4-nitropyridine (89 g, 65% yield) as a yellow solid.
[290] Стадия 2. 7-Бром-5Н-пиридо[4,3-b]индол[290] Step 2. 7-Bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole
[291] Перемешивали смесь 3-(4-бромфенил)-4-нитропиридина (20,0 г, 71,7 ммоль) в триэтилфосфате (400 мл) при 110°С в течение 2 часов в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством перекристаллизации (метанол) с получением 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (11,0 г, выход 62%) в виде коричневого твердого вещества.[291] Stir a mixture of 3-(4-bromophenyl)-4-nitropyridine (20.0 g, 71.7 mmol) in triethyl phosphate (400 ml) at 110° C. for 2 hours under nitrogen atmosphere. TLC indicated completion of the reaction. The volatiles were evaporated under reduced pressure to leave a residue, which was purified by recrystallization (methanol) to give 7-bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole (11.0 g, 62% yield) as a brown solid.
[292] Стадия 3. 7-(6-Фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[292] Step 3. 7-(6-Fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[293] Нагревали смесь 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (400 мг, 1,63 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (344 мг, 2,44 ммоль), PdCl2(dppf) (120 мг, 0,163 ммоль), tBu3PHBF4 (95 мг, 0,326 ммоль) и Cs2CO3 (1,1 г, 3,26 ммоль) в смеси диоксан/вода (20 мл, 20:1) до 90°С в течение 4 часов в атмосфере N2. Твердое вещество фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 200-300 меш, CH2Cl2 : МеОН = 30:1) с получением 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (250 мг, выход 59%).[293] Heat a mixture of 7-bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole (400 mg, 1.63 mmol), (6-fluoropyridin-3-yl)boronic acid (344 mg, 2.44 mmol) , PdCl 2 (dppf) (120 mg, 0.163 mmol), tBu 3 PHBF 4 (95 mg, 0.326 mmol) and Cs 2 CO 3 (1.1 g, 3.26 mmol) in dioxane/water (20 ml, 20:1) up to 90°C for 4 hours in an N 2 atmosphere. The solid was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was purified by chromatography (silica gel, 200-300 mesh, CH 2 Cl 2 : MeOH = 30:1) to give 7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole ( 250 mg, yield 59%).
[294] Стадия 4. 14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол[294] Step 4. 14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecane-1- ol
[295] В раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (270 мг, 1,13 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (45 мг, 60%, 1,13 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 20°С в течение 1 часа добавляли раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (150 мг, 0,57 ммоль) в DMF (2,0 мл). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и смесь промывали солевым раствором. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением колонки силикагеля (DCM/MeOH = 4/1) с получением необходимого продукта (200 мг, выход 72,89%) в виде бесцветного масла.[295] To a solution of 3,6,9,12-tetraoxatetradecane-1,14-diol (270 mg, 1.13 mmol) in THF (10 ml) was added NaH (45 mg, 60%, 1.13 mmol) at 0°C. After stirring at 20°C for 1 hour, a solution of 7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (150 mg, 0.57 mmol) in DMF (2.0 ml). The resulting solution was stirred at 80°C for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with EA (30 ml) and the mixture was washed with brine. The organic phase was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a silica gel column (DCM/MeOH = 4/1) to obtain the desired product (200 mg, 72.89% yield) as a colorless oil.
[296] Стадия 5. трет-Бутил-7-(6-((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат[296] Step 5. tert-Butyl-7-(6-((14-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b] indole-5-carboxylate
[297] В раствор 14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (150 мг, 0,31 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли NEt3 (94,5 мг, 0,93 ммоль) и Вос2О (102,0 мг, 0,47 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и смесь промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта (120 мг, выход 66%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[297] Into a solution of 14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (150 mg, 0.31 mmol) NEt 3 (94.5 mg, 0.93 mmol) and Boc 2 O (102.0 mg, 0.47 mmol) were added to DCM (10 ml). The resulting solution was stirred at ambient temperature for 12 hours. The solvent was removed under vacuum. The residue was diluted with EA (30 ml) and the mixture was washed with brine. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain the desired product (120 mg, 66% yield), which was used in the next step without further purification.
[298] Стадия 6. трет-Бутил-7-(6-((14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат[298] Step 6. tert-Butyl-7-(6-((14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)-3, 6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate
[299] В раствор трет-бутил-7-(6-((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (120 мг, 0,31 ммоль) и NEt3 (93,9 мг, 0,93 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (38,9 мг, 0,34 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 30°С в течение 1 часа растворитель удаляли. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и промывали солевым раствором. Органическую фазу концентрировали с получением промежуточного соединения - мезилата.[299] Into a solution of tert-butyl-7-(6-((14-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole -5-carboxylate (120 mg, 0.31 mmol) and NEt 3 (93.9 mg, 0.93 mmol) in DCM (10 ml) was added MsCl (38.9 mg, 0.34 mmol) at 0°C . After stirring at 30°C for 1 hour, the solvent was removed. The residue was diluted with EA (30 ml) and washed with brine. The organic phase was concentrated to give the intermediate mesylate.
[300] В перемешиваемый раствор мезилата (100 мг, 0,15 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-дион (45,6 мг, 0,17 ммоль) и K2CO3 (31,4 мг, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 68°С в течение 4 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (40 мл), дважды промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH = 20/1) с получением необходимого продукта в виде желтого твердого вещества (15 мг, выход 23,6%).[300] To a stirred solution of mesylate (100 mg, 0.15 mmol) in dry DMF (10 ml) was added 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (45, 6 mg, 0.17 mmol) and K 2 CO 3 (31.4 mg, 0.23 mmol). The resulting mixture was stirred at 68°C for 4 hours. The mixture was diluted with EtOAc (40 ml), washed twice with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC (DCM/MeOH = 20/1) to obtain the desired product as a yellow solid (15 mg, 23.6% yield).
[301] Стадия 7. 5-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[301] Step 7. 5-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12- tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[302] В раствор трет-бутил-7-(6-((14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (30 мг, 0,036 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ 12,34-12,48 (m, 1H), 9,19-9,29 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,29-8,42 (m, 1H), 8,02-8,14 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69-7,81 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,88 (d, J=24,1 Гц, 3H), 3,78 (d, J=8,2 Гц, 3H), 3,69 (d, J=10,0 Гц, 6H), 2,80 (m, 4Н), 1,99-2,29 (m, 4Н). (М+Н)+ 738,3.[302] Into a solution of tert-butyl-7-(6-((14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)-3,6 ,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate (30 mg, 0.036 mmol) in DCM (2 ml) added TFA (5 ml) . The mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a white solid (10 mg, 38% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):δ 12.34-12.48 (m, 1H), 9.19-9.29 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 -8.42 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 1H), 7.60 (s , 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4 .14 (s, 2H), 3.88 (d, J=24.1 Hz, 3H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.69 (d, J=10, 0 Hz, 6H), 2.80 (m, 4H), 1.99-2.29 (m, 4H). (M+H) + 738.3.
[303] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 51, также получали соединение 50.[303] Compound 50 was also prepared using procedures similar to those for compound 51.
[304] Схема синтеза иллюстративного соединения 52[304] Scheme for the synthesis of exemplary compound 52
[305] Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат[305] Step 1. tert-Butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate
[306] Перемешивали раствор 2-(пиперазин-1-ил)этанола (5 г, 38,5 ммоль) и TEA (12 г, 115 ммоль) в DCM при 0°С, добавляли Boc2O, затем смесь перемешивали при 10°С в течение ночи. Добавляли воду. Затем смесь экстрагировали с помощью DCM, высушивали, и концентрировали, и фильтровали через слой силикагеля с получением 8,1 г продукта (выход 92%).[306] Stir a solution of 2-(piperazin-1-yl)ethanol (5 g, 38.5 mmol) and TEA (12 g, 115 mmol) in DCM at 0°C, add Boc 2 O, then stir the mixture at 10 °C overnight. Added water. The mixture was then extracted with DCM, dried, and concentrated, and filtered through a pad of silica gel to obtain 8.1 g of product (92% yield).
[307] Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат[307] Step 2. tert-Butyl 4-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate
[308] Перемешивали раствор трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 13 ммоль) в THF при 0°С. Добавляли NaH (624 мг, 15,6 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 3-бромпроп-1-ин (1,85 г, 15,6 ммоль) и перемешивание продолжали при 70°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали с помощью ЕА, высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали. Фильтровали через слой силикагеля (ЕА) с получением 1,5 г продукта (выход 43%).[308] Stir a solution of tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (3 g, 13 mmol) in THF at 0°C. NaH (624 mg, 15.6 mmol) was added, then the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 3-bromoprop-1-yne (1.85 g, 15.6 mmol) was added and stirring was continued at 70°C overnight. The mixture was then cooled to room temperature. Water was added, then the mixture was extracted with EA, dried with Na 2 SO 4 and concentrated. Filter through a pad of silica gel (EA) to obtain 1.5 g of product (43% yield).
[309] Стадия 3. трет-Бутил-4-(2-((3-(5-бромпиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилат[309] Step 3. tert-Butyl 4-(2-((3-(5-bromopyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate
[310] Перемешивали трет-бутил-4-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат (500 мг, 1,86 ммоль), 2,5-дибромпиридин (442 мг, 1,86 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (10%), CuI (11%) DIPEA и CH3CN при 5°С в течение ночи и добавляли ЕА. Смесь промывали водой, концентрировали. Затем фильтровали через силикагель (ЕА) с получением 450 мг продукта (выход 57%).[310] Stirred tert-butyl 4-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate (500 mg, 1.86 mmol), 2,5-dibromopyridine (442 mg, 1.86 mmol), Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (10%), CuI (11%) DIPEA and CH 3 CN at 5°C overnight and EA was added. The mixture was washed with water and concentrated. Then filtered through silica gel (EA) to obtain 450 mg of product (57% yield).
[311] Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат[311] Step 4. tert-Butyl-4-(2-(3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propoxy)ethyl)piperazin- 1-carboxylate
[312] Перемешивали 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат [полученный с применением процедуры, аналогичной процедуре на стадии 1 иллюстративного соединения 63] (300 мг, 0,76 ммоль), Pd(amphos)Cl2 (50 мг, 10%) и CsF (450 мг, 2,96 ммоль) в CH3CN/H2O (10:1) при 120°С в микроволновой печи в течение 40 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕА. Органический слой промывали водой, затем фильтровали через слой силикагеля (DCM:MeOH = 20:1) с получением 100 мг трет-бутил-4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-инилокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата. Неочищенный продукт растворяли в МеОН, добавляли Pd/C и смесь перемешивали при 30°С в атмосфере H2 при 2 МПа в течение 2 часов, фильтровали и концентрировали с получением 100 мг продукта (выход 26%).[312] 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate [prepared using the procedure , similar to the procedure in step 1 of illustrative compound 63] (300 mg, 0.76 mmol), Pd(amphos)Cl 2 (50 mg, 10%) and CsF (450 mg, 2.96 mmol) in CH 3 CN/H 2 O (10:1) at 120°C in the microwave for 40 minutes. The mixture was cooled to room temperature and EA was added. The organic layer was washed with water, then filtered through a pad of silica gel (DCM:MeOH = 20:1) to obtain 100 mg of tert-butyl-4-(2-(3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)prop-2-ynyloxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate. The crude product was dissolved in MeOH, Pd/C was added and the mixture was stirred at 30°C under H 2 at 2 MPa for 2 hours, filtered and concentrated to give 100 mg of product (26% yield).
[313] Стадия 5. 7-(6-(3-(2-(Пиперазин-1-ил)этокси)пропил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[313] Step 5. 7-(6-(3-(2-(Piperazin-1-yl)ethoxy)propyl)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[314] Перемешивали трет-бутил-4-(2-(3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,2 ммоль) в растворе HCl/диоксан (2 мл) при 5°С в течение 1 часа. Концентрировали с получением 100 мг неочищенного продукта.[314] Stir tert-butyl-4-(2-(3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propoxy)ethyl)piperazine-1- carboxylate (100 mg, 0.2 mmol) in HCl/dioxane solution (2 ml) at 5°C for 1 hour. Concentrated to obtain 100 mg of crude product.
[315] Стадия 6. 5-((5-(4-(2-(3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[315] Step 6. 5-((5-(4-(2-(3-(5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propoxy)ethyl )piperazin-1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[316] Перемешивали 5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)пентаналь (86 мг, 0,24 ммоль), NaBH4CN (55 мг, 0,48 ммоль) и СН3СООН (кат.) в МеОН при 5°С в течение 3 часов. Затем добавляли DCM. Органический слой промывали водой, концентрировали и фильтровали через слой силикагеля (DCM:MeOH = 8:1) с получением 11 мг продукта.[316] Stirred 5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)pentanal (86 mg, 0.24 mmol), NaBH 4 CN (55 mg, 0 .48 mmol) and CH 3 COOH (cat.) in MeOH at 5°C for 3 hours. DCM was then added. The organic layer was washed with water, concentrated and filtered through a pad of silica gel (DCM:MeOH = 8:1) to obtain 11 mg of product.
[317] 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,25 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37-8,39 (d, J=8 Гц, 1H), 8,28 8,30 (d, J=8 Гц, 1H), 8,11 8,13 (d, J=8 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,77 (d, J=8 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49-7,51 (d, J=8 Гц, 1H), 7,43-7,45 (d, J=8 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,07-5,09 (m, 1Н), 4,06-4,09 (m, 2Н), 3,57-3,60 (m, 2Н), 3,51-3,54 (m, 2Н), 2,93-2,95 (m, 2Н), 2,91-2,93 (m, 1Н), 2,59-2,75 (m, 12Н), 2,37-2,41 (m, 2Н), 2,04-2,06 (m, 3H), 1,78-1,80 (m, 2Н), 1,46-1,55 (m, 5Н). (М+Н)+ 758,3.[317] 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37-8.39 (d, J=8 Hz, 1H), 8.28 8.30 (d, J=8 Hz, 1H), 8.11 8.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.07-5.09 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 2H), 3.57-3.60 (m , 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 1H), 2.59-2.75 (m, 12H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.04-2.06 (m, 3H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.46-1 .55 (m, 5H). (M+H) + 758.3.
[318] Схема синтеза иллюстративного соединения 53[318] Scheme for the synthesis of exemplary compound 53
[319] Стадия 1. (((1s,3s)-3-(Аллилокси)циклобутокси)метил)бензол[319] Step 1. (((1s,3s)-3-(Allyloxy)cyclobutoxy)methyl)benzene
[320] В раствор (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутанола (1,0 г, 5,61 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NaH (60%, 0,336 г, 8,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин. добавляли по каплям 3-бромпроп-1-ен при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После гашения полученного насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с применением РЕ/ЕА = 10-1 в качестве элюента с получением необходимого продукта (1,0 г, 82%) в виде бесцветного масла.[320] To a solution of (1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutanol (1.0 g, 5.61 mmol) in DMF (10 ml) was added NaH (60%, 0.336 g, 8.4 mmol) at 0 °C. After stirring for 30 min. 3-bromoprop-1-ene was added dropwise at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. After quenching the resulting solution with saturated NH 4 Cl solution (20 ml), the mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column using PE/EA = 10-1 as eluent to give the desired product (1.0 g, 82%) as a colorless oil.
[321] Стадия 2. 3-((1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пропан-1-ол[321] Step 2: 3-((1s,3s)-3-(Benzyloxy)cyclobutoxy)propan-1-ol
[322] В раствор (((1s,3s)-3-(аллилокси)циклобутокси)метил)бензола (1,0 г, 4,58 ммоль) в THF (20 мл) добавляли дициклогексилборан в THF (1,0 М, 9,0 мл) при 0°С. После перемешивания полученного при комнатной температуре в течение 4 часов в смесь добавляли NaOH (37%, 3,0 мл) и Н2О2 (30%, 3,0 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью Na2S2O3 (20 мл). Смесь поглощали с помощью DCM. Органическую фазу высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с применением РЕ/ЕА = 2:1 в качестве элюента, с получением необходимого продукта (1,0 г, 100%) в виде бесцветного масла.[322] To a solution of (((1s,3s)-3-(allyloxy)cyclobutoxy)methyl)benzene (1.0 g, 4.58 mmol) in THF (20 ml) was added dicyclohexylborane in THF (1.0 M, 9.0 ml) at 0°C. After stirring the mixture at room temperature for 4 hours, NaOH (37%, 3.0 ml) and H 2 O 2 (30%, 3.0 ml) were added to the mixture at 0°C. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with Na 2 S 2 O 3 (20 ml). The mixture was absorbed with DCM. The organic phase was dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column using PE/EA = 2:1 as the eluent to give the desired product (1.0 g, 100%) as a colorless oil.
[323] Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат[323] Step 3. tert-Butyl 4-(3-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate
[324] В раствор 3-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропан-1-ола (1,0 г, 4,58 ммоль) и TEA (2,0 г, 19,8 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (0,97 г, 9,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта (1,1 г, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[324] In a solution of 3-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)propan-1-ol (1.0 g, 4.58 mmol) and TEA (2.0 g, 19.8 mmol) MsCl (0.97 g, 9.2 mmol) was added to DCM (10 ml) at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and the mixture was extracted with DCM (20 ml x 2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the desired product (1.1 g, crude), which was used in the next reaction without further purification.
[325] В раствор указанного выше промежуточного соединения (1,1 г, неочищенное) в DMF (10 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,60 г, 9,2 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с применением РЕ/ЕА = 2:1 в качестве элюента с получением необходимого продукта (980 мг, 58%) в виде бесцветного масла.[325] To a solution of the above intermediate (1.1 g, crude) in DMF (10 ml) was added tert-butylpiperazine-1-carboxylate (1.60 g, 9.2 mmol). The resulting solution was heated to 90°C for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (20 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column using PE/EA = 2:1 as eluent to give the desired product (980 mg, 58%) as a colorless oil.
[326] Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат[326] Step 4. tert-Butyl 4-(3-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate
[327] Перемешивали смесь трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (980 мг, 2,42 ммоль) и Pd(OH)2/C (300 мг, 20%) в СН3ОН (10 мл) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Н2 при 1 атм. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (700 мг, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[327] Stir a mixture of tert-butyl 4-(3-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate (980 mg, 2.42 mmol) and Pd(OH) 2 /C (300 mg, 20%) in CH 3 OH (10 ml) at room temperature overnight in an atmosphere of H 2 at 1 atm. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated to give the desired product (700 mg, crude), which was used in the next reaction without further purification.
[328] Стадия 5. трет-Бутил-4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат[328] Step 5. tert-Butyl-4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate
[329] В раствор трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,57 ммоль) и 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-Ь]индола (100 мг, 0,379 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли NaH (60%, 100 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной TLC с применением DCM/СН3ОН (15:1) с получением необходимого продукта (120 мг, 0,21 ммоль) в виде коричневого твердого вещества.[329] In a solution of tert-butyl 4-(3-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate (180 mg, 0.57 mmol) and 7-(6-fluoropyridine-3 -yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (100 mg, 0.379 mmol) in NMP (10 ml) was added NaH (60%, 100 mg, 2.5 mmol) at room temperature. The resulting solution was heated to 90°C for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC using DCM/CH 3 OH (15:1) to obtain the desired product (120 mg, 0.21 mmol) as a brown solid.
[330] Стадия 6. 7-(6-((1s,3s)-3-(3-(Пиперазин-1-ил)пропокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[330] Step 6. 7-(6-((1s,3s)-3-(3-(Piperazin-1-yl)propoxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b ]indole
[331] Перемешивали смесь трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,21 ммоль) в СН3ОН (2,0 мл) и HCl в 1,4-диоксане (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом с получением необходимого продукта (100 мг, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[331] Stir the mixture of tert-butyl-4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate (120 mg, 0.21 mmol) in CH 3 OH (2.0 ml) and HCl in 1,4-dioxane (4.0 ml) at room temperature for 2 hours. The solvent was removed in vacuo to obtain the desired product (100 mg, crude), which was used in the next reaction without further purification.
[332] Стадия 7. 5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[332] Step 7. 5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)propyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[333] В смесь 7-(6-((1s,3s)-3-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (80 мг, неочищенный) и DIEA (300 мг, 2,36 ммоль) в NMP (2,0 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (100 мг, 0,36 ммоль). Смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 130°С в течение 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь поглощали с помощью EtOAc (100 мл). Смесь промывали солевым раствором (20 мл × 3 Органическую фазу высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной TLC с применением DCM/CH3OH/NH3H2O (15:1:0,1), с получением указанного в заголовке продукта (16,0 мг, 13%) в виде желтого твердого вещества.[333] Into a mixture of 7-(6-((1s,3s)-3-(3-(piperazin-1-yl)propoxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b] indole (80 mg, crude) and DIEA (300 mg, 2.36 mmol) in NMP (2.0 ml) was added 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (100 mg, 0.36 mmol). The mixture was heated under microwave radiation at 130°C for 45 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was taken up with EtOAc (100 ml). The mixture was washed with brine (20 ml x 3). The organic phase was dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC using DCM/CH 3 OH/NH 3 H 2 O (15:1:0.1) , to obtain the title product (16.0 mg, 13%) as a yellow solid.
[334] 1 ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,34 (s, 1Н), 8,55 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,87-7,92 (m, 3H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,93-4,94 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,42-3,49 (m, 6H), 2,72-2,98 (m, 5H), 2,61 (s, 4H), 2,53 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,15-2,18 (m, 2H), 1,81 (t, J=6,8 Гц, 2H). (M+H)+ 714,3[334] 1 NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.34 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.44 (m, 2H), 8, 20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H ), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.84 (d, J=8, 8 Hz, 2H), 4.93-4.94 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 6H), 2.72-2.98 (m , 5H), 2.61 (s, 4H), 2.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.81 (t, J= 6.8 Hz, 2H). (M+H) + 714.3
[335] Схема синтеза иллюстративного соединения 55[335] Scheme for the synthesis of exemplary compound 55
[336] Стадия 1. трет-Бутил-4-(5-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат[336] Step 1. tert-Butyl 4-(5-(3-methoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
[337] В раствор трет-бутил-4-(5-формилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,44 ммоль) и метил-2-(диметоксифосфорил)ацетата (750 мг, 4,12 ммоль) в THF (15 мл) добавляли DBU (1,57 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения полученного водой, Н2О (10 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Полученное фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток расщепляли с помощью петролейного эфира с получением необходимого продукта (800 мг, 2,3 ммоль, выход: 66,9%) в виде бледного твердого вещества.[337] In a solution of tert-butyl-4-(5-formylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (1.0 g, 3.44 mmol) and methyl 2-(dimethoxyphosphoryl) acetate (750 mg, 4 .12 mmol) to THF (15 ml) was added DBU (1.57 g, 10.3 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After quenching the resulting water, H 2 O (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic phase was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The resulting mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was digested with petroleum ether to give the desired product (800 mg, 2.3 mmol, yield: 66.9%) as a pale solid.
[338] Стадия 2. трет-Бутил-4-(5-(3-гидроксипропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат[338] Step 2. tert-Butyl 4-(5-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
[339] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата[339] Into a solution of tert-butyl 4-(5-(3-methoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-carboxylate
[340] (800 мг, 2,3 ммоль) в СН3ОН (8 мл) и THF (35 мл) добавляли NaBH4 (874 мг, 23,0 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили с помощью 2 н. NH4Cl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:1) с получением необходимого соединения (420 мг, 1,31 ммоль, выход: 57,0%) в виде желтого масла.[340] (800 mg, 2.3 mmol) NaBH 4 (874 mg, 23.0 mmol) was added to CH 3 OH (8 ml) and THF (35 ml). The mixture was heated to 80°C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with 2 N. NH 4 Cl and the mixture was extracted with EtOAc (80 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine and dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (EA:PE = 1:1) to obtain the desired compound (420 mg, 1.31 mmol, yield: 57.0%) as a yellow oil.
[341] Стадия 3. трет-Бутил-4-(5-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат[341] Step 3. tert-Butyl 4-(5-(3-((methylsulfonyl)oxy)propyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
[342] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-гидроксипропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,16 ммоль) и Et3N (48 мг, 0,48 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MsCl (27 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После гашения полученного водой, Н2О (30 мл), смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого соединения (64 мг) в виде желтого масла, которое применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[342] In a solution of tert-butyl-4-(5-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (50 mg, 0.16 mmol) and Et 3 N (48 mg, 0.48 mmol) in DCM (2 ml) was added MsCl (27 mg, 0.23 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After quenching the resulting water, H 2 O (30 ml), the mixture was extracted with DCM (20 ml). The organic phase was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the crude title compound (64 mg) as a yellow oil, which was used in the next reaction without further purification.
[343] Стадия 4. трет-Бутил-4-(5-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат[343] Step 4. tert-Butyl-4-(5-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)propyl)pyridin- 2-yl)piperazine-1-carboxylate
[344] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (64 мг, 0,16 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (66 мг, 0,24 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (55 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (MeOH : DCM = от 1:100 до 1:20) с получением указанного в заголовке продукта (30 мг, 0,052 ммоль, выход: 32%).[344] In a solution of tert-butyl 4-(5-(3-((methylsulfonyl)oxy)propyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (64 mg, 0.16 mmol) and 2-(2 ,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (66 mg, 0.24 mmol) in DMF (5 ml) was added K 2 CO 3 (55 mg, 0.40 mmol). The reaction mixture was stirred at 90°C for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (5 ml) and the mixture was extracted with dichloromethane (30 ml). The organic phase was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (MeOH:DCM = 1:100 to 1:20) to give the title product (30 mg, 0.052 mmol, yield: 32%).
[345] Стадия 5. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)изоиндолин-1,3-дион[345] Step 5: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)propoxy)isoindoline-1,3-dione
[346] В раствор трет-бутил-4-(5-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,39 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 6 н. HCl в диоксане (2 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (200 мг) в виде желтого твердого вещества.[346] Into a solution of tert-butyl-4-(5-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)propyl)pyridin-2 -yl)piperazine-1-carboxylate (200 mg, 0.39 mmol) in dioxane (10 ml) was added 6 N. HCl in dioxane (2 ml, 12.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure to obtain the crude title product (200 mg) as a yellow solid.
[347] Стадия 6. (6-(3-Гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновая кислота[347] Step 6. (6-(3-Hydroxyprop-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)boronic acid
[348] В раствор (б-бромпиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,0 г, 4,95 ммоль) и проп-2-ин-1-ола (830 мг, 14,8 ммоль) в THF (30 мл) добавляли PdCl2(PPh3)2 (350 мг, 0,50 ммоль), iPr2NH (2 г, 19,8 ммоль) и CuI (95 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и к фильтрату добавляли 1 н. NaOH (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Регулировали рН до приблизительно 6 с помощью 2 н. HCl. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные слои на основе EtOAc высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении с получением необходимого соединения (500 мг, 2,82 ммоль, выход 57%) в виде бледного твердого вещества.[348] A solution of (b-bromopyridin-3-yl)boronic acid (1.0 g, 4.95 mmol) and prop-2-yn-1-ol (830 mg, 14.8 mmol) in THF (30 ml) PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (350 mg, 0.50 mmol), i Pr 2 NH (2 g, 19.8 mmol) and CuI (95 mg, 0.5 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered through celite and 1N was added to the filtrate. NaOH (10 ml). The mixture was extracted with DCM. Adjust the pH to approximately 6 with 2N. HCl. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The combined EtOAc layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound (500 mg, 2.82 mmol, 57% yield) as a pale solid.
[349] Стадия 7. 3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ол[349] Step 7. 3-(5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-ol
[350] В смесь 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (50 мг, 0,20 ммоль) и (6-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (53 мг, 0,30 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (1,0 мл) добавляли PdCl2(dppf) (29 мг, 0,04 ммоль), Cs2CO3 (130 мг, 0,40 ммоль) и tBu3PHBF4 (23 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (3 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH : DCM = от 1:20 до 1:10) с получением необходимого соединения (30 мг, 0,10 ммоль, выход: 50,0%) в виде желтого твердого вещества.[350] In a mixture of 7-bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole (50 mg, 0.20 mmol) and (6-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)pyridin-3- yl)boronic acid (53 mg, 0.30 mmol) in dioxane (10 ml) and water (1.0 ml) was added PdCl 2 (dppf) (29 mg, 0.04 mmol), Cs 2 CO 3 (130 mg , 0.40 mmol) and t Bu 3 PHBF 4 (23 mg, 0.08 mmol). The mixture was stirred at 100°C for 3 hours under N 2 atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water (3 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (MeOH:DCM = 1:20 to 1:10) to obtain the desired compound (30 mg, 0.10 mmol, yield: 50.0%) as a yellow solid.
[351] Стадия 8. 3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ол[351] Step 8. 3-(5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propan-1-ol
[352] В раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (30 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20%, 10 мг) и кат. конц. HCl (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере H2. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением неочищенного необходимого соединения (30 мг) в виде желтого масла.[352] Into a solution of 3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-ol (30 mg, 0.10 mmol ) Pd(OH) 2 /C (20%, 10 mg) and cat. conc. HCl (0.1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an H 2 atmosphere. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated to give the crude title compound (30 mg) as a yellow oil.
[353] Стадия 9. 3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропаналь[353] Step 9. 3-(5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propanal
[354] Смешивали раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ола (100 мг, 0,33 ммоль) в DMSO (4 мл) с IBX (231 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na2S2O3 (2 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (2 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором. Полученное высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (60 мг) в виде желтого масла.[354] Mix a solution of 3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propan-1-ol (100 mg, 0.33 mmol) in DMSO ( 4 ml) with IBX (231 mg, 0.82 mmol). The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of Na 2 S 2 O 3 (2 ml) and a saturated solution of NaHCO 3 (2 ml). The mixture was extracted with dichloromethane (30 ml). The organic phase was washed with water and brine. The resultant was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude title product (60 mg) as a yellow oil.
[355] Стадия 10. 5-(3-(6-(4-(3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[355] Step 10. 5-(3-(6-(4-(3-(5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin- 1-yl)pyridin-3-yl)propoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[356] В раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропаналя (100 мг, неочищенный) в МеОН (10 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропокси)изоиндолин-1,3-дион (100 мг, 0,21 ммоль) и NaBH3CN (41 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (6 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением необходимого продукта (15 мг, 0,02 ммоль) в виде белого твердого вещества.[356] To a solution of 3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propanal (100 mg, crude) in MeOH (10 ml) was added 2-( 2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)propoxy)isoindoline-1,3-dione (100 mg, 0.21 mmol) and NaBH 3 CN (41 mg, 0.66 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water (6 ml) and extracted with DCM (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the desired product (15 mg, 0.02 mmol) as a white solid.
[357] 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,62 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,58 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,31 8,40 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 7,99 (m, 2H), 7,78-7,87 (m, 3H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 1H), 5,08-5,12 (m, 1H), 4,17 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,81-3,92 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 2,71-2,86 (m, 5H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,10-2,16 (m, 3H). (M+H)+ 763,3[357] 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.62 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8. 52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.31 8.40 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 7.99 (m, 2H), 7.78 -7.87 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 5 .08-5.12 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.81-3.92 (m, 4H), 3.50-3.60 (m , 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 5H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 3H). (M+H) + 763.3
[358] Схема синтеза иллюстративного соединения 56[358] Scheme for the synthesis of exemplary compound 56
[359] 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[359] 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)ethyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[360] Стадия 1. (1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутан-1-ол[360] Step 1. (1s,3s)-3-(Benzyloxy)cyclobutan-1-ol
[361] В раствор 3-(бензилокси)циклобутанона (10,0 г, 56,75 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли NaBH4 (4,3 г, 68,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 2 часов. После гашения реакционной смеси с помощью 10% NH4Cl смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (9,5 г) в виде бесцветного масла, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[361] To a solution of 3-(benzyloxy)cyclobutanone (10.0 g, 56.75 mmol) in EtOH (100 ml) was added NaBH 4 (4.3 g, 68.1 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 10°C for 2 hours. After quenching the reaction mixture with 10% NH 4 Cl, the mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml). The combined organic layers were washed with brine (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the crude product (9.5 g) as a colorless oil, which was used in the next step without further purification.
[362] Стадия 2. (((1s,3s)-3-(2,2-Диэтоксиэтокси)циклобутокси)метил)бензол[362] Step 2. (((1s,3s)-3-(2,2-Diethoxyethoxy)cyclobutoxy)methyl)benzene
[363] В раствор (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола (300 мг, неочищенный, 1,69 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (168 мг, 4,22 ммоль, 60%). После перемешивания при 5-°С в течение 0,5 часа добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (333 мг, 3,38 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА (50:1, об.:об.)) с получением необходимого соединения (220 мг) в виде желтого твердого вещества.[363] To a solution of (1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutan-1-ol (300 mg, crude, 1.69 mmol) in THF (10 ml) was added NaH (168 mg, 4.22 mmol, 60 %). After stirring at 5°C for 0.5 hour, 2-bromo-1,1-diethoxyethane (333 mg, 3.38 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 70°C for 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (50 ml) and the mixture was extracted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, PE:EA (50:1, v:v)) to obtain the desired compound (220 mg) as a yellow solid.
[364] Стадия 3. 2-((1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутокси)ацетальдегид[364] Step 3: 2-((1s,3s)-3-(Benzyloxy)cyclobutoxy)acetaldehyde
[365] В раствор (((1s,3s)-3-(2,2-диэтоксиэтокси)циклобутокси)метил)бензола (220 мг, 0,74 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли HCl (2 мл, 2,5 моль/л в Н2О). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. С помощью TLC (РЕ:ЕА=3:1, Rf=0,5) показали, что исходное вещество было израсходовано. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали с помощью NaHCO3, солевого раствора. Раствор высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением необходимого соединения (170 мг, неочищенный) в виде желтого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[365] To a solution of (((1s,3s)-3-(2,2-diethoxyethoxy)cyclobutoxy)methyl)benzene (220 mg, 0.74 mmol) in CH 3 CN (5 ml) was added HCl (2 ml, 2.5 mol/l in H 2 O). The resulting mixture was stirred at 70°C for 2 hours. TLC (PE:EA=3:1, Rf=0.5) showed that the starting material was consumed. The mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with EA. The organic phase was washed with NaHCO 3 saline. The solution was dried over MgSO 4 and concentrated to give the desired compound (170 mg, crude) as a yellow oil, which was used in the next step without further purification.
[366] Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат[366] Step 4. tert-Butyl 4-(2-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate
[367] В раствор 2-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)ацетальдегида (170 мг, неочищенный, 0,772 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (215 мг, 1,16 ммоль), АсОН (1 капля) и NaBH3CN (97 мг, 154 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА (1:1, об.:об.)) с получением необходимого соединения (280 мг) в виде бесцветного масла.[367] To a solution of 2-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)acetaldehyde (170 mg, crude, 0.772 mmol) in MeOH (10 ml) was added tert-butylpiperazine-1-carboxylate (215 mg, 1 , 16 mmol), AcOH (1 drop) and NaBH 3 CN (97 mg, 154 mmol). The resulting mixture was stirred at 10°C for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and the mixture was extracted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, PE:EA (1:1, v:v)) to obtain the desired compound (280 mg) as a colorless oil.
[368] Превращали трет-бутил-4-(2-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 42 и иллюстративного соединения 53.[368] Convert tert-butyl-4-(2-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate to the title compound, 5-((5-(4-( 2-((1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethyl)piperazin-1-yl) pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione, according to the scheme below using the procedures described above for exemplary compound 42 and exemplary compound 53.
[369] Иллюстративное соединение 56: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,87 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,17 (d, J=6,5 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,00-4,87 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,04-2,49 (m, 10H), 2,20 (m, 4H), 2,01 (s, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,52 (s, 2H).[369] Exemplary compound 56: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s , 1H), 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H ), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J=11.5 Hz, 1H ), 7.17 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.04-2.49 (m, 10H), 2.20 ( m, 4H), 2.01 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.52 (s, 2H).
[370] Иллюстративное соединение 54 и иллюстративное соединение 58 получали в соответствии со схемами ниже и с применением процедур, аналогичных описанным выше.[370] Exemplary compound 54 and exemplary compound 58 were prepared according to the schemes below and using procedures similar to those described above.
[371] Схема синтеза иллюстративного соединения 57[371] Scheme for the synthesis of exemplary compound 57
[372] Стадия 1. Бензил-4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат[372] Step 1. Benzyl 4-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate
[373] Смесь 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (492 мг, 2 ммоль), бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (755 мг, 2,2 ммоль), Pd(amphos)Cl2 (146 мг, 0,2 ммоль) и CsF (1,2 г, 8 ммоль) в смеси диоксан/H2O (20 мл/2 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток вносили в колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом, с получением 260 мг (0,68 ммоль, 34%) необходимого продукта.[373] Mixture of 7-bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole (492 mg, 2 mmol), benzyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- 2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (755 mg, 2.2 mmol), Pd(amphos)Cl 2 (146 mg, 0.2 mmol) and CsF (1.2 g, 8 mmol) in a mixture of dioxane/H 2 O (20 ml/2 ml) was stirred at 90°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (30 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column, eluting with dichloromethane/methanol to give 260 mg (0.68 mmol, 34%) of the desired product.
[374] Стадия 2. 7-(Пиперидин-4-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[374] Step 2. 7-(Piperidin-4-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[375] В раствор бензил-4-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (130 мг, 0,34 ммоль) и одной капли конц. HCl в СН3ОН (10 мл) добавляли Pd/C (13 мг, 10%) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении 1 атм. H2. Затем твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (80 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[375] In a solution of benzyl 4-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (130 mg, 0.34 mmol) and one drops of conc. HCl in CH 3 OH (10 ml) was added to Pd/C (13 mg, 10%) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature overnight at a pressure of 1 atm. H2. The solid was then filtered off and the filtrate concentrated in vacuo to give the crude product (80 mg), which was used in the next reaction without further purification.
[376] Стадия 3. 5-((14-(4-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперидин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[376] Step 3. 5-((14-(4-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperidin-1-yl)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy )-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[377] В раствор 7-(пиперидин-4-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (80 мг, 0,32 ммоль) и 14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадеканаля (175 мг, 0,36 ммоль) [полученный как описано для промежуточного соединения 101 выше] в СН3ОН (10 мл) добавляли NaBH3CN (40 мг, 0,64 ммоль) и одну каплю СН3СООН при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением DCM/СН3ОН (10:1) с получением необходимого продукта (18 мг, 0,025 ммоль, 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,30 (s, 1Н), 8,42-8,60 (m, 2Н), 8,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,60-7,65 (m, 2Н), 7,52 (s, 1Н), 7,31 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1H), 7,12-7,14 (m, 1Н), 5,07-5,10 (m, 1H), 4,12 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 3,66-3,86 (m, 18Н), 3,37 (s, 2Н), 3,15-3,20 (m, 3Н), 2,71-2,76 (m, 3Н), 2,09-2,22 (m, 5Н). (М+Н)+ 728,3.[377] In a solution of 7-(piperidin-4-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (80 mg, 0.32 mmol) and 14-((2-(2,6-dioxopiperidine-3 -yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecanal (175 mg, 0.36 mmol) [prepared as described for intermediate 101 above] in CH 3 OH ( 10 ml) NaBH 3 CN (40 mg, 0.64 mmol) and one drop of CH 3 COOH were added at room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was quenched by adding water (20 ml). The resulting solution was extracted with DCM (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC using DCM/CH 3 OH (10:1) to obtain the desired product (18 mg, 0.025 mmol, 8%). 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.30 (s, 1H), 8.42-8.60 (m, 2H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.60-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7, 12-7.14 (m, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.12 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.66-3.86 (m, 18H), 3.37 (s, 2H), 3.15-3.20 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 3H), 2.09-2.22 (m, 5H) . (M+H) + 728.3.
[378] Схема синтеза иллюстративного соединения 60[378] Scheme for the synthesis of exemplary compound 60
[379] 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[379] 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy )propyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[380] Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-((1r,3r)-3-((4-нитробензоил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат[380] Step 1. tert-Butyl 4-(3-((1r,3r)-3-((4-nitrobenzoyl)oxy)cyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate
[381] В раствор трет-бутил-4-(3-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (530 мг, 1,68 ммоль), трифенилфосфина (1,32 г, 5,06 ммоль) и 4-нитробензойной кислоты (310 мг, 1,85 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям DIAD (1,02 г, 5,06 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов полученное гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с применением РЕ/ЕА, от 2:1 до 1:1, в качестве элюента, с получением необходимого продукта (350 мг, 45%) в виде полутвердого вещества.[381] In a solution of tert-butyl 4-(3-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate (530 mg, 1.68 mmol), triphenylphosphine (1.32 g, 5 .06 mmol) and 4-nitrobenzoic acid (310 mg, 1.85 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise to DIAD (1.02 g, 5.06 mmol) at room temperature under N 2 atmosphere. After stirring at room temperature for 3 hours, the resultant was quenched with water (20 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 2). The combined organic layers were concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column using PE/EA 2:1 to 1:1 as eluent to give the desired product (350 mg, 45%) as a semi-solid.
[382] Превращали трет-бутил-4-(3-((1r,3r)-3-((4-нитробензоил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со следующей схемой и с применением процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 53.[382] Convert tert-butyl 4-(3-((1r,3r)-3-((4-nitrobenzoyl)oxy)cyclobutoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate to the title compound, 5-(4- (3-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propyl)piperazin-1-yl )-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione, according to the following scheme and using the procedures described above for exemplary compound 53.
[383] Соединение 60: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,07 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,67 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,80-8,02 (m, 2H), 7,77 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,07-5,11 (m, 1H), 4,24 (br, 3H), 3,62 (br, 9H), 3,55 (s, 3H), 3,17-3,25 (m, 6H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2,38-2,62 (m, 4H), 1,97-2,04 (m, 1H). (M+H)+ 714,3.[383] Compound 60: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.07 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, J=6.0 Hz , 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.80-8 .02 (m, 2H), 7.77 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6 .96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 4.24 (br, 3H), 3.62 ( br, 9H), 3.55 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.38-2.62 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H). (M+H) + 714.3.
[384] Схема синтеза иллюстративного соединения 61[384] Scheme for the synthesis of exemplary compound 61
[385] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион[385] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[386] Стадия 1. 7-(6-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[386] Step 1. 7-(6-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)propyl)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[387] В раствор 3-(5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ола (полученный как описано для соединения 55; 100 мг, 0,33 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли имидазол (44,8 мг, 0,66 ммоль) и TBSCl (59,6 мг, 0,40 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл), смесь промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1, 0,2% Net3) с получением указанного в заголовке продукта (100 мг, выход 73%).[387] In a solution of 3-(5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propan-1-ol (prepared as described for compound 55; 100 mg, 0 .33 mmol) imidazole (44.8 mg, 0.66 mmol) and TBSCl (59.6 mg, 0.40 mmol) were added to DCM (5 ml). The resulting solution was stirred at 40°C for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with EA (30 ml) and the mixture was washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=20/1, 0.2% Net 3 ) to give the title product (100 mg, 73% yield).
[388] Стадия 2. 7-(6-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[388] Step 2. 7-(6-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)propyl)pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3 -b]indole
[389] В раствор 7-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (60 мг, 0,14 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (8,6 мг, 0,22 ммоль) при 5°С. После перемешивания в течение 20 мин. добавляли по каплям раствор CF3CH2Otf (66,6 мг, 0,29 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали в течение еще 1 часа и реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (40 мл), промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=40:1, 0,2% NH3⋅H2O) с получением указанного в заголовке продукта (55 мг, 92%).[389] In a solution of 7-(6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (60 mg, 0.14 mmol) NaH (8.6 mg, 0.22 mmol) was added to DMF (5 ml) at 5°C. After stirring for 20 minutes. a solution of CF 3 CH 2 Otf (66.6 mg, 0.29 mmol) in DMF (1 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for another 1 hour and the reaction mixture was diluted with EtOAc (40 ml), washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=40:1, 0.2% NH 3 ⋅H 2 O) to give the title product (55 mg, 92%).
[390] Стадия 3. 3-(5-(5-(2,2,2-Трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ол[390] Step 3. 3-(5-(5-(2,2,2-Trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propan-1- ol
[391] В раствор 7-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (110 мг, 0,22 ммоль) в СН3ОН (2 мл) добавляли смесь HCl/диоксан (6 н., 3 мл). Полученный раствор перемешивали при 5°С в течение 1 часа. Затем полученное разбавляли с помощью EtOAc (40 мл) и смесь промывали насыщ. раствором NaHCO3 (водн.) и солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (84,9 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[391] In a solution of 7-(6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3- b]indole (110 mg, 0.22 mmol) in CH3OH (2 ml) was added a mixture of HCl/dioxane (6 N, 3 ml). The resulting solution was stirred at 5°C for 1 hour. The result was then diluted with EtOAc (40 ml) and the mixture was washed with sat. a solution of NaHCO 3 (aq) and saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was evaporated under reduced pressure to obtain the crude title product (84.9 mg), which was used in the next reaction without further purification.
[392] Стадия 4. 3-(5-(5-(2,2,2-Трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропаналь[392] Step 4. 3-(5-(5-(2,2,2-Trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propanal
[393] В раствор 3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропан-1-ола (90 мг, 0,23 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли IBX (130,9 мг, 0,47 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Смесь гасили насыщ. водн. раствором Na2S2O3 (5 мл) и насыщ. водн. раствором NaHCO3 (5 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 5). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (89,5 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[393] Into a solution of 3-(5-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propan-1-ol (90 mg, 0.23 mmol) in DMSO (2 ml) was added IBX (130.9 mg, 0.47 ml). The resulting mixture was stirred at 40°C for 2 hours. The mixture was quenched with sat. aq. Na 2 S 2 O 3 solution (5 ml) and sat. aq. NaHCO 3 solution (5 ml). The mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 5). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo to give the crude desired product (89.5 mg), which was used in the next reaction without further purification.
[394] Стадия 5. трет-Бутил-4-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентил)пиперазин-1-карбоксилат[394] Step 5. tert-Butyl 4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)pentyl)piperazine-1-carboxylate
[395] В раствор 5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналя (150 мг, 0,42 ммоль) [полученный в соответствии с процедурами, описанными выше] в МеОН (5 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (77,9 мг, 0,42 ммоль) и NaBH3CN (52,6 мг, 0,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью ЕА (30 мл) и смесь промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=60/1) с получением необходимого продукта (200 мг, выход 90%).[395] Into a solution of 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)pentanal (150 mg, 0.42 mmol) [prepared according to following the procedures described above] tert-butylpiperazine-1-carboxylate (77.9 mg, 0.42 mmol) and NaBH 3 CN (52.6 mg, 0.84 mmol) were added to MeOH (5 ml). The resulting solution was stirred at 40°C for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with EA (30 ml) and the mixture was washed with brine. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=60/1) to obtain the desired product (200 mg, 90% yield).
[396] С применением процедур удаления защитной ВОС-группы и восстановительного аминирования, аналогичных описанным выше, соединения из стадий 4 и 5 превращали в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион.[396] Using BOC deprotection and reductive amination procedures similar to those described above, the compounds from steps 4 and 5 were converted to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5- (4-(3-(5-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1- yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione.
[397] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,35 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,17-8,22 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,40 (d, J=9,1 Гц, 2H), 5,08-5,16 (m, 1H), 4,95 (s, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,2 Гц, 1H), 2,91-3,00 (m, 2H), 2,58-2,91 (m, 9H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,06 (s, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,69 (s, 2H), 1,57 (s, 2H). (M+H)+ 796,3.[397] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8 .40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.40 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.08-5.16 (m, 1H), 4.95 (s, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.2 Hz, 1H), 2.91-3.00 (m, 2H), 2.58-2.91 (m, 9H), 2.12-2.18 ( m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.57 (s, 2H). (M+H) + 796.3.
[398] Схема синтеза иллюстративного соединения 62[398] Scheme for the synthesis of exemplary compound 62
[399] 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[399] 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl) piperazin-1-yl)pentyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[400] Стадия 1. трет-Бутил-5-амино-4-(5-((5-гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноат[400] Step 1. tert-Butyl 5-amino-4-(5-((5-hydroxypentyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate
[401] В раствор трет-бутил-5-амино-4-(5-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата (500,0 мг, 1,0 экв.), пентан-1,5-диола (187 мг, 1,2 экв.) и PPh3 (590,0 мг, 1,5 экв.) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли DIAD (455 мг, 2,25 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток вносили в колонку с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1) с получением необходимого продукта (560 мг, 1,33 ммоль, 89%).[401] In a solution of tert-butyl-5-amino-4-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate (500.0 mg, 1.0 eq.), pentane-1.5 -diol (187 mg, 1.2 eq.) and PPh 3 (590.0 mg, 1.5 eq.) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was added DIAD (455 mg, 2.25 mmol, 1.5 eq. ). The resulting solution was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then quenched by adding water (100 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column using dichloromethane/methanol (10:1) to give the desired product (560 mg, 1.33 mmol, 89%).
[402] Стадия 2. 3-(5-((5-Гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[402] Step 2: 3-(5-((5-Hydroxypentyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[403] В раствор трет-бутил-5-амино-4-(5-((5-гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата (560 мг, 1,0 экв.) в MeCN (20 мл) добавляли p-TsA (253 мг, 3,0 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток вносили в колонку с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (10:1) с получением необходимого продукта (190 мг, 0,55 ммоль, 46%).[403] In a solution of tert-butyl-5-amino-4-(5-((5-hydroxypentyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate (560 mg, 1.0 eq.) in MeCN (20 ml) was added with p-TsA (253 mg, 3.0 eq.) at room temperature. The resulting solution was stirred at 90°C for 6 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched by adding water (10 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column using dichloromethane/methanol (10:1) to give the desired product (190 mg, 0.55 mmol, 46%).
[404] Стадия 3. 5-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь[404] Step 3: 5-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)pentanal
[405] В раствор 3-(5-((5-гидроксипентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (190 мг, 1,0 экв.) в DCM (20 мл) добавляли IBX (100 мг, 2 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (190 мг), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[405] In a solution of 3-(5-((5-hydroxypentyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (190 mg, 1.0 eq.) in DCM (20 ml) IBX (100 mg, 2 eq.) was added at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solid was then filtered off and the filtrate concentrated in vacuo to give the crude product (190 mg), which was used in the next reaction without further purification.
[406] Стадия 4. 7-Бром-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол[406] Step 4. 7-Bromo-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole
[407] В раствор 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (8,0 г, 32,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (1,4 г, 35,6 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. В полученную смесь добавляли йодметан (4,6 г, 32,4 ммоль) при 0°С и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (80 мл), затем солевым раствором (90 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 40% этилацетата в гексане) с получением 7-бром-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (6,0 г, выход 71%) в виде коричневого твердого вещества.[407] To a solution of 7-bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole (8.0 g, 32.4 mmol) in N,N-dimethylformamide (50 ml) was added sodium hydride (1.4 g, 35.6 mmol, 60% in mineral oil) at 0°C and the reaction mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. Iodomethane (4.6 g, 32.4 mmol) was added to the resulting mixture at 0° C. and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The combined organic layers were washed with water (80 ml), then brine (90 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting from 20 to 40% ethyl acetate in hexane) to give 7-bromo-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (6.0 g, 71% yield) as a brown solid.
[408] С применением процедур, описанных выше для иллюстративного соединения 61, превращали 5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь в указанное в заголовке соединение, 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион, в соответствии со схемой ниже.[408] Using the procedures described above for exemplary compound 61, 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)pentanal was converted to the title compound, 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)propyl)piperazine-1 -yl)pentyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione, according to the scheme below.
[409] Иллюстративное соединение 62: 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,27 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59-7,70 (m, 3H), 7,47 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 5,06-5,12 (m, 1H), 4,42 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,07 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,89-2,96 (m, 3H), 2,51-2,75 (m, 13H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 3H), 1,82-1,84 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 6H). (M+H)+ 714,3.[409] Exemplary compound 62: 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.27 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H), 7.47 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 5.06-5.12 ( m, 1H), 4.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.89- 2.96 (m, 3H), 2.51-2.75 (m, 13H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 3H), 1, 82-1.84 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 6H). (M+H) + 714.3.
[410] Иллюстративное соединение 63[410] Illustrative connection 63
[411] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион[411] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[412] Стадия 1. 5-Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[412] Step 1. 5-Methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[413] В раствор 7-бром-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (150 мг, 0,577 ммоль) в диоксане последовательно добавляли KOAc (114 мг, 1,15 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (35 мг, 0,05 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (294 мг, 1,15 ммоль). Полученный раствор нагревали до 100°С в течение ночи в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (180 мг, неочищенный), который применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.[413] To a solution of 7-bromo-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (150 mg, 0.577 mmol) in dioxane, KOAc (114 mg, 1.15 mmol), Pd(dppf) was added successively Cl 2 (35 mg, 0.05 mmol) and 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) ( 294 mg, 1.15 mmol). The resulting solution was heated to 100°C overnight under N 2 atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water and the mixture was extracted with EtOAc (10 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (10 ml). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo to give the crude desired product (180 mg, crude), which was used in the next reaction without further purification.
[414] Стадия 2. 7-(6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол[414] Step 2: 7-(6-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole
[415] В смесь 5-бром-2-хлор-3-трифторметилпиридина (135 мг, 0,7 ммоль) и 5-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (180 мг, 0,58 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (об./об. = 10/1, 10 мл) добавляли Pd(dppf)2Cl2 (20 мг, 10%) и CsF (180 мг, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (170 мг, выход 95%).[415] In a mixture of 5-bromo-2-chloro-3-trifluoromethylpyridine (135 mg, 0.7 mmol) and 5-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (180 mg, 0.58 mmol) in a mixture of dioxane/H 2 O (v/v = 10/1, 10 ml) was added Pd( dppf) 2 Cl 2 (20 mg, 10%) and CsF (180 mg, 1.16 mmol). The mixture was stirred at 80°C overnight. The solution was quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined organic layers were washed with brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (170 mg, 95% yield).
[416] Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат[416] Step 3. tert-Butyl-4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl )prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carboxylate
[417] В смесь 7-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (170 мг, 0,58 ммоль) и трет-бутил-4-(проп-2-инил)пиперазин-1-карбоксилата (156 мг, 0,69 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (17 мг, 10%), Cs2CO3 (378 мг, 1,16 ммоль), DBU (30 мг, 0,116 ммоль) и t-Bu3P (25 мг, 0,116 ммоль). Смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого продукта (200 мг).[417] In a mixture of 7-(6-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (170 mg, 0.58 mmol) and tert. -butyl-4-(prop-2-ynyl)piperazine-1-carboxylate (156 mg, 0.69 mmol) in DMF (10 ml) was added Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (17 mg, 10%), Cs 2 CO 3 (378 mg, 1.16 mmol), DBU (30 mg, 0.116 mmol) and t-Bu 3 P (25 mg, 0.116 mmol). The mixture was heated under microwave radiation at 150°C for 10 minutes. The reaction mixture was quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (200 mg).
[418] Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат[418] Step 4. tert-Butyl-4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl )propyl)piperazine-1-carboxylate
[419] В раствор трет-бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг) в этаноле добавляли Pd/C (20 мг). Смесь перемешивали при 30°С в атмосфере Н2 (3 МПа) в течение 8 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением необходимого продукта (25 мг).[419] Into a solution of tert-butyl-4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-carboxylate (200 mg) in ethanol was added with Pd/C (20 mg). The mixture was stirred at 30°C in an atmosphere of H 2 (3 MPa) for 8 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the desired product (25 mg).
[420] С применением процедур удаления защитной ВОС-группы и восстановительного аминирования, описанных выше, превращали трет-бутил-4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже.[420] Using the BOC deprotection and reductive amination procedures described above, tert-butyl-4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)propyl)piperazine-1-carboxylate to the title compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4- (3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)pentyl)oxy )isoindoline-1,3-dione, according to the scheme below.
[421] Иллюстративное соединение 63: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,25 (s, 1Н), 8,45 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,26-7,28 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,06-5,08 (m, 1H), 4,30 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 4H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 2,82-2,88 (m, 4H), 2,71-2,75 (m, 6H), 2,51-2,55 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,51-1,52 (m, 2H). (M+H)+ 796,2.[421] Exemplary compound 63: 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz , 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d , J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.72 (s, 1H) , 5.06-5.08 (m, 1H), 4.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.90-3.94 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 4H), 2.71-2 .75 (m, 6H), 2.51-2.55 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.61 -1.63 (m, 2H), 1.51-1.52 (m, 2H). (M+H) + 796.2.
[422] Иллюстративное соединение 73[422] Illustrative connection 73
[423] Стадия 1. 7-(6-((1s,3s)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[423] Step 1. 7-(6-((1s,3s)-3-(Benzyloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[424] В раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (1,1 г, 4,18 ммоль) и (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутанола (745 мг, 4,18 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (334 мг, 8,35 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 7-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (1,42 г, 82%) в виде белого твердого вещества.[424] In a solution of 7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (1.1 g, 4.18 mmol) and (1s,3s)-3-(benzyloxy )cyclobutanol (745 mg, 4.18 mmol) in 1-methylpyrrolidin-2-one (2 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) (334 mg, 8.35 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 2 to 5% methanol in dichloromethane) to give 7-(6-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (1.42 g, 82%) as a white solid substances.
[425] Стадия 2. (1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-ол[425] Step 2. (1s,3s)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-ol
[426] Перемешивали смесь 7-(6-((1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (1,42 г, 3,37 ммоль) и палладия на угле (10%, 150 мг) в смеси метанол (30 мл)-тетрагидрофуран (10 мл) при 50°С в течение 2 часов в атмосфере водорода (баллон с водородом). С помощью TLC показывали завершение реакции. Палладий на угле удаляли посредством фильтрации и промывали метанолом (10 мл × 2). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1s,3s)-3-((5-(5H-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанола (1,57 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества.[426] Stir a mixture of 7-(6-((1s,3s)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (1.42 g, 3. 37 mmol) and palladium on carbon (10%, 150 mg) in a mixture of methanol (30 ml)-tetrahydrofuran (10 ml) at 50 ° C for 2 hours in a hydrogen atmosphere (hydrogen cylinder). TLC indicated completion of the reaction. Palladium on carbon was removed by filtration and washed with methanol (10 ml x 2). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give (1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanol (1.57 g, crude) as a white solid.
[427] Стадия 3. трет-Бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат[427] Step 3. tert-Butyl-7-(6-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate
[428] В суспензию (1s,3s)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанола (1,57 г, 4,27 ммоль) и карбоната натрия (1,1 г, 10,69 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (20 мл) - вода (5 мл) добавляли ди-трет-бутилкарбонат (1,2 г, 5,55 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 1 до 2% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (1,1 г, 73% за две стадии) в виде белого твердого вещества.[428] Into a suspension of (1s,3s)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanol (1.57 g, 4 .27 mmol) and sodium carbonate (1.1 g, 10.69 mmol) in a mixture of tetrahydrofuran (20 ml) - water (5 ml) was added di-tert-butyl carbonate (1.2 g, 5.55 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 17 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (30 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 1 to 2% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl-7-(6-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate (1.1 g, 73% in two stages) as a white solid.
[429] Стадия 4. трет-Бутил-7-(6-((1s,3s)-3-((метилсульфонил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат[429] Step 4. tert-Butyl-7-(6-((1s,3s)-3-((methylsulfonyl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole -5-carboxylate
[430] В суспензию трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (500 мг, 1,16 ммоль) и триэтиламина (352 мг, 3,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (530 мг, 4,63 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (700 мг, неочищенный), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[430] Into a suspension of tert-butyl 7-(6-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate (500 mg , 1.16 mmol) and triethylamine (352 mg, 3.47 mmol) in dichloromethane (10 ml), methanesulfonyl chloride (530 mg, 4.63 mmol) was added at 0°C. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 5 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was diluted with dichloromethane (10 ml) and washed with water (10 ml). The organic layer was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-7-(6-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H -pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate (700 mg, crude), which was used in the next step without further purification.
[431] Стадия 5. 7-(6-((1r,3r)-3-((6-Йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[431] Step 5. 7-(6-((1r,3r)-3-((6-Iodopyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b ]indole
[432] Перемешивали смесь трет-бутил-7-(6-((1s,3s)-3-гидроксициклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (350 мг, 0,69 ммоль), 6-йодпиридин-3-ола (155 мг, 0,69 ммоль) и карбоната цезия (452 мг, 1,39 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (4 мл) при 90°С в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 1 до 2% метанола в дихлорметане) с получением 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (250 мг, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества.[432] Stir a mixture of tert-butyl 7-(6-((1s,3s)-3-hydroxycyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate (350 mg , 0.69 mmol), 6-iodopyridin-3-ol (155 mg, 0.69 mmol) and cesium carbonate (452 mg, 1.39 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (4 ml) at 90°C within 12 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (40 ml). The organic layer was collected, washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 1 to 2% methanol in dichloromethane) to give 7-(6-((1r,3r)-3-((6-iodopyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (250 mg, 68%) as a light yellow solid.
[433] Стадия 6. [5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион][433] Step 6. [5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
[434] В перемешиваемый раствор 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (150 мг, 0,24 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-1,3-диона (111 мг, 0,35 ммоль) [полученный с применением процедуры из стадии 1 для иллюстративного соединения 180] и триэтиламина (121 мг, 1,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8 мг, 0,01 ммоль) и йодид меди (2 мг, 0,01 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 65°С в атмосфере азота в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой собирали и промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 2% метанолом в дихлорметане) с получением 5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (45 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.[434] Into a stirred solution of 7-(6-((1r,3r)-3-((6-iodopyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b ]indole (150 mg, 0.24 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)isoindolin-1,3-dione (111 mg, 0.35 mmol) [prepared using the procedure from step 1 for exemplary compound 180] and triethylamine (121 mg, 1.20 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was added bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride ( 8 mg, 0.01 mmol) and copper iodide (2 mg, 0.01 mmol) at room temperature under nitrogen; the mixture was degassed three times with nitrogen. The resulting mixture was stirred at 65°C under nitrogen atmosphere overnight. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was partitioned between water (30 ml) and ethyl acetate (30 ml). The organic layer was collected and washed with brine (30 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 2% methanol in dichloromethane) to give 5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine -2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (45 mg, 26% yield) as a white solid substances.
[435] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,04-2,07 (m, 1H), 2,57-2,77 (m, 6H), 2,86-2,93 (m, 1H), 5,10-5,14 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,39-5,48 (m, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,46 7,58 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,14 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). (M+H)+ 719,4.[435] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.04-2.07 (m, 1H), 2.57-2.77 (m, 6H), 2.86-2.93 ( m, 1H), 5.10-5.14 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.39-5.48 (m, 1H), 6.97 (d, J=8, 0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.46 7.58 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (d, J=7, 2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). (M+H) + 719.4.
[436] Схема синтеза иллюстративного соединения 77[436] Scheme for the synthesis of exemplary compound 77
[437] Стадия 1. трет-Бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат[437] Step 1. tert-Butyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3 -dioxoisoindolin-5-yl)oxy)propyl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate
[438] В раствор трет-бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (15 мг) в МеОН добавляли Pd/C. Раствор перемешивали при 30°С в течение 2 часов в атмосфере H2 (2 МПа). Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью силикагеля с получением необходимого продукта (6 мг).[438] Into a solution of tert-butyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3- dioxoisoindolin-5-yl)oxy)prop-1-in-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate (15 mg) Pd/C was added to MeOH. The solution was stirred at 30°C for 2 hours in an atmosphere of H 2 (2 MPa). The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel to obtain the desired product (6 mg).
[439] Стадия 2. 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[439] Step 2. 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[440] Перемешивали раствор трет-бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-Диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пропил)272пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилата (6 мг) в DCM/TFA (2 мл/1 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (5,5 мг).[440] Stir a solution of tert-butyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3- Dioxoisoindolin-5-yl)oxy)propyl)272pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate (6 mg) in DCM/TFA (2 ml/1 ml) at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo to give 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (5.5 mg).
[441] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,56 (s, 1Н), 8,54 8,56 (m, 2H), 8,45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76-7,78 (d, J=8 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,48-5,52 (m, 1H), 5,32-5,34 (m, 1H), 5,18-5,22 (m, 1H), 5,06-5,10 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 2H), 3,21-3,23 (m, 3H), 2,78-2,81 (m, 5H), 2,67-2,70 (m, 2H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,17-2,19 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 3H). (M+H)+ 723,5.[441] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.56 (s, 1H), 8.54 8.56 (m, 2H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.78 ( d, J=8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.48-5.52 (m, 1H), 5.32-5.34 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 3H), 2.78-2.81 (m, 5H), 2.67-2.70 ( m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 3H). (M+H) + 723.5.
[442] Схема синтеза иллюстративного соединения 94[442] Scheme for the synthesis of exemplary compound 94
[443] Стадия 1. (1r,3r)-3-((6-(5-((Триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ол[443] Step 1. (1r,3r)-3-((6-(5-((Triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutan-1-ol
[444] В раствор (1r,3r)-3-((6-бромпиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ола (530 мг, 2,17 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли триизопропил(пент-4-ин-1-илокси)силан (626 мг, 2,61 ммоль), TEA (1,1 г, 10,86 ммоль), CuI (45 мг, 0,24 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (110 мг, 4,34 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали при 45°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта, (1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ола (600 мг, выход 68%), в виде бесцветного масла.[444] To a solution of (1r,3r)-3-((6-bromopyridin-3-yl)oxy)cyclobutan-1-ol (530 mg, 2.17 mmol) in dry THF (10 ml) was added triisopropyl(pent -4-yn-1-yloxy)silane (626 mg, 2.61 mmol), TEA (1.1 g, 10.86 mmol), CuI (45 mg, 0.24 mmol) and Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (110 mg, 4.34 mmol) at 25°C in an N 2 atmosphere. The resulting solution was stirred at 45°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O (10 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 ml x 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give the desired product, (1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)oxy )cyclobutan-1-ol (600 mg, 68% yield), as a colorless oil.
[445] Стадия 2. 5-Бром-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин[445] Step 2. 5-Bromo-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridine
[446] В раствор (1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутан-1-ола (300 мг, 0,74 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (45 мг, 1,11 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа и добавляли по каплям 5-бром-2-фторпиридин (144 мг, 0,82 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли раствором H2O (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2), объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта, 5-бром-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридина (240 мг, выход 58%), в виде белого твердого вещества.[446] Into a solution of (1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutan-1-ol ( 300 mg, 0.74 mmol) in DMF (5 ml) was added NaH (45 mg, 1.11 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 0.5 hour and 5-bromo-2-fluoropyridine (144 mg, 0.82 mmol) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O solution (10 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 ml x 2), the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give the desired product, 5-bromo-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine (240 mg, 58% yield) as a white solid.
[447] Стадия 3. 5-Метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[447] Step 3. 5-Methyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl)pyridin-3 -yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[448] В раствор 5-бром-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридина (180 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл) добавляли 5-метил-7-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол (119 мг, 0,39 ммоль), CsF (147 мг, 0,96 ммоль) и Pd(amphos)Cl2 (34 мг, 0,06 ммоль) при 15°С в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Смесь гасили с помощью Н2О (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением необходимого продукта, 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (80 мг, выход 38%.).[448] Into a solution of 5-bromo-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)oxy )cyclobutoxy)pyridine (180 mg, 0.32 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) and H 2 O (1 ml) was added 5-methyl-7-(6-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (119 mg, 0.39 mmol), CsF (147 mg, 0.96 mmol) and Pd(amphos)Cl 2 (34 mg, 0.06 mmol) at 15°C in an N 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80°C for 5 hours. The mixture was quenched with H 2 O (20 ml), extracted with EtOAc (10 ml x 2). The combined organic layers were then washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column to give the desired product, 5-methyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yne-1 -yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (80 mg, 38% yield).
[449] Стадия 4. 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ол[449] Step 4. 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-in-1-ol
[450] В раствор 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((триизопропилсилил)окси)пент-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (90 мг, 0,14 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли 1 М TBAF в THF (1 мл, 0,7 ммоль) в атмосфере N2 при 15°С. Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа в атмосфере N2 с помощью баллона. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с получением необходимого продукта, 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ола (30 мг, выход 43%), в виде белого твердого вещества.[450] Into a solution of 5-methyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((triisopropylsilyl)oxy)pent-1-yn-1-yl)pyridin-3- yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (90 mg, 0.14 mmol) in dry THF (10 ml) was added 1 M TBAF in THF (1 ml, 0.7 mmol) in an atmosphere of N 2 at 15°C. The mixture was stirred at 40°C for 1 hour under N 2 atmosphere using a balloon. The mixture was concentrated. The residue was purified by preparative TLC to give the desired product, 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl) pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-yn-1-ol (30 mg, 43% yield) as a white solid.
[451] Стадия 5. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[451] Step 5: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[452] В раствор 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ола (25 мг, 0,05 ммоль) в сухом THF (2 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-дион (20 мг, 0,07 ммоль), PPh3 (40 мг, 0,14 ммоль) при 15°С в атмосфере N2. В смесь добавляли DIAD (32 мг, 0,14 ммоль) при 40°С в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 20°С и гасили с помощью Н2О (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 5), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с получением необходимого продукта, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (22 мг, выход 58%), в виде белого твердого вещества.[452] Into a solution of 5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-yn-1-ol (25 mg, 0.05 mmol) in dry THF (2 ml) was added 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (20 mg, 0.07 mmol), PPh 3 (40 mg, 0.14 mmol) at 15°C under N 2 atmosphere. DIAD (32 mg, 0.14 mmol) was added to the mixture at 40° C. under N 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 40°C for 0.5 hours. The mixture was cooled to 20°C and quenched with H 2 O (10 ml), extracted with EtOAc (10 ml x 2). The combined organic layers were then washed with brine (20 mL x 5), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative TLC to give the desired product, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5- methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)pent-4-in-1-yl)oxy)isoindolin-1, 3-Dione (22 mg, 58% yield) as a white solid.
[453] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ: 11,04 (s, 1Н), 9,29 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,43 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,92 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,37(s, 1H), 5,01-5,37 (m, 2H), 4,25 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,43-2,65 (m, 9H), 1,98 (t, J=6,4 Гц, 3H). (M+H)+ 761,5.[453] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ: 11.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H ), 8.43 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.92 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.37(s, 1H) , 5.01-5.37 (m, 2H), 4.25 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.43-2.65 (m, 9H ), 1.98 (t, J=6.4 Hz, 3H). (M+H) + 761.5.
[454] Схема синтеза иллюстративного соединения 117[454] Scheme for the synthesis of exemplary compound 117
[455] Стадия 1. 5-Метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[455] Step 1. 5-Methyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yne -1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[456] Перемешивали смесь (1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутилметансульфоната (480 мг, 1,1 ммоль) [полученный с применением процедуры, описанной на стадии 4 для иллюстративного соединения 73], 6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ола (256 мг, 1,1 ммоль) и карбоната цезия (715 мг, 2,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 70°С в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 0 до 30% этилацетата в гексане) с получением 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (350 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества.[456] Stir a mixture of (1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutylmethanesulfonate (480 mg , 1.1 mmol) [prepared using the procedure described in step 4 for illustrative compound 73], 6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl )pyridin-3-ol (256 mg, 1.1 mmol) and cesium carbonate (715 mg, 2.2 mmol) in N,N-dimethylformamide (15 ml) at 70°C for 16 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (40 ml). The organic layer was collected, washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash column chromatography on silica gel (eluting with 0 to 30% ethyl acetate in hexanes) to give 5-methyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)pyridine -3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (350 mg, 57% yield) as a white solid.
[457] Стадия 2. 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ол[457] Step 2. 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-ol
[458] В раствор 5-метил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (350 мг, 0,62 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли водный раствор хлороводорода (5 мл, 2 М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (270 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без очистки.[458] Into a solution of 5-methyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-in- 1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (350 mg, 0.62 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added an aqueous solution hydrogen chloride (5 ml, 2 M) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium bicarbonate (20 ml) and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 ml×2). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-ol (270 mg, crude) as a white solid, which used in the next step without purification.
[459] Стадия 3. 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфонат[459] Step 3. 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl-4-methylbenzenesulfonate
[460] Смесь 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (200 мг, неочищенный), триэтиламина (127 мг, 1,26 ммоль) и 4-метилбензолсульфонилхлорида (120 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 5% метанолом в дихлорметане) с получением 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфоната (130 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества.[460] Mixture of 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy )cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-ol (200 mg, crude), triethylamine (127 mg, 1.26 mmol) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (120 mg, 0.63 mmol) in dichloromethane (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (20 ml) and extracted with dichloromethane (30 ml). The organic layer was washed with brine (20 ml), dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash column chromatography on silica gel (eluting with 5% methanol in dichloromethane) to give 3-(5- ((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl) prop-2-yn-1-yl-4-methylbenzenesulfonate (130 mg, 49% yield) as a white solid.
[461] Стадия 4. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[461] Step 4. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[462] В раствор 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил-4-метилбензолсульфоната (130 мг, 0,21 ммоль), карбонат калия (85 мг, 0,62 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (57 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли йодид калия (35 мг, 0,21 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 8% метанолом в дихлорметане) с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (21,3 мг, выход 14%) в виде желтого твердого вещества.[462] Into a solution of 3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl-4-methylbenzenesulfonate (130 mg, 0.21 mmol), potassium carbonate (85 mg, 0.62 mmol) and 2-(2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (57 mg, 0.21 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added potassium iodide (35 mg, 0.21 mmol) to nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated to 50°C and stirred for 16 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 8% methanol in dichloromethane) to give 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (21.3 mg, 14% yield) as a yellow solid.
[463] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,92-1,94 (m, 1Н), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,97-5,02 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,37 (t, J=6 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,45 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,37 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 9,18 (s, 1H). (M+H)+ 733,4.[463] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 1.92-1.94 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.62-2.65 ( m, 5H), 3.90 (s, 3H), 4.97-5.02 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.37 (t, J=6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.18 (s , 1H). (M+H) + 733.4.
[464] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали соединение 83 (способ для соединения 94), соединение 95, соединение 97 (способ для соединения 94), соединение 98, соединение 183 (способ для соединения 73), соединение 204 (комбинация способов для соединения 73 и соединения 176).[464] Using procedures similar to those described above, compound 83 (method for compound 94), compound 95, compound 97 (method for compound 94), compound 98, compound 183 (method for compound 73), compound 204 (combination of methods for connection 73 and connection 176).
[465] Схема синтеза иллюстративного соединения 102 и иллюстративного соединения 110[465] Scheme for the synthesis of exemplary compound 102 and exemplary compound 110
[466] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион (иллюстративное соединение 102) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион (иллюстративное соединение 110)[466] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione (illustrative compound 102) and 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (illustrative compound 110)
[467] Стадия 1. 7-(6-((1r,3r)-3-((5-Йодпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол[467] Step 1. 7-(6-((1r,3r)-3-((5-Iodopyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indole
[468] В раствор (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанола (100 мг, 0,29 ммоль) [полученный с применением процедур, аналогичных описанным для стадий 1 и 2 для соединения 73] в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (58 мг, 1,45 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляли 2-фтор-5-йодпиридин (65 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°С, экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 5% метанолом в дихлорметане) с получением 7-(6-((1r,3r)-3-((5-йодпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (100 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества.[468] Into a solution of (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanol (100 mg , 0.29 mmol) [prepared using procedures similar to those described for steps 1 and 2 for compound 73] in 1-methylpyrrolidin-2-one (5 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) (58 mg, 1 .45 mmol) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 1 hour. 2-Fluoro-5-iodopyridine (65 mg, 0.29 mmol) was then added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (20 ml × 2). The combined organic layers were washed with water (20 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 5% methanol in dichloromethane) to give 7-( 6-((1r,3r)-3-((5-iodopyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (100 mg , yield 63%) as a white solid.
[469] С применением процедур, описанных для соединения 73, превращали 7-(6-((1r,3r)-3-((5-йодпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол в указанные в заголовке соединения, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион (соединение 102) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион (соединение 110), в соответствии со схемой ниже.[469] Using the procedures described for compound 73, 7-(6-((1r,3r)-3-((5-iodopyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5- methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole to the title compounds, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3 -((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hex-5-yne-1- yl)oxy)isoindolin-1,3-dione (compound 102) and 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-(( 5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (connection 110), according to the diagram below.
[470] Соединение 102: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,73 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,91 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,01-2,08 (m, 1Н), 2,51-2,67 (m, 8H), 2,83-2,94 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4,24 (t, J=6,0 Гц, 2H), 5,12 (dd, J=12,8, 5,2 Гц, 1H), 5,31-5,52 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,75-7,58 (m, 3H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,10-8,28 (m, 2H), 8,33 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,64 (d, J=1,6 Гц, 1H), 9,40 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)+ 775,5[470] Compound 102: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.91 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 8H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.24 ( t, J=6.0 Hz, 2H), 5.12 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 5.31-5.52 (m, 2H), 6.99 (d , J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H ), 7.75-7.58 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10-8.28 (m, 2H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). (M+H) + 775.5
[471] Соединение 110: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,36 (d, J=7,6 Гц, 2H), 1,45 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 3H), 2,54-2,70 (m, 6H), 2,89 (t, J=16,6 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,16 (d, J=5,0 Гц, 2H), 5,12 (dd, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 5,36 5,43 (m, 2H), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 3H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.97 (dd, J=14,0, 6,4 Гц, 2H), 8,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)+ 779,5[471] Compound 110: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.36 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 2H ), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 3H), 2.54-2.70 (m , 6H), 2.89 (t, J=16.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.12 (dd , J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 5.36 5.43 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 3H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=14.0, 6.4 Hz, 2H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). (M+H) + 779.5
[472] Схема синтеза иллюстративного соединения 173[472] Scheme for the synthesis of exemplary compound 173
[473] 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[473] 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[474] Стадия 1. 2-(Проп-2-ин-1-илокси)этан-1-ол[474] Step 1: 2-(Prop-2-yn-1-yloxy)ethan-1-ol
[475] В перемешиваемую смеси гидрида натрия (60% в минеральном масле, 115 мг, 2,8 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°С добавляли этан-1,2-диол (3,9 г, 63 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. В полученную смесь добавляли 3-бромпроп-1-ин (5,0 г, 42 ммоль) при 0°С и перемешивали при 50°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили ледяной водой (20 мл) и разделяли между этилацетатом (80 мл) и водой (100 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 0 до 20% этилацетата в гексане) с получением 2-(проп-2-ин-1-илокси)этанола (3,4 г, выход 80%) в виде бесцветного масла.[475] Ethane-1,2-diol (3.9 g, 63 mmol) and stirred at 0°C for 0.5 hour. 3-bromoprop-1-yne (5.0 g, 42 mmol) was added to the resulting mixture at 0°C and stirred at 50°C overnight. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with ice water (20 ml) and partitioned between ethyl acetate (80 ml) and water (100 ml). The organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (80 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 0 to 20% ethyl acetate in hexane) to give 2 -(prop-2-yn-1-yloxy)ethanol (3.4 g, 80% yield) as a colorless oil.
[476] Стадия 2. 2-(Проп-2-ин-1-илокси)этил-4-метилбензолсульфонат[476] Step 2: 2-(Prop-2-yn-1-yloxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[477] В перемешиваемый раствор 2-(проп-2-ин-1-илокси)этанола (1 г, 10 ммоль), триэтиламина (3 г, 3 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (20 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (2,9 г, 15 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученное очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 10 до 20% этилацетата в гексане) с получением 2-(проп-2-ин-1-илокси)этил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, выход: 40%) в виде светло-желтого масла.[477] Into a stirred solution of 2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethanol (1 g, 10 mmol), triethylamine (3 g, 3 mmol) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (20 mg, 1 mmol) in dichloromethane (20 ml) p-toluenesulfonic acid (2.9 g, 15 mmol) was added at 0°C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 ml), washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue. The result was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: 10 to 20% ethyl acetate in hexane) to give 2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (700 mg, yield: 40% ) as a light yellow oil.
[478] Стадия 3. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион[478] Step 3: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione
[479] В перемешиваемый раствор 2-(проп-2-ин-1-илокси)этил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, 2,8 ммоль) и карбоната калия (1,1 г, 8,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-дион (755 мг, 2,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Раствор смеси охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл); органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 0 до 50% этилацетата в гексане) с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона (290 мг, выход 30%) в виде светло-желтого твердого вещества.[479] Into a stirred solution of 2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (700 mg, 2.8 mmol) and potassium carbonate (1.1 g, 8.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (15 ml) was added 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (755 mg, 2.8 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 50°C overnight. TLC indicated completion of the reaction. The mixture solution was cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (30 ml); the organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml×2). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 0 to 50% ethyl acetate in hexane) to give 2 -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione (290 mg, 30% yield) as light yellow solid.
[480] Вводили 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион в реакцию с 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индолом с применением процедуры, описанной для соединения 73, с получением указанного в заголовке соединения, 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона.[480] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)ethoxy)isoindolin-1,3-dione was reacted with 7-(6 -((1r,3r)-3-((6-iodopyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole using the procedure described for compound 73 , to obtain the title compound, 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl) pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3- diona.
[481] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,02-2,08 (m, 1H), 2,52-2,76 (m, 6H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 2H), 4,37-4,42 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,06- 5,14 (m, 2H), 5,40-5,47 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,82-7,84 (m, 2H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,24 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,36 8,38 (m, 1H), 8,49 (d, J=6 Гц, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,47 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 12,14-12,28 (m, 1H). (M+H)+ 763,5.[481] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.02-2.08 (m, 1H), 2.52-2.76 (m, 6H), 2.85-2.93 ( m, 1H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.38-7 .40 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.14 -8.17 (m, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.36 8.38 (m, 1H), 8.49 (d, J=6 Hz, 1H ), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 12.14-12.28 (m, 1H). (M+H) + 763.5.
[482] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали соединения 110 (способ для соединения 102), 124, 144 (способ для соединения 102), 145, 146, 147 (способ для соединения 94), 172 (способ для соединения 73), 179 (способ для соединения 173), 188 (способ для соединения 173), 189 (способ для соединения 73).[482] Compounds 110 (process for compound 102), 124, 144 (process for compound 102), 145, 146, 147 (process for compound 94), 172 (process for compound 73) were prepared using procedures similar to those described above. , 179 (method for connection 173), 188 (method for connection 173), 189 (method for connection 73).
[483] Схема синтеза иллюстративного соединения 180[483] Scheme for the synthesis of exemplary compound 180
[484] Стадия 1. трет-Бутил-(S)-5-амино-5-оксо-4-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пентаноат[484] Step 1. tert-Butyl-(S)-5-amino-5-oxo-4-(1-oxo-5-(prop-2-yn-1-yloxy)isoindolin-2-yl)pentanoate
[485] В перемешиваемый раствор (S)-трет-бутил-5-амино-4-(5-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата (450 мг, 1,35 ммоль) и 3-бромпроп-1-ина (192 мг, 1,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат калия (372 мг, 2,69 ммоль) и йодид калия (22,4 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи в атмосфере азота. С помощью LCMS показывали образование необходимого продукта. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане с добавлением 5% метанола) с получением (S)-трет-бутил-5-амино-5-оксо-4-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пентаноата (489 мг, выход 97%) в виде бесцветного масла.[485] Into a stirred solution of (S)-tert-butyl-5-amino-4-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate (450 mg, 1.35 mmol) and 3-bromoprop -1-yne (192 mg, 1.62 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 ml), potassium carbonate (372 mg, 2.69 mmol) and potassium iodide (22.4 mg, 0.135 mmol) were added and the mixture was stirred at 50°C overnight under nitrogen atmosphere. LCMS showed the formation of the desired product. The mixture was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (30 ml). The organic layer was washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 50% ethyl acetate in hexanes with 5% methanol) to give (S)-tert-butyl-5-amino-5-oxo-4-(1-oxo-5-(prop-2-yn-1-yloxy)isoindolin-2-yl)pentanoate (489 mg, 97% yield ) in the form of a colorless oil.
[486] Стадия 2. 3-(1-Оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[486] Step 2: 3-(1-Oxo-5-(prop-2-yn-1-yloxy)isoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[487] В перемешиваемый раствор (8)-трет-бутил-5-амино-5-оксо-4-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пентаноата (325 мг, 0,873 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 н., в THF) (107,7 мг, 0,96 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. С помощью LCMS показывали образование необходимого продукта. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой собирали, промывали водой (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане с добавлением 10% метанола) с получением 3-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (128 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества.[487] Into a stirred solution of (8)-tert-butyl-5-amino-5-oxo-4-(1-oxo-5-(prop-2-yn-1-yloxy)isoindolin-2-yl)pentanoate ( 325 mg, 0.873 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise potassium tert-butoxide (1N, in THF) (107.7 mg, 0.96 mmol) at 0°C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. LCMS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was quenched with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was collected, washed with water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 50% ethyl acetate in hexanes with 10% methanol) with yielding 3-(1-oxo-5-(prop-2-yn-1-yloxy)isoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (128 mg, 49% yield) as a white solid.
[488] Стадия 3. 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[488] Step 3. 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[489] В перемешиваемый раствор 3-(1-оксо-5-(проп-2-ин-1-илокси)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (50 мг, 0,168 ммоль), 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (74 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламина (70,7 мг, 0,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (4,91 мг, 0,007 ммоль) и йодид меди (1,33 мг, 0,007 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорэтане) с получением 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (19 мг, 16%) в виде белого твердого вещества.[489] Into a stirred solution of 3-(1-oxo-5-(prop-2-yn-1-yloxy)isoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (50 mg, 0.168 mmol), 7-( 6-((1r,3r)-3-((6-iodopyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (74 mg, 0.14 mmol) and triethylamine (70.7 mg, 0.70 mmol) in N,N-dimethylformamide (1 ml), trans-dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) (4.91 mg, 0.007 mmol) and copper iodide (1 .33 mg, 0.007 mmol) at room temperature in a nitrogen atmosphere; the mixture was degassed three times with nitrogen. The resulting mixture was stirred at 65°C for 12 hours. TLC indicated completion of the reaction. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (30 ml). The organic layer was washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC (eluting with 10% methanol in dichloroethane) to give 3-(5-((3- (5-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop -2-yn-1-yl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (19 mg, 16%) as a white solid.
[490] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,97-2,00 (m, 1H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 4H), 2,86-2,96 (m, 1H), 4,29 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,42 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,06-5,10 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,42-5,45 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц,2Н), 7,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d,J=7,6 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,53-8,59 (m, 2H), 9,56 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,54 (br, 1H). (M+H)+ 705,4.[490] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.97-2.00 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.55-2.67 ( m, 4H), 2.86-2.96 (m, 1H), 4.29 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.06-5.10 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.42-5.45 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 ( d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 9.56 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.54 (br, 1H). (M+H) + 705.4.
[491] Схема синтеза иллюстративного соединения 64[491] Scheme for the synthesis of exemplary compound 64
[492] 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[492] 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[493] Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со схемой ниже с применением процедур, описанных выше для других целевых соединений, и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники. Исходный трет-бутил-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-5-карбоксилат получали в соответствии с процедурами, описанными для соединения 117.[493] The title compound was prepared according to the scheme below using the procedures described above for the other target compounds and conventional procedures known to those skilled in the art. The original tert-butyl-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-hydroxyprop-1-in-1-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3- yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole-5-carboxylate was prepared according to the procedures described for compound 117.
[494] 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[494] 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[495] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,42 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,29 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,06-5,14 (m, 2H), 3,55 (s, 4H), 2,58-3,03 (m, 15H), 2,04 (m, 3H).[495] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6, 1 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71 -7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.06-5.14 (m, 2H), 3, 55 (s, 4H), 2.58-3.03 (m, 15H), 2.04 (m, 3H).
[496] Схема синтеза иллюстративного соединения 67[496] Scheme for the synthesis of exemplary compound 67
[497] Стадия 1. 14-((5-Бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол[497] Step 1. 14-((5-Bromo-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol
[498] В раствор пентаэтиленгликоля (330 мг, 1,38 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (30 мг, 0,76 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридин (180 мг, 0,69 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением необходимого соединения (400 мг, неочищенный), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[498] To a solution of pentaethylene glycol (330 mg, 1.38 mmol) in THF (5 ml) was added NaH (30 mg, 0.76 mmol) at 0°C. The solution was stirred at room temperature for 1 hour. 5-bromo-2-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridine (180 mg, 0.69 mmol) was then added. The resulting solution was stirred at 80°C for 2 hours. The reaction solution was quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired compound (400 mg, crude), which was used in the next step without further purification.
[499] Стадия 2. 14-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол[499] Step 2. 14-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-3, 6,9,12-tetraoxatetradecane-1-ol
[500] Перемешивали смесь 14-((5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола[500] A mixture of 14-((5-bromo-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol was stirred
[501] (180 мг, 0,39 ммоль), 5-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (120 мг, 0,39 ммоль) [полученный как описано на стадии 1 для соединения 63], Pd(amphos)Cl2 (20 мг, 10%) и CsF (118 мг, 0,78 ммоль) в смеси диоксан/H2O (10/1, 5 мл) при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого соединения (85 мг, выход 47%).[501] (180 mg, 0.39 mmol), 5-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5H-pyrido[4,3 -b]indole (120 mg, 0.39 mmol) [prepared as described in step 1 for compound 63], Pd(amphos)Cl 2 (20 mg, 10%) and CsF (118 mg, 0.78 mmol) in mixture of dioxane/H 2 O (10/1.5 ml) at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the desired compound (85 mg, 47% yield).
[502] Стадия 3. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[502] Step 3. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[503] В раствор 14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (85 мг, 0,15 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (41 мг, 0,15 ммоль) и PPh3 (47 мг, 0,18 ммоль) в THF добавляли DIAD (45 мг, 0,22 ммоль) при 40°C. Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа. Реакционный раствор гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход 28%).[503] Into a solution of 14-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6 ,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (85 mg, 0.15 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindolin-1,3-dione (41 mg, 0.15 mmol) and PPh 3 (47 mg, 0.18 mmol) in THF was added DIAD (45 mg, 0.22 mmol) at 40°C. The mixture was stirred at 40°C for 1 hour. The reaction solution was quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (10 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (34 mg, 28% yield).
[504] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,25 (s, 1Н), 8,79 (s, 1H), 8,37-8,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,28-8,30 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,63-7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 5,02-5,05 (m, 1H), 4,62- 4,64 (m, 2H), 4,17-4.19 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,88-3,90 (m, 2H), 3,82-3,84 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 13H), 2,55-2,81 (m, 3H), 2,95-2,99 (m, 1H). (M+H)+ 820,5.[504] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37-8.39 (d, J=8.0 Hz , 1H), 8.28-8.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63-7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H) , 4.62-4.64 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.90 (m, 2H), 3.82 -3.84 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 13H), 2.55-2.81 (m, 3H), 2.95-2.99 (m, 1H). (M+H) + 820.5.
[505] С применением процедур для соединения 67 получали следующие соединения: соединение 69, соединение 113.[505] Using the procedures for compound 67, the following compounds were prepared: compound 69, compound 113.
[506] Схема синтеза иллюстративного соединения 65[506] Scheme for the synthesis of exemplary compound 65
[507] Стадия 1. 4-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пиридин[507] Step 1: 4-((1r,3r)-3-(Benzyloxy)cyclobutoxy)pyridine
[508] В раствор пиридин-4-ола (3,20 г, 33,66 ммоль, 1,5 экв.) и 3-бензилоксициклобутанола (4 г, 22,44 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли одной порцией трифенилфосфин (7,06 г, 26,93 ммоль, 1,2 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (5,45 г, 26,93 ммоль, 1,2 экв.) при 10°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением тетрагидрофурана. В смесь выливали воду (50 мл) и ее перемешивали в течение 1 минуты. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:тетрагидрофуран, от 20:1 до 5:1). С помощью HPLC показывали 41% продукта при 254 мм. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке С18 [ацетонитрил : вода (0,5% гидроксида аммония) = от 5% до 50%]. Получали соединение, представляющее собой 4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридин (3,2 г, 12,53 ммоль, выход 55%), в виде белого твердого вещества.[508] A solution of pyridin-4-ol (3.20 g, 33.66 mmol, 1.5 eq.) and 3-benzyloxycyclobutanol (4 g, 22.44 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (200 ml) add triphenylphosphine (7.06 g, 26.93 mmol, 1.2 eq.) and diisopropyl azodicarboxylate (5.45 g, 26.93 mmol, 1.2 eq.) in one portion at 10°C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 50°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran. Water (50 ml) was poured into the mixture and it was stirred for 1 minute. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:tetrahydrofuran, 20:1 to 5:1). HPLC showed 41% product at 254 mm. The residue was purified by flash chromatography on a C18 column [acetonitrile:water (0.5% ammonium hydroxide) = 5% to 50%]. The compound was obtained as 4-(3-benzyloxycyclobutoxy)pyridine (3.2 g, 12.53 mmol, 55% yield) as a white solid.
[509] Стадия 2. 1-Бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-1-ия бромид[509] Step 2: 1-Benzyl-4-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)pyridinium-1-ium bromide
[510] В раствор 4-(3-бензилоксициклобутокси)пиридина (4,2 г, 16,45 ммоль, 1 экв.) в толуоле (65 мл) добавляли бензилбромид (2,81 г, 16,45 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением толуола. Неочищенный продукт растирали с петролейным эфиром (80 мл). Получали соединение, представляющее собой 1-бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-1-ия бромид (6,5 г, 15,25 ммоль, выход 92%), в виде белого твердого вещества.[510] To a solution of 4-(3-benzyloxycyclobutoxy)pyridine (4.2 g, 16.45 mmol, 1 eq.) in toluene (65 ml) was added benzyl bromide (2.81 g, 16.45 mmol, 1 eq. ). The mixture was stirred at 80°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove toluene. The crude product was triturated with petroleum ether (80 ml). The compound was obtained as 1-benzyl-4-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)pyridinium-1-ium bromide (6.5 g, 15.25 mmol, 92% yield), as white solid matter.
[511] Стадия 3. 1-Бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)-1,2,3,6-тетрагидропиридин[511] Step 3: 1-Benzyl-4-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
[512] В раствор 1-бензил-4-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пиридин-1-ия бромида (6,5 г, 15,25 ммоль, 1 экв.) в этаноле (120 мл) добавляли борогидрид натрия (3,46 г, 91,47 ммоль, 6 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением этанола. Остаток разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали соединение, представляющее собой 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)-3,6-дигидро-2Н-пиридин (4,5 г, 12,88 ммоль, выход 84%), в виде бесцветного масла.[512] A solution of 1-benzyl-4-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)pyridinium-1-ium bromide (6.5 g, 15.25 mmol, 1 eq.) in ethanol (120 ml) sodium borohydride (3.46 g, 91.47 mmol, 6 eq.) was added at 0°C. The mixture was stirred at 15°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove ethanol. The residue was diluted with water (25 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The combined organic phase was washed with brine (40 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The compound was obtained as 1-benzyl-4-(3-benzyloxycyclobutoxy)-3,6-dihydro-2H-pyridine (4.5 g, 12.88 mmol, 84% yield) as a colorless oil.
[513] Стадия 4. (1r,3r)-3-((1-Бензилпиперидин-4-ил)окси)циклобутан-1-ол[513] Step 4. (1r,3r)-3-((1-Benzylpiperidin-4-yl)oxy)cyclobutan-1-ol
[514] В раствор 1-бензил-4-(3-бензилоксициклобутокси)-3,6-дигидро-2Н-пиридина (4,5 г, 12,88 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (95 мл) и этаноле (70 мл) добавляли катализатор, представляющий собой палладий на активированном угле (0,5 г, чистота 10%), в атмосфере азота. Суспензию дегазировали и 3 раза продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 24 часов. С помощью LCMS показывали, что реакция не была завершена. Затем смесь перемешивали при 35°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол : гидроксид аммония, от 20:1:0 до 10:1:0,1). Получали соединение, представляющее собой 3-[(1-бензил-4-пиперидил)окси]циклобутанол (2,8 г, 10,71 ммоль, выход 83%), в виде бесцветного масла.[514] A solution of 1-benzyl-4-(3-benzyloxycyclobutoxy)-3,6-dihydro-2H-pyridine (4.5 g, 12.88 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (95 ml) and ethanol ( 70 ml) a catalyst of palladium on activated carbon (0.5 g, 10% purity) was added under a nitrogen atmosphere. The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (50 psi) at 25°C for 24 hours. LCMS indicated that the reaction was not complete. The mixture was then stirred at 35°C for 12 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol:ammonium hydroxide, 20:1:0 to 10:1:0.1). The compound was obtained as 3-[(1-benzyl-4-piperidyl)oxy]cyclobutanol (2.8 g, 10.71 mmol, 83% yield) as a colorless oil.
[515] Стадия 5. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат[515] Step 5. tert-Butyl 4-((1r,3r)-3-hydroxycyclobutoxy)piperidine-1-carboxylate
[516] В раствор 3-[(1-бензил-4-пиперидил)окси]циклобутанола (1,1 г, 4,21 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид палладия (591 мг) и ди-трет-бутилкарбонат (1,84 г, 8,42 ммоль, 2 экв.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали и 3 раза продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат = от 20:1 до 2:1). Получали соединение, представляющее собой трет-бутил-4-(3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат (820 мг, 3,02 ммоль, выход 71%), в виде бесцветного масла.[516] To a solution of 3-[(1-benzyl-4-piperidyl)oxy]cyclobutanol (1.1 g, 4.21 mmol, 1 eq.) in methanol (10 ml) was added palladium hydroxide (591 mg) and di -tert-butyl carbonate (1.84 g, 8.42 mmol, 2 eq.) under nitrogen. The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (50 psi) at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 20:1 to 2:1). The compound was obtained as tert-butyl 4-(3-hydroxycyclobutoxy)piperidine-1-carboxylate (820 mg, 3.02 mmol, 71% yield) as a colorless oil.
[517] Стадия 6. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-((5-бромпиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат[517] Step 6. tert-Butyl-4-((1r,3r)-3-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidine-1-carboxylate
[518] В смесь трет-бутил-4-(3-гидроксициклобутокси)пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 1,47 ммоль, 1 экв.) и 5-бром-2-фторпиридина (285 мг, 1,62 ммоль, 1,1 экв.) в диметилформамиде (8 мл) добавляли одной порцией карбонат цезия (960 мг, 2,95 ммоль, 2 экв.) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 1000 меш, петролейный эфир/этил ацетат, от 200:1 до 20:1). Получали продукт, представляющий собой трет-бутил-4-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (560 мг, 1,30 ммоль, выход 88%), в виде бесцветного масла.[518] In a mixture of tert-butyl 4-(3-hydroxycyclobutoxy)piperidine-1-carboxylate (400 mg, 1.47 mmol, 1 eq.) and 5-bromo-2-fluoropyridine (285 mg, 1.62 mmol , 1.1 eq.) in dimethylformamide (8 ml), cesium carbonate (960 mg, 2.95 mmol, 2 eq.) was added in one portion at 25°C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (30 ml) and stirred for 5 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (30 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (silica gel 1000 mesh, petroleum ether/ethyl acetate, 200:1 to 20:1). The product was obtained as tert-butyl 4-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]piperidine-1-carboxylate (560 mg, 1.30 mmol, 88% yield) as a colorless oils
[519] Стадия 7. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат[519] Step 7. tert-Butyl-4-((1r,3r)-3-((5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidine-1-carboxylate
[520] В суспензию трет-бутил-4-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (560 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (432 мг, 1,70 ммоль, 1,3 экв.) и ацетата калия (257 мг, 2,62 ммоль, 2 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (95 мг, 0,13 ммоль, 0,1 экв.). Смесь дегазировали в вакууме и 3 раза продували азотом. Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, от 20:1 до 10:1). Получали трет-бутил-4-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,05 ммоль, выход 80%) в виде бесцветного масла.[520] Into a suspension of tert-butyl 4-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]piperidine-1-carboxylate (560 mg, 1.31 mmol, 1 eq.), 4.4 ,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (432 mg, 1.70 mmol, 1.3 eq.) and potassium acetate (257 mg, 2.62 mmol, 2 eq.) in dioxane (20 ml) was added [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (95 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq.). The mixture was degassed in vacuo and purged with nitrogen 3 times. The mixture was heated to 80°C and stirred at 80°C for 15 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate, 20:1 to 10:1). We obtained tert-butyl-4-[3-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]piperidin-1- carboxylate (500 mg, 1.05 mmol, 80% yield) as a colorless oil.
[521] Стадия 8. трет-Бутил-4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-карбоксилат[521] Step 8. tert-Butyl-4-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) cyclobutoxy)piperidine-1-carboxylate
[522] В раствор трет-бутил-4-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилата (240 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (125 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.) и карбоната калия (140 мг, 1,01 ммоль, 2 экв.) в смеси диметилформамида (8 мл) и воды (2 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (37 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.). Смесь дегазировали в вакууме и три раза продували азотом. Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Смесь выливали в 50 мл насыщенного солевого раствора и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 20:1). Получали трет-бутил-4-[3-[[5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (175 мг, 0,34 ммоль, выход 67%) в виде грязно-белого твердого вещества.[522] Into a solution of tert-butyl-4-[3-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy] piperidine-1-carboxylate (240 mg, 0.50 mmol, 1 eq.), 7-bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole (125 mg, 0.50 mmol, 1 eq.) and potassium carbonate (140 mg, 1.01 mmol, 2 eq.) in a mixture of dimethylformamide (8 ml) and water (2 ml) was added [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (37 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.). The mixture was degassed in vacuo and purged with nitrogen three times. The mixture was stirred at 100°C for 3 hours. The mixture was poured into 50 ml of saturated saline and then extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The combined organic layer was washed with brine (50 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 20:1). This gave tert-butyl 4-[3-[[5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]piperidine-1-carboxylate (175 mg, 0 .34 mmol, 67% yield) as an off-white solid.
[523] Стадия 9. 7-(6-((1r,3r)-3-(Пиперидин-4-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[523] Step 9. 7-(6-((1r,3r)-3-(Piperidin-4-yloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[524] Перемешивали трет-бутил-4-[3-[[5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пиперидин-1-карбоксилат (170 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в хлористоводородной кислоте (4M в диоксане, 8 мл, 100 экв.) при 25°С в течение 10 минут. Смесь концентрировали в вакууме. Получали продукт, представляющий собой 7-[6-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-3-пиридил]-5Н-пиридо[4,3-b]индол (190 мг, неочищенный, гидрохлорид), в виде коричневого твердого вещества и его непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[524] Stirred tert-butyl 4-[3-[[5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]piperidine-1-carboxylate (170 mg, 0.33 mmol, 1 eq.) in hydrochloric acid (4M in dioxane, 8 ml, 100 eq.) at 25°C for 10 minutes. The mixture was concentrated in vacuo. The product was obtained as 7-[6-[3-(4-piperidyloxy)cyclobutoxy]-3-pyridyl]-5H-pyrido[4,3-b]indole (190 mg, crude, hydrochloride) as a brown solid substance and was directly used in the next step without further purification.
[525] Стадия 10. 5-((5,5-Диметоксипентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[525] Step 10: 5-((5,5-Dimethoxypentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[526] В раствор 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (548 мг, 2,00 ммоль, 1 экв.) и 5-бром-1,1-диметоксипентана (506 мг, 2,40 ммоль, 1,2 экв.) в смеси ацетона (3 мл) и диметилформамида (3 мл) добавляли карбонат калия (552 мг, 4,00 ммоль, 2 экв.). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Смесь выливали в 50 мл 0,1 М водного раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 20:1). Получали 5-((5,5-диметоксипентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (120 мг, 0,30 ммоль, выход 14%) в виде бесцветного масла.[526] In a solution of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (548 mg, 2.00 mmol, 1 eq.) and 5-bromo-1,1- dimethoxypentane (506 mg, 2.40 mmol, 1.2 eq.) in a mixture of acetone (3 ml) and dimethylformamide (3 ml) was added potassium carbonate (552 mg, 4.00 mmol, 2 eq.). The mixture was heated to 50°C and stirred at 50°C for 2 hours. The mixture was poured into 50 ml of 0.1 M hydrochloric acid aqueous solution and then extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The combined organic layer was washed with brine (50 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 20:1). 5-((5,5-dimethoxypentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (120 mg, 0.30 mmol, 14% yield) was obtained as a colorless oils
[527] Стадия 11. 5-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь[527] Step 11. 5-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)pentanal
[528] В смесь 5-(5,5-диметоксипентокси)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (120 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли одной порцией серную кислоту (2M в воде, 7 мл, 50 экв.) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл × 2) и затем солевым раствором (20 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали продукт, представляющий собой 5-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]оксипентаналь (93 мг, неочищенный), в виде светло-желтого твердого вещества.[528] In a mixture of 5-(5,5-dimethoxypentoxy)-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (120 mg, 0.29 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) sulfuric acid (2M in water, 7 ml, 50 eq.) was added in one portion at 25°C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 70°C for 1 hour. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml x 2) and then brine (20 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The product was obtained as 5-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl]oxypentanal (93 mg, crude) as a light yellow solid.
[529] Стадия 12. 5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[529] Step 12. 5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[530] В смесь 7-[6-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-3-пиридил]-5Н-пиридо[4,3-b]индола (110 мг, 0,24 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в дихлорэтане (2 мл) и метаноле (5 мл) добавляли одной порцией ацетат натрия (40 мг, 0,49 ммоль, 2 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 минут. Добавляли 5-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]оксипентаналь (88 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 минут. И затем добавляли одной порцией уксусную кислоту (0,02 мл) и цианоборогидрид натрия (31 мг, 0,49 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 35°С в течение 40 минут. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi С18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% муравьиной кислоты)-ацетонитрил]; В%: от 3% до 33%, 10 мин.). Получали продукт, представляющий собой 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-[5-[4-[3-[[5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]изоиндолин-1,3-диона триформиат (50,2 мг, 0,05 ммоль, выход 21%), в виде грязно-белого твердого вещества.[530] In a mixture of 7-[6-[3-(4-piperidyloxy)cyclobutoxy]-3-pyridyl]-5H-pyrido[4,3-b]indole (110 mg, 0.24 mmol, 1 eq. hydrochloride) in dichloroethane (2 ml) and methanol (5 ml) was added in one portion sodium acetate (40 mg, 0.49 mmol, 2 eq.) at 20°C. The mixture was stirred at 20°C for 10 minutes. 5-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl]oxypentanal (88 mg, 0.24 mmol, 1 eq.) was added. The mixture was stirred at 20°C for 10 minutes. And then acetic acid (0.02 ml) and sodium cyanoborohydride (31 mg, 0.49 mmol, 2 eq.) were added in one portion. The mixture was stirred at 35°C for 40 minutes. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified using semipreparative reverse phase HPLC (column: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 μm; mobile phase: [water (0.225% formic acid)-acetonitrile]; V%: 3% to 33%, 10 min. ). The product obtained was 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[5-[4-[3-[[5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]-1-piperidyl]pentoxy]isoindoline-1,3-dione triformate (50.2 mg, 0.05 mmol, 21% yield) as an off-white solid.
[531] 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,80 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (s, 3H), 8,11 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,30 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=5,6, 13,2 Гц, 1H), 4,35 (t, J=6,4 Гц, 1H), 4,17 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,63-2,54 (m, 3H), 2,37 (d, J=6,0 Гц, 4H), 2,22-1,98 (m, 4H), 1,87-1,74 (m, 4H), 1,53-1,38 (m, 6H). (M+H)+ 757,5[531] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.80 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H) , 8.11 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.11 ( dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2, 93-2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.37 (d, J=6.0 Hz, 4H), 2 .22-1.98 (m, 4H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.53-1.38 (m, 6H). (M+H) + 757.5
[532] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали следующие соединения: соединения 82, 123 (как описано для соединений 65 и 67 и подробно описано на схеме ниже).[532] Using procedures similar to those described above, the following compounds were prepared: compounds 82, 123 (as described for compounds 65 and 67 and detailed in the scheme below).
[533] Схема синтеза иллюстративного соединения 66[533] Scheme for the synthesis of exemplary compound 66
[534] 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[534] 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[535] Стадия 1. Бензил-4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат[535] Step 1: Benzyl 4-(2,2-diethoxyethyl)piperazine-1-carboxylate
[536] В раствор бензилпиперазин-1-карбоксилата (1,0, 4,54 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K2CO3 (1,25 г, 9,0 ммоль) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (1,0 г, 4,54 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА=1:1) с получением необходимого соединения, представляющего собой бензил-4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (1,55 г), в виде бесцветного масла.[536] To a solution of benzylpiperazine-1-carboxylate (1.0, 4.54 mmol) in DMF (20 ml) was added K 2 CO 3 (1.25 g, 9.0 mmol) and 2-bromo-1,1 -diethoxyethane (1.0 g, 4.54 mmol). The resulting mixture was stirred at 80°C for 20 hours. The reaction mixture was then diluted with water (50 ml) and extracted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, PE:EA=1:1) to obtain the desired compound as benzyl 4-(2,2-diethoxyethyl)piperazine-1-carboxylate (1.55 g) as a colorless oil .
[537] Стадия 2. 1-(2,2-Диэтоксиэтил)пиперазин[537] Step 2: 1-(2,2-Diethoxyethyl)piperazine
[538] В раствор бензил-4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (1,55 г, 4,6 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (0,3 г, 20%). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением необходимого соединения, представляющего собой 1-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин (0,9 г, неочищенный), в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[538] Pd(OH) 2 /C (0.3 g, 20%). The resulting mixture was stirred at 30°C for 3 hours. The reaction mixture was then filtered and concentrated to give the desired compound 1-(2,2-diethoxyethyl)piperazine (0.9 g, crude) as a white solid, which was used in the next step without further purification.
[539] Стадия 3. 5-(4-(2,2-Диэтоксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[539] Step 3: 5-(4-(2,2-Diethoxyethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[540] В раствор 1-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазина (0,9 г, 4,45 ммоль) в NMP (15 мл) добавляли DIEA (2,3 г, 17,8 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (1,35 г, 4,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM/MeOH (10/1). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, DCM:MeOH (20:1)) с получением необходимого соединения (1,4 г) в виде желтого твердого вещества.[540] To a solution of 1-(2,2-diethoxyethyl)piperazine (0.9 g, 4.45 mmol) in NMP (15 ml) was added DIEA (2.3 g, 17.8 mmol) and 2-(2 ,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (1.35 g, 4.9 mmol). The resulting mixture was stirred at 90°C for 20 hours. The reaction mixture was then diluted with water (50 ml) and extracted with DCM/MeOH (10/1). The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, DCM:MeOH (20:1)) to obtain the desired compound (1.4 g) as a yellow solid.
[541] Стадия 4. 2-(4-(2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетальдегид[541] Step 4: 2-(4-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)acetaldehyde
[542] Раствор 5-(4-(2,2-диэтоксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (300 мг, 0,65 ммоль) в HCl (5 мл в H2O, 2,5 моль/л) перемешивали при 50°С в течение 20 часов. Повышали основность смеси с помощью NaHCO3 (20 мл) и ее экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением необходимого соединения (220 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[542] 5-(4-(2,2-Diethoxyethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione solution (300 mg, 0.65 mmol) in HCl (5 ml in H 2 O, 2.5 mol/l) was stirred at 50°C for 20 hours. The mixture was rebasified with NaHCO 3 (20 ml) and extracted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give the desired compound (220 mg, crude) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification.
[543][543]
[544] Стадия 5. 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[544] Step 5. 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2 -yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[545] В раствор 2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)ацетальдегида (180 мг, 0,41 ммоль) в MeOH/DMSO (8 мл, 1/1) добавляли 7-(6-((1r,3r)-3-(пиперидин-4-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол (97 мг, 0,24 ммоль) [полученный как описано для соединения 65], АсОН (1 капля) и NaBH3CN (60 мг, 0,94 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором и фильтровали и неочищенный материал очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг) в виде желтого твердого вещества.[545] Into a solution of 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)acetaldehyde (180 mg, 0.41 mmol ) in MeOH/DMSO (8 ml, 1/1) was added 7-(6-((1r,3r)-3-(piperidin-4-yloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4, 3-b]indole (97 mg, 0.24 mmol) [prepared as described for compound 65], AcOH (1 drop) and NaBH 3 CN (60 mg, 0.94 mmol). The resulting mixture was stirred at 10°C for 2 hours. The reaction mixture was then diluted with water (10 ml) and extracted with EA. The organic phase was washed with brine and filtered and the crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound (21.2 mg) as a yellow solid.
[546] 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,21 (s, 1Н), 11,08 (s, 2H), 9,76 (s, 1H), 8,67 (d, J=6,6 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,17 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,02 (d, J=7,1 Гц, 2H), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,35 (s, 2H), 6,96 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,08 (d, J=1,1 Гц, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,23 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,95-2,83 (m, 4H), 2,59 (d, J=15,7 Гц, 4H), 2,44 (s, 2H), 2,01 (s, 5H), 1,77 (d, J=14,7 Гц, 2H). (M+H)+ 783,6.[546] 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 13.21 (s, 1H), 11.08 (s, 2H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 8.02 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 6, 96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.08 (d, J=1.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3, 23 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.59 (d, J=15.7 Hz , 4H), 2.44 (s, 2H), 2.01 (s, 5H), 1.77 (d, J=14.7 Hz, 2H). (M+H) + 783.6.
[547] Схема синтеза иллюстративного соединения 171[547] Scheme for the synthesis of exemplary compound 171
[548] 5-((4,4-Дифтор-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[548] 5-((4,4-Difluoro-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[549] Стадия 1. O5-трет-Бутил-O1-этил-2,2-дифторпентандиоат[549] Step 1. O5-tert-Butyl-O1-ethyl-2,2-difluoropentanedioate
[550] Нагревали смесь трет-бутилпроп-2-еноата (10 г, 78,02 ммоль, 1,00 экв.), этил-2-бром-2,2-дифторацетата (28,51 г, 140,44 ммоль, 1,8 экв.) и меди (10,41 г, 163,85 ммоль, 2,10 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) до 55°С при интенсивном перемешивании; затем добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (4,53 г, 39,01 ммоль, 0,50 экв.) с последующим добавлением уксусной кислоты (4,22 г, 70,22 ммоль, 0,90 экв.). Темную сине-коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 55°С. Добавляли 10% водный раствор хлорида аммония (100 мл) и этилацетат (500 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали с помощью еще одной порции раствора хлорида аммония (100 мл × 5) с удалением оставшихся комплексов меди (синий цвет). Раствор высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат = 500/1, 100/1) с получением O5-трет-бутил-O1-этил-2,2-дифторпентандиоата (18,6 г, 73,74 ммоль, выход 95%) в виде желтого масла.[550] Heat a mixture of tert-butylprop-2-enoate (10 g, 78.02 mmol, 1.00 eq), ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate (28.51 g, 140.44 mmol, 1.8 eq.) and copper (10.41 g, 163.85 mmol, 2.10 eq.) in tetrahydrofuran (100 ml) to 55°C with vigorous stirring; then N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (4.53 g, 39.01 mmol, 0.50 eq.) was added followed by acetic acid (4.22 g, 70.22 mmol, 0.90 eq. .). The dark blue-brown reaction mixture was stirred for 1 hour at 55°C. 10% aqueous ammonium chloride (100 ml) and ethyl acetate (500 ml) were added. The resulting mixture was stirred for 0.5 hours at room temperature and filtered through celite. The organic phase was washed with another ammonium chloride solution (100 mL x 5) to remove any remaining copper complexes (blue). The solution was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 500/1, 100/1) to give O5-tert-butyl-O1-ethyl-2,2-difluoropentanedioate (18.6 g, 73.74 mmol, yield 95%) as a yellow oil.
[551] Стадия 2. трет-Бутил-4,4-дифтор-5-гидроксипентаноат[551] Step 2: tert-Butyl 4,4-difluoro-5-hydroxypentanoate
[552] Охлаждали суспензию борогидрида натрия (3,24 г, 85,63 ммоль, 1,20 экв.) в этаноле (100 мл) до 0°С на ледяной бане и добавляли по каплям с помощью капельной воронки раствор O5-трет-бутил-O1-этил-2,2-дифторпентандиоата (18 г, 71,36 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (100 мл) при энергичном перемешивании. Скорость добавления капель осторожно контролировали с поддержанием температуры реакционной смеси 0-15°С. Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 5% водного раствора лимонной кислоты (40 мл) с охлаждением. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат = 20/1, 10/1) с получением трет-бутил-4,4-дифтор-5-гидроксипентаноата (14,2 г, 67,55 ммоль, выход 95%) в виде бесцветного масла.[552] Cool a suspension of sodium borohydride (3.24 g, 85.63 mmol, 1.20 eq.) in ethanol (100 ml) to 0° C. in an ice bath and add dropwise using a dropping funnel a solution of O5-tert- butyl O1-ethyl-2,2-difluoropentanedioate (18 g, 71.36 mmol, 1.00 eq.) in ethanol (100 ml) with vigorous stirring. The rate of addition of drops was carefully controlled while maintaining the temperature of the reaction mixture at 0-15°C. The mixture was then stirred at 15°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding dropwise 5% aqueous citric acid solution (40 ml) with cooling. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (200 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 20/1, 10/1) to give tert-butyl 4,4-difluoro-5-hydroxypentanoate (14.2 g, 67.55 mmol, 95% yield %) in the form of a colorless oil.
[553] Стадия 3. трет-Бутил-4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентаноат[553] Step 3: tert-Butyl 4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentanoate
[554] В смесь трет-бутил-4,4-дифтор-5-гидроксипентаноата (14,2 г, 67,55 ммоль, 1,00 экв.) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (642 мг, 3,38 ммоль, 0,05 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (17,05 г, 202,65 ммоль, 3,00 экв.) при -10°С в атмосфере азота. Затем смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/эти л ацетат = 500/1, 100/1) с получением трет-бутил-4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентаноата (17,2 г, неочищенный) в виде бесцветного масла.[554] In a mixture of tert-butyl 4,4-difluoro-5-hydroxypentanoate (14.2 g, 67.55 mmol, 1.00 eq.) and 4-methylbenzenesulfonic acid (642 mg, 3.38 mmol, 0 .05 eq.) in dichloromethane (50 ml) was added 3,4-dihydro-2H-pyran (17.05 g, 202.65 mmol, 3.00 eq.) at -10°C under nitrogen atmosphere. The mixture was then heated to 25°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml) and then extracted with dichloromethane (50 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 500/1, 100/1) to give tert-butyl 4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentanoate (17.2 g, crude) in the form of a colorless oil.
[555] Стадия 4. 4,4-Дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентан-1-ол[555] Step 4: 4,4-Difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentan-1-ol
[556] В раствор алюмогидрида лития (2,66 г, 70,12 ммоль, 1,20 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям раствор трет-бутил-4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентаноата (17,2 г, 58,44 ммоль, 1,00 экв.) в тетраги дрофу ране (60 мл) при 0°С в атмосфере азота, при этом температуру поддерживали ниже 0°С.Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (2,6 мл), раствором гидроксида натрия в воде (15%, 5,2 мл) и водой (8 мл) при 0°С.Суспензию фильтровали через слой целита. Осадок промывали этилацетатом (500 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 20/1 до 10:1). Получали 4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентан-1-ол (10,9 г, 48,61 ммоль, выход 83%) в виде бесцветного масла.[556] To a solution of lithium aluminum hydride (2.66 g, 70.12 mmol, 1.20 eq.) in tetrahydrofuran (300 ml) was added dropwise a solution of tert-butyl-4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2- yloxypentanoate (17.2 g, 58.44 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (60 ml) at 0°C under a nitrogen atmosphere, while the temperature was maintained below 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C within 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (2.6 ml), a solution of sodium hydroxide in water (15%, 5.2 ml) and water (8 ml) at 0° C. The suspension was filtered through a pad of celite. The precipitate was washed with ethyl acetate (500 ml). The combined organic phase was washed with brine (200 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 20/1 to 10:1). 4,4-Difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentan-1-ol (10.9 g, 48.61 mmol, 83% yield) was obtained as a colorless oil.
[557] Стадия 5. (4,4-Дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфонат[557] Step 5: (4,4-Difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentyl)-4-methylbenzenesulfonate
[558] В смесь 4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентан-1-ола (10,9 г, 48,61 ммоль, 1,00 экв.) и n-толуолсульфонилхлорида (13,90 г, 72,91 ммоль, 1,50 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли одной порцией триэтиламин (9,84 г, 97,22 ммоль, 2,00 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Смесь выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1, 10/1) с получением (4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфоната (16,6 г, 43,87 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла.[558] In a mixture of 4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentan-1-ol (10.9 g, 48.61 mmol, 1.00 eq.) and p-toluenesulfonyl chloride (13.90 g, 72 .91 mmol, 1.50 eq.) in dichloromethane (100 ml), triethylamine (9.84 g, 97.22 mmol, 2.00 eq.) was added in one portion at 0°C under nitrogen atmosphere. The mixture was heated to 25°C and stirred for 16 hours. The mixture was poured into ice water (w/w = 1/1) (30 ml) and stirred for 15 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 20/1, 10/1) to give (4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentyl)-4-methylbenzenesulfonate (16.6 g, 43. 87 mmol, yield 90%) as a colorless oil.
[559] Стадия 6. Диметил-4-(4,4-дифтор-5-гидроксипентокси)бензол-1,2-дикарбоксилат[559] Step 6: Dimethyl 4-(4,4-difluoro-5-hydroxypentoxy)benzene-1,2-dicarboxylate
[560] В раствор (4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфоната (1 г, 2,64 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат цезия (1,72 г, 5,28 ммоль, 2 экв.) и диметил-4-гидроксибензол-1,2-дикарбоксилат (555 мг, 2,64 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество было израсходовано, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь фильтровали и выливали в хлористоводородную кислоту (1 н., 30 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1, 5/1). Получали диметил-4-(4,4-дифтор-5-гидроксипентокси)бензол-1,2-дикарбоксилат (700 мг, 2,11 ммоль, выход 79%) в виде бесцветного масла.[560] To a solution of (4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentyl)-4-methylbenzenesulfonate (1 g, 2.64 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (6 ml) was added cesium carbonate (1.72 g, 5.28 mmol, 2 eq.) and dimethyl 4-hydroxybenzene-1,2-dicarboxylate (555 mg, 2.64 mmol, 1 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 12 hours. LCMS indicated that the starting material was consumed and the desired compound was detected. The mixture was filtered and poured into hydrochloric acid (1 N, 30 ml), the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 20/1, 5/1). Dimethyl 4-(4,4-difluoro-5-hydroxypentoxy)benzene-1,2-dicarboxylate (700 mg, 2.11 mmol, 79% yield) was obtained as a colorless oil.
[561] Стадия 7. Диметил-4-[4,4-дифтор-5-(трифторметилсульфонилокси)пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат[561] Step 7: Dimethyl 4-[4,4-difluoro-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentoxy]benzene-1,2-dicarboxylate
[562] В раствор диметил-4-(4,4-дифтор-5-гидроксипентокси)бензол-1,2-дикарбоксилата (600 мг, 1,81 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли 2,6-диметилпиридин (580 мг, 5,42 ммоль, 3 экв.) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при данной температуре в течение 10 минут и затем добавляли по каплям трифторметилсульфонилтрифторметансульфонат (2,55 г, 9,03 ммоль, 5 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 50 минут. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество исчезло, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир: этил ацетат = 4:1). Получали диметил-4-[4,4-дифтор-5-(трифторметилсульфонилокси)пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (600 мг, 1,29 ммоль, выход 71%) в виде белого твердого вещества.[562] To a solution of dimethyl 4-(4,4-difluoro-5-hydroxypentoxy)benzene-1,2-dicarboxylate (600 mg, 1.81 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (10 ml) add 2 ,6-dimethylpyridine (580 mg, 5.42 mmol, 3 eq.) at 0°C. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 10 minutes and then trifluoromethylsulfonyltrifluoromethanesulfonate (2.55 g, 9.03 mmol, 5 eq.) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25°C for 50 minutes. LCMS showed that the starting material had disappeared and the desired compound was detected. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was further purified by preparative thin layer chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 4:1). Dimethyl 4-[4,4-difluoro-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentoxy]benzene-1,2-dicarboxylate (600 mg, 1.29 mmol, 71% yield) was obtained as a white solid.
[563] Стадия 8. Диметил-4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат[563] Step 8: Dimethyl-4-[4,4-difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl ]oxy]cyclobutoxy]-1-piperidyl]pentoxy]benzene-1,2-dicarboxylate
[564] В раствор диметил-4-[4,4-дифтор-5-(трифторметилсульфонилокси)пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилата (150 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (1 мл) и диметилсульфоксиде (0,5 мл) добавляли карбонат калия (133 мг, 1 ммоль, 3 экв.) и 5-метил-7-[6-[3-(4-пиперидилокси)циклобутокси]-3-пиридил]пиридо[4,3-b]индол (138 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) [полученный как описано для соединения 82]. Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество практически исчезло, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь выливали в воду (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир: этил ацетат = 4:1). Получали диметил-4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (160 мг, 0,2 ммоль, выход 66%) в виде желтого масла.[564] In a solution of dimethyl 4-[4,4-difluoro-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentoxy]benzene-1,2-dicarboxylate (150 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (1 ml) and dimethyl sulfoxide (0.5 ml) was added potassium carbonate (133 mg, 1 mmol, 3 eq.) and 5-methyl-7-[6-[3-(4-piperidyloxy)cyclobutoxy]-3-pyridyl]pyrido[4, 3-b]indole (138 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) [prepared as described for compound 82]. The mixture was stirred at 50°C for 16 hours. LCMS showed that the starting material had virtually disappeared and the desired compound was detected. The mixture was poured into water (20 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was further purified by preparative thin layer chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 4:1). Dimethyl-4-[4,4-difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy] was obtained -1-piperidyl]pentoxy]benzene-1,2-dicarboxylate (160 mg, 0.2 mmol, 66% yield) as a yellow oil.
[565] Стадия 9. 4-[4,4-Дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]фталевая кислота[565] Step 9: 4-[4,4-Difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy ]cyclobutoxy]-1-piperidyl]pentoxy]phthalic acid
[566] В раствор диметил-4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]бензол-1,2-дикарбоксилата (120 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в метаноле (3 мл) и воде (1,5 мл) добавляли гидроксид калия (36 мг, 0,6 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество было израсходовано, и необходимое соединение было обнаружено. Реакционную смесь регулировали до рН = (7) с помощью хлористоводородной кислоты (1 М) и концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола и воды. Остаток непосредственно применяли для следующей стадии без дополнительной очистки. Получали 4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]фталевую кислоту (110 мг, 0,1 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.[566] Into a solution of dimethyl-4-[4,4-difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl] oxy]cyclobutoxy]-1-piperidyl]pentoxy]benzene-1,2-dicarboxylate (120 mg, 0.16 mmol, 1 eq.) in methanol (3 ml) and water (1.5 ml) was added potassium hydroxide (36 mg, 0.6 mmol, 4 eq.). The mixture was stirred at 55°C for 2 hours. LCMS indicated that the starting material was consumed and the desired compound was detected. The reaction mixture was adjusted to pH = (7) with hydrochloric acid (1 M) and concentrated under reduced pressure to remove methanol and water. The residue was directly used for the next step without further purification. 4-[4,4-difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]-1 was obtained -piperidyl]pentoxy]phthalic acid (110 mg, 0.1 mmol, 95% yield) as a yellow solid.
[567] Стадия 10. 5-[4,4-Дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион[567] Step 10: 5-[4,4-Difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy ]cyclobutoxy]-1-piperidyl]pentoxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
[568] В раствор 4-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]фталевой кислоты (110 мг, 0,2 ммоль, 1 экв.) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли ацетат натрия (37 мг, 0,5 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем в смесь добавляли 3-аминопиперидин-2,6-дион (30 мг, 0,2 ммоль, 1,2 экв., в хлористоводородной кислоте) и нагревали до 120°С, перемешивали в течение дополнительно 11 часов. С помощью LCMS показывали, что исходное вещество было израсходовано, и необходимое соединение было обнаружено. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке: Phenomenex Synergi С18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% муравьиная кислота) - ацетонитрил]; В%: от 14% до 35%), 7 минут. Получали 5-[4,4-дифтор-5-[4-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]-1-пиперидил]пентокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (67 мг, 0,08 ммоль, выход 50%, чистота 98%), муравьиная кислота) в виде серого твердого вещества.[568] Into a solution of 4-[4,4-difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy] cyclobutoxy]-1-piperidyl]pentoxy]phthalic acid (110 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) in acetic acid (2 ml) was added sodium acetate (37 mg, 0.5 mmol, 3 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. 3-Aminopiperidine-2,6-dione (30 mg, 0.2 mmol, 1.2 eq., in hydrochloric acid) was then added to the mixture and heated to 120° C., stirred for an additional 11 hours. LCMS indicated that the starting material was consumed and the desired compound was detected. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified using preparative high-performance liquid chromatography on a column: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm; mobile phase: [water (0.225% formic acid) - acetonitrile]; In%: from 14% to 35%), 7 minutes. 5-[4,4-difluoro-5-[4-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]-1 was obtained -piperidyl]pentoxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (67 mg, 0.08 mmol, 50% yield, 98% purity), formic acid) as gray solid matter.
[569] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ=11,11 (s, 1H), 8=9,35 (s, 1H) δ=8,64 (s, 1H), 8,49-8,48 (d, J=4 Гц 1H), 8,33-8,31 (d, J=8 Гц 1H), δ=8,17 (s, 1H), δ=7,97 (s, 1H) 7,85-7,83 (d, J=8 Гц 1H), 7,62-7,61 (d, J=4 Гц 2H), 7,43 (s, 1H), 6,94-6,92 (d, J=8 Гц 1H), 5,31-5,29 (m, 1H), 5,12-5,10 (m, 1H), 4,34 (s, 5H), 4,25-4,23 (d, J=8 Гц 1H), 3,95 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,53-2,52 (m, 1H), 2,39-2,38 (m, 4H), 1,91-1,90 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,41 (m, 2H). (M+H)+ 807,5.[569] 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=11.11 (s, 1H), 8=9.35 (s, 1H) δ=8.64 (s, 1H), 8, 49-8.48 (d, J=4 Hz 1H), 8.33-8.31 (d, J=8 Hz 1H), δ=8.17 (s, 1H), δ=7.97 (s , 1H) 7.85-7.83 (d, J=8 Hz 1H), 7.62-7.61 (d, J=4 Hz 2H), 7.43 (s, 1H), 6.94- 6.92 (d, J=8 Hz 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.34 (s, 5H), 4, 25-4.23 (d, J=8 Hz 1H), 3.95 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.53-2.52 ( m, 1H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.91-1.90 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1 .41 (m, 2H). (M+H) + 807.5.
[570] Схема синтеза иллюстративного соединения 164[570] Scheme for the synthesis of exemplary compound 164
[571] Стадия 1. Бензил-6-(тозилокси)гексаноат[571] Step 1: Benzyl 6-(tosyloxy)hexanoate
[572] В смесь бензил-6-гидроксигексаноата (1,1 г, 4,95 ммоль) и триэтиламина (1,0 г, 9,90 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (1,88 г, 9,90 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 30 до 50% эти л ацетата в гексане) с получением бензил-6-(тозилокси)гексаноата (960 мг, выход 54%) в виде бесцветного масла.[572] To a mixture of benzyl 6-hydroxyhexanoate (1.1 g, 4.95 mmol) and triethylamine (1.0 g, 9.90 mmol) in dichloromethane (10 ml), 4-toluenesulfonyl chloride (1.88 g, 9.90 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 ml), washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 30 to 50% ethanol). l acetate in hexane) to obtain benzyl 6-(tosyloxy)hexanoate (960 mg, 54% yield) as a colorless oil.
[573] Стадия 2. Бензил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексаноат[573] Step 2: Benzyl 6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)hexanoate
[574] Перемешивали смесь бензил-6-(тозилокси)гексаноата (200 мг, 0,53 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (146 мг, 0,53 ммоль), карбоната калия (147 мг, 1,06 ммоль) и йодида калия (9 мг, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при 50°С в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между водой (15 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением бензил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексаноата (100 мг, выход 40%) в виде желтого твердого вещества.[574] A mixture of benzyl 6-(tosyloxy)hexanoate (200 mg, 0.53 mmol) and 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (146 mg, 0.53 mmol), potassium carbonate (147 mg, 1.06 mmol) and potassium iodide (9 mg, 0.05 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) at 50°C for 12 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was partitioned between water (15 ml) and ethyl acetate (15 ml). The organic layer was collected, washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 2 to 5% methanol in dichloromethane) to give benzyl 6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)hexanoate (100 mg, 40% yield) as a yellow solid.
[575] Стадия 3. 6-(2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексановая кислота[575] Step 3: 6-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)hexanoic acid
[576] Перемешивали смесь бензил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексаноата (100 мг, 0,21 ммоль) и палладия на активированном угле (20%, 50 мг) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода (баллон с водородом). С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексановой кислоты (70 мг, выход 86%) в виде желтого масла, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[576] A mixture of benzyl 6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)hexanoate (100 mg, 0.21 mmol) and palladium on activated carbon ( 20%, 50 mg) in methanol (2 ml) at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere (hydrogen cylinder). TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give 6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)hexanoic acid (70 mg, 86% yield) as yellow oil, which was directly used in the next step without further purification.
[577] Стадия 4. 5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-илокси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)-6-оксогексилокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[577] Step 4: 5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yloxy)cyclobutoxy )piperidin-1-yl)-6-oxohexyloxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[578] В смесь 6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-илокси)гексановой кислоты (70 мг, 0,18 ммоль), и 7-(6-((1r,3r)-3-(пиперидин-4-илокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (75 мг, 0,18 ммоль) [полученный как описано для соединения 65], и триэтиламина (56 мг, 0,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (212 мг, 0,56 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (6,6 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества.[578] In a mixture of 6-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)hexanoic acid (70 mg, 0.18 mmol), and 7-(6- ((1r,3r)-3-(piperidin-4-yloxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (75 mg, 0.18 mmol) [prepared as described for compound 65], and triethylamine (56 mg, 0.56 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was added (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate) (212 mg, 0.56 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 ml), washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 2 to 5% methanol in dichloromethane) to give the title compound (6.6 mg, 5% yield) as a white solid.
[579] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,52 1,57 (m, 3Н), 1,61 1,65 (m, 2Н), 1,70-1,74 (m, 2Н), 1,98-2,01 (m, 2Н), 2,13-2,17 (m, 1Н), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,54-3,72 (m, 3Н), 4,00-4,10 (m, 3Н), 4,39-4,44 (m, 1H), 4,95 (dd, J=5,2, 12,0 Гц, 1H), 5,31-5,42 (m, 4H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,41-8,45 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).[579] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.52 1.57 (m, 3H), 1.61 1.65 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H ), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.47-2.50 (m , 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.54-3.72 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 3H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.95 (dd, J=5.2, 12.0 Hz, 1H), 5.31-5.42 (m, 4H ), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.48 -7.51 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
[580] Схема синтеза иллюстративных соединений 198 и 205[580] Scheme for the synthesis of exemplary compounds 198 and 205
[581] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)проп-2-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[581] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-yn-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[582] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)фенил)пропокси)изоиндолин-1,3-дион[582] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)phenyl)propoxy)isoindoline-1,3-dione
[583] Соединения 198 и 205 получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[583] Compounds 198 and 205 were prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[584] Схема синтеза иллюстративного соединения 68[584] Scheme for the synthesis of exemplary compound 68
[585] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[585] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)piperazin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[586] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[586] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[587] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,12 (s, 1Н), 9,37 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 3Н), 7,34 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=8,0 Гц, 4,0 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,32 (t, J=4,0 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=12,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,46 (s, 6H), 2,88-2,84 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 7H), 2,43-2,32 (m, 6H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 4H), 1,38-1,34 (m, 2H). (M+H)+ 756,6[587] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.46 (s, 6H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 7H), 2.43-2, 32 (m, 6H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.38-1.34 (m, 2H). (M+H) + 756.6
[588] Схема синтеза иллюстративного соединения 70[588] Scheme for the synthesis of exemplary compound 70
[589] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион[589] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H -pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione
[590] Стадия 1. 2-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)-5-бромпиридин[590] Step 1. 2-((1r,3r)-3-(Benzyloxy)cyclobutoxy)-5-bromopyridine
[591] В раствор (1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутан-1-ола (500 мг, 2,8 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (336 мг, 8,4 ммоль, 60%) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли 5-бром-2-фторпиридин (1,0 г, 5,6 ммоль) в DMF (3 мл). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 100:1) с получением необходимого соединения (630 мг, выход 67%) в виде бесцветного масла.[591] To a solution of (1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutan-1-ol (500 mg, 2.8 mmol) in DMF (15 ml) was added NaH (336 mg, 8.4 mmol, 60%) at 0°C. The solution was stirred at 0°C for 30 minutes. Add 5-bromo-2-fluoropyridine (1.0 g, 5.6 mmol) in DMF (3 ml). The resulting solution was heated at 80°C overnight. After cooling to room temperature, the mixture was quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with water and brine. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE:EA = 100:1) to give the desired compound (630 mg, 67% yield) as a colorless oil.
[592] Стадия 2. (1r,3r)-3-((5-Бромпиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-ол[592] Step 2. (1r,3r)-3-((5-Bromopyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-ol
[593] В раствор 2-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)-5-бромпиридина (630 мг, 1,88 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли BBr3 (1,42 г, 5,65 ммоль) при 78°С. Полученный раствор перемешивали при 78°С в течение 0,5 часа. Раствор гасили с помощью NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои концентрировали с получением необходимого соединения (390 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[593] To a solution of 2-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)-5-bromopyridine (630 mg, 1.88 mmol) in DCM (15 ml) was added BBr 3 (1.42 g, 5 .65 mmol) at 78°C. The resulting solution was stirred at 78°C for 0.5 hours. The solution was quenched with NaHCO 3 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated to give the desired compound (390 mg, crude) as a yellow solid, which was directly used in the next step without further purification.
[594] Стадия 3. 5-Бром-2-((1r,3r)-3-((1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)окси)циклобутокси)пиридин[594] Step 3: 5-Bromo-2-((1r,3r)-3-((1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine
[595] В раствору (1r,3r)-3-((5-бромпиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-ола (390 мг, 1,64 ммоль) в THF (15 мл) добавляли NaH (262 мг, 60%) при 0°С. Раствор перемешивали при 10°С в течение 0,5 часа и затем добавляли 13-бром-1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан (570 мг, 1,64 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 20 часов. Раствор гасили водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ:ЕА (1:1) с получением необходимого соединения (350 мг) в виде желтого твердого вещества.[595] To a solution of (1r,3r)-3-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-ol (390 mg, 1.64 mmol) in THF (15 ml) was added NaH (262 mg , 60%) at 0°C. The solution was stirred at 10°C for 0.5 hour and then 13-bromo-1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxatridecane (570 mg, 1.64 mmol) was added. The resulting solution was stirred at 70°C for 20 hours. The solution was quenched with water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using PE:EA (1:1) to obtain the desired compound (350 mg) as a yellow solid.
[596] Превращали 5-бром-2-((1r,3r)-3-((1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)окси)циклобутокси)пиридин в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со следующей схемой и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[596] Convert 5-bromo-2-((1r,3r)-3-((1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridine to the final compound, 2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione, according to the following scheme and using the procedures described above and conventional procedures , known to those skilled in the art.
[597] Соединение 70: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,10 (s, 1Н), 9,36 (s, 1H), 8,62 (s, 1Н), 8,50 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 5,31 (s, 1Н), 5,11 (dd, J=12,8, 5,1 Гц, 1H), 4,31 (s, 2Н), 4,22 (s, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,79 (s, 2Н), 3,64-3,48 (m, 10Н), 3,45 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 2,86 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 2,45-2,40 (m, 2Н), 2,37-2,30 (m, 2Н), 2,02 (d, J=6,5 Гц, 1Н). (М+Н)+ 778,5.[597] Compound 70: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 ( s, 1H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.11 (dd, J=12.8, 5.1 Hz, 1H), 4, 31 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64-3.48 (m, 10H), 3.45 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.86 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 ( m, 2H), 2.02 (d, J=6.5 Hz, 1H). (M+H) + 778.5.
[598] Схема синтеза иллюстративного соединения 71[598] Scheme for the synthesis of exemplary compound 71
[599] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[599] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2 -yl)-3,6,9,12-tetraoxapentadec-14-in-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[600] Стадия 1. 15-(5-Бромпиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ол[600] Step 1. 15-(5-Bromopyridin-2-yl)-3,6,9,12-tetraoxapentadec-14-in-1-ol
[601] В раствор 3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ола (570 мг, 2,45 ммоль) в сухом THF (10 мл) последовательно добавляли 2,5-дибромпиридин (697,6 мг, 2,94 ммоль), CuI (51,4 мг, 0,27 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (80 мг, 0,24 ммоль) при 15°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при40°С в течение 1,5 часа. Раствор гасили с помощью Н2О (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого соединения (530 мг, выход 56%) в виде желтого масла.[601] To a solution of 3,6,9,12-tetraoxapentadec-14-yn-1-ol (570 mg, 2.45 mmol) in dry THF (10 ml) 2,5-dibromopyridine (697.6 mg , 2.94 mmol), CuI (51.4 mg, 0.27 mmol) and Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (80 mg, 0.24 mmol) at 15°C in an N 2 atmosphere. The solution was stirred at 40°C for 1.5 hours. The solution was quenched with H 2 O (10 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (10 ml x 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the desired compound (530 mg, 56% yield) as a yellow oil.
[602] Превращали 15-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадец-14-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со следующей схемой и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[602] Convert 15-(5-bromopyridin-2-yl)-3,6,9,12-tetraoxapentadec-14-yn-1-ol to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) -5-((15-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)-3,6,9,12-tetraoxapentadec-14- in-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione, according to the following scheme and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[603] Соединение 71: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 5,08-5,12 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,31 (t, J=3,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,53-3,79 (m, 12H), 1,95-2,08 (m, 2H). (M+H)+ 746,5.[603] Compound 71: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (d , J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H ), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 -7.36 (m, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (t, J=3.6 Hz, 2H), 3, 98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.79 (m, 12H), 1.95-2.08 (m, 2H). (M+H) + 746.5.
[604] Схема синтеза иллюстративного соединения 74[604] Scheme for the synthesis of exemplary compound 74
[605] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[605] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2 -yl)-3,6,9,12-tetraoxapentadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[606] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[606] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[607] Соединение 74: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,65 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,67-8,73 (m, 2Н), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59-7,71 (m, 2Н), 7,04 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 4,93-4,96 (m, 1Н), 4,10 (s, 5Н), 3,87 (s, 1Н), 3,55-3,76 (m, 18Н), 3,26 (s, 2Н), 2,12-2,16 (m, 2Н). (М+Н)+ 750,5.[607] Compound 74: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.65 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.67-8.73 (m, 2H), 8 .47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7 .81 (s, 1H), 7.59-7.71 (m, 2H), 7.04 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.10 (s, 5H), 3.87 (s, 1H), 3.55-3.76 (m, 18H), 3.26 (s, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H). (M+H) + 750.5.
[608] Схема синтеза иллюстративного соединения 72[608] Scheme for the synthesis of exemplary compound 72
[609] 5-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,6,7-трифторизоиндолин-1,3-дион[609] 5-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy )-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,6,7-trifluoroisoindoline-1,3-dione
[610] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[610] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[611] Получали 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,7-трифтор-6-гидроксиизоиндолин-1,3-дион, как описано ниже.[611] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4,5,7-trifluoro-6-hydroxyisoindoline-1,3-dione was prepared as described below.
[612] Стадия 1. 3,4,6-Трифтор-5-гидроксифталевая кислота[612] Step 1: 3,4,6-Trifluoro-5-hydroxyphthalic acid
[613] В раствор 3,4,5,6-тетрафторфталевой кислоты (1,18 г, 5 ммоль) в воде (20 мл) добавляли гидроксид калия (2,24 г, 40 ммоль, 8 экв.). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 9 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали с помощью HCl (1 н.). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (1,15 г) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без очистки.[613] To a solution of 3,4,5,6-tetrafluorophthalic acid (1.18 g, 5 mmol) in water (20 ml) was added potassium hydroxide (2.24 g, 40 mmol, 8 eq.). The resulting solution was heated to 90°C for 9 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and neutralized with HCl (1 N). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the crude desired product (1.15 g) as a white solid, which was used in the next step without purification.
[614] Стадия 2. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-4,5,7-трифтор-6-гидроксиизоиндолин-1,3-дион[614] Step 2: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4,5,7-trifluoro-6-hydroxyisoindoline-1,3-dione
[615] В раствор 3,4,6-трифтор-5-гидроксифталевой кислоты (500 мг, 2,12 ммоль), 3-аминопиперидин-2,6-диона (383 мг, 2,33 ммоль) в АсОН добавляли AcONa (209 мг, 2,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли под вакуумом. Затем полученное гасили водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью ЕА (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,5,7-трифтор-6-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (400 мг, 1,22 ммоль, 58%).[615] AcONa ( 209 mg, 2.54 mmol). The resulting solution was stirred at 120°C for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum. Then the resulting mixture was quenched with water (30 ml). The resulting solution was extracted with EA (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,7-trifluoro-6-hydroxyisoindolin- 1,3-dione (400 mg, 1.22 mmol, 58%).
[616] Соединение 72: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 13,19 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 2H), 8,52 (d,J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01-8,02 (m, 2H), 7,80- 7,81 (m, 1H), 7,15-7,28 (m, 1H), 6,99 (d,J=8,0 Гц, 1H), 5,15-5,23 (m, 1H), 4,43-4,45 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 4H), 3,49-3,60 (m, 12H), 2,86-3,05 (m, 3H), 1,99-2,01 (m, 1H). (M+H)+ 792,5.[616] Compound 72: 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 13.19 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.62-8.68 (m, 2H), 8.52 (d,J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-8.02 (m, 2H), 7.80-7.81 (m, 1H) , 7.15-7.28 (m, 1H), 6.99 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.15-5.23 (m, 1H), 4.43-4.45 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.49-3.60 (m, 12H), 2.86-3.05 (m, 3H), 1.99-2 .01 (m, 1H). (M+H) + 792.5.
[617] Схема синтеза иллюстративного соединения 81[617] Scheme for the synthesis of exemplary compound 81
[618] 5-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фторизоиндолин-1,3-дион[618] 5-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy )-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione
[619] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[619] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[620] Соединение 81: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,31 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82-7,83 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 6,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,92-4,95 (m, 1H), 4,53 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,89-3,91 (m, 4H), 3,67-3,75 (m, 12H), 2,74-2,92 (m, 3H), 2,12-2,16 (m, 1H). (M+H)+ 756,5.[620] Compound 81: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.31 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d , J=8.0 Hz, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 6.84 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J=4 .8 Hz, 2H), 3.89-3.91 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 12H), 2.74-2.92 (m, 3H), 2.12- 2.16 (m, 1H). (M+H) + 756.5.
[621] Схема синтеза иллюстративного соединения 75[621] Scheme for the synthesis of exemplary compound 75
[622] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[622] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[623] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[623] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[624] Соединение 75: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=11,07 (s, 1H), 9,38-9,32 (m, 1H), 8,66-8,63 (d, J=12 Гц 1H), 8,50-8,48 (m, J=8 Гц 1H), 8,36 (s, 2H), 8,34-8,29 (m, 1H), 8,21-8,14 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,61 (s, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 2H), 3,95 (s, 5H), 3,34 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,99-2,78 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 5H), 1,28 (s, 4H), 1,22-1,05 (m, 4H). (M+H)+ 771,6.[624] Compound 75: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ=11.07 (s, 1H), 9.38-9.32 (m, 1H), 8.66-8.63 (d, J=12 Hz 1H), 8.50-8.48 (m, J=8 Hz 1H), 8.36 (s, 2H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8 .21-8.14 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.61 (s, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.19 -7.12 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3 .95 (s, 5H), 3.34 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.99-2.78 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H ), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.52-1.41 (m , 5H), 1.28 (s, 4H), 1.22-1.05 (m, 4H). (M+H) + 771.6.
[625] Схема синтеза иллюстративного соединения 76[625] Scheme for the synthesis of exemplary compound 76
[626] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[626] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)piperazin-1-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[627] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и процедур, обычных для специалистов в данной области техники.[627] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and those routine to those skilled in the art.
[628] Соединение 76: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,45-8,52 (m, 2Н), 8,37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,27-8,31 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61-7,98 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,65-6,67 (m, 1H), 5,01-5,05 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,27 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,88-3,91 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,57 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 2H), 2,66-2,86 (m, 11H), 2,02-2,03 (m, 3H). (M+H)+ 751,5.[628] Compound 76: 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45-8.52 (m, 2H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61-7.98 (m, 4H) , 6.82 (s, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.27 (t , J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.57 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.66-2.86 (m, 11H), 2.02-2.03 (m, 3H). (M+H) + 751.5.
[629] Схема синтеза иллюстративного соединения 78[629] Scheme for the synthesis of exemplary compound 78
[630] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[630] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)hexyl)piperazin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[631] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[631] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[632] Соединение 78: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,08 (s, 1Н), 9,35 (s, 1H), 8,64 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,68-7,48 (m, 3Н), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (t, J=9,5 Гц, 1Н), 6,94 (d,J=8,6 Гц, 1Н), 5,07 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1Н), 4,33 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,65 (m, 1Н), 3,51-3,41 (m, 3Н), 3,36-3,23 (m, 5Н), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,43-2,28 (m, 6H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 7H). (M+H)+ 770,6.[632] Compound 78: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.08 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.64 (t, J=3.9 Hz , 1H), 8.49 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.6, 2, 5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68-7.48 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.94 (d,J=8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.33 ( t, J=6.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 3H), 3.36-3.23 (m, 5H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 6H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.79-1 .73 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.42 (m, 7H). (M+H) + 770.6.
[633] Схема синтеза иллюстративного соединения 85[633] Scheme for the synthesis of exemplary compound 85
[634] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)циклобутокси)изоиндолин-1,3-дион[634] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)oxy)cyclobutoxy)isoindoline-1,3-dione
[635] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[635] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[636] Соединение 85: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,32 (s, 1H), 8,58-8,59 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 8,48 (s, 1Н), 8,16-8,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1H), 7,47-7,49 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,33 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,06-7,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,84-6,86 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,93 (m, 2Н), 4,35-4,38 (m, 2Н), 4,21 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,35-3,49 (m, 7Н), 2,68-2,95 (m, 3Н), 2,44-2,51 (m, 4Н), 2,15 (m, 1Н), 1,88 (m, 2Н), 1,56-1,68 (m, 9Н), 1,44 (d,J=8,0 Гц, 2Н). (М+Н)+ 774,6.[636] Compound 85: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.32 (s, 1H), 8.58-8.59 (d, J=4.0 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.16-8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74- 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7 .33 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06-7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84-6, 86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.90 (s , 3H), 3.35-3.49 (m, 7H), 2.68-2.95 (m, 3H), 2.44-2.51 (m, 4H), 2.15 (m, 1H ), 1.88 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 9H), 1.44 (d,J=8.0 Hz, 2H). (M+H) + 774.6.
[637] Схема синтеза иллюстративного соединения 79[637] Scheme for the synthesis of exemplary compound 79
[638] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[638] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)oxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[639] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[639] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[640] Соединение 79: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,35 (s, 1Н), 8,59 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, J=10,6 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,91 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=5,9 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,45 (s, 1Н), 4,36 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,16-4,26 (m, 2Н), 3,83-3,98 (m, 4Н), 3,44 (m, 4Н), 2,63-2,92 (m, 3Н), 2,11 (d, J=6,4 Гц,2Н), 1,79-1,89 (m, 3Н), 1,44-1,70 (m, 10Н). (М+Н)+ 759,6.[640] Compound 79: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.35 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H ), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J=10.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J=11.0 Hz, 1H ), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J =5.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.45 (s, 1H ), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.16-4.26 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 2.63-2.92 (m, 3H), 2.11 (d, J=6.4 Hz,2H), 1.79-1.89 (m, 3H), 1.44-1 .70 (m, 10H). (M+H) + 759.6.
[641] Схема синтеза иллюстративного соединения 80[641] Scheme for the synthesis of exemplary compound 80
[642] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(5-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)пентил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[642] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(5-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)pentyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[643] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[643] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[644] Соединение 80: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,12 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,63 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,50 (s, 1Н), 8,31 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,10 (m, 1Н), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,32 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,99-2,95 (m, 2Н), 2,86 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,64 (br, 1Н), 2,55 (br, 2Н), 2,33 (s, 2Н), 2,06-1,96 (m, 3Н), 1,81-1,70 (m, 3Н), 1,60-1,40 (m, 8Н). (М+Н)+ 759,6.[644] Compound 80: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.12 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.3 Hz , 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7 .96 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7, 2 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2, 86 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.64 (br, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.06-1.96 (m , 3H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 8H). (M+H) + 759.6.
[645] Схема синтеза иллюстративного соединения 84[645] Scheme for the synthesis of exemplary compound 84
[646] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион[646] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)phenoxy)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[647] Стадия 1. 2-((6-(3-(Бензилокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пиран[647] Step 1. 2-((6-(3-(Benzyloxy)phenoxy)hexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran
[648] Перемешивали раствор 3-(бензилокси)фенола (1,13 г, 5,66 ммоль), 2-((6-бромгексил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (1,0 г, 3,77 ммоль) и CS2CO3 (2,45 г, 7,55 ммоль) в ацетоне (30 мл) при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (200 мл) и раствор промывали водой (30 мл × 3) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с получением необходимого продукта (РЕ:ЕА = 20:1) (1,2 г, выход = 83%) в виде бесцветного масла.[648] Stir a solution of 3-(benzyloxy)phenol (1.13 g, 5.66 mmol), 2-((6-bromohexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (1.0 g, 3.77 mmol) and CS 2 CO 3 (2.45 g, 7.55 mmol) in acetone (30 ml) at 70°C overnight. The mixture was cooled to room temperature and quenched with water. The mixture was extracted with EA (200 ml) and the solution was washed with water (30 ml x 3) and saline (30 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified to give the desired product (PE:EA = 20:1) (1.2 g, yield = 83%) as a colorless oil.
[649] Стадия 2. 3-((6-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)гексил)окси)фенол[649] Step 2: 3-((6-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)oxy)phenol
[650] В раствор 2-((6-(3-(бензилокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (1,2 г, 3,13 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (200 мг) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении H2 1 атм. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного необходимого продукта (900 мг) в виде светло-желтого масла, которое непосредственно применяли на следующей стадии.[650] Pd/C ( 200 mg) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature overnight under a H 2 pressure of 1 atm. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give the crude desired product (900 mg) as a light yellow oil, which was used directly in the next step.
[651] Стадия 3. 2-((6-(3-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пиран[651] Step 3. 2-((6-(3-((1r,3r)-3-(Benzyloxy)cyclobutoxy)phenoxy)hexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran
[652] В раствор 3-((6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)гексил)окси)фенола (100 мг, 0,34 ммоль), (1s,3s)-3-(бензилокси)циклобутанола (91 мг, 0,51 ммоль), PPh3 (267 мг, 1,02 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли DIAD (206 мг, 1,02 ммоль) при40°С в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (50 мл) и органическую фазу промывали водой (20 мл × 3), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с получением необходимого продукта (РЕ:ЕА = 5:1) (130 мг, выход = 84%) в виде бесцветного масла.[652] In a solution of 3-((6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)oxy)phenol (100 mg, 0.34 mmol), (1s,3s)-3-(benzyloxy )cyclobutanol (91 mg, 0.51 mmol), PPh 3 (267 mg, 1.02 mmol) in THF (5.0 ml) was added DIAD (206 mg, 1.02 mmol) at 40°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated to 80°C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water. The mixture was extracted with EA (50 ml) and the organic phase was washed with water (20 ml x 3), brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified to give the desired product (PE:EA = 5:1) (130 mg, yield = 84%) as a colorless oil.
[653] Превращали 2-((6-(3-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)тетрагидро-2Н-пиран в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)фенокси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[653] Converted 2-((6-(3-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)phenoxy)hexyl)oxy)tetrahydro-2H-pyran to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidine -3-yl)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridine -2-yl)oxy)cyclobutoxy)phenoxy)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione, according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[654] Соединение 84: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 93,4 (s, 1H), 8,58 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,21-8,48 (m, 2H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d,J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,39-6,51 (m, 3H), 5,52-5,54 (m, 1H), 4,94-4,96 (m, 2H), 4,07-4,10 (m, 2H), 3,91-3,97 (m, 5H), 3,22-3,24 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 7H), 2,14-2,16 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 4H), 1,54-1,57 (m, 4H). (M+H)+ 794,5.[654] Compound 84: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 93.4 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.21-8.48 ( m, 2H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H) , 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39-6.51 (m, 3H), 5.52-5.54 (m, 1H), 4.94-4.96 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 5H), 3.22-3.24 (m, 1H), 2.69-2 .76 (m, 7H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 4H), 1.54-1.57 (m, 4H). (M+H) + 794.5.
[655] Схема синтеза иллюстративного соединения 86[655] Scheme for the synthesis of exemplary compound 86
[656] 4-((14-(4-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)фенокси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[656] 4-((14-(4-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)phenoxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)amino)-2-(2, 6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[657] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[657] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[658] Соединение 86: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,28 (s, 2Н), 8,50 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,35-7,57 (m, 6H), 6,94-6,96 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,88-4,90 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,60-3,86 (m, 17H), 3,31-3,34 (m, 2H), 2,66-2,86 (m, 3H), 2,03-2,05 (m, 1H). (M+H)+ 736,5.[658] Compound 86: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.28 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35-7 .57 (m, 6H), 6.94-6.96 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H ), 4.14 (s, 2H), 3.60-3.86 (m, 17H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.66-2.86 (m, 3H), 2.03-2.05 (m, 1H). (M+H) + 736.5.
[659] План синтеза иллюстративного соединения 87[659] Synthesis plan for illustrative compound 87
[660] 6-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион[660] 6-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy )-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)-dione
[661] Стадия 1. 6-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3,4-дикарбоновая кислота[661] Step 1. 6-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12- tetraoxatetradecyl)oxy)pyridine-3,4-dicarboxylic acid
[662] В раствор 14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (200,0 мг, 0,42 ммоль) и 6-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты (166 мг, 0,83 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидрид натрия (162,0 мг, 4,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 100°С под действием микров. изл. в течение 2 часов в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением необходимого соединения (50 мг, 0,077 ммоль, выход 9%).[662] Into a solution of 14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (200.0 mg, 0.42 mmol) and 6-chloropyridine-3,4-dicarboxylic acid (166 mg, 0.83 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) was added sodium hydride (162.0 mg, 4.2 mmol). The resulting solution was stirred at 100°C under the influence of microns. izl. for 2 hours in an N 2 atmosphere. The solution was cooled to room temperature and quenched with water (20 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the desired compound (50 mg, 0.077 mmol, 9% yield).
[663] Стадия 2. 6-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион[663] Step 2. 6-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12- tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)-dione
[664] В раствор 6-((14-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты (50 мг, 0,077 ммоль) и 3-аминопиперидин-2,6-диона (12 мг, 0,092 ммоль) в АсОН (6 мл) добавляли NaOAc (6 мг, 0,092 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 120°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕА (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением DCM/СН3ОН (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 0,005 ммоль, выход 7%).[664] Into a solution of 6-((14-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl )oxy)pyridine-3,4-dicarboxylic acid (50 mg, 0.077 mmol) and 3-aminopiperidine-2,6-dione (12 mg, 0.092 mmol) in AcOH (6 ml) added NaOAc (6 mg, 0.092 mmol) . The resulting solution was stirred at 120°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by adding water (20 ml). The mixture was extracted with EA (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC using DCM/CH 3 OH (10:1) to give the title compound (4.0 mg, 0.005 mmol, 7% yield).
[665] Соединение 87: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,28 (s, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,37-8,39 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,94-4,99 (m, 1H), 4,54 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,86-3,91 (m, 4H), 3,66-3,75 (m, 12H), 2,73-2,92 (m, 3H), 2,20-2,22 (m, 1H). (M+H)+ 739,5.[665] Compound 87: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37-8.39 (m, 2H), 8 .06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.54 (t, J=4 .8 Hz, 4H), 3.86-3.91 (m, 4H), 3.66-3.75 (m, 12H), 2.73-2.92 (m, 3H), 2.20- 2.22 (m, 1H). (M+H) + 739.5.
[666] Схема синтеза иллюстративного соединения 88[666] Scheme for the synthesis of exemplary compound 88
[667] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-трифторэтил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[667] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-trifluoroethyl)-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[668] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[668] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[669] Соединение 88: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,35 (s, 1Н), 8,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (d,J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,87-4,92 (m, 3H), 4,55 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,90 (t, J=4,4 Гц, 3Н), 3,66-3,73 (m, 12H), 2,76-2,87 (m, 3H), 2,09- 2,16 (m, 1H). (M+H)+ 820,5[669] Compound 88: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.35 (s, 1H), 8.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H ), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.75 (d, J=8, 4 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 3H), 4.55 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4, 24 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J=4.4 Hz, 3H), 3.66-3.73 (m, 12H), 2.76-2.87 (m, 3H), 2.09-2.16 (m, 1H). (M+H) + 820.5
[670] Схема синтеза иллюстративного соединения 89[670] Synthesis scheme for exemplary compound 89
[671] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3,3,3-трифтор-2-(2-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)этокси)пропил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[671] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(3,3,3-trifluoro-2-(2-((5-((5-(5-methyl-5H -pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)ethoxy)propyl)piperidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[672] Стадия 1. 2-(5-Бензилоксипентокси)ацетат[672] Step 1: 2-(5-Benzyloxypentoxy)acetate
[673] В раствор 5-бензилоксипентан-1-ола (1 г, 5,15 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли этил-2-диазоацетат (704 мг, 6,18 ммоль, 1,2 экв.) и тетраацетат диродия (11 мг, 0,03 ммоль). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь гасили этиловым спиртом (10 мл) и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 4:1) с получением этил-2-(5-бензилоксипентокси)ацетата (700 мг, 2,50 ммоль, выход 49%) в виде желтого масла.[673] To a solution of 5-benzyloxypentan-1-ol (1 g, 5.15 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added ethyl 2-diazoacetate (704 mg, 6.18 mmol, 1.0 eq. 2 equiv.) and dirhodium tetraacetate (11 mg, 0.03 mmol). The mixture was then stirred at 20°C for 0.5 hour. The mixture was quenched with ethyl alcohol (10 ml) and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 50:1 to 4:1) to give ethyl 2-(5-benzyloxypentoxy)acetate (700 mg, 2.50 mmol, 49% yield) as yellow oil.
[674] Стадия 2. 2-(5-Бензилоксипентокси)этанол[674] Step 2: 2-(5-Benzyloxypentoxy)ethanol
[675] В смесь 1 LiAlH4 (189 мг, 4,99 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор этил-2-(5-бензилоксипентокси)ацетата (700 мг, 2,50 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь гасили водой (0,2 мл), водным раствором гидроксида натрия (1 М, 0,2 мл) и дополнительным количеством воды (0,8 мл). Затем полученное фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением 2-(5-бензилоксипентокси)этанола (400 мг, 1,68 ммоль, выход 67%), полученного в виде белого масла.[675] To a mixture of 1 LiAlH 4 (189 mg, 4.99 mmol, 2.0 eq.) in tetrahydrofuran (4 ml) was added a solution of ethyl 2-(5-benzyloxypentoxy) acetate (700 mg, 2.50 mmol, 1.0 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0°C. The mixture was then stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was quenched with water (0.2 ml), aqueous sodium hydroxide (1 M, 0.2 ml) and additional water (0.8 ml). Then the result was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 30:1 to 10:1) to give 2-(5-benzyloxypentoxy)ethanol (400 mg, 1.68 mmol, 67% yield) obtained as white oil.
[676] Стадия 3. 2-(5-Бензилоксипентокси)этил-4-метилбензолсульфонат[676] Step 3: 2-(5-Benzyloxypentoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[677] В смесь 2-(5-бензилоксипентокси)этанола (400 мг, 1,68 ммоль, 1,0 экв.) и толуолсульфонилхлорида (640 мг, 3,36 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидроксид калия (2,83 г, 50,35 ммоль, 30,0 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением 2-(5-бензилоксипентокси)этил-4-метилбензолсульфоната (570 мг, 1,45 ммоль, выход 86%) в виде белого масла.[677] In a mixture of 2-(5-benzyloxypentoxy)ethanol (400 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq.) and toluenesulfonyl chloride (640 mg, 3.36 mmol, 2.0 eq.) in tetrahydrofuran (3 ml ) potassium hydroxide (2.83 g, 50.35 mmol, 30.0 eq.) was added. The mixture was then stirred at 20°C for 0.5 hour. The mixture was diluted with water (10 ml), extracted with ethyl acetate (20 ml), washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. The mixture was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 30:1 to 10:1) to give 2-(5-benzyloxypentoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (570 mg, 1.45 mmol, 86% yield) in the form of white oil.
[678] Стадия 4. трет-Бутил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат[678] Step 4. tert-Butyl 4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate
[679] В смесь трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (1,9 г, 8,36 ммоль, 1,0 экв.) и триметил(трифторметил)силана (1,43 г, 10,03 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М, 0,1 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Затем в смесь добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (1 М, 17 мл, 2,0 экв.) и перемешивали при 20°С в течение дополнительно 2 часов. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 100:1 до 10:1) с получением трет-бутил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 6,73 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества.[679] In a mixture of tert-butyl 4-(2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate (1.9 g, 8.36 mmol, 1.0 eq.) and trimethyl(trifluoromethyl)silane (1.43 g, 10.03 mmol, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (20 ml), tetrabutylammonium fluoride (1 M, 0.1 ml) was added at 0°C. The mixture was then stirred at 20°C for 1 hour. Aqueous hydrochloric acid (1 M, 17 mL, 2.0 eq.) was then added to the mixture and stirred at 20° C. for an additional 2 hours. The mixture was extracted with dichloromethane (100 ml), washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 100:1 to 10:1) to give tert-butyl 4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate ( 2.0 g, 6.73 mmol, 80% yield) as a white solid.
[680] Стадия 5. трет-Бутил-4-[2-[2-(5-бензилоксипентокси)этокси]-3,3,3-трифторпропил]пиперидин-1-карбоксилат[680] Step 5. tert-Butyl 4-[2-[2-(5-benzyloxypentoxy)ethoxy]-3,3,3-trifluoropropyl]piperidine-1-carboxylate
[681] В раствор трет-бутил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (216 мг, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (58 мг, 1,46 ммоль, 60% в минеральном масле, 2,0 экв.) при 15°С. Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. В смесь добавляли 2-(5-бензилоксипентокси)этил-4-метилбензолсульфонат (200 мг, 0,51 ммоль, 0,7 экв.) и перемешивали при 50°С в течение дополнительно 2,5 часа. Смесь гасили водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 200:1 до 10:1) с получением трет-бутил-4-[2-[2-(5-бензилоксипентокси)этокси]-3,3,3-трифторпропил]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,58 ммоль, выход 80%) в виде белого масла.[681] In a solution of tert-butyl 4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate (216 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq.) in dimethylformamide (2 ml) sodium hydride (58 mg, 1.46 mmol, 60% in mineral oil, 2.0 eq.) was added at 15°C. The mixture was then stirred at 15°C for 0.5 hour under a nitrogen atmosphere. 2-(5-benzyloxypentoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 0.51 mmol, 0.7 eq.) was added to the mixture and stirred at 50° C. for an additional 2.5 hours. The mixture was quenched with water (5 ml), extracted with ethyl acetate (20 ml x 2), washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. The mixture was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 200:1 to 10:1) to give tert-butyl-4-[2-[2-(5-benzyloxypentoxy)ethoxy]-3,3,3 -trifluoropropyl]piperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.58 mmol, 80% yield) as a white oil.
[682][682]
[683] Превращали трет-бутил-4-[2-[2-(5-бензилоксипентокси)этокси]-3,3,3-трифторпропил]пиперидин-1-карбоксилат в указанное в заголовке соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(3,3,3-трифтор-2-(2-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)этокси)пропил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[683] Convert tert-butyl 4-[2-[2-(5-benzyloxypentoxy)ethoxy]-3,3,3-trifluoropropyl]piperidine-1-carboxylate to the title compound, 2-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(3,3,3-trifluoro-2-(2-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)ethoxy)propyl)piperidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione, according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures, known to those skilled in the art.
[684] Соединение 89: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,09 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=5,6, 12,8 Гц, 1H), 4,31 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,14 (br s, 1H), 4,10-3,99 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (d, J=11,6 Гц, 2H), 3,74 (dd, J=5,6, 10,8 Гц, 2H), 3,02-2,81 (m, 4H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 4H), 1,63-1,15 (m, 9H). (M+H)+ 841,6.[684] Compound 89: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.09 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.4 Hz , 1H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd , J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23- 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.31 (t , J=6.4 Hz, 2H), 4.14 (br s, 1H), 4.10-3.99 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (d, J =11.6 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=5.6, 10.8 Hz, 2H), 3.02-2.81 (m, 4H), 1.98-1.86 ( m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.63-1.15 (m, 9H). (M+H) + 841.6.
[685] Схема синтеза иллюстративного соединения 90[685] Scheme for the synthesis of exemplary compound 90
[686] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-((4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бут-2-ин-1-ил)окси)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион[686] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(4-((4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)but-2-in-1-yl)oxy)butoxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione
[687] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[687] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[688] Соединение 90: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,35 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (d,J=10,0 Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (d,J=8,4 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,98-5,00 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07-4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 7H), 2,76-2,87 (m, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 3H), 1,72-1,75 (m, 4H). (M+H)+ 744,5.[688] Compound 90: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d , J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 7.32 (d,J=10.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.98-5.00 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 7H), 2.76-2.87 (m, 3H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.88-1.92 ( m, 3H), 1.72-1.75 (m, 4H). (M+H) + 744.5.
[689] Схема синтеза иллюстративного соединения 91[689] Scheme for the synthesis of exemplary compound 91
[690] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)октил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[690] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)octyl)piperazin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[691] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[691] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[692] Соединение 91: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,33 (s, 1Н), 8,51-8,53 (m, 2Н), 8,33-8,34 (m, 1H), 8,09-8,11 (m, 1H), 7,84 (s, 1Н), 7,59-7,62 (m, 3Н), 7,30 (s, 1Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,32-5,35 (m, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,40-3,47 (m, 13Н), 2,69-2,71 (m, 6Н), 2,50-2,52 (m, 4Н), 2,03-2,18 (m, 5Н), 1,59-1,60 (m, 6Н). (М+Н)+ 798,6.[692] Compound 91: 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.33 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 8.33-8.34 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H) , 3.40-3.47 (m, 13H), 2.69-2.71 (m, 6H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, 5H), 1.59-1.60 (m, 6H). (M+H) + 798.6.
[693] Схема синтеза иллюстративного соединения 92[693] Scheme for the synthesis of exemplary compound 92
[694] 5-((14-((3-Хлор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[694] 5-((14-((3-Chloro-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6 ,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[695] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[695] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[696] Соединение 92: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,32 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,92- 4,96 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,89-3,94 (m, 8H), 3,68-3,78 (m, 11H), 2,72-2,90 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H). (M+H)+ 786,5, 788,5.[696] Compound 92: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.32 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s , 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s , 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4 .92-4.96 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.89-3.94 (m, 8H), 3.68-3.78 (m, 11H), 2.72-2.90 (m, 3H), 2.01-2.12 (m, 1H). (M+H) + 786.5, 788.5.
[697] Схема синтеза иллюстративного соединения 93[697] Scheme for the synthesis of exemplary compound 93
[698] 5-((6-((5-(2,2-Дифтор-2-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)этокси)пентил)окси)гексил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[698] 5-((6-((5-(2,2-Difluoro-2-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)ethoxy)pentyl)oxy)hexyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[699] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[699] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[700] Соединение 93: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,35 (br, 1Н), 8,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,01-8,09 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 4,85-4,90 (m, 1H), 4,10 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,27-3,32 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,45-1,52 (m, 8H), 0,75-0,85 (m, 4H). (M+H)+ 782,5.[700] Compound 93: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.35 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d , J=8.0 Hz, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8, 0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.27- 3.32 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1. 45-1.52 (m, 8H), 0.75-0.85 (m, 4H). (M+H) + 782.5.
[701] Схема синтеза иллюстративного соединения 96[701] Synthesis scheme for exemplary compound 96
[702] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)гексил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[702] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)hexyl)-3-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[703] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[703] Prepared in accordance with the synthesis schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[704] Соединение 96: 1H ЯМР: 400 МГц, DMSO-d6 δ: 11,09 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72-7,59 (m, 3H), 7,21 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (dd,J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,38-5,26 (m, 1H), 5,06 (dd, J=5,3, 12,9 Гц, 1H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,72 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,53 (d,J=7,2 Гц, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,07-2,75 (m, 4H), 2,74-2,54 (m, 4H), 2,44-2,29 (m, 4H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,50 (td, J=7,0, 13,8 Гц, 4H), 1,33 (s, 4H). (M+H)+ 838,6.[704] Compound 96: 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6 δ: 11.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H ), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.4, 8.8 Hz , 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.12 (dd,J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 5.06 (dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.88 ( m, 1H), 3.72 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.07-2.75 (m, 4H), 2.74-2.54 (m, 4H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2. 06-1.94 (m, 1H), 1.50 (td, J=7.0, 13.8 Hz, 4H), 1.33 (s, 4H). (M+H) + 838.6.
[705] Схема синтеза иллюстративного соединения 99[705] Synthesis scheme for exemplary compound 99
[706] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[706] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[707] Стадия 1. 2-(3-Бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран[707] Step 1: 2-(3-Bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran
[708] Перемешивали смесь 3-бромпропан-1-ола (5,56 г, 40 ммоль), дигидропирана (4,0 г, 48 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,76 г, 4 ммоль) в тетраги дрофу ране (80 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (насыщ., 10 мл) и экстрагировали трет-бути л метиловым эфиром (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана (6,4 г, выход 72%) в виде бесцветного масла.[708] Stir a mixture of 3-bromopropan-1-ol (5.56 g, 40 mmol), dihydropyran (4.0 g, 48 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.76 g, 4 mmol) in tetrahydropyrane (80 ml) at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium bicarbonate (saturated, 10 ml) and extracted with t-butyl methyl ether (50 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 10% ethyl acetate in hexanes) to give 2-(3 -bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran (6.4 g, 72% yield) as a colorless oil.
[709] Стадия 2. 3-(3-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропан-1-ол[709] Step 2: 3-(3-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propoxy)propan-1-ol
[710] В раствор пропан-1,3-диола (4,6 г, 60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,88 г, 222 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (2,2 г, 20 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30%) этилацетатом в гексане) с получением 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропан-1-ола (0,9 г, выход 45%о) в виде бесцветного масла.[710] To a solution of propane-1,3-diol (4.6 g, 60 mmol) in N,N-dimethylformamide (50 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) (0.88 g, 222 mmol) at 0°C and the resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. 2-(3-bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran (2.2 g, 20 mmol) was added to the reaction mixture, and the resulting reaction mixture was stirred at 65° C. for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (150 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (200 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (50 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 30% ethyl acetate in hexane) to give 3- (3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propoxy)propan-1-ol (0.9 g, 45%o yield) as a colorless oil.
[711] Стадия 3. 3-(3-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропил-4-метилбензолсульфонат[711] Step 3: 3-(3-((Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propoxy)propyl-4-methylbenzenesulfonate
[712] В перемешиваемый раствор 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропан-1-ола (900 мг, 4,1 ммоль), триэтиламина (1,1 мл, 8,25 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли тозилхлорид (0,94 г, 4,95 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (50 мг, 0,4 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученного раствора до комнатной температуры и его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 10 до 20% этилацетата в гексане) с получением 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,2 г, выход 78%) в виде бесцветного масла.[712] Into a stirred solution of 3-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propoxy)propan-1-ol (900 mg, 4.1 mmol), triethylamine (1.1 mL, 8 .25 mmol) in dichloromethane (30 ml) was added tosyl chloride (0.94 g, 4.95 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (50 mg, 0.4 mmol) at 0°C. The resulting solution was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into water (20 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash column chromatography on silica gel (eluting with 10 to 20% ethyl acetate in hexanes) to give 3-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propoxy)propyl-4-methylbenzenesulfonate (1.2 g, 78% yield) as a colorless oil.
[713] Стадия 4. 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(Бензилокси)циклобутокси)пропокси)пропокси)тетрагидро-2Н-пиран[713] Step 4: 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(Benzyloxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)tetrahydro-2H-pyran
[714] В раствор (1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутанола (200 мг, 1,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (63 мг, 1,57 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропокси)пропил-4-метилбензолсульфонат (501 мг, 1,34 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30% этилацетатом в гексане) с получением 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропокси)пропокси)тетрагидро-2Н-пирана (234 г, выход 47%) в виде бесцветного масла.[714] To a solution of (1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutanol (200 mg, 1.12 mmol) in N,N-dimethylformamide (6 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) (63 mg, 1.57 mmol) at 0°C and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 3-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propoxy)propyl-4-methylbenzenesulfonate (501 mg, 1.34 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (60 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 30% ethyl acetate in hexane) to give 2-(3- (3-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)tetrahydro-2H-pyran (234 g, 47% yield) as a colorless oil.
[715] Стадия 5. (1r,3r)-3-(3-(3-Гидроксипропокси)пропокси)циклобутанол[715] Step 5. (1r,3r)-3-(3-(3-Hydroxypropoxy)propoxy)cyclobutanol
[716] Перемешивали смесь 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(бензилокси)циклобутокси)пропокси)пропокси)тетрагидро-2Н-пирана (468 г, 1,23 ммоль), палладия на угле (10%, 60 мг) в метаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода (баллон с водородом). Палладий на угле удаляли посредством фильтрации и промывали метанолом (5 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением (1r,3r)-3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси)циклобутанола (240 мг, выход: 95%) в виде бесцветного масла.[716] Stir a mixture of 2-(3-(3-((1r,3r)-3-(benzyloxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)tetrahydro-2H-pyran (468 g, 1.23 mmol), palladium on carbon ( 10%, 60 mg) in methanol (30 ml) at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere (hydrogen balloon). Palladium on carbon was removed by filtration and washed with methanol (5 ml x 2). The combined filtrates were concentrated under reduced pressure to give (1r,3r)-3-(3-(3-hydroxypropoxy)propoxy)cyclobutanol (240 mg, yield: 95%) as a colorless oil.
[717] Стадия 6. 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропан-1-ол[717] Step 6. 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)propoxy)propan-1-ol
[718] В раствор (1r,3r)-3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси)циклобутанола (100 мг, 0,49 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (28 мг, 0,69 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол (96 мг, 0,35 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 5% метанолом в дихлорметане) с получением 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропан-1-ола (75 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества.[718] Sodium hydride (60% in mineral oil) (28 mg, 0.69 mmol) at 0°C and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (96 mg, 0.35 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (60 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 5% methanol in dichloromethane) to give 3-(3- ((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propan-1- ol (75 mg, 34% yield) as a white solid.
[719] Стадия 7. 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропаналь[719] Step 7. 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)propoxy)propanal
[720] В перемешиваемый раствор 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропан-1-ола (70 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (129 мг, 0,3 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при данной температуре в течение дополнительно 30 минут. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропаналя (80 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[720] Into a stirred solution of 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)propoxy)propan-1-ol (70 mg, 0.15 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added Dess-Martin periodinane (129 mg, 0.3 mmol) at 0°C. The resulting reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature for an additional 30 minutes. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium bicarbonate (10 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml x 2), washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude 3-(3-((1r ,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propanal (80 mg, crude) as a white solid, which was used in the next step without further purification.
[721] Стадия 8. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[721] Step 8. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl- 5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[722] Перемешивали смесь 5-(азетидин-3-илокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона гидрохлорида (70 мг, 0,17 ммоль) [полученный, как показано на схеме ниже, с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники], N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (44 мг, 0,35 ммоль), уксусной кислоты (1 капля) и 3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропаналя (80 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (22 мг, 0,35 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (насыщ., 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорметане) с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (20 мг, выход: 15%) в виде белого твердого вещества.[722] Stir a mixture of 5-(azetidin-3-yloxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione hydrochloride (70 mg, 0.17 mmol) [prepared as shown in the diagram below, using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art], N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (44 mg, 0.35 mmol), acetic acid (1 drop) and 3 -(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy) propanal (80 mg, 0.17 mmol) in methanol (5 ml) at room temperature for 30 min. followed by the addition of sodium cyanoborohydride (22 mg, 0.35 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium bicarbonate (sat., 10 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml), washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified using preparative TLC (eluting with 10% methanol in dichloromethane) to give 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5 -(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1,3- dione (20 mg, yield: 15%) as a white solid.
[723] Соединение 99: 1Н ЯМР (400 Гц, DMSO-d6): δ 1,40-1,56 (m, 2Н), 1,62-1,75 (m, 2Н), 1,83-2,09 (m, 2Н), 2,34-2,50 (m, 3Н), 2,58-2,73 (m, 2Н), 2,83- 2,93 (m, 1Н), 3,01-3,13 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 8H), 3,77 (s, 2H), 3,95 (s, 3Н), 4,18 (s, 1H), 5,02-5,13 (m, 2H), 5,29-5,37 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,31 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,50 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)+ 773,5.[723] Compound 99: 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 1.40-1.56 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.83-2, 09 (m, 2H), 2.34-2.50 (m, 3H), 2.58-2.73 (m, 2H), 2.83- 2.93 (m, 1H), 3.01- 3.13 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 8H), 3.77 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 5 .02-5.13 (m, 2H), 5.29-5.37 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m , 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9 .35 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). (M+H) + 773.5.
[724] Схема синтеза иллюстративного соединения 100[724] Scheme for the synthesis of exemplary compound 100
[725] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион[725] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-(4-(4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)butoxy)butoxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)isoindoline-1,3-dione
[726] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[726] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[727] Соединение 100: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,65-1,67 (m, 6Н), 1,74-1,81 (m, 2Н), 1,87-1,94 (m, 2Н), 2,00-2,06 (m, 1Н), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,18- 2,24 (m, 2H), 2,54-2,59 (m, 2H), 2,68-2,90 (m, 3H), 3,37-3,53 (m, 5H), 3,91 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 3,98 (d, J=8,0 Гц, 3Н), 4,39 (t,J=6,4 Гц, 2H), 4,90-4,94 (m, 1H), 6,45 (d,J=1,6 Гц, 1H), 6,72 (d,J=1,6 Гц, 1H), 6,85 (d,J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (d,J=6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (d,J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (d,J=2,4 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,60 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,34 (s, 1H). (M+H)+ 771,6.[727] Compound 100: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.65-1.67 (m, 6H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.87-1, 94 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.18- 2.24 (m, 2H), 2.54- 2.59 (m, 2H), 2.68-2.90 (m, 3H), 3.37-3.53 (m, 5H), 3.91 (t, J=7.6 Hz, 3H) , 3.98 (d, J=8.0 Hz, 3H), 4.39 (t,J=6.4 Hz, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.45 ( d,J=1.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J=1.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7 .91 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2, 4 Hz, 1H), 8.60 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H). (M+H) + 771.6.
[728] Схема синтеза иллюстративного соединения 101[728] Scheme for the synthesis of exemplary compound 101
[729] 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропил)азетидин-3-ил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[729] 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propyl)azetidin-3-yl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[730] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[730] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[731] Соединение 101: 1Н ЯМР (400 Гц, D6-DMSO): δ 1,56-1,59 (m, 2Н), 1,71-1,77 (m, 2Н), 1,95-2,05 (m, 2Н), 2,34-2,46 (m, 3Н), 2,50-2,67 (m, 3Н), 2,83- 2,93 (m, 1Н), 3,32-3,49 (m, 9Н), 3,88-3,92 (m, 1Н), 4,17-4,20 (m, 1H), 4,55 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 5,05-5,13 (m, 2Н), 5,46-5,49 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 2Н), 7,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (s, 1Н), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,45 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 11,86 (s, 1Н). (М+Н)+ 827,5.[731] Compound 101: 1H NMR (400 Hz, D6-DMSO): δ 1.56-1.59 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.95-2, 05 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.83- 2.93 (m, 1H), 3.32- 3.49 (m, 9H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.55 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 5.05-5.13 (m, 2H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.52 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 11.86 (s, 1H). (M+H) + 827.5.
[732] С применением аналогичных процедур получали следующее соединение: соединение 105.[732] Using similar procedures, the following compound was prepared: Compound 105.
[733] Схема синтеза иллюстративного соединения 103[733] Scheme for the synthesis of exemplary compound 103
[734] 5-((14-((5-(8,9-Дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[734] 5-((14-((5-(8,9-Difluoro-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9 ,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[735] Стадия 1. 5-Бром-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин[735] Step 1. 5-Bromo-2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridine
[736] В раствор соединения, представляющего собой 5-бром-2-фторпиридин (2,0 г, 9,5 ммоль), в DMF (20 мл) добавляли 1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ол (2,6 г, 7,91 ммоль) и NaH (950 мг, 24 ммоль, 60%) при0°С. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 часов. С помощью TLC (РЕ:ЕА = 1:1, Rf = 0,5) показывали, что 5-бром-2-фторпиридин был израсходован. Смесь разбавляли с помощью ЕА (30 мл), промывали водой (3 * 30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (1:1), с получением необходимого продукта (3,6 г) в виде бесцветного масла.[736] To a solution of the compound 5-bromo-2-fluoropyridine (2.0 g, 9.5 mmol) in DMF (20 ml) was added 1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecane -16-ol (2.6 g, 7.91 mmol) and NaH (950 mg, 24 mmol, 60%) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 20°C for 18 hours. TLC (PE:EA = 1:1, Rf = 0.5) showed that 5-bromo-2-fluoropyridine was consumed. The mixture was diluted with EA (30 ml), washed with water (3 * 30 ml) and saline (30 ml). The organic layer was dried and concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography using PE:EA (1:1) to give the desired product (3.6 g) as a colorless oil.
[737] Стадия 2. 2-((1-Фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин[737] Step 2. 2-((1-Phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)pyridine
[738] В раствор 5-бром-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (3,6 г, 7,22 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,7 г, 14,45 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (530 мг) и AcOK (1,42 г, 14,45 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (1:1), с получением необходимого продукта (3,0 г, выход = 78%) в виде желтого масла.[738] In a solution of 5-bromo-2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridine (3.6 g, 7.22 mmol) in dioxane ( 50 ml) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (3.7 g, 14.45 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (530 mg) and AcOK (1.42 g, 14.45 mmol). The resulting solution was stirred at 90°C for 18 hours. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography using PE:EA (1:1) to give the desired product (3.0 g, yield = 78%) as a yellow oil.
[739] Стадия 3. 5-(4-Бром-2,3-дифторфенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин[739] Step 3: 5-(4-Bromo-2,3-difluorophenyl)-2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridine
[740] В раствор 2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (2,8 г, 5,27 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (55 мл, 10/1, об./об.) добавляли 1,4-дибром-2,3-дифторбензол (1,72 г, 6,32 ммоль), CsF (1,6 г, 10,54 ммоль) и Pd(PPh3) (300 мг). Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 18 часов в атмосфере N2. После завершения реакции смесь гасили с помощью ЕА и экстрагировали с помощью ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (1:1), с получением необходимого продукта (1,5 г, выход = 48%) в виде коричневого масла.[740] Into a solution of 2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)pyridine (2.8 g, 5.27 mmol) in a mixture of dioxane/H 2 O (55 ml, 10/1, v/v) was added 1,4-dibromo-2,3 -difluorobenzene (1.72 g, 6.32 mmol), CsF (1.6 g, 10.54 mmol) and Pd(PPh 3 ) (300 mg). The resulting solution was stirred at 90°C for 18 hours under N 2 atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was quenched with EA and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography using PE:EA (1:1) to give the desired product (1.5 g, yield = 48%) as a brown oil.
[741] Стадия 4. 5-(2,3-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин[741] Step 4: 5-(2,3-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-((1-phenyl -2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridine
[742] В раствор 5-(4-бром-2,3-дифторфенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (1,0 г, 1,68 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (640 мг, 2,52 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (120 мг) и AcOK (330 мг, 3,36 ммоль). Полученный раствор перемешивали при90°С в течение 18 часов. С помощью LCMS показывали, что 5-(4-бром-2,3-дифторфенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин был полностью израсходован. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ : ЕА (3:2), с получением необходимого продукта необходимого продукта (660 мг, выход = 95%) в виде коричневого масла.[742] In a solution of 5-(4-bromo-2,3-difluorophenyl)-2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridine (1.0 g, 1.68 mmol) in dioxane (20 ml) was added 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane ) (640 mg, 2.52 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (120 mg) and AcOK (330 mg, 3.36 mmol). The resulting solution was stirred at 90°C for 18 hours. LCMS showed that 5-(4-bromo-2,3-difluorophenyl)-2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridine was completely consumed . The mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography using PE:EA (3:2) to give the desired product (660 mg, yield = 95%) as a brown oil.
[743] Стадия 5. 5-(2,3-Дифтор-4-(4-нитропиридин-3-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин[743] Step 5: 5-(2,3-Difluoro-4-(4-nitropyridin-3-yl)phenyl)-2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecane-16 -yl)oxy)pyridine
[744] В раствор 5-(2,3-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (350 мг, 0,544 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (11 мл, 10/1, об./об.) добавляли 3-бром-4-нитропиридин (121 мг, 0,6 ммоль), Na2CO3 (120 мг, 1,1 ммоль) и Pd(PPh3)4 (63 мг). Смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. в атмосфере N2. После завершения реакции смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (30 мл). Органический раствор высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением РЕ/ЕА (1:3) с получением необходимого продукта (170 мг) в виде желтого масла.[744] Into a solution of 5-(2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-((1-phenyl- 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridine (350 mg, 0.544 mmol) in a mixture of dioxane/H 2 O (11 ml, 10/1, v/v) was added 3- bromo-4-nitropyridine (121 mg, 0.6 mmol), Na 2 CO 3 (120 mg, 1.1 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (63 mg). The mixture was stirred at 110°C for 1 hour under N 2 atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml) and washed with brine (30 ml). The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography using PE/EA (1:3) to give the desired product (170 mg) as a yellow oil.
[745] Стадия 6. 8,9-Дифтор-7-(6-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[745] Step 6. 8,9-Difluoro-7-(6-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridin-3-yl)-5H- pyrido[4,3-b]indole
[746] Перемешивали раствор 5-(2,3-дифтор-4-(4-нитропиридин-3-ил)фенил)-2-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридина (340 мг, 0,53 ммоль) в Р(Oet)3 (3 мл) при 110°С в течение 3 ч. После завершения реакции смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением DCM/MeOH (30:1), с получением необходимого продукта (205 мг) в виде коричневого твердого вещества.[746] A solution of 5-(2,3-difluoro-4-(4-nitropyridin-3-yl)phenyl)-2-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecane-16-) was stirred yl)oxy)pyridine (340 mg, 0.53 mmol) in P(Oet) 3 (3 ml) at 110°C for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was purified by silica gel column chromatography using DCM/MeOH ( 30:1) to obtain the desired product (205 mg) as a brown solid.
[747] Превращали 8,9-дифтор-7-(6-((1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[747] Converted 8,9-difluoro-7-(6-((1-phenyl-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-yl)oxy)pyridin-3-yl)-5H-pyrido[ 4,3-b]indole
[748] в конечные соединения, 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 103) и 5-((14-((5-(8,9-дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 112), в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[748] to the final compounds, 5-((14-((5-(8,9-difluoro-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3 ,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (compound 103) and 5-((14-((5-(8, 9-difluoro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2 ,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (compound 112), according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[749] Соединение 103: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,46 (s, 1Н), 8,63 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,26-4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 370-3,65 (m, 12H), 2,86-2,62 (m, 3H), 2,10-2,04 (m, 1H). (M+H)+ 774,5.[749] Compound 103: 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.46 (s, 1H), 8.63 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.86 (m, 4H ), 370-3.65 (m, 12H), 2.86-2.62 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H). (M+H) + 774.5.
[750] Соединение 112: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 11,09 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,46 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,30-4,34 (m, 2H), 3,95 (s, 3Н), 3,79 (s, 4H), 3,60 (s, 4H), 3,56 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 2,85-2,88 (m, 1H), 2,61 (s, 2H). (M+H)+ 788,5.[750] Compound 112: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ: 11.09 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 ( s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8 ,4 Hz, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.46 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3 .95 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.56 (s, 4H), 3.53 (s, 4H), 2.85-2, 88 (m, 1H), 2.61 (s, 2H). (M+H) + 788.5.
[751] Схема синтеза иллюстративного соединения 104[751] Scheme for the synthesis of exemplary compound 104
[752] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[752] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[753] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[753] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[754] Соединение 104: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,73-1,79 (m, 4Н), 1,97-1,99 (m, 2Н), 2,31-2,37 (m, 2Н), 2,40-2,49 (m, 2Н), 2,54-2,59 (m, 1Н), 2,83-2,88 (m, 1H), 3,38 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,43-3,49 (m, 6H), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,18 (m, 1H), 4,20-4,26 (m, 2H), 4,43-4,47 (m, 1H), 5,02-5,07 (m, 1H), 5,31-5,34 (m, 1H), 6,62-6,64 (m, 1H), 6,78-6,79 (m, 1H), 6,93 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,59-6,72 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,62-8,63 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,06 (s, 1H). (M+H)+ 773,5.[754] Compound 104: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 1.73-1.79 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.31- 2.37 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 3, 38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.43-3.49 (m, 6H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4 .16-4.18 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.43-4.47 (m, 1H), 5.02-5.07 (m, 1H) , 5.31-5.34 (m, 1H), 6.62-6.64 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 6.93 (t, J=8, 4 Hz, 1H), 7.59-6.72 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.30 (d, J=8 .0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.62-8.63 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.06 (s , 1H). (M+H) + 773.5.
[755] С применением процедур, аналогичных описанным выше, получали следующие соединения: 125 (при этом также применяли процедуры, описанные для соединения 67), 148 (при этом также применяли процедуры, описанные для соединения 67), соединение 170.[755] Using procedures similar to those described above, the following compounds were prepared: 125 (also using the procedures described for compound 67), 148 (also using the procedures described for compound 67), compound 170.
[756] Схема синтеза иллюстративного соединения 106[756] Scheme for the synthesis of exemplary compound 106
[757] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[757] Prepared according to the synthesis schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[758] Соединение 106: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,54-1,68 (m, 10Н), 1,84-1,88 (m, 2Н), 2,12-2,14 (m, 1H), 2,77-2,93 (m, 5H), 3,40-3,45 (m, 4H), 3,64- 3,75 (m, 4H), 3,91 (s, 3Н), 4,09 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,39-4,46 (m, 1Н), 4,89-4,99 (m, 1H), 5,41-5,50 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,14-7,2 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-8,00 (m, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,33 (s, 1H). (M+H)+ 759,6.[758] Compound 106: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.54-1.68 (m, 10H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.12-2 .14 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 5H), 3.40-3.45 (m, 4H), 3.64-3.75 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 5, 41-5.50 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.2 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92-8, 00 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H). (M+H) + 759.6.
[759] Схема синтеза иллюстративного соединения 107[759] Scheme for the synthesis of exemplary compound 107
[760] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-(4-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бутокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион[760] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(4-(6-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)butoxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione
[761] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[761] Prepared according to the synthesis schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[762] Соединение 107: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,61-1,65 (m, 2Н), 1,72-1,77 (m, 4Н), 1,90-1,93 (m, 2Н), 1,99-2,04 (m, 1Н), 2,14-2,22 (m, 3H), 2,44-2,49 (m, 2H), 2,78-3,01 (m, 6H), 3,44-3,49 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,99-4,05 (m, 2H), 4,14 (t, J=6,2 Гц, 2H), 4,94-4,98 (m, 1H), 5,17-5,20 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,45 8,46 (m, 1H), 8,59 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,34 (s, 1H). (M+H)+ 771,6.[762] Compound 107: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.61-1.65 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 4H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 3H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.78-3 .01 (m, 6H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.14 (t, J =6.2 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.19-7.21 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H ), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (br, 1H), 8.45 8.46 (m, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H). (M+H) + 771.6.
[763] Схема синтеза иллюстративного соединения 108[763] Scheme for the synthesis of exemplary compound 108
[764] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион[764] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)oxy)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[765] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[765] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[766] Соединение 108: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,43-1,44 (m, 4Н), 1,70-1,74 (m, 4Н), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,44-2,47 (m, 1H), 2,56-2,60 (m, 1H), 2,65 (t, J=6,0 Гц, 4H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H), 4,22 (t, J=6,4 Гц, 2H), 5,07-5,11 (m, 1H), 5,30-5,35 (m, 1H), 5,39-5,45 (m, 1H), 6,34-6,37 (m, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,33 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,59-7,65 (m, 3H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,65 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). (M+H)+ 795,5.[766] Compound 108: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43-1.44 (m, 4H), 1.70-1.74 (m, 4H), 1.98-2 .04 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.56-2.60 (m, 1H), 2.65 (t, J=6.0 Hz, 4H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.4 Hz , 2H), 5.07-5.11 (m, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.39-5.45 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.59-7.65 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H ), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.10 (s, 1H). (M+H) + 795.5.
[767] Схема синтеза иллюстративного соединения 109[767] Scheme for the synthesis of exemplary compound 109
[768] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)окси)гексил)окси)изоиндолин-1,3-дион[768] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)oxy)hexyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[769] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[769] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[770] Соединение 109: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,47 (s, 4Н), 1,72-1,78 (m, 4Н), 2,02-2,05 (m, 2Н), 2,33 (s, 1H), 2,63-2,66 (m, 4H), 2,88-2,89 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,18-4,23 (m, 3H), 5,04-5,12 (m, 2H), 5,42 (br, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,55-6,56 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,32 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,50 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)+ 795,5.[770] Compound 109: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (s, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.02-2.05 (m , 2H), 2.33 (s, 1H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.88-2.89 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H ), 3.96 (s, 2H), 4.18-4.23 (m, 3H), 5.04-5.12 (m, 2H), 5.42 (br, 1H), 6.19 ( s, 1H), 6.55-6.56 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). (M+H) + 795.5.
[771] Схема синтеза иллюстративного соединения 111[771] Scheme for the synthesis of exemplary compound 111
[772] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[772] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1 ,3-dione
[773] Стадия 1. трет-Бутил-3-(проп-2-ин-1-илокси)азетидин-1-карбоксилат[773] Step 1. tert-Butyl-3-(prop-2-yn-1-yloxy)azetidine-1-carboxylate
[774] В перемешиваемый раствор трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,0 г, 12,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (255 мг, 6,36 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение дополнительно 30 мин., затем добавляли 3-бромпроп-1-ин (818 мг, 6,94 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. С помощью LCMS показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-3-(проп-2-ин-1-илокси)азетидин-1-карбоксилата (1,03 г, выход 84%) в виде бесцветного масла.[774] To a stirred solution of tert-butyl-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (1.0 g, 12.2 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) (255 mg, 6.36 mmol) at 0°C and the resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 30 minutes, then 3-bromoprop-1-yne (818 mg, 6.94 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at 50°C overnight. Completion of the reaction was indicated by LCMS. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (30 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (30 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 10% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl -3-(prop-2-yn-1-yloxy)azetidine-1-carboxylate (1.03 g, 84% yield) as a colorless oil.
[775] Стадия 2. трет-Бутил-3-((3-(5-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат[775] Step 2. tert-Butyl-3-((3-(5-hydroxypyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate
[776] В перемешиваемый раствор трет-бутил-3-(проп-2-ин-1-илокси)азетидин-1-карбоксилата (900 мг, 4,27 ммоль) и 6-бромпиридин-3-ола (734 мг, 4,27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (863 мг, 8,54 ммоль) с последующим добавлением хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (150 мг, 0,214 ммоль) и йодида одновалентной меди (41 мг, 0,214 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь три раза дегазировали с помощью азота. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 65°C и ее перемешивали в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 100% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-3-((3-(5-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (550 мг, выход 42%) в виде коричневого масла.[776] Into a stirred solution of tert-butyl-3-(prop-2-yn-1-yloxy)azetidine-1-carboxylate (900 mg, 4.27 mmol) and 6-bromopyridin-3-ol (734 mg, 4 .27 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added triethylamine (863 mg, 8.54 mmol) followed by the addition of bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride (150 mg, 0.214 mmol) and cuprous iodide (41 mg, 0.214 mmol ) at room temperature in a nitrogen atmosphere; the mixture was degassed three times with nitrogen. The reaction mixture was heated to 65°C and stirred overnight. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (50 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash column chromatography on silica gel (eluting with 100% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl- 3-((3-(5-hydroxypyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate (550 mg, 42% yield) as a brown oil.
[777] Стадия 3. трет-Бутил-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат[777] Step 3. tert-Butyl-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7 -yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate
[778] Перемешивали раствор трет-бутил-3-((3-(5-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,325 ммоль), (1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутилметансульфоната (137 мг, 0,325 ммоль) и карбоната цезия (211 мг, 0,65 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) при 70°C в течение 36 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (25 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 3% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (60 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества.[778] Stir a solution of tert-butyl 3-((3-(5-hydroxypyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate (100 mg, 0.325 mmol), ( 1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutylmethanesulfonate (137 mg, 0.325 mmol) and carbonate cesium (211 mg, 0.65 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (2 ml) at 70°C for 36 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (25 ml). The organic layer was collected, washed with brine (25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 3% methanol in dichloromethane) to give tert. butyl-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl )oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate (60 mg, 29% yield) as a white solid.
[779] Превращали трет-бутил-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[779] Converted tert-butyl-3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidin-1-carboxylate to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) )-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione, according to the synthesis scheme below using those described above procedures and routine procedures known to those skilled in the art.
[780] Соединение 111: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,98-2,02 (m, 1Н), 2,54-2,73 (m, 6H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,95-3,97 (m, 5H), 4,31-4,34 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,67-4,72 (m, 1H), 5,04-5,13 (m, 2H), 5,42-5,48 (m, 1H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,69-7,01 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,21-8,26 (m, 2H), 8,33-8,37 (m, 1H), 8,51-8,55 (m, 1H), 8,65-8,66 (m, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,07 (s, 1H). (M+H)+ 788,5.[780] Compound 111: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.98-2.02 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 6H), 2.83-2 .92 (m, 1H), 3.95-3.97 (m, 5H), 4.31-4.34 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 5.04-5.13 (m, 2H), 5.42-5.48 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.82 (s , 1H), 6.69-7.01 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.51-8.55 (m , 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.07 (s, 1H). (M+H) + 788.5.
[781] С применением аналогичных процедур получали следующие иллюстративные соединения: 194.[781] The following illustrative compounds were prepared using similar procedures: 194.
[782] Схема синтеза иллюстративного соединения 114[782] Scheme for the synthesis of exemplary compound 114
[783] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бутокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион[783] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)butoxy)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[784] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[784] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[785] Соединение 114: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,52-1,59 (m, 2Н), 1,63-1,67 (m, 5Н), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,11-2,16 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 4H), 2,71-2,92 (m, 4H), 3,39-3,49 (m, 6H), 3,95 (s, 3Н), 4,08 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,94 (dd, J=5,2, 12,0 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,44 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (d, J=5,2 Гц, 1H), 9,34 (s, 1H). (M+H)+ 760,5.[785] Compound 114: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.52-1.59 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 5H), 1.83-1, 90 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 4H), 2.71-2.92 (m, 4H), 3.39- 3.49 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.94 (dd, J=5.2, 12.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.14 ( m, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H). (M+H) + 760.5.
[786] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 140, получали следующее соединение: соединение 115.[786] Using procedures similar to those for compound 140, the following compound was prepared: compound 115.
[787] Схема синтеза иллюстративного соединения 116[787] Scheme for the synthesis of exemplary compound 116
[788] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((2-(4-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)бутокси)бутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[788] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((2-(4-(4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)butoxy)butyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[789] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[789] Prepared in accordance with the synthesis schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[790] Соединение 116: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,39 1,42 (m, 2Н), 1,47-1,52 (m, 2Н), 1,64-1,70 (m, 2Н), 1,77-1,82 (m, 2Н), 2,01-2,07 (m, 1Н), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 5H), 3,42-3,45 (m, 3H), 3,61-3,71 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, J=6,2 Гц, 2H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)+ 771,6.[790] Compound 116: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.39 1.42 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.64-1.70 ( m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.54-2, 64 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 5H), 3.42-3.45 (m, 3H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.95 ( s, 3H), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). (M+H) + 771.6.
[791] Схема синтеза соединения 118[791] Scheme for the synthesis of compound 118
[792] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[792] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1 -yl)isoindoline-1,3-dione
[793] Получали в соответствии со схемами синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[793] Prepared according to the synthesis schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[794] Соединение 118: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,98-2,03 (m, 1Н), 2,09-2,15 (m, 1H), 2,20-2,24 (m, 1H), 2,70-2,87 (m, 5H), 4,01-4,04 (m, 4H), 4,29-4,34 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,89-4,95 (m, 1H), 5,00-5,06 (m, 1H), 5,33-5,40 (m, 2H), 5,65-5,70 (m, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,65 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,19-8,30 (m, 3H), 8,60-8,64 (m, 2H), 9,38 (s, 1H). (M+H)+ 856,5.[794] Compound 118: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.98-2.03 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.20-2 .24 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 5H), 4.01-4.04 (m, 4H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 5.33-5 .40 (m, 2H), 5.65-5.70 (m, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 8.19-8, 30 (m, 3H), 8.60-8.64 (m, 2H), 9.38 (s, 1H). (M+H) + 856.5.
[795] Схема синтеза иллюстративного соединения 121[795] Scheme for the synthesis of exemplary compound 121
[796] (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаэйкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид[796] (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2- (tert-butyl)-4-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaeicosanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5- yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[797] Стадия 1. 14-((5-Бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол[797] Step 1: 14-((5-Bromopyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol
[798] В раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (20 г, 83,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (1,36 г, 34,09 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли 5-бром-2-фторпиридин (5 г, 28,41 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 2% метанолом в дихлорметане) с получением 14-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (8 г, выход 72%) в виде бесцветного масла.[798] To a solution of 3,6,9,12-tetraoxatetradecane-1,14-diol (20 g, 83.93 mmol) in N,N-dimethylformamide (100 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) ( 1.36 g, 34.09 mmol) at 0°C and the resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. Then 5-bromo-2-fluoropyridine (5 g, 28.41 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at 50°C for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with water (150 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (150 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (200 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 2% methanol in dichloromethane) to give 14- ((5-bromopyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (8 g, 72% yield) as a colorless oil.
[799] Стадия 2. трет-Бутил-17-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оат[799] Step 2. tert-Butyl-17-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane-1-oate
[800] В перемешиваемый раствор 14-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (2,00 г, 5,07 ммоль) и хлорида тетрабутиламмония (1,41 г, 5,07 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и гидроксиде натрия (20 мл, 35% в воде) добавляли трет-бутил-2-бромацетат (2,97 г, 15,22 ммоль) при 0°C. Затем обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой собирали, водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-17-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оата (1,64 г, выход 64%) в виде бесцветного масла.[800] Into a stirred solution of 14-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (2.00 g, 5.07 mmol) and tetrabutylammonium chloride (1 .41 g, 5.07 mmol) in dichloromethane (20 ml) and sodium hydroxide (20 ml, 35% in water) was added tert-butyl-2-bromoacetate (2.97 g, 15.22 mmol) at 0°C . The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature overnight. The organic layer was collected, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 50% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl -17-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane-1-oate (1.64 g, 64% yield) as a colorless oil.
[801] Стадия 3. трет-Бутил-17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оат[801] Step 3. tert-Butyl-17-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12, 15-pentaoxaheptadecane-1-oate
[802] В перемешиваемый раствор 7-бром-5Н-пиридо[4,3-b]индола (300 мг, 1,22 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (620 мг, 2,44 ммоль) и ацетата калия (239 мг, 2,44 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид (176 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота, смесь дегазировали азотом три раза. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. С помощью LCMS показывали завершение реакции. В реакционную смесь добавляли 14-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ол (930 мг, 1,83 ммоль), водный раствор карбоната натрия (2 н., 3,2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (70 мг, 0,06 ммоль); смесь три раза дегазировали с помощью азота. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 2% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил-17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оата (260 мг, выход 36%) в виде серого масла.[802] In a stirred solution of 7-bromo-5H-pyrido[4,3-b]indole (300 mg, 1.22 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5' 1,G- bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) dichloride (176 mg, 0.24 mmol) at room temperature under nitrogen, the mixture was degassed with nitrogen three times. The resulting mixture was stirred at 90°C overnight. Completion of the reaction was indicated by LCMS. 14-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (930 mg, 1.83 mmol), aqueous sodium carbonate (2 N) was added to the reaction mixture. , 3.2 ml) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (70 mg, 0.06 mmol); the mixture was degassed three times with nitrogen. The resulting mixture was stirred at 80°C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 2% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl- 17-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane-1-oate (260 mg , yield 36%) as a gray oil.
[803] Стадия 4. 17-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-овая кислота[803] Step 4. 17-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane- 1-oic acid
[804] Перемешивали смесь трет-бутил-17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оата (130 мг, 0,22 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в течение одного часа. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении с получением 17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-овой кислоты (120 мг, неочищенная) в виде коричневого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[804] Stir a mixture of tert-butyl-17-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12,15 -pentaoxaheptadecane-1-oate (130 mg, 0.22 mmol) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (2 ml) in dichloromethane (1 ml) at room temperature for one hour. The volatiles were evaporated under reduced pressure to give 17-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano-1-oic acid (120 mg, crude) as a brown solid, which was directly used in the next step without further purification.
[805] Стадия 5. (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаэйкозан-1-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид[805] Step 5. (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy) -2-(tert-butyl)-4-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaeicosan-1-oil)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4- (4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[806] В перемешиваемый раствор 17-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-овой кислоты (120 мг, неочищенной), (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (105 мг, 0,22 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (142 мг, 1,10 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (167 мг, 0,44 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. Смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорметане) с получением (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаэйкозан-1-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (28 мг, выход 13%) в виде белого твердого вещества.[806] Into a stirred solution of 17-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane- 1-oic acid (120 mg, crude), (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (105 mg, 0.22 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (142 mg, 1.10 mmol) in anhydrous N,N-dimethylformamide (3 ml) add HATU (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (167 mg, 0.44 mmol) at room temperature and stirred for 20 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC (eluting with 10% methanol in dichloromethane) to give (2S,4R )-1-((S)-20-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-(tert-butyl)-4 -oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaeicosan-1-oil)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl )ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (28 mg, 13% yield) as a white solid.
[807] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,93 (s, 9Н), 1,36-1,47 (m, ЗН), 1,73- 1,80 (m, 1Н), 1,96-2,09 (m, 2H), 3,23-3,60 (m, 16H), 3,79 (t, J=3,6 Гц, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,42-4,46 (m, 3H), 4,54 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,90 (t, J=1,6 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,37-8,43 (m, 2H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,59 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 12,28 (s, 1H). (M+H)+ 966,7.[807] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (s, 9H), 1.36-1.47 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 1H) , 1.96-2.09 (m, 2H), 3.23-3.60 (m, 16H), 3.79 (t, J=3.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H ), 4.28 (s, 1H), 4.42-4.46 (m, 3H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J=1, 6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.65-7, 69 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.37-8.43 (m, 2H), 8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.28 (s, 1H) . (M+H) + 966.7.
[808] С применением аналогичных процедур получали следующее соединение: соединение 1, соединение 5, соединение 6, соединение 120 и соединение 122.[808] Using similar procedures, the following compound was prepared: Compound 1, Compound 5, Compound 6, Compound 120, and Compound 122.
[809] Схема синтеза иллюстративного соединения 119[809] Scheme for the synthesis of exemplary compound 119
[810] (2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид[810] (2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl )oxy)-2-(tert-butyl)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[811] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[811] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[812] Соединение 119: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,93 (s, 9Н), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3Н), 1,77 1,78 (s, 1Н), 2,02 2,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,53 3,64 (m, 14H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,44 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,54 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,58-4,63 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 7,26-7,50 (m, 5H), 7,54 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,42-8,45 (m, 3H), 8,85 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,92 (s, 1H). (M+H)+ 990,7.[812] Compound 119: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 0.93 (s, 9H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.77 1, 78 (s, 1H), 2.02 2.04 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.53 3.64 (m, 14H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.58-4.63 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 7.26-7.50 (m, 5H), 7.54 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz , 1H), 8.42-8.45 (m, 3H), 8.85 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). (M+H) + 990.7.
[813] Схема синтеза иллюстративного соединения 126[813] Scheme for the synthesis of exemplary compound 126
[814] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион[814] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(6-(methyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[815] Стадия 1. (1r,3r)-3-(Метиламино)циклобутанол[815] Step 1. (1r,3r)-3-(Methylamino)cyclobutanol
[816] В раствор трет-бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)карбамата (2 г, 10,7 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,6 г, 42,7 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь гасили водой (1,6 мл), гидроксидом натрия (1,6 мл, 15% в воде) и водой (4,8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и фильтровали. Фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (1r,3r)-3-(метиламино)циклобутанола (1,3 г) в виде бесцветного масла, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[816] To a solution of tert-butyl-((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)carbamate (2 g, 10.7 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added lithium aluminum hydride (1.6 g, 42.7 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 65°C for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was quenched with water (1.6 ml), sodium hydroxide (1.6 ml, 15% in water) and water (4.8 ml) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and filtered. The filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crude (1r,3r)-3-(methylamino)cyclobutanol (1.3 g) as a colorless oil, which was used in the next step without further purification.
[817] Стадия 2. трет-Бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)(метил)карбамат[817] Step 2. tert-Butyl-((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)(methyl)carbamate
[818] В раствор (1r,3r)-3-(метиламино)циклобутанола (1,3 г, 12,8 ммоль) и триэтиламина (2,6 г, 25,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ди-трет-бутилкарбонат (4,2 г, 19,28 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (1 н., 10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 33 до 50% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)(метил)карбамата (1,2 г, 56% за две стадии) в виде бесцветного масла.[818] To a solution of (1r,3r)-3-(methylamino)cyclobutanol (1.3 g, 12.8 mmol) and triethylamine (2.6 g, 25.7 mmol) in dichloromethane (10 ml), di- tert-butyl carbonate (4.2 g, 19.28 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was diluted with dichloromethane (10 ml) and washed with aqueous hydrochloric acid (1 N, 10 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 33 to 50% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl-((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)(methyl)carbamate (1.2 g, 56% in two steps) as a colorless oil.
[819] Стадия 3. трет-Бутилметил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)карбамат[819] Step 3. tert-Butylmethyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) hydroxy)cyclobutyl)carbamate
[820] В раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (300 мг, 1,1 ммоль) и трет-бутил-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)(метил)карбамата (218 мг, 1,1 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) при 0°C. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. С помощью LC-MS показывали завершение реакции. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 1 до 2% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутилметил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)карбамата (450 мг, 91%) в виде светло-желтого масла.[820] In a solution of 7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (300 mg, 1.1 mmol) and tert-butyl-((1r, 3r)-3-hydroxycyclobutyl)(methyl)carbamate (218 mg, 1.1 mmol) in 1-methylpyrrolidin-2-one (3 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) at 0°C. The mixture was allowed to cool to room temperature and stirred at room temperature for 30 minutes. Completion of the reaction was indicated by LC-MS. The mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (30 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 1 to 2% methanol in dichloromethane) to give tert-butylmethyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)carbamate ( 450 mg, 91%) as a light yellow oil.
[821] Стадия 4. Получение трет-бутил-6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата[821] Step 4. Preparation of tert-butyl-6-(methyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl) pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
[822] Перемешивали смесь трет-бутилметил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)карбамата (450 мг, 0,98 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток поглощали метанолом (5 мл) с последующим последовательным добавлением N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (380 мг, 2,94 ммоль), трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (207 мг, 0,98 ммоль) и уксусной кислоты (71 мг, 1,18 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли цианоборогидрид натрия (124 мг, 1,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (240 мг, 44% за две стадии) в виде белого твердого вещества.[822] Stir a mixture of tert-butylmethyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy )cyclobutyl)carbamate (450 mg, 0.98 mmol) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (2 ml) in dichloromethane (2 ml) at room temperature for 1 hour. TLC indicated completion of the reaction. Volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in methanol (5 ml) followed by sequential addition of N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (380 mg, 2.94 mmol), tert-butyl-6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptane-2- carboxylate (207 mg, 0.98 mmol) and acetic acid (71 mg, 1.18 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and sodium cyanoborohydride (124 mg, 1.96 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 2 to 5% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl-6-(methyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy )cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (240 mg, 44% in two steps) as a white solid.
[823] Стадия 5. N-Метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-амин[823] Step 5. N-Methyl-N-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2- yl)oxy)cyclobutyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-amine
[824] Перемешивали смесь трет-бутил-6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (100 мг, 0,18 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в безводном дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-амина (100 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[824] A mixture of tert-butyl-6-(methyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.5 ml) in anhydrous dichloromethane ( 0.5 ml) at room temperature for 1 hour. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude N-methyl-N-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-amine (100 mg), which was used in the next step without further purification.
[825] Стадия 6. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион[825] Step 6. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(6-(methyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl- 5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3 -dion
[826] К N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-амину (100 мг, неочищенный) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амину (70 мг, 0,54 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пентаналь (65 мг, 0,18 ммоль) и уксусную кислоту (13 мг, 0,21 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли цианоборогидрид натрия (23 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью HPLC с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пентил)окси)изоиндолин-1,3-диона (57,3 мг, 40% за две стадии) в виде белого твердого вещества.[826] K N-methyl-N-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl) oxy)cyclobutyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-amine (100 mg, crude) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (70 mg, 0.54 mmol) in methanol (10 ml) were added 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)pentanal (65 mg, 0.18 mmol) and acetic acid (13 mg, 0.21 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then sodium cyanoborohydride (23 mg, 0.36 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by HPLC to give 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(6-(methyl-((1r,3r)- 3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2- yl)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione (57.3 mg, 40% in two steps) as a white solid.
[827] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,42-1,51 (m, 4Н), 1,75-1,79 (m, 2Н), 2,03-2,06 (m, 1Н), 2,54 (s, 3Н), 2,58-2,68 (m, 5H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 3Н), 3,98-4,11 (m, 6Н), 4,15 (s, 3Н), 4,17-4,23 (m, 3Н), 5,10-5,14 (m, 1H), 5,25-5,31 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 1H), 8,22-8,32 (m, 3H), 8,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,78 (d, J=6,4 Гц, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,05 (brs, 1H), 10,51 (brs, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)+ 796,6.[827] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-1.51 (m, 4H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.03-2.06 ( m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 5H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 3H), 3.98-4.11 (m, 6H), 4.15 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 3H) , 5.10-5.14 (m, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.22-8.32 (m, 3H), 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8, 71 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.05 (brs, 1H), 10.51 (brs, 1H), 11.11(s, 1H). (M+H) + 796.6.
[828] Схема синтеза иллюстративного соединения 127[828] Scheme for the synthesis of exemplary compound 127
[829] 3-(5-(4-((1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[829] 3-(5-(4-((1-(5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl )methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[830] Стадия 1. (1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол[830] Step 1. (1-(5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol
[831] В смесь 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (200 мг, 0,72 ммоль) и пиперидин-4-илметанола (108 мг, 0,93 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) добавляли карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и полученное перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением (1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (205 мг, выход 76%) в виде светло-желтого твердого вещества.[831] In a mixture of 7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (200 mg, 0.72 mmol) and piperidin-4-ylmethanol (108 mg , 0.93 mmol) in 1-methylpyrrolidin-2-one (5 ml) was added potassium carbonate (298 mg, 2.16 mmol) and the result was stirred at 100°C overnight under nitrogen atmosphere. The cooled reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (30 ml). The organic layer was collected, washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 2 to 5% methanol in dichloromethane) to give (1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol (205 mg, 76% yield) as light yellow solid.
[832] Стадия 2. 1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбальдегид[832] Step 2: 1-(5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-carbaldehyde
[833] В раствор перйодинана Десса-Мартина (136 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли (1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол (60 мг, 0,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 3% метанолом в дихлорметане) с получением 1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбальдегида (58 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества.[833] To a solution of Dess-Martin periodinane (136 mg, 0.32 mmol) in dichloromethane (3 ml) was added (1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methanol (60 mg, 0.16 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC (eluting with 3% methanol in dichloromethane) to give 1-(5-( 5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-carbaldehyde (58 mg, 97% yield) as a white solid.
[834] Стадия 3. трет-Бутил-4-(1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат[834] Step 3: tert-Butyl 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate
[835] В раствор 5-бром-3Н-изобензофуран-1-она (45 г, 211,24 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (39,34 г, 211,24 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (500 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19,34 г, 21,12 ммоль, 0,10 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (12,22 г, 21,12 ммоль, 0,10 экв.) и фосфат калия (89,68 г, 422,48 ммоль, 2,00 экв.). Смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. в защитной атмосфере азота. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в смеси этилацетат : петролейный эфир (500 мл, об./об. = 1:2). Получали трет-бутил-4-(1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (50 г, 122,5 ммоль, выход 58%, чистота 78%) в виде желтого твердого вещества.[835] In a solution of 5-bromo-3H-isobenzofuran-1-one (45 g, 211.24 mmol, 1.00 eq.) and tert-butylpiperazine-1-carboxylate (39.34 g, 211.24 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (500 ml) was added tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (19.34 g, 21.12 mmol, 0.10 eq.), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9, 9-dimethylxanthene (12.22 g, 21.12 mmol, 0.10 eq.) and potassium phosphate (89.68 g, 422.48 mmol, 2.00 eq.). The mixture was heated to 100°C for 16 hours under a protective nitrogen atmosphere. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was triturated in a mixture of ethyl acetate: petroleum ether (500 ml, v/v = 1:2). tert-Butyl 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate (50 g, 122.5 mmol, 58% yield, 78% purity) was obtained as a yellow solid.
[836] Стадия 4. 4-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензойная кислота[836] Step 4: 4-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)benzoic acid
[837] В смесь трет-бутил-4-(1-оксо-ЗН-изобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (47,8 г, 150,14 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл), метаноле (150 мл) и воде (150 мл) добавляли гидроксид натрия (24 г, 600 ммоль, 4,00 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор регулировали до рН=4-5 с помощью водного раствора гидрохлорида (1 М) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 5). Органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растирали в смеси этилацетат : петролейный эфир (450 мл, об. : об. = 1:2). Получали 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензойную кислоту (40 г, 118,91 ммоль, выход 79%) в виде желтого твердого вещества.[837] A mixture of tert-butyl 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-yl)piperazin-1-carboxylate (47.8 g, 150.14 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (150 ml), methanol (150 ml) and water (150 ml), sodium hydroxide (24 g, 600 mmol, 4.00 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The solution was adjusted to pH=4-5 with aqueous hydrochloride solution (1 M) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 5). The organic layers were concentrated in vacuo. The crude substance was triturated in a mixture of ethyl acetate: petroleum ether (450 ml, v:v = 1:2). 4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)benzoic acid (40 g, 118.91 mmol, 79% yield) was obtained as a yellow solid.
[838] Стадия 5. трет-Бутил-4-[3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат[838] Step 5: tert-Butyl 4-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxycarbonylphenyl]piperazine-1-carboxylate
[839] В раствор 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)бензойной кислоты (20 г, 59,46 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (100 мл) и этилацетате (100 мл) добавляли TMS-диазометан (2 М, 89 мл, 3,00 экв.) при -10°C. Раствор перемешивали при 10°C в течение 0,25 ч. Раствор гасили водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Получали трет-бутил-4-[3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат (20,84 г, неочищенный) в виде коричневого масла.[839] A solution of 4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)benzoic acid (20 g, 59.46 mmol, 1.00 eq.) in methanol (100 ml) and ethyl acetate ( 100 ml) TMS-diazomethane (2 M, 89 ml, 3.00 eq.) was added at -10°C. The solution was stirred at 10°C for 0.25 h. The solution was quenched with water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml x 3). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. tert-Butyl 4-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxycarbonylphenyl]piperazine-1-carboxylate (20.84 g, crude) was obtained as a brown oil.
[840] Стадия 6. трет-Бутил-4-[3-(бромметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат[840] Step 6: tert-Butyl 4-[3-(bromomethyl)-4-methoxycarbonylphenyl]piperazine-1-carboxylate
[841] В раствор трет-бутил-4-[3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилата (20,84 г, 59,47 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли трифенилфосфин (23,4 г, 89,21 ммоль, 1,50 экв.) и тетрабромметан (29,58 г, 89,21 ммоль, 1,50 экв.). Раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат : петролейный эфир = от 1:50 до 1:8). Получали трет-бутил-4-[3-(бромметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилат (12 г, 29,03 ммоль, выход 49%) в виде бледно-желтого масла.[841] A solution of tert-butyl 4-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxycarbonylphenyl]piperazine-1-carboxylate (20.84 g, 59.47 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (200 ml) triphenylphosphine (23.4 g, 89.21 mmol, 1.50 eq) and tetrabromomethane (29.58 g, 89.21 mmol, 1.50 eq) were added. The solution was stirred at 25°C for 1 hour. The solution was quenched with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 2). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate:petroleum ether = 1:50 to 1:8). tert-Butyl 4-[3-(bromomethyl)-4-methoxycarbonylphenyl]piperazine-1-carboxylate (12 g, 29.03 mmol, 49% yield) was obtained as a pale yellow oil.
[842] Стадия 7. трет-Бутил-4-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксоизоиндолин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат[842] Step 7: tert-Butyl 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxoisoindolin-5-yl]piperazine-1-carboxylate
[843] В раствор трет-бутил-4-[3-(бромметил)-4-метоксикарбонилфенил]пиперазин-1-карбоксилата (12 г, 29,03 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (300 мл) добавляли 3-аминопиперидин-2,6-диона гидрохлорид (7,17 г, 43,55 ммоль, 1,50 экв.) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (11,26 г, 87,09 ммоль, 15 мл, 3,00 экв.). Раствор перемешивали при 80°C в течение 16 ч. С помощью LCMS показывали, что реакция была практически завершена. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетонитрилом (30 мл). Получали трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксоизоиндолин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (6 г, 14 ммоль, выход 48%) в виде белого твердого вещества.[843] To a solution of tert-butyl 4-[3-(bromomethyl)-4-methoxycarbonylphenyl]piperazine-1-carboxylate (12 g, 29.03 mmol, 1.00 eq.) in acetonitrile (300 ml) was added 3 -Aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (7.17 g, 43.55 mmol, 1.50 eq.) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (11.26 g, 87.09 mmol, 15 ml, 3.00 eq.). The solution was stirred at 80°C for 16 hours. Using LCMS it was shown that the reaction was almost complete. The reaction mixture was cooled to 20°C and filtered. The solid was washed with acetonitrile (30 ml). Tert-butyl 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxoisoindolin-5-yl]piperazine-1-carboxylate (6 g, 14 mmol, 48% yield) was obtained as a white solid. substances.
[844] Стадия 8. 3-(1-Оксо-5-пиперазин-1-илизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[844] Step 8: 3-(1-Oxo-5-piperazin-1-ylisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[845] В смесь трет-бутил-4-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксоизоиндолин-5-ил]пиперазин-1-карбоксилата (6 г, 14 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (70 мл) добавляли смесь гидрохлорид/диоксан (4 М, 100 мл, 28,57 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в этилацетат (400 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и твердое вещество собирали. Получали 3-(1-оксо-5-пиперазин-1-ил-изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (5 г, 13,71 ммоль, выход 98%, хлористоводородная соль) в виде белого твердого вещества.[845] To a mixture of tert-butyl 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxoisoindolin-5-yl]piperazine-1-carboxylate (6 g, 14 mmol, 1.00 eq. .) in dioxane (70 ml), a mixture of hydrochloride/dioxane (4 M, 100 ml, 28.57 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was poured into ethyl acetate (400 ml) and stirred for 30 minutes. The suspension was filtered and the solid was collected. 3-(1-oxo-5-piperazin-1-yl-isoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (5 g, 13.71 mmol, 98% yield, hydrochloride salt) was obtained as a white solid. .
[846] Стадия 9. 3-(5-(4-((1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[846] Step 9. 3-(5-(4-((1-(5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin- 4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[847] Перемешивали смесь 1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбальдегида (58 мг, 0,15 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (32 мг, 0,23 ммоль), 3-(1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (51 мг, 0,15 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого следовало добавление цианоборогидрида натрия (21 мг, 2,10 ммоль) и перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (с элюированием 10% метанолом в дихлорметане) с получением 3-(5-(4-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (57 мг, выход 53%) в виде светло-желтого твердого вещества.[847] Stir a mixture of 1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-carbaldehyde (58 mg, 0.15 mmol ), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (32 mg, 0.23 mmol), 3-(1-oxo-5-(piperazin-1-yl)isoindolin-2-yl)piperidin-2,6 -dione (51 mg, 0.15 mmol) and acetic acid (0.5 ml) in methanol (4 ml) at room temperature for 30 minutes. This was followed by the addition of sodium cyanoborohydride (21 mg, 2.10 mmol) and stirring for 1 hour at room temperature. The mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC (eluting with 10% methanol in dichloromethane) to give 3- (5-(4-((1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin- 1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione (57 mg, 53% yield) as a light yellow solid.
[848] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,11-1,23 (m, 4Н), 1,82-1,99 (m, 4Н), 2,30-2,39 (m, 3Н), 2,60 (br, 4Н), 2,86-2,94 (m, 3Н), 3,17 (s, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 4,10 (br, 1Н), 4,21 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,32-4,41 (m, 3H), 5,05 (dd, J=13,2 Гц, 1H), 6,96 (d, J=9,2 Гц, 1H), 706-7,08 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (dd, J=9,2 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,4 Гц, 1H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). (M+H)+ 683,5.[848] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11-1.23 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 2.30-2.39 ( m, 3H), 2.60 (br, 4H), 2.86-2.94 (m, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.10 (br , 1H), 4.21 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32-4.41 (m, 3H), 5.05 (dd, J=13.2 Hz, 1H), 6 .96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 706-7.08 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (dd, J=9.2 Hz, 1H), 8 .30 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10 .95 (s, 1H). (M+H) + 683.5.
[849] Схема синтеза иллюстративного соединения 128[849] Scheme for the synthesis of exemplary compound 128
[850] 3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[850] 3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4 -yl)ethyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[851] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением процедур, описанных для соединения 127.[851] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described for compound 127.
[852] Соединение 128: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,16-1,23 (m, 3Н), 1,40-1,50 (m, 2Н), 1,61 (br, 1H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,94-1,96 (m, 1H), 2,38-2,41 (s, 3H), 2,51-2,56 (m, 4H), 2,82-2,90 (m, 3H), 3,29-3,33 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,18-4,22 (m, 1H), 4,30-4,39 (m, 3H), 5,02-5,08 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,05-7,06 (m, 2H), 7,50-7,69 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 8,00 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,62 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,33 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). (M+H)+ 697,6.[852] Compound 128: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.23 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.61 (br, 1H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 2.38-2.41 (s, 3H), 2.51-2.56 ( m, 4H), 2.82-2.90 (m, 3H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 3H), 5.02-5.08 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05-7 .06 (m, 2H), 7.50-7.69 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9, 33 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). (M+H) + 697.6.
[853] Схема синтеза иллюстративного соединения 130[853] Scheme for the synthesis of exemplary compound 130
[854] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[854] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)piperidin-1-yl)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[855] Получали в соответствии со схемой синтеза ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[855] Prepared according to the synthesis scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[856] Соединение 130: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,74 1,80 (m, 4Н), 1,85-1,92 (m, 2Н), 1,97-2,02 (m, 2Н), 2,02-2,15 (m, 2Н), 2,54-2,58 (m, 2Н), 2,67-2,91 (m, 4Н), 3,41-3,50 (m, 8Н), 3,81-3,88 (m, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 4,25 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 4,44-4,49 (m, 1Н), 5,05 (dd, J=5,2, 12,8 Гц, 1Н), 5,33-5,40 (m, 1Н), 6,66 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 6,80 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63-7,72 (m, 3H), 8,10 (s, 1Н), 8,36 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 8,92 (s, 1H), 9,39 (s, 1Н), 11,06 (s, 1H). (М+Н)+ 854,6.[856] Compound 130: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.74 1.80 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.97-2, 02 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.67-2.91 (m, 4H), 3.41- 3.50 (m, 8H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.44 -4.49 (m, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.33-5.40 (m, 1H), 6.66 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 8.10 (s, 1H) , 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.39 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H). (M+H) + 854.6.
[857] Схема синтеза иллюстративного соединения 129[857] Scheme for the synthesis of exemplary compound 129
[858] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1,1,1-трифтор-6-(2-(2-(2-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)гексан-2-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[858] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((1,1,1-trifluoro-6-(2-(2-(2-((5-(5-methyl-5H -pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)hexan-2-yl)oxy)isoindolin-1,3-dione
[859] Стадия 1. 6-(2-(2-(2-(5-Бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-ол[859] Step 1: 6-(2-(2-(2-(5-Bromopyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1,1,1-trifluorohexan-2-ol
[860] В раствор 5-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)пентаналя (575 мг, 1,47 ммоль) [полученный в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники] и CF3Si(CH3)3 (320 мг, 2,21 ммоль) в THF добавляли TBAF (1 М, 2,2 мл, 2,20 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После гашения с помощью 1 н. HCl (3 мл) смесь экстрагировали с помощью ЕА (30 мл), промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали, концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью силикагеля (РЕ : ЕА = 2:1) с получением 6-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-ола (400 мг, выход 60%).[860] Into a solution of 5-(2-(2-(2-(5-bromopyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pentanal (575 mg, 1.47 mmol) [prepared according to the scheme below and with using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art] and CF 3 Si(CH 3 ) 3 (320 mg, 2.21 mmol) in THF was added TBAF (1 M, 2.2 ml, 2.20 mmol ) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After quenching with 1 N. HCl (3 ml) the mixture was extracted with EA (30 ml), washed with saline. The organic phase was dried and concentrated under vacuum. The residue was purified with silica gel (PE:EA = 2:1) to give 6-(2-(2-(2-(5-bromopyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1,1,1-trifluorohexane -2-ol (400 mg, 60% yield).
[861] Стадия 2. 6-(2-(2-(2-(5-Бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-илтрифторметансульфонат[861] Step 2: 6-(2-(2-(2-(5-Bromopyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1,1,1-trifluorohexan-2-yltrifluoromethanesulfonate
[862] В раствор 6-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-ола (130 мг, 0,28 ммоль) и пиридина (67 мг, 0,85 ммоль) в DCM добавляли Tf2O (120 мг, 0,42 ммоль) при 0°C. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (10 мл), промывали водой, солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением 6-(2-(2-(2-(5-бромпиридин-2-илокси)этокси)этокси)этокси)-1,1,1-трифторгексан-2-илтрифторметансульфоната (160 мг, 96%).[862] Into a solution of 6-(2-(2-(2-(5-bromopyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1,1,1-trifluorohexan-2-ol (130 mg, 0.28 mmol) and pyridine (67 mg, 0.85 mmol) in DCM was added Tf 2 O (120 mg, 0.42 mmol) at 0°C. The resulting solution was heated to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with DCM (10 ml), washed with water, brine and concentrated in vacuo to give 6-(2-(2-(2-(5-bromopyridin-2-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1 ,1,1-trifluorohexan-2-yltrifluoromethanesulfonate (160 mg, 96%).
[863] Соединение 129: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,25 (s, 1Н), 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,86-4,91 (m, 1H), 4,58-4,63 (m, 1H), 4,45-4,48 (m, 2H), 3,78-3,82 (m, 5H), 3,55-3,80 (m, 9H), 3,39-3,50 (m, 3H), 2,69-2,82 (m, 6H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H). (M+H)+ 818,5.[863] Compound 129: 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d , J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H ), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.86-4, 91 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.45-4.48 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 5H), 3.55- 3.80 (m, 9H), 3.39-3.50 (m, 3H), 2.69-2.82 (m, 6H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1, 81-1.89 (m, 2H). (M+H) + 818.5.
[864] Схема синтеза иллюстративного соединения 131[864] Scheme for the synthesis of exemplary compound 131
[865] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((17-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[865] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((17-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin- 2-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[866] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[866] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[867] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 131, получали следующее соединение: соединение 132.[867] Using procedures similar to those for compound 131, the following compound was prepared: compound 132.
[868] Схема синтеза иллюстративного соединения 133[868] Scheme for the synthesis of exemplary compound 133
[869] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)гексил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[869] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(6-((5-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)hexyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[870] Стадия 1. (6-(Бензилокси)гексил)бромид магния[870] Step 1. (6-(Benzyloxy)hexyl)magnesium bromide
[871] Перемешивали суспензию (((6-бромгексил)окси)метил)бензола (10 г, 0,037 моль), магния (1,33 г, 0,055 моль) и йода (200 мг) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при 50°C в течение 2 часов. Йод исчезал, и смесь перемешивали в течение еще 1 часа с получением (6-(бензилокси)гексил)бромида магния (неочищенный), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[871] Stir a suspension of (((6-bromohexyl)oxy)methyl)benzene (10 g, 0.037 mol), magnesium (1.33 g, 0.055 mol) and iodine (200 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) at 50 °C for 2 hours. The iodine disappeared and the mixture was stirred for a further 1 hour to obtain (6-(benzyloxy)hexyl)magnesium bromide (crude), which was used in the next step without further purification.
[872] Стадия 2. трет-Бутил-3-(6-(бензилокси)гексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат[872] Step 2: tert-Butyl 3-(6-(benzyloxy)hexyl)-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate
[873] В раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (5,2 г, 0,031 моль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли (6-(бензилокси)гексил)магния бромид при 0°C. Обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (100 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 33 до 50% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,7 г, 12% за две стадии) в виде бесцветного масла.[873] To a solution of tert-butyl-3-oxoazetidine-1-carboxylate (5.2 g, 0.031 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was added (6-(benzyloxy)hexyl)magnesium bromide at 0°C. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (100 ml). The organic layer was collected, washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 33 to 50% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl 3-(6-(benzyloxy)hexyl)-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (1.7 g, 12% in two steps) as a colorless oil.
[874] Стадия 3. трет-Бутил-3-(6-(бензилокси)гексилиден)азетидин-1-карбоксилат[874] Step 3: tert-Butyl 3-(6-(benzyloxy)hexylidene)azetidine-1-carboxylate
[875] В перемешиваемый раствор трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (800 мг, 2,2 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Берджесса) (1,57 г, 6,6 ммоль). Обеспечивали нагревание полученного раствора до 90°C и его перемешивали при данной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексилиден)азетидин-1-карбоксилата (125 мг, выход 16%) в виде бесцветного масла.[875] To a stirred solution of tert-butyl 3-(6-(benzyloxy)hexyl)-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (800 mg, 2.2 mmol) in toluene (10 ml) was added 1-methoxy-N- triethylammoniosulfonylmethanimidate (Burgess reagent) (1.57 g, 6.6 mmol). The resulting solution was heated to 90°C and stirred at this temperature for 2 hours. The mixture was poured into water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 30% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl -3-(6-(benzyloxy)hexylidene)azetidine-1-carboxylate (125 mg, 16% yield) as a colorless oil.
[876] Стадия 4. трет-Бутил-3-(6-гидроксигексил)азетидин-1-карбоксилат[876] Step 4: tert-Butyl 3-(6-hydroxyhexyl)azetidine-1-carboxylate
[877] Перемешивали смесь трет-бутил-3-(6-(бензилокси)гексилиден)азетидин-1-карбоксилата (125 мг, 0,36 ммоль), палладия на угле (10%, 50 мг) в метаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (баллон с водородом). С помощью TLC показывали завершение реакции. Палладий на угле удаляли посредством фильтрации и промывали метанолом (5 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(6-гидроксигексил)азетидин-1-карбоксилата (88 мг, выход: 95%) в виде бесцветного масла.[877] Stir a mixture of tert-butyl 3-(6-(benzyloxy)hexylidene)azetidine-1-carboxylate (125 mg, 0.36 mmol), palladium on carbon (10%, 50 mg) in methanol (30 ml) at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere (hydrogen cylinder). TLC indicated completion of the reaction. Palladium on carbon was removed by filtration and washed with methanol (5 ml x 2). The combined filtrates were concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 3-(6-hydroxyhexyl)azetidine-1-carboxylate (88 mg, yield: 95%) as a colorless oil.
[878] Превращали трет-бутил-3-(6-гидроксигексил)азетидин-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(6-((5-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пентил)окси)гексил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[878] Convert tert-butyl-3-(6-hydroxyhexyl)azetidine-1-carboxylate to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(6-((5- ((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)pentyl)oxy)hexyl)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3 -dione, in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[879] Соединение 133: 1Н ЯМР (400 Гц, D6-DMSO): δ 1,24 1,35 (m, 7Н), 1,46-1,57 (m, 8Н), 1,72-1,82 (m, 2Н), 1,98-2,01 (m, 3Н), 2,57-2,74 (m, 3Н), 2,81-2,99 (m, 2Н), 3,57-3,59 (m, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 4,06-4,08 (m, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 5,03-5,06 (m, 1H), 6,54-6,66 (m, 1Н), 6,69 (s, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 7,57-7,71 (m, 3Н), 8,02 (s, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 1H), 8,53-8,58 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). (M+H)+ 757,6.[879] Compound 133: 1H NMR (400 Hz, D6-DMSO): δ 1.24 1.35 (m, 7H), 1.46-1.57 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.57-2.74 (m, 3H), 2.81-2.99 (m, 2H), 3.57-3 .59 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.06-4.08 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.03-5.06 (m, 1H ), 6.54-6.66 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.57-7.71 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 8. 66 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.08 (s, 1H). (M+H) + 757.6.
[880] Схема синтеза иллюстративного соединения 134[880] Scheme for the synthesis of exemplary compound 134
[881] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[881] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridazin-3-yl)hex-5-in-1-yl)oxy)isoindolin-1,3-dione
[882] Стадия 1. 3,6-Дийодпиридазин[882] Step 1: 3,6-Diiodopyridazine
[883] Перемешивали смесь 3,6-дихлорпиридазина (5,0 г, 34,0 ммоль) и йодида натрия (50 г, 0,68 моль) в ацетоне (50 мл) при 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 40% этилацетатом в гексане) с получением 3,6-дийодпиридазина (5,4 г, 4,9 моль, выход 48%) в виде коричневого твердого вещества.[883] Stir a mixture of 3,6-dichloropyridazine (5.0 g, 34.0 mmol) and sodium iodide (50 g, 0.68 mol) in acetone (50 ml) at 65°C for 3 hours. The reaction mixture was quenched with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (200 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 40% ethyl acetate in hexane) to give 3. 6-Diiodopyridazine (5.4 g, 4.9 mol, 48% yield) as a brown solid.
[884] Стадия 2. 3-Фтор-6-йодпиридазин[884] Step 2. 3-Fluoro-6-iodopyridazine
[885] Перемешивали смесь 3,6-дихлорпиридазина (1 г, 3,0 ммоль), фторида цезия (413 мг, 0,9 моль) в диметилсульфоксиде (10 мл) при 140°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 20% этилацетатом в гексане) с получением 3-фтор-6-йодпиридазина (840 мг).[885] Stir a mixture of 3,6-dichloropyridazine (1 g, 3.0 mmol), cesium fluoride (413 mg, 0.9 mol) in dimethyl sulfoxide (10 ml) at 140°C overnight. The reaction mixture was partitioned between water (50 ml) and ethyl acetate (100 ml). The organic layer was collected, washed with brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give 3-fluoro -6-iodopyridazine (840 mg).
[886] Стадия 3. 7-(6-((1r,3r)-3-((6-Йодпиридазин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол[886] Step 3. 7-(6-((1r,3r)-3-((6-Iodopyridazin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indole
[887] К (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанолу (100 мг, 0,29 ммоль), 3-фтор-6-йодпиридазину (300 мг, 0,10 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (110 мг, 2,7 ммоль) при 0°C. Обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 20% метанолом в дихлорметане) с получением 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридазин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (70 мг, 0,13 ммоль, выход 44%) в виде коричневого твердого вещества.[887] To (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanol (100 mg, 0.29 mmol), 3-fluoro-6-iodopyridazine (300 mg, 0.10 mmol) in 1-methylpyrrolidin-2-one (5 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) (110 mg, 2. 7 mmol) at 0°C. The resulting mixture was heated to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 20% methanol in dichloromethane) to give 7-(6 -((1r,3r)-3-((6-iodopyridazin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (70 mg, 0.13 mmol, 44% yield) as a brown solid.
[888] Превращали 7-(6-((1r,3r)-3-((6-йодпиридазин-3-ил)окси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридазин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур (стадия 6 для соединения 73 и стадия 1 для соединения 180).[888] Converted 7-(6-((1r,3r)-3-((6-iodopyridazin-3-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indole to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H -pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridazin-3-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindolin-1,3-dione , according to the scheme below and using the procedures described above (step 6 for compound 73 and step 1 for compound 180).
[889] Соединение 134: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,74-1,78 (m, 2Н), 1,92-1,95 (m, 2Н), 2,03-2,07 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 4H), 2,68-2,71 (m, 4H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,23-4,27 (m, 2H), 5,09-5,14 (m, 1H), 5,45-5,48 (m, 1H), 5,55-5,58 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 3H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 8,51 (m, 1H), 8,64 8,65 (m, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)+ 776,5.[889] Compound 134: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 1.74-1.78 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.03-2 .07 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 2.68-2.71 (m, 4H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 2H), 5.09-5.14 (m, 1H), 5.45-5.48 (m, 1H), 5.55-5 .58 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.21 -8.24 (m, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 8.51 (m, 1H), 8.64 8.65 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). (M+H) + 776.5.
[890] Дополнительно получали соединение 149 из соединения 134 с применением процедуры гидрогенизации, описанной ранее для превращения соединения 102 в соединение 110.[890] Compound 149 was further prepared from compound 134 using the hydrogenation procedure described previously to convert compound 102 to compound 110.
[891] Схема синтеза иллюстративного соединения 145[891] Scheme for the synthesis of exemplary compound 145
[892] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)метил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион[892] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)methyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione
[893] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[893] Prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[894] Соединение 135: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1,60-1,80 (m, 6Н), 1,92-2,07 (m, 5Н), 2,16-2,26 (m, 3Н), 2,34-2,40 (m, 2Н), 2,55-2,67 (m, 4Н), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,26-3,31 (m, 4H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,18 (t, J=6,0 Гц, 2H), 5,05-5,27 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,51 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)+ 783,6.[894] Compound 135: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): 1.60-1.80 (m, 6H), 1.92-2.07 (m, 5H), 2.16-2 .26 (m, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 4H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.26 -3.31 (m, 4H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.18 (t, J=6.0 Hz, 2H), 5, 05-5.27 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60- 7.63 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). (M+H) + 783.6.
[895] Схема синтеза иллюстративного соединения 136[895] Scheme for the synthesis of exemplary compound 136
[896] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион[896] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-carbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione
[897] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[897] Prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[898] Соединение 136: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,61 1,65 (m, 2Н), 1,77-1,80 (m, 2Н), 1,99-2,08 (m, 4Н), 2,14-2,20 (m, 2Н), 2,44-2,46 (m, 3Н), 2,55-2,61 (m, 4Н), 2,72-2,76 (m, 1Н), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,79-3,84 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,04-4,09 (m, 2H), 4,17-4,20 (m, 2H), 5,10-5,14 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,62 (d, J=0,8 Гц, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)+ 797,5.[898] Compound 136: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 1.61 1.65 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.99-2, 08 (m, 4H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.44-2.46 (m, 3H), 2.55-2.61 (m, 4H), 2.72- 2.76 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.04-4, 09 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 5.10-5.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7 ,34-7.42 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.62 (d , J=0.8 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). (M+H) + 797.5.
[899] Схема синтеза иллюстративного соединения 137[899] Scheme for the synthesis of exemplary compound 137
[900] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-5-оксопентил)окси)изоиндолин-1,3-дион[900] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(6-(methyl-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)-5-oxopentyl)oxy)isoindoline-1,3 -dion
[901] Стадия 1. Бензил-5-гидроксипентаноат[901] Step 1: Benzyl 5-hydroxypentanoate
[902] Перемешивали смесь тетрагидро-2Н-пиран-2-она (1 г, 10 ммоль) и гидроксида натрия (400 мг, 10 ммоль) в воде (15 мл) при 70°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который растворяли в ацетоне (20 мл), с последующим последовательным добавлением бромида тетрабутиламмония (161 мг, 0,5 ммоль) и бензилбромида (2 г, 12 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 33 до 50% этилацетата в гексане) с получением бензил-5-гидроксипентаноата (500 мг, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества.[902] Stir a mixture of tetrahydro-2H-pyran-2-one (1 g, 10 mmol) and sodium hydroxide (400 mg, 10 mmol) in water (15 ml) at 70°C for 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was dissolved in acetone (20 ml), followed by sequential addition of tetrabutylammonium bromide (161 mg, 0.5 mmol) and benzyl bromide (2 g, 12 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 60°C for 4 hours. TLC indicated completion of the reaction. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (50 ml). The organic layer was collected, washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 33 to 50% ethyl acetate in hexanes) to give benzyl 5-hydroxypentanoate (500 mg, 24%) as a light yellow solid.
[903] Превращали бензил-5-гидроксипентаноат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-(6-(метил-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)амино)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-5-оксопентил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[903] Convert benzyl 5-hydroxypentanoate to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-(6-(methyl-((1r,3r)-3-(( 5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)-5 -oxopentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione, in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[904] Соединение 137: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,58-1,63 (m, 2Н), 1,72-1,77 (m, 2Н), 2,03-2,11 (m, 3Н), 2,33-2,47 (m, 8Н), 2,54-2,62 (m, 2Н), 2,78-2,90 (m, 3Н), 3,41-3,48 (m, 3Н), 3,75-3,79 (m, 1Н), 3,80-3,87 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,06 (s, 1H), 4,13-4,18 (m, 3H), 5,10-5,14 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 1H), 8,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,57-8,67 (m, 2H), 9,49 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). (M+H)+ 810,6.[904] Compound 137: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58-1.63 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 2.03-2 .11 (m, 3H), 2.33-2.47 (m, 8H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 3H), 3.41 -3.48 (m, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (s , 1H), 4.13-4.18 (m, 3H), 5.10-5.14 (m, 1H), 5.25-5.28 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8, 06 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.57-8.67 (m, 2H), 9 .49 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). (M+H) + 810.6.
[905] Схема синтеза иллюстративного соединения 138[905] Scheme for the synthesis of exemplary compound 138
[906] 5-((14-((5-(5-(Дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[906] 5-((14-((5-(5-(Difluoromethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9 ,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[907] Стадия 1. 5-(Дифторметил)-7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол[907] Step 1. 5-(Difluoromethyl)-7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole
[908] В раствор 7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (500 мг, 1,90 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (380 мг, 9,50 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (580 мг, 3,80 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 50% этилацетатом в гексане) с получением 5-(дифторметил)-7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индола (35 мг, выход 6%) в виде желтого твердого вещества.[908] To a solution of 7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (500 mg, 1.90 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (6 ml) was added the hydride sodium (60% in mineral oil) (380 mg, 9.50 mmol) at 0°C and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate (580 mg, 3.80 mmol) was then added and the resulting reaction mixture was stirred at 80°C for 5 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 50% ethyl acetate in hexane) to give 5-(difluoromethyl) -7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole (35 mg, 6% yield) as a yellow solid.
[909] Превращали 5-(дифторметил)-7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол в конечное соединение, 5-((14-((5-(5-(дифторметил)-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[909] Convert 5-(difluoromethyl)-7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole to the final compound, 5-((14-((5-(5- (difluoromethyl)-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidine -3-yl)isoindolin-1,3-dione, according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[910] Соединение 138: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,01-2,04 (m, 1Н), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 12H), 3,78 (s, 4H), 4,29 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,11 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,76-7,83 (m, 3H), 8,14-8,18 (m, 2H), 8,36-8,50 (m, 2H), 8,61-8,65 (m, 2H), 9,49 (s, 1H), 11,11 (s, 1H). (M+H)+ 788,5.[910] Compound 138: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.01-2.04 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 2H), 2.83-2 .93 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 12H), 3.78 (s, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 5, 11 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 ( s, 1H), 7.76-7.83 (m, 3H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.36-8.50 (m, 2H), 8.61-8, 65 (m, 2H), 9.49 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). (M+H) + 788.5.
[911] Схема синтеза иллюстративного соединения 139[911] Scheme for the synthesis of exemplary compound 139
[912] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-фтор-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[912] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((3-fluoro-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[913] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[913] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[914] Схема синтеза иллюстративного соединения 140[914] Scheme for the synthesis of exemplary compound 140
[915] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[915] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((3-methyl-5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[916] Стадия 1. 2-Фтор-5-йод-3-метилпиридин[916] Step 1. 2-Fluoro-5-iodo-3-methylpyridine
[917] В смесь 6-фтор-5-метилпиридин-3-амина (300 мг, 2,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли йодид калия (395 мг, 2,4 ммоль), йод (306 г, 1,2 ммоль), йодид меди(1) (137 мг, 0,72 ммоль) и трет-бутилнитрит (1,7 г, 14,4 ммоль), перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением 2-фтор-5-йод-3-метилпиридина (350 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества.[917] To a mixture of 6-fluoro-5-methylpyridin-3-amine (300 mg, 2.4 mmol) in N,N-dimethylacetamide (10 ml) was added potassium iodide (395 mg, 2.4 mmol), iodine ( 306 g, 1.2 mmol), copper(1) iodide (137 mg, 0.72 mmol) and tert-butyl nitrite (1.7 g, 14.4 mmol), stirred at 90°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 10% ethyl acetate in hexane) to give 2-fluoro-5 -iodo-3-methylpyridine (350 mg, 62% yield) as a white solid.
[918] Превращали 2-фтор-5-йод-3-метилпиридин в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((3-метил-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[918] Convert 2-fluoro-5-iodo-3-methylpyridine to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((3-methyl-5-(5- methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione, in accordance with diagram below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[919] Схема синтеза иллюстративного соединения 141[919] Scheme for the synthesis of exemplary compound 141
[920] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиримидин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[920] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyrimidin-2-yl)hex-5-yn-1-yl)oxy)isoindolin-1,3-dione
[921] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[921] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[922] Дополнительно получали соединение 151 из соединения 141 с применением процедуры гидрогенизации, описанной ранее для превращения соединения 102 в соединение 110.[922] Compound 151 was further prepared from compound 141 using the hydrogenation procedure described previously to convert compound 102 to compound 110.
[923] Схема синтеза иллюстративного соединения 142[923] Scheme for the synthesis of exemplary compound 142
[924] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[924] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)azetidin-3-yl )oxy)isoindoline-1,3-dione
[925] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[925] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[926] Схема синтеза иллюстративного соединения 143[926] Scheme for the synthesis of exemplary compound 143
[927] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[927] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-6 -(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[928] Стадия 1. 6-Хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридин[928] Step 1. 6-Chloro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine
[929] В раствор диизопропиламида лития (2 M в THF, 3,03 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли раствор 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (500 мг, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -65°C в атмосфере азота. Темно-коричневый раствор перемешивали при -65°C в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли раствор йода (0,7 г, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 65°C в течение 20 минут. После дополнительно 20 минут перемешивания при той же температуре реакционную смесь гасили хлористоводородной кислотой (2 М, 6 мл) при 0°C и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 1% этилацетатом в гексане) с получением 6-хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридина (316 мг, выход 37%) в виде коричневого масла.[929] To a solution of lithium diisopropylamide (2 M in THF, 3.03 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) was added a solution of 2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine (500 mg, 2.75 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml ) at -65°C in a nitrogen atmosphere. The dark brown solution was stirred at -65°C for 30 minutes. A solution of iodine (0.7 g, 2.75 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added to the reaction mixture at 65°C for 20 minutes. After an additional 20 minutes of stirring at the same temperature, the reaction mixture was quenched with hydrochloric acid (2 M, 6 ml) at 0°C and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 1% ethyl acetate in hexane) to give 6-chloro-3 -iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine (316 mg, 37% yield) as a brown oil.
[930] Превращали 6-хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридин в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((14-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[930] Convert 6-chloro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((14-((5-(5-methyl -5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)isoindoline-1,3- dione, according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[931] Схема синтеза иллюстративного соединения 146[931] Scheme for the synthesis of exemplary compound 146
[932] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((6-(6-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-3-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[932] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((6-(6-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)propoxy)pyridin-3-yl)hex-5-in-1-yl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[933] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[933] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[934] Схема синтеза иллюстративного соединения 152[934] Scheme for the synthesis of exemplary compound 152
[935] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион[935] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)azetidin-3-yl)oxy)isoindoline-1 ,3-dione
[936] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[936] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[937] Схема синтеза иллюстративного соединения 150[937] Scheme for the synthesis of exemplary compound 150
[938] Стадия 1. 2-[5-(3-Бензилоксициклобутокси)-2,2-дифторпентокси]тетрагидропиран[938] Step 1: 2-[5-(3-Benzyloxycyclobutoxy)-2,2-difluoropentoxy]tetrahydropyran
[939] В раствор 3-бензилоксициклобутанола (2,59 г, 14,53 ммоль, 1,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (581 мг, 14,53 ммоль, 60% в минеральном масле, 1,10 экв.) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа и добавляли по каплям раствор (4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентил)-4-метилбензолсульфоната (5,0 г, 13,21 ммоль, 1,00 экв.) [полученный как описано для соединения 171] в N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Смесь охлаждали до 25°C и выливали в ледяную воду (об./об. = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/0, 20/1) с получением 2-[5-(3-бензилоксициклобутокси)-2,2-дифторпентокси]тетрагидропирана (1,75 г, 4,21 ммоль, выход 32%, чистота 92%) в виде бесцветного масла.[939] Sodium hydride (581 mg, 14.53 mmol, 60% in mineral oil, 1.10 eq.) at 0°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0°C for 0.5 hour and a solution of (4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentyl)-4-methylbenzenesulfonate (5.0 g, 13.21 mmol, 1.00 eq.) [prepared as described for compound 171] in N,N-dimethylformamide (20 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 60°C for 6 hours. The mixture was cooled to 25°C and poured into ice water (v/v = 1/1) (30 ml) and stirred for 15 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (100 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1/0, 20/1) to give 2-[5-(3-benzyloxycyclobutoxy)-2,2-difluoropentoxy]tetrahydropyran (1.75 g, 4.21 mmol, yield 32%, purity 92%) in the form of a colorless oil.
[940] Стадия 2. 3-(4,4-Дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутанол[940] Step 2: 3-(4,4-Difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentoxy)cyclobutanol
[941] В раствор 2-[5-(3-бензилоксициклобутокси)-2,2-дифторпентокси]тетрагидропирана (1,75 г, 4,55 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли катализатор, представляющий собой палладий на активированном угле (1,0 г, чистота 10%), в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 1:1) с получением 3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутанола (1,2 г, 4,08 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла.[941] A catalyst representing is palladium on activated carbon (1.0 g, purity 10%), in a nitrogen atmosphere. The suspension was degassed under vacuum and purged with hydrogen several times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (15 psi) at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10:1 to 1:1) to give 3-(4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentoxy)cyclobutanol (1.2 g, 4 .08 mmol, yield 90%) in the form of a colorless oil.
[942] Стадия 3. 5-Бром-2-[3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутокси]пиридин[942] Step 3: 5-Bromo-2-[3-(4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentoxy)cyclobutoxy]pyridine
[943] В смесь 3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутанола (1,2 г, 4,08 ммоль, 1,00 экв.) и 5-бромпиридин-2-ола (1,06 г, 6,12 ммоль, 1,50 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли одной порцией 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,54 г, 6,12 ммоль, 1,50 экв.) и трибутилфосфан (1,24 г, 6,12 ммоль, 1,50 экв.) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении при 45°C. Остаток выливали в ледяную воду (об./об. = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100/1, 50/1). Получали 5-бром-2-[3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутокси]пиридин (1,36 г, 3,02 ммоль, выход 74,0%) в виде желтого масла.[943] In a mixture of 3-(4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentoxy)cyclobutanol (1.2 g, 4.08 mmol, 1.00 eq.) and 5-bromopyridin-2-ol (1 .06 g, 6.12 mmol, 1.50 eq.) in toluene (60 ml) was added in one portion 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (1.54 g, 6.12 mmol, 1.50 eq.) and tributylphosphane (1.24 g, 6.12 mmol, 1.50 eq.) at 0°C under nitrogen. The mixture was stirred at 110°C for 16 hours. The mixture was cooled to 25°C and concentrated under reduced pressure at 45°C. The residue was poured into ice water (v/v = 1/1) (30 ml) and stirred for 15 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 100/1, 50/1). 5-Bromo-2-[3-(4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentoxy)cyclobutoxy]pyridine (1.36 g, 3.02 mmol, 74.0% yield) was obtained as a yellow oil.
[944] Стадия 4. 5-[3-[(5-Бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентан-1-ол[944] Step 4: 5-[3-[(5-Bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentan-1-ol
[945] В смесь 5-бром-2-[3-(4,4-дифтор-5-тетрагидропиран-2-илоксипентокси)циклобутокси]пиридина (1,1 г, 2,44 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли одной порцией хлороводород (4 М, 10 мл, 16,38 экв.) в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1, 5/1) с получением 5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентан-1-ола (700 мг, 1,91 ммоль, выход 78%) в виде бесцветного масла.[945] To a mixture of 5-bromo-2-[3-(4,4-difluoro-5-tetrahydropyran-2-yloxypentoxy)cyclobutoxy]pyridine (1.1 g, 2.44 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (25 ml) was added in one portion with hydrogen chloride (4 M, 10 ml, 16.38 eq.) under nitrogen atmosphere. The mixture was then stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was poured into saturated sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and stirred for 15 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1, 5/1) to give 5-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentane-1 -ol (700 mg, 1.91 mmol, 78% yield) as a colorless oil.
[946] Стадия 5. [5-[3-[(5-Бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфонат[946] Step 5. [5-[3-[(5-Bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentyl]trifluoromethanesulfonate
[947] В смесь 5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентан-1-ола (400 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) и триэтиламина (552 мг, 5,46 ммоль, 5,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) трифторметансульфонилхлорид (368 мг, 2,18 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме при 40°C. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением [5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфоната (465 мг, 0,93 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного масла.[947] In a mixture of 5-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentan-1-ol (400 mg, 1.09 mmol, 1.00 eq.) and triethylamine (552 mg, 5.46 mmol, 5.00 eq.) in dichloromethane (10 ml) trifluoromethanesulfonyl chloride (368 mg, 2.18 mmol, 2.00 eq.) at 0°C under nitrogen atmosphere. After addition was complete, the reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo at 40°C. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to give [5-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentyl]trifluoromethanesulfonate (465 mg , 0.93 mmol, yield 85%) as a colorless oil.
[948] Стадия 6. трет-Бутил-6-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат[948] Step 6. tert-Butyl-6-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2- carboxylate
[949] В смесь 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-фторизоиндолин-1,3-диона (300 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) и соли щавелевой кислоты и трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (317 мг, 0,65 ммоль, 0,60 экв.) в (метилсульфинил)метане (5 мл) добавляли одной порцией N,N-диизопропилэтиламин (561 мг, 4,34 ммоль, 4,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 16 часов. Смесь выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1) (30 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали со смесью петролейный эфир: этилацетат (1:1, 50 мл) с получением трет-бутил-6-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (420 мг, 0,92 ммоль, выход 85%) в виде желтого твердого вещества.[949] In a mixture of 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (300 mg, 1.09 mmol, 1.00 eq.) and oxalic acid salt and tert. butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (317 mg, 0.65 mmol, 0.60 eq.) in (methylsulfinyl)methane (5 ml) was added in one portion of N,N-diisopropylethylamine (561 mg , 4.34 mmol, 4.00 eq.) under nitrogen. The mixture was heated to 120°C and stirred for 16 hours. The mixture was poured into ice water (w/w = 1/1) (30 ml) and stirred for 10 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with petroleum ether:ethyl acetate (1:1, 50 ml) to give tert-butyl-6-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl]- 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (420 mg, 0.92 mmol, 85% yield) as a yellow solid.
[950] Стадия 7. 5-(2,6-Диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион[950] Step 7: 5-(2,6-Diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
[951] Перемешивали смесь трет-бутил-6-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил]-2,6-диазаспиро[951] A mixture of tert-butyl-6-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl]-2,6-diazaspiro was stirred
[952] [3.3]гептан-2-карбоксилата (420 мг, 0,92 ммоль, 1,00 экв.) в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (10 мл) при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 45°C. Смесь очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250 * 50 мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: от 5% ACN до 30%) ACN, 15 мин.; 50% мин.) с получением 5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона формиата (260 мг, 0,64 ммоль, выход 70%) в виде желтого твердого вещества.[952][3.3]heptane-2-carboxylate (420 mg, 0.92 mmol, 1.00 eq.) in trifluoroacetic acid (1 ml) and dichloromethane (10 ml) at 25°C for 1 hour under nitrogen atmosphere . TLC indicated completion of the reaction. The mixture was concentrated under reduced pressure at 45°C. The mixture was purified using semipreparative reverse phase HPLC (column: Phenomenex Synergi Max-RP 250 * 50 mm * 10 μm; mobile phase: [water (0.225% FA) - ACN]; V%: 5% ACN to 30%) ACN, 15 min; 50% min.) to obtain 5-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione formate (260 mg, 0.64 mmol, 70% yield) as a yellow solid.
[953] Стадия 8. 5-[6-[5-[3-[(5-Бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион[953] Step 8: 5-[6-[5-[3-[(5-Bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2 -yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
[954] В смесь [5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфоната (460 мг, 0,92 ммоль, 1,00 экв.) и формиата 5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (443 мг, 1,11 ммоль, 1,20 экв.) в ацетонитриле (25 мл) и (метилсульфинил)метане (5 мл) одной порцией добавляли карбонат калия (255 мг, 1,85 ммоль, 2,00 экв.) при 25°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. С помощью LC-MS показывали, что [5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]трифторметансульфонат был полностью израсходован, и был обнаружен один основной пик с необходимой MS. Суспензию фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, 1/3) с получением 5-[6-[5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (320 мг, 0,45 ммоль, выход 49%) в виде желтого твердого вещества.[954] In a mixture of [5-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentyl]trifluoromethanesulfonate (460 mg, 0.92 mmol, 1.00 eq.) and formate 5-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (443 mg, 1.11 mmol, 1.20 eq.) in acetonitrile (25 ml) and (methylsulfinyl)methane (5 ml) potassium carbonate (255 mg, 1.85 mmol, 2.00 eq.) was added in one portion at 25°C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 25°C for 10 hours. LC-MS showed that [5-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentyl]trifluoromethanesulfonate was completely consumed and one major peak was detected with the required MS. The suspension was filtered and concentrated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with brine (30 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, 1/3) to give 5-[6-[5-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2 ,2-difluoropentyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (320 mg, 0.45 mmol, yield 49%) as a yellow solid.
[955] Стадия 9. 5-[6-[2,2-Дифтор-5-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион[955] Step 9: 5-[6-[2,2-Difluoro-5-[3-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]pentyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
[956] Дегазировали 5-[6-[5-[3-[(5-бром-2-пиридил)окси]циклобутокси]-2,2-дифторпентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (200 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (86 мг, 0,34 ммоль, 1,20 экв.), ацетат калия (55 мг, 0,56 ммоль, 2,00 экв.) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида и дихлорметана (23 мг, 0,02 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (10 мл) и затем нагревали до 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 20:1) с получением 5-[6-[2,2-дифтор-5-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (200 мг, 0,26 ммоль, выход 94%) в виде желтого масла.[956] Degassed 5-[6-[5-[3-[(5-bromo-2-pyridyl)oxy]cyclobutoxy]-2,2-difluoropentyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl ]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (200 mg, 0.28 mmol, 1.00 eq.), 4,4,5,5-tetramethyl-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (86 mg, 0.34 mmol, 1.20 eq.), potassium acetate ( 55 mg, 0.56 mmol, 2.00 eq.) and complex of 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) dichloride and dichloromethane (23 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq.) in dioxane ( 10 ml) and then heated to 90°C for 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 20:1) to give 5-[6-[2,2-difluoro-5-[3-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]pentyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3- piperidyl)isoindoline-1,3-dione (200 mg, 0.26 mmol, 94% yield) as a yellow oil.
[957] Стадия 10. 5-[6-[2,2-Дифтор-5-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион[957] Step 10: 5-[6-[2,2-Difluoro-5-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy ]cyclobutoxy]pentyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
[958] Дегазировали 5-[6-[2,2-дифтор-5-[3-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (200 мг, 0,26 ммоль, 1,00 экв.), 7-бром-5-метилпиридо[4,3-b]индол (69 мг, 0,26 ммоль, 1,00 экв.), карбонат натрия (56 мг, 0,53 ммоль, 2,00 экв.) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида и дихлорметана (21 мг, 0,02 ммоль, 0,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и воде (0,5 мл) и затем нагревали до 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота. С помощью LCMS показывали завершение реакции. Смесь охлаждали до 25°C и фильтровали. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали солевым раствором (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Смесь очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (от 18 до 48% ацетонитрила + 0,225%) муравьиной кислоты в воде, в течение 10 мин.). Затем собранную фракцию концентрировали с удалением большей части ацетонитрила. Раствор лиофилизировали. Получали формиат 5-[6-[2,2-дифтор-5-[3-[[5-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)-2-пиридил]окси]циклобутокси]пентил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (21,6 мг, 0,02 ммоль, выход 9%, чистота 95%) в виде желтого твердого вещества.[958] Degassed 5-[6-[2,2-difluoro-5-[3-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2 -pyridyl]oxy]cyclobutoxy]pentyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (200 mg, 0 .26 mmol, 1.00 eq.), 7-bromo-5-methylpyrido[4,3-b]indole (69 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq.), sodium carbonate (56 mg, 0.00 eq.), 53 mmol, 2.00 eq.) and complex of 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) dichloride and dichloromethane (21 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq.) in N,N-dimethylformamide (5 ml) and water (0.5 ml) and then heated to 90°C for 2 hours under nitrogen atmosphere. Completion of the reaction was indicated by LCMS. The mixture was cooled to 25°C and filtered. The residue was diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with brine (30 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo. The mixture was purified by semipreparative reverse phase HPLC (18 to 48% acetonitrile + 0.225% formic acid in water, 10 min). The collected fraction was then concentrated to remove most of the acetonitrile. The solution was lyophilized. 5-[6-[2,2-Difluoro-5-[3-[[5-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)-2-pyridyl]oxy]cyclobutoxy]pentyl formate was obtained ]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (21.6 mg, 0.02 mmol, yield 9 %, purity 95%) as a yellow solid.
[959] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,95 (s, 1Н), 9,14 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,18-7,04 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,7 Гц, 2H), 6,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54-6,47 (m, 3H), 6,26 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,05 (dd, J=5,0, 13,3 Гц, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,24-4,11 (m, 1H), 3,78 (br t, J=6,5 Гц, 4H), 3,54-3,31 (m, 3H), 3,03-2,83 (m, 8H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,21-2,04 (m, 3H), 2,01-1,87 (m, 3H), 1,71 (br d, J=10,7 Гц, 2H). (M+H)+ 804,5.[959] 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 ( d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8 .5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54-6.47 (m, 3H), 6.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd , J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.78 (br t, J= 6.5 Hz, 4H), 3.54-3.31 (m, 3H), 3.03-2.83 (m, 8H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.47 -2.31 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 3H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.71 (br d, J=10.7 Hz, 2H). (M+H) + 804.5.
[960] Схема синтеза иллюстративного соединения 153[960] Scheme for the synthesis of exemplary compound 153
[961] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3,3,3-трифтор-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)пропил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[961] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3,3,3-trifluoro-2-((5-((1r,3r)-3-((5- (5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)oxy)propyl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[962] Получали в соответствии со схемами ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[962] Prepared in accordance with the schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[963] С применением процедур для соединения 153 получали следующее: соединение 154.[963] Using the procedures for compound 153, the following was obtained: compound 154.
[964] Схема синтеза для иллюстративного соединения 155[964] Synthesis scheme for exemplary compound 155
[965] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[965] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[966] Получали в соответствии со схемами ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[966] Prepared in accordance with the schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[967] Схема синтеза иллюстративного соединения 156[967] Scheme for the synthesis of exemplary compound 156
[968] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[968] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[969] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[969] Prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[970] Схема синтеза иллюстративного соединения 157[970] Scheme for the synthesis of exemplary compound 157
[971] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион[971] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4, 3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-carbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione
[972] Стадия 1. (1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбоновая[972] Step 1. (1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanecarboxylic
[973] В раствор (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбальдегида (70 мг, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) добавляли хлорит натрия (62 мг, 0,63 ммоль), дигидрат дигидрофосфата натрия (168 мг, 1,08 ммоль) и 2-метилбут-2-ен (233 мг, 3,33 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (10 мл × 3), солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.[973] Into a solution of (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanecarbaldehyde (70 mg , 0.20 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) and water (1 ml), sodium chlorite (62 mg, 0.63 mmol), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (168 mg, 1.08 mmol) and 2-methylbut-2- ene (233 mg, 3.33 mmol), then the mixture was stirred at room temperature overnight. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 ml), washed with water (10 ml x 3), brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude (1r,3r)-3-((5- (5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid as a yellow solid.
[974] Превращали (1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутанкарбоновую кислоту в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением процедуры, описанной выше для соединения 153.[974] Converted (1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid to the final compound , 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutan-1-carbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)oxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione, in accordance with diagram below and using the procedure described above for compound 153.
[975] Схема синтеза иллюстративного соединения 158[975] Scheme for the synthesis of exemplary compound 158
[976] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридазин-4-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-дион[976] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyridazin-4-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione
[977] Стадия 1. 5-(2-(Бензилокси)этокси)-3-хлорпиридазин[977] Step 1: 5-(2-(Benzyloxy)ethoxy)-3-chloropyridazine
[978] В перемешиваемый раствор 2-(бензилокси)этанола (440 мг, 2,895 ммоль) и 3,5-дихлорпиридазина (428 мг, 2,895 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле) (347 мг, 8,68 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (15 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 15% этилацетатом в гексане) с получением 5-(2-(бензилокси)этокси)-3-хлорпиридазина (680 мг, выход 89%) в виде светло-коричневого масла.[978] Sodium hydride (60% in oil) (347 mg, 8.68 mmol) at 0°C. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride (15 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic layer was washed with brine (20 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 15% ethyl acetate in hexane) to give 5- (2-(benzyloxy)ethoxy)-3-chloropyridazine (680 mg, 89% yield) as a light brown oil.
[979] Стадия 2. (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(Бензилокси)этокси)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)циклобутанол[979] Step 2. (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(Benzyloxy)ethoxy)pyridazin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)cyclobutanol
[980] В смесь 5-(2-(бензилокси)этокси)-3-хлорпиридазина (240 мг, 0,910 ммоль) и (1r,3r)-3-(пиперидин-4-илокси)циклобутанола (155 мг, 0,910 ммоль) [полученный посредством гидрогенизации (1r,3r)-3-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)циклобутан-1-ола, как описано на стадии 5 для соединения 65, но без присутствия ди-трет-бутилкарбоната] в толуоле (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (83 мг, 0,091 ммоль), (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (56 мг, 0,091 ммоль) и карбонат цезия (739 мг, 2,27 ммоль) в атмосфере азота. Затем смесь нагревали до 90°С в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 8%) этилацетатом в гексане) с получением (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(бензилокси)этокси)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)циклобутанола (135 мг, выход 38%) в виде светло-желтого масла.[980] In a mixture of 5-(2-(benzyloxy)ethoxy)-3-chloropyridazine (240 mg, 0.910 mmol) and (1r,3r)-3-(piperidin-4-yloxy)cyclobutanol (155 mg, 0.910 mmol) [prepared by hydrogenation of (1r,3r)-3-((1-benzylpiperidin-4-yl)oxy)cyclobutan-1-ol as described in step 5 for compound 65, but without the presence of di-tert-butyl carbonate] in toluene (5 ml) Pd 2 (dba) 3 (83 mg, 0.091 mmol), (+/-)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (56 mg, 0.091 mmol) and carbonate were added cesium (739 mg, 2.27 mmol) in a nitrogen atmosphere. The mixture was then heated to 90°C overnight. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic layer was washed with brine (10 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 8% ethyl acetate in hexane) to give ( 1r,3r)-3-((1-(5-(2-(benzyloxy)ethoxy)pyridazin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)cyclobutanol (135 mg, 38% yield) as light yellow oils
[981] Превращали (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(бензилокси)этокси)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)циклобутанол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиперидин-1-ил)пиридазин-4-ил)окси)этокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[981] Convert (1r,3r)-3-((1-(5-(2-(benzyloxy)ethoxy)pyridazin-3-yl)piperidin-4-yl)oxy)cyclobutanol to the final compound, 2-(2 ,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)piperidin-1-yl)pyridazin-4-yl)oxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione, according to the scheme below and using those described above procedures and routine procedures known to those skilled in the art.
[982] Схема синтеза иллюстративного соединения 159 и соединения 160[982] Scheme for the synthesis of exemplary compound 159 and compound 160
[983] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[983] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1 ,3-dione
[984] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[984] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pyridin-2-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[985] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[985] Prepared in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[986] Схема синтеза иллюстративного соединения 161[986] Scheme for the synthesis of exemplary compound 161
[987] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[987] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H -pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[988] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[988] Prepared in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[989] На основе общего подхода для соединения 163 и с применением обычных процедур, известных специалистам в данной области техники, получали дополнительные соединения: 162, 165, 178, 181 и 182.[989] Based on the general approach for compound 163 and using routine procedures known to those skilled in the art, additional compounds were prepared: 162, 165, 178, 181 and 182.
[990] Схема синтеза иллюстративных соединений 165 и 166[990] Scheme for the synthesis of exemplary compounds 165 and 166
[991] 5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[991] 5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy )cyclobutan-1-carbonyl)piperidin-4-yl)oxy)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[992] 5-((5-((1-((1s,3s)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)окси)пентил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[992] 5-((5-((1-((1s,3s)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy )cyclobutan-1-carbonyl)piperidin-4-yl)oxy)pentyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[993] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[993] Prepared in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[994] Схема синтеза иллюстративных соединений 167 и 168[994] Scheme for the synthesis of exemplary compounds 167 and 168
[995] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[995] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)propoxy)pyridin-2-yl)prop-2-in-1-yl)oxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[996] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропокси)пиридин-2-ил)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[996] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)propoxy)pyridin-2-yl)propoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[997] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[997] Prepared in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[998] Схема синтеза иллюстративного соединения 169[998] Scheme for the synthesis of exemplary compound 169
[999] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)оксетан-3-ил)метокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[999] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)oxetan-3-yl)methoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[1000] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1000] Was prepared in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1001] Схема синтеза иллюстративного соединения 174[1001] Scheme for the synthesis of exemplary compound 174
[1002] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион[1002] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methoxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione
[1003] Стадия 1. Бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанол[1003] Step 1. Bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-diyldimethanol
[1004] В раствор диметилбицикло[1.1.1]пентан-1,3-дикарбоксилата (500 мг, 2,72 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли алюмогидрид лития (419 мг, 10,87 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (1 мл), гидроксидом натрия (2 мл, 10% в воде) и водой (1 мл). Твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением с получением бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанола (256 мг, неочищенный, выход 70%) в виде светло-желтого масла.[1004] To a solution of dimethylbicyclo[1.1.1]pentane-1,3-dicarboxylate (500 mg, 2.72 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added lithium aluminum hydride (419 mg, 10.87 mmol) at 0°C and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with water (1 ml), sodium hydroxide (2 ml, 10% in water) and water (1 ml). The solid was removed by filtration and the filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-diyldimethanol (256 mg, crude, 70% yield) as a light yellow oil .
[1005] Превращали бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанол в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)бутокси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1005] Convert bicyclo[1.1.1]pentan-1,3-diyldimethanol to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((3-(((1r,3r )-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1 -yl)methoxy)butoxy)isoindoline-1,3-dione, according to the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1006] Схема синтеза иллюстративного соединения 175[1006] Scheme for the synthesis of exemplary compound 175
[1007] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион[1007] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-((3-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole -7-yl)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-carbonyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methoxy)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[1008] Стадия 1. 3-(Гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат[1008] Step 1: 3-(Hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate
[1009] В раствор диметилбицикло[1.1.1]пентан-1,3-дикарбоксилата (1 г, 5,43 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли борогидрид лития (120 мг, 5,43 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь гасили водным раствором хлористоводородной кислоты (1 н.) до рН 3-4 и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 33% этилацетата в гексане) с получением метил-3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (400 мг, 47%) в виде бесцветного масла.[1009] To a solution of dimethylbicyclo[1.1.1]pentane-1,3-dicarboxylate (1 g, 5.43 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added lithium borohydride (120 mg, 5.43 mmol) at 0°C in nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was quenched with an aqueous solution of hydrochloric acid (1 N) to pH 3-4 and extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The organic layers were combined, washed with brine (10 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 20 to 33% ethyl acetate in hexanes) to give methyl -3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (400 mg, 47%) as a colorless oil.
[1010] Превращали 3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((5-((3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пентил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1010] Convert 3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((5-((3-(3 -((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-carbonyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1- yl)methoxy)pentyl)oxy)isoindoline-1,3-dione, in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1011] Схема синтеза иллюстративного соединения 176[1011] Synthesis scheme for exemplary compound 176
[1012] 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-Дифтор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[1012] 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-Difluoro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[1013] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур для соединения 104 (в модифицированной последовательности) и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1013] Prepared according to the schemes below and using the procedures described above for compound 104 (in modified sequence) and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1014] Схема синтеза иллюстративного соединения 177[1014] Scheme for the synthesis of exemplary compound 177
[1015] 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетид ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[1015] 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetide in-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[1016] Стадия 1. 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[1016] Step 1. 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[1017] Смесь 7-(6-((1r,3r)-3-(3-(3-(азетидин-3-илокси)пропокси)пропокси)циклобутокси)пиридин-3-ил)-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индола (неочищенный, 0,390 ммоль) [полученный как описано для соединения 104], N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (86 мг, 1,17 ммоль) и метил-2-циано-4-фторбензоата (90 мг, 0,468 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 часов. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 4% метанола в дихлорметане) с получением 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (160 мг, выход 61%) в виде светло-желтого масла.[1017] Mixture of 7-(6-((1r,3r)-3-(3-(3-(azetidin-3-yloxy)propoxy)propoxy)cyclobutoxy)pyridin-3-yl)-5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indole (crude, 0.390 mmol) [prepared as described for compound 104], N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (86 mg, 1.17 mmol) and methyl 2-cyano -4-fluorobenzoate (90 mg, 0.468 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (3 ml) was stirred at 90°C for 16 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (30 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 2 to 4% methanol in dichloromethane) with producing 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin- 2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (160 mg, 61% yield) as light - yellow oil.
[1018] Стадия 2. Метил-2-формил-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоат[1018] Step 2. Methyl-2-formyl-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b ]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)benzoate
[1019] В смесь метил-2-циано-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоата (160 мг, 0,237 ммоль) в смеси пиридин (3 мл) - вода (1,5 мл) - уксусная кислота (1,5 мл) добавляли гипофосфит натрия (125 мг, 1,179 ммоль) и никель Ренея (85% в воде) (300 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой (30 мл × 2), разбавленным раствором хлористоводородной кислоты (1 н., 30 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 2 до 5% метанола в дихлорметане) с получением метил-2-формил-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоата (90 мг, выход 56%) в виде коричневого масла.[1019] Into a mixture of methyl-2-cyano-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)benzoate (160 mg, 0.237 mmol) in a mixture of pyridine (3 ml) - water (1.5 ml) - acetic acid (1.5 ml), sodium hypophosphite (125 mg, 1.179 mmol) and Raney nickel (85% in water) (300 mg) were added at room temperature. The resulting mixture was stirred at 50°C for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml), washed with water (30 ml x 2), dilute hydrochloric acid solution (1N, 30 ml), brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the crude the residue was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 2 to 5% methanol in dichloromethane) to give methyl 2-formyl-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3 -((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)benzoate (90 mg , yield 56%) as a brown oil.
[1020] Стадия 3. 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[1020] Step 3. 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-Methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[1021] Перемешивали смесь 3-аминопиперидин-2,6-диона (32 мг, 0,199 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (34 мг, 0,199 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл) и метил-2-формил-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропокси)пропокси)азетидин-1-ил)бензоата (90 мг, 0,133 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (16 мг, 0,400 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью TLC показывали завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (30 мл) и водой (10 мл), органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (8% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества.[1021] A mixture of 3-aminopiperidine-2,6-dione (32 mg, 0.199 mmol), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (34 mg, 0.199 mmol), acetic acid (0.5 ml) and methyl-2-formyl-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl )pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propoxy)propoxy)azetidin-1-yl)benzoate (90 mg, 0.133 mmol) in methanol (5 ml) at room temperature for 15 min. Sodium cyanoborohydride (16 mg, 0.400 mmol) was then added and stirred at room temperature overnight. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane (30 ml) and water (10 ml), the organic layer was collected, washed with brine (10 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified using preparative TLC (8% methanol in ethyl acetate) to give the title compound (50 mg, 50% yield) as a white solid.
[1022] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,71-1,80 (m, 4Н), 1,90-1,93 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 3Н), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,56-2,57 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,37 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,43-3,48 (m, 6H), 3,67-3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,11-4,19 (m, 4H), 4,23-4,27 (m, 1H), 4,42-4,44 (m, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 5,31-5,34 (m, 1H), 6,46-6,49 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). (M+H)+ 759,6.[1022] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.71-1.80 (m, 4H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.28-2.37 ( m, 3H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.43-3.48 (m, 6H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.11-4 .19 (m, 4H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 5.31 -5.34 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.32 (d, J=8, 0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). (M+H) + 759.6.
[1023] Схема синтеза иллюстративного соединения 184[1023] Scheme for the synthesis of exemplary compound 184
[1024] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((7-(3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гептил)окси)изоиндолин-1,3-дион[1024] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((7-(3-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 7-yl)pyridin-2-yl)oxy)azetidin-1-carbonyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)heptyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[1025] Стадия 1. (6-(Бензилокси)гексил)трифенилфосфония бромид[1025] Step 1. (6-(Benzyloxy)hexyl)triphenylphosphonium bromide
[1026] Перемешивали смесь (((6-бромгексил)окси)метил)бензола (2,7 г, 10 ммоль) и трифенилфосфина (2,6 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 40 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и ее концентрировали при пониженном давлении с получением (6-(бензилокси)гексил)трифенилфосфония бромида (5 г, выход: 94%) в виде бесцветного масла.[1026] Stir a mixture of (((6-bromohexyl)oxy)methyl)benzene (2.7 g, 10 mmol) and triphenylphosphine (2.6 g, 10 mmol) in acetonitrile (10 ml) under reflux for 40 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure to obtain (6-(benzyloxy)hexyl)triphenylphosphonium bromide (5 g, yield: 94%) as a colorless oil.
[1027] Стадия 2. Метил-3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат[1027] Step 2: Methyl 3-formylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate
[1028] В перемешиваемый раствор метил-3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (156 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (840 мг, 2,0 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание полученной реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали при данной температуре в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором сульфита натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 20% этилацетатом в гексане) с получением метил-3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (110 мг, выход 70%) в виде бесцветного масла.[1028] To a stirred solution of methyl 3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (156 mg, 1 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added Dess-Martin periodinane (840 mg, 2.0 mmol ) at 0°C. The resulting reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature for an additional 1 hour. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium sulfite (10 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml × 2), washed with brine (20 ml × 2) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give methyl-3-formylbicyclo[1.1.1]pentane-1- carboxylate (110 mg, 70% yield) as a colorless oil.
[1029] Стадия 3. Метил-3-(7-(бензилокси)гепт-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат[1029] Step 3: Methyl 3-(7-(benzyloxy)hept-1-en-1-yl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate
[1030] В раствор (6-(бензилокси)гексил)трифенилфосфония бромида (373 мг, 0,70 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане) (0,28 мл, 0,7 ммоль) при -20°С и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Добавляли по каплям метил-3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (90 мг, 0,58 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 10% этилацетатом в гексане) с получением метил-3-(7-(бензилокси)гепт-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (56 мг, выход 29%) в виде бесцветного масла.[1030] To a solution of (6-(benzyloxy)hexyl)triphenylphosphonium bromide (373 mg, 0.70 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL), n-butyllithium (2.5 M in hexane) (0.28 mL) was added dropwise , 0.7 mmol) at -20°C and the resulting mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Methyl 3-formylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (90 mg, 0.58 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml) was added dropwise. The resulting reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) at 0°C and extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 10% ethyl acetate in hexane) to give methyl-3-( 7-(benzyloxy)hept-1-en-1-yl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (56 mg, 29% yield) as a colorless oil.
[1031] Превращали метил-3-(7-(бензилокси)гепт-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат в конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((7-(3-(3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гептил)окси)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1031] Convert methyl 3-(7-(benzyloxy)hept-1-en-1-yl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate to the final compound, 2-(2,6-dioxopiperidin-3- yl)-5-((7-(3-(3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)azetidin- 1-carbonyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)heptyl)oxy)isoindoline-1,3-dione, according to the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1032] Схема синтеза иллюстративного соединения 185[1032] Scheme for the synthesis of exemplary compound 185
[1033] (2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид[1033] (2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy)-4 -(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[1034] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1034] Prepared according to the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1035] С применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 185, получали следующие соединения: соединения 186, 187, 196, 201.[1035] Using procedures similar to those for compound 185, the following compounds were prepared: compounds 186, 187, 196, 201.
[1036] Схема синтеза иллюстративного соединения 193[1036] Scheme for the synthesis of exemplary compound 193
[1037] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-оксоэтокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[1037] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-oxoethoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
[1038] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1038] Prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1039] Схема синтеза иллюстративного соединения 195[1039] Scheme for the synthesis of exemplary compound 195
[1040] 5-((14-((5-(4-Хлор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[1040] 5-((14-((5-(4-Chloro-5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6 ,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[1041] Стадия 1. 3-Бром-5-хлорпиридин-4-амин[1041] Step 1. 3-Bromo-5-chloropyridin-4-amine
[1042] В раствор 3-хлорпиридин-4-амина (10 г, 77,78 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (14,5 г, 81,67 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 50% этилацетата в гексане) с получением 3-бром-5-хлорпиридин-4-амина (8,8 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.[1042] To a solution of 3-chloropyridin-4-amine (10 g, 77.78 mmol) in acetonitrile (100 ml) was added N-bromosuccinimide (14.5 g, 81.67 mmol) at room temperature, and the resulting mixture was stirred at 60°C overnight under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (50 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 20 to 50% ethyl acetate in hexane) to give 3-bromo -5-chloropyridin-4-amine (8.8 g, 54% yield) as a white solid.
[1043] Стадия 2. 3-(4-Бромфенил)-5-хлорпиридин-4-амин[1043] Step 2: 3-(4-Bromophenyl)-5-chloropyridin-4-amine
[1044] Перемешивали смесь 3-бром-5-хлорпиридин-4-амина (5 г, 24,10 ммоль), бис(пинаколато)дибора (12 г, 48320 ммоль), ацетата калия (4,7 г, 48,20 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида (3,5 г, 4,82 ммоль) в диоксане (100 мл) при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. С помощью TLC показывали завершение реакции. В данный раствор смеси добавляли 1,4-дибромбензол (11,4 г, 48,20 ммоль), карбонат калия (6,7 г, 48,20 ммоль) и воду (30 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,4 г, 1,21 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием от 20 до 50% этилацетата в гексане) с получением 3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин-4-амина (2,3 г, выход 34%) в виде желтого твердого вещества.[1044] Stir a mixture of 3-bromo-5-chloropyridin-4-amine (5 g, 24.10 mmol), bis(pinacolato)diboron (12 g, 48320 mmol), potassium acetate (4.7 g, 48.20 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) dichloride (3.5 g, 4.82 mmol) in dioxane (100 ml) at 90°C overnight under nitrogen. TLC indicated completion of the reaction. To this mixture solution was added 1,4-dibromobenzene (11.4 g, 48.20 mmol), potassium carbonate (6.7 g, 48.20 mmol) and water (30 ml). Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (1.4 g, 1.21 mmol) was added and the mixture was stirred at 90° C. overnight under nitrogen. The reaction mixture was filtered and the filtrate was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml), the organic layer was washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified using Flash chromatography on silica gel (eluting with 20 to 50% ethyl acetate in hexane) to give 3-(4-bromophenyl)-5-chloropyridin-4-amine (2.3 g, 34% yield) as a yellow solid.
[1045] Стадия 3. 4-Азидо-3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин[1045] Step 3: 4-Azido-3-(4-bromophenyl)-5-chloropyridine
[1046] В раствор 3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин-4-амина (2,5 г, 8,8 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) добавляли нитрит натрия (1,5 г, 22,0 ммоль) при 0°С в течение 20 мин. и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли азид натрия (1,43 г, 22,0 ммоль) при 0°С; обеспечивали нагревание полученной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Повышали основность реакционной смеси с помощью карбоната натрия до рН 8 и ее разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с элюированием 30% этилацетатом в гексане) как 4-азидо-3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридин (850 мг, выход 31%) в виде желтого твердого вещества.[1046] To a solution of 3-(4-bromophenyl)-5-chloropyridin-4-amine (2.5 g, 8.8 mmol) in 2,2,2-trifluoroacetic acid (10 ml) was added sodium nitrite (1, 5 g, 22.0 mmol) at 0°C for 20 min. and the reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Sodium azide (1.43 g, 22.0 mmol) was added to the reaction mixture at 0°C; The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was adjusted to pH 8 with sodium carbonate and partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (50 mL). The organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 30% ethyl acetate in hexane) as 4-azido-3 -(4-bromophenyl)-5-chloropyridine (850 mg, 31% yield) as a yellow solid.
[1047] Стадия 4.[1047] Stage 4.
[1048] Перемешивали смесь 4-азидо-3-(4-бромфенил)-5-хлорпиридина (850 мг, 2,75 ммоль) в декалине (10 мл) в герметично закрытой пробирке при 150°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь растирали с гексаном (20 мл). Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали под вакуумом с получением 7-бром-4-хлор-5Н-пиридо[4,3-b]индола (600 мг, выход 77%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.[1048] Stir a mixture of 4-azido-3-(4-bromophenyl)-5-chloropyridine (850 mg, 2.75 mmol) in decalin (10 ml) in a sealed tube at 150°C for 10 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was triturated with hexane (20 ml). The resulting solid was collected by filtration and dried under vacuum to give 7-bromo-4-chloro-5H-pyrido[4,3-b]indole (600 mg, 77% yield) as a yellow solid, which was directly used in the next step. stage without additional purification.
[1049] Превращали 7-бром-4-хлор-5Н-пиридо[4,3-b]индол в конечное соединение, 5-((14-((5-(4-хлор-5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1049] Convert 7-bromo-4-chloro-5H-pyrido[4,3-b]indole to the final compound, 5-((14-((5-(4-chloro-5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1 ,3-dione, in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1050] Схема синтеза иллюстративного соединения 197[1050] Scheme for the synthesis of exemplary compound 197
[1051] 5-(6-((2,2-Дифтор-5-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пентил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[1051] 5-(6-((2,2-Difluoro-5-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole-7- yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)pentyl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[1052] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1052] Prepared in accordance with the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1053] Схема синтеза иллюстративного соединения 199[1053] Scheme for the synthesis of exemplary compound 199
[1054] 3-((4-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)бутокси)метил)-N-метил-N-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид[1054] 3-((4-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)butoxy)methyl)-N-methyl-N-(( 1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutyl)bicyclo[1.1.1]pentan- 1-carboxamide
[1055] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1055] Prepared according to the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1056] Схема синтеза иллюстративного соединения 202[1056] Scheme for the synthesis of exemplary compound 202
[1057] 2-((1-(2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метокси)-N-метил-N-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)пропил)ацетамид[1057] 2-((1-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methoxy)-N-methyl-N-( 3-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)propyl)acetamide
[1058] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1058] Prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1059][1059]
[1060] Схема синтеза для иллюстративного соединения 203[1060] Synthesis scheme for exemplary compound 203
[1061] 2-((14-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)никотинонитрил[1061] 2-((14-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy) -5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)nicotinonitrile
[1062] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1062] Prepared according to the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1063] Схема синтеза иллюстративного соединения 207[1063] Scheme for the synthesis of exemplary compound 207
[1064] 5-((14-((5-(Бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[1064] 5-((14-((5-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12 -tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[1065] Стадия 1. (Е)-1,1,1-Трихлор-4-этокси-бут-3-ен-2-он[1065] Step 1. (E)-1,1,1-Trichloro-4-ethoxy-but-3-en-2-one
[1066] В раствор 2,2,2-трихлорацетилхлорида (31,52 г, 173,36 ммоль, 19 мл, 1 экв.) добавляли по каплям этилвиниловый простой эфир (25 г, 346,71 ммоль, 33 мл, 2 экв.) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при данной температуре в течение 5 ч. и затем смесь нагревали до 25°С в течение 16 ч. Смесь перемешивали при 130°С при пониженном давлении с обеспечением испарения газа (хлороводород) с образованием раствора глубокого черного цвета. Для осуществления способа требовалось ждать 1 ч. или до тех пор, пока газ больше не выделялся. Остаток концентрировали при пониженном давлении. Получали неочищенный продукт, представляющий собой (Е)-1,1,1-трихлор-4-этокси-бут-3-ен-2-он (39,3 г, неочищенный), в виде черного масла.[1066] Ethyl vinyl ether (25 g, 346.71 mmol, 33 mL, 2 equiv) was added dropwise to a solution of 2,2,2-trichloroacetyl chloride (31.52 g, 173.36 mmol, 19 mL, 1 eq. .) at 0°C. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 5 hours and then the mixture was heated to 25°C for 16 hours. The mixture was stirred at 130°C under reduced pressure to allow the gas (hydrogen chloride) to evaporate to form a deep black solution. To implement the method, it was necessary to wait 1 hour or until gas was no longer released. The residue was concentrated under reduced pressure. The crude product was obtained as (E)-1,1,1-trichloro-4-ethoxy-but-3-en-2-one (39.3 g, crude) as a black oil.
[1067] Стадия 2. 2-(Трихлорметил)пиримидо[1,2-а]бензимидазол[1067] Step 2: 2-(Trichloromethyl)pyrimido[1,2-a]benzimidazole
[1068] В смесь (Е)-1,1,1-трихлор-4-этоксибут-3-ен-2-она (39,2 г, 180,25 ммоль, 1,09 экв.) и 1Н-бензимидазол-2-амина (22 г, 165,23 ммоль, 1 экв.) в толуоле (500 мл) одной порцией добавляли триэтиламин (20,06 г, 198,27 ммоль, 27 мл, 1,2 экв.) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении при 55°С. Получали неочищенный продукт, представляющий собой 2-(трихлорметил)пиримидо[1,2-а]бензимидазол (56,3 г, неочищенный), в виде коричневого твердого вещества.[1068] In a mixture of (E)-1,1,1-trichloro-4-ethoxybut-3-en-2-one (39.2 g, 180.25 mmol, 1.09 eq.) and 1H-benzimidazol- 2-amine (22 g, 165.23 mmol, 1 eq.) in toluene (500 ml) was added in one portion with triethylamine (20.06 g, 198.27 mmol, 27 ml, 1.2 eq.) at 25°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 120°C for 4 hours. The mixture was cooled to 25°C and concentrated under reduced pressure at 55°C. The crude product was obtained as 2-(trichloromethyl)pyrimido[1,2-a]benzimidazole (56.3 g, crude) as a brown solid.
[1069] Стадия 3. Пиримидо[1,2-а]бензимидазол-2-ол[1069] Step 3. Pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-ol
[1070] В смесь 2-(трихлорметил)пиримидо[1,2-а]бензимидазола (55,2 г, 192,64 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (950 мл) добавляли одной порцией гидроксид натрия (10,2 г, 255,02 ммоль, 1,32 экв.) в воде (246 мл) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении при 55°С. К полученному остатку добавляли лед и рН раствора регулировали до 8 с помощью хлористоводородной кислоты (1 н., 130 мл). Твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях высокого вакуума. Фильтр охлаждали до 10°С, образовывалось некоторое количество осадка, осадок собирали посредством фильтрации и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение, представляющее собой пиримидо[1,2-а]бензимидазол-2-ол (9,3 г, 50,22 ммоль, выход 26%), в виде желтого твердого вещества и получали неочищенный продукт (приблизительно 7,3 г).[1070] To a mixture of 2-(trichloromethyl)pyrimido[1,2-a]benzimidazole (55.2 g, 192.64 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (950 ml) was added sodium hydroxide (10.2 g) in one portion , 255.02 mmol, 1.32 eq.) in water (246 ml) at 20°C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100°C for 2 hours. The mixture was cooled to 25°C and concentrated under reduced pressure at 55°C. Ice was added to the resulting residue and the pH of the solution was adjusted to 8 with hydrochloric acid (1 N, 130 ml). The solid was filtered and dried under high vacuum. The filter was cooled to 10° C., some precipitate was formed, the precipitate was collected by filtration and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-ol (9.3 g, 50.22 mmol, 26% yield) was obtained as a yellow solid to give the crude product (ca. 7.3 g) .
[1071] Стадия 4. 2-Бромпиримидо[1,2-а]бензимидазол[1071] Step 4. 2-Bromopyrimido[1,2-a]benzimidazole
[1072] В раствор пиримидо[1,2-а]бензимидазол-2-ола (0,5 г, 2,70 ммоль, 1 экв.) в 1,1-дихлорэтане (18 мл) и N,N-диметилформамиде (0,18 мл) добавляли одной порцией трибромид фосфорила (1,55 г, 5,40 ммоль, 2 экв.) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток выливали в ледяную воду (вес/вес = 1/1, 30 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу регулировали до рН=8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Во время данного периода образовывалось некоторое количество осадка. Осадок собирали посредством фильтрации и высушивали в условиях высокого вакуума. Получали неочищенный продукт, представляющий собой 2-бромпиримидо[1,2-а]бензимидазол (0,65 г, неочищенный), в виде желтого твердого вещества.[1072] A solution of pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-ol (0.5 g, 2.70 mmol, 1 eq.) in 1,1-dichloroethane (18 ml) and N,N-dimethylformamide ( 0.18 ml) was added in one portion of phosphoryl tribromide (1.55 g, 5.40 mmol, 2 eq.) at 20°C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100°C for 6 hours. The mixture was cooled to 25°C and concentrated under reduced pressure at 45°C. The residue was poured into ice water (w/w = 1/1, 30 ml) and stirred for 10 min. The aqueous phase was adjusted to pH=8 using saturated aqueous sodium bicarbonate solution. During this period some sediment formed. The precipitate was collected by filtration and dried under high vacuum. The crude product was obtained as 2-bromopyrimido[1,2-a]benzimidazole (0.65 g, crude) as a yellow solid.
[1073] Превращали 2-бромпиримидо[1,2-а]бензимидазол в конечное соединение, 5-((14-((5-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1073] Convert 2-bromopyrimido[1,2-a]benzimidazole to the final compound, 5-((14-((5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione, in accordance with the scheme below and with using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1074] Схема синтеза иллюстративного соединения 208[1074] Scheme for the synthesis of exemplary compound 208
[1075] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион[1075] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3 -b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione
[1076] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1076] Prepared according to the schedule below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1077] Схема синтеза иллюстративного соединения 209[1077] Scheme for the synthesis of exemplary compound 209
[1078] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион[1078] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3- dione
[1079] Получали в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1079] Prepared according to the schedule below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1080] Схема синтеза иллюстративного соединения 210[1080] Synthesis scheme for exemplary compound 210
[1081] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[1081] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(4-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazin-1 -yl)-3,6,9,12-tetraoxapentadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[1082] Стадия 1. трет-Бутил-4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат[1082] Step 1. tert-Butyl 4-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazine-1-carboxylate
[1083] В раствор 7-бром-5-метилпиридо[4,3-b]индола (1 г, 3,83 ммоль, 1 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,14 г, 11,49 ммоль, 3 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (71 мг, 0,11 ммоль, 0,03 экв.), карбонат цезия (3,74 г, 11,49 ммоль, 3 экв.) и ацетат палладия(II) (86 мг, 0,38 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота, затем дегазировали под вакуумом и три раза продували азотом. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с удалением растворителя и затем экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, 30 мл, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от петролейный эфир/этил ацетат = 2/1 до дихлорметан/метанол = 10/1) с получением неочищенного продукта, неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex luna С18 250*50 мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225%FA) - ACN]; В%: от 27% до 52%, 30; 79% мин.). Получали трет-бутил-4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (700 мг, 1,91 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества.[1083] In a solution of 7-bromo-5-methylpyrido[4,3-b]indole (1 g, 3.83 mmol, 1 eq.) and tert-butylpiperazine-1-carboxylate (2.14 g, 11.49 mmol, 3 eq.) in dioxane (20 ml) was added (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene (71 mg, 0.11 mmol, 0.03 eq.), carbonate cesium (3.74 g, 11.49 mmol, 3 eq.) and palladium(II) acetate (86 mg, 0.38 mmol, 0.1 eq.) under nitrogen, then degassed under vacuum and purged with nitrogen three times . The mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to remove the solvent and then extracted with ethyl acetate (80 ml x 3). The combined organic layers were washed with 30 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 2/1 to dichloromethane/methanol = 10/1) to give the crude product, the crude product was purified by semipreparative reverse phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 *50 mm*10 µm; mobile phase: [water (0.225%FA) - ACN]; B%: 27% to 52%, 30; 79% min.). tert-Butyl 4-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazine-1-carboxylate (700 mg, 1.91 mmol, 49% yield) was obtained as a white solid.
[1084] Стадия 2. 5-Метил-7-пиперазин-1-илпиридо[4,3-b]индол[1084] Step 2: 5-Methyl-7-piperazin-1-ylpyrido[4,3-b]indole
[1085] В раствор трет-бутил-4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,91 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли смесь хлористоводородная кислота/диоксан (4 М, 8 мл, 16,75 экв.), затем перемешивали при 25°С в течение 1 ч. С помощью TLC (дихлорметан/метанол = 10/1) показывали, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Получали 5-метил-7-пиперазин-1-илпиридо[4,3-b]индол (580 мг, неочищенный, HCl) в виде белого твердого вещества без какой-либо очистки.[1085] A solution of tert-butyl-4-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazine-1-carboxylate (700 mg, 1.91 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml) a mixture of hydrochloric acid/dioxane (4 M, 8 ml, 16.75 eq.) was added, then stirred at 25°C for 1 hour. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1) showed that the starting material was completely used up. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue. 5-Methyl-7-piperazin-1-ylpyrido[4,3-b]indole (580 mg, crude, HCl) was obtained as a white solid without any purification.
[1086] Стадия 3.[1086] Stage 3.
[1087] В раствор 5-метил-7-пиперазин-1-илпиридо[4,3-b]индола (366 мг, 1,21 ммоль, 1 экв., HCl) и диметил-4-[2-[2-[2-[2-[3-(п-толилсульфонилокси)пропокси]этокси]этокси]этокси]этокси]бензол-1,2-дикарбоксилата (725 мг, 1,21 ммоль, 1 экв.) [полученный в соответствии со схемой ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники] в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (626 мг, 4,84 ммоль, 0,8 мл, 4 экв.), затем перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (колонка: Phenomenex luna С18 250 * 50 мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA) - ACN]; В%: от 10% до 40%, 30 мин., 40% мин.). Получали диметил-4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил]пропокси]этокси]этокси]этокси]этокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (131 мг, 0,19 ммоль, выход 15%, чистота 100%) в виде коричневого масла.[1087] In a solution of 5-methyl-7-piperazin-1-ylpyrido[4,3-b]indole (366 mg, 1.21 mmol, 1 eq., HCl) and dimethyl-4-[2-[2- [2-[2-[3-(p-tolylsulfonyloxy)propoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]benzene-1,2-dicarboxylate (725 mg, 1.21 mmol, 1 eq.) [prepared according to the scheme below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art] to N,N-dimethylformamide (10 mL) was added N,N-diisopropylethylamine (626 mg, 4.84 mmol, 0.8 mL, 4 eq. .), then stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue. The residue was purified using semipreparative reverse phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 10 μm; mobile phase: [water (0.225% FA) - ACN]; V%: 10% to 40%, 30 min. , 40% min.). Dimethyl-4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazin-1-yl]propoxy]ethoxy] was obtained ethoxy]ethoxy]ethoxy]benzene-1,2-dicarboxylate (131 mg, 0.19 mmol, 15% yield, 100% purity) as a brown oil.
[1088] Стадия 4. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-дион[1088] Step 4: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(4-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl) piperazin-1-yl)-3,6,9,12-tetraoxapentadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione
[1089] Помещали диметил-4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-метилпиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил]пропокси]этокси]этокси]этокси]этокси]бензол-1,2-дикарбоксилат (120 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.), 3-аминопиперидин-2,6-дион (142 мг, 0,86 ммоль, 5 экв., HCl) и йодид лития (347 мг, 2,60 ммоль, 15 экв.) в пробирку для микроволновой обработки в пиридин (4 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 120°С в течение 2 ч. с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью полупрепаративной HPLC с обращенной фазой (от 8 до 38% ацетонитрила + 0,225%) муравьиной кислоты в воде, в течение 10 мин.), затем собранную фракцию концентрировали с удалением большей части ацетонитрила и затем лиофилизировали с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (дихлорметан/метанол = 10/1), добавляли 10 мл воды и 0,2 мл 1 М хлористоводородной кислоты и затем лиофилизировали с получением продукта. Получали 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-((15-(4-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)окси)изоиндолин-1,3-диона дигидрохлорид (20 мг, 0,02 ммоль, выход 14%) в виде грязно-белого твердого вещества.[1089] Placed dimethyl-4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-methylpyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazin-1-yl]propoxy ]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]benzene-1,2-dicarboxylate (120 mg, 0.17 mmol, 1 eq.), 3-aminopiperidine-2,6-dione (142 mg, 0.86 mmol, 5 eq. ., HCl) and lithium iodide (347 mg, 2.60 mmol, 15 eq.) into a microwaving tube into pyridine (4 mL). The hermetically sealed tube was heated at 120°C for 2 hours using microwave radiation. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC (8 to 38% acetonitrile + 0.225% formic acid in water, 10 min), then the collected fraction was concentrated to remove most of the acetonitrile and then lyophilized to give the crude product. The crude product was then purified by preparative TLC (dichloromethane/methanol = 10/1), 10 ml of water and 0.2 ml of 1 M hydrochloric acid were added and then lyophilized to obtain the product. 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((15-(4-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)piperazin-1-yl) was obtained )-3,6,9,12-tetraoxapentadecyl)oxy)isoindoline-1,3-dione dihydrochloride (20 mg, 0.02 mmol, 14% yield) as an off-white solid.
[1090] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ: 15,03 (br s, 1H), 11,18-10,95 (m, 2H), 9,55 (s, 1H), 8,64 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 8,30 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 8,09 (br d, J=6,9 Гц, 1H), 7,81 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7,48-7,23 (m, 4H), 5,11 (br dd, J=5,0, 12,7 Гц, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,11 (br d, J=13,1 Гц, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (br s, 2H), 3,70-3,48 (m, 18H), 3,19 (br s, 3H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 3H), 2,04 (br s, 3H). (M+H)+ 757,6.[1090] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 15.03 (br s, 1H), 11.18-10.95 (m, 2H), 9.55 (s, 1H), 8 .64 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 8.30 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48-7.23 (m, 4H), 5.11 (br dd, J=5.0, 12.7 Hz, 1H) , 4.30 (br s, 2H), 4.11 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (br s, 2H), 3.70 -3.48 (m, 18H), 3.19 (br s, 3H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.04 ( br s, 3H). (M+H) + 757.6.
[1091] Схема синтеза иллюстративного соединения 211[1091] Scheme for the synthesis of exemplary compound 211
[1092] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси)пропокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[1092] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-methyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)ethoxy)propoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[1093] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1093] Prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1094] Схема синтеза иллюстративного соединения 212[1094] Scheme for the synthesis of exemplary compound 212
[1095] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бут-2-ин-1-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион[1095] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido [4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)but-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1,3-dione
[1096] Стадия 1. трет-Бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)азетидин-1-карбоксилат[1096] Step 1. tert-Butyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)azetidine-1-carboxylate
[1097] В смесь трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3 г, 17,32 ммоль, 1 экв.) и диацетоксиродия (766 мг, 1,73 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли по каплям этил-2-диазоацетат (11,86 г, 103,92 ммоль, 6 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. С помощью TLC показывали, что исходное вещество не было израсходовано. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение еще 16 часов. В реакционный раствор добавляли уксусную кислоту. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3) и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 30/1 до 8:1) с получением продукта. Получали трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)азетидин-1-карбоксилат (2,24 г, 8,64 ммоль, выход 50%) в виде светло-желтого масла.[1097] A mixture of tert-butyl-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (3 g, 17.32 mmol, 1 eq.) and diacetoxyrhodium (766 mg, 1.73 mmol, 0.1 eq.) in dichloromethane (50 ml) ethyl 2-diazoacetate (11.86 g, 103.92 mmol, 6 eq.) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was then stirred at 25°C for 4 hours. TLC showed that the starting material had not been consumed. The reaction mixture was then stirred at 25°C for another 16 hours. Acetic acid was added to the reaction solution. The reaction mixture was then extracted with dichloromethane (30 ml x 3) and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 30/1 to 8:1) to give the product. tert-Butyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)azetidine-1-carboxylate (2.24 g, 8.64 mmol, 50% yield) was obtained as a light yellow oil.
[1098] Стадия 2. трет-Бутил-3-(2-гидроксиэтокси)азетидин-1-карбоксилат[1098] Step 2. tert-Butyl 3-(2-hydroxyethoxy)azetidine-1-carboxylate
[1099] В суспензию алюмогидрида лития (229,51 мг, 6,05 ммоль, 0,7 же.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)азетидин-1-карбоксилата (2,24 г, 8,64 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при -20°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. В реакционный раствор добавляли воду (20 мл), органический слой экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Затем объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 200/1 до 1:1) с получением продукта. Получали трет-бутил-3-(2-гидроксиэтокси)азетидин-1-карбоксилат (828 мг, 3,81 ммоль, выход 44%) в виде светло-желтого масла.[1099] To a suspension of lithium aluminum hydride (229.51 mg, 6.05 mmol, 0.7 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added a solution of tert-butyl-3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)azetidine-1 -carboxylate (2.24 g, 8.64 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) at -20°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 0.5 hours. Water (20 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate (40 ml × 3). The combined organic phase was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 200/1 to 1:1) to give the product. Tert-butyl 3-(2-hydroxyethoxy)azetidine-1-carboxylate (828 mg, 3.81 mmol, 44% yield) was obtained as a light yellow oil.
[1100] Стадия 3. 4-[(4-Метоксифенил)метокси]бут-2-ин-1-ол[1100] Step 3: 4-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]but-2-yn-1-ol
[1101] В раствор бут-2-ин-1,4-диола (5 г, 58,08 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (2,32 г, 58,08 ммоль, 60% в минеральном масле, 1 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Затем в смесь медленно добавляли метоксибензилхлорид (9,55 г, 60,98 ммоль, 8,3 мл, 1,05 экв.) при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду (40 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Затем объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 30/1 до 3:1) с получением продукта. Получали 4-[(4-метоксифенил)метокси]бут-2-ин-1-ол (2,64 г, 12,80 ммоль, выход 22%) в виде светло-желтого масла.[1101] To a solution of but-2-yne-1,4-diol (5 g, 58.08 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (50 ml) was added sodium hydride (2.32 g, 58. 08 mmol, 60% in mineral oil, 1 eq.) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 0.5 hour. Methoxybenzyl chloride (9.55 g, 60.98 mmol, 8.3 mL, 1.05 eq.) was then slowly added to the mixture at 0° C., and the mixture was stirred at 25° C. for 4 hours. Water (40 ml) was added to the reaction mixture. The solution was extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic phase was then washed with brine (20 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 30/1 to 3:1) to give the product. 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]but-2-yn-1-ol (2.64 g, 12.80 mmol, 22% yield) was obtained as a light yellow oil.
[1102] Стадия 4. 1-(4-Бромбут-2-иноксиметил)-4-метоксибензол[1102] Step 4: 1-(4-Bromobut-2-inoxymethyl)-4-methoxybenzene
[1103] В раствор 4-[(4-метоксифенил)метокси]бут-2-ин-1-ола (1 г, 4,85 ммоль, 1 экв.) и пербромметана (1,61 г, 4,85 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифенилфосфин (1,40 г, 5,33 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 16 часов. С помощью TLC показывали, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 80:1) с получением продукта. Получали 1-(4-бромбут-2-иноксиметил)-4-метоксибензол (1 г, 3,72 ммоль, выход 77%) в виде светло-желтого масла.[1103] In a solution of 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]but-2-yn-1-ol (1 g, 4.85 mmol, 1 eq.) and perbromomethane (1.61 g, 4.85 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (10 ml) was added triphenylphosphine (1.40 g, 5.33 mmol, 1.1 eq.) at 0°C. The solution was stirred at 25°C for 16 hours. TLC showed that the starting material was completely consumed. The reaction solution was concentrated under vacuum to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1/0 to 80:1) to give the product. 1-(4-bromobut-2-inoxymethyl)-4-methoxybenzene (1 g, 3.72 mmol, 77% yield) was obtained as a light yellow oil.
[1104] Получали конечное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)бут-2-ин-1-ил)окси)этокси)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион, в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1104] The final compound was obtained, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl -5H-pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)but-2-in-1-yl)oxy)ethoxy)azetidin-1-yl)isoindolin-1 ,3-dione, in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1105] Схема синтеза иллюстративного соединения 213[1105] Synthesis scheme for exemplary compound 213
[1106] 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-метил-5Н-пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)циклобутокси)этокси)этокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион[1106] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-methyl-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)cyclobutoxy)ethoxy)ethoxy)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)isoindolin-1,3-dione
[1107] Получали в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1107] Prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1108] Дополнительные примеры рассматриваются в контексте настоящего изобретения и подробно описаны ниже. Их можно получить, как описано на сопутствующих схемах, или путем применения процедур, аналогичных описанным выше (как указано).[1108] Additional examples are contemplated in the context of the present invention and are described in detail below. They can be prepared as described in the accompanying diagrams, or by applying procedures similar to those described above (as indicated).
[1109] Схема синтеза соединений 215 и 217[1109] Scheme for the synthesis of compounds 215 and 217
[1110] Можно получать в соответствии со схемами ниже и с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1110] Can be prepared in accordance with the schemes below and using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1111] В качестве альтернативы, специалист в данной области техники поймет, что можно применять различную последовательность стадий и/или различные защитные группы при сборке линкеров из описанных ниже примеров. Кроме того, можно применять различную последовательность присоединения линкера к РТМ и ULM для различных примеров, и иногда различную последовательность сборки линкера и присоединения PTM/ULM можно применять взаимозаменяемо для данного примера (т.е., сначала присоединение РТМ, затем ULM или сначала присоединение ULM, затем РТМ). Например, линкер для соединения 216 можно собрать, как показано на схеме ниже.[1111] Alternatively, one skilled in the art will appreciate that a different sequence of steps and/or different protecting groups can be used in assembling the linkers from the examples described below. In addition, a different sequence of linker assembly to PTM and ULM may be used for different examples, and sometimes a different sequence of linker assembly and PTM/ULM attachment may be used interchangeably for a given example (i.e., PTM attachment first, ULM second, or ULM attachment first). , then RTM). For example, the linker for compound 216 can be assembled as shown in the diagram below.
[1112] Затем можно синтезировать соединение 216 в соответствии со схемой ниже.[1112] Compound 216 can then be synthesized according to the scheme below.
[1113] В качестве альтернативы, соединение 216 можно синтезировать с применением различной последовательности присоединения РТМ и ULM в соответствии со схемой ниже.[1113] Alternatively, compound 216 can be synthesized using different PTM and ULM addition sequences according to the scheme below.
[1114] Схема синтеза иллюстративного соединения 4[1114] Scheme for the synthesis of exemplary compound 4
[1115] 4-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион[1115] 4-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)amino )-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
[1116] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1116] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1117] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,30 (s, 1Н), 8,90 (br, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26-7,46 (m, 3H), 6,97 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,35-6,46 (m, 1H), 4,89-4,98 (m, 1H), 4,54 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,90 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,61-3,74 (m, 15H), 3,37-3,81 (m, 2H), 2,65-2,92 (m, 3H), 2,07-2,15 (m, 1H).[1117] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.30 (s, 1H), 8.90 (br, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8 .42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H), 7.26-7.46 (m, 3H), 6.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H ), 6.35-6.46 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 1H), 4.54 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.61-3.74 (m, 15H), 3.37-3.81 (m, 2H), 2.65-2.92 (m, 3H), 2 .07-2.15 (m, 1H).
[1118] С применением процедур, описанных для соединения 4, получали следующие соединения: соединение 2, соединение 3 и соединение 48.[1118] Using the procedures described for compound 4, the following compounds were prepared: compound 2, compound 3 and compound 48.
[1119] Схема синтеза иллюстративного соединения 7[1119] Scheme for the synthesis of exemplary compound 7
[1120] (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(Бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид[1120] (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2 -(tert-butyl)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[1121] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1121] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1122] 1H ЯМР(400 мГц, MeOD): δ 8,85 (s, 1H) 8,71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,42 (m, 5H), 7,22-7,23 (m, 1H), 6,76 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,47-4,57 (m, 4H), 4,30-4,39 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,56-4,87 (m, 23H), 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,19 (br, 1H), 2,04 (br, 1H,), 1,03 (s, 9H).[1122] 1 H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H) 8.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz , 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.22-7.23 (m, 1H), 6.76 ( d, J=7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.47-4.57 (m, 4H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.56-4.87 (m, 23H), 2.64 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.19 (br, 1H), 2.04 ( br, 1H,), 1.03 (s, 9H).
[1123] С применением процедур, описанных для соединения 7, получали следующие соединения: соединение 11, соединение 12, соединение 15, соединение 16, соединение 19, соединение 20, соединение 23, соединение 25, соединение 26.[1123] Using the procedures described for compound 7, the following compounds were prepared: compound 11, compound 12, compound 15, compound 16, compound 19, compound 20, compound 23, compound 25, compound 26.
[1124] Схема синтеза иллюстративного соединения 10[1124] Scheme for the synthesis of exemplary compound 10
[1125] (2S,4R)-1-((8)-14-(4-(Бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(трет-бутил)-4,14-диоксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид[1125] (2S,4R)-1-((8)-14-(4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2 -(tert-butyl)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl )phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[1126] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1126] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1127] 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,83 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,40 (m, 6H), 7,23 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,98-5,00 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,55-4,57 (m, 1H), 4,34-4,43 (m, 3H), 3,83-4,03 (m, 7H), 3,72-3,74 (m, 16H), 2,46 (s, 3H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,31 (d, J=8,8 Гц, 3H), 1,03 (s, 9H).[1127] 1 H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 6H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 3H), 3, 83-4.03 (m, 7H), 3.72-3.74 (m, 16H), 2.46 (s, 3H), 2.17-2.21 (m, 1H), 1.95- 2.10 (m, 1H), 1.31 (d, J=8.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).
[1128] С применением процедур, описанных для соединения 10, получали дополнительные соединения: 13, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 41, 42.[1128] Additional compounds were prepared using the procedures described for compound 10: 13, 14, 17, 18, 21, 22, 24, 41, 42.
[1129] Схема синтеза иллюстративного соединения 43[1129] Scheme for the synthesis of exemplary compound 43
[1130] (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-Бутил)-15-((2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-ил)окси)-14-гидрокси-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид[1130] (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-Butyl)-15-((2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yl)oxy)-14-hydroxy -4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azapentadecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide
[1131] Получали в соответствии со схемами ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1131] Prepared according to the schemes below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1132] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,04 (s, 9Н), 2,05-2,13 (m, 1Н), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 3,65-3,74 (m, 10H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,13-4,22 (m, 3H), 4,33-4,37 (m, 1H), 4,50-4,62 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 5H), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,94-7,97 (m, 3H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,85 (s, 1H).[1132] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 1.04 (s, 9H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.65-3.74 (m, 10H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.98-4 .07 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 3H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7, 83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 3H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H ).
[1133] С применением процедур, описанных для соединения 43, получали следующие соединения: соединение 45, соединение 46, соединение 47.[1133] Using the procedures described for compound 43, the following compounds were prepared: compound 45, compound 46, compound 47.
[1134] Схема синтеза иллюстративного соединения 8[1134] Scheme for the synthesis of exemplary compound 8
[1135] (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-Бутил)-15-((2-(4-(диметиламино)фенил)хинолин-6-ил)окси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азапентадеканоил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид[1135] (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-Butyl)-15-((2-(4-(dimethylamino)phenyl)quinolin-6-yl)oxy)-4-oxo -6,9,12-trioxa-3-azapentadecanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[1136] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1136] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1137] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,01, 1,03 (два синглета, 9Н), 2,07-2,25 (m, 4Н), 2,45, 2,47 (два синглета, 3Н), 3,04 (s, 6Н), 3,65-3,71 (m, 10Н), 3,78-3,86 (m, 2Н), 4,01-4,06 (m, 2Н), 4,18-4,21 (m, 2Н), 4,32-4,36 (m, 1Н), 4,50-4,60 (m, 3Н), 4,68-4,70 (m, 1Н), 6,88 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,23-7,26 (m, 1Н), 7,34-7,44 (m, 5Н), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,92-7,96 (m, 3H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,85, 8,86 (два синглета, 1H).[1137] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 1.01, 1.03 (two singlets, 9H), 2.07-2.25 (m, 4H), 2.45, 2.47 (two singlets, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.65-3.71 (m, 10H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.01-4.06 ( m, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 3H), 4.68-4, 70 (m, 1H), 6.88 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7 .82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 3H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.85, 8, 86 (two singlets, 1H).
[1138] С применением процедур, описанных для соединения 8, получали следующие соединения: соединение 9, соединение 27, соединение 28, соединение 29, соединение 30, соединение 31, соединение 32, соединение 33, соединение 34, соединение 35, соединение 36, соединение 37, соединение 38, соединение 39, соединение 40, соединение 44.[1138] Using the procedures described for compound 8, the following compounds were prepared: compound 9, compound 27, compound 28, compound 29, compound 30, compound 31, compound 32, compound 33, compound 34, compound 35, compound 36, compound 37, connection 38, connection 39, connection 40, connection 44.
[1139] Схема синтеза иллюстративного соединения 49[1139] Synthesis scheme for exemplary compound 49
[1140] 3-(4-((14-((5-(5Н-Пиридо[4,3-b]индол-7-ил)пиридин-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион[1140] 3-(4-((14-((5-(5H-Pyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-yl)oxy)-3,6,9,12- tetraoxatetradecyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione
[1141] Получали в соответствии со схемой ниже с применением описанных выше процедур и обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1141] Prepared according to the scheme below using the procedures described above and conventional procedures known to those skilled in the art.
[1142] 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,36 (s, 1Н), 8,39-8,45 (m, 3Н), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=5,2, 13,6 Гц, 1H), 4,47 (t, J=4,4 Гц, 2H), 4,27 (d, J=2,4 Гц, 2H), 3,85 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,62-3,68 (m, 14H), 3,36 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,35-2,47 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 1H).[1142] 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.36 (s, 1H), 8.39-8.45 (m, 3H), 8.30 (d, J=8.0 Hz , 1H), 8.01 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7 .59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 4 .47 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.62 -3.68 (m, 14H), 3.36 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.75-2.95 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 1H ), 2.10-2.21 (m, 1H).
[1143] Соединение 218 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединения 195.[1143] Compound 218 can be prepared using procedures similar to those for compound 195.
[1144] Соединение 219 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 73/180/112.[1144] Compound 219 can be prepared using procedures similar to those for compounds 73/180/112.
[1145] Соединение 220 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 73/173.[1145] Compound 220 can be prepared using procedures similar to those for compounds 73/173.
[1146] Соединение 221 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 111/127.[1146] Compound 221 can be prepared using procedures similar to those for compounds 111/127.
[1147] Соединение 222 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 141/180.[1147] Compound 222 can be prepared using procedures similar to those for compounds 141/180.
[1148] Соединение 223 можно получать с применением процедур, аналогичных процедурам для соединений 102/180.[1148] Compound 223 can be prepared using procedures similar to those for compounds 102/180.
[1149] Соединения 224 и 225 можно получать в соответствии со схемами ниже.[1149] Compounds 224 and 225 can be prepared in accordance with the schemes below.
[1150] С применением подходов, описанных выше (в том числе общих подходов для соединений 73, 173 и 180), соединения 226-234 можно получать аналогичным образом путем применения обычных процедур, известных специалистам в данной области техники.[1150] Using the approaches described above (including the general approaches for compounds 73, 173 and 180), compounds 226-234 can be prepared in a similar manner using conventional procedures known to those skilled in the art.
[1151] Дополнительно, посредством объединения таких подходов с описанными выше процедурами для соединений 138, 139, 140 и 203 можно получать соединения 235-240.[1151] Additionally, by combining such approaches with the procedures described above for compounds 138, 139, 140 and 203, compounds 235-240 can be prepared.
[1152] Соединения 241-247 можно получать путем применения процедур, аналогичных процедурам для соединений 82/198 и 180.[1152] Compounds 241-247 can be prepared by using procedures similar to those for compounds 82/198 and 180.
[1153] Соединения 248-251 можно получать, исходя из соединения 82, с последующей дополнительной обработкой линкера аналогичным образом как в подходах, описанных выше и известных специалистам в данной области техники.[1153] Compounds 248-251 can be prepared starting from compound 82, followed by additional processing of the linker in a manner similar to the approaches described above and known to those skilled in the art.
[1154] Соединения 252-256 можно получать на основе подходов для соединений 104, 99 и 198 и их комбинации.[1154] Compounds 252-256 can be prepared based on the approaches for compounds 104, 99 and 198 and combinations thereof.
[1155] Дополнительные примеры, соединения 257-330, можно получать на основе фундаментальных подходов в отношении РТМ, ULM и линкера, описанных выше и объединенных с применимыми видами обработки функциональных и защитных групп, известными специалистам в данной области техники.[1155] Additional examples, compounds 257-330, can be prepared based on the fundamental PTM, ULM and linker approaches described above and combined with applicable functional and protecting group treatments known to those skilled in the art.
[1156] Иллюстративные PROTAC по настоящему изобретению можно получать из вариантов осуществления РТМ по настоящему изобретению с применением ранее описанных способов присоединения линкера и фрагмента, связывающего лигазу Е3.[1156] Exemplary PROTACs of the present invention can be prepared from embodiments of the PTMs of the present invention using previously described methods for attaching a linker and an E3 ligase binding moiety.
[1157] Иллюстративные PROTAC по настоящему изобретению представлены структурами в таблицах 1 и 2, тогда как данные, связанные с иллюстративными PROTAC, показаны в таблицах 2 и 3.[1157] Exemplary PROTACs of the present invention are represented by the structures in Tables 1 and 2, while data associated with the exemplary PROTACs is shown in Tables 2 and 3.
* Каждое соединение тестировали при 300 нМ, 100 нМ, 33 нМ и 11 нМ, как описано в абзаце [1162]. Наиболее высокая степень расщепления, наблюдаемая при любой дозе для каждого соединения, представлена в таблице 2 следующим образом. А: ≤50% тау-белка остается после 72 часов инкубации с тестируемым соединением; В: ≤80% и >50% тау-белка остается после 72 часов инкубации с тестируемым соединением; С: >80% тау-белка остается после 72 часов инкубации с тестируемым соединением.*Each compound was tested at 300 nM, 100 nM, 33 nM and 11 nM as described in paragraph [1162]. The highest degree of degradation observed at any dose for each compound is presented in Table 2 as follows. A: ≤50% tau remains after 72 hours of incubation with test compound; B: ≤80% and >50% tau remains after 72 hours of incubation with test compound; C: >80% tau remains after 72 hours of incubation with test compound.
Анализ разрушения тау-белка in vitroIn Vitro Tau Degradation Assay
[1159] Для определения эффекта PROTAC в отношении разрушения тау-белка клетки SK-N-SH высевали в 24-луночный планшет, обработанный культурой тканей, за по меньшей мере 18 часов перед добавлением соединений. PROTAC, целенаправленно воздействующие на тау-белок, оценивали в отношении разрушения тау-белка посредством лизирования клеток в буфере для лизиса с ингибиторами протеазы с последующей 72-часовой инкубацией с PROTAC, целенаправленно воздействующими на тау-белок, в концентрации 1000 нМ, 300 нМ и 100 нМ в случае соединений из таблицы 1 и 300 нМ, 100 нМ, 33 нМ и 11 нМ в случае соединений из таблицы 2. Клеточные лизаты анализировали на стандартных гелях для SDS-PAGE, и уровни тау-белка определяли с помощью вестерн-блоттинга с применением антитела к тау-белку 13 от Abcam (Кембридж, Великобритания), которое связывается со всеми формами тау-белка человека. Наиболее высокая степень разрушения, наблюдаемая при любой дозе каждого соединения, показана в таблицах 1 и 2 выше.[1159] To determine the effect of PROTAC on tau protein degradation, SK-N-SH cells were seeded in a 24-well tissue culture plate for at least 18 hours before adding compounds. Tau-targeting PROTACs were assessed for tau degradation by lysing cells in protease inhibitor lysis buffer followed by 72-hour incubation with tau-targeting PROTACs at concentrations of 1000 nM, 300 nM, and 100 nM for compounds from Table 1 and 300 nM, 100 nM, 33 nM and 11 nM for compounds from Table 2. Cell lysates were analyzed on standard SDS-PAGE gels and tau protein levels were determined by Western blotting with using the anti-tau 13 antibody from Abcam (Cambridge, UK), which binds to all forms of human tau. The highest degree of destruction observed at any dose of each compound is shown in Tables 1 and 2 above.
Разрушение тау-белка in vivoDegradation of tau protein in vivo
[1160] В исследовании 21 самца мышей BI6 дикого типа, разделенных на семь групп по три мыши, однократно обрабатывали посредством билатеральной внутригиппокампальной инъекции среды-носителя ЕСР-1 ([5% EtOH и 5% Cremophore RH40 в фосфатном буфере с рН 7,4]; группа А; см. фигуру 1) или соединения 4, PROTAC, целенаправленно воздействующего на тау-белок ([3 мкл 1 мг/мл раствора в ЕСР-1]; группы В-G; см. фигуру 1). Всех животных умерщвляли в определенные моменты времени после инъекции тестируемого средства или среды-носителя, как показано на фигуре 1, и собирали образцы головного мозга. Гиппокамп иссекали, и уровни общего тау-белка измеряли с помощью набора для анализа Meso Scale Discovery. Результаты представлены на фигуре 1.[1160] In the study, 21 male wild-type BI6 mice, divided into seven groups of three mice, were treated once with a bilateral intrahippocampal injection of ECP-1 vehicle medium ([5% EtOH and 5% Cremophore RH40 in phosphate buffer pH 7.4 ]; group A; see figure 1) or compound 4, PROTAC, targeting tau protein ([3 μl of 1 mg/ml solution in ECP-1]; groups B-G; see figure 1). All animals were sacrificed at specified time points after injection of test agent or vehicle, as shown in Figure 1, and brain samples were collected. The hippocampus was dissected and total tau protein levels were measured using the Meso Scale Discovery Assay Kit. The results are presented in Figure 1.
Конкретные варианты осуществленияSpecific Embodiments
[1161] Аспект настоящего изобретения предусматривает бифункциональное соединение, имеющее химическую структуру:[1161] An aspect of the present invention provides a bifunctional compound having the chemical structure:
ULM-L-РТМ,ULM-L-RTM,
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, polymorph or prodrug thereof,
гдеWhere
ULM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который связывает Е3-убиквитинлигазу;ULM is a small molecule E3 ubiquitin ligase binding fragment that binds E3 ubiquitin ligase;
РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на тау-белок; иPTM is a fragment that targets tau protein; And
L представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, соединяющий ULM и РТМ.L represents the bond or chemical linker moiety connecting the ULM and PTM.
[1162] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который нацеливается на Е3-убиквитинлигазу, выбран из группы, состоящей из нацеливающегося на белок Гиппеля-Линдау (VLM) и цереблон (CLM).[1162] In any aspect or embodiment described herein, the E3 ubiquitin ligase binding moiety that targets the E3 ubiquitin ligase is selected from the group consisting of Vippel-Lindau protein targeting (VLM) and cereblon (CLM).
[1163] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X или XI:[1163] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented by formula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, or XI:
гдеWhere
А, В, С, D, Е и F независимо выбраны из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7 - членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец; иA, B, C, D, E and F are independently selected from optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl ring, optionally substituted 4-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein contact between the rings indicates ring condensation; And
LPTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т.е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, выбранными из групп -О-, -S-, -NR1 PTM- (где R1 PTM выбран из Н или алкила), -N=N-, -S(O)-, -SO2-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- или -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа необязательно расположена на любом конце линкера.L PTM is selected from a bond, alkyl, alkenyl or alkynyl, optionally interrupted by one or more rings (i.e. cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl) or one or more functional groups selected from the groups -O-, -S-, - NR 1 PTM - (where R 1 PTM is selected from H or alkyl), -N=N-, -S(O)-, -SO 2 -, -C(O)-, -NHC(O)-, -C (O)NH-, -NHSO 2 -, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- or -OC(O)NH-, wherein said functional group is optionally located at either end of the linker.
[1164] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере одно из А, В, С, F или их комбинации выбрано из необязательно замещенных 5- или 6-членных арильных или гетероарильных колец.[1164] In any aspect or embodiment described herein, at least one of A, B, C, F, or combinations thereof is selected from optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl rings.
[1165] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, кольца (например, арильные и гетероарильные кольца) А, В, С, D и Е в РТМ необязательно замещены 1-8 заместителями, при этом каждый независимо выбран из алкила, алкенила, галоген алкила, галогена, гидроксила, алкокси, фторалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, трифторметила и циано, где указанные алкильные и алкенильные группы дополнительно необязательно замещены.[1165] In any aspect or embodiment described herein, the rings (e.g., aryl and heteroaryl rings) A, B, C, D, and E in PTM are optionally substituted with 1 to 8 substituents, each independently selected from alkyl, alkenyl, alkyl halo, halogen, hydroxyl, alkoxy, fluoroalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, trifluoromethyl and cyano, wherein said alkyl and alkenyl groups are further optionally substituted.
[1166] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой I, и[1166] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented by Formula I, and
кольца А, В и С независимо представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;rings A, B and C are independently 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings;
LPTM выбран из связи или алкила; иL PTM is selected from a bond or alkyl; And
D выбрано из 6-членного арила, гетероарила или гетероциклоалкила,D is selected from 6-membered aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl,
где А, В, С и D необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.wherein A, B, C and D are optionally substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl or cyano.
[1167] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой I, и[1167] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented by Formula I, and
А и С представляют собой фенильное или 6-членное гетероарильное кольцо;A and C represent a phenyl or 6-membered heteroaryl ring;
В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо;B is a 5-membered heteroaryl ring;
LPTM представляет собой связь; иL PTM represents the link; And
D представляет собой 6-членное гетероарильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо,D represents a 6-membered heteroaryl or 6-membered heterocycloalkyl ring,
где каждое из А, В, С и D необязательно независимо замещено алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, диалкиламино, трифторметилом или циано, и где атом азота в любом из колец А, В, С и D непосредственно не соединен с гетероатомом или с атомом углерода, к которому непосредственно присоединен другой гетероатом.wherein each of A, B, C and D is optionally independently substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, dialkylamino, trifluoromethyl or cyano, and wherein a nitrogen atom in any of rings A, B, C and D is not directly connected to a heteroatom or a carbon atom to which another heteroatom is directly attached.
[1168] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен формулой III или IV, и[1168] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented by formula III or IV, and
А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;A, B and C are 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings;
LPTM выбран из связи или алкила; иL PTM is selected from a bond or alkyl; And
D и Е представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;D and E are 5- or 6-membered fused aryl or heteroaryl rings;
где А, В, С, D и Е необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.wherein A, B, C, D and E are optionally substituted with alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl or cyano.
[1169] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:[1169] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented by a chemical structure selected from the group consisting of:
гдеWhere
R1, R2 и R3 независимо выбраны из Н, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила;R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, methyl, ethyl, 2-fluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl;
R4 и R5 независимо выбраны из Н, метила, этила и галогена; иR 4 and R 5 are independently selected from H, methyl, ethyl and halogen; And
R6 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, метила, этила и галогена.R 6 represents 1-2 substituents independently selected from H, methyl, ethyl and halogen.
[1170] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:[1170] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is a chemical structure selected from the group consisting of:
гдеWhere
R1, R2 и R3 независимо выбраны из Н, необязательно замещенного алкила, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила; иR 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, optionally substituted alkyl, methyl, ethyl, 2-fluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl; And
R7, R8, R9 и R10 представляют собой 1-8 заместителей, независимо выбранных из Н, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, амино, диалкиламино, ацетиламино, трифторметила или циано.R 7 , R 8 , R 9 and R 10 represent 1-8 substituents independently selected from H, optionally substituted alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, amino, dialkylamino, acetylamino, trifluoromethyl or cyano.
[1171] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:[1171] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented by a chemical structure selected from the group consisting of:
[1172] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) лигазного комплекса (VLM), который представлен структурой:[1172] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is a Vippel-Lindau (VHL) ligase complex (VLM) binding moiety, which is represented by the structure:
где Where
каждый из X1, X2 независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, NRY3, CRY3RY4, С=O, C=S, SO и SO2;each of X 1 , X 2 is independently selected from the group consisting of bond, O, NR Y3 , CR Y3 R Y4 , C=O, C=S, SO and SO 2 ;
каждый из RY3, RY4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного C1-6алкила, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксила);each of R Y3 , R Y4 is independently selected from the group consisting of H, straight or branched C 1-6 alkyl, optionally substituted with 1 or more halogen atoms, C 1-6 alkoxy);
RP представляет собой 1, 2 или 3 группы, при этом каждая независимо выбрана из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, C1-3алкила;R P represents 1, 2 or 3 groups, each independently selected from the group consisting of H, halogen, -OH, C 1-3 alkyl;
W3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного -T-N(R1aR1b), необязательно замещенного -T-N(R1aR1b)X3, Т-арила, необязательно замещенного Т-гетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероцикла, необязательно замещенного -NR1-T-арила, необязательно замещенного -NR1-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR1-Т-гетероцикла;W 3 is selected from the group consisting of optionally substituted -TN(R 1a R 1b ), optionally substituted -TN(R 1a R 1b )X 3 , T-aryl, optionally substituted T-heteroaryl, optionally substituted -T-heterocycle, optional substituted -NR 1 -T-aryl, optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -T-heterocycle;
X3 представляет собой С=O, R1, R1a, R1b;X 3 represents C=O, R 1 , R 1a , R 1b ;
каждый из R1, R1a, R1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C1-С6алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO и N(RY3RY4)SO2;each of R 1 , R 1a , R 1b is independently selected from the group consisting of an H, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted with 1 or more halogen atoms or -OH groups, R Y3 C=O, R Y3 C=S, R Y3 SO, R Y3 SO 2 , N(R Y3 R Y4 )C=O, N(R Y3 R Y4 )C=S, N(R Y3 R Y4 )SO and N(R Y3 R Y4 )SO 2 ;
T выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы -(СН2)n-, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, линейной или разветвленной C1-С6алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты;T is selected from the group consisting of an optionally substituted alkyl, the -(CH 2 ) n - group, wherein each of the methylene groups is optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of halogen, methyl, linear or branched C 1 -C 6 an alkyl group optionally substituted with 1 or more halogen atoms or -OH groups, or an optionally substituted amino acid side chain;
n равняется 0-6;n equals 0-6;
W4 представляет собой или W 4 represents or
каждый из R14a, R14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;each of R 14a , R 14b is independently selected from the group consisting of H, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
W5 выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила; иW 5 is selected from the group consisting of phenyl or 5-10 membered heteroaryl; And
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила,R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy; aryl, heteroaryl, cycloalkyl or cycloheteroalkyl,
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to the ULM.
[1173] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) лигазного комплекса (VLM), который представлен структурой:[1173] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is a Vippel-Lindau (VHL) ligase complex (VLM) binding moiety, which is represented by the structure:
гдеWhere
W3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или W 3 is selected from the group consisting of optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or
R9 и R10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R9, R10 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;R 9 and R 10 independently represent hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl, or R 9 , R 10 and the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
R11 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, R 11 is selected from the group consisting of optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl,
R12 выбран из группы, состоящей из Н или необязательно замещенного алкила;R 12 is selected from the group consisting of H or optionally substituted alkyl;
R13 выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;R 13 is selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl;
каждый из R14a, R14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;each of R 14a , R 14b is independently selected from the group consisting of H, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
W5 выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила;W 5 is selected from the group consisting of phenyl or 5-10 membered heteroaryl;
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила (при этом каждый независимо необязательно замещен);R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy; aryl, heteroaryl, cycloalkyl or cycloheteroalkyl (each independently optionally substituted);
R16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;R 16 is independently selected from the group consisting of H, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy;
о равняется 0, 1, 2, 3 или 4;o equals 0, 1, 2, 3 or 4;
R18 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; иR 18 is independently selected from the group consisting of halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy or a linker; And
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.p is 0, 1, 2, 3 or 4, and where the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety binding at least one PTM or ULM', or both of them, to ULM.
[1174] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM предусматривает химическую структуру, выбранную из группы:[1174] In any aspect or embodiment described herein, the ULM provides a chemical structure selected from the group:
гдеWhere
R1 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;R 1 is H, ethyl, isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; optionally substituted alkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl;
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;R 14a represents H, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, циклоалкила или циклогетероалкила;R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl; optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, cycloalkyl or cycloheteroalkyl;
X представляет собой С, CH2 или С=O; иX represents C, CH 2 or C=O; And
R3 представляет собой связь или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил,R 3 represents a bond or optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl,
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to the ULM.
[1175] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM предусматривает группу в соответствии с химической структурой:[1175] In any aspect or embodiment described herein, the ULM provides a group in accordance with the chemical structure:
гдеWhere
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;R 14a represents H, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
R9 представляет собой Н;R 9 represents H;
R10 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;R 10 is H, ethyl, isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
R11 представляет собой R 11 represents
или необязательно замещенный гетероарил;or optionally substituted heteroaryl;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;p equals 0, 1, 2, 3 or 4;
каждый R18 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;each R 18 independently represents halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy or a linker;
R12 представляет собой Н, С=O;R 12 represents H, C=O;
R13 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; иR 13 represents H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl; And
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, Cl, CN, OH, NO 2 , optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl;
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to the ULM.
[1176] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM предусматривает группу, выбранную из структуры, состоящей из:[1176] In any aspect or embodiment described herein, the ULM provides a group selected from the structure consisting of:
где фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9 необязательно замещено группами, представляющими собой атом фтора, низший алкил и алкокси, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM-a.wherein the phenyl ring in ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 and ULM-d1 - ULM-d9 is optionally substituted with fluorine, lower alkyl and alkoxy groups, and wherein the dotted line indicates the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linking at least one PTM or ULM', or both, to ULM-a.
[1177] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с цереблоном лигазного комплекса (CLM), который представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, их аналоги, изостеры или производные.[1177] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is a moiety that binds to the cereblon ligase complex (CLM), which is thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, analogs, isosteres, or derivatives thereof.
[1178] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, представленную:[1178] In any aspect or embodiment described herein, CLM has the chemical structure represented by:
гдеWhere
W выбран из группы состоящей из СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W is selected from the group consisting of CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;each X is independently selected from the group consisting of O, S and H 2 ;
Y выбран из группы, состоящей из СН2, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;Y is selected from the group consisting of CH 2 , -C=CR', NH, N-alkyl, N-aryl, N-heteroaryl, N-cycloalkyl, N-heterocyclyl, O and S;
Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;Z is selected from the group consisting of O, S and H 2 ;
G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';G and G' are independently selected from the group consisting of H, alkyl (linear, branched, optionally substituted with R'), OH, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH 2 -heterocyclyl, optionally substituted with R', and benzyl, optionally substituted R';
Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 represent a C carbon atom substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
А независимо выбран из группы; состоящей из Н, алкила, циклоалкипа, Cl и F;A is independently selected from a group; consisting of H, alkyl, cycloalkyl, Cl and F;
R предусматривает -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетероарил, -алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO2)NR'R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 или -OCF3;R provides -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO 2 R', -SO 2 NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -aryl, -heteroaryl, -alkyl (linear, branched, optionally substituted), -cycloalkyl, -heterocyclyl, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'',-OP(O)(OR')R'',-OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF 3 , -CN, -NR' SO 2 NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'',-NR'C(=N-CN)R'',-NR'C(=C-NO 2 )NR'R'', -SO 2 NR'COR'', -NO 2 , -CO 2 R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'' , -SF 5 or -OCF 3 ;
R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, N, N-оксида, алкила (линейного, разветвленного), циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, -C(=O)R или гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен;R' and R'' are independently selected from the group consisting of a bond, H, N, N-oxide, alkyl (straight, branched), cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic group, -C(=O)R or heterocyclyl, each of which is optionally substituted;
представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и is a bond that may or may not provide a stereospecific configuration ((R) or (S)); And
Rn предусматривает функциональную группу или атом, Rn provides a functional group or atom,
где n представляет собой целое число от 1 до 4, и гдеwhere n is an integer from 1 to 4, and where
если n равняется 1, то Rn модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), иif n is 1, then R n is modified to covalently bind to the linker group (L), and
если n равняется 2, 3 или 4, то один Rn модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), а любой другой Rn необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, CLM, вторым CLM, имеющем такую же химическую структуру, как CLM, CLM', вторым линкером или любым их множеством или комбинацией.if n is 2, 3 or 4, then one R n is modified to covalently bind to a linker group (L), and any other R n is optionally modified to covalently bind to a PTM, a CLM, a second CLM having the same chemical a structure such as CLM, CLM', a second linker, or any plurality or combination thereof.
[1179] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, представленную:[1179] In any aspect or embodiment described herein, CLM has the chemical structure represented by:
где Where
W независимо выбран из группы, состоящей из СН2, С=O, NH и N-алкила;W is independently selected from the group consisting of CH2, C=O, NH and N-alkyl;
R независимо выбран из Н, метила, алкила;R is independently selected from H, methyl, alkyl;
представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и is a bond that may or may not provide a stereospecific configuration ((R) or (S)); And
Rn предусматривает 1 4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, и при этом необязательно одна(один) из них модифицирована(модифицирован) так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, химической линкерной группой (L), CLM (или CLM') или их комбинацией.Rn provides 1 to 4 independently selected functional groups or atoms, and optionally one of them is modified to covalently bind to a PTM, a chemical linker group (L), a CLM (or CLM'), or a combination thereof.
[1180] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, представленную:[1180] In any aspect or embodiment described herein, CLM has the chemical structure represented by:
где пунктирные линии указывают на точки присоединения линкера.where the dotted lines indicate the linker attachment points.
[1181] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает химическую структурную единицу, представленную формулой:[1181] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) provides a chemical entity represented by the formula:
где Where
А представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM или РТМ; иA represents a group that is connected to a ULM or PTM moiety; And
q представляет собой целое число, которое больше или равно 1,q represents an integer that is greater than or equal to 1,
где А выбрана из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, О, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, ОС, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, С3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, где каждая из RL1 или RL2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами RL5;where A is selected from the group consisting of communication, CR L1 R L2 , O, S, SO, SO 2 , NR L3 , SO 2 NR L3 , SONR L3 , CONR L3 , NR L3 CONR L4 , NR L3 SO 2 NR L4 , CO, CR L1 =CR L2 , OS, SiR L1 R L2 , P(O)R L1 , P(O)OR L1 , NR L3 C(=NCN)NR L4 , NR L3 C(=NCN), NR L3 C (=CNO 2 )NR L4 , C 3-11 cycloalkyl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , C 3-11 heterocyclyl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , aryl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , heteroaryl, optionally substituted with 0-6 groups RL1 and/or RL2 , where each of RL1 or RL2 is independently optionally combined with other groups to form a cycloalkyl and/or heterocyclyl fragment, optionally substituted with 0-4 R L5 groups;
каждая из RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 независимо представляет собой Н, галоген, C1-8алкил, OC1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, С3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С3-11гетероциклил, ОС1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(C1-8циклоалкил)2, N(С1-8циклоалкил)(С1-8алкил), ОН, NH2, SH, SO2C1-8алкил, P(O)(OC1-8алкил)(С1-8алкил), P(O)(OC1-8алкил)2, CC-C1-8алкил, ССН, CH=CH(C1-8алкил), С(С1-8алкил)=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=С(С1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(С1-8алкил)3, Si(ОН)(С1-8алкил)2, COC1-8алкил, СО2Н, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(С1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(С1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(С1-8алкил)2, N(C1-8алкил)CONH(С1-8алкил), N(С1-8алкил)CON(С1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(С1-8алкил)2, NHCONH2, N(С1-8алкил)SO2NH(С1-8алкил), N(C1-8алкил)SO2N(С1-8алкил)2, NHSO2NH(C1-8алкил), NHSO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH2.R L1 , R L2 , R L3 , R L4 and R L5 are each independently H, halogen, C 1-8 alkyl, OC 1-8 alkyl, SC 1-8 alkyl, NHC 1-8 alkyl, N(C 1-8 alkyl) 2 , C 3-11 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 3-11 heterocyclyl, OS 1-8 cycloalkyl, SC 1-8 cycloalkyl, NHC 1-8 cycloalkyl, N(C 1-8 cycloalkyl) 2 , N(C 1-8 cycloalkyl)(C 1-8 alkyl), OH, NH 2 , SH, SO 2 C 1-8 alkyl, P(O)(OC 1-8 alkyl)(C 1-8 alkyl) , P(O)(OC 1-8 alkyl) 2 , CC-C 1-8 alkyl, CCH, CH=CH(C 1-8 alkyl), C(C 1-8 alkyl)=CH(C 1-8 alkyl), C(C 1-8 alkyl)=C(C 1-8 alkyl) 2 , Si(OH) 3 , Si(C 1-8 alkyl) 3 , Si(OH)(C 1-8 alkyl) 2 , COC 1-8 alkyl, CO 2 H, halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NO 2 , SF 5 , SO 2 NHC 1-8 alkyl, SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , SONHC 1-8 alkyl, SON(C 1-8 alkyl) 2 , CONHC 1-8 alkyl, CON(C 1-8 alkyl) 2 , N(C 1-8 alkyl)CONH(C 1-8 alkyl), N(C 1-8 alkyl)CON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH(C 1-8 alkyl), NHCON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH 2 , N(C 1-8 alkyl)SO 2 NH(C 1-8 alkyl), N(C 1-8 alkyl)SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , NHSO 2 NH(C 1-8 alkyl), NHSO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , NHSO 2 NH 2 .
[1182] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:[1182] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) includes a group represented by a general structure selected from the group consisting of:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH 2 ) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-;
где каждый из m, n, о, р, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 при условии, что если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует; R выбран из группы, состоящей из Н, метила или этила, и X выбран из группы, состоящей из Н или F; where each of m, n, o, p, q and r is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, provided that if the number is zero, then there is no NO or O-O bond; R is selected from the group consisting of H, methyl or ethyl, and X is selected from the group consisting of H or F;
[1183] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из:[1183] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) is selected from the group consisting of:
[1184] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из:[1184] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) is selected from the group consisting of:
где каждый из n и m независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. where each of n and m is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
[1185] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, L предусматривает следующую химическую структуру:[1185] In any aspect or embodiment described herein, L provides the following chemical structure:
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;W L1 and W L2 are each independently a 4-8 membered ring with 0-4 heteroatoms, optionally substituted with RQ, wherein each RQ is independently H, halogen, OH, CN, CF3, C1-C6 alkyl (linear , branched, optionally substituted), C1-C6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted), or 2 RQ groups, taken together with the atom to which they are attached, form a 4-8 membered ring system containing 0-4 heteroatoms ;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; или С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный); иeach Y L1 independently represents a bond, C1-C6 alkyl (linear, branched, optionally substituted), and optionally one or more C atoms are replaced by O; or C1-C6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted); And
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.the dotted line indicates the point of attachment to the PTM or ULM fragments.
[1186] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, L предусматривает следующую химическую структуру:[1186] In any aspect or embodiment described herein, L provides the following chemical structure:
гдеWhere
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, C1-6алкил, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, при этом каждая необязательно замещена RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, гидроксил, нитро, С≡СH, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OC1-3алкил (необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH2, NRY1RY2, CN, или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;each of W L1 and W L2 is independently aryl, heteroaryl, cyclic group, heterocyclic group, C 1-6 alkyl, bicyclic group, biaryl, biheteroaryl or biheterocyclic group, each optionally substituted with R Q , with each R Q independently represents H, halogen, OH, CN, CF 3 , hydroxyl, nitro, C≡CH, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1 -C 6 alkyl (linear, branched, optionally substituted), C 1 -C 6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted), OC 1-3 alkyl (optionally substituted with 1 or more -F), OH, NH 2 , NR Y1 R Y2 , CN, or 2 R Q groups taken together with an atom , to which they are attached, form a 4-8-membered ring system containing 0-4 heteroatoms;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, NRYL1, О, S, NRYL2, CRYL1RYL2, С=O, C=S, SO, SO2, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);each Y L1 independently represents a bond, NR YL1 , O, S, NR YL2 , CR YL1 R YL2 , C=O, C=S, SO, SO 2 , C 1 -C 6 alkyl (linear, branched, optionally substituted) , and optionally one or more C atoms are replaced by O; C 1 -C 6 alkoxy (linear, branched, optionally substituted);
QL представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0 4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома); QL is a 3-6 membered alicyclic or aromatic ring with 0-4 heteroatoms, optionally containing a bridged bond, optionally substituted with 0-6 RQ , each RQ independently representing H, C 1-6 alkyl (linear, branched , optionally substituted with 1 or more halogen atoms, C 1-6 alkoxy), or 2 R Q groups, taken together with the atom to which they are attached, form a 3-8 membered ring system containing 0-2 heteroatoms);
каждый из RYL1, RYL2 независимо представляет собой Н, ОН, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), или R1, R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);each of R YL1 , R YL2 independently represents H, OH, C 1-6 alkyl (linear, branched, optionally substituted with 1 or more halogen atoms, C 1-6 alkoxyl), or R 1 , R 2 together with an atom, k to which they are attached form a 3-8-membered ring system containing 0-2 heteroatoms);
n равняется 0-10; иn equals 0-10; And
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.the dotted line indicates the point of attachment to the PTM or ULM fragments.
[1187] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, L представляет собой полиэтиленоксигруппу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.[1187] In any aspect or embodiment described herein, L represents a polyethyleneoxy group, optionally substituted with aryl or phenyl, containing from 1 to 10 ethylene glycol units.
[1188] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение содержит несколько ULM, несколько РТМ, несколько линкеров или любые их комбинации.[1188] In any aspect or embodiment described herein, the compound contains multiple ULMs, multiple PTMs, multiple linkers, or any combination thereof.
[1189] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-330 (таблица 1 или таблица 2).[1189] In any aspect or embodiment described herein, the compound is selected from the group consisting of compounds 1-330 (Table 1 or Table 2).
[1190] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение выбрано из таблицы 1 или таблицы 2 (т.е. из соединений 1-330).[1190] In any aspect or embodiment described herein, the compound is selected from Table 1 or Table 2 (ie, Compounds 1-330).
[1191] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение имеет химическую структуру, выбранную из формул CI - CV:[1191] In any aspect or embodiment described herein, the compound has a chemical structure selected from the formulas CI - CV:
гдеWhere
R101 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 101 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
R102 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;R 102 is selected from H, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl;
R103 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 103 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
R104 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 104 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
R105 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;R 105 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl or cyano;
каждый из R106, R107, R109, R110, R111, R112, R113, R114, R116, R117, R120, R121, R126, R127, R122 и R123 независимо выбран из Н, алкила, галогена или галогеналкила;each of R 106 , R 107 , R 109 , R 110 , R 111 , R 112, R 113 , R 114 , R 116 , R 117 , R 120 , R 121 , R 126 , R 127 , R 122 and R 123 independently selected from H, alkyl, halogen or haloalkyl;
R108 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила, циано или метокси;R 108 represents 1-2 substituents independently selected from H, alkyl, halogen, haloalkyl, cyano or methoxy;
R115 выбран из Н, алкила и галогеналкила;R 115 is selected from H, alkyl and haloalkyl;
R118 и R119 независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R118 и R119, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;R 118 and R 119 are independently selected from H, alkyl, halogen or haloalkyl, or R 118 and R 119 , taken together with the carbon atom to which they are attached, represent a 3-6 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring such as cyclopropane or oxetane;
R124 и R125 независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R124 и R125, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;R 124 and R 125 are independently selected from H, alkyl, halogen or haloalkyl, or R 124 and R 125 , taken together with the carbon atom to which they are attached, represent a 3-6 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring such as cyclopropane or oxetane;
G представляет собой фенильное или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; иG represents a phenyl or a 5- or 6-membered heteroaryl ring; And
Z представляет собой CH2 или С=O.Z represents CH 2 or C=O.
[1192] Дополнительный аспект настоящего изобретения предусматривает композицию, содержащую эффективное количество бифункционального соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.[1192] A further aspect of the present invention provides a composition comprising an effective amount of a bifunctional compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
[1193] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из дополнительного биологически активного средства, другого бифункционального соединения согласно любому из пунктов 1-29 или их комбинации.[1193] In any aspect or embodiment described herein, the composition further comprises at least one of an additional bioactive agent, another bifunctional compound according to any of paragraphs 1-29, or a combination thereof.
[1194] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, дополнительное биологически активное средство представляет собой противонейродегенеративное средство.[1194] In any aspect or embodiment described herein, the additional biologically active agent is an anti-neurodegenerative agent.
[1195] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, дополнительное биологически активное средство представляет собой ингибитор P-gp.[1195] In any aspect or embodiment described herein, the additional biologically active agent is a P-gp inhibitor.
[1196] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ингибитор P-gp представляет собой амиодарон, азитромицин, каптоприл, кларитромицин, циклоспорин, пиперин, кверцетин, хинидин, хинин, резерпин, ритонавир, тариквидар, элакридар или верапамил.[1196] In any aspect or embodiment described herein, the P-gp inhibitor is amiodarone, azithromycin, captopril, clarithromycin, cyclosporine, piperine, quercetin, quinidine, quinine, reserpine, ritonavir, tariquidar, elacridar, or verapamil.
[1197] Другой аспект изобретения предусматривает композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, для лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ предусматривает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение является эффективным в лечении или облегчении по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.[1197] Another aspect of the invention provides a composition containing a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of at least one compound of the present invention for treating a disease or disorder in a subject, the method comprising administering the composition to a subject in need thereof, wherein the compound is effective in treating or alleviating at least one symptom of a disease or disorder.
[1198] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение ассоциировано с накоплением и агрегацией тау-белка.[1198] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is associated with the accumulation and aggregation of tau protein.
[1199] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с накоплением и агрегацией тау-белка.[1199] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is a neurodegenerative disease associated with the accumulation and aggregation of tau protein.
[1200] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенез мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию, телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, вызванную синдромом Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные кавернозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглий, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную спастическую параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивную гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, осложнение болезни, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологическое осложнение волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную ангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I (ранее известный как), синдром Рамсея-Ханта II (ранее известный как), энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.[1200] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is acquired epileptiform aphasia, acute disseminated encephalomyelitis, ADHD, Ady-Holmes syndrome, Eydie syndrome, adrenoleukodystrophy, agenesis of the corpus callosum, agnosia, Ecardi syndrome, neurological complications of AIDS, Alexander disease, Alpers disease, alternating hemiplegia, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, anencephaly, aneurysm, Angelman syndrome, angiomatosis, anoxia, aphasia, apraxia, arachnoid cysts, arachnoiditis, Arnold-Chiari malformation, arteriovenous malformation, Asperger's syndrome, ataxia, ataxia, telangiectasia, forms of ataxia and cerebellar/spinocerebellar degeneration, attention deficit hyperactivity disorder, autism, autonomic dysfunction, back pain, Barth syndrome, Batten disease, Becker myotonia, Behçet's disease, Bell's palsy, benign essential blepharospasm, benign focal amyotrophy, benign intracranial hypertension, Bernhardt-Roth syndrome, Binswanger's disease, blepharospasm, Bloch-Sulzberger syndrome, brachial plexus injury during childbirth, brachial plexus injury, Bradbury-Eggleston syndrome, brain and spinal cord tumors, cerebral aneurysm, brain injury , Brown-Séquard syndrome, bulbospinal muscular atrophy, Canavan disease, carpal tunnel syndrome, causalgia, cavernomas, cavernous angioma, cavernous malformation, central paralysis syndrome, pyramidal palsy, central pain syndrome, cephalic disorders, cerebellar degeneration, cerebellar hypoplasia, cerebral vascular aneurysm brain, cerebral arteriosclerosis, cerebral atrophy, cerebral beriberi, cerebral gigantism, cerebral hypoxia, cerebral palsy, cerebro-oculofacioskeletal syndrome, Charcot-Marie-Tooth disease, Chiari malformation, chorea, chorea-acanthocytosis, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), chronic orthostatic intolerance, chronic pain caused by Cockayne syndrome type II, Coffin-Lowry syndrome, COFS, colpocephaly, coma and persistent vegetative state, complex regional pain syndrome, congenital facial diplegia, congenital myasthenia, congenital myopathy, congenital cavernous vascular malformations, corticobasal degeneration , temporal arteritis, craniosynostosis, Creutzfeldt-Jakob disease, cumulative traumatic disorders, Cushing's syndrome, inclusion cytomegaly, cytomegalovirus infection, opso-myoclonal syndrome, Dandy-Walker syndrome, Dawson's disease, de Morsier syndrome, deep brain stimulation in Parkinson's disease, paralysis Dejerine-Klumpke, dementia, multi-infarct dementia, semantic dementia, subcortical dementia, dementia with Lewy bodies, progressive cerebellar ataxia, dentorubral atrophy, dermatomyositis, developmental dyspraxia, Devic's syndrome, diabetic neuropathy, diffuse sclerosis, autonomic dystonia, dysgraphia, dyslexia, dysphagia yu, dyspraxia, cerebellar myoclonic dyssynergia of Hunt, progressive cerebellar dyssynergia, forms of dystonia, epileptic encephalopathy of early childhood, empty sella syndrome, lethargic encephalitis, cranial hernia, encephalopathy, encephalotrigeminal angiomatosis, epilepsy, Duchenne-Er palsy ba and Dejerine-Klumpke, spinal Erb's palsy, Fabry's disease, Fahr's syndrome, syncope, familial dysautonomia, familial hemangioma, familial idiopathic basal ganglia calcification, familial periodic paralysis, familial spastic paralysis, febrile seizures, Fisher's syndrome, floppy baby syndrome, Friedreich's hereditary ataxia, frontotemporal dementia, Gaucher disease, Gerstmann syndrome, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, giant cell arteritis, giant cell inclusion disease, globoid cell leukodystrophy, glossopharyngeal neuralgia, Guillain-Barré syndrome, Hallervorden-Spatz disease, traumatic brain injury, headache, prolonged hemicrania , hemifacial spasm, alternating hemiplegia, hereditary neuropathies, hereditary spastic paraplegia, polyneuritis-like hemeralopic heredoataxia, herpes zoster, ganglion neuralgia, Hirayama syndrome, Eydie-Holmes syndrome, holoprosencephaly, HTLV-1-associated myelopathy, Huntington's disease , hydroanencephaly, hydrocephalus, normotensive hydrocephalus, hydromyelia, hyperfunction, hypercortisolism, hypersomnia, hypertension, infantile hypotension, hypoxia, immune-mediated encephalomyelitis, inclusion body myositis, pigmentary dermatosis, infantile hypotonia, infantile neuroaxonal dystrophy, infantile phytanic acid storage disease, infantile Refsum's disease, infantile spasms , inflammatory myopathy, inencephaly, intestinal lipodystrophy, intracranial cysts, intracranial hypertension, Isaac syndrome, Joubert syndrome, Kearns-Sayre syndrome, Kennedy disease, Kinsborne syndrome, Kleine-Levin syndrome, Klippel-Feil syndrome, Klippel-Trenaunay syndrome (KTS), syndrome Klüver-Bucy, Korsakoff amnestic syndrome, Krabbe disease, Kugelberg-Welander disease, kuru, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, Landau-Klefner syndrome, neuropathy of the lateral cutaneous nerve of the thigh, Wallenberg syndrome, learning disabilities, Leigh disease, Lennox-Gastaut syndrome , Lesch-Nyhan syndrome, leukodystrophy, Levine-Critchley syndrome, dementia with Lewy bodies, lipid storage diseases, lissencephaly, locked-in syndrome, Lou Gehrig's disease, neurological complications of lupus, complication of the disease, neurological complications of Lyme disease, Machado-Joseph disease , macroencephaly, manic syndrome, macroencephaly, Melkersson-Rosenthal syndrome, meningitis, meningitis and encephalitis, Menkes disease, mebius syndrome, mebius syndrome, monomelic amia otrophy, motor diseases neuron, Moya-Moya disease, mucolipidoses, mucopolysaccharidoses, multifocal motor neuropathy, multi-infarct dementia, multiple sclerosis, multiple system atrophy, multiple system atrophy with orthostatic hypotension, muscular dystrophy, congenital myasthenia, myasthenia gravis, myelinoclastic diffuse sclerosis, myoclonic encephalopathy yu in babies, myoclonus, myopathy, congenital myopathy, thyrotoxic myopathy, myotonia, congenital myotonia, narcolepsy, neuroacanthocytosis, neurodegeneration with iron accumulation in the brain, neurofibromatosis, neuroleptic malignant syndrome, neurological complications of AIDS, neurological complications of Lyme disease, neurological consequences of cytomegalovirus infection, neurological manifestations of the disease Pompe, neurological complication of lupus, neuromyelitis optica, neuromyotonia, neuronal ceroid lipofuscinosis, neuronal migration disorders, hereditary neuropathy, neurosarcoidosis, neurotoxicity, carvenous angioma, Niemann-Pick disease, normal pressure hydrocephalus, occipital neuralgia, obesity, latent spinal cord dysraphism, Ohtahara syndrome, olivopontocerebellar atrophy, opsoclonus-myoclonus, orthostatic hypotension, O'Sullivan-MacLeod syndrome, overload syndrome, chronic pain, pain, pantothenate kinase-associated neurodegeneration, paraneoplastic syndromes, paresthesia, Parkinson's disease, paroxysmal choreoathetosis, paroxysmal hemicrania, Paris-Romberg syndrome, Peliceus disease -Merzbacher, Pen-Chockair II syndrome, perineural cysts, periodic paralysis, peripheral neuropathy, periventricular leukomalacia, persistent vegetative state, pervasive developmental disorders, phytanic acid storage disease, Pick's disease, pinched nerve, piriformis syndrome, pituitary tumors, polymyositis, disease Pompe, porencephaly, postherpetic neuralgia, post-infectious encephalomyelitis, post-polio syndrome, postural hypotension, postural orthostatic tachycardia syndrome, postural tachycardia syndrome, progressive cerebellar dyssynergia, primary lateral sclerosis, primary progressive aphasia, prion diseases, progressive hemifacial atrophy, progress progressive motor ataxia, progressive multifocal leukoencephalopathy, progressive sclerosing polydystrophy, progressive supranuclear palsy, prosopagnosia, benign intracranial hypertension, Ramsay-Hunt syndrome I (formerly known as), Ramsay-Hunt syndrome II (formerly known as), Rasmussen's encephalitis, sympathetic reflex dystrophy, Refsum's disease, infantile form Refsum's disease, repetitive motion disorder, tunnel syndrome, restless legs syndrome, retrovirus-associated myelopathy, Rett syndrome, Reye syndrome, Riley-Day syndrome, perihilar cysts of the sacral nerve, St. Vitus's dance, salivary gland disease, disease Sandhoff's disease, Schilder's disease, schizencephaly, Seitelberger's disease, seizure disorder, semantic dementia, septo-optic dysplasia, shaken baby syndrome, herpes zoster, Shy-Drager syndrome, Sjögren's syndrome, sleep apnea, sleeping sickness, Sotos syndrome, spasticity, spina bifida , spinal cord infarction, spinal cord injury, spinal cord tumors, spinal muscular atrophy, spinocerebellar atrophy, spinocerebellar degeneration, Steele-Richardson-Olszewski syndrome, muscle stiffness syndrome, striatonigral degeneration, stroke, Sturge-Weber syndrome, subacute sclerosing panencephalitis, subcortical arteriosclerotic encephalopathy, short-term attacks of unilateral neuralgic headache with conjunctival injection and lacrimation, swallowing dysfunction, Sydenham's chorea, syncope, syphilitic spinal sclerosis, syringohydromyelia, syringomyelia, systemic erythematous lupus, tabes spinal cord, tardive dyskinesia, Tarlov cysts, Tay-Sachs disease, temporal arteritis, tethered spinal cord syndrome, Thomsen's myotonia, scalene muscle syndrome, thyrotoxic myopathy, trigeminal neuralgia, Todd's palsy, Tourette's syndrome, transient ischemic attack, transmissible spongiform encephalopathies, transverse myelitis, traumatic brain injury, tremor, trigeminal neuralgia, tropical spastic paraparesis, tuberous sclerosis, cavernous angioma, vasculitis, including temporal arteritis, Economo disease, VHL disease, Recklinghausen disease, Wallenberg syndrome, Werdnig-Hoffmann disease, Wernicke-Korsakoff syndrome, West syndrome, whiplash injury, disease Whipple syndrome, Williams syndrome, Wilson disease, X-linked spinobulbar muscular atrophy or Zellweger syndrome.
[1201] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой неврологическое расстройство при по меньшей мере одном из болезни Хантингтона, мышечной дистрофии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Баттена, повреждений спинного мозга и головного мозга, судорожных расстройств, эпилепсии, опухолей головного мозга, менингита, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, нейрофиброматоза, депрессии, бокового амиотрофического склероза, артериовенозной мальформации, аневризмы головного мозга, дуральных артериовенозных фистул, головной боли, расстройств памяти, периферической нейропатии, постгерпетической невралгии, опухоли спинного мозга и инсульта.[1201] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is a neurological disorder of at least one of Huntington's disease, muscular dystrophy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Batten disease, spinal cord injury, and brain injury, seizure disorders, epilepsy, brain tumors, meningitis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, neurofibromatosis, depression, amyotrophic lateral sclerosis, arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, dural arteriovenous fistulas, headache, memory disorders, peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, spinal cord tumors and stroke.
[1202] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.[1202] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is Alzheimer's disease.
Claims (137)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662415830P | 2016-11-01 | 2016-11-01 | |
US62/415,830 | 2016-11-01 | ||
PCT/US2017/059604 WO2018102067A2 (en) | 2016-11-01 | 2017-11-01 | Tau-protein targeting protacs and associated methods of use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023122851A Division RU2023122851A (en) | 2016-11-01 | 2017-11-01 | PROTAC TARGETED TAU PROTEIN AND RELATED APPLICATIONS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019115683A RU2019115683A (en) | 2020-11-23 |
RU2019115683A3 RU2019115683A3 (en) | 2021-03-04 |
RU2805523C2 true RU2805523C2 (en) | 2023-10-18 |
Family
ID=
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080219929A1 (en) * | 2001-03-20 | 2008-09-11 | Wista Laboratories, Ltd. | Neurofibrillary labels |
WO2011119565A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
US20110269793A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Maccioni Ricardo | Method for preventing tau protein aggregation and treating alzheimer's disease with a quinoline derivative compound |
WO2013106643A2 (en) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Yale University | Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase |
EA201390803A1 (en) * | 2010-12-02 | 2013-09-30 | Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк. | Bromodomain inhibitors and their use |
WO2013176698A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Eli Lilly And Company | Carboline and carbazole based imaging agents for detecting neurological dysfunction |
WO2015160845A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
WO2015173225A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Deuterated heterocyclic compounds and their use as imaging agents |
WO2016146985A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | University Of Dundee | Derivatives of 1-[(cyclopentyl or 2-pyrrolidinyl)carbonylaminomethyl]-4-(1,3-thiazol-5-yl) benzene which are useful for the treatment of proliferative, autoimmune or inflammatory diseases |
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080219929A1 (en) * | 2001-03-20 | 2008-09-11 | Wista Laboratories, Ltd. | Neurofibrillary labels |
WO2011119565A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
US20110269793A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Maccioni Ricardo | Method for preventing tau protein aggregation and treating alzheimer's disease with a quinoline derivative compound |
EA201390803A1 (en) * | 2010-12-02 | 2013-09-30 | Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк. | Bromodomain inhibitors and their use |
WO2013106643A2 (en) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Yale University | Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase |
WO2013176698A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Eli Lilly And Company | Carboline and carbazole based imaging agents for detecting neurological dysfunction |
WO2015160845A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
WO2015173225A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Deuterated heterocyclic compounds and their use as imaging agents |
WO2016146985A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | University Of Dundee | Derivatives of 1-[(cyclopentyl or 2-pyrrolidinyl)carbonylaminomethyl]-4-(1,3-thiazol-5-yl) benzene which are useful for the treatment of proliferative, autoimmune or inflammatory diseases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ting-Ting Chu, Na Gao, et al.: "Specific Knockdown of Endogenous Tau Protein by Peptide-Directed Ubiquitin-Proteasome Degradation", Cell Chemical Biology, 2016, 23(4), p.453-461 (doi:10.1016/j.chembiol.2016.02.016 ). * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230086457A1 (en) | Tau-protein targeting protacs and associated methods of use | |
US11912699B2 (en) | Tau-protein targeting compounds and associated | |
AU2022204042A1 (en) | BRM targeting compounds and associated methods of use | |
US8946210B2 (en) | Fused aminodihydrothiazine derivatives | |
US12005054B2 (en) | Piperidinyl-3-(aryloxy)propanamides and propanoates | |
JPWO2018102067A5 (en) | ||
US9809568B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
US20160009681A1 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
US11981683B2 (en) | Indazole based compounds and associated methods of use | |
TW202122382A (en) | Hydantoin derivative | |
RU2805523C2 (en) | Compounds targeting tau protein and related use thereof | |
KR20230058292A (en) | aryl or heteroaryl derivatives, and pharmaceutical composition thereof for use in preventing or treating kinase-related disease | |
TW202328091A (en) | Pyridinylacetamide derivatives as sodium channel activators |