RU2805511C2 - Proteolysis modulators and related uses - Google Patents
Proteolysis modulators and related uses Download PDFInfo
- Publication number
- RU2805511C2 RU2805511C2 RU2020136178A RU2020136178A RU2805511C2 RU 2805511 C2 RU2805511 C2 RU 2805511C2 RU 2020136178 A RU2020136178 A RU 2020136178A RU 2020136178 A RU2020136178 A RU 2020136178A RU 2805511 C2 RU2805511 C2 RU 2805511C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- substituted
- group
- formula
- Prior art date
Links
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
[0001] Предлагаемое изобретение испрашивает приоритет относительно предварительной заявки США №62/652676, поданной 4 апреля 2018 г. и озаглавленной «MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE», содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.[0001] The present invention claims priority to US Provisional Application No. 62/652676, filed April 4, 2018, entitled "MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE", the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes.
ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИINCLUSION BY REFERENCE
[0002] Заявка на патент США с серийным №15/230 354, поданная 5 августа 2016 г., опубликованная как публикация заявки №2017/0065719, и заявка на патент США №15/206497, поданная 11 июля 2016 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2017/0008904; и заявка на патент США 15/209 648, поданная 13 июля 2016 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2017/0037004; и заявка на патент США №15/730728, поданная 11 октября 2017 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2018/0099940; и заявка на патент США №14/686640, поданная 14 апреля 2015 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2015/0291562; и заявка на патент США №14/792414, поданная 6 июля 2015 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2016/0058872; и заявка на патент США №14/371956, подана 11 июля 2014 г., опубликована как публикация заявки на патент США №2014/0356322; и заявка на патент США №15/074820, поданная 18 марта 2016 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2016/0272639; и предварительная заявка на патент США №15/885671, поданная 31 января 2018 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2018/0215731 А1; и Международная заявка на патент № PCT/US 2016/023258, поданная 18 марта 2016 г., опубликованная как публикация международной заявки на патент № WO 2016/149668, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, все цитируемые в данном документе ссылки полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.[0002] US Patent Application Serial No. 15/230,354, filed August 5, 2016, published as Application Publication No. 2017/0065719, and US Patent Application No. 15/206497, filed July 11, 2016, published as publication of US patent application No. 2017/0008904; and US Patent Application 15/209,648, filed July 13, 2016, published as US Patent Application Publication No. 2017/0037004; and US Patent Application No. 15/730728, filed October 11, 2017, published as US Patent Application Publication No. 2018/0099940; and US Patent Application No. 14/686640, filed April 14, 2015, published as US Patent Application Publication No. 2015/0291562; and US Patent Application No. 14/792414, filed July 6, 2015, published as US Patent Application Publication No. 2016/0058872; and US Patent Application No. 14/371956, filed July 11, 2014, published as US Patent Application Publication No. 2014/0356322; and US Patent Application No. 15/074820, filed March 18, 2016, published as US Patent Application Publication No. 2016/0272639; and US Provisional Patent Application No. 15/885671, filed January 31, 2018, published as US Patent Application Publication No. 2018/0215731 A1; and International Patent Application No. PCT/US 2016/023258, filed March 18, 2016, published as International Patent Application Publication No. WO 2016/149668, are incorporated herein by reference in their entirety. In addition, all references cited herein are incorporated herein by reference in their entirety.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
[0003] В описании предлагаются бифункциональные соединения, содержащие фрагмент, связывающий целевой белок, и фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3, и соответствующие способы применения. Бифункциональные соединения полезны в качестве модуляторов целенаправленного убиквитинирования, особенно в отношении белка саркомы Кирстен ras (KRas или KRAS), такого как мутантный KRas или KRas с усилением функции, которые деградируют и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с предлагаемым изобретением.[0003] The disclosure provides bifunctional compounds containing a target protein binding moiety and an E3 ubiquitin ligase binding moiety and corresponding methods of use. Bifunctional compounds are useful as targeted ubiquitination modulators, particularly for Kirsten sarcoma ras protein (KRas or KRAS), such as mutant KRas or gain-of-function KRas, which are degraded and/or otherwise inhibited by the bifunctional compounds of the invention.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
[0004] Большинство низкомолекулярных препаратов связывают ферменты или рецепторы в узких и четко очерченных карманах. С другой стороны, общеизвестно, что белок-белковые взаимодействия трудно рассматривать как мишень с использованием малых молекул из-за их больших контактных поверхностей и задействованных неглубоких бороздок или плоских поверхностей. Убиквитинлигазы Е3 (из которых сотни известны у людей) придают субстратную специфичность для убиквитинирования и, следовательно, являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем обычные ингибиторы протеасом, из-за их специфичности в отношении определенных белковых субстратов. Разработка лигандов Е3-лигаз оказалась сложной задачей, отчасти из-за того, что они должны нарушать межбелковые взаимодействия. Однако недавние разработки предоставили специфические лиганды, которые связываются с этими лигазами. Например, с момента открытия нутлинов, сообщалось о первых низкомолекулярных ингибиторах лигазы Е3; сообщалось о дополнительных соединениях, нацеленных на лигазы Е3, но эта область остается недостаточно развитой. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов лигазы Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2), появились сообщения о дополнительных соединениях, которые нацелены на лигазы Е3 MDM2 (то есть, человеческое двойной минуты 2 или HDM2) (J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).[0004] Most small molecule drugs bind enzymes or receptors in narrow and well-defined pockets. On the other hand, protein-protein interactions are notoriously difficult to target using small molecules due to their large contact surfaces and the shallow grooves or planar surfaces involved. E3 ubiquitin ligases (of which hundreds are known in humans) confer substrate specificity for ubiquitination and are therefore more attractive therapeutic targets than conventional proteasome inhibitors due to their specificity for certain protein substrates. Designing E3 ligase ligands has proven challenging, in part because they must disrupt protein-protein interactions. However, recent developments have provided specific ligands that bind to these ligases. For example, since the discovery of nutlins, the first small molecule E3 ligase inhibitors have been reported; Additional compounds targeting E3 ligases have been reported, but this area remains underdeveloped. For example, since the discovery of nutlins, the first small molecule inhibitors of the murine double minute 2 homolog 2 (MDM2) E3 ligase, additional compounds have been reported that target MDM2 (i.e., human double minute 2 or HDM2) E3 ligases (J. Di, et. al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).
[0005] Одной из лигаз Е3 с захватывающим терапевтическим потенциалом является опухолевый супрессор фон Гиппеля-Линдау (VHL), субъединица распознавания субстрата лигазного комплекса Е3 VCB, который также состоит из элонгинов В и С, Cul2 и Rbx1. Первичным субстратом VHL является фактор, индуцируемый гипоксией lα (HIF-lα), фактор транскрипции, который активирует гены, такие как проангиогенный фактор роста VEGF и красные кровяные тельца, индуцирующие цитокин эритропоэтин в ответ на низкие уровни кислорода. Были созданы первые низкомолекулярные лиганды фон Гиппеля Линдау (VHL) к субъединице распознавания субстрата лигазы Е3, и были получены кристаллические структуры, подтверждающие, что соединение имитирует способ связывания фактора транскрипции HIF-1α, основного субстрата VHL.[0005] One E3 ligase with exciting therapeutic potential is von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor, the substrate recognition subunit of the E3 VCB ligase complex, which also consists of elongins B and C, Cul2 and Rbx1. The primary substrate of VHL is hypoxia-inducible factor-lα (HIF-lα), a transcription factor that activates genes such as the proangiogenic growth factor VEGF and the red blood cell-inducing cytokine erythropoietin in response to low oxygen levels. The first small molecule von Hippel Lindau ligands (VHL) to the substrate recognition subunit of E3 ligase were generated, and crystal structures were obtained confirming that the compound mimics the binding mode of the transcription factor HIF-1α, a major substrate of VHL.
[0006] Цереблон представляет собой белок, который у человека кодируется геном CRBN. Ортологи CRBN высоко консервативны от растений к человеку, что подчеркивает его физиологическое значение. Цереблон образует комплекс убиквитинлигазы Е3 с поврежденным ДНК-связывающим белком 1 (DDB1), кулином-4А (CUL4A) и регулятором кулинов 1 (ROC1). Этот комплекс убиквитинирует ряд других белков. Благодаря механизму, который до конца не выяснен, убквитинирование целевых белков цереблонами приводит к увеличению уровней фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и фактора роста фибробластов 10 (FGF10). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития, таких как формирование конечностей и слуховых пузырьков. В конечном итоге этот комплекс убиквитинлигазы важен для разрастания конечностей у эмбрионов. В отсутствие цереблона DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как белок, связывающий поврежденную ДНК.[0006] Cereblon is a protein that is encoded by the CRBN gene in humans. CRBN orthologs are highly conserved from plants to humans, highlighting its physiological significance. Cereblon forms an E3 ubiquitin ligase complex with damaged DNA binding protein 1 (DDB1), cullin-4A (CUL4A), and regulator of cullin 1 (ROC1). This complex ubiquitinates a number of other proteins. Through a mechanism that is not fully understood, ubquitination of target proteins by cereblons leads to increased levels of fibroblast growth factor 8 (FGF8) and fibroblast growth factor 10 (FGF10). FGF8, in turn, regulates a number of developmental processes, such as the formation of limbs and otic vesicles. Ultimately, this ubiquitin ligase complex is important for limb outgrowth in embryos. In the absence of cereblon, DDB1 forms a complex with DDB2, which functions as a damaged DNA binding protein.
[0007] Ингибиторы белков апоптоза (IAP) представляют собой семейство белков, участвующих в подавлении апоптоза, то есть гибели клеток. Семейство IAP человека включает 8 членов, и многие другие организмы содержат гомологи IAP. IAP содержат домен, специфичный для лигазы Е3, и домены бакуловирусных повторов IAP (BIR), которые распознают субстраты и способствуют их убиквитинированию. IAP способствуют убиквитинированию и могут напрямую связывать и ингибировать каспазы. Каспазы представляют собой протеазы (например, каспаза-3, каспаза-7 и каспаза-9), реализующие апоптоз. Таким образом, за счет связывания каспаз IAP ингибируют гибель клеток. Однако проапоптотические стимулы могут приводить к высвобождению митохондриальных белков DIABLO (также известного как второй митрохондриальный активатор каспаз или SMAC) и HTRA2 (также известный как Omi). Связывание DIABLO и HTRA2, по-видимому, блокирует активность IAP.[0007] Inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) are a family of proteins involved in the suppression of apoptosis, that is, cell death. The human IAP family contains 8 members, and many other organisms contain IAP homologs. IAPs contain an E3 ligase-specific domain and baculoviral IAP repeat (BIR) domains that recognize substrates and promote their ubiquitination. IAPs promote ubiquitination and can directly bind and inhibit caspases. Caspases are proteases (eg, caspase-3, caspase-7 and caspase-9) that mediate apoptosis. Thus, by binding caspases, IAPs inhibit cell death. However, pro-apoptotic stimuli can lead to the release of the mitochondrial proteins DIABLO (also known as second mitochondrial activator of caspases or SMAC) and HTRA2 (also known as Omi). Binding of DIABLO and HTRA2 appears to block IAP activity.
[0008] SMAC взаимодействует практически со всеми известными IAP, включая XIAP, c-IAP1, C-IAP2, NIL-IAP, Brace и сурвивин. Первые четыре аминокислоты (AVPI) зрелого SMAC связываются с частью IAP, которая, как полагают, важна для блокирования антиапоптотических эффектов IAP.[0008] SMAC interacts with virtually all known IAPs, including XIAP, c-IAP1, C-IAP2, NIL-IAP, Brace and survivin. The first four amino acids (AVPI) of mature SMAC bind to the IAP moiety, which is thought to be important for blocking the antiapoptotic effects of IAP.
[0009] Бифункциональные соединения, как например те, которые описаны в публикациях патентных заявок США 2015-0291562 и 2014-0356322 (включенных в данном документе в качестве ссылки), выполняют функцию рекрутирования эндогенных белков к убиквиуин-лигазе Е3 для деградации. В частности, в публикациях описываются бифункциональные химерные соединения или химерные соединения, нацеленные на протеолиз (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования множества полипептидов и других белков, которые затем разрушаются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями.[0009] Bifunctional compounds, such as those described in US Patent Application Publications 2015-0291562 and 2014-0356322 (incorporated herein by reference), function to recruit endogenous proteins to E3 ubiquiin ligase for degradation. In particular, the publications describe bifunctional chimeric compounds or proteolysis-targeted chimeric compounds (PROTACs) that find use as modulators of targeted ubiquitination of a variety of polypeptides and other proteins, which are then degraded and/or otherwise inhibited by the bifunctional compounds.
[0010] Ген саркомы крысы Кирстен (KRAS) представляет собой онкоген, кодирующий KRas, который представляет собой белок передачи сигнала малой ГТФазы. Белки Ras связываются с плазматической мембраной и действуют как переключатели в передаче внеклеточных сигналов на внутриклеточный ответ, таким образом регулируя, например, деление клеток. Известны многочисленные активирующие мутации или мутации с усилением функции гена KRas, и фактически, KRas является наиболее часто мутируемым геном при раке. Мутации с усилением функции KRas обнаруживаются приблизительно в 30% всех случаев рака человека, включая, например, рак поджелудочной железы (>80%), рак толстой кишки (примерно 40-50%), рак легких (примерно 30-50%), немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз и рак груди. Эти активирующие мутации нарушают способность KRas переключаться между активным и неактивным состояниями. Ключевые роли мутантных KRas были установлены в инициировании, поддержании, прогрессировании и метастазировании различных видов рака, а мутации часто коррелируют с плохим прогнозом и повышенной устойчивостью к химиотерапии и биологической терапии, включая, например, терапию, направленную на рецептор эпидермального фактора роста. Однако, несмотря на его ключевую роль и высокие показатели распространенности при раке, отсутствие эффективных методов лечения, которые нацеленно воздействуют на этот онкоген, приводит к тому, что он считается «не поддающимся лечению».[0010] The Kirsten rat sarcoma gene (KRAS) is an oncogene encoding KRas, which is a small GTPase signal transduction protein. Ras proteins bind to the plasma membrane and act as switches in transmitting extracellular signals to intracellular responses, thereby regulating, for example, cell division. Numerous activating or gain-of-function mutations are known in the KRas gene, and in fact, KRas is the most commonly mutated gene in cancer. KRas gain-of-function mutations are found in approximately 30% of all human cancers, including, for example, pancreatic cancer (>80%), colon cancer (approximately 40-50%), lung cancer (approximately 30-50%), non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia and breast cancer. These activating mutations impair the ability of KRas to switch between active and inactive states. Key roles for mutant KRas have been established in the initiation, maintenance, progression and metastasis of various cancers, and mutations are often correlated with poor prognosis and increased resistance to chemotherapy and biological therapies, including, for example, epidermal growth factor receptor-targeted therapies. However, despite its key role and high prevalence rates in cancer, the lack of effective treatments that target this oncogene has led to it being considered “untreatable.”
[0011] Таким образом, в данной области техники существует постоянная потребность в эффективных способах лечения заболевания, связанного со сверхэкспрессией, агрегацией и/или сверхактивацией KRas (например, агрегацией активных KRas), таких как мутант KRas с усилением функции (т.е. KRas, имеющий мутацию усиления функции). Однако неспецифические эффекты и неспособность нацеливаться на и модулировать мутантный KRas остаются препятствиями на пути разработки эффективных методов лечения. Таким образом, низкомолекулярные терапевтические средства, которые нацелены на KRas и которые усиливают или повышают эффективность субстратной специфичности VHL, цереблонов, MDM2 и IAP, были бы очень полезны.[0011] Thus, there is a continuing need in the art for effective methods of treating a disease associated with overexpression, aggregation, and/or overactivation of KRas (e.g., aggregation of active KRas), such as a gain-of-function mutant of KRas (i.e., KRas , having a gain of function mutation). However, nonspecific effects and the inability to target and modulate mutant KRas remain obstacles to the development of effective treatments. Thus, small molecule therapeutics that target KRas and that enhance or enhance the substrate specificity of VHL, cereblon, MDM2, and IAP would be very useful.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDISCLOSURE OF INVENTION
[0012] В предлагаемом изобретении представлены бифункциональные соединения, которые функционируют для рекрутирования эндогенных белков к убиквитинлигазе Е3 для деградации, и способы их применения. В частности, настоящее изобретение предлагает бифункциональные химерные соединения или химерные соединения, нацеленные на протеолиз (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования множества полипептидов и других белков, которые затем деградируют и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями как описано в данном документе. Преимущество соединений, предложенных в настоящем документе, заключается в том, что возможен широкий диапазон фармакологической активности, совместимый с деградацией/ингибированием целевых полипептидов практически из любого класса или семейства белков. Кроме того, в описании предложены способы использования эффективного количества соединений, как описано в данном документе, для лечения или облегчения болезненного состояния, такого как рак, например рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз и рак груди.[0012] The present invention provides bifunctional compounds that function to recruit endogenous proteins to E3 ubiquitin ligase for degradation, and methods of using them. In particular, the present invention provides bifunctional chimeric compounds or proteolysis-targeted chimeric compounds (PROTACs) that find use as modulators of targeted ubiquitination of a variety of polypeptides and other proteins, which are then degraded and/or otherwise inhibited by the bifunctional compounds as described herein . The advantage of the compounds proposed herein is that a wide range of pharmacological activities is possible, compatible with the degradation/inhibition of target polypeptides from virtually any class or family of proteins. Also provided herein are methods of using an effective amount of the compounds as described herein to treat or alleviate a disease condition such as cancer, such as pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, malignancy. biliary tract, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia and breast cancer.
[0013] Таким образом, в одном аспекте изобретение предлагает бифункциональные соединения или соединения PROTAC, которые содержат фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 (т.е. лиганд для убиквитинлигазы Е3 или группу «ULM»), и фрагмент, который связывает целевой белок (т.е. лиганд, нацеленный на белок/полипептид или группу «РТМ»), так что целевой белок/полипептид (например, белок саркомы крысы Кирстен (KRas или KRAS) и/или мутантный KRas, такой как KRasG12C) размещается рядом с убиквитинлигазой, для того, чтобы влиять на деградацию (и ингибирование) этого белка. В предпочтительном варианте воплощения ULM (модулятор убиквитинирующей лигазы) может быть фрагментом, связывающим у биквитин лигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM), или фрагментом, связывающим цереблоновую убиквитинлигазу Е3 (CLM), или фрагментом, связывающим убиквитинлигазу Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2) (MLM), или фрагментом, связывающим убиквитинлигазу Е3 IAP (т.е., «ILM»). Например, структуру бифункционального соединения можно изобразить как:[0013] Thus, in one aspect, the invention provides bifunctional compounds or PROTAC compounds that contain an E3 ubiquitin ligase binding moiety (i.e., an E3 ubiquitin ligase ligand or "ULM" group) and a moiety that binds a target protein (i.e. e. a ligand targeting a protein/polypeptide or "PTM" group such that the target protein/polypeptide (e.g. Kirsten rat sarcoma protein (KRas or KRAS) and/or mutant KRas such as KRas G12C ) is placed adjacent to the ubiquitin ligase, in order to influence the degradation (and inhibition) of this protein. In a preferred embodiment, the ULM (ubiquitinating ligase modulator) may be a von Hippel-Lindau (VHL) biquitin ligase E3 ligase (VLM) binding fragment, or a cereblon E3 ubiquitin ligase (CLM) binding fragment, or a murine double homologue E3 ubiquitin ligase binding fragment. minutes 2 (MDM2) (MLM), or the E3 ubiquitin ligase IAP binding fragment (i.e., “ILM”). For example, the structure of a bifunctional compound can be depicted as:
[0014] Соответствующие положения фрагментов РТМ и ULM (например, VLM, CLM, MLM или ILM), а также их количество, как проиллюстрировано в данном документе, предложены только в качестве примера и никоим образом не предназначены для ограничения соединений. Как будет понятно специалисту в данной области техники, описанные в данном документе бифункциональные соединения могут быть синтезированы таким образом, что количество и положение соответствующих функциональных фрагментов можно изменять по желанию.[0014] The respective positions of PTM and ULM fragments (eg, VLM, CLM, MLM or ILM), as well as their numbers, as illustrated herein, are offered as examples only and are in no way intended to limit the connections. As will be appreciated by one skilled in the art, the bifunctional compounds described herein can be synthesized in such a way that the number and position of the corresponding functional moieties can be varied as desired.
[0015] В некоторых вариантах воплощения бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). В этом примере структуру бифункционального соединения можно изобразить как:[0015] In some embodiments, the bifunctional compound further comprises a chemical linker (“L”). In this example, the structure of the bifunctional compound can be depicted as:
где РТМ представляет собой фрагмент, нацеленный на белок/полипептид, L представляет собой линкер, например, связь или химическую группу, связывающую РТМ с ULM, a ULM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитин-лигазу Е3 IAP (ILM), или фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM), или фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3 (CLM), или фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2) (MLM).wherein PTM is a protein/polypeptide-targeting moiety, L is a linker, e.g., a bond or chemical group linking PTM to ULM, and ULM is an E3 IAP ubiquitin ligase (ILM)-binding moiety or ubiquitin ligase-binding moiety E3 von Hippel-Lindau (VHL) (VLM), or E3 cereblon ubiquitin ligase (CLM) binding fragment, or E3 ubiquitin ligase murine double minute 2 (MDM2) homologue (MDM2) binding fragment (MLM).
[0016] Например, структуру бифункционального соединения можно изобразить как:[0016] For example, the structure of a bifunctional compound can be depicted as:
где: РТМ представляет собой фрагмент, нацеленный на белок/полипептид; "L" представляет собой линкер (например, связь или химическую линкерную группу), связывающий РТМ и по меньшей мере один из VLM, CLM, MLM, ILM или их комбинацию; VLM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау, который связывается с Е3 лигазой VHL; CLM представляет собой фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3, который связывается с цереблоном; MLM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 MDM2, который связывает MDM2; a ILM представляет собой фрагмент, связывающий IAP, который связывается с IAP.where: PTM is a fragment targeting a protein/polypeptide; "L" represents a linker (eg, a bond or chemical linker group) linking PTM and at least one of VLM, CLM, MLM, ILM, or a combination thereof; VLM is a von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase binding fragment that binds to the E3 ligase VHL; CLM is a cereblon E3 ubiquitin ligase binding fragment that binds to cereblon; MLM is an E3 ubiquitin ligase MDM2 binding fragment that binds MDM2; a ILM is an IAP binding fragment that binds to an IAP.
[0017] В определенных предпочтительных вариантах воплощения ILM представляет собой тетрапептидный фрагмент AVPI. Таким образом, в определенных дополнительных вариантах воплощения ILM бифункционального соединения включает аминокислоты аланин (А), валин (V), пролин (Р) и изолейцин (I) или их неприродные миметики соответственно. В дополнительных вариантах воплощения аминокислоты тетрапептидного фрагмента AVPI связаны друг с другом амидными связями (т.е., -C(O)NH- или -NHC(O)-).[0017] In certain preferred embodiments, the ILM is a tetrapeptide fragment of AVPI. Thus, in certain additional embodiments, the ILM of the bifunctional compound comprises the amino acids alanine (A), valine (V), proline (P), and isoleucine (I) or non-natural mimetics thereof, respectively. In further embodiments, the amino acids of the AVPI tetrapeptide moiety are linked to each other by amide bonds (i.e., -C(O)NH- or -NHC(O)-).
[0018] В определенных вариантах воплощения соединения, как описано в данном документе, содержат несколько независимо выбранных ULM, несколько РТМ, несколько химических линкеров или их комбинацию.[0018] In certain embodiments, compounds as described herein contain multiple independently selected ULMs, multiple PTMs, multiple chemical linkers, or a combination thereof.
[0019] В определенных вариантах воплощения ILM содержит химические фрагменты, такие как описанные в данном документе.[0019] In certain embodiments, the ILM contains chemical moieties such as those described herein.
[0020] В дополнительных вариантах воплощения VLM может представлять собой гидроксипролин или его производное. Кроме того, другие предполагаемые VLM включены в публикацию заявки на патент США №2014/03022523, которая, как обсуждалось выше, полностью включена в настоящий документ.[0020] In additional embodiments, the VLM may be hydroxyproline or a derivative thereof. Additionally, other proposed VLMs are included in US Patent Application Publication No. 2014/03022523, which, as discussed above, is incorporated herein in its entirety.
[0021] В одном из вариантов воплощения CLM содержит химическую группу, производную от имида, тиоимида, амида или тиоамида. В конкретном варианте воплощения химическая группа представляет собой фталимидогруппу или ее аналог или производное. В определенном варианте воплощения CLM представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, их аналоги, их изостеры или их производные. Другие предполагаемые CLM описаны в публикации заявки на патент США №2015/0291562, которая полностью включена в настоящий документ.[0021] In one embodiment, the CLM contains a chemical group derived from an imide, thioimide, amide, or thioamide. In a specific embodiment, the chemical group is a phthalimido group or an analogue or derivative thereof. In a certain embodiment, the CLM is thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, analogs thereof, isosteres thereof, or derivatives thereof. Other proposed CLMs are described in US Patent Application Publication No. 2015/0291562, which is incorporated herein in its entirety.
[0022] В определенных вариантах воплощения MLM может представлять собой нутлин или его производное. Кроме того, другие предполагаемые MLM включены в публикацию заявки на патент США 15/206497, поданную 11 июля 2016 г., опубликованную как публикация заявки на патент США №2017/0008904, которая, как обсуждалось выше, полностью включена в настоящий документ. В определенных дополнительных вариантах воплощения MLM бифункционального соединения включает химические фрагменты, такие как замещенные имидазолины, замещенные спироиндолиноны, замещенные пирролидины, замещенные пиперидиноны, замещенные морфолиноны, замещенные пирролопиримидины, замещенные имидазолопиродины, замещенные тиазолоимидазолиноны, замещенные пирролопирролидиноны и замещенные изохинолиноны.[0022] In certain embodiments, the MLM may be nutlin or a derivative thereof. In addition, other purported MLMs are included in US Patent Application Publication 15/206497, filed July 11, 2016, published as US Patent Application Publication No. 2017/0008904, which, as discussed above, is incorporated herein in its entirety. In certain additional embodiments, the MLM of the bifunctional compound includes chemical moieties such as substituted imidazolines, substituted spiroindolinones, substituted pyrrolidines, substituted piperidinones, substituted morpholinones, substituted pyrrolopyrimidines, substituted imidazolopyridines, substituted thiazoloimidazolinones, substituted pyrrolopyrrolidinones, and substituted isoquinolinones.
[0023] В дополнительных вариантах воплощения MLM содержит указанные выше ядерные структуры с соседними бис-арильными замещениями, позиционируемыми как цис- или транс-конфигурации.[0023] In additional embodiments, the MLM contains the above core structures with adjacent bis-aryl substitutions positioned as cis or trans configurations.
[0024] В определенных вариантах воплощения «L» представляет собой связь. В дополнительных вариантах воплощения линкер «L» представляет собой соединитель с линейным числом атомов, отличных от водорода, в диапазоне от 1 до 20. Соединитель «L» может содержать, но не ограничиваясь ими, функциональные группы, такие как эфир, амид, алкан, алкен, алкин, кетон, гидроксил, карбоновая кислота, тиоэфир, сульфоксид и сульфон. Линкер может содержать ароматические, гетероароматические, циклические, бициклические и трициклические фрагменты. В линкер может быть включена замена галогеном, например Cl, F, Br и I. В случае замещения фтора могут быть включены один или несколько фторов.[0024] In certain embodiments, “L” represents a link. In further embodiments, the linker "L" is a connector with a linear number of atoms other than hydrogen, ranging from 1 to 20. The connector "L" may contain, but is not limited to, functional groups such as ether, amide, alkane, alkene, alkyne, ketone, hydroxyl, carboxylic acid, thioether, sulfoxide and sulfone. The linker may contain aromatic, heteroaromatic, cyclic, bicyclic and tricyclic moieties. A halogen substitution may be included in the linker, such as Cl, F, Br, and I. In the case of fluorine substitution, one or more fluorines may be included.
[0025] В определенных вариантах воплощения VLM представляет собой производное транс-3-гидроксипролина, где и азот, и карбоновая кислота в транс-3-гидроксипролине функционализированы как амиды.[0025] In certain embodiments, VLM is a trans-3-hydroxyproline derivative wherein both the nitrogen and the carboxylic acid in trans-3-hydroxyproline are functionalized as amides.
[0026] В определенных вариантах воплощения CLM представляет собой производное пиперидин-2,6-диона, где пиперидин-2,6-дион может быть замещен в 3-положении, а 3-замещение может быть бициклическим гетероароматическим соединением со связью C-N или связью С-С. Примерами CLM могут быть, но не ограничиваясь ими, помалидомид, леналидомид и талидомид и их производные.[0026] In certain embodiments, CLM is a piperidine-2,6-dione derivative, wherein the piperidine-2,6-dione may be substituted at the 3-position and the 3-substitution may be a bicyclic heteroaromatic compound with a C-N bond or a C bond -WITH. Examples of CLMs include, but are not limited to, pomalidomide, lenalidomide and thalidomide and their derivatives.
[0027] В дополнительном аспекте описание предлагает терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию и/или ингибирование белка у пациента или субъекта, например, животного, такого как человек, и могут использоваться для лечения или улучшения болезненных состояний или состояний, которые модулируются деградированным/ингибированным белком. В определенных вариантах воплощения терапевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы для осуществления деградации представляющих интерес белков для лечения или облегчения заболевания, например рака (такого как рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких или немелкоклеточный рак легких). В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ убиквитинирования/деградации целевого белка в клетке. В определенных вариантах воплощения способ включает введение бифункционального соединения, как описано в данном документе, содержащего ILM и РТМ, РТМ и VLM, или РТМ и CLM, или РТМ и MLM, предпочтительно связанных через линкерный фрагмент, как иначе описано в данном документе, где VLM/ILM/CLM/MLM связан с РТМ через линкер для нацеливания на белок, который связывается с РТМ для деградации. Аналогичным образом, РТМ может быть связан с VLM, или CLM, или MLM, или ILM через линкер для нацеливания на белок или полипептид для деградации. Деградация целевого белка будет происходить, когда целевой белок находится рядом с убиквитинлигазой Е3, что приводит к деградации/ингибированию эффектов целевого белка и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, обеспечиваемый настоящим изобретением, предлагает лечение болезненного состояния или патологического состояния, которое модулируется с помощью целевого белка путем снижения уровня этого белка в клетках пациента.[0027] In a further aspect, the disclosure provides therapeutic compositions containing an effective amount of a compound as described herein, or a salt form thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Therapeutic compositions modulate degradation and/or inhibition of a protein in a patient or subject, for example, an animal such as a human, and can be used to treat or improve disease states or conditions that are modulated by the degraded/inhibited protein. In certain embodiments, the therapeutic compositions described herein can be used to cause the degradation of proteins of interest to treat or alleviate a disease, such as cancer (such as pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, or non-small cell lung cancer) . In another aspect, the present invention provides a method for ubiquitination/degradation of a target protein in a cell. In certain embodiments, the method comprises administering a bifunctional compound as described herein comprising ILM and PTM, PTM and VLM, or PTM and CLM, or PTM and MLM, preferably linked through a linker moiety as otherwise described herein, wherein VLM /ILM/CLM/MLM is linked to PTM through a linker to target a protein that binds to PTM for degradation. Likewise, a PTM may be linked to a VLM, or a CLM, or an MLM, or an ILM via a linker to target a protein or polypeptide for degradation. Degradation of the target protein will occur when the target protein is near the E3 ubiquitin ligase, resulting in degradation/inhibition of the effects of the target protein and control of protein levels. The control of protein levels provided by the present invention provides treatment for a disease state or pathological condition that is modulated by a target protein by reducing the level of that protein in the patient's cells.
[0028] В еще одном аспекте описание предлагает способы лечения или облегчения заболевания, патологии или их симптома у субъекта или пациента, например, животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция эффективна для лечения или облегчения заболевания или нарушения или его симптома у субъекта.[0028] In yet another aspect, the description provides methods of treating or alleviating a disease, pathology, or symptom thereof in a subject or patient, e.g., an animal such as a human, comprising administering to the subject in need thereof a composition containing an effective amount, e.g., a therapeutically effective amount an amount of a compound as described herein, or a salt form thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the composition is effective for treating or alleviating a disease or disorder or a symptom thereof in a subject.
[0029] В другом аспекте описание предлагает способы для идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению.[0029] In another aspect, the description provides methods for identifying the effects of degradation of proteins of interest in a biological system using compounds of the present invention.
[0030] Предыдущие общие области целесообразности даны только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема предлагаемого изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные цели и преимущества, связанные с композициями, способами и процессами, согласно предлагаемому изобретению, будут оценены специалистом в данной области техники в свете настоящей формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты воплощения изобретения могут использоваться в многочисленных комбинациях, все из которых прямо предложены в настоящем описании. Эти дополнительные аспекты и варианты воплощения явно включены в объем предлагаемого изобретения. Публикации и другие материалы, используемые в данном документе для освещения уровня техники изобретения и, в конкретных случаях, для предоставления дополнительных подробностей, касающихся практики, включены посредством ссылки.[0030] The foregoing general scope is given by way of example only and is not intended to limit the scope of the present invention and the appended claims. Additional objects and advantages associated with the compositions, methods and processes of the present invention will be appreciated by one skilled in the art in light of the present claims, description and examples. For example, various aspects and embodiments of the invention can be used in numerous combinations, all of which are expressly suggested herein. These additional aspects and embodiments are clearly included within the scope of the present invention. Publications and other materials used herein to highlight the prior art of the invention and, in specific cases, to provide additional details regarding practice, are incorporated by reference.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
[0031] Прилагаемые фигуры, которые включены в описание и составляют его часть, иллюстрируют несколько вариантов воплощения предлагаемого изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения. Фигуры предназначены только для иллюстрации варианта воплощения изобретения и не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Дополнительные цели, особенности и преимущества изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, взятого вместе с сопровождающими фигурами, показывающими иллюстративные варианты воплощения изобретения, в которых:[0031] The accompanying figures, which are included in and constitute a part of the specification, illustrate several embodiments of the present invention and, together with the description, serve to explain the principles of the invention. The figures are intended to illustrate an embodiment of the invention only and should not be construed as limiting the invention. Additional objects, features and advantages of the invention will become apparent from the following detailed description taken in conjunction with the accompanying figures showing illustrative embodiments of the invention in which:
[0032] Фигуры 1А и 1В. Иллюстрация общего принципа функции PROTAC. (А) Типичные PROTAC содержат фрагмент, нацеленный на белок (РТМ; темный прямоугольник), фрагмент, связывающий убиквитин-лигазу (ULM; слегка заштрихованный треугольник), и необязательно линкерный фрагмент (L; черная линия), соединяющий или связывающий РТМ с ULM. (В) Иллюстрирует функциональное использование PROTAC, как описано в данном документе. Вкратце, ULM распознает и связывается со специфической убиквитинлигазой Е3, а РТМ связывает и рекрутирует целевой белок, приближая его к убиквитинлигазе Е3. Обычно убиквитинлигаза Е3 образует комплекс с белком, конъюгированным с убиквитином Е2, и либо отдельно, либо через белок Е2 катализирует присоединение убиквитина (темные круги) к лизину на целевом белке через изопептидную связь. Затем полиубиквитинированный белок (крайний справа) подвергается деградации протеосомным аппаратом клетки.[0032] Figures 1A and 1B. Illustration of the general principle of the PROTAC function. (A) Typical PROTACs contain a protein targeting moiety (PTM; dark box), a ubiquitin ligase binding moiety (ULM; lightly shaded triangle), and an optional linker moiety (L; black line) connecting or linking the PTM to the ULM. (B) Illustrates the functional use of PROTAC as described herein. Briefly, ULM recognizes and binds to a specific E3 ubiquitin ligase, and PTM binds and recruits the target protein, bringing it closer to the E3 ubiquitin ligase. Typically, E3 ubiquitin ligase forms a complex with a protein conjugated to E2 ubiquitin and, either alone or through the E2 protein, catalyzes the addition of ubiquitin (dark circles) to a lysine on the target protein via an isopeptide bond. The polyubiquitinated protein (far right) is then degraded by the cell's proteasome machinery.
[0033] Фигуры 2А и 2В. Фигура 2А представляет собой вестерн-блоттинг, показывающий высокоэффективный деструктор, типичное соединение 399. Фигура 2В представляет собой вестерн-блоттинг, показывающий менее эффективный деструктор, типичное соединение 432. Оба соединения ковалентно модифицируют KRasG12C, что видно по сдвигу геля.[0033] Figures 2A and 2B. Figure 2A is a Western blot showing a highly efficient degrader, typical compound 399. Figure 2B is a Western blot showing a less efficient degrader, typical compound 432. Both compounds covalently modify KRas G12C , as indicated by gel shift.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0034] Нижеследующее является подробным описанием, предоставляемым для помощи специалистам в данной области техники в практическом применении предлагаемого изобретения. Специалисты в данной области техники могут вносить модификации и изменения в варианты воплощения, описанные в данном документе, без отступления от сущности и объема предлагаемого изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, фигуры и другие ссылки, упомянутые в данном документе, полностью включены посредством ссылки.[0034] The following is a detailed description provided to assist those skilled in the art in practicing the present invention. Modifications and changes may be made to the embodiments described herein by those skilled in the art without departing from the spirit and scope of the present invention. All publications, patent applications, patents, figures and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety.
[0035] На данный момент описаны композиции и способы, которые относятся к удивительному и неожиданному открытию того, что белок убиквитинлигазы Е3 (например, ингибиторы белков апоптоза (IAP), убиквитинлигаза Е3 Фон Гиппеля-Линдау (VHL), цереблоновая убиквитинлигаза Е3 или убиквитинлигаза Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2)) убиквитинирует целевой белок, как только он и целевой белок помещаются в непосредственной близости с помощью бифункциональной или химерной конструкции, которая связывает белок убиквитинлигазы Е3 и целевой белок. Соответственно, настоящее изобретение предлагает такие соединения и композиции, содержащие фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 («ULM»), связанный с фрагментом, связывающим целевой белок («РТМ»), что приводит в результате к убиквитинированию выбранного целевого белка, что приводит к деградации целевого белка протеасомой (см. фигуру 1). Настоящее изобретение также предлагает библиотеку композиций и их использование.[0035] Compositions and methods have now been described that relate to the surprising and unexpected discovery that E3 ubiquitin ligase protein (e.g., inhibitors of apoptosis proteins (IAPs), Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase (VHL), cereblon E3 ubiquitin ligase, or E3 ubiquitin ligase mouse double minute homologue 2 (MDM2)) ubiquitinates the target protein once it and the target protein are placed in close proximity using a bifunctional or chimeric construct that links the E3 ubiquitin ligase protein and the target protein. Accordingly, the present invention provides such compounds and compositions comprising an E3 ubiquitin ligase binding moiety ("ULM") linked to a target protein binding moiety ("PTM"), resulting in ubiquitination of the selected target protein, resulting in degradation of the target protein. protein by the proteasome (see Figure 1). The present invention also provides a library of compositions and their use.
[0036] В определенных аспектах в настоящем изобретении предложены соединения, которые содержат лиганд, например низкомолекулярный лиганд (т.е. имеющий молекулярную массу ниже 2000, 1000, 500 или 200 Дальтон), который способен связываться с убиквитинлигазой, такой как IAP, VHL, MDM2 или цереблон. Соединения также содержат фрагмент, который способен связываться с целевым белком таким образом, что целевой белок помещается рядом с убиквитинлигазой, чтобы вызвать деградацию (и/или ингибирование) этого белка. Малая молекула может означать, в дополнение к вышеизложенному, что эта молекула не является пептидилом, то есть, как правило, она не считается пептидом, например, содержит менее 4, 3 или 2 аминокислот. В соответствии с настоящим описанием молекула РТМ, ULM или PROTAC может быть малой молекулой.[0036] In certain aspects, the present invention provides compounds that contain a ligand, such as a low molecular weight ligand (i.e., having a molecular weight below 2000, 1000, 500, or 200 Daltons) that is capable of binding to a ubiquitin ligase such as IAP, VHL, MDM2 or Cereblon. The compounds also contain a moiety that is capable of binding to a target protein such that the target protein is placed adjacent to a ubiquitin ligase to cause degradation (and/or inhibition) of the protein. A small molecule may mean, in addition to the above, that the molecule is not a peptidyl, that is, it is generally not considered a peptide, for example, contains less than 4, 3 or 2 amino acids. As used herein, the PTM, ULM, or PROTAC molecule may be a small molecule.
[0037] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, общепринятое обычному специалисту в области техники, к которой принадлежит это изобретение. Терминология, используемая в описании предназначена для описания конкретных вариантов воплощения и не предназначена для ограничения изобретения.[0037] Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. The terminology used in the description is intended to describe specific embodiments and is not intended to limit the invention.
[0038] В случае, когда предложен диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятой единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (например, в случае группы, содержащей несколько атомов углерода, в случае которой число каждого атома углерода находится в пределах предложенного диапазона), между верхним и нижним пределом этого диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в этом указанном диапазоне охватывается в пределах изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, а также охватываются в пределах данного изобретения, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Там, где указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой или оба из этих включенных пределов, также включены в изобретение.[0038] Where a range of values is proposed, it should be understood that each intermediate value, up to the tenth unit of the lower limit, unless the context clearly indicates otherwise (for example, in the case of a group containing multiple carbon atoms, in which case the number of each atom carbon is within the proposed range), between the upper and lower limits of this range and any other specified or intermediate value within this specified range is covered within the scope of the invention. The upper and lower limits of these smaller ranges may be independently included within the smaller ranges and are also covered within the scope of this invention, subject to any specifically excluded limit within said range. Where a specified range includes one or both limits, ranges excluding either or both of these included limits are also included in the invention.
[0039] Нижеследующие термины используются для описания предлагаемого изобретения. В случаях, когда термин не определен в данном документе конкретно, этому термину придается признанное в данной области техники значение специалистами с обычной квалификацией, применяющими этот термин в контексте его использования при описании предлагаемого изобретения.[0039] The following terms are used to describe the present invention. Where a term is not specifically defined herein, the term is given the meaning recognized in the art by those of ordinary skill in the art when using the term in the context of its use in describing the present invention.
[0040] Единственное число, в контексте данного документа, используется для обозначения одного или больше, чем одного (то есть, по меньшей мере одного) грамматического объекта, если контекст явно не указывает на иное. В качестве примера, "элемент" означает один элемент или более одного элемента.[0040] The singular, as used herein, is used to refer to one or more than one (ie, at least one) grammatical entity, unless the context clearly indicates otherwise. By way of example, "element" means one element or more than one element.
[0041] Фраза «и/или», в контексте данного документа, должна пониматься как означающая «любой или оба» из элементов, объединенных таким образом, то есть элементов, которые в одних случаях присутствуют вместе, а в других случаях раздельно. Множественные элементы, перечисленные с помощью «и/или», должны толковаться одинаково, то есть «один или более» элементов, объединенных таким образом. Необязательно, могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно обозначенных изложением «и/или», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно указанными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В» при использовании в сочетании с неограничивающим языком, например «содержащий», может относиться в одном варианте воплощения только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте воплощения только к В (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте воплощения как к А, так и к В (необязательно включая другие элементы); и т.п.[0041] The phrase “and/or,” as used herein, is to be understood to mean “either or both” of the elements so combined, that is, elements that are present together in some cases and separately in other cases. Multiple elements listed by “and/or” are to be construed identically, that is, “one or more” elements so combined. Optionally, other elements other than those specifically identified by the statement “and/or” may be present, whether or not related to those specifically identified elements. Thus, as a non-limiting example, a reference to “A and/or B”, when used in conjunction with non-limiting language such as “comprising”, may refer in one embodiment to A only (not necessarily including elements other than B); in another embodiment, to B only (optionally including elements other than A); in yet another embodiment, to both A and B (optionally including other elements); and so on.
[0042] В контексте данного документа, союз «или» следует понимать как имеющее то же значение, что и «и/или», как определено выше. Например, при разделении элементов в списке «или» или «и/или» должны интерпретироваться как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, но также и более одного, из числа или списка элементов, и, необязательно, дополнительные элементы, не внесенные в список. Только термины, явно указывающие на обратное, такие как «только один из» или «точно один из» или, при использовании в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению точно одного элемента из числа или списка элементов. В общем, термин «или», используемый в данном документе, должен интерпретироваться только как указывающий на исключительные альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из».[0042] As used herein, the conjunction “or” should be understood to have the same meaning as “and/or” as defined above. For example, when separating items in a list, “or” or “and/or” should be interpreted as inclusive, i.e. including at least one, but also more than one, of a number or list of elements, and optionally additional elements not included in the list. Only terms clearly indicating the contrary, such as “only one of” or “exactly one of” or, when used in a claim, “consisting of”, will refer to the inclusion of exactly one element from a number or list of elements. In general, the term “or” as used herein should be interpreted only as indicating exclusive alternatives (i.e., “one or the other, but not both”) when preceded by exclusivity terms such as “either,” “ one of", "only one of" or "exactly one of".
[0043] В формуле изобретения, а также в приведенном выше описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «вовлекающий», «удерживающий», «состоящий из», и т.п. следует понимать как неограниченные, то есть означающие включение, но не без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «состоящий по существу из» должны быть ограничивающими или полуограничивающими переходными фразами соответственно, как указано в Руководстве Патентного ведомства США по процедурам патентной экспертизы, раздел 2111.03[0043] In the claims, as well as in the above description, all transitional phrases such as “comprising”, “comprising”, “bearing”, “having”, “containing”, “involving”, “holding”, “consisting of” ", and so on. should be understood as unlimited, that is, meaning inclusion, but not without limitation. Only the transitional phrases “consisting of” and “consisting essentially of” must be limiting or semi-limiting transitional phrases, respectively, as specified in the USPTO Manual of Patent Examination Procedures, Section 2111.03
[0044] В контексте данного документа, фраза «по меньшей мере один» в отношении списка из одного или более элементов должна пониматься как означающая по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно включая по меньшей мере один из каждого элемента, конкретно перечисленного в списке элементов, и не исключая любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что элементы могут необязательно присутствовать помимо элементов, специально идентифицированных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно идентифицированными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, «по меньшей мере один из А и В» (или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из А или В», или, эквивалентно «по меньшей мере один из А и/или В») может относиться, в одном варианте воплощения, по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного А, без присутствия В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте воплощения по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного В, без присутствия А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте воплощения по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного А, и по меньшей мере одному, необязательно включающему более одного В (и необязательно включающему другие элементы).4 и т.п.[0044] As used herein, the phrase "at least one" with respect to a list of one or more elements is to be understood to mean at least one element selected from any one or more elements in the list of elements, but not necessarily including at least one at least one of each element specifically listed in the list of elements, and without excluding any combination of elements in the list of elements. This definition also allows that elements may not necessarily be present beyond those specifically identified in the list of elements to which the phrase “at least one” refers, whether or not they are related to those specifically identified elements. Thus, by way of non-limiting example, "at least one of A and B" (or, equivalently, "at least one of A or B", or equivalently, "at least one of A and/or B" ) may refer, in one embodiment, to at least one, optionally including more than one A, without the presence of B (and optionally including elements other than B); in another embodiment, to at least one, optionally including more than one B, without the presence of A (and optionally including elements other than A); in yet another embodiment, at least one, optionally including more than one A, and at least one, optionally including more than one B (and optionally including other elements).4 and the like.
[0045] Также следует понимать, что в некоторых описанных в данном документе способах, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничивается порядком, в котором перечисляются стадии или действия способа, если только контекст не указывает на иное.[0045] It should also be understood that in some methods described herein that include more than one step or act, the order of the steps or acts of the method is not necessarily limited to the order in which the steps or acts of the method are listed, unless the context indicates otherwise.
[0046] Термины «совместное введение» и «совместно вводимые» или «комбинированная терапия» относятся как к одновременному введению (введение двух или более терапевтических средств одновременно), так и к варьирующему по времени введению (введение одного или более терапевтических средств в одно и то же время, отличное от времени введения дополнительного терапевтического средства или средств), пока терапевтические средства присутствуют в организме пациента в некоторой степени, предпочтительно в эффективных количествах, в одно и то же время. В некоторых предпочтительных аспектах одно или более соединений, согласно предлагаемому изобретению, описанных в данном документе, вводятся совместно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным биоактивным средством, особенно включая противоопухолевое средство, такое как химиотерапия или биологическая терапия, нацеленная на рецепторы эпидермального фактора роста (например, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста, такие как по меньшей мере один из гефитиниба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, цетуксимаба, вандетаниба, нецитумамаба, осимертиниба или их комбинации). В особенно предпочтительных аспектах совместное введение соединений приводит к синергической активности и/или терапии, включая противораковую активность.[0046] The terms "co-administration" and "co-administered" or "combination therapy" refer to both simultaneous administration (administration of two or more therapeutic agents at the same time) and time-varying administration (administration of one or more therapeutic agents at the same time). the same time, different from the time of administration of the additional therapeutic agent or agents) as long as the therapeutic agents are present in the patient's body to some extent, preferably in effective amounts, at the same time. In some preferred aspects, one or more compounds of the invention described herein are co-administered in combination with at least one additional bioactive agent, especially including an antineoplastic agent, such as chemotherapy or biological therapy targeting epidermal growth factor receptors (EGF receptors). for example, epidermal growth factor receptor inhibitors such as at least one of gefitinib, erlotinib, neratinib, lapatinib, cetuximab, vandetanib, necitumamab, osimertinib, or combinations thereof). In particularly preferred aspects, coadministration of the compounds results in synergistic activity and/or therapy, including anticancer activity.
[0047] В контексте данного документа, термин «соединение», если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, где это применимо, стереоизомеры, включая их оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также фармацевтически приемлемые соли и производные, включая их пролекарства и/или дейтерированные формы, где это применимо, в контексте. Рассматриваются дейтерированные малые молекулы, в которых один или более атомов водорода, содержащихся в молекуле лекарственного средства, заменены дейтерием.[0047] As used herein, the term "compound", unless otherwise indicated, refers to any specific chemical compound disclosed herein and includes tautomers, regioisomers, geometric isomers and, where applicable, stereoisomers, including optical isomers thereof (enantiomers) and other stereoisomers (diastereomers), as well as pharmaceutically acceptable salts and derivatives, including prodrugs and/or deuterated forms thereof, where applicable, in the context. Deuterated small molecules are considered, in which one or more hydrogen atoms contained in the drug molecule are replaced by deuterium.
[0048] В контексте использования, термин соединение обычно относится к одному соединению, но также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. Термин также относится в контексте к формам пролекарств соединений, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту активности. Следует отметить, что при описании предлагаемых соединений, среди прочего, описаны многочисленные заместители и переменные, связанные с ними. Обычным специалистам понятно, что описанные в данном документе молекулы представляют собой стабильные соединения, как в целом описано ниже. Когда показана связь, как двойная связь, так и одинарная связь представлены или поняты в контексте показанного соединения и хорошо известных правил валентных взаимодействий.[0048] As used herein, the term compound generally refers to a single compound, but may also include other compounds such as stereoisomers, regioisomers and/or optical isomers (including racemic mixtures), as well as specific enantiomers or enantiomerically enriched mixtures of the disclosed compounds. The term also refers in context to prodrug forms of compounds that have been modified to facilitate administration and delivery of the compounds to the site of activity. It should be noted that in the description of the proposed compounds, among other things, numerous substituents and variables associated therewith are described. Those of ordinary skill in the art will appreciate that the molecules described herein are stable compounds, as generally described below. When a bond is shown, both the double bond and the single bond are presented or understood in the context of the compound shown and the well-known rules of valence interactions.
[0049] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые способствуют переносу убиквитина к конкретному белку-субстрату, нацеливая этот белок-субстрат для деградации. Например, IAP представляет собой белок убиквитинлигазы Е3, который сам по себе или в комбинации с ферментом, конъюгированным с убиквитином Е2, вызывает прикрепление убиквитина к лизину на целевом белке и впоследствии нацеливает специфические белковые субстраты для деградации протеасомой. Таким образом, убиквитинлигаза Е3 сама по себе или в комплексе с ферментом, конъюгированным с убиквитином Е2, ответственна за перенос убиквитина к целевым белкам. Обычно убиквитинлигаза участвует в полиубиквитинировании, так что второй убиквитин присоединяется к первому; третий прикреплен ко второму и так далее. Полиубиквитинирование маркирует белки для деградации протеасомой. Однако есть некоторые события убиквитинирования, которые ограничиваются моноубиквитинизацией, при которой только один убиквитин добавляется убиквитинлигазой к молекуле субстрата. Моноубиквитинированные белки не нацелены к протеасоме для деградации, но вместо этого могут быть изменены в их клеточном положении или функции, например, посредством связывания других белков, которые имеют домены, способные связывать убиквитин. Дополнительно усложняет ситуацию то, что различные лизины убиквитина могут быть нацелены с помощью Е3 для образования цепей. Наиболее распространенным лизином является Lys48 в цепи убиквитина. Это лизин, используемый для получения полиубиквитина, который распознается протеасомой.[0049] The term "ubiquitin ligase" refers to a family of proteins that facilitate the transfer of ubiquitin to a specific substrate protein, targeting that substrate protein for degradation. For example, IAP is an E3 ubiquitin ligase protein that, alone or in combination with an E2 ubiquitin-conjugated enzyme, causes the attachment of ubiquitin to a lysine on a target protein and subsequently targets specific protein substrates for degradation by the proteasome. Thus, E3 ubiquitin ligase alone or in complex with an E2 ubiquitin-conjugated enzyme is responsible for the transfer of ubiquitin to target proteins. Typically, a ubiquitin ligase is involved in polyubiquitination, so that a second ubiquitin is added to the first; the third is attached to the second and so on. Polyubiquitination marks proteins for degradation by the proteasome. However, there are some ubiquitination events that are limited to monoubiquitination, in which only one ubiquitin is added by a ubiquitin ligase to a substrate molecule. Monoubiquitinated proteins are not targeted to the proteasome for degradation, but instead can be altered in their cellular location or function, for example by binding to other proteins that have domains capable of binding ubiquitin. Further complicating matters is that different ubiquitin lysines can be targeted by E3 to form chains. The most common lysine is Lys48 in the ubiquitin chain. It is a lysine used to produce polyubiquitin, which is recognized by the proteasome.
[0050] Термин «пациент» или «субъект» используется по всему описанию для описания животного, предпочтительно человека или домашнего животного, которому предусматривается лечение, включая профилактическое лечение, композициями согласно предлагаемому изобретению. Для лечения тех инфекций, патологических состояний или болезненных состояний, которые специфичны для конкретного животного, такого как пациент-человек, при этом термин пациент относится к этому конкретному животному, включая домашнее животное, такое как собака или кошка, или сельскохозяйственное животное, такое как лошадь, корова, овца и т.д. В общем, в предлагаемом изобретении термин пациент относится к пациенту-человеку, если иное не указано или не подразумевается из контекста использования термина.[0050] The term “patient” or “subject” is used throughout this specification to describe an animal, preferably a human or domestic animal, to be treated, including prophylactic treatment, with the compositions of the present invention. For the treatment of those infections, pathological conditions or disease states that are specific to a particular animal, such as a human patient, wherein the term patient refers to that particular animal, including a domestic animal such as a dog or cat, or a farm animal such as a horse , cow, sheep, etc. In general, as used herein, the term patient refers to a human patient unless otherwise stated or implied by the context of use of the term.
[0051] Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которое при применении в контексте предполагаемого использования приводит к желаемому результату. Термин эффективный включает все другие термины, как эффективное количество или эффективная концентрация, которые иначе описаны или использованы в настоящей заявке.[0051] The term “effective” is used to describe the amount of a compound, composition, or component that, when applied in the context of its intended use, produces the desired result. The term effective includes all other terms, such as effective amount or effective concentration, that are otherwise described or used in this application.
[0052] Соединения и композиции[0052] Compounds and compositions
[0053] В одном аспекте описание предлагает соединения, содержащие фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 («ULM»), который представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 IAP («ILM»), фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3 («CLM»), фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM), и/или фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2) (MLM). В примерном варианте воплощения ULM связан с фрагментом, связывающим целевой белок (РТМ), через химический линкер (L) в соответствии со структурой:[0053] In one aspect, the disclosure provides compounds comprising an E3 ubiquitin ligase binding fragment ("ULM"), which is an E3 ubiquitin ligase IAP binding fragment ("ILM"), a cereblon E3 ubiquitin ligase binding fragment ("CLM"), a fragment von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase binding fragment (VLM), and/or mouse double minute homolog 2 (MDM2) E3 ubiquitin ligase binding fragment (MLM). In an exemplary embodiment, the ULM is linked to a target protein binding moiety (PTM) via a chemical linker (L) according to the structure:
(A) PTM-L-ULM(A) PTM-L-ULM
где L представляет собой связь или химическую линкерную группу, ULM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3, а РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок. Количество и/или относительные положения фрагментов в соединениях, проиллюстрированных в данном документе, предложены только в качестве примера. Как будет понятно специалисту в данной области техники, соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы с любым желаемым количеством и/или относительным положением соответствующих функциональных фрагментов.where L represents a bond or chemical linker group, ULM is an E3 ubiquitin ligase binding moiety, and PTM is a target protein binding moiety. The number and/or relative positions of moieties in the compounds illustrated herein are offered by way of example only. As will be appreciated by one skilled in the art, the compounds described herein can be synthesized with any desired number and/or relative position of the corresponding functional moieties.
[0054] Термины ULM, ILM, VLM, MLM и CLM используются в их включающем смысле, если в контексте не указано иное. Например, термин ULM включает все ULM, включая те, которые связывают IAP (то есть, ILM), MDM2 (то есть, MLM), цереблон (то есть, CLM) и VHL (то есть, VLM). Дополнительно, термин ILM включает все возможные фрагменты, связывающие убиквитинлигазу Е3 IAP, термин MLM включает все возможные фрагменты, связывающие убиквитинлигазу Е3 MDM2, термин VLM включает все возможные фрагменты, связывающие VHL, а термин CLM включает все фрагменты, связывающие цереблон.[0054] The terms ULM, ILM, VLM, MLM and CLM are used in their inclusive sense unless the context indicates otherwise. For example, the term ULM includes all ULMs, including those that bind IAP (ie, ILM), MDM2 (ie, MLM), Cereblon (ie, CLM) and VHL (ie, VLM). Additionally, the term ILM includes all possible E3 ubiquitin ligase IAP binding fragments, the term MLM includes all possible E3 ubiquitin ligase MDM2 binding fragments, the term VLM includes all possible VHL binding fragments, and the term CLM includes all cereblon binding fragments.
[0055] В другом аспекте настоящее изобретение предлагает бифункциональные или многофункциональные соединения (например, PROTAC), полезные для регулирования активности белка путем индукции деградации целевого белка. В определенных вариантах воплощения соединение включает ILM, или VLM, или CLM, или MLM, связанные, например, связанные ковалентно, прямо или косвенно, с фрагментом, который связывает целевой белок (т.е. фрагмент, нацеливающий на белок или «РТМ»). В определенных вариантах воплощения ILM/VLM/CLM/MLM и РТМ соединены или связаны через химический линкер (L). ILM связывает убиквитин-лигазу Е3 IAP, VLM связывает VHL, CLM связывает цереблоновую убиквитинлигазу Е3 и MLM связывает убиквитинлигазу Е3 MDM2, а РТМ распознает целевой белок, и взаимодействие соответствующих фрагментов с их мишенями облегчает деградацию целевого белка, помещая целевой белок в непосредственной близости от белка убиквитинлигазы. Типичное бифункциональное соединение можно изобразить как:[0055] In another aspect, the present invention provides bifunctional or multifunctional compounds (eg, PROTACs) useful for regulating protein activity by inducing degradation of a target protein. In certain embodiments, the compound comprises an ILM, or a VLM, or a CLM, or an MLM linked, for example linked covalently, directly or indirectly, to a moiety that binds the target protein (i.e., a protein targeting moiety or "PTM") . In certain embodiments, the ILM/VLM/CLM/MLM and the PTM are connected or linked through a chemical linker (L). ILM binds the E3 ubiquitin ligase IAP, VLM binds VHL, CLM binds the E3 ubiquitin ligase cereblon and MLM binds the E3 ubiquitin ligase MDM2, and PTM recognizes the target protein and the interaction of the corresponding fragments with their targets facilitates the degradation of the target protein by placing the target protein in close proximity to the protein ubiquitin ligases. A typical bifunctional compound can be depicted as:
(B) РТМ-ILM(B) RTM-ILM
(C) РТМ-CLM(C) RTM-CLM
(D) РТМ-VLM(D) RTM-VLM
(E) РТМ-MLM(E) RTM-MLM
[0056] В некоторых вариантах воплощения бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). Например, бифункциональное соединение можно изобразить как:[0056] In some embodiments, the bifunctional compound further comprises a chemical linker (“L”). For example, a bifunctional compound can be represented as:
(F) РТМ-L-ILM(F) RTM-L-ILM
(G) РТМ-L-CLM(G) RTM-L-CLM
(H) РТМ-L-VLM(H) RTM-L-VLM
(I) РТМ-L-MLM(I) RTM-L-MLM
где РТМ представляет собой фрагмент, нацеленный на белок/полипептид, L представляет собой химический линкер, ILM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 IAP, CLM представляет собой фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3, VLM представляет собой фрагмент, связывающий VHL, a MLM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 MDM2.where PTM is a protein/polypeptide targeting fragment, L is a chemical linker, ILM is an E3 ubiquitin ligase IAP binding fragment, CLM is a cereblon E3 ubiquitin ligase binding fragment, VLM is a VHL binding fragment, and MLM is E3 ubiquitin ligase MDM2 binding fragment.
[0057] В определенных вариантах воплощения ULM (например, ILM, CLM, VLM или MLM) проявляет активность или связывается с убиквитинлигазой Е3 (например, убиквитинлигазой Е3 IAP, цереблоновой убиквитинлигазой Е3, VHL или убиквитинлигазой Е3 MDM2) с IC50 менее, чем приблизительно 200 мкМ. можно определить любым способом, известным в данной области техники, например анализом флуоресцентной поляризации.[0057] In certain embodiments, a ULM (e.g., ILM, CLM, VLM, or MLM) is active in or binds to an E3 ubiquitin ligase (e.g., E3 ubiquitin ligase IAP, cereblon E3 ubiquitin ligase, VHL, or E3 ubiquitin ligase MDM2) with an IC 50 of less than about 200 µM. can be determined by any method known in the art, such as fluorescent polarization analysis.
[0058] В определенных дополнительных вариантах воплощения бифункциональные соединения, описанные в данном документе, демонстрируют активность с IC50 менее, чем приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1,0,05,0,01,0,005,0,001 мМ, или менее, чем приблизительно 100, 50,10, 1,0,5, 0,1, 0,05,0,01,0,005,0,001 мкМ, или менее, чем приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 нМ, или менее, чем приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 пМ.[0058] In certain additional embodiments, the bifunctional compounds described herein exhibit activity with an IC 50 of less than about 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 ,0.001 mM, or less than about 100, 50,10, 1,0.5, 0.1, 0.05,0.01,0.005,0.001 µM, or less than about 100, 50, 10, 1 , 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 nM, or less than about 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01 , 0.005, 0.001 pM.
[0059] В определенных вариантах воплощения соединения, описанные в настоящем документе, содержат несколько РТМ (нацеленных на одни и те же или разные белковые мишени), несколько ULM, один или более ULM (т.е. фрагменты, которые специфически связываются с несколькими/разными убиквитинлигазами Е3, например VHL, IAP, цереблон и/или MDM2) или их комбинацию. В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, РТМ и UTM (например, ILM, VTM, СЕМ и/или MLM) могут быть связаны напрямую, или через один или более химических линкеров, или их комбинацию. В дополнительных вариантах воплощения, где соединение имеет несколько ULM, ULM могут быть для одной и той же убиквитинлигазы Е3, или каждый соответствующий ULM может специфически связываться с другой убиквитинлигазой Е3. В других дополнительных вариантах воплощения, где соединение имеет несколько РТМ, РТМ могут связываться с одним и тем же целевым белком, или каждый соответствующий РТМ может специфически связываться с другим целевым белком.[0059] In certain embodiments, the compounds described herein contain multiple PTMs (targeted to the same or different protein targets), multiple ULMs, one or more ULMs (i.e., moieties that specifically bind to multiple/ different E3 ubiquitin ligases, for example VHL, IAP, Cereblon and/or MDM2) or a combination thereof. In any of the aspects or embodiments described herein, PTM and UTM (eg, ILM, VTM, CEM and/or MLM) can be linked directly, or through one or more chemical linkers, or a combination thereof. In further embodiments, where a compound has multiple ULMs, the ULMs may be for the same E3 ubiquitin ligase, or each respective ULM may specifically bind to a different E3 ubiquitin ligase. In other further embodiments, where a compound has multiple PTMs, the PTMs may bind to the same target protein, or each respective PTM may specifically bind to a different target protein.
[0060] В определенных вариантах воплощения, где соединение содержит несколько ULM, ULM являются идентичными. В дополнительных вариантах воплощения соединение, содержащее множество ULM (например, ULM, ULM’, и т.д.), по меньшей мере один РТМ связан с ULM напрямую, или через химический линкер (L), или и то, и другое. В определенных дополнительных вариантах воплощения соединение, содержащее множество ULM дополнительно содержит несколько РТМ. В других дополнительных вариантах воплощения РТМ являются одинаковыми или, необязательно, разными. В других вариантах воплощения, где РТМ являются разными, соответствующие РТМ могут связываться с одним и тем же целевым белком или специфически связываться с другим целевым белком.[0060] In certain embodiments where a connection contains multiple ULMs, the ULMs are identical. In additional embodiments, a compound containing multiple ULMs (eg, ULM, ULM', etc.), at least one PTM is linked to the ULM directly, or through a chemical linker (L), or both. In certain further embodiments, a connection comprising multiple ULMs further comprises multiple PTMs. In other further embodiments, the PTMs are the same or optionally different. In other embodiments, where the PTMs are different, the respective PTMs may bind to the same target protein or specifically bind to a different target protein.
[0061] В определенных вариантах воплощения соединение может содержать множество ULM и/или множество ULM’. В дополнительных вариантах воплощения соединение, содержащее по меньшей мере два разных ULM, множество ULM, и/или множество ULM’, дополнительно содержит по меньшей мере один РТМ связанный с ULM или ULM’ напрямую, или через химический линкер, или и то, и другое. В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, соединение, содержащее по меньшей мере два разных ULM, может дополнительно содержать несколько РТМ. В других дополнительных вариантах воплощения РТМ являются одинаковыми или, необязательно, разными. В других дополнительных вариантах воплощения, где РТМ являются разными, соответствующие РТМ могут связываться с одним и тем же целевым белком или специфически связываться с другим целевым белком. В других дополнительных вариантах воплощения РТМ по своей сути представляет собой ULM (или ULM’), такой как ILM, VLM, CLM, MLM, ILM’, VLM’, CLM’ и/или MLM’.[0061] In certain embodiments, a connection may comprise a plurality of ULMs and/or a plurality of ULM's. In further embodiments, the compound comprising at least two different ULMs, multiple ULMs, and/or multiple ULMs', further comprises at least one PTM linked to the ULM or ULM' directly, or via a chemical linker, or both . In any of the embodiments described herein, a connection comprising at least two different ULMs may further comprise multiple PTMs. In other further embodiments, the PTMs are the same or optionally different. In other further embodiments, where the PTMs are different, the respective PTMs may bind to the same target protein or specifically bind to a different target protein. In other further embodiments, the PTM is inherently a ULM (or ULM'), such as ILM, VLM, CLM, MLM, ILM', VLM', CLM' and/or MLM'.
[0062] В дополнительных вариантах воплощения описание предлагает соединения, как описано в данном документе, включая их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и полиморфы, включая их фармацевтически приемлемые солевые формы, например, кислотные и основные солевые формы.[0062] In additional embodiments, the disclosure provides compounds as described herein, including enantiomers, diastereomers, solvates, and polymorphs thereof, including pharmaceutically acceptable salt forms thereof, eg, acid and base salt forms.
[0063] Типичные ILM[0063] Typical ILMs
[0064] Тетрапептидные фрагменты AVPI[0064] Tetrapeptide fragments of AVPI
[0065] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может содержать тетрапептидный фрагмент аланин-валин-пролин-изолейцин (AVPI) или его неприродный миметик. В определенных вариантах воплощения ELM выбран из группы, состоящей из химических структур, предлагаемых в виде формул (I), (II), (III), (IV) и (V):[0065] In any of the compounds described herein, the ILM may contain a tetrapeptide fragment alanine-valine-proline-isoleucine (AVPI) or a non-natural mimetic thereof. In certain embodiments, the ELM is selected from the group consisting of chemical structures provided as formulas (I), (II), (III), (IV) and (V):
где:Where:
R1 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н или алкила;R 1 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) is selected from H or alkyl;
R2 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н или алкила;R 2 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) is selected from H or alkyl;
R3 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н, алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;R 3 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) is selected from H, alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl;
R5 и R6 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила или более предпочтительно, R5 и R6 взяты вместе для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) с формированием кольца пирролидина или пиперидина дополнительно необязательно конденсированного с 1-2 кольцами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, каждое из которых может быть затем дополнительно конденсировано с другим кольцом циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила;R 5 and R 6 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) are independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or more preferably, R 5 and R 6 are taken together for formulas ( I), (II), (III), (IV) and (V) to form a pyrrolidine or piperidine ring optionally further fused with 1-2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl rings, each of which can then be further fused with the other a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
R3 и R5 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) взятые вместе могут формировать 5-8-членное кольцо дополнительно необязательно конденсированное с 1-2 кольцами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила;R 3 and R 5 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) taken together may form a 5-8 membered ring, optionally further fused with 1-2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;
R7 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арила, арил-C(O)-R4, арилалкила, гетероарила, гетероарил-С(О)-R4, гетероарил-R4, гетероарил-нафталина, гетероарилалкила или -C(O)NH-R4, каждый из которых дополнительно необязательно замещен с 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, циано, (гетеро)циклоалкила, арила, (гетеро)арила, -C(O)NH-R4 или C(O)-R4; иR 7 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) is selected from cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aryl-C(O)-R 4 , arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl -C(O)-R 4 , heteroaryl-R 4 , heteroaryl-naphthalene, heteroarylalkyl or -C(O)NH-R 4 , each of which is further optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, cyano, (hetero)cycloalkyl, aryl, (hetero)aryl, -C(O)NH-R 4 or C(O)-R 4 ; And
R4 выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арила (например, бициклический арил), арилалкила, гетероарила (например, бициклический гетероарил), гетероарилалкила, дополнительно необязательно замещенного с 1-3 заместителями как описано выше.R 4 is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl (eg, bicyclic aryl), arylalkyl, heteroaryl (eg, bicyclic heteroaryl), heteroarylalkyl, further optionally substituted with 1-3 substituents as described above.
[0066] Как показано выше, P1, Р2, Р3 и Р4 формулы (II) находятся в связи с А, V, Р и I, соответственно, тетрапептидного фрагмента AVPI или его неприродного миметика. Аналогичным образом, каждая из формул (I) и (III) до (V) имеет части, связанные с А, V, Р и I тетрапептидного фрагмента AVPI или его неприродного миметика.[0066] As shown above, P1, P2, P3 and P4 of formula (II) are in connection with A, V, P and I, respectively, of the tetrapeptide fragment of AVPI or a non-natural mimetic thereof. Likewise, each of formulas (I) and (III) to (V) has portions associated with A, V, P and I of the tetrapeptide fragment of AVPI or a non-natural mimetic thereof.
[0067] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (VI), которая является производной антагонистов IAP, описанных в публикации WO №008/014236, или его неприродного миметика:[0067] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (VI), which is a derivative of the IAP antagonists described in WO publication No. 008/014236, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
R1 формулы (VI) независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкенила, C1-С4-алкинила или С3-С10- циклоалкила, которые являются незамещенными или замещенными;R 1 of formula (VI) is independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkynyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, which are unsubstituted or substituted;
R2 формулы (VI) независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкенила, С1-С4-алкинила или С3-С10- циклоалкила, которые являются незамещенными или замещенными;R 2 of formula (VI) is independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkynyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, which are unsubstituted or substituted;
R3 формулы (VI) независимо выбран из Н, -CF3, -С2Н5, С1-С4-алкила, С1-С4-алкенила, С1-С4-алкинила, - CH2-Z, или любой R2 и R3 вместе формируют гетероциклическое кольцо;R 3 of formula (VI) is independently selected from H, -CF 3 , -C 2 H 5 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkynyl, - CH 2 -Z , or any R 2 and R 3 together form a heterocyclic ring;
каждый Z формулы (VI) независимо выбран из Н, -ОН, F, Cl, -СН3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F или -СН2ОН;each Z of formula (VI) is independently selected from H, -OH, F, Cl, -CH 3 , -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 F or -CH 2 OH;
R4 формулы (VI) независимо выбран из C1-C16 прямого или разветвленного алкила, C1-C16-алкенила, C1-C16-алкинила, С3-С10-циклоалкила. -(CH2)0-6-Z1, -(СН2)0-6-арила и -(CH2)0-6-het, где алкил, цикло алкил и фенил являются незамещенными или замещенными;R 4 of formula (VI) is independently selected from C 1 -C 16 straight or branched alkyl, C 1 -C 16 alkenyl, C 1 -C 16 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl. -(CH 2 ) 0-6 -Z 1 , -(CH 2 ) 0-6 -aryl and -(CH 2 ) 0-6 -het, where alkyl, cycloalkyl and phenyl are unsubstituted or substituted;
R5 формулы (VI) независимо выбран из Н, С1-10-алкила, арила, фенила, С3-7-циклоалкила, -(СН2)0-6-С3-7-циклоалкила, -С1-10-алкил-арила, -(СН2)0-6-С3-7-циклоалкил-(СН2)0-6-фенила, -(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-фенил]2, инданила, -С(О)-С1-10-алкила, -С(O)-(СН2)1-6-С3-7-циклоалкила, -С(O)-(СН2)0-6-фенила, - (СН2)0-6-С(O)-фенила, -(CH2)0-6-het, -C(O)-(CH2)1-6-het, или R5 выбран из остатка аминокислоты, где алкил, циклоалкил, фенил, и арил являются незамещенными или замещенными;R 5 of formula (VI) is independently selected from H, C 1-10 -alkyl, aryl, phenyl, C 3-7 -cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -C 1-10 -alkyl-aryl, -(CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -cycloalkyl-(CH 2 ) 0-6 -phenyl, -(CH 2 ) 0-4 -CH[(CH 2 ) 1-4 - phenyl] 2 , indanyl, -C(O)-C 1-10 -alkyl, -C(O)-(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -C(O)-(CH 2 ) 0-6 -phenyl, - (CH 2 ) 0-6 -C(O)-phenyl, -(CH 2 ) 0-6 -het, -C(O)-(CH 2 ) 1-6 -het, or R 5 is selected from an amino acid residue where alkyl, cycloalkyl, phenyl, and aryl are unsubstituted or substituted;
Z1 формулы (VI) независимо выбран из -N(R10)-C(O)-C1-10-алкила, -N(R10)-С(О)-(СН2)0-6-С3-7-циклоалкила, -N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-фенила, -N(R10)-C(О)(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R11)(R12), -С(О)-О-С1-10-алкила, -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-циклоалкила, -С(О)-О-(СН2)0-6-фенила, -C(O)-O-(CH2)1-6-het, -O-C(O)-C1-10-алкила, -O-С(O)-(СН2)1-6-С3-7-циклоалкила, -О-С(О)-(СН2)0-6-фенила, - O-C(O)-(CH2)1-6-het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;Z 1 of formula (VI) is independently selected from -N(R 10 )-C(O)-C 1-10 -alkyl, -N(R 10 )-C(O)-(CH 2 ) 0-6 -C 3 -7 -cycloalkyl, -N(R 10 )-C(O)-(CH 2 ) 0-6 -phenyl, -N(R 10 )-C(O)(CH 2 ) 1-6 -het, -C (O)-N(R 11 )(R 12 ), -C(O)-O-C 1-10 -alkyl, -C(O)-O-(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 - cycloalkyl, -C(O)-O-(CH 2 ) 0-6 -phenyl, -C(O)-O-(CH 2 ) 1-6 -het, -OC(O)-C 1-10 -alkyl , -O-C(O)-(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -O-C(O)-(CH 2 ) 0-6 -phenyl, - OC(O)-(CH 2 ) 1-6 -het, where alkyl, cycloalkyl and phenyl are unsubstituted or substituted;
het формулы (VI) независимо выбран из 5-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 8-12 членной системы конденсированного кольца, содержащей по меньшей мере одно 5-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероциклическое кольцо или система конденсированного кольца которого является незамещенным или замещенным по атому углерода или азота;het of formula (VI) is independently selected from a 5-7 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S, or an 8-12 membered fused ring system containing at least one 5-7 membered heterocyclic ring, containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, the heterocyclic ring or fused ring system of which is unsubstituted or substituted at a carbon or nitrogen atom;
R10 формулы (VI) выбран из Н, -СН3, -CF3, -СН2ОН, или -CH2Cl;R 10 of formula (VI) is selected from H, -CH 3 , -CF 3 , -CH 2 OH, or -CH 2 Cl;
R11 и R12 формулы (VI) независимо выбраны из Н, C1-4-алкила, С3-7-циклоалкила, -(СН2)1-6-С3-7-циклоалкила, (СН2)0-6-фенила, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными; или R11 и R12 вместе с азотом формируют het, иR 11 and R 12 of formula (VI) are independently selected from H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, -(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, (CH 2 ) 0- 6 -phenyl, where alkyl, cycloalkyl and phenyl are unsubstituted or substituted; or R 11 and R 12 together with nitrogen form het, and
U формулы (VI) представляет собой, независимо, как показано в формуле (VII):U of formula (VI) is, independently, as shown in formula (VII):
где:Where:
каждое n формулы (VII) независимо выбрано из 0-5;each n of formula (VII) is independently selected from 0-5;
X формулы (VII) выбран из группы -СН и N;X of formula (VII) is selected from the group -CH and N;
Ra и Rb, формулы (VII) независимо выбраны из группы атомов О, S или N, или C0-8-алкила, где один или более атомов углерода в цепи алкила необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S или N, и, где каждый алкил является, независимо, либо незамещенным, либо замещенным;R a and R b , formula (VII) are independently selected from the group of O, S or N, or C 0-8 -alkyl atoms, wherein one or more carbon atoms in the alkyl chain are optionally replaced by a heteroatom selected from O, S or N, and, wherein each alkyl is, independently, either unsubstituted or substituted;
Rd формулы (VII) выбран из группы Re-Q-(Rf)p(Rg)q, и Ar1-D-Ar2;R d of formula (VII) is selected from the group Re-Q-(R f ) p (R g ) q , and Ar 1 -D-Ar 2 ;
Rc формулы (VII) выбран из группы Н, или любой Rc и Rd вместе формируют циклоалкил или het; где, если Rc и Rd формируют циклоалкил или net, R5 прикреплен к сформированному кольцу к атому С или N;R c of formula (VII) is selected from the group H, or any R c and R d together form cycloalkyl or het; where, if R c and R d form a cycloalkyl or net, R 5 is attached to the formed ring to a C or N atom;
р и q формулы (VII) независимо выбраны из 0 или 1;p and q of formula (VII) are independently selected from 0 or 1;
Re формулы (VII) выбран из группы С1-8-алкил и алкилиден, а каждый Re является либо незамещенным, либо замещенным; Q выбран из группы N, О, S, S(O) и S(O)2;R e of formula (VII) is selected from the group C 1-8 -alkyl and alkylidene, and each R e is either unsubstituted or substituted; Q is selected from the group N, O, S, S(O) and S(O) 2 ;
Ar1 и Ar2 Формулы (VII) независимо выбраны из группы замещенного или незамещенного арила и het;Ar 1 and Ar 2 of Formula (VII) are independently selected from the group of substituted or unsubstituted aryl and het;
Rf и Rg формулы (VII) независимо выбраны из Н, -C1-10-алкила, С1-10-алкиларила, -ОН, -О-С1-10-алкила, - (СН2)0-6-С3-7-циклоалкила, -O-(CH2)0-6-арила, фенила, арила, фенил -фенила, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(O)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14, -NR13-S(O)2-R14, -S-Ct-10-алкила, арил-С1-4-алкила или het-С1-4-алкила, где алкил, циклоалкил, het и арил являются незамещенными или замещенными, -SO2-С1-2-алкил, -SO2-С1-2-алкилфенил, -O-C1-4-алкил, или любой Rg и Rf вместе формируют кольцо, выбранное из het или арила;R f and R g of formula (VII) are independently selected from H, -C 1-10 -alkyl, C 1-10 -alkylaryl, -OH, -O-C 1-10 -alkyl, - (CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -O-(CH 2 ) 0-6 -aryl, phenyl, aryl, phenyl-phenyl, -(CH 2 ) 1-6 -het, -O-(CH 2 ) 1-6 -het, -OR 13 , -C(O)-R 13 , -C(O)-N(R 13 )(R 14 ), -N(R 13 )(R 14 ), -SR 13 , -S( O)-R 13 , -S(O) 2 -R 13 , -S(O) 2 -NR 13 R 14 , -NR 13 -S(O) 2 -R 14 , -SC t-10 -alkyl, aryl -C 1-4 -alkyl or het-C 1-4 -alkyl, where alkyl, cycloalkyl, het and aryl are unsubstituted or substituted, -SO 2 -C 1-2 -alkyl, -SO 2 -C 1-2 - alkylphenyl, -OC 1-4 -alkyl, or any R g and R f together form a ring selected from het or aryl;
D Формулы (VII) выбран из группы -СО-, -С(O)-С1-7-алкилена или арилена, -CF2-, -О-, -S(O)r где r представляет собой 0-2, 1,3-диоксалан, или С1-7-алкил-ОН; где алкил, алкилен или арилен являются незамещенными или замещенными с одним или более галогенами, ОН, -О-С1-6-алкилом, -S-C1-6-алкилом или -CF3; или каждый D независимо выбран из N(Rh);D of Formula (VII) is selected from the group -CO-, -C(O)-C 1-7 -alkylene or arylene, -CF 2 -, -O-, -S(O) r where r is 0-2, 1,3-dioxalane, or C 1-7 -alkyl-OH; where alkyl, alkylene or arylene is unsubstituted or substituted with one or more halogens, OH, -O-C1-6-alkyl, -SC 1-6 -alkyl or -CF 3 ; or each D is independently selected from N(R h );
Rh выбран из группы Н, незамещенного или замещенного C1-7-алкила, арила, незамещенного или замещенного -O-(С1-7-циклоалкила), -С(O)-С1-10-алкила, -С(O)-С1-10-алкил-арила, -C-O-C01-10-алкила, -С-О-С0-10-алкил-арила, -SO2-C1-10-алкила или -SO2-(C0-10-алкиларила);R h is selected from the group H, unsubstituted or substituted C 1-7 -alkyl, aryl, unsubstituted or substituted -O-(C 1-7 -cycloalkyl), -C(O)-C 1-10 -alkyl, -C( O)-C 1-10 -alkyl-aryl, -COC 01-10 -alkyl, -C-O-C 0-10 -alkyl-aryl, -SO 2 -C 1-10 -alkyl or -SO 2 -( C 0-10 -alkylaryl);
R6, R7, R8 и R9 формулы (VII) независимо выбраны из группы Н, -С1-10-алкила, -С1-10-алкокси, арил-C1-10- алкокси, -ОН, -О-С1-10-алкила, -(СН2)0-6-С3-7-циклоалкила, -O-(СН2)0-6-арила, фенила, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(O)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14 или -NR13-S(O)2-R14; где каждый алкил, циклоалкил и арил является незамещенным или замещенным; и любой R6, R7, R8 и R9 необязательно вместе формируют систему кольца;R 6 , R 7 , R 8 and R 9 of formula (VII) are independently selected from the group H, -C 1-10 -alkyl, -C 1-10 -alkoxy, aryl-C 1-10 -alkoxy, -OH, - O-C 1-10 -alkyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -O-(CH 2 ) 0-6 -aryl, phenyl, -(CH 2 ) 1-6 -het , -O-(CH 2 ) 1-6 -het, -OR 13 , -C(O)-R 13 , -C(O)-N(R 13 )(R 14 ), -N(R 13 )( R 14 ), -SR 13 , -S(O)-R 13 , -S(O) 2 -R 13 , -S(O) 2 -NR 13 R 14 or -NR 13 -S(O) 2 -R 14 ; wherein each alkyl, cycloalkyl and aryl is unsubstituted or substituted; and any R 6 , R 7 , R 8 and R 9 optionally together form a ring system;
R13 и R14 Формулы (VII) независимо выбраны из группы Н, С1-10-алкил, -(СН2)0-6-С3-7-циклоалкил, -(СН2)0-6- (СН)0-1-(арил)1-2, -С(О)-С1-10-алкил, -C(О)-(CH2)1-6-С3-7-циклоалкил, -С(О)-О-(СН2)0-6-арил, - С(О)-(СН2)0-6-О-флуоренил, -С(О)-NH-(СН2)0-6-арил, -С(О)-(СН2)0-6-арил, -C(O)-(CH2)0-6-het, - С(S)-С1-10-алкил, -С(S)-(СН2)1-6-С3-7-циклоалкил, -С(S)-О-(СН2)0-6-арил, -C(S)-(CH2)0-6-O-флуоренил, -C(S)-NH-(CH2)0-6-арил, -С(S)-(СН2)0-6-арил, или -C(S)-(CH2)1-6-het, где каждый алкил, циклоалкил, и арил является незамещенным или замещенным: или любой R13 и R14 вместе с атомом азота формируют het;R 13 and R 14 Formulas (VII) are independently selected from the group H, C 1-10 -alkyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-6 - (CH) 0-1 -(aryl) 1-2 , -C(O)-C 1-10 -alkyl, -C(O)-(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -C(O) -O-(CH 2 ) 0-6 -aryl, - C(O)-(CH 2 ) 0-6 -O-fluorenyl, -C(O)-NH-(CH 2 ) 0-6 -aryl, - C(O)-(CH 2 ) 0-6 -aryl, -C(O)-(CH 2 ) 0-6 -het, - C(S)-C 1-10 -alkyl, -C(S)- (CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -C(S)-O-(CH 2 ) 0-6 -aryl, -C(S)-(CH 2 ) 0-6 -O-fluorenyl , -C(S)-NH-(CH 2 ) 0-6 -aryl, -C(S)-(CH 2 ) 0-6 -aryl, or -C(S)-(CH 2 ) 1-6 - het, where each alkyl, cycloalkyl, and aryl is unsubstituted or substituted: or any R 13 and R 14 together with a nitrogen atom form het;
где заместители алкила в R13 и R14 Формулы (VII) являются незамещенными или замещенными и когда замещены, замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-10-алкила, галогена, ОН,- О-С1-6-алкила, -S-С1-6-алкила и -CF3; и замещенный фенил или арил в R13 и R14 замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, азота, -CN, -O-С(O)-С1-4-алкила, и -С(O)-O-С1-4-арила; или их фармацевтически приемлемой солью или гидратом.wherein the alkyl substituents in R 13 and R 14 of Formula (VII) are unsubstituted or substituted and when substituted, are substituted with one or more substituents selected from C 1-10 -alkyl, halogen, OH, - O-C 1-6 -alkyl, -S-C 1-6 -alkyl and -CF 3 ; and the substituted phenyl or aryl in R 13 and R 14 is substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, nitrogen, -CN, -O-C(O)- C 1-4 -alkyl, and -C(O)-O-C 1-4 -aryl; or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
[0068] В определенных вариантах воплощения соединение дополнительно содержит независимо выбранную вторую ILM, присоединенную к ILM Формулы (VI), или ее неприродный миметик посредством по меньшей мере одной дополнительной независимо выбранной линкерной группы. В одном из вариантов воплощения второй ILM представляет собой производное Формулы (VI) или его неприродный миметик. В определенном варианте воплощения по меньшей мере одна дополнительная независимо выбранная линкерная группа содержит две дополнительные независимо выбранные линкерные группы, химически связывающие ILM и второй ILM. В одном из вариантов воплощения по меньшей мере одна дополнительная линкерная группа для ILM формулы (VI) или ее неприродного миметика химически связывает группы, выбранные из R4 и R5. Например, ILM формулы (VI) и второй ILM формулы (VI) или их неприродный миметик могут быть связаны, как показано ниже:[0068] In certain embodiments, the compound further comprises an independently selected second ILM attached to the ILM of Formula (VI), or a non-natural mimetic thereof, via at least one additional independently selected linker group. In one embodiment, the second ILM is a derivative of Formula (VI) or a non-natural mimetic thereof. In a certain embodiment, the at least one additional independently selected linker group comprises two additional independently selected linker groups that chemically link the ILM and the second ILM. In one embodiment, at least one additional linker group for the ILM of formula (VI) or a non-natural mimetic thereof chemically links groups selected from R 4 and R 5 . For example, an ILM of formula (VI) and a second ILM of formula (VI) or a non-natural mimetic thereof may be related as follows:
[0069] В определенных вариантах воплощения ILM, по меньшей мере одна дополнительная независимо выбранная линкерная группа L и вторая ILM имеют структуру, выбранную из группы, состоящей из:[0069] In certain embodiments of the ILM, at least one additional independently selected linker group L and the second ILM have a structure selected from the group consisting of:
которые являются производными антагонистов IAP, описанных в публикации WO №2008/014236.which are derivatives of the IAP antagonists described in WO publication No. 2008/014236.
[0070] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (VIII), которая основана на лигандах LAP, описанных в Ndubaku, С, et al. Антагонизм белков c-IAP и XIAP необходим для эффективной индукции гибели клеток низко молекулярными антагонистами LAP, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009) или его неприродным миметиком:[0070] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formula (VIII), which is based on the LAP ligands described in Ndubaku, C, et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for effective induction of cell death by small molecule LAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009) or its non-natural mimetic:
где каждый из А1 и А2 формулы (VIII) независимо выбран из необязательно замещенных моноциклических конденсированных колец, арилов и гетероарилов; а такжеwherein each of A1 and A2 of formula (VIII) is independently selected from optionally substituted monocyclic fused rings, aryls and heteroaryls; and
R формулы (VIII) выбран из Н или Me.R of formula (VIII) is selected from H or Me.
[0071] В конкретном варианте воплощения линкерная группа L прикреплена к А1 формулы (VIII). В другом варианте воплощения линкерная группа L прикреплена к А2 формулы (VIII).[0071] In a particular embodiment, the linker group L is attached to A1 of formula (VIII). In another embodiment, the linker group L is attached to A2 of formula (VIII).
[0072] В конкретном варианте воплощения ILM выбран из группы, состоящей из[0072] In a particular embodiment, the ILM is selected from the group consisting of
[0073] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (IX), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:[0073] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (IX), which is derived from the chemotypes specified in Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) or its non-natural mimetic:
где R1 выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила и, наиболее предпочтительно, из изопропила, трет-бутил а, циклогексила и тетрагидропиранила, a R2 формулы (IX) выбран из -OPh или Н.where R 1 is selected from alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl and, most preferably, from isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl and tetrahydropyranyl, and R 2 of formula (IX) is selected from -OPh or H.
[0074] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (X), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:[0074] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (X), which is derived from the chemotypes specified in Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) or its non-natural mimetic:
где:Where:
R1 формулы (X) выбран из Н, -СН2ОН, --СН2СН2ОН, --CH2NH2, --CH2CH2NH2; X формулы (X) выбран из S или СН2;R 1 of formula (X) is selected from H, -CH 2 OH, --CH 2 CH 2 OH, --CH 2 NH 2 , --CH 2 CH 2 NH 2 ; X of formula (X) is selected from S or CH 2 ;
R2 формулы (X) выбран из:R 2 of formula (X) is selected from:
R3 и R4 формулы (X) независимо выбраны из Н или MeR 3 and R 4 of formula (X) are independently selected from H or Me
[0075] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XI), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:[0075] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XI), which is derived from the chemotypes specified in Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) or its non-natural mimetic:
где R1 формулы (XI) выбран из Н или Me, и R2 формулы (XI) выбран из Н илиwhere R 1 of formula (XI) is selected from H or Me, and R 2 of formula (XI) is selected from H or
[0076] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XII), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:[0076] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formula (XII), which is derived from the chemotypes specified in Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) or its non-natural mimetic:
где:Where:
R1 формулы (XII) выбран из:R 1 of formula (XII) is selected from:
и And
R2 формулы (XII) выбран из:R 2 of formula (XII) is selected from:
[0077] В любом из описанных в данном документе соединений фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 IAP выбран из группы, состоящей из: [0077] In any of the compounds described herein, the E3 ubiquitin ligase IAP binding moiety is selected from the group consisting of:
иAnd
[0078] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XIII), которая основана на лигандах обобщенных в Ftygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review. Expert Gpin. Ther. Pat, 20 (2), 251-67 (2010) или его неприродного миметика:[0078] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formula (XIII), which is based on the ligands summarized in Ftygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review. Expert Gpin. Ther. Pat, 20(2), 251-67 (2010) or its non-natural mimetic:
где:Where:
Z формулы (XIII) отсутствует или О;Z of formula (XIII) is absent or O;
R1 формулы (XIII) выбран из:R 1 of formula (XIII) is selected from:
R10 в выбран из Н, алкила, или арила;R 10 V selected from H, alkyl, or aryl;
X выбран из СН2 и О; иX is selected from CH 2 and O; And
представляет собой азотсодержащий гетероарил. is a nitrogen-containing heteroaryl.
[0079] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XIV), которая основана на лигандах IAP обобщенных в Ftygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat, 20 (2), 251-67 (2010) или его неприродного миметика:[0079] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formula (XIV), which is based on the IAP ligands summarized in Ftygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat, 20(2), 251-67 (2010) or its non-natural mimetic:
где:Where:
Z формулы (XIV) отсутствует или О;Z of formula (XIV) is absent or O;
R3 и R4 формулы (XIV) независимо выбраны из Н или Me;R 3 and R 4 of formula (XIV) are independently selected from H or Me;
R1 формулы (XIV) выбран из:R1 of formula (XIV) is selected from:
R10 в выбран из Н, алкила, или арила;R 10 V selected from H, alkyl, or aryl;
X в выбран из СН2 и О; иX in selected from CH 2 and O; And
в или представляет собой азотсодержащий гетероарил. V or is a nitrogen-containing heteroaryl.
[0080] В любом из описанных в данном документе соединений ILM выбран из группы, состоящей из:[0080] In any of the connections described herein, the ILM is selected from the group consisting of:
и And
которые являются производными лигандов, раскрытых в публикации патента США №2008/0269140 и патента США №7244851.which are derivatives of the ligands disclosed in US Patent Publication No. 2008/0269140 and US Patent No. 7244851.
[0081] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XV), которая была производной лиганда IAP, описанного в публикации WO №2008/128171, или его неприродного миметика:[0081] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XV), which was derived from the IAP ligand described in WO publication No. 2008/128171, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
Z формулы (XV) отсутствует или О;Z of formula (XV) is absent or O;
R1 формулы (XV) выбран из:R 1 of formula (XV) is selected from:
R10 в выбран из Н, алкила, или арила;R 10 V selected from H, alkyl, or aryl;
X в выбран из СН2 и О; иX in selected from CH 2 and O; And
в или представляет собой азотсодержащий гетероарил; и V or is a nitrogen-containing heteroaryl; And
R2 формулы (XV) выбран из Н, алкила или ацила;R 2 of formula (XV) is selected from H, alkyl or acyl;
[0082] В конкретном варианте воплощения ILM имеет следующую структуру:[0082] In a specific embodiment, the ILM has the following structure:
[0083] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XVI), которая основана на лиганде IAP, описанном в публикации WO №2006/069063, или его неприродного миметика:[0083] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XVI), which is based on the IAP ligand described in WO publication No. 2006/069063, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
R2 формулы (XVI) выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; более предпочтительно, из изопропила, трет-бутила, циклогексила и тетрагидропиранила, наиболее предпочтительно из циклогексила;R 2 of formula (XVI) is selected from alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl; more preferably isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl and tetrahydropyranyl, most preferably cyclohexyl;
формулы (XVI) представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий гетероарил; более предпочтительно, 5-членный азотсодержащий гетероарил, и наиболее предпочтительно тиазол; и Ar формулы (XVI) представляет собой арил или гетероарил. formula (XVI) is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl; more preferably a 5-membered nitrogen heteroaryl, and most preferably a thiazole; and Ar of formula (XVI) is aryl or heteroaryl.
[0084] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XVII), которая основана на лигандах IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) или его неприродного миметика:[0084] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XVII), which is based on the IAP ligands described in Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) or its non-natural mimetic:
где:Where:
R1 формулы (XVII) выбран из группы галогена (например, фтор), циано,R 1 of formula (XVII) is selected from the group of halogen (for example, fluorine), cyano,
X формулы (XVII) выбран из группы О или СН2.X of formula (XVII) is selected from the group O or CH 2 .
[0085] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XVIII), которая основана на лигандах IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) или его неприродного миметика:[0085] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XVIII), which is based on the IAP ligands described in Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) or its non-natural mimetic:
где R формулы (XVIII) выбран из алкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила или галогена (в переменном положении замещения).where R of formula (XVIII) is selected from alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl or halogen (in variable substitution position).
[0086] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XIX), которая основана на лигандах IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) или его неприродного миметика:[0086] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XIX), which is based on the IAP ligands described in Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) or its non-natural mimetic:
Где представляет собой 6-членный азотсодержащий гетероарил.Where is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl.
[0087] В определенном варианте воплощения ILM композиции выбран из группы, состоящей из:[0087] In a certain embodiment, the ILM of the composition is selected from the group consisting of:
[0088] В определенных вариантах воплощения ILM композиции выбран из группы, состоящей из:[0088] In certain embodiments, the ILM of the composition is selected from the group consisting of:
и And
[0089] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XX), которая основана на лигандах IAP, описанных в публикации WO №2007/101347, или его неприродного миметика:[0089] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XX), which is based on the IAP ligands described in WO publication No. 2007/101347, or a non-natural mimetic thereof:
где X формулы (XX) выбран из СН2, О, NH или S.where X of formula (XX) is selected from CH 2 , O, NH or S.
[0090] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XXI), которая основана на лигандах IAP, описанных в патенте США №7345081 и патенте США №7419975 или его неприродного миметика:[0090] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XXI), which is based on the IAP ligands described in US Pat. No. 7,345,081 and US Pat. No. 7,419,975 or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
R2 формулы (XXI) выбран из: R 2 of formula (XXI) is selected from:
R5 формулы (XXI) выбран из иR 5 of formula (XXI) is selected from And
W формулы (XXI) выбран из СН или N; иW of formula (XXI) is selected from CH or N; And
R6 в и представляют собой независимо моно- или бициклический конденсированный арил или гетероарил.R 6 in And are independently mono- or bicyclic fused aryl or heteroaryl.
[0091] В определенных вариантах воплощения ILM соединения выбран из группы, состоящей из:[0091] In certain embodiments, the connection ILM is selected from the group consisting of:
[0092] В определенных вариантах воплощения ILM соединения выбран из группы, состоящей из:[0092] In certain embodiments, the connection ILM is selected from the group consisting of:
и And
которые описаны в публикации WO №2009/060292, патенте США №7517906, публикации WO №2008/134679, публикации WO №2007/130626 и публикации WO №2008/128121.which are described in WO Publication No. 2009/060292, US Patent No. 7517906, WO Publication No. 2008/134679, WO Publication No. 2007/130626, and WO Publication No. 2008/128121.
[0093] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXII) или (XXIII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2015/006524 и Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015) или его неприродного миметика:[0093] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XXII) or (XXIII), which are derivatives of the IAP ligands described in WO publication No. 2015/006524 and Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015) or its non-natural mimetic:
или or
где:Where:
R1 формулы (XXII) или (XXIII) представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный арил;R 1 of formula (XXII) or (XXIII) is optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl, or optionally substituted aryl;
R2 формулы (XXII) или (XXIII) представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный арил; или в качестве альтернативы, R1 и R2 формулы (XXII) или (XXIII) представляют собой независимо необязательно замещенный тиоалкил, где заместители, прикрепленные к атому S тиоалкила, представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH2)vCOR20, CH2CHR21COR22 или -CH2R23; где:R 2 of formula (XXII) or (XXIII) is optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl, or optionally substituted aryl; or alternatively, R 1 and R 2 of formula (XXII) or (XXIII) are independently optionally substituted thioalkyl, wherein the substituents attached to the S atom of the thioalkyl are optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted heterocyclyl, - (CH 2 ) v COR 20 , CH 2 CHR 21 COR 22 or -CH 2 R 23 ; Where:
v представляет собой целое число от 1-3;v is an integer from 1-3;
R20 и R22 в -(CH2)vCOR20 и -CH2R23 независимо выбраны из ОН, NR24R25 или OR26;R 20 and R 22 in -(CH 2 ) v COR 20 and -CH 2 R 23 are independently selected from OH, NR 24 R 25 or OR 26 ;
R21 в -CH2CHR21COR2 выбран из группы NR24R25;R 21 in -CH 2 CHR 21 COR 2 selected from the group NR 24 R 25 ;
R23 в -CH2R23 выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;R 23 in -CH 2 R 23 is selected from optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, where optional substituents include alkyl and halogen;
R24 в NR24R25 выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;R 24 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen or optionally substituted alkyl;
R25 в NR24R25 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН2(OCH2CH2O)mCH3 или полиаминной цепи, такой как спермин или спермидин;R 25 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, -CH 2 (OCH 2 CH 2 O) m CH 3 or a polyamine chain such as spermine or spermidine ;
R26 в OR26 выбран из необязательно замещенного алкила, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH2; иR 26 in OR 26 is selected from optionally substituted alkyl, wherein the optional substituents are OH, halogen or NH 2 ; And
m представляет собой целое число от 1-8;m is an integer from 1-8;
R3 и R4 формулы (XXII) или (XXIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;R 3 and R 4 of formula (XXII) or (XXIII) are independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted arylalkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroarylalkyl or optionally substituted heterocycloalkyl, where the substituents are alkyl, halogen or OH;
R5, R6, R7 и R8 формулы (XXII) или (XXIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила; иR 5 , R 6 , R 7 and R 8 of formula (XXII) or (XXIII) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl; And
X выбран из связи или химической линкерной группы, и/или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера.X is selected from a bond or chemical linker group, and/or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
[0094] В определенных вариантах воплощения X представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из:[0094] In certain embodiments, X is a bond or is selected from the group consisting of:
где "*" представляет собой точку присоединения РТМ, L или ULM, например, ILM.where "*" represents the attachment point of a PTM, L, or ULM, such as an ILM.
[0095] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXIV) или (XXVI), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2015/006524 и Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med Chem. 58(3), 1556-62 (2015) или его неприродного миметика, а химический линкер линкерной группы L как показано:[0095] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XXIV) or (XXVI), which are derivatives of the IAP ligands described in WO publication No. 2015/006524 and Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med Chem. 58(3), 1556-62 (2015) or its non-natural mimetic, and the chemical linker of the linker group L is as shown:
или or
где: Where:
R1 формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;R 1 of formula (XXIV), (XXV) or (XXVI) is selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted aryl;
R2 формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;R 2 of formula (XXIV), (XXV) or (XXVI) is selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted aryl;
или в качестве альтернативы,or alternatively,
R1 и R2 формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) независимо выбраны из необязательно замещенного тиоалкила, где заместители, прикрепленные к атому S тиоалкила, представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 или -CH2R23, где:R 1 and R 2 of formula (XXIV), (XXV) or (XXVI) are independently selected from optionally substituted thioalkyl, wherein the substituents attached to the S atom of the thioalkyl are optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted heterocyclyl, -( CH 2 ) v COR 20 , -CH 2 CHR 21 COR 22 or -CH 2 R 23 , where:
v представляет собой целое число от 1-3;v is an integer from 1-3;
R20 и R22 в -(CH2)vCOR20 и -CH2R23 независимо выбраны из ОН, NR24R25 или OR26;R 20 and R 22 in -(CH 2 ) v COR 20 and -CH 2 R 23 are independently selected from OH, NR 24 R 25 or OR 26 ;
R21 в -CH2CHR21COR2 выбран из NR24R25;R 21 in -CH 2 CHR 21 COR 2 selected from NR 24 R 25 ;
R23 в -CH2R23 выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;R 23 in -CH 2 R 23 is selected from optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, where optional substituents include alkyl and halogen;
R24 в NR24R25 выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;R 24 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen or optionally substituted alkyl;
R25 в NR24R25 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН2(OCH2CH2O)mCH3 или полиаминной цепи, такой как спермин или спермидин;R 25 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, -CH 2 (OCH 2 CH 2 O) m CH 3 or a polyamine chain such as spermine or spermidine ;
R26 в OR26 выбран из необязательно замещенного алкила, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH2; иR 26 in OR 26 is selected from optionally substituted alkyl, wherein the optional substituents are OH, halogen or NH 2 ; And
m представляет собой целое число от 1-8;m is an integer from 1-8;
R3 и R4 формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) представляют собой независимо необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;R 3 and R 4 of formula (XXIV), (XXV) or (XXVI) are independently optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted arylalkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroarylalkyl or optionally substituted heterocycloalkyl, where the substituents are alkyl, halogen or OH;
R5, R6, R7 и R8 формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) представляют собой независимо водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; и/или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of formula (XXIV), (XXV) or (XXVI) are independently hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl; and/or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
[0096] В конкретном варианте воплощения ILM в соответствии с формулами (XXII) до (XXVI):[0096] In a specific embodiment of the ILM in accordance with formulas (XXII) to (XXVI):
R7 и R8 выбраны из Н или Me;R 7 and R 8 are selected from H or Me;
R5 и R6 выбраны из группы, содержащей:R 5 and R 6 are selected from the group consisting of:
R3 и R4 выбраны из группы, содержащей:R 3 and R 4 are selected from the group containing:
[0097] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXVII) или (XXVIII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/055461 и Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014) или его неприродного миметика:[0097] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XXVII) or (XXVIII), which are derivatives of the IAP ligands described in WO publication No. 2014/055461 and Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014) or its non-natural mimetic:
и And
где:Where:
R35 представляет собой 1-2 заместителя, выбранные из алкила, галогена, алкокси, циано и галогеналкокси;R 35 represents 1-2 substituents selected from alkyl, halogen, alkoxy, cyano and haloalkoxy;
R1 формулы (XXVII) и (XXVIII) выбран из Н или необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;R 1 of formula (XXVII) and (XXVIII) is selected from H or optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted aryl;
R2 формулы (XXVII) и (XXVIII) выбран из Н или необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила; или в качестве альтернативы,R 2 of formula (XXVII) and (XXVIII) is selected from H or optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl or optionally substituted aryl; or alternatively,
R1 и R2 формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного тиоалкила -CR60R61SR70, где R60 и R61 выбраны из Н или метила, и R70 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного гетероциклила, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 или -CH2R23, где:R 1 and R 2 of formula (XXVII) and (XXVIII) are independently selected from optionally substituted thioalkyl -CR 60 R 61 SR 70 , where R 60 and R 61 are selected from H or methyl, and R 70 is selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted heterocyclyl, -(CH 2 ) v COR 20 , -CH 2 CHR 21 COR 22 or -CH 2 R 23 , where:
v представляет собой целое число от 1-3;v is an integer from 1-3;
R20 и R22 в -(CH2)vCOR20 и -CH2CHR21COR22 независимо выбраны из ОН, NR24R25 или OR26;R 20 and R 22 in -(CH 2 ) v COR 20 and -CH 2 CHR 21 COR 22 are independently selected from OH, NR 24 R 25 or OR 26 ;
R21 в -CH2CHR21COR22 выбран из NR24R25;R 21 in -CH 2 CHR 21 COR 22 selected from NR 24 R 25 ;
R23 в -CH2R23 выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;R 23 in -CH 2 R 23 is selected from optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, where optional substituents include alkyl and halogen;
R24 в NR24R25 выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;R 24 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen or optionally substituted alkyl;
R25 в NR24R25 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН2СН2(ОСН2СН2)mCH3 или полиаминной цепи - R 25 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, -CH 2 CH 2 (OCH 2 CH 2 ) m CH 3 or polyamine chain -
такой как спермин или спермидин; such as spermine or spermidine;
где δ=0-2, ψ=1-3, where δ=0-2, ψ=1-3,
R26 в OR26 представляет собой необязательно замещенный алкил, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH2; аR 26 in OR 26 is optionally substituted alkyl, wherein the optional substituents are OH, halogen or NH 2 ; A
m представляет собой целое число от 1-8,m represents an integer from 1-8,
R3 и R4 формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;R 3 and R 4 of formula (XXVII) and (XXVIII) are independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted arylalkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroarylalkyl or optionally substituted heterocycloalkyl, where the substituents are alkyl, halogen or OH;
R5, R6, R7 и R8 формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of formula (XXVII) and (XXVIII) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl;
R31 формул (XXVII) и (XXVIII) выбран из алкила, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила необязательно дополнительно замещенного, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из:R31 of formulas (XXVII) and (XXVIII) is selected from alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or optionally further substituted heteroarylalkyl, preferably selected from the group consisting of:
X формул (XXVII) и (XXVIII) выбран из -(CR81R82)m-, необязательно замещенного гетероарила или гетероциклила,X of formulas (XXVII) and (XXVIII) is selected from -(CR 81 R 82 ) m -, optionally substituted heteroaryl or heterocyclyl,
Z формул (XXVII) выбран из С=O, -О-, -NR, -CONH-, -NHCO- или может отсутствовать;Z of formulas (XXVII) is selected from C=O, -O-, -NR, -CONH-, -NHCO- or may be absent;
R81 и R82 в -(CR81R82)m- независимо выбраны из водорода, галогена, алкила или циклоалкила, или R81 и R82 могут быть взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;R 81 and R 82 in -(CR 81 R 82 ) m are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl or cycloalkyl, or R 81 and R 82 can be taken together to form a carbocyclic ring;
R10 и R11 в независимо выбраны из водорода, галогена или алкила;R 10 and R 11 in independently selected from hydrogen, halogen or alkyl;
R12, R13, R14, R15 и R16 в R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 in
и независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила или OR17; And independently selected from hydrogen, halogen or optionally substituted alkyl or OR 17 ;
R17 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 17 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl;
m и n в -(CR21R22)m- и представляют собой независимо О, 1,2,3 или 4;m and n in -(CR 21 R 22 ) m - and are independently O, 1,2,3 or 4;
о и р в представляют собой независимо 0,1,2 или 3;o and r in are independently 0,1,2 or 3;
q и t в q and t in
представляют собой независимо 0, 1, 2, 3 или 4;are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
г в представляет собой 0 или 1;g in represents 0 or 1;
и/или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера.and/or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
[0098] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXIX), (XXX), (XXXI) или (XXXII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/055461 и Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014) или его неприродного миметика, а химический линкер линкерной группы L как показано:[0098] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XXIX), (XXX), (XXXI) or (XXXII), which are derivatives of the IAP ligands described in WO publication No. 2014/055461 and Kim, KS , Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014) or its non-natural mimetic, and the chemical linker of the linker group L is as shown:
и And
где:Where:
R2 формул от (XXIX) до (XXXII) выбран из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила; или в качестве альтернативы;R 2 of formulas (XXIX) to (XXXII) is selected from H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl, or optionally substituted aryl; or alternatively;
R1 и R2 формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из Н, необязательно замещенного тиоалкила -CR60R61SR70 где R60 и R61 выбраны из Н или метила, и R70 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 или -CH2R23; где:R 1 and R 2 of formula (XXVII) and (XXVIII) are independently selected from H, optionally substituted thioalkyl -CR 60 R 61 SR 70 wherein R 60 and R 61 are selected from H or methyl, and R 70 is optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted heterocyclyl, -(CH 2 ) v COR 20 , -CH 2 CHR 21 COR 22 or -CH 2 R 23 ; Where:
v представляет собой целое число от 1-3;v is an integer from 1-3;
R20 и R22 в -(CH2)vCOR20 и -CH2CHR21COR22 независимо выбраны из ОН, NR24R25 или OR26;R 20 and R 22 in -(CH 2 ) v COR 20 and -CH 2 CHR 21 COR 22 are independently selected from OH, NR 24 R 25 or OR 26 ;
R21 в -CH2CHR21COR22 выбран из NR24R25;R 21 in -CH 2 CHR 21 COR 22 selected from NR 24 R 25 ;
R23 в -CH2R23 выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;R 23 in -CH 2 R 23 is selected from optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, where optional substituents include alkyl and halogen;
R24 в NR24R25 выбран из водорода или необязательно замещенного алкила; R 24 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen or optionally substituted alkyl;
R25 в NR24R25 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН2СН2(ОСН2СН2)mCH3 или полиаминной цепи - такой как спермин или спермидин,R 25 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, -CH 2 CH 2 (OCH 2 CH 2 ) m CH 3 or polyamine chain - such as spermine or spermidine,
где δ=0-2, ψ=1-3, where δ=0-2, ψ=1-3,
R26 в OR26 представляет собой необязательно замещенный алкил, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH2;R 26 in OR 26 is optionally substituted alkyl, wherein the optional substituents are OH, halogen or NH 2 ;
m представляет собой целое число от 1-8;m is an integer from 1-8;
R6 и R8 формулы (XXIX) до (XXXII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила; иR 6 and R 8 of formula (XXIX) to (XXXII) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl; And
R31 формул (XXIX) до (XXXII) выбран из алкила, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила необязательно дополнительно замещенного, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из:R 31 of formulas (XXIX) to (XXXII) is selected from alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or optionally further substituted heteroarylalkyl, preferably selected from the group consisting of:
[0099] В определенных вариантах воплощения ILM соединения представляет собой:[0099] In certain embodiments, the connection ILM is:
[00100] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XXXIII), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/074658 и публикации WO №2013/071035, или его неприродного миметика:[00100] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XXXIII), which is a derivative of the IAP ligands described in WO Publication No. 2014/074658 and WO Publication No. 2013/071035, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
R2 формулы (XXXIII) выбран из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;R 2 of formula (XXXIII) is selected from H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl, or optionally substituted aryl;
R6 и R8 формулы (XXXIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 6 and R 8 of formula (XXXIII) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, or optionally substituted cycloalkyl;
R32 формулы (XXXIII) выбран из (С1-С4 алкилен)-R33, где R33 выбран из водорода, арила, гетероарила или циклоалкила необязательно дополнительно замещенного;R 32 of formula (XXXIII) is selected from (C 1 -C 4 alkylene)-R 33 , where R 33 is selected from hydrogen, aryl, heteroaryl or cycloalkyl, optionally further substituted;
X формулы (XXXIII) выбран из:X formula (XXXIII) selected from:
Z и Z’ формулы (XXXIII) независимо выбраны из:Z and Z' of formula (XXXIII) are independently selected from:
где каждый отображает точку присоединения к соединению, a Z и Z’ where is everyone displays the connection attachment point, a Z and Z'
оба не могут быть в любом заданном соединении;both can't be in any given connection;
Y формулы (XXXIII) выбран из:Y of formula (XXXIII) is selected from:
и And
где Z и Z’ формулы (XXXIII) являются одинаковыми и Zwhere Z and Z’ of formula (XXXIII) are the same and Z
представляет собой где каждый отображает точку присоединения к соединению, X выбран из:represents where is everyone displays the connection attachment point, X selected from:
и And
и And
Y формулы (XXXIII) независимо выбран из:Y of formula (XXXIII) is independently selected from:
и And
где:Where:
отображает точку присоединения к части -С=O соединения; displays the point of attachment to the -C=O part of the connection;
отображает точку присоединения к части -NH соединения; displays the point of attachment to the -NH part of the compound;
отображает первую точку присоединения к Z; displays the first Z attachment point;
отображает вторую точку присоединения к Z; displays the second Z attachment point;
m представляет собой целое число от 0-3;m is an integer from 0-3;
n представляет собой целое число от 1-3;n is an integer from 1-3;
р представляет собой целое число от 0-4; иp is an integer from 0-4; And
А представляет собой -C(O)R3;A represents -C(O)R 3 ;
R3 выбран из -C(O)R3 представляет собой ОН, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 или N(R12)(R13);R 3 is selected from -C(O)R 3 is OH, NHCN, NHSO 2 R 10 , NHOR 11 or N(R 12 )(R 13 );
R10 и F11 в NHSO2R10 и NHOR11 независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного -C1-С4 алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила или гетероциклоалкила;R 10 and F 11 in NHSO 2 R 10 and NHOR 11 are independently selected from hydrogen, optionally substituted by -C 1 -C 4 alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl or heterocycloalkyl;
R12 и R13 в N(R12)(R13) независимо выбраны из водорода, -С1-С4 алкила, -(C1-С4) алкилен)--(С1-С4 алкила) и -(С1-С4 алкилен)-O-(С1-С4 гидроксиалкила), или R12 и R13 взяты вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединяются, чтобы сформировать насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и где насыщенный гетероцикл необязательно замещен метилом.R 12 and R 13 in N(R 12 )(R 13 ) are independently selected from hydrogen, -C 1 -C 4 alkyl, -(C 1 -C 4 ) alkylene)--(C 1 -C 4 alkyl) and - (C 1 -C 4 alkylene)-O-(C 1 -C 4 hydroxyalkyl), or R 12 and R 13 are taken together with the nitrogen atom to which they are usually added to form a saturated heterocyclyl, optionally containing one additional heteroatom selected of N, O and S, and wherein the saturated heterocycle is optionally substituted with methyl.
[00101] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXXIV) или (XXXV), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/047024, или его неприродного миметика:[00101] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XXXIV) or (XXXV), which are derivatives of the IAP ligands described in WO publication No. 2014/047024, or a non-natural mimetic thereof:
или or
где:Where:
X формулы (XXXIV) или (XXXV) отсутствует или группа выбрана из -(CR10R11)m-, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероциклила,X of formula (XXXIV) or (XXXV) is absent or the group is selected from -(CR 10 R 11 ) m -, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heterocyclyl,
Y и Z формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из С=0, -0-, -NR9-, -CONH-, -NHCO- или могут отсутствовать;Y and Z of formula (XXXIV) or (XXXV) are independently selected from C=0, -0-, -NR 9 -, -CONH-, -NHCO- or may be absent;
R1 и R2 формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арила, илиR 1 and R 2 of formula (XXXIV) or (XXXV) are independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted aryl, or
R1 и R2 формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из необязательно замещенного тиоалкила, где заместители, прикрепленные к атому S тиоалкила представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 или -CH2R23;R 1 and R 2 of formula (XXXIV) or (XXXV) are independently selected from optionally substituted thioalkyl, wherein the substituents attached to the S atom of the thioalkyl are optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted heterocyclyl, -(CH 2 ) v COR 20 , -CH 2 CHR 21 COR 22 or -CH 2 R 23 ;
где v представляет собой целое число от 1-3;where v is an integer from 1-3;
R20 и R22 в -(CH2)vCOR20 и -CH2CHR21COR22 независимо выбраны из ОН, NR24R25 или OR26;R 20 and R 22 in -(CH 2 ) v COR 20 and -CH 2 CHR 21 COR 22 are independently selected from OH, NR 24 R 25 or OR 26 ;
R21 в -CH2CHR21COR22 выбран из NR24R25;R 21 in -CH 2 CHR 21 COR 22 selected from NR 24 R 25 ;
R23 в -CH2R23 выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;R 23 in -CH 2 R 23 is selected from optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, where optional substituents include alkyl and halogen;
R24 в NR24R25 выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;R 24 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen or optionally substituted alkyl;
R25 в NR24R25 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН2(ОСН2СН20)mCH3 или полиаминной цепи;R 25 in NR 24 R 25 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted branched alkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, -CH 2 (OCH 2 CH 20 ) m CH 3 or a polyamine chain;
R26 представляет собой необязательно замещенный алкил, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH2;R 26 represents optionally substituted alkyl, where optional substituents are OH, halogen or NH 2 ;
m в -(CR10R11)m- представляет собой целое число от 1-8;m in -(CR 10 R 11 ) m - represents an integer from 1-8;
R3 и R4 формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;R 3 and R 4 of formula (XXXIV) or (XXXV) are independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted arylalkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroarylalkyl or optionally substituted heterocycloalkyl, where the substituents are alkyl, halogen or OH;
R5, R6, R7 и R8 формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of formula (XXXIV) or (XXXV) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl;
R10 и R11 в -(CR10R11)m- независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила;R 10 and R 11 in -(CR 10 R 11 ) m are independently selected from hydrogen, halogen or optionally substituted alkyl;
R12 и R13 в независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила, или R12 и R13 могут быть взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;R 12 and R 13 in independently selected from hydrogen, halogen or optionally substituted alkyl, or R 12 and R 13 can be taken together to form a carbocyclic ring;
R14, R15, R16, R17 и R18 в R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 in
и независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила или OR19; And independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl or OR 19 ;
R19 в OR19 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 19 in OR 19 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, or optionally substituted cycloalkyl;
m и n в -(CR10R11)m- представляют собой независимо 0, 1, 2, 3 или 4;m and n in -(CR 10 R 11 ) m - are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
о и р в -(CR10R11)m- представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3;o and p in -(CR 10 R 11 ) m - are independently 0, 1, 2 or 3;
q в -(CR10R11)m- представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; r представляет собой 0 или 1;q in -(CR 10 R 11 ) m - represents 0, 1, 2, 3 or 4; r is 0 or 1;
t в -(CR10R11)m- представляет собой 1, 2 или 3; и/или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.t in -(CR 10 R 11 ) m - represents 1, 2 or 3; and/or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
[00102] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XXXVI), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/025759, или его неприродного миметика:[00102] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XXXVI), which is a derivative of the IAP ligands described in WO publication No. 2014/025759, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
А формулы (XXXVI) выбран из: или где пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь;And formula (XXXVI) is selected from: or where the dotted line represents an optional double bond;
X формулы (XXXVI) выбран из: -(CR21R22)m-,X of formula (XXXVI) is selected from: -(CR 21 R 22 ) m -,
Y и Z формулы (XXXVI) независимо выбраны из -O-, -NR6- или отсутствуют;Y and Z of formula (XXXVI) are independently selected from -O-, -NR 6 - or absent;
V формулы (XXXVI) выбран из -N- или -СН-;V of formula (XXXVI) is selected from -N- or -CH-;
W формулы (XXXVI) выбран из -СН- или -N-;W of formula (XXXVI) is selected from -CH- or -N-;
R1 формулы (XXXVI) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;R 1 of formula (XXXVI) is selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted arylalkyl, or optionally substituted aryl;
R3 и R4 формулы (XXXVI) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила;R 3 and R 4 of formula (XXXVI) are independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, or optionally substituted heterocycloalkyl;
R5, R6, R7 и R8 формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила или предпочтительно метила;R 5 , R 6 , R 7 and R 8 of formula (XXIV), (XXV) or (XXVI) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl, or preferably methyl;
R9 и R10 в независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила, или R9 и R10 могут быть взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;R 9 and R 10 in independently selected from hydrogen, halogen or optionally substituted alkyl, or R 9 and R 10 can be taken together to form a carbocyclic ring;
R11, R12, R13 и R14 в независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила или OR15;Releven, R12, R13 and R14 V independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl or OR15;
R15 в OR15 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 15 in OR 15 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, or optionally substituted cycloalkyl;
m и n в- (CR21R22)m- и независимо выбраны из 0, 1, 2, 3 или 4;m and n in- (CR 21 R 22 ) m - and independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
о и р в и независимо выбраны из 0, 1,2 или 3;o and r in and independently selected from 0, 1,2 or 3;
q в или выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;q in or selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
r в выбран из 0 или 1, и/или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.r in selected from 0 or 1, and/or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
[00103] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXXVII) или (XXXVIII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/011712, или его неприродного миметика:[00103] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XXXVII) or (XXXVIII), which are derivatives of the IAP ligands described in WO publication No. 2014/011712, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
X формул (XXXVII) и (XXXVIII) представляет собой -(CR16R17)m-,X of formulas (XXXVII) and (XXXVIII) is -(CR 16 R 17 ) m -,
или отсутствует; or absent;
Y и Z формулы (XXXVII) н (XXXVIII) независимо выбраны из -0-, С=0, NR6 или отсутствуют;Y and Z of formula (XXXVII) n (XXXVIII) are independently selected from -0-, C=0, NR 6 or none;
R1 и R2 формулы (XXXVII) и (XXXVIII) выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкиларила или необязательно замещенного арила;R 1 and R 2 of formula (XXXVII) and (XXXVIII) are selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkylaryl, or optionally substituted aryl;
R3 и R4 формулы (XXXVII) и (XXXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;R 3 and R 4 of formula (XXXVII) and (XXXVIII) are independently selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted arylalkyl, or optionally substituted aryl;
R5 и R6 формулы (XXXVII) и (XXXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 5 and R 6 of formula (XXXVII) and (XXXVIII) are independently selected from optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl;
R7 и R8 формулы (XXXVII) и (XXXVIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила, или предпочтительно метила;R 7 and R 8 of formula (XXXVII) and (XXXVIII) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl, or preferably methyl;
R9 и R10 в независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, или R9 и R10 могут быть взяты вместе для формирования кольца;R 9 and R 10 in independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, or R 9 and R 10 may be taken together to form a ring;
от R11 до R14 в независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила или OR15;from R 11 to R 14 in independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl or OR 15 ;
R15 в OR15 выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;R 15 in OR 15 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, or optionally substituted cycloalkyl;
R16 и R17 в -(CR16R17)m- независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила;R 16 and R 17 in -(CR 16 R 17 ) m are independently selected from hydrogen, halogen or optionally substituted alkyl;
R50 и R51 формулы (XXXVII) н (XXXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, или R50 и R51 взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;R 50 and R 51 of formula (XXXVII) n (XXXVIII) are independently selected from optionally substituted alkyl, or R 50 and R 51 are taken together to form a carbocyclic ring;
m и n в -(CR16R17)m- и независимо представляют собой целое число от 0-4;m and n in -(CR 16 R 17 ) m - and independently represent an integer from 0-4;
о и р в независимо представляют собой целое число от 0-3;o and r in independently represent an integer from 0-3;
q в представляет собой целое число от 0-4; иq in represents an integer from 0-4; And
r в представляет собой целое число от 0-1;r in represents an integer from 0-1;
или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера.or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
[00104] В варианте воплощения R1 и R2 ILM формулы (XXXVII) или (XXXVIII) представляют собой трет-бутил, a R3 и R4 ILM формулы (XXXVII) или (XXXVIII) представляют собой тетрагидронафталин.[00104] In an embodiment, R 1 and R 2 ILM of formula (XXXVII) or (XXXVIII) are tert-butyl, and R 3 and R 4 ILM of formula (XXXVII) or (XXXVIII) are tetrahydronaphthalene.
[00105] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXXLX) или (XL), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:[00105] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XXXLX) or (XL), which are derivatives of the IAP ligands described in WO publication No. 2013/071039, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
R43 и R44 формул (XXXIX) и (XL) независимо выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, дополнительно необязательно замещенных, иR 43 and R 44 of formulas (XXXIX) and (XL) are independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, further optionally substituted, and
R6 и R8 формулы (XXXIX) и (XL) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила.R 6 and R 8 of formula (XXXIX) and (XL) are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, or optionally substituted cycloalkyl.
каждый X формул (XXXIX) и (XL) независимо выбран из:Each X of formulas (XXXIX) and (XL) is independently selected from:
и And
каждый Z формул (XXXIX) и (XL) выбран из где каждый отображает точку присоединения к соединению; и каждый Y выбран из:each Z of formulas (XXXIX) and (XL) is selected from where is everyone displays the connection attachment point; and each Y is selected from:
где:Where:
отображает точку присоединения к части -С=O соединения; displays the point of attachment to the -C=O part of the connection;
отображает точку присоединения к амино части соединения; displays the point of attachment to the amino part of the compound;
отображает первую точку присоединения к Z; displays the first Z attachment point;
отображает вторую точку присоединения к Z; и А выбран из -C(O)R3 или displays the second Z attachment point; and A is selected from -C(O)R 3 or
или таутомерной формы любого из вышеперечисленных, в которой: or a tautomeric form of any of the above, in which:
R3 в -C(O)R3 выбран из ОН, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 или N(R12)(R13);R 3 in -C(O)R 3 is selected from OH, NHCN, NHSO 2 R 10 , NHOR 11 or N(R 12 )(R 13 );
R10 и R11 в NHSO2R10 и NHOR11 независимо выбраны из -C1-С4 алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила, любой из которых является необязательно замещенным, и водорода;R 10 and R 11 in NHSO 2 R 10 and NHOR 11 are independently selected from -C 1 -C 4 alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted, and hydrogen;
каждый из R12 и R13 в N(R12)(R13) независимо выбран из водорода, -С1-С4 алкила, -(С1-С4 алкилен)-NH-(С1-С4 алкила), бензила, -(С1-С4 алкилен)-С(О)ОН,each of R 12 and R 13 in N(R 12 )(R 13 ) is independently selected from hydrogen, -C 1 -C 4 alkyl, -(C 1 -C 4 alkylene)-NH-(C 1 -C 4 alkyl) , benzyl, -(C 1 -C 4 alkylene)-C(O)OH,
-(С1-С4алкилен)-С(О)СН3, -СН(бензил)-СООН, -С1-С4 алкокси и-(C 1 -C 4 alkylene)-C(O)CH 3 , -CH(benzyl)-COOH, -C 1 -C 4 alkoxy and
-(С1-С4 алкилен)-О-(С1-С4 гидроксиалкила); или R12 и R13 в N(R12)(R13) взяты вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединяются, и формируют насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и где насыщенный гетероцикл необязательно замещен метилом.-(C 1 -C 4 alkylene)-O-(C 1 -C 4 hydroxyalkyl); or R 12 and R 13 in N(R 12 )(R 13 ) are taken together with the nitrogen atom to which they are usually attached to form a saturated heterocyclyl optionally containing one additional heteroatom selected from N, O and S, and where saturated the heterocycle is optionally substituted with methyl.
[00106] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLI), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:[00106] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XLI), which is a derivative of the IAP ligands described in WO publication No. 2013/071039, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
W1 формулы (XLI) выбран из О, S, N-RA или C(R8a)(R8b);W 1 of formula (XLI) is selected from O, S, NR A or C(R 8a )(R 8b );
W2 формулы (XLI) выбран из О, S, N-RA или C(R8c)(R8d); при условии, что W1 и W2 оба не являются О, или оба не являются S;W 2 of formula (XLI) is selected from O, S, NR A or C(R 8c )(R 8d ); provided that W 1 and W 2 are both not O, or both are not S;
R1 формулы (XLI) выбран из Н, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6 алкил-(замещенного или незамещенного арила), или -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила);R 1 of formula (XLI) is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
когда Х1 выбран из О, N-RA, S, S(O), или S(O)2, тогда Х2 представляет собой C(R2aR2b);when X 1 is selected from O, NR A , S, S(O), or S(O) 2 then X 2 is C(R 2a R 2b );
или:or:
X1 формулы (XLI) выбран из CR2cR2d и X2 представляет собой CR2aR2b, и R2c и R2a вместе формируют связь;X 1 of formula (XLI) is selected from CR 2c R 2d and X 2 is CR 2a R 2b , and R 2c and R 2a together form a bond;
или:or:
X1 и X2 формулы (XLI) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца; или:X 1 and X 2 of formula (XLI) are independently selected from C and N and are members of a fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered cycloalkyl ring, fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered heterocycloalkyl ring, fused substituted or an unsubstituted 5-10 membered aryl ring or a fused substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring; or:
X1 формулы (XLI) выбран из СН2 и X2 представляет собой С=0, C=C(RC)2, или C=NRC; где каждый Rc независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила), -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного арила) или -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила);X 1 of formula (XLI) is selected from CH 2 and X 2 is C=0, C=C( RC ) 2 , or C=NR C ; where each R c is independently selected from H, -CN, -OH, alkoxy, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
RA в N-RA выбран из Н, C1-С6алкила, -С(=О)С1-С2алкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила;R A in NR A is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, -C(=O)C 1 -C 2 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;
R2a, R2b, R2c, R2d в CR2cR2d и CR2aR2b независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенногоС1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила), -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=О)RB;R 2a , R 2b , R 2c , R 2d in CR 2c R 2d and CR 2a R 2b are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl-(substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl) and - C(=O )R B ;
RB в - C(=О)RB выбран из замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила), -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) или - NRDRE;R B in - C(=O)R B is selected from substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl - (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl) or - NR D R E ;
RD и RE в NRDRE независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5гетероциклоалкила), -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);R D and R E in NR D R E are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
m формулы (XLI) выбран из 0, 1 или 2;m of formula (XLI) is selected from 0, 1 or 2;
-U- формулы (XLI) выбран из -NHC(=О)-, -C(=О)NH-, -NHS(=О)2-, -S(=О)2NH-, -NHC(=О)NH-, -NH(C=О)О-, -О(C=О)NH- или -NHS(=О)2NH-;-U- formula (XLI) is selected from -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O) 2 -, -S(=O) 2 NH-, -NHC(=O )NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- or -NHS(=O) 2 NH-;
R3 формулы (XLI) выбран из C1-С3алкила или C1-С3фторалкила;R 3 of formula (XLI) is selected from C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 fluoroalkyl;
R4 формулы (XLI) выбран из -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 или -OR5;R 4 of formula (XLI) is selected from -NHR 5 , -N(R 5 )2, -N+(R 5 )3 or -OR 5 ;
каждый R5 в -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 и -OR5 независимо выбран из H, С1-С3алкила, C1-С3 галогеналкила, C1-С3 гетероалкила и -С1-С3алкил-(С3-С5циклоалкила);each R 5 in -NHR 5 , -N(R 5 )2, -N+(R 5 )3 and -OR 5 is independently selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 heteroalkyl and -C 1 -C 3 alkyl-(C 3 -C 5 cycloalkyl);
или:or:
R3 и R5 формулы (XLI) вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;R 3 and R 5 of formula (XLI), together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
или:or:
R3 формулы (XLI) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;R 3 of formula (XLI) is bonded to the U nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
R6 формулы (XLI) выбран из -NHC(=О)R7, -C(=О)NHR7, -NHS(=О)2R7, -S(=О)2NHR7; -NHC(=О)NHR7, -NHS(=О)2NHR7, -(C1-С3алкил)-NHC(=О)R7, -(С1-С3алкил)-С(=О)NHR7, -(C1-С3алкил)-NHS(=О)2R7, -(C1-С3алкил)-S(=О)2NHR7; -(C1-)-NHC(=О)NHR7, -(C1-)-NHS(=О)2NHR7, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;R 6 of formula (XLI) is selected from -NHC(=O)R 7 , -C(=O)NHR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O)NHR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C(= O)NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -)-NHC(=O)NHR 7 , -(C 1 -)-NHS(=O) 2 NHR 7 , substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
каждый R7 в -NHC(=О)R7, -C(=О)NHR7, -NHS(=О)2R7, -S(=О)2NHR7; -NHC(=О)NHR7, -NHS(=О)2NHR7, -(C1-)-NHC(=О)R7, -(C1-С3алкил)-C(=О)NHR7, -(C1-)-NHS(=О)2R7, -(C1-)-S(=О)2NHR7; -(С1-)-NHC(=О)NHR7, -(C1-)-NHS(=О)2NHR7 независимо выбран из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила), -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С2-С1 гетероциклоалкила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арила)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила); р в R7 выбран из 0, 1 или 2;each R 7 in -NHC(=O)R 7 , -C(=O)NHR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O)NHR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C(=O)NHR 7 , -(C 1 -)-NHS(=O) 2 R 7 , -(C 1 -)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -)-NHC(=O)NHR 7 , -(C 1 -)-NHS(=O) 2 NHR 7 independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 1 heterocycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl), -( CH2 )p-CH(substituted or unsubstituted aryl)2, -( CH2 ) p -CH(substituted or unsubstituted heteroaryl)2, -( CH2 ) p -CH(substituted or unsubstituted aryl)( substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted aryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted heteroaryl)-(substituted or unsubstituted aryl) or -(substituted or unsubstituted heteroaryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl); p in R 7 is selected from 0, 1 or 2;
R8a, R8b, R8c, и R8d в C(R8a)(R8b) и C(R8c)(R8d) независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, C1-С6фторалкила, C1-С6 алкокси, C1-С6 гетероалкила и замещенного или незамещенного арилаR 8a , R 8b , R 8c , and R 8d in C(R 8a )(R 8b ) and C(R 8c )(R 8d ) are independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 heteroalkyl and substituted or unsubstituted aryl
или:or:
R8a и R8d являются такими как определено выше, и R8b и R8c вместе формируют связь;R 8a and R 8d are as defined above, and R 8b and R 8c together form a bond;
или:or:
R8a и R8d являются такими как определено выше, a R8b и R8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное арильное кольцо, или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8a and R 8d are as defined above, and R 8b and R 8c together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted fused 5-7 membered saturated or partially saturated carbocyclic ring or heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms , selected from S, O and N, a substituted or unsubstituted fused 5-10 membered aryl ring, or a substituted or unsubstituted fused 5-10 membered heteroaryl ring containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8c и R8d являются такими как определено выше, a R8a и R8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8c and R 8d are as defined above, and R 8a and R 8b together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8a и R8b являются такими как определено выше, a R8c и R8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N;R 8a and R 8b are as defined above, and R 8c and R 8d together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N;
где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1-3 R9; нwherein each substituted alkyl, heteroalkyl, fused ring, spirocycle, heterospirocycle, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is substituted with 1-3 R 9 ; n
каждый R9 в R8a, R8b, R8c н R8d независимо выбран из галогена, -ОН, - SH, (С=O), CN, С1-С4алкила, С1-С4фторалкила, С1-С4 алкокси, С1-С4 фторалкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкила), -NH(С1-С4алкила)2, - С(=O)ОН, -C(=O)2H2, -C(=O)C1-С3алкила, -S(=O)2CH3, -NH(С1-С4алкила)-ОН, -NH(С1-С4алкил)-O-(С1-С4алкила), -O(С1-С4алкил)-NH2; -O(С1-C4алкил)-NH-(С1-С4алкила) и -O(C1-С4алкил)-N-(С1-С4алкила)2, или два R9 вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, - ОН или C1-С3алкилом.each R 9 in R 8a , R 8b , R 8c n R 8d is independently selected from halogen, -OH, - SH, (C=O), CN, C 1 -C 4 alkyl, C1-C4fluoroalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 fluoroalkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -NH(C 1 -C 4 alkyl) 2 , - C(=O)OH, -C(=O) 2 H 2 , -C(=O)C 1 -C 3 alkyl, -S(=O) 2 CH 3 , -NH(C 1 -C 4 alkyl)-OH, -NH(C 1 -C 4 alkyl) -O-(C 1 -C 4 alkyl), -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH2; -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH-(C 1 -C 4 alkyl) and -O(C 1 -C 4 alkyl)-N-(C 1 -C 4 alkyl) 2 , or two R 9 together with the atoms to which they are attached form a methylenedioxy or ethylenedioxy ring, substituted or unsubstituted with halogen, OH or C 1 -C 3 alkyl.
[00107] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLII), которая является производной лигандов ТАР, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:[00107] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XLII), which is a derivative of the TAP ligands described in WO publication No. 2013/071039, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
W1 формулы (XLII) представляет собой О, S, N-RA или С(R8a)(R8b);W 1 of formula (XLII) represents O, S, NR A or C(R 8a )(R 8b );
W2 формулы (XLII) представляет собой О, S, N-RA или C(R8c)(R8d); при условии, что W1 и W2 оба не являются О, или оба не являются S;W 2 of formula (XLII) is O, S, NR A or C( R8c )( R8d ); provided that W 1 and W 2 are both not O, or both are not S;
R1 формулы (XLII) выбран из Н, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), замещенного или незамещенного арнла, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-C6 алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);R 1 of formula (XLII) is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), substituted or unsubstituted arnl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
когда X1 формулы (XLII.) представляет собой N-RA, тогда X2 представляет собой C=O, или CR2cR2d, а X3 представляет собой CR2aR2b;when X 1 of formula (XLII.) is NR A , then X 2 is C=O, or CR 2c R 2d , and X 3 is CR 2a R 2b ;
или:or:
когда X1 формулы (XLII) выбран из S, S(O), или S(O)2, тогда X2 представляет собой CR2cR2d, а X3 представляет собой CR2aR2b;when X 1 of formula (XLII) is selected from S, S(O), or S(O) 2 , then X 2 is CR 2c R 2d and X 3 is CR 2a R 2b ;
или:or:
когда X1 формулы (XLII) представляет собой О, тогда X2 представляет собой CR2cR2d и N-RA, а X3 представляет собой CR2aR2b;when X 1 of formula (XLII) represents O, then X 2 represents CR 2c R 2d and NR A and X 3 represents CR 2a R 2b ;
или:or:
когда X1 формулы (XLII) представляет собой СН3, тогда X2 выбран из О, N-RA, S, S(O) или S(O)2, а X3 представляет собой CR2aR2b;when X 1 of formula (XLII) is CH 3 , then X 2 is selected from O, NR A , S, S(O) or S(O) 2 and X 3 is CR 2a R 2b ;
когда X1 формулы (XLII) представляет собой CR2eR2f и X2 представляет собой CR2cR2d, и R2e и R2c вместе формируют связь, а X3 формулы (VLII) представляет собой CR2aR2b; или:when X 1 of formula (XLII) is CR 2e R 2f and X 2 is CR 2c R 2d , and R 2e and R 2c together form a bond, and X 3 of formula (VLII) is CR 2a R 2b ; or:
X1 и X3 формулы (XLII) оба представляют собой СН2 и X2 формулы (XLII) представляет собой С=O, C=C(RC)2, или C=NRC; где каждый RC независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного ар ила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С3гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила); или:X 1 and X 3 of formula (XLII) are both CH 2 and X 2 of formula (XLII) is C=O, C=C(RC) 2 , or C=NRC; where each R C is independently selected from H, -CN, -OH, alkoxy, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 3 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl); or:
X1 и X2 формулы (XLII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X3 представляет собой CR2aR2b; или:X 1 and X 2 of formula (XLII) are independently selected from C and N, and are members of a fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered cycloalkyl ring, fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered heterocycloalkyl ring, fused a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl ring or a fused substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring, and X 3 represents CR 2a R 2b ; or:
X2 и X3 формулы (XLII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца, или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X1 формулы (VLII) представляет собой CR2eR2f;X 2 and X 3 of formula (XLII) are independently selected from C and N, and are members of a fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered cycloalkyl ring, fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered heterocycloalkyl ring, fused a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl ring, or a fused substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring, and X 1 of formula (VLII) is CR 2e R 2f ;
RA в N-RA выбран из Н, C1-С6алкила, -С(=O)С1-С2алкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила; R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, и R2f в CR2cR2d, CR2aR2b и CR2eR2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=O)RB; RB в -C(=O)RB выбран из замещенного или незамещенного C1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) или - NRDRE;R A in NR A is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, -C(=O)C 1 -C 2 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , and R 2f in CR 2c R 2d , CR 2a R 2b and CR 2e R 2f are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl -(substituted or unsubstituted heteroaryl) and - C(=O)R B ; R B in -C(=O)R B is selected from substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl - (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl) or - NR D R E ;
RD и RE в NRDRE независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2- С5 гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);R D and R E in NR D R E are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 - C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
m формулы (XLII) выбран из 0, 1 или 2;m of formula (XLII) is selected from 0, 1 or 2;
-U- формулы (XLII) выбран из -NHC(=O)-, -C(=O)2H-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)2H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)2H- или -NHS(=O)2NH-;-U- of formula (XLII) is selected from -NHC(=O)-, -C(=O) 2 H-, -NHS(=O) 2 -, -S(=O) 2 NH-, -NHC(= O) 2 H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O) 2 H- or -NHS(=O) 2 NH-;
R3 формулы (XLII) выбран из C1-С3алкила или C1-С3фторалкила;R 3 of formula (XLII) is selected from C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 fluoroalkyl;
R4 формулы (XLII) выбран из -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 или -OR5;R 4 of formula (XLII) is selected from -NHR 5 , -N(R 5 ) 2 , -N+(R 5 )3 or -OR 5 ;
каждый R5 в -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 и -OR5 независимо выбран из H, C1-С3алкила, C1-С3галогеналкила, C1-С3гетероалкила и -С1-С3алкил-(С3-С5циклоалкила);each R 5 in -NHR 5 , -N(R 5 ) 2 , -N+(R 5 )3 and -OR 5 is independently selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 heteroalkyl and -C 1 -C 3 alkyl-(C 3 -C 5 cycloalkyl);
или:or:
R3 и R5 формулы (XLII) вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;R 3 and R 5 of formula (XLII), together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
или:or:
R3 формулы (XLII) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;R 3 of formula (XLII) is bonded to the nitrogen atom U to form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
R6 формулы (XLII) выбран из -NHC(=O)R7, -C(=O)2HR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)2HR7, -NHS(=O)2NHR7, -(С1-С3алкил)-NHC(=O)R7, -(С1-С3алкил)-С(=O)2NHR7, -(C1-С3алкил)-NHS(=O)2R7, -(C1-С3алкил)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3алкил)-NHC(=O)2HR7, -(C1-C3aлкил)-NHS(=O)2NHR7, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;R 6 of formula (XLII) is selected from -NHC(=O)R 7 , -C(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C( =O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 NHR 7 , substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
каждый R7 в -NHC(=O)R7, -C(=O)2HR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)2HR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-С3алкил)-NHC(=O)R7, -(C1-С3алкил)-C(=O)2HR7, -(C1-С3алкил)-NHS(=O)2R7, -(C1-С3алкил)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3алкил)-NHC(=O)2HR7, -(C1-С3лкил)-NHS(=O)2NHR7 независимо выбран из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила), -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арил)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила); each R 7 in -NHC(=O)R 7 , -C(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C( =O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 NHR 7 independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-( substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl-(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted aryl) 2 , -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted heteroaryl) 2 , -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted aryl)(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted aryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted heteroaryl) -(substituted or unsubstituted aryl) or -(substituted or unsubstituted heteroaryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl);
р в R7 выбран из 0, 1 или 2;p in R 7 is selected from 0, 1 or 2;
R8a, R8b, R8c, и R8d в C(R8a)(R8b) и C(R8c)(R8d) независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, C1-С6фторалкила, C1-С6 алкокси, C1-С6гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; или:R 8a , R 8b , R 8c , and R 8d in C(R 8a )(R 8b ) and C(R 8c )(R 8d ) are independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 heteroalkyl and substituted or unsubstituted aryl; or:
R8a и R8d являются такими как определено выше, и R8b и R8c вместе формируют связь;R 8a and R 8d are as defined above, and R 8b and R 8c together form a bond;
или:or:
R8a и R8d являются такими как определено выше, a R8b и R8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное арильное кольцо, или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8a and R 8d are as defined above, and R 8b and R 8c together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted fused 5-7 membered saturated or partially saturated carbocyclic ring or heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms , selected from S, O and N, a substituted or unsubstituted fused 5-10 membered aryl ring, or a substituted or unsubstituted fused 5-10 membered heteroaryl ring containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8c и R8d являются такими как определено выше, a R8a и R8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3 -7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8c and R 8d are as defined above, and R 8a and R 8b together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8a и R8b являются такими как определено выше, a R8c и R8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3 -7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N; где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1 -3 R9; иR 8a and R 8b are as defined above, and R 8c and R 8d together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; wherein each substituted alkyl, heteroalkyl, fused ring, spirocycle, heterospirocycle, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is substituted with 1 -3 R 9 ; And
каждый R9 в R8a, R8b, R8c и R8d независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, С1-С4алкила, С1-С4фторалкила, С1-С4 алкокси, С1-С4 фторалкокси, -NH2, -NH(C1-С4алкила), -NH(С1-С4алкила)2, - С(=O)ОН, -C(=O)2H2, -C(=O)C1-С3алкила, -S(=O)2CH3, -NH(С1-С4алкила)-ОН, -NH(С1-С4алкил)-O-(С-С4алкила), -O(С1-С4алкил)-NH2; -O(С1-С4алкил)-NH-(С1-С4алкила) и -O(C1-С4алкил)-N-(С1-С4алкила)2, или два R9 вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C1-С3алкилом.each R 9 in R 8a , R 8b , R 8c and R 8d is independently selected from halogen, -OH, -SH, (C=O), CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 fluoroalkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -NH(C 1 -C 4 alkyl) 2 , - C(=O)OH, -C( =O) 2 H 2 , -C(=O)C 1 -C 3 alkyl, -S(=O) 2 CH 3 , -NH(C 1 -C 4 alkyl)-OH, -NH(C 1 -C 4 alkyl)-O-(C-C 4 alkyl), -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH 2 ; -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH-(C 1 -C 4 alkyl) and -O(C 1 -C 4 alkyl)-N-(C 1 -C 4 alkyl) 2 , or two R 9 together with the atoms to which they are attached form a methylenedioxy or ethylenedioxy ring, substituted or unsubstituted with halogen, -OH or C 1 -C 3 alkyl.
[00108] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLIII), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:[00108] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XLIII), which is a derivative of the IAP ligands described in WO publication No. 2013/071039, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
W1 формулы (XLIII) выбран из О, S, N-RA, или C(R8a)(R8b);W 1 of formula (XLIII) is selected from O, S, NR A , or C(R 8a )(R 8b );
W2 формулы (XLIII) выбран из О, S, N-RA или C(R8c)(R8d); при условии, что W1 и W2 оба не являются О, или оба не являются S;W 2 of formula (XLIII) is selected from O, S, NR A or C(R 8c )( R8d ); provided that W 1 and W 2 are both not O, or both are not S;
R1 формулы (XLIII) выбран из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила);R 1 of formula (XLIII) is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
когда X1 формулы (XLIII) выбран из N-RA, S, S(O) или S(O)2, тогда X2 формулы (XLIII) представляет собой CR2cR2d, а X3 формулы (XLIII) представляет собой CR2aR2b;when X 1 of formula (XLIII) is selected from NR A , S, S(O) or S(O) 2 , then X 2 of formula (XLIII) is CR 2c R 2d and X 3 of formula (XLIII) is CR 2a R2b ;
или:or:
когда X1 формулы (XLIII) представляет собой О, тогда X2 формулы (XLIII) выбран из O, N-RA, S, S(O) или S(O)2, а X3 формулы (XLIII) представляет собой CR2aR2b; или:when X 1 of formula (XLIII) is O, then X 2 of formula (XLIII) is selected from O, NR A , S, S(O) or S(O) 2 and X 3 of formula (XLIII) is CR 2a R 2b ; or:
когда X1 формулы (XLIII) представляет собой CR2eR2f и X2 формулы (XLIII) представляет собой CR2cR2d, a R2e и R2c вместе формируют связь, а X3 формулы (XLIII) представляет собой CR2aR2b; или:when X 1 of formula (XLIII) is CR 2e R 2f and X 2 of formula (XLIII) is CR 2c R 2d and R 2e and R 2c together form a bond and X 3 of formula (XLIII) is CR 2a R 2b ; or:
X1 и X2 формулы (XLIII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X3 формулы (XLIII) представляет собой CR2aR2b; или:X 1 and X 2 of formula (XLIII) are independently selected from C and N, and are members of a fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered cycloalkyl ring, fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered heterocycloalkyl ring, fused a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl ring or a fused substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring, and X 3 of formula (XLIII) is CR 2a R 2b ; or:
X2 и X3 формулы (XLIII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X1 формулы (VLII) представляет собой CR2eR2f;X 2 and X 3 of formula (XLIII) are independently selected from C and N, and are members of a fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered cycloalkyl ring, fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered heterocycloalkyl ring, fused a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl ring or a fused substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring, and X 1 of formula (VLII) is CR 2e R 2f ;
RA в N-RA представляет собой Н, C1-С6алкил, -С(=O)С1-С2алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R2a, R2b, R2c, R2d, R2e и R2f в CR2cR2d, CR2aR2b и CR2eR2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=O)RB; RB в -C(=O)RB представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С5 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -С1-С6алкил-(замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил), -С1-С6алкил-(замещенный или незамещенный С2-С5 гетероциклоалкил), -С1-С6алкил- (замещенный или незамещенный арил), -С1-С6алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) или - NRDRE;R A in NR A is H, C 1 -C 6 alkyl, -C(=O)C 1 -C 2 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e and R 2f in CR 2c R 2d , CR 2a R 2b and CR 2e R 2f are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl) and - C(=O)R B ; R B in -C(=O)R B is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl - (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl) or - NR D R E ;
RD и RE в NRDRE независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2- С5 гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила); m формулы (XLIII) представляет собой 0, 1 или 2;R D and R E in NR D R E are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 - C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl); m of formula (XLIII) is 0, 1 or 2;
-U- формулы (XLIII) представляет собой -NHC(=O)2, -C(=O)2H-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)2H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)2H- или -NHS(=O)2NH-; R3 формулы (XLIII) представляет собой C1-С3алкил или C1-С3фторалкил;-U- of formula (XLIII) is -NHC(=O) 2 , -C(=O) 2 H-, -NHS(=O) 2 -, -S(=O) 2 NH-, -NHC(= O) 2 H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O) 2 H- or -NHS(=O) 2 NH-; R 3 of formula (XLIII) represents C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 fluoroalkyl;
R4 формулы (XLIII) представляет собой -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 или -OR5; каждый R5 в -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 и -OR5 независимо выбран из H, C1-С3алкила, C1-С3галогеналкила, C1-С3гетероалкила и -С1-С3алкил-(С3-С5циклоалкила); или:R 4 of formula (XLIII) is -NHR 5 , -N(R 5 ) 2 , -N+(R 5 ) 3 or -OR 5 ; each R 5 in -NHR 5 , -N(R 5 ) 2 , -N+(R 5 ) 3 and -OR 5 is independently selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 heteroalkyl and -C 1 -C 3 alkyl-(C 3 -C 5 cycloalkyl); or:
R3 и R5 формулы (XLIII) вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;R 3 and R 5 of formula (XLIII), together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
или:or:
R3 формулы (XLIII) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;R 3 of formula (XLIII) is bonded to the nitrogen atom U to form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
R6 формулы (XLIII) выбран из -NHC(=O)R7, -C(=O)2HR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)2HR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3алкил)-NHC(=O)R7, -(C1-C3aлкил)-C(=O)2HR7, -(С1-С3алкил)-NHS(=O)2R7, -(C1-С3алкил)-S(=O)2NHR7; -(C1-С3алкил)-NHC(=O)2HR7, -(C1-C3aлкил)-NHS(=O)2NHR7, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;R 6 of formula (XLIII) is selected from -NHC(=O)R 7 , -C(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C( =O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 NHR 7 , substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
каждый R7 в -NHC(=O)R7, -C(=O)2HR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)2HR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-С3алкил)-NHC(=O)R7, -(C1-С3алкил)-C(=O)2HR7, -(C1-C3aлкил)-NHS(=O)2R7, -(C1-С3алкил)-S(=O)2NHR7; -(C1-С3алкил)-NHC(=O)2HR7, -(C1-С3алкил)-NHS(=O)2NHR7 независимо выбран из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила), -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арил)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила); р в R7 представляет собой 0, 1 или 2;each R 7 in -NHC(=O)R 7 , -C(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C( =O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 NHR 7 independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-( substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl-(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted aryl) 2 , -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted heteroaryl) 2 , -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted aryl)(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted aryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted heteroaryl) -(substituted or unsubstituted aryl) or -(substituted or unsubstituted heteroaryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl); p in R 7 is 0, 1 or 2;
R8a, R8b, R8c, и R8d в C(R8a)(R8b) и C(R8c)(R8d) независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, C1-С6фторалкила, C1-С6 алкокси, C1-С6гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; или:R 8a , R 8b , R 8c , and R 8d in C(R 8a )(R 8b ) and C(R 8c )(R 8d ) are independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 heteroalkyl and substituted or unsubstituted aryl; or:
R8a и R8d являются такими как определено выше, и R8b и R8c вместе формируют связь;R 8a and R 8d are as defined above, and R 8b and R 8c together form a bond;
или:or:
R8a и R8d являются такими как определено выше, a R8b и R8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное арильное кольцо, или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8a and R 8d are as defined above, and R 8b and R 8c together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted fused 5-7 membered saturated or partially saturated carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms , selected from S, O and N, a substituted or unsubstituted fused 5-10 membered aryl ring, or a substituted or unsubstituted fused 5-10 membered heteroaryl ring containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8c и R8d являются такими как определено выше, и R8a и R8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8c and R 8d are as defined above, and R 8a and R 8b together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8a и R8b являются такими как определено выше, a R8c и R8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1 -3 R9; иR 8a and R 8b are as defined above, and R 8c and R 8d together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; wherein each substituted alkyl, heteroalkyl, fused ring, spirocycle, heterospirocycle, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is substituted with 1 -3 R 9 ; And
каждый R9 в R8a, R8b, R8c и R8d независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, С1-С4алкила, С1-С4фторалкила, С1-С4 алкокси, С1-С4 фторалкокси, -NH2, -NH(C1-С4алкила), -NH(С1-С4алкила)2, - С(=O)ОН, -C(=O)2H2, -C(=O)C1-С3алкила, -S(=O)2CH3, -NH(С1-С4алкила)-ОН, -NH(С1-С4алкил)-O-(С-С4алкила), -O(С1-С4алкил)-NH2; -O(С1-С4алкил)-NH-(С1-С4алкила) и -O(C1-С4алкил)-N-(С1-С4алкила)2, или два R9 вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C1-С3алкилом.each R 9 in R 8a , R 8b , R 8c and R 8d is independently selected from halogen, -OH, -SH, (C=O), CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 fluoroalkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -NH(C 1 -C 4 alkyl) 2 , - C(=O)OH, -C( =O) 2 H 2 , -C(=O)C 1 -C 3 alkyl, -S(=O) 2 CH3, -NH(C 1 -C 4 alkyl)-OH, -NH(C 1 -C 4 alkyl)-O-(C-C 4 alkyl), -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH 2 ; -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH-(C 1 -C 4 alkyl) and -O(C 1 -C 4 alkyl)-N-(C 1 -C 4 alkyl) 2 , or two R 9 together with the atoms to which they are attached form a methylenedioxy or ethylenedioxy ring, substituted or unsubstituted with halogen, -OH or C 1 -C 3 alkyl.
[00109] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLIV), которая является производной лигандов ТАР, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:[00109] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (XLIV), which is a derivative of the TAP ligands described in WO publication No. 2013/071039, or a non-natural mimetic thereof:
где:Where:
W1 формулы (XLIV) выбран из О, S, N-RA или С(R8a)(R8b);W 1 of formula (XLIV) is selected from O, S, NR A or C(R 8a )(R 8b );
W2 формулы (XLIV) выбран из О, S, N-RA или C(R8c)(R8d); при условии, чтоW 2 of formula (XLIV) is selected from O, S, NR A or C(R 8c )(R 8d ); provided that
W1 и W2 оба не являются О, или оба не являются S;W 1 and W 2 are both not O, or both are not S;
W3 формулы (XLIV) выбран из О, S, N-RA или C(R8e)(R8f), при условии, что кольцо, содержащее W1, W2 и W3 не содержит два соседних атома кислорода или атома серы;W 3 of formula (XLIV) is selected from O, S, NR A or C(R 8e )(R 8f ), provided that the ring containing W 1 , W 2 and W 3 does not contain two adjacent oxygen atoms or sulfur atoms;
R1 формулы (XLIV) выбран из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -C1-С6алкил-(замешенного или незамещенного гетероарила);R 1 of formula (XLIV) is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
когда X1 формулы (XLIV) представляет собой О, тогда X2 формулы (XLIV) выбран из CR2cR2d и N-RA, а X3 формулы (XLIV) представляет собой CR2aR2b;when X 1 of formula (XLIV) is O, then X 2 of formula (XLIV) is selected from CR 2c R 2d and NRA and X 3 of formula (XLIV) is CR 2a R 2b ;
или:or:
когда X1 формулы (XLIV) представляет собой CH2, тогда X2 формулы (XLIV) выбран из О, N-RA, S, S(O) или S(O)2, а X3 формулы (XLIV) представляет собой CR2aR2b;when X 1 of formula (XLIV) is CH 2 then X 2 of formula (XLIV) is selected from O, NRA , S, S(O) or S(O) 2 and X 3 of formula (XLIV) is CR 2a R2b ;
или:or:
когда X1 формулы (XLIV) представляет собой CR2eR2f и X2 формулы (XLIV) представляет собой CR2cR2d, и R2e и R2c вместе формируют связь, а X3 формулы (XLIV) представляет собой CR2aR2b; или:when X 1 of formula (XLIV) is CR 2e R 2f and X 2 of formula (XLIV) is CR 2c R 2d , and R 2e and R 2c together form a bond and X 3 of formula (XLIV) is CR 2a R 2b ; or:
X1 и X3 формулы (XLIV) оба представляют собой СН2 и X2 формулы (XLII) представляет собой С=O, C=C(RC)2 или C=NRC; где каждый Rc независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2- С5гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила); или:X 1 and X 3 of formula (XLIV) are both CH 2 and X 2 of formula (XLII) is C=O, C=C(RC) 2 or C=NRC; where each Rc is independently selected from H, -CN, -OH, alkoxy, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl , substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 - C 5 heterocycloalkyl), -C 1 - C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl); or:
X1 и X2 формулы (XLIV) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X3 формулы (XLIV) представляет собой CR2aR2b; или:X 1 and X 2 of formula (XLIV) are independently selected from C and N, and are members of a fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered cycloalkyl ring, fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered heterocycloalkyl ring, fused a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl ring or a fused substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring, and X 3 of formula (XLIV) is CR 2a R 2b ; or:
X2 и X3 формулы (XLIV) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X1 формулы (XLIV) представляет собой CR2eR2f;X 2 and X 3 of formula (XLIV) are independently selected from C and N, and are members of a fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered cycloalkyl ring, fused substituted or unsubstituted saturated or partially saturated 3-10 membered heterocycloalkyl ring, fused a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl ring or a fused substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring, and X 1 of formula (XLIV) is CR 2e R 2f ;
RA в N-RA выбран из Н, C1-С6алкила, -С(=O)С1-С2алкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила; R2a, R2b, R2c, R2d, R2e и R2f в CR2cR2d, CR2aR2b и CR2eR2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С3гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=O)RB; RB в -C(=O)RB выбран из замещенного или незамещенного C1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) или - NRDRE;R A in NR A is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, -C(=O)C 1 -C 2 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e and R 2f in CR 2c R 2d , CR 2a R 2b and CR 2e R 2f are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 3 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl) and - C(=O)R B ; R B in -C(=O)R B is selected from substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl - (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl) or - NR D R E ;
RD и RE в NRDRE независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C1-С6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С2-С5 гетероциклоалкила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного ар ила) или -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);R D and R E in NR D R E are independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heterocycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl) or -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted heteroaryl);
m формулы (XLIV) выбран из 0, 1 или 2;m of formula (XLIV) is selected from 0, 1 or 2;
-U- формулы (XLIV) выбран из -NHC(=O)-, -C(=O)2H-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)2H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)2H- или -NHS(=O)2NH-;-U- formula (XLIV) is selected from -NHC(=O)-, -C(=O) 2 H-, -NHS(=O) 2 -, -S(=O) 2 NH-, -NHC(= O) 2 H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O) 2 H- or -NHS(=O) 2 NH-;
R3 формулы (XLIV) выбран из C1-С3алкила или C1-С3фторалкила;R 3 of formula (XLIV) is selected from C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 fluoroalkyl;
R4 формулы (XLIV) выбран из -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 или -OR5; каждый R5 в -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 и -OR5 независимо выбран из H, C1-С3алкила, C1-С3галогеналкила, C1-С3гетероалкила и -С1-С3алкил-(С3-С5циклоалкила);R 4 of formula (XLIV) is selected from -NHR 5 , -N(R 5 ) 2 , -N+(R 5 ) 3 or -OR 5 ; each R 5 in -NHR 5 , -N(R 5 ) 2 , -N+(R 5 ) 3 and -OR 5 is independently selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 heteroalkyl and -C 1 -C 3 alkyl-(C 3 -C 5 cycloalkyl);
или:or:
R3 и R5 формулы (XLIV) вместе с атомами, к которым они прикреплены,R 3 and R 5 of formula (XLIV), together with the atoms to which they are attached,
формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
или:or:
R3 формулы (XLIII) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;R 3 of formula (XLIII) is bonded to the nitrogen atom U to form a substituted or unsubstituted 5-7 membered ring;
R6 формулы (XLIII) выбран из -NHC(=O)R7, -C(=O)2HR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)2HR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3алкил)-NHC(=O)R7, -(C1-C3aлкил)-C(=O)2HR7, -(С1-С3алкил)-NHS(=O)2R7, -(C1-С3алкил)-S(=O)2NHR7; -(C1-С3алкил)-NHC(=O)2HR7, -(C1-C3aлкил)-NHS(=O)2NHR7, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;R 6 of formula (XLIII) is selected from -NHC(=O)R 7 , -C(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C( =O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 NHR 7 , substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
каждый R7 в -NHC(=O)R7, -C(=O)2HR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)2HR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-С3алкил)-NHC(=O)R7, -(C1-С3алкил)-C(=O)2HR7, -(С1-С3алкил)-NTS(=О)2NHR7, -(C1-С3алкил)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3aлкил)-NHC(=O)2HR7, -(C1-С3алкил)-NHS(=O)2NHR7 независимо выбран из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного ар ила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила), -С1-С6алкил- (замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного ар ила), -С1-С6алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)2, -(СН2)р-СН(замещенного или незамещенного арил)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила);each R 7 in -NHC(=O)R 7 , -C(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 R 7 , -S(=O) 2 NHR 7 ; -NHC(=O) 2 HR 7 , -NHS(=O) 2 NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O)R 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-C( =O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NTS(=O)2NHR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-S(=O) 2 NHR 7 ; -(C 1 -C 3 alkyl)-NHC(=O) 2 HR 7 , -(C 1 -C 3 alkyl)-NHS(=O) 2 NHR 7 independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl), -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heterocycloalkyl, -C 1 -C 6 alkyl- (substituted or unsubstituted aryl), -C 1 -C 6 alkyl-(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted aryl) 2 , -(CH 2 ) p -CH (substituted or unsubstituted heteroaryl) 2 , -(CH 2 ) p -CH(substituted or unsubstituted aryl)(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted aryl), -(substituted or unsubstituted aryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted heteroaryl)-(substituted or unsubstituted aryl) or -(substituted or unsubstituted heteroaryl)-(substituted or unsubstituted heteroaryl);
р в R7 выбран из 0, 1 или 2;p in R 7 is selected from 0, 1 or 2;
R8a, R8b, R8c, R8d, R8e и R8f в C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) и C(R8e)(R8f) независимо выбраны из H, C1-С6алкила, C1-С6фторалкила, C1-С6 алкокси, C1-С6гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; или:R 8a , R 8b , R 8c , R 8d , R 8e and R 8f in C(R 8a )(R 8b ), C(R 8c )(R 8d ) and C(R 8e )(R 8f ) are independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 heteroalkyl and substituted or unsubstituted aryl; or:
R8a, R8d, R8e и R8f в C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) и C(R8e)(R8f) являются такими как определено выше, a R8b и R8c вместе формируют связь;R 8a , R 8d , R 8e and R 8f in C(R 8a )(R 8b ), C(R 8c )(R 8d ) and C(R 8e )(R 8f ) are as defined above, and R 8b and R 8c together form a bond;
или:or:
R8a, R8b, R8d и R8f в C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) и C(R8e)(R8f) являются такими какR 8a , R 8b , R 8d and R 8f in C(R 8a )(R 8b ), C(R 8c )(R 8d ) and C(R 8e )(R 8f ) are such as
определено выше, a R8c и R8e вместе формируют связь;as defined above, and R 8c and R 8e together form a bond;
или:or:
R8a, R8d, R8e и R8f в C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) и C(R8e)(R8f) являются такими как определено выше, a R8b и R8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное ар ильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащие 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N;R 8a , R 8d , R 8e and R 8f in C(R 8a )(R 8b ), C(R 8c )(R 8d ) and C(R 8e )(R 8f ) are as defined above, and R 8b and R 8c together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted fused 5-7 membered saturated or partially saturated carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N, substituted or unsubstituted fused 5 -10 membered aryl ring or substituted or unsubstituted fused 5-10 membered heteroaryl ring containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N;
или:or:
R8a, R8b, R8d и R8f в C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) и C(R8e)(R8f) являются такими как определено выше, a R8c и R8e вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное ар ильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащие 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8a , R 8b , R 8d and R 8f in C(R 8a )(R 8b ), C(R 8c )(R 8d ) and C(R 8e )(R 8f ) are as defined above, and R 8c and R 8e together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted fused 5-7 membered saturated or partially saturated carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N, substituted or unsubstituted fused 5 -10 membered aryl ring or substituted or unsubstituted fused 5-10 membered heteroaryl ring containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8c, R8d, R8e и R8f в C(R8c)(R8d) и C(R8e)(R8f) являются такими как определено выше, a R8a и R8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8c , R 8d , R 8e and R 8f in C(R 8c )(R 8d ) and C(R 8e )(R 8f ) are as defined above, and R 8a and R 8b together with the atoms to which they attached, forming a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8a, R8b, R8e и R8f в C(R8a)(R8b) и C(R8e)(R8f) являются такими как определено выше, a R8c и R8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8a , R 8b , R 8e and R 8f in C(R 8a )(R 8b ) and C(R 8e )(R 8f ) are as defined above, and R 8c and R 8d together with the atoms to which they attached, forming a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
R8a, R8b, R8c и R8d в C(R8a)(R8b) и C(R8c)(R8d) являются такими как определено выше, a R8e и R8f вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:R 8a , R 8b , R 8c and R 8d in C(R 8a )(R 8b ) and C(R 8c )(R 8d ) are as defined above, and R 8e and R 8f together with the atoms to which they attached, forming a substituted or unsubstituted, saturated or partially saturated 3-7 membered spirocycle or heterospirocycle containing 1-3 heteroatoms selected from S, O and N; or:
где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1 -3 R9; иwherein each substituted alkyl, heteroalkyl, fused ring, spirocycle, heterospirocycle, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is substituted with 1 -3 R 9 ; And
каждый R9 в R8a, R8b, R8c, R8d, R8e н R8f независимо выбран из галогена, -ОН -SH, (C=O), CN, С1-С4алкила, С1-С4фторалкила, Q-C4 алкокси, С1-С4 фторалкокси, -NH2, -NH(C1-С4алкила), -NH(С1-С4алкила)2, - С(=O)ОН, -C(=O)2H2, -С(=O)С1-С3алкила, -S(=O)2CH3, -NH(С1-С4алкил)-ОН, -NH(C1-С4алкил)-O-(С-С4алкила), -O(С1-С4алкил)-NH2; -O(С1-С4алкил)-NH-(С1-С4)алкил) и -O(С1-С4алкил)-N-(С1-С4алкила)2, или два R9 вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C1-С3алкилом.each R 9 in R 8a , R 8b , R 8c , R 8d , R 8e n R 8f is independently selected from halogen, -OH -SH, (C=O), CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl, Q-C4 alkoxy, C 1 -C 4 fluoroalkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -NH(C 1 -C 4 alkyl) 2 , - C(=O)OH, -C(=O) 2 H 2 , -C(=O)C 1 -C 3 alkyl, -S(=O) 2 CH 3 , -NH(C 1 -C 4 alkyl)-OH, -NH(C 1 -C 4 alkyl)-O-(C-C 4 alkyl), -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH 2 ; -O(C 1 -C 4 alkyl)-NH-(C 1 -C 4 alkyl) and -O(C 1 -C 4 alkyl)-N-(C 1 -C 4 alkyl) 2 , or two R 9 together with the atoms to which they are attached, form a methylenedioxy or ethylenedioxy ring, substituted or unsubstituted with halogen, -OH or C 1 -C 3 alkyl.
[00110] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XLV), (XLVI) или (XLVII), которые являются производными лигандов ТАР, описанных в Vamos, М., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013), или его неприродного миметика:[00110] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure of formulas (XLV), (XLVI) or (XLVII), which are derivatives of the TAP ligands described in Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013), or its non-natural mimetic:
где: Where:
R2f R3 и R4 формулы (XLV) независимо выбраны из Н или ME;R 2f R 3 and R 4 of formula (XLV) are independently selected from H or ME;
X формулы (XLV) независимо выбран из О или S; иX of formula (XLV) is independently selected from O or S; And
R1 формулы (XLV) выбран из:R 1 formula (XLV) selected from:
[00111] В конкретном варианте воплощения ELM имеет структуру в соответствии с формулой (XLVIII):[00111] In a specific embodiment, the ELM has a structure according to formula (XLVIII):
где R3 и R4 формулы (XLVIH) независимо выбраны из Н или ME;where R 3 and R 4 of formula (XLVIH) are independently selected from H or ME;
представляет собой 5 -членный гетероцикл, выбранный из: is a 5-membered heterocycle selected from:
[00112] В конкретном варианте воплощения формулы XLVIII) представляет собой [00112] In a particular embodiment formula XLVIII) is
[00113] В конкретном варианте воплощения ILM имеет структуру и прикреплен к линкерной группе L как показано ниже:[00113] In a specific embodiment, the ILM has the structure and is attached to the linker group L as shown below:
[00114] В конкретном варианте воплощения ILM имеет структуру в соответствии с формулой (XLIX), (L) или (LI):[00114] In a specific embodiment, the ILM has a structure in accordance with formula (XLIX), (L) or (LI):
где:Where:
R3 формулы (XLIX), (L) или (LI) независимо выбраны из Н или ME;R 3 of formula (XLIX), (L) or (LI) are independently selected from H or ME;
представляет собой 5-членный гетероцикл, выбранный из: is a 5-membered heterocycle selected from:
и And
L формулы (XLIX), (L) или (LI) выбран из:L formulas (XLIX), (L) or (LI) selected from:
[00115] В конкретном варианте воплощения L формулы (XLIX), (L) или (LI)[00115] In a specific embodiment L of formula (XLIX), (L) or (LI)
[00116] В конкретном варианте воплощения ILM имеет структуру в соответствии с формулой (LII):[00116] In a specific embodiment, the ILM has a structure in accordance with formula (LII):
[00117] В конкретном варианте воплощения ILM в соответствии с формулой (LII) химически связан с линкерной группой L в области,[00117] In a specific embodiment, the ILM according to formula (LII) is chemically bonded to the linker group L in the region
обозначенной с и как показано ниже:designated with and as below:
[00118] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (LIII) или (LIV), которые основаны на лигандах IAP, описанных в Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as JAP antagonists, Bioorg. Med Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012) или его неприродного миметика:[00118] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formulas (LIII) or (LIV), which are based on the IAP ligands described in Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as JAP antagonists , Bioorg. Med Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012) or its non-natural mimetic:
где:Where:
R1 формул (LIII) н (LIV) выбран из:R 1 of formula (LIII) n (LIV) selected from:
R2 формул (LIII) н (LIV) выбран из Н или Me;R 2 of formula (LIII) n (LIV) is selected from H or Me;
R3 формул (LIII) н (LIV) выбран из:R 3 of formula (LIII) n (LIV) selected from:
X выбран из Н, галогена, метила, метокси, гидрокси, азота или трифторметила.X is selected from H, halogen, methyl, methoxy, hydroxy, nitrogen or trifluoromethyl.
[00119] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру и быть химически связанным с линкером как показано в формуле (LV) или (LVI), или его неприродного миметика:[00119] In any of the compounds described herein, the ILM may have the structure and be chemically associated with a linker as shown in formula (LV) or (LVI), or a non-natural mimetic thereof:
[00120] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (LVII), которая основана на лигандах LAP, описанных в Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009), или его неприродного миметика:[00120] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (LVII), which is based on the LAP ligands described in Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009), or its non-natural mimetic:
где:Where:
R1 формул (LVII) выбран из:R 1 formulas (LVII) selected from:
X выбран из Н, фтора, метила или метокси.X selected from H, fluorine, methyl or methoxy.
[00121] В конкретном варианте воплощения ILM представлен следующей структурой:[00121] In a specific embodiment, the ILM is represented by the following structure:
[00122] В конкретном варианте воплощения ILM выбран из группы, в составе и с химической связью между ILM и линкерной группой L, представленной:[00122] In a specific embodiment, the ILM is selected from the group of, in the composition of, and with a chemical bond between the ILM and the linker group L, represented by:
[00123] В любом из описанных в данном документе соединений ILM выбран из группы, состоящей из структур ниже, которые основаны на лигандах LAP, описанных в Asano, М, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (JAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), или его неприродного миметика:[00123] In any of the compounds described herein, the ILM is selected from the group consisting of the structures below that are based on the LAP ligands described in Asano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (JAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), or its non-natural mimetic:
[00124] В конкретном варианте воплощения ILM выбран из группы, в составе и с химической связью между ILM и линкерной группой L, представленной:[00124] In a specific embodiment, the ILM is selected from the group of, in the composition of, and with a chemical bond between the ILM and the linker group L, represented by:
[00125] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (LVIII), которая основана на лигандах ТАР, описанных в Asano, М, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (LAP) antagonists, Bioorg. Med Chem., 21(18): 5725-37 (2013), или его неприродного миметика:[00125] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (LVIII), which is based on the TAP ligands described in Asano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (LAP) antagonists, Bioorg. Med Chem., 21(18): 5725-37 (2013), or its non-natural mimetic:
где X формулы (LVIII) представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из Н, галогена или циано.where X of formula (LVIII) represents one or two substituents independently selected from H, halogen or cyano.
[00126] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру и быть химически связанным с линкерной группой L, как показано в формуле (LIX) или (LX), или его неприродного миметика:[00126] In any of the compounds described herein, ILM may have the structure and be chemically associated with the linker group L, as shown in formula (LIX) or (LX), or a non-natural mimetic thereof:
где X формулы (LIX) и (LX) представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из Н, галогена или циано; и L формул (LIX) и (LX) представляет собой линкерную группу, как описано в данном документе.where X of formula (LIX) and (LX) represents one or two substituents independently selected from H, halogen or cyano; and L of formulas (LIX) and (LX) represents a linker group as described herein.
[00127] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (LXI), которая основана на лигандах IAP, описанных в Ardecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (LAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med Chem., 23(14): 4253-7 (2013), или его неприродного миметика:[00127] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure of formula (LXI), which is based on the IAP ligands described in Ardecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (LAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med Chem., 23(14): 4253-7 (2013), or its non-natural mimetic:
где:Where:
формулы (LXI) представляет собой природную или неприродную аминокислоту; и formula (LXI) is a natural or unnatural amino acid; And
R2 формулы (LXI) выбран из: R 2 formula (LXI) selected from:
[00128] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру и быть химически связанным с линкерной группой L как показано в формуле (LXH) или (LLXIH), или его неприродного миметика:[00128] In any of the compounds described herein, ILM may have the structure and be chemically associated with the linker group L as shown in formula (LXH) or (LLXIH), or a non-natural mimetic thereof:
формулы (LXI) представляет собой природную или неприродную аминокислоту; и formula (LXI) is a natural or unnatural amino acid; And
L формулы (LXI) представляет собой линкерную группу, как описано в данном документе.L of formula (LXI) is a linker group as described herein.
[00129] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру, выбранную из группы, состоящей из основанной на лигандах LAP, описанных в Wang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor или apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp.Tlier., 349(2): 319-29 (2014), или его неприродного миметика:[00129] In any of the compounds described herein, the ILM may have a structure selected from the group consisting of ligand-based LAPs described in Wang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp.Tlier., 349(2): 319-29 (2014), or its non-natural mimetic:
[00130] В любом из описанных в данном документе соединений ELM имеет структуру в соответствии с формулой (LXIX), которая основана на лигандах LAP, описанных в Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic LAP (Inhibitors' of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bio org. Med Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014), или его неприродного миметика:[00130] In any of the compounds described herein, the ELM has a structure according to formula (LXIX), which is based on the LAP ligands described in Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic LAP (Inhibitors' of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bio org. Med Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014), or its non-natural mimetic:
где R формулы LLX выбран из группы, состоящей из:where R of formula LLX is selected from the group consisting of:
R1 в выбран из Н или Me;R1 in selected from H or Me;
R2 в выбран из алкила или циклоалкила;R2 in selected from alkyl or cycloalkyl;
Х в представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из галогена, гидрокси, метокси, азота и трифторметилаX in represents 1-2 substituents independently selected from halogen, hydroxy, methoxy, nitrogen and trifluoromethyl
Z в представляет собой О или NH;Z in represents O or NH;
НЕТ в представляет собой моно- или конденсированный бицеклический гетероарил; иNo in is a mono- or fused bicyclic heteroaryl; And
формулы (LLX) представляет собой необязательную двойную связь. formula (LLX) represents an optional double bond.
[00131] В конкретном варианте воплощения ILM соединения имеет химическую структуру, представленную с помощью:[00131] In a specific embodiment, the ILM compound has a chemical structure represented by:
[00132] В конкретном варианте воплощения ELM соединения имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из:[00132] In a specific embodiment, the ELM compound has a chemical structure selected from the group consisting of:
[00133] Термин «независимо» используется в данном документе, чтобы указать, что переменная, которая применяется независимо, изменяется независимо от применения к применению.[00133] The term "independently" is used herein to indicate that a variable that is applied independently changes regardless of application to application.
[00134] Термин «алкил» должен означать в своем контексте линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-C6, альтернативно C1-С3 алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил, среди прочих. В некоторых вариантах воплощения алкильная группа с концевой группой галогена (At, Br, Cg, F или I). В некоторых предпочтительных вариантах воплощения соединения согласно предлагаемому изобретению могут быть использованы для ковалентного связывания с ферментами дегалогеназы. Эти соединения обычно содержат боковую цепь (часто связанную через группу полиэтиленгликоля), которая заканчивается алкильной группой, которая имеет галогеновый заместитель (часто хлор или бром) на своем дистальном конце, что приводит к ковалентному связыванию соединения, содержащего такой фрагмент, с белком.[00134] The term "alkyl" shall mean in its context a linear, branched or cyclic fully saturated hydrocarbon radical or alkyl group, preferably a C 1 -C 10 , more preferably a C 1 -C 6 , alternatively a C 1 -C 3 alkyl group, which may optionally be substituted. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-butyl, sec-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, isopropyl, 2-methylpropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl and cyclohexyl, among others. In some embodiments, the alkyl group is terminated with a halogen group (At, Br, Cg, F, or I). In some preferred embodiments, the compounds of the invention may be used to covalently bind to dehalogenase enzymes. These compounds typically contain a side chain (often linked through a polyethylene glycol group) that is terminated by an alkyl group that has a halogen substituent (often chlorine or bromine) at its distal end, resulting in covalent binding of the compound containing such a moiety to the protein.
[00135] Термин «алкенил» относится к линейным, разветвленным или циклическим С2-С10 (предпочтительно С2-С6) углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну связь С=С.[00135] The term "alkenyl" refers to linear, branched or cyclic C 2 -C 10 (preferably C 2 -C 6 ) hydrocarbon radicals containing at least one C=C bond.
[00136] Термин «алкинил» относится к линейным, разветвленным или циклическим С2-С10 (предпочтительно С2-С6) углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну связь С=С.[00136] The term "alkynyl" refers to linear, branched or cyclic C 2 -C 10 (preferably C 2 -C 6 ) hydrocarbon radicals containing at least one C=C bond.
[00137] Термин «алкилен» при использовании относится к группе - (СН2)n- (n представляет собой целое число, обычно от 0 до 6), которая может быть необязательно замещена. При замещении алкиленовая группа предпочтительно замещена в одной или более метиленовых групп C1-С6 алкильной группой (включая циклопропильную группу или трет-бутильную группу), но также может быть замещена одной или более галогеновых групп, предпочтительно от 1 до 3 галогеновых групп или одной или двумя гидроксильными группами, O-(C1-C6 алкильными) группами или боковыми цепями аминокислот, как иначе раскрыто в данном документе. В некоторых вариантах воплощения алкиленовая группа может быть замещена уретановой или алкоксигруппой (или другой группой), которая дополнительно замещена цепью полиэтиленгликоля (от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, часто от 1 до 4 единиц этиленгликоля), на которую заменена (предпочтительно, но не исключительно на дистальном конце цепи полиэтиленгликоля) алкильная цепь, замещенная одной галогеновой группой, предпочтительно группой хлора. В других вариантах воплощения алкиленовая (часто метиленовая) группа может быть замещена группой боковой цепи аминокислоты, такой как группа боковой цепи природной или неприродной аминокислоты, например аланина, р-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина.[00137] The term "alkylene" as used refers to the group - (CH 2 ) n - (n is an integer, typically 0 to 6), which may be optionally substituted. When substituted, the alkylene group is preferably substituted on one or more methylene groups with a C 1 -C 6 alkyl group (including a cyclopropyl group or tert-butyl group), but may also be substituted with one or more halogen groups, preferably 1 to 3 halogen groups or one or two hydroxyl groups, O-(C 1 -C 6 alkyl) groups or amino acid side chains as otherwise disclosed herein. In some embodiments, the alkylene group may be replaced by a urethane or alkoxy group (or other group) that is further substituted by a polyethylene glycol chain (1 to 10, preferably 1 to 6, often 1 to 4 ethylene glycol units) that is replaced by (preferably but not exclusively at the distal end of the polyethylene glycol chain) an alkyl chain substituted by one halogen group, preferably a chlorine group. In other embodiments, the alkylene (often methylene) group may be replaced by an amino acid side chain group, such as a natural or unnatural amino acid side chain group, e.g., alanine, p-alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, glutamic acid, glutamine , glycine, phenylalanine, histidine, isoleucine, lysine, leucine, methionine, proline, serine, threonine, valine, tryptophan or tyrosine.
[00138] Термин «незамещенный» должен означать замещенный только атомами водорода. Диапазон атомов углерода, который включает С0, означает, что углерод отсутствует и заменен на Н. Таким образом, диапазон атомов углерода, который представляет собой С0-С6, включает атомы углерода 1, 2, 3, 4, 5 и 6, а для С0, Н заменяет углерод.[00138] The term "unsubstituted" shall mean substituted only with hydrogen atoms. The range of carbon atoms that includes C 0 means that carbon is missing and is replaced by H. Thus, the range of carbon atoms that is C 0 -C 6 includes carbon atoms 1, 2, 3, 4, 5 and 6, and for C0 , H replaces carbon.
[00139] Термин «замещенный» или «необязательно замещенный» должен означать независимо (т.е. когда происходит много замен, каждый заместитель не зависит от другого заместителя) один или более заместителей (независимо до пяти заместителей, предпочтительно до трех заместителей, часто 1 или 2 заместителя в фрагменте в соединении согласно настоящему описанию и могут включать заместители, которые сами могут быть дополнительно замещены) в углеродном (или азотном) положении в любом месте молекулы в контексте, и включают в качестве заместителей гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C=N), нитро (NO2), галоген (предпочтительно 1, 2 или 3 галогена, особенно на алкиле, особенно на метильной группе, такой как трифторметил), алкильную группу (предпочтительно, C1-С10, более предпочтительно, C1-С6), арил (предпочтительно, фенил и замещенный фенил, например бензил или бензоил), алкоксигруппу (предпочтительно C1-С6 алкил или арил, включая фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C1-С6 алкил или арил), ацил (предпочтительно C1-С6 ацил), сложный эфир или тиоэфир (предпочтительно C1-С6 алкил или арил), включая сложный алкиленовый эфир (таким образом, что присоединение происходит по алкиленовой группе, а не по сложноэфирной группе, которая предпочтительно замещена C1-С6 алкильной или арильной группой), предпочтительно C1-С6 алкил или арил, галоген (предпочтительно F или Cl), амин (включая пяти- или шестичленный циклический алкиленамин, дополнительно включая C1-С6 алкиламин или C1-С6 диалкиламин, алкильные группы которого могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенной группой -N(C0-C6 алкил) C(O)(O-C1-C6 алкил) (которая может быть необязательно замещена полиэтиленгликолевой цепью, с которой дополнительно связывается алкильная группа, содержащая один галоген, предпочтительно заместитель хлора), гидразин, амидо, который предпочтительно замещен одной или двумя C1-С6 алкильными группами (включая карбоксамид, который необязательно замещен одной или двумя C1-С6 алкильными группами), алканол (предпочтительно C1-С6 алкил или арил) или алкановую кислоту (предпочтительно C1-С6 алкил или арил). Заместители в соответствии с предлагаемым изобретением могут включать, например, группы SiR1R2R3, где каждый из R1 и R2 является таким, как описано в данном документе, a R3 представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу, предпочтительно R1, R2, R3 в этом контексте представляет собой C1-С3-алкильную группу (включая изопропильную или трет-бутильную группу). Каждая из описанных выше групп может быть связана непосредственно с замещенным фрагментом или, альтернативно, заместитель может быть связан с замещенным фрагментом (предпочтительно в случае арильного или гетерарильного фрагмента) через необязательно замещенную -(СН2)m- или, альтернативно, необязательно замещенную -(ОСН2)m, -(ОСН2СН2)m или -(СН2СН2О)m- группу, которая может быть замещена одним или более из описанных выше заместителей. Алкиленовые группы -(СН2)m или -(СН2)m- группы или другие цепи, такие как цепи этиленгликоля, как указано выше, могут быть замещены в любом месте цепи. Предпочтительные заместители в алкиленовых группах включают галоген или C1-С6 (предпочтительно С1-С3) алкильные группы, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя эфирными группами (группы O-С1-С6), до трех галогеновых группы (предпочтительно F), или боковую цепь аминокислоты, как описано в данном документе, и необязательно замещенный амид (предпочтительно карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (часто с одним или двумя С0-С6 алкильными заместителями, причем группа (группы) может (могут) быть дополнительно замещена (замещены)). В определенных вариантах воплощения алкиленовая группа (часто одна метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C1-С6 алкильными группами, предпочтительно С1-С4 алкильной группой, чаще всего метильной или О-метильной группами или боковой цепью аминокислоты, как иначе описано в данном документе. В предлагаемом изобретении фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен до пяти заместителей, предпочтительно до трех заместителей. Чаще всего в настоящем описании замещенные фрагменты замещены одним или двумя заместителями.[00139] The term "substituted" or "optionally substituted" shall mean independently (i.e., when many substitutions occur, each substituent is independent of the other substituent) one or more substituents (up to five substituents independently, preferably up to three substituents, often 1 or 2 substituents on a moiety in a compound as described herein and may include substituents that themselves may be further substituted) at a carbon (or nitrogen) position anywhere on the molecule in context, and include as substituents hydroxyl, thiol, carboxyl, cyano (C =N), nitro (NO 2 ), halogen (preferably 1, 2 or 3 halogen, especially on an alkyl, especially on a methyl group such as trifluoromethyl), alkyl group (preferably C 1 -C 10 , more preferably C 1 -C6 ), aryl (preferably phenyl and substituted phenyl, such as benzyl or benzoyl), alkoxy (preferably C1 - C6 alkyl or aryl, including phenyl and substituted phenyl), thioether ( C1 - C6 alkyl or aryl) , acyl (preferably C 1 -C 6 acyl), ester or thioester (preferably C 1 -C 6 alkyl or aryl), including an alkylene ester (so that the attachment occurs at the alkylene group rather than at the ester group, which preferably substituted with a C 1 -C 6 alkyl or aryl group), preferably a C 1 -C 6 alkyl or aryl, halogen (preferably F or Cl), amine (including a five- or six-membered cyclic alkyleneamine, additionally including a C 1 -C 6 alkylamine or a C 1 -C 6 dialkylamine whose alkyl groups may be substituted by one or two hydroxyl groups) or an optionally substituted -N(C 0 -C 6 alkyl)C(O)(OC 1 -C 6 alkyl) group (which may optionally be substituted with a polyethylene glycol chain, to which is further bonded an alkyl group containing one halogen, preferably a chlorine substituent), hydrazine, amido, which is preferably substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups (including a carboxamide, which is optionally substituted with one or two C 1 - With 6 alkyl groups), an alkanol (preferably a C 1 -C 6 alkyl or aryl) or an alkanoic acid (preferably a C 1 -C 6 alkyl or aryl). Substituents in accordance with the present invention may include, for example, SiR 1 R 2 R 3 groups, where each of R 1 and R 2 is as described herein, and R 3 represents H or a C 1 -C 6 alkyl group preferably R 1 , R 2 , R 3 in this context represents a C 1 -C 3 alkyl group (including an isopropyl or tert-butyl group). Each of the groups described above may be linked directly to the substituted moiety or, alternatively, the substituent may be linked to the substituted moiety (preferably in the case of an aryl or heteraryl moiety) via an optionally substituted -(CH 2 ) m - or, alternatively, an optionally substituted -( OCH 2 ) m , -(OSH 2 CH 2 ) m or -(CH 2 CH 2 O) m is a group that may be substituted by one or more of the substituents described above. Alkylene groups -(CH 2 ) m or -(CH 2 ) m - groups or other chains, such as ethylene glycol chains, as indicated above, can be substituted anywhere on the chain. Preferred substituents on alkylene groups include halogen or C 1 -C 6 (preferably C 1 -C 3 ) alkyl groups, which may be optionally substituted with one or two hydroxyl groups, one or two ether groups (O-C 1 -C 6 groups) , up to three halogen groups (preferably F), or an amino acid side chain as described herein, and an optionally substituted amide (preferably a carboxamide substituted as described above) or urethane groups (often with one or two C0 - C6 alkyl substituents, wherein the group(s) may be further substituted(s). In certain embodiments, the alkylene group (often one methylene group) is substituted with one or two optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups, preferably a C 1 -C 4 alkyl group, most often a methyl or O-methyl group or an amino acid side chain, as otherwise described in this document. In the present invention, a moiety in the molecule may optionally be substituted with up to five substituents, preferably up to three substituents. Most often, as used herein, substituted moieties are substituted with one or two substituents.
[00140] Термин «замещенный» (каждый заместитель не зависит от любого другого заместителя) также должен означать в своем контексте использования C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, включая сульфонамид, кето, карбокси, C1-С6 сложный эфир (сложный оксиэфир или карбониловый эфир), C1-С6 кето, уретан -O-C(O)-NR1R2 или -N(R1)-C(O)-O-R1, азот, пиано и амин (в частности, включая C1-С6 алкилен-R1R2, моно- или ди-С1-С6 алкилзамещенные амины, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из этих групп содержит, если не указано иное, в контексте от 1 до 6 атомов углерода. В определенных вариантах воплощения предпочтительные заместители будут включать, например, -NH-, -NHC(O)-, -О-,=O, -(СН2)m (в данном документе, тип являются в контексте, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO2- или -NH-C(O)-NH-, -(СН2)nOH, -(CH2)2SH, -(СН2)nCOOH, C1-С6 алкил, -(СН2)n-О-(С1-С6 алкил), -(CH2)nC(O)-(C1-С6 алкил), -(CH2)nOC(O)-(C1-С6 алкил), -(СН2)nC(O)O-(C1-C6 алкил), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)2C(O)-NR1R2, -(ОСН2)nOH,. (CH2O)nCOOH, C1-С6 алкил, -(OCH2)nO-(C1-С6 алкил), -(CH2O)nC(O)-(C1-С6 алкил), -(OCH2)2NHC(O)-R1, -(CH2O)2C(O)-NR1R2, -S(O)2-Rs, -S(O)-Rs (Rsпредставляет собой C1-С6 алкил или -(CH2)m-NR1R2 группу), NO2, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl), в зависимости от контекста использования заместителя. Каждый R1 и R2 представляют собой, в пределах контекста, Н или C1-С6 алкильную группу (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или максимум тремя галогенными группами, предпочтительно фтором). Термин «замещенный» также должен означать, в химическом контексте определенного соединения и используемого заместителя, необязательно замещенную арильную, или гетероарильную группу, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, как иначе описано в данном документе. Алкиленовые группы также могут быть замещены, как описано в данном документе, предпочтительно необязательно замещенными C1-С6 алкильными группами (предпочтительно метил, этил или гидроксиметил или гидроксиэтил, обеспечивая таким образом хиральный центр), боковой цепью аминокислотной группы, как иначе описано в данном документе, амидогруппу, описанную выше или группу уретановой группы O-C(O)-NR1R2, где R1 и R2 имеют другие значения, описанные в данном документе, хотя многие другие группы также могут использоваться в качестве заместителей. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены 3 или более заместителями, предпочтительно не более чем 3 заместителями и предпочтительно 1 или 2 заместителями. Следует отметить, что в случаях, когда в соединении в конкретном положении молекулы требуется замещение (в основном, из-за валентности), но замещение не указано, тогда этот заместитель истолковывается или понимается как Н, если только в контексте замена предполагает иное.[00140] The term "substituted" (each substituent is independent of any other substituent) shall also mean, in its context of use, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, amido, carboxamido, sulfone, including sulfonamide, keto , carboxy, C 1 -C 6 ester (hydroxy ester or carbonyl ester), C 1 -C 6 keto, urethane -OC(O)-NR 1 R 2 or -N(R 1 )-C(O)-OR 1 , nitrogen, piano and amine (particularly including C 1 -C 6 alkylene-R 1 R 2 , mono- or di-C 1 -C 6 alkyl-substituted amines, which may be optionally substituted with one or two hydroxyl groups). Each of these groups contains, unless otherwise indicated, in context from 1 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, preferred substituents will include, for example, -NH-, -NHC(O)-, -O-,=O, -( CH2 ) m (as used herein, 1, 2, 3 , 4, 5 or 6), -S-, -S(O)-, SO 2 - or -NH-C(O)-NH-, -(CH 2 ) n OH, -(CH 2 ) 2 SH, -(CH 2 ) n COOH, C 1 -C 6 alkyl, -(CH 2 ) n -O-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) n OC(O)-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) n C(O)O-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , -(CH 2 ) 2 C(O)-NR 1 R 2 , -(OSH 2 ) n OH,. (CH 2 O) n COOH, C 1 -C 6 alkyl, -(OCH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 O)nC(O)-(C 1 -C 6 alkyl ), -(OCH 2 ) 2 NHC(O)-R 1 , -(CH 2 O) 2 C(O)-NR 1 R 2 , -S(O) 2 -Rs, -S(O)-R s (R s represents a C 1 -C 6 alkyl or -(CH 2 ) m -NR 1 R 2 group), NO 2 , CN or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl), depending on context of using the substitute. Each R 1 and R 2 represents, within the context, H or a C 1 -C 6 alkyl group (which may optionally be substituted by one or two hydroxyl groups or a maximum of three halogen groups, preferably fluorine). The term “substituted” shall also mean, in the chemical context of the particular compound and substituent used, an optionally substituted aryl or heteroaryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, as otherwise described herein. Alkylene groups may also be substituted as described herein, preferably with optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups (preferably methyl, ethyl or hydroxymethyl or hydroxyethyl, thereby providing a chiral center), a side chain of an amino acid group as otherwise described herein document, an amido group as described above or a urethane group OC(O)-NR 1 R 2 wherein R 1 and R 2 have other meanings as described herein, although many other groups may also be used as substituents. The various optionally substituted moieties may be substituted with 3 or more substituents, preferably no more than 3 substituents and preferably 1 or 2 substituents. It should be noted that in cases where a substitution is required in a compound at a particular position of the molecule (primarily due to valency) but the substitution is not specified, then that substituent is construed or understood to be H unless the context of the substitution suggests otherwise.
[00141] Термин «арил» или «ароматический» в контексте относится к замещенному (как описано в данном документе иначе) или незамещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензол, фенил, бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.) и могут быть связаны с соединением в соответствии с настоящим описанием в любом доступном стабильном положении на кольце (ах) или как иным образом указано в представленной химической структуре. Другие примеры арильных групп, в контексте, могут включать гетероциклические ароматические кольцевые системы, «гетероарильные» группы, имеющие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (монциклические), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол или конденсированные кольцевые системы, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан и т.д., среди прочего, которые могут быть необязательно замещены, как описано выше. В число гетероарильных групп, которые можно упомянуть, включают азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, пиримидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие 2 или более гетероатомов, выбранных из числа азота, серы и кислорода, таких как тиазол, тиадизол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, среди прочих, все из которых могут быть необязательно замещены.[00141] The term "aryl" or "aromatic" as used herein refers to a substituted (as otherwise described herein) or unsubstituted monovalent aromatic radical having a single ring (e.g., benzene, phenyl, benzyl) or fused rings (e.g., naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, etc.) and may be linked to a compound as described herein at any available stable position on the ring(s) or as otherwise indicated in the chemical structure provided. Other examples of aryl groups, in context, may include heterocyclic aromatic ring systems, "heteroaryl" groups having one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms on the ring (moncyclic), such as imidazole, furyl, pyrrole, furanyl, thiene, thiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole, oxazole or fused ring systems such as indole, quinoline, indolizine, azaindolizine, benzofurazan, etc., among others, which may be optionally substituted as described above. Among the heteroaryl groups that may be mentioned are nitrogen-containing heteroaryl groups such as pyrrole, pyridine, pyridone, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazole, imidazole, triazole, triazine, tetrazole, indole, isoindole, indolysine, azaindolysine, purine, indazole, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinolysine, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, imidazopyridine, imidazotriazine, pyrazinopyridazine, acridine, phenanthridine, carbazole, carbazoline, pyrimi dine, phenanthroline, phenacene, oxadiazole, benzimidazole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine and pyridopyrimidine; sulfur-containing aromatic heterocycles such as thiophene and benzothiophene; oxygen-containing aromatic heterocycles such as furan, pyran, cyclopentapyran, benzofuran and isobenzofuran; and aromatic heterocycles containing 2 or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as thiazole, thiadizole, isothiazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiadiazole, phenothiazine, isoxazole, furazan, phenoxazine, pyrazoloxazole, imidazothiazole, thienofuran, furopyrrole, pyridoxazine , furopyridine, furopyrimidine, thienopyrimidine and oxazole, among others, all of which may be optionally substituted.
[00142] Термин «замещенный арил» относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей по меньшей мере из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных колец, по меньшей мере, одно из которых является ароматическим, где кольцо(а) замещено одним или более заместителями. Например, арильная группа может содержать заместитель (-ли), выбранный(-ые) из: -(СН2)nOH, -(СН2)n-O-(С1-С6)алкила, -(СН2)n-O-(СН2)n-(С1-С6)алкила, -(СН2)n-С(О)(С0-С6) алкила, -(СН2)n-С(О)О(С0-С6)алкила, -(СН2)n-ОС(O)(С0-С6)алкила, амина, моно- или ди-(С1-С6 алкил) амина, где алкильная группа амина необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (предпочтительно F, Cl), ОН, СООН, C1-С6 алкила, предпочтительно СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2 или CN группы (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенной фенильной группы (сама фенильная группа предпочтительно связана/присоединена к РТМ группе, включая ULM группу, через линкерную группу), и/или по меньшей мере одной из F, Cl, ОН, СООН, СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2 или CN групп (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильной группы, которая может быть необязательно замещенной, необязательно замещенного гетероарила, предпочтительно необязательно замещенного изоксазола, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенного оксазола, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенного тиазола, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенного изотиазола, включая метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенного пиррола, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенного имидазол, включая метилимидазол, необязательно замещенного бензимидазола или метоксибензилимидазола, необязательно замещенного оксимидазола или метилоксимидазола, необязательно замещенной диазольной группы, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенной триазольной группы, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенной пиридиновой группы, включая галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу, или оксапиридиновой группы (где пиридиновая группа связана с фенильной группой через кислород), необязательно замещенного фурана, необязательно замещенного бензофурана, необязательно замещенного дигидробензо фурана, необязательно замещенного индола, индолизина или азаиндолизина (2, 3 или 4-азаиндолизина), необязательно замещенного хинолина и их комбинаций.[00142] The term “substituted aryl” refers to an aromatic carbocyclic group consisting of at least one aromatic ring or more fused rings, at least one of which is aromatic, wherein the ring(s) is substituted with one or more substituents. For example, the aryl group may contain substituent(s) selected from: -( CH2 ) nOH , -( CH2 ) n -O-( C1 - C6 )alkyl, -( CH2 ) n -O-(CH 2 ) n -(C 1 -C 6 ) alkyl, -(CH 2 ) n -C(O)(C 0 -C 6 ) alkyl, -(CH 2 ) n -C(O) O(C 0 -C 6 )alkyl, -(CH 2 ) n -OC(O)(C 0 -C 6 )alkyl, amine, mono- or di-(C 1 -C 6 alkyl) amine, where the alkyl group amine is optionally substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to three halogen groups (preferably F, Cl), OH, COOH, C 1 -C 6 alkyl, preferably CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 or CN groups (each of which may be substituted at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl ring, preferably para), an optionally substituted phenyl group (the phenyl group itself is preferably linked/attached to the PTM group, including the ULM group, via a linker group), and/or at least one of F, Cl, OH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 or CN groups (at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl ring, preferably para -), a naphthyl group, which may be optionally substituted, an optionally substituted heteroaryl, preferably an optionally substituted isoxazole, including a methyl-substituted isoxazole, an optionally substituted oxazole, including a methyl-substituted oxazole, an optionally substituted thiazole, including a methyl-substituted thiazole, an optionally substituted isothiazole, including a methyl-substituted isothiazole, optional substituted pyrrole, including methyl-substituted pyrrole, optionally substituted imidazole, including methylimidazole, optionally substituted benzimidazole or methoxybenzylimidazole, optionally substituted oximidazole or methyloximidazole, optionally substituted diazole group, including methyldiazole group, optionally substituted triazole group, including methyl-substituted tria an ash group, an optionally substituted pyridine group, including a halogen (preferably F) or methyl substituted pyridine group, or oxapyridine group (where the pyridine group is linked to the phenyl group via an oxygen), optionally substituted furan, optionally substituted benzofuran, optionally substituted dihydrobenzofuran, optionally substituted indole, indolizine or azaindolizine (2 , 3 or 4-azaindolizine), optionally substituted quinoline and combinations thereof.
[00143] «Карбоксил» обозначает группу -C(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, тогда как эти общие заместители имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, определенных в данном документе.[00143] "Carboxyl" means a -C(O)OR group, where R is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, while these general substituents have meanings that are identical to the definitions of the corresponding groups, defined in this document.
[00144] Термин «гетероарил» или «гетарил» может означать, но никоим образом не ограничивается ими, необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно замещенный метилом и/или тиолом), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH2)mO-C1-C6 алкильной группой или необязательно замещенной -(CH2)mC(O)-O-C1-C6 алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:[00144] The term “heteroaryl” or “hetaryl” may mean, but is in no way limited to, optionally substituted quinoline (which may be attached to a pharmacophore or substituted on any carbon atom on the quinoline ring), optionally substituted indole (including dihydroindole), optionally substituted indolizine, optionally substituted azaindolizine (2, 3 or 4-azaindolizine), optionally substituted benzimidazole, benzodiazole, benzoxofuran, optionally substituted imidazole, optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole (preferably methyl substituted), optionally substituted diazole, optionally substituted triazole, tetra angry , optionally substituted benzofuran, optionally substituted thiophene, optionally substituted thiazole (preferably substituted with methyl and/or thiol), optionally substituted isothiazole, optionally substituted triazole (preferably 1,2,3-triazole substituted with a methyl group, triisopropylsilyl group, optionally substituted -( CH 2 ) m OC 1 -C 6 alkyl group or an optionally substituted -(CH 2 ) m C(O)-OC 1 -C 6 alkyl group), optionally substituted pyridine (2-, 3 or 4-pyridine) or a group in according to chemical structure:
где:Where:
Sc представляет собой CHRSS, NRURE или О;S c represents CHR SS , NR URE or O;
RHET представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-С6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);R HET is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), optionally substituted with O( C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡C-Ra, where Ra represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или О), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C1-С6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C1-С6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R SS is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or O), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted O-(C 1 - C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE представляет собой Н, C1-С6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -C(O)(C1-С6 алкил), каждый из которых представляет собой необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, иR URE is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each of which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted, and
YC представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-С6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил).Y C is N or CR YC, where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a is H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl).
[00145] Термины «аралкил» и «гетероарилалкил» относятся к группам, которые включают как арил, так и, соответственно, гетероарил, а также алкильные и/или гетероалкильные, и/или карбоциклические, и/или гетероциклоалкильные кольцевые системы в соответствии с приведенными выше определениями.[00145] The terms "aralkyl" and "heteroarylalkyl" refer to groups that include both aryl and, respectively, heteroaryl, as well as alkyl and/or heteroalkyl and/or carbocyclic and/or heterocycloalkyl ring systems according to the following above definitions.
[00146] Используемый в данном документе термин «арилалкил» относится к арильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, определенной выше. Арилалкильная группа присоединена к исходному фрагменту через алкильную группу, в которой алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Арильная группа в арилалкильной группе может быть замещенной, как определено выше.[00146] As used herein, the term “arylalkyl” refers to an aryl group, as defined above, attached to an alkyl group, as defined above. The arylalkyl group is attached to the parent moiety through an alkyl group, in which the alkyl group contains from one to six carbon atoms. The aryl group in the arylalkyl group may be substituted as defined above.
[00147] Термин «гетероцикл» относится к циклической группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, например, N, О или S, и может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Таким образом, гетероарильные фрагменты подпадают под определение гетероцикла в зависимости от контекста его использования. Типичные гетероарильные группы описаны выше.[00147] The term “heterocycle” refers to a cyclic group that contains at least one heteroatom, such as N, O, or S, and may be aromatic (heteroaryl) or non-aromatic. Thus, heteroaryl moieties fall under the definition of a heterocycle depending on the context of its use. Typical heteroaryl groups are described above.
[00148] Типичные гетероциклы включают: азетидинил, бензимидазолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, дигидроимидазолил, дигидропиранил, дигидрофуранил, диоксанил, диоксоланил, этиленмочевина, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурил, гомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, оксазолидинил, оксазолил, пиридон, 2-пирролидон, пиридин, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперидинил, фталимид, сукцинимид, пиразинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хинолинил, тетраги дрофу рани л, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолин, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тетрагидротиофен, океан, оксетанил, оксатиоланил, тиан и другие.[00148] Representative heterocycles include: azetidinyl, benzimidazolyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzodioxolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, dihydroimidazolyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, dioxanyl, dioxolanil, ethylene urea, 1,3-dioxolane, 1,3 -dioxane, 1,4-dioxane, furyl, homopiperidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, indolinyl, indolyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxazolidinyl, oxazolyl, pyridone, 2-pyrrolidone, pyri din, piperazinil . , oxetanil, oxathiolanil, Tian and others.
[00149] Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены членом, выбранным из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила, оксо (=О) и -SO2-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или несколько конденсированных колец. Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолило, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тому подобное, а также гетероциклы, содержащие N-алкокси-азот.Термин «гетероциклический» также включает бициклические группы, в которых любое из гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим гетероциклическим кольцом (например, индолилом, хинолилом, изохинолилом, тетрагидрохинолилом и т.п.).[00149] Heterocyclic groups may optionally be substituted by a member selected from the group consisting of alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido - SO-alkyl , -SO-substituted alkyl, -SOaryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2-substituted alkyl, -SO2-aryl, oxo (=O) and -SO2-heteroaryl. Such heterocyclic groups may have one ring or several fused rings. Examples of nitrogen heterocycles and heteroaryls include, but are not limited to, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolysine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine, isoxazole, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indoline, morpholilo, piperidinyl, tetrahydrofuranyl and the like, as well as heterocycles containing N- alkoxy-nitrogen. The term "heterocyclic" also includes bicyclic groups in which any of the heterocyclic rings are fused to a benzene ring or a cyclohexane ring or other heterocyclic ring (eg, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, etc.).
[00150] Термин «циклоалкил» может означать, но никоим образом не ограничивается ими, одновалентные группы, полученные из моноциклических или полициклических алкильных групп или циклоалканов, как определено в данном документе, например, насыщенные моноциклические углеводородные группы, содержащие от трех до двадцати атомов углерода в кольце, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин «замещенный циклоалкил» может означать, но никоим образом не ограничивается ими, моноциклическую или полициклическую алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, например амино, галогеном, алкилом, замещенным алкилом, карбилокси, карбилмеркапто, арилом, нитро, меркапто или сульфо, тогда как эти общие группы заместителей имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, как определено в этих условных обозначениях.[00150] The term “cycloalkyl” may mean, but is in no way limited to, monovalent groups derived from monocyclic or polycyclic alkyl groups or cycloalkanes as defined herein, for example, saturated monocyclic hydrocarbon groups containing from three to twenty carbon atoms in the ring, including, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. The term "substituted cycloalkyl" may mean, but is in no way limited to, a monocyclic or polycyclic alkyl group substituted with one or more substituents, for example amino, halogen, alkyl, substituted alkyl, carbiloxy, carbyl mercapto, aryl, nitro, mercapto or sulfo, then how these common substituent groups have meanings that are identical to the definitions of the corresponding groups as defined in these legends.
[00151] «Гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода ее циклической структуры заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р. «Замещенный гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода ее циклической структуры заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р, и группа содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, замещенного алкила, карбилокси, карбилмеркапто, арила, нитро, меркапто или сульфо, тогда как эти общие группы заместителей имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, как определено в этих условных обозначениях.[00151] “Heterocycloalkyl” refers to a monocyclic or polycyclic alkyl group in which at least one ring carbon atom of its cyclic structure is replaced by a heteroatom selected from the group consisting of N, O, S or P. “Substituted heterocycloalkyl” refers to a monocyclic or a polycyclic alkyl group in which at least one ring carbon atom of its cyclic structure is replaced by a heteroatom selected from the group consisting of N, O, S or P, and the group contains one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, substituted alkyl, carbyloxy, carbylmercapto, aryl, nitro, mercapto or sulfo, whereas these general substituent groups have meanings that are identical to the definitions of the corresponding groups as defined in these legends.
[00152] Термин «гидрокарбил» означает соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.[00152] The term “hydrocarbyl” means a compound that contains carbon and hydrogen and which may be fully saturated, partially unsaturated or aromatic and includes aryl groups, alkyl groups, alkenyl groups and alkynyl groups.
[00153] Термин «независимо» используется в данном документе, чтобы указать, что переменная, которая применяется независимо, изменяется независимо от применения к применению.[00153] The term “independently” is used herein to indicate that a variable that is applied independently changes regardless of application to application.
[00154] Термин «низший алкил» относится к метилу, этилу или пропилу.[00154] The term "lower alkyl" refers to methyl, ethyl or propyl.
[00155] Термин «низший алкокси» относится к метокси, этокси или пропокси.[00155] The term "lower alkoxy" refers to methoxy, ethoxy or propoxy.
[00156] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1-Q4, А и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ILM или ILM.[00156] In any of the embodiments described herein, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1-Q4, A, and Rn may be independently covalently linked to the linker and/or a linker to which one or more PTM, ULM, ILM or ILM groups are attached.
[00157] Типичные MLM[00157] Typical MLM
[00158] В определенных дополнительных вариантах воплощения MLM бифункционального соединения включает химические фрагменты, такие как замещенные имидазолины, замещенные спироиндолиноны, замещенные пирролидины, замещенные пиперидиноны, замещенные морфолиноны, замещенные пирролопиримидины, замещенные имидазолопиридины, замещенные тиазолоимидазолиноны и замещенные изохинолиноны.[00158] In certain additional embodiments, the MLM of the bifunctional compound includes chemical moieties such as substituted imidazolines, substituted spiroindolinones, substituted pyrrolidines, substituted piperidinones, substituted morpholinones, substituted pyrrolopyrimidines, substituted imidazolopyridines, substituted thiazoloimidazolinones, and substituted isochs nolinones.
[00159] В дополнительных вариантах воплощения MLM содержит указанные выше ядерные структуры с соседними бис-арильными замещениями, позиционируемыми как цис- или транс-конфигурации.[00159] In additional embodiments, the MLM contains the above core structures with adjacent bis-aryl substitutions positioned as cis or trans configurations.
[00160] В еще дополнительных вариантах воплощения MLM содержит часть структурных элементов, таких как в RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, АМ-7209, DS-5272, МК-8242, и NVP-CGM-097, а также их аналоги или производные.[00160] In still further embodiments, the MLM comprises a portion of structural elements such as those in RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, AM-7209, DS-5272, MK-8242, and NVP-CGM-097, as well as analogs thereof or derivatives.
[00161] В некоторых предпочтительных вариантах воплощения MLM представляет собой производное замещенного имидазолина, представленного формулой (А-1), или тиазолоимидазолина, представленного формулой (А-2), или спироиндолинона, представленного формулой (А-3), или пирролидина, представленного формулой (А-4), или пиперидинон/морфлинона, представленного формулой (А-5), или изохинолинона, представленного формулой (А-6), или пироллопиримидин/имидазолопиридина, представленного формулой (А-7), или пирролопирролидинон/имидазолопирролидинона, представленного формулой (А-8).[00161] In some preferred embodiments, MLM is a derivative of a substituted imidazoline represented by formula (A-1), or a thiazoloimidazoline represented by formula (A-2), or a spiroindolinone represented by formula (A-3), or a pyrrolidine represented by formula (A-4), or piperidinone/morphlinone represented by formula (A-5), or isoquinolinone represented by formula (A-6), or pyrollopyrimidine/imidazolopyridine represented by formula (A-7), or pyrrolopyrrolidinone/imidazolopyrrolidinone represented by formula (A-8).
где в вышеуказанной формуле (А-1) - формуле (А-8),where in the above formula (A-1) - formula (A-8),
X формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из углерода, кислорода, серы, сульфоксида, сульфона и N-Ra;X of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur, sulfoxide, sulfone and N-Ra;
Ra представляет собой независимо Н или алкильную группу с числом атомов углерода 1-6;Ra represents independently H or an alkyl group of 1-6 carbon atoms;
Y и Z формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо представляют собой углерод или азот;Y and Z of formula (A-1) to formula (A-8) are independently carbon or nitrogen;
А, А' и А'' формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из С, N, О или S, также могут быть одним или двумя атомами, формирующими конденсированное бициклическое кольцо или 6,5- и 5,5-конденсированную ароматическую бициклическую группу;A, A' and A'' of formula (A-1) - formula (A-8) are independently selected from C, N, O or S, may also be one or two atoms forming a fused bicyclic ring or 6,5- and a 5,5-fused aromatic bicyclic group;
R1, R2 формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, гетероарильной группы, имеющей один или два гетероатома, независимо выбранных из серы или азота, где арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической, или незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -CN, C1 - С6 алкильной группы, С3-С6 циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 углеродами, фторзамещенного алкокси с 1-6 углеродами, сульфоксида с 1-6 углеродами, сульфона с 1-6 углеродами, кетона с 2-6 углеродами, амидов с 2-6 углеродами и диалкиламина с 2-6 углеродами;R1, R2 of formula (A-1) to formula (A-8) are independently selected from the group consisting of an aryl or heteroaryl group, a heteroaryl group having one or two heteroatoms independently selected from sulfur or nitrogen, wherein the aryl or heteroaryl group may be monocyclic or bicyclic, or unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl, -OH, 1-6 carbon alkoxy, fluoro-substituted 1-6 carbon alkoxy, 1-6 carbon sulfoxide, 1-6 carbon sulfone, 2-6 carbon ketone, 2-6 carbon amides and 2-6 carbon dialkylamine;
R3, R4 формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и C1 - С6 алкила;R 3 , R 4 of formula (A-1) - formula (A-8) are independently selected from the group consisting of H, methyl and C1 - C6 alkyl;
R5 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, гетероарильной группы, имеющей один или два гетероатома, независимо выбранных из серы или азота, где арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической, или незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:R 5 of formula (A-1) to formula (A-8) is selected from the group consisting of an aryl or heteroaryl group, a heteroaryl group having one or two heteroatoms independently selected from sulfur or nitrogen, wherein the aryl or heteroaryl group may be monocyclic or bicyclic, or unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of:
галогена, -CN, C1 - С6 алкильной группы, С3-С6 циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 углеродами, фторзамещенного алкокси с 1-6 углеродами, сульфоксида с 1-6 углеродами, сульфона с 1-6 углеродами, кетона с 2-6 углеродами, амидов с 2-6 углеродами, диалкиламина с 2-6 углеродами, простого алкилового эфира (С2 - С6), алкилкетона (С3-С6), морфолинила, сложного алкилового эфира (С3-С6), алкилцианида (С3-С6);halogen, -CN, C1 - C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl, -OH, alkoxy with 1-6 carbons, fluorinated alkoxy with 1-6 carbons, sulfoxide with 1-6 carbons, sulfone with 1-6 carbons, ketone with 2-6 carbons, amides with 2-6 carbons, dialkylamine with 2-6 carbons, alkyl ether (C2 - C6), alkyl ketone (C3-C6), morpholinyl, alkyl ester (C3-C6), alkyl cyanide (C3- C6);
R6 формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой Н или -C(=O)Rb, где Rb формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, моно-, ди- или тризамещенного арила или гетероарила, 4-морфолинила, 1-(3-оксопиперазунила), 1-пиперидинила, 4-N-Rc-морфолинила, 4-Rc-1-пиперидинила и 3-Rc- 1-пиперидинила, где Rc формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, фторзамещенного алкила, циано алкила, гидроксил-замещенного алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, амидалкила, алкилсульфона, алкилсульфоксида, алкиламида, арила, гетероарила, моно-, бис- и тризамещенного арила или гетероарила, CH2CH2Rd и CH2CH2CH2Rd, гдеR 6 of formula (A-1) - formula (A-8) is H or -C(=O)R b , where R b of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, mono-, di- or tri-substituted aryl or heteroaryl, 4-morpholinyl, 1-(3-oxopiperazunyl), 1-piperidinyl, 4- NRc- morpholinyl, 4- Rc -1-piperidinyl and 3-R c - 1-piperidinyl, where R c of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of alkyl, fluoro-alkyl, cyano alkyl, hydroxyl-substituted alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, amidalkyl, alkylsulfone, alkylsulfoxide , alkylamide, aryl, heteroaryl, mono-, bis- and trisubstituted aryl or heteroaryl, CH2CH2R d and CH2CH2CH2R d , where
Rd формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкокси, алкилсульфона, алкилсульфоксида, N-замещенного карбоксамида, -NHC(O)-алкила, -NH-SO2-алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила;R d of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of alkoxy, alkylsulfone, alkylsulfoxide, N-substituted carboxamide, -NHC(O)-alkyl, -NH-SO 2 -alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl;
R7 формулы (A-l) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из Н, C1 - С6 алкила, циклического алкила, фторзамещенного алкила, цианозамещенного алкила, 5- или 6-членного гетероарила или арила, замещенного 5- или 6-членного гетероарила или арила;R 7 of formula (Al) - formula (A-8) is selected from the group consisting of H, C1 - C6 alkyl, cyclic alkyl, fluoro-alkyl, cyano-substituted alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or 5- or 6-substituted aryl -membered heteroaryl or aryl;
R8 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из -Re-C(O)-Rf, -Re-алкокси, -RE-алокси, -Re-гетероарила и -Re-C(O)-Rf-C(O)-Rg, где: Re формулы (A-1) - формулы (А-8) представляет собой алкилен с 1-6 углеродами или связь;R 8 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of -R e -C(O)-R f , -R e -alkoxy, -R E -aloxy, -R e -heteroaryl and -R e -C(O)-R f -C(O)-R g where: R e of formula (A-1) to formula (A-8) is a 1-6 carbon alkylene or bond;
Rf формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой замещенный 4-7-членный гетероцикл;R f of formula (A-1) - formula (A-8) is a substituted 4-7 membered heterocycle;
Rg формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила или гетероарила, и 4-7-членного гетероцикла;R g of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl or heteroaryl, and a 4-7 membered heterocycle;
R9 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из моно-, бис- или тризаместителя на конденсированном бициклическом ароматическом кольце в формуле (А-3), где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, алкена, алкина, алкила, незамещенного или замещенного с Cl или F;R 9 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of a mono-, bi- or tri-substituent on the fused bicyclic aromatic ring in formula (A-3), wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, alkene, alkyne, alkyl, unsubstituted or substituted with Cl or F;
R10 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, где гетероарильная группа может содержать один или два гетероатома, таких как сера или азот, арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической, арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, включая галоген, F, Cl, -CN, алкен, алкин, C1 - С6 алкильной группы, C1 - С6 циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 углеродами, фтора, замещенного алкокси с 1 -6 углеродами, сульфоксида с 1 -6 углеродами, сульфона с 1 -6 углеродами, кетона с 2-6 углеродами;R 10 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of an aryl or heteroaryl group, where the heteroaryl group may contain one or two heteroatoms such as sulfur or nitrogen, the aryl or heteroaryl group may be monocyclic or A bicyclic, aryl or heteroaryl group may be unsubstituted or substituted with one to three substituents, including halogen, F, Cl, -CN, alkene, alkyne, C1 - C6 alkyl group, C1 - C6 cycloalkyl, -OH, 1-6 alkoxy carbons, fluorine substituted with 1-6 carbon alkoxy, 1-6 carbon sulfoxide, 1-6 carbon sulfone, 2-6 carbon ketone;
R11 формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой -C(O)-N(Rh)(Ri), где Rh и Ri выбраны из групп, состоящих из следующего:R 11 of formula (A-1) - formula (A-8) is -C(O)-N(R h )(R i ), where R h and R i are selected from the group consisting of the following:
Н; необязательно замещенного линейного или разветвленного C1 - С6 алкила; алкокси замещенного алкила; моно- и дигидрокси замещенного алкила (например, С3-С6), сульфонзамещенного алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; моно-, бис- или тризамещенного арила или гетероарила; фенил-4-карбоновой кислоты; замещенной фенил-4-карбоновой кислоты, алкил карбоновой кислоты; необязательно замещенной гетероарил карбоновой кислоты; алкил карбоновой кислоты; фтор замещенной алкил карбоновой кислоты; необязательно замещенного циклоалки, 3-гидроксициклобутана, 4-гидроксициклогексана, арила, замещенного циклоалкилом; гетероарила, замещенного циклоалкилом; или Rh и Ri взятых вместе с формированием кольца;N; optionally substituted linear or branched C1 - C6 alkyl; alkoxy substituted alkyl; mono- and dihydroxy substituted alkyl (for example, C 3 -C 6 ), sulfone-substituted alkyl; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; mono-, bis- or trisubstituted aryl or heteroaryl; phenyl-4-carboxylic acid; substituted phenyl-4-carboxylic acid, alkyl carboxylic acid; optionally substituted heteroaryl carboxylic acid; alkyl carboxylic acid; fluorine substituted alkyl carboxylic acid; optionally substituted cycloalkyl, 3-hydroxycyclobutane, 4-hydroxycyclohexane, aryl substituted cycloalkyl; heteroaryl substituted with cycloalkyl; or R h and R i taken together to form a ring;
R12 и R13 формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из Н, низшего алкила (C1 - С6), низшего алкенила (С2 - С6), низшего алкинила (С2 - С6), циклоалкила (4, 5 и 6-членное кольцо), замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, 5- и 6-членного арила и гетероарила, R12 и R13 могут быть связаны с формированием 5- и 6-членного кольца с или без замены на кольце;R 12 and R 13 of formula (A-1) - formula (A-8) are independently selected from H, lower alkyl (C1 - C6), lower alkenyl (C2 - C6), lower alkynyl (C2 - C6), cycloalkyl (4 , 5 and 6 membered ring), substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, 5 and 6 membered aryl and heteroaryl, R 12 and R 13 can be linked to form a 5 and 6 membered ring with or without substitution on the ring ;
R14 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила;R 14 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl, substituted cycloalkyl , cycloalkenyl and substituted cycloalkenyl;
R15 формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой CN;R 15 of formula (A-1) - formula (A-8) represents CN;
R16 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 циклоалкила, С2-6 алкенила, С1-6 алкила или С3-6 циклоалкила с одним или несколькими водородами, замещенными фтором, алкила или циклоалкила с одним СН2 замещенным S(=O), -S или -S(=O)2, алкила или циклоалкила с концевой СН3 замещенным 8(=O)2N(алкил)(алкилом), -С(=O)N(алкил)(алкила), -N(алкил)8(=O)2(алкила), -С(=O)2(алкила), О(алкила), С1-6 алкила или алкилциклоалкила с гидроном, замещенным гидроксильной группой, 3-7 членного циклоалкила или гетероциклоалкила, необязательно содержащего -(С=0)- группу, или 5-6 членной арильной или гетероарильной группы, гетероциклоалкильная или гетероарильная группа которой может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, а циклоалкил, гетероциклоалкил, арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6 алкильных групп, гидроксилированного С1-6 алкила, С1-6 алкила, содержащего тиоэфир, эфир, сульфон, сульфоксид, фторзамещенный эфир или циано группу;R 16 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl with one or more hydrogens , substituted with fluorine, alkyl or cycloalkyl with one CH 2 substituted by S(=O), -S or -S(=O) 2 , alkyl or cycloalkyl with terminal CH 3 substituted by 8(=O) 2 N(alkyl)(alkyl) , -C(=O)N(alkyl)(alkyl), -N(alkyl)8(=O) 2 (alkyl), -C(=O) 2 (alkyl), O(alkyl), C1-6 alkyl or an alkylcycloalkyl with a hydron substituted by a hydroxyl group, a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally containing an -(C=0)- group, or a 5-6 membered aryl or heteroaryl group, the heterocycloalkyl or heteroaryl group of which may contain from one to three heteroatoms , independently selected from O, N or S, and the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group may be unsubstituted or substituted with one or three substituents independently selected from halogen, C1-6 alkyl groups, hydroxylated C1-6 alkyl, C1-6 alkyl containing a thioether, ether, sulfone, sulfoxide, fluoroether or cyano group;
R17 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из (CH2)nC(O)2RkR1, где Rk и R1 независимо выбраны из Н, С1-6 алкила, гидроксилированного С1-6 алкила, С1-6 алкокси алкила, С1-6 алкила с одним или несколькими водородами, замещенными фтором, С1-6 алкила с одним углеродом, замещенным S(O), S(O)(O), С1-6 алкоксиалкила с одним или несколькими водородами, замещенными фтором, С1-6 алкила с водородом, замещенным ционогруппой, 5 и 6 членного арила или гетероарила, алкиларила с алкильной группой, содержащей 1-6 углеродов, и алкилгетероарила с алкильной группой, содержащей 1-6 углеродов, где арильная или гетероарильная группа может быть дополнительно замещенной;R 17 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of (CH 2 )nC(O) 2 R k R 1 , where R k and R 1 are independently selected from H, C1-6 alkyl , hydroxylated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy alkyl, C1-6 alkyl with one or more hydrogens substituted by fluorine, C1-6 alkyl with one carbon substituted by S(O), S(O)(O), C1- 6 alkoxyalkyl with one or more hydrogens substituted with fluorine, C1-6 alkyl with a hydrogen substituted by a cyano group, 5 and 6 membered aryl or heteroaryl, alkylaryl with an alkyl group containing 1-6 carbons, and alkylheteroaryl with an alkyl group containing 1-6 carbons, where the aryl or heteroaryl group may be further substituted;
R18 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из замещенного арила, гетероарила, алкила, циклоалкила, при этом замещение представляет собой предпочтительно -N(C1-4 алкил)(циклоалкил), -N(C1-4 алкил)алкил-циклоалкил и -N(C1-4 алкил)[(алкил)-(гетероцикл-замещенный)-циклоалкил];R 18 of formula (A-1) to formula (A-8) is selected from the group consisting of substituted aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, wherein the substitution is preferably -N(C1-4 alkyl)(cycloalkyl), -N (C1-4 alkyl)alkyl-cycloalkyl and -N(C1-4 alkyl)[(alkyl)-(heterocycle-substituted)-cycloalkyl];
R19 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, бициклического гетероарила, и эти арильные или гетероарильные группы могут быть замещенными галогеном, С1-6 алкилом, С1-6 циклоалкилом, CF3, F, CN, алкином, алкил сульфоном, при этом галогеновое замещение может быть моно- бис- или тризамещенным;R 19 of formula (A-1) to formula (A-8) is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, bicyclic heteroaryl, and these aryl or heteroaryl groups may be substituted with halogen, C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, CF 3 , F, CN, alkyne, alkyl sulfone, wherein the halogen substitution can be mono-bis or tri-substituted;
R20 и R21 формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из С1-6 алкила, С1-6 циклоалкила, С1-6 алкокси, гидроксилированного С1-6 алкокси, и фторзамещенного С1-6 алкокси, где R20 и R21 могут дополнительно быть связаны с формированием 5, 6 и 7-членного циклического или гетероциклического кольца, которое может быть дополнительно замещенным;R 20 and R 21 of formula (A-1) - formula (A-8) are independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, C1-6 alkoxy, hydroxylated C1-6 alkoxy, and fluoro-substituted C1-6 alkoxy, where R 20 and R 21 may further be linked to form a 5, 6 and 7 membered cyclic or heterocyclic ring, which may be further substituted;
R22 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, С1-6 циклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, амида, обратного амида, сульфонамида, обратного сульфонамида, N-ацилмочевины, азотсодержащего 5-членного гетероцикла, при этом 5-членные гетероциклы могут быть дополнительно замещенными С1-6 алкилом, алкокси, фторзамещенным алкилом, CN и алкилсульфоном;R 22 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester, amide, reverse amide, sulfonamide, reverse sulfonamide, N-acyl urea, a nitrogen-containing 5-membered heterocycle, wherein the 5-membered heterocycles can be additionally substituted with C1-6 alkyl, alkoxy, fluoro-alkyl, CN and alkylsulfone;
R23 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из арила, гетероарила, -О-арила, -О-гетероарила, -О-алкила, -О-алкил-циклоалкила, -NH-алкила, -NH-алкил-циклоалкила, -N(Н)-арила, -N(Н)-гетероарила, -N(алкил)-арила, -N(алкил)-гетероарила, при этом арильная или гетероарильная группы могут быть замещенными галогеном, С1-6 алкилом, гидроксилированным С1-6 алкилом, циклоалкилом, фторзамещенным С1-6 алкилом, CN, алкокси, алкил сульфоном, амидом и сульфонамидом;R 23 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from aryl, heteroaryl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-alkyl, -O-alkyl-cycloalkyl, -NH-alkyl, -NH -alkyl-cycloalkyl, -N(H)-aryl, -N(H)-heteroaryl, -N(alkyl)-aryl, -N(alkyl)-heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl groups may be substituted with halogen, C1- 6 alkyl, hydroxylated C1-6 alkyl, cycloalkyl, fluoro-substituted C1-6 alkyl, CN, alkoxy, alkyl sulfone, amide and sulfonamide;
R24 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из -СН2-(С1-6 алкила), -СН2-циклоалкила, -СН2-арила, СН2-гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещенными галогеном, алкокси, гидроксилированным алкилом, циано-замещенным алкилом, циклоалилом и замещенным циклоалкилом;R 24 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of -CH 2 -(C1-6 alkyl), -CH 2 -cycloalkyl, -CH 2 -aryl, CH 2 -heteroaryl, where alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl may be substituted with halogen, alkoxy, hydroxylated alkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalyl and substituted cycloalkyl;
R25 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 алкил-циклоалкила, алкокси-замещенного алкила, гидроксилированного алкила, арила, гетероарила, замещенного арила или гетероарила, 5,6 и 7-членных азотсодержащих насыщенных гетероциклов, 5,6-конденсированных и 6,6-конденсированных азотсодержащих насыщенных гетероциклов и эти насыщенные гетероциклы могут быть замещены С1-6 алкилом, фтор-замещенным С1-6 алкилом, алкокси, арильной и гетероарильной группой;R 25 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 alkyl-cycloalkyl, alkoxy-substituted alkyl, hydroxylated alkyl, aryl, heteroaryl, substituted aryl or heteroaryl, 5,6 and 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycles, 5,6-fused and 6,6-fused nitrogen-containing saturated heterocycles and these saturated heterocycles can be substituted with C1-6 alkyl, fluoro-substituted C1-6 alkyl, alkoxy, aryl and heteroaryl group;
R26 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, при этом алкил или циклоалкил может быть замещен -ОН, алкокси, фтор-замещенным алкокси, фтор-замещенным алкилом, -NH2, -NH-алкилом, NH-С(O)алкилом, -NH-S(O)2-алкилом и -S(O)2-алкилом;R 26 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl or cycloalkyl may be substituted by -OH, alkoxy, fluoro-substituted alkoxy, fluoro -substituted alkyl, -NH 2 , -NH-alkyl, NH-C(O)alkyl, -NH-S(O) 2 -alkyl and -S(O) 2 -alkyl;
R27 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, бициклического гетероарила, где арильная или гетероарильная группы могут быть замещенными С1-6 алкилом, алкокси, NH2, NH-алкилом, галогеном или -CN, и замещение может быть независимо моно-, бис- или тризамещением;R 27 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, bicyclic heteroaryl, where the aryl or heteroaryl groups may be substituted with C1-6 alkyl, alkoxy, NH 2 , NH-alkyl, halogen or -CN, and the substitution may be independently mono-, bis- or tri-substitution;
R28 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, 5 и 6-членного гетероарила, бициклического гетероарила, циклоалкила, насыщенного гетероцикла, такого как пиперидин, пиперидинон, тетрагидропиран, N-ацил-пиперидин, где циклоалкил, насыщенный гетероцикл, арил или гетероарил могут быть дополнительно замещенными -ОН, алкокси, моно-, бис- или тризамещением, включая галоген, -CN, алкил сульфон и фтор замещенные алкильные группы; иR 28 of formula (A-1) - formula (A-8) is selected from the group consisting of aryl, 5 and 6 membered heteroaryl, bicyclic heteroaryl, cycloalkyl, saturated heterocycle such as piperidine, piperidinone, tetrahydropyran, N-acyl- piperidine, wherein cycloalkyl, saturated heterocycle, aryl or heteroaryl may be further substituted by -OH, alkoxy, mono-, bi- or tri-substituted, including halogen, -CN, alkyl sulfone and fluoro-substituted alkyl groups; And
R29 формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилзамещенного алкила, алкокси замещенного алкила, циклоалкила, арилзамещенного циклоалкила и алкокси замещенного циклоалкила.R 29 of formula (A-1) to formula (A-8) is selected from the group consisting of H, alkyl, aryl-substituted alkyl, alkoxy-substituted alkyl, cycloalkyl, aryl-substituted cycloalkyl and alkoxy-substituted cycloalkyl.
[00162] В определенных вариантах воплощения гетероциклы в Rf и Rg формулы (А-1) - формулы (А-8) представляют собой замещенный пирролидин, замещенный пиперидин, замещенный пиперизин.[00162] In certain embodiments, the heterocycles in R f and R g of formula (A-1) through formula (A-8) are substituted pyrrolidine, substituted piperidine, substituted piperisine.
[00163] Конкретнее, неограничивающие примеры MLM включают молекулы, показанные ниже, а также те «гибридные» молекулы, которые возникают из комбинации 1 или более различных свойств, показанных в молекулах ниже.[00163] More specifically, non-limiting examples of MLM include the molecules shown below, as well as those “hybrid” molecules that arise from a combination of 1 or more different properties shown in the molecules below.
[00164] Используя MLM в формулах А-1 - А-8, следующие PROTAC могут быть приготовлены для нацеливания на конкретный белок для деградации, где «L» представляет собой коннектор (т.е. линкерную группу), а «РТМ» представляет собой лиганд, связывающийся с целевым белком.[00164] Using the MLM in Formulas A-1 to A-8, the following PROTACs can be formulated to target a specific protein for degradation, where "L" represents a connector (i.e., a linker group) and "RTM" represents a ligand that binds to a target protein.
[00165] В определенных вариантах воплощения в описании предложена бифункциональная молекула, содержащая структуру, выбранную из группы, состоящей из:[00165] In certain embodiments, the disclosure provides a bifunctional molecule comprising a structure selected from the group consisting of:
где X, Ra, Y, Z, А, А', A'', R1, R2, R3, R4, R5, R6, Rb, Rc, Rd, R7, Re, Rf, Rg, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rk, Rl, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 и R1'' являются такими, как определено в данном документе относительно формул (А-1) - (А-8).where X, Ra, Y, Z, A, A', A'', R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R b , R c , R d , R 7 , R e , R f , R g , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R k , R l , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 and R 1'' are as defined herein with respect to formulas (A-1) to (A-8).
[00166] В определенных вариантах воплощения описание предлагает бифункциональные или химерные молекулы со структурой: PTM-L-MLM, где РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок, связанный с MLM с помощью L, где L представляет собой связь (т.е., отсутствует) или химический линкер. В определенных вариантах воплощения MLM имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из А-1-1, А-1-2, А-1-3 и А-1-4:[00166] In certain embodiments, the disclosure suggests bifunctional or chimeric molecules with the structure: PTM-L-MLM, where PTM is a target protein binding moiety linked to the MLM by L, where L is a linkage (i.e., missing) or chemical linker. In certain embodiments, the MLM has a structure selected from the group consisting of A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4:
где:Where:
R1' и R2' формул А-1-1 - А-1-4 (т.е., А-1-1, А-1-2, А-1-3, и А-1-4) независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ацетилена, CN, CF3 и NO2;R1' and R2' of formulas A-1-1 to A-1-4 (i.e., A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4) are independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, acetylene, CN, CF 3 and NO 2 ;
R3' выбран из группы, состоящей из -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH2CH2F, -ОСН2СН2ОСН3 и -ОСН(СН3)2;R3' is selected from the group consisting of -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH 2 CH 2 F, -OCH 2 CH 2 OCH 3 and -OCH(CH 3 ) 2 ;
R4' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -СН3, -CF3, -ОСН3, -С(СН3)з, -СН(СН3)2, -циклопропила, -CN, -С(СН3)2ОН, -С(СН3)2OCH2CH3, -С(СН3)2СН2ОН, -С(СН3)2СН2ОСН2СН3, С(СН3)2СН2ОСН2СН2ОН, -С(СН3)2СН2ОСН2СН3, -C(CH3)2CN, С(СН3)2С(O)СН3, -C(CH3)2C(O)2HCH3, -C(CH3)2C(O)2(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, пирролидинила и 4-морфолинила;R4' of formulas A-1-1 - A-1-4 is selected from the group consisting of H, halogen, -CH 3 , -CF 3 , -OCH 3 , -C(CH 3 )3, -CH(CH 3 ) 2 , -cyclopropyl, -CN, -C(CH 3 ) 2 OH, -C(CH 3 ) 2 OCH 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 CH 2 OH, -C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH, -C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 CN, C(CH 3 ) 2 C(O )CH 3 , -C(CH 3 ) 2 C(O) 2 HCH 3 , -C(CH 3 ) 2 C(O) 2 (CH 3 ) 2 , -SCH 3 , -SCH 2 CH 3 , -S( O) 2 CH 3 , -S(O 2 )CH 2 CH 3 , -NHC(CH 3 ) 3 , -N(CH 3 ) 2 , pyrrolidinyl and 4-morpholinyl;
R5' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из галогена, -циклопропила, -S(O)2CH3, -S(O)2СН2СН3, 1-пирролидинила, -NH2, -N(CH3)2 и -NHC(CH3)3; иR5' of formulas A-1-1 - A-1-4 is selected from the group consisting of halogen, -cyclopropyl, -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 CH 2 CH 3 , 1-pyrrolidinyl, - NH 2 , -N(CH 3 ) 2 and -NHC(CH 3 ) 3 ; And
R6' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из структур, представленных ниже, где точка линкерного соединения обозначена как "*".R6' of formulas A-1-1 to A-1-4 is selected from the structures presented below, where the linker point is designated as "*".
Помимо R6' как точки линкерного присоединения, R4' также может служить позицией присоединения линкера. В случае, если R4' представляет собой место соединения линкера, линкер будет соединен с концевым атомом групп R4', показанных выше.In addition to R6' as a linker attachment point, R4' can also serve as a linker attachment position. In case R4' represents a linker junction, the linker will be connected to the terminal atom of the R4' groups shown above.
[00167] В определенных вариантах воплощения позиция присоединения линкера формул А-1-1 - А-1-4 представляет собой по меньшей мере один из R4' или R6', или оба.[00167] In certain embodiments, the attachment position of the linker of formulas A-1-1 to A-1-4 is at least one of R4' or R6', or both.
[00168] В определенных вариантах воплощения R6' формул А-1-1 - А-1-4 независимо выбран из группы, состоящей из Н,[00168] In certain embodiments, R6' of formulas A-1-1 through A-1-4 is independently selected from the group consisting of H,
где обозначает точку присоединения линкера.Where denotes the linker attachment point.
[00169] В определенных вариантах воплощения линкер формулы А-4-1 -А-4-6 прикреплен по меньшей мере к одному из R1', R2', R3', R4', R5', R6' или их комбинации.[00169] In certain embodiments, a linker of formula A-4-1 to A-4-6 is attached to at least one of R1', R2', R3', R4', R5', R6', or a combination thereof.
[00170] В определенных вариантах воплощения описание предлагает бифункциональные или химерные молекулы со структурой: PTM-L-MLM, где РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок, связанный с MLM с помощью L, где L представляет собой связь (т.е., отсутствует) или химический линкер. В определенных вариантах воплощения MLM имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из А-4-1, А-4-2, А-4-3, А-4-4, А-4.5 и А-4-6:[00170] In certain embodiments, the disclosure suggests bifunctional or chimeric molecules with the structure: PTM-L-MLM, where PTM is a target protein binding moiety linked to the MLM by L, where L is a linkage (i.e., missing) or chemical linker. In certain embodiments, the MLM has a structure selected from the group consisting of A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4.5 and A-4-6:
где:Where:
R7' формулы А-4-1 - А-4-6 (т.е., А-4-1, А-4-2, А-4-3, А-4-4, А-4-5, и А-4-6) представляет собой один или более (например, 1, 2, 3, 4) галогенов; R8' формулы А-4-1 - А-4-6 представляет собой одну или более групп (например, 1, 2, 3 или 4 группы) выбранных из группы, состоящей из Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, этилнила, циклопропила, метила, этила, изопропила, винила, метокси, этокси, изопропокси, -ОН, другого С1-6 алкила, другого С1-6 алкенила и С1-6 алкинила, моно-, ди- или тризамещенного; R9' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила и замещенного циклоалкенила;R7' of formula A-4-1 - A-4-6 (i.e., A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5, and A-4-6) is one or more (eg, 1, 2, 3, 4) halogens; R8' of formula A-4-1 - A-4-6 represents one or more groups (for example, 1, 2, 3 or 4 groups) selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br, - I, -CN, -NO 2 , ethylnyl, cyclopropyl, methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, -OH, other C1-6 alkyl, other C1-6 alkenyl and C1-6 alkynyl, mono-, di- or trisubstituted; R9' of formula A-4-1 to A-4-6 is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl and substituted cycloalkenyl;
Z формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, -ОСН3, -ОСН2СН3 и галогена;Z of formula A-4-1 - A-4-6 is selected from the group consisting of H, -OSH 3 , -OSH 2 CH 3 and halogen;
R10' и R11' формулы A-4-1 - A-4-6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (CH2)n-NR'COR', (CH2)n-NR'CO2R'', (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-CH(OH)-R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R', (CH2CH2O)m(CH2)nCOOH, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)2-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (СН2)р-(CH2CH2O)m(СН2)n, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONRR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'Rm, арил-(СН2)n-СООН, и гетероарил-алкил-СО-алкил-NR'R'm, где алкил может быть замещен с OR, и гетероарил-(СН2)n-гетероцикла, где гетероцикл может необязательно быть замещен алкилом, гидроксилом, COOR и COR; где R' и R'' выбраны из Н, алкила, алкила, замещенного галогеном, гидроксила, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, оксо, карбокси, циклоалкила и гетероарила; m, n и р независимо представляют собой 0-6;R10' and R11' of formula A-4-1 to A-4-6 are each independently selected from the group consisting of H, (CH 2 ) n -R', (CH 2 ) n -NR'R'', (CH 2 ) n -NR'COR', (CH 2 ) n -NR'CO 2 R'', (CH 2 ) n -COOH, (CH 2 ) n -COOR', (CH) n -CONR'R'' , (CH 2 ) n -OR', (CH 2 ) n -SR', (CH 2 ) n -SOR', (CH 2 ) n -CH(OH)-R', (CH 2 ) n -COR' , (CH 2 ) n -SO 2 R', (CH 2 ) n -SONR'R'', (CH 2 ) n -SO 2 NR'R'', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -R', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -OH, (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -OR', (CH 2 CH 2 O) m - (CH 2 ) n -NR'R'', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -NR'COR'', (CH 2 CH 2 O) m (CH 2 ) n -NR'SO 2 R', (CH 2 CH 2 O) m (CH 2 ) n COOH, (CH 2 CH 2 O) m (CH 2 ) n -COOR', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) 2 -CONR'R'', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SO 2 R', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -COR', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SONR'R'', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SO 2 NR'R'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n R', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -OH, (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m - (CH 2 ) n -OR', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m (CH 2 ) n , (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n - NR'COR'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -NR'SO 2 R'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m - (CH 2 ) n -COOH, (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -COOR', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -CONRR'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SO 2 R', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -COR', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SONR'R'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -( CH 2 ) n -SO 2 NR'R m , aryl-(CH 2 ) n -COOH, and heteroaryl-alkyl-CO-alkyl-NR'R'm, where alkyl may be substituted with OR, and heteroaryl-(CH 2 ) n -heterocycle, where the heterocycle may optionally be substituted with alkyl, hydroxyl, COOR and COR; where R' and R'' are selected from H, alkyl, halogen-substituted alkyl, hydroxyl, NH 2 , NH(alkyl), N(alkyl) 2 , oxo, carboxy, cycloalkyl and heteroaryl; m, n and p independently represent 0-6;
R12' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из -О-(алкила), -О-(алкил)-алкокси, -С(O)-(алкила), -С(ОН)-алкил-алкокси, -С(O)-NH-(алкила), -С(O)-N-(алкила)2, -S(O)-(алкила), S(O)2-(алкила), -С(O)-(циклического амина) и -О-арил-(алкила), -О-арил-(алкокси);R12' of formula A-4-1 to A-4-6 is selected from the group consisting of -O-(alkyl), -O-(alkyl)-alkoxy, -C(O)-(alkyl), -C(OH )-alkyl-alkoxy, -C(O)-NH-(alkyl), -C(O)-N-(alkyl) 2 , -S(O)-(alkyl), S(O) 2 -(alkyl) , -C(O)-(cyclic amine) and -O-aryl-(alkyl), -O-aryl-(alkoxy);
R1'' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилзамещенного алкила, алокси замещенного алкила, циклоалкила, аризамещенного циклоалкила и алкокси замещенного циклоалкила.R1'' of formula A-4-1 to A-4-6 is selected from the group consisting of H, alkyl, aryl-substituted alkyl, alkoxy-substituted alkyl, cycloalkyl, aryl-substituted cycloalkyl and alkoxy-substituted cycloalkyl.
[00171] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, алкил, алкокси или т.п. может быть низшим алкилом или низшим алкокси.[00171] In any of the aspects or embodiments described herein, alkyl, alkoxy, or the like. may be lower alkyl or lower alkoxy.
[00172] В определенных вариантах воплощения позиция присоединения линкера формулы А-4-1-А-4-6 представляет собой по меньшей мере один из Z, R8', R9', R10', R11'', R12'' или R1''.[00172] In certain embodiments, the attachment position of the linker of formula A-4-1-A-4-6 is at least one of Z, R8', R9', R10', R11'', R12'', or R1' '.
[00173] Способ, использованный для дизайна химерных молекул как представлено в А-1-1-А-1-4, А-4-1-А-4-6 может быть применен к MLM с формулой А-2, А-3, А-5, А-6, А-7 и А-8, где участок, подверженный воздействию растворителя, в MLM может быть связан с линкером "L" который будет прикреплен к лиганду целевого белка "РТМ", для конструкции PROTAC.[00173] The method used for the design of chimeric molecules as presented in A-1-1-A-1-4, A-4-1-A-4-6 can be applied to MLM with formula A-2, A-3 , A-5, A-6, A-7 and A-8, where the solvent exposed region of the MLM can be linked to a linker "L" which will be attached to the target protein ligand "PTM", for the PROTAC construct.
[00174] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, MLM выбран из:[00174] In any aspect or embodiment described herein, the MLM is selected from:
[00175] Типичные фрагменты, связывающие MDM2, включают, но без ограничения, следующие:[00175] Typical MDM2 binding fragments include, but are not limited to, the following:
[00176] 1. Ингибиторы HDM2/MDM2, определенные в Vassilev, et ai, In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004) и Schneekloth, et al, Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, включая (или дополнительно) соединения нутлин-3, нутлин-2 и нутлин-1 (производные) как описано ниже, а также все их производные и аналоги:[00176] 1. HDM2/MDM2 inhibitors defined in Vassilev, et ai, In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004) and Schneekloth, et al , Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, including (or additionally) the compounds nutlin-3, nutlin-2 and nutlin-1 (derivatives) as described below, as well as all derivatives and analogs thereof:
(производные, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, к метокси группе или как гидроксильная группа);(derivatives wherein the linker group L or the -(L-MLM) group is attached, for example, to a methoxy group or as a hydroxyl group);
(производные, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, к метокси группе или гидроксильной группе);(derivatives wherein the linker group L or the -(L-MLM) group is attached to, for example, a methoxy group or a hydroxyl group);
(производные, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, через метокси группу или как гидроксильная группа); и(derivatives wherein the linker group L or the -(L-MLM) group is attached, for example through a methoxy group or as a hydroxyl group); And
[00177] 2. Транс-4-йод-4'-боранил-халкон[00177] 2. Trans-4-iodo-4'-boranyl-chalcone
[00178] [00178]
[00179] (производные, где линкерная группа L или линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, через гидроксильную группу).[00179] (derivatives wherein the linker group L or the linker group L or the -(L-MLM) group is attached, for example, through a hydroxyl group).
[00180] Типичные CLM[00180] Typical CLMs
[00181] Неоимидные соединения[00181] Neoimide compounds
[00182] В одном аспекте описание предлагает соединения применимые для связывания и/или ингибирования цереблона. В определенных вариантах воплощения соединение выбрано из группы, состоящей из химических структур:[00182] In one aspect, the disclosure provides compounds useful for binding and/or inhibiting cereblon. In certain embodiments, the compound is selected from the group consisting of chemical structures:
где:Where:
W формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W of formulas (a) - (f) is independently selected from the group of CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
X формул (а) - (f) независимо выбран из группы О, S и Н2;X of formulas (a) - (f) is independently selected from the group O, S and H 2 ;
Y формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН2, -C=CR', NH, N-алкила,Y of formulas (a) - (f) is independently selected from the group CH 2 , -C=CR', NH, N-alkyl,
N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;N-aryl, N-hetaryl, N-cycloalkyl, N-heterocyclyl, O and S;
Z формул (а) - (f) независимо выбран из группы О и S или Н2 за исключениемZ of formulas (a) - (f) is independently selected from the group O and S or H 2 except
того, что как X, так и Z не могут быть Н2;that both X and Z cannot be H 2 ;
G и G' формул (а) - (f) независимо выбраны из группы Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';G and G' of formulas (a) - (f) are independently selected from the group H, optionally substituted linear or branched alkyl, OH, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH 2 -heterocyclyl, optionally substituted R', and benzyl, optionally substituted R';
Q1 - Q4 формул (а) - (f) представляют углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;Q1 - Q4 of formulas (a) - (f) represent a C carbon substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
А формул (а) - (f) независимо выбран из группы Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, Cl и F;A of formulas (a) - (f) is independently selected from the group H, optionally substituted linear or branched alkyl, cycloalkyl, Cl and F;
R формул (a) - (f) содержит, но не ограничивается ими: -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)nR'', -арил, -гетарил, -необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR,C(=N-CN)2R,R'', -C(=N-CN)2R'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO2)2R'R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 и -OCF3 R of formulas (a) - (f) includes, but is not limited to: -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO 2 R', -SO 2 NR'R '', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O) n R'', -aryl, -hetaryl, -optionally substituted linear or branched alkyl, -cycloalkyl, - heterocyclyl, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF 3 , -CN, -NR'SO 2 NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR,C (=N-CN) 2 R,R'', -C(=N-CN) 2 R'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C- NO 2 ) 2 R'R'', -SO 2 NR'COR'', -NO 2 , -CO 2 R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R '', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 and -OCF 3
R' и R'' формул (a) - (f) независимо выбраны из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероцикла, -C(=O)R, гетероциклила, каждый из которых является необязательно замещенным;R' and R'' of formulas (a) - (f) are independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, -C(=O)R, heterocyclyl, each of which is optionally substituted;
Rn формул (а) - (f) представляет собой целое число от 1-10 (например 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10);R n of formulas (a) - (f) is an integer from 1-10 (eg 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10);
формул (а) - (f) представляет связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и Rn формул (а) - (f) содержит 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С5-С7 арила или их комбинации), арила (например, С5-С7 арила), амина, амида или карбокси. formulas (a) - (f) represent a bond that may be stereospecific ((R) or (S)) or non-stereospecific; and Rn of formulas (a) - (f) contains 1-4 independently selected functional groups or atoms, for example, O, OH, N, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -alkyl-aryl (for example, -alkyl-aryl containing at least one of C1-C6 alkyl, C5-C7 aryl or combinations thereof), aryl (for example, C5-C7 aryl), amine, amide or carboxy.
[00183] Типичные CLM[00183] Typical CLMs
[00184] В любом из описанных в данном документе соединений, CLM содержит химическую структуру, выбранную из группы:[00184] In any of the compounds described herein, the CLM contains a chemical structure selected from the group:
где:Where:
W формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W of formulas (a) - (f) is independently selected from the group of CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
X формул (а) - (f) независимо выбран из группы О, S и Н2;X of formulas (a) - (f) is independently selected from the group O, S and H 2 ;
Y формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН2, -C=CR', NH, N-алкила,Y of formulas (a) - (f) is independently selected from the group CH 2 , -C=CR', NH, N-alkyl,
N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;N-aryl, N-hetaryl, N-cycloalkyl, N-heterocyclyl, O and S;
Z формул (а) - (f) независимо выбран из группы О и S или Н2 за исключениемZ of formulas (a) - (f) is independently selected from the group O and S or H 2 except
того, что как X, так и Z не могут быть Н2;that both X and Z cannot be H 2 ;
G и G' формул (а) - (f) независимо выбраны из группы Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';G and G' of formulas (a) - (f) are independently selected from the group H, optionally substituted linear or branched alkyl, OH, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH 2 -heterocyclyl, optionally substituted R', and benzyl, optionally substituted R';
C1 - C4 формул (а) - (f) представляют углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;C1 - C4 of formulas (a) - (f) represent a C carbon substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
А формул (а) - (f) независимо выбран из группы Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного), циклоалкила, С1 и F;A of formulas (a) - (f) is independently selected from the group H, alkyl (linear, branched, optionally substituted), cycloalkyl, C1 and F;
R формул (a) - (f) содержит, но не ограничивается ими: -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'OVR'', -арил, -гетарил, -алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR,SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)2R'R'', -C(=N-CN)2R'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR,C(=C-NO2)2R,R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 и -OCF3 R' и R'' формул (a) - (f) независимо выбраны из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероцикла, -C(=O)R, гетероциклила, каждый из которых представляет собой необязательно замещенный;R of formulas (a) - (f) includes, but is not limited to: -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO 2 R', -SO 2 NR'R '', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'OVR'', -aryl, -hetaryl, -alkyl, -cycloalkyl, -heterocyclyl, -P(O)( OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br , -I, -CF 3 , -CN, -NR,SO 2 NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN) 2 R 'R'', -C(=N-CN) 2 R'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR,C(=C-NO 2 ) 2 R,R'', -SO 2 NR'COR'', -NO 2 , -CO 2 R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', - S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 and -OCF 3 R' and R'' of formulas (a) - (f) are independently selected from bond, H, alkyl, cycloalkyl, aryl , heteroaryl, heterocycle, -C(=O)R, heterocyclyl, each of which is optionally substituted;
n формул (а) - (f) представляет собой целое число от 1-10 (например, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10);n of formulas (a) - (f) is an integer from 1-10 (for example, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10);
формул (а) - (f) представляет связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и Rn формул (а) - (f) содержит 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С5-С7 арила или их комбинации), арила (например, С5-С7 арила), амина, амида или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией. formulas (a) - (f) represent a bond that may be stereospecific ((R) or (S)) or non-stereospecific; and Rn of formulas (a) - (f) contains 1-4 independently selected functional groups or atoms, for example, O, OH, N, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -alkyl-aryl (for example, -alkyl-aryl containing at least one of C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 7 aryl or combinations thereof), aryl (for example, C 5 -C 7 aryl), amine, amide or carboxy, and optionally, one of which is modified to be covalently linked to a PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM (or CLM'), or a combination thereof.
[00185] В определенных вариантах воплощения, описанных в данном документе, CLM или ULM содержит химическую структуру, выбранную из группы: [00185] In certain embodiments described herein, the CLM or ULM contains a chemical structure selected from the group:
формула (g)formula (g)
где:Where:
W формулы (g) независимо выбран из группы СН2, С=O, NH и N-алкил; R формулы (g) независимо выбран из а Н, метила или необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила (например, необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-С6 алкил);W of formula (g) is independently selected from the group CH 2 , C=O, NH and N-alkyl; R of formula (g) is independently selected from a H, methyl, or optionally substituted straight or branched alkyl (eg, optionally substituted straight or branched C1-C6 alkyl);
формулы (g) представляет связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и formula (g) represents a bond that may be stereospecific ((R) or (S)) or non-stereospecific; And
Rn формулы (g) содержит 1 -4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С5-С7 арила или их комбинации), арила (например, С5-С7 арила), амина, амида или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.Rn of formula (g) contains 1 to 4 independently selected functional groups or atoms, for example, O, OH, N, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -alkyl-aryl (for example, -alkyl-aryl containing at least one of C1-C6 alkyl, C5-C7 aryl, or combinations thereof), aryl (e.g., C5-C7 aryl), amine, amide, or carboxy, and optionally one of which is modified to be covalently linked to a PTM, chemical linker group (L), ULM, CLM (or CLM'), or a combination thereof.
[00186] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, X, Y, Z, G, G', R, R, R'', C1-Q4, А и Rn формул (а) - (g) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, CLM или CLM1.[00186] In any of the embodiments described herein, W, X, Y, Z, G, G', R, R, R'', C1-Q4, A and Rn of formulas (a) - (g) may be independently covalently linked to a linker and/or a linker to which one or more PTM, ULM, CLM or CLM1 groups are attached.
[00187] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, Rn содержит 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С5-С7 арила или их комбинации), арила (например, С5-С7 арила), амина, амида или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.[00187] In any of the aspects or embodiments described herein, Rn contains 1-4 independently selected functional groups or atoms, for example, O, OH, N, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -alkyl-aryl (e.g., -alkyl-aryl containing at least one of C1-C6 alkyl, C5-C7 aryl, or combinations thereof), aryl (e.g., C5-C7 aryl), amine, amide, or carboxy, and optionally one of which modified to be covalently linked to a PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM (or CLM'), or a combination thereof.
[00188] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, Rn содержит 1-4 функциональные группы и атома, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, амин, амид, или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.[00188] In any of the aspects or embodiments described herein, Rn contains 1-4 functional groups and atoms, for example, O, OH, N, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, amine, amide, or carboxy , and optionally, one of which is modified to be covalently linked to a PTM, a chemical linker (L) group, a ULM, a CLM (or CLM'), or a combination thereof.
[00189] Конкретнее, неограничивающие примеры CLM включают молекулы, показанные ниже, а также те «гибридные» молекулы, которые возникают из комбинации 1 или более различных свойств, показанных в молекулах ниже.[00189] More specifically, non-limiting examples of CLMs include the molecules shown below, as well as those “hybrid” molecules that arise from a combination of 1 or more different properties shown in the molecules below.
[00190] В любом из описанных в данном документе соединений, CLM содержит химическую структуру, выбранную из группы:[00190] In any of the compounds described herein, the CLM contains a chemical structure selected from the group:
где:Where:
W независимо выбран из СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W is independently selected from CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 каждый независимо представляют углерод С или N замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q 5 each independently represent a C or N carbon substituted with a group independently selected from R', N or N-oxide;
R1 выбран из: отсутствия, Н, ОН, CN, С1-С3 алкила, С=O;R 1 is selected from: none, H, OH, CN, C1-C3 alkyl, C=O;
R2 выбран из группы: отсутствия, Н, ОН, CN, С1-С3 алкила, CHF2, CF3, СНО, C(=O)NH2;R 2 is selected from the group: absence, H, OH, CN, C1-C3 alkyl, CHF 2 , CF 3 , CHO, C(=O)NH 2 ;
R3 выбран из Н, алкила (например, С1-С6 или С1-С3 алкил), замещенного алкила (например, замещенного С1-С6 или С1-С3 алкила), алкокси (например, С1-С6 или С1-С3 алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С6 или С1-С3 алкоксила);R 3 is selected from H, alkyl (for example, C1-C6 or C1-C3 alkyl), substituted alkyl (for example, substituted C1-C6 or C1-C3 alkyl), alkoxy (for example, C1-C6 or C1-C3 alkoxy), substituted alkoxy (eg substituted C1-C6 or C1-C3 alkoxy);
R4 выбран из Н, алкила, замещенного алкила;R 4 is selected from H, alkyl, substituted alkyl;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой Н, галоген, C(=O)R', CN, ОН, CF3;R 5 and R 6 are each independently H, halogen, C(=O)R', CN, OH, CF 3 ;
X представляет собой С, СН, С=O или N;X represents C, CH, C=O or N;
X1 представляет собой С=O, N, СН или СН2;X 1 represents C=O, N, CH or CH 2 ;
R' выбран из Н, галогена, амина, алкила (например, С1-С3 алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С3 алкила), алкокси (например, С1-С3 алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С3 алкоксила), NR2R3, C(=O)OR2, необязательно замещенного фенила;R' is selected from H, halogen, amine, alkyl (eg C1-C3 alkyl), substituted alkyl (eg substituted C1-C3 alkyl), alkoxy (eg C1-C3 alkoxyl), substituted alkoxy (eg substituted C1- C3 alkoxyl), NR 2 R 3 , C(=O)OR 2 , optionally substituted phenyl;
n представляет собой 0-4;n represents 0-4;
представляет собой одинарную или двойную связь; и represents a single or double bond; And
CLM ковалентно связан с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.CLM is covalently linked to PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM (or CLM'), or a combination thereof.
[00191] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связан с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией через R группу (такую как R, R1, R2, R3, R4 или R'), W, X, или группу Q (такую как Q1, Q2, Q3, Q4 или Q5).[00191] In any aspect or embodiment described herein, CLM or CLM' is covalently linked to a PTM, a chemical linker (L) group, ULM, CLM, CLM', or a combination thereof via an R group (such as R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R'), W, X, or a Q group (such as Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 or Q 5 ).
[00192] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связан с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией через W, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R', Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5.[00192] In any of the embodiments described herein, CLM or CLM' is covalently linked to a PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM, CLM', or a combination thereof via W, X, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R', Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 and Q 5 .
[00193] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, X, R1, R2, R3, R4, R', Q1, Q2, Q3, Q4, и Q5 могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM’.[00193] In any of the embodiments described herein, W, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R', Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , and Q 5 may be independently covalently linked to a linker and/or a linker to which one or more PTM, ULM, ULM', CLM or CLM' groups are attached.
[00194] Конкретнее, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже, а также те «гибридные» молекулы или соединения, которые возникают из комбинирования 1 или более различных свойств следующих соединений:[00194] More specifically, non-limiting examples of CLMs include those shown below, as well as those “hybrid” molecules or compounds that arise from the combination of 1 or more different properties of the following compounds:
где:Where:
W независимо выбран из группы СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W is independently selected from the group CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
R1 выбран из группы: отсутствия, Н, СН, CN, С1-С3 алкила;R 1 is selected from the group: absence, H, CH, CN, C1-C3 alkyl;
R2 представляет собой Н или С1-С3 алкил;R 2 represents H or C1-C3 alkyl;
R3 выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;R 3 is selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy;
R4 представляет собой метил или этил;R 4 is methyl or ethyl;
R5 представляет собой Н или галоген;R 5 represents H or halogen;
R6 представляет собой Н или галоген;R 6 represents H or halogen;
R в CLM представляет собой Н;R in CLM is H;
R' представляет собой Н или точку присоединения для РТМ, РТМ', группы химического линкера (L), ULM, CLM, CLM',R' represents H or the point of attachment for PTM, PTM', chemical linker group (L), ULM, CLM, CLM',
Q1 и Q2 каждый независимо представляют собой С или N замещенный группой, независимо выбранной из Н или С1-С3 алкила;Q 1 and Q 2 are each independently C or N substituted with a group independently selected from H or C1-C3 alkyl;
представляет собой одинарную или двойную связь; и represents a single or double bond; And
Rn содержит функциональную группу или атом.Rn contains a functional group or atom.
[00195] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.[00195] In any of the embodiments described herein, W, R 1 , R 2 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , and Rn may be independently covalently linked to the linker and/or the linker to which the one or more groups of PTM, ULM, ULM', CLM or CLM'.
[00196] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.[00196] In any of the embodiments described herein, R 1 , R 2 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , and Rn may be independently covalently linked to a linker and/or a linker to which one or more more than RTM, ULM, ULM', CLM or CLM' groups.
[00197] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, Q1, Q2, Q3, Q4 и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.[00197] In any of the embodiments described herein, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 and Rn can be independently covalently linked to a linker and/or a linker to which is attached one or more PTM, ULM, ULM', CLM or CLM'.
[00198] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, Rn модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с линкерной группой (L), РТМ, ULM, вторым CLM, имеющим такую же химическую структуру, что и CLM, CLM', вторым линкером, или любыми несколькими из них, или их комбинацией.[00198] In any aspect or embodiment described herein, R n is modified to be covalently linked to a linker group (L), PTM, ULM, a second CLM having the same chemical structure as the CLM, CLM', a second linker, or any several of them, or a combination thereof.
[00199] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, CLM выбран из:[00199] In any aspect or embodiment described herein, the CLM is selected from:
где R' представляет собой галоген и R1 является таким, как описано в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе.wherein R' is halogen and R 1 is as described in any aspect or embodiment described herein.
[00200] В некоторых случаях "CLM" может представлять собой имиды, которые связываются с цереблоном лигазы Е3. Эти имиды и точки присоединения линкера могут быть, но не ограничиваясь, следующими структурами:[00200] In some cases, "CLM" may be imides that bind to the E3 ligase cereblon. These imides and linker attachment points can be, but are not limited to, the following structures:
[00201] Типичные VLM[00201] Typical VLMs
[00202] В определенных вариантах воплощения соединений, как описано в данном документе, ULM представляет собой VLM и содержит химическую структуру, выбранную из группы ULM-a:[00202] In certain embodiments of the compounds as described herein, the ULM is a VLM and contains a chemical structure selected from the group ULM-a:
, ,
где:Where:
пунктирная линия обозначает присоединение по меньшей мере одного РТМ, другого ULM, или VLM, или MLM, или ILM, или CLM (т.е., ULM', или VLM', или CLM', или ILM', или MLM'), или фрагмент химического линкера, связывающего по меньшей мере один РТМ, ULM', или VLM', или CLM', или ILM' или MLM' с другим концом линкера;the dotted line denotes the attachment of at least one PTM, another ULM, or VLM, or MLM, or ILM, or CLM (i.e., ULM', or VLM', or CLM', or ILM', or MLM'), or a fragment of a chemical linker linking at least one PTM, ULM', or VLM', or CLM', or ILM' or MLM' to the other end of the linker;
X1, X2 формулы ULM-a каждый независимо выбраны из группы связи, О, NRY3, CRY3RY4, С=O, C=S, SO и SO2;X 1 , X 2 of the ULM-a formula are each independently selected from the bond group, O, NR Y3 , CR Y3 R Y4 , C=O, C=S, SO and SO 2 ;
RY3, RY4 формулы ULM-a каждый независимо выбран из группы Н, линейного или разветвленного C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью 1 или нескольких галогенов, необязательно замещенного C1-6 алкоксила (например, необязательно замещенного с помощью 0-3 RP групп);R Y3 , R Y4 of formula ULM-a are each independently selected from the group H, linear or branched C 1-6 alkyl, optionally substituted with 1 or more halogens, optionally substituted C 1-6 alkoxy (e.g., optionally substituted with 0- 3 R P groups);
RP формулы ULM-a представляет собой 0, 1, 2 или 3 группы, каждый независимо выбран из группы Н, галогена, -ОН, С1-3 алкила, С=O;R P of formula ULM-a represents 0, 1, 2 or 3 groups, each independently selected from the group H, halogen, -OH, C 1-3 alkyl, C=O;
W3 формулы ULM-a выбран из группы необязательно замещенного Т, необязательно замещенного -T-N(R1aR1b)X3, необязательно замещенного -Т-N(R1aR1b), необязательно замещенного -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного Т-бигетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероциклила, необязательно замещенного -Т-бигетероциклила, необязательно замещенного -NR1-T-арила, необязательно замещенного -NR1-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR1-T-гетероцикла;W 3 of formula ULM-a is selected from the group of optionally substituted T, optionally substituted -TN(R 1a R 1b )X 3 , optionally substituted -T-N(R 1a R 1b ), optionally substituted -T-aryl, optionally substituted -T -heteroaryl, optionally substituted T-biheteroaryl, optionally substituted -T-heterocyclyl, optionally substituted -T-biheterocyclyl, optionally substituted -NR 1 -T-aryl, optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -T -heterocycle;
X3 формулы ULM-a представляет собой С=O, R1, R1a, R1b;X 3 of the formula ULM-a represents C=O, R 1 , R 1a , R 1b ;
каждый из R1, R1a, R1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1 или более галогенов или -ОН групп, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO и N(RY3RY4)SO2;each of R 1 , R 1a , R 1b is independently selected from the group consisting of an H, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted with 1 or more halogens or -OH groups, R Y3 C=O, R Y3 C=S, R Y3 SO, R Y3 SO 2 , N(R Y3 R Y4 )C=O, N(R Y3 R Y4 )C=S, N(R Y3 R Y4 )SO and N(R Y3 R Y4 )SO 2 ;
T формулы ULM-a выбран из группы необязательно замещенного алкила, - (СН2)n- группы, где каждая из метиленовых групп замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогена, метила, линейной или разветвленной C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более галогенов, С(О) NR1R1a, или NR1R1a, или R1 и R1a связаны с формированием необязательно замещенного гетероциклила, или -ОН групп, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты;T of formula ULM-a is selected from the group of optionally substituted alkyl, - (CH 2 ) n - group, where each of the methylene groups is substituted by one or two substituents selected from the group of halogen, methyl, linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted 1 or more halogens, C(O)NR 1 R 1a , or NR 1 R 1a , or R 1 and R 1a are associated with the formation of an optionally substituted heterocyclyl, or -OH groups, or an optionally substituted amino acid side chain;
W4 формулы ULM-a представляет собой необязательно замещенный -NR1-T-арил, где арильная группа может быть необязательно замещенной необязательно замещенным 5-6 членным гетероарилом, необязательно замещенной -NR1-Т-гетероарильной группой или необязательно замещенным -NR1-T-гетероциклом, где -NR1 ковалентно связан с X2 и R1 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н; иW 4 of formula ULM-a is an optionally substituted -NR1-T-aryl group, where the aryl group may be an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl group, an optionally substituted -NR1-T-heteroaryl group, or an optionally substituted -NR1-T-heterocycle where -NR1 is covalently linked to X 2 and R 1 represents H or CH 3 , preferably H; And
n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.n is 0-6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1.
[00203] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, Т выбран из группы необязательно замещенного алкила, -(СН2)n- группы, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогена, метила, необязательно замещенного алкокси, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более галогенов, С(О) NR1R1a, или NR1R1a, или R1 и R1a связаны с формированием необязательно замещенного гетероцикла, или -ОН групп, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты; и n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.[00203] In any of the embodiments described herein, T is selected from the group of optionally substituted alkyl, -(CH 2 ) n- group, wherein each of the methylene groups is optionally substituted by one or two substituents selected from the group of halogen, methyl, optionally substituted alkoxy, linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted with 1 or more halogens, C(O)NR 1 R 1a , or NR 1 R 1a , or R 1 and R 1a are associated with the formation of an optionally substituted heterocycle, or -OH groups, or an optionally substituted amino acid side chain; and n is 0-6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1.
[00204] В определенных вариантах воплощения W4 формулы ULM-a представляет собой , где W5 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил (например, необязательно замещенный одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, гидрокси или необязательно замещенный галогеналкокси), и R14a, R14b, каждый независимо выбран из группы Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила.[00204] In certain embodiments, W 4 of formula ULM-a is where W 5 is optionally substituted phenyl or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl (e.g., optionally substituted with one or more [such as 1, 2, 3, 4 or 5] halogens, CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxy, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy), and R 14a , R 14b , each independently selected from the group H, haloalkyl or optionally substituted alkyl.
[00205] В любом из вариантов воплощения W5 формулы ULM-a выбран из группы необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10 членного гетероарила (например, W5 представляет собой необязательно замещенный одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси), и[00205] In any of the embodiments, W 5 of formula ULM-a is selected from the group of optionally substituted phenyl or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl (e.g., W 5 is optionally substituted with one or more [such as 1, 2, 3, 4 or 5] halogens, CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxy, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy), and
R15 формулы ULM-a выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;R 15 of formula ULM-a is selected from the group H, halogen, CN, OH, NO 2 , N R1 4a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted cycloheteroalkyl;
[00206] В дополнительных вариантах воплощения заместители W4 для использования в настоящем описании также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители W4, которые обнаружены в идентифицированных соединениях, раскрытых в данном документе. Каждый из этих заместителей W4 может использоваться в сочетании с любым количеством заместителей W3, которые также раскрыты в данном документе.[00206] In additional embodiments, W 4 substituents for use herein also specifically include (and without limitation to the specific compound disclosed) W 4 substituents that are found in the identified compounds disclosed herein. Each of these W 4 substituents can be used in combination with any number of W 3 substituents, which are also disclosed herein.
[00207] В определенных дополнительных вариантах воплощения ULM-a, необязательно замещен 0-3 RP группами в пирролидиновом фрагменте, каждый RP независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, С1-3 алкил, С=O.[00207] In certain additional embodiments, ULM-a is optionally substituted with 0-3 R P groups on the pyrrolidine moiety, each R P independently representing H, halogen, -OH, C1-3 alkyl, C=O.
[00208] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W3, W4 формулы ULM-a могут быть независимо ковалентно связаны с линкером, который присоединяет одну или более РТМ групп, и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного по меньшей мере с одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.[00208] In any of the embodiments described herein, W 3 , W 4 of formula ULM-a may be independently covalently linked to a linker that attaches one or more PTM groups, and wherein the dotted line represents the site of attachment of at least one A PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety linked to at least one PTM or ULM', or both ULMs.
[00209] В определенных вариантах воплощения ULM представляет собой VHL и представлен структурой:[00209] In certain embodiments, the ULM is a VHL and is represented by the structure:
где:Where:
W3 формулы ULM-b выбран из группы необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или W 3 of formula ULM-b is selected from the group of optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or
R9 и R10 формулы ULM-b независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R9, R10 и атом углерода, к которому они прикреплены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;R 9 and R 10 of formula ULM-b are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl, or R 9 , R 10 and the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
R11 формулы ULM-b выбран из группы необязательно замещенного
гетероцикла, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, , R 11 of formula ULM-b is selected from the group of optionally substituted
heterocycle, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, ,
R12 формулы ULM-b выбран из группы Н или необязательно замещенного алкила;R 12 of formula ULM-b is selected from the group H or optionally substituted alkyl;
R13 формулы ULM-b выбран из группы Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;R 13 of formula ULM-b is selected from the group H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl;
R14a, R14b формулы ULM-b, каждый независимо выбран из группы Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;R 14a , R 14b of formula ULM-b, each independently selected from the group H, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
W5 формулы ULM-b выбран из группы необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10 членного гетероарила (например, W5 представляет собой необязательно замещенный одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси),W 5 of formula ULM-b is selected from the group of optionally substituted phenyl or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl (e.g., W 5 is optionally substituted with one or more [such as 1, 2, 3, 4 or 5] halogens, CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxy, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy),
R15 формулы ULM-b выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила (каждый необязательно замещенный);R 15 of formula ULM-b is selected from the group H, halogen, CN, OH, NO 2 , NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy; aryl, heteroaryl, cycloalkyl or cycloheteroalkyl (each optionally substituted);
каждый R16 формулы ULM-b независимо выбран из группы галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;each R 16 of formula ULM-b is independently selected from the group halogen, CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxy, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy;
о формулы ULM-b представляет собой 0,1,2,3 или 4;o of the formula ULM-b is 0,1,2,3 or 4;
R18 формулы ULM-b независимо выбран из группы Н, галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; иR 18 of formula ULM-b is independently selected from the group H, halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy or a linker; And
р формулы ULM-b представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного PLM, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного по меньшей мере с одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.p of formula ULM-b is 0, 1, 2, 3, or 4, and wherein the dotted line represents the attachment site of at least one PLM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety associated with at least one PTM or ULM ', or with both ULMs.
[00210] В определенных вариантах воплощения R15 формулы ULM-b представляет собой где R17 представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкенил и C1-6галогеналкил; а Ха представляет собой S или О.[00210] In certain embodiments, R 15 of formula ULM-b is where R 17 represents H, halogen, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkenyl and C 1-6 haloalkyl; and Ha represents S or O.
[00211] В определенных вариантах воплощения R17 формулы ULM-b выбран из группы метила, этила, изопропила и циклопропила.[00211] In certain embodiments, R 17 of formula ULM-b is selected from the group of methyl, ethyl, isopropyl, and cyclopropyl.
[00212] В определенных дополнительных вариантах воплощения R15 формулы ULM-b выбран из группы, состоящей из:[00212] In certain additional embodiments, R 15 of formula ULM-b is selected from the group consisting of:
[00213] В определенных вариантах воплощения R11 формулы ULM-b выбран из группы, состоящей из:[00213] In certain embodiments, R 11 of formula ULM-b is selected from the group consisting of:
[00214] В определенных вариантах воплощения ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы:[00214] In certain embodiments, the ULM has a chemical structure selected from the group:
где:Where:
R1 формул ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;R 1 of formulas ULM-c, ULM-d and ULM-e is H, ethyl, isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; optionally substituted alkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl;
R14a формул ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;R 14a of formulas ULM-c, ULM-d and ULM-e is H, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
R15 формул ULM-c, ULM-d и ULM-e выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;R 15 of formulas ULM-c, ULM-d and ULM-e is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl; optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted cycloheteroalkyl;
X формул ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой С, СН2 или С=OX of formulas ULM-c, ULM-d and ULM-e is C, CH 2 or C=O
R3 формул ULM-c, ULM-d и ULM-e отсутствует или представляет собой необязательно замещенный 5 или 6 членный гетероарил; иR 3 of formulas ULM-c, ULM-d and ULM-e is absent or is an optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl; And
пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного с по меньшей мере одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.the dotted line represents the attachment site of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety associated with at least one PTM or ULM', or both ULMs.
[00215] В определенных вариантах воплощения ULM содержит группу в соответствии с химической структурой:[00215] In certain embodiments, the ULM contains a group in accordance with the chemical structure:
где:Where:
R14a формулы ULM-f представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;R 14a of formula ULM-f is H, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
R9 формулы ULM-f представляет собой Н;R 9 of formula ULM-f is H;
R10 формулы ULM-f представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;R 10 of formula ULM-f is H, ethyl, isopropyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
R11 формулы ULM-f представляет собой R 11 of the formula ULM-f is
или необязательно замещенный гетероарил; or optionally substituted heteroaryl;
р формулы ULM-f представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;p of formula ULM-f is 0, 1, 2, 3 or 4;
каждый R18 формулы ULM-f независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;each R 18 of formula ULM-f independently represents halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy or a linker;
R12 формулы ULM-f представляет собой Н, С=O;R 12 of the formula ULM-f represents H, C=O;
R13 формулы ULM-f представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил,R 13 of formula ULM-f is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl or optionally substituted aralkyl,
R15 формулы ULM-f выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;R 15 of formula ULM-f is selected from the group consisting of H, halogen, Cl, CN, OH, NO 2 , optionally substituted haloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl;
где пунктирная линия формулы ULM-f обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного с по меньшей мере одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.wherein the dotted line of formula ULM-f denotes the site of attachment of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety associated with at least one PTM or ULM', or both ULMs.
[00216] В определенных вариантах воплощения ULM выбран из следующих структур:[00216] In certain embodiments, the ULM is selected from the following structures:
где n представляет собой 0 или 1.where n represents 0 or 1.
[00217] В определенных вариантах воплощения ULM выбран из следующих структур:[00217] In certain embodiments, the ULM is selected from the following structures:
где фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-а15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-с 15 и ULM-d1 - ULM-d9 необязательно замещено фтором, низшим алкилом и алкокси группами, и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM5) или фрагмента химического линкера, связанного с по меньшей мере одним РТМ, или ULM5, или обоими ULM-a.where the phenyl ring in ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c 15 and ULM-d1 - ULM-d9 is optionally substituted with fluorine, lower alkyl and alkoxy groups, and where the dotted line denotes the attachment site of at least one PTM, another ULM (ULM5), or a chemical linker moiety associated with at least one PTM, or ULM5, or both ULM-a.
[00218] В одном варианте воплощения фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9 может быть функционализированным как сложный эфир, чтобы сделать его частью про лекарства.[00218] In one embodiment, the phenyl ring in ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 and ULM-d1 - ULM-d9 can be functionalized as an ester to make part of it is about medications.
[00219] В определенных вариантах воплощения гидроксильная группа в пирролидиновом кольце ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9, соответственно, содержит фрагмент пролекарства, связанного со сложным эфиром.[00219] In certain embodiments, the hydroxyl group on the pyrrolidine ring of ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 and ULM-d1 - ULM-d9, respectively, contains a prodrug moiety, bound to an ester.
[00220] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00220] In any of the aspects or embodiments described herein, ULM and, where present, ULM' are each independently a group according to chemical structure:
или ее фармацевтически приемлемую соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where:
R1' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенный -(СН2)nОН, необязательно замещенный - (CH2)nSH, необязательно замещенную (СН2)n-O-(С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную (СН2)n-WСОСW-(С0-С6)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Н или С1-С3 алкильную группу, необязательно замещенный -(СН2)nСООН, необязательно замещенный -(CH2)nC(O)-(C1-C6алкил), необязательно замещенный -(CH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенный -(CH2)nC(O)-NR1R2, необязательно замещенный -(СН2)nОС(O)- NR1R2, -(СН2О)nН, необязательно замещенный -(CH2)nOC(O)-(C1-C6алкил), необязательно замещенный -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(СН2O)nСООН, необязательно замещенный -(OCH2)nO-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(OCH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенный -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(СН2СН2О)nН, необязательно замещенный (СН2СН2О)nСООН, необязательно замещенный -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенный (СН2СН2O)nС(O)-NR1R2,необязательно замещенный -SO2RS, необязательно замещенный S(O)RS, NO2, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Сl);R 1' in ULM-g represents an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n OH, optionally substituted - (CH 2 ) n SH, optionally substituted (CH 2 ) n -O-( a C 1 -C 6 )alkyl group, an optionally substituted (CH 2 ) n -WCOCW-(C 0 -C 6 )alkyl group containing a WCOCW epoxy moiety, where each W independently represents an H or a C 1 -C 3 alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n COOH, optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)- NR 1 R 2 , -(CH 2 O) n H, optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 O) n COOH, optionally substituted -(OCH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 O) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(OCH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 O) n C(O)-NR 1 R 2 , -(CH 2 CH 2 O) n H, optionally substituted (CH 2 CH 2 O) n COOH, optionally substituted -(OCH 2 CH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 CH 2 O) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -( OCH 2 CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted (CH 2 CH 2 O) n C(O)-NR 1 R 2 , optionally substituted -SO 2 R S , optionally substituted S(O)R S , NO 2 , CN or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl);
R1 и R2 в ULM-g каждый независимо представляет собой Н или C1-C6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (предпочтительно фтор);R 1 and R 2 in ULM-g each independently represent H or a C 1 -C 6 alkyl group, which may be optionally substituted by one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (preferably fluorine);
Rs в ULM-g представляет собой C1-С6 алкильную группу, необязательно замещенный арил, гетероарил, или гетероциклическую группу, или группу -(CH2)mNR1R2;R s in ULM-g represents a C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted aryl, heteroaryl, or heterocyclic group, or a -(CH 2 ) m NR 1 R 2 group;
X и X' в ULM-g каждый независимо представляет собой С=O, C=S, -S(O), S(O)2, (предпочтительно X и X' оба представляют собой С=O);X and X' in ULM-g are each independently C=O, C=S, -S(O), S(O) 2 (preferably X and X' are both C=O);
R3' в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(СН2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -(СН2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, необязательно замещенный -(СН2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-apил, необязательно замещенный -(СН2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -(СН2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-aлкил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -O-(СН2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-aлкил, необязательно замещенный -O-(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенный -O-(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -O-(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -O-(СН2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(СН2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл; -(СН2)n-(V)n'-(СН2)n-(V)n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-(V)n'-(СН2)n-(V)n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-(V)n'-(СН2)n-(V)n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'- гетероциклическую группу, необязательно замещенную -(СН2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-aлкильнyю группу, необязательно замещенную -(СН2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную - (CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -XR3'- алкильную группу; необязательно замещенную -XR3'- арильную группу; необязательно замещенную -XR3' - гетероарильную группу; необязательно замещенную -XR3'- гетероциклическую группу;R 3' in ULM-g is optionally substituted alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n -(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n -C( O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O) R 1N , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C(O)NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -apyl, optionally substituted -(CH 2 ) n - C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -(CH 2 ) n - C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n - C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O)R 1N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n - C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -O-(CH 2 ) n - (C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -O-(CH 2 ) n -( C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O)R 1N , optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -O-(CH 2 ) n - ( C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl or optionally substituted -O-(CH 2 ) n - (C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle; -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -( V) n' -aryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -heteroaryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' - heterocyclic group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V)n'-aryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C= O) m' -(V) n' -heteroaryl group, optionally substituted - (CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -heterocyclic group, optionally substituted -X R3' - alkyl group; an optionally substituted -X R3' - aryl group; an optionally substituted -X R3' - heteroaryl group; optionally substituted -X R3' - heterocyclic group;
R1N и R2N в ULM-g каждый независимо представляет собой Н, C1-С6 алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и до трех галогеновых групп, или необязательно замещенный -(СН2)n-арил, -(СН2)n-гетероарил или -(СН2)n-гетероциклическую группу;R 1N and R 2N in ULM-g are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups and up to three halogen groups, or optionally substituted -(CH 2 ) n -aryl, -( CH 2 ) n -heteroaryl or -(CH 2 ) n -heterocyclic group;
V в ULM-g представляет собой О, S или NR1;V in ULM-g is O, S or NR 1 ;
R1 в ULM-g представляет собой тоже самое, что выше;R 1 in ULM-g is the same as above;
R1 и R1' в ULM-g каждый независимо представляет собой Н или С1-С3 алкильную группу;R 1 and R 1' in ULM-g each independently represent an H or a C 1 -C 3 alkyl group;
XR2' и XR3' в ULM-g каждый независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН2)n-, -(СН2)n-СН(Хv)=СН(Хv)- (цис или транс), -(СН2)n-СН≡СН-, -(СН2СН2O)n- или С3-С6 циклоалкильную группу, где Xv представляет собой Н, галоген или С1-С3 алкильную группу, которая является необязательно замещенной;X R2' and X R3' in ULM-g are each independently optionally substituted -(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) n -CH(X v )=CH(X v )- (cis or trans), -(CH 2 ) n -CH≡CH-, -(CH 2 CH 2 O)n- or C 3 -C 6 cycloalkyl group, where X v represents H, halogen or C 1 -C 3 alkyl group, which is optionally substituted;
каждый m в ULM-g независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;each m in ULM-g independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый m' в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each m' in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый n в ULM-g независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;each n in ULM-g independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый n' в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each n' in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый u в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each u in ULM-g is independently a 0 or a 1;
каждый v в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each v in ULM-g is independently a 0 or a 1;
каждый w в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1; иeach w in ULM-g is independently a 0 or a 1; And
любой один или более из R1', R2', R3', X и X' в ULM-g необязательно модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с группой РТМ через линкерную группу, когда РТМ не является ULM', или когда РТМ представляет собой ULM', любой один или более из R1', R2', R3', X и X' каждого ULM и ULM' необязательно модифицированы, чтобы быть ковалентно связанными друг с другом непосредственно или через линкерную группу, или их фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.any one or more of R 1' , R 2' , R 3' , X and X' in ULM-g is optionally modified to be covalently linked to a PTM group via a linker group when PTM is not ULM', or when PTM is is a ULM', any one or more of R 1' , R 2' , R 3' , X and X' of each ULM and ULM' are optionally modified to be covalently linked to each other directly or through a linker group, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph.
[00221] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM и когда присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00221] In any of the aspects or embodiments described herein, ULM and, when present, ULM' are each independently a group according to chemical structure:
где:Where:
каждый из R1', R2' и R3' в ULM-h представляют собой тоже самое, что выше, а X представляет собой С=O, C=S, -S(O) группу или группу S(O)2, более предпочтительно С=O группу, иeach of R 1' , R 2' and R 3' in ULM-h is the same as above, and X is a C=O, C=S, -S(O) group or an S(O) 2 group , more preferably a C=O group, and
любой один или более из R1', R2' и R3' в ULM-h необязательно модифицированы, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана РТМ группа, когда РТМ не является ULM', или когда РТМ представляет собой ULM', любой один или более из R1', R2', R3' каждого ULM и ULM' необязательно модифицированы, чтобы быть ковалентно связанными друг с другом непосредственно или через линкерную группу, илиany one or more of R 1' , R 2' and R 3' in ULM-h are optionally modified to bind to a linker group to which a PTM group is further covalently linked when PTM is not ULM', or when PTM is ULM ', any one or more of R 1' , R 2' , R 3' of each ULM and ULM' are optionally modified to be covalently linked to each other directly or through a linker group, or
их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate or polymorph thereof.
[00222] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM и когда присутствует, ULM', каждый независимо соответствует химической структуре:[00222] In any of the aspects or embodiments described herein, ULM and, when present, ULM' each independently correspond to the chemical structure:
где:Where:
любой один или более из R1', R2' и R3' в ULM-I необязательно модифицированы, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана РТМ группа, когда РТМ не является ULM', или когда РТМ представляет собой ULM', любой один или более из R1', R2', R3' каждого ULM и ULM' необязательно модифицированы, чтобы быть ковалентно связанными друг с другом непосредственно или через линкерную группу, илиany one or more of R 1' , R 2' and R 3' in ULM-I are optionally modified to bind to a linker group to which a PTM group is further covalently linked when PTM is not ULM', or when PTM is ULM ', any one or more of R 1' , R 2' , R 3' of each ULM and ULM' are optionally modified to be covalently linked to each other directly or through a linker group, or
их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate or polymorph thereof.
[00223] В дополнительно предпочтительных аспектах предлагаемого изобретения R1' в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно гидроксильную группу или группу, которая может быть метаболизирована до гидроксила или карбоксильной группы, таким образом соединение представляет пролекарственную форму активного соединения. Типичные предпочтительные R1' группы включают, например, -(СН2)nОН, (CH2)n-O-(C1-С6)алкильную группу, -(СН2)nСООН, -(СН2О)nН, необязательно замещенный - (CH2)nOC(O)-(C1-C6 алкил), или необязательно замещенный -(СН2)nС(O)-O-(C1-С6 алкил), где n представляет собой 0 или 1. Где R1' представляет собой или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминную группу, при этом гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или амин (каждая из которых может быть необязательно замещенной) могут быть дополнительно химически модифицированными для обеспечения ковалентной связи с линкерной группой, с которой связана группа РТМ (включая группу ULM');[00223] In further preferred aspects of the present invention, R 1' in ULM-g - ULM-i is preferably a hydroxyl group or a group that can be metabolized to a hydroxyl or carboxyl group, such that the compound is a prodrug of the active compound. Typical preferred R 1' groups include, for example, -(CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n -O-(C 1 -C 6 )alkyl group, -(CH 2 ) n COOH, -(CH 2 O) n H, optionally substituted - (CH 2 ) n OC(O)-(C 1 -C 6 alkyl), or optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-O-(C 1 -C 6 alkyl), wherein n is 0 or 1. Wherein R 1' is or contains a carboxylic acid group, a hydroxyl group, or an amine group, wherein the hydroxyl group, carboxylic acid group, or amine (each of which may be optionally substituted) may be further chemically modified to provide a covalent bond to the linker group to which the PTM group (including the ULM' group) is linked;
[00224] X и X', где присутствует, в ULM-g и ULM-h представляют собой предпочтительно С=O, C=S, -S(O) группу или a S(O)2 группу, более предпочтительно С=O группу;[00224] X and X', where present, in ULM-g and ULM-h are preferably a C=O, C=S, -S(O) group or a S(O) 2 group, more preferably a C=O group;
[00225] R2' в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно необязательно замещенный -NR1-T-арил (например, необязательно замещенный NH-T-арил или необязательно замещенный N(СН3)-Т-арил), необязательно замещенную -NR1-Т-гетероарильную группу (например, необязательно замещенный NH-T-гетероарил или необязательно замещенный N(СН3)-Т-гетероарил) или необязательно замещенный -NR1-T-гетероцикл (например, необязательно замещенный NH-T-гетероцикл или необязательно замещенный N(СН3)-Т-гетероцикл), где R1 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н и Т представляет собой необязательно замещенную -(CH2)n- группу, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещенной одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, боковой цепи аминокислоты, как иначе описано в данном документе, или С1-С3 алкильную группу, предпочтительно одну или две метильные группы, которые могут быть необязательно замещены; и n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы Т также может быть -(СН2О)n- группой, -(ОСН2)n- группой, -(СН2СН2О)n- группой, -(OCH2CH2)n- группой, все из которых являются необязательно замещенными.[00225] R 2' in ULM-g - ULM-i is preferably optionally substituted -NR 1 -T-aryl (for example, optionally substituted NH-T-aryl or optionally substituted N(CH 3 )-T-aryl), an optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl group (for example, an optionally substituted NH-T-heteroaryl or an optionally substituted N(CH 3 )-T-heteroaryl) or an optionally substituted -NR 1 -T-heterocycle (for example, an optionally substituted NH- T-heterocycle or optionally substituted N(CH 3 )-T-heterocycle), where R 1 represents H or CH 3 , preferably H and T represents an optionally substituted -(CH 2 ) n - group, where each of the methylene groups can be optionally substituted with one or two substituents, preferably selected from halogen, an amino acid side chain as otherwise described herein, or a C 1 -C 3 alkyl group, preferably one or two methyl groups, which may be optionally substituted; and n is 0-6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1. Alternatively, T may also be a -(CH 2 O) n group, -(OCH 2 ) n group, -( CH 2 CH 2 O) n - group, -(OCH 2 CH 2 ) n - group, all of which are optionally substituted.
[00226] Предпочтительные арильные группы для R2' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа связана с РТМ (включая ULM' группу) линкерной группой и/или необязательно замещены галогеном (предпочтительно F или Сl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламин), F, Сl, ОН, СООН, C1-C6 алкилом, предпочтительно СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2 или CN группой (каждый из которых может быть замещен в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенную фенильную группу (сама фенильная группа представляет собой необязательно связанную с РТМ группу, включая ULM', с линкерной группой), и/или группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним из F, Сl, ОН, СООН, СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2 или CN (в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, включая метил замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, включая метил замещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, включая метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенную пиридиновую группу, включая галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана фенильной группой с помощью кислорода), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин, необязательно замещенную группу в соответствии с химической структурой:[00226] Preferred aryl groups for R 2' in ULM-g - ULM-i include optionally substituted phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups wherein the phenyl or naphthyl group is linked to the PTM (including the ULM' group) by a linker group and/or optionally substituted with halogen (preferably F or Cl), amine, monoalkyl or dialkylamine (preferably dimethylamine), F, Cl, OH, COOH, C 1 -C 6 alkyl, preferably CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 or a CN group (each of which may be substituted at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl ring, preferably para), an optionally substituted phenyl group (the phenyl group itself is an optionally associated PTM group, including ULM', with a linker group), and/or a group optionally substituted by at least one of F, Cl, OH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 or CN (at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl rings, preferably para-), a naphthyl group which may be optionally substituted, an optionally substituted heteroaryl, preferably an optionally substituted isoxazole, including a methyl substituted isoxazole, an optionally substituted oxazole, including a methyl substituted oxazole, an optionally substituted thiazole, including a methyl substituted thiazole, an optionally substituted isothiazole, including methyl substituted isothiazole, optionally substituted pyrrole, including methyl substituted pyrrole, optionally substituted imidazole, including methylimidazole, optionally substituted benzimidazole or methoxybenzylimidazole, optionally substituted oximidazole or methyloximidazole, optionally substituted diazole group, including methyldiazole group, optionally substituted triazole group , including methyl-substituted triazole group , an optionally substituted pyridine group including a halo (preferably F) or methyl substituted pyridine group or an oxapyridine group (where the pyridine group is linked by a phenyl group via oxygen), optionally substituted furan, optionally substituted benzofuran, optionally substituted dihydrobenzofuran, optionally substituted indole, indolizine or azaindolysine (2, 3 or 4-azaindolysine), optionally substituted quinoline, optionally substituted group according to chemical structure:
где:Where:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE, или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE , or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-C6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -C(O)(C1-C6 алкил), каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран);R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each group optional substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heterocycle, preferably for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6 алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Сl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина; RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С1-С3 алкильную группу или вместе формируют кето группу; иR PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group , preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolysine, azaindolysine; R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i each independently represent an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group; And
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (каждая из групп, когда они замещены, предпочтительно замещены метилом или галогеном (F, Br, Сl), каждая из групп может быть необязательно прикрепленной к РТМ группе (включая ULM' группу) через линкерную группу.each n in ULM-g - ULM-i is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1), or an optionally substituted heterocycle, preferably tetrahydrofuran, tetrahydrothiene, piperidine, piperazine or morpholine (each of the groups, when substituted, preferably substituted with methyl or halogen (F, Br, Cl), each of the groups may be optionally attached to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[00227] В определенных предпочтительных аспектах в ULM-g - ULM-i представляет собой[00227] In certain preferred aspects in ULM-g - ULM-i represents
где RPRO и n в ULM-g - ULM-i представляют собой тоже самое, что выше.where R PRO and n in ULM-g - ULM-i are the same as above.
[00228] Предпочтительные гетероарильные группы для R2' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть прикреплен к фармакофору или замещенный на любом атоме углерода в пределах хинолинового кольца), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, включая необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу в соответствии с химической структурой:[00228] Preferred heteroaryl groups for R 2' in ULM-g - ULM-i include optionally substituted quinoline (which may be attached to a pharmacophore or substituted on any carbon atom within the quinoline ring), optionally substituted indole, optionally substituted indolizine, optionally substituted azaindolysine, optionally substituted benzofuran, including optionally substituted benzofuran, optionally substituted isoxazole, optionally substituted thiazole, optionally substituted isothiazole, optionally substituted thiophene, optionally substituted pyridine (2-, 3 or 4-pyridine), optionally substituted imidazole, optionally substituted pyrrole, an optionally substituted diazole, an optionally substituted triazole, a tetrazole, an optionally substituted oximidazole, or a group according to the chemical structure:
где: Where:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE, или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE , or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или C1-C6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a in ULM-g is ULM- i represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-C6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -C(O)(C1-C6 алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, иR URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each of the groups of which , is optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted, and
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3)), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил), каждая из групп может быть необязательно связанной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 )), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡ CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl), each of the groups optionally being linked to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[00229] Предпочтительные гетероциклические группы для R2' в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирроллидин, морфолин, океан или тиан, каждая из групп которых может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:[00229] Preferred heterocyclic groups for R 2' in ULM-g - ULM-i include tetrahydrofuran, tetrahydrothiene, tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, ocean or tian, each of which groups may be optionally substituted, or a group according to with chemical structure:
Предпочтительно, группу,Preferably, group,
где:Where:
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6 алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклильную группу;R PRO in ULM-g - ULM-i represents H, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or an optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclyl group;
RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С1-С3 алкильную группу или вместе формируют кето группу иR PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i each independently represent an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group and
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (часто 0 или 1), каждая из групп может быть необязательно связанной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.each n in ULM-g - ULM-i independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (often 0 or 1), each of the groups may optionally be associated with a PTM group (including a ULM' group) via linker group.
[00230] Предпочтительные R2' заместители в ULM-g - ULM-i также включают в частности (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) R2' заместители, которые находятся в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и фигурах, представленных в данном документе). Каждый из этих заместителей R2' может использоваться в сочетании с любым количеством заместителей R3', которые также раскрыты в данном документе.[00230] Preferred R 2' substituents in ULM-g - ULM-i also include, in particular (and without limitation to the specific compound disclosed) R 2' substituents that are found in certain compounds disclosed herein (which include specific compounds that disclosed in the specification and figures presented herein). Each of these R 2' substituents can be used in combination with any number of R 3' substituents, which are also disclosed herein.
[00231] R3' в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно необязательно замещенный -Т-арил, необязательно замещенный-Т-гетероарил, необязательно замещенный -Т- гетероциклил, необязательно замещенный-NR1-Т-арил (например, необязательно замещенный NH-T-арил, необязательно замещенный N(СН3)-Т-арил или необязательно замещенный N(C1-C3 алкил)-Т-арил), необязательно замещенный -NR1-Т-гетероарил (например, необязательно замещенный NH-T-гетероарил, необязательно замещенный N(СН3)-Т-гетероарил, или необязательно замещенный N(C1-C3 алкил)-Т-гетероарил), или необязательно замещенный -NR1-T-гетероциклил (например, необязательно замещенный NH-T-гетероциклил, необязательно замещенный N(СН3)-Т-гетероциклил или необязательно замещенный N(C1-C3 алкил)-Т- гетероциклил), где R1 представляет собой Н или C1-C3 алкильную группу, предпочтительно Н или СН3, Т необязательно замещенную -(СН2)n- группу, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещенной одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, С1-С3 алкильной группы или боковой цепи аминокислоты, как иначе описано в данном документе, предпочтительно метил, который может быть необязательно замещенным; и n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы Т также может быть -(СН2O)n- группой, -(OСН2)n- группой, -(СН2СН2O)n- группой, -(OСН2СН2)n- группой, каждая из групп является необязательно замещенной.[00231] R 3' in ULM-g - ULM-i is preferably optionally substituted -T-aryl, optionally substituted-T-heteroaryl, optionally substituted -T-heterocyclyl, optionally substituted-NR 1 -T-aryl (e.g. optionally substituted NH-T-aryl, optionally substituted N(CH 3 )-T-aryl or optionally substituted N(C 1 -C 3 alkyl)-T-aryl), optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl (e.g., optionally substituted NH-T-heteroaryl, optionally substituted N(CH 3 )-T-heteroaryl, or optionally substituted N(C 1 -C 3 alkyl)-T-heteroaryl), or optionally substituted -NR 1 -T-heterocyclyl (for example, optionally substituted NH-T-heterocyclyl, optionally substituted N(CH 3 )-T-heterocyclyl or optionally substituted N(C 1 -C 3 alkyl)-T-heterocyclyl), where R 1 represents H or C 1 -C 3 alkyl group, preferably H or CH 3 , T optionally substituted -(CH 2 ) n - group, where each of the methylene groups may be optionally substituted with one or two substituents, preferably selected from halogen, a C 1 -C 3 alkyl group or an amino acid side chain , as otherwise described herein, preferably methyl, which may be optionally substituted; and n is 0-6, often 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1. Alternatively, T may also be a -(CH 2 O) n group, -(OCH 2 ) n group, -( CH 2 CH 2 O) n - group, -(OCH 2 CH 2 ) n - group, each of the groups is optionally substituted.
[00232] Предпочтительные арильные группы для R3' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно связана с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу и/или необязательно замещена галогеном (предпочтительно F или Сl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламином), амидо группу (предпочтительно -(СН2)m- NR1C(O)R2 группу, где m, R1 и R2 представляют собой тоже самое, что выше), галоген (часто F или Сl), ОН, СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2, CN или a S(O)2RS группу (RS представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенный арил, гетероарил, или гетероциклическую группу, или - (CH2)mNR1R2 группу), каждый из которых может быть замещенным в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), или арил (предпочтительно фенил), гетероарил или гетероцикл. Предпочтительно указанная замещенная фенильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу (т.е., замещенная фенильная группа представляет собой предпочтительно замещенную по меньшей мере одним из F, Сl, ОН, SH, СООН, СН3, CF3, ОМе, OCF3, NO2, CN или линкерной группой, к которой прикреплена РТМ группа (включая ULM' группу), где замещение происходит в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, включая, как описано выше, необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный пиррол, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, включая метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, включая метилзамещенную триазольную группу, пиридиновую группу, включая галоген- предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана с фенильной группой с помощью кислорода) или необязательно замещенный гетероцикл (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, океан или тиан). Каждая арильная, гетероарильная или гетероциклическая группа может быть необязательно связанной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.[00232] Preferred aryl groups for R 3' in ULM-g to ULM-i include optionally substituted phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups wherein the phenyl or naphthyl group is optionally linked to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group and /or optionally substituted with a halogen (preferably F or Cl), amine, monoalkyl or dialkylamine (preferably dimethylamine), amido group (preferably -(CH 2 ) m - NR 1 C(O)R 2 group, where m, R 1 and R 2 are the same as above), halogen (often F or Cl), OH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 , CN or a S(O) 2 RS group (R S represents a C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted aryl, heteroaryl, or heterocyclic group, or - (CH 2 ) m NR 1 R 2 group), each of which may be substituted at the ortho, meta and/or para positions phenyl ring, preferably para-), or aryl (preferably phenyl), heteroaryl or heterocycle. Preferably, said substituted phenyl group is an optionally substituted phenyl group (i.e., the substituted phenyl group is preferably substituted by at least one of F, Cl, OH, SH, COOH, CH 3 , CF 3 , OMe, OCF 3 , NO 2 , CN or a linker group to which is attached a PTM group (including a ULM' group), where the substitution occurs at the ortho, meta and/or para positions of the phenyl ring, preferably para), a naphthyl group which may be optionally substituted, Including, as described above, not necessarily replaced by heteroaril (preferably optionally replaced by the Izoxazole, including methyl -stained Izoxazole, optionally replaced oxazole, including methyl -recessed oxazole, not necessarily substituted thiazol, including methyl -substituted thiazole, optionally noticeable pyrrol, including methyl -designed pyrrhum, unsubstantially noticeable image including methylimidazole, benzylimidazole or methoxybenzylimidazole, oximidazole or methyloximidazole, an optionally substituted diazole group including a methyldiazole group, an optionally substituted triazole group including a methyl substituted triazole group, a pyridine group including a halo-preferably F) or a methyl substituted pyridine group or an oxapyridine group (wherein the pyridine group is bonded to phenyl group via oxygen) or an optionally substituted heterocycle (tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, tetrahydroquinoline, ocean or tian). Each aryl, heteroaryl or heterocyclic group may be optionally linked to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[00233] Предпочтительные гетероарильные группы для R3' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно замещенный метилом и/или тиолом), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH2)mO-C1-C6 алкильной группой или необязательно замещенной -(CH2)mC(O)-O-C1-C6 алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:[00233] Preferred heteroaryl groups for R 3' in ULM-g - ULM-i include optionally substituted quinoline (which may be attached to a pharmacophore or substituted on any carbon atom on the quinoline ring), optionally substituted indole (including dihydroindole), optionally substituted indolizine, optionally substituted azaindolizine (2, 3 or 4-azaindolizine), optionally substituted benzimidazole, benzodiazole, benzoxofuran, optionally substituted imidazole, optionally substituted isoxazole, optionally substituted oxazole (preferably methyl substituted), optionally substituted diazole, optionally substituted triazole, tetrazole, optional substituted benzofuran, optionally substituted thiophene, optionally substituted thiazole (preferably substituted with methyl and/or thiol), optionally substituted isothiazole, optionally substituted triazole (preferably 1,2,3-triazole substituted with a methyl group, triisopropylsilyl group, optionally substituted with -(CH 2 ) m OC 1 -C 6 alkyl group or an optionally substituted -(CH 2 ) m C(O)-OC 1 -C 6 alkyl group), optionally substituted pyridine (2-, 3- or 4-pyridine) or a group according to with chemical structure:
где:Where:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE, или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE , or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-C6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -C(O)(C1-C6 алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательноR URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each of the groups of which , optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or optionally
замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, иa substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted, and
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно связанной/прикрепленной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably a C 1 -C 3 alkyl group) Each of these heteroaryl groups may optionally be linked/attached to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[00234] Предпочтительные гетероциклические группы для R3' в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирроллидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, океан и тиан, каждая из групп которых, может быть необязательно замещенной, или группу в соответствии с химической структурой:[00234] Preferred heterocyclic groups for R 3' in ULM-g - ULM-i include tetrahydroquinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, ocean and tian, each of which groups may be optionally substituted, or a group in according to chemical structure:
, предпочтительно, , preferably
группу, group,
где:Where:
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6 алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина; RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С1-С3 алкильную группу или вместе формируют кето группу иR PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group , preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolysine, azaindolysine; R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i each independently represent an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group and
каждый т в ULM-g - ULM-i представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно связанной/прикрепленной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.each t in ULM-g - ULM-i is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1), where each of said heterocyclic groups may be optionally associated/attached to a PTM group (including ULM ' group) through a linker group.
[00235] Предпочтительные R3’ заместители в ULM-g - ULM-i также включают в частности (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) R3’ заместители, которые находятся в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и фигурах, прикрепленных в данном документе). Каждый из этих заместителей R3’ может использоваться в сочетании с любым количеством заместителей R2', которые также раскрыты в данном документе.[00235] Preferred R 3' substituents in ULM-g - ULM-i also include, in particular (and without limitation to the specific compound disclosed) R 3' substituents that are found in certain compounds disclosed herein (which include specific compounds that disclosed in the specification and figures attached herein). Each of these R 3' substituents may be used in combination with any number of R 2' substituents also disclosed herein.
[00236] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах воплощения R2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную -NR1-XR2'-алкильную группу, -NR1-XR2’-арильную группу; необязательно замещенный -NR1-ХR2'-НЕТ, необязательно замещенный -NR1- XR2' -арил-НЕТ или необязательно замещенный -NR1-XR2'-НЕТ-арил, где:[00236] In certain alternative preferred embodiments, R 2' in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted -NR 1 -X R2' alkyl group, -NR 1 -XR 2' aryl group; optionally substituted -NR 1 -X R2' -NO, optionally substituted -NR 1 -XR 2' -aryl-NO or optionally substituted -NR 1 -XR 2' -NO-aryl, where:
R1 в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или С1-С3 алкильную группу (предпочтительно Н);R 1 in ULM-g - ULM-i represents H or a C 1 -C 3 alkyl group (preferably H);
XR2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный -СН2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(СН2)n-СН≡СН-, -(СН2СН2O)n- или С3-С6 циклоалкильную группу; иX R2' in ULM-g - ULM-i is optionally substituted -CH 2 ) n -, -CH 2 ) n -CH(X v )=CH(X v )- (cis or trans), -(CH 2 ) n -CH≡CH-, -(CH 2 CH 2 O) n - or C 3 -C 6 cycloalkyl group; And
Xv в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, галоген или С1-С3 алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп;X v in ULM-g - ULM-i represents H, halogen or a C 1 -C 3 alkyl group, which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups;
Алкил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную C1-С10 алкильную (предпочтительно C1-C6 алкил) группу (в определенных предпочтительных вариантах воплощения алкильная группа имеет коцевую группу в виде галогеновой группы, часто Cl или Br);The alkyl in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl (preferably C 1 -C 6 alkyl) group (in certain preferred embodiments, the alkyl group is terminated with a halogen group, often Cl or Br) ;
Арил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно, фенильную группу); и НЕТ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (когда замещенный, каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метильной или галогеновой группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:The aryl in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted phenyl or naphthyl group (preferably a phenyl group); and NO in ULM-g - ULM-i is an optionally substituted oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, quinoline (when substituted, each is preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group, preferably F or Cl) or group according to the chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE, или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE , or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-C6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -C(O)(C1-C6 алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 1 -C 6 alkyl), each of the groups of which , optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6 алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group , preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolysine, azaindolysine;
RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С1-С3 алкильную группу или вместе формируют кето группу иR PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i each independently represent an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group and
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1).each n in ULM-g - ULM-i is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1).
[00237] Каждая из указанных групп может быть необязательно связанной/прикрепленной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.[00237] Each of these groups may optionally be linked/attached to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[00238] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах воплощения соединения по предлагаемому изобретению R3' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-RS3' группу, необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3' группу, необязательно замещенную -XR3'-алкильную группу, необязательно замещенную -XR3'-арильную группу; необязательно замещенную -XR3'-НЕТ группу, необязательно замещенную -ХR3'-арил-НЕТ группу или необязательно замещенную -XR3'-НЕТ-арильную группу, где:[00238] In certain alternative preferred embodiments of the compound of the present invention, R 3' in ULM-g - ULM-i is optionally substituted -(CH 2 ) n -(V)n-(CH 2 ) n -(V)nR S3' group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -R S3' group, optionally substituted -X R3' -alkyl group, optionally substituted -X R3' -aryl group; an optionally substituted -X R3' -NO group, an optionally substituted -X R3' -aryl-NO group or an optionally substituted -X R3' -NO-aryl group, where:
RS3' представляет собой необязательно замещенную алкильную группу (C1-С10, предпочтительно C1-C6 алкил), необязательно замещенную арильную группу или НЕТ группу;R S3' represents an optionally substituted alkyl group (C 1 -C 10 , preferably C 1 -C 6 alkyl), an optionally substituted aryl group or a NO group;
R1' представляет собой Н или С1-С3 алкильную группу (предпочтительно Н);R 1' represents H or a C 1 -C 3 alkyl group (preferably H);
V представляет собой О, S или NR1';V represents O, S or NR 1' ;
XR3' представляет собой -(CH2)n-, -(CH2CH2O)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -СН2)n-СН≡СН- или С3-С6 циклоалкильную группу, все необязательно замещены;X R3' represents -(CH 2 ) n -, -(CH 2 CH 2 O) n -, -CH 2 ) n -CH(X v )=CH(X v )- (cis or trans), -CH 2 ) n -CH≡CH- or C 3 -C 6 cycloalkyl group, all optionally substituted;
Xv представляет собой Н, галоген или С1-С3 алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп;X v represents H, halogen or a C 1 -C 3 alkyl group, which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups;
Алкил представляет собой необязательно замещенную C1-С10 алкильную (предпочтительно C1-С6 алкил) группу (в определенных предпочтительных вариантах воплощения алкильная группа имеет концевую группу в виде галогеновой группы, часто Cl или Br);Alkyl is an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl (preferably C 1 -C 6 alkyl) group (in certain preferred embodiments, the alkyl group is terminated with a halogen group, often Cl or Br);
Арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно, фенильную группу); и НЕТ представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (когда замещенный, каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метильной или галогеновой группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:Aryl represents an optionally substituted phenyl or naphthyl group (preferably a phenyl group); and NO is an optionally substituted oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, benzofuran, indole, indolizine, azaindolysine, quinoline (when substituted, each is preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group, preferably F or Cl) or group according to the chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE, или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE , or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-C6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -С(O)(С0-С6 алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 0 -C 6 alkyl), each of the groups of which , optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-C6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6 алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина; RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С1-С3 алкильную группу или вместе формируют кето группу;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group , preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolysine, azaindolysine; R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i each independently represent an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group;
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1);each n in ULM-g - ULM-i is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1);
каждый m' в ULM-g - ULM-i представляет собой 0 или 1; иeach m' in ULM-g - ULM-i represents 0 or 1; And
каждый n' в ULM-g - ULM-i представляет собой 0 или 1;each n' in ULM-g - ULM-i represents 0 or 1;
где каждое из указанных соединений, предпочтительно на алкильной, арильной или Het группе, необязательно связано/прикреплено к РТМ группе (включая ULM' группу) через линкер.wherein each of said compounds, preferably on an alkyl, aryl or Het group, is optionally linked/attached to a PTM group (including a ULM' group) via a linker.
[00239] В альтернативных вариантах воплощения R3', в ULM-g - ULM-i представляет собой -(СН2)n-арил, -(СН2СН2O)n-арил, -(СН2)n-НЕТ или - (СН2СН2O)n-НЕТ,[00239] In alternative embodiments, R 3' , in ULM-g - ULM-i is -(CH 2 ) n -aryl, -(CH 2 CH 2 O) n -aryl, -(CH 2 ) n -NO or - (CH 2 CH 2 O) n -NO,
где:Where:
указанный арил в ULM-g - ULM-i представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанный заместитель(-ли) предпочтительно выбран из -(СН2)nОН, C1-С6 алкила, который представляет собой дополнительно необязательно замещенный CN, галогеном (до трех галогеновых групп), ОН, -(СН2)nО(С1-С6)алкилом, амином, моно- или ди-(С1-С6 алкил) амином, где алкильная группа амина необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех галогенных (предпочтительно F, Cl) групп, илиsaid aryl in ULM-g - ULM-i is phenyl, which is optionally substituted with one or two substituents, wherein said substituent(s) is preferably selected from -(CH 2 ) n OH, C 1 -C 6 alkyl, which is additionally optionally substituted with CN, halogen (up to three halogen groups), OH, -(CH 2 ) n O(C 1 -C 6 )alkyl, amine, mono- or di-(C 1 -C 6 alkyl) amine, where alkyl the amine group is optionally substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or up to three halogen (preferably F, Cl) groups, or
указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i замещена -(СН2)nОН, -(СН2)n-O-(С1-С6)алкилом, -(СН2)n-O-(СН2)n-(С1-С6)алкилом, -(СН2)n-С(О)(С0-С6) алкилом, -(СН2)n-С(O)O(С0-С6)алкилом, -(СН2)n-ОС(O)(С0-С6)алкилом, амином, моно- или ди-(С1-С6 алкил) амином, где алкильная группа амина необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех галогенов (предпочтительно F, Сl) групп, CN, NO2, необязательно замещенной -(СН2)n-(V)m'-СН2)n-(V)m'-(С1-С6)алкильной группой, -(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG группой, где V представляет собой О, S или NR1', R1' представляет собой Н или С1-С3 алкильную группу (предпочтительно Н) и RPEG представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу, которая необязательно замещена (включая необязательное замещение карбоксильной группой), илиthe specified aryl group in ULM-g - ULM-i is replaced by -(CH 2 ) n OH, -(CH 2 ) n -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -(CH 2 ) n -O-(CH 2 ) n -(C 1 -C 6 ) alkyl, -(CH 2 ) n -C(O)(C 0 -C 6 ) alkyl, -(CH 2 ) n -C(O)O(C 0 -C 6 )alkyl, -(CH 2 ) n -OC(O)(C 0 -C 6 )alkyl, amine, mono- or di-(C 1 -C 6 alkyl) amine, where the alkyl group of the amine is optionally replaced by 1 or 2 hydroxyl groups or up to three halogen (preferably F, Cl) groups, CN, NO 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) m' -CH 2 ) n -(V) m' -(C 1 -C 6 )alkyl group, -(V) m' -(CH 2 CH 2 O)nR PEG group, where V represents O, S or NR 1' , R 1' represents H or C 1 -C 3 alkyl group (preferably H) and R PEG represents H or a C 1 -C 6 alkyl group that is optionally substituted (including optional substitution with a carboxyl group), or
указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i необязательно замещена гетероциклом, включая гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, бензо фурана, индола, индолизина, азаиндолизина (когда замещенный каждый предпочтительно замещен C1-C3 алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), или группу в соответствии с химической структурой:said aryl group in ULM-g - ULM-i is optionally substituted with a heterocycle, including heteroaryl selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, benzofuran, indole, indolysine, azaindolysine (when each substituted is preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group, preferably F or Cl), or a group according to chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE, или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE , or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный 0-(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R SS in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted 0-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-C6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -С(O)(С0-С6 алкил), каждая из групп которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 0 -C 6 alkyl), each of the groups of which optionally substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, N02, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, N02, halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6 алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl (phenyl or naphthyl), heteroaryl or heterocyclic group selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline, (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group , preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolysine, azaindolysine;
RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С1-С3 алкильную группу или вместе формируют кето группу;R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i each independently represent an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group;
НЕТ в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый предпочтительно замещен С1-С3 алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, или группу в соответствии с химической структурой:NO in ULM-g - ULM-i is preferably oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, diazole, oximidazole, pyrrole, pyrollidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, thiene, dihydrothiene, tetrahydrothiene, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, quinoline (each preferably substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, preferably a methyl or halogen group, preferably F or Cl), benzofuran, indole, indolizine, azaindolizine, or group according to the chemical structure:
Sc в ULM-g - ULM-i представляет собой CHRSS, NRURE, или О;S c in ULM-g - ULM-i represents CHR SS , NR URE , or O;
RHET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил); RSS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -С(O)(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);R HET in ULM-g - ULM-i is H, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted acetylene group -C≡CR a where R a represents H or C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl); R SS in ULM-g - ULM-i represents H, CN, NO 2 , halogen (preferably F or Cl), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups), optionally substituted O-(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or optionally substituted -C(O)(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups);
RURE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C1-С6 алкил (предпочтительно Н или С1-С3 алкил) или -С(O)(С0-С6 алкил), каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;R URE in ULM-g - ULM-i is H, C 1 -C 6 alkyl (preferably H or C 1 -C 3 alkyl) or -C(O)(C 0 -C 6 alkyl), each group optional substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogens, preferably fluorine groups, or an optionally substituted heterocycle, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, each of which is optionally substituted;
YC в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой Н, ОН, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-С6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу (предпочтительно С1-С3 алкил);Y C in ULM-g - ULM-i is N or CR YC , where R YC is H, OH, CN, NO 2 , halogen (preferably Cl or F), optionally substituted C 1 -C 6 alkyl (preferably substituted one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (eg CF 3 ), an optionally substituted O(C 1 -C 6 alkyl) (preferably substituted with one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups) or an optionally substituted acetylene group -C≡CR a , where R a represents H or a C 1 -C 6 alkyl group (preferably C 1 -C 3 alkyl);
RPRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C1-С6 алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R PRO in ULM-g - ULM-i is H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl or optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group;
RPRO1 и RPRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С1-С3 алкильную группу или вместе формируют кето группу;R PRO1 and R PRO2 in ULM-g - ULM-i each independently represent an H, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl group or together form a keto group;
каждый m' в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0 или 1; иeach m' in ULM-g - ULM-i is independently 0 or 1; And
каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1),each n in ULM-g - ULM-i is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (preferably 0 or 1),
где каждое из указанных соединений, предпочтительно на указанной арильной или НЕТ группах, необязательно связано/прикреплено к РТМ группе (включая ULM' группу) через линкерную группу.wherein each of said compounds, preferably on said aryl or NO groups, is optionally linked/attached to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[00240] В еще дополнительных вариантах воплощения предпочтительные соединения включают те, что соответствуют химической структуре:[00240] In still further embodiments, preferred compounds include those corresponding to the chemical structure:
где:Where:
R1' в ULM-i представляет собой ОН или группу, которая метаболизируется у пациента или субъекта до ОН;R 1' in ULM-i represents OH or a group that is metabolized in the patient or subject to OH;
R2' в ULM-i представляет собой -NH-СН2-арил-НЕТ (предпочтительно, фенил, связанный непосредственно с метилзамещенным тиазолом);R 2' in ULM-i is -NH-CH 2 -aryl-NET (preferably phenyl linked directly to a methyl-substituted thiazole);
R3' в ULM-i представляет собой -CHRCR3'-NH-С(O)-R3P1 группу или -CHRCR3' - R3P2 группу;R 3' in ULM-i is a -CHR CR3' -NH-C(O)-R 3P1 group or a -CHR CR3' -R 3P2 group;
RCR3' в ULM-i представляет собой С1-С4 алкильную группу, предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил;R CR3' in ULM-i represents a C 1 -C 4 alkyl group, preferably methyl, isopropyl or tert-butyl;
R3P1 в ULM-i представляет собой С1-С3 алкил (предпочтительно метил), необязательно замещенную оксетановую группу (предпочтительно метилзамещенную, -(СН2)nОСН3 группу, где n представляет собой 1 или 2 (предпочтительно 2), или группу (при этом группа этилового эфира предпочтительно метазамещена на фенильный фрагмент), группу морфолино (связанную с карбонилом во 2й- или 3-позиции);R 3P1 in ULM-i is a C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl), optionally substituted oxetane group (preferably methyl, -(CH 2 ) n OCH 3 group, where n is 1 or 2 (preferably 2), or a group (wherein the ethyl ester group is preferably meta-substituted with a phenyl moiety), a morpholino group (linked to the carbonyl at the 2nd or 3rd position);
R3P2 в ULM-i представляет собой группу;R 3P2 in ULM-i represents group;
арил в ULM-i представляет собой фенил;aryl in ULM-i is phenyl;
НЕТ в ULM-i представляет собой необязательно замещенный тиазол или изотиазол; иNO in ULM-i is an optionally substituted thiazole or isothiazole; And
RHET в ULM-i представляет собой Н или галогеновую группу (предпочтительно Н);R HET in ULM-i represents H or a halogen group (preferably H);
или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф, где каждое из указанных соединений необязательно связано с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof, wherein each of these compounds is optionally linked to a PTM group (including a ULM' group) via a linker group.
[00241] В определенных аспектах бифункциональные соединения содержат фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 (ULM), где ULM представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00241] In certain aspects, the bifunctional compounds contain an E3 ubiquitin ligase binding moiety (ULM), wherein ULM is a group according to the chemical structure:
где:Where:
каждый R5 и R6 в ULM-j независимо представляет собой ОН, SH или необязательно замещенный алкил, или R5, R6, и атом углерода, к которому они прикреплены, формируют карбонил;each R 5 and R 6 in ULM-j independently represents OH, SH or optionally substituted alkyl, or R 5 , R 6 , and the carbon atom to which they are attached forms a carbonyl;
R7 в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;R 7 in ULM-j is H or optionally substituted alkyl;
Е в ULM-j представляет собой связь, С=O, или C=S;E in ULM-j represents a bond, C=O, or C=S;
G в ULM-j представляет собой связь, необязательно замещенный алкил, -СООН или C=J;G in ULM-j represents a bond, optionally substituted alkyl, -COOH or C=J;
J в ULM-j представляет собой О или N-R8;J in ULM-j represents O or NR 8 ;
R8 в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;R 8 in ULM-j is H, CN, optionally substituted alkyl or optionally substituted alkoxy;
М в ULM-j представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или M in ULM-j is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle, or
каждый R9 и R10 в ULM-j независимо представляет собой Н; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил, дисульфидсвязанный ULM, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил; или R9, R10, и атом углерода, к которому они прикреплены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;R 9 and R 10 in ULM-j are each independently H; optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted thioalkyl, disulfide-linked ULM, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl; or R 9 , R 10 , and the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
R11 в ULM-j представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или R 11 in ULM-j is an optionally substituted heterocycle, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, or
R12 в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;R 12 in ULM-j represents H or optionally substituted alkyl;
R13 в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат,R 13 in ULM-j is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl; optionally substituted (oxoalkyl)carbamate,
каждый R14 в ULM-j независимо представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;each R 14 in ULM-j independently represents H, haloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl, or optionally substituted heterocycloalkyl;
R15 в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный гетероарил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклил;R 15 in ULM-j is H, CN, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkoxy or optionally substituted heterocyclyl;
каждый R16 в ULM-j независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, CN или необязательно замещенный галогеналкокси;each R 16 in ULM-j independently represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, CN or optionally substituted haloalkoxy;
каждый R25 в ULM-j независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; или обе R25 группы могут быть взяты вместе для формирования оксо или необязательно замещенной циклоалкильной группы;each R 25 in ULM-j independently represents H or optionally substituted alkyl; or both R 25 groups can be taken together to form an oxo or optionally substituted cycloalkyl group;
R23 в ULM-j представляет собой Н или ОН;R 23 in ULM-j is H or OH;
Z1, Z2, Z3, и Z4 в ULM-j независимо представляют собой С или N; иZ 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 in ULM-j are independently C or N; And
о в ULM-j представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.o in ULM-j is 0, 1, 2, 3 or 4, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.
[00242] В определенных вариантах воплощения, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R7 представляет собой Н, каждый R14 представляет собой Н, и о представляет собой 0.[00242] In certain embodiments, wherein G in ULM-j is C=J, J is O, R7 is H, each R14 is H, and o is 0.
[00243] В определенных вариантах воплощения, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R7 представляет собой Н, каждый R14 представляет собой Н, R15 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, а о представляет собой 0. В других случаях Е представляет собой С=O и М представляет собой [00243] In certain embodiments, wherein G in ULM-j is C=J, J is O, R 7 is H, each R 14 is H, R 15 is optionally substituted heteroaryl, and o is 0. In other cases, E represents C=O and M represents
[00244] В определенных вариантах воплощения, где Е в ULM-j представляет собой С=O, R11 представляет собой необязательно замещенный гетероцикл или и М представляет собой [00244] In certain embodiments, where E in ULM-j is C=O, R 11 is an optionally substituted heterocycle, or and M represents
[00245] В определенных вариантах воплощения, где Е в ULM-j представляет собой С=O, М представляет собой , a R11 представляет собой или , каждый R18 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или галогеналкокси; и р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.[00245] In certain embodiments, where E in ULM-j is C=O, M is , and R 11 represents or each R 18 independently represents halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl or haloalkoxy; and p is 0, 1, 2, 3 or 4.
[00246] В определенных вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00246] In certain embodiments, ULMs and where present, ULM', are each independently a group according to chemical structure:
где:Where:
G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;G in ULM-k represents C=J, J represents O;
R7 в ULM-k представляет собой Н;R 7 in ULM-k is H;
каждый R14 в ULM-k представляет собой Н;each R 14 in ULM-k represents H;
о в ULM-k представляет собой 0;o in ULM-k represents 0;
R15 в ULM-k представляет собой иR 15 in ULM-k represents And
R17 в ULM-k представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил и галогеналкил.R 17 in ULM-k is H, halogen, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl and haloalkyl.
[00247] В других случаях R17 в ULM-k представляет собой алкил (например, метил) или циклоалкил (например, циклопропил).[00247] In other cases, R 17 in ULM-k is alkyl (eg, methyl) or cycloalkyl (eg, cyclopropyl).
[00248] В других вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00248] In other embodiments, ULM and where present, ULM' are each independently a group according to chemical structure:
где:Where:
G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;G in ULM-k represents C=J, J represents O;
R7 в ULM-k представляет собой Н;R 7 in ULM-k is H;
каждый R14 в ULM-k представляет собой Н;each R 14 in ULM-k represents H;
о в ULM-k представляет собой 0; иo in ULM-k represents 0; And
R15 в ULM-k выбран из группы, состоящей из:R 15 in ULM-k is selected from the group consisting of:
где R30 в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил.where R 30 in ULM-k represents H or optionally substituted alkyl.
[00249] В других вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00249] In other embodiments, ULM and where present, ULM' are each independently a group according to chemical structure:
где:Where:
Е в ULM-k представляет собой С=O;E in ULM-k represents C=O;
М в ULM-k представляет собой; иThe M in ULM-k represents ; And
R11 в ULM-k выбран из группы, состоящей из:R 11 in ULM-k is selected from the group consisting of:
[00250] В еще других вариантах воплощения соединение химической структуры,[00250] In still other embodiments, a compound of a chemical structure,
где Е в ULM-k представляет собой С=O;where E in ULM-k represents C=O;
R11 в ULM-k представляет собой ; иR 11 in ULM-k represents ; And
М в ULM-k представляет собой ;The M in ULM-k represents ;
q в ULM-k представляет собой 1 или 2;q in ULM-k represents 1 or 2;
R20 в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил илиR 20 in ULM-k is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or
R21 в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; иR 21 in ULM-k represents H or optionally substituted alkyl; And
R22 в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеналкил.R 22 in ULM-k is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy or haloalkyl.
[00251] В любом варианте воплощения, описанном в данном документе, R11 в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:[00251] In any embodiment described herein, R 11 in ULM-j or ULM-k is selected from the group consisting of:
[00252] В определенных вариантах воплощения R11 в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:[00252] In certain embodiments, R 11 in ULM-j or ULM-k is selected from the group consisting of:
[00253] В определенных вариантах воплощения ULM (или когда присутствует ULM') представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00253] In certain embodiments, ULM (or when ULM' is present) is a group according to the chemical structure:
где:Where:
X в ULM-I представляет собой О или S;X in ULM-I represents O or S;
Y в ULM-1 представляет собой Н, метил или этил;Y in ULM-1 is H, methyl or ethyl;
R17 в ULM-1 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиметил или циклопропил;R 17 in ULM-1 is H, methyl, ethyl, hydroxymethyl or cyclopropyl;
М в ULM-1 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, или;M in ULM-1 is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or ;
R9 в ULM-1 представляет собой Н;R 9 in ULM-1 is H;
R10 в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил или циклоалкил;R 10 in ULM-1 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted thioalkyl or cycloalkyl;
R11 в ULM-1 представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил или ;R 11 in ULM-1 is an optionally substituted heteroaromatic group, an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted aryl, or ;
R12 в ULM-1 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; иR 12 in ULM-1 represents H or optionally substituted alkyl; And
R13 в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат.R 13 in ULM-1 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl; optionally substituted (oxoalkyl)carbamate.
[00254] В некоторых вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00254] In some embodiments, ULM and where present, ULM' are each independently a group according to chemical structure:
где:Where:
Y в ULM-m представляет собой Н, метил или этилY in ULM-m is H, methyl or ethyl
R9 в ULM-m представляет собой Н;R 9 in ULM-m is H;
R10 представляет собой изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил;R 10 is isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
R11 в ULM-m представляет собой необязательно замещенный амид, необязательно замещенный изоиндолинон, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенные гетероциклы.R 11 in ULM-m represents an optionally substituted amide, an optionally substituted isoindolinone, an optionally substituted isoxazole, an optionally substituted heterocycle.
[00255] В других предпочтительных вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:[00255] In other preferred embodiments, ULM and where present, ULM', are each independently a group according to chemical structure:
где:Where:
R17 в ULM-n представляет собой метил, этил или циклопропил; иR 17 in ULM-n is methyl, ethyl or cyclopropyl; And
R9, R10, и R11 в ULM-n являются такими как определено выше. В других случаях R9 представляет собой Н; иR 9 , R 10 , and R 11 in ULM-n are as defined above. In other cases, R 9 represents H; And
R10 в ULM-n представляет собой Н, алкил или циклоалкил (предпочтительно, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил).R 10 in ULM-n is H, alkyl or cycloalkyl (preferably isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl).
[00256] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM (или когда присутствует, ULM'), как описано в данном документе, может быть их фармацевтически приемлемой солью, энантиомером, диастереомером, сольватом или полиморфом. Кроме того, в любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM (или когда присутствует, ULM'), как описано в данном документе, может быть связан с РТМ непосредственно через связь или с помощью химического линкера.[00256] In any of the aspects or embodiments described herein, ULM (or when present, ULM'), as described herein, may be a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, solvate, or polymorph thereof. Additionally, in any of the aspects or embodiments described herein, the ULM (or when present, ULM') as described herein may be linked to the PTM directly through a linkage or via a chemical linker.
[00257] В определенных аспектах предлагаемого изобретения фрагмент ULM выбран из группы, состоящей из:[00257] In certain aspects of the present invention, the ULM fragment is selected from the group consisting of:
иAnd
где VLM может быть связан с РТМ через линкер, как описано в данном документе, в любом соответствующем месте, включая, например, арил, гетероарил, фенил или фенил индольной группы, необязательно через любую соответствующую функциональную группу, такую как амин, сложный эфир, эфир, алкил или алкокси.wherein the VLM may be linked to the PTM via a linker as described herein at any appropriate location including, for example, an aryl, heteroaryl, phenyl or phenyl indole group, optionally via any suitable functional group such as an amine, an ester, an ether , alkyl or alkoxy.
[00258] Типичные линкеры[00258] Typical linkers
[00259] В определенных вариантах воплощения соединения, как описано в данном документе, включают один или более РТМ, химически связанных или связанных с одним или более ULM (например, по меньшей мере одним из CLM, VLM, MLM, ILM или их комбинацией) через химический линкер (L). В определенных вариантах воплощения линкерная группа L представляет собой группу, содержащую один или более ковалентно связанных структурных элементов (например, -AL 1…(AL)q- или - (AL)q-), где AL 1 представляет собой группу, связанную с РТМ, a (AL)q представляет собой группу, связанную с ULM.[00259] In certain embodiments, the compounds as described herein include one or more PTMs chemically linked to or linked to one or more ULMs (e.g., at least one of CLM, VLM, MLM, ILM, or a combination thereof) via chemical linker (L). In certain embodiments, a linker group L is a group containing one or more covalently linked structural elements (e.g., -A L 1 ...(A L ) q - or -(A L ) q -), wherein A L 1 is a group , associated with the RTM, a (A L ) q represents the group associated with the ULM.
[00260] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкерная группа L представляет собой связь или группу химического линкера, представленную формулой -(AL)q-, где AL представляет собой химический фрагмент и q представляет собой целое число от 1-100, и где AL ковалентно связан с РТМ и ULM, и предложен для эффективного связывания РТМ с целевым белком и ULM с убиквитинлигазой Е3, приводя в результате к нацеленному убиквитинированию белка.[00260] In any aspect or embodiment described herein, the linker group L is a chemical linker bond or group represented by the formula -(A L ) q -, where A L is a chemical moiety and q is an integer of 1-100, and wherein A L is covalently linked to PTM and ULM, and is proposed to efficiently bind PTM to a target protein and ULM to an E3 ubiquitin ligase, resulting in targeted ubiquitination of the protein.
[00261] В определенных вариантах воплощения линкерная группа L представляет собой -(AL)q-, где:[00261] In certain embodiments, the linker group L is -(A L ) q -, where:
(AL)q представляет собой группу, которая связана по меньшей мере с одним из ULM (таким как CLM или VLM), фрагментом РТМ или их комбинацией; q линкера представляет собой целое число больше чем или равное 1;(A L ) q represents a group that is associated with at least one of a ULM (such as CLM or VLM), a PTM moiety, or a combination thereof; linker q is an integer greater than or equal to 1;
каждый AL независимо выбран из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, О, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, C5-13 спироциклоалкила, необязательно замещенного 0-9 RL1 и/или RL2 группами, С3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, С5-13 спирогетероциклоалкила, необязательно замещенного 0-8 RL1 и/или RL2 группами, арила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, где RL1 или RL2, каждый независимо необязательно связан с другими группами для формирования циклоалкила и/или фрагмента гетероциклила, необязательно замещенного 0-4 RL5 группами; иeach A L is independently selected from the group consisting of a link, CR L1 R L2 , O, S, SO, SO 2 , NR L3 , SO 2 NR L3 , SONR L3 , CONR L3 , NR L3 CONR L4 , NR L3 SO 2 NR L4 , CO, CR L1 =CR L2 , C≡C, SiR L1 R L2 , P(O)R L1 , P(O)OR L1 , NR L3 C(=NCN)NR L4 , NR L3 C(=NCN) , NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 , C 3-11 cycloalkyl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, C 5-13 spirocycloalkyl, optionally substituted with 0-9 R L1 and/or R L2 groups, C 3-11 heterocyclyl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, C 5-13 spiroheterocycloalkyl, optionally substituted with 0-8 R L1 and/or R L2 groups, aryl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, heteroaryl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, wherein R L1 or R L2 are each independently optionally linked to other groups to form a cycloalkyl and/or heterocyclyl moiety, optionally substituted with 0 -4 R L5 groups; And
RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 каждый независимо представляют собой Н, галоген, С1-8алкил, ОС1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(С1-8алкил)2, С3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С3-11гетероциклил, ОС1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(С1-8циклоалкил)2, N(С1-8циклоалкил)(С1-8алкил), ОН, NH2, SH, SO2C1-8алкил, Р(O)(ОС1-8алкил)(С1-8алкил), Р(O)(ОС1-8алкил)2, CC-C1-8алкил, ССН, СН=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=СН(С1-8алкил), C(C1-8алкил)=С(С1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(С1-8алкил)3, Si(ОН)(С1-8алкил)2, COC1-8алкил, CO2H, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(C1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(C1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(C1-8алкил)2, N(С1-8алкил)CONH(С1-8алкил), N(С1-8алкил)CON(С1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(C1-8алкил)2, NHCONH2, N(C1-8алкил)SO2NH(С1-8алкил), N(С1-8алкил) SO2N(С1-8алкил)2, NH SO2NH(C1-8алкил), NH SO2N(C1-8алкил)2, NH SO2NH2.R L1 , R L2 , R L3 , R L4 and R L5 are each independently H, halogen, C 1-8 alkyl, OC 1-8 alkyl, SC 1-8 alkyl, NHC 1-8 alkyl, N(C 1 -8 alkyl) 2 , C 3-11 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 3-11 heterocyclyl, OS 1-8 cycloalkyl, SC 1-8 cycloalkyl, NHC 1-8 cycloalkyl, N(C 1-8 cycloalkyl) 2 , N(C 1-8 cycloalkyl)(C 1-8 alkyl), OH, NH 2 , SH, SO 2 C 1-8 alkyl, P(O)(OS 1-8 alkyl)(C 1-8 alkyl), P(O)(OS 1-8 alkyl) 2 , CC-C 1-8 alkyl, CCH, CH=CH(C 1-8 alkyl), C(C 1-8 alkyl)=CH(C 1-8 alkyl ), C(C 1-8 alkyl)=C(C 1-8 alkyl) 2 , Si(OH) 3 , Si(C 1-8 alkyl) 3 , Si(OH)(C 1-8 alkyl) 2 , COC 1-8 alkyl, CO 2 H, halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NO 2 , SF 5 , SO 2 NHC 1-8 alkyl, SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , SONHC 1-8 alkyl, SON(C 1-8 alkyl) 2 , CONHC 1-8 alkyl, CON(C 1-8 alkyl) 2 , N(C 1-8 alkyl)CONH(C 1-8 alkyl), N (C 1-8 alkyl)CON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH(C 1-8 alkyl), NHCON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH 2 , N(C 1-8 alkyl)SO 2 NH (C 1-8 alkyl), N(C 1-8 alkyl) SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , NH SO 2 NH(C 1-8 alkyl), NH SO 2 N(C 1-8 alkyl ) 2 , NH SO 2 NH 2 .
[00262] В определенных вариантах воплощения q линкера представляет собой целое число больше чем или равное 0. В определенных вариантах воплощения q представляет собой целое число больше чем или равное 1.[00262] In certain embodiments, the linker q is an integer greater than or equal to 0. In certain embodiments, q is an integer greater than or equal to 1.
[00263] В определенных вариантах воплощения, например, где q линкера является больше чем 2, (AL)q представляет собой группу, которая связана с ULM, a AL 1 и (AL)q связаны через структурные элементы линкера (L).[00263] In certain embodiments, for example, where the linker q is greater than 2, (A L ) q is a group that is linked to the ULM, and A L 1 and (A L ) q are linked through linker building blocks (L) .
[00264] В определенных вариантах воплощения, например, где q линкера представляет собой 2, (AL)q представляет собой группу, которая связана с AL 1 и с ULM.[00264] In certain embodiments, for example, where the linker q is 2, (A L ) q is a group that is linked to A L 1 and to the ULM.
[00265] В определенных вариантах воплощения, например, где q линкера представляет собой 1, структура линкерной группы L представляет собой -AL 1-, a AL 1 представляет собой группу, которая связана с фрагментом ULM и фрагментом РТМ.[00265] In certain embodiments, for example, where the q of the linker is 1, the structure of the linker group L is -A L 1 - and A L 1 is a group that is linked to a ULM moiety and a PTM moiety.
[00266] В определенных вариантах воплощения элемент AL линкера (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:[00266] In certain embodiments, the A L element of the linker (L) contains a group represented by a general structure selected from the group consisting of:
-NR(CH2)n-(низший алкил)-, -NR(CH2)n-(низший алкоксил)-, -NR(CH2)n-(низший алкоксил)-ОСН2-, -NR(CH2)n-(низший алкоксил)-(низший алкил)-ОСН2-, -NR(СН2)n-(циклоалкил)-(низший алкил)-ОСН2-, -NR(CH2)n-(гетеро циклоалкил)-, -NR(CH2CH2O)n-(низший алкил)-O-СН2-, -NR(CH2CH2O)n-(гетеро циклоалкил)-O-СН2-, -NR(CH2CH2O)n-арил-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(гетероарил)-O-СН2-; -NR(CH2CH2O)n-(цикло алкил)-O-(гетероарил)-O-СН2-; -NR(CH2CH2O)n-(цикло алкил)-O-арил-O-СН2-, -NR(CH2CH2O)n-(низший алкил)-NH-арил-O-СН2-, -NR(CH2CH2O)n-(низший алкил)-O-арил-СН2, -NR(CH2CH2O)n-циклоалкил-O-арил-, -NR(CH2CH2O)n-циклоалкил-O-(гетероарил)1-, -NR(CH2CH2)n-(циклоалкил)-O-(гетероциклил)-CH2, NR(CH2CH2)n-(гетероциклил)-(гетероциклил)-CH2, -N(R1R2)-(гетероциклил)-СН2; где-NR(CH 2 ) n -(lower alkyl)-, -NR(CH 2 ) n -(lower alkoxy)-, -NR(CH 2 ) n -(lower alkoxy)-OSH 2 -, -NR(CH 2 ) n -(lower alkoxy)-(lower alkyl)-OSH 2 -, -NR(CH 2 ) n -(cycloalkyl)-(lower alkyl)-OSH 2 -, -NR(CH 2 ) n -(heterocycloalkyl) -, -NR(CH 2 CH 2 O) n -(lower alkyl)-O-CH 2 -, -NR(CH 2 CH 2 O) n -(heterocycloalkyl)-O-CH 2 -, -NR(CH 2 CH 2 O) n -aryl-O-CH 2 -, -NR(CH 2 CH 2 O) n -(heteroaryl)-O-CH 2 -; -NR(CH 2 CH 2 O) n -(cycloalkyl)-O-(heteroaryl)-O-CH 2 -; -NR(CH 2 CH 2 O) n -(cycloalkyl)-O-aryl-O-CH 2 -, -NR(CH 2 CH 2 O) n -(lower alkyl)-NH-aryl-O-CH 2 -, -NR(CH 2 CH 2 O) n -(lower alkyl)-O-aryl-CH 2 , -NR(CH 2 CH 2 O) n- cycloalkyl-O-aryl-, -NR(CH 2 CH 2 O) n -cycloalkyl-O-(heteroaryl)1-, -NR(CH 2 CH 2 ) n -(cycloalkyl)-O-(heterocyclyl)-CH 2 , NR(CH 2 CH 2 ) n -(heterocyclyl)- (heterocyclyl)-CH 2 , -N(R1R2)-(heterocyclyl)-CH 2 ; Where
n линкера может быть 0-10;n of the linker can be 0-10;
R линкера может быть Н, низшим алкилом;R of the linker may be H, lower alkyl;
R1 и R2 линкера могут формировать кольцо с присоединением N.R1 and R2 of the linker can form a ring with N attached.
[00267] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) содержит группу, выбранную из:[00267] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L (L) contains a group selected from:
где:Where:
*N гетероциклоалкила общая с РТМ; а*N of heterocycloalkyl shared with RTM; A
каждый m, n, о, р, q, r и s независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.each m, n, o, p, q, r and s are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19 or 20.
[00268] В определенных вариантах воплощения элемент AL линкера (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:[00268] In certain embodiments, the A L element of the linker (L) contains a group represented by a general structure selected from the group consisting of:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-;
m, n, о, p, q и r линкера независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20;m, n, o, p, q and r of the linker are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19, 20;
когда количество представляет собой ноль, то там отсутствует связь N-O или О-Оwhen the quantity is zero, then there is no N-O or O-O bond
R линкера представляет собой Н, метил и этил;R of the linker is H, methyl and ethyl;
X линкера представляет собой Н и FLinker X represents H and F
где m линкера может быть 2, 3, 4, 5where m of the linker can be 2, 3, 4, 5
где каждый пит линкера может независимо быть 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.where each linker pit can independently be 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
[00269] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) выбран из группы, состоящей из:[00269] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L (L) is selected from the group consisting of:
где каждый тип независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.where each type is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
[00270] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) выбран из группы, состоящей из:[00270] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L is selected from the group consisting of:
где каждый m, n, о, р, q, r и s независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20. where each m, n, o, p, q, r and s independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20.
[00271] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) выбран из группы, состоящей из:[00271] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L (L) is selected from the group consisting of:
[00272] В дополнительных вариантах воплощения линкер (L) содержит структуру, выбранную из, но не ограничиваясь структурой, показанной ниже, где пунктирная линия обозначает точку присоединения с РТМ или ULM фрагментами:[00272] In further embodiments, the linker (L) comprises a structure selected from, but not limited to, the structure shown below, wherein the dotted line denotes the point of attachment with PTM or ULM moieties:
где:Where:
WL1 и WL2 каждый независимо отсутствует, представляет собой 4-8 членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, при этом каждый RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-С6 алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-С6 алкокси, или 2 RQ группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 4-8 членного кольца, содержащего 0-4 гетероатома;W L1 and W L2 are each independently absent, a 4-8 membered ring with 0-4 heteroatoms, optionally substituted with R Q , wherein each R Q is independently H, halogen, OH, CN, CF 3 , optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, or 2 R Q groups, taken together with the atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring system containing 0-4 heteroatoms ;
YL1 каждый независимо представляет собой связь, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-С6 алкил и необязательно один или более атомов С заменены на О; или необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкокси;Y L1 each independently represents a bond, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl and optionally one or more C atoms are replaced by O; or optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkoxy;
n и m независимо представляют собой 0-10; иn and m independently represent 0-10; And
обозначает точку присоединения к РТМ или ULM фрагментам. denotes the point of attachment to PTM or ULM fragments.
[00273] В дополнительных вариантах воплощения линкер (L) содержит структуру, выбранную из, но не ограничиваясь структурой, показанной ниже, где пунктирная линия обозначает точку присоединения к РТМ или ULM фрагментам:[00273] In further embodiments, the linker (L) comprises a structure selected from, but not limited to, the structure shown below, wherein the dotted line denotes the point of attachment to the PTM or ULM moieties:
где:Where:
WL1 и WL2 каждый независимо отсутствует, представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероцикл, С1-6 алкил и необязательно один или более атомов С заменены на О или N, C1-6 алкен и необязательно один или более атомов С заменены на О, С1-6 алкин и необязательно один или более атомов С заменены на О, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероцикл, каждый необязательно замещен на RQ, каждый RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, гидроксил, азот, С≡СН, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-С6 алкокси, необязательно замещенный OC1-3алкил (например, необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH2, NRY1RY2, CN или 2 RQ групп, взятых вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 4-8 членного кольца, содержащего 0-4 гетероатома; YL1 каждый независимо представляет собой связь, NRYL1, О, S, NRYL2, CRYL1RYL2, С=O, C=S, SO, SO2, C1-С6 алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный) и необязательно один или более атомов С заменены на О; необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-С6 алкокси, 3-6 членное ациклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами;W L1 and W L2 are each independently absent, represent aryl, heteroaryl, cyclic group, heterocycle, C 1-6 alkyl and optionally one or more C atoms replaced by O or N, C 1-6 alkene and optionally one or more C atoms replaced by O, a C 1-6 alkyne and optionally one or more C atoms are replaced by O, a bicyclic group, biaryl, biheteroaryl or biheterocycle, each optionally substituted by R Q , each R Q independently represents H, halogen, OH, CN, CF 3 , hydroxyl, nitrogen, C≡CH, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, optionally substituted OC 1-3 alkyl (e.g. optionally substituted with 1 or more -F), OH, NH 2 , NR Y1 R Y2 , CN or 2 R Q groups taken together with the atom to which they are attached to form a 4-8 membered system rings containing 0-4 heteroatoms; Y L1 each independently represents a bond, NR YL1 , O, S, NR YL2 , CR YL1 R YL2 , C=O, C=S, SO, SO 2 , C 1 -C 6 alkyl (linear, branched, optionally substituted) and optionally one or more C atoms are replaced by O; optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, 3-6 membered acyclic or aromatic ring with 0-4 heteroatoms;
QL представляет собой 3-6 членное ациклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно с мостиком, необязательно замещенное 0-6 RQ, каждый RQ независимо представляет собой Н, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-6 алкил (например, необязательно замещенный 1 или более галогенами или C1-6 алкоксил), или 2 RQ группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 3-8 членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома; QL is a 3-6 membered acyclic or aromatic ring with 0-4 heteroatoms, optionally bridged, optionally substituted with 0-6 RQ , each RQ independently represents H, optionally substituted linear or branched C1-6 alkyl (eg , optionally substituted with 1 or more halogens or C 1-6 alkoxyl), or 2 R Q groups, taken together with the atom to which they are attached to form a 3-8 membered ring system containing 0-2 heteroatoms;
RYL1, RYL2 каждый независимо представляет собой Н, ОН, необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-6 алкил (например, необязательно замещенный 1 или более галогенов или C1-6 алкоксил), или R1, R2 взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 3-8 членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома;R YL1 , R YL2 each independently represents H, OH, optionally substituted linear or branched C 1-6 alkyl (for example, optionally substituted 1 or more halogens or C 1-6 alkoxy), or R 1 , R 2 taken together with an atom , to which they join, forming a system of 3-8 membered rings containing 0-2 heteroatoms;
n и m независимо представляют собой 0-10; иn and m independently represent 0-10; And
обозначает точку присоединения к РТМ или ULM фрагментам. denotes the point of attachment to PTM or ULM fragments.
[00274] В дополнительных вариантах воплощения линкерная группа представляет собой необязательно замещенный (поли)этиленгликоль с от 1 до приблизительно 100 элементов этиленгликоля (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, и т.д., элементов этиленгликоля), от приблизительно 1 до приблизительно 50 элементов этиленгликоля, от 1 до приблизительно 25 элементов этиленгликоля, от приблизительно 1 до 10 элементов этиленгликоля, от 1 до приблизительно 8 элементов этиленгликоля, от 1 до 6 элементов этиленгликоля, от 2 до 4 элементов этиленгликоля, или необязательно замещенные алкильные группы, смешанные с необязательно замещенными, О, N, S, Р или Si атомами. В определенных вариантах воплощения линкер замещен арилом, фенилом, бензилом, алкилом, алкиленом или гетероциклической группой. В определенных вариантах воплощения линкер может быть асимметричным или симметричным.[00274] In further embodiments, the linker group is an optionally substituted (poly)ethylene glycol with from 1 to about 100 ethylene glycol units (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, etc., ethylene glycol elements), from about 1 to about 50 ethylene glycol elements, from 1 to about 25 ethylene glycol units, about 1 to about 10 ethylene glycol units, 1 to about 8 ethylene glycol units, 1 to 6 ethylene glycol units, 2 to 4 ethylene glycol units, or optionally substituted alkyl groups mixed with optionally substituted, O, N, S, P or Si atoms. In certain embodiments, the linker is substituted with aryl, phenyl, benzyl, alkyl, alkylene, or a heterocyclic group. In certain embodiments, the linker may be asymmetric or symmetric.
[00275] В любом из вариантов воплощения соединений, описанных в данном документе, линкерная группа может быть любым подходящим фрагментом как описано в данном документе. В одном варианте воплощения линкер представляет собой замещенную или незамещенную полиэтиленгликолевую группу с размером в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 12 элементов этиленгликоля, от 1 до приблизительно 10 элементов этиленгликоля, от приблизительно 2 до приблизительно 6 элементов этиленгликоля, от приблизительно 2 до 5 элементов этиленгликоля, от приблизительно 2 до 4 элементов этиленгликоля.[00275] In any of the embodiments of the compounds described herein, the linker group can be any suitable moiety as described herein. In one embodiment, the linker is a substituted or unsubstituted polyethylene glycol group with a size ranging from about 1 to about 12 ethylene glycol units, from 1 to about 10 ethylene glycol units, from about 2 to about 6 ethylene glycol units, from about 2 to 5 ethylene glycol units, from about 2 to 4 elements of ethylene glycol.
[00276] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) включает необязательно замещенный С1-С50 алкил (например, C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, C16, С17, C18, С19, С20, С21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49 или С50 алкил), где каждый углерод необязательно замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si, которые имеют соответствующее количество атомов водорода, замещений или того и другого для полной валентности, при условии, что нет связи гетероатом-гетероатом (например, гетероатомы не связаны ковалентно или не расположены рядом друг с другом).[00276] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) includes an optionally substituted C 1 -C 50 alkyl (for example, C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , С 8 , С 9 , С 10 , С 11 , С 12 , С 13 , С 14 , С 15 , С 16, С 17 , С 18 , С 19 , С 20 , С 21 , С 22 , С 23 , С 24 , С 25 , С 26 , С 27 , С 28 , С 29 , С 30 , С 31, С 32, С 33 , С 34 , С 35 , С 36 , С 37 , С 38 , С 39 , С 40 , C 41 , C 42 , C 43 , C 44 , C 45 , C 46 , C 47 , C 48 , C 49 or C 50 alkyl), where each carbon is optionally replaced by a heteroatom selected from N, S, P or Si atoms , which have the appropriate number of hydrogen atoms, substitutions, or both for full valency, provided that there is no heteroatom-heteroatom bond (e.g., the heteroatoms are not covalently bonded or located adjacent to each other).
[00277] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) включает от приблизительно 1 до приблизительно 50 (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50) алкиленгликолевых элементов, которые необязательно замещены, где углерод или кислород может быть замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si с соответствующим количеством атомов водорода для полной валентности. Например, в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) имеет химическую структуру, выбранную из:[00277] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) includes from about 1 to about 50 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 , 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 or 50) alkylene glycol elements which are optionally substituted, wherein the carbon or oxygen may be replaced by a heteroatom selected from N atoms, S, P or Si with the appropriate number of hydrogen atoms for total valence. For example, in any aspect or embodiment described herein, the linker (L) has a chemical structure selected from:
, где углерод или кислород может быть замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si с соответствующим количеством атомов водорода для полной валентности, а m, n, о, р, q, r и s независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20., where carbon or oxygen may be replaced by a heteroatom selected from N, S, P or Si atoms with the appropriate number of hydrogen atoms for total valence, and m, n, o, p, q, r and s are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 and 20.
[00278] В другом варианте воплощения предлагаемое изобретение направлено на соединение, которое содержит РТМ группу, как описано выше, которая связывает целевой белок или полипептид (например, белок саркомы крысы Кирстен (KRas или KRAS) и/или мутантный KRas с усилением функции), который убиквитинируется убиквитинлигазой, и химически связан непосредственно или через линкерный фрагмент L с ULM группой, или РТМ альтернативно представляет собой ULM' группу, которая также представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу, который может быть таким же как ULM или отличаться от ULM группы, как описано выше, и связан непосредственно или через линкерный фрагмент с ULM группой; a L представляет собой линкерный фрагмент, как описано выше, который может присутствовать или отсутствовать и который химически (ковалентно) связывает ULM с РТМ, или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер, сольват или полиморф.[00278] In another embodiment, the present invention is directed to a compound that contains a PTM group, as described above, that binds a target protein or polypeptide (e.g., Kirsten rat sarcoma protein (KRas or KRAS) and/or gain-of-function mutant KRas), which is ubiquitinated by a ubiquitin ligase, and is chemically linked directly or through a linker fragment L to a ULM group, or PTM is alternatively a ULM' group, which is also a ubiquitin ligase binding fragment, which may be the same as the ULM or different from the ULM group as described above, and is linked directly or via a linker fragment to the ULM group; a L is a linker moiety as described above, which may or may not be present, and which chemically (covalently) links ULM to PTM, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate or polymorph thereof.
[00279] В определенных вариантах воплощения линкерная группа L представляет собой группу, содержащую один или более ковалентно связанных структурных элементов, независимо выбранных из группы, состоящей из:[00279] In certain embodiments, the linker group L is a group containing one or more covalently linked structural elements independently selected from the group consisting of:
X выбран из группы, состоящей из О, N, S, S(O) и SO2; n представляет собой целое число от 1 до 5; RL1 представляет собой водород или алкил, представляет собой моно- или бициклический арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; представляет собой моно- или бициклический циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; а фрагмент фенильного кольца может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси и циано. В варианте воплощения линкерная группа L содержит до 10 ковалентно связанных структурных элементов, как описано выше.X is selected from the group consisting of O, N, S, S(O) and SO 2 ; n is an integer from 1 to 5; R L1 represents hydrogen or alkyl, is a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 substituents selected from alkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy or cyano; is a mono- or bicyclic cycloalkyl or heterocycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from alkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy or cyano; and the phenyl ring moiety may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy and cyano. In an embodiment, the linker group L contains up to 10 covalently linked structural elements, as described above.
[00280] Хотя ULM группа и РТМ группа могут быть ковалентно связаны с линкерной группой через любую группу, которая является соответствующей и стабильной для химической связи линкера, в предпочтительных аспектах предлагаемого изобретения, линкер независимо ковалентно связан с ULM группой и РТМ группой предпочтительно через амид, сложный эфир, тиоэфир, кето группу, карбамат (уретан), углерод или эфир, при этом каждая из групп может быть включена в любом месте на ULM группе и РТМ группе, обеспечивая максимальное связывание ULM группы с убиквитинлигазой и РТМ группы с целевым белком для его деградации. (Следует отметить, что в некоторых аспектах, когда группа РТМ является группой ULM, целевой белок для деградации может быть самой убиквитинлигазой). В определенных предпочтительных аспектах линкер может быть связан с необязательно замещенным алкилом, алкиленом, алкеновой или алкиновой группой, арильной группой или гетероциклической группой на ULM и/или РТМ группах.[00280] Although the ULM group and PTM group can be covalently linked to the linker group through any group that is suitable and stable for the chemical bond of the linker, in preferred aspects of the present invention, the linker is independently covalently linked to the ULM group and PTM group, preferably through an amide, ester, thioester, keto group, carbamate (urethane), carbon or ether, each of the groups can be included anywhere on the ULM group and PTM group, providing maximum binding of the ULM group to the ubiquitin ligase and the PTM group to the target protein for its degradation. (It should be noted that in some aspects, when the PTM group is a ULM group, the target protein for degradation may be the ubiquitin ligase itself). In certain preferred aspects, the linker may be linked to an optionally substituted alkyl, alkylene, alkene or alkyne group, aryl group or heterocyclic group on ULM and/or PTM groups.
Типичные РТМTypical RTMs
[00281] В предпочтительных аспектах изобретения группа РТМ представляет собой группу, которая связывается с целевыми белками. Мишени группы РТМ многочисленны по своей природе и выбраны из белков, которые экспрессируются в клетке, так что по меньшей мере часть последовательностей находится в клетке и может связываться с группой РТМ. Термин «белок» включает олигопептиды и полипептидные последовательности достаточной длины, чтобы они могли связываться с группой РТМ в соответствии с предлагаемым изобретением. Любой белок в эукариотической системе или микробной системе, включая вирус, бактерии или грибок, как иначе описано в данном документе, является мишенью для убиквитинирования, опосредованного соединениями согласно предлагаемому изобретению. Предпочтительно целевой белок представляет собой эукариотический белок.[00281] In preferred aspects of the invention, the PTM group is a group that binds to target proteins. The targets of the PTM group are numerous in nature and are selected from proteins that are expressed in the cell such that at least a portion of the sequences are present in the cell and can bind to the PTM group. The term "protein" includes oligopeptides and polypeptide sequences of sufficient length so that they can bind to the PTM group in accordance with the present invention. Any protein in a eukaryotic system or microbial system, including a virus, bacteria or fungus, as otherwise described herein, is a target for ubiquitination mediated by the compounds of the present invention. Preferably, the target protein is a eukaryotic protein.
[00282] Группы РТМ согласно предлагаемому изобретению включают, например, любой фрагмент, который специфически связывается с белком (связывается с целевым белком), и включают следующие неограничивающие примеры малых молекул фрагментов целевых белков: ингибиторы KRas, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы HDM2 & MDM2, соединения, нацеливающие человеческие BET белки, содержащие бромодомен, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, соединения рецептора ядерного гормона, иммуносупрессорные соединения и соединения, нацеленные на рецептор арилуглеводородов (AHR) и многие другие. Композиции, описанные ниже, являются примерами некоторых членов фрагментов малых молекул, связывающих целевой белок. Такие фрагменты малых молекул, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на интересующий белок, такой как KRas и/или мутантный KRas, включая мутантный(-ые) KRas с усилением функции, такой как KRasG12C. Эти связывающие фрагменты связаны со фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, предпочтительно через линкер для представления целевого белка (с которым связан фрагмент целевого белка), такого как KRas и/или мутантный(-ые) KRas с усилением функции, в непосредственной близости от убиквитинлигазы для убиквитинирования и деградации.[00282] PTM groups according to the present invention include, for example, any fragment that specifically binds to a protein (binds to a target protein), and includes the following non-limiting examples of small molecule target protein fragments: KRas inhibitors, Hsp90 inhibitors, kinase inhibitors, HDM2 inhibitors & MDM2, compounds targeting human BET bromodomain containing proteins, HDAC inhibitors, human lysine methyltransferase inhibitors, angiogenesis inhibitors, nuclear hormone receptor compounds, immunosuppressive compounds and aryl hydrocarbon receptor (AHR) targeting compounds and many others. The compositions described below are examples of some members of small molecule fragments that bind the target protein. Such target protein binding fragments of small molecules also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs of these compositions, as well as other small molecules that can target the protein of interest, such as KRas and/or mutant KRas, including mutant(s) ) KRas with function enhancement such as KRas G12C . These binding fragments are linked to a ubiquitin ligase binding fragment, preferably through a linker to present the target protein (to which the target protein fragment is bound), such as KRas and/or gain-of-function mutant(s) of KRas, in close proximity to the ubiquitin ligase for ubiquitination and degradation.
[00283] Настоящее изобретение можно использовать для лечения ряда болезненных состояний и/или патологических состояний, включая любое болезненное состояние и/или патологическое состояние, при котором нарушена регуляция белков и когда пациенту будет полезна деградация и/или ингибирование белков.[00283] The present invention can be used to treat a variety of disease states and/or pathological conditions, including any disease state and/or pathological condition in which proteins are dysregulated and where the patient would benefit from protein degradation and/or inhibition.
[00284] В дополнительном аспекте описание предлагает терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или наполнитель и, необязательно, дополнительное биоактивное средство. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у пациента или субъекта, например, животного, такого как человек, и могут использоваться для лечения или улучшения болезненных состояний или состояний, которые модулируются деградированным белком. В определенных вариантах воплощения терапевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы для осуществления деградации представляющих интерес белков для лечения или облегчения заболевания, например рака (включая, например, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак легких, немелкоклеточный рак легких или их комбинацию). В определенных дополнительных вариантах воплощения заболевание включает или представляет собой рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз, рак груди или их комбинацию.[00284] In a further aspect, the disclosure provides therapeutic compositions containing an effective amount of a compound as described herein, or a salt form thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient and, optionally, an additional bioactive agent. Therapeutic compositions modulate protein degradation in a patient or subject, for example, an animal such as a human, and can be used to treat or improve disease states or conditions that are modulated by the degraded protein. In certain embodiments, the therapeutic compositions described herein can be used to cause the degradation of proteins of interest to treat or alleviate a disease, such as cancer (including, for example, pancreatic cancer, colon cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, or their combination). In certain further embodiments, the disease includes or is pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia, breast cancer or a combination of both.
[00285] В альтернативных аспектах предлагаемое изобретение относится к способу лечения болезненного состояния или облегчения симптомов заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, путем деградации белка или полипептида, с помощью которого модулируется болезненное состояние или патологическое состояние, включающему введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества, например, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, как описано выше, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем, и необязательно с дополнительным биоактивным средством, при этом композиция эффективна для лечения или облегчения заболевания или расстройства или их симптома у субъекта. Способ согласно предлагаемому изобретению может использоваться для лечения большого количества болезненных состояний или патологических состояний, включая рак (включая, например, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз, рак молочной железы или их комбинацию) в результате введения эффективных количеств по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе. Болезненное состояние или патологическое состояние может быть заболеванием, вызванным микробным агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерии, грибок, простейшие или другой микроб, или может быть болезненным состоянием, которое вызвано сверхэкспрессией белка, что приводит к болезненному состоянию и/или патологическому состоянию.[00285] In alternative aspects, the present invention provides a method of treating a disease state or alleviating the symptoms of a disease or condition in a subject in need thereof by degrading a protein or polypeptide by which the disease state or condition is modulated, comprising administering to said patient or subject an effective an amount, for example, a therapeutically effective amount of at least one compound as described above, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient, and optionally with an additional bioactive agent, wherein the composition is effective for treating or alleviating a disease or disorder or their symptom in the subject. The method according to the present invention can be used to treat a large number of disease states or pathological conditions, including cancer (including, for example, pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cancer cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia, breast cancer, or a combination thereof) resulting from the administration of effective amounts of at least one compound described herein. The disease state or pathological condition may be a disease caused by a microbial agent or other exogenous agent, such as a virus, bacteria, fungus, protozoa or other microbe, or may be a disease state that is caused by overexpression of a protein, resulting in a disease state and/or pathological condition.
[00286] В другом аспекте описание предлагает способы для идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению.[00286] In another aspect, the description provides methods for identifying the effects of degradation of proteins of interest in a biological system using compounds of the present invention.
[00287] Термин «целевой белок» используется здесь и ниже для описания белка или полипептида, который является мишенью для связывания с соединением в соответствии с предлагаемым изобретением и деградации убиквитинлигазой. Например, в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой малую молекулу, содержащую фрагмент, нацеливающий на белок KRas. Такие фрагменты малых молекул, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на интересующий белок. Эти связывающие фрагменты связаны по меньшей мере с одной группой ULM (например, VLM, CLM, ILM и/или MLM) через по меньшей мере одну линкерную группу L.[00287] The term “target protein” is used herein and below to describe a protein or polypeptide that is targeted for binding to a compound of the invention and degradation by a ubiquitin ligase. For example, in any aspect or embodiment described herein, the PTM is a small molecule containing a KRas protein targeting moiety. Such small molecule fragments that bind the target protein also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs of these compositions, as well as other small molecules that can target the protein of interest. These linking moieties are linked to at least one ULM group (e.g., VLM, CLM, ILM, and/or MLM) via at least one L linker group.
[00288] Целевые белки, которые могут быть связаны с фрагментом целевого белка и поддаваться деградации лигазой, с которой связан фрагмент, связывающий убиквитинлигазу, включают любой белок или пептид, включая их фрагменты, их аналоги и/или их гомологи. Целевые белки включают белки и пептиды, обладающие любой биологической функцией или активностью, включая структурную, регуляторную, гормональную, ферментативную, генетическую, иммунологическую, сократительную, накопительную, транспортировочную и сигнальную трансдукцию. Например, в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой фрагмент, связывающий белок KRas.[00288] Target proteins that can be bound to a target protein fragment and degradable by a ligase to which the ubiquitin ligase binding fragment is bound include any protein or peptide, including fragments thereof, analogs thereof and/or homologs thereof. Target proteins include proteins and peptides having any biological function or activity, including structural, regulatory, hormonal, enzymatic, genetic, immunological, contractile, storage, transport and signal transduction. For example, in any aspect or embodiment described herein, the PTM is a KRas protein binding fragment.
[00289] Эти различные целевые белки, такие как белок KRas, можно использовать в скринингах, которые идентифицируют фрагменты соединения, которые связываются с белком, и путем включения фрагмента в соединения в соответствии с предлагаемы изобретением уровень активности белка может быть изменен для терапевтических целей в качестве конечного результата.[00289] These various target proteins, such as the KRas protein, can be used in screens that identify fragments of a compound that bind to the protein, and by incorporating the fragment into compounds of the invention, the level of activity of the protein can be altered for therapeutic purposes as the final result.
[00290] Термин «фрагмент, связывающий целевой белок» или РТМ используется для описания малой молекулы, которая связывается с целевым белком или другим представляющим интерес белком или полипептидом и помещает/представляет этот белок или полипептид в непосредственной близости от убиквитинлигазы, что приводит к возможной деградации белка или полипептида убиквитинлигазой. Неограничивающие примеры фрагментов малых молекул, связывающих целевой белок, включают ингибиторы KRas, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы MDM2, соединения, нацеливающие человеческие BET белки, содержащие бромодомен, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессорные соединения и соединения, нацеленные на рецептор арилуглеводородов (AHR) и многие другие. Композиции, описанные ниже, являются примерами некоторых членов малых молекул целевых белков. Типичные фрагменты целевых белков согласно предлагаемому изобретению включают ингибиторы KRas, ингибиторы галогеналкангалогеназы, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы MDM2, соединения, нацеливающие человеческие BET белки, содержащие бромодомен, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессорные соединения и соединения, нацеленные на рецептор арилуглеводородов (AHR).[00290] The term "target protein binding fragment" or PTM is used to describe a small molecule that binds to a target protein or other protein or polypeptide of interest and places/presents that protein or polypeptide in close proximity to a ubiquitin ligase, resulting in possible degradation protein or polypeptide ubiquitin ligase. Non-limiting examples of small molecule target protein binding fragments include KRas inhibitors, Hsp90 inhibitors, kinase inhibitors, MDM2 inhibitors, compounds targeting human BET bromodomain containing proteins, HDAC inhibitors, human lysine methyltransferase inhibitors, angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds and compounds targeting aryl hydrocarbon receptor (AHR) and many others. The compositions described below are examples of some of the small molecule members of the target proteins. Exemplary target protein fragments of the present invention include KRas inhibitors, haloalkanghalogenase inhibitors, Hsp90 inhibitors, kinase inhibitors, MDM2 inhibitors, compounds targeting human BET bromodomain containing proteins, HDAC inhibitors, human lysine methyltransferase inhibitors, angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds and compounds targeting aryl hydrocarbon receptor (AHR).
[00291] Композиции, описанные в данном документе являются примерами некоторых членов этих типов фрагментов малых молекул, связывающих целевой белок. Такие фрагменты малых молекул, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на интересующий белок.[00291] The compositions described herein are examples of some members of these types of small molecule fragments that bind a target protein. Such small molecule fragments that bind the target protein also include pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, solvates and polymorphs of these compositions, as well as other small molecules that can target the protein of interest.
[00292] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой фрагмент, связывающий/нацеливающий белок KRas, например, малую молекулу, содержащую фрагмент, связывающий/нацеливающий белок KRas. В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ связывает мутантный KRas, например мутант KRas с усилением функции (такой как KRasG12C). В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ имеет химическую структуру представленную как:[00292] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is a KRas protein binding/targeting fragment, for example, a small molecule containing a KRas protein binding/targeting fragment. In any aspect or embodiment described herein, PTM binds a mutant KRas, such as a gain-of-function mutant of KRas (such as KRas G12C ). In any aspect or embodiment described herein, PTM has a chemical structure represented by:
где:Where:
представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил; XPTM представляет собой С или N; is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; X PTM is C or N;
WPTM выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила и необязательно замещенного С3-С6 гетероалкила, необязательно замещенного С3-С6 гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила (например, необязательно замещенного С5-С7 арила), необязательно замещенного гетероарила (например, необязательно замещенного С5-С7 гетероарила);WPTM is selected from the group consisting of optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl and optionally substituted C 3 -C 6 heteroalkyl, optionally substituted C 3 -C 6 heterocycloalkyl, optionally substituted aryl (for example, optionally substituted C 5 -C 7 aryl), optionally substituted heteroaryl (eg, optionally substituted C 5 -C 7 heteroaryl);
RPTM1A представляет собой NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 циклоалкил), необязательно замещенный С3-С6 гетероалкил, необязательно замещенный -О-С1-4алкил-С3-6циклоалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 гетероалкил), необязательно замещенный O-C1-4 алкил-С3-6 гетероалкил, необязательно замещенный О-С1-4 алкил-С3-6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7 арил), необязательно замещенный О-арил (например, необязательно замещенный O-(С5-С7 арил)), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), необязательно замещенный О-гетероарил (например, необязательно замещенный O-(С5-С7 гетероарил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод, который может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), где N* представляет собой атом N гетероциклоалкила (например, С4-С8 гетероциклоалкила) линкера (L); RPTM1B представляет собой NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный О-алкил, необязательно замещенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 циклоалкил), необязательно замещенный -О-С1-4 алкил-С3-6циклоалкил, необязательно замещенный С3-С6 гетероалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 гетероалкил), необязательно замещенный O-C1-4 алкил-С3-6 гетероалкил, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7 арил), необязательно замещенный O-арил (например, необязательно замещенный O-(С5-С7 арил)), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), необязательно замещенный О-гетероарил (например, необязательно замещенный O(С5-С7 гетероарил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный R PTM1A is NR PTM9 R PTM10 , OR PTM9 R PTM10 , H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 cycloalkyl), optionally substituted C3-C6 heteroalkyl, optional substituted -O-C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 heteroalkyl), optionally substituted OC 1-4 alkyl-C 3-6 heteroalkyl, optionally substituted O-C 1-4 alkyl -C 3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted aryl (e.g., optionally substituted C5-C7 aryl), optionally substituted O-aryl (e.g., optionally substituted O-(C5-C7 aryl)), optionally substituted heteroaryl (e.g., optionally substituted C5 -C7 heteroaryl), optionally substituted O-heteroaryl (e.g., optionally substituted O-(C5-C7 heteroaryl)), optionally substituted (for example, optionally substituted with at least one alkyl, such as * carbon, which may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (eg, optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), where N* represents the N atom of a heterocycloalkyl (eg, C4-C8 heterocycloalkyl) of the linker (L); RP TM1B is NR PTM9 R PTM10 , OR PTM9 R PTM10 , H, optionally substituted alkyl, optionally substituted O-alkyl, optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 cycloalkyl), optionally substituted -O-C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-C6 heteroalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 heteroalkyl), optionally substituted OC 1-4 alkyl-C 3-6 heteroalkyl, optionally substituted aryl (e.g., optionally substituted C5-C7 aryl), optionally substituted O-aryl (e.g., optionally substituted O-(C5-C7 aryl)), optionally substituted heteroaryl (e.g., optionally substituted C5-C7 heteroaryl), optionally substituted O-heteroaryl (e.g., optionally substituted O(C5-C7 heteroaryl)), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted
RPTM9 и RPTM10 каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный алифатический амин, необязательно замещенный алифатический амид;R PTM9 and R PTM10 are each independently H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted aliphatic amine, optionally substituted aliphatic amide;
RPTM2 представляет собой Н, (C=O) RPTM2'; необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил;R PTM2 is H, (C=O) R PTM2 '; optionally substituted straight or branched alkyl;
RPTM2' представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкен, -N (RPTM8)2 или -С(ОН)2;R PTM2 ' is an optionally substituted straight or branched alkyl, an optionally substituted alkene, -N(R PTM8 ) 2 or -C(OH) 2 ;
RPTM3 представляет собой алкил, алкокси, фенил, или нафтален, каждый независимо замещенный ОН, Н, галогеном;R PTM3 is alkyl, alkoxy, phenyl, or naphthalene, each independently substituted with OH, H, halogen;
RPTM4A представляет собой ОН, Н, галоген, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил;R PTM4A represents OH, H, halogen, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl;
RPTM4B представляет собой ОН, Н, галоген, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил;R PTM4B represents OH, H, halogen, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl;
RPTM5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного биарила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного бигетероарила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного С3-С6 циклогетероалкила, галогена, Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила (например, необязательно замещенного линейного или разветвленного C1-C6 алкила), ОН и алкокси;R PTM5 is selected from the group consisting of optionally substituted aryl, optionally substituted biaryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted biheteroaryl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloheteroalkyl, halogen, H, optionally substituted linear or branched alkyl (eg, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl), OH and alkoxy;
RPTM8 представляет собой Н или алкил (например, C1 алкил, С2 алкил, С3 алкил или С4 алкил);R PTM8 is H or alkyl (eg, C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl or C 4 alkyl);
t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 (такой как 0, 1, 2, 3); иt represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 (such as 0, 1, 2, 3); And
обозначает место присоединения по меньшей мере одного из линкеров, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' или их комбинации. denotes the site of attachment of at least one of the linkers, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', or combinations thereof.
[00293] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ имеет химическую структуру представленную как:[00293] In any aspect or embodiment described herein, PTM has a chemical structure represented by:
где:Where:
XPTM1 представляет собой NH или О;X PTM1 is NH or O;
RPTM6 представляет собой арил, гетероарил, где N* представляет собой атом N гетероциклоалкила (например, С4-С8 гетероциклоалкила) линкера (L);R PTM6 is aryl, heteroaryl, where N* represents the N atom of a heterocycloalkyl (eg C4-C8 heterocycloalkyl) linker (L);
RPTM7 представляет собой Н, арил, О-арил, гетероарил, О-гетероарил, R PTM7 is H, aryl, O-aryl, heteroaryl, O-heteroaryl,
t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 (например, 1, 2 или 3);t represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 (for example, 1, 2 or 3);
RPTM9 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6 алкил, необязательно замещенный алифатический амин, необязательно замещенный алифатический амид, или необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом);R PTM9 is H, an optionally substituted C1-C6 alkyl, an optionally substituted aliphatic amine, an optionally substituted aliphatic amide, or an optionally substituted (eg, optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl);
может быть одинарной связью или двойной связью; и may be a single bond or a double bond; And
обозначает место присоединения по меньшей мере одного из линкера, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' или их комбинации.denotes the site of attachment of at least one of the linker, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', or a combination thereof.
[00294] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ выбран из:[00294] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is selected from:
[00295] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой: (i) РТМ, выбранный из соединения таблиц 4, 6, 8, 10 и 12; или (ii) РТМ таблицы 1.[00295] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is: (i) a PTM selected from the combination of tables 4, 6, 8, 10 and 12; or (ii) RTM Table 1.
Терапевтические композицииTherapeutic compositions
[00296] Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества по меньшей мере одного бифункционального соединения, как описано в данном документе, и одного или более соединений, описанных иным образом в данном документе, все в эффективных количествах в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или наполнителя, представляют дополнительный аспект предлагаемого изобретения.[00296] Pharmaceutical compositions containing combinations of an effective amount of at least one bifunctional compound as described herein and one or more compounds otherwise described herein, all in effective amounts in combination with a pharmaceutically effective amount of a carrier, additive, or filler, represent an additional aspect of the present invention.
[00297] Настоящее изобретение включает, где это применимо, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности кислотные или основные аддитивные соли соединений, как описано в данном документе. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеупомянутых основных соединений, применимых в соответствии с этим аспектом, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и соли памоата [т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)] и многие другие.[00297] The present invention includes, where applicable, compositions containing pharmaceutically acceptable salts, in particular acid or base addition salts of compounds as described herein. The acids that are used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the above basic compounds useful in this aspect are acids that form non-toxic acid addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable anions such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate , methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate salts [ie, 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)] and many others.
[00298] Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований также можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солевых форм соединений или производных согласно предлагаемому изобретению. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей предлагаемых соединений, которые являются кислотными по природе, представляют собой те, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммоний или водорастворимые соли присоединения аминов, такие как N-метилглюкамин (меглумин), и соли низшего алканоламмония и других оснований фармацевтически приемлемых органических аминов, среди прочего.[00298] Pharmaceutically acceptable base addition salts can also be used to prepare pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds or derivatives of the present invention. Chemical bases that can be used as reagents to prepare pharmaceutically acceptable base salts of the present compounds that are acidic in nature are those that form non-toxic base salts with such compounds. Such non-toxic base salts include, but are not limited to, salts derived from pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg, calcium, zinc and magnesium), ammonium or water-soluble addition salts amines such as N-methylglucamine (meglumine), and lower alkanolammonium salts and other bases of pharmaceutically acceptable organic amines, among others.
[00299] Соединения, как описано в данном документе, могут, в соответствии с изобретением, вводиться в виде однократных или разделенных доз пероральным, парентеральным или местным путями. Введение активного соединения может варьировать от непрерывного (внутривенное капельное введение) до нескольких пероральных введений в день (например, QID) и может включать пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное введение (которое может включать усиление проникновения средства), буккальное, сублингвальное и суппозиторийное введение, среди других способов введения. Пероральные таблетки с энтеросолюбильным покрытием также можно использовать для повышения биодоступности соединений при пероральном пути введения. Наиболее эффективная лекарственная форма будет зависеть от фармакокинетики конкретного выбранного средства, а также от тяжести заболевания у пациента. Также можно использовать введение соединений согласно предлагаемому изобретению в виде спреев, туманных аэрозолей или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или легочного введения. Предлагаемое изобретение, таким образом, также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения, как описано в данном документе, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем. Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением можно вводить в формах с немедленным высвобождением, промежуточным высвобождением или с замедленным или контролируемым высвобождением. Формы с замедленным или контролируемым высвобождением предпочтительно вводят перорально, но также в виде суппозиториев, трансдермальных или других местных форм. Внутримышечные инъекции в липосомальной форме также можно использовать для контроля или поддержания высвобождения соединения в месте инъекции.[00299] The compounds as described herein can, in accordance with the invention, be administered in single or divided doses by the oral, parenteral or topical routes. Administration of the active compound may range from continuous (intravenous drip) to multiple oral administrations per day (eg, QID) and may include oral, topical, parenteral, intramuscular, intravenous, subcutaneous, transdermal (which may include enhanced penetration of the agent), buccal , sublingual and suppository administration, among other routes of administration. Enteric-coated oral tablets can also be used to increase the bioavailability of compounds via the oral route of administration. The most effective dosage form will depend on the pharmacokinetics of the particular agent chosen, as well as the severity of the patient's disease. It is also possible to administer the compounds of the invention in the form of sprays, mist aerosols or aerosols for intranasal, intratracheal or pulmonary administration. The present invention, therefore, also relates to pharmaceutical compositions containing an effective amount of a compound as described herein, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient. The compounds of the invention may be administered in immediate release, intermediate release, or sustained or controlled release forms. Sustained or controlled release forms are preferably administered orally, but also as suppositories, transdermal or other topical forms. Intramuscular injections in liposomal form can also be used to control or maintain release of the compound at the injection site.
[00300] Композиции, описанные в данном документе, могут быть составлены обычным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей, а также могут быть введены в составах с контролируемым высвобождением. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воды, солей или электролитов, таких как сульфат проламина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.[00300] The compositions described herein can be formulated in conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers, and can also be administered in controlled release formulations. Pharmaceutically acceptable carriers that may be used in these pharmaceutical compositions include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffers such as phosphates, glycine, sorbic acid , potassium sorbate, mixtures of partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as prolamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol , sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene block polymers, polyethylene glycol and lanolin.
[00301] Композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый в данном документе термин «парентеральный» включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные способы инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.[00301] The compositions described herein can be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally, or through an implanted reservoir. As used herein, the term “parenteral” includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional, and intracranial injection or infusion routes. Preferably, the compositions are administered orally, intraperitoneally or intravenously.
[00302] Стерильные формы композиций для инъекций, как описано в данном документе, могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии с технологиями, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны при приготовлении препаратов для инъекций, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такой как Ph. Helv или аналогичный спирт.[00302] Sterile injectable forms of compositions as described herein may be aqueous or oleaginous suspensions. These suspensions can be formulated in accordance with techniques known in the art, using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, a solution in 1,3-butanediol. Acceptable vehicles and solvents that may be used include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are commonly used as a solvent or suspending medium. Any soft, fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectable preparations, as are natural pharmaceutically acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylene versions. These oil solutions or suspensions may also contain a long chain alcohol diluent or dispersant such as Ph. Helv or similar alcohol.
[00303] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут применяться перорально в любой перорально приемлемой дозированной форме, включающей, помимо прочего, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители содержат лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.[00303] The pharmaceutical compositions described herein can be administered orally in any orally acceptable dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. In the case of oral tablets, commonly used carriers include lactose and corn starch. Lubricants such as magnesium stearate are also commonly added. For oral administration in capsule form, suitable diluents contain lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions are required for oral administration, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. Certain sweeteners, flavors or colors may also be added if necessary.
[00304] В качестве альтернативы, описанные в данном документе фармацевтические композиции можно применять в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получать путем смешивания агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.[00304] Alternatively, the pharmaceutical compositions described herein can be used in the form of suppositories for rectal administration. They can be prepared by mixing the agent with a suitable non-irritant excipient that is solid at room temperature but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.
[00305] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно применять местно. Подходящие составы для местного применения легко получить для каждой из этих областей или органов. Местное применение для нижних отделов кишечного тракта может осуществляться в виде ректальных суппозиториев (см. выше) или подходящих составов для клизмы. Также можно использовать приемлемые для местного применения трансдермальные пластыри.[00305] The pharmaceutical compositions described herein can also be applied topically. Suitable topical formulations are readily available for each of these areas or organs. Topical administration to the lower intestinal tract can be in the form of rectal suppositories (see above) or suitable enema formulations. Transdermal patches that are acceptable for topical use may also be used.
[00306] Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Носители для местного введения соединений согласно предлагаемому изобретению включают, помимо прочего, минеральное масло, жидкий вазелин, медицинский вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. В некоторых предпочтительных аспектах предлагаемого изобретения соединения могут быть нанесены на стент, который должен быть имплантирован пациенту хирургическим путем, чтобы подавить или уменьшить вероятность возникновения окклюзии в стенте у пациента.[00306] For topical use, the pharmaceutical compositions may be formulated as a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more carriers. Carriers for topical administration of the compounds of the present invention include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, medicinal petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, a polyoxypropylene compound, emulsifying wax and water. In some preferred aspects of the invention, the compounds can be applied to a stent that is to be surgically implanted in a patient to suppress or reduce the likelihood of occlusion occurring in the stent in the patient.
[00307] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие носители включают, помимо прочего, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.[00307] Alternatively, the pharmaceutical compositions may be formulated as a suitable lotion or cream containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
[00308] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным уровнем рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным уровнем рН, с добавлением либо без добавления консерванта, такого как бензалкониум хлорид. В качестве альтернативы, для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть получены в виде мази, такой как петролатум.[00308] For ophthalmic use, pharmaceutical compositions can be formulated as micronized suspensions in isotonic, sterile, pH-adjusted saline, or preferably as solutions in isotonic, sterile, pH-adjusted saline, with or without the addition of a preservative such as benzalkonium chloride. Alternatively, for ophthalmic use, the pharmaceutical compositions may be formulated as an ointment such as petrolatum.
[00309] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно применять в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в области фармацевтических препаратов, и могут быть составлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, катализаторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.[00309] The pharmaceutical compositions described herein can also be administered as a nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to methods well known in the pharmaceutical art and can be formulated as solutions in saline using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption catalysts to enhance bioavailability, fluorocarbons and/or other conventional solubilizing or dispersing agents. .
[00310] Количество соединения в фармацевтической композиции, описанной в данном документе, которое может быть объединено с материалами носителя для получения разовой дозированной формы, будет изменяться в зависимости от хозяина и заболевания, которое лечат, и конкретного способа введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены таким образом, что они содержат от приблизительно 0,05 миллиграмма до приблизительно 750 миллиграммов или более, более предпочтительно от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 600 миллиграммов и еще более предпочтительно от приблизительно 10 миллиграммов до приблизительно 500 миллиграммов активного ингредиента, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним из других соединений, согласно предлагаемому изобретению.[00310] The amount of compound in the pharmaceutical composition described herein that can be combined with carrier materials to form a unit dosage form will vary depending on the host and disease being treated and the particular route of administration. Preferably, the compositions will be formulated to contain from about 0.05 milligrams to about 750 milligrams or more, more preferably from about 1 milligram to about 600 milligrams, and even more preferably from about 10 milligrams to about 500 milligrams of the active ingredient, alone or in combination with at least one of the other compounds according to the invention.
[00311] Также следует понимать, что конкретная доза и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств, заключение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению.[00311] It should also be understood that the specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on numerous factors, including the potency of the particular compound used, age, body weight, general health, gender, diet, time of administration, rate of elimination, drug combination , the opinion of the attending physician and the severity of the specific disease or condition being treated.
[00312] Пациента или субъекта, нуждающегося в терапии с использованием соединений в соответствии со способами, описанными в данном документе, можно лечить путем введения пациенту (субъекту) эффективного количества соединения в соответствии с предлагаемым изобретением, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо отдельно, либо в комбинации с другими известными терапевтическими агентами, как иначе указано в данном документе.[00312] A patient or subject in need of therapy using compounds in accordance with the methods described herein can be treated by administering to the patient (subject) an effective amount of a compound according to the invention, including pharmaceutically acceptable salts, solvates or polymorphs thereof, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, either alone or in combination with other known therapeutic agents as otherwise specified herein.
[00313] Эти соединения можно вводить любым подходящим путем, например перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в том числе трансдермально, в жидкой, кремовой, гелевой или твердой форме или в форме аэрозоля.[00313] These compounds can be administered by any suitable route, such as orally, parenterally, intravenously, intradermally, subcutaneously or topically, including transdermally, in liquid, cream, gel or solid or aerosol form.
[00314] Активное соединение включено в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества по желаемому показанию, не вызывая серьезных токсических эффектов у пациента, которого лечат. Предпочтительная доза активного соединения для всех вышеупомянутых условий находится в диапазоне приблизительно от 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг в день, чаще приблизительно от 0,5 до 25 мг на килограмм массы тела реципиента/пациента в сутки. Типичная местная дозировка будет находиться в диапазоне 0,01-5% мас./мас. в подходящем носителе.[00314] The active compound is included in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent in an amount sufficient to deliver to a patient a therapeutically effective amount for the desired indication without causing serious toxic effects in the patient being treated. The preferred dose of the active compound for all of the above conditions is in the range of from about 10 ng/kg to 300 mg/kg, preferably from 0.1 to 100 mg/kg per day, more often from about 0.5 to 25 mg per kilogram of body weight of the recipient /patient per day. Typical topical dosage will be in the range of 0.01-5% w/w. in a suitable medium.
[00315] Соединение удобно применять в любой подходящей стандартной лекарственной форме, включающей, помимо прочего, форму, содержащую менее 1 мг, от 1 до 3000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму. Часто удобна пероральная доза приблизительно 25-250 мг.[00315] The compound is conveniently administered in any suitable unit dosage form, including, but not limited to, a form containing less than 1 mg, 1 to 3000 mg, preferably 5 to 500 mg of active ingredient per unit dosage form. An oral dose of approximately 25-250 mg is often convenient.
[00316] Активный ингредиент предпочтительно вводят для достижения пиковых концентраций активного соединения в плазме приблизительно 0,00001 -30 мМ, предпочтительно приблизительно 0,1-30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, путем внутривенной инъекции раствора или состава активного ингредиента, необязательно в физиологическом растворе или водной среде, или путем введения болюса активного ингредиента. Пероральное введение также подходит для создания эффективных концентраций активного агента в плазме.[00316] The active ingredient is preferably administered to achieve peak plasma concentrations of the active compound of about 0.00001-30 mM, preferably about 0.1-30 μM. This can be achieved, for example, by intravenous injection of a solution or formulation of the active ingredient, optionally in saline or aqueous media, or by administering a bolus of the active ingredient. Oral administration is also suitable for achieving effective plasma concentrations of the active agent.
[00317] Концентрация активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скорости абсорбции, распределения, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует заметить, что значения дозировки также будут изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением лица, назначающего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, являются только примерными, и не должны рассматриваться как ограничивающие объем или практику применения заявленной композиции. Активный ингредиент можно вводить одноразово или можно разделить на несколько меньших доз, которые следует вводить через различные интервалы времени.[00317] The concentration of the active compound in the drug composition will depend on the rate of absorption, distribution, inactivation and elimination of the drug, as well as other factors known to those skilled in the art. It should be noted that dosage values will also vary depending on the severity of the condition that needs to be alleviated. It should also be understood that for any particular subject, specific dosage regimens should be adjusted over time according to individual needs and the professional judgment of the person prescribing or supervising the administration of the compositions, and that the concentration ranges set forth herein are only approximate and should not be used be considered as limiting the scope or practice of use of the claimed composition. The active ingredient may be administered as a single dose or may be divided into several smaller doses to be administered at varying intervals.
[00318] Пероральные композиции обычно содержат инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения активное соединение или его производное пролекарство можно включать в состав вспомогательных веществ и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или адъювантные материалы могут быть включены как часть композиции.[00318] Oral compositions typically contain an inert diluent or edible carrier. They may be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. For oral therapeutic administration, the active compound or a prodrug derivative thereof may be included in excipients and used in the form of tablets, lozenges or capsules. Pharmaceutically compatible binding agents and/or adjuvant materials may be included as part of the composition.
[00319] Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, диспергирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния или Sterotes; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Когда стандартная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материала вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные дозированные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных агентов.[00319] Tablets, pills, capsules, lozenges, etc. may contain any of the following ingredients or compounds of a similar nature: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a dispersing agent such as alginic acid, Primogel or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotes; a glidant such as colloidal silicon dioxide; a sweetening agent such as sucrose or saccharin; or a flavoring such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavor. When the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to material of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. In addition, unit dosage forms may contain various other materials that modify the physical form of the dosage unit, such as coatings of sugar, shellac, or enteric agents.
[00320] Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль может применяться как компонент эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки и т.п. Сироп может содержать, помимо активных соединений, сахарозу в качестве подслащивающего агента, а также некоторые консерванты, красители, красящие вещества и ароматизаторы.[00320] The active compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a component of an elixir, suspension, syrup, wafer, chewing gum, or the like. The syrup may contain, in addition to the active compounds, sucrose as a sweetening agent, as well as some preservatives, dyes, coloring agents and flavorings.
[00321] Активное соединение или его фармацевтически приемлемые соли также можно смешивать с другими активными материалами, которые не ухудшают желаемое действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действие, такими как противораковые агенты, включая ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, ЕРО (Erythropoietin, эритропоэтин) и дарбапоэтин альфа, среди прочих. В некоторых предпочтительных аспектах изобретения одно или более соединений согласно предлагаемому изобретению вводят совместно с другим биологически активным агентом, таким как противораковый агент или заживляющее средство, содержащее антибиотик, как иначе описано в данном документе.[00321] The active compound or pharmaceutically acceptable salts thereof may also be mixed with other active materials that do not impair the desired effect, or with materials that complement the desired effect, such as anticancer agents, including epidermal growth factor receptor inhibitors, EPO (Erythropoietin, erythropoietin ) and darbapoetin alfa, among others. In some preferred aspects of the invention, one or more compounds of the invention are co-administered with another biologically active agent, such as an anticancer agent or an antibiotic-containing healing agent, as otherwise described herein.
[00322] Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Исходный препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы для многократного приема, сделанные из стекла или пластика.[00322] Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, subcutaneous or topical use may include the following components: a sterile diluent such as water for injection, saline, fatty oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers such as acetates, citrates or phosphates; and tone-regulating agents such as sodium chloride or dextrose. The parent drug may be contained in ampoules, disposable syringes, or multiple dose vials made of glass or plastic.
[00323] При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер (PBS, phosphate buffered saline).[00323] For intravenous administration, the preferred carriers are saline or phosphate buffered saline (PBS).
[00324] В одном из вариантов воплощения активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, например состав с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов должны быть известны специалистам в данной области техники.[00324] In one embodiment, the active compounds are formulated with carriers that will protect the compound from rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters and polylactic acid can be used. Methods for preparing such compositions will be known to those skilled in the art.
[00325] Фармацевтически приемлемыми носителями также могут быть липосомальные суспензии. Они могу быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США №4522811 (который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки). Например, липосомные препараты могут быть получены растворением соответствующего липида (липидов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем испаряется, оставляя после себя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Затем в контейнер вводят водный раствор активного соединения. Затем контейнер вращают вручную, чтобы высвободить липидный материал с боковых стенок контейнера и диспергировать липидные агрегаты, тем самым образуя липосомную суспензию.[00325] Pharmaceutically acceptable carriers may also be liposomal suspensions. They can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811 (which is incorporated herein by reference in its entirety). For example, liposomal preparations can be prepared by dissolving the appropriate lipid(s) (such as stearoylphosphatidylethanolamine, stearoylphosphatidylcholine, aracadoylphosphatidylcholine and cholesterol) in an inorganic solvent, which is then evaporated, leaving behind a thin film of dried lipid on the surface of the container. An aqueous solution of the active compound is then introduced into the container. The container is then manually rotated to release lipid material from the side walls of the container and disperse the lipid aggregates, thereby forming a liposome suspension.
Терапевтические способыTherapeutic methods
[00326] В дополнительном аспекте описание предлагает терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у пациента или субъекта, например, животного, такого как человек, и могут использоваться для лечения или облегчения болезненных состояний или патологических состояний, которые модулируются деградированным белком.[00326] In a further aspect, the disclosure provides therapeutic compositions containing an effective amount of a compound as described herein, or a salt form thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Therapeutic compositions modulate protein degradation in a patient or subject, for example an animal such as a human, and can be used to treat or alleviate disease states or pathological conditions that are modulated by the degraded protein.
[00327] Термины «лечить», «лечение» и «терапия» и т.п., в контексте данного документа, относятся к любому действию, приносящему пользу пациенту, которому можно вводить предлагаемы соединения, включая лечение любого патологического или болезненного состояния, модулируемого посредством белка, с которым связываются предлагаемые соединения. Болезненные или патологические состояния, включая рак (например, по меньшей мере одно из следующих: рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз, рак молочной железы или их комбинации), которые можно лечить с использованием соединений в соответствии с предлагаемым изобретением, изложены выше.[00327] The terms “treat,” “cure,” and “therapy,” etc., as used herein, refer to any action beneficial to a patient to whom the compounds of the invention may be administered, including the treatment of any pathological or disease state modulated via a protein to which the proposed compounds bind. Diseaseful or pathological conditions, including cancer (eg, at least one of the following: pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer , liver cancer, myeloid leukemia, breast cancer or combinations thereof) that can be treated using the compounds of the invention are set out above.
[00328] В изобретении предложены терапевтические соединения, представленные в данном документе, для осуществления разложения целевых белков для лечения или облегчения заболевания, такого как рак, (например, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз или рак молочной железы). В некоторых дополнительных вариантах воплощения заболевание представляет собой множественную миелому. По сути, в другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ убиквитинирования/деградации целевого белка в клетке. В некоторых вариантах воплощения способ включает введение бифункционального соединения, как описано в данном документе, содержащего, например, ULM и РТМ, предпочтительно связанные через линкерный фрагмент, как иначе описано в данном документе, где ULM связан с РТМ, и где ULM распознает белок убиквитинового пути (например, убиквитинлигазу, такую как убиквитинлигаза Е3, включая цереблон, VHL, IAP и/или MDM2), и РТМ распознает целевой белок, так что при размещении целевого белка в непосредственной близости от убиквитинлигазы происходит деградация целевого белка, что приводит к деградации/ингибированию действия целевого белка и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, обеспечиваемый настоящим изобретением, предлагает лечение болезненного состояния или патологического состояния, которое модулируется с помощью целевого белка путем снижения уровня этого белка в клетках, например, клетках пациента. В некоторых вариантах воплощения способ включает введение эффективного количества соединения, как описано в данном документе, необязательно содержащего фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, адъювант, другой биоактивный агент или их комбинацию.[00328] The invention provides therapeutic compounds provided herein for degrading target proteins to treat or alleviate a disease such as cancer (e.g., pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia or breast cancer). In some further embodiments, the disease is multiple myeloma. As such, in another aspect, the present invention provides a method for ubiquitination/degradation of a target protein in a cell. In some embodiments, the method comprises administering a bifunctional compound, as described herein, containing, for example, a ULM and a PTM, preferably linked through a linker moiety, as otherwise described herein, wherein the ULM is linked to the PTM, and wherein the ULM recognizes a ubiquitin pathway protein (e.g., a ubiquitin ligase, such as E3 ubiquitin ligase, including cereblon, VHL, IAP, and/or MDM2), and the PTM recognizes the target protein such that when the target protein is placed in close proximity to the ubiquitin ligase, degradation of the target protein occurs, resulting in degradation/inhibition action of the target protein and control of protein levels. The control of protein levels provided by the present invention provides treatment for a disease state or pathological condition that is modulated by a target protein by reducing the level of that protein in cells, eg, patient cells. In some embodiments, the method includes administering an effective amount of a compound as described herein, optionally containing a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, other bioactive agent, or a combination thereof.
[00329] В дополнительных вариантах воплощения в описании представлены способы лечения или облегчения заболевания, нарушения или их симптома у субъекта или пациента, например, животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, адъювант, другой биологически активный агент или их комбинацию, при этом композиция эффективна для лечения или облегчения заболевания или нарушения или его симптома у субъекта.[00329] In additional embodiments, the disclosure provides methods for treating or alleviating a disease, disorder, or symptom thereof in a subject or patient, e.g., an animal such as a human, comprising administering to the subject in need thereof a composition containing an effective amount, e.g., therapeutically an effective amount of a compound as described herein, or a salt form thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, other biologically active agent, or a combination thereof, wherein the composition is effective for treating or alleviating a disease or disorder or symptom thereof in a subject.
[00330] В другом аспекте в описании представлены способы идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению.[00330] In another aspect, the description provides methods for identifying the effects of degradation of proteins of interest in a biological system using compounds of the invention.
[00331] В другом варианте воплощения предлагаемое изобретение направлено на способ лечения пациента-человека, нуждающегося в модулировании болезненного или патологического состояния с помощью белка, при котором деградация этого белка будет вызывать терапевтический эффект у пациента, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения в соответствии с предлагаемым изобретением, необязательно в комбинации с другим биоактивным агентом. Болезненное или патологическое состояние может быть заболеванием, вызванным микробным агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерии, грибок, простейшие или другой микроб, или может быть болезненным состоянием, которое вызвано сверхэкспрессией белка, что приводит к болезненному и/или патологическому состоянию.[00331] In another embodiment, the present invention is directed to a method of treating a human patient in need of modulating a disease or pathological condition with a protein, wherein degradation of the protein will produce a therapeutic effect in the patient, the method comprising administering to the patient in need thereof, an effective amount of a compound of the invention, optionally in combination with another bioactive agent. The disease or pathological condition may be a disease caused by a microbial agent or other exogenous agent, such as a virus, bacteria, fungus, protozoa or other microbe, or may be a disease condition that is caused by overexpression of a protein, resulting in a disease and/or pathological condition.
[00332] Термин «болезненное или патологическое состояние» используется для описания любого болезненного или патологического состояния, при котором происходит нарушение регуляции белка (т.е. количество белка, экспрессируемого у пациента, повышается) и когда разрушение одного или более белков у пациента может обеспечить полезную терапию или облегчение симптомов у пациента, нуждающегося в этом. В некоторых случаях болезненное или патологическое состояние можно вылечить.[00332] The term "disease or pathological condition" is used to describe any disease or pathological condition in which dysregulation of a protein occurs (i.e., the amount of protein expressed in the patient is increased) and where destruction of one or more proteins in the patient can provide beneficial therapy or symptom relief for a patient in need. In some cases, a painful or pathological condition can be cured.
[00333] Болезненные или патологические состояния, которые можно лечить с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению, включают, например, астму, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, различные виды рака, цилиопатии, волчью пасть, диабет, сердечные заболевания, гипертонию, воспалительное заболевание кишечника, умственную отсталость, расстройство настроения, ожирение, аномалию рефракции, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, глютеновую болезнь, болезнь Шарко-Мари-Тута, муковисцидоз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфельтера, нейрофиброматоз, фиброматоз, фиброматозную болезнь, (PKD1) или 4 (PKD2) синдром Прадера-Вилли, серповидно-клеточную анемию, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера.[00333] Disease or pathological conditions that can be treated using the compounds of the present invention include, for example, asthma, autoimmune diseases such as multiple sclerosis, various types of cancer, ciliopathies, cleft palate, diabetes, heart disease, hypertension, inflammatory disease intestinal, mental retardation, mood disorder, obesity, refractive error, infertility, Angelman syndrome, Canavan disease, celiac disease, Charcot-Marie-Tooth disease, cystic fibrosis, Duchenne muscular dystrophy, hemochromatosis, hemophilia, Klinefelter syndrome, neurofibromatosis, fibromatosis, fibromatous disease , (PKD1) or 4 (PKD2) Prader-Willi syndrome, sickle cell anemia, Tay-Sachs disease, Turner syndrome.
[00334] Термин «неоплазия» или «рак» используется во всем описании для обозначения патологического процесса, который приводит к образованию и росту ракового или злокачественного новообразования, то есть аномальной ткани, которая растет путем клеточной пролиферации, часто более быстро, чем обычно, и продолжает расти после прекращения стимулов, инициировавших приостановку роста. В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, заболевание или расстройство представляет собой рак или неоплазию, выбранную из рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака легких, немелкоклеточного рака легких, злокачественных новообразований желчных путей, рака эндометрия, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, рака печени, миелоидного лейкоза или рака молочной железы (например, рак или неоплазия, выбранные из рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака легких или немелкоклеточного рака легких). Злокачественные новообразования демонстрируют частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью, и большинство из них проникают в окружающие ткани, метастазируют в нескольких участках и, вероятно, рецидивируют после попытки удаления, и вызывают смерть пациента, при отсутствии должного лечения. Используемый в данном документе термин «неоплазия» используется для описания всех злокачественных болезненных состояний и включает или охватывает патологический процесс, связанный со злокачественными гематогенными, асцитическими и солидными опухолями. Типичные виды рака, которые можно лечить с помощью предлагаемых соединений либо отдельно, либо в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным противораковым агентом, включают плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, гепатоцеллюлярную карциному и почечно-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легких, шеи, яичников, поджелудочной железы, простаты и желудка; лейкемии; доброкачественные и злокачественные лимфомы, особенно лимфома Беркитта и неходжкинская лимфома; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, в том числе саркома Юинга, гемангиосаркома, саркома Капоши, липосаркома, миосаркомы, периферическая нейроэпителиома, синовиальная саркома, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли шишковидной клетки, менингеомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы, невриномы; рак кишечника, рак молочной железы, рак простаты, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, миелоидный лейкоз, рак шейки матки, рак матки, рак легких, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитома, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланома; карциносаркома, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса и тератокарциномы. Дополнительные виды рака, которые можно лечить с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению, включают, например, острый Т-линейный лимфобластный лейкоз (T-ALL), Т-линейную лимфобластную лимфому (T-LL), периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL, acute lymphoblastic leukemia), пре-В-клеточные лимфомы, В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитса, В-клеточный ALL, ALL с филадельфийской хромосомой, и хронический миелоцитарный лейкоз с филадельфийской хромосомой (CML, Chronic myeloid leukaemia).[00334] The term "neoplasia" or "cancer" is used throughout this specification to refer to a pathological process that results in the formation and growth of a cancerous or malignant neoplasm, that is, abnormal tissue that grows by cell proliferation, often more rapidly than normal, and continues to grow after the cessation of the incentives that initiated the cessation of growth. In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is cancer or neoplasia selected from pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cancer cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia, or breast cancer (eg, cancer or neoplasia selected from pancreatic cancer, colon cancer, lung cancer, or non-small cell lung cancer). Malignant neoplasms exhibit partial or complete lack of structural organization and functional coordination with normal tissue, and most of them invade surrounding tissue, metastasize to multiple sites and are likely to recur after attempted removal, and cause death in the patient if not properly treated. As used herein, the term “neoplasia” is used to describe all malignant disease states and includes or covers the pathological process associated with malignant hematogenous, ascitic and solid tumors. Exemplary cancers that may be treated with the present compounds, either alone or in combination with at least one additional anticancer agent, include squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma and renal cell carcinoma, bladder, colon, breast glands, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lungs, neck, ovaries, pancreas, prostate and stomach; leukemia; benign and malignant lymphomas, especially Burkitt's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcoma, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, glioblastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas , pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, neuromas; colon cancer, breast cancer, prostate cancer, non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, myeloid leukemia, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms tumor and teratocarcinomas. Additional types of cancer that can be treated using the compounds of the present invention include, for example, T-lineage acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), T-lineage lymphoblastic lymphoma (T-LL), peripheral T-cell lymphoma, T-cell adult leukemia, pre-B cell acute lymphoblastic leukemia (ALL, acute lymphoblastic leukemia), pre-B cell lymphomas, large B cell lymphoma, Burkits lymphoma, B cell ALL, Philadelphia chromosome ALL, and Philadelphia chromosome chronic myelocytic leukemia chromosome (CML, Chronic myeloid leukaemia).
[00335] Термин «биоактивный агент» используется для описания агента, отличного от соединения согласно предлагаемому изобретению, который используется в комбинации с предлагаемыми соединениями в качестве агента с биологической активностью для оказания помощи в проведении намеченной терапии, ингибировании и/или предупреждении/профилактике, для которых используются предлагаемые соединения. Предпочтительные биоактивные агенты для использования согласно настоящему документу включают агенты, которые обладают фармакологической активностью, аналогичной той, для которой предлагаемые соединения используются или вводятся, и включают, например, противораковые агенты, противовирусные агенты, особенно, в том числе, агенты против ВИЧ и агенты против HCV (Hepatitis С Virus, вирус гепатита С), противомикробные средства, противогрибковые средства и др.[00335] The term "bioactive agent" is used to describe an agent, other than a compound of the invention, that is used in combination with the compounds of the invention as an agent with biological activity to assist in the intended therapy, inhibition and/or prevention/prophylaxis, for which the proposed connections are used. Preferred bioactive agents for use herein include agents that have pharmacological activity similar to that for which the present compounds are used or administered and include, for example, anticancer agents, antiviral agents, especially, but not limited to, anti-HIV agents and anti-viral agents. HCV (Hepatitis C Virus, hepatitis C virus), antimicrobial agents, antifungal agents, etc.
[00336] Термин «дополнительный противораковый агент» используется для описания противоракового агента, который можно комбинировать с соединениями согласно предлагаемому изобретению для лечения рака. Эти агенты включают, например, эверолимус, трабектин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI- 258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR TK, ингибитор аврора-киназы, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор с-МЕТ, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор EGFR ТК, ингибитор IGFR-TK, антитело против HGF, ингибитор киназы PI3, ингибитор АКТ, ингибитор mTORC1/2, ингибитор JAK/STAT, ингибитор иммунных контрольных точек 1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор митоген-активируемой протеинкиназакиназы Map (mek), препарат антител VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дасатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, включенный в липосомы паклитаксел, удобный в применении, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесиммилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, СС 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRl KRX-0402, люкантон, LY317615, неурадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанель, атразентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, 5'-дезокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовая кислота, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевая соль, гептагидрат, камптотецин, меченый PEG иринотекан, тамоксифен, цитрат торемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстильбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)- индолилхинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, гозерелина ацетат, лейпролида ацетат, трипторелина памоат, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, мегестрола ацетат, СР-724714; ТАК-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, антитело к ABX-EGF, эрбитукс, ЕКВ-569, PKI-166, GW-572016, ионафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланалид гидроксамовая кислота, вальпроевая кислота, трихостатин А, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназа, вакцина бациллы Кальмета-Герена (Bacillus Calmette-Guerin BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, цинротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстильбэстрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксикарбамид, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксальплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевая кислота, фенилаланинмустин, урамустин, эстрамустин, альтретамин, флоксуридин, 5-деооксиуридин, цитозинарабинозид, 6-мекаптопурин, дезоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, паклитаксел без кремофора, доцетаксел, эпитилон В, BMS- 247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил) рапамицин, темсиролимус, АР-23573, RAD001, АВТ-578, ВС-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбэпоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, золендронат, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2а, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназа, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью транс-ретиноевая кислота, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомальный даунорубицин, эдвина-аспарагиназа, стронций 89, казопитант, нетупитант, антагонист рецепторов NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, альпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа и их смеси.[00336] The term "additional anticancer agent" is used to describe an anticancer agent that can be combined with the compounds of the invention to treat cancer. These agents include, for example, everolimus, trabectin, abraxane, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258 , GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 inhibitor, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor, Aurora kinase inhibitor, modulator PIK-1, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, c-MET inhibitor, PARP inhibitor, Cdk inhibitor, EGFR TK inhibitor, IGFR-TK inhibitor, anti-HGF antibody, PI3 kinase inhibitor, AKT inhibitor, mTORC1/2 inhibitor, JAK inhibitor /STAT, immune checkpoint inhibitor 1 or 2, focal adhesion kinase inhibitor, Map mitogen-activated protein kinase inhibitor (mek), VEGF antibody drug, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, liposome-encapsulated paclitaxel , easy to use, nolatrexed, azd2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edotecarin, tetrandrine, rubitecan, tesimmilifen, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gossypol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitide, gimatecan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRl KRX-0402, lucanton, LY317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsin, ADS-100380 , sunitinib, 5-fluorouracil , vorinostat, etoposide, gemcitabine, doxorubicin, liposomal doxorubicin, 5'-deoxy-5-fluorouridine, vincristine, temozolomide, ZK-304709, seliciclib; PD0325901, AZD-6244, capecitabine, L-glutamic acid, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5- yl)ethyl]benzoyl]-, disodium salt, heptahydrate, camptothecin, PEG-labeled irinotecan, tamoxifen, toremifene citrate, anastrazole, exemestane, letrozole, DES (diethylstilbestrol), estradiol, estrogen, conjugated estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR- 258); 3-[5-(methylsulfonylpiperadinemethyl)-indolylquinolone, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, goserelin acetate, leuprolide acetate, triptorelin pamoate, medroxyprogesterone acetate, hydroxyprogesterone caproate, megestrol acetate, raloxifene, bicalutamide, flute amide, nilutamide, megestrol acetate, SR-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anti-ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, ionafarnib, BMS-214662, tipifarnib; amifostine, NVP-LAQ824, suberoylanalide hydroxamic acid, valproic acid, trichostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutethimide, arsacrine, anagrelide, L-asparaginase, Bacillus Calmette-Guerin B vaccine CG), adriamycin , bleomycin, buserelin, busulfan, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clodronate, cinroterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, diethylstilbestrol, epirubicin, fludarabine, fludrocortisone, fluoxymesterone, flutamide, Gleevec, gemcitabine , hydroxyurea, idarubicin, ifosfamide , imatinib, leuprolide, levamisole, lomustine, mechlorethamine, melphalan, 6-mercaptopurine, mesna, methotrexate, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nilutamide, octreotide, oxalplatin, pamidronate, pentostatin, plicamycin, porfimer, procarbazine, raltitrexed, rituk Simab, streptozocin, teniposide , testosterone, thalidomide, thioguanine, thiotepa, tretinoin, vindesine, 13-cis-retinoic acid, phenylalanine mustine, uramustine, estramustine, altretamine, floxuridine, 5-deooxyuridine, cytosine arabinoside, 6-mecaptopurine, deoxycoformycin, calcitriol, valrubicin, mi Tramycin, Vinblastine, vinorelbine, topotecan, razoxin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, squalamine, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukin-12, IM862, angiostatin, Vitaxin, droloxifene, idoxifene, spironolactone, finasteride, cimitidine, trastuzuma b, Denileikin Diftitox, Gephitinib, Bortesimib, Paklitaksel, Paklitaksel without crephor, Docatoxel, Epitilo B, BMS-247550, BMS-310705, Drooloxifen, 4-Hydroxitamoxifen, Pipenxifen, Era-923, Arzoxifen, Fulvestrant, Acorus, Acorus, Acorus. , Lazophoxifen, Idoksifen, TSE- 424, HMR-3339, ZK186619, topotecan, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamycin, 40-O-(2-hydroxyethyl) rapamycin, temsirolimus, AR-23573, RAD001, AVT-578, VS-210 , LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetin, erythropoietin, granulocyte colony-stimulating factor, zoledronate, prednisone, cetuxime ab, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, histrelin, pegylated interferon alpha-2a , interferon alpha-2a, pegylated interferon alpha-2b, interferon alpha-2b, azacitidine, PEG-L-asparaginase, lenalidomide, gemtuzumab, hydrocortisone, interleukin-11, dexrazoxane, alemtuzumab, all-trans retinoic acid, ketoconazole, interleukin-2 , megestrol, immunoglobulin, nitrogen mustard, methylprednisolone, ibritgumomab tiuxetan, androgens, decitabine, hexamethylmelamine, bexarotene, tositumomab, arsenic trioxide, cortisone, editronate, mitotane, cyclosporine, liposomal daunorubicin, edwina-asparaginase, strontium 8 9, casopitant, netupitant, receptor antagonist NK-1, palonosetron, aprepitant, diphenhydramine, hydroxyzine, metoclopramide, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexamethasone, methylprednisolone, prochlorperazine, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, erythropoietin, epoetin alfa, darb Epoetin alfa and mixtures thereof .
[00337] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, биоактивный агент или дополнительный противораковый агент представляет собой химиопрепарат или биологический препарат, нацеленный на рецепторы эпидермального фактора роста (например, ингибитор рецептора эпидермального фактора роста, такой как по меньшей мере один из гефитиниба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, цетуксимаба, вандетаниба, нецитумаба, осимертиниба, или их комбинации).[00337] In any aspect or embodiment described herein, the bioactive agent or additional anticancer agent is a chemotherapy drug or biologic that targets epidermal growth factor receptors (e.g., an epidermal growth factor receptor inhibitor, such as at least one of gefitinib, erlotinib, neratinib, lapatinib, cetuximab, vandetanib, necitumab, osimertinib, or a combination thereof).
[00338] Термин «антитело к ВИЧ» или «дополнительное антитело к ВИЧ» включает, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (т.е. те, которые не являются репрезентативными для предлагаемого изобретения), ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния, среди прочего, типичные соединения которых могут включать, например, 3ТС (ламивудин), AZT (зидовудин), (-)-FTC, ddI (диданозин), ddC (залцитабин), абакавир (ABC), тенофовир (РМРА), D-D4FC (реверсет), D4T (ставудин), рацивир, L-FddC, L-FD4C, NVP (невирапин), DLV (делавирдин), EFV (эфавиренц), SQVM (саквинавир мезилат), RTV (ритонавир), IDV (индинавир), SQV (саквинавир), NFV (нелфинавир), APV (ампренавир), LPV (лопинавир), ингибиторы слияния, такие как Т20, среди прочего, фусеон и их смеси, включая соединения против ВИЧ, в настоящее время проходящие клинические испытания или разрабатываемые.[00338] The term "anti-HIV antibody" or "additional anti-HIV antibody" includes, for example, nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), other non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (i.e., those not representative of the present invention), inhibitors proteases, fusion inhibitors, among others, typical compounds of which may include, for example, 3TC (lamivudine), AZT (zidovudine), (-)-FTC, ddI (didanosine), ddC (zalcitabine), abacavir (ABC), tenofovir (PMPA) ), D-D4FC (reverset), D4T (stavudine), rativir, L-FddC, L-FD4C, NVP (nevirapine), DLV (delavirdine), EFV (efavirenz), SQVM (saquinavir mesylate), RTV (ritonavir), IDV (indinavir), SQV (saquinavir), NFV (nelfinavir), APV (amprenavir), LPV (lopinavir), fusion inhibitors such as T20, among others, fuseon and mixtures thereof, including anti-HIV compounds currently in clinical trials testing or under development.
[00339] Другие агенты против ВИЧ, которые могут быть использованы при совместном введении с соединениями согласно предлагаемому изобретению, включают, например, другие ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) (т.е. отличные от ННИОТ согласно предлагаемому изобретению), которые могут быть выбраны из группы, состоящей из невирапина (BI-R6-587), делавирдина (U-90152S/T), эфавиренза (DMP-266), UC-781 (N-[4-хлор-3-(3-метил-2-бутенилокси)фенил]-2-метил3-фуранкарботиамид), этравирина (ТМС125), тровирдина (Ly300046.HCl), МКС-442 (эмивирин, коактинон), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, рилпивирина (ТМС-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, байкалина (TJN-151) ADAM-II (метил 3',3'-дихлор-4',4''-диметокси-5',5''-бис (метоксикарбонил)-6,6-дифенилгексеноат), метил-3-бром-5-(1-5-бром-4-метокси-3-(метоксикарбонил)фенил)гепт-1-енил)-2-метоксибензоата (аналог алкенилдиарилметана, аналог Адама), (5-хлор-3-(фенилсульфинил)-2'-индолкарбоксамид), ААР-ВНАР (U-104489 или PNU-104489), каправирина (AG-1549, S-1153), атевирдина (U-87201E), аурин трикарбоновой кислоты (SD-095345), 1-[(6-циано-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[5-[[N-(метил)метилсульфониламино]-2-индолилкарбонил-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[3-(этиламино)-2-[пиридинил]-4-[(5-гидрокси-2-индолил)карбонил]пиперазина, 1-[(6-формил-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[[5-(метилсульфонилокси)-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, U88204E, бис(2-нитрофенил)сульфона (NSC 633001), каланолида A (NSC675451), каланолида В, 6-бензил-5-метил-2-(циклогексилокси)пиримидин-4-она (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, фоскарнета (фоскавира), НЕРТ (1-[(2-гидроксиэтокси) метил]-6-(фенилтио)тимин), НЕРТ-М (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(3-метилфенил)тио)тимин), HEPT-S (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)-2-тиотимин), инофиллума Р, L-737,126, мишеламина A (NSC650898), мишеламина В (NSC649324), мишеламина F, 6-(3,5-диметилбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-изопропилурацила, 6-(3,5-диметилбензил)-1-(этиоксиметил)-5-изопропилурацила, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), олтипраз (4-метил-5-(пиразинил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион), N-{2-(2-хлор-6-фторфенэтил]-N'-(2-тиазолил)тиомочевины (РЕТТ С1, производное F), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины {производное РЕТТ), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-метилпиридил)]тиомочевины {пиридил производное РЕТТ), N-[2-(3-фторфуранил)этил]-N'-[2-(5-хлорпиридил)]тиомочевины, N-[2-(2-фтор-6-этоксифенэтил)]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины, N-(2-фенэтил)-N'-(2-тиазолил)тиомочевины(LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-дифторбензоксазол-2-ил)этил}-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона (производного 2-пиридинона)), 3-[[(2-метокси-5,6-диметил-3-пиридил)метил]амин-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (ловирид), R90385, S-2720, сурамина натрия, TBZ (тиазолобензимидазол, NSC 625487), тиазолоизоиндол-5-она, (+)(R)-9b-(3,5-диметилфенил-2,3-дигидротиазоло[2,3-а]изоиндол-5(9bH)-она, тивирапина (R86183), UC-38 hUC-84, помимо прочих.[00339] Other anti-HIV agents that may be used in conjunction with the compounds of the invention include, for example, other NNRTIs (i.e., other than the NNRTIs of the invention) that may be selected from the group consisting of nevirapine (BI-R6-587), delavirdine (U-90152S/T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N-[4-chloro-3-(3-methyl-2- butenyloxy)phenyl]-2-methyl3-furancarbothiamide), etravirine (TMC125), trovirdine (Ly300046.HCl), MKS-442 (emivirine, coactinone), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, rilpivirine (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, baicalin (TJN-151) ADAM-II (methyl 3',3'-dichloro-4',4''-dimethoxy-5',5''- bis(methoxycarbonyl)-6,6-diphenylhexenoate), methyl 3-bromo-5-(1-5-bromo-4-methoxy-3-(methoxycarbonyl)phenyl)hept-1-enyl)-2-methoxybenzoate (analogue alkenyldiarylmethane, Adam's analogue), (5-chloro-3-(phenylsulfinyl)-2'-indolecarboxamide), AAP-VHAR (U-104489 or PNU-104489), capravirine (AG-1549, S-1153), atevirdine (U -87201E), aurine tricarboxylic acid (SD-095345), 1-[(6-cyano-2-indolyl)carbonyl]-4-[3-(isopropylamino)-2-pyridinyl]piperazine, 1-[5-[[ N-(methyl)methylsulfonylamino]-2-indolylcarbonyl-4-[3-(isopropylamino)-2-pyridinyl]piperazine, 1-[3-(ethylamino)-2-[pyridinyl]-4-[(5-hydroxy- 2-indolyl)carbonyl]piperazine, 1-[(6-formyl-2-indolyl)carbonyl]-4-[3-(isopropylamino)-2-pyridinyl]piperazine, 1-[[5-(methylsulfonyloxy)-2- indolyl)carbonyl]-4-[3-(isopropylamino)-2-pyridinyl]piperazine, U88204E, bis(2-nitrophenyl)sulfone (NSC 633001), calanolide A (NSC675451), calanolide B, 6-benzyl-5-methyl -2-(cyclohexyloxy)pyrimidin-4-one (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, foscarnet (foscavir), HEPT (1-[(2 -hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio)thymine), HEPT-M (1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(3-methylphenyl)thio)thymine), HEPT-S (1-[(2 -hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)-2-thiothimine), inophyllum P, L-737,126, mishelamine A (NSC650898), mishelamine B (NSC649324), mishelamine F, 6-(3,5-dimethylbenzyl)-1 -[(2-hydroxyethoxy)methyl]-5-isopropyluracil, 6-(3,5-dimethylbenzyl)-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), oltipraz (4-methyl- 5-(pyrazinyl)-3H-1,2-dithiol-3-thione), N-{2-(2-chloro-6-fluorophenethyl]-N'-(2-thiazolyl)thiourea (PETT C1, derivative F) , N-{2-(2,6-difluorophenethyl]-N'-[2-(5-bromopyridyl)]thiourea {PETT derivative), N-{2-(2,6-difluorophenethyl]-N'-[2 -(5-methylpyridyl)]thiourea {pyridyl derivative of PETT), N-[2-(3-fluorofuranyl)ethyl]-N'-[2-(5-chloropyridyl)]thiourea, N-[2-(2-fluoro) -6-ethoxyphenethyl)]-N'-[2-(5-bromopyridyl)]thiourea, N-(2-phenethyl)-N'-(2-thiazolyl)thiourea(LY-73497), L-697,639, L- 697.593, L-697.661, 3-[2-(4,7-difluorobenzoxazol-2-yl)ethyl}-5-ethyl-6-methyl(pipridin-2(1H)-thione (2-pyridinone derivative)), 3 -[[(2-methoxy-5,6-dimethyl-3-pyridyl)methyl]amine-5-ethyl-6-methyl(pipridine-2(1H)-thione, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (loviride ), R90385, S-2720, sodium suramin, TBZ (thiazolobenzimidazole, NSC 625487), thiazoloisoindol-5-one, (+)(R)-9b-(3,5-dimethylphenyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3 -a]isoindol-5(9bH)-one, tivirapine (R86183), UC-38 hUC-84, among others.
[00340] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется во всем описании для обозначения, где это применимо, солевой формы одного или более соединений, указанных в данном документе, которые представлены для повышения растворимости соединения в желудочных соках пациента, желудочно-кишечном тракте, чтобы способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот, где это применимо. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как соли кальция, магния и аммония, среди множества других кислот и оснований, хорошо известных в фармацевтике. Соли натрия и калия особенно предпочтительны в качестве солей нейтрализации фосфатов согласно настоящему изобретению.[00340] The term "pharmaceutically acceptable salt" is used throughout the specification to refer, where applicable, to a salt form of one or more compounds described herein that are presented to increase the solubility of the compound in the gastric juices of the patient, the gastrointestinal tract, to promote dissolution and bioavailability of compounds. Pharmaceutically acceptable salts include salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and acids, where applicable. Suitable salts include those derived from alkali metals such as potassium and sodium, alkaline earth metals such as calcium, magnesium and ammonium salts, among a variety of other acids and bases well known in the pharmaceutical art. Sodium and potassium salts are particularly preferred as phosphate neutralization salts according to the present invention.
[00341] Термин «фармацевтически приемлемое производное» используется во всем описании для обозначения любой фармацевтически приемлемой формы пролекарства (такой как сложный эфир, амид другой группы пролекарства), которая при введении пациенту обеспечивает, прямо или косвенно, предлагаемое соединение или активный метаболит предлагаемого соединения.[00341] The term "pharmaceutically acceptable derivative" is used throughout this specification to refer to any pharmaceutically acceptable form of a prodrug (such as an ester, an amide of another prodrug group) that, when administered to a patient, provides, directly or indirectly, the compound of the invention or an active metabolite of the compound of the invention.
Общий подход к синтезуGeneral approach to synthesis
[00342] Реализация и оптимизация синтеза бифункциональных молекул, как описано в данном документе, может осуществляться поэтапно или модульно. Например, идентификация соединений, которые связываются с целевыми молекулами, может включать кампании скрининга с высокой или средней пропускной способностью, если подходящие лиганды недоступны сразу. Для исходных лигандов нередко требуются итеративные циклы разработки и оптимизации для улучшения субоптимальных аспектов, как это определено данными подходящих in vitro и фармакологических испытаний и/или испытаний на всасывание, распределение, метаболизм, выделение и токсичность (ADMET, Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity). Частью кампании оптимизации/SAR могло бы быть исследование положений лиганда, которые устойчивы к замене и которые могут быть подходящими местами для присоединения химического соединения линкера, ранее упомянутого в данном документе. Там, где доступны кристаллографические данные или структурные данные NMR (nuclear magnetic resonance, ядерный магнитный резонанс), их можно использовать для сосредоточения такого осуществления синтеза.[00342] The implementation and optimization of the synthesis of bifunctional molecules, as described herein, can be carried out in a stepwise or modular manner. For example, identifying compounds that bind to target molecules may involve high- or medium-throughput screening campaigns if suitable ligands are not immediately available. Initial ligands often require iterative development and optimization cycles to improve suboptimal aspects, as determined by data from appropriate in vitro and pharmacological and/or ADMET, Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity testing (ADMET). and Toxicity). Part of the optimization/SAR campaign could be to investigate ligand positions that are resistant to substitution and that may be suitable sites for attachment of the linker chemistry previously mentioned herein. Where crystallographic or NMR (nuclear magnetic resonance) structural data are available, they can be used to guide such synthesis.
[00343] Вполне аналогичным способом можно идентифицировать и оптимизировать лиганды для лигазы Е3, то есть ULM/ILM/VLM/CLM/ILM.[00343] In a very similar way, ligands for E3 ligase, that is, ULM/ILM/VLM/CLM/ILM, can be identified and optimized.
[00344] Имея в наличии РТМ и ULM (например, ILM, VLM, CLM и/или ILM), специалист в данной области техники может использовать известные способы синтеза для их комбинации с линкерным фрагментом или без него. Линкерные фрагменты могут быть синтезированы с различным составом, длиной и гибкостью и функционализированы таким образом, что группы РТМ и ULM могут быть последовательно присоединены к дистальным концам линкера. Таким образом, библиотека бифункциональных молекул может быть реализована и профилирована в фармакологических исследованиях in vitro и in vivo, а также в исследованиях ADMET/PK. Как и в случае с группами РТМ и ULM, конечные бифункциональные молекулы могут подвергаться циклам итеративной разработки и оптимизации, чтобы идентифицировать молекулы с желательными свойствами.[00344] With PTM and ULM (eg, ILM, VLM, CLM and/or ILM) available, one skilled in the art can use known synthetic methods to combine them with or without a linker moiety. Linker moieties can be synthesized with varying composition, length and flexibility and functionalized such that PTM and ULM groups can be sequentially attached to the distal ends of the linker. Thus, a library of bifunctional molecules can be implemented and profiled in in vitro and in vivo pharmacological studies, as well as in ADMET/PK studies. As with the PTM and ULM groups, the final bifunctional molecules can be subjected to iterative development and optimization cycles to identify molecules with desirable properties.
[00345] В некоторых случаях могут потребоваться стратегии защитных групп и/или взаимопревращения функциональных групп (FGI, functional group interconversion), чтобы облегчить получение желаемых материалов. Такие химические процессы хорошо известны специалистам в области химии синтетических органических веществ, и многие из них можно найти в таких текстах, как «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis» Peter G.M. Wuts и Theodora W. Greene (Wiley), и «Organic Synthesis: The Disconnection Approach» Stuart Warren и Paul Wyatt (Wiley).[00345] In some cases, protecting group and/or functional group interconversion (FGI) strategies may be required to facilitate the preparation of the desired materials. Such chemical processes are well known to those skilled in the field of synthetic organic chemistry, and many of them can be found in texts such as "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), and “Organic Synthesis: The Disconnection Approach” by Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley).
[00346] Сокращения:[00346] Abbreviations:
[00347] DIEA или DIPEA: диизопропилэтиламин[00347] DIEA or DIPEA: diisopropylethylamine
[00348] DMF: N,N-диметилформамид[00348] DMF: N,N-dimethylformamide
[00349] ДМСО: диметилсульфоксид[00349] DMSO: dimethyl sulfoxide
[00350] EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид[00350] EDCI: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
[00351] HOBt: гидроксибензотриазол[00351] HOBt: hydroxybenzotriazole
[00352] Примерный синтез промежуточных соединений.[00352] Exemplary synthesis of intermediates.
[00353] Примеры синтеза промежуточных соединений, которые могут быть использованы для синтеза соединений согласно изобретению, описаны на схемах от А до I.[00353] Examples of the synthesis of intermediates that can be used for the synthesis of compounds according to the invention are described in Schemes A to I.
[00354] Схема А.[00354] Diagram A.
[00355] Соединение формулы I, которое доступно на рынке или легко получаемо с использованием стандартных методов реакций, известных специалистам в данной области техники, может подвергаться взаимодействию с соединением формулы II в условиях, подходящих для реакции нуклеофильного ароматического замещения, например с использованием подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилпирролидон. В данном случае Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, или карбоксилат; PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил, если Y представляет собой первичный или вторичный амин, или трет-бутил, если Y представляет собой карбоксилат; L представляет собой необязательный линкер; Nu представляет собой подходящую нуклеофильную группу, такую как О, или первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; X представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; и Z представляет собой СН2 или С=О. В случаях, когда III содержит необязательную защитную группу PG, PG можно удалить при подходящих условиях, например соляной кислоты в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутилкарбоксилат, с получением соединения формулы IV. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что III и IV представляют собой идентичные структуры.[00355] A compound of formula I, which is commercially available or readily prepared using standard reaction methods known to those skilled in the art, can be reacted with a compound of formula II under conditions suitable for a nucleophilic aromatic substitution reaction, for example using a suitable base, such as diisopropylethylamine, in a suitable solvent such as N,N-dimethylpyrrolidone. In this case, Y represents a primary or secondary amine, which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring, or carboxylate; PG is H or a suitable optional protecting group including, but not limited to, tert-butoxycarbonyl when Y is a primary or secondary amine, or tert-butyl when Y is a carboxylate; L is an optional linker; Nu represents a suitable nucleophilic group such as O, or a primary or secondary amine, which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; X represents a suitable substituted group such as fluoride or chloride; and Z represents CH 2 or C=O. In cases where III contains the optional protecting group PG, the PG can be removed under suitable conditions, for example hydrochloric acid in 1,4-dioxane if PG-Y is tert-butoxycarbonylamino, or trifluoroacetic acid in dichloromethane if PG-Y is tert-butyl carboxylate to obtain the compound of formula IV. In cases where PG is H, it is clear that III and IV are identical structures.
[00356] Схема В.[00356] Circuit B.
[00357] В качестве альтернативы, соединение формулы V, которое является доступным на рынке или легко получаемым с использованием стандартных методов реакции, известных специалисту в данной области техники, может вступать в реакцию с соединением формулы VI с получением соединения формулы VII. В данном случае PG, Y и L имеют значения, указанные на схеме A; Z представляет собой СН2, a Nu представляет собой О. LG может быть подходящей замещаемой группой, такой как тозилат, бромид или йодид, и в этом случае условия реакции соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид. В качестве альтернативы LG может представлять собой Н, и в этом случае условия реакции соответствуют условиям реакции Мицунобу, например трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат. Затем соединение формулы VII может быть преобразовано в соединение формулы IV, используя условия, подходящие для замыкания имидного кольца и сопутствующего удаления PG, если необходимо, например п-толуолсульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота в ацетонитриле при 80°С.[00357] Alternatively, a compound of formula V that is commercially available or readily prepared using standard reaction methods known to one skilled in the art can be reacted with a compound of formula VI to produce a compound of formula VII. In this case, PG, Y and L have the meanings shown in diagram A; Z is CH 2 and Nu is O. LG may be a suitable substituted group such as tosylate, bromide or iodide, in which case the reaction conditions are those of nucleophilic substitution, for example using a suitable base such as potassium carbonate, and a suitable solvent such as N,N-dimethylformamide. Alternatively, LG may be H, in which case the reaction conditions correspond to the Mitsunobu reaction conditions, for example triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate. The compound of formula VII can then be converted to the compound of formula IV using conditions suitable for closing the imide ring and concomitant removal of PG if necessary, for example p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid in acetonitrile at 80°C.
[00358] Схема С.[00358] Diagram C.
[00359] В качестве альтернативы, соединение формулы V может вступать в реакцию с соединением формулы VIII с получением соединения формулы III. В данном случае Z представляет собой С=O, а все другие группы имеют значения, указанные на схеме В. LG может быть подходящей замещаемой группой, такой как тозилат, и в этом случае условия реакции соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид. Затем соединение формулы III может быть преобразовано в соединение формулы IV с использованием условий, описанных на схеме А. Соединения формулы IV могут быть далее преобразованы в дополнительные соединения формулы IV, например, посредством манипулирования функциональной группой в линкере L с использованием методов, известных специалистам в данной области техники. Например, если L содержит алкен, такой алкен может быть восстановлен в условиях гидрирования, например Н2, палладий на углероде в метаноле, с получением соответствующего алкана.[00359] Alternatively, a compound of formula V may be reacted with a compound of formula VIII to produce a compound of formula III. In this case, Z is C=O and all other groups are as indicated in Scheme B. LG may be a suitable substitutable group such as a tosylate, in which case the reaction conditions are those of nucleophilic substitution, for example using a suitable base, such as potassium carbonate, and a suitable solvent such as N,N-dimethylformamide. The compound of formula III can then be converted to a compound of formula IV using the conditions described in Scheme A. Compounds of formula IV can be further converted into additional compounds of formula IV, for example, by manipulating the functional group on linker L using methods known to those skilled in the art field of technology. For example, if L contains an alkene, the alkene can be reduced under hydrogenation conditions, eg H 2 , palladium on carbon in methanol, to give the corresponding alkane.
[00360] Схема D.[00360] Diagram D.
[00361] Соединение формулы VIII может вступать в реакцию с соединением формулы IX с образованием соединений формулы X в условиях образования амида, например гидроксибензотриазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде или 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиний 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин или триэтиламин в дихлорметане. В данном случае Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен, или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, или представляет собой карбоксилат; PG представляет собой подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил, если Y представляет собой первичный или вторичный амин, или метил, если Y представляет собой карбоксилат; и L представляет собой необязательный линкер. Затем соединение формулы X может быть преобразовано в соединение формулы XI путем удаления PG в подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане или дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или гидроксид натрия или гидроксид лития в воде, смешанный с тетрагидрофураном и/или метанолом, или соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой метилкарбоксилат.[00361] A compound of formula VIII can react with a compound of formula IX to form compounds of formula X under amide-forming conditions, for example hydroxybenzotriazole, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide or 1- [bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate and diisopropylethylamine or triethylamine in dichloromethane. In this case, Z represents an optional substituent, for example H, methyl or hydroxymethyl, Y represents a primary or secondary amine, which may be optionally substituted, or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring, or is a carboxylate; PG represents a suitable optional protecting group including, but not limited to, tert-butoxycarbonyl if Y is a primary or secondary amine, or methyl if Y is a carboxylate; and L is an optional linker. The compound of formula X can then be converted to a compound of formula XI by removing the PG under suitable conditions, for example hydrochloric acid in 1,4-dioxane or dichloromethane if PG-Y is t-butoxycarbonylamino, or sodium hydroxide or lithium hydroxide in water, mixed with tetrahydrofuran and/or methanol, or hydrochloric acid in 1,4-dioxane if PG-Y is methyl carboxylate.
[00362] Схема Е.[00362] Diagram E.
[00363] Соединение формулы XII может вступать в реакцию с соединением формулы V с получением соединения формулы XIII. В данном случае LG может представлять собой подходящую замещаемую группу, такую как тозилат, бромид или йодид; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, или карбоксилат; PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил, если Y представляет собой первичный или вторичный амин, или трет-бутил, если Y представляет собой карбоксилат; или, в качестве альтернативы, PG-Y вместе представляют собой LG', подходящую замещаемую группу, которая может быть аналогичной или отличной от LG. Условия реакции для получения соединения формулы XIII соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре, такой как 80°С. PG можно удалить в подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или трифторуксусная кислота в дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутилкарбоксилат; или, в качестве альтернативы, если PG-Y вместе представляют собой LG', они могут быть обработаны нуклеофилом, например первичный амин в этаноле, и в этом случае Y в XIV становится вторичным амином с получением соединения формулы XIV. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XIII и XIV представляют собой идентичные структуры. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XIII или XIV могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.[00363] A compound of formula XII can react with a compound of formula V to produce a compound of formula XIII. In this case, LG may be a suitable substituted group such as a tosylate, bromide or iodide; L is an optional linker; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized to form a 4-8 membered heterocyclic ring, or carboxylate; PG is H or a suitable optional protecting group including, but not limited to, tert-butoxycarbonyl when Y is a primary or secondary amine, or tert-butyl when Y is a carboxylate; or, alternatively, PG-Y together represents LG', a suitable substitutable group which may be the same or different from LG. The reaction conditions for preparing the compound of formula XIII correspond to the conditions of nucleophilic substitution, for example using a suitable base such as potassium carbonate and a suitable solvent such as N,N-dimethylformamide, at a temperature such as 80°C. PG can be removed under suitable conditions, for example hydrochloric acid in 1,4-dioxane if PG-Y is t-butoxycarbonylamino, or trifluoroacetic acid in dichloromethane if PG-Y is t-butyl carboxylate; or, alternatively, if PG-Y together are LG', they can be treated with a nucleophile, for example a primary amine in ethanol, in which case the Y in XIV becomes a secondary amine to give the compound of formula XIV. In cases where PG is H, it is clear that XIII and XIV are identical structures. If necessary, mixtures of enantiomers or diastereomers of any compounds XIII or XIV can be separated into their constituent enantiomers or diastereomers using methods known to one skilled in the art, including, but not limited to, preparative high performance liquid chromatography or preparative supercritical liquid chromatography.
[00364] Схема F.[00364] Diagram F.
[00365] Соединение формулы XV может вступать в реакцию с соединением V (легко получаемым с использованием стандартных методов реакции, известных специалистам в данной области техники) с получением соединения формулы XVI в условиях нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид. В данном случае PG, Y, L и LG в соединении V имеют значения, указанные на схеме В; a PG' представляет собой подходящую защитную группу для сложного эфира, например метил, этил или трет-бутил. Соединения формулы XVI может быть преобразованы в соединение формулы XVIII путем обработки реагентом, подходящим для удаления PG', например гидроксид натрия или гидроксид лития в метаноле и воде, если PG' представляет собой метил или этил, или трифлоруксусная кислота, если PG' представляет собой трет-бутил. Соединение XVII может вступать в реакцию с соединением формулы XVIII, где Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил, a R представляет собой необязательный заместитель для получения соединений формулы XIX в условиях образования амида, например 1-гидроксибензотриазол, N-(3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимид, диизопропилэтиламин, N,N-диметилформамид. Соединение формулы XIX может быть преобразовано в соединение формулы XX путем удаления PG в подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или трифторуксусная кислота в дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутилкарбоксилат; или, в качестве альтернативы, если PG-Y вместе представляют собой подходящую замещаемую группу, которая может быть аналогичной или отличной от LG, они могут быть обработаны нуклеофилом, например первичный амин в этаноле, и в этом случае Y в XX становится вторичным амином. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XIX и XX представляют собой идентичные структуры. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XVI, XVII, XIX или XX могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.[00365] A compound of formula XV can react with compound V (readily prepared using standard reaction methods known to those skilled in the art) to produce a compound of formula XVI under nucleophilic substitution conditions, for example using a suitable base such as potassium carbonate, in a suitable solvent such as N,N-dimethylformamide. In this case, PG, Y, L and LG in compound V have the meanings indicated in diagram B; a PG' represents a suitable ester protecting group, for example methyl, ethyl or tert-butyl. Compounds of formula XVI can be converted to a compound of formula XVIII by treatment with a reagent suitable for removing PG', for example sodium hydroxide or lithium hydroxide in methanol and water if PG' is methyl or ethyl, or trifluoroacetic acid if PG' is tert -butyl. Compound XVII can react with a compound of formula XVIII wherein Z is an optional substituent, for example H, methyl or hydroxymethyl, and R is an optional substituent to produce compounds of formula XIX under amide formation conditions, for example 1-hydroxybenzotriazole, N-(3 -dimethylaminopropyl)-ethylcarbodiimide, diisopropylethylamine, N,N-dimethylformamide. The compound of formula XIX can be converted to the compound of formula XX by removing the PG under suitable conditions, for example hydrochloric acid in 1,4-dioxane if PG-Y is tert-butoxycarbonylamino, or trifluoroacetic acid in dichloromethane if PG-Y is tert -butyl carboxylate; or alternatively, if PG-Y together constitute a suitable substituent group, which may be the same or different from LG, they can be treated with a nucleophile, such as a primary amine in ethanol, in which case the Y in XX becomes a secondary amine. In cases where PG is H, it is clear that XIX and XX are identical structures. If necessary, mixtures of enantiomers or diastereomers of any compounds XVI, XVII, XIX or XX can be separated into their constituent enantiomers or diastereomers using methods known to one skilled in the art, including, but not limited to, preparative high performance liquid chromatography or preparative supercritical liquid chromatography.
[00366] Схема G.[00366] Circuit G.
[00367] Соединение формулы XXI может вступать в реакцию с соединением формулы I в условиях, подходящих для связывания амидов, например 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксидгексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXII. В данном случае Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, но не ограничиваясь, трет-бутоксикарбонил; L представляет собой необязательный линкер; и Nu представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо. В случаях, когда XXII содержит необязательную защитную группу PG, PG можно удалить при подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, с получением соединения формулы XXIII. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XXII и XXIII представляют собой идентичные структуры.[00367] A compound of formula XXI can react with a compound of formula I under conditions suitable for coupling amides, for example 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine -3-oxide hexafluorophosphate and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXII. In this case, Y represents a primary or secondary amine, which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; PG represents H or a suitable optional protecting group including, but not limited to, tert-butoxycarbonyl; L is an optional linker; and Nu is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring. In cases where XXII contains the optional protecting group PG, the PG can be removed under suitable conditions, for example hydrochloric acid in 1,4-dioxane if PG-Y is t-butoxycarbonylamino, to give the compound of formula XXIII. In cases where PG is H, it is clear that XXII and XXIII are identical structures.
[00368] Схема Н.[00368] Scheme N.
[00369] Соединение формулы XXIV может вступать в реакцию с соединением формулы V с получением соединения формулы XXV. В данном случае LG может представлять собой подходящую замещаемую группу, такую как тозилат, бромид или йодид; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, a PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, бензилоксикарбонил или 2-(триметилсилил)этоксикарбонил; или, в качестве альтернативы, PG-Y вместе представляют собой LG', подходящую замещаемую группу, которая может быть аналогичной или отличной от LG; a IAP представляет собой либо:[00369] A compound of formula XXIV can react with a compound of formula V to produce a compound of formula XXV. In this case, LG may be a suitable substituted group such as a tosylate, bromide or iodide; L is an optional linker; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring, and PG is H or a suitable optional protecting group including, but not limited to, benzyloxycarbonyl or 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl; or, alternatively, PG-Y together represents LG', a suitable substituent group which may be the same or different from LG; a IAP is either:
либо or
[00370] Условия реакции соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например, с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид или ацетонитрил, при температуре, такой как 70-80°С. PG можно удалить в подходящих условиях с получением соединения формулы XXVI, например водород, палладий на углероде, если PG-Y представляет собой бензилоксикарбониламино, или фторид тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране, если PG-Y представляет собой 2-(триметилсилил)этоксикарбониламино; или, в качестве альтернативы, если PG-Y вместе представляют собой LG', они могут быть обработаны нуклеофилом, например первичный амин в этаноле при 60°С, и в этом случае Y в XXVI становится вторичным амином. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XXV и XXVI представляют собой идентичные структуры.[00370] Reaction conditions correspond to those of nucleophilic substitution, for example, using a suitable base such as potassium carbonate and a suitable solvent such as N,N-dimethylformamide or acetonitrile, at a temperature such as 70-80°C. PG can be removed under suitable conditions to give a compound of formula XXVI, for example hydrogen, palladium on carbon if PG-Y is benzyloxycarbonylamino, or tetra-n-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran if PG-Y is 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonylamino; or, alternatively, if PG-Y together are LG', they can be treated with a nucleophile, for example a primary amine in ethanol at 60°C, in which case the Y in XXVI becomes a secondary amine. In cases where PG is H, it is clear that XXV and XXVI are identical structures.
[00371] Схема I.[00371] Scheme I.
[00372] В качестве альтернативы, соединение формулы XXIV, как указано на схеме Н, может вступать в реакцию с другим соединением формулы V, где PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как тетрагидропиранил, Y представляет собой О, L представляет собой необязательный линкер и LG представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как тозилат, бромид или йодид, в условиях нуклеофильного замещения, например карбонат калия и иодид калия в N,N-диметилформамиде при 70°С, с получением соединения формулы XXVII. Соединение формулы XXVII может быть лишено защиты, например, с помощью п-толуолсульфоната пиридиния в метаноле с получением соединения XXVIII. Соединение формулы XXVIII может быть преобразовано в соединение формулы XXIX путем обработки, например, п-толуолсульфонилхлоридом, триэтиламином, N,N-диметиламинопиридином в дихлорметане. Наконец, соединение формулы XXIX может быть обработано нуклеофилом, например первичный амин в этаноле при 60°С, с преобразованием его в соединение формулы XXVI, как указано на схеме Н.[00372] Alternatively, a compound of formula XXIV, as indicated in scheme H, can react with another compound of formula V, where PG is a suitable protecting group such as tetrahydropyranyl, Y is O, L is an optional linker, and LG is a suitable substituted group such as tosylate, bromide or iodide, under conditions of nucleophilic substitution, for example potassium carbonate and potassium iodide in N,N-dimethylformamide at 70° C. to give the compound of formula XXVII. The compound of formula XXVII can be deprotected, for example, using pyridinium p-toluenesulfonate in methanol to give compound XXVIII. The compound of formula XXVIII can be converted to the compound of formula XXIX by treatment with, for example, p-toluenesulfonyl chloride, triethylamine, N,N-dimethylaminopyridine in dichloromethane. Finally, the compound of formula XXIX can be treated with a nucleophile, such as a primary amine in ethanol at 60°C, to convert it to the compound of formula XXVI, as indicated in scheme H.
[00373] Общие схемы синтеза:[00373] General synthesis schemes:
[00374] Соединения согласно предлагаемому изобретению можно синтезировать, как показано на схемах с 1 по 19, с использованием промежуточных структур, описанных на схемах с А по I.[00374] The compounds of the present invention can be synthesized as shown in Schemes 1 to 19 using the intermediate structures described in Schemes A to I.
[00375] Схема 1.[00375] Scheme 1.
[00376] Соединение формулы XXX может вступать в реакцию с соединением формулы IV в условиях связывания амидов, например 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксидгексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде или 1-гидроксибензотриазоле и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXI.[00376] A compound of formula XXX can react with a compound of formula IV under amide coupling conditions, for example 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine 3-oxidehexafluorophosphate and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide or 1-hydroxybenzotriazole and N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide, diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to give a compound of formula XXXI.
[00377] В данном случае представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый X независимо представляет собой СН или N; R1 представляет собой один или более независимых алкилов, алкокси, фенилов или нафталинов, каждый из которых может быть независимо замещен ОН, Н и/или галогеном; R2 представляет собой необязательно замещенный алкиламид, алкениламид, мочевину или подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил; R3 представляет собой необязательный заместитель; L' представляет собой необязательный линкер; W представляет собой карбоновую кислоту; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; и L, Nu и Z имеют значения, указанные на одной из схем А, В или С.[00377] In this case is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; each X is independently CH or N; R 1 represents one or more independent alkyls, alkoxys, phenyls or naphthalenes, each of which may be independently substituted with OH, H and/or halogen; R 2 represents an optionally substituted alkylamide, alkenylamide, urea or a suitable protecting group such as t-butoxycarbonyl; R 3 represents an optional substituent; L' is an optional linker; W represents a carboxylic acid; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; and L, Nu and Z have the values indicated in one of the diagrams A, B or C.
[00378] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин.[00378] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XXXI under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine.
[00379] Схема 2.[00379] Scheme 2.
[00380] Соединение формулы XXX может также вступать в ревкцию с соединением формулы IV в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и триэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXII.[00380] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula IV under amide binding conditions, for example, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin- Hexafluorophosphate 3-oxide and triethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXXII.
[00381] В данном случае R2 представляет собой Н; L'-W вместе представляют собой Н или образуют необязательный заменитель; , X, R1, R3 имеют значения, указанные на схеме 1; Y представляет собой карбоновую кислоту; a L, Nu и Z имеют значения, указанные на одной из схем А, В или С.[00381] In this case, R 2 represents H; L'-W together represent H or form an optional surrogate; , X, R 1 , R 3 have the values indicated in Scheme 1; Y represents a carboxylic acid; a L, Nu and Z have the values indicated in one of the diagrams A, B or C.
[00382] Схема 3.[00382] Scheme 3.
[00383] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XI в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIII.[00383] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XI under amide coupling conditions, for example, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin- Hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXXIII.
[00384] В данном случае, X, R1, R2, R3, L', и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Z имеют значения, указанные на схеме D.[00384] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 , L', and W have the meanings indicated in Scheme 1; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L and Z have the meanings shown in diagram D.
[00385] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00385] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XXXIII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00386] Схема 4.[00386] Scheme 4.
[00387] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XI в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и триэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIV.[00387] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XI under amide coupling conditions, for example, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin- Hexafluorophosphate 3-oxide and triethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXXIV.
[00388] В данном случае R2 представляет собой Н; L'-W вместе представляют собой Н или образуют необязательный заменитель; , X, R1, R3 имеют значения, указанные на схеме 1; Y представляет собой карбоновую кислоту; a L и Z имеют значения, указанные на схеме D.[00388] In this case, R 2 represents H; L'-W together represent H or form an optional surrogate; , X, R 1 , R 3 have the values indicated in Scheme 1; Y represents a carboxylic acid; a L and Z have the meanings shown in diagram D.
[00389] Схема 5.[00389] Diagram 5.
[00390] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXVI в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXV.[00390] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XXVI under amide coupling conditions, for example, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin- Hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXXV.
[00391] В данном случае , X, R1, R2, R3, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и IAP имеют значения, указанные на одной из схем Н или I.[00391] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 , L' and W have the meanings indicated in Scheme 1; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L and IAP have the meanings indicated in one of the diagrams H or I.
[00392] Трет-бутоксикарбонильная группа, содержащаяся в структуре IAP, затем может быть удалена в подходящих условиях, например, соляная кислота в 1,4-диоксане или тифторуксусная кислота в дихлорметане, с получением различных соединений формулы XXXV, где структура IAP представляет собой либо:[00392] The tert-butoxycarbonyl group contained in the IAP structure can then be removed under suitable conditions, for example, hydrochloric acid in 1,4-dioxane or difluoroacetic acid in dichloromethane, to give various compounds of formula XXXV, where the IAP structure is either :
либо or
[00393] Схема 6.[00393] Diagram 6.
[00394] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXIII в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXVI.[00394] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XXIII under amide coupling conditions, for example, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin- Hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXXVI.
[00395] В данном случае , X, R1, R2, R3, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Nu имеют значения, указанные на схеме G.[00395] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 , L' and W have the meanings indicated in Scheme 1; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L and Nu have the meanings shown in diagram G.
[00396] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00396] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XXXVI under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00397] Схема 7.[00397] Diagram 7.
[00398] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XIV в условиях связывания амидов, например, гидроксибензолтриазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXVII.[00398] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XIV under amide coupling conditions, for example, hydroxybenzene triazole, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to produce a compound of formula XXXVII.
[00399] В данном случае , X, R1, R2, R3, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L имеет значения, указанные на схеме Е.[00399] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 , L' and W have the meanings indicated in Scheme 1; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L has the values indicated in diagram E.
[00400] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XXXVII могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.[00400] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XXXVII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. If necessary, mixtures of enantiomers or diastereomers of any compounds XXXVII can be separated into their constituent enantiomers or diastereomers using methods known to one skilled in the art, including, but not limited to, preparative high performance liquid chromatography or preparative supercritical liquid chromatography.
[00401] Схема 8.[00401] Diagram 8.
[00402] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы I в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и триэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIV.[00402] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula I under amide coupling conditions, for example, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin- Hexafluorophosphate 3-oxide and triethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXXIV.
[00403] В данном случае R2 представляет собой Н; L'-W вместе представляют собой Н или образуют необязательный заменитель; , X, R1, R3 имеют значения, указанные на схеме 1; Nu-H представляет собой первичный или вторичный амин; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой карбоксилат, a PG представляет собой подходящую защитную группу карбоновой кислоты, включая, помимо прочего, метил или этил. Затем соединение формулы XXXVIII может быть превращено в соединение формулы XXXIX в условиях, подходящих для удаления PG, например, гидроксид лития в воде и смесь метанола и/или тетрагидрофурана, если PG представляет собой метил или этил. Наконец, соединение формулы XXXIX может вступать в реакцию с соединением формулы VIII в условиях, подходящих для связывания амидов, например, гидроксибензолтриазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и диизопропилэтиламин в 1 N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIV. В данном случае Z имеет значение, указанное на схеме D.[00403] In this case, R 2 represents H; L'-W together represent H or form an optional surrogate; , X, R 1 , R 3 have the values indicated in Scheme 1; Nu-H is a primary or secondary amine; L is an optional linker; Y is a carboxylate and PG is a suitable carboxylic acid protecting group including, but not limited to, methyl or ethyl. The compound of formula XXXVIII can then be converted to the compound of formula XXXIX under conditions suitable for removing PG, for example lithium hydroxide in water and a mixture of methanol and/or tetrahydrofuran if the PG is methyl or ethyl. Finally, a compound of formula XXXIX can react with a compound of formula VIII under conditions suitable for coupling amides, for example, hydroxybenzene triazole, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and diisopropylethylamine in 1 N,N-dimethylformamide to give a compound of formula XXXIV. In this case, Z has the value indicated in diagram D.
[00404] Схема 9.[00404] Diagram 9.
[00405] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XX в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXVIII.[00405] A compound of formula XXX may also react with a compound of formula XX under amide coupling conditions, for example, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin- Hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to give the compound of formula XXXVIII.
[00406] В данном случае , X, R1, R2, R3, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L, Z и R имеют значения, указанные на схеме F.[00406] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 , L' and W have the meanings indicated in Scheme 1; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L, Z and R have the meanings shown in diagram F.
[00407] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XXXVIII могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.[00407] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XXXVIII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. If necessary, mixtures of enantiomers or diastereomers of any compounds XXXVIII can be separated into their constituent enantiomers or diastereomers using methods known to one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, preparative high performance liquid chromatography or preparative supercritical liquid chromatography.
[00408] Схема 10.[00408] Diagram 10.
[00409] Соединение формулы XXX также может вступать в реакцию с соединением формулы XI в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения, например диизопропилэтиламин в изопропаноле при 115°С с нагреванием микроволнами с получением соединения формулы XXXIX.[00409] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XI under nucleophilic aromatic substitution reaction conditions, for example diisopropylethylamine in isopropanol at 115°C with microwave heating to produce a compound of formula XXXIX.
[00410] В данном случае , X, R1, R2, и R3 имеют значения, указанные в схеме 1, L' отсутствует, W представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Z имеют значения, указанные на схеме D. В случаях, когда R1 представляет собой арил или гетероарил хлорид, бромид или иодид, соединение формулы XXXIX может быть дополнительно преобразовано в другое соединение формулы XXXIX, например, в условиях реакции связывания Сузуки с арилбороновой кислотой или сложным эфиром с каталитическим (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат, фосфат калия в воде и тетрагидрофуран при 60°С. В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXIX в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00410] In this case , X, R 1 , R 2 , and R 3 are as defined in Scheme 1, L' is absent, W represents a suitable substituted group such as fluoride or chloride; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L and Z have the meanings shown in Scheme D. In cases where R 1 is an aryl or heteroaryl chloride, bromide or iodide, the compound of formula XXXIX can be further converted to another compound of formula XXXIX, for example, under the conditions of the Suzuki coupling reaction with arylboronic acid or ester with catalytic (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II ) methanesulfonate, potassium phosphate in water and tetrahydrofuran at 60°C. In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XXXIX under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00411] Схема 11.[00411] Diagram 11.
[00412] Соединение формулы XXX также может вступать в реакцию с соединением формулы XL в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения, например, гидрид натрия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре с получением соединения формулы XLI.[00412] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XL under nucleophilic aromatic substitution reaction conditions, for example, sodium hydride in N,N-dimethylformamide at room temperature to produce a compound of formula XLI.
[00413] В данном случае , X, R1, R2, и R3 имеют значения, указанные в схеме 1, L' отсутствует, W представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; L'' представляет собой линкер; и Y' представляет собой либо СН2ОН, либо концевой, соответственно защищенный (например, трет-бутоксикарбонил) первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо.[00413] In this case , X, R 1 , R 2 , and R 3 are as defined in Scheme 1, L' is absent, W represents a suitable substituted group such as fluoride or chloride; L'' represents a linker; and Y' is either CH 2 OH or a terminal, suitably protected (eg tert-butoxycarbonyl) primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring.
[00414] В случаях XLI, где Y' представляет собой СН2ОН, он может быть преобразован в соответствующий ему альдегид в окислительных условиях, например окислении Сверна или Десс-Мартина, с получением соединения XLII, где Y'' представляет собой СНО. В случаях XLI, где Y' представляет собой концевой, соответствующим образом защищенный первичный или вторичный амин, он может быть преобразован в соответствующий незащищенный амин с использованием подходящих условий, например, трифторуксусная кислота в дихлорметане при комнатной температуре, когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил, с получением соединения XLII, где Y'' представляет собой амин Y' без защитной группы. Затем соединение формулы XLII может быть обработано с помощью соединения формулы XI в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLIII. В данном случае L и Z имеют значения, указанные на схеме D. В случаях, когда Y'' в XLII представляет собой СНО, Y в XI представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a Y'' в XLIII становится СН2. В случаях, когда Y'' в XLII представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, Y в XI представляет собой СНО; a Y в XLIII становится СН2.[00414] In cases of XLI, where Y' is CH 2 OH, it can be converted to its corresponding aldehyde under oxidizing conditions, such as Swern or Dess-Martin oxidation, to give compound XLII, where Y'' is CHO. In cases of XLI where Y' is a terminal, suitably protected primary or secondary amine, it can be converted to the corresponding unprotected amine using suitable conditions, for example trifluoroacetic acid in dichloromethane at room temperature when the protecting group is tert-butoxycarbonyl , to obtain compound XLII, where Y'' represents the amine of Y' without a protecting group. The compound of formula XLII can then be treated with a compound of formula XI under reductive amination conditions, for example sodium triacetoxyborohydride and triethylamine in dichloromethane or sodium cyanoborohydride, sodium acetate and acetic acid in dichloromethane and methanol, to give the compound of formula XLIII. In this case, L and Z have the meanings indicated in diagram D. In cases where Y'' in XLII represents CHO, Y in XI represents a primary or secondary amine, which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a Y'' in XLIII becomes CH 2 . In cases where Y'' in XLII represents a primary or secondary amine, which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring, Y in XI is CHO; a Y in XLIII becomes CH 2 .
[00415] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XLIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00415] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XLIII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00416] Схема 12.[00416] Diagram 12.
[00417] Соединение формулы XXX может вступать в реацию с соединением формулы IV в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XXXI.[00417] A compound of formula XXX can react with a compound of formula IV under reductive amination conditions, such as sodium triacetoxyborohydride and triethylamine in dichloromethane or sodium cyanoborohydride, sodium acetate and acetic acid in dichloromethane and methanol, to produce a compound of formula XXXI.
[00418] В данном случае , R1, R2, R3 и L' имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a Nu, L и Z имеют значения, указанные на одной из схем А, В или С.[00418] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L' have the meanings indicated in Scheme 1; W is CHO; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a Nu, L and Z have the values indicated in one of the diagrams A, B or C.
[00419] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XLIV в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин.[00419] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XLIV under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine.
[00420] Схема 13.[00420] Diagram 13.
[00421] Соединение формулы XXX может вступать в реакцию с соединением формулы XIV в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLV.[00421] A compound of formula XXX can react with a compound of formula XIV under reductive amination conditions, such as sodium triacetoxyborohydride and triethylamine in dichloromethane or sodium cyanoborohydride, sodium acetate and acetic acid in dichloromethane and methanol, to produce a compound of formula XLV.
[00422] В данном случае , X, R1, R2, R3, и L', имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L имеет значения, указанные на схеме Е.[00422] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 , and L' have the meanings indicated in Scheme 1; W is CHO; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L has the values indicated in diagram E.
[00423] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XLV в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XLV могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.[00423] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XLV under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. If necessary, mixtures of enantiomers or diastereomers of any XLV compounds can be separated into their constituent enantiomers or diastereomers using methods known to one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, preparative high performance liquid chromatography or preparative supercritical liquid chromatography.
[00424] Схема 14.[00424] Diagram 14.
[00425] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXVI в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLVI.[00425] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XXVI under reductive amination conditions, for example, sodium triacetoxyborohydride and triethylamine in dichloromethane or sodium cyanoborohydride, sodium acetate and acetic acid in dichloromethane and methanol, to give a compound of formula XLVI.
[00426] В данном случае , X, R1, R2, R3 и L' имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и IAP имеют значения, указанные на одной из схем Н или I.[00426] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 and L' have the meanings indicated in Scheme 1; W is CHO; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L and IAP have the meanings indicated in one of the diagrams H or I.
[00427] Трет-бутоксикарбонильная группа, содержащаяся в структуре IAP, затем может быть удалена в подходящих условиях, например, соляная кислота в 1,4-диоксане или тифторуксусная кислота в дихлорметане, с получением различных соединений формулы XLVI, где структура IAP представляет собой либо:[00427] The tert-butoxycarbonyl group contained in the IAP structure can then be removed under suitable conditions, for example, hydrochloric acid in 1,4-dioxane or difluoroacetic acid in dichloromethane, to give various compounds of formula XLVI, where the IAP structure is either :
либо or
[00428] Схема 15.[00428] Diagram 15.
[00429] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXIII в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLVII.[00429] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula XXIII under reductive amination conditions, such as sodium triacetoxyborohydride and triethylamine in dichloromethane or sodium cyanoborohydride, sodium acetate and acetic acid in dichloromethane and methanol, to produce a compound of formula XLVII.
[00430] В данном случае , X, R1, R2, R3 и L', имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Nu имеют значения, указанные на схеме G.[00430] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 and L', have the meanings indicated in Scheme 1; W is CHO; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; a L and Nu have the meanings shown in diagram G.
[00431] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00431] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula XXXVII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00432] Схема 16.[00432] Diagram 16.
[00433] Соединение формулы XLVIII может вступать в реакцию с соединением формулы V с получением соединения формулы XLIX. В данном случае LG может быть подходящей замещаемей группой, такой как тозилат, бромид или йодид; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; PG представляет собой подходящую защитную группу, включающую, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил; и PG 'представляет собой подходящую защитную группу, включающую, помимо прочего, 2-(триметилсилил)этокси]метил. PG и PG 'затем можно удалить одновременно, используя подходящие условия, такие как хлористоводородная кислота в 1,4-диоксане, с получением соединения формулы L. Соединение формулы L может быть затем обработано с помощью соединения формулы XXX в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы LI.[00433] A compound of formula XLVIII can react with a compound of formula V to produce a compound of formula XLIX. In this case, LG may be a suitable substituent group such as a tosylate, bromide or iodide; L is an optional linker; Y is a primary or secondary amine which may be optionally substituted or cyclized into a 4-8 membered heterocyclic ring; PG is a suitable protecting group including, but not limited to, tert-butoxycarbonyl; and PG' represents a suitable protecting group including, but not limited to, 2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl. PG and PG' can then be removed simultaneously using suitable conditions such as hydrochloric acid in 1,4-dioxane to give a compound of formula L. The compound of formula L can then be treated with a compound of formula XXX under reductive amination conditions such as sodium triacetoxyborohydride and triethylamine in dichloromethane or sodium cyanoborohydride, sodium acetate and acetic acid in dichloromethane and methanol to give the compound of formula LI.
[00434] В данном случае , X, R1, R2, R3 и L' имеют значения, указанные на схеме 1; a W представляет собой СНО. В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00434] In this case , X, R 1 , R 2 , R 3 and L' have the meanings indicated in Scheme 1; a W represents CHO. In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LI under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00435] Схема 17.[00435] Diagram 17.
[00436] Соединение формулы XXX также может вступать в реакцию с соединением формулы LII в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения, например, гидрид натрия в тетрагидрофуране при температуре от 20 до 50°С с получением соединения формулы LIII. В данном случае X и R3 имеют значения, указанные на схеме 1; представляет собой необязательно замещенный алифатический циклический амин; R1 представляет собой подходящую защитную группу аминогруппы например трет-бутоксикарбонила; R2 представляет собой подходящую защитную группу, например бензилоксикарбонил; L' отсутствует; W представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; L'' представляет собой линкер; и PG представляет собой подходящую защитную группу спирта, например тетрагидропиранил. Соединение формулы LIII может быть преобразовано в соединение формулы LIV в условиях, подходящих для удаления некоторых защитных групп, например трифторуксусной кислоты в дихлорметане, когда R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил, a PG представляет собой тетрагидропиранил; в этом случае R1 в LIV становится Н. Такое соединение формулы LIV может быть преобразовано в другое соединение общей формулы LIV с использованием условий, известных специалисту в данной области техники. Например, взяв соединение LIV, где R1 представляет собой Н, и обработав его арилгалогенидом в условиях, подходящих для аминирования Хартвига-Бухвальда, например (2-дициклогексилфосфино-2', 6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат и карбонат цезия в 1,4-диоксане при 90°С, получают соединение формулы LIV, где R1 представляет собой, например, фенил, нафталин или гетероарил, который может быть независимо многократно замещен ОН, CN, алкилом и/или галогеном. Дальнейшие преобразования соединения LIV в другое соединение LIV могут быть получены, например, путем изменения идентичности группы R2. Например, в случае, когда R2 представляет собой бензилоксикарбонил, его можно обработать, например, Н2, палладий на углероде в метаноле с получением соединения LIV, где R2 представляет собой Н. Указанное соединение формулы LIV, где R2 представляет собой Н, может быть преобразовано, например, путем обработки ди-трет-бутилдикарбонатом и триэтиламином в дихлорметане до другого соединения формулы LIV, где R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил; или например путем обработки изоцианатотриметилсиланом и триэтиламином в тетрагидрофуране до другого соединения формулы LIV, где R2 представляет собой C(O)NH2. Подходящее замещенное соединение формулы LIV может быть преобразовано в соединение формулы LV, где PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как этил, путем обработки реагентом, таким как этилдиазоацетат, и катализатором, таким как ацетат родия (II) в дихлорметане. Соединение формулы LV может быть преобразовано в соединение формулы LVI с использованием условий, подходящих для гидролиза сложного эфира, таких как гидроксид лития в воде и тетрагидрофуране. Наконец, соединение формулы LVI может вступать в реакцию с соединением формулы VIII в условиях, подходящих для связывания аминов, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, 1-гидроксибензотриазол и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы LVII. В данном случае Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил.[00436] A compound of formula XXX can also react with a compound of formula LII under nucleophilic aromatic substitution reaction conditions, for example, sodium hydride in tetrahydrofuran at a temperature of 20 to 50°C to produce a compound of formula LIII. In this case, X and R 3 have the values indicated in diagram 1; is an optionally substituted aliphatic cyclic amine; R1 represents a suitable amino protecting group for example tert-butoxycarbonyl; R 2 represents a suitable protecting group, for example benzyloxycarbonyl; L' is missing; W represents a suitable substituted group such as fluoride or chloride; L'' represents a linker; and PG is a suitable alcohol protecting group, for example tetrahydropyranyl. The compound of formula LIII can be converted to the compound of formula LIV under conditions suitable for removing certain protecting groups, for example trifluoroacetic acid in dichloromethane when R 1 is t-butoxycarbonyl and PG is tetrahydropyranyl; in this case, R 1 in LIV becomes H. Such a compound of formula LIV can be converted into another compound of the general formula LIV using conditions known to one skilled in the art. For example, taking compound LIV, where R 1 is H, and treating it with an aryl halide under conditions suitable for Hartwig-Buchwald amination, for example (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2 -(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate and cesium carbonate in 1,4-dioxane at 90°C, give a compound of formula LIV, where R 1 represents, for example, phenyl, naphthalene or heteroaryl, which may be independently substituted multiple times with OH, CN, alkyl and/or halogen. Further conversions of a LIV compound to another LIV compound can be achieved, for example, by changing the identity of the R 2 group. For example, in the case where R 2 represents benzyloxycarbonyl, it can be treated, for example, with H 2 , palladium on carbon in methanol to obtain the compound LIV, where R 2 represents H. Said compound of formula LIV, where R 2 represents H, can be converted, for example, by treatment with di-tert-butyl dicarbonate and triethylamine in dichloromethane to another compound of formula LIV, where R 2 represents tert-butoxycarbonyl; or for example by treatment with isocyanatotrimethylsilane and triethylamine in tetrahydrofuran to another compound of formula LIV wherein R 2 is C(O)NH 2 . A suitable substituted compound of formula LIV can be converted to a compound of formula LV wherein PG is a suitable protecting group such as ethyl by treatment with a reagent such as ethyl diazoacetate and a catalyst such as rhodium(II) acetate in dichloromethane. The compound of formula LV can be converted to the compound of formula LVI using conditions suitable for ester hydrolysis, such as lithium hydroxide in water and tetrahydrofuran. Finally, a compound of formula LVI can react with a compound of formula VIII under conditions suitable for coupling amines, for example, N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1-hydroxybenzotriazole and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide to give compounds of formula LVII. In this case, Z represents an optional substituent, for example H, methyl or hydroxymethyl.
[00437] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LVII в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований амидов включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N, N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00437] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LVII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. Alternatively, said compound wherein R 2 is H can then be converted to another compound of formula LVII under urea formation conditions. Typical conditions for such amide formations include, but are not limited to, isocyanatotrimethylsilane and triethylamine in N,N-dimethylformamide at room temperature.
[00438] Схема 18.[00438] Diagram 18.
[00439] В качестве альтернативы, соединение формулы LIV может быть преобразовано в соединение формулы LVIII путем обработки подходящим реагентом, таким как п-толуолсульфонилхлорид, триэтиламин и N,N-диметиламинопиридин в дихлорметане.[00439] Alternatively, the compound of formula LIV can be converted to the compound of formula LVIII by treatment with a suitable reagent such as p-toluenesulfonyl chloride, triethylamine and N,N-dimethylaminopyridine in dichloromethane.
[00440] В данном случае , R1, R2, R3 и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17; a LG представляет собой, например, п-толуолсульфонилхлорид. Затем соединение формулы LVIII может вступать в реакцию с соединением формулы VIII в условиях, подходящих для нуклеофильного замещения, например карбонат калия в N,N-диметилформамиде при 50°С с получением соединения формулы LIX. В данном случае Z представляет собой С=O.[00440] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L'' have the values indicated for LIV in Scheme 17; a LG is, for example, p-toluenesulfonyl chloride. The compound of formula LVIII can then react with a compound of formula VIII under conditions suitable for nucleophilic substitution, for example potassium carbonate in N,N-dimethylformamide at 50° C. to give the compound of formula LIX. In this case, Z represents C=O.
[00441] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LIX в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LIX в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00441] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LIX under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. Alternatively, said compound wherein R 2 is H can then be converted to another compound of formula LIX under urea formation conditions. Typical conditions for such urea formations include, but are not limited to, isocyanatotrimethylsilane and triethylamine in N,N-dimethylformamide at room temperature.
[00442] Схема 19.[00442] Diagram 19.
[00443] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LX путем обработки посредством соединения формулы XII в условиях, подходящих для реакции алкилирования, например карбонат калия в N,N-диметилформамиде при 80°С.[00443] Alternatively, a compound of formula LVIII can be converted to a compound of formula LX by treatment with a compound of formula XII under conditions suitable for an alkylation reaction, for example potassium carbonate in N,N-dimethylformamide at 80°C.
[00444] В данном случае , R1, R2, R3 и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17.[00444] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L'' have the values indicated for LIV in diagram 17.
[00445] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LX в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LX в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00445] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LX under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. Alternatively, said compound wherein R 2 is H can then be converted to another compound of formula LX under urea formation conditions. Typical conditions for such urea formations include, but are not limited to, isocyanatotrimethylsilane and triethylamine in N,N-dimethylformamide at room temperature.
[00446] Схема 20.[00446] Diagram 20.
[00447] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LXI путем обработки эквивалентом аммиака, таким как калиевая соль фталимида в N, N-диметилформамиде, при 80°С с последующей обработкой посредством, например, гидразингидрата в этаноле при 70°С.[00447] Alternatively, a compound of formula LVIII can be converted to a compound of formula LXI by treatment with an ammonia equivalent such as potassium phthalimide in N,N-dimethylformamide at 80° C. followed by treatment with, for example, hydrazine hydrate in ethanol at 70 °C.
[00448] В данном случае , R1, R2, R3 и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17.[00448] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L'' have the values indicated for LIV in diagram 17.
[00449] Затем соединение формулы LXI может вступать в реакцию с соединением формулы II в условиях, подходящих для нуклеофильного ароматического замещения, диизопропилэтиламин в диметилсульфоксиде при 90°С с получением соединения формулы LXII. В данном случае Z представляет собой С=O.[00449] The compound of formula LXI can then react with the compound of formula II, under conditions suitable for nucleophilic aromatic substitution, diisopropylethylamine in dimethyl sulfoxide at 90°C to obtain the compound of formula LXII. In this case, Z represents C=O.
[00450] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXII в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00450] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as trifluoroacetic acid in dichloromethane if R 2 is tert-butoxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LXII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. Alternatively, said compound wherein R 2 is H can then be converted to another compound of formula LXII under urea formation conditions. Typical conditions for such urea formations include, but are not limited to, isocyanatotrimethylsilane and triethylamine in N,N-dimethylformamide at room temperature.
[00451] Схема 21.[00451] Diagram 21.
[00452] В качестве альтернативы соединение формулы LVIII может вступать в реакцию с соединением формулы VI для получения соединения формулы LXIII в условиях, подходящих для нуклеофильного замещения, например карбонат калия в N,N-диметилформамиде при 80°С.[00452] Alternatively, a compound of formula LVIII can be reacted with a compound of formula VI to produce a compound of formula LXIII under conditions suitable for nucleophilic substitution, for example potassium carbonate in N,N-dimethylformamide at 80°C.
[00453] В данном случае , R1, R2, R3 и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17, a Z представляет собой СН2.[00453] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L'' have the values given for LIV in Scheme 17, and Z is CH 2 .
[00454] Затем соединение формулы LXIII может быть обработано реагентом для замыкания имидного кольца и сопутствующего удаления R2 в случаях, когда R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил, например бензолсульфоновой кислотой в ацетонитриле при нагреве с обратным холодильником. В случаях, когда R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил в LVIII, R2 становится Н в LXIV. Указанное соединение LXIV, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXIV в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXIV в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00454] The compound of formula LXIII can then be treated with an imide ring-closing reagent and concomitant removal of R 2 in cases where R 2 is tert-butoxycarbonyl, for example benzenesulfonic acid in acetonitrile under reflux. In cases where R 2 is tert-butoxycarbonyl in LVIII, R 2 becomes H in LXIV. The specified compound LXIV, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LXIV under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature. Alternatively, said compound wherein R 2 is H can then be converted to another compound of formula LXIV under urea formation conditions. Typical conditions for such urea formations include, but are not limited to, isocyanatotrimethylsilane and triethylamine in N,N-dimethylformamide at room temperature.
[00455] Схема 22.[00455] Diagram 22.
[00456] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LXV путем обработки посредством соединения формулы XXIV в условиях, подходящих для реакции алкилирования, например карбонат калия в ацетонитриле при 80°С.[00456] Alternatively, a compound of formula LVIII can be converted to a compound of formula LXV by treatment with a compound of formula XXIV under conditions suitable for an alkylation reaction, for example potassium carbonate in acetonitrile at 80°C.
[00457] В данном случае , R1, R2, R3 и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17, a IAP представляет собой либо:[00457] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L'' have the values given for LIV in Figure 17, and IAP is either:
либо or
[00458] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как Н2, палладий на углероде в метаноле, когда R2 представляет собой бензилоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXVI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00458] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as H 2 , palladium on carbon in methanol when R 2 is benzyloxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LXVI under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00459] Соединение формулы LXV впоследствии может быть преобразовано в соединение формулы LXVI путем обработки реагентами, подходящими для удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы, например трифторуксусной кислотой в дихлорметане. В данном случае IAP' представляет собой либо:[00459] The compound of formula LXV can subsequently be converted to the compound of formula LXVI by treatment with reagents suitable for removing the tert-butoxycarbonyl protecting group, for example trifluoroacetic acid in dichloromethane. In this case, IAP' is either:
либо or
[00460] Схема 23.[00460] Diagram 23.
[00461] Соединение формулы LXI может в качестве альтернативы вступать в реакцию с соединением формулы XXI в условиях связывания амидов, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, 1-гидроксибензотриазол и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы LXVII.[00461] A compound of formula LXI may alternatively react with a compound of formula XXI under amide coupling conditions, for example, N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1-hydroxybenzotriazole and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide with obtaining the compound of formula LXVII.
[00462] В данном случае , R1, R2, R3 и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17.[00462] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L'' have the values indicated for LIV in diagram 17.
[00463] В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как Н2, палладий на углероде в метаноле, когда R2 представляет собой бензилоксикарбонил. Указанное соединение, где R2 представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00463] In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group can be removed under suitable conditions, such as H 2 , palladium on carbon in methanol when R 2 is benzyloxycarbonyl. The specified compound, where R 2 represents H, can then be converted into another compound of formula LXVII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00464] Схема 24.[00464] Diagram 24.
[00465] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LXVIII путем обработки посредством соединения формулы XLVIII в условиях, подходящих для реакции алкилирования, например карбонат калия в ацетонитриле при 80°С.[00465] Alternatively, a compound of formula LVIII can be converted to a compound of formula LXVIII by treatment with a compound of formula XLVIII under conditions suitable for an alkylation reaction, for example potassium carbonate in acetonitrile at 80°C.
[00466] В данном случае , R1, R2, R3 и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17, a PG' имеет значение, указанное на схеме 16. В случаях, когда R2 представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как хлористый водород в 1,4-диоксане; в случаях, когда PG' представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил, PG' становится Н в этих условиях. Указанное соединение, где PG' и R2 представляют собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXVIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.[00466] In this case , R 1 , R 2 , R 3 and L'' have the meaning given for LIV in Scheme 17, and PG' has the meaning given in Scheme 16. In cases where R 2 is a protecting group, the protecting group may be removed under suitable conditions such as hydrogen chloride in 1,4-dioxane; in cases where PG' is 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, PG' becomes H under these conditions. The specified compound, where PG' and R 2 represent H, can then be converted into another compound of formula LXVIII under amide coupling conditions. Typical conditions for such amide formation include, but are not limited to: acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane, minus 78°C; or a carboxylic acid such as 2,2-dihydroxyacetic acid, and 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine hexafluorophosphate 3-oxide and diisopropylethylamine in N, N-dimethylformamide at room temperature.
[00467] Общая схема синтеза 1.[00467] General synthesis scheme 1.
[00468] Соединение формулы I (доступное на рынке или легко получаемое с использованием стандартных реакционных способов, известных специалистам в данной области техники) может вступать в реакцию с соединением II в условиях образования амида, например HOBt, EDCI, с подходящим основанием, таким как DIEA, и подходящим растворителем, таким как DMF, для получения соединения формулы III. PG представляет собой подходящую защитную группу, например, трет-бутоксикарбонил, R представляет собой Н или необязательный заместитель, например, метил, и Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил. Соединение формулы III может быть преобразовано в соединение формулы IV с использованием условий, подходящих для удаления защитной группы, например хлористый водород в 1,4-диоксане в дихлорметане, когда PG представляет собой трет-бутоксикарбонил. Затем соединение формулы IV может вступать в реакцию с соединением формулы V в условиях связывания амидов, например, аналогичных тем, которые используются для преобразования I и II в III, с получением соединения формулы VI. Затем соединения VI могут быть преобразованы в соединения VII в подходящих условиях удаления защитной группы, например трифторуксусная кислота в дихлорметане. Соединение VII может быть преобразовано в соединение формулы VIII в условиях образования амида, например акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан.[00468] The compound of formula I (commercially available or readily prepared using standard reaction methods known to those skilled in the art) can react with compound II under amide-forming conditions, for example HOBt, EDCI, with a suitable base such as DIEA , and a suitable solvent, such as DMF, to obtain the compound of formula III. PG is a suitable protecting group, for example tert-butoxycarbonyl, R is H or an optional substituent, for example methyl, and Z is an optional substituent, for example H, methyl or hydroxymethyl. The compound of formula III can be converted to the compound of formula IV using conditions suitable for deprotection, for example hydrogen chloride in 1,4-dioxane in dichloromethane when PG is t-butoxycarbonyl. The compound of formula IV can then react with a compound of formula V under amide coupling conditions, eg, similar to those used to convert I and II to III, to produce a compound of formula VI. Compounds VI can then be converted to compounds VII under suitable deprotecting conditions, for example trifluoroacetic acid in dichloromethane. Compound VII can be converted to a compound of formula VIII under amide formation conditions, eg acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane.
[00469] Общая схема синтеза 2.[00469] General synthesis scheme 2.
[00470] Соединение формулы IX может вступать в реакцию с соединением формулы X с получением соединений формулы XI, где X представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фтор или хлор, PG представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил, R представляет собой Н или необязательный заместитель, например, метил, а условия реакции являются такими же, как для нуклеофильного ароматического замещения, например DIEA, ДМСО, 80°С. Соединение формулы XI может быть преобразовано в соединение формулы XII с использованием условий, подходящих для удаления защитной группы, например хлористый водород в 1,4-диоксане в дихлорметане, когда PG представляет собой трет-бутоксикарбонил. Затем соединение формулы XI может вступать в реакцию с соединением формулы V в условиях связывания амидов, например HOBt, EDCI, с помощью подходящего основания, такого как DIEA, и подходящего растворителя, такого как DMF, для получения соединения формулы XIII. Затем соединение XIII может быть преобразовано в соединение XIV в подходящих условиях удаления защитной группы, например трифторуксусная кислота в дихлорметане. Соединение XIV может быть преобразовано в соединение формулы XV в условиях образования амида, например акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан.[00470] A compound of formula IX can react with a compound of formula X to produce compounds of formula XI, wherein X is a suitable substituent group such as fluorine or chlorine, PG is a suitable protecting group such as tert-butoxycarbonyl, R is H or an optional substituent, eg methyl, and the reaction conditions are the same as for nucleophilic aromatic substitution, eg DIEA, DMSO, 80°C. A compound of formula XI can be converted to a compound of formula XII using conditions suitable for deprotection, for example hydrogen chloride in 1,4-dioxane in dichloromethane when PG is t-butoxycarbonyl. The compound of formula XI can then be reacted with the compound of formula V under amide coupling conditions, eg HOBt, EDCI, with a suitable base such as DIEA and a suitable solvent such as DMF to produce the compound of formula XIII. Compound XIII can then be converted to Compound XIV under suitable deprotection conditions, for example trifluoroacetic acid in dichloromethane. Compound XIV can be converted to the compound of formula XV under amide formation conditions, eg acryloyl chloride, 2,6-lutidine, dichloromethane.
[00471] Пример синтеза 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона[00471] Example of synthesis of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione
[00472] Стадия 1. Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона[00472] Step 1: Preparation of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione
[00473] В раствор 3-аминопиперидин-2,6-диона(4,1 г, 24,7 ммоль, 1,50 экв., соль HCl) в уксусной кислоте (45 мл) загружали ацетат натрия (4,1 г, 49,4 ммоль, 3,00 экв.), затем смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли 4-гидроксифталевую кислоту (3,0 г, 16,5 ммоль, 1,00 экв.), нагревали до 120°С и перемешивали еще 11 часов. Смесь концентрировали и затем выливали в воду (20 мл), и затем фильтровали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = от 50:1 до 10:1) с получением 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (3,9 г, 14,3 ммоль, выход 86%) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) (ESI (electrospray ionization, ионизация электроспреем)) m/z (масса/заряд): 275 [М+1]+; 1H-NMR (400МГц, CDCl3) δ 11,19-10,94 (m, 2Н), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,08 (m, 2Н), 5,08 (dd, J=5,2, 12,8 Гц, 1H), 3,34 (br s, 1H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H).[00473] Sodium acetate (4.1 g, 49.4 mmol, 3.00 eq.), then the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. 4-Hydroxyphthalic acid (3.0 g, 16.5 mmol, 1.00 eq.) was then added to the mixture, heated to 120°C and stirred for another 11 hours. The mixture was concentrated and then poured into water (20 ml) and then filtered. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1 to 10:1) to give 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (3.9 g , 14.3 mmol, 86% yield) as a colorless solid. LC/MS (liquid chromatography with mass spectrometry) (ESI (electrospray ionization, electrospray ionization)) m/z (mass/charge): 275 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 11.19-10.94 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 5.08 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.64- 2.55 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H).
[00474] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол)-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида[00474] Synthesis example of (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazole) -5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
[00475] Стадия 1. Получение трет-бутил (S)-(1-(4-бромфенил)этил) карбамата[00475] Step 1: Preparation of tert-butyl (S)-(1-(4-bromophenyl)ethyl) carbamate
[00476] В кругло донную колбу емкостью 250 мл помещали (1S)-1-(4-бромфенил)этан-1-амин (10,0 г, 49,98 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (100 мл), триэтиламин (10,0 г, 99,01 ммоль, 2,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (13,0 г, 59,63 ммоль, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:10). В результате получали 15,0 г трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат в виде белого твердого вещества.[00476] Place (1S)-1-(4-bromophenyl)ethan-1-amine (10.0 g, 49.98 mmol, 1.00 eq) in dichloromethane (100 mL) into a 250 mL round bottom flask. , triethylamine (10.0 g, 99.01 mmol, 2.00 eq.), di-tert-butyl dicarbonate (13.0 g, 59.63 mmol, 1.20 eq.). The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:10). The result was 15.0 g of tert-butyl-N-[(1S)-1-(4-bromophenyl)ethyl]carbamate as a white solid.
[00477] Стадия 2. Получение трет-бутил (S)-(1-(4-(4-метилтиазол-5-ил) фенил)этил)карбамата[00477] Step 2: Preparation of tert-butyl (S)-(1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate
[00478] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, продуваемую и поддерживаемую с инертной атмосферой азота, помещали раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (15,0 г, 49,97 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметидацетамиде (100 мл), 4-метил-1,3-тиазол (9,9 г, 99,84 ммоль, 2,00 экв.), ацетат калия (9,8 г, 99,86 ммоль, 2,00 экв.), ацетат палладия (II) (112,5 мг, 0,50 ммоль, 0,01 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при температуре 120°С. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (500 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:5). В результате получали 7,5 г (47%) трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 319,13 [M+Na]+.[00478] A solution of tert-butyl-N-[(1S)-1-(4-bromophenyl)ethyl]carbamate (15.0 g, 49.97) was placed in a 250 mL round bottom flask, purged and maintained under an inert nitrogen atmosphere. mmol, 1.00 eq.) in N,N-dimethylacetamide (100 ml), 4-methyl-1,3-thiazole (9.9 g, 99.84 mmol, 2.00 eq.), potassium acetate (9 .8 g, 99.86 mmol, 2.00 eq.), palladium (II) acetate (112.5 mg, 0.50 mmol, 0.01 eq.). The resulting solution was stirred for 2 hours at a temperature of 120°C. The reaction mixture was quenched by adding water (500 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (200 ml x 3), the organic layers were combined and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column with a mixture of ethyl acetate/petroleum ether (1:5). The result was 7.5 g (47%) of tert-butyl-N-[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamate as white solid matter. LC/MS (ESI) m/z: 319.13 [M+Na] + .
[00479] Стадия 3. Получение (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этан-1-амина гидрохлорида[00479] Step 3: Preparation of (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethan-1-amine hydrochloride
[00480] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (7,5 г, 23,55 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (20 мл), барботировали хлороводородом (газ) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате получали 4,4 г (86%) (1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этан-1-амина в виде белого твердого вещества.[00480] A solution of tert-butyl-N-[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamate (7, 5 g, 23.55 mmol, 1.00 eq) in methanol (20 ml), bubbled with hydrogen chloride (gas) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated in vacuo. The result was 4.4 g (86%) of (1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethan-1-amine as a white solid.
[00481] Стадия 4. Получение трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата[00481] Step 4: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine- 1-carboxylate
[00482] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (4,7 г, 20,32 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (7,8 г, 60,35 ммоль, 3,00 экв.), о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (11,5 г, 30,26 ммоль, 1,50 экв.), (1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этан-1-амин (4,4 г, 20,15 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические слои объединяли и сушили в печи при пониженном давлении, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:1). В результате получали 5,0 г (57%) трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 432,15 [М+1]+.[00482] Place (2S,4R)-1-[(tert-butoxy)carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (4.7 g, 20.32 mmol, 1.00 eq) into a 100 mL round bottom flask .) in N,N-dimethylformamide (20 ml), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (7.8 g, 60.35 mmol, 3.00 eq.), o-(7-azabenzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (11.5 g, 30.26 mmol, 1.50 eq.), (1S)-1-[4-(4-methyl-1, 3-thiazol-5-yl)phenyl]ethan-1-amine (4.4 g, 20.15 mmol, 1.00 eq.). The resulting solution was stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched by adding water (20 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (100 ml x 3), the organic layers were combined and dried in an oven under reduced pressure, and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:1). The result was 5.0 g (57%) tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5- yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 432.15 [M+1] + .
[00483] Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида.[00483] Step 5: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride.
[00484] В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (5,0 г, 11,59 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (200 мл), затем реакционную смесь барботировали хлористым водородом (газ) в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате получали 3,2 г (83%) (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде красного твердого вещества.[00484] A solution of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5- yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (5.0 g, 11.59 mmol, 1.00 eq.) in methanol (200 ml), then the reaction mixture was bubbled with hydrogen chloride (gas) for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated in vacuo. The result was 3.2 g (83%) of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl] ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide as a red solid.
[00485] Стадия 6. Получение трет-бутил ((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата[00485] Step 6: Preparation of tert-butyl ((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate
[00486] В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали (2S)-2-[(тpeт-бутокси)карбонил]амино-3,3-диметилбутановую кислоту (2,0 г, 8,65 ммоль, 0,99 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл). N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3,4 г, 3,00 экв.), о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (5,0 г, 1,50 экв), (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (3,2 г, 8,70 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3) и промывали водой (100 мл × 2). Органические слои объединяли и сушили, концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:3). В результате получали 4,0 г (84%) трет-бутил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 545,30 [М+1]+.[00486] Place (2S)-2-[(tert-butoxy)carbonyl]amino-3,3-dimethylbutanoic acid (2.0 g, 8.65 mmol, 0.99 eq) in a 25 mL round bottom flask. N,N-dimethylformamide (30 ml). N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (3.4 g, 3.00 eq.), o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (5 .0 g, 1.50 eq), (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl ]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (3.2 g, 8.70 mmol, 1.00 eq.). The resulting solution was stirred for 12 hours at room temperature. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (60 ml x 3) and washed with water (100 ml x 2). The organic layers were combined and dried, concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1:3). The result was 4.0 g (84%) tert-butyl N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4- methyl 1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 545.30 [M+1] + .
[00487] Стадия 7. Получение (2S,4R)-1-((S)-2-aмино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол)-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида[00487] Step 7: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4- methylthiazol)-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
[00488] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (4,0 г, 7,34 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл), затем через реакционную смесь барботировали хлористый водород (газ) в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате получали 3,5 г (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 445,05 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,99 (s, 1 Н), 8,57-8,55 (d, J=7,8 Гц, 1 Н), 8,01 (b, 3 Н), 7,46-7,43 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,39-7,37 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 4,98-4,90 (m, 1 Н), 4,57-4,51 (m, 1 Н), 4,34 (b, 1 Н), 3,94-3,92 (m, 1 Н), 3,69-3,66 (m, 1 Н), 3,53-3,49 (m, 1 Н), 2,52 (s, 3 Н), 2,10-2,07 (m, 1 Н), 1,83-1,81 (m, 1 Н), 1,40-1,30 (m, 3 Н), 1,03 (s, 9 Н).[00488] A solution of tert-butyl-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4 -methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate (4.0 g, 7.34 mmol, 1.00 eq.) in methanol (30 ml), then hydrogen chloride (gas) was bubbled through the reaction mixture for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated in vacuo. The result was 3.5 g of (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4- methyl 1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 445.05 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1 H), 8.57-8.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.01 (b , 3 N), 7.46-7.43 (d, J=8.4 Hz, 2 N), 7.39-7.37 (d, J=8.4 Hz, 2 N), 4.98 -4.90 (m, 1 N), 4.57-4.51 (m, 1 N), 4.34 (b, 1 N), 3.94-3.92 (m, 1 N), 3 .69-3.66 (m, 1 N), 3.53-3.49 (m, 1 N), 2.52 (s, 3 N), 2.10-2.07 (m, 1 N) , 1.83-1.81 (m, 1 N), 1.40-1.30 (m, 3 N), 1.03 (s, 9 N).
[00489] Пример синтеза 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00489] Example of the synthesis of 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid
[00490] Стадия 1: Получение 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты[00490] Step 1: Preparation of 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid
[00491] К раствору 2-амино-4-бром-3-фторбензойной кислоты (9,0 г, 38,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (180 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (6,2 г, 46,2 ммоль) и перемешивали при температуре 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (100 мл). Осадок собирали фильтрованием, осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (9,0 г, 87%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 268,0 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,90 (br, 2Н), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н).[00491] To a solution of 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid (9.0 g, 38.5 mmol) in N,N-dimethylformamide (180 ml) was added N-chlorosuccinimide (6.2 g, 46. 2 mmol) and stirred at 70°C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (100 ml). The precipitate was collected by filtration, and the filter cake was washed with water and dried in vacuo to give 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid (9.0 g, 87%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 268.0 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 (br, 2H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H).
[00492] Стадия 2: Получение 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.[00492] Step 2: Preparation of 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione.
[00493] Смесь 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (2,0 г, 7,5 ммоль) и мочевины (2,2 г, 37,3 ммоль) смешивали до однородного состояния при комнатной температуре и перемешивали при 240°С в течение 2 часов. После охлаждения до 100°С добавляли воду (30 мл), и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием, осадок на фильтре промывали кипящей водой трижды и сушили в вакууме с получением 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (2,1 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 293,6 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (d, J=1,6 Гц, 1H), 11,65 (br, 2Н).[00493] A mixture of 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid (2.0 g, 7.5 mmol) and urea (2.2 g, 37.3 mmol) was mixed until smooth at room temperature temperature and stirred at 240°C for 2 hours. After cooling to 100°C, water (30 ml) was added and the resulting mixture was stirred at 100°C for 30 minutes. The precipitate was collected by filtration, the filter cake was washed with boiling water three times and dried in vacuum to obtain 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (2.1 g, 95%) as yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 293.6 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 11.65 (br, 2H).
[00494] Стадия 3: Получение 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолина.[00494] Step 3: Preparation of 7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline.
[00495] К суспензии 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4 (1Н,3Н)-диона (500 мг, 1,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (7,5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (550 мг, 4,3 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (2% этилацетат в гексане) с получением 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолина (400 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (d, J=2,0 Гц, 1H).[00495] To a suspension of 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (500 mg, 1.7 mmol) in phosphorus oxychloride (7.5 ml) was added N-ethyl- N-isopropylpropan-2-amine (550 mg, 4.3 mmol) and reflux overnight. The volatile components were evaporated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (2% ethyl acetate in hexanes) to give 7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline (400 mg, 71%) in as a yellow solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1H).
[00496] Стадия 4: Получение трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00496] Step 4: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00497] К раствору 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолина (400 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (364 мг, 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (236 мг, 1,27 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 50°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 3%-30% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (520 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 479,0/481,0 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,50 (s, 9Н), 3,69-3,62 (m, 4Н), 3,94-3,85 (m, 4Н), 7,77 (d, J=2,0 Гц, 1H).[00497] To a solution of 7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline (400 mg, 1.2 mmol) and triethylamine (364 mg, 3.6 mmol) in 1,4-dioxane (6 ml) tert-butylpiperazine-1-carboxylate (236 mg, 1.27 mmol) was added at room temperature and stirred at 50°C for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with water (15 ml) and extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 3%-30% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl 4 -(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (520 mg, 90%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 479.0/481.0 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.50 (s, 9H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.94-3.85 (m, 4H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H).
[00498] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00498] Step 5: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00499] К раствору трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль) в изопропаноле (3 мл) добавляли гидрохлорид этил-3-аминопропаноата (91,8 мг, 0,6 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (78 мг, 0,6 ммоль), и нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 10%-50% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (95 мг, 81%) в виде бесцветного масла. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,49 (s, 9Н), 2,60-2,70 (m, 2Н), 3,55-3,70 (m, 8Н), 3,84-3,75 (m, 2Н), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 5,67 (br, 1Н), 7,57 (d, J=2,0 Гц, 1Н).[00499] To a solution of tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxylate (100 mg, 0.2 mmol) in isopropanol (3 ml) was added ethyl 3-aminopropanoate hydrochloride (91.8 mg, 0.6 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (78 mg, 0.6 mmol), and refluxed for 20 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 10%-50% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl- 4-(7-bromo-6-chloro-2-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxylate (95 mg, 81%) as colorless oil . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3 .55-3.70 (m, 8H), 3.84-3.75 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.67 (br, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H).
[00500] Стадия 6: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ила)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00500] Step 6: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-2-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl )quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00501] К раствору трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (820 мг, 1,46 ммоль) в 1,4-диоксане (16,5 мл) и воде (4 мл) добавляли 2-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (550 мг, 1,75 ммоль), карбонат натрия (387 мг, 3,65 ммоль) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид (110 мг, 0,15 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь трижды дегазировали азотом. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл); органический слой собирали, а водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 10-33% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (940 мг, 78%) в виде белой пены. LC/MS (ESI) m/z: 668,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,51 (s, 9Н), 2,67 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,55 (s, 3Н), 3,62-3,75 (m, 8Н), 3,79-3,83 (m, 2Н), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 5,38-5,29 (m, 2Н), 5,57-5,65 (m, 1Н), 7,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H).[00501] To a solution of tert-butyl-4-(7-bromo-6-chloro-2-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (820 mg, 1.46 mmol) in 1,4-dioxane (16.5 ml) and water (4 ml) was added 2-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolane (550 mg, 1.75 mmol), sodium carbonate (387 mg, 3.65 mmol) and 1,G-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II)dichloride (110 mg, 0.15 mmol) at room temperature in a nitrogen atmosphere; the mixture was degassed with nitrogen three times. The resulting mixture was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml); the organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml×2). The combined organic layers were washed with brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 10-33% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl- 4-(6-chloro-2-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1- carboxylate (940 mg, 78%) as a white foam. LC/MS (ESI) m/z: 668.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.67 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 8H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz , 2H), 5.38-5.29 (m, 2H), 5.57-5.65 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30- 7.26 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.52 (d, J=2.4 Hz , 1H), 7.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H).
[00502] Стадия 7: Получение этил-3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил) амино)пропаноат гидрохлорида[00502] Step 7: Preparation of ethyl-3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl) amino) propanoate hydrochloride
[00503] К раствору трет-бутил-4-(6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил пиперазин-1-карбоксилата (940 мг, 1,4 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли хлористый водород в диоксане (10 мл, 4 М) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении с получением этил-3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида (1,4 ммоль). LC/MS (ESI) m/z: 524,4 [М+1]+.[00503] To a solution of tert-butyl-4-(6-chloro-2-((3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)quinazoline -4-yl piperazin-1-carboxylate (940 mg, 1.4 mmol) in ethanol (10 ml) was added hydrogen chloride in dioxane (10 ml, 4 M) at room temperature and stirred overnight.Volatile components were evaporated at reduced pressure to obtain ethyl 3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoate hydrochloride (1 .4 mmol) LC/MS (ESI) m/z: 524.4 [M+1] + .
[00504] Стадия 8: Получение этил-3-((7-(3-ацетоксинафталин-1-ил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)амино)пропаноата[00504] Step 8: Preparation of ethyl 3-((7-(3-acetoxynaphthalin-1-yl)-4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl)amino )propanoate
[00505] К суспензии этил 3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида (1,4 ммоль) в дихлорметане (30 мл), добавляли триэтиламин (850 мг, 8,4 ммоль) и ацетилхлорид (328 мг, 4,2 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали 1 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали на столбце с силикагелем (элюируя 2% метанолом в дихлорметане) с получением этил 3-((7-(3-ацетоксинафталин-1-ил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)амино)пропаноата (735 мг, выход двух стадий 86%) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 608,7 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,67 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,66-3,88 (m, 10Н), 4,17 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 5,64 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (m, 1Н), 7,45 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,49-7,53 (m, 1Н), 7,66 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1Н).[00505] To a suspension of ethyl 3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoate hydrochloride ( 1.4 mmol) in dichloromethane (30 ml), triethylamine (850 mg, 8.4 mmol) and acetyl chloride (328 mg, 4.2 mmol) were added at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a residue, which was purified on a silica gel column (eluting with 2% methanol in dichloromethane) to give ethyl 3-((7-(3-acetoxynaphthalene-1-yl)-4-(4-acetylpiperazine-1 -yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl)amino)propanoate (735 mg, two-step yield 86%) as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 608.7 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.67 ( t, J=6.0 Hz, 2H), 3.66-3.88 (m, 10H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.64 (t, J=5 ,2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H ), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H).
[00506] Стадия 9: Получение 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00506] Step 9: Preparation of 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino) propanoic acid
[00507] К раствору этил-3-((7-(3-ацетоксинафталин-1-ил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)амино)пропаноата (735 мг, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл)-воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (241 мг, 6,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Раствор смеси охлаждали до комнатной температуры, подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой (3 N) до уровня рН 3-4, и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7)-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты в виде белого твердого вещества (470 мг, 78%). LC/MS (ESI) m/z: 538,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,07 (s, 3Н), 2,55-2,65 (m, 2Н), 3,45-3,85 (m, 8Н), 4,19-3,88 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,17-7,35 (m, 3H), 7,53-7,38 (m, 1H), 7,70-8,10 (m, 2H), 10,22-9,94 (m, 1H), 12,33 (br, 1H).[00507] To a solution of ethyl 3-((7-(3-acetoxynaphthalin-1-yl)-4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl)amino)propanoate (735 mg, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml)-water (2 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (241 mg, 6.0 mmol) at room temperature and stirred for 2 hours. The mixture solution was cooled to room temperature, acidified with dilute hydrochloric acid (3 N) to pH 3-4, and extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The organic layers were combined, washed with brine (10 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7)- (3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid as a white solid (470 mg, 78%). LC/MS (ESI) m/z: 538.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.07 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.45-3.85 (m, 8H), 4 .19-3.88 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 1H), 7.70 -8.10 (m, 2H), 10.22-9.94 (m, 1H), 12.33 (br, 1H).
[00508] Пример синтеза 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00508] Example of the synthesis of 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid
[00509] Стадия 1: Получение этил 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата[00509] Step 1: Preparation of ethyl 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino )propanoate
[00510] К раствору этил 3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида (630 мг, 1,12 ммоль) и триэтиламина (341 мг, 3,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли акрилоилхлорид (166 мг, 1,68 ммоль) при температуре 0°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили водой (20 мл) при 0°С и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-5% метанолом в дихлорметане) с получением этил 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата (425 мг, 66%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.[00510] To a solution of ethyl 3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoate hydrochloride ( 630 mg, 1.12 mmol) and triethylamine (341 mg, 3.36 mmol) in dichloromethane (5 ml), acryloyl chloride (166 mg, 1.68 mmol) was added at 0°C, stirred at room temperature for 1 hour . The mixture was quenched with water (20 ml) at 0°C and extracted with dichloromethane (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 2-5% methanol in dichloromethane) to give ethyl 3- ((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoate (425 mg, 66%) in in the form of an off-white solid.
[00511] Стадия 2: Получение 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00511] Step 2: Preparation of 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino) propanoic acid
[00512] Смесь этил3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат этил 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата (425 мг, 0,75 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (63 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл)-воде (1 мл)-метаноле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой (1 N) до уровня рН 6-7 и экстрагировали дихлорметаном (10 мл (3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (400 мг, 99%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 550,1 [М+1]+.[00512] Mixture of ethyl 3-((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoate 3 -((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoate (425 mg, 0.75 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (63 mg, 1.5 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml)-water (1 ml)-methanol (1 ml) were stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid (1 N) to pH 6-7 and extracted with dichloromethane (10 ml (3). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3-((4-(4-carbamoylpiperazine -1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid (400 mg, 99%) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 550.1 [M+1] + .
[00513] Пример синтеза 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил 4-метилбензолсульфоната[00513] Synthesis example of 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-yl 4-methylbenzenesulfonate
[00514] Стадия 1: Получение 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфоната[00514] Step 1: Preparation of 2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[00515] К смеси 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этанола (5,00 г, 33,29 ммоль, 1,00 экв.) и 4-метилбензолсульфонилхлорида (1,59 г, 8,32 ммоль, 0,25 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,68 г, 16,65 ммоль, 2,3 мл, 0,5 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 1/1 до 0:1) с получением 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (1,72 г, 5,65 ммоль, выход 17%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 327,0 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,22-4,15 (m, 2Н), 3,79-3,67 (m, 4Н), 3,67-3,56 (m, 6Н), 2,46 (s, 3Н).[00515] To a mixture of 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethanol (5.00 g, 33.29 mmol, 1.00 eq.) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (1.59 g, 8.32 mmol, 0.25 eq.) in dichloromethane (50 mL), triethylamine (1.68 g, 16.65 mmol, 2.3 mL, 0.5 eq.) was added in one portion at 25° C. under nitrogen. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was washed with brine (30 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate 1/1 to 0:1) to give 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (1.72 g, 5.65 mmol , yield 17%) in the form of a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 327.0 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.22-4, 15 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 6H), 2.46 (s, 3H).
[00516] Стадия 2: Получение 2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этан-1-ола[00516] Step 2: Preparation of 2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethan-1-ol
[00517] Метанамин (41,27 г, 398,65 ммоль, 50 мл, 30% в этаноле, 24,27 экв.) добавляли к 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфонату (5 г, 16,43 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 20°С и концентрировали в вакууме. Получали 2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этанол (2,68 г, 16,43 ммоль) в виде бесцветного масла.[00517] Methamine (41.27 g, 398.65 mmol, 50 mL, 30% in ethanol, 24.27 eq.) was added to 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (5 g , 16.43 mmol, 1 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was cooled to 20°C and concentrated in vacuo. 2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethanol (2.68 g, 16.43 mmol) was obtained as a colorless oil.
[00518] Стадия 3: Получение трет-бутил (2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата.[00518] Step 3: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate.
[00519] К раствору 2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этанола (2,68 г, 16,43 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (4,30 г, 19,70 ммоль, 4,5 мл, 1,2 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (3,32 г, 32,84 ммоль, 4,5 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь гасили добавлением воды (20 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 3/1 до 1/3) с получением трет-бутил-N-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-N-метил-карбамата (3,2 г, 12,15 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3,70-3,80 (m, 2Н), 3,54-3,70 (m, 8Н), 3,41 (br s, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 1,46 (s, 9Н).[00519] To a solution of 2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethanol (2.68 g, 16.43 mmol, 1 eq.) and di-tert-butyl dicarbonate (4.30 g, 19. 70 mmol, 4.5 mL, 1.2 eq.) in dichloromethane (20 mL), triethylamine (3.32 g, 32.84 mmol, 4.5 mL, 2 eq.) was added. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was quenched by adding water (20 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate 3/1 to 1/3) to give tert-butyl-N-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl]-N-methyl- carbamate (3.2 g, 12.15 mmol, 74% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.70-3.80 (m, 2H), 3.54-3.70 (m, 8H), 3.41 (br s, 2H), 2, 92 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
[00520] Стадия 4: Получение 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил 4-метилбензолсульфоната[00520] Step 4: Preparation of 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-yl 4-methylbenzenesulfonate
[00521] К раствору трет-бутил N-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-N-метилкарбамата (600 мг, 2,28 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (461 мг, 4,56 ммоль, 0,6 мл, 2 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (651 мг, 3,42 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 10/1 до 3/1) с получением 2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (750 мг, 1,80 ммоль, выход 79%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 440,1 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,19-4,15 (m, 2Н), 3,70 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,61-3,51 (m, 6Н), 3,38 (br s, 2H), 2,90 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,45 (s, 9H).[00521] To a solution of tert-butyl N-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (600 mg, 2.28 mmol, 1 eq.) and triethylamine (461 mg, 4. 56 mmol, 0.6 mL, 2 eq.) in dichloromethane (5 mL), p-toluenesulfonyl chloride (651 mg, 3.42 mmol, 1.5 eq.) was added. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (20 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 3/1) to give 2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (750 mg, 1.80 mmol, 79% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 440.1 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.19-4, 15 (m, 2H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 6H), 3.38 (br s, 2H), 2.90 ( s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
[00522] Пример синтеза 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фторизоиндолин-1,3-диона[00522] Example of synthesis of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione
[00523] Стадия 1: Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фторизоиндолин-1,3-диона[00523] Step 1: Preparation of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione
[00524] К смеси 3-аминопиперидин-2,6-диона (10,90 г, 66,22 ммоль, 1,1 экв., гидрохлорид) и 4-фторизобензофуран-1,3-диона (10 г, 60,20 ммоль, 1 экв.) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли ацетат калия (18,32 г, 186,63 ммоль, 3,1 экв.) одной порцией при 100°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 20°С и концентрировали при пониженном давлении при 55°С. Остаток растирали с этилацетатом (100 мл) и водой (30 мл), массу собирали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме. Получали соединение 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-4-фторизоиндолин-1,3-дион (8,9 г, 32,22 ммоль, выход 53%) в виде черного твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (br s, 1Н), 7,95 (dt, J=4,6, 7,9 Гц, 1Н), 7,82-7,70 (m, 2Н), 5,17 (dd, J=5,3, 12,9 Гц, 1Н), 2,99-2,81 (m, 1Н), 2,66-2,52 (m, 2Н), 2,13-2,02 (m, 1Н).[00524] To a mixture of 3-aminopiperidine-2,6-dione (10.90 g, 66.22 mmol, 1.1 eq., hydrochloride) and 4-fluoroisobenzofuran-1,3-dione (10 g, 60.20 mmol, 1 eq.) in acetic acid (150 mL), potassium acetate (18.32 g, 186.63 mmol, 3.1 eq.) was added in one portion at 100°C under nitrogen. The mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The mixture was cooled to 20°C and concentrated under reduced pressure at 55°C. The residue was triturated with ethyl acetate (100 ml) and water (30 ml), the mass was collected under reduced pressure and dried under high vacuum. 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione (8.9 g, 32.22 mmol, 53% yield) was obtained as a black solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (br s, 1H), 7.95 (dt, J=4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.82-7, 70 (m, 2H), 5.17 (dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H).
[00525] Пример синтеза (S)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00525] Synthesis example of (S)-3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline -2-yl)amino)propanoic acid
[00526] Стадия 1: Получение 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола.[00526] Step 1: Preparation of 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol.
[00527] К раствору (2-фтор-6-метоксифенил)бороновой кислоты (10 г, 58,84 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли трибромид бора (44 г, 176,52 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли ледяной водой (100 мл) при 0°С, экстрагировали этилацетатом (200 мл (3), промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. К остатку в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 2,3-диметилбутан-2,3-диол (13,91 г, 117,68 ммоль, 2 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Затем смесь концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (петролейный эфир). Получали 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 2-ил)фенол (6 г, 25,20 ммоль, выход 42%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (s, 1Н), 7,36-7,28 (m, 1H), 6,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (t,.7=8,8 Гц, 1H), 1,40 (s, 12H).[00527] Boron tribromide (44 g, 176.52 mmol, 3 .0 eq.) at 0°C. The mixture was then stirred at 0°C for 0.5 hours. The mixture was diluted with ice water (100 ml) at 0°C, extracted with ethyl acetate (200 ml (3), washed with brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. To the residue in tetrahydrofuran (100 ml) was added 2,3-dimethylbutane-2,3-diol (13.91 g, 117.68 mmol, 2 eq.) The mixture was then stirred at 20° C. for 12 hours. The mixture was then concentrated. The residue was purified by column chromatography on silicon dioxide (petroleum ether) to give 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan 2-yl)phenol (6 g, 25.20 mmol, 42% yield) as a white solid 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 6.69 (d, J=8, 4 Hz, 1H), 6.57 (t,.7=8.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 12H).
[00528] Стадия 2: Получение трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00528] Step 2: Preparation of tert-butyl-4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino)quinazolin-4-yl)piperazin-1- carboxylate
[00529] К смеси метил-3-аминопропаноата (16,57 г, 118,71 ммоль, 3 экв., гидрохлорид) и трет-бутил-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ила)пиперазин-1-карбоксилата (19 г, 39,57 ммоль, 1 экв.) в изопропаноле (600 мл) добавляли N-диизопропилэтиламин (25,57 г, 197,85 ммоль, 34,46 мл, 5 экв.) одной порцией при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 95°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 20°С и концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10/1, 3/1) с получением трет-бутил-4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (10,6 г, 19,38 ммоль, выход 49%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,75 (s, 1Н), 7,65-7,32 (m, 1Н), 3,64-3,52 (m, 10Н), 3,34 (s, 3Н), 2,66 (br d, J=9,2 Гц, 2Н), 1,43 (s, 9Н).[00529] To a mixture of methyl 3-aminopropanoate (16.57 g, 118.71 mmol, 3 eq., hydrochloride) and tert-butyl-4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazoline-4 -yl)piperazine-1-carboxylate (19 g, 39.57 mmol, 1 eq.) in isopropanol (600 ml) was added N-diisopropylethylamine (25.57 g, 197.85 mmol, 34.46 ml, 5 eq. ) in one portion at 20°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 95°C for 12 hours. The mixture was cooled to 20°C and concentrated under reduced pressure at 45°C. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1, 3/1) to give tert-butyl-4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[(3-methoxy- 3-oxo-propyl)amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (10.6 g, 19.38 mmol, 49% yield) as a yellow solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 (s, 1H), 7.65-7.32 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 10H), 3 .34 (s, 3H), 2.66 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
[00530] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00530] Step 3: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino)quinazoline- 4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00531] К раствору трет-бутил-4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (6,8 г, 12,44 ммоль, 1 экв.) и 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (7,43 г, 31,21 ммоль, 2,51 экв.) в толуоле (140 мл) добавляли [2-(2-аминофенил)фенил]хлор-палладий; дициклогексил-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]фосфан (448 мг, 0,62 ммоль, 0,05 экв.) и фосфат калия (1,5 М, 24,87 мл, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали и трижды загружали азотом, а затем перемешивали при 75°С в течение 30 часов. Добавляли этилацетат (80 мл) и воду (100 мл), и смесь разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в петролейном эфире) с получением трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (4,2 г, 6,90 ммоль, выход 55%, чистота 95%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 578,2 [М+1]+.[00531] To a solution of tert-butyl-4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate ( 6.8 g, 12.44 mmol, 1 eq.) and 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (7.43 g , 31.21 mmol, 2.51 eq.) in toluene (140 ml) was added [2-(2-aminophenyl)phenyl]chloro-palladium; dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphane (448 mg, 0.62 mmol, 0.05 eq.) and potassium phosphate (1.5 M, 24.87 ml, 3 eq.). The reaction mixture was degassed and charged with nitrogen three times and then stirred at 75°C for 30 hours. Ethyl acetate (80 ml) and water (100 ml) were added and the mixture was separated. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0-100% ethyl acetate in petroleum ether) to give tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[ (3-methoxy-3-oxopropyl)amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (4.2 g, 6.90 mmol, 55% yield, 95% purity) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 578.2 [M+1] + .
[00532] Стадия 4: Получение трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата и трет-бутил (R)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00532] Step 4: Preparation of tert-butyl (S)-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino )quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxylate and tert-butyl (R)-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-((3-methoxy -3-oxopropyl)amino)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00533] Трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (5 г, 8,65 ммоль, 1 экв.) разделяли с помощью SFC. Получали трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (2,38 г, 3,85 ммоль, выход 89%, чистота 93%) в виде желтого твердого вещества. Получали трет-бутил (R)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (2,5 г, 4,15 ммоль, выход 96%, чистота 96%) в виде желтого твердого вещества.[00533] Tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]quinazolin-4-yl] piperazine-1-carboxylate (5 g, 8.65 mmol, 1 eq.) was separated by SFC. We obtained tert-butyl (S)-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino)quinazolin-4-yl )piperazine-1-carboxylate (2.38 g, 3.85 mmol, 89% yield, 93% purity) as a yellow solid. Tert-butyl (R)-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino)quinazolin-4-yl was obtained )piperazine-1-carboxylate (2.5 g, 4.15 mmol, 96% yield, 96% purity) as a yellow solid.
[00534] Стадия 5: Получение трет-бутил (S)-3-((4-(4-(тpeт-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00534] Step 5: Preparation of tert-butyl (S)-3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro- 6-Hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid
[00535] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,38 г, 3,83 ммоль, 1 экв.) в смеси с тетрагидрофураном (12 мл) и метанолом (12 мл) добавляли воду (12 мл) и моногидрат гидроксида лития (450 мг., 10,73 ммоль, 2,80 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Уровень рН водного слоя доводили до 6 путем добавления 1 N соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (70 мл × 2). Органические слои сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме с получением (S)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (2,02 г, 3,58 ммоль, выход 93%) в виде желтого твердого вещества.[00535] To a solution of tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[(3-methoxy-3-oxo-propyl)amino]quinazoline- 4-yl]piperazine-1-carboxylate (2.38 g, 3.83 mmol, 1 eq.) mixed with tetrahydrofuran (12 ml) and methanol (12 ml) was added water (12 ml) and lithium hydroxide monohydrate (450 mg., 10.73 mmol, 2.80 eq.). The reaction mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The pH of the aqueous layer was adjusted to 6 by adding 1 N hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (70 ml x 2). The organic layers were dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give (S)-3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2 -fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid (2.02 g, 3.58 mmol, 93% yield) as a yellow solid.
[00536] Пример синтеза (R)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00536] Synthesis example of (R)-3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline -2-yl)amino)propanoic acid
[00537] Стадия 1: Получение (R)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00537] Step 1: Preparation of (R)-3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl )quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid
[00538] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 4,15 ммоль, 1 экв.) в смеси с тетрагидрофураном (12 мл) и метанолом (12 мл) добавляли воду (12 мл) и моногидрат гидроксида лития (488 мг, 11,63 ммоль, 2,80 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Уровень рН смеси доводили до 6 путем добавления 1 N соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением (R)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (2,24 г, 3,97 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.[00538] To a solution of tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[(3-methoxy-3-oxo-propyl)amino]quinazoline- 4-yl]piperazine-1-carboxylate (2.5 g, 4.15 mmol, 1 eq.) mixed with tetrahydrofuran (12 ml) and methanol (12 ml) was added water (12 ml) and lithium hydroxide monohydrate (488 mg, 11.63 mmol, 2.80 eq.). The reaction mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The pH of the mixture was adjusted to 6 by adding 1 N hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml x 2). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give (R)-3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-( 2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid (2.24 g, 3.97 mmol, 95% yield) as a yellow solid.
[00539] Пример синтеза (S)-3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00539] Synthesis example of (S)-3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl) amino)propanoic acid
[00540] Стадия 1: Получение (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00540] Step 1: Preparation of (S)-3-((6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl) amino)propanoic acid
[00541] К раствору (S)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (1,0 г, 1,77 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли хлористый водород/диоксан (4 М, 30,00 мл, 67,68 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино) пропановая кислота (0,88 г, 1,76 ммоль, выход 99%, гидрохлорид) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 464,0 [М+1]+.[00541] To a solution of (S)-3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline -2-yl)amino)propanoic acid (1.0 g, 1.77 mmol, 1 eq.) in dioxane (10 mL) added hydrogen chloride/dioxane (4 M, 30.00 mL, 67.68 eq.) . The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the product (S)-3-((6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2- yl)amino)propanoic acid (0.88 g, 1.76 mmol, 99% yield, hydrochloride) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 464.0 [M+1] + .
[00542] Стадия 2: Получение (S)-3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00542] Step 2: Preparation of (S)-3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2- yl)amino)propanoic acid
[00543] К раствору (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ила)амино)пропановой кислоты (0,88 г, 1,76 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и насыщенному раствору бикарбоната натрия (20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли акрилоилхлорид (159 мг, 1,76 ммоль, 143,24 мкл, 9,98е-1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной HPLC. Получали соединение (S)-3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановая кислота (0,52 г, 1,00 ммоль, выход 57%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 7,77 (s, 1Н), 7,33-7,25 (m, 1Н), 6,86-6,66 (m, 3Н), 6,26 (dd, J=2,0, 16,8 Гц, 1Н), 5,80 (dd, J=2,0, 10,8 Гц, 1Н), 3,88 (br s, 8Н), 3,74 (br t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=6,4 Гц, 2Н).[00543] To a solution of (S)-3-((6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino) propanoic acid (0.88 g, 1.76 mmol, 1 eq., hydrochloride) and acryloyl chloride (159 mg, 1.76 mmol, 143.24 μl, saturated sodium bicarbonate (20 ml) in tetrahydrofuran (20 ml), 9.98e-1 eq.). The mixture was stirred at 0°C for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. The compound (S)-3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)propane was obtained acid (0.52 g, 1.00 mmol, 57% yield) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.86-6.66 (m, 3H), 6, 26 (dd, J=2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=2.0, 10.8 Hz, 1H), 3.88 (br s, 8H), 3, 74 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2H).
[00544] Пример синтеза (S)-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00544] Synthesis example of (S)-3-((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl) amino)propanoic acid
[00545] Стадия 1: Получение метил (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида[00545] Step 1: Preparation of methyl (S)-3-((6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl )amino)propanoate hydrochloride
[00546] К раствору 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (1,5 г, 2,66 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли соляную кислоту в метаноле (4 М, 10 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения метил-3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]амино]пропаноат (1,35 г, гидрохлорид) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 478,2 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,63 (brs, 1Н), 9,92 (brs, 2Н), 8,77-8,43 (m, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,38 (q, J=8,0 Гц, 1Н), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,87-6,72 (m, 1Н), 4,42-4,15 (m, 4Н), 3,86-3,51 (m, 5Н), 3,36-3,26 (m, 4Н), 2,71-2,55 (m, 2Н).[00546] To a solution of 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl]amino] propanoic acid (1.5 g, 2.66 mmol, 1 eq.) in methanol (5 ml) was added hydrochloric acid in methanol (4 M, 10 ml). The mixture was stirred at 50°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the compound methyl 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]amino]propanoate (1.35 g, hydrochloride) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 478.2 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (brs, 1H), 9.92 (brs, 2H), 8.77-8.43 (m, 1H), 8.08 (s , 1H), 7.38 (q, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87-6.72 (m, 1H), 4 ,42-4.15 (m, 4H), 3.86-3.51 (m, 5H), 3.36-3.26 (m, 4H), 2.71-2.55 (m, 2H) .
[00547] Стадия 2: Получение метил (S)-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата[00547] Step 2: Preparation of methyl (S)-3-((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2 -yl)amino)propanoate
[00548] К раствору метил-3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноата (1,35 г, 2,62 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и триэтиламина (266 мг, 2,62 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и тетрагидрофуране (5 мл), добавляли изоцианато(триметил)силан (302 мг, 2,62 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения метил-3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноат (1,37 г) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 521,2 [М+1]+.[00548] To a solution of methyl 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoate (1 .35 g, 2.62 mmol, 1 eq., hydrochloride) and triethylamine (266 mg, 2.62 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (10 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), isocyanato( trimethyl)silane (302 mg, 2.62 mmol, 1 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the compound methyl 3-[[4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2- yl]amino]propanoate (1.37 g) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 521.2 [M+1] + .
[00549] Стадия 3: Получение (S)-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00549] Step 3: Preparation of (S)-3-((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2- yl)amino)propanoic acid
[00550] К раствору метил3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноата (1,37 г, 2,63 ммоль, 1 экв.) тетрагидрофуране (10 мл) и воде (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (276 мг, 6,57 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли водой (10 мл), подкисляли до уровня рН=3 соляной кислотой (1 М), причем при добавлении соляной кислоты образовывался некоторый осадок. Полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре упаривали досуха при пониженном давлении с получением соединения 3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановая кислота (1,2 г, 2,37 ммоль, выход 90%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 507,2 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (brs, 1Н), 10,57-10,08 (m, 1Н), 8,19-7,94 (m, 1Н), 7,93-7,64 (m, 1Н), 7,44-7,26 (m, 1Н), 6,98-6,73 (m, 2Н), 6,11 (brs, 2Н), 4,19-3,91 (m, 2Н), 3,77-3,46 (m, 4Н), 3,43-3,36 (m, 4Н), 2,58 (t, J=6,4 Гц, 2Н).[00550] To a solution of methyl 3-[[4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoate ( Lithium hydroxide monohydrate (276 mg, 6.57 mmol, 2.5 eq.) was added to tetrahydrofuran (10 mL) and water (3 mL). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was diluted with water (10 ml), acidified to pH=3 with hydrochloric acid (1 M), and some precipitate formed when hydrochloric acid was added. The resulting mixture was filtered and the filter cake was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain the compound 3-[[4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl )quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid (1.2 g, 2.37 mmol, 90% yield) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 507.2 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (brs, 1H), 10.57-10.08 (m, 1H), 8.19-7.94 (m, 1H), 7 ,93-7.64 (m, 1H), 7.44-7.26 (m, 1H), 6.98-6.73 (m, 2H), 6.11 (brs, 2H), 4.19 -3.91 (m, 2H), 3.77-3.46 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 4H), 2.58 (t, J=6.4 Hz, 2H ).
[00551] Пример синтеза 4-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)нафталин-2-ол гидрохлорида[00551] Example of the synthesis of 4-(6-chloro-8-fluoro-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-7-yl)naphthalene-2-ol hydrochloride
[00552] Стадия 1: Получение 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4(3Н)-она[00552] Step 1: Preparation of 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-one
[00553] Смесь 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (1,5 г, 5,58 ммоль) и ацетата формимидамида (2,3 г, 22,35 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4 (3Н)-она (1,2 г, 77%) в виде светло-желтого твердого вещества.[00553] A mixture of 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid (1.5 g, 5.58 mmol) and formimidamide acetate (2.3 g, 22.35 mmol) in ethanol (30 ml ) was stirred at reflux for 24 hours. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml). The organic layer was washed with brine (10 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-one (1.2 g, 77%) as light yellow solid.
[00554] Стадия 2: Получение 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолина[00554] Step 2: Preparation of 7-bromo-4,6-dichloro-8-fluoroquinazoline
[00555] К раствору 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4(3Н)-она (1,2 г, 4,3 ммоль) в сернистом дихлориде (16 мл) добавляли N,N-диметилформамид (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). Органический слой выливали в ледяную воду (20 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (1 N, 10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 5% этилацетатом в гексане) с получением 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолина (1,07 г, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.[00555] To a solution of 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-one (1.2 g, 4.3 mmol) in sulfur dioxide (16 ml) was added N,N-dimethylformamide (1 ml ) at room temperature. The mixture was stirred at reflux for 16 hours. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in dichloromethane (20 ml). The organic layer was poured into ice water (20 ml), washed with aqueous sodium bicarbonate (1 N, 10 ml) and brine (10 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by flash -silica gel chromatography (eluting with 5% ethyl acetate in hexane) to give 7-bromo-4,6-dichloro-8-fluoroquinazoline (1.07 g, 83%) as a yellow solid.
[00556] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00556] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00557] Смесь 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолина (1,07 г, 3,61 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (674 мг, 3,61 ммоль) и триэтиламина (1,1 г, 10,85 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли между этилацетатом (15 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-25% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 62%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,50 (s, 9Н), 3,65, 3,80 (два одиночных, 8Н), 7,79 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н).[00557] A mixture of 7-bromo-4,6-dichloro-8-fluoroquinazoline (1.07 g, 3.61 mmol), tert-butylpiperazine-1-carboxylate (674 mg, 3.61 mmol) and triethylamine (1, 1 g, 10.85 mmol) in 1,4-dioxane (11 ml) was stirred at 50°C for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate (15 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 20-25% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl -4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (1 g, 62%) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.50 (s, 9H), 3.65, 3.80 (two singles, 8H), 7.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
[00558] Стадия 4: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00558] Step 4: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00559] К суспензии трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,24 ммоль), 2-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (705 мг, 2,24 ммоль) и карбоната калия (624 мг, 4,48 ммоль) в диоксане (8 мл)-воде (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (520 мг, 0,45 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь дегазировали и трижды снова загружали азотом. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 18-33% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (420 мг, 34%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 553,20 [М+1]+.[00559] To a suspension of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (1 g, 2.24 mmol), 2-(3-(methoxymethoxy )naphthalene-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (705 mg, 2.24 mmol) and potassium carbonate (624 mg, 4.48 mmol) in dioxane (8 tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (520 mg, 0.45 mmol) was added to ml)-water (2 ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere; the mixture was degassed and charged again with nitrogen three times. The resulting mixture was refluxed for 12 hours. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between water (10 ml) and ethyl acetate (10 ml). The organic layer was collected, washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 18-33% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl -4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxylate (420 mg, 34%) as a light yellow solid substances. LC/MS (ESI) m/z: 553.20 [M+1] + .
[00560] Стадия 5: Получение 4-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)нафталин-2-ол гидрохлорида[00560] Step 5: Preparation of 4-(6-chloro-8-fluoro-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-7-yl)naphthalene-2-ol hydrochloride
[00561] К раствору трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли раствор диоксана соляной кислоты (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и твердое вещество промывали этилацетатом (5 мл). Твердое вещество собирали и сушили с получением 4-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)нафталин-2-ол гидрохлорида (190 мг). LC/MS (EST) m/z: 409,10 [М+1]+.[00561] To a solution of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (200 mg, 0 .36 mmol) in methanol (2 ml), a solution of dioxane hydrochloric acid (2 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and the solid was washed with ethyl acetate (5 ml). The solid was collected and dried to obtain 4-(6-chloro-8-fluoro-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-7-yl)naphthalene-2-ol hydrochloride (190 mg). LC/MS (EST) m/z: 409.10 [M+1] + .
[00562] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-15-(трет-бутил)-13-оксо-5,8,11-триокса-2,14-диазагексадекан-16-ойл)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00562] Synthesis example of (2S,4R)-1-((S)-15-(tert-butyl)-13-oxo-5,8,11-trioxa-2,14-diazahexadecane-16-oil)-4 -hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00563] Стадия 1: Получение трет-бутил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-оата.[00563] Step 1: Preparation of tert-butyl 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecane-16-oate.
[00564] Раствор трет-бутил (2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата (600 мг, 2,28 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (635 мг, 2,38 ммоль), трет-бутил-2-бромацетата (445 мг, 2,28 ммоль) и гидроксида натрия (12 мл, 35% в воде) дихлорметана (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 10-20% этилацетатом в циклогексане) с получением трет-бутил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекана-16-оата (300 мг, 35%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,45,1,47 (два одиночных, 18Н), 2,91 (s, 3Н), 3,32-3,46 (m, 2Н), 3,58-3,73 (m, 10Н), 4,02 (s, 2Н).[00564] A solution of tert-butyl (2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate (600 mg, 2.28 mmol), tetrabutylammonium chloride (635 mg, 2.38 mmol), tert- butyl 2-bromoacetate (445 mg, 2.28 mmol) and sodium hydroxide (12 ml, 35% in water) dichloromethane (12 ml) were stirred at room temperature for 4 hours. The organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 10-20% ethyl acetate in cyclohexane) to give tert-butyl-2 ,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecane-16-oate (300 mg, 35%) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45,1.47 (two singles, 18H), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3, 58-3.73 (m, 10H), 4.02 (s, 2H).
[00565] Стадия 2: Получение 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-ойной кислоты.[00565] Step 2: Preparation of 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecane-16-oic acid.
[00566] Смесь трет-бутил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-оата (100 мг, 0,26 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (23 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл)-воде (0,5 мл)-метаноле (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и остаток подкисляли водной соляной кислотой (1 N) до уровня рН 4-5, и экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-ойной кислоты (77 мг, 90%) в виде бесцветного масла.[00566] Mixture of tert-butyl 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecane-16-oate (100 mg, 0.26 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (23 mg, 0.53 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml)-water (0.5 ml)-methanol (0.5 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and the residue was acidified with aqueous hydrochloric acid (1 N) to pH 4-5 and extracted with dichloromethane (10 ml). The organic layer was washed with brine (5 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecane-16-oine acid (77 mg, 90%) as a colorless oil.
[00567] Стадия 3: Получение трет-бутил ((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)(метил)карбамата[00567] Step 3: Preparation of tert-butyl ((S)-13-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-14,14-dimethyl-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)(methyl)carbamate
[00568] К раствору 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-ойной кислоты (77 мг, 0,24 ммоль), (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3 -диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин 2-карбоксамид гидрохлорида (115 мг, 0,24 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (124 мг, 0,96 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурон гексафторфосфат) (182 мг, 0,48 ммоль) при 0°С, полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 5% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил ((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)(метил)карбамата (140 мг, 78%) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 748,40 [М+1]+.[00568] To a solution of 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecane-16-oic acid (77 mg, 0.24 mmol), (2S,4R) -1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine 2 HATU (2-( 7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluron hexafluorophosphate) (182 mg, 0.48 mmol) at 0°C, the resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature within 10 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 5% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl ( (S)-13-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl) -14,14-dimethyl-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)(methyl)carbamate (140 mg, 78%) as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z : 748.40 [M+1] + .
[00569] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((S)-15-(трет-бутил)-13-оксо-5,8,11-триокса-2,14-диазагексадекан-16-ойл)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00569] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-15-(tert-butyl)-13-oxo-5,8,11-trioxa-2,14-diazahexadecane-16-oil) -4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00570] К раствору трет-бутил ((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)(метил)карбамата (70 мг, 0,093 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,4R)-1-((S)-15-(трет-бутил)-13-оксо-5,8,11-триокса-2,14-диазагексадекан-16-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (70 мг) в виде светло-желтого масла.[00570] To a solution of tert-butyl ((S)-13-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl) ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-14,14-dimethyl-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)(methyl)carbamate (70 mg, 0.093 mmol) in dichloromethane (1 ml) 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give (2S,4R)-1-((S)-15-(tert-butyl)-13-oxo-5,8,11-trioxa-2,14-diazahexadecane-16-oil) -4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (70 mg) as a light yellow oil.
[00571] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-18-(трет-бутил)-16-оксо-5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазанонадекан-19-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00571] Synthesis example of (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-butyl)-16-oxo-5,8,11,14-tetraoxa-2,17-diazanonadecan-19-oil) -4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00572] Стадия 1: Получение 2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфоната[00572] Step 1: Preparation of 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[00573] К смеси 2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этанола (5 г, 25,74 ммоль, 4,4 мл, 1 экв.) и 4-метилбензолсульфонилхлорида (1,23 г, 6,44 ммоль, 0,25 экв.) в дихлорметане (50 мл.) добавляли триэтиламин (1,30 г, 12,87 ммоль, 1,8 мл, 0,5 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 1/1 до 0/1) с получением 2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (1,98 г, 5,68 ммоль, выход 22%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 371,0 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,21-4,11 (m, 2Н), 3,75-3,61 (m, 14Н), 2,47 (s, 3Н).[00573] To a mixture of 2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol (5 g, 25.74 mmol, 4.4 mL, 1 eq.) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (1.23 g , 6.44 mmol, 0.25 eq.) in dichloromethane (50 ml.), triethylamine (1.30 g, 12.87 mmol, 1.8 ml, 0.5 eq.) was added in one portion at 25°C in nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was washed with brine (30 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate 1/1 to 0/1) to give 2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (1.98 g , 5.68 mmol, yield 22%) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 371.0 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.21-4, 11 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 14H), 2.47 (s, 3H).
[00574] Стадия 2: Получение 5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ола.[00574] Step 2: Preparation of 5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-ol.
[00575] Раствор 2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил-4-метилбензолсульфоната (6 г, 17,22 ммоль, 1 экв.) в метанамине (16,21 г, 172,21 ммоль, чистота 33%, 10 экв.) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Получали 2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этанол (4,6 г) в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 3,84-3,71 (m, 4Н), 3,69-3,60 (m, 10Н), 3,21-3,09 (m, 2Н), 2,82-2,63 (m, 3Н).[00575] A solution of 2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl-4-methylbenzenesulfonate (6 g, 17.22 mmol, 1 eq.) in methamine (16.21 g, 172.21 mmol, purity 33%, 10 eq.) was stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. 2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol (4.6 g) was obtained as a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.84-3, 71 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 10H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.82-2.63 (m, 3H).
[00576] Стадия 3: Получение трет-бутил (2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00576] Step 3: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00577] К раствору 2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этанола (3,86 г, 18,62 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,88 г, 22,35 ммоль, 5,13 мл, 1,2 экв.) при 0°С, затем перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Добавляли триэтиламин (3,77 г, 37,25 ммоль, 5,18 мл, 2 экв.), и затем перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 5/1 до 1/3) с получением трет-бутил-N-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил]-N-метил-карбамата (5,74 г) в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3,75-3,47 (m, 14Н), 3,38 (br s, 2H), 2,90 (s, 3Н), 1,44 (s, 9H).[00577] To a solution of 2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol (3.86 g, 18.62 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (30 mL) was added di- tert-butyl dicarbonate (4.88 g, 22.35 mmol, 5.13 ml, 1.2 eq.) at 0°C, then stirred at 15°C for 16 hours. Triethylamine (3.77 g, 37.25 mmol, 5.18 mL, 2 eq.) was added and then stirred at 15°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1 to 1/3) to give tert-butyl-N-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl] -N-methyl-carbamate (5.74 g) as a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.75-3.47 (m, 14H), 3.38 (br s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
[00578] Стадия 4: Получение этил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14,17-пентаокса-5-азанонадекан-19-оата[00578] Step 4: Preparation of ethyl 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonedecane-19-oate
[00579] К смеси трет-бутил-N-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (1 г, 3,25 ммоль, 1 экв.) и диацетоксиродия (143 мг, 0,32 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли этил 2-диазоацетат (2,47 г, 19,50 ммоль, 2,27 мл, чистота 90%, 6 экв.) тремя порциями по каплям при температуре от минус 5 до 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 10°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,4 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3) и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 20/1 до 1/3) с получением этил 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил (метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетата (600 мг, 1,52 ммоль, выход 46%)) в виде зеленого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,21 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 3,75-3,67 (m, 4Н), 3,66 (s, 4Н), 3,64-3,51 (m, 6Н), 3,39 (br s, 2Н), 2,91 (s, 3Н), 1,50-1,39 (m, 9Н), 1,31-1,26 (m, 3Н).[00579] To a mixture of tert-butyl-N-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (1 g, 3.25 mmol, 1 eq.) and diacetoxyrhodium (143 mg, 0.32 mmol, 0.1 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added ethyl 2-diazoacetate (2.47 g, 19.50 mmol, 2.27 ml, 90% purity, 6 eq.) three portions drop by drop at a temperature from minus 5 to 0°C. The reaction mixture was then stirred at 10°C for 16 hours. Acetic acid (0.4 ml) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was then extracted with dichloromethane (30 ml x 3) and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20/1 to 1/3) to give ethyl 2-[2-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy ]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (600 mg, 1.52 mmol, 46% yield) as green oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.66 (s, 4H), 3.64-3.51 (m, 6H), 3.39 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.50-1.39 (m , 9H), 1.31-1.26 (m, 3H).
[00580] Стадия 5: Получение 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14,17-пентаокса-5-азанонадекан-19-ойной кислоты[00580] Step 5: Preparation of 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonedecane-19-oic acid
[00581] К раствору этил 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетата (600 мг, 1,52 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл), воде (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (365 мг, 15,25 ммоль, 10 экв.), затем смесь перемешивали при 15°С в течение 4 часов. К смеси добавляли 1 М водный раствор хлористого водорода до уровня рН 3,0-4,0, затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3), затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]уксусную кислоту (473 мг, 1,29 ммоль, выход 84%)) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,16 (s, 2Н), 3,80-3,74 (m, 2Н), 3,73-3,57 (m, 12Н), 3,41 (br s, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 1,46 (s, 9Н).[00581] To a solution of ethyl 2-[2-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (600 mg, 1.52 mmol, 1 eq. ) in tetrahydrofuran (5 ml), water (5 ml) and methanol (5 ml), lithium hydroxide monohydrate (365 mg, 15.25 mmol, 10 eq.) was added, then the mixture was stirred at 15°C for 4 hours. 1 M aqueous hydrogen chloride solution was added to the mixture until pH 3.0-4.0, then extracted with dichloromethane (30 ml x 3), then the combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated at reduced pressure. 2-[2-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (473 mg, 1.29 mmol, 84%)) was obtained as colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.16 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.73-3.57 (m, 12H), 3.41 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
[00582] Стадия 6: Получение трет-бутил ((S)-16-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-17,17-диметил-14-оксо-3,6,9,12-тетраокса-15-азаоктадецил)(метил)карбамата[00582] Step 6: Preparation of tert-butyl ((S)-16-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-17,17-dimethyl-14-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-azaoctadecyl)(methyl)carbamate
[00583] К раствору 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (250 мг, 0,68 ммоль, 1 экв.), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (304 мг, 0,68 ммоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (265 мг, 2,05 ммоль, 0,36 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидроксибензотриазол (111 мг, 0,82 мкмоль, 1,2 экв.) и 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амин гидрохлорид (157 мг, 0,82 ммоль, 1,2 экв.) последовательно при 0°С, затем перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной TLC (thin-layer chromatography, тонкослойная хроматография) (дихлорметан/метанол в соотношении 10/1) с получением трет-бутил N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (405 мг, 0,51 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, DMCO-d6) δ 8,98 (s, 1Н), 8,43 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 3Н), 5,12 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,91 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 4,54 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,44 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 4,28 (br s, 1Н), 3,63-3,47 (m, 15Н), 3,30-3,26 (m, 2Н), 3,17 (s, 3Н), 2,80 (br d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 1,77 (ddd, J=4,5, 8,5, 12,9 Гц, 1Н), 1,43-1,35 (m, 12Н), 0,94 (s, 9Н).[00583] To a solution of 2-[2-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (250 mg, 0.68 mmol, 1 eq. ), (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl )phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (304 mg, 0.68 mmol, 1 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (265 mg, 2.05 mmol, 0.36 ml, 3 eq.) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was added with hydroxybenzotriazole (111 mg, 0.82 µmol, 1.2 equiv.) and 3-(ethyliminomethyleneamino)-N,N-dimethyl-propan-1-amine hydrochloride (157 mg, 0.82 mmol, 1.2 eq.) successively at 0°C, then stirred at 15°C for 12 hours. The reaction mixture was poured into water (30 ml) and then extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (10 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography (dichloromethane/methanol 10/1) to give tert-butyl N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S )-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]- 2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (405 mg, 0.51 mmol, 74% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, DMCO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H ), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 3H), 5.12 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.91 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.63-3.47 ( m, 15H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.80 (br d, J=4.4 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.77 (ddd, J=4.5, 8.5, 12.9 Hz, 1H), 1.43-1.35 (m, 12H), 0.94 (s, 9H).
[00584] Стадия 7: Получение трет-бутил (2S,4R)-1-((S)-18-(трет-бутил)-16-оксо-5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазанонадекан-19-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00584] Step 7: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-butyl)-16-oxo-5,8,11,14-tetraoxa-2,17-diazanonedecane -19-oil)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00585] К раствору трет-бутил N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (120 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли гидрохлорид/диоксан (4 М, 4 мл, 105,60 экв.), затем перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (120 мг, гидрохлорид) в виде бесцветного масла.[00585] To a solution of tert-butyl N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S )-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl] -N-methylcarbamate (120 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml) was added hydrochloride/dioxane (4 M, 4 ml, 105.60 eq.), then stirred at 15°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy ]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (120 mg, hydrochloride) in the form of a colorless oil.
[00586] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида[00586] Synthesis example of (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine -2-carboxamide hydrochloride
[00587] Стадия 1: Получение 4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрила.[00587] Step 1: Preparation of 4-(4-methylthiazol-5-yl)benzonitrile.
[00588] В круглодонную колбу объемом 1 л, продуваемую и поддерживаемую с инертной атмосферой азота, помещали раствор 4-бромбензонитрила (20 г, 109,88 ммоль, 1,00 экв.) в DMA (250 мл), 4-метил-1,3-тиазоле (21,88 г, 220,67 ммоль, 2,00 экв.), Pd (ОАс)2 (743 мг, 3,31 ммоль, 0,03 экв.) и KОАс (21,66 г, 220,71 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали 5 часов при температуре 150°С. Реакционную смесь охлаждали на бане вода/лед и разбавляли 1 л воды. Полученный раствор экстрагировали 3×300 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3×300 мл воды и 1×300 мл солевого раствора, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством комбинированной флэш-хроматографии с этилацетатом/петролейным эфиром (1:100-1:5). В результате получили 20 г (91%) 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрила в виде твердого вещества бежевого цвета.[00588] In a 1 L round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen, was placed a solution of 4-bromobenzonitrile (20 g, 109.88 mmol, 1.00 eq.) in DMA (250 mL), 4-methyl-1 ,3-thiazole (21.88 g, 220.67 mmol, 2.00 eq.), Pd (OAc) 2 (743 mg, 3.31 mmol, 0.03 eq.) and KOAc (21.66 g, 220.71 mmol, 2.00 eq.). The resulting solution was stirred for 5 hours at a temperature of 150°C. The reaction mixture was cooled in a water/ice bath and diluted with 1 L of water. The resulting solution was extracted with 3×300 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 3 x 300 mL water and 1 x 300 mL brine, then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by combined flash chromatography with ethyl acetate/petroleum ether (1:100-1:5). The result was 20 g (91%) of 4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)benzonitrile as a beige solid.
[00589] Стадия 2: Получение (4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)метанамина.[00589] Step 2: Preparation of (4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)methanamine.
[00590] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 3 л, продуваемую и поддерживаемую с инертной атмосферой азота, помещали 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрил (35 г, 174,77 г) ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (1000 мл). После этого добавляли LiAlH4 (20 г, 526,32 ммоль, 3,00 экв.) порциями при 0°С в течение 10 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 60°С на масляной бане. Реакцию охлаждали до 0°С на бане вода/лед, затем гасили добавлением 20 мл воды, 20 мл NaOH (15%) и 60 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 200 мл этилацетата. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью дихлорметан/метанол (10:1). В результате получили 20 г (56%) [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метанамина в виде желтого масла[00590] Place 4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)benzonitrile (35 g, 174.77 g) mmol into a 3-L, 3-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. , 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (1000 ml). LiAlH 4 (20 g, 526.32 mmol, 3.00 eq.) was then added in portions at 0° C. over 10 minutes. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60°C in an oil bath. The reaction was cooled to 0°C in a water/ice bath, then quenched by adding 20 ml water, 20 ml NaOH (15%) and 60 ml water. The resulting solution was extracted with 200 ml of ethyl acetate. Solids were filtered off. The filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column with a dichloromethane/methanol mixture (10:1). The result was 20 g (56%) of [4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methanamine as a yellow oil
[00591] Стадия 3: Получение трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата[00591] Step 3: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
[00592] В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (2,7 г, 11,68 ммоль, 1,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл), DIEA (2,52 г, 19,50 ммоль, 1,20 экв.), HATU (4,47 г, 11,76 ммоль, 1,20 экв.), [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метанамин (2 г, 9,79 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением 20 мл воды и экстрагировали 3×20 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью дихлорметан/метанол (20:1). В результате получали 1 г (24%) трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.[00592] Place (2S,4R)-1-[(tert-butoxy)carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (2.7 g, 11.68 mmol, 1.20 eq) into a 50 mL round bottom flask .) in N,N-dimethylformamide (30 ml), DIEA (2.52 g, 19.50 mmol, 1.20 eq.), HATU (4.47 g, 11.76 mmol, 1.20 eq.) , [4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methanamine (2 g, 9.79 mmol, 1.00 eq.). The resulting solution was stirred overnight at 25°C. The reaction was then quenched by adding 20 ml water and extracted with 3×20 ml ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column with a mixture of dichloromethane/methanol (20:1). The result was 1 g (24%) of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate in as a yellow solid.
[00593] Стадия 4: Получение (2S,4R)-4-гидpoкcи-N-(4-(4-мeтилтиaзoл-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида.[00593] Step 4: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide hydrochloride.
[00594] В круглодонную колбу емкостью 1000 мл поместили трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (45 г, 107,78 ммоль, 1,00 экв.), раствор хлористого водорода (13,44 л) в диоксане (300 мл). Полученный раствор перемешивали 2 часа при температуре 20°С. Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате получали 37,3 г (98%) (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.[00594] Place tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]carbamoyl into a 1000 mL round bottom flask )pyrrolidine-1-carboxylate (45 g, 107.78 mmol, 1.00 eq.), hydrogen chloride solution (13.44 L) in dioxane (300 ml). The resulting solution was stirred for 2 hours at a temperature of 20°C. Solids were collected by filtration. The result was 37.3 g (98%) of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidin-2- carboxamide hydrochloride as a yellow solid.
[00595] Стадия 5: Получение трет-бутил ((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин)1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата[00595] Step 5: Preparation of tert-butyl ((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine)1 -yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate
[00596] В круглодонную колбу емкостью 1000 мл помещали (2S)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-3,3-диметилбутановую кислоту (15,73 г, 68,01 ммоль, 1,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (500 мл), DIEA (29,2 г, 225,94 ммоль, 4,00 экв.), HATU (25,9 г, 68,12 ммоль, 1,20 экв.) и (2S,4R)-2-амино-5-хлор-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пентанамиде (20 г, 56,52 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали 16 часов при температуре 20°С. Затем реакцию гасили добавлением 200 мл воды и экстрагировали 3×100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (2:1). В результате получали 15,2 г (51%) трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат в виде желтого твердого вещества.[00596] Place (2S)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanoic acid (15.73 g, 68.01 mmol, 1.20 eq.) into a 1000 mL round bottom flask. ) in N,N-dimethylformamide (500 ml), DIEA (29.2 g, 225.94 mmol, 4.00 eq), HATU (25.9 g, 68.12 mmol, 1.20 eq) and (2S,4R)-2-amino-5-chloro-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pentanamide (20 g, 56, 52 mmol, 1.00 eq.). The resulting solution was stirred for 16 hours at a temperature of 20°C. The reaction was then quenched by adding 200 ml of water and extracted with 3×100 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was applied to a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (2:1). The result was 15.2 g (51%) tert-butyl-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methyl-1,3 -thiazol-5-yl)phenyl]methyl]carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate as a yellow solid.
[00597] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида[00597] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl )pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
[00598] В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали трет-бутил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-([[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (12 г, 22,61 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (20 мл) и раствор хлористого водорода (3,584 л) в диоксане (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре 25°С. Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате получали 5,1 г (48%) (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 431 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9,84-9,82 (s, 1Н), 7,58-7,54 (m, 4Н), 4,71-4,41 (m, 4Н), 4,13-4,08 (m, 1Н), 3,86-3,71 (m, 2Н), 3,36 (s, 1Н), 2,60-2,58 (s, 3Н), 2,35-2,07 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 9H).[00598] Place tert-butyl N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-([[4-(4-methyl-1,3-thiazole) into a 500 mL round bottom flask -5-yl)phenyl]methyl]carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate (12 g, 22.61 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (20 ml) and a solution of hydrogen chloride (3.584 l) in dioxane (80 ml). The resulting solution was stirred for 2 hours at a temperature of 25°C. Solids were collected by filtration. The result was 5.1 g (48%) of (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl- 1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 431 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H ), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 9H).
[00599] Пример синтеза 1-(4-(азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)амино)этан-1-он гидрохлорида[00599] Example of the synthesis of 1-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)-2-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)amino)ethane-1 -one hydrochloride
[00600] Стадия 1: Получение N-(4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)ацетамида[00600] Step 1: Preparation of N-(4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)acetamide
[00601] N-(4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)ацетамид получали в соответствии с процедурой, изложенной в публикации патентной заявки США №2014/288045 А1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.[00601] N-(4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)acetamide was prepared according to the procedure set forth in US Patent Application Publication No. 2014/288045 A1, which is incorporated herein by reference in in full.
[00602] Стадия 2: Получение N-(4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)ацетамида[00602] Step 2: Preparation of N-(4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)acetamide
[00603] К раствору N-(4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)ацетамид (2,0 г, 7,88 ммоль, 1,0 экв.) в EtSH (20 мл) добавляли AlCl3 (10,5 г, 78,8 ммоль, 1,0 экв.) при 20°С. После перемешивания в течение 20 часов смесь гасили ледяной водой. Уровень рН доводили до ~9 с помощью водного раствора NaHCO3, и смесь экстрагировали EtOAc (ethyl ethanoate, этилэтаноат). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с РЕ:ЕtOAс (1:1) с получением желаемого продукта N-(4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)ацетамид (1,2 г, выход: 63,6%) в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 241,1 [М+1]+.[00603] To a solution of N-(4-chloro-2-methoxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)acetamide (2.0 g, 7.88 mmol, 1.0 eq.) in EtSH (20 ml) was added AlCl 3 (10.5 g, 78.8 mmol, 1.0 eq.) at 20°C. After stirring for 20 hours, the mixture was quenched with ice water. The pH was adjusted to ~9 with aqueous NaHCO 3 and the mixture was extracted with EtOAc (ethyl ethanoate). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EtOAc (1:1) to give the desired product N-(4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)acetamide (1.2 g, yield: 63 .6%) in the form of a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 241.1 [M+1] + .
[00604] Стадия 3: Получение 2-амино-5-хлор-4-(1-метилциклопропил)фенола[00604] Step 3: Preparation of 2-amino-5-chloro-4-(1-methylcyclopropyl)phenol
[00605] Раствор N-(4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)ацетамида (0,4 г, 2,51 ммоль, 1,0 экв.) в ЕtOH/конц. НСl (27,5 мл, 10/1, об./об.) перемешивали при 100°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь удаляли в вакууме с получением желаемого продукта 2-амино-5-хлор-4-(1-метилциклопропил)фенола (0,4 г, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 198,1 [М+1]+.[00605] A solution of N-(4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)acetamide (0.4 g, 2.51 mmol, 1.0 eq.) in EtOH/conc. HCl (27.5 ml, 10/1, v/v) was stirred at 100°C for 5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was removed in vacuo to give the desired product 2-amino-5-chloro-4-(1-methylcyclopropyl)phenol (0.4 g, 100% yield) as a brown solid. LC/MS (ESI) m/z: 198.1 [M+1] + .
[00606] Стадия 4: Получение этил (4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицината[00606] Step 4: Preparation of ethyl (4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycinate
[00607] К раствору 2-амино-5-хлор-4-(1-метилциклопропил)фенола (0,4 г, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (20 мл) добавляли АсОН (3 капли) и этилглиоксалат (306 мг, 3,0 ммоль, 50% в толуоле) при 20°С. После перемешивания в течение 2 часов добавляли NaBH3CN (378 мг, 6,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре 50°С в течение 20 часов. Затем реакционную смесь выливали в этилацетат и водный раствор. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с РЕ:ЕtOAс (10:1) с получением желаемого продукта этил (4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицината (0,4 г, выход: 70,5%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 284,1 [М+1]+.[00607] AcOH (3 drops) was added to a solution of 2-amino-5-chloro-4-(1-methylcyclopropyl)phenol (0.4 g, 2.0 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (20 mL) and ethylglyoxalate (306 mg, 3.0 mmol, 50% in toluene) at 20°C. After stirring for 2 hours, NaBH 3 CN (378 mg, 6.0 mmol) was added. The resulting solution was stirred at 50°C for 20 hours. The reaction mixture was then poured into ethyl acetate and aqueous solution. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EtOAc (10:1) to give the desired product ethyl (4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycinate (0.4 g, yield: 70. 5%) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 284.1 [M+1] + .
[00608] Стадия 5: Получение (4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицина[00608] Step 5: Preparation of (4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycine
[00609] К раствору этил (4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицината (0,4 г, 1,48 ммоль, 1,0 экв.) в THF (tetrahydrofuran, тетрагидрофуран) / Н2O (16 мл, 3/1, об./об.) добавляли LiOH (620 мг, 14,8 ммоль) при 25°С. После перемешивания в течение 1 часа уровень рН доводили до ~2 с помощью 1 М НСl. Смесь обрабатывали ЕtOAс. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицина (0,18 г) в виде коричневого масла. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 6,66 (s, 1Н), 6,25 (s, 1Н), 5,38 (q, J=6,4 Гц, 1Н), 3,86 (s, 2H), 1,90 (s, 3Н), 1,72 (dd, J=6,8 Гц, 3Н).[00609] To a solution of ethyl (4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycinate (0.4 g, 1.48 mmol, 1.0 eq.) in THF (tetrahydrofuran, tetrahydrofuran) / H 2 O (16 ml, 3/1, v/v) was added with LiOH (620 mg, 14.8 mmol) at 25°C. After stirring for 1 hour, the pH was adjusted to ~2 with 1 M HCl. The mixture was treated with EtOAc. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give (4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycine (0.18 g) as a brown oil. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.38 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.72 (dd, J=6.8 Hz, 3H).
[00610] Стадия 6: Получение бензил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00610] Step 6: Preparation of benzyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
[00611] К раствору бензилпиперазин-1-карбоксилата (10 г, 45,4 ммоль) и трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (8,5 г, 49,6 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли АсОН (3 мл). После перемешивания при 25°С в течение 1 часа к смеси добавляли NaBH3CN (8,5 г, 136,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь гасили водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с РЕ:ЕtOAс (5:1), с получением бензил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (12,6 г, выход: 75%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,30 (m, 5Н), 5,13 (s, 2Н), 4,17-4,09 (m, 2Н), 3,94-3,90 (m, 2Н), 3,59-3,52 (m, 4Н), 3,09-3,04 (m, 1Н), 2,30 (s, 4Н), 1,43 (s, 9Н).[00611] AcOH was added to a solution of benzylpiperazine-1-carboxylate (10 g, 45.4 mmol) and tert-butyl-3-oxoazetidine-1-carboxylate (8.5 g, 49.6 mmol) in MeOH (200 mL). (3 ml). After stirring at 25°C for 1 hour, NaBH 3 CN (8.5 g, 136.2 mmol) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was quenched with aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EtOAc (5:1) to give benzyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (12.6 g, yield: 75%) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.94 -3.90 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 4H), 1.43 (s , 9Н).
[00612] Стадия 7: Получение трет-бутил-3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата[00612] Step 7: Preparation of tert-butyl-3-(piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
[00613] К раствору бензил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,7 г, 4,53 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли Pd/C (0,5 г, 10%). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 25°С в течение 20 часов. Смесь фильтровали, упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (950 мг, выход: 87%) в виде бесцветного масла.[00613] Pd/C ( 0.5 g, 10%). The resulting mixture was stirred under H2 atmosphere at 25°C for 20 hours. The mixture was filtered and evaporated under reduced pressure to obtain tert-butyl-3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-carboxylate (950 mg, yield: 87%) as a colorless oil.
[00614] Стадия 8: Получение трет-бутил-3-(4-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата[00614] Step 8: Preparation of tert-butyl 3-(4-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycyl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
[00615] К раствору трет-бутил 3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (250 мг, 1,03 ммоль) добавляли DIEA (530 мг, 4,1 ммоль), (4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицин (290 мг, 1,13 ммоль) и РуВОР (benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphoniinn hexafluorophosphate, бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфонит гексафторфосфат) (1,07 г, 2,06 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с DCM:MeOH (50:1 ~ 20:1) с получением трет-бутил-3-(4-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (210 мг, выход: 43%) в виде коричневого масла. LC/MS (ESI) m/z: 479,2 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 6,84-6,79 (m, 1Н), 6,43 (s, 1Н), 3,96-3,88 (m, 4H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,48 (d, J=4,0 Гц, 2H), 3,11-3,08 (m, 1Н), 2,36 (d, J=4,0 Гц, 4H), 1,93 (s, 2H), 1,82-1,73 (m, 3Н), 1,41 (s, 9H), 1,26-1,23 (m. 2H).[00615] DIEA (530 mg, 4.1 mmol), (4-chloro-2- hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycine (290 mg, 1.13 mmol) and Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphoniinn hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonite hexafluorophosphate (1.07 g, 2. 06 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography with DCM:MeOH (50:1 ~ 20:1) to give tert-butyl-3-(4-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl) glycyl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate (210 mg, yield: 43%) as a brown oil. LC/MS (ESI) m/z: 479.2 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.84-6.79 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.82 -3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.48 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2, 36 (d, J=4.0 Hz, 4H), 1.93 (s, 2H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26-1 .23 (m. 2H).
[00616] Стадия 9: Получение 1-(4-(азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)амино)этан-1-он гидрохлорида[00616] Step 9: Preparation of 1-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)-2-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)amino)ethane -1-one hydrochloride
[00617] Раствор трет-бутил-3-(4-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (210 мг, 0,44 ммоль) в диоксане (2 мл) и HCl (6 М в диоксане, 1 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали с получением 1-(4-(азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)амино)этан-1-он гидрохлорида (120 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 379,2 [М+1]+.[00617] Tert-Butyl-3-(4-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)glycyl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate solution (210 mg, 0 .44 mmol) in dioxane (2 ml) and HCl (6 M in dioxane, 1 ml). The resulting mixture was stirred at a temperature of 20°C for 0.5 hours. The mixture was concentrated to give 1-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)-2-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)amino)ethane-1- it hydrochloride (120 mg, 66% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1] + .
[00618] Пример синтеза трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин)-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[00618] Example of the synthesis of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidine) -1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[00619] Стадия 1: Получение трет-бутил (S)-2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилата[00619] Step 1: Preparation of tert-butyl (S)-2-carbamoylpyrrolidine-1-carboxylate
[00620] К смеси (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина (20,3 г, 94,20 ммоль) и триэтиламина (16 мл) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли раствор метил 2-хлорацетата (30,0 г, 245,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при минус 10°С. После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли гидроксид аммония (30 мл) при минус 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении до получения остатка, который обрабатывали этилацетатом (100 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (насыщенный, 40 мл), затем солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (S)-2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилата (22,0 г) в виде бесцветного масла.[00620] A solution of methyl 2-chloroacetate (30.0 g, 245 .9 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) at minus 10°C. After stirring for 30 minutes, ammonium hydroxide (30 ml) was added to the reaction mixture at minus 10°C. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The volatile components were evaporated under reduced pressure to obtain a residue, which was treated with ethyl acetate (100 ml), washed with aqueous sodium bicarbonate (saturated, 40 ml), then with brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (S)-2-carbamoylpyrrolidine-1-carboxylate (22.0 g) as a colorless oil.
[00621] Стадия 2: Получение трет-бутил (S)-2-карбамотиоилпирролидин-1-карбоксилата[00621] Step 2: Preparation of tert-butyl (S)-2-carbamothioylpyrrolidine-1-carboxylate
[00622] Смесь (S)-2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилата (22,0 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и реагента Лавессона (41,8 г, 103,40 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (400 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил(S)-2-карбамотиоилпирролидин-1-карбоксилата (8,3 г, выход 38%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 231,0 [М+1]+.[00622] A mixture of (S)-2-carbamoylpyrrolidine-1-carboxylate (22.0 g) in tetrahydrofuran (80 ml) and Lawesson's reagent (41.8 g, 103.40 mmol) was stirred at 70°C for 2 hours . The mixture was partitioned between ethyl acetate (400 ml) and water (400 ml). The organic layer was collected, washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl(S )-2-carbamothioylpyrrolidine-1-carboxylate (8.3 g, 38% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 231.0 [M+1] + .
[00623] Стадия 3: Получение этил(S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)триазол-4-карбоксилата[00623] Step 3: Preparation of ethyl(S)-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)triazol-4-carboxylate
[00624] Смесь трет-бутил (S)-2-карбамотиоилпирролидин-1-карбоксилата (8,3 г, 40,4 ммоль) и этил 3-бром-2-оксопропаноата (13,8 г, 56,6 ммоль) в этаноле (80 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (10,6 г, 100 ммоль в 80 мл воды)-тетрагидрофурана (80 мл). К полученной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (8,81 г, 40,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением этил(S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-карбоксилата (6,8 г, выход 52%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 327,0 [М+1]+.[00624] A mixture of tert-butyl (S)-2-carbamothioylpyrrolidine-1-carboxylate (8.3 g, 40.4 mmol) and ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate (13.8 g, 56.6 mmol) in ethanol (80 ml) was stirred at 60°C for 2 hours. The volatile components were evaporated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10.6 g, 100 mmol in 80 ml water)-tetrahydrofuran (80 ml). Di-tert-butyl dicarbonate (8.81 g, 40.4 mmol) was added to the resulting mixture and stirred at room temperature for 2 hours. The volatile components were evaporated under reduced pressure and the resulting aqueous solution was extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic layer was collected, washed with brine (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give ethyl(S)- 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-carboxylate (6.8 g, 52% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 327.0 [M+1] + .
[00625] Стадия 4: Получение (S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)триазол-4-карбоновой кислоты[00625] Step 4: Preparation of (S)-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)triazole-4-carboxylic acid
[00626] Смесь этил (S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-карбоксилата (6,8 г, 20,90 ммоль) и гидроксида натрия (1,67 г, 41,8 ммоль) в метаноле (30 мл)-воде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Полученный водный раствор подкисляли водной соляной кислотой (1 N) до уровня рН 3-4 и экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (4,5 г, выход 72%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 299,0 [М+1]+.[00626] A mixture of ethyl (S)-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-carboxylate (6.8 g, 20.90 mmol) and sodium hydroxide (1.67 g, 41.8 mmol) in methanol (30 ml)-water (30 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Volatile components were evaporated under reduced pressure. The resulting aqueous solution was acidified with aqueous hydrochloric acid (1 N) to pH 3-4 and extracted with ethyl acetate (60 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (S)-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-carboxylic acid (4.5 g, 72% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 299.0 [M+1] + .
[00627] Стадия 5: Получение трет-бутил (S)-2-(4-(метокси(метил)карбамоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата[00627] Step 5: Preparation of tert-butyl (S)-2-(4-(methoxy(methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-carboxylate
[00628] К смеси (S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (3,88 г, 15,10 ммоль), N,N-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,53 г, 15,60 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (5,03 г, 39,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (3,25 г, 16,90 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (2,11 г, 15,60 ммоль) при 0°С, полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой собирали, промывали водой (100 мл ×2 ), затем солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил(S)-2-(4-(метокси(метил)карбамоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (3,46 г, выход 78%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 342,0 [М+1]+.[00628] To a mixture of (S)-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-carboxylic acid (3.88 g, 15.10 mmol), N,N-dimethylhydroxylamine hydrochloride ( 1.53 g, 15.60 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (5.03 g, 39.0 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml) 1-ethyl-3 hydrochloride was added -(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (3.25 g, 16.90 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (2.11 g, 15.60 mmol) at 0°C, the resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature within 12 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate (200 ml) and water (100 ml). The organic layer was collected, washed with water (100 ml×2), then with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl(S)-2-(4-(methoxy(methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (3.46 g, 78% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 342.0 [M+1] + .
[00629] Стадия 6: Получение трет-бутил (S)-2-(4-(3-метоксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата[00629] Step 6: Preparation of tert-butyl (S)-2-(4-(3-methoxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-carboxylate
[00630] К смеси трет-бутил (S)-2-(4-(метокси(метил)карбамоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (3,3 г, 9,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) после добавления (3-метоксифенил)бромида магния (28,4 мл, 28,40 ммоль) по каплям при минус 40°С, смесь перемешивали при минус 40°С в течение 1 часа. Смесь гасили раствором хлорида аммония (100 мл) при -0°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические слои собирали, промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением (S)-трет-бутил 2-(4-(3-метоксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (3,49 г, выход 95%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 389,1 [М+1]+.[00630] To a mixture of tert-butyl (S)-2-(4-(methoxy(methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (3.3 g, 9.46 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran ( 30 ml) after adding (3-methoxyphenyl)magnesium bromide (28.4 ml, 28.40 mmol) dropwise at minus 40°C, the mixture was stirred at minus 40°C for 1 hour. The mixture was quenched with ammonium chloride solution (100 ml) at -0°C. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic layers were collected, washed with brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give (S)-tert -butyl 2-(4-(3-methoxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (3.49 g, 95% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 389.1 [M+1] + .
[00631] Стадия 7: Получение (S)-(3-гидроксифенил)(2-(пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)метанона.[00631] Step 7: Preparation of (S)-(3-hydroxyphenyl)(2-(pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)methanone.
[00632] К смеси трет-бутил (S)-2-(4-(метокси(метил)карбамоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (3,49 г, 8,99 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор трибромборана (4,2 мл) в дихлорметане (10 мл) при минус 45°С, смесь перемешивали при минус 45°С в течение 1 часа. Смесь гасили метанолом (1 мл) при минус 78°С. После нагревания до комнатной температуры полученную смесь распределяли между дихлорметаном (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали 5% метанолом в дихлорметане) с получением (S)-трет-бутил 2-(4-(3-метоксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,25 г, выход 51%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 275,1 [М+1]+.[00632] To a mixture of tert-butyl (S)-2-(4-(methoxy(methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (3.49 g, 8.99 mmol) in dichloromethane (20 ml) a solution of tribromoborane (4.2 ml) in dichloromethane (10 ml) was added at minus 45°C, the mixture was stirred at minus 45°C for 1 hour. The mixture was quenched with methanol (1 ml) at minus 78°C. After warming to room temperature, the resulting mixture was partitioned between dichloromethane (30 ml) and water (30 ml). The organic layer was collected, washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluted with 5% methanol in dichloromethane) to give (S)-tert -butyl 2-(4-(3-methoxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (1.25 g, 51% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 275.1 [M+1] + .
[00633] Стадия 8: Получение трет-бутил ((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин)-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата[00633] Step 8: Preparation of tert-butyl ((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin)-1-yl)- 2-oxoethyl)carbamate
[00634] К смеси (S)-трет-бутил 2-(4-(3-метоксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,20 г, 4,38 ммоль), (S)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-2-циклогексилауксусной кислоты (2,81 г, 10,95 ммоль) и N-этил-N]-изопропилпропан-2-амина (5,65 г, 43,80 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (2,52 г, 13,14 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,77 г, 13,14 ммоль) при 0°С, полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который растворяли в метаноле, добавляли карбонат калия (1,51 г, 10,95 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане), с получением трет-бутил ((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата (1,35 г, выход 60%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 514.2 [М+1]+.[00634] To a mixture of (S)-tert-butyl 2-(4-(3-methoxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.20 g, 4.38 mmol), (S)-2 -((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-cyclohexylacetic acid (2.81 g, 10.95 mmol) and N-ethyl-N]-isopropylpropan-2-amine (5.65 g, 43.80 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (2.52 g, 13.14 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (1.77 g, 13.14 mmol) at 0°C, the resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (30 ml). The organic layer was collected, washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was dissolved in methanol, potassium carbonate (1.51 g, 10.95 mmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl ((S)-1-cyclohexyl-2-((S)- 2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (1.35 g, 60% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 514.2 [M+1] + .
[00635] Стадия 9: Получение (S)-2-амино-2-циклогексил-1-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этана-1-она[00635] Step 9: Preparation of (S)-2-amino-2-cyclohexyl-1-((S)-2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethane- 1-she
[00636] К смеси трет-бутил ((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата (1,34 г, 2,61 ммоль) в дихлорметане (5 мл), добавляли 1 М гидрохлорид в диоксане (1,0 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Органические слои собирали, промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-2-амино-2-циклогексил-1-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанона (980 мг) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 414,1 [М+1]+.[00636] To a mixture of tert-butyl ((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl )carbamate (1.34 g, 2.61 mmol) in dichloromethane (5 ml), 1 M hydrochloride in dioxane (1.0 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The volatile components were evaporated under reduced pressure to leave a residue, which was made basic with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The organic layers were collected, washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (S)-2-amino-2-cyclohexyl-1-((S)-2-(4-(3 -hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethanone (980 mg) as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 414.1 [M+1] + .
[00637] Стадия 10: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин)-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[00637] Step 10: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl) pyrrolidin)-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[00638] К смеси (S)-2-амино-2-циклогексил-1-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанона (980 мг, 2,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (5,03 г, 39,0 ммоль) добавляли раствор трет-бутил (S)-(1-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (673 мг, 2,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали водой (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирро лидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (895 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 599,1 [М+1]+.[00638] To a mixture of (S)-2-amino-2-cyclohexyl-1-((S)-2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethanone (980 mg , 2.37 mmol) in dichloromethane (10 ml), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (5.03 g, 39.0 mmol) was added to a solution of tert-butyl (S)-(1-(2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (673 mg, 2.37 mmol) in dichloromethane (10 ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 hour. The mixture was diluted with dichloromethane (30 ml) and washed with water (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20% ethyl acetate in hexane) to give tertiary butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2 -oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (895 mg, 62% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 599.1 [M+1] + .
[00639] Пример синтеза трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-гидроксинафталин-1-ил)тиазол-2)-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[00639] Example of the synthesis of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-hydroxynaphthalene-1-yl)thiazol-2) -yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[00640] Стадия 1: Получение метил (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетата[00640] Step 1: Preparation of methyl (S)-2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)propanamido)-2-cyclohexyl acetate
[00641] К смеси метил (2S)-2-амино-2-циклогексилацетата (1,60 г, 7,70 ммоль, 1,00 экв., хлористый водород) и (2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропановой кислоты (1,57 г, 7,70 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (4,39 г, 11,56 ммоль, 1,50 экв.) и триэтиламин (2,34 г, 23,11 ммоль, 3,22 мл, 3,00 экв.) в одной порции. Смесь перемешивали при температуре 30°С в течение 12 часов. Реакционную смесь промывали водой (50 мл × 2), и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат в соотношении 5/1) с получением соединения метил(2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексилацетат (2,40 г, 6,73 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 357,2 [М+1]+.[00641] To a mixture of methyl (2S)-2-amino-2-cyclohexyl acetate (1.60 g, 7.70 mmol, 1.00 eq., hydrogen chloride) and (2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl )amino]propanoic acid (1.57 g, 7.70 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate (4.39 g, 11.56 mmol, 1.50 eq.) and triethylamine (2.34 g, 23.11 mmol, 3.22 mL, 3.00 eq.) per serving. The mixture was stirred at 30°C for 12 hours. The reaction mixture was washed with water (50 ml x 2) and the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 5/1) to give methyl(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoyl]amino]-2- cyclohexyl acetate (2.40 g, 6.73 mmol, 87% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 357.2 [M+1] + .
[00642] Стадия 2: Получение (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилауксусной кислоты[00642] Step 2: Preparation of (S)-2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)propanamido)-2-cyclohexylacetic acid
[00643] К смеси метил (2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексилацетата (2,40 г, 6,73 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли смесь гидроксида лития (0,42 г, 10,10 ммоль, 1,50 экв.) в воде (5 мл) порциями при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Водную фазу доводили до уровня рН примерно 5 с помощью раствора хлористого водорода (1 М). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (80 мл × 2) и солевым раствором (80 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Получали соединение (2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексилауксусная кислота (2,20 г, 6,42 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 287,1 [М-55]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,01-6,55 (m, 1Н), 4,74 (br s, 1H), 4,52 (br dd, J=5,0, 8,3 Гц, 1H), 2,81 (d, J=3,3 Гц, 3Н), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,79-1,59 (m, 4H), 1,49 (s, 8H), 1,40-1,18 (m, 5H), 1,16-0,96 (m, 3H).[00643] To a mixture of methyl (2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoyl]amino]-2-cyclohexyl acetate (2.40 g, 6.73 mmol, 1. 00 eq.) in tetrahydrofuran (15 ml), a mixture of lithium hydroxide (0.42 g, 10.10 mmol, 1.50 eq.) in water (5 ml) was added in portions at 0° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was diluted with water (50 ml), extracted with ethyl acetate (50 ml × 2). The aqueous phase was adjusted to pH approximately 5 with hydrogen chloride solution (1 M). The mixture was then extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic layer was washed with water (80 ml x 2) and brine (80 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the product. The compound (2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoyl]amino]-2-cyclohexylacetic acid (2.20 g, 6.42 mmol, 95% yield) was obtained in as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 287.1 [M-55] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.01-6.55 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.52 (br dd, J=5.0, 8, 3 Hz, 1H), 2.81 (d, J=3.3 Hz, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 4H), 1, 49 (s, 8H), 1.40-1.18 (m, 5H), 1.16-0.96 (m, 3H).
[00644] Стадия 3: Получение 1-(4-фторнафталин-1-ил)этан-1-она[00644] Step 3: Preparation of 1-(4-fluoronaphthalene-1-yl)ethan-1-one
[00645] К смеси 1-фторнафталина (5,00 г, 34,21 ммоль, 4,42 мл, 1,00 экв.) и хлорида алюминия (6,84 г, 51,31 ммоль, 2,80 мл, 1,50 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли ацетилхлорид (3,22 г, 41,05 ммоль, 2,93 мл, 1,20 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 4 часов. Смесь выливали в воду (60 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывали водой (80 мл × 2) и солевым раствором (80 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 1/0 до 20/1) с получением соединения 1-(4-фтор-1-нафтил)этанон (5,40 г, 28,69 ммоль, выход 84%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,94-8,86 (m, 1Н), 8,17 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J=5,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (m, 1Н), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8,l, 9,7 Гц, 1H), 2,84-2,67 (m, 3H).[00645] To a mixture of 1-fluoronaphthalene (5.00 g, 34.21 mmol, 4.42 mL, 1.00 eq.) and aluminum chloride (6.84 g, 51.31 mmol, 2.80 mL, 1 .50 eq.) in dichloromethane (50 ml) was added acetyl chloride (3.22 g, 41.05 mmol, 2.93 ml, 1.20 eq.) in dichloromethane (10 ml) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 0.5 hours. The mixture was then stirred at 20°C for 4 hours. The mixture was poured into water (60 ml), extracted with dichloromethane (50 ml × 2). The combined organic layer was washed with water (80 ml×2) and brine (80 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 1/0 to 20/1) to give the compound 1-(4-fluoro-1-naphthyl)ethanone (5.40 g, 28.69 mmol, 84% yield ) in the form of a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.94-8.86 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=5 ,4, 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8,l, 9 .7 Hz, 1H), 2.84-2.67 (m, 3H).
[00646] Стадия 4: Получение 1-(4-(бензилокси)нафталин-1-ил)этан-1-она[00646] Step 4: Preparation of 1-(4-(benzyloxy)naphthalene-1-yl)ethan-1-one
[00647] В смесь фенилметанола (4,48 г, 41,45 ммоль, 4,31 мл, 1,50 экв.) в диметилформамиде (60 мл) добавляли трет-бутоксид калия (4,65 г, 41,45 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Затем к смеси добавляли 1-(4-фтор-1-нафтил)этанон (5,20 г, 27,63 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (200 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 30/1 до 10/1) с получением соединения 1-(4-бензилокси-1-нафтил)этанона (7,64 г, 22,80 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества.[00647] To a mixture of phenylmethanol (4.48 g, 41.45 mmol, 4.31 mL, 1.50 eq.) in dimethylformamide (60 mL) was added potassium t-butoxide (4.65 g, 41.45 mmol, 1.50 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. 1-(4-fluoro-1-naphthyl)ethanone (5.20 g, 27.63 mmol, 1.00 eq.) was then added to the mixture. The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was diluted with water (200 ml), extracted with ethyl acetate (100 ml × 2). The combined organic layer was washed with water (100 ml x 2) and brine (100 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 30/1 to 10/1) to give the compound 1-(4-benzyloxy-1-naphthyl)ethanone (7.64 g, 22.80 mmol, 83% yield ) as a white solid.
[00648] Стадия 5: Получение 1-(4-(бензилокси)нафталин-1-ил)-2-бромэтан-1-она[00648] Step 5: Preparation of 1-(4-(benzyloxy)naphthalene-1-yl)-2-bromoethan-1-one
[00649] К смеси 1-(4-бензилокси-1-нафтил)этанона (5,00 г, 18,09 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (300 мл) добавляли жидкий бром (2,89 г, 18,09 ммоль, 932,78 мкл, 1,00 экв) порциями при 20°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (50 мл), и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат в соотношении 30/1) с получением соединения 1-(4-бензилокси-1-нафтил)-2-бромэтанон (4,50 г, 12,67 ммоль, выход 70%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 354,9 [М+1]+.[00649] Liquid bromine (2.89 g, 18 .09 mmol, 932.78 µl, 1.00 equiv) in portions at 20°C in an atmosphere of N 2 . The mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding saturated sodium thiosulfate (50 ml) and the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 30/1) to give 1-(4-benzyloxy-1-naphthyl)-2-bromoethanone (4.50 g, 12.67 mmol, 70% yield) in as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 354.9 [M+1] + .
[00650] Стадия 6: Получение трет-бутил (S)-2-(4-(4-(бензилокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата[00650] Step 6: Preparation of tert-butyl (S)-2-(4-(4-(benzyloxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-carboxylate
[00651] К смеси 1-(4-бензилокси-1-нафтил)-2-бромэтанона (3,90 г, 10,98 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутил (2S)-2-карбамотиоилпирролидин-1-карбоксилата (3,79 г, 16,47 ммоль, 1,50 экв.) в этиловом спирте (80 мл) добавляли пиридин (0,87 г, 10,98 ммоль, 886,16 мкл, 1,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь нагревали до температуры 80°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат в соотношении 5/1) с получением соединения трет-бутил (2S)-2-[4-(4-бензилокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат(5,30 г, 10,89 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 487,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,49-8,37 (m, 1Н), 8,35-8,31 (m, 1Н), 8,23 (br s, 1Н), 7,61-7,48 (m, 5Н), 7,47-7,33 (m, 3Н), 7,27 (s, 1Н), 7,26 (br s, 1Н), 6,93 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 5,32 (s, 2H), 3,77-3,42 (m, 2H), 2,48-2,25 (m, 2H), 2,14-1,94 (m, 3Н), 1,57-1,34 (m, 9H).[00651] To a mixture of 1-(4-benzyloxy-1-naphthyl)-2-bromoethanone (3.90 g, 10.98 mmol, 1.00 eq.) and tert-butyl (2S)-2-carbamothioylpyrrolidine-1 -carboxylate (3.79 g, 16.47 mmol, 1.50 eq.) in ethyl alcohol (80 ml) was added pyridine (0.87 g, 10.98 mmol, 886.16 μl, 1.00 eq.) in a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to a temperature of 80°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 5/1) to give tert-butyl (2S)-2-[4-(4-benzyloxy-1-naphthyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-1- carboxylate (5.30 g, 10.89 mmol, 99% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 487.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.49-8.37 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7, 61-7.48 (m, 5H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.93 (d, J =7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.77-3.42 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 2H), 2.14-1, 94 (m, 3H), 1.57-1.34 (m, 9H).
[00652] Стадия 7: Получение (S)-4-(4-(бензилокси)нафталин-1-ил)-2-(пирролидин-2-ил)тиазола[00652] Step 7: Preparation of (S)-4-(4-(benzyloxy)naphthalene-1-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)thiazole
[00653] К смеси трет-бутил (2S)-2-[4-(4-бензилокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (2,00 г, 4,11 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (36 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (18,12 г, 158,89 ммоль, 11,76 мл, 38,66 экв.) одной порцией в атмосфере N2. Смесь перемешивали при температуре 30°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Получали соединение 4-(4-бензилокси-1-нафтил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]тиазол (2,06 г, трифторуксусная кислота) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 387,2 [М+1]+.[00653] To a mixture of tert-butyl (2S)-2-[4-(4-benzyloxy-1-naphthyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-carboxylate (2.00 g, 4.11 mmol, 1. 00 eq.) in dichloromethane (36 mL), trifluoroacetic acid (18.12 g, 158.89 mmol, 11.76 mL, 38.66 eq.) was added in one portion under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 30°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The compound 4-(4-benzyloxy-1-naphthyl)-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]thiazole (2.06 g, trifluoroacetic acid) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 387.2 [M+1] + .
[00654] Стадия 8: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(бензилокси)нафталин-1-ил)тиазол)2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[00654] Step 8: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(benzyloxy)naphthalene-1-yl)thiazole)2 -yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[00655] К смеси (2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексил-уксусной кислоты (1,15 г, 3,36 ммоль, 1 экв.) 4-(4-бензилокси-1-нафтил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]тиазола (2,02 г, 4,03 ммоль, 1,2 экв., трифторуксусная кислота) и 4-метилморфолина (1,36 г, 13,43 ммоль, 1,48 мл, 4 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл) и диметилформамиде (4 мл) добавляли 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ий; хлорид; гидрат (1,98 г, 6,72 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), затем органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат в соотношении 5/1) с получением соединения трет-бутилN-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-бензилокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-N-метил-карбамат (0,80 г, 1,09 ммоль, выход 33%, чистота 97%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 711,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,46-8,39 (m, 1Н), 8,25-8,18 (m, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,59-7,49 (m, 5Н), 7,47 -7,34 (m, 3Н), 7,25 (s, 1Н), 6,92 (d, J=8,l Гц, 1H), 5,70-5,61 (m, 1H), 4,79-4,59 (m, 2H), 3,96-3,78 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,47 (br s, 1H), 2,37-2,16 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,88-1,54 (m, 17H), 1,50 (s, 9H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,35 (d, J=7,l Гц, 3Н), 1,30-0,93 (m, 9H).[00655] To a mixture of (2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoyl]amino]-2-cyclohexylacetic acid (1.15 g, 3.36 mmol, 1 eq) 4-(4-benzyloxy-1-naphthyl)-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]thiazole (2.02 g, 4.03 mmol, 1.2 eq, trifluoroacetic acid) and 4-methylmorpholine (1.36 g, 13.43 mmol, 1.48 ml, 4 eq.) in tetrahydrofuran (40 ml) and dimethylformamide (4 ml) was added 5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine-4-ium; chloride; hydrate (1.98 g, 6.72 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3), then the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 5/1) to give tert-butylN-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4 -benzyloxy-1-naphthyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]-N-methyl-carbamate (0.80 g , 1.09 mmol, yield 33%, purity 97%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 711.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.46-8.39 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 -7.49 (m, 5H), 7.47 -7.34 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.l Hz, 1H), 5, 70-5.61 (m, 1H), 4.79-4.59 (m, 2H), 3.96-3.78 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.89 ( s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.37-2.16 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.88- 1.54 (m, 17H), 1.50 (s, 9H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.l Hz, 3H), 1.30 -0.93 (m, 9H).
[00656] Стадия 9: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-гидроксинафталин-1-ил)тиазол-2)-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[00656] Step 9: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-hydroxynaphthalene-1-yl)thiazol- 2)-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[00657] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-бензилокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-N-метилкарбамата (0,50 г, 0,70 ммоль, 1,00 экв.) в метиловом спирте (10 мл) добавляли гидроксид палладия (0,36 г, 2,53 ммоль, 3,60 экв.) и водород (0,01 г, 0,70 ммоль, 1,00 экв.) одной порцией в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Получали соединение трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-(4-гидрокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-N-метилкарбамат (0,3 г, 0,48 ммоль, выход 69%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 621,3 [М+1]+.[00657] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-benzyloxy-1-naphthyl)thiazol-2-yl] pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]-N-methylcarbamate (0.50 g, 0.70 mmol, 1.00 eq.) in methyl alcohol (10 mL), palladium hydroxide (0.36 g, 2.53 mmol, 3.60 eq.) and hydrogen (0.01 g, 0.70 mmol, 1.00 eq.) were added in one portion under nitrogen. The mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The compound tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-hydroxy-1-naphthyl)thiazol-2-yl was obtained ]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]-N-methylcarbamate (0.3 g, 0.48 mmol, 69% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 621.3 [M+1] + .
[00658] Пример синтеза трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил) амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[00658] Example of the synthesis of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-( methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[00659] Стадия 1: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-бромэтокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[00659] Step 1: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy )ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[00660] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-(4-гидрокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-N-метилкарбамата (0,30 г, 0,48 ммоль, 1,00 экв.) и 1,2-бис(2-бромэтокси)этана (0,27 г, 0,97 ммоль, 2,00 экв.) в ацетонитриле (12 мл) добавляли карбонат калия (0,23 г, 1,69 ммоль, 3,50 экв.) в атмосфере азота. Смесь нагревали до температуры 80°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь промывали водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл), затем органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир / этилацетат в соотношении 1/1) с получением соединения трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-N-метилкарбамат (0,15 г, 0,18 ммоль, выход 38%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 817,3 [М+1]+.[00660] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-hydroxy-1-naphthyl)thiazol- 2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]-N-methylcarbamate (0.30 g, 0.48 mmol, 1.00 eq.) and 1, 2-bis(2-bromoethoxy)ethane (0.27 g, 0.97 mmol, 2.00 eq.) in acetonitrile (12 ml) was added potassium carbonate (0.23 g, 1.69 mmol, 3.50 eq. .) in a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to a temperature of 80°C and stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml), then the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 1/1) to give tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[ 4-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]amino]-1-methyl- 2-oxoethyl]-N-methylcarbamate (0.15 g, 0.18 mmol, 38% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 817.3 [M+1] + .
[00661] Стадия 2: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил) амино)-1-оксопропан-2-и л)(метил)карбамата[00661] Step 2: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2 -(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-l)(methyl)carbamate
[00662] Смесь трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-N-метил-карбамата (0,14 г, 0,17 ммоль, 1,00 экв.) и метиламина/этилового спирта (10 мл) нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Получали соединение трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-N-метилкарбамат (0,13 г) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 766,4 [М+1]+.[00662] Mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy] ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]-N-methyl-carbamate (0.14 g , 0.17 mmol, 1.00 eq.) and methylamine/ethyl alcohol (10 ml) were heated to 60°C and stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The compound tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(methylamino) was obtained )ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]-N-methylcarbamate (0.13 g) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 766.4 [M+1] + .
[00663] Пример синтеза трет-бутил (2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00663] Example of the synthesis of tert-butyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00664] Стадия 1: Получение трет-бутил (2-(2-(2-(1,3-диоксиизоиндолин-2-ил)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00664] Step 1: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-(1,3-dioxyisoindolin-2-yl)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00665] К раствору 2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (400 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)калий (213 мг, 1,15 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир / этилацетат в соотношении 3/1) с получением трет-бутил-N-[2-[2-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (300 мг, 0,76 ммоль, выход 79%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 415,1 [М+23]+.[00665] To a solution of 2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (400 mg, 0.96 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide ( 10 ml) (1,3-dioxoisoindolin-2-yl)potassium (213 mg, 1.15 mmol, 1.2 eq.) was added. The mixture was stirred at 50°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (20 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (petroleum ether/ethyl acetate 3/1) to give tert-butyl-N-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)ethoxy]ethoxy]ethyl] -N-methylcarbamate (300 mg, 0.76 mmol, 79% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 415.1 [M+23] + .
[00666] Стадия 2: Получение трет-бутил (2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00666] Step 2: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00667] К раствору трет-бутил-N-[2-[2-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (300 мг, 0,76 ммоль, 1 экв.) в этаноле (5 мл) добавляли гидразингидрат (382 мг, 7,64 ммоль, 0,4 мл, 10 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан/метанол в соотношении 5/2) с получением трет-бутил-1-N-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-N-метилкарбамата (120 мг, 0,46%) ммоль, выход 59%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3,66-3,56 (m, 6Н), 3,55-3,49 (m, 2Н), 3,40 (br s, 2Н), 2,99-2,79 (m, 5Н), 1,74 (br s, 3Н), 1,46 (s, 9Н).[00667] To a solution of tert-butyl-N-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (300 mg, 0.76 mmol, 1 equiv.) in ethanol (5 ml) was added hydrazine hydrate (382 mg, 7.64 mmol, 0.4 ml, 10 equiv.). The mixture was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (20 ml) and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane/methanol 5/2) to give tert-butyl-1-N-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (120 mg, 0. 46%) mmol, yield 59%) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.66-3.56 (m, 6H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2, 99-2.79 (m, 5H), 1.74 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H).
[00668] Пример синтеза (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(2-метокси-4-((2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[00668] Synthesis example of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-N-(2-methoxy- 4-((2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)phenyl)-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[00669] Стадия 1: Получение (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)акрилонитрила.[00669] Step 1: Preparation of (Z)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)acrylonitrile.
[00670] К смеси 3-хлор-2-фторбензальдегида (13,7 г, 86,68 ммоль, 1,05 экв.) м 2-(4-хлор-2-фторфенил)ацетонитрила (14 г, 82,56 ммоль, 1 экв.) в метаноле (200 мл) по каплям добавляли раствор метоксида натрия (13,4 г, 247,67 ммоль, 3 экв.) в метаноле (40 мл), при 0°С в атмосфере азота. Во время добавления продукт начинает выпадать в осадок. Суспензию перемешивали при температуре 45°С в течение 5 часов. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (200 мл) и метанолом (50 мл), а затем сушили в вакууме, с получением (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор)-2-фторфенил)проп-2-еннитрила (24 г, 77,39 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,10 (m, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,64-7,49 (m, 2Н), 7,33-7,20 (m, 3Н).[00670] To a mixture of 3-chloro-2-fluorobenzaldehyde (13.7 g, 86.68 mmol, 1.05 eq.) m 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)acetonitrile (14 g, 82.56 mmol , 1 equiv.) in methanol (200 ml), a solution of sodium methoxide (13.4 g, 247.67 mmol, 3 equiv.) in methanol (40 ml) was added dropwise at 0°C under a nitrogen atmosphere. During addition, the product begins to precipitate. The suspension was stirred at 45°C for 5 hours. The solid was filtered and washed with water (200 ml) and methanol (50 ml) and then dried in vacuo to give (Z)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2-(4-chloro)-2 -fluorophenyl)prop-2-enenitrile (24 g, 77.39 mmol, 93% yield) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20-8.10 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.33 -7.20 (m, 3H).
[00671] Стадия 2: Получение этил-4-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетамидо)-3-метоксибензоата[00671] Step 2: Preparation of ethyl 4-(2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)acetamido)-3-methoxybenzoate
[00672] К смеси 2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (5,9 г, 28,17 ммоль, 1,1 экв.) и этил 4-амино-3-метоксибензоата (5 г, 25,61 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилурония гексафторфосфат (11,7 г, 30,74 ммоль, 1,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (6,6 г, 51,23 ммоль, 8,9 мл, 2 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Смесь нагревали до температуры 20°С и перемешивали в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 10/1, 3/1 до 1/1) с получением этил 4-[[2-(бензилоксикарбониламино)ацетил]амино]-3-метоксибензоата (9 г, 23,29 ммоль, выход 91%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 5,61 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3Н).[00672] To a mixture of 2-(benzyloxycarbonylamino)acetic acid (5.9 g, 28.17 mmol, 1.1 eq.) and ethyl 4-amino-3-methoxybenzoate (5 g, 25.61 mmol, 1 eq. ) in tetrahydrofuran (50 ml) was added 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (11.7 g, 30.74 mmol, 1.2 eq.) and N, N-Diisopropylethylamine (6.6 g, 51.23 mmol, 8.9 mL, 2 eq.) at 0°C under nitrogen. The mixture was heated to a temperature of 20°C and stirred for 12 hours. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (200 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate 10/1, 3/1 to 1/1) to give ethyl 4-[[2-(benzyloxycarbonylamino)acetyl]amino]-3-methoxybenzoate (9 g, 23.29 mmol, yield 91%) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.41 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 ( s, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 5.61 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[00673] Стадия 3: Получение этил-4-(2-аминоацетамидо)-3-метоксибензоата[00673] Step 3: Preparation of ethyl 4-(2-aminoacetamido)-3-methoxybenzoate
[00674] К раствору этил 4-[[2-(бензилоксикарбониламино)ацетил]амино]-3-метоксибензоата (8,8 г, 22,77 ммоль, 1 экв.) в этаноле (100 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (1 г, чистота 10%) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт на кв. дюйм) при 50°С в течение 24 часов. Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт на кв. дюйм) при 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 10/1, 3/1 до 1/1) с получением этил 4-[(2-аминоацетил) амино]-3-метоксибензоата (3,2 г, 12,69 ммоль, выход 56%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10,00 (br s, 1Н), 8,53 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=1,6 Гц, 1H), 4,38 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3Н).[00674] To a solution of ethyl 4-[[2-(benzyloxycarbonylamino)acetyl]amino]-3-methoxybenzoate (8.8 g, 22.77 mmol, 1 eq.) in ethanol (100 ml) was added a palladium-activated carbon catalyst (1 g, purity 10%) under nitrogen atmosphere. The suspension was degassed in vacuum and purged with hydrogen several times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (15 psi) at 50°C for 24 hours. The mixture was then stirred under a hydrogen atmosphere (50 psi) at 50° C. for 5 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1, 3/1 to 1/1) to give ethyl 4-[(2-aminoacetyl) amino]-3-methoxybenzoate (3.2 g, 12.69 mmol, 56% yield) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.00 (br s, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3 .53 (s, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[00675] Стадия 4: Получение этил (Е)-4-(2-((3,3-диметилбутилиден)амино)ацетамидо)-3-метоксибензоата[00675] Step 4: Preparation of ethyl (E)-4-(2-((3,3-dimethylbutylidene)amino)acetamido)-3-methoxybenzoate
[00676] К смеси этил 4-[(2-аминоацетил)амино]-3-метоксибензоата (3,2 г, 12,69 ммоль, 1 экв.) и 3,3-диметилбутаналя (1,3 г, 12,94 ммоль, 1,6 мл, 1,02 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли сульфат магния (3,0 г, 25,37 ммоль, 2 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали в течение 20 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением этил 4-[[2-[(Е)-3,3-диметилбутилиденамино]ацетил]амино]-3-метоксибензоата (4,24 г, 12,68 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9,45 (br s, 1Н), 8,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,58 -7,53 (m, 1H), 4,39-4,34 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,30-2,27 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 3H), 1,04 (s, 9H).[00676] To a mixture of ethyl 4-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methoxybenzoate (3.2 g, 12.69 mmol, 1 eq.) and 3,3-dimethylbutanal (1.3 g, 12.94 mmol, 1.6 mL, 1.02 eq.) in dichloromethane (50 mL) was added magnesium sulfate (3.0 g, 25.37 mmol, 2 eq.) at 20°C. The mixture was stirred for 20 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give ethyl 4-[[2-[(E)-3,3-dimethylbutylideneamino]acetyl]amino]-3-methoxybenzoate (4.24 g, 12.68 mmol, 100% yield ) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.45 (br s, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H) , 7.72-7.68 (m, 1H), 7.58 -7.53 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
[00677] Стадия 5: Получение этил-4-((2R,3S,4R,5R)-3-(3-xnop-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата[00677] Step 5: Preparation of ethyl 4-((2R,3S,4R,5R)-3-(3-xnop-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano- 5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamido)-3-methoxybenzoate
[00678] К раствору [1-(2-дифенилфосфанил-1-нафтил)-2-нафтил]дифенилфосфана (530 мг, 0,85 ммоль, 0,12 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) добавляли ацетокси-медь (95 мг, 0,78 ммоль, 0,11 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 30 минут. Этил 4-[[2-[(Е)-3,3-диметилбутилиденамино]ацетил]амино]-3-метоксибензоат (2,6 г, 7,80 ммоль, 1,1 экв.) и (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)проп-2-еннитрил (2,2 г, 7,09 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (100 мл) добавляли при 20°С в атмосфере азота. Затем добавляли триэтиламин (717 мг, 7,09 ммоль, 1,0 мл, 1 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 36 часов. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир /этилацетат в соотношении от 10/1 до 5/1) с получением этил 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метоксибензоата (3 г, 4,65 ммоль, выход 65%) в виде желтого твердого вещества.[00678] Copper acetoxy was added to a solution of [1-(2-diphenylphosphanyl-1-naphthyl)-2-naphthyl]diphenylphosphane (530 mg, 0.85 mmol, 0.12 eq.) in 2-methyltetrahydrofuran (10 ml) (95 mg, 0.78 mmol, 0.11 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 30 minutes. Ethyl 4-[[2-[(E)-3,3-dimethylbutylideneamino]acetyl]amino]-3-methoxybenzoate (2.6 g, 7.80 mmol, 1.1 eq.) and (Z)-3- (3-chloro-2-fluorophenyl)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)prop-2-enenitrile (2.2 g, 7.09 mmol, 1 eq.) in 2-methyltetrahydrofuran (100 ml) was added at 20°C in a nitrogen atmosphere. Triethylamine (717 mg, 7.09 mmol, 1.0 mL, 1 eq.) was then added. The mixture was stirred at 20°C for 36 hours. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (100 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 5/1) to give ethyl 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-chloro-2-fluoro- phenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoate (3 g, 4.65 mmol, yield 65%) as a yellow solid.
[00679] Стадия 6: Получение 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5 -неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты[00679] Step 6: Preparation of 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5 - neopentylpyrrolidine-2-carboxamido)-3-methoxybenzoic acid
[00680] К смеси этил 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метоксибензоата (3,0 г, 4,65 ммоль, 1 экв.) в воде (5 мл), тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли гидроксид натрия (937 мг, 23,44 ммоль, 5,04 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Затем смесь нагревали до температуры 50°С и перемешивали в течение еще 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1N соляной кислотой до уровня рН=5. Во время добавления продукт начинает выпадать в осадок. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением неочищенного продукта. Твердое вещество растирали с ацетонитрилом (100 мл) с получением 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метоксибензойной кислоты (1,2 г, 1,91 ммоль, выход 41%, 98% ее, 95% de, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 3H), 7,28-7,19 (m, 2H), 4,79-4,76 (m, 1H), 4,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,16-4,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,36 (br d, J=14,0 Гц, 1H), 1,04 (s, 9H).[00680] To a mixture of ethyl 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5- (2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoate (3.0 g, 4.65 mmol, 1 eq.) in water (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) sodium hydroxide (937 mg, 23.44 mmol, 5.04 eq.) was added at 20°C. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was then heated to a temperature of 50°C and stirred for another 12 hours. The mixture was diluted with water (20 ml) and acidified with 1N hydrochloric acid to pH=5. During addition, the product begins to precipitate. The solid was filtered and dried in vacuo to obtain the crude product. The solid was triturated with acetonitrile (100 ml) to give 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl) -4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid (1.2 g, 1.91 mmol, 41% yield, 98% ee, 95% de, purity 98%) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 ( m, 2H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.36 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
[00681] Стадия 7: Получение трет-бутил (2-(2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2- фтор фенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензамидо)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00681] Step 7: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4- chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamido)-3-methoxybenzamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00682] К смеси 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метоксибензойной кислоты (200 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) и трет-бутил N-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-N-метилкарбамата (85 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (65 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), гидрохлориде N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (93 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламине (125 мг, 0,97 ммоль, 0,17 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь гасили водой (25 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (35 мл × 2) и солевым раствором (35 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ТГС (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением трет-бутил N-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метоксибензоил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (230 мг, 0,26 ммоль, выход 82%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 860,4 [М+1]+.[00682] To a mixture of 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-( 2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid (200 mg, 0.32 mmol, 1 eq.) and tert-butyl N-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy ]ethyl]-N-methylcarbamate (85 mg, 0.32 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (65 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.), N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (93 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (125 mg, 0.97 mmol, 0.17 ml, 3 eq. ). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was quenched with water (25 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (25 ml x 3). The combined organic layer was washed with water (35 ml×2) and brine (35 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TGS (dichloromethane:methanol = 10:1) to give tert-butyl N-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3 -chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoyl]amino]ethoxy] ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (230 mg, 0.26 mmol, 82% yield) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 860.4 [M+1] + .
[00683] Стадия 8: Получение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(2-метокси-4-((2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[00683] Step 8: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-N-(2- methoxy-4-((2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)phenyl)-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[00684] К смеси трет-бутил N-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-xnop-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метоксибензоил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (230 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,00 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Получали (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-N-[2-метокси-4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этилкарбамоил]фенил]пирролидин-2-карбоксамид (230 мг, трилфторацетат) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 760,3 [М+1]+.[00684] To a mixture of tert-butyl N-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-xnop-2-fluorophenyl)-4-( 4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (230 mg , 0.26 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (8 ml) was added trifluoroacetic acid (2.00 ml). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the product. (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)-N was obtained -[2-methoxy-4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide (230 mg, trilfluoroacetate) as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 760.3 [M+1] + .
[00685] Пример синтеза (2S,4R)-4-гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[00685] Example of the synthesis of (2S,4R)-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol- 5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00686] Стадия 1: Получение 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты[00686] Step 1: Preparation of 2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetic acid
[00687] К раствору 3,5-диметилизоксазола (15 г, 154,46 ммоль, 15 мл, 1 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляли n-бутиллитий (2,5 М, 77 мл, 1,25 экв.) при минус 78°С в атмосфере азота, смесь перемешивали при минус 55°С в течение 30 минут, а затем смесь барботировали диоксидом углерода в течение 30 минут, смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Водную фазу доводили водным раствором соляной кислоты (2 М) до уровня рН=2, смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл, три раза), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (10 г, 70,86 ммоль, выход 46%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,74 (br s, 1Н), 6,24 (s, 1Н), 3,83 (s, 2Н), 2,20 (s, 3Н).[00687] To a solution of 3,5-dimethylisoxazole (15 g, 154.46 mmol, 15 mL, 1 eq.) in tetrahydrofuran (150 mL), n-butyllithium (2.5 M, 77 mL, 1.25 eq.) at minus 78°C under nitrogen atmosphere, the mixture was stirred at minus 55°C for 30 minutes, and then the mixture was bubbled with carbon dioxide for 30 minutes, the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The aqueous phase was adjusted to pH=2 with aqueous hydrochloric acid (2 M), the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml, three times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give 2-(3-methylisoxazole-5 -yl)acetic acid (10 g, 70.86 mmol, 46% yield) as a brown solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) .
[00688] Стадия 2: Получение метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил) ацетата[00688] Step 2: Preparation of methyl 2-(3-methylisoxazol-5-yl) acetate
[00689] К раствору 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (10 г, 70,86 ммоль, 1 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли тионилхлорид (12,65 г, 106,29 ммоль, 7,71 мл, 1,5 экв.) при 0°С, и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали, получая неочищенный продукт. Указанный неочищенный продукт разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (200 мл), а затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), а затем солевым раствором (50 мл), органическую фазу сушили безводным (соединением), фильтровали, и фильтрат конденсировали с получением метил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетата (10 г, 64,45 ммоль, выход 91%) в виде коричневого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 6,11 (s, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н).[00689] Thionyl chloride (12.65 g, 106.29 mmol, 7.71 ml, 1.5 eq.) at 0°C, and the mixture was stirred at 50°C for 4 hours. The mixture was concentrated to give the crude product. The said crude product was diluted with ethyl acetate (200 ml) and washed with water (200 ml) and then with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and then with brine (50 ml), the organic phase was dried with anhydrous (compound), filtered, and the filtrate condensed to give methyl 2-(3-methylisoxazol-5-yl) acetate (10 g, 64.45 mmol, 91% yield) as a brown oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
[00690] Стадия 3: Получение метил-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноата[00690] Step 3: Preparation of methyl 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoate
[00691] К раствору метил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетата (10 г, 64,45 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли гидрид натрия (3,87 г, 96,68 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.) при 0°С, а затем добавляли 2-иодпропан (13,15 г, 77,34 ммоль, 7,74 мл, 1,2 экв.) при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Добавляли дополнительный 2-иодпропан (2,55 г, 15,00 ммоль, 1,5 мл), и смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. Смесь гасили водным раствором соляной кислоты (1 М, 300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл, три раза), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением метил-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноата (13 г) в виде коричневого масла.[00691] To a solution of methyl 2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetate (10 g, 64.45 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (100 ml) was added sodium hydride (3.87 g, 96.68 mmol , 60% purity, 1.5 eq.) at 0°C, and then 2-iodopropane (13.15 g, 77.34 mmol, 7.74 mL, 1.2 eq.) was added at 0°C, mixture stirred at 25°C for 2 hours. Additional 2-iodopropane (2.55 g, 15.00 mmol, 1.5 ml) was added and the mixture was stirred at 25°C for 10 hours. The mixture was quenched with aqueous hydrochloric acid (1 M, 300 ml) and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml, three times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give methyl-3-methyl-2-(3-methylisoxazole -5-yl)butanoate (13 g) as a brown oil.
[00692] Стадия 4: Получение 3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил) бутановой кислоты[00692] Step 4: Preparation of 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl) butanoic acid
[00693] К раствору метил-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноата (12,7 г, 64,39 ммоль, 1 экв.) в метаноле (90 мл) и воде (60 мл) добавляли гидроксид натрия. (12,88 г, 321,96 ммоль, 5 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали для удаления метанола, а затем остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл), водную фазу доводили водным раствором соляной кислоты (2 М) до уровня рН=3 и затем смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл, три раза). Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Указанный неочищенный продукт очищали посредством препаративной флэш-HPLC, фракцию ацетонитрила удаляли, и остаток экстрагировали дихлорметаном (300 мл × 5). Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением продукта 3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты (7,5 г, 40,94 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,26 (s, 1Н), 3,58 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 2,33-2,23 (m, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 0,95 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н).[00693] To a solution of methyl 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoate (12.7 g, 64.39 mmol, 1 eq.) in methanol (90 ml) and water (60 ml) sodium hydroxide was added. (12.88 g, 321.96 mmol, 5 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was concentrated to remove methanol and then the residue was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml), the aqueous phase was adjusted to pH=3 with aqueous hydrochloric acid (2 M) and then the mixture was extracted with dichloromethane (200 ml, three times ). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product as a brown oil. This crude product was purified by preparative flash HPLC, the acetonitrile fraction was removed and the residue was extracted with dichloromethane (300 ml x 5). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the product 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid (7.5 g, 40.94 mmol, 63% yield) as a white solid substances. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.26 (s, 1H), 3.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H ), 2.21 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[00694] Стадия 5: Получение 2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрила[00694] Step 5: Preparation of 2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzonitrile
[00695] К раствору 4-бром-2-гидроксибензонитрила (15 г, 75,75 ммоль, 1 экв.) и 4-метилтиазола (20,28 г, 204,53 ммоль, 19 мл, 2,7 экв.) в N-метилпирролидоне (150 мл) добавляли ацетат калия (22,30 г, 227,25 ммоль, 3 экв.) и ацетат палладия (1,70 г, 7,58 ммоль, 0,1 экв.), смесь перемешивали при 110°С в атмосфере азота в течение 6 часов. Смесь гасили водой (500 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл, дважды), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем к смеси добавляли метил-трет-бутиловый эфир (500 мл), и органическую фазу промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл, дважды). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 3/1 до 1/1). Получали соединение 2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрил (11 г, 50,87 ммоль, выход 67%) в виде желтого твердого вещества.[00695] To a solution of 4-bromo-2-hydroxybenzonitrile (15 g, 75.75 mmol, 1 eq.) and 4-methylthiazole (20.28 g, 204.53 mmol, 19 mL, 2.7 eq.) in N-methylpyrrolidone (150 ml), potassium acetate (22.30 g, 227.25 mmol, 3 eq.) and palladium acetate (1.70 g, 7.58 mmol, 0.1 eq.) were added and the mixture was stirred at 110 °C in a nitrogen atmosphere for 6 hours. The mixture was quenched with water (500 ml), the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (300 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (200 ml, twice), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, then methyl tert-butyl ether (500 ml) was added to the mixture, and the organic phase was washed with water (100 ml) and saline. solution (100 ml, twice). The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 3/1 to 1/1). The compound 2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzonitrile (11 g, 50.87 mmol, 67% yield) was obtained as a yellow solid.
[00696] Стадия 6: Получение 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенола[00696] Step 6: Preparation of 2-(aminomethyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenol
[00697] К раствору 2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрила (11 г, 50,87 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли алюмогидрид лития (7,72 г, 203,46 ммоль, 4 экв.) при 0°С, смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Смесь гасили водой (8 мл) при 0°С, а затем добавляли 15% водный раствор гидроксида натрия (8 мл), а затем воду (8 мл), безводный сульфат натрия (30 г). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут, фильтровали и к твердому веществу добавляли дихлорметан/метанол (4/1, 50 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, фильтровали и объединенный фильтрат концентрировали с получением 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенола (7 г, 31,78 ммоль, выход 62%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (s, 1Н), 6,90 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 6,25 (dd, J=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 3,59 (s, 2Н), 2,41 (s, 3Н).[00697] Lithium aluminum hydride (7.72 g, 203 .46 mmol, 4 eq.) at 0°C, the mixture was stirred at 50°C for 3 hours. The mixture was quenched with water (8 ml) at 0°C, and then 15% aqueous sodium hydroxide (8 ml) was added, followed by water (8 ml), anhydrous sodium sulfate (30 g). The mixture was stirred at 25°C for 30 minutes, filtered and dichloromethane/methanol (4/1, 50 ml) was added to the solid. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour, filtered and the combined filtrate was concentrated to give 2-(aminomethyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenol (7 g, 31.78 mmol, 62% yield) in as a brown solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
[00698] Стадия 7: Получение трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-((2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата[00698] Step 7: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-((2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
[00699] К раствору 2-(аминометил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенола (7 г, 31,78 ммоль, 1 экв.) и (28,411)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (7,35 г, 31,78 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (70 мл), добавляли диизопропилэтиламин (12,32 г, 95,33 ммоль, 16,60 мл, 3 экв.), а затем HATU (13,29 г, 34,95 ммоль, 1,1 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Дополнительно добавляли (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (7,35 г, 31,78 ммоль, 1 экв.) и HATU (12,08 г, 31,78 ммоль, 1 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл, дважды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Указанный неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране/воде (2/1, 150 мл) и добавляли гидроксид лития (3 г), смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (300 мл) и доводили водным раствором соляной кислоты (0,5 М) до уровня рН=7, смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл, дважды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Указанный неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (2-10% метональ в дихлорметане) с получением трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (6,9 г, 15,92 ммоль, выход 50%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 434,1 [М+1]+.[00699] To a solution of 2-(aminomethyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenol (7 g, 31.78 mmol, 1 eq.) and (28,411)-1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine -2-carboxylic acid (7.35 g, 31.78 mmol, 1 eq.) in dimethylformamide (70 ml), diisopropylethylamine (12.32 g, 95.33 mmol, 16.60 ml, 3 eq.) was added. and then HATU (13.29 g, 34.95 mmol, 1.1 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Additionally, (2S,4R)-1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (7.35 g, 31.78 mmol, 1 eq.) and HATU (12.08 g, 31.78 mmol, 1 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 5 hours. The mixture was diluted with water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml, twice), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product as a brown oil. This crude product was dissolved in tetrahydrofuran/water (2/1, 150 ml) and lithium hydroxide (3 g) was added and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was diluted with water (300 ml) and adjusted to pH=7 with aqueous hydrochloric acid (0.5 M), the mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml, twice), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. This crude product was purified by silica gel chromatography (2-10% metonal in dichloromethane) to give tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-[[2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl )phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (6.9 g, 15.92 mmol, 50% yield) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 434.1 [M+1] + .
[00700] Стадия 8: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида[00700] Step 8: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00701] К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (6,9 г, 15,92 ммоль, 1 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли гидрохлорид/диоксан (4 М, 30 мл, 7,54 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 20 минут. Смесь концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета, этот неочищенный продукт растирали с этилацетатом и петролейным эфиром (1:1, 20 мл), смесь фильтровали и твердое вещество сушили на роторном испарителе с получением продукта (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (4,83 г, 13,06 ммоль, выход 82%, соляная кислота) в виде желтого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,03 (br s, 1Н), 9,11- 8,95 (m, 2Н), 8,66 (br s, 1Н), 7,20 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 6,90 (dd, J=1,7, 7,8 Гц, 1Н), 4,44 (br s, 1Н), 4,40-4,26 (m, 3Н), 3,41-3,27 (m, 1Н), 3,13-3,02 (m, 1Н), 2,46 (s, 3Н), 2,33 (br dd, J=7,5, 12,7 Гц, 1Н), 1,96- 1,85 (m, 1Н), 1,33-1,24 (m, 1Н).[00701] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-[[2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (6.9 g, 15.92 mmol, 1 eq.) in methanol (30 ml) hydrochloride/dioxane (4 M, 30 ml, 7.54 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 20 minutes. The mixture was concentrated to give the product as a yellow solid, this crude product was triturated with ethyl acetate and petroleum ether (1:1, 20 ml), the mixture was filtered and the solid was dried on a rotary evaporator to give the product (2S,4R)-4- hydroxy-N-[[2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (4.83 g, 13.06 mmol, 82% yield, hydrochloric acid) as yellow solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (br s, 1H), 9.11- 8.95 (m, 2H), 8.66 (br s, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 4 .44 (br s, 1H), 4.40-4.26 (m, 3H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2, 46 (s, 3H), 2.33 (br dd, J=7.5, 12.7 Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.33-1.24 (m , 1H).
[00702] Стадия 9: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[00702] Step 9: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-1-(3-methyl-2-(3- methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00703] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (4,83 г, 13,06 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в диметилформамиде (60 мл) добавляли диизопропилэтиламин (5,06 г, 39,18 ммоль, 6,82 мл, 3 экв.), а затем 3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановую кислоту (2,39 г, 13,06 ммоль, 1 экв.) и HATU (5,46 г, 14,36 ммоль, 1,1 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл, дважды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Указанный неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC, фракцию ацетонитрила удаляли, и остаток экстрагировали дихлорметаном (300 мл × 5), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением продукта (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (4,0 г, 8,02 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) 3 8,85 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 1Н), 6,98-6,86 (m, 2H), 6,31-6,06 (m, 1Н), 4,65-4,28 (m, 4H), 3,94-3,48 (m, 3H), 2,52-2,45 (m, 3H), 2,42-2,31 (m, 1Н), 2,26-2,15 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 1Н), 1,08-1,01 (m, 3H), 0,92-0,81 (m, 3H).[00703] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (4.83 g, 13 .06 mmol, 1 eq., hydrochloride) in dimethylformamide (60 ml), diisopropylethylamine (5.06 g, 39.18 mmol, 6.82 ml, 3 eq.) was added, followed by 3-methyl-2-(3- methylisoxazol-5-yl)butanoic acid (2.39 g, 13.06 mmol, 1 eq.) and HATU (5.46 g, 14.36 mmol, 1.1 eq.), the mixture was stirred at 25°C in within 2 hours. The mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml, twice), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product. This crude product was purified by preparative HPLC, the acetonitrile fraction was removed and the residue was extracted with dichloromethane (300 ml x 5), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the product (2S,4R)-4-hydroxy-N-[ [2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carboxamide (4.0 g, 8.02 mmol, 61% yield) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) 3 8.85 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6, 31-6.06 (m, 1H), 4.65-4.28 (m, 4H), 3.94-3.48 (m, 3H), 2.52-2.45 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 3H ), 0.92-0.81 (m, 3H).
[00704] Пример синтеза 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этокси)этил 4-метилбензолсульфоната[00704] Example of the synthesis of 2-(2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate
[00705] Стадия 1: Получение 2-(2-гидроксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната[00705] Step 1: Preparation of 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[00706] К раствору 2-(2-гидроксиэтокси)этанола (55,66 г, 524,53 ммоль, 49,70 мл, 2 экв.) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли гидрид натрия (6,29 г, 157,27 ммоль, чистота 60%, 0,6 экв) при 0°С и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли п-толуолсульфонилхлорид (50 г, 262,26 ммоль, 1 экв.), нагревали до 25°С и перемешивали в течение 6 часов. Смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (200 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 10/1 до 1/1) с получением 2-(2-гидроксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната (35 г, 134,46 ммоль, выход 51%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 261,0 [М+1]+; 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,76-7,72 (m, 2Н), 7,28 (d, J=8,0, 2Н), 4,15-4,02 (m, 2Н), 3,66-3,55 (m, 4Н), 3,49-3,44 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н).[00706] Sodium hydride (6.29 g, 157, 27 mmol, 60% purity, 0.6 equiv) at 0°C and stirred for 0.5 hour under nitrogen atmosphere. Then p-toluenesulfonyl chloride (50 g, 262.26 mmol, 1 eq.) was added to the mixture, heated to 25° C. and stirred for 6 hours. The mixture was poured into saturated ammonium chloride solution (200 ml) and stirred for 15 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 ml x 2). The combined organic phase was washed with brine (200 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 1/1) to give 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (35 g, 134.46 mmol, 51% yield) in in the form of yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 261.0 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76-7.72 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.0, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
[00707] Стадия 2: Получение 2-(2-(метиламино)этокси)этан-1-ола[00707] Step 2: Preparation of 2-(2-(methylamino)ethoxy)ethan-1-ol
[00708] Смесь 2-(2-гидроксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната (3 г, 11,52 ммоль, 1 экв.) в метанамине (11,93 г, 115,25 ммоль, 10 экв.) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем смесь перемешивали при 85°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение 2-[2-(метиламино)этокси]этанол (1,37 г, 11,50 ммоль, выход 99%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3,72- 3,47 (m, 8Н), 2,67- 2,63 (m, 3Н).[00708] A mixture of 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (3 g, 11.52 mmol, 1 eq.) in methamine (11.93 g, 115.25 mmol, 10 eq.) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 85°C for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound 2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanol (1.37 g, 11.50 mmol, 99% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.72-3.47 (m, 8H), 2.67-2.63 (m, 3H).
[00709] Стадия 3: Получение трет-бутил (2-(2-гидроксиэтокси)этил)(метил)карбамата[00709] Step 3: Preparation of tert-butyl (2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00710] Смесь 2-[2-(метиламино)этокси]этанола (1,37 г, 11,50 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,01 г, 13,80 ммоль, 3,17 мл, 1,2 экв.) в дихлорметане (20 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 50/1 до 5/1). Получали соединение трет-бутил N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-N-метилкарбамат (1,7 г, 7,75 ммоль, выход 67%)в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3,77- 3,68 (m, 2Н), 3,66-3,55 (m, 4Н), 3,42 (br s, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 1,48-1,25 (m, 9Н).[00710] A mixture of 2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanol (1.37 g, 11.50 mmol, 1 eq.) and di-tert-butyl dicarbonate (3.01 g, 13.80 mmol, 3.17 ml, 1.2 eq.) in dichloromethane (20 ml) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding 200 ml of water and extracted with ethyl acetate (300 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 50/1 to 5/1). The compound tert-butyl N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-N-methylcarbamate (1.7 g, 7.75 mmol, 67% yield) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.77-3.68 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.42 (br s, 2H), 2, 92 (s, 3H), 1.48-1.25 (m, 9H).
[00711] Стадия 4: Получение 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этокси)этил 4-метилбензолсульфоната[00711] Step 4: Preparation of 2-(2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate
[00712] Смесь трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]-N-метилкарбамата (1,1 г, 5,02 ммоль, 1 экв.), п-толуолсульфонилхлорида (1,91 г, 10,03 ммоль, 2 экв) и триэтиламина (1,52 г, 15,05 ммоль, 2,09 мл, 3 экв.) в дихлорметане (20 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 30/1 до 10/1). Получали соединение 2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этил-4-метилбензолсульфонат (1,6 г, 4,28 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,12-4,01 (m, 2Н), 3,60-3,52 (m, 2Н), 3,45 (br s, 2Н), 3,25 (br s, 2Н), 2,78 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 1,37 (s, 9Н).[00712] A mixture of tert-butyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-N-methylcarbamate (1.1 g, 5.02 mmol, 1 eq.), p-toluenesulfonyl chloride (1.91 g, 10 .03 mmol, 2 equiv) and triethylamine (1.52 g, 15.05 mmol, 2.09 ml, 3 equiv) in dichloromethane (20 ml) were degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 12 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding 200 ml of water and extracted with ethyl acetate (300 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 30/1 to 10/1). The compound 2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethyl-4-methylbenzenesulfonate (1.6 g, 4.28 mmol, 85% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.12-4, 01 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2 .38 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
[00713] Пример синтеза трет-бутил (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)карбамата и трет-бутил (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00713] Example of the synthesis of tert-butyl (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl )butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate and tert-butyl (2-(2-(2-(((2S ,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5- yl)phenoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00714] Стадия 1: Получение трет-бутил (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00714] Step 1: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl )pyrrolidin-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00715] Смесь 2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этил4-метилбензолсульфоната (70 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.), (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (93 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) и карбоната калия (51 мг, 0,37 ммоль, 2 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл (3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной TLC (9% метанол в дихлорметане) с получением соединения трет-бутил N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (100 мг, 0,14 ммоль, выход 76%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 722,4 [М+23]+.[00715] Mixture of 2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethyl4-methylbenzenesulfonate (70 mg, 0.18 mmol, 1 eq.), (2S,4R)-4-hydroxy-N-[ [2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carboxamide (93 mg, 0.18 mmol, 1 eq.) and potassium carbonate (51 mg, 0.37 mmol, 2 eq.) in N,N-dimethylformamide (2 ml) were degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 80°C for 4 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml (3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by preparative TLC (9% methanol in dichloromethane) to give the compound tert-butyl N-[ 2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl ]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (100 mg, 0.14 mmol, 76% yield) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z : 722.4 [M+23] + .
[00716] Стадия 2: Получение трет-бутил (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)карбамата и трет-бутил (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00716] Step 2: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazole-5 -yl)butanoyl)pyrrolidin-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate and tert-butyl (2-(2-(2-(( (2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol- 5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00717] Трет-бутил N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (250 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.) очищали посредством препаративной SFC (supercritical fluid chromatography, сверхкритическая флюидная хроматография). Получали соединения трет-бутил (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин)-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)карбамат (90 мг, 0,12 ммоль, выход 33%, чистота 94%) и трет-бутил (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)карбамат (90 мг, 0,12 ммоль, выход 35%, чистота 99%) в виде бесцветных масел.[00717] Tert-butyl N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl] pyrrolidine-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (250 mg, 0.35 mmol, 1 eq.) was purified by preparative SFC ( supercritical fluid chromatography, supercritical fluid chromatography). The compounds tert-butyl (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)) were obtained pyrrolidine)-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate (90 mg, 0.12 mmol, 33% yield, 94% purity) and tert -butyl (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidin-2 -carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate (90 mg, 0.12 mmol, 35% yield, 99% purity) as colorless oils.
[00718] Пример синтеза метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата[00718] Example of synthesis of methyl 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoate
[00719] Стадия 1: Получение метил-3-(бензилокси)изоксазол-5-карбоксилата[00719] Step 1: Preparation of methyl 3-(benzyloxy)isoxazole-5-carboxylate
[00720] К раствору метил-3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилата (7,20 г, 50,31 ммоль, 1,00 экв.) в ацетоне (150 мл) добавляли карбонат калия (13,91 г, 100,62 ммоль, 2,00 экв.). Смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа, затем добавляли (бромметил) бензол (10,33 г, 60,37 ммоль, 1,20 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение еще 3 часов. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 15:1 до 10:1) с получением метил-3-бензилоксиизоксазол-5-карбоксилата (9,50 г, 40,73 ммоль, выход 81%) в виде бесцветного масла. Масло затвердело после выдержки при 15°С в течение 15 часов. LC/MS (ESI) m/z: 256,0 [М+23]+; 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,49-7,41 (m, 5Н), 6,60 (s, 1Н), 5,34 (s, 2Н), 3,97 (s, 3Н).[00720] To a solution of methyl 3-hydroxyisoxazole-5-carboxylate (7.20 g, 50.31 mmol, 1.00 eq) in acetone (150 mL) was added potassium carbonate (13.91 g, 100.62 mmol , 2.00 eq.). The mixture was heated to 80°C for 1 hour, then (bromomethyl)benzene (10.33 g, 60.37 mmol, 1.20 eq.) was added. The resulting mixture was stirred at 80°C for another 3 hours. The solid was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was further purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 15:1 to 10:1) to give methyl 3-benzyloxyisoxazole-5-carboxylate (9.50 g, 40.73 mmol, 81% yield) in the form of a colorless oil. The oil hardened after being kept at 15°C for 15 hours. LC/MS (ESI) m/z: 256.0 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.49-7.41 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.97 (s, 3H ).
[00721] Стадия 2: Получение (3-(бензилокси)изоксазол-5-ил)метанола[00721] Step 2: Preparation of (3-(benzyloxy)isoxazol-5-yl)methanol
[00722] К раствору метил 3-бензилоксиизоксазол-5-карбоксилата (2,33 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (50 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (756 мг, 19,98 ммоль, 2,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 3 часов. Смесь выливали в соляную кислоту (0,2 М, 200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (3-бензилоксиизоксазол-5-ил)метанола (1,85 г, 9,02 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 206,0 [М+1]+.[00722] Sodium borohydride (756 mg, 19.98 mmol, 2 .00 eq.). The resulting mixture was stirred at a temperature of 15°C for 3 hours. The mixture was poured into hydrochloric acid (0.2 M, 200 ml) and then extracted with ethyl acetate (150 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (200 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give (3-benzyloxyisoxazol-5-yl)methanol (1.85 g, 9.02 mmol, 90% yield %) in the form of a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 206.0 [M+1] + .
[00723] Стадия 3: Получение 2-(3-(бензилокси)изоксазол-5-ил)ацетонитрила[00723] Step 3: Preparation of 2-(3-(benzyloxy)isoxazol-5-yl)acetonitrile
[00724] К раствору цианистого бромида (334 мг, 3,15 ммоль, 1,05 экв.) и трифенилфосфина (787 мг, 3,00 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор (3-бензилоксиизоксазол-5-ил)метанола (616 мг, 3,00 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа, затем добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо [1,2-а]азепин (480 мг, 3,15 ммоль, 1,05 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре 0-15°С в течение еще 14 часов. Растворитель концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 5:1 до 4:1) с получением 2-(3-бензилоксиизоксазол-5-ил)ацетонитрила (320 мг, 1,49 ммоль, выход 50%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 215,0 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,41 (m, 5Н), 6,06 (s, 1Н), 5,30 (s, 2Н), 3,82 (s, 2Н).[00724] To a solution of cyanide bromide (334 mg, 3.15 mmol, 1.05 eq.) and triphenylphosphine (787 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (10 ml) was added a solution of (3- benzyloxyisoxazol-5-yl)methanol (616 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (10 ml). The mixture was stirred at 15°C for 1 hour, then 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine (480 mg, 3.15 mmol, 1.05 eq.) at 0°C. The resulting mixture was stirred at a temperature of 0-15°C for another 14 hours. The solvent was concentrated in vacuo. The residue was further purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 5:1 to 4:1) to give 2-(3-benzyloxyisoxazol-5-yl)acetonitrile (320 mg, 1.49 mmol, 50% yield ) in the form of a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 215.0 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48-7.41 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.82 (s, 2H ).
[00725] Стадия 4: Получение 2-(3-(бензилокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаннитрила[00725] Step 4: Preparation of 2-(3-(benzyloxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanenitrile
[00726] К раствору 2-(3-бензилоксиизоксазол-5-ил)ацетонитрила (214 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (138 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение получаса, затем добавляли 2-иодпропан (170 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение еще 2,5 часов. Затем к смеси добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (90 мг, 0,8 ммоль, 0,80 экв.), смесь перемешивали при 15°С в течение еще 12 часов. Смесь выливали в соляную кислоту (0,2 М, 30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 10:1 до 8:1) с получением 2-(3-бензилоксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаннитрила (150 мг, 0,56 ммоль, выход 59%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,41 (m, 5Н), 6,04 (s, 1Н), 5,28 (s, 2H), 3,85 (d, J=5,6 Гц, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н).[00726] Potassium carbonate (138 mg, 1 .00 mmol, 1.00 eq.). The mixture was stirred at 15°C for half an hour, then 2-iodopropane (170 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.) was added. The resulting mixture was stirred at 15°C for another 2.5 hours. Potassium 2-methylpropan-2-olate (90 mg, 0.8 mmol, 0.80 eq.) was then added to the mixture and the mixture was stirred at 15° C. for another 12 hours. The mixture was poured into hydrochloric acid (0.2 M, 30 ml) and then extracted with ethyl acetate (30 ml x 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (10:1 to 8:1 petroleum ether:ethyl acetate) to give 2-(3-benzyloxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanenitrile (150 mg, 0.56 mmol, yield 59%) in the form of a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48-7.41 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.85 (d, J =5.6 Hz, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz , 3H).
[00727] Стадия 5: Получение 2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутановой кислоты[00727] Step 5: Preparation of 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid
[00728] К раствору 2-(3-бензилоксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаннитрила (3,40 г, 13,27 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (30 мл) добавляли соляную кислоту (11,8 М, 120 мл). Смесь нагревали до температуры 100°С и перемешивали при 100°С в течение 15 часов. Смесь охлаждали до 15°С, а затем экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали препаративной HPLC с получением 2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутановой кислоты (230 мг, 1,19 ммоль, выход 9%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 186,1 [М+1]+.[00728] To a solution of 2-(3-benzyloxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanenitrile (3.40 g, 13.27 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (30 ml) was added hydrochloric acid (11.8 M, 120 ml). The mixture was heated to a temperature of 100°C and stirred at 100°C for 15 hours. The mixture was cooled to 15°C and then extracted with ethyl acetate (150 ml x 3). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was further purified by preparative HPLC to give 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid (230 mg, 1.19 mmol, 9% yield) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 186.1 [M+1] + .
[00729] Стадия 6: Получение метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата[00729] Step 6: Preparation of methyl 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoate
[00730] К раствору 2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутановой кислоты (1 г, 5,40 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли тионилхлорид (2,57 г, 21% ммоль, 1,57 мл, 4 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали метил 2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаноат (1 г, 5,02 ммоль, выход 92%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 200,1 [М+1]+.[00730] To a solution of 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid (1 g, 5.40 mmol, 1 eq.) in methanol (10 ml) was added thionyl chloride (2.57 g, 21% mmol, 1.57 ml, 4 eq.) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 70°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (80 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Methyl 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoate (1 g, 5.02 mmol, 92% yield) was obtained as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 200.1 [M+1] + .
[00731] Пример синтеза (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида.[00731] Example of the synthesis of (2S,4R)-4-hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride .
[00732] Стадия 1: Получение 1-(4-бром-2-метоксифенил)этан-1-она[00732] Step 1: Preparation of 1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethan-1-one
[00733] К раствору 1-(4-бром-2-гидроксифенил)этанона (10 г, 46,50 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (9,64 г, 69,75 ммоль, 1,5 экв). Затем к смеси добавляли йодметан (13,20 г, 93,00 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (200 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Получали 1-(4-бром-2-метоксифенил)этанон (10,5 г, 45,84 ммоль, выход 98%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 230,9 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (m, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н).[00733] To a solution of 1-(4-bromo-2-hydroxyphenyl)ethanone (10 g, 46.50 mmol, 1.0 eq.) in dimethylformamide (50 ml) was added potassium carbonate (9.64 g, 69.75 mmol, 1.5 equiv). Iodomethane (13.20 g, 93.00 mmol, 2.0 eq.) was then added to the mixture at 0°C. The mixture was then stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (200 ml), extracted with ethyl acetate (100 ml x 3), washed with brine (50 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. 1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethanone (10.5 g, 45.84 mmol, 98% yield) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 230.9 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
[00734] Стадия 2: Получение (R,E)-N-(1-(4-бром-2-метоксифенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.[00734] Step 2: Preparation of (R,E)-N-(1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide.
[00735] К раствору 1-(4-бром-2-метоксифенил)этанона (10 г, 43,65 ммоль, 1,18 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли тетраэтилтитанат (16,94 г, 74,26 ммоль, 2,0 экв.). Затем к смеси добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (4,5 г, 37,13 ммоль, 1,0 экв.) и продували N2 (3 раза). Затем смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 12 часов. Смесь гасили водой (100 мл), разбавляли водой (200 мл), фильтровали и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл (3), промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 20:1 до 3:1). Получали (NЕ)-N-[1-(4-бром-2-метоксифенил)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид (9 г, 27,09 ммоль, выход 73%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,35 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (dd,.7=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 2,70 (s, 3Н), 1,35-1,28 (m, 9Н).[00735] To a solution of 1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethanone (10 g, 43.65 mmol, 1.18 eq.) in tetrahydrofuran (50 ml) was added tetraethyl titanate (16.94 g, 74.26 mmol , 2.0 eq.). The mixture was then added with 2-methylpropane-2-sulfinamide (4.5 g, 37.13 mmol, 1.0 eq) and purged with N 2 (3 times). The mixture was then stirred at 70°C for 12 hours. The mixture was quenched with water (100 ml), diluted with water (200 ml), filtered and then extracted with ethyl acetate (200 ml (3), washed with brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica (petroleum ether: ethyl acetate in the ratio from 20:1 to 3:1) to obtain (NE)-N-[1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide (9 g, 27.09 mmol, 73% yield) as a yellow oil 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 ( dd,.7=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.35-1, 28 (m, 9H).
[00736] Стадия 3: Получение (R)-N-((S)-1-(4-бром-2-метоксифенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида[00736] Step 3: Preparation of (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
[00737] К раствору (NЕ)-N-[1-(4-бром-2-метоксифенил)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (9 г, 27,09 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (90 мл) добавляли L-селекрид (1 М, 81,26 мл, 3,0 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Смесь гасили водой (100 мл), разбавляли водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3), промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 20:1 до 1:1). Получали N-[(1S)-1-(4-бром-2-метоксифенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,5 г, 16,45 ммоль, выход 60%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,20-7,16 (m, 1Н), 7,12-7,07 (m, 1Н), 7,02 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 4,90-4,82 (m, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,50 (d, 7=5,2 Гц, 1Н), 1,52 (d, 7=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (s, 9Н).[00737] To a solution of (NE)-N-[1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide (9 g, 27.09 mmol, 1.0 eq.) in tetrahydrofuran (90 ml) L-celecride (1 M, 81.26 ml, 3.0 eq.) was added at 0°C. The mixture was then stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was quenched with water (100 ml), diluted with water (20 ml), extracted with ethyl acetate (300 ml x 3), washed with brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 20:1 to 1:1). N-[(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide (5.5 g, 16.45 mmol, 60% yield) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.20-7.16 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 (d, 7=2.0 Hz , 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 1.52 (d, 7= 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
[00738] Стадия 4: Получение (R)-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборо лан-2-ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида[00738] Step 4: Preparation of (R)-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboro lan-2-yl )phenyl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
[00739] К раствору N-[(1S)-1-(4-бром-2-метоксифенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,7 г, 14,06 ммоль, 1,0 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,36 г, 21,09 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (12 мл) добавляли [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(ii) (1,03 г, 1,41 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат калия (2,76 г, 28,12 ммоль, 2,0 экв.). Затем смесь продували N2 (3 раза). Затем смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), фильтровали, и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 10:1 до 1:1). Получали N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (4,5 г, 11,80 ммоль, выход 84%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (m, 2H), 4,90 (m, J=6,4 Гц, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,73-3,67 (m, 1Н), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,36 (s, 12H), 1,19 (s, 9H).[00739] To a solution of N-[(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide (4.7 g, 14.06 mmol, 1.0 eq.) and 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (5.36 g, 21.09 mmol, 1.5 eq.) in dioxane (12 ml) was added [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(ii) (1.03 g, 1.41 mmol, 0.1 eq. ) and potassium acetate (2.76 g, 28.12 mmol, 2.0 eq.). The mixture was then purged with N 2 (3 times). The mixture was then stirred at 90°C for 5 hours. The mixture was diluted with water (20 ml), filtered and then extracted with ethyl acetate (50 ml x 3), washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 10:1 to 1:1). N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]-2-methylpropane-2 was obtained -sulfinamide (4.5 g, 11.80 mmol, 84% yield) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.90 (m, J=6 .4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (s , 12H), 1.19 (s, 9H).
[00740] Стадия 5: Получение (R)-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида[00740] Step 5: Preparation of (R)-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
[00741] К раствору N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,71 г, 12,36 ммоль, 1,0 экв.) и 5-бром-4-метилтиазола (2,2 г, 12,36 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли бикарбонат натрия (2,08 г, 24,72 ммоль, 2,0 экв.) и [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (ii) (904 мг, 1,24 ммоль, 0,1 экв.). Затем смесь продували N2 (3 раза). Затем смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), фильтровали, экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (дихлорметан : метанол = от 100:1 до 10:1). Получали N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,9 г, 11,06 ммоль, выход 89%) в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (s, 1Н), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,92 (m, J=6,4 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (d,J=5,6 Гц, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,57 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (s, 9H).[00741] To a solution of N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]-2 -methylpropane-2-sulfinamide (4.71 g, 12.36 mmol, 1.0 eq.) and 5-bromo-4-methylthiazole (2.2 g, 12.36 mmol, 1.0 eq.) in dioxane (8 ml) and water (2 ml) were added sodium bicarbonate (2.08 g, 24.72 mmol, 2.0 eq.) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (ii) (904 mg , 1.24 mmol, 0.1 eq.). The mixture was then purged with N 2 (3 times). The mixture was then stirred at 90°C for 5 hours. The mixture was diluted with water (20 ml), filtered, extracted with ethyl acetate (30 ml x 3), washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (dichloromethane:methanol = 100:1 to 10:1). N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide (3.9 g, 11.06 mmol, yield 89%) as a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.92 (m, J=6.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H).
[00742] Стадия 6: Получение (S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этан-1-амина гидрохлорида[00742] Step 6: Preparation of (S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethan-1-amine hydrochloride
[00743] К раствору N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,6 г, 10,21 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли соляную кислоту / диоксан (4 М, 18,46 мл, 7,23 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали. Получали (1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этанамин (3,8 г, HCl) в виде желтого твердого вещества.[00743] To a solution of N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide (3.6 g, 10. 21 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (20 mL), hydrochloric acid/dioxane (4 M, 18.46 mL, 7.23 eq.) was added. The mixture was then stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was then concentrated. (1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethanamine (3.8 g, HCl) was obtained as a yellow solid.
[00744] Стадия 7: Получение трет-бутил (2S,4R.)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата[00744] Step 7: Preparation of tert-butyl (2S,4R.)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl )carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
[00745] К раствору (1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этанамина (800 мг, 2,25 ммоль, 1,0 экв., HCl) в диметилформамиде (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (871 мг, 6,74 ммоль, 1,17 мл, 3,0 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 10 минут. В смесь добавляли (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (519 мг, 2,25 ммоль, 1,0 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (364 мг, 2,70 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при 20°С в течение 10 минут. Затем к смеси добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (517 мг, 2,70 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при 20°С в течение 40 минут. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (дихлорметан : метанол = от 100:1 до 20:1). Получали трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (850 мг, 1,84 ммоль, выход 82%) в виде желтого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 7,00 (dd, J=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 5,34-5,21 (m, 1Н), 4,59-4,26 (m, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,81-3,53 (m, 2Н), 2,54 (s, 3Н), 2,51-2,38 (m, 1Н), 2,22-1,94 (m, 1Н), 1,57-1,18 (m, 13Н).[00745] To a solution of (1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethanamine (800 mg, 2.25 mmol, 1.0 eq., HCl) in dimethylformamide ( 10 mL), diisopropylethylamine (871 mg, 6.74 mmol, 1.17 mL, 3.0 eq.) was added. The mixture was then stirred at 20°C for 10 minutes. (2S,4R)-1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (519 mg, 2.25 mmol, 1.0 eq) and 1-hydroxybenzotriazole (364 mg, 2.70 mmol) were added to the mixture , 1.2 eq.) and stirred at 20°C for 10 minutes. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (517 mg, 2.70 mmol, 1.2 eq.) was then added to the mixture and stirred at 20° C. for 40 minutes. The mixture was diluted with water (30 ml), extracted with ethyl acetate (30 ml x 3), washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (dichloromethane:methanol = 100:1 to 20:1). We obtained tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1- carboxylate (850 mg, 1.84 mmol, 82% yield) as a yellow solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.34-5.21 (m, 1H), 4.59-4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3, 53 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 1H), 1.57-1.18 ( m, 13H).
[00746] Стадия 8: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида.[00746] Step 8: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2- carboxamide hydrochloride.
[00747] К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (850 мг, 1,84 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли соляную кислоту (газ) / диоксан (4 М, 10 мл). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали. Получали (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (700 мг, 1,76 ммоль, выход 95%, HCl) в виде желтого твердого вещества.[00747] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (850 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (10 ml) was added hydrochloric acid (gas)/dioxane (4 M, 10 ml). The mixture was then stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was then concentrated. (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (700 mg, 1 .76 mmol, 95% yield, HCl) as a yellow solid.
[00748] Пример синтеза трет-бутил (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата и трет-бутил (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00748] Example of the synthesis of tert-butyl (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-( 2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy) ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate and tert-butyl (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S) -1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl) oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00749] Стадия 1: Получение метил-3-метил-2-(3-((2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)окси)изоксазол-5-ил)бутаноата[00749] Step 1: Preparation of methyl-3-methyl-2-(3-((2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-yl)oxy) isoxazol-5-yl)butanoate
[00750] К раствору метил-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата (500 мг, 2,51 ммоль, 1,0 экв.) и 2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этил-4-метилбензолсульфоната (1,05 г, 2,51 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (1,04 г, 7,53 ммоль, 3,0 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 48 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 10:1 до 1:1). Получали метил 2-[3-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метилбутаноат (650 мг, 1,46 ммоль, выход 58%) в виде желтого масла. 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5,93 (s, 1Н), 4,44-4,37 (m, 2Н), 3,88-3,83 (m, 2Н), 3,74 (s, 3Н), 3,72-3,60 (m, 6Н), 3,50 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 3,41 (br s, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 2,37 (m, J=6,8, 8,8 Гц, 1Н), 1,47 (s, 9Н), 1,01 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (d, J=6,8 Гц, 3Н).[00750] To a solution of methyl 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoate (500 mg, 2.51 mmol, 1.0 eq.) and 2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl (methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethyl-4-methylbenzenesulfonate (1.05 g, 2.51 mmol, 1.0 eq.) in dimethylformamide (10 ml) was added potassium carbonate (1.04 g, 7.53 mmol , 3.0 eq.). The mixture was then stirred at 70°C for 48 hours. The mixture was diluted with water (50 ml), extracted with ethyl acetate (50 ml x 3), washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 10:1 to 1:1). Methyl 2-[3-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]-3-methylbutanoate (650 mg, 1.46 mmol, yield 58%) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.93 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 6H), 3.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.41 (br s, 2H), 2.92 (s , 3H), 2.37 (m, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0 .93 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[00751] Стадия 2: Получение 3-метил-2-(3-((2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)окси)изоксазол-5-ил)бутановой кислоты[00751] Step 2: Preparation of 3-methyl-2-(3-((2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-yl)oxy)isoxazol- 5-yl)butanoic acid
[00752] К раствору метил-2-[3-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метилбутаноата (630 мг, 1,42 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (4 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (594 мг, 14,17 ммоль, 10,0 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Смесь гасили водным раствором хлористоводородной кислоты (4 М, 3 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Получали 2-[3-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метилбутановую кислоту (600 мг, 1,39 ммоль, выход 98%) в виде желтого масла.[00752] To a solution of methyl 2-[3-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]-3-methylbutanoate (630 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.) in methanol (4 mL) and water (2 mL), lithium hydroxide monohydrate (594 mg, 14.17 mmol, 10.0 eq.) was added. The mixture was then stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was quenched with aqueous hydrochloric acid (4 M, 3 ml), extracted with ethyl acetate (30 ml x 3), washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. This gave 2-[3-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]-3-methylbutanoic acid (600 mg, 1.39 mmol, yield 98%) as a yellow oil.
[00753] Стадия 3: Получение трет-бутил (2-(2-(2-((5-(1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00753] Step 3: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-((5-(1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(2- methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy) ethyl)(methyl)carbamate
[00754] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (369 мг, 0,93 ммоль, 1,0 экв., HCl) в диметилформамиде (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (360 мг, 2,79 ммоль, 3,0 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 10 мин. В смесь добавляли 2-[3-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метилбутановую кислоту (400 мг, 0,93 ммоль, 1,0 экв) и 1-гидроксибензотриазол (251 мг, 1,86 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при 20°С в течение 10 минут. Затем к смеси добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (356 мг, 1,86 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при 20°С в течение 40 минут. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 10:1). Получали трет-бутил N-[2-[2-[2-[5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метилпропил]изоксазол-3-ил]оксиэтокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (490 мг, 0,63 ммоль, выход 67%, чистота 99%) в виде белого твердого вещества.[00754] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide ( 369 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq., HCl) in dimethylformamide (5 ml) was added diisopropylethylamine (360 mg, 2.79 mmol, 3.0 eq.). The mixture was then stirred at 20°C for 10 minutes. 2-[3-[2-[2-[2-[tert-Butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]-3-methylbutanoic acid (400 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq) and 1-hydroxybenzotriazole (251 mg, 1.86 mmol, 2.0 eq) and stirred at 20°C for 10 minutes. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (356 mg, 1.86 mmol, 2.0 eq.) was then added to the mixture and stirred at 20° C. for 40 minutes. The mixture was diluted with water (30 ml), extracted with ethyl acetate (30 ml×2), washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1). We obtained tert-butyl N-[2-[2-[2-[5-[1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[2-methoxy-4-( 4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropyl]isoxazol-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (490 mg, 0.63 mmol, yield 67%, purity 99%) as a white solid.
[00755] Стадия 4: Получение трет-бутил (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата и трет-бутил(2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00755] Step 4: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1 -(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl)oxy) ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate and tert-butyl(2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((( S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3- yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[00756] Трет-бутил N-[2-[2-[2-[5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метилпропил]изоксазол-3-ил]оксиэтокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (490 мг, 0,63 ммоль, 1,0 экв.) разделяли посредством SFC. Органические слои концентрировали. Получали трет-бутил(2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамат (190 мг, 0,24 ммоль, выход 95%, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. Получали трет-бутил (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамат (250 мг, 0,32 ммоль, выход 84%, чистота 99%) в виде белого твердого вещества.[00756] Tert-butyl N-[2-[2-[2-[5-[1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[2-methoxy-4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropyl]isoxazol-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (490 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq.) were separated by SFC. The organic layers were concentrated. We obtained tert-butyl(2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(2-methoxy- 4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl) (methyl)carbamate (190 mg, 0.24 mmol, 95% yield, 98% purity) as a white solid. We obtained tert-butyl (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(2-methoxy- 4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl) (methyl)carbamate (250 mg, 0.32 mmol, 84% yield, 99% purity) as a white solid.
[00757] Пример синтеза 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола[00757] Synthesis example of 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol
[00758] Стадия 1: Получение 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола[00758] Step 1: Preparation of 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol
[00759] К раствору 4-бромнафталин-2-ола (220 мг, 0,99 ммоль, 1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (326 мг, 1,28 ммоль, 1,3 экв.) в диметилформамиде (20 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)дихлорметан (80 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат калия (242 мг, 2,47 ммоль, 2,5 экв.), а затем смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 5 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл), органическую фазу сушили безводным (соединением), фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Указанный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (10-33,3% этилацетата в петролейном эфире) с получением 400 мг продукта в виде белого твердого вещества, этот продукт дополнительно очищали посредством препаративной TLC (50% этилацетат в петролейном эфире) с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (180 мг, 0,67 ммоль, выход 67%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,28-7,27 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 1,43 (s, 12H).[00759] To a solution of 4-bromonaphthalene-2-ol (220 mg, 0.99 mmol, 1 eq.) and 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1 [1,1'-bis(diphenylphosphino) )ferrocene]dichloropalladium(II)dichloromethane (80 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.) and potassium acetate (242 mg, 2.47 mmol, 2.5 eq.), and then the mixture was stirred at 90°C in a nitrogen atmosphere for 5 hours. The mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml), the organic phase was dried with anhydrous (compound), filtered and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. This crude product was purified by silica gel column chromatography (10-33.3% ethyl acetate in petroleum ether) to give 400 mg of product as a white solid, this product was further purified by preparative TLC (50% ethyl acetate in petroleum ether) to give 4 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (180 mg, 0.67 mmol, 67% yield) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.46-7.35 (m , 2H), 7.28-7.27 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 1.43 (s, 12H).
[00760] Пример синтеза трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-2-(((R)-1-оксопропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00760] Example of the synthesis of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-2-(((R)-1-oxopropan-2-yl)oxy) quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00761] Стадия 1: Получение метил (R)-2-(бензилокси)пропаноата[00761] Step 1: Preparation of methyl (R)-2-(benzyloxy)propanoate
[00762] Раствор (2R)-2-бензилоксипропановой кислоты (20,00 г, 110,99 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (150 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям сернистый дихлорид (39,61 г, 332,96 ммоль, 24,2 мл, 3,00 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом (200 мл×2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, метил (2R)-2-бензилоксипропаноата (21,96 г) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 217,1 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,27 (m, 5Н), 4,70 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,46 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,08 (q, J=6,8 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,45 (d, J=6,8 Гц, 3H).[00762] A solution of (2R)-2-benzyloxypropanoic acid (20.00 g, 110.99 mmol, 1.00 eq.) in methanol (150 ml) was cooled to 0° C., then sulfur dioxide (39, 61 g, 332.96 mmol, 24.2 ml, 3.00 eq.). The mixture was then stirred at 50°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was diluted with saturated sodium bicarbonate solution (200 ml), then extracted with ethyl acetate (200 ml x 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the product, methyl (2R)-2-benzyloxypropanoate (21.96 g) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 217.1 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=11 .6 Hz, 1H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[00763] Стадия 2: Получение (R)-2-(бензилокси)пропаналя[00763] Step 2: Preparation of (R)-2-(benzyloxy)propanal
[00764] Раствор метил (2R)-2-бензилоксипропаноата (20,96 г, 107,92 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (200 мл) охлаждали до минус 78°С, затем добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид (1 М, 110 мл, 1,00 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили соляной кислотой (1 М, 10 мл), фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл×2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение (2R)-2-бензилоксипропаналь (15,70 г) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 181.1 [М+17]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.68 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.42-7.33 (m, 5Н), 4.68-4.60 (m, 2Н), 3.95-3.86 (m, 1Н), 1.34 (d, J=6.8 Гц, 3Н).[00764] A solution of methyl (2R)-2-benzyloxypropanoate (20.96 g, 107.92 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (200 ml) was cooled to minus 78° C., then diisobutylaluminum hydride (1 M) was added dropwise , 110 ml, 1.00 eq.). The mixture was then stirred at minus 78°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with hydrochloric acid (1 M, 10 ml) and filtered through celite. The filtrate was diluted with water (100 ml), extracted with dichloromethane (100 ml×2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound (2R)-2-benzyloxypropanal (15.70 g) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 181.1 [M+17] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 4.68-4.60 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H) , 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[00765] Стадия 3: Получение (R)-(((1,1-диметоксипропан-2-ил)окси)метил)бензола[00765] Step 3: Preparation of (R)-(((1,1-dimethoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzene
[00766] К раствору (2R)-2-бензилоксипропаналя (14,70 г, 89,52 ммоль, 1 экв.) в триметоксиметане (71,15 г, 670,46 ммоль, 73,5 мл, 7,49 экв.) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту; пиридин (450 мг, 1,79 ммоль, 0,02 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 25/1 до 20/1) с получением желаемого продукта. Получали соединение [(1R)-2,2-диметокси-1-метилэтокси]метилбензол (16,70 г, 79,42 ммоль, выход 89%, чистота 100%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 233,1 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,27 (m, 5Н), 4,68-4,61 (m, 2Н), 4,22 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,62-3,53 (m, 1Н), 3,44 (d, J=4,0 Гц, 6Н), 1,20 (d, J=6,4 Гц, 3Н).[00766] To a solution of (2R)-2-benzyloxypropanal (14.70 g, 89.52 mmol, 1 eq.) in trimethoxymethane (71.15 g, 670.46 mmol, 73.5 mL, 7.49 eq. ) 4-methylbenzenesulfonic acid was added; pyridine (450 mg, 1.79 mmol, 0.02 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 ml), then extracted with ethyl acetate (100 ml×2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 25/1 to 20/1) to obtain the desired product. The compound [(1R)-2,2-dimethoxy-1-methylethoxy]methylbenzene (16.70 g, 79.42 mmol, 89% yield, 100% purity) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 233.1 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.68-4.61 (m, 2H), 4.22 (d, J=5.2 Hz , 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.44 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H).
[00767] Стадия 4: Получение (R)-1,1-диметоксипропан-2-ола.[00767] Step 4: Preparation of (R)-1,1-dimethoxypropan-2-ol.
[00768] К раствору [(1R)-2,2-диметокси-1-метилэтокси]метилбензола (9,00 г, 42,80 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (80 мл) добавляли палладий на активированном угле (500 мг, чистота 5%) и гидроксид палладия (500 мг, чистота 5%) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували газообразным водородом. Смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода (15 фунт на кв. дюйм) при 60°С в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение (2R)-1,1-диметоксипропан-2-ол (4,1 г) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.08 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,45 (d, J=4,0 Гц, 6Н), 1,20 (d, J=6,4 Гц, 3Н).[00768] Palladium on activated carbon ( 500 mg, purity 5%) and palladium hydroxide (500 mg, purity 5%) under nitrogen atmosphere. The suspension was degassed in vacuum and purged several times with hydrogen gas. The mixture was stirred under an atmosphere of hydrogen gas (15 psi) at 60°C for 8 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound (2R)-1,1-dimethoxypropan-2-ol (4.1 g) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.08 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.45 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H).
[00769] Стадия 5: Получение трет-бутил (R)-4-(7-бром-6-хлор-2-((1,1-диметоксипропан-2-ил)окси)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00769] Step 5: Preparation of tert-butyl (R)-4-(7-bromo-6-chloro-2-((1,1-dimethoxypropan-2-yl)oxy)-8-fluoroquinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate
[00770] Трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), (2R)-1,1-диметоксипропан-2-ол (150,13 мг, 1,25 ммоль, 2 экв.), карбонат калия (259 мг, 1,87 ммоль, 3 экв.) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (7 мг, 62,48 мкмоль, 0,1 экв.) помещали в пробирку для микроволновой печи в ацетонитриле (10 мл). Запаянную пробирку нагревали при температуре 100°С в течение 2 часов в микроволновой печи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-4-[7-бром-6-хлор-2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метилэтокси]-8-фторхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (706 мг, 1,10 ммоль, выход 22%, чистота 87%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 565,1 [М+1]+.[00770] Tert-Butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.62 mmol, 1 eq.), (2R)- 1,1-dimethoxypropan-2-ol (150.13 mg, 1.25 mmol, 2 eq.), potassium carbonate (259 mg, 1.87 mmol, 3 eq.) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2 ]octane (7 mg, 62.48 μmol, 0.1 eq.) was placed in a microwave-safe tube in acetonitrile (10 mL). The sealed tube was heated at 100°C for 2 hours in a microwave oven. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (0-15% ethyl acetate in petroleum ether) to give tert-butyl-4-[7-bromo-6-chloro-2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methylethoxy ]-8-fluoroquinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (706 mg, 1.10 mmol, 22% yield, 87% purity) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 565.1 [M+1] + .
[00771] Стадия 6: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-2-(((R)-1,1-диметоксипропан-2-ил)окси)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00771] Step 6: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-2-(((R)-1,1-dimethoxypropan-2-yl)oxy)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene- 1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00772] К раствору трет-бутил-4-[7-бром-6-хлор-2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метилэтокси]-8-фторхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (608 мг, 1,08 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (379 мг 1,40 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли фосфат калия (1,5 М, 2,16 мл, 3 экв.) и (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(ii) метансульфонат (91 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали и 3 раза загружали азотом, а затем нагревали до 65°С в течение 16 часов. Добавляли этилацетат (30 мл), и смесь промывали водой (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат в петролейном эфире) с получением неочищенного продукта (600 мг). Указанный неочищенный продукт очищали посредством полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC. Собранные фракции концентрировали в вакууме для удаления большей части ацетонитрила. Уровень рН смеси доводили до 8 насыщенным водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-[6-хлор-2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метилэтокси]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 627,2 [М+1]+.[00772] To a solution of tert-butyl-4-[7-bromo-6-chloro-2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methylethoxy]-8-fluoroquinazolin-4-yl]piperazin-1- carboxylate (608 mg, 1.08 mmol, 1 eq.), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (379 mg 1, 40 mmol, 1.3 eq.) in tetrahydrofuran (15 ml), potassium phosphate (1.5 M, 2.16 ml, 3 eq.) and (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl- 1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(ii) methanesulfonate (91 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq.). The reaction mixture was degassed and charged with nitrogen 3 times and then heated to 65°C for 16 hours. Ethyl acetate (30 ml) was added and the mixture was washed with water (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (0-60% ethyl acetate in petroleum ether) to give the crude product (600 mg). This crude product was purified by semipreparative reverse phase HPLC. The collected fractions were concentrated in vacuo to remove most of the acetonitrile. The pH of the mixture was adjusted to 8 with saturated aqueous sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate (50 ml×2). The combined organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give tert-butyl-4-[6-chloro-2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methylethoxy]-8-fluoro-7- (3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (400 mg) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 627.2 [M+1] + .
[00773] Стадия 7: Получение (2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропаналя[00773] Step 7: Preparation of (2R)-2-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl) oxy)propanal
[00774] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метилэтокси]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,64 ммоль, 1 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли соляную кислоту (12 М, 2,00 мл, 37,63 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]оксипропаналя (330 мг, гидрохлорид) в виде светло-желтой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 481,1 [М+1]+.[00774] To a solution of tert-butyl-4-[6-chloro-2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methylethoxy]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazoline -4-yl]piperazine-1-carboxylate (400 mg, 0.64 mmol, 1 eq.) in dioxane (20 mL) was added hydrochloric acid (12 M, 2.00 mL, 37.63 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give (2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]oxypropanal (330 mg , hydrochloride) in the form of a light yellow gum. LC/MS (ESI) m/z: 481.1 [M+1] + .
[00775] Стадия 8: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-2-(((R)-1-оксопропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00775] Step 8: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-2-(((R)-1-oxopropan-2-yl) hydroxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00776] Смесь (2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропаналя (330 мг, 0,64 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и ди-трет-бутилдикарбоната (278,41 мг, 1,28 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°С. Затем добавляли насыщенный водный сульфат натрия (322 мг, 3,83 ммоль, 6 мл, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Добавляли этилацетат (30 мл) и воду (20 мл), и смесь разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с дихлорметаном (50 мл), затем этилацетатом (40 мл) с получением трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1R)-1-метил-2-оксоэтокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (380 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 581,2 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9,71 (dd, J=1,8, 3,4 Гц, 1H), 7,80 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,44 (dt, J=1,5, 7,3 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 2Н), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,10 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,32-5,88 (m, 1Н), 5,30-5,22 (m, 1H), 3,99-3,77 (m, 4Н), 3,74-3,61 (m, 4Н), 1,59-1,54 (m, 3Н), 1,52 (s, 9Н).[00776] Mixture of (2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropanal (330 mg, 0.64 mmol, 1 eq., hydrochloride) and di-tert-butyl dicarbonate (278.41 mg, 1.28 mmol, 2 eq.) in tetrahydrofuran (20 ml) were cooled to 0°C. Saturated aqueous sodium sulfate (322 mg, 3.83 mmol, 6 mL, 6 eq.) was then added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml) were added and the mixture was separated. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography with dichloromethane (50 ml) then ethyl acetate (40 ml) to give tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2 -[(1R)-1-methyl-2-oxoethoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (380 mg) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 581.2 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.71 (dd, J=1.8, 3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7, 76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.27 -7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32-5.88 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H ), 3.99-3.77 (m, 4H), 3.74-3.61 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 3H), 1.52 (s, 9H).
[00777] Пример синтеза трет-бутил-4-(2-(тозилокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00777] Example of the synthesis of tert-butyl 4-(2-(tosyloxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00778] Стадия 1: Получение 2-(бензилокси)этил-4-метилбензолсульфоната[00778] Step 1: Preparation of 2-(benzyloxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[00779] К раствору 2-бензилоксиэтанола (50 г, 328,54 ммоль, 46,73 мл, 1 экв.) и гидроксида калия (22,12 г, 394,24 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли толуолсульфонилхлорид (56,37 г, 295,68 ммоль, 0,9 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Добавляли этилацетат (1000 мл), затем реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат промывали солевым раствором (200 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 5:1 до 3:1). Получали соединение 2-бензилоксиэтил 4-метилбензолсульфонат (75 г, 243,82 ммоль, выход 74%, чистота 99%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,85-7,79 (m, 2Н), 7,38-7,31 (m, 4Н), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,31 (s, 1H), 4,51 (s, 2Н), 4,26-4,19 (m, 2Н), 3,73-3,65 (m, 2Н), 2,50-2,40 (m, 3Н).[00779] To a solution of 2-benzyloxyethanol (50 g, 328.54 mmol, 46.73 mL, 1 eq.) and potassium hydroxide (22.12 g, 394.24 mmol, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (200 ml) toluenesulfonyl chloride (56.37 g, 295.68 mmol, 0.9 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Ethyl acetate (1000 ml) was added, then the reaction mixture was filtered, then the filtrate was washed with brine (200 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (petroleum ether:ethyl acetate 5:1 to 3:1). The compound 2-benzyloxyethyl 4-methylbenzenesulfonate (75 g, 243.82 mmol, 74% yield, 99% purity) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85-7.79 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 2.50-2 .40 (m, 3H).
[00780] Стадия 2: Получение трет-бутил-4-(2-(бензилокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00780] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(2-(benzyloxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00781] К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (10,35 г, 51,41 ммоль, 1,05 экв.) в N,N-диметилформамиде (150 мл) добавляли цианид натрия (2,15 г, 53,86 ммоль, 60% чистота, 1,1 экв.) при 0°С, перемешивании в течение 0,5 часа, добавляли 2-бензилоксиэтил-4-метилбензолсульфонат (15 г, 48,96 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Добавляли раствор хлорида аммония (200 мл), а затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл*3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл*2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 10:1 до 4:1). Получали соединение трет-бутил-4-(2-бензилоксиэтокси)пиперидин-1-карбоксилат (14,5 г) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 236,1 [М-100]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,30 (m, 5Н), 4,60 (s, 2Н), 3,80 (br d, J=9,9 Гц, 2H), 3,71-3,62 (m, 4Н), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,08 (ddd, J=3,5, 9,5, 13,3 Гц, 2H), 1,86 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).[00781] To a solution of tert-butyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (10.35 g, 51.41 mmol, 1.05 eq.) in N,N-dimethylformamide (150 mL) was added sodium cyanide (2.15 g, 53.86 mmol, 60% purity, 1.1 eq.) at 0°C, stirring for 0.5 hour, added 2-benzyloxyethyl-4-methylbenzenesulfonate (15 g, 48.96 mmol, 1 eq. ). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Ammonium chloride solution (200 ml) was added and then the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 ml*3). The combined organic phase was washed with brine (100 ml*2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (petroleum ether:ethyl acetate 10:1 to 4:1). The compound tert-butyl 4-(2-benzyloxyethoxy)piperidine-1-carboxylate (14.5 g) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 236.1 [M-100] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (br d, J=9.9 Hz, 2H) , 3.71-3.62 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.08 (ddd, J=3.5, 9.5, 13.3 Hz, 2H) , 1.86 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
[00782] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-карбоксилата[00782] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00783] К раствору трет-бутил-4-(2-бензилоксиэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 14,91 ммоль, 1 экв.) в метаноле (40 мл) добавляли палладий на активированном угле (0,5 г, чистота 10%) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували Н2. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт на кв. дюйм) при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали соединение трет-бутил-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-карбоксилат (3 г, 12,23 ммоль, выход 82%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3,86-3,72 (m, 4H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,96-1,78 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).[00783] To a solution of tert-butyl-4-(2-benzyloxyethoxy)piperidine-1-carboxylate (5 g, 14.91 mmol, 1 eq.) in methanol (40 ml) was added palladium on activated carbon (0.5 g , purity 10%) in a nitrogen atmosphere. The suspension was degassed in vacuo and purged several times with H 2 . The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (15 psi) at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The compound tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)piperidine-1-carboxylate (3 g, 12.23 mmol, 82% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.86-3.72 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H) , 3.16-3.07 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
[00784] Стадия 4: Получение трет-бутил-4-(2-(тозилокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00784] Step 4: Preparation of tert-butyl 4-(2-(tosyloxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00785] К смеси трет-бутил 4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (7,4 г, 30,17 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (9,16 г, 90,50 ммоль, 12,60 мл, 3 экв.) в дихлорметане (70 мл) добавляли толуолсульфонилхлорид (8,63 г, 45,25 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 4:1 до 1:1). Получали соединение трет-бутил-4-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилат (8,7 г, 21,78 ммоль, выход 72%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,18-4,13 (m, 2Н), 3,76-3,70 (m, 2Н), 3,67-3,60 (m, 4Н), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,14-3,01 (m, 2Н), 2,46-2,43 (m, 3Н), 1,90-1,78 (m, 2Н), 1,45 (s, 9H).[00785] To a mixture of tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)piperidine-1-carboxylate (7.4 g, 30.17 mmol, 1 eq.) and triethylamine (9.16 g, 90.50 mmol, 12. 60 ml, 3 eq.) in dichloromethane (70 ml) was added toluenesulfonyl chloride (8.63 g, 45.25 mmol, 1.5 eq.) at 0°C. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (petroleum ether:ethyl acetate 4:1 to 1:1). The compound tert-butyl 4-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (8.7 g, 21.78 mmol, 72% yield) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.18-4, 13 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.14- 3.01 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[00786] Пример синтеза трет-бутил 4-(2-(2-(2-(1,3-диоксиизоиндолин-2-ил)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбамата[00786] Example of the synthesis of tert-butyl 4-(2-(2-(2-(1,3-dioxyisoindolin-2-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carbamate
[00787] Стадия 1: Получение 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфоната[00787] Step 1: Preparation of 2-(2-(2-(benzyloxy)ethoxy)ethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[00788] Раствор 2-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]этанола (18,2 г, 75,74 ммоль, 1 экв.) и гидроксида калия (12,75 г, 227,22 ммоль, 3 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа, затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид (28,88 г, 151,48 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл) при 25°С, и экстрагировали этилацетатом (200 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл*2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат в петролейном эфире). Получали соединение 2-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]этил-4-метилбензолсульфонат (20 г, 50,70 ммоль, выход 66,9%) в виде бесцветного масла.[00788] A solution of 2-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]ethanol (18.2 g, 75.74 mmol, 1 eq.) and potassium hydroxide (12.75 g, 227.22 mmol, 3 eq.) in tetrahydrofuran (100 ml) was stirred at 25°C for 0.5 hour, then p-toluenesulfonyl chloride (28.88 g, 151.48 mmol, 2 eq.) was added and stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding water (100 ml) at 25°C, and extracted with ethyl acetate (200 ml*3). The combined organic layers were washed with brine (150 ml*2), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in petroleum ether). The compound 2-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]ethyl-4-methylbenzenesulfonate (20 g, 50.70 mmol, 66.9% yield) was obtained as a colorless oil.
[00789] Стадия 2: Получение трет-бутил-4-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00789] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(2-(benzyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00790] К смеси трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (8,42 г, 41,83 ммоль, 1,1 экв.) в N,N-диметилформамиде (150 мл) добавляли гидрид натрия (1,75 г, 43,73 ммоль, 60% в минеральном масле, 1,15 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часов. Затем к смеси добавляли 2-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]этил-4-метилбензолсульфонат (15 г, 38,02 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (350 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (200 мл×2) и солевым раствором (200 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 10:1 до 3:1). Получали соединение трет-бутил-4-[2-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (11,8 г, 27,86 ммоль, выход 73,27%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 324,1 [М-99]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,28 (m, 5Н), 4,57-4,56 (m, 2Н), 3,84-3,75 (m, 2Н), 3,69-3,63 (m, 12Н), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 11H).[00790] Sodium hydride (1.75 g, 43.73 mmol, 60% in mineral oil, 1.15 eq.) at 0°C. The mixture was then stirred at 25°C for 0.5 hours. 2-[2-(2-Benzyloxyethoxy)ethoxy]ethyl-4-methylbenzenesulfonate (15 g, 38.02 mmol, 1 eq.) was then added to the mixture. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (350 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (150 ml×3). The combined organic layer was washed with water (200 ml×2) and brine (200 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 10:1 to 3:1). The compound tert-butyl 4-[2-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (11.8 g, 27.86 mmol, 73.27% yield) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 324.1 [M-99] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 4.57-4.56 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H) , 3.69-3.63 (m, 12H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 11H).
[00791] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00791] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00792] К смеси трет-бутил-4-[2-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (11,8 г, 27,86 ммоль, 1 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (800 мг, чистота 10%). Смесь дегазировали и 3 раза загружали водородом. Затем ее перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере водорода (50 фунт на кв. дюйм). Реакционную смесь нагревали до 60°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение еще 12 часов в атмосфере водорода (50 фунт на кв. дюйм). Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, трет-бутил-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (9 г) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3,82-3,60 (m, 14Н), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 2Н), 1,85-1,82 (m, 2Н), 1,53-1,44 (m, 11Н).[00792] To a mixture of tert-butyl 4-[2-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (11.8 g, 27.86 mmol, 1 eq.) in methanol (100 ml) palladium on activated carbon catalyst (800 mg, 10% purity) was added. The mixture was degassed and charged with hydrogen 3 times. It was then stirred at 25°C for 12 hours under a hydrogen atmosphere (50 psi). The reaction mixture was heated to 60°C. The mixture was stirred at 60°C for an additional 12 hours under a hydrogen atmosphere (50 psi). The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product, tert-butyl 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (9 g) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.82-3.60 (m, 14H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 2H) , 1.85-1.82 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 11H).
[00793] Стадия 4: Получение трет-бутил-4-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00793] Step 4: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00794] К смеси трет-бутил-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (7 г, 20,99 ммоль, 1 экв.) и гидроксида калия (1,53 г, 27,29 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (4,80 г, 25,19 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли ледяной водой (100 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (150 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 10:1 до 1:2). Получали соединение трет-бутил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (7,5 г, 15,38 ммоль, выход 73,26%) в виде бесцветного масла. 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,14 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,82-3,75 (m, 2Н), 3,69-3,66 (m, 2Н), 3,59-3,57 (m, 8Н), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 2Н), 2,43 (s, 3Н), 1,81-1,80 (m, 2Н), 1,50-1,44 (m, 11Н).[00794] To a mixture of tert-butyl-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (7 g, 20.99 mmol, 1 eq.) and potassium hydroxide (1, 53 g, 27.29 mmol, 1.3 eq.) in tetrahydrofuran (70 ml) p-toluenesulfonyl chloride (4.80 g, 25.19 mmol, 1.2 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was diluted with ice water (100 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The combined organic layer was washed with brine (150 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 10:1 to 1:2). The compound obtained was tert-butyl 4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (7.5 g, 15.38 mmol, 73.26% yield) in the form of a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 8H), 3 .45-3.35 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.50 -1.44 (m, 11H).
[00795] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-(2-(2-(2-(1,3-диоксиизоиндолин-2-ил)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00795] Step 5: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(2-(1,3-dioxyisoindolin-2-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00796] К смеси трет-бутил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (3,5 г, 7,18 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) калия (1,60 г, 8,61 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (100 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (80 мл×2) и солевым раствором (80 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 3:1 до 1:1). Получали соединение трет-бутил-4-[2-[2-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (2,31 г, 4,99 ммоль, выход 69%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 363,1 [М+100]+.[00796] To a mixture of tert-butyl 4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (3.5 g, 7.18 mmol, 1 eq. ) in N,N-dimethylformamide (30 ml) was added potassium (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) (1.60 g, 8.61 mmol, 1.2 eq). The mixture was stirred at 80°C for 2 hours. The mixture was diluted with water (100 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The combined organic layer was washed with water (80 ml×2) and brine (80 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 3:1 to 1:1). The compound obtained was tert-butyl 4-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (2.31 g, 4.99 mmol, yield 69%) in the form of a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 363.1 [M+100] + .
[00797] Пример синтеза трет-бутил-4-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00797] Example of the synthesis of tert-butyl 4-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00798] Стадия 1: Получение 2-(2-(бензилокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфоната[00798] Step 1: Preparation of 2-(2-(benzyloxy)ethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate
[00799] К раствору 2-(2-бензилоксиэтокси)этанола (50 г, 254,79 ммоль, 1 экв.) и гидроксида калия (17,15 г, 305,74 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли паратолуолсульфонилхлорид (48,57 г, 254,79 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Добавляли ледяную воду (500 мл) и этилацетат (500 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл*3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 5:1 до 3:1). Получали соединение 2-(2-бензилоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат (70 г, 199,76 ммоль, выход 78%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,85-7,75 (m, 2Н), 7,38-7,28 (m, 7Н), 4,54 (s, 2Н), 4,23-4,13 (m, 2Н), 3,72-3,69 (m, 2Н), 3,64-3,60 (m, 2Н), 3,59-3,55 (m, 2Н), 2,44 (s, 3Н).[00799] To a solution of 2-(2-benzyloxyethoxy)ethanol (50 g, 254.79 mmol, 1 eq.) and potassium hydroxide (17.15 g, 305.74 mmol, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (200 ml) paratoluenesulfonyl chloride (48.57 g, 254.79 mmol, 1 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Ice water (500 ml) and ethyl acetate (500 ml) were added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (300 ml*3). The combined organic phase was washed with brine (200 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (petroleum ether:ethyl acetate 5:1 to 3:1). The compound 2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (70 g, 199.76 mmol, 78% yield) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85-7.75 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 4.23 -4.13 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2 .44 (s, 3H).
[00800] Стадия 2: Получение трет-бутил-4-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00800] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(benzyloxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00801] К смеси трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (12,27 г, 60,97 ммоль, 1,07 экв.) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли гидрид натрия (2,55 г, 63,75 ммоль, чистота 60%, 1,12 экв.) при 0°С, перемешивали в течение 0,5 часа. Затем добавляли 2-(2-бензилоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат (20 г, 57,07 ммоль, 1 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли раствор хлорида аммония (200 мл), затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл*3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл*2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 5:1 до 3:1). Получали соединение трет-бутил-4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилат (16,2 г) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,33 (m, 4Н), 7,32-7,28 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,77 (d, J=13,0 Гц, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 5H), 3,61-3,42 (m, 1H), 3,05 (ddd, J=3,4, 9,5, 13,3 Гц, 2H), 1,83 (d, J=7,1 Гц, 2H), 1,52 (tdd, J=4,5, 8,7, 13,0 Гц, 2H), 1,46 (s, 9H).[00801] Sodium hydride (2.55 g, 63.75 mmol, 60% purity, 1.12 eq.) at 0°C, stirred for 0.5 hour. 2-(2-Benzyloxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (20 g, 57.07 mmol, 1 eq.) was then added and the mixture was stirred at 25° C. for 1 hour. Ammonium chloride solution (200 ml) was added, then the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 ml*3). The combined organic phase was washed with brine (100 ml*2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (petroleum ether:ethyl acetate 5:1 to 3:1). The compound tert-butyl 4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (16.2 g) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.38-7.33 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.15 -4.08 (m, 1H), 3.77 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 5H ), 3.61-3.42 (m, 1H), 3.05 (ddd, J=3.4, 9.5, 13.3 Hz, 2H), 1.83 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.52 (tdd, J=4.5, 8.7, 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
[00802] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00802] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00803] К раствору трет-бутил-4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилата (16,2 г, 42,69 ммоль, 1 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли палладий на угле (1,5 г, 42,69 ммоль, 4,27 мл, чистота 10%, 1 экв.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт на кв. дюйм) при 25°С в течение 60 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение трет-бутил-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилат (6,7 г, 23,15 ммоль, выход 54%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 3,79-3,71 (m, 2Н), 3,70-3,61 (m, 7Н), 3,59-3,55 (m, 3Н), 3,21-3,06 (m, 2Н), 1,91-1,81 (m, 2Н), 1,51-1,42 (m, 12Н).[00803] To a solution of tert-butyl-4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (16.2 g, 42.69 mmol, 1 eq.) in methanol (100 ml) was added palladium carbon (1.5 g, 42.69 mmol, 4.27 ml, 10% purity, 1 eq.) under nitrogen. The suspension was degassed in vacuum and purged with hydrogen several times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (50 psi) at 25°C for 60 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound tert-butyl 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (6.7 g, 23.15 mmol, 54% yield) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 3.79-3.71 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 7H), 3.59-3.55 (m, 3H ), 3.21-3.06 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 12H).
[00804] Стадия 4: Получение трет-бутил-4-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[00804] Step 4: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[00805] К раствору трет-бутил-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилата (6,5 г, 22,46 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (65 мл) добавляли триэтиламин (6,82 г, 67,39 ммоль, 9,38 мл, 3 экв.). Затем к смеси добавляли п-толуолсульфонилхлорид (6,42 г, 33,69 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0~25% этилацетат / петролейный эфир). Получали соединение трет-бутил-4-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (7,4 г, 16,68 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 7,81-7,76 (m, 2Н), 7,46-7,41 (m, 2Н), 4,81 (s, 3Н), 3,74-3,64 (m, 4Н), 3,58-3,49 (m, 6Н), 3,11 (t, J=9,6 Гц, 2Н), 2,47-2,45 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 2Н), 1,46 (s, 9Н), 1,48-1,37 (m, 2Н).[00805] To a solution of tert-butyl-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (6.5 g, 22.46 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (65 mL) was added triethylamine ( 6.82 g, 67.39 mmol, 9.38 ml, 3 eq.). p-Toluenesulfonyl chloride (6.42 g, 33.69 mmol, 1.5 eq.) was then added to the mixture. The mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (0~25% ethyl acetate/petroleum ether). The compound tert-butyl 4-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (7.4 g, 16.68 mmol, 74% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.81 (s, 3H), 3, 74-3.64 (m, 4H), 3.58-3.49 (m, 6H), 3.11 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 2H).
[00806] Пример синтеза N-(1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-гидрокси-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензолсульфонамида[00806] Synthesis example of N-(1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-4-hydroxy-N -((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)benzenesulfonamide
[00807] Стадия 1: Получение 4-(бензилокси)бензолсульфоната натрия[00807] Step 1: Preparation of sodium 4-(benzyloxy)benzenesulfonate
[00808] К раствору 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (17,50 г, 100,47 ммоль, 1 экв.) в пропан-2-оле (280 мл) добавляли (бромметил)бензол (36,86 г, 215,54 ммоль, 25,6 мл, 2,15 экв.), гидроксид натрия (2 М, 100 мл, 1,99 экв.) и по каплям (бромметил)бензол (36,86 г, 215,54 ммоль, 25,6 мл, 2,15 экв.). Смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 20 часов. Смесь концентрировали с получением твердого вещества, твердое вещество промывали водой (50 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (4-бензилоксифенил)сульфонилоксинатрия (19,00 г, 66,37 ммоль, выход 66%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,46-7,32 (m, 5Н), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,12 (s, 2Н).[00808] To a solution of 4-hydroxybenzenesulfonic acid (17.50 g, 100.47 mmol, 1 eq.) in propan-2-ol (280 ml) was added (bromomethyl)benzene (36.86 g, 215.54 mmol, 25.6 ml, 2.15 eq.), sodium hydroxide (2 M, 100 ml, 1.99 eq.) and dropwise (bromomethyl)benzene (36.86 g, 215.54 mmol, 25.6 ml, 2.15 eq.). The mixture was stirred at 70°C for 20 hours. The mixture was concentrated to give a solid, the solid was washed with water (50 mL), filtered and concentrated under reduced pressure to give the product (4-benzyloxyphenyl)sulfonyloxysodium (19.00 g, 66.37 mmol, 66% yield) as a white solid substances. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H).
[00809] Стадия 2: Получение 4-(бензилокси)бензолсульфонилхлорида[00809] Step 2: Preparation of 4-(benzyloxy)benzenesulfonyl chloride
[00810] К раствору (4-бензилоксифенил)сульфонилоксинатрия (19,00 г, 66,37 ммоль, 1,00 экв.) в сернистом дихлориде (80 мл) добавляли N,N-диметилформамид (475 мг, 6,50 ммоль, 0,5 мл, 0,98 экв.). Смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, и этот материал растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (150 мл) с последующими тремя промываниями насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, фильтровали, и фильтрат конденсировали с получением белого твердого вещества. Получали соединение 4-бензилоксибензолсульфонилхлорид (16,50 г, 58,36 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (dd, J=2,0, 6,8 Гц, 2Н), 7,46-7,40 (m, 5Н), 7,15 (dd, J=2,0, 6,8 Гц, 2Н), 5,21 (s, 2Н).[00810] To a solution of (4-benzyloxyphenyl)sulfonyloxysodium (19.00 g, 66.37 mmol, 1.00 eq.) in sulfur dichloride (80 ml) was added N,N-dimethylformamide (475 mg, 6.50 mmol, 0.5 ml, 0.98 eq.). The mixture was stirred at 70°C for 4 hours. The mixture was concentrated to give the crude product and this material was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed with water (150 ml) followed by three washes with saturated sodium bicarbonate and brine, filtered and the filtrate was condensed to give a white solid. The compound 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (16.50 g, 58.36 mmol, 88% yield) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.00 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 5H), 7.15 (dd , J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H).
[00811] Стадия 3: Получение 4-(бензилокси)-N-(1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензолсульфонамида[00811] Step 3: Preparation of 4-(benzyloxy)-N-(1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-5- yl)benzenesulfonamide
[00812] К раствору 5-амино-1,3-диметил-6-(3-пропоксифенокси)бензимидазол-2-она (3,00 г, 9,16 ммоль, 1,00 экв.) и триэтиламина (1,39 г, 13,75 ммоль, 2,0 мл, 1,50 экв.) в дихлорметане (30 мл) по каплям добавляли раствор 4-бензилоксибензолсульфонилхлорида (2,60 г, 9,16 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. В смесь добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), органические слои промывали соленой водой, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной HPLC. Получали соединение 4-бензилокси-N-[1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)бензимидазол-5-ил]бензолсульфонамид (2,30 г, 4,01 ммоль, выход 44%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 574,2 [М+1]+.[00812] To a solution of 5-amino-1,3-dimethyl-6-(3-propoxyphenoxy)benzimidazol-2-one (3.00 g, 9.16 mmol, 1.00 eq.) and triethylamine (1.39 g, 13.75 mmol, 2.0 ml, 1.50 eq.) in dichloromethane (30 ml) add dropwise a solution of 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride (2.60 g, 9.16 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (10 ml) at 0°C. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. Water (20 ml) was added to the mixture, then extracted with ethyl acetate (50 ml x 3), the organic layers were washed with salt water, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. The compound 4-benzyloxy-N-[1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)benzimidazol-5-yl]benzenesulfonamide (2.30 g, 4.01 mmol, 44%) was obtained as yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 574.2 [M+1] + .
[00813] Стадия 4: Получение 4-(бензилокси)-N-(1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензолсульфонамида[00813] Step 4: Preparation of 4-(benzyloxy)-N-(1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-5- yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)benzenesulfonamide
[00814] К раствору 4-бензилокси-N-[1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)бензимидазол-5-ил]бензолсульфонамида (2,30 г, 4,01 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли гидрид натрия (208 мг, 5,21 ммоль, чистота 60%, 1,30 экв.) при 0°С в течение 30 минут, затем по каплям добавляли триметилсилиэтоксиметилхлорид (870 мг, 5,21 ммоль, 1,30 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. В смесь добавляли воду (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл×3), органические слои промывали водой, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении 10/1-1/1). Получали соединение 4-бензилокси-N-[1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)бензимидазол-5-ил]-N-(2-триметилсилилэтоксиметил)бензолсульфонамид (2,70 г, 3,84 ммоль, выход 96%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 704,2 [М+1]+.[00814] To a solution of 4-benzyloxy-N-[1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)benzimidazol-5-yl]benzenesulfonamide (2.30 g, 4.01 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (30 ml) was added sodium hydride (208 mg, 5.21 mmol, 60% purity, 1.30 eq.) at 0°C for 30 minutes, then trimethylsiliethoxymethyl chloride (870 mg, 5 .21 mmol, 1.30 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. Water (50 ml) was added to the mixture, then extracted with ethyl acetate (50 ml×3), the organic layers were washed with water, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 10/1-1/1). The compound obtained was 4-benzyloxy-N-[1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)benzimidazol-5-yl]-N-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzenesulfonamide (2.70 g, 3.84 mmol, yield 96%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 704.2 [M+1] + .
[00815] Стадия 5: Получение N-(1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-гидрокси-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензолсульфонамида[00815] Step 5: Preparation of N-(1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-4-hydroxy -N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)benzenesulfonamide
[00816] Смесь 4-бензилокси-N-[1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)бензимидазол-5-ил]-N-(2-триметилсилилэтоксиметил)бензолсульфонамида (2,70 г, 3,84 ммоль, 1,00 экв.), палладия на активированном угле (3,84 ммоль, чистота 10%, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл) дегазировали и продували газообразным азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при 25°С в атмосфере газообразного водорода в течение 3 часов. Смесь фильтровали через прокладку из целита, и фильтрат концентрировали с получением продукта. Получали соединение N-[1,3-диметил-2-оксо-6-(3-пропоксифенокси)бензимидазол-5-ил]-4-гидрокси-N-(2-триметилсилилэтоксиметил)бензолсульфонамид (2,30 г, 3,75 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 636,3 [М+23]+.[00816] Mixture of 4-benzyloxy-N-[1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)benzimidazol-5-yl]-N-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzenesulfonamide (2.70 g, 3 .84 mmol, 1.00 eq.), palladium on activated carbon (3.84 mmol, 10% purity, 1.00 eq.) in methanol (30 ml) was degassed and purged with nitrogen gas 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C in an atmosphere of hydrogen gas for 3 hours. The mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated to give the product. The compound N-[1,3-dimethyl-2-oxo-6-(3-propoxyphenoxy)benzimidazol-5-yl]-4-hydroxy-N-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzenesulfonamide (2.30 g, 3.75) was obtained. mmol, yield 98%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 636.3 [M+23] + .
[00817] Пример синтеза трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата и трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00817] Example of the synthesis of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)- 4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy) ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin- 1-carboxylate and tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4 -hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy )ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylate
[00818] Стадия 1: Получение трет-бутил (2S,4R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата.[00818] Step 1: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate.
[00819] К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (25 г, 115,07 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (400 мл) добавляли триэтиламин (23,29 г, 230,14 ммоль, 32,03 мл, 2 экв.) и N,N-диметилпиридин-4-амин (1,41 г, 11,51 ммоль, 0,1 экв.), а затем добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (18,21 г, 120,82 ммоль, 1,05 экв.) при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 48 часов. Раствор выпаривали на водяной бане при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Данный неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (ЕА : РЕ = от 0:1 до 1:5) с получением соединения трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (40 г) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 4,45 (s, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 2Н), 3,40 (s, 2Н), 2,23-2,15 (m, 2Н), 2,00-1,90 (m, 1Н), 1,45 (s, 9Н), 0,89 (s, 9Н), 0,01 (s, 6Н).[00819] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (25 g, 115.07 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (400 mL) was added triethylamine ( 23.29 g, 230.14 mmol, 32.03 mL, 2 eq.) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (1.41 g, 11.51 mmol, 0.1 eq.) and then added tert-butyldimethylsilyl chloride (18.21 g, 120.82 mmol, 1.05 eq.) at 0°C, the mixture was stirred at 25°C for 48 hours. The solution was evaporated in a water bath under reduced pressure using a rotary evaporator. This crude product was purified by silica gel column chromatography (EA:PE = 0:1 to 1:5) to give the compound tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]- 4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (40 g) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 4.45 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3, 40 (s, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (s, 9H) , 0.01 (s, 6H).
[00820] Стадия 2: Получение трет-бутил (2S,4R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пирролидин-1-карбоксилата[00820] Step 2: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[00821] К раствору трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (40 г, 120,66 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли гидрид натрия (7,24 г, 180,98 ммоль, 60% в минеральном масле, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Затем добавляли 2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат (45,71 г, 132,72 ммоль, 1,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение еще 12 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 1/0 до 2/1) с получением продукта. Получали трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-1-карбоксилат (40,8 г, 83,79 ммоль, выход 68%) в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,65-4,64 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 4Н), 3,70-3,39 (m, 12Н), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 1H), 1,91-1,49 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).[00821] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (40 g, 120.66 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (500 ml) was added sodium hydride (7.24 g, 180.98 mmol, 60% in mineral oil, 1.5 eq.) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. 2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (45.71 g, 132.72 mmol, 1.1 eq.) was then added and the reaction mixture was stirred at 25°C for an additional 12 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (200 ml), then extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The organic layers were combined and evaporated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 1/0 to 2/1) to give the product. This gave tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (40.8 g, 83.79 mmol, 68% yield) as a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.65-4.64 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.70-3.39 (m, 12H) , 2.23-2.13 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.91-1.49 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 0 .88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
[00822] Стадия 3: Получение трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пирролидин-1-карбоксилата[00822] Step 3: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidine- 1-carboxylate
[00823] К раствору трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-1-карбоксилата (10,8 г, 21,44 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (125 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М, 23,6 мл, 1,1 экв.) при 25°С. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 10/1 до 1/1). Получали продукт трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-1-карбоксилат (6,35 г, 16,30 ммоль, выход 76%) в виде светло-желтого масла.[00823] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (10.8 g, 21.44 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (125 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (1 M, 23.6 ml, 1.1 eq.) at 25°C. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The solvent was removed in vacuo to leave a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 1/1). The product was obtained tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (6.35 g, 16.30 mmol, yield 76%) as a light yellow oil.
[00824] Стадия 4: Получение ((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метанола[00824] Step 4: Preparation of ((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl) methanol
[00825] К раствору трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-1-карбоксилата (20 г, 51,35 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (350 мл) добавляли алюмогидрид лития (4,87 г, 128,38 ммоль, 2,5 экв.) при 25°С. Смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) перед добавлением целита (20 г). Смесь фильтровали, и фильтрат собирали, затем упаривали в вакууме, с получением [(2S,4R)-1-метил-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-2-ил]метанола (14 г) в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,64-4,63 (m, 1Н), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 2H), 3,70-3,46 (m, 9H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,63-2,61 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,88-1,43 (m, 8H).[00825] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (20 g, 51.35 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (350 ml) was added lithium aluminum hydride (4.87 g, 128.38 mmol, 2.5 eq.) at 25°C. The mixture was stirred at 60°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) before adding celite (20 g). The mixture was filtered and the filtrate was collected, then evaporated in vacuo to give [(2S,4R)-1-methyl-4-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methanol (14 d) in the form of a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.64-4.63 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H) , 3.70-3.46 (m, 9H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.88-1.43 (m, 8H).
[00826] Стадия 5: Получение трет-бутил-4-((S-4-((бензилокси)карбонил)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилата[00826] Step 5: Preparation of tert-butyl-4-((S-4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((2S,4R)-1- methyl 4-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine -7(6H)-carboxylate
[00827] К раствору [(2S,4R)-1-метил-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-2-ил]метанола (6,22 г, 20,49 ммоль, 1,2 экв.) и трет-бутил-4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-хлор-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (9 г, 17,08 ммоль, 1 экв.) в диоксане (180 мл) добавляли метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-и-пропокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (1,43 г, 1,71 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (16,69 г, 51,23 ммоль, 3 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 6 часов в атмосфере азота. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (этилацетат) с получением продукта. Получали продукт трет-бутил-4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилат (7,4 г, 6,63 ммоль, выход 39%, чистота 71%) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 794,5 [М+1]+.[00827] To a solution of [(2S,4R)-1-methyl-4-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methanol (6.22 g, 20.49 mmol, 1.2 equiv.) and tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-chloro-6,8-dihydro-5H-pyrido[3, 4-d]pyrimidine-7-carboxylate (9 g, 17.08 mmol, 1 eq.) in dioxane (180 ml) was added methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-and-propoxy-1,1 '-biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (1.43 g, 1.71 mmol, 0.1 eq.) and cesium carbonate (16.69 g , 51.23 mmol, 3 eq.) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 90°C for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was removed in vacuo to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the product. The product tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-(2 -tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-carboxylate (7.4 g, 6.63 mmol, yield 39%, purity 71%) as a brown solid. LC/MS (ESI) m/z: 794.5 [M+1] + .
[00828] Стадия 6: Получение бензил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)-1-метилпирролидин-2)-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00828] Step 6: Preparation of benzyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidine-2) -yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00829] К раствору трет-бутил-4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (7 г, 8,82 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25,13 г, 220,42 ммоль, 16,3 мл, 25 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Объединенные органические слои упаривали в вакууме для удаления растворителя с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC. Получали продукт бензил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (2,76 г, 4,13 ммоль, выход 47%, чистота 91%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 610,4 [M+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,37 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,37 (dd, J=11,2 Гц, J=4,4 Гц, 1H), 4,18-2,58 (m, 26H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (dd, J=9,6 Гц, J=6,0 Гц, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H).[00829] To a solution of tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2 -(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-carboxylate (7 g, 8.82 mmol , 1 eq.) in dichloromethane (100 ml) was added trifluoroacetic acid (25.13 g, 220.42 mmol, 16.3 ml, 25 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml), then extracted with dichloromethane (30 ml×3). The combined organic layers were evaporated in vacuo to remove solvent to obtain the crude product. The crude product was purified by preparative HPLC. The product was obtained benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]- 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (2.76 g, 4.13 mmol, 47% yield, 91% purity) as light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 610.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.40-7.37 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (dd, J =11.2 Hz, J=4.4 Hz, 1H), 4.18-2.58 (m, 26H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (dd, J=9.6 Hz , J=6.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H).
[00830] Стадия 7: Получение бензил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00830] Step 7: Preparation of benzyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidine-2- yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-carboxylate
[00831] К раствору бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 3,61 ммоль, 1 экв.) и 1-бромнафталина (1,34 г, 6,49 ммоль, 0,9 мл, 1,8 экв.) в диоксане (50 мл) добавляли метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (301,8 мг, 0,36 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (3,53 г, 10,82 ммоль, 3 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл×3). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (дихлорметан / метанол в соотношении 10/1) с получением продукта. Получали продукт бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (1,15 г, 1,39 ммоль, выход 38%, чистота 89%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 736,3 [M+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,22-8,20 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51-7,36 (m, 8H), 7,15 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,38-4,10 (m, 8H), 3,76-3,31 (m, 14H), 3,10-2,72 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H).[00831] To a solution of benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (2.2 g, 3.61 mmol, 1 eq.) and 1-bromonaphthalene ( 1.34 g, 6.49 mmol, 0.9 ml, 1.8 eq.) in dioxane (50 ml) added methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-isopropoxy-1,1'-biphenyl )(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (301.8 mg, 0.36 mmol, 0.1 eq.) and cesium carbonate (3.53 g, 10. 82 mmol, 3 eq.) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 90°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (40 ml×3). The organic layers were combined and evaporated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol 10/1) to give the product. The product obtained was benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]- 7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1.15 g, 1.39 mmol, 38% yield, purity 89%) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 736.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.22-8.20 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz , 1H), 7.51-7.36 (m, 8H), 7.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.70 (s, 1H) , 4.38-4.10 (m, 8H), 3.76-3.31 (m, 14H), 3.10-2.72 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2 .39-2.35 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H).
[00832] Стадия 8: Получение 2-((S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[00832] Step 8: Preparation of 2-((S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy) -7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[00833] К раствору бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,38 г, 1,88 ммоль, 1 экв.) и гидроксида аммония (1,82 г, 12,98 ммоль, 2 мл, чистота 25%, 6,92 экв.) в метаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляли палладий на катализаторе, активированном угле, (200 мг, чистота 10%). Смесь дегазировали и загружали водородом, затем перемешивали при 25°С в атмосфере водорода (15 фунт на кв. дюйм) в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли тетрагидрофуран (40 мл) и фильтровали. Органический растворитель удаляли в вакууме с получением 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5H-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (1,1 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 602,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,21 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,22 (dd, J=11,2 Гц, J=6,4 Гц, 1H), 4,03 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,88 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,76-3,72 (m, 3H), 3,67-3,54 (m, 6H), 3,45-2,85 (m, 12H), 2,57-2,55 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (dd, J=9,6 Гц, J=6,0 Гц, 1H), 2,11-1,84 (m, 2H).[00833] To a solution of benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl] methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1.38 g, 1.88 mmol, 1 eq.) and ammonium hydroxide (1.82 g, 12.98 mmol, 2 ml, 25% purity, 6.92 eq.) in methanol (60 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) added palladium on activated carbon catalyst, (200 mg, purity 10%). The mixture was degassed and charged with hydrogen, then stirred at 25°C under a hydrogen atmosphere (15 psi) for 12 hours. Tetrahydrofuran (40 ml) was added to the reaction mixture and filtered. The organic solvent was removed in vacuo to give 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy] -7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (1.1 g) as a light yellow solid substances. LC/MS (ESI) m/z: 602.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.23-8.21 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz , 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.41- 4.39 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.22 (dd, J=11.2 Hz, J=6.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12 .0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.76-3.72 (m, 3H), 3.67-3.54 (m, 6H), 3 .45-2.85 (m, 12H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (dd, J=9.6 Hz, J=6 .0 Hz, 1H), 2.11-1.84 (m, 2H).
[00834] Стадия 9: Получение трет-бутил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)-1-метилпирролидин)-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00834] Step 9: Preparation of tert-butyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidine) -2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-carboxylate
[00835] К раствору 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (800 мг, 1,33 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (30 мл) добавляли бикарбонат натрия (223,4 мг, 2,66 ммоль, 0,1 мл, 2 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,45 г, 6,65 ммоль, 1,5 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 6 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл × 2), упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (дихлорметан / метанол в соотношении 10/1). Получали продукт трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (670 мг, 0,95 ммоль, выход 72%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 702,4 [М+1]+; 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,20 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,51-7,49 (m, 2Н), 7,43 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,14 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 3H), 4,12 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,75-3,31 (m, 14H), 3,10-2,76 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (dd, J=9,6 Гц, J=6,0 Гц, 1H), 2,37-2,05 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).[00835] To a solution of 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-7 -(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (800 mg, 1.33 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (30 ml) and water (30 ml) were added sodium bicarbonate (223.4 mg, 2.66 mmol, 0.1 ml, 2 eq.) and di-tert-butyl dicarbonate (1.45 g, 6.65 mmol , 1.5 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 6 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phase was washed with brine (30 ml x 2), evaporated in vacuo to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol 10/1). The product was obtained: tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy ]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (670 mg, 0.95 mmol, 72% yield) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 702.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz , 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.63 ( s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 3H), 4.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.75 -3.31 (m, 14H), 3.10-2.76 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (dd, J=9.6 Hz, J=6.0 Hz, 1H), 2.37-2.05 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
[00836] Стадия 10: Получение трет-бутил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00836] Step 10: Preparation of tert-butyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy) ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-carboxylate
[00837] К раствору трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,43 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (129,8 мг, 1,28 ммоль, 0,2 мл, 3 экв.), п-толуолсульфонилхлорид (163 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.) и диметиламинопиридин (10,4 мг, 0,09 ммоль, 0,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной TLC (диоксид кремния, дихлорметан / метанол = 10/1). Получали продукт трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (233 мг, 0,27 ммоль, выход 64%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,22-8,20 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 2Н), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,49 (m, 2Н), 7,43 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,15-7,12 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,27-3,93 (m, 8H), 3,72-3,27 (m, 12H), 3,07-2,75 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).[00837] To a solution of tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methyl-pyrrolidine- 2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.43 mmol , 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added triethylamine (129.8 mg, 1.28 mmol, 0.2 ml, 3 eq.), p-toluenesulfonyl chloride (163 mg, 0.85 mmol, 2 eq.) and dimethylaminopyridine (10.4 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The solvent was removed in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative TLC (silica, dichloromethane/methanol = 10/1). The product was obtained: tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]pyrrolidine -2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (233 mg, 0.27 mmol, yield 64%) as a light yellow solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.22-8.20 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H) , 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 ( d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.27 -3.93 (m, 8H), 3.72-3.27 (m, 12H), 3.07-2.75 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s , 3H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
[00838] Стадия 11: Получение трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата и трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00838] Step 11: Preparation of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R )-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidin-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl) phenoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate and tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R) -4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy )ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine -1-carboxylate
[00839] К раствору трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-(п-толил-сульфонилокси)этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (152,9 мг, 0,31 ммоль, 1,05 экв.) в ацетонитриле (8 мл) добавляли карбонат цезия (190,3 мг, 0,58 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 14 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3) после добавления воды (30 мл). Объединенные органические фазы упаривали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной TLC (диоксид кремния, дихлорметан / метанол = 10/1). Получали продукт, содержащий два изомера (255 мг), в виде желтого твердого вещества. Затем продукт дополнительно очищали с помощью SFC. Получали продукт трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,06 ммоль, выход 21%, чистота 92%) в виде желтого масла. Получали продукт трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (120 мг, 0,096 ммоль, выход 33%, чистота 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1182,7 [М+1]+.[00839] To a solution of tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-(p-tolyl-sulfonyloxy) ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (250 mg, 0.29 mmol, 1 eq.) and (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-1-[3 -methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (152.9 mg, 0.31 mmol, 1.05 eq.) in acetonitrile (8 ml) was added cesium carbonate (190, 3 mg, 0.58 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 14 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml×3) after adding water (30 ml). The combined organic phases were evaporated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative TLC (silica, dichloromethane/methanol = 10/1). The product containing two isomers (255 mg) was obtained as a yellow solid. The product was then further purified using SFC. The product tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4- hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy] ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1- carboxylate (80 mg, 0.06 mmol, 21% yield, 92% purity) as a yellow oil. The product tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4- hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy] ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1- carboxylate (120 mg, 0.096 mmol, 33% yield, 95% purity) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1182.7 [M+1] + .
[00840] Пример синтеза трет-бутил(S)-4-(4-((бензилокси)карбонил)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-2-хлор-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилата[00840] Example of the synthesis of tert-butyl(S)-4-(4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-chloro-5,8-dihydropyrido[3,4- d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
[00841] Стадия 1: Получение 1-бензил-4-(трет-бутил)(R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата[00841] Step 1: Preparation of 1-benzyl-4-(tert-butyl)(R)-2-(hydroxymethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate
[00842] К раствору трет-бутил(3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (5,00 г, 23,12 ммоль, 1,00 экв.) в этилацетате (50 мл) и воде (50 мл) добавляли бикарбонат натрия (5,83 г, 69,00 ммоль, 3,00 экв.) одной порцией, затем к раствору медленно добавляли бензилкарбонохлоридат (5,94 г, 35,00 ммоль, 1,51 экв.) при перемешивании при 0°С в течение 30 минут. Полученный раствор перемешивали при температуре 10°С в течение 5 часов. Органический слой отделяли от реакционного раствора и промывали водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой собирали, объединяли, промывали водой (30 мл × 3), солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением желтой жидкости. Желтую жидкость очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 3/1 до 1/1) с получением соединения O1-бензил-O4-трет-бутил (2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат (8,00 г, 22,83 ммоль, выход 99%) в виде бесцветной жидкости. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,24 (m, 5Н), 5,08 (s, 2Н), 4,18 (br s, 1H), 3,87 (br s, 2Н), 3,57 (br s, 2Н), 3,12-2,78 (m, 2Н), 1,97 (s, 2Н), 1,60-1,57 (m, 1H), 1,40 (s, 9Н).[00842] To a solution of tert-butyl(3R)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate (5.00 g, 23.12 mmol, 1.00 eq.) in ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml ) sodium bicarbonate (5.83 g, 69.00 mmol, 3.00 eq.) was added in one portion, then benzyl carbonochloridate (5.94 g, 35.00 mmol, 1.51 eq.) was slowly added to the solution while stirring at 0°C for 30 minutes. The resulting solution was stirred at a temperature of 10°C for 5 hours. The organic layer was separated from the reaction solution and washed with water (10 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was collected, combined, washed with water (30 ml x 3), brine (30 ml), dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain a yellow liquid. The yellow liquid was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 3/1 to 1/1) to give O1-benzyl-O4-tert-butyl(2R)-2-(hydroxymethyl)piperazine-1,4 -dicarboxylate (8.00 g, 22.83 mmol, 99% yield) as a colorless liquid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (br s, 1H), 3.87 (br s , 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.12-2.78 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1 .40 (s, 9H).
[00843] Стадия 2: Получение 1-бензил-4-(трет-бутил)(R)-2-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата[00843] Step 2: Preparation of 1-benzyl-4-(tert-butyl)(R)-2-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate
[00844] К раствору O1-бензил-O4-трет-бутил (2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (6,31 г, 18,01 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (5,47 г, 54,00 ммоль, 3,00 экв.) одной порцией. Затем к раствору добавляли метилсульфонилхлорид (3,09 г, 27,00 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения O1-бензил O4-трет-бутил (2R)-2-(метилсульфонилоксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (6,66 г) в виде жидкости желтого цвета.[00844] To a solution of O1-benzyl-O4-tert-butyl (2R)-2-(hydroxymethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate (6.31 g, 18.01 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane ( 100 mL) triethylamine (5.47 g, 54.00 mmol, 3.00 eq.) was added in one portion. Methyl sulfonyl chloride (3.09 g, 27.00 mmol, 1.50 eq.) was then added to the solution. The resulting solution was stirred at 25°C for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain O1-benzyl O4-tert-butyl (2R)-2-(methylsulfonyloxymethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate (6.66 g) as a yellow liquid.
[00845] Стадия 3: Получение 1-бензил-4-(трет-бутил)(S)-2-(цианометил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата[00845] Step 3: Preparation of 1-benzyl-4-(tert-butyl)(S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate
[00846] К раствору O1-бензил-O4-трет-бутил (2R)-2-(метилсульфонилоксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (2,45 г, 5,72 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли цианонатрий (560 мг, 11,00 ммоль, 2,00 экв.) одной порцией. Раствор перемешивали при температуре 55°С в течение 24 часов. Раствор выливали в этилацетат (200 мл), раствор промывали водой (50 мл×2). Органический слой отделяли и собирали, промывали солевым раствором (50 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением желтой жидкости. Желтую жидкость очищали посредством колоночной хроматографии (диоксид кремния, петролейный эфир / этилацетат = от 10/1 до 4/1) с получением соединения O1-бензил-O4-трет-бутил (2S)-2-(цианометил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат (1,00 г, 2,00 ммоль, выход 40%) в виде бесцветной жидкости. LC/MS (ESI) m/z: 304,1 [М-55]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (s, 5Н), 5,19 (s, 2Н), 4,58 (br s, 1H), 4,15-3,86 (m, 3Н), 3,24-2,48 (m, 5Н), 1,51 (s, 9Н).[00846] To a solution of O1-benzyl-O4-tert-butyl (2R)-2-(methylsulfonyloxymethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate (2.45 g, 5.72 mmol, 1.00 eq.) in N, To N-dimethylacetamide (10 mL), cyanosodium (560 mg, 11.00 mmol, 2.00 eq.) was added in one portion. The solution was stirred at 55°C for 24 hours. The solution was poured into ethyl acetate (200 ml), the solution was washed with water (50 ml×2). The organic layer was separated and collected, washed with brine (50 ml), concentrated under reduced pressure to obtain a yellow liquid. The yellow liquid was purified by column chromatography (silica, petroleum ether/ethyl acetate = 10/1 to 4/1) to give O1-benzyl-O4-tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1,4 -dicarboxylate (1.00 g, 2.00 mmol, 40% yield) as a colorless liquid. LC/MS (ESI) m/z: 304.1 [M-55] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39 (s, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.15-3.86 (m, 3H), 3.24-2.48 (m, 5H), 1.51 (s, 9H).
[00847] Стадия 4: Получение бензил(S)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата[00847] Step 4: Preparation of benzyl(S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
[00848] К раствору O1-бензил-O4-трет-бутил(2S)-2-(цианометил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (900 мг, 2,50 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,00 ммоль, 10,79 экв.). Раствор перемешивали при температуре 10°С в течение 2 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением бензил(2S)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (911 мг, 2,44 ммоль, выход 97%, соль трифторуксусной кислоты) в виде жидкости желтого цвета.[00848] To a solution of O1-benzyl-O4-tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate (900 mg, 2.50 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (10 ml ) trifluoroacetic acid (3.08 g, 27.00 mmol, 10.79 eq.) was added slowly. The solution was stirred at 10°C for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure to give benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (911 mg, 2.44 mmol, 97% yield, trifluoroacetic acid salt) as a yellow liquid.
[00849] Стадия 5: Получение трет-бутил(S)-4-(4-((бензилокси)карбонил)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-2-хлор-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилата[00849] Step 5: Preparation of tert-butyl(S)-4-(4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-chloro-5,8-dihydropyrido[3, 4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
[00850] К раствору бензил(2S)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (646 мг, 2,49 ммоль, 1,00 экв., соль трифторуксусной кислоты) и диизопропилэтиламина (1,29 г, 9,96 ммоль, 4,00 экв.) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли трет-бутил2,4-дихлор-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат (758 мг, 2,49 ммоль, 1,00 экв.) одной порцией. Полученный раствор перемешивали при температуре 50°С в течение 9 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, собирали и промывали водой (50 мл×2) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением желтой жидкости. Желтую жидкость очищали посредством колоночной хроматографии (диоксид кремния, петролейный эфир / этилацетат = от 10/1 до 1/1) с получением трет-бутил-4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-хлор-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (1,10 г, 2,09 ммоль, выход 84%) в виде желтой жидкости. LC/MS (ESI) m/z: 527,1 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,32 (m, 5Н), 5,26-5,14 (m, 2Н), 4,67 (d, J=17,6 Гц, 2Н), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,21-4,05 (m, 2Н), 3,93-3,75 (m, 2Н), 3,40 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,12 (dt, J=3,2, 12,4 Гц, 1H), 2,97-2,51 (m, 3Н), 1,61 (s, 2Н), 1,50 (s, 9Н).[00850] To a solution of benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (646 mg, 2.49 mmol, 1.00 eq., trifluoroacetic acid salt) and diisopropylethylamine (1.29 g, 9.96 mmol, 4.00 eq.) in dimethyl sulfoxide (20 ml) was added tert-butyl2,4-dichloro-5,6-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(8H)-carboxylate (758 mg, 2.49 mmol, 1.00 eq.) in one serving. The resulting solution was stirred at 50°C for 9 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (200 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated, collected and washed with water (50 ml×2) and brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain a yellow liquid. The yellow liquid was purified by column chromatography (silica, petroleum ether/ethyl acetate = 10/1 to 1/1) to give tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazine-1- yl]-2-chloro-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carboxylate (1.10 g, 2.09 mmol, 84% yield) as a yellow liquid. LC/MS (ESI) m/z: 527.1 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.46-7.32 (m, 5H), 5.26-5.14 (m, 2H), 4.67 (d, J=17.6 Hz , 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.21-4.05 (m, 2H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.40 (d, J =10.8 Hz, 2H), 3.12 (dt, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.97-2.51 (m, 3H), 1.61 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H).
[00851] Пример синтеза трет-бутил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00851] Example of the synthesis of tert-butyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy )ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1- carboxylate
[00852] Стадия 1: Получение трет-бутил (2S,4R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-1-карбоксилата[00852] Step 1: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2 -yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[00853] К смеси трет-бутил(2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (15 г, 45,25 ммоль, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли гидрид натрия (3,29 г, 82,37 ммоль, чистота 60%, 2 экв.) при 25°С, перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этил-4-метилбензолсульфонат (15,98 г, 41,13 ммоль, 1 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Остаток выливали в ледяную воду (100 мл) и перемешивали в течение 0,5 минуты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (70 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 5:1 до 2:1). Получали соединение трет-бутил(2S,4R)-2-[[трет-бутил (диметил)силил]оксиметил]-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-1-карбоксилат (18,2 г, 33,22 ммоль, выход 81%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,63 (t, J=3,4 Гц, 1Н), 4,51-4,14 (m, 1Н), 4,03-3,78 (m, 4Н), 3,69-3,66 (m, 6Н), 3,65-3,55 (m, 6Н), 3,54-3,47 (m, 2Н), 3,44-3,38 (m, 1Н), 2,27-2,13 (m, 1Н), 2,00-1,78 (m, 2Н), 1,77-1,65 (m, 2Н), 1,60 (br d, J=8,2 Гц, 2Н), 1,45 (br s, 9Н), 1,22 -1,17 (m, 1Н), 0,87 (s, 9Н), 0,02 (br s, 6Н).[00853] To a mixture of tert-butyl(2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (15 g, 45.25 mmol, 1.1 eq. ) in tetrahydrofuran (30 ml), add sodium hydride (3.29 g, 82.37 mmol, 60% purity, 2 eq.) at 25°C, stir for 1 hour, then add 2-[2-(2- tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethyl-4-methylbenzenesulfonate (15.98 g, 41.13 mmol, 1 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The residue was poured into ice water (100 ml) and stirred for 0.5 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (70 ml×3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 5:1 to 2:1). The compound tert-butyl(2S,4R)-2-[[tert-butyl (dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]pyrrolidine-1 was obtained -carboxylate (18.2 g, 33.22 mmol, 81% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.63 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.51-4.14 (m, 1H), 4.03-3.78 (m , 4H), 3.69-3.66 (m, 6H), 3.65-3.55 (m, 6H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.00-1.78 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.60 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.45 (br s, 9H), 1.22 -1.17 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (br s , 6H).
[00854] Стадия 2: Получение трет-бутил(2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-1-карбоксилата[00854] Step 2: Preparation of tert-butyl(2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy )ethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[00855] К смеси трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (18,2 г, 33,22 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли тетрабутиламмоний (1 М, 33,22 мл, 1 экв.) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 5:1 до 1:1) с получением трет-бутил(2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (9 г, 20,76 ммоль, выход 62%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.66-4.62 (m, 1Н), 4.39 (br s, 1Н), 4.03 (br s, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.67 (d, J=2.0 Гц, 4H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.53 (br d, J=6.6 Гц, 2H), 1.47 (s, 1H).[00855] To a mixture of tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy] pyrrolidine-1-carboxylate (18.2 g, 33.22 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (80 ml) was added tetrabutylammonium (1 M, 33.22 ml, 1 eq.) at 20°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (5:1 to 1:1 petroleum ether:ethyl acetate) to give tert-butyl(2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-[2-[2-(2 -tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (9 g, 20.76 mmol, 62% yield) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.66-4.62 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.75-3.70 ( m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.67 (d, J=2.0 Hz, 4H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.53 ( br d, J=6.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 1H).
[00856] Стадия 3: Получение ((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метанола[00856] Step 3: Preparation of ((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidine -2-yl)methanol
[00857] К смеси трет-бутил(2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (9 г, 20,76 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли алюмогидрид лития (3,94 г, 103,80 ммоль, 5 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 25°С. Добавляли тетрагидрофуран (200 мл), медленно добавляли воду (5 мл), затем смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 3:1 до 0:1), затем (тетрагидрофуран : метанол = 10:1) 0,1% гидроксидом аммония с получением [(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метанола (5,2 г, 14,97 ммоль, выход 72%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,67-4,60 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,91-3,74 (m, 2Н), 3,72-3,64 (m, 7Н), 3,64-3,54 (m, 4Н), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 2Н), 2,77-2,61 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 2Н), 2,35-2,32 (m, 3Н), 2,29-2,05 (m, 2Н), 1,94-1,67 (m, 4Н), 1,65-1,55 (m, 2Н).[00857] To a mixture of tert-butyl(2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (9 g, 20.76 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (150 ml), lithium aluminum hydride (3.94 g, 103.80 mmol, 5 eq.) was added, then the reaction mixture was stirred at 70°C for 12 hours. The mixture was cooled to 25°C. Tetrahydrofuran (200 ml) was added, water (5 ml) was added slowly, then the mixture was filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether:ethyl acetate 3:1 to 0:1), then (tetrahydrofuran:methanol = 10:1) 0.1% ammonium hydroxide to give [(2S,4R)-1 -methyl-4-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methanol (5.2 g, 14.97 mmol, 72% yield) as a colorless oil . 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.67-4.60 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H) , 3.91-3.74 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 7H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.35-2.32 ( m, 3H), 2.29-2.05 (m, 2H), 1.94-1.67 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H).
[00858] Стадия 4: Получение трет-бутил-4-((S-4-((бензилокси)карбонил)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилата[00858] Step 4: Preparation of tert-butyl-4-((S-4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((2S,4R)-1- methyl 4-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,8-dihydropyrido[3, 4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
[00859] К раствору трет-бутил-4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-хлор-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (1,7 г, 3,23 ммоль, 1 экв.) и [(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метанола (1,40 г, 4,03 ммоль, 1,25 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2,6-ди-изопропокси-1,1-бифенил)(2-амино-1,1-бифенил-2-ил)палладий(ii) (270 мг, 0,32 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (3,15 г, 9,68 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Добавляли воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат в соотношении от 4:1 до 0:1), а затем очищали посредством хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением продукта. Получали соединение трет-бутил-4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилат (2,3 г) в виде коричневого масла. LC/MS (ESI) m/z: 838,6 [М+1]+.[00859] To a solution of tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-chloro-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4- d]pyrimidine-7-carboxylate (1.7 g, 3.23 mmol, 1 eq.) and [(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy )ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methanol (1.40 g, 4.03 mmol, 1.25 eq.) in dioxane (20 ml) was added methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2,6-di-isopropoxy- 1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium(ii) (270 mg, 0.32 mmol, 0.1 eq.) and cesium carbonate (3.15 g, 9 .68 mmol, 3 eq.), the mixture was stirred at 90°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Water (100 ml) was added. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (150 ml×3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 4:1 to 0:1) and then purified by silica gel chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give the product. The compound tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2 -(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carboxylate (2.3 g) as brown butter. LC/MS (ESI) m/z: 838.6 [M+1] + .
[00860] Стадия 5: Получение бензил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2)-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00860] Step 5: Preparation of benzyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)-1 -methylpyrrolidin-2)-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00861] К смеси трет-бутил-4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (2,5 г, 2,98 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2 мл, 9,05 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 часов. Остаток выливали в насыщенный раствор карбоната калия и перемешивали в течение 0,5 минуты. Затем добавляли гидрат лития с доведением уровня рН до 12 при перемешивании в течение 20 минут, затем водную фазу экстрагировали дихлорметаном и метанолом (10:1, 50 мл×3), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC с получением соединения бензил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,3 г, 1,99 ммоль, выход 67%) в виде коричневого масла. LC/MS (ESI) m/z: 676,3 [М+23]+.[00861] To a mixture of tert-butyl-4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2 -[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carboxylate (2, 5 g, 2.98 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (20 ml), trifluoroacetic acid (3.08 g, 27.01 mmol, 2 ml, 9.05 eq.) was added, then the reaction mixture was stirred at 20°C within 5 hours. The residue was poured into a saturated potassium carbonate solution and stirred for 0.5 minutes. Lithium hydrate was then added to adjust the pH to 12 with stirring for 20 minutes, then the aqueous phase was extracted with dichloromethane and methanol (10:1, 50 ml×3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give the compound benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy] ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1.3 g, 1.99 mmol, yield 67%) as a brown oil. LC/MS (ESI) m/z: 676.3 [M+23] + .
[00862] Стадия 6: Получение бензил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00862] Step 6: Preparation of benzyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)-1 -methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-carboxylate
[00863] К раствору бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,53 ммоль, 1 экв.) и 1-бромнафталина (633 мг, 3,06 ммоль, 0,4 мл, 2 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2,6-ди-изопропокси-1,1-бифенил)(2-амино-1,1-бифенил-2-ил)палладий(ii) (128 мг, 0,15 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (1,50 г, 4,59 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 8 часов в атмосфере азота. Добавляли воду (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан : метанол = от 50:1 до 10:1) с получением бензил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (310 мг, 0,40 ммоль, выход 26%) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 780,5 [М+1]+; 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,24-8,15 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,46-7,33 (m, 6H), 7,14 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,70 (br s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,23-4,15 (m, 2H), 4,06 (br s, 1H), 3,95 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,70-3,54 (m, 10H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,32 (br d, J=11,9 Гц, 3H), 3,10-3,01 (m, 1H), 3,00-2,79 (m, 4H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,48 (br s, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,09 (br dd, J=4,3, 7,5 Гц, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,86 (td, J=3,3, 6,6 Гц, 2H), 0,92-0,75 (m, 1H).[00863] To a solution of benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidine -2-yl]methoxy]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1 g, 1.53 mmol, 1 eq.) and 1 -bromonaphthalene (633 mg, 3.06 mmol, 0.4 ml, 2 eq.) in dioxane (10 ml) was added methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2,6-di-isopropoxy-1,1-biphenyl)(2- amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium(ii) (128 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq.) and cesium carbonate (1.50 g, 4.59 mmol, 3 eq.). The mixture was stirred at 90°C for 8 hours under a nitrogen atmosphere. Water (10 ml) was added. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 ml×3). The combined organic phase was washed with brine (10 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane:methanol = 50:1 to 10:1) to give benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4- [2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d ]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (310 mg, 0.40 mmol, 26% yield) as a brown solid. LC/MS (ESI) m/z: 780.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.24-8.15 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz , 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 6H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.21 ( s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H) , 4.06 (br s, 1H), 3.95 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.54 (m , 10H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.32 (br d, J=11.9 Hz, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 3.00 -2.79 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.09 (br dd, J=4.3, 7.5 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.86 (td, J=3.3, 6.6 Hz, 2H), 0.92 -0.75 (m, 1H).
[00864] Стадия 7: Получение 2-((S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[00864] Step 7: Preparation of 2-((S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidine-2- yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[00865] К раствору бензил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (310 мг, 0,40 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли палладий на угле (30 мг, чистота 10%) и гидроксид аммония (273 мг, 2,34 ммоль, 0,3 мл, чистота 30%, 5,88 экв.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт на кв. дюйм) при 20°С в течение 5 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Получали соединение 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрил (180 мг, 0,26 ммоль, выход 67%, чистота 95%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 646,4 [М+1]+.[00865] To a solution of benzyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidine -2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (310 mg, 0.40 mmol, 1 eq.) in methanol (10 ml), palladium on carbon (30 mg, 10% purity) and ammonium hydroxide (273 mg, 2.34 mmol, 0.3 ml, 30% purity, 5.88 eq.) were added. ) in a nitrogen atmosphere. The suspension was degassed in vacuum and purged with hydrogen several times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (15 psi) at 20°C for 5 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The compound 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy] was obtained. -7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (180 mg, 0.26 mmol, 67% yield , purity 95%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 646.4 [M+1] + .
[00866] Стадия 8: Получение трет-бутил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин)-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00866] Step 8: Preparation of tert-butyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy) -1-methylpyrrolidin)-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00867] К раствору 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидина-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (150 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (507 мг, 2,32 ммоль, 0,5 мл, 10 экв.) и триэтиламин (71 мг, 0,70 ммоль, 0,1 мл, 3 экв.), реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). Получали соединение трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (130 мг, 0,16 ммоль, выход 71%, чистота 95%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 746,3 [М+1]+.[00867] To a solution of 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidin-2-yl ]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (150 mg, 0.23 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (507 mg, 2.32 mmol, 0.5 ml, 10 eq.) and triethylamine (71 mg, 0.70 mmol, 0.1 ml, 3 eq.), the reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was filtered and concentrated in vacuo. The reaction mixture was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1). The compound tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methylpyrrolidin- 2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (130 mg, 0.16 mmol , yield 71%, purity 95%) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 746.3 [M+1] + .
[00868] Стадия 9: Получение трет-бутил(S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00868] Step 9: Preparation of tert-butyl(S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-(2-(tosyloxy) )ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin- 1-carboxylate
[00869] К раствору трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (130 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (53 мг, 0,52 ммоль, 3 экв.) и паратолуолсульфонилхлорид (66 мг, 0,35 ммоль, 2 экв.) и диметиламинопиридин (4 мг, 0,034 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). Получали соединение трет-бутил(2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (100 мг 0,11 ммоль, выход 61%, чистота 95%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 900,4 [М+1]+.[00869] To a solution of tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1 -methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (130 mg, 0 .17 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml), triethylamine (53 mg, 0.52 mmol, 3 eq.) and paratoluenesulfonyl chloride (66 mg, 0.35 mmol, 2 eq.) and dimethylaminopyridine (4 mg, 0.034 mmol, 0.2 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was filtered and concentrated in vacuo. The reaction mixture was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1). The compound tert-butyl(2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy] was obtained ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (100 mg 0.11 mmol, yield 61%, purity 95%) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 900.4 [M+1] + .
[00870] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-18-(трет-бутил)-16-оксо-5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазанонадекан-19-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00870] Synthesis example of (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-butyl)-16-oxo-5,8,11,14-tetraoxa-2,17-diazanonadecan-19-oil) -4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00871] Стадия 1: Получение трет-бутил ((S)-16-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-17,17-диметил-14-оксо-3,6,9,12-тетраокса-15-азаоктадецил)(метил)карбамата[00871] Step 1: Preparation of tert-butyl ((S)-16-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-17,17-dimethyl-14-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-azaoctadecyl)(methyl)carbamate
[00872] Смесь 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (450 мг, 1,23 ммоль, 1,00 экв.), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (592 мг, 1,23 ммоль, 1,00 экв., гидрохлорид), гидроксибензотриазола (199 мг, 1,48 ммоль, 1,20 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (283 мг 1,48 ммоль, 1,20 экв.) в дихлорметане (10 мл) и диизопропилэтиламине (318 мг, 2,46 ммоль, 430 мкл, 2,00 экв.) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), доводили до уровня рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М), а затем экстрагировали этилацетатом (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл×1), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (100-90% этилацетат в метаноле) с получением соединения трет-бутилN-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (650 мг, 0,82 ммоль, выход 67%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 792,5 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц,, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,53-7,29 (m, 6Н), 5,17-4,99 (m, 1H), 4,77 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,58-4,47 (m, 2H), 4,25-3,96 (m, 3H), 3,79-3,50 (m, 16H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,65-2,50 (m, 4H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 12H), 1,08 (s, 9H).[00872] A mixture of 2-[2-[2-[2-[2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (450 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq .), (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5- yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (592 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq., hydrochloride), hydroxybenzotriazole (199 mg, 1.48 mmol, 1.20 eq.), 1-(3 -Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (283 mg, 1.48 mmol, 1.20 eq.) in dichloromethane (10 ml) and diisopropylethylamine (318 mg, 2.46 mmol, 430 μl, 2.00 eq.) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 20°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (30 ml), adjusted to pH=2 with hydrochloric acid (1 M) and then extracted with ethyl acetate (30 ml x 2). The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml×1), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (100-90% ethyl acetate in methanol) to give tert-butylN-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S, 4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl] amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (650 mg, 0.82 mmol, 67% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 792.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MG c ,, CDCl 3 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 6H), 5.17-4.99 (m, 1H), 4 .77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.25-3.96 (m, 3H), 3.79-3.50 (m , 16H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 1H ), 1.52-1.42 (m, 12H), 1.08 (s, 9H).
[00873] Стадия 2: Получение (2S,4R)-1-((S)-18-(трет-бутил)-16-оксо-5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазанонадекан-19-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00873] Step 2: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-butyl)-16-oxo-5,8,11,14-tetraoxa-2,17-diazanonadecane-19- oil)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00874] К раствору трет-бутил N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (650 мг, 0,82 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли соляную кислоту в диоксане (4 М, 3 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (600 мг, гидрохлорид) в виде зеленого масла. LC/MS (ESI) m/z: 692,2 [М+1]+.[00874] To a solution of tert-butyl N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S )-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl] -N-methylcarbamate (650 mg, 0.82 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml) was added hydrochloric acid in dioxane (4 M, 3 ml). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the compound (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy ]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (600 mg, hydrochloride) as green oil. LC/MS (ESI) m/z: 692.2 [M+1] + .
[00875] Пример синтеза трет-бутил(R)-(2-(2-гидроксиэтокси)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамата[00875] Example of the synthesis of tert-butyl(R)-(2-(2-hydroxyethoxy)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate
[00876] Стадия 1: Получение трет-бутил R)-(1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)карбамата[00876] Step 1: Preparation of tert-butyl R)-(1-(4-bromophenyl)-2-hydroxyethyl)carbamate
[00877] К раствору (2R)-2-амино-2-(4-бромфенил)этанола (5 г, 19,80 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и триэтиламина (6,01 г, 59,40 ммоль, 8,27 мл, 3 экв.) в дихлорметане (80 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,66 г, 21,35 ммоль, 4,91 мл, 1,08 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Реакционный раствор промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-N-[(1R)-1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (6,07 г, 18,85 ммоль, выход 95%, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 338,1 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,79 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,48 (br s, 1H), 3,47 (br dd, J=6,0, 10,4 Гц, 2H), 1,36 (s, 9H).[00877] To a solution of (2R)-2-amino-2-(4-bromophenyl)ethanol (5 g, 19.80 mmol, 1 eq., hydrochloride) and triethylamine (6.01 g, 59.40 mmol, 8 .27 mL, 3 eq.) in dichloromethane (80 mL), di-tert-butyl dicarbonate (4.66 g, 21.35 mmol, 4.91 mL, 1.08 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction solution was washed with water (100 ml), dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give tert-butyl-N-[(1R)-1-(4-bromophenyl)-2-hydroxyethyl]carbamate (6.07 g, 18.85 mmol, yield 95%, purity 98%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 338.1 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.79 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.47 (br dd, J=6.0, 10.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
[00878] Стадия 2: Получение этил (R)-2-(2-(4-бромфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)ацетата[00878] Step 2: Preparation of ethyl (R)-2-(2-(4-bromophenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethoxy)acetate
[00879] К раствору трет-бутил-N-[(1R)-1-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (4 г, 12,65 ммоль, 1 экв.) и диацетоксиродия (279 мг, 1,27 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (150 мл) по каплям при 0°С добавляли этил-2-диазоацетат (5,41 г, 37,95 ммоль, 4,97 мл, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (0-10% этилацетат в петролейном эфире) с получением этил 2-[(2R)-2-(4-бромфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]ацетата (5,1 г) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,43 (m, 2Н), 7,24 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,79 (br s, 1H), 4,87-4,62 (m, 1Н), 4,25-4,24 (m, 2Н), 4,06 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,69 (br d, J=4,8 Гц, 1H), 1,50-1,36 (m, 9H), 1,30-1,26 (m, 3H).[00879] To a solution of tert-butyl-N-[(1R)-1-(4-bromophenyl)-2-hydroxyethyl]carbamate (4 g, 12.65 mmol, 1 equiv.) and diacetoxyrhodium (279 mg, 1. 27 mmol, 0.1 eq.) in dichloromethane (150 ml), ethyl 2-diazoacetate (5.41 g, 37.95 mmol, 4.97 ml, 3 eq.) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (0-10% ethyl acetate in petroleum ether) to give ethyl 2-[(2R)-2-(4-bromophenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)ethoxy]acetate (5.1 g ) as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48-7.43 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H) , 4.87-4.62 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 2H), 4.06 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.69 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.50-1.36 (m, 9H), 1.30-1.26 (m, 3H).
[00880] Стадия 3: Получение этил(R)-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-2-ил)фенил)этокси)ацетата[00880] Step 3: Preparation of ethyl(R)-2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) -2-yl)phenyl)ethoxy)acetate
[00881] К раствору этил 2-[(2R)-2-(4-бромфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]ацетата (3 г, 7,46 ммоль, 1 экв.) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,27 г, 8,95 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (45 мл) добавляли диоксан (45 мл), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(ii) (436 мг, 0,60 ммоль, 0,08 экв.) и ацетат калия (1,46 г, 14,92 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь дегазировали и 3 раза продували азотом, а затем нагревали до 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (0-30% этилацетат в петролейном эфире) с получением этил 2-[(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этокси]ацетата (3,35 г) в виде желтого масла.[00881] To a solution of ethyl 2-[(2R)-2-(4-bromophenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)ethoxy]acetate (3 g, 7.46 mmol, 1 eq.) and 4,4,4 ',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (2.27 g, 8.95 mmol, 1.2 eq.) in dioxane (45 ml) was added dioxane (45 ml), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(ii) (436 mg, 0.60 mmol, 0.08 eq.) and potassium acetate (1.46 g, 14.92 mmol, 2 eq.). The reaction mixture was degassed and purged with nitrogen 3 times and then heated to 90°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (0-30% ethyl acetate in petroleum ether) to give ethyl 2-[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethoxy]acetate (3.35 g) as a yellow oil.
[00882] Стадия 4: Получение этил (R)-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этокси)ацетата[00882] Step 4: Preparation of ethyl (R)-2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethoxy)acetate
[00883] К раствору этил-2-[(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этокси]ацетата (3,35 г, 7,46 ммоль, 1 экв.) и 5-бром-4-метилтиазола (2,65 г, 14,91 ммоль, 2 экв.) в диоксане (60 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(ii) (545 мг, 0,75 ммоль, 0,1 экв.), карбонат калия (2,06 г, 14,91 ммоль, 2 экв.) и воду (12 мл). Реакционную смесь дегазировали и 3 раза продували азотом, а затем смесь перемешивали при 85°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части растворителей. Добавляли воду (40 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с силикагелем (0-100% этилацетат в петролейном эфире) с получением этил-2-[(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]ацетата (1,6 г, 3,80 ммоль, выход 51%) в виде светло-желтой камеди. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 7,42 (s, 4Н), 5,86 (br s, 1Н), 4,86 (br s, 1Н), 4,25 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,10 (s, 2Н), 3,88-3,71 (m, 2Н), 2,55 (s, 3Н), 1,45 (br s, 9Н), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3Н).[00883] To a solution of ethyl 2-[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl]ethoxy]acetate (3.35 g, 7.46 mmol, 1 eq.) and 5-bromo-4-methylthiazole (2.65 g, 14.91 mmol, 2 eq.) in dioxane (60 ml) were added [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(ii) (545 mg, 0.75 mmol, 0.1 eq.), potassium carbonate (2.06 g, 14.91 mmol, 2 eq.) and water (12 ml). The reaction mixture was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 85°C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove most of the solvents. Water (40 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml×2). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel flash chromatography (0-100% ethyl acetate in petroleum ether) to give ethyl 2-[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl )phenyl]ethoxy]acetate (1.6 g, 3.80 mmol, 51% yield) as a light yellow gum. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.42 (s, 4H), 5.86 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.88-3.71 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (br s, 9H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[00884] Стадия 5: Получение трет-бутил(R)-(2-(2-гидроксиэтокси)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамата[00884] Step 5: Preparation of tert-butyl(R)-(2-(2-hydroxyethoxy)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate
[00885] К суспензии алюмогидрида лития (131 мг, 3,45 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор этил 2-[(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]ацетата (1,45 г, 3,45 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) при минус 5°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 часа. Затем добавляли алюмогидрид лития (131 мг, 3,45 ммоль, 1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 1 часа. Добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с силикагелем (0-200% этилацетат в петролейном эфире) с получением трет-бутил-N-[(1R)-2-(2-гидроксиэтокси)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (780 мг, 2,06 ммоль, выход 59%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 4Н), 5,33 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 4,90 (br s, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,16-1,93 (m, 1H), 1,44 (br s, 9H).[00885] To a suspension of lithium aluminum hydride (131 mg, 3.45 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (20 ml) was added a solution of ethyl 2-[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-[4-( 4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]acetate (1.45 g, 3.45 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (20 ml) at minus 5°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Lithium aluminum hydride (131 mg, 3.45 mmol, 1 eq.) was then added and the reaction mixture was stirred at 0° C. for an additional 1 hour. Water (20 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel flash chromatography (0-200% ethyl acetate in petroleum ether) to give tert-butyl-N-[(1R)-2-(2-hydroxyethoxy)-1-[4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl]ethyl]carbamate (780 mg, 2.06 mmol, 59% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 4H), 5.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.90 (br s, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.16-1.93 (m, 1H), 1.44 (br s, 9H).
[00886] Пример синтеза (2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты[00886] Example of synthesis of (2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
[00887] Стадия 1: Получение 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты[00887] Step 1: Preparation of 2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetic acid
[00888] К раствору 3,5-диметилизоксазола (15 г, 154,46 ммоль, 15 мл, 1 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляли n-бутиллитий (2,5 М, 77 мл, 1,25 экв.) при минус 78°С в атмосфере азота, смесь перемешивали при минус 55°С в течение 30 минут, а затем смесь барботировали диоксидом углерода в течение 30 минут, смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Водную фазу доводили водным раствором соляной кислоты (2 М) до уровня рН=2, смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл, три раза), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (10 г, 70,86 ммоль, выход 46%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,74 (br s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 2Н), 2,20 (s, 3Н).[00888] To a solution of 3,5-dimethylisoxazole (15 g, 154.46 mmol, 15 mL, 1 eq.) in tetrahydrofuran (150 mL), n-butyllithium (2.5 M, 77 mL, 1.25 eq.) at minus 78°C under nitrogen atmosphere, the mixture was stirred at minus 55°C for 30 minutes, and then the mixture was bubbled with carbon dioxide for 30 minutes, the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The aqueous phase was adjusted to pH=2 with aqueous hydrochloric acid (2 M), the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml, three times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give 2-(3-methylisoxazole-5 -yl)acetic acid (10 g, 70.86 mmol, 46% yield) as a brown solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) .
[00889] Стадия 2: Получение метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетата[00889] Step 2: Preparation of methyl 2-(3-methylisoxazol-5-yl) acetate
[00890] К раствору 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (10 г, 70,86 ммоль, 1 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли тионилхлорид (12,65 г, 106,29 ммоль, 7,71 мл, 1,5 экв.) при 0°С, и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали, получая неочищенный продукт. Указанный неочищенный продукт разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (200 мл), а затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), а затем солевым раствором (50 мл), органическую фазу сушили безводным (соединением), фильтровали, и фильтрат конденсировали с получением метил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетата (10 г, 64,45 ммоль, выход 91%) в виде коричневого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 6,11 (s, 1H), 3,80 (s, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н).[00890] Thionyl chloride (12.65 g, 106.29 mmol, 7.71 ml, 1.5 eq.) at 0°C, and the mixture was stirred at 50°C for 4 hours. The mixture was concentrated to give the crude product. The said crude product was diluted with ethyl acetate (200 ml) and washed with water (200 ml) and then with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and then with brine (50 ml), the organic phase was dried with anhydrous (compound), filtered, and the filtrate condensed to give methyl 2-(3-methylisoxazol-5-yl) acetate (10 g, 64.45 mmol, 91% yield) as a brown oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
[00891] Стадия 3: Получение метил-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноата[00891] Step 3: Preparation of methyl 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoate
[00892] К раствору метил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетата (10 г, 64,45 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли гидрид натрия (3,87 г, 96,68 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.) при 0°С, а затем добавляли 2-иодпропан (13,15 г, 77,34 ммоль, 7,74 мл, 1,2 экв.) при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Добавляли дополнительный 2-иодпропан (2,55 г, 15,00 ммоль, 1,5 мл), смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. Смесь гасили водным раствором соляной кислоты (1 М, 300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл, три раза), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением метил-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноата (13 г) в виде коричневого масла.[00892] To a solution of methyl 2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetate (10 g, 64.45 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (100 ml) was added sodium hydride (3.87 g, 96.68 mmol , 60% purity, 1.5 eq.) at 0°C, and then 2-iodopropane (13.15 g, 77.34 mmol, 7.74 mL, 1.2 eq.) was added at 0°C, mixture stirred at 25°C for 2 hours. Additional 2-iodopropane (2.55 g, 15.00 mmol, 1.5 ml) was added and the mixture was stirred at 25°C for 10 hours. The mixture was quenched with aqueous hydrochloric acid (1 M, 300 ml) and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml, three times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give methyl-3-methyl-2-(3-methylisoxazole -5-yl)butanoate (13 g) as a brown oil.
[00893] Стадия 4: Получение 3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты[00893] Step 4: Preparation of 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid
[00894] К раствору метил-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноата (12,7 г, 64,39 ммоль, 1 экв.) в метаноле (90 мл) и воде (60 мл) добавляли гидроксид натрия. (12,88 г, 321,96 ммоль, 5 экв.), смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали для удаления метанола, а затем остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл), водную фазу доводили водным раствором соляной кислоты (2 М) до уровня рН=3 и затем смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл, три раза). Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Указанный материал очищали посредством препаративной флэш-HPLC, фракцию ацетонитрила удаляли, и остаток экстрагировали дихлорметаном (300 мл×5). Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением продукта 3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты (7,5 г, 40,94 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,26 (s, 1H), 3,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н), 0,95 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,82 (d, J=6,8 Гц, 3Н).[00894] To a solution of methyl 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoate (12.7 g, 64.39 mmol, 1 eq.) in methanol (90 ml) and water (60 ml) sodium hydroxide was added. (12.88 g, 321.96 mmol, 5 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was concentrated to remove methanol and then the residue was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml), the aqueous phase was adjusted to pH=3 with aqueous hydrochloric acid (2 M) and then the mixture was extracted with dichloromethane (200 ml, three times ). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product as a brown oil. This material was purified by preparative flash HPLC, the acetonitrile fraction was removed and the residue was extracted with dichloromethane (300 ml×5). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the product 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid (7.5 g, 40.94 mmol, 63% yield) as a white solid substances. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.26 (s, 1H), 3.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H ), 2.21 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[00895] Стадия 5: Получение метил (2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксилата[00895] Step 5: Preparation of methyl (2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate
[00896] К раствору метил(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (1,19 г, 6,55 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты (1,2 г, 6,55 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (1,99 г, 19,65 ммоль, 2,74 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли о-(7-азабензотриазол-1-ил)-n,n,n',n'-тетраметилурония гексафторфосфат (2,74 г, 7,21 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 40 минут. Реакционную смесь растворяли в этилацетате (50 мл), а затем промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка (3 г). Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением метил(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксилата (1,64 г, 5,28 ммоль, выход 80%) в виде светло-коричневой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 311,1 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,20-6,04 (m, 1H), 4,68-4,50 (m, 2Н), 3,89 (dd, J=4,3, 10,8 Гц, 1H), 3,78-3,69 (m, 3Н), 3,69-3,57 (m, 2Н), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,28 (d, J=9,1 Гц, 4Н), 2,12-2,09 (m, 1H), 1,12-0,95 (m, 3Н), 0,89 (d, J=6,8 Гц, 3Н).[00896] To a solution of methyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (1.19 g, 6.55 mmol, 1 eq., hydrochloride), 3-methyl-2-(3-methylisoxazole-5- yl)butanoic acid (1.2 g, 6.55 mmol, 1 eq.) and triethylamine (1.99 g, 19.65 mmol, 2.74 ml, 3 eq.) in N,N-dimethylformamide (20 ml ) o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (2.74 g, 7.21 mmol, 1.1 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 40 minutes. The reaction mixture was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and then washed with brine (50 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give a residue (3 g). The residue was purified by preparative HPLC to give methyl(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate (1.64 g, 5 .28 mmol, yield 80%) in the form of a light brown gum. LC/MS (ESI) m/z: 311.1 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.20-6.04 (m, 1H), 4.68-4.50 (m, 2H), 3.89 (dd, J=4, 3, 10.8 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2 .28 (d, J=9.1 Hz, 4H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.12-0.95 (m, 3H), 0.89 (d, J=6 ,8 Hz, 3H).
[00897] Стадия 6: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты[00897] Step 6: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
[00898] К раствору метил(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксилата (1,2 г, 3,87 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли воду (12 мл) и моногидрат гидроксида лития (487 мг, 11,60 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Уровень рН смеси доводили до 2 посредством 1 N соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,02 г, 3,44 ммоль, выход 89,02%) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 297,1 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 6,23-6,14 (m, 1H), 4,57-4,39 (m, 2H), 3,90-3,67 (m, 2H), 3,66-3,57 (m, 1H), 2,50-2,32 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 4H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,12-0,96 (m, 3H), 0,91-0,78 (m, 3H).[00898] To a solution of methyl(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate (1.2 g, 3.87 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (12 ml), water (12 ml) and lithium hydroxide monohydrate (487 mg, 11.60 mmol, 3 eq.) were added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The pH of the mixture was adjusted to 2 with 1 N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml×2). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give (2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.02 g, 3.44 mmol, yield 89.02%) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 297.1 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 6.23-6.14 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 3.90-3.67 (m, 2H ), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 4H), 2.13-2.02 (m , 1H), 1.12-0.96 (m, 3H), 0.91-0.78 (m, 3H).
[00899] Пример синтеза трет-бутил((R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-ил)-3-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)(метил)карбамата и трет-бутил((3R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-ил)-3-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)(метил)карбамата[00899] Example of the synthesis of tert-butyl((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl) pyrrolidin-2-yl)-3-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)(methyl)carbamate and tert -butyl((3R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-3-( 4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)(methyl)carbamate
[00900] Стадия 1: Получение 2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этил 4-метилбензолсульфоната.[00900] Step 1: Preparation of 2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate.
[00901] К раствору 2-(2-гидроксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната (1 г, 3,84 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (496 мг, 5,76 ммоль, 1,5 экв.) и п-толуолсульфоновую кислоту (33 мг, 0,19 ммоль, 0,05 экв.). Реакционный раствор перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Добавляли триэтиламин (0,1 мл), и реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Указанный остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта. Получали 2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат (1,15 г, 3,34 ммоль, выход 86,91%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,81 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 2Н), 3,90-3,77 (m, 2Н), 3,74-3,69 (m, 2Н), 3,64-3,59 (m, 2Н), 3,57-3,46 (m, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 4Н).[00901] 3,4-Dihydro-2H-pyran (496 mg, 5.76 mmol, 1.5 eq.) and p-toluenesulfonic acid (33 mg, 0.19 mmol, 0.05 eq.). The reaction solution was stirred at 20°C for 2 hours. Triethylamine (0.1 ml) was added and the reaction mixture was concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0-25% ethyl acetate in petroleum ether) to give the product. 2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (1.15 g, 3.34 mmol, 86.91% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.62- 4.58 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3. 64-3.59 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.75- 1.67 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 4H).
[00902] Стадия 2: Получение трет-бутил((1R)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-2-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)карбамата[00902] Step 2: Preparation of tert-butyl((1R)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-2-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran -2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamate
[00903] К раствору трет-бутил-N-[(1R)-2-(2-гидроксиэтокси)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (430 мг, 1,14 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидрид натрия (91 мг, 2,28 ммоль, чистота 60%, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Затем добавляли раствор 2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната (393 мг, 1,14 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл), и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 12 часов. Смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл, трижды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Указанный неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением продукта, трет-бутил-N-[(1R)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]-2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этил]карбамата (85 мг, 0,12 ммоль, выход 10,8%, чистота 79,4%) в виде коричневого масла.[00903] To a solution of tert-butyl-N-[(1R)-2-(2-hydroxyethoxy)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamate (430 mg, 1.14 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (4 ml), sodium hydride (91 mg, 2.28 mmol, 60% purity, 2 eq.) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. A solution of 2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethyl-4-methylbenzenesulfonate (393 mg, 1.14 mmol, 1 eq) in tetrahydrofuran (6 ml) was then added and the reaction mixture was stirred at 55°C for 12 hours. The mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml, three times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product. This crude product was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) to give the product, tert-butyl-N-[(1R)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]-2- [2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]carbamate (85 mg, 0.12 mmol, 10.8% yield, 79.4% purity) as a brown oil.
[00904] Стадия 3: Получение (R)-2-(2-(2-(2-амино-2-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этокси)этокси)этокси)этан-1-ола[00904] Step 3: Preparation of (R)-2-(2-(2-(2-amino-2-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethane-1- ola
[00905] К раствору трет-бутил-N-[(1R)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]-2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этил]карбамат (84 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли соляную кислоту / метанол (4 М, 0,5 мл, 13,11 экв.) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Получали соединение 2-[2-[2-[(2R)-2-амино-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этанол (61 мг, 0,15 ммоль, 99,3% выход, гидрохлорид) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 367,2 [М+1]+.[00905] To a solution of tert-butyl-N-[(1R)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]-2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) ethoxy]ethoxy]ethyl]carbamate (84 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) added hydrochloric acid/methanol (4 M, 0.5 ml, 13.11 eq.) at 20°C . The reaction mixture was stirred at 20°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The compound 2-[2-[2-[(2R)-2-amino-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol (61 mg, 0.15 mmol) was obtained , 99.3% yield, hydrochloride) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 367.2 [M+1] + .
[00906] Стадия 4: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-((R)-2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[00906] Step 4: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-((R)-2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-(4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00907] К раствору 2-[2-[2-[(2R)-2-амино-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этанола (98 мг, 0,24 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), (2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (76 мг, 0,26 ммоль, 1,05 экв.), 1-гидроксибензотриазола (43 мг, 0,32 ммоль, 1,3 экв.) и N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорида (61 мг, 0,32 ммоль, 1,3 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли диизопропилэтиламин (94 мг, 0,73 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 15 часов. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл, дважды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Указанный неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением продукта. Получали (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид, всего 180 мг, в виде бледно-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 645,1 [М+1]+.[00907] To a solution of 2-[2-[2-[(2R)-2-amino-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol (98 mg, 0 .24 mmol, 1 equiv., hydrochloride), (2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid (76 mg , 0.26 mmol, 1.05 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (43 mg, 0.32 mmol, 1.3 eq.) and N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (61 mg, 0. 32 mmol, 1.3 eq.) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was added diisopropylethylamine (94 mg, 0.73 mmol, 3 eq.). The reaction mixture was stirred at 20°C for 15 hours. The mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with dichloromethane (30 ml, twice), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product. This crude product was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) to obtain the product. We obtained (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl) phenyl]ethyl]-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide, 180 mg total, as a pale yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 645.1 [M+1] + .
[00908] Стадия 5: Получение (3R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-ил)-3-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил 4-метилбензолсульфоната[00908] Step 5: Preparation of (3R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidin-2-yl) -3-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl 4-methylbenzenesulfonate
[00909] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (100 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (22 мг, 0,21 ммоль, 2 экв.), диметиламинопиридин (1,31 мг, 10,70 мкмоль, 0,1 экв.), а затем 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (41 мг, 0,21 ммоль, 2 экв.), смесь перемешивали при 20°С в течение 10 часов. Смесь концентрировали, получая неочищенный продукт. Указанный неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением продукта. Получали соединение 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфонат (40 мг, 0,04 ммоль, выход 40,2%, чистота 85,9%) в виде коричневого масла. LC/MS (ESI) m/z: 799,0 [М+1]+.[00909] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4-methylthiazol- 5-yl)phenyl]ethyl]-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (100 mg, 0.11 mmol, 1 eq.) in dichloromethane ( 3 ml) triethylamine (22 mg, 0.21 mmol, 2 eq.), dimethylaminopyridine (1.31 mg, 10.70 µmol, 0.1 eq.) was added, followed by 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (41 mg , 0.21 mmol, 2 eq.), the mixture was stirred at 20°C for 10 hours. The mixture was concentrated to give the crude product. This crude product was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) to obtain the product. The compound 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine was obtained -2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (40 mg, 0.04 mmol, 40.2% yield, purity 85.9%) as brown oil. LC/MS (ESI) m/z: 799.0 [M+1] + .
[00910] Стадия 6: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((R)-13-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)пирролидин-2-карбоксамида[00910] Step 6: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-N-((R)-13-(4- (4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)pyrrolidin-2-carboxamide
[00911] Раствор 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (100 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в метиламине/этаноле (4 мл, чистота 30%), смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали с получением продукта (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (90 мг) в виде бледно-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 658,2 [М+1]+.[00911] 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl solution ]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) in methylamine/ethanol (4 ml, purity 30%), the mixture was stirred at 50°C for 3 hours. The mixture was concentrated to give the product (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4 -methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg) as a pale yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 658.2 [M+1] + .
[00912] Стадия 7: Получение трет-бутил((3R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-ил)-3-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)(метил)карбамата[00912] Step 7: Preparation of tert-butyl((3R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidin- 2-yl)-3-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)(methyl)carbamate
[00913] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (82 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (38 мг, 0,37 ммоль, 3 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (54 мг, 0,25 ммоль, 57 мкл, 2 экв.), смесь перемешивали при 20°С в течение 5 часов. Смесь концентрировали, получая неочищенный продукт. Указанный неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением трет-бутил N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (75 мг, 98,95 мкмоль, выход 79,4%) в виде бледно-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 780,1 [М+23]+.[00913] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4 -methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (82 mg, 0.12 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml), triethylamine (38 mg, 0.37 mmol, 3 eq.) and di-tert-butyl dicarbonate (54 mg, 0.25 mmol, 57 μl, 2 eq.) were added, the mixture was stirred at 20°C within 5 hours. The mixture was concentrated to give the crude product. This crude product was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) to give tert-butyl N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy -1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy] ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (75 mg, 98.95 µmol, 79.4% yield) as a pale yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 780.1 [M+23] + .
[00914] Стадия 8: Получение трет-бутил((R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-ил)-3-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)(метил)карбамата и трет-бутил((3R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-ил)-3-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)(метил)карбамата[00914] Step 8: Preparation of tert-butyl((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-3-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)(methyl)carbamate and tert-butyl((3R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-3 -(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)(methyl)carbamate
[00915] Трет-бутил N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (75 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) очищали с помощью SFC. Получали соединение трет-бутил N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (30 мг, 35,50 мкмоль, выход 35,9%, чистота 89,7%) и трет-бутил N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамат (28 мг, 34,36 мкмоль, выход 34,7%, чистота 93%) в виде бесцветных масел.[00915] Tert-butyl N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol- 5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (75 mg, 0.10 mmol, 1 eq.) was purified using SFC. The compound tert-butyl N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3) was obtained -methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (30 mg, 35.50 µmol, yield 35.9%, purity 89.7%) and tert-butyl N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy -1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl] ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (28 mg, 34.36 µmol, 34.7% yield, 93% purity) as colorless oils.
[00916] Пример синтеза 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида (Типичное соединение 13)[00916] Example of the synthesis of 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N -(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide (Typical connection 13)
[00917] Стадия 1: Получение трет-бутил (2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00917] Step 1: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy )ethyl)(methyl)carbamate
[00918] К перемешиваемому раствору 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил4-метилбензолсульфоната (370 мг, 0,73 ммоль) 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (200 мг, 0,73 ммоль) и карбоната калия (200 мг, 1,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический слой собирали, промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством препаративной TLC (элюируя 8% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил (2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил) карбамата (180 мг, 47%). LC/MS (ESI) m/z: 520,5 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,45 (s, 9Н), 2,13-2,17 (m, 1H), 2,73-2,93 (m, 6Н), 3,40 (s, 2Н), 3,60-3,65 (m, 4Н), 3,71-3,73 (m, 2Н), 3,91 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 4,25 (t, J=3,6 Гц, 3Н), 4,96 (dd, J=5,2 Гц, J=12,0 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=2,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H).[00918] To a stirred solution of 2,2,5-trimethyl-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-yl4-methylbenzenesulfonate (370 mg, 0.73 mmol) 2-(2.6 -dioxopiperidin-3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (200 mg, 0.73 mmol) and potassium carbonate (200 mg, 1.5 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml). The resulting mixture was stirred at 60°C overnight. The reaction mixture was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (15 ml). The organic layer was collected, washed with water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC (eluting with 8% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl (2-(2- (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl) carbamate (180 mg, 47%). LC/MS (ESI) m/z: 520.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (s, 9H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.73-2.93 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.91 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4, 25 (t, J=3.6 Hz, 3H), 4.96 (dd, J=5.2 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.0 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) .
[00919] Стадия 2: Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона гидрохлорида[00919] Step 2: Preparation of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione hydrochloride
[00920] Раствор трет-бутил(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата (90 мг, 0,17 ммоль) в 4М хлористом водороде в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона гидрохлорида в виде соли HCl.[00920] Tert-Butyl(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl) solution (methyl)carbamate (90 mg, 0.17 mmol) in 4M hydrogen chloride in dioxane (3 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure to give 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione hydrochloride in the form of HCl salt.
[00921] Стадия 3: Получение 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида[00921] Step 3: Preparation of 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino) -N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide
[00922] К перемешиваемому раствору 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорида (0,17 ммоль), 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (50 мг, 0,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (36 мг, 0,28 ммоль) и (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (71 мг, 0,19 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством препаративной TLC с получением 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида (50 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 941,0 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,01-2,07 (m, 4Н), 2,54-2,75 (m, 4Н), 2,87-2,99 (m, 4Н), 3,47-3,77 (m, 16Н), 4,18-4,28 (m, 6Н), 5,09-5,14 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 2Н), 7,32-7,36 (m, 2Н), 7,43-7,48 (m, 2Н), 7,80-7,84 (m, 2Н), 8,04-8,09 (m, 2Н), 11,12 (s, 1H).[00922] To a stirred solution of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione hydrochloride (0 ,17 mmol), 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid (50 mg, 0.09 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (36 mg, 0.28 mmol) and (2-(7-aza-1H -benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (71 mg, 0.19 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was collected, washed with water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC to give 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3 -yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide (50 mg, 57%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 941.0 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.01-2.07 (m, 4H), 2.54-2.75 (m, 4H), 2.87-2.99 (m, 4H), 3.47-3.77 (m, 16H), 4.18-4.28 (m, 6H), 5.09-5.14 (m, 1H), 7.07-7.08 ( m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.80-7, 84 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 11.12 (s, 1H).
[00923] Пример синтеза 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида (Типичное соединение 111)[00923] Example of the synthesis of 3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N -(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide (Typical connection 111)
[00924] Стадия 1: Получение трет-бутил (2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата[00924] Step 1: Preparation of tert-butyl (2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy )ethyl)(methyl)carbamate
[00925] К раствору 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-4-фторизоиндолин-1,3-диона (151 мг, 0,55 ммоль, 1,2 экв.) и трет-бутил N-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-N-метилкарбамата (120 мг, 0,46 ммоль, 1 экв.) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (77 мг, 0,60 ммоль, 0,1 мл, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир / этилацетат в соотношении 1/1) с получением трет-бутил-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (100 мг, 0,19 ммоль, выход 40%, чистота 96%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 541,1 [М+23]+.[00925] To a solution of 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione (151 mg, 0.55 mmol, 1.2 eq.) and tert-butyl N-[ 2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (120 mg, 0.46 mmol, 1 eq.) in dimethyl sulfoxide (5 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (77 mg, 0.60 mmol, 0.1 ml, 1.3 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (20 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (petroleum ether/ethyl acetate 1/1) to give tert-butyl-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1 ,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (100 mg, 0.19 mmol, 40% yield, 96% purity) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 541.1 [M+23] + .
[00926] Стадия 2: Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-((2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этил)амино)изоиндолин-1,3-диона[00926] Step 2: Preparation of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethyl)amino)isoindoline-1,3- Diona
[00927] Раствор гидрохлорида в диоксане (4 М, 10 мл, 207,42 экв.) добавляли к трет-бутил-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамату (100 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.), и смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этиламино]изоиндолин-1,3-диона (110 мг, гидрохлорид) в виде бесцветного масла.[00927] A dioxane hydrochloride solution (4 M, 10 mL, 207.42 eq.) was added to tert-butyl-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3- piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylcarbamate (100 mg, 0.19 mmol, 1 eq.), and the mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethylamino]isoindoline-1,3-dione (110 mg , hydrochloride) as a colorless oil.
[00928] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-((7S)-6-хлор-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)(метил)амино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00928] Step 3: Preparation of tert-butyl-4-((7S)-6-chloro-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidine-3 -yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl) quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00929] К смеси 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этиламино]изоиндолин-1,3-диона (120 мг, 0,22 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (127 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (60 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида гидрохлорид (86 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (145 мг, 1,13 ммоль, 0,20 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл×2) и солевым раствором (30 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением трет-бутил-4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,15 ммоль, выход 69%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 964,4 [М+1]+.[00929] To a mixture of 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethylamino]isoindoline-1,3-dione (120 mg, 0.22 mmol, 1 equiv., trifluoroacetate) and 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline -2-yl]amino]propanoic acid (127 mg, 0.22 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (60 mg, 0.45 mmol, 2 eq.), N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (86 mg, 0.45 mmol, 2 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (145 mg, 1.13 mmol, 0.20 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (20 ml), extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The combined organic layer was washed with water (30 ml×2) and brine (30 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give tert-butyl-4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2, 6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro- 6-Hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0.15 mmol, 69% yield) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 964.4 [M+1] + .
[00930] Стадия 4: Получение 3-(((S)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида[00930] Step 4: Preparation of 3-(((S)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl) amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N -methylpropanamide
[00931] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксопропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]амино]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилпропанамида (150 мг, трифторацетат) в виде зеленого масла. LC/MS (ESI) m/z: 864,3 [М+1]+.[00931] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3- dioxoisoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (150 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]amino]-N-[2 -[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylpropanamide (150 mg , trifluoroacetate) as a green oil. LC/MS (ESI) m/z: 864.3 [M+1] + .
[00932] Стадия 5: Получение 3-(((S)-4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида[00932] Step 5: Preparation of 3-(((S)-4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2- yl)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl) -N-methylpropanamide
[00933] К смеси 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]амино]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилпропанамида (75 мг, 0,08 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (82 мг, 0,77 ммоль, 0,09 мл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли проп-2-еноилхлорид (7 мг, 0,08 ммоль, 0,006 мл, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) при минус 78°С. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Смесь гасили водой (20 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×2). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл×2) и солевым раствором (20 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC. Получали 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(4-проп-2-еноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилпропанамид (36,9 мг, 0,04 ммоль, выход 51%, чистота 99%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 918,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,10-8,00 (m, 1H), 7,94-7,77 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 2Н), 6,87-6,74 (m, 3Н), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,18 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=4,8, 13,2 Гц, 1H), 4,25-4,13 (m, 3Н), 3,85-3,68 (m, 17Н), 2,95-2,84 (m, 4Н), 2,70-2,59 (m, 6Н), 2,02-1,99 (m, 1H).[00933] To a mixture of 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]amino]-N-[2-[ 2-[2-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylpropanamide (75 mg, 0 .08 mmol, 1 equiv., trifluoroacetate) and 2,6-lutidine (82 mg, 0.77 mmol, 0.09 ml, 10 equiv.) in dichloromethane (20 ml) was added prop-2-enoyl chloride (7 mg, 0.08 mmol, 0.006 ml, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) at minus 78°C. The mixture was stirred at minus 78°C for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with water (20 ml). The mixture was then extracted with dichloromethane (20 ml×2). The combined organic layer was washed with water (20 ml×2) and brine (20 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]-N was obtained -[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylpropanamide (36.9 mg, 0.04 mmol, 51% yield, 99% purity) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 918.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.94-7 .77 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.87 -6.74 (m, 3H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.85-3.68 (m, 17H) , 2.95-2.84 (m, 4H), 2.70-2.59 (m, 6H), 2.02-1.99 (m, 1H).
[00934] Пример синтеза 3-(((R)-4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида (Типичное соединение 112)[00934] Example of the synthesis of 3-(((R)-4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl) amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N -methylpropanamide (Typical compound 112)
[00935] Стадия 1: Получение трет-бутил-4-((7R)-6-хлор-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)(метил)амино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00935] Step 1: Preparation of tert-butyl-4-((7R)-6-chloro-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidine-3 -yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl) quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00936] К смеси 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этиламино]изоиндолин-1,3-диона (120 мг, 0,22 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (127 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (60 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида гидрохлорид (86 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (145 мг, 1,13 ммоль, 0,2 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл×2) и солевым раствором (30 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метанол = 10:1). Получали трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксопропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (160 мг, 0,16 ммоль, выход 73%) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 964,4 [М+1]+.[00936] To a mixture of 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethylamino]isoindoline-1,3-dione (120 mg, 0.22 mmol, 1 equiv., trifluoroacetate) and 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline -2-yl]amino]propanoic acid (127 mg, 0.22 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (60 mg, 0.45 mmol, 2 eq.), N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (86 mg, 0.45 mmol, 2 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (145 mg, 1.13 mmol, 0.2 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 4 hours. The mixture was diluted with water (20 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The combined organic layer was washed with water (30 ml×2) and brine (30 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1). We obtained tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin- 4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (160 mg, 0.16 mmol, yield 73%) as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 964.4 [M+1] + .
[00937] Стадия 2: Получение 3-(((R)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида[00937] Step 2: Preparation of 3-(((R)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl) amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N -methylpropanamide
[00938] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксопропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]амино]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилпропанамида (160 мг, трифторацетат) в виде зеленого масла. LC/MS (ESI) m/z: 864,3 [М+1]+.[00938] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3- dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (160 mg, 0.16 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]amino]-N-[2 -[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylpropanamide (160 mg , trifluoroacetate) as a green oil. LC/MS (ESI) m/z: 864.3 [M+1] + .
[00939] Стадия 3: Получение 3-(((R)-4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида[00939] Step 3: Preparation of 3-(((R)-4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2- yl)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethyl) -N-methylpropanamide
[00940] К смеси 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]амино]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилпропанамида (80 мг, 0,08 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (87 мг, 0,81 ммоль, 0,09 мл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли проп-2-еноилхлорид (7 мг, 0,08 ммоль, 0,006 мл, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) при минус 78°С. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Смесь гасили водой (20 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×2). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл×2) и солевым раствором (20 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC. Получали 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(4-проп-2-еноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этил]-N-метилпропанамид (45,3 мг, 0,04 ммоль, выход 59%, чистота 99%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 918,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,95-7,80 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1Н), 7,12-7,01 (m, 2Н), 6,88-6,74 (m, 3Н), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,18 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,75 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 4,20-4,11 (m, 3Н), 3,86-3,68 (m, 17Н), 2,95-2,84 (m, 4Н), 2,71-2,55 (m, 6Н), 2,02-2,00 (m, 1H).[00940] To a mixture of 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]amino]-N-[2-[ 2-[2-[[2-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylpropanamide (80 mg, 0 .08 mmol, 1 equiv., trifluoroacetate) and 2,6-lutidine (87 mg, 0.81 mmol, 0.09 ml, 10 equiv.) in dichloromethane (20 ml) was added prop-2-enoyl chloride (7 mg, 0.08 mmol, 0.006 ml, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) at minus 78°C. The mixture was stirred at minus 78°C for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with water (20 ml). The mixture was then extracted with dichloromethane (20 ml×2). The combined organic layer was washed with water (20 ml×2) and brine (20 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]-N was obtained -[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methylpropanamide (45.3 mg, 0.04 mmol, 59% yield, 99% purity) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 918.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.95-7 .80 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.88 -6.74 (m, 3H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 3.86-3.68 (m, 17H) , 2.95-2.84 (m, 4H), 2.71-2.55 (m, 6H), 2.02-2.00 (m, 1H).
[00941] Пример синтеза (Е)-5-(2-(2-((5-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопент-3-ен-1-ил)окси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (типичное соединение 169)[00941] Synthesis example of (E)-5-(2-(2-((5-(4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl) piperazin-1-yl)-5-oxopent-3-en-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione (typical compound 169 )
[00942] Стадия 1: Получение 2-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этокси)этан-1-ола[00942] Step 1: Preparation of 2-(2-(3-(benzyloxy)propoxy)ethoxy)ethan-1-ol
[00943] К раствору 2,2'-оксидиэтанола (8 г, 74,9 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (1,5 г, 37,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 1 часа. Затем добавляли 3-(бензилокси)пропил-4-метилбензолсульфонат (4 г, 12,5 ммоль) при 50°С, и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (200 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 33-50% этилацетатом в гексане до 2% метанола в дихлорметане) с получением 2-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этокси)этанола (1,94 г, 61%) в виде желтого масла.[00943] To a solution of 2,2'-oxydiethanol (8 g, 74.9 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (20 ml) was added sodium hydride (60% in mineral oil) (1.5 g, 37.4 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 50°C for 1 hour. 3-(Benzyloxy)propyl-4-methylbenzenesulfonate (4 g, 12.5 mmol) was then added at 50°C and the mixture was stirred at 70°C for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (200 ml). The organic layer was collected, washed with brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 33-50% ethyl acetate in hexane to 2% methanol in dichloromethane ) to give 2-(2-(3-(benzyloxy)propoxy)ethoxy)ethanol (1.94 g, 61%) as a yellow oil.
[00944] Стадия 2: Получение 2-(2-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этокси)этокси)тетрагидро-2Н-пирана[00944] Step 2: Preparation of 2-(2-(2-(3-(benzyloxy)propoxy)ethoxy)ethoxy)tetrahydro-2H-pyran
[00945] Смесь 2-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этокси)этанола (1,94 г, 7,63 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пирана (1,28 г, 15,25 ммоль), пиридин-1-иум 4-метилбензолсульфоната (960 мг, 3,81 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (93 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 18-25% этилацетатом в гексане) с получением 2-(2-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этокси)этокси)тетрагидро-2Н-пирана (2,4 г, 88%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,48-1,64 (m, 4Н), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 1H), 3,55-3,69 (m, 11H), 3,84-3,90 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,63 (t, J=3,6 Гц, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H).[00945] A mixture of 2-(2-(3-(benzyloxy)propoxy)ethoxy)ethanol (1.94 g, 7.63 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (1.28 g, 15.25 mmol), pyridine-1-ium 4-methylbenzenesulfonate (960 mg, 3.81 mmol) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (93 mg, 0.76 mmol) in dichloromethane (20 ml) were stirred under reflux refrigerator for 5 hours. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between water (30 ml) and ethyl acetate (20 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 18-25% ethyl acetate in hexane) to give 2-( 2-(2-(3-(benzyloxy)propoxy)ethoxy)ethoxy)tetrahydro-2H-pyran (2.4 g, 88%) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.48-1.64 (m, 4H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H) , 1.87-1.93 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 11H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.63 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H).
[00946] Стадия 3: Получение 3-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пропан-1-ола[00946] Step 3: Preparation of 3-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)propan-1-ol
[00947] Смесь 2-(2-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этокси)этокси)тетрагидро-2Н-пирана (2,4 г, 7,09 ммоль) и палладия на углероде (10%, 240 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода (баллон с водородом). Палладий на угле удаляли фильтрованием и промывали метанолом (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пропан-1-ола (1,53 г, 92%) в виде серого масла.[00947] A mixture of 2-(2-(2-(3-(benzyloxy)propoxy)ethoxy)ethoxy)tetrahydro-2H-pyran (2.4 g, 7.09 mmol) and palladium on carbon (10%, 240 mg ) in methanol (30 ml) was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere (hydrogen balloon). Palladium on carbon was removed by filtration and washed with methanol (10 ml). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)propan-1-ol (1.53 g, 92%) as gray oil.
[00948] Стадия 4: Получение 3-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пропаналя[00948] Step 4: Preparation of 3-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)propanal
[00949] Смесь 3-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пропан-1-ола (1,53 г, 6,16 ммоль) и периодинана Десса-Мартина (5,2 г, 12,32 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и остаток промывали гексаном (10 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пропаналя (1,3 г, 85%) в виде бесцветного масла.[00949] A mixture of 3-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)propan-1-ol (1.53 g, 6.16 mmol) and Dessa-periodinane Martin (5.2 g, 12.32 mmol) in dichloromethane (15 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and the residue was washed with hexane (10 ml). The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)propanal (1.3 g, 85%) as colorless oils
[00950] Стадия 5: Получение трет-бутил (Е)-5-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноата[00950] Step 5: Preparation of tert-butyl (E)-5-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate
[00951] Смесь 3-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пропаналя (600 мг, 2,44 ммоль) и трет-бутил 2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (918 мг, 2,44 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 13-20% этилацетатом в гексане) с получением (Е)-трет-бутил5-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран)-2-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноата (420 мг, 50%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,48 (s, 9Н), 1,50-1,62 (m, 4Н), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 1H), 2,44-2,49 (m, 2Н), 3,48-3,53 (m, 1H), 3,57-3,70 (m, 9Н), 3,84-3,90 (m, 2Н), 4,63 (t, J=3,6 Гц, 1H), 5,78-5,82 (m, 1H), 6,81-6,88 (m, 1H).[00951] Mixture of 3-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)propanal (600 mg, 2.44 mmol) and tert-butyl 2-(triphenylphosphoranylidene) acetate (918 mg, 2.44 mmol) in dichloromethane (6 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 13-20% ethyl acetate in hexane) to give (E)-tert-butyl5-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran)-2-yl )oxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate (420 mg, 50%) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.48 (s, 9H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.79 -1.87 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.57-3.70 (m, 9H), 3 ,84-3.90 (m, 2H), 4.63 (t, J=3.6 Hz, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 6.81-6.88 (m , 1H).
[00952] Стадия 6: Получение трет-бутил (Е)-5-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пент-2-еноата[00952] Step 6: Preparation of tert-butyl (E)-5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)pent-2-enoate
[00953] Смесь (Е)-трет-бутил-5-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноат (420 мг, 1,22 ммоль) и пиридин-1-иум-4-метилбензолсульфоната (154 мг, 0,61 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-трет-бутил 5-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пент-2-еноата (275 мг, 86%) в виде бесцветного масла.[00953] Mixture of (E)-tert-butyl-5-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate (420 mg, 1.22 mmol) and pyridine-1-ium-4-methylbenzenesulfonate (154 mg, 0.61 mmol) in methanol (5 ml) were stirred at 50°C for 6 hours. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (10 ml). The organic layer was collected, washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (E)-tert-butyl 5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)pent-2-enoate (275 mg, 86%) as a colorless oil.
[00954] Стадия 7: Получение трет-бутил (Е)-5-(2-(2-тозилокси)этокси)этокси)пент-2-еноата[00954] Step 7: Preparation of tert-butyl (E)-5-(2-(2-tosyloxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate
[00955] К раствору (Е)-трет-бутил 5-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пент-2-еноата (275 мг, 1,05 ммоль), триэтиламина (215 мг, 2,1 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (13 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (212 мг, 1,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 18-25% этилацетатом в гексане) с получением (Е)-трет-бутил 5-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пент-2-еноата (240 мг, 55%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,47 (s, 9Н), 2,41-2,47 (m, 5Н), 3,52-3,59 (m, 6Н), 3,68-3,70 (m, 2Н), 4,15-4,18 (m, 2Н), 5,77-5,81 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 2H).[00955] To a solution of (E)-tert-butyl 5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)pent-2-enoate (275 mg, 1.05 mmol), triethylamine (215 mg, 2.1 mmol) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (13 mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (3 ml) was added with 4-toluenesulfonyl chloride (212 mg, 1.1 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (20 ml), washed with water (10 ml), brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting at 18-25 % ethyl acetate in hexane) to obtain (E)-tert-butyl 5-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate (240 mg, 55%) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.47 (s, 9H), 2.41-2.47 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 6H), 3.68 -3.70 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 2H), 5.77-5.81 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7 .34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H).
[00956] Стадия 8: Получение трет-бутил (Е)-5-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноата[00956] Step 8: Preparation of tert-butyl (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy) ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate
[00957] Смесь (Е)-трет-бутил 5-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пент-2-еноата (240 мг, 0,58 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (159 мг, 0,58 ммоль) и карбоната калия (160 мг, 1,16 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 1-2% метанолом в дихлорметане) с получением (Е)-трет-бутил 5-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноата (200 мг, 67%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 517,40 [М+1]+.[00957] A mixture of (E)-tert-butyl 5-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate (240 mg, 0.58 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidine- 3-yl)-5-hydroxyisoindoline-1,3-dione (159 mg, 0.58 mmol) and potassium carbonate (160 mg, 1.16 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (3 ml) were stirred at 50° C for 16 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (30 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by silica gel flash chromatography (eluting with 1-2% methanol in dichloromethane) to give (E) -tert-butyl 5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate ( 200 mg, 67%) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 517.40 [M+1] + .
[00958] Стадия 9: Получение (Е)-5-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноевой кислоты[00958] Step 9: Preparation of (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy )pent-2-enoic acid
[00959] К раствору (Е)-трет-бутил-5-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноата (100 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной TLC (10% метанол в дихлорметане) с получением (Е)-5-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноевой кислоты (64 мг, 72%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 461,10 [М+1]+.[00959] To a solution of (E)-tert-butyl-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy )ethoxy)pent-2-enoate (100 mg, 0.19 mmol) in dichloromethane (2 ml) was added 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.5 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3 -dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoic acid (64 mg, 72%) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 461.10 [M+1] + .
[00960] Стадия 10: Получение (Е)-5-(2-(2-((5-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопент-3-ен-1-ил)окси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона[00960] Step 10: Preparation of (E)-5-(2-(2-((5-(4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4- yl)piperazin-1-yl)-5-oxopent-3-en-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[00961] К раствору (Е)-5-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пент-2-еноевой кислоты (42 мг, 0,09 ммоль), 4-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)нафталин-2-ола (40 мг, 0,1 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (47 мг, 0,36 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (69 мг, 0,18 ммоль) при 0°С, полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством HPLC с получением (Е)-5-(2-(2-((5-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопент-3-ен-1-ил)окси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (22 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 851,20 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,37-2,48 (m, 3Н), 2,54-2,65 (m, 2Н), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,54-3,94 (m, 16Н), 4,25-4,40 (m, 2Н), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 7,11-7,46 (m, 7Н), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1Н), 10,06 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).[00961] To a solution of (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)pent -2-enoic acid (42 mg, 0.09 mmol), 4-(6-chloro-8-fluoro-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-7-yl)naphthalene-2-ol (40 mg, 0.1 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (47 mg, 0.36 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (1 ml) was added HATU (2-(7-aza-1H-benzotriazole -1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (69 mg, 0.18 mmol) at 0° C., the resulting mixture was allowed to warm to room temperature, and stirred at room temperature for 15 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). The organic layer was collected, washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by HPLC to give (E)-5-(2-(2-((5-( 4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-5-oxopent-3-en-1-yl)oxy)ethoxy )ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (22 mg, 28%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 851.20 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.37-2.48 (m, 3H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.54-3.94 (m, 16H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.09-5.13 (m, 1H), 6.53-6.58 ( m, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 7.11-7.46 (m, 7H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
[00962] Пример синтеза 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,18,18-триметил-3,15-диоксо-7,10,13-триокса-4,16-диазанонадецил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида (типичное соединение 183)[00962] Example of the synthesis of 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4- (4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,18,18-trimethyl-3,15-dioxo-7,10,13-trioxa-4,16-diazanonadecyl) amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide (representative compound 183)
[00963] Стадия 1: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00963] Step 1: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-2-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino)quinazoline- 4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00964] Смесь трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 1,83 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (593 мг, 2,19 ммоль, 1,2 экв), фосфата калия (1,5 М, 3,7 мл, 3 экв.) и [2-(2-аминофенил)фенил]палладия (1+); дициклогексил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан; метансульфоната (155 мг, 0,18 ммоль, 0,1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) дегазировали и продували газообразным азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при 65°С в течение 12 часов в атмосфере газообразного азота. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл×1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 5/1 до 1/1) с получением соединения трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (780 мг, 1,28 ммоль, выход 70%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (m, 2Н), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,86 (brs, 1H), 3,90-3,72 (m, 6Н), 3,71-3,60 (m, 7Н), 2,69 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,52 (s, 9Н).[00964] A mixture of tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1, 00 g, 1.83 mmol, 1 eq.), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (593 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq.), potassium phosphate (1.5 M, 3.7 mL, 3 eq.) and [2-(2-aminophenyl)phenyl]palladium (1+); dicyclohexyl-[2-(2,4,6-triisopropylphenyl)phenyl]phosphane; methanesulfonate (155 mg, 0.18 mmol, 0.1 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) was degassed and purged with nitrogen gas 3 times, and then the mixture was stirred at 65°C for 12 hours under an atmosphere of nitrogen gas. The reaction mixture was diluted with water (50 ml), then extracted with ethyl acetate (50 ml×2). The combined organic layers were washed with brine (100 ml×1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 5/1 to 1/1) to give tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl) )-2-[(3-methoxy-3-oxo-propyl)amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (780 mg, 1.28 mmol, 70% yield) as a brown solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H ), 5.86 (brs, 1H), 3.90-3.72 (m, 6H), 3.71-3.60 (m, 7H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
[00965] Стадия 2: Получение метил-3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата[00965] Step 2: Preparation of methyl-3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino) propanoate
[00966] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (780 мг, 1,28 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли соляную кислоту в диоксане (4 М, 5 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения метил 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноат (700 мг, гидрохлорид) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 510,2 [М+1]+.[00966] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]quinazolin-4-yl ]piperazine-1-carboxylate (780 mg, 1.28 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added hydrochloric acid in dioxane (4 M, 5 ml). The mixture was stirred at 25°C for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the compound methyl 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino] propanoate (700 mg, hydrochloride) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 510.2 [M+1] + .
[00967] Стадия 3: Получение метил-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата[00967] Step 3: Preparation of methyl-3-((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl) amino)propanoate
[00968] К раствору метил-3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноата (650 мг, 1,19 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и триэтиламина (361 мг, 3,57 ммоль, 0,5 мл, 3 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор изоцианато(триметил)силана (178 мг, 1,55 ммоль, 1,3 экв) в дихлорметане (1,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения метил 3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноат (700 мг) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 553,2 [М+1]+.[00968] To a solution of methyl 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoate (650 mg, 1.19 mmol, 1 equiv., hydrochloride) and triethylamine (361 mg, 3.57 mmol, 0.5 ml, 3 equiv.) in dichloromethane (10 ml) was added a solution of isocyanato(trimethyl)silane (178 mg, 1.55 mmol, 1.3 equiv) in dichloromethane (1.5 ml). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the compound methyl 3-[[4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl ]amino]propanoate (700 mg) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 553.2 [M+1] + .
[00969] Стадия 4: Получение 3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00969] Step 4: Preparation of 3-((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino) propanoic acid
[00970] К раствору метил 3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноата (700 мг, 1,27 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (133 мг, 3,16 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток подкисляли до уровня рН=3 соляной кислотой (1 М), при добавлении соляной кислоты образовывался некоторый осадок. Полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре упаривали досуха с получением соединения 3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (640 мг, 1,19 ммоль, выход 94%) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 539,1 [М+1]+.[00970] To a solution of methyl 3-[[4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoate (700 mg, 1.27 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) and water (1 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (133 mg, 3.16 mmol, 2.5 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran. The residue was acidified to pH=3 with hydrochloric acid (1 M), and upon addition of hydrochloric acid some precipitate formed. The resulting mixture was filtered and the filter cake was evaporated to dryness to obtain the compound 3-[[4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin- 2-yl]amino]propanoic acid (640 mg, 1.19 mmol, 94% yield) as a brown solid. LC/MS (ESI) m/z: 539.1 [M+1] + .
[00971] Стадия 5: Получение 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,18,18-триметил-3,15-диоксо-7,10,13-триокса-4,16-диазанонадецил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида[00971] Step 5: Preparation of 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-( 4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,18,18-trimethyl-3,15-dioxo-7,10,13-trioxa-4,16- diazanonedecyl)amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxamide
[00972] К раствору (2S,4R)-1-((S)-15-(трет-бутил)-13-оксо-5,8,11-триокса-2,14-диазагексадекан-16-ойл)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (70 мг, 0,93 ммоль), 3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (40 мг, 0,074 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (48 мг, 0,37 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат) (72 мг, 0,18 ммоль) при 0°С, полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством препаративной TLC (10% метанол в дихлорметане) с получением 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,18,18-триметил-3,15-диоксо-7,10,13-триокса-4,16-диазанонадецил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида (40 мг, 36% в две стадии) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1190,40 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 0,92 (s, 9Н), 1,17-1,26 (m, 3Н), 1,31-1,39 (m, 3Н), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,57-2,70 (m, 2H), 2,74-2,92 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 3,39-3,62 (m, 20H), 3,86-3,98 (m, 2H), 4,22-4,34 (m, 1H), 4,42-4,58 (m, 2H), 4,84-4,94 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,04-7,43 (m, 11H), 7,73-7,86 (m, 2H), 8,42 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).[00972] To a solution of (2S,4R)-1-((S)-15-(tert-butyl)-13-oxo-5,8,11-trioxa-2,14-diazahexadecane-16-oil)-4 -hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (70 mg, 0.93 mmol), 3-((4-( 4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid (40 mg, 0.074 mmol) and N-ethyl- N-isopropylpropan-2-amine (48 mg, 0.37 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (1 ml) was added HATU (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1, 3,3-Tetramethyluronium hexafluorophosphate) (72 mg, 0.18 mmol) at 0° C., the resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). The organic layer was collected, washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give 4-(6-chloro-8- fluoro-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl )pyrrolidine-1-carbonyl)-4,18,18-trimethyl-3,15-dioxo-7,10,13-trioxa-4,16-diazanonadecyl)amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl) quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxamide (40 mg, 36% in two stages) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1190.40 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.92 (s, 9H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.31-1.39 (m, 3H), 1 .74-1.81 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.74 -2.92 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 3.39-3.62 (m, 20H), 3.86-3.98 (m, 2H), 4.22-4 .34 (m, 1H), 4.42-4.58 (m, 2H), 4.84-4.94 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.08 (s, 2H ), 7.04-7.43 (m, 11H), 7.73-7.86 (m, 2H), 8.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
[00973] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-18-метил-4,19-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 194)[00973] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1 -yl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4,19-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl)-4-hydroxy -N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 194)
[00974] Стадия 1: Получение 3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты[00974] Step 1: Preparation of 3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2 -yl)amino)propanoic acid
[00975] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (7,02 г, 11,51 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл), метаноле (25 мл) и воде (50 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (4,83 г, 115,07 ммоль, 10 экв), смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (10 мл), уровень рН доводили до 3 с помощью 1 М соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали соединение 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (6,96 г) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 596,3 [M+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,19 (br s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,62-7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,23 (d, J=3,7 Гц, 2H), 7,07 (d, J=2,2 Гц, 1H), 3,80-3,47 (m, 10H), 2,56 (br s, 2H), 1,45 (s, 9H).[00975] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(3-methoxy-3-oxo-propyl)amino]quinazoline-4 -yl]piperazine-1-carboxylate (7.02 g, 11.51 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (25 ml), methanol (25 ml) and water (50 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (4.83 g , 115.07 mmol, 10 equiv), the mixture was stirred at 15°C for 2 hours. The mixture was poured into water (10 ml), the pH level was adjusted to 3 using 1 M hydrochloric acid. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (150 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The compound 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid ( 6.96 g) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 596.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.19 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.62- 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J=2 .2 Hz, 1H), 3.80-3.47 (m, 10H), 2.56 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
[00976] Стадия 2: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,21,21-триметил-3,18-диоксо-7,10,13,16-тетраокса-4,19-диазадокозил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00976] Step 2: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S) -1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,21,21-trimethyl-3,18-dioxo-7,10,13,16- tetraoxa-4,19-diazadocosyl)amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxylate
[00977] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (130 мг, 0,18 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (106 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мг, 0,54 ммоль, 0,09 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (29 мг, 0,21 ммоль, 1,2 экв.) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (41 мг, 0,21 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С, затем перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан / метанол в соотношении 10:1). Получали трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксопропил]амино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (123 мг, 0,09 ммоль, выход 50%, чистота 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 635,6 [М/2+1]+.[00977] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy ]ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (130 mg, 0. 18 mmol, 1 equiv., hydrochloride), 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2 -yl]amino]propanoic acid (106 mg, 0.18 mmol, 1 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (69 mg, 0.54 mmol, 0.09 ml, 3 eq.) in N,N-dimethylformamide (3 ml) 1-hydroxybenzotriazole (29 mg, 0.21 mmol, 1.2 eq.) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (41 mg, 0.21 mmol, 1.2 eq.) were added sequentially .) at 0°C, then stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and then extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (10 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane/methanol 10:1). We obtained tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R) -4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2 -oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (123 mg, 0.09 mmol, yield 50%, purity 92%) as an off-white solid. LC/MS (ESI) m/z: 635.6 [M/2+1] + .
[00978] Стадия 3: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-бутил)-21-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-18-метил-4,19-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00978] Step 3: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-butyl)-21-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl )-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-18-methyl-4,19-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl)-4-hydroxy -N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00979] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксопропил]амино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (170 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (770 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 50,45 экв.), затем перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Получали (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (170 мг, 0,13 ммоль, выход 98%, трифторуксусная кислота) в виде желтого твердого вещества.[00979] To a solution of tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[ (2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl ]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (170 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml), trifluoroacetic acid (770 mg, 6.75 mmol, 0.5 ml, 50.45 eq.) was added, then stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue. We obtained (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3- hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N -[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (170 mg, 0.13 mmol, 98% yield, trifluoroacetic acid) as a yellow solid .
[00980] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-18-метил-4,19-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00980] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene -1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4,19-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl)-4 -hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00981] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (170 мг, 0,13 ммоль, 1 экв., трифторуксусная кислота) и 2,6-диметилпиридина (142 мг, 1,32 ммоль, 0,15 мл, 10 экв.) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор проп-2-еноилхлорида (12 мг, 0,13 ммоль, 0,01 мл, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при минус 65°С, затем перемешивали при этой температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили водой, 10 мл, и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (38 мг, 0,03 ммоль, выход 22%, чистота 98%, формиат) в виде грязно-белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 612,3 [M/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,02 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,49-7,33 (m, 6H), 7,28-7,10 (m,4H), 7,03 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=10,5, 16,7 Гц, 1H), 6,26-6,11 (m, 1H), 5,81-5,67 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,89 (brt, J=7,2 Гц, 1H), 4,53 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,43 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,99-3,88 (m, 2H), 3,86-3,65 (m, 7H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 21H), 3,03-2,77 (m, 1H), 3,03-2,77 (m, 1H), 3,03-2,77 (m, 1H), 2,61 (br s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,48-1,31 (m, 3H), 0,96-0,88 (m, 1H), 0,92 (s, 8H).[00981] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4 -hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (170 mg, 0.13 mmol, 1 eq., trifluoroacetic acid) and 2,6-dimethylpyridine (142 mg, 1.32 mmol, 0.15 ml, 10 eq.) in dichloromethane (15 ml) was added a solution of prop-2-enoyl chloride (12 mg, 0.13 mmol, 0.01 ml, 1 eq.) in dichloromethane (10 ml) at minus 65°C, then stirred at this temperature for 10 minutes. The reaction mixture was quenched with water, 10 ml, and then extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (10 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro- 8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl ]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (38 mg, 0 .03 mmol, yield 22%, purity 98%, formate) as an off-white solid. LC/MS (ESI) m/z: 612.3 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.45 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 6H), 7.28-7.10 (m, 4H), 7. 03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.26-6.11 (m, 1H), 5.81 -5.67 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.89 (brt, J=7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.5 Hz, 1H ), 4.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.86-3.65 (m , 7H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 21H), 3.03-2.77 (m, 1H), 3.03-2.77 (m, 1H), 3.03-2.77 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H) , 1.81-1.70 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.92 (s, 8H).
[00982] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-18-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-15-метил-4,16-диоксо-6,9,12-триокса-3,15-диазаоктадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 210)[00982] Synthesis example of (2S,4R)-1-((S)-18-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((R)-2 -fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-15-methyl-4,16-dioxo-6,9,12-trioxa-3,15-diazaoctadecanoyl)-4 -Hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 210)
[00983] Стадия 1: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,18,18-триметил-3,15-диоксо-7,10,13-триокса-4,16-диазанонадецил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00983] Step 1: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(((S)-17-(( 2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,18,18- trimethyl-3,15-dioxo-7,10,13-trioxa-4,16-diazanonadecyl)amino)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00984] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (146 мг, 0,21 ммоль, 1,2 экв., гидрохлорид) и 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (36 мг, 0,27 ммоль, 1,5 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (51 мг, 0,27 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мг, 0,53 ммоль, 0,1 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), затем разбавляли дихлорметаном (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксопропил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,13 ммоль, выход 71%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1193,2 [М+1]+.[00984] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl] amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (146 mg, 0.21 mmol, 1, 2 equiv., hydrochloride) and 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl] amino]propanoic acid (100 mg, 0.18 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (36 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq.), 1-( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (51 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (69 mg, 0.53 mmol, 0.1 ml, 3 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 ml), then diluted with dichloromethane (50 ml) and extracted with dichloromethane (50 ml×2). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) to give tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[[3-[ 2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5- yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1 -carboxylate (150 mg, 0.13 mmol, 71% yield) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1193.2 [M+1] + .
[00985] Стадия 2: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-18-((6-хлор-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-15-метил-4,16-диоксо-6,9,12-триокса-3,15-диазаоктадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00985] Step 2: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butyl)-18-((6-chloro-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro -6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-15-methyl-4,16-dioxo-6,9,12-trioxa-3,15-diazaoctadecanoyl)-4 -hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00986] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксопропил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 26,97 ммоль, 2,00 мл, 215 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 20 минут. Смесь концентрировали с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (150 мг, 0,12 ммоль, выход 99%, трифторацетат) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1093,1 [М+1]+.[00986] To a solution of tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[[3-[2-[2-[2-[2- [[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1 -carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (8 ml) was added trifluoroacetic acid (3.08 g, 26.97 mmol, 2.00 ml, 215 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 20 minutes. The mixture was concentrated to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[ (1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (150 mg, 0.12 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1093.1 [M+1] + .
[00987] Стадия 3: Получение (2S,4R)-1-((S)-18-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-15-метил-4,16-диоксо-6,9,12-триокса-3,15-диазаоктадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00987] Step 3: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-18-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((R) -2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-15-methyl-4,16-dioxo-6,9,12-trioxa-3,15-diazaoctadecanoyl) -4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00988] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (76 мг, 0,06 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (67 мг, 0,63 ммоль, 10 экв.) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли проп-2-еноилхлорид (5 мг, 0,06 ммоль, 0,9 экв.) при минус 70°С в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), затем разбавляли дихлорметаном (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(4-проп-2-еноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (30 мг, 0,03 ммоль, выход 42%, чистота 100%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1147,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,22 (br s, 1Н), 8,98 (s, 1H), 8,45 (br d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55-6,99 (m, 7Н), 6,92-6,68 (m, 3Н), 6,17 (dd, J = 2,4, 16,7 Гц, 1Н), 5,79-5,63 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,89 (br t, J = 6,4 Гц, 1H), 4,54 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 4,44 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,99-3,90 (m, 2H), 3,80-3,49 (m, 24H), 3,06-2,82 (m, 3H), 2,75-2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,04(br d, J = 8,0 Гц, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 3H), 0,93 (br d, J = 2,4 Гц, 9H).[00988] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2 -fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy- N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (76 mg, 0.06 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) and 2,6- lutidine (67 mg, 0.63 mmol, 10 eq.) in dichloromethane (10 ml), prop-2-enoyl chloride (5 mg, 0.06 mmol, 0.9 eq.) was added dropwise at minus 70°C for 10 minutes. The reaction mixture was quenched with water (20 ml), then diluted with dichloromethane (50 ml) and extracted with dichloromethane (50 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro -7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3 ,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (30 mg, 0.03 mmol, yield 42%, purity 100%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1147.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.45 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-6.99 (m, 7H), 6.92-6.68 (m, 3H), 6.17 (dd, J = 2.4, 16.7 Hz, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.89 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (d , J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.80-3.49 (m, 24H), 3.06-2.82 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2. 04(br d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 3H), 0.93 (br d, J = 2.4 Hz, 9H).
[00989] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксфенил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-18-метил-4,19-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 211)[00989] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2 -fluoro-6-hydroxphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4,19-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl) -4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 211)
[00990] Стадия 1: Получение трет-бутил-4-((S)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,21,21-триметил-3,18-диоксо-7,10,13,16-тетраокса-4,19-диазадокозил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[00990] Step 1: Preparation of tert-butyl-4-((S)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-(((S)-20-(( 2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,21,21- trimethyl-3,18-dioxo-7,10,13,16-tetraoxa-4,19-diazadocosyl)amino)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[00991] Смесь (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (150 мг, 0,20 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (129 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (41 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида гидрохлорид (59 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (79 мг, 0,61 ммоль, 0,10 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (25 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл × 2) и солевым раствором (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). Получали соединение трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]эти лметиламино]-3-оксопропил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (150 мг, 0,12 ммоль, выход 58%) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1237,6 [М+1]+.[00991] Mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy] ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (150 mg, 0.20 mmol, 1 equiv., hydrochloride) and 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2- yl]amino]propanoic acid (129 mg, 0.20 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (41 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.), N -(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (59 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (79 mg, 0.61 mmol, 0.10 ml, 3 eq.) . The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (25 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layer was washed with water (30 ml×2) and brine (30 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1). The compound tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[ [(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1- carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxopropyl]amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0.12 mmol, yield 58%) in the form of a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1237.6 [M+1] + .
[00992] Стадия 2: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-21-(((S)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-18-метил-4,19-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00992] Step 2: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butyl)-21-(((S)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro -6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-18-methyl-4,19-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl) -4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00993] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этилметиламино]-3-оксо-пропил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (150 мг, трифторацетат) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1237,6 [М+1]+.[00993] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[ 2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine -1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylmethylamino]-3-oxo-propyl]amino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (150 mg , 0.12 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro -7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl] -4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (150 mg, trifluoroacetate) as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1237.6 [M+1] + .
[00994] Стадия 3: Получение (2S,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксфенил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-18-метил-4,19-диоксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[00994] Step 3: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-hydroxphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4,19-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18- diazagenicosanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[00995] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (75 мг, 0,06 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (64 мг, 0,60 ммоль, 0,07 мл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли проп-2-еноилхлорид (5 мг, 0,06 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) при минус 75°С в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при температуре минус 75°С в течение 20 минут. Смесь гасили водой (20 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC. Получали (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(4-проп-2-еноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноилметиламино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (29,8 мг, 0,02 ммоль, выход 39%, чистота 98%, формиат) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1213,3 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 4Н), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,84-6,68 (m, 3Н), 6,29-6,24 (m, 1H), 5,81-5,78 (m, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H, 4,11-3,98 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 7H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,66-3,51 (m, 17H), 3,15 (s, 1H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 3H), 1,03-1,02 (m, 9H).[00995] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7 -(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4 -hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.06 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) and 2 ,6-lutidine (64 mg, 0.60 mmol, 0.07 ml, 10 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added dropwise with prop-2-enoyl chloride (5 mg, 0.06 mmol, 1 eq.) to dichloromethane (5 ml) at minus 75°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was then stirred at minus 75°C for 20 minutes. The mixture was quenched with water (20 ml). The mixture was then extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic layer was washed with brine (30 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. We obtained (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoylmethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl ]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (29.8 mg, 0.02 mmol, 39% yield , purity 98%, formate) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1213.3 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.84-6.68 (m, 3H), 6.29-6.24 (m, 1H), 5.81-5.78 ( m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H, 4.11-3.98 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 7H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.66-3.51 (m, 17H), 3.15 (s , 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H ), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 3H), 1.03-1.02 (m , 9H).
[00996] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-бутил)-14-((1-((2R)-2-((6-хлор-4-(4-(2,2-дигидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (Типичное соединение 246)[00996] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-butyl)-14-((1-((2R)-2-((6-chloro-4-(4- (2,2-dihydroxyacetyl)piperazin-1-yl)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)-4- oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide ( Typical connection 246)
[00997] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-((11-оксо-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилата[00997] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-((11-oxo-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
[00998] Раствор трет-бутил-4-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,38 г, 4,14 ммоль, 1,00 экв.) и тетраацетата диродия (II) (183 мг 0,41 ммоль, 0,10 экв.) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли этил 2-диазоацетат (2,83 г, 24,84 ммоль, 6,00 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир / этилацетат в соотношении от 5/1 до 1/1) с получением желаемого продукта. Получали соединение трет-бутил 4-((11-оксо-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (1,36 г, 3,24 ммоль, выход 78%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z 320,0 [М-99]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,21 (q, J = 7,2 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 3,74-3,62 (m, 14Н), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 2H), 1,83 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,2 Гц, 3H).[00998] A solution of tert-butyl 4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate (1.38 g, 4.14 mmol, 1.00 eq.) and dirhodium tetraacetate (II) (183 mg 0.41 mmol, 0.10 eq.) in dichloromethane (15 ml) was cooled to 0°C, then ethyl 2-diazoacetate (2.83 g, 24.84 mmol, 6. 00 eq.). The mixture was then stirred at 20°C for 8 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml), then extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 5/1 to 1/1) to obtain the desired product. The compound tert-butyl 4-((11-oxo-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate (1.36 g, 3.24 mmol, 78% yield) was obtained as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z 320.0 [M-99] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 14H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 1.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.53-1.49 ( m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[00999] Стадия 2: Получение 2-(2-(2-(2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)уксусной кислоты[00999] Step 2: Preparation of 2-(2-(2-(2-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid
[001000] К раствору трет-бутил-4-((11-оксо-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 1,43 ммоль, 1,00 экв.) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (150 мг, 3,58 ммоль, 2,50 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток подкисляли до уровня рН 3 соляной кислотой (1 М), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение 2-(2-(2-(2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)уксусной кислоты (550 мг) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,15 (s, 2Н), 3,82-3,63 (m, 14Н), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2Н), 1,91-1,80 (m, 2Н), 1,58-1,48 (m, 2Н), 1,45 (s, 9Н).[001000] To a solution of tert-butyl-4-((11-oxo-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate (600 mg, 1.43 mmol, 1.00 eq.) in to a mixture of tetrahydrofuran (5 ml) and water (2 ml) lithium hydroxide hydrate (150 mg, 3.58 mmol, 2.50 eq.) was added. The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was acidified to pH 3 with hydrochloric acid (1 M), then extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound 2-(2-(2-(2-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid (550 mg) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.15 (s, 2H), 3.82-3.63 (m, 14H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.11 -2.95 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[001001] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилата[001001] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(((S)-13-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-14,14-dimethyl-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
[001002] К раствору 2-(2-(2-(2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)уксусной кислоты (250 мг, 0,64 ммоль, 1,00 экв.) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (369 мг, 0,77 ммоль, 1,20 экв., соль гидрохлорида) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (184 мг, 0,96 ммоль, 1,50 экв.) и гидроксибензотриазол (129 мг, 0,96 ммоль, 1,50 экв.) и диизопропилэтиламин (248 мг, 1,92 ммоль, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли до уровня рН = 3 с помощью соляной кислоты (1 М), а затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = от 1/0 до 10/1) с получением желаемого продукта. Получали соединение трет-бутил 4-(((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (427 мг, 0,52 ммоль, выход 82%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 818,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,52-7,31 (m, 6Н), 5,30 (s, 1H), 5,16-5,02 (m, 1H), 4,75 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 4,59-4,46 (m, 2Н), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,87-3,55 (m, 15Н), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,12-2,98 (m, 2Н), 2,61-2,49 (m, 4Н), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 5Н), 1,51-1,42 (m, 12Н), 1,07 (s, 9Н).[001002] To a solution of 2-(2-(2-(2-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid (250 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv.) and (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4- 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimide hydrochloride (184 mg, 0.96 mmol, 1.50 eq.) and hydroxybenzotriazole (129 mg, 0.96 mmol, 1.50 eq.) and diisopropylethylamine (248 mg, 1.92 mmol, 3.00 eq. ). The reaction mixture was stirred at 25°C for 10 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml), acidified to pH = 3 with hydrochloric acid (1 M), and then extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate (20 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol = 1/0 to 10/1) to obtain the desired product. The compound tert-butyl 4-(((S)-13-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)) was obtained ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-14,14-dimethyl-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate (427 mg, 0.52 mmol, yield 82%) in the form of a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 818.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 6H), 5.30 (s, 1H), 5.16-5.02 (m, 1H), 4.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3, 87-3.55 (m, 15H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.61- 2.49 (m, 4H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 5H), 1.51-1.42 (m, 12H), 1, 07 (s, 9H).
[001003] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-4-оксо-14-(пиперидин-4-илокси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001003] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butyl)-4-oxo-14-(piperidin-4-yloxy)-6,9,12-trioxa- 3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001004] К раствору трет-бутил-4-(((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5)-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (427 мг, 0,52 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли хлористый водород/диоксан (4,0 М, 3,0 мл, 22,99 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали соединение (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-4-оксо-14-(пиперидин-4-илокси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан-1-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (400 мг, соль гидрохлорида) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 718,4 [М+1]+.[001004] To a solution of tert-butyl-4-(((S)-13-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5) -yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-14,14-dimethyl-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate (427 mg, 0 .52 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (2 mL), hydrogen chloride/dioxane (4.0 M, 3.0 mL, 22.99 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butyl)-4-oxo-14-(piperidin-4-yloxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecane-1 was obtained -oil)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (400 mg, hydrochloride salt) as a white solid . LC/MS (ESI) m/z: 718.4 [M+1] + .
[001005] Стадия 5: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-2-(((R)-1-(4-(((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)окси)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001005] Step 5: Preparation of tert-butyl-4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(((S)-13-((2S,4R)- 4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-14,14-dimethyl-11-oxo-3 ,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)oxy)piperidin-1-yl)propan-2-yl)oxy)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxylate
[001006] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (78 мг, 0,1 ммоль, 1,2 экв. гидрохлорид) в метаноле (2 мл) добавляли сульфат натрия (28 мг, 0,34 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 20 минут. Добавляли раствор трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1R)-1-метил-2-оксоэтокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,09 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл), затем уксусную кислоту (10 мг, 0,17 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (16 мг, 0,26 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 4 часов. Добавляли метанол (2 мл) с получением реакционной смеси в виде прозрачного раствора. Раствор очищали посредством препаративной TLC (10% метанол в дихлорметане) с получением трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метилэтокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (45 мг, 0,03 ммоль, выход 38%, чистота 94%) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 1281,6 [М+1]+.[001006] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy] acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (78 mg, 0.1 mmol, 1.2 eq. hydrochloride) in methanol (2 ml) was added sodium sulfate (28 mg, 0.34 mmol, 4 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 20 minutes. A solution of tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(1R)-1-methyl-2-oxoethoxy]quinazolin-4-yl] was added piperazine-1-carboxylate (50 mg, 0.09 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml), then acetic acid (10 mg, 0.17 mmol, 2 eq.). The reaction mixture was cooled to 0°C and sodium cyanoborohydride (16 mg, 0.26 mmol, 3 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 4 hours. Methanol (2 ml) was added to obtain the reaction mixture as a clear solution. The solution was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2- [2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]]carbamoyl ]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methylethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazoline -4-yl]piperazine-1-carboxylate (45 mg, 0.03 mmol, 38% yield, 94% purity) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 1281.6 [M+1] + .
[001007] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-бутил)-14-((1-((2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001007] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-butyl)-14-((1-((2R)-2-((6-chloro-8-fluoro -7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)-4-oxo-6,9,12 -trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001008] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метилэтокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (45 мг, 0,03 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (308 мг, 2,70 ммоль, 0,2 мл, 77,01 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (45 мг, 0,03 моль, выход 98%, трифторацетат) в виде бесцветной камеди.[001008] To a solution of tert-butyl-4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)- 1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2, 2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methylethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (45 mg, 0.03 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoroacetic acid (308 mg, 2.70 mmol, 0.2 ml, 77.01 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated in vacuo to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro -8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino] -3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (45 mg, 0.03 mol , yield 98%, trifluoroacetate) in the form of a colorless gum.
[001009] Стадия 7: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-бутил)-14-((1-((2R)-2-((6-хлор-4-(4-(2,2-дигидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001009] Step 7: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-butyl)-14-((1-((2R)-2-((6-chloro-4-( 4-(2,2-dihydroxyacetyl)piperazin-1-yl)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)- 4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2- carboxamide
[001010] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (85 мг, 0,07 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и 2,2-дигидроксиуксусной кислоты (65 мг, 0,7 ммоль, 10 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония экзафторфосфат (80 мг, 0,21 ммоль, 3 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (90 мг, 0,7 ммоль, 0,1 мл, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат очищали посредством препаративной HPLC. Получали соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-4-[4-(2,2-дигидроксиацетил)пиперазин-1-ил]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (17,5 мг, 0,01 ммоль, выход 19%, чистота 97,8%, формиат) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1256,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,43-8,41 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81-7,79 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,58-7,26 (m, 7Н), 7,24-7,14 (m, 2Н), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,43-6,30 (m, 1H), 5,52-5,03 (m, 2Н), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,71-4,34 (m, 2Н), 4,27 (s, 1H), 4,00-3,78 (m, 8Н), 3,75-3,66 (m, 2Н), 3,63-3,49 (m, 12H), 3,23-3,18 (m, 3H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,18-1,98 (m, 5H), 1,81-1,66 (m, 3H), 1,40-1,18 (m, 8H), 0,92 (s, 9H).[001010] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8 -fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3 -dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (85 mg, 0.07 mmol, 1 eq. hydrochloride) and 2,2-dihydroxyacetic acid (65 mg, 0.7 mmol, 10 eq.) in N,N-dimethylformamide (3 ml) O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N was added ',N'-tetramethyluronium exafluorophosphate (80 mg, 0.21 mmol, 3 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (90 mg, 0.7 mmol, 0.1 ml, 10 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was filtered. The filtrate was purified by preparative HPLC. The compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-4-[4 -(2,2-dihydroxyacetyl)piperazin-1-yl]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy ]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (17, 5 mg, 0.01 mmol, yield 19%, purity 97.8%, formate) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1256.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.43-8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 7H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.43-6.30 (m, 1H), 5.52-5.03 ( m, 2H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.71-4.34 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.00-3.78 (m, 8H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 12H), 3.23-3.18 (m, 3H), 2.90-2.74 ( m, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.18-1.98 (m, 5H), 1.81-1.66 (m, 3H), 1.40-1.18 (m, 8H), 0.92 (s, 9H).
[001011] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-19-оксо-3,6,9,12,15-пентаоксанонадек-17-энамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 251)[001011] Synthesis example of (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl) phenyl)glycyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-19-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxanonedec-17-enamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N -(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 251)
[001012] Стадия 1: Получение трет-бутил 17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата[001012] Step 1: Preparation of tert-butyl 17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoate
[001013] К холодному перемешиваемому раствору 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (3 экв.) в безводном N,N-диметилформамиде добавляли гидрид натрия (60%, 1,2 экв.) порциями при 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем повторно охлаждали до 0°С, трет-бутил 2-бромацетат (1 экв.) добавляли порциями, полученной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию осторожно гасили водой при охлаждении ледяной водой и экстрагировали метилендихлоридом. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент 1-6% метанолом в метилендихлориде) с получением желаемого продукта, трет-бутил 17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-оата в виде светло-желтого масла, выход 29%. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,48 (s, 9Н), 3,60-3,73 (m, 20Н), 4,02 (s, 2Н).[001013] To a cold stirred solution of 3,6,9,12-tetraoxatetradecane-1,14-diol (3 eq.) in anhydrous N,N-dimethylformamide was added sodium hydride (60%, 1.2 eq.) portionwise at 0 °C in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour, then re-cooled to 0°C, tert-butyl 2-bromoacetate (1 eq.) was added in portions, the resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature temperature for 2 hours. The reaction was carefully quenched with water while cooling with ice water and extracted with methylene dichloride. The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent with 1-6% methanol in methylene dichloride) to give the desired product, tert-butyl 17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane-1-oate as a light yellow oil. yield 29%. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.48 (s, 9H), 3.60-3.73 (m, 20H), 4.02 (s, 2H).
[001014] Стадия 2: Получение трет-бутил 17-оксо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата[001014] Step 2: Preparation of tert-butyl 17-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoate
[001015] К раствору трет-бутил 17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (1 г, 3,52 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляли IBX (1,4 г, 4,87 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 5/1 до ЕА) с получением названного соединения (875 мг, 2,5 ммоль, выход 71%).[001015] To a solution of tert-butyl 17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoate (1 g, 3.52 mmol) in CH 3 CN (30 ml) was added IBX (1.4 g, 4, 87 mmol). The mixture was stirred and refluxed for 5 hours under N 2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and then filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 5/1 to EA) to give the title compound (875 mg, 2.5 mmol, 71% yield).
[001016] Стадия 2: Получение 1-(трет-бутил) 19-метил (Е)-3,6,9,12,15-пентаоксанонадек-17-енедиоата[001016] Step 2: Preparation of 1-(tert-butyl) 19-methyl (E)-3,6,9,12,15-pentaoxanonedec-17-enedioate
[001017] К раствору трет-бутил 17-оксо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата (875 мг, 2,5 ммоль) и метил 2-(диметоксифосфорил)ацетата (844 мг, 4,64 ммоль) в THF (10 мл) добавляли DBU (1,1 г, 6,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили водой (20 мл). Органическую фазу промывали рассолом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА от 30/1 до 1/1) с получением названного соединения (224 мг, 0,55 ммоль, выход 22%).[001017] To a solution of tert-butyl 17-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoate (875 mg, 2.5 mmol) and methyl 2-(dimethoxyphosphoryl) acetate (844 mg, 4.64 mmol) in THF (10 ml) was added DBU (1.1 g, 6.96 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours under N 2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (20 ml). The organic phase was washed with brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA 30/1 to 1/1) to give the title compound (224 mg, 0.55 mmol, 22% yield).
[001018] Стадия 3: Получение (Е)-3-оксо-2,7,10,13,16,19-гексаоксагеникос-4-ен-21-овой кислоты[001018] Step 3: Preparation of (E)-3-oxo-2,7,10,13,16,19-hexaoxagenicos-4-ene-21-oic acid
[001019] К раствору 1-(трет-бутил) 19-метил (Е)-3,6,9,12,15-пентаоксанонадек-17-енедиоата (224 мг, 0,55 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (Е)-3-оксо-2,7,10,13,16,19-гексаоксагеникос-4-ен-21-овой кислоты (240 мг).[001019] To a solution of 1-(tert-butyl) 19-methyl (E)-3,6,9,12,15-pentaoxanonedec-17-enedioate (224 mg, 0.55 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (1 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain the product (E)-3-oxo-2,7,10,13,16,19-hexaoxagenicos-4-ene-21-oic acid (240 mg).
[001020] Стадия 4: Получение метил (S,Е)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19-пентаокса-4-азатрикос-21-ен-23-оата[001020] Step 4: Preparation of methyl (S,E)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carbonyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-21-ene-23-oate
[001021] К раствору (Е)-3-оксо-2,7,10,13,16,19-гексаоксагеникос-4-ен-21-овой кислоты (240 мг) в DCM (10 мл) добавляли (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (257 мг, 0,55 ммоль), TEA (154 мг, 1,52 ммоль) и HATU (289 мг, 0,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем ее гасили с помощью H2O (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = от 50/1 до 20/1) с получением метил (S,Е)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19-пентаокса-4-азатрикос-21-ен-23-оата (206 мг, 0,27 ммоль).[001021] To a solution of (E)-3-oxo-2,7,10,13,16,19-hexaoxagenicos-4-ene-21-oic acid (240 mg) in DCM (10 ml) was added (2S,4R )-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidin-2-carboxamide hydrochloride (257 mg, 0.55 mmol), TEA (154 mg, 1.52 mmol) and HATU (289 mg, 0.76 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. It was then quenched with H 2 O (10 ml). The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH = 50/1 to 20/1) to give methyl (S,E)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-( 4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-21-en-23 -oate (206 mg, 0.27 mmol).
[001022] Стадия 5: Получение метил (S,Е)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19-пентаокса-4-азатрикос-21-ен-23-овой кислоты[001022] Step 5: Preparation of methyl (S,E)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carbonyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-21-ene-23-oic acid
[001023] К раствору метил (S,E)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19-пентаокса-4-азатрикос-21-ен-23-оата (206 мг, 0,27 ммоль) в THF/вода (5 мл/5 мл) добавляли NaOH (33 мг, 0,81 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Уровень рН смеси доводили до 9 с помощью водной HCl (1 М). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением метил (S,Е)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19-пентаокса-4-азатрикос-21-ен-23-овой кислоты (220 мг).[001023] To a solution of methyl (S,E)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl) -2,2-dimethyl-5-oxo-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-21-ene-23-oate (206 mg, 0.27 mmol) in THF/water (5 ml /5 ml) NaOH (33 mg, 0.81 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The pH of the mixture was adjusted to 9 using aqueous HCl (1 M). The mixture was concentrated under reduced pressure to give methyl (S,E)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carbonyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-21-ene-23-oic acid (220 mg).
[001024] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-19-оксо-3,6,9,12,15-пентаоксанонадек-17-энамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида[001024] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1- methylcyclopropyl)phenyl)glycyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-19-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxanonedec-17-enamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy -N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001025] К раствору метил (S,E)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19-пентаокса-4-азатрикос-21-ен-23-овой кислоты (220 мг) в DMF (5 мл) последовательно добавляли 1-(4-(азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)амино)этан-1-он гидрохлорид (116 мг, 0,28 ммоль), TEA (84 мг, 0,84 ммоль) и HATU (160 мг, 0,42 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Ее гасили с помощью H2O (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC с получением (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-хлор-2-гидрокси-5-(1-метилциклопропил)фенил)глицил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-19-оксо-3,6,9,12,15-пентаоксанонадек-17-энамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (15,5 мг, 0,014 ммоль). 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,25-8,26 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 4Н), 6,78-6,84 (m, 1H), 6,65 (s, 1Н), 6,36 (s, 1H), 6,23-6,29 (m, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 4,69-4,71 (m, 1H), 4,50-4,59 (m, 3Н), 4,29-4,38 (m, 2Н), 4,18-4,20 (m, 2Н), 4,05-4,14 (m, 4Н), 3,96 (s, 2Н), 3,78-3,91 (m, 3Н), 3,60-3,70 (m, 20Н), 3,24 (br, 1H), 2,48 (s, 3Н), 2,37-2,45 (m, 4Н), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,90 (s, 3Н), 1,71-1,72 (m, 3Н), 1,04 (s, 9Н).[001025] To a solution of methyl (S,E)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl) 1-( 4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)-2-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)phenyl)amino)ethan-1-one hydrochloride (116 mg, 0 .28 mmol), TEA (84 mg, 0.84 mmol) and HATU (160 mg, 0.42 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. It was quenched with H 2 O (10 ml) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl )phenyl)glycyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-19-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxanonedec-17-enamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy- N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (15.5 mg, 0.014 mmol). 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 4H), 6, 78-6.84 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.23-6.29 (m, 1H), 5.36-5.41 ( m, 1H), 4.69-4.71 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 3H), 4.29-4.38 (m, 2H), 4.18-4, 20 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.60-3.70 ( m, 20H), 3.24 (br, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 4H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2 .05-2.12 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.71-1.72 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
[001026] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((5-(4-(6-хлор-2-((3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 254)[001026] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((5-(4-(6-chloro-2-((3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino )-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-5-oxopentyl)oxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy- N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 254)
[001027] Стадия 1: Получение трет-бутил 17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадеканоата[001027] Step 1: Preparation of tert-butyl 17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoate
[001028] Гидроксид натрия (10,67 г, 266,67 ммоль, 11,08 экв.) растворяли в воде (16 мл), а затем добавляли к раствору 3-бензилоксипропан-1-ола (4 г, 24,07 ммоль, 3,81 мл, 1 экв.), хлорида тетра-н-бутиламмония (7,02 г, 25,27 ммоль, 7,06 мл, 1,05 экв.) в дихлорметане (20 мл). Затем добавляли трет-бутил 2-бромацетат (18,78 г, 96,26 ммоль, 14,22 мл, 4 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Добавляли воду (80 мл) и отделяли органическую фазу. Водную фазу дополнительно экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (80 мл × 2), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 1/0 до 5/1) с получением трет-бутил 2-(3-бензилоксипропокси)ацетата (1,0 г, 3,21 ммоль, выход 13%, чистота 90%) в виде бесцветного масла и трет-бутил 2-(3-бензилоксипропокси)ацетата (6 г, 14,98 ммоль, выход 62%, чистота 70%) в виде желтого масла.[001028] Sodium hydroxide (10.67 g, 266.67 mmol, 11.08 eq.) was dissolved in water (16 ml) and then added to a solution of 3-benzyloxypropan-1-ol (4 g, 24.07 mmol , 3.81 ml, 1 eq.), tetra-n-butylammonium chloride (7.02 g, 25.27 mmol, 7.06 ml, 1.05 eq.) in dichloromethane (20 ml). Tert-Butyl 2-bromoacetate (18.78 g, 96.26 mmol, 14.22 mL, 4 eq.) was then added. The resulting mixture was stirred at 20°C for 16 hours. Water (80 ml) was added and the organic phase was separated. The aqueous phase was further extracted with dichloromethane (200 ml x 2). The combined organic phase was washed with brine (80 ml x 2), dried and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate 1/0 to 5/1) to give tert-butyl 2-(3-benzyloxypropoxy)acetate (1.0 g, 3.21 mmol, 13% yield, purity 90%) as a colorless oil and tert-butyl 2-(3-benzyloxypropoxy)acetate (6 g, 14.98 mmol, 62% yield, purity 70%) as a yellow oil.
[001029] Стадия 2: Получение трет-бутил 2-(3-гидроксипропокси)ацетата[001029] Step 2: Preparation of tert-butyl 2-(3-hydroxypropoxy)acetate
[001030] К раствору трет-бутил 2-(3-бензилоксипропокси)ацетата (6 г, 14,98 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (0,5 г чистота 10%) и смесь дегазировали водородом. Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 16 часов при давлении 0,1 МПа (15 psi). Смесь затем перемешивали при температуре 40°С в течение 2 часов при давлении 0,35 МПа (50 psi). Смесь фильтровали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 5/1 до 1/1) с получением трет-бутил 2-(3-гидроксипропокси)ацетата (1,1 г, 5,78 ммоль, выход 39%) в виде бесцветной жидкости. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,36 (t, J = 5,2 Гц, 1Н), 3,92 (s, 2Н), 3,53-3,38 (m, 4Н), 1,73-1,54 (m, 2Н), 1,50-1,38 (s, 9Н).[001030] To a solution of tert-butyl 2-(3-benzyloxypropoxy)acetate (6 g, 14.98 mmol, 1 eq.) in ethanol (10 ml) was added a palladium-activated carbon catalyst (0.5 g, 10% purity). and the mixture was degassed with hydrogen. The mixture was stirred at 15°C for 16 hours at a pressure of 0.1 MPa (15 psi). The mixture was then stirred at 40°C for 2 hours at a pressure of 0.35 MPa (50 psi). The mixture was filtered. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate 5/1 to 1/1) to give tert-butyl 2-(3-hydroxypropoxy)acetate (1.1 g, 5.78 mmol, 39% yield). in the form of a colorless liquid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.53-3.38 (m, 4H ), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.50-1.38 (s, 9H).
[001031] Стадия 3: Получение трет-бутил 2-(3-оксопропокси)ацетата[001031] Step 3: Preparation of tert-butyl 2-(3-oxopropoxy)acetate
[001032] К смеси оксалилхлорида (1,20 г, 9,45 ммоль, 0,83 мл, 3 экв.) в дихлорметане (8 мл) по каплям добавляли диметилсульфоксид (984 мг, 12,60 ммоль, 0,98 мл, 4 экв.) в дихлорметане (4 мл) при минус 70°С и перемешивали в течение 0,5 ч. при минус 70°С. трет-бутил 2-(3-гидроксипропокси)ацетат (600 мг, 3,15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям и перемешивали при минус 70°С в течение 0,5 часа. Триэтиламин (2,55 г, 25,20 ммоль, 3,51 мл, 8 экв.) по каплям добавляли к реакционной смеси. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре минус 70°С в течение 1 часа и 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (20 мл), а затем разбавляли дихлорметаном (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-(3-оксопропокси)ацетата (500 мг, 2,66 ммоль, выход 84,33%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (t, J = 2,0 Гц, 1H), 8,75 (s, 1Н),4,05-3,91 (m, 2Н), 3,78 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,62 (dt, J = 2,0, 6,0 Гц, 2Н), 1,45-1,42 (s, 9Н).[001032] To a mixture of oxalyl chloride (1.20 g, 9.45 mmol, 0.83 mL, 3 eq.) in dichloromethane (8 mL), dimethyl sulfoxide (984 mg, 12.60 mmol, 0.98 mL, 4 eq.) in dichloromethane (4 ml) at minus 70°C and stirred for 0.5 hours at minus 70°C. tert-butyl 2-(3-hydroxypropoxy)acetate (600 mg, 3.15 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml) was added dropwise and stirred at minus 70°C for 0.5 hour. Triethylamine (2.55 g, 25.20 mmol, 3.51 mL, 8 eq.) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was then stirred at minus 70°C for 1 hour and 20°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride (20 ml) and then diluted with dichloromethane (50 ml) and extracted with dichloromethane (50 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 2-(3-oxopropoxy) acetate (500 mg, 2.66 mmol, 84.33% yield) as a yellow oil . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H ), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (dt, J = 2.0, 6.0 Hz, 2H), 1.45-1.42 (s, 9H) .
[001033] Стадия 4: Получение метил (Е)-5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)пент-2-еноата[001033] Step 4: Preparation of methyl (E)-5-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethoxy)pent-2-enoate
[001034] К раствору трет-бутил 2-(3-оксопропокси)ацетата (500 мг, 2,66 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли метил 2-(трифенил-фосфанилиден)ацетат (889 мг, 2,66 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали как остаток. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 10/1 до 3/1) с получением метил (Е)-5-(2-трет-бутокси-2-оксо-этокси)пент-2-еноата (350 мг, 1,43 ммоль, выход 54%) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,91 (td, J = 6,8, 15,6 Гц, 1H), 5,97 (td, J = 1,6, 15,6 Гц, 1H), 4,06-3,89 (m, 2Н), 3,65 (s, 3Н), 3,60-3,50 (m, 2Н), 2,45 (dq, J = 1,6, 6,4 Гц, 2Н), 1,43 (s, 9Н).[001034] To a solution of tert-butyl 2-(3-oxopropoxy)acetate (500 mg, 2.66 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added methyl 2-(triphenylphosphanylidene) acetate (889 mg, 2 .66 mmol, 1 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 16 hours. The mixture was concentrated as a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 3/1) to give methyl (E)-5-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethoxy)pent-2-enoate ( 350 mg, 1.43 mmol, 54% yield) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.91 (td, J = 6.8, 15.6 Hz, 1H), 5.97 (td, J = 1.6, 15.6 Hz , 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.45 (dq, J = 1.6 , 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
[001035] Стадия 5: Получение (Е)-2-((5-метокси-5-оксопент-3-ен-1-ил)окси)уксусной кислоты[001035] Step 5: Preparation of (E)-2-((5-methoxy-5-oxopent-3-en-1-yl)oxy)acetic acid
[001036] К раствору метил (Е)-5-(2-трет-бутокси-2-оксо-этокси)пент-2-еноата (300 мг, 1,23 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2 мл, 22 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением 2-[(Е)-5-метокси-5-оксо-пент-3-енокси]уксусной кислоты (370 мг, 1,22 ммоль, выход 99%, трифторацетат) в виде желтого масла.[001036] To a solution of methyl (E)-5-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethoxy)pent-2-enoate (300 mg, 1.23 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (8 ml) was added trifluoroacetic acid (3.08 g, 27.01 mmol, 2 ml, 22 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 1 hour. The mixture was concentrated to give 2-[(E)-5-methoxy-5-oxo-pent-3-enoxy]acetic acid (370 mg, 1.22 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) as a yellow oil.
[001037] Стадия 6: Получение 2-((5-метокси-5-оксопентил)окси)уксусной кислоты[001037] Step 6: Preparation of 2-((5-methoxy-5-oxopentyl)oxy)acetic acid
[001038] К раствору 2-[(Е)-5-метокси-5-оксо-пент-3-енокси]уксусной кислоты (100 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (0,05 г чистота 10%) и смесь дегазировали водородом. Всю смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 16 часов при давлении 0,1 МПа (15 psi). Смесь фильтровали с получением фильтрата. Фильтрат концентрировали с получением 2-(5-метокси-5-оксо-пентокси)уксусной кислоты (140 мг) в виде желтого масла.[001038] Palladium catalyst was added to a solution of 2-[(E)-5-methoxy-5-oxo-pent-3-enoxy]acetic acid (100 mg, 0.53 mmol, 1 eq.) in methanol (5 mL). on activated carbon (0.05 g, 10% purity) and the mixture was degassed with hydrogen. The entire mixture was stirred at 15°C for 16 hours at a pressure of 0.1 MPa (15 psi). The mixture was filtered to obtain a filtrate. The filtrate was concentrated to give 2-(5-methoxy-5-oxo-pentoxy)acetic acid (140 mg) as a yellow oil.
[001039] Стадия 7: Получение метил 5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)пентаноата[001039] Step 7: Preparation of methyl 5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol- 5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethoxy)pentanoate
[001040] К смеси 2-(5-метокси-5-оксо-пентокси)уксусной кислоты (140 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (327 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.) в N,N,-диметилформамиде (8 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (285 мг, 2,21 ммоль, 0,38 мл, 3 экв.), 1-гидроксибензотриазол (119 мг, 0,88 ммоль, 1,2 экв.) и 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амин; гидрохлорид (169 мг, 0,88 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 2 часов. Смесь гасили водой (20 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой с получением метил 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]пентаноата (120 мг, 0,19 ммоль, выход 26%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 617,5 [М+1]+.[001040] To a mixture of 2-(5-methoxy-5-oxo-pentoxy)acetic acid (140 mg, 0.74 mmol, 1 eq.) and (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino -3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (327 mg, 0. 74 mmol, 1 eq.) in N,N,-dimethylformamide (8 ml), N,N-diisopropylethylamine (285 mg, 2.21 mmol, 0.38 ml, 3 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (119 mg, 0.88 mmol, 1.2 eq.) and 3-(ethyliminomethyleneamino)-N,N-dimethylpropan-1-amine; hydrochloride (169 mg, 0.88 mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 2 hours. The mixture was quenched with water (20 ml), the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The combined organic phase was washed with brine (30 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give methyl 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]pentanoate (120 mg, 0.19 mmol, 26% yield) in the form of a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 617.5 [M+1] + .
[001041] Стадия 8: Получение 5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)пентановой кислоты[001041] Step 8: Preparation of 5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethoxy)pentanoic acid
[001042] К раствору метил 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]пентаноата (120 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл), метаноле (3 мл) и воде (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (251 мг, 5,98 ммоль, 30,74 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 3 часов. Уровень рН смеси доводили до 5 с помощью соляной кислоты (1 М) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]пентановой кислоты (100 мг, 0,16 ммоль, выход 85%) в виде желтого масла.[001042] To a solution of methyl 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5- yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]pentanoate (120 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (3 ml), methanol (3 ml) and water (3 ml), lithium hydroxide monohydrate (251 mg, 5.98 mmol, 30.74 eq.) was added. The mixture was stirred at 0°C for 3 hours. The pH of the mixture was adjusted to 5 with hydrochloric acid (1 M) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (150 ml). The combined organic phase was washed with brine (30 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[ (1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]pentanoic acid (100 mg, 0.16 mmol, 85% yield) as a yellow oil.
[001043]Стадия 9: Получение трет-бутил (3-(диметиламино)-3-оксопропил)карбамата[001043] Step 9: Preparation of tert-butyl (3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)carbamate
[001044] К раствору 2-циано-N,N-диметил-ацетамида (500 мг, 4,46 ммоль, 1 экв.) в этиловом спирте (10 мл) добавляли Ni Ренея (100 мг, 1,17 ммоль), а затем гидроксид аммония (1,82 г, 17,14 ммоль, 2 мл, чистота 33%), 3,84 экв.), ди-трет-бутил дикарбонат (1,46 г, 6,69 ммоль, 1,54 мл, 1,5 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 10 часов в атмосфере водорода [0,1 МПа (15 psi)]. Смесь фильтровали и фильтрат конденсировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20-100%) этилацетатом в петролейновом эфире) с получением продукта трет-бутил N-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]карбамата (850 мг, 3,93 ммоль, выход 88%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5,43-5,27 (m, 1H), 3,41 (q, J = 5,6 Гц, 2H), 2,98 (s, 3Н), 2,95 (s, 3Н), 2,50 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 1,42 (s, 9H).[001044] To a solution of 2-cyano-N,N-dimethyl-acetamide (500 mg, 4.46 mmol, 1 eq.) in ethyl alcohol (10 ml) was added Raney Ni (100 mg, 1.17 mmol), and then ammonium hydroxide (1.82 g, 17.14 mmol, 2 ml, 33% purity), 3.84 eq.), di-tert-butyl dicarbonate (1.46 g, 6.69 mmol, 1.54 ml , 1.5 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 10 hours under a hydrogen atmosphere [0.1 MPa (15 psi)]. The mixture was filtered and the filtrate was condensed to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (20-100% ethyl acetate in petroleum ether) to give the product tert-butyl N-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]carbamate (850 mg, 3.93 mmol, yield 88%) in the form of a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.43-5.27 (m, 1H), 3.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
[001045] Стадия 10: Получение 3-амино-N,N-диметилпропанамид гидрохлорида[001045] Step 10: Preparation of 3-amino-N,N-dimethylpropanamide hydrochloride
[001046] К раствору трет-бутил N-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]карбамат (850 мг, 3,93 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли соляную кислоту/метанол (4 М, 8 мл, 8,14 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Смесь конденсировали с получением 3-амино-N,N-диметил-пропанамида (580 мг, 3,80 ммоль, выход 96,7%, соляная кислота) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (br s, 3Н), 2,98-2,90 (m, 5Н), 2,83 (s, 3Н), 2,68 (t, J = 6,7 Гц, 2Н).[001046] To a solution of tert-butyl N-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]carbamate (850 mg, 3.93 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (8 mL) was added hydrochloric acid/methanol (4 M, 8 ml, 8.14 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was condensed to give 3-amino-N,N-dimethylpropanamide (580 mg, 3.80 mmol, 96.7% yield, hydrochloric acid) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (br s, 3H), 2.98-2.90 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.68 ( t, J = 6.7 Hz, 2H).
[001047] Стадия 11: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-((3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001047] Step 11: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-((3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino)-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazin-1- carboxylate
[001048] К раствору 3-амино-N,N-диметил-пропанамида (650 мг, 4,26 ммоль, 2,38 экв., гидрохлорид) в изопропаноле (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (810 мг, 6,27 ммоль, 1,1 мл, 3,5 экв.), а затем добавляли трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (860 мг, 1,79 ммоль, 1 экв.), смесь перемешивали при температуре 95°С в течение 12 часов. Смесь конденсировали с получением остатка, этот остаток растворяли в этил ацетате (100 мл) и промывали водой (100 мл), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат конденсировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этил ацетат/петролейный эфир/дихлорметан = 5/1/1, 3/1/1, 2/1/1, 1/1/1) с получением трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (750 мг, 1,34 ммоль, выход 74%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,92 (br t, J = 6,2 Гц, 1H), 3,84 (q, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,61 (br s, 8Н), 3,03 (s, 3Н), 2,97 (s, 3Н), 2,67 (br s, 2Н), 1,50 (s, 9Н).[001048] Diisopropylethylamine (810 mg, 6.27 mmol, 1.1 ml, 3.5 eq.), and then tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (860 mg, 1.79 mmol, 1 eq.), the mixture was stirred at 95°C for 12 hours. The mixture was condensed to give a residue, the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and washed with water (100 ml), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was condensed to give the crude product. This crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane = 5/1/1, 3/1/1, 2/1/1, 1/1/1) to give tert-butyl 4-[ 7-bromo-6-chloro-2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoroquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (750 mg, 1.34 mmol , yield 74%) as a brown solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.92 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (q , J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (br s, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.67 (br s, 2H), 1 .50 (s, 9H).
[001049] Стадия 12: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-2-((3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001049] Step 12: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-2-((3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazoline -4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001050] К раствору трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (332 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (160 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли карбонат натрия (188 мг, 1,78 ммоль, 3 экв.), тетракис[трифенилфосфин]палладий(0) (68 мг, 0,06 ммоль, 0,1 экв.), смесь перемешивали при температуре 90°С в атмосфере азота в течение 5 часов. В реакционную смесь загружали тетракис[трифенилфосфин]палладий(0) (34,22 мг, 0,029 ммоль, 0,05 экв.) и перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл, дважды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат конденсировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали препаративной TLC (дихлорметан/этил ацетат в соотношении 1/1) с получением трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,16 ммоль, выход 26,6%, чистота 98,2%о) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 623,1 [М+1]+.[001050] To a solution of tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoroquinazolin-4-yl]piperazin- 1-carboxylate (332 mg, 0.59 mmol, 1 eq.) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (160 mg , 0.59 mmol, 1 eq.) in dioxane (8 ml) and water (2 ml) added sodium carbonate (188 mg, 1.78 mmol, 3 eq.), tetrakis[triphenylphosphine]palladium(0) (68 mg , 0.06 mmol, 0.1 eq.), the mixture was stirred at 90°C under nitrogen atmosphere for 5 hours. Tetrakis[triphenylphosphine]palladium(0) (34.22 mg, 0.029 mmol, 0.05 eq) was charged into the reaction mixture and stirred at 90°C under nitrogen atmosphere for 3 hours. The mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml, twice), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was condensed to give the crude product. This crude product was purified by preparative TLC (1/1 dichloromethane/ethyl acetate) to give tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]-8- fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol, 26.6% yield, 98.2% purity) as a brown solid substances. LC/MS (ESI) m/z: 623.1 [M+1] + .
[001051] Стадия 13: Получение 3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилпропанамида[001051] Step 13: Preparation of 3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N ,N-dimethylpropanamide
[001052] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2 мл, 168,32 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл, трижды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат конденсировали с получением 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]-N,N-диметил-пропанамида (95 мг) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 523,1 [М+1]+.[001052] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazoline -4-yl]piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (8 ml) was added trifluoroacetic acid (3.08 g, 27.01 mmol, 2 ml, 168.32 eq. .), the mixture was stirred at a temperature of 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated to obtain the crude product. This crude product was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml, three times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was condensed to give 3-[[6-chloro-8-fluoro-7- (3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]-N,N-dimethylpropanamide (95 mg) as a brown solid. LC/MS (ESI) m/z: 523.1 [M+1] + .
[001053] Стадия 14: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((5-(4-(6-хлор-2-((3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001053] Step 14: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((5-(4-(6-chloro-2-((3-(dimethylamino)-3-oxopropyl )amino)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-5-oxopentyl)oxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4- hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001054] К смеси 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]пентановой кислоты (100 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) и 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]-N,N-диметил-пропанамида (106 мг, 0,17 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (64 мг, 0,50 ммоль, 3 экв.), 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амин; гидрохлорид (38 мг, 0,20 ммоль, 1,2 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (27 мг, 0,20 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), а затем разбавляли дихлорметаном (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[4-[6-хлор-2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]-5-оксо-пентокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (9 мг, 0,01 ммоль, выход 4,6%, чистота 95%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 554,4 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,78-9,66 (s, 1H), 9,09-8,87 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 6,0 Гц, 2Н), 7,43 (br d, J = 8,0 Гц, 3Н), 7,38-7,31 (m, 3Н), 7,27 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,25-7,10 (m, 3Н), 7,05 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,89 (br t, J = 7,2 Гц, 1H), 4,55 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 4,46 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,71 (br s, 5H), 3,59 (br s, 3H), 3,52 (br s, 5H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (br s, 3H), 2,61 (br t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,47-2,40 (m, 6H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,62 (br s, 4H), 1,49-1,35 (m, 3H), 0,94 (s, 9H).[001054] To a mixture of 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl )phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]pentanoic acid (100 mg, 0.17 mmol, 1 eq.) and 3-[ [6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]-N,N-dimethylpropanamide (106 mg, 0 .17 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in N,N-dimethylformamide (4 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (64 mg, 0.50 mmol, 3 eq.), 3-(ethyliminomethyleneamino)-N,N- dimethylpropan-1-amine; hydrochloride (38 mg, 0.20 mmol, 1.2 eq.) and 1-hydroxybenzotriazole (27 mg, 0.20 mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 3 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 ml) and then diluted with dichloromethane (50 ml) and extracted with dichloromethane (50 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[4-[6-chloro-2-[[3-(dimethylamino)-3 -oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-yl]-5-oxo-pentoxy]acetyl]amino]-3,3 -dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (9 mg, 0.01 mmol, yield 4.6%, purity 95%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 554.4 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78-9.66 (s, 1H), 9.09-8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (br d, J = 8.0 Hz, 3H), 7 .38-7.31 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.89 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.71 (br s, 5H), 3 .59 (br s, 3H), 3.52 (br s, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (br s, 3H), 2.61 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 6H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.62 (br s , 4H), 1.49-1.35 (m, 3H), 0.94 (s, 9H).
[001055] Пример синтеза 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-карбонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамид (типичное соединение 257)[001055] Example of the synthesis of 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N -(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)pyrrolidine- 2-yl)thiazol-4-carbonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide (typical compound 257)
[001056] Стадия 1: Получение 2-(триметилсилил)этил(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата[001056] Step 1: Preparation of 2-(trimethylsilyl)ethyl(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate
[001057] К перемешиваемому раствору 2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этан-1-ола (1,8 г, 0,005 моль) и триэтиламина (1,01 г, 0,01 моль) в дихлорметане (30 мл), добавляли 4-нитрофенил (2-(триметилсилил)этил) карбоната (3,1 г, 0,02 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой и рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-30% этилацетатом в гексане) с получением 2-(триметилсилил)этил(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата (560 мг, 42%) в виде бесцветного масла.[001057] To a stirred solution of 2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethan-1-ol (1.8 g, 0.005 mol) and triethylamine (1.01 g, 0.01 mol) in dichloromethane (30 ml), 4-nitrophenyl (2-(trimethylsilyl)ethyl) carbonate (3.1 g, 0.02 mol) was added at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 ml), washed with water and brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20-30% ethyl acetate in hexane ) to give 2-(trimethylsilyl)ethyl(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate (560 mg, 42%) as a colorless oil.
[001058] Стадия 2: Получение 2,2,7-триметил-6-оксо-5,10,13-триокса-7-аза-2-силапентадекан-15-ил 4-метилбензолсульфоната[001058] Step 2: Preparation of 2,2,7-trimethyl-6-oxo-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-yl 4-methylbenzenesulfonate
[001059] К перемешиваемому раствору 2-(триметилсилил)этил(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата (560 мг, 1,43 ммоль), триэтиламина (436 мг, 4,3 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (17 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (820 мг, 4,3 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-40% этилацетатом в гексане) с получением 2,2,7-триметил-6-оксо-5,10,13-триокса-7-аза-2-силапентадекан-15-ил 4-метилбензолсульфоната (300 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.[001059] To a stirred solution of 2-(trimethylsilyl)ethyl(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)carbamate (560 mg, 1.43 mmol), triethylamine (436 mg, 4.3 mmol ) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (17 mg, 0.14 mmol) in dichloromethane (10 ml), 4-toluenesulfonyl chloride (820 mg, 4.3 mmol) was added at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (eluting with 20-40% ethyl acetate in hexane) to give 2,2,7-trimethyl-6-oxo-5,10,13-triox -7-aza-2-silapentadecan-15-yl 4-methylbenzenesulfonate (300 mg, 45%) as a white solid.
[001060] Стадия 3: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-триметил-6-оксо-5,10,13-триокса-7-аза-2-силапентадекан-15-ил)окси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001060] Step 3: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(3-((2, 2,7-trimethyl-6-oxo-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-yl)oxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino) -1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[001061] К перемешиваемому раствору 2,2,7-триметил-6-оксо-5,10,13-триокса-7-аза-2-силапентадекан-15-ил 4-метилбензолсульфоната (115 мг, 0,24 ммоль) и карбоната калия (103 мг, 0,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-гидроксибензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (100 мг, 0,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 3-5% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-триметил-6-оксо-5,10,13-триокса-7-аза-2-силапентадекан-15-ил)окси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (120 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.[001061] To a stirred solution of 2,2,7-trimethyl-6-oxo-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-yl 4-methylbenzenesulfonate (115 mg, 0.24 mmol) and potassium carbonate (103 mg, 0.74 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2 -(4-(3-hydroxybenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (100 mg, 0.16 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50°C overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 3-5% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl ((S )-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-trimethyl-6-oxo-5,10 ,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-yl)oxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (120 mg, 49%) as a white solid.
[001062] Стадия 4: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001062] Step 4: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2 -(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[001063] К перемешиваемому раствору трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-триметил-6-оксо-5,10,13-триокса-7-аза-2-силапентадекан-15-ил)окси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (120 мг, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (80 мг, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 3-5% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (130 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.[001063] To a stirred solution of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(3-((2.2 ,7-trimethyl-6-oxo-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-yl)oxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)- 1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (120 mg, 0.13 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (80 mg, 0.30 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (eluting with 3-5% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl ((S )-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzoyl)thiazole -2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (130 mg, 80%) as a white solid.
[001064] Стадия 5: Получение трет-бутил ((2S)-1-(((1S)-2-((2S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001064] Step 5: Preparation of tert-butyl ((2S)-1-(((1S)-2-((2S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3- ((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy) ethoxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[001065] К перемешиваемому раствору трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (130 мг, 0,14 ммоль), (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата) (96 мг, 0,23 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (49 мг, 0,37 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановую кислоту (70 мг, 0,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали препаративной TLC (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((Е)-3-гидрокси-1-(о-толил)проп-1-ен-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (80 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.[001065] To a stirred solution of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2- (methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (130 mg, 0.14 mmol), (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (96 mg, 0.23 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropane-2 -amine (49 mg, 0.37 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3 -hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid (70 mg, 0.12 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was collected, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative TLC (eluting with 10% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl ((S)-1-(( (S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8 -fluoro-7-((E)-3-hydroxy-1-(o-tolyl)prop-1-en-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy) benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (80 mg, 49%) as a white solid .
[001066] Стадия 6: Получение 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-карбонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида[001066] Step 6: Preparation of 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino) -N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl) pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-carbonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide
[001067] Раствор трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((Е)-3-гидрокси-1-(о-толил)проп-1-ен-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)бензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (80 мг, 0,062 ммоль) в 4М хлороводорода в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в водном бикарбонате натрия (1 N, 10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенный органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной TLC (элюируя 10% метанолом в хлорметане) с получением 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-карбонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида (60 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1175,5 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 0,86 (s, 1Н), 1,06 (s, 6Н), 1,16-1,28 (m, 5Н), 1,62 (d, J = 1,2 Гц, 6Н), 2,01 (s, 2Н), 2,19 (s, 1H), 2,32 (s, 3Н), 2,63 (d, J = 25,4 Гц, 2Н), 2,80 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 3,38-3,60 (m, 11Н), 3,61-3,91 (m, 12Н), 4,12 (dd, J = 1,4, 0,8 Гц, 2Н), 4,47 (s, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 5,73 (d, J = 10,4 Гц, 1H), 6,16 (d, J = 16,8 Гц, 1H), 6,76-6,89 (m, 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,18-7,29 (m, 4Н), 7,42 (s, 2Н), 7,58-7,66 (m, 2Н), 7,78 (s, 2Н), 8,38-8,26 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).[001067] Tert-Butyl solution ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4 -(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((E)-3-hydroxy-1-(o-tolyl)prop-1-en-1-yl)quinazolin-2 -yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl) (methyl)carbamate (80 mg, 0.062 mmol) in 4 M hydrogen chloride in dioxane (2 ml) was stirred at room temperature for 20 minutes. The volatile components were evaporated under reduced pressure to obtain a residue, which was dissolved in aqueous sodium bicarbonate (1 N, 10 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml). The combined organic layer was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a crude residue, which was purified by preparative TLC (eluting with 10% methanol in chloromethane) to give 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)- 6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)- 1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-carbonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N- methylpropanamide (60 mg, 82%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1175.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.86 (s, 1H), 1.06 (s, 6H), 1.16-1.28 (m, 5H), 1.62 (d , J = 1.2 Hz, 6H), 2.01 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.63 (d, J = 25.4 Hz , 2H), 2.80 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 3.38-3.60 (m, 11H), 3.61-3.91 (m, 12H), 4, 12 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10, 4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.18-7.29 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 8.38-8 .26 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
[001068] Пример синтеза 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида (типичное соединение 277)[001068] Example of the synthesis of 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl) amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido )acetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide (typical compound 277)
[001069] Стадия 1: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-и л)(метил)карбамата[001069] Step 1: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3- ((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido) ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-l)(methyl)carbamate
[001070] К смеси 3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (50 мг, 96,54 мкмоль, 1 экв.) и трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогесил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (78,39 мг, 102,34 мкмоль, 1,06 экв.) в диметилформамиде (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (49,91 мг, 386,17 мкмоль, 67,26 мкл, 4 экв.), гидроксибензотриазол (26,09 мг, 193,08 мкмоль, 2 экв.) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (37,01 мг, 193,08 мкмоль, 2 экв.) одной порцией. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь промывали водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), затем органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с получением соединения трет-бутилN-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (60 мг, 47,40 мкмоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 633,3 [М/2+1]+.[001070] To a mixture of 3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2- yl]amino]propanoic acid (50 mg, 96.54 µmol, 1 eq.) and tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohesyl-2-[(2S)-2 -[4-[4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]amino ]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (78.39 mg, 102.34 µmol, 1.06 eq.) in dimethylformamide (5 ml) was added diisopropylethylamine (49.91 mg, 386 .17 µmol, 67.26 µl, 4 eq.), hydroxybenzotriazole (26.09 mg, 193.08 µmol, 2 eq.) and N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide (37.01 mg, 193 .08 µmol, 2 eq.) in one serving. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The reaction mixture was washed with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3), then the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give the compound tert-butylN-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3 -[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl- methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl ]-N-methyl-carbamate (60 mg, 47.40 µmol, 49% yield) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 633.3 [M/2+1] + .
[001071] Стадия 2: Получение 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)этил)-N-метилпропанамида[001071] Step 2: Preparation of 3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazoline-2- yl)amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino )propanamido)acetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N-methylpropanamide
[001072] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (60 мг, 47,40 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (770,00 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 142,48 экв.) одной порцией.Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC с получением соединения (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]-2-(метиламино)пропанамида (23,4 мг, 18,10 мкмоль, выход 38%, чистота 99%), трифторуксусная кислота) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 583,3 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,25 (br d, J = 7,3 Гц, 1H), 8,14-8,01 (m, 1H), 7,85-7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,32 (m, 5H), 6,91-6,66 (m, 4H), 6,30 (br d, J = 16,4 Гц, 1H), 5,83 (br d, J = 10,3 Гц, 1H), 5,51 (br d, J = 7,2 Гц, 1H), 4,67-4,58 (m, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,16-3,51 (m, 26H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,86 (br s, 1H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,46-2,07 (m, 4H), 1,95-1,61 (m, 6H), 1,51 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 1,31-1,06 (m, 5H).[001072] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3- [[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl -amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl] -N-methyl-carbamate (60 mg, 47.40 µmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 ml, 142.48 eq.) one portion. The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC to give the compound (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro -8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy] ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl]-2-(methylamino)propanamide (23.4 mg, 18.10 µmol, yield 38%, purity 99%), trifluoroacetic acid) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 583.3 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.25 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 7.85-7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 5H), 6.91-6.66 (m, 4H), 6.30 (br d, J = 16.4 Hz, 1H), 5 .83 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.51 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.28 ( br s, 2H), 4.16-3.51 (m, 26H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.86 (br s, 1H) , 2.75-2.65 (m, 3H), 2.46-2.07 (m, 4H), 1.95-1.61 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7, 0 Hz, 3H), 1.31-1.06 (m, 5H).
[001073] Пример синтеза 4-(6-хлор-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)амино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида (типичное соединение 287)[001073] Example of the synthesis of 4-(6-chloro-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-cyclohexyl -2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)amino)-3 -oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide (typical compound 287)
[001074] Стадия 1: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-и л)(метил)карбамата[001074] Step 1: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3- ((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido) ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-l)(methyl)carbamate
[001075] К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)кар бамата (60,45 мг, 78,91 мкмоль, 1 экв.), (S)-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (40 мг, 78,91 мкмоль, 1 экв.) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (40,80 мг, 315,65 мкмоль, 54,98 мкл, 4 экв.) в диметилформамиде (5 мл) добавляли гидроксибензотриазол (21,33 мг, 157,83 мкмоль, 2,0 экв.) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (30,26 мг, 157,83 мкмоль, 2 экв.) одной порцией. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь промывали водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3), затем органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (диоксид кремния, этилацетат : метанол = 40:1). Соединение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (60 мг, 40,16 мкмоль, выход 51%, чистота 84%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1254,8 [М+1]+.[001075] To a mixture of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-( methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (60, 45 mg, 78.91 µmol, 1 eq.), (S)-3-((4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)propanoic acid (40 mg, 78.91 µmol, 1 eq.) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (40.80 mg, 315.65 µmol, 54, 98 µl, 4 eq.) in dimethylformamide (5 ml) was added hydroxybenzotriazole (21.33 mg, 157.83 µmol, 2.0 eq.) and N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (30.26 mg, 157.83 µmol, 2 eq.) in one serving. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The reaction mixture was washed with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3), then the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (silica, ethyl acetate:methanol = 40:1). Tert-butyl compound ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4 -carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy) naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (60 mg, 40.16 µmol , yield 51%, purity 84%) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1254.8 [M+1] + .
[001076] Стадия 2: Получение 4-(6-хлор-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)амино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида[001076] Step 2: Preparation of 4-(6-chloro-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2 -cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)amino) -3-oxopropyl)amino)-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide
[001077] К раствору трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (50 мг, 39,84 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1000 мкл, 338,97 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение 4-(6-хлор-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)этил)(метил)амино)-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида (8,7 мг, 6,58 мкмоль, выход 16%, чистота 96%), трифторуксусная кислота) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1176,5 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,27 (br d, J = 8,0 Гц, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,81-7,67 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 5Н), 6,88-6,76 (m, 3Н), 5,55 (br d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,65 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,31 (br s, 2Н), 4,06-3,58 (m, 25Н), 2,99 (s, 2Н), 2,89 (br s, 1H), 2,70 (s, 3Н), 2,47 (br s, 1Н), 2,29 (br d, J = 6,4 Гц, 2H), 2,17 (br s, 1H), 1,96-1,62 (m, 7H), 1,53 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,37-1,10 (m, 6H).[001077] To a solution of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-(( 4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy) ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate (50 mg, 39.84 µmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml), trifluoroacetic acid (1.54 g, 13.51 mmol, 1000 µl, 338.97 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Compound 4-(6-chloro-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-( (S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(methyl)amino)-3-oxopropyl)amino )-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide (8.7 mg, 6.58 µmol, 16% yield, 96% purity ), trifluoroacetic acid) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1176.5 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.27 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81- 7.67 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 6.88-6.76 (m, 3H), 5.55 (br d, J = 8.0 Hz, 1H ), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (br s, 2H), 4.06-3.58 (m, 25H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.29 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 ( br s, 1H), 1.96-1.62 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37-1.10 (m, 6H).
[001078] Пример синтеза (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 302)[001078] Example of the synthesis of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro -8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3-(3-chloro- 2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 302)
[001079] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксифенил)-11-метил-1,12-диоксо-5,8-диокса-2,11-диазатетрадекан-14-ил)амино)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001079] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4 -(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamido)-3-methoxyphenyl)-11-methyl-1,12-dioxo-5,8-dioxa-2,11-diazatetradecane -14-yl)amino)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001080] К смеси (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-N-[2-метокси-4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этилкарбамоил]фенил]пирролидин-2-карбоксамид (140 мг, 0,16 ммоль, 1 экв., трифторацетата) и 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (95 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (32 мг, 0,24 ммоль, 1,5 экв.), N-(3-диметиламино1фопил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (46 мг, 0,24 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (103 мг, 0,80 ммоль, 0,14 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 15 часов. Смесь разбавляли водой (25 мл), экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл × 2) и рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол = 10:1). трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (150 мг, 0,11 ммоль, выход 70%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1339,4 [М+1]+.[001080] To a mixture of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-( 2,2-dimethylpropyl)-N-[2-methoxy-4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide (140 mg, 0.16 mmol, 1 equiv., trifluoroacetate) and 3-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl] amino]propanoic acid (95 mg, 0.16 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (32 mg, 0.24 mmol, 1.5 eq.), N-( 3-dimethylamino1phopyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (46 mg, 0.24 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (103 mg, 0.80 mmol, 0.14 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 15 hours. The mixture was diluted with water (25 ml), extracted with ethyl acetate (25 ml × 3). The combined organic layer was washed with water (30 ml×2) and brine (30 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1). tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2- fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxy-benzoyl]amino]ethoxy ]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0 .11 mmol, 70% yield) was obtained as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1339.4 [M+1] + .
[001081] Стадия 2: Получение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001081] Step 2: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-N-(4-((2- (2-(2-(3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N -methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001082] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамид (150 мг, трифторацетат) получали в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1239,4 [М+1]+.[001082] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3 -chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxy- benzoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0.11 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the product. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4 -piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4 -(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (150 mg, trifluoroacetate) was obtained as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1239.4 [M+1] + .
[001083] Стадия 3: Получение (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001083] Step 3: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3-(3- chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001084] К смеси (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамида (150 мг, 0,11 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (118 мг, 1,11 ммоль, 0,13 мл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли проп-2-еноилхлорид (10 мг, 0,11 ммоль, 0,009 мл, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) при минус 78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 0,5 часа. Смесь гасили водой (20 мл). Ее экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамида (40,1 мг, 0,03 ммоль, выход 27%, чистота 97%) получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1293,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,45-8,42 (m, 1H), 8,30-8,29 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 5H), 7,41. 734 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,18-6,14 (m, 1H), 5,73-5,71 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27-4,41 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 4H), 3,80-3,71 (m, 10H), 3,52-3,45 (m, 12H), 2,98-2,79 (m, 3H), 2,62-2,60 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).[001084] To a mixture of (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1 -naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluoro -phenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (150 mg, 0.11 mmol, 1 eq., trifluoroacetate ) and 2,6-lutidine (118 mg, 1.11 mmol, 0.13 ml, 10 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added prop-2-enoyl chloride (10 mg, 0.11 mmol, 0.009 ml, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) at minus 78°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at a temperature of minus 78°C for 0.5 hours. The mixture was quenched with water (20 ml). It was extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic layer was washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4 -(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2 -fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (40.1 mg, 0.03 mmol, yield 27%, purity 97%) was obtained as an off-white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1293.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.30-8 .29 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 5H), 7.41 . 734 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H) , 6.18-6.14 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.27-4.41 (m, 1H), 3 .97-3.90 (m, 4H), 3.80-3.71 (m, 10H), 3.52-3.45 (m, 12H), 2.98-2.79 (m, 3H) , 2.62-2.60 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
[001085] Пример синтеза (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 319)[001085] Example of the synthesis of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro -8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3-( 3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 319)
[001086] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксифенил)-11-метил-1,12-диоксо-5,8-диокса-2,11-диазатетрадекан-14-ил)амино)-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001086] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4 -(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamido)-3-methoxyphenyl)-11-methyl-1,12-dioxo-5,8-dioxa-2,11-diazatetradecane -14-yl)amino)-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001087] К смеси (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-N-[2-метокси-4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этилкарбамоил]фенил]пирролидин-2-карбоксамида (175 мг, 0,2 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 4-[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-2-ил]бутановой кислоты (112 мг, 0,2 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (54 мг, 0,40 ммоль, 2 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (76 мг, 0,40 ммоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (129 мг, 1,00 ммоль, 0,17 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (25 мл). Затем ее экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл × 2) и рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол = 10:1). Соединение трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,14 ммоль, выход 68%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1307,4 [М+1]+.[001087] To a mixture of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-( 2,2-dimethylpropyl)-N-[2-methoxy-4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide (175 mg, 0.2 mmol, 1 equiv., trifluoroacetate) and 4-[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-2-yl ]butanoic acid (112 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (54 mg, 0.40 mmol, 2 eq.), N-(3-dimethylaminopropyl )-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (76 mg, 0.40 mmol, 2 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (129 mg, 1.00 mmol, 0.17 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (25 ml). It was then extracted with ethyl acetate (25 ml x 3). The combined organic layer was washed with water (30 ml×2) and brine (30 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1). Tert-butyl compound 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2 -fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxy-benzoyl]amino] ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (180 mg, 0.14 mmol, 68% yield) was obtained as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1307.4 [M+1] + .
[001088] Стадия 2: Получение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001088] Step 2: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-N-(4-((2- (2-(2-(3-((6-chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl) amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001089] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамид (180 мг, трифторацетат) получали в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1207,3 [М+1]+.[001089] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3 -chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxy- benzoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1 -carboxylate (180 mg, 0.14 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the product. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (180 mg, trifluoroacetate) was obtained as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1207.3 [M+1] + .
[001090] Стадия 3: Получение (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((S)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001090] Step 3: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3 -(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001091] К смеси (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамида (90 мг, 0,07 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (73 мг, 0,68 ммоль, 0,08 мл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли ацетилхлорид (5 мг, 0,07 ммоль, 0,004 мл, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) при минус 78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 20 минут. Смесь гасили водой (20 мл). Затем ее экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамида (51,1 мг, 0,04 ммоль, выход 59%, чистота 99%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1249,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,49-10,39 (m, 2Н), 8,48-8,44 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 2,0, 8,4 Гц, 1H), 8,02-8,01 (m, 2Н), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,58-7,45 (m, 4Н), 7,38-7,33 (m, 4Н), 6,88-6,79 (m, 2Н), 4,58 (s, 2Н), 4,16-4,12 (m, 3Н), 3,96-3,90 (m, 7Н), 3,55-3,37 (m, 17Н), 2,96-2,84 (m, 3Н), 2,71-2,65 (m, 2Н), 2,04-2,03 (m, 3Н), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9Н).[001091] To a mixture of (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6 -hydroxy-phenyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2 -fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg, 0.07 mmol, 1 eq. , trifluoroacetate) and 2,6-lutidine (73 mg, 0.68 mmol, 0.08 ml, 10 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added acetyl chloride (5 mg, 0.07 mmol, 0.004 ml, 1 eq. ) in dichloromethane (5 ml) at minus 78°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at minus 78°C for 20 minutes. The mixture was quenched with water (20 ml). It was then extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic layer was washed with brine (30 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Compound (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro- 7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2- fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (51.1 mg, 0.04 mmol, yield 59 %, purity 99%) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1249.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49-10.39 (m, 2H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 2, 0, 8.4 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7 ,38-7.33 (m, 4H), 6.88-6.79 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.16-4.12 (m, 3H), 3.96 -3.90 (m, 7H), 3.55-3.37 (m, 17H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2 .04-2.03 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
[001092] Пример синтеза (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 320)[001092] Example of the synthesis of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro -8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3-( 3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 320)
[001093] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксифенил)-11-метил-1,12-диоксо-5,8-диокса-2,11-диазатетрадекан-14-ил)амино)-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001093] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4 -(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamido)-3-methoxyphenyl)-11-methyl-1,12-dioxo-5,8-dioxa-2,11-diazatetradecane -14-yl)amino)-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001094] К смеси (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-N-[2-метокси-4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этилкарбамоил]фенил]пирролидин-2-карбоксамида (175 мг, 0,20 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 4-[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-2-ил]бутановой кислоты (112 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (54 мг, 0,40 мкмоль, 2 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (76 мг, 0,40 ммоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (129 мг, 1,00 ммоль, 0,17 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл). Затем ее экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл × 2) и рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол = 10:1). Соединение трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,11 ммоль, 53% выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1307,4 [М+1]+.[001094] To a mixture of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-( 2,2-dimethylpropyl)-N-[2-methoxy-4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide (175 mg, 0.20 mmol, 1 equiv., trifluoroacetate) and 4-[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-2-yl ]butanoic acid (112 mg, 0.20 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (54 mg, 0.40 μmol, 2 eq.), N-(3-dimethylaminopropyl )-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (76 mg, 0.40 mmol, 2 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (129 mg, 1.00 mmol, 0.17 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (20 ml). It was then extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layer was washed with water (30 ml×2) and brine (30 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1). Tert-butyl compound 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2 -fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxy-benzoyl]amino] ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (140 mg, 0.11 mmol, 53% yield) was obtained as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1307.4 [M+1] + .
[001095] Стадия 2: Получение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-хлор-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001095] Step 2: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-N-(4-((2- (2-(2-(3-((6-chloro-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl) amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001096] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамид (140 мг, трифторацетат) получали в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1207,4 [М+1]+.[001096] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3 -chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxy- benzoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3-oxo-propyl]amino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1 -carboxylate (140 mg, 0.11 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the product. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (140 mg, trifluoroacetate) was obtained as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1207.4 [M+1] + .
[001097] Стадия 3: Получение (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-((R)-2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001097] Step 3: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hydroxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3 -(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001098] К смеси (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамида (70 мг, 0,05 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (56 мг, 0,53 ммоль, 0,06 мл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли ацетилхлорид (4 мг, 0,05 ммоль, 0,004 мл, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) при минус 78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 20 минут. Смесь гасили водой (20 мл). Затем ее экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидрокси-фенил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамида (30,1 мг, 0,02 ммоль, выход 45%, чистота 99%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1249,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,50-10,39 (m, 2Н), 8,47-8,45 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 2,0, 8,4 Гц, 1H), 8,02-8,00 (m, 2Н), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,58-7,46 (m, 4Н), 7,40-7,32 (m, 4Н), 6,88-6,79 (m, 2Н), 4,58 (s, 2Н), 4,16-4,12 (m, 3Н), 3,93-3,90 (m, 7Н), 3,54-3,37 (m, 17Н), 2,96-2,84 (m, 3Н), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,04-2,03 (m, 3Н), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).[001098] To a mixture of (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6 -hydroxy-phenyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2 -fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (70 mg, 0.05 mmol, 1 eq. , trifluoroacetate) and 2,6-lutidine (56 mg, 0.53 mmol, 0.06 ml, 10 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added acetyl chloride (4 mg, 0.05 mmol, 0.004 ml, 1 eq. ) in dichloromethane (5 ml) at minus 78°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at minus 78°C for 20 minutes. The mixture was quenched with water (20 ml). It was then extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic layer was washed with brine (30 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Compound (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro- 7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-3-(3-chloro-2- fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (30.1 mg, 0.02 mmol, yield 45 %, purity 99%) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1249.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50-10.39 (m, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 2, 0, 8.4 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 4H), 7 .40-7.32 (m, 4H), 6.88-6.79 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.16-4.12 (m, 3H), 3.93 -3.90 (m, 7H), 3.54-3.37 (m, 17H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2 .04-2.03 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
[001099] Пример синтеза (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)^-метилпропанамидо)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 339)[001099] Example of the synthesis of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)^-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((R)- 3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 339)
[001100] Стадия 1: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида[001100] Step 1: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-N-(2-(2- (2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001101] Смесь трет-бутил N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил]-N-метил-карбамата (90 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в соляной кислоте/диоксане (4 М, 10 мл, 311 экв.) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (75 мг, 0,11 ммоль, выход 91%, гидрохлорид) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 600,4 [М+1]+.[001101] Mixture of tert-butyl N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazole-5 -yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]-N-methyl-carbamate (90 mg, 0.12 mmol, 1 equiv .) in hydrochloric acid/dioxane (4 M, 10 ml, 311 eq.) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-1-[ (2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.11 mmol, 91% yield, hydrochloride) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 600.4 [M+1] + .
[001102] Стадия 2: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-((3-((2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)амино)-3-оксопропил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001102] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-((3-((2-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1 -((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl) methyl)amino)-3-oxopropyl)amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001103] Смесь (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (75 мг, 0,11 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (70 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.), 1-гидроксибензотриазола (23 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (33 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (61 мг, 0,47 ммоль, 4 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды 10 мл, и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (9% метанолом в дихлорметане). трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (75 мг, 0,06 ммоль, выход 50%, чистота 93%) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 590,1 [М/2+1]+.[001103] Mixture of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]- 1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.11 mmol, 1 eq., hydrochloride), 3-[[4 -(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid (70 mg, 0.11 mmol , 1 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (23 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq.), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (33 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq. .) and N,N-diisopropylethylamine (61 mg, 0.47 mmol, 4 eq.) in N,N-dimethylformamide (1 ml) were degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 12 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding 10 ml of water, and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml x 3), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (9% methanol in dichloromethane). tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3 -methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3 -oxo-propyl]amino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (75 mg, 0.06 mmol, 50% yield, 93% purity) was obtained as yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 590.1 [M/2+1] + .
[001104] Стадия 3: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-хлор-8фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001104] Step 3: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-chloro-8fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-( piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((R)-3 -methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001105] Смесь трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,06 ммоль, 1 экв.) и трифторуксусной кислоты (821 мг, 7,20 ммоль, 106,05 экв.) в дихлорметане (5 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (75 мг, 0,06 ммоль, выход 92%), трифторацетат) в виде желтого масла.[001105] Mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[( 2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl-methyl- amino]-3-oxo-propyl]amino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (80 mg, 0.06 mmol, 1 eq.) and trifluoroacetic acid (821 mg, 7.20 mmol, 106.05 eq.) in dichloromethane (5 ml) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl) -4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1- [(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.06 mmol, 92% yield), trifluoroacetate) as a yellow oil.
[001106] Стадия 4: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001106] Step 4: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-(( R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001107] К раствору (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (75 мг, 0,06 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (67 мг, 0,62 ммоль, 0,073 мл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор проп-2-еноилхлорида (6 мг, 0,06 ммоль, 0,05 мл, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) по каплям при минус 78°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при температуре минус 78°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь гасили добавлением воды 10 мл, и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение 2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (45 мг, 0,04 моль, выход 62%, чистота 99%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 566,5 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 7,79 (br d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,52-7,34 (m, 1H), 7,32-6,94 (m, 8H), 6,89-6,79 (m, 1H), 6,24-6,14 (m, 2H), 5,74 (br d, J = 10,6 Гц, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4,55-4,15 (m, 6H), 3,93-3,76 (m, 11H), 3,66-3,49 (m, 6H), 3,03-2,70 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,47-2,39 (m, 3H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,15-2.12 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,91 (br dd, J = 5,1, 7,6 Гц, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 0,80 (d, J = 6,7 Гц, 2H), 0,68 (br d, J = 6,5 Гц, 1H), 0,56 (br d, J = 6,4 Гц, 1H).[001107] To a solution of (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4- piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2R )-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.06 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) and 2,6-lutidine (67 mg, 0 .62 mmol, 0.073 ml, 10 eq.) in dichloromethane (20 ml), a solution of prop-2-enoyl chloride (6 mg, 0.06 mmol, 0.05 ml, 1 eq.) in dichloromethane (1 ml) was added dropwise at minus 78°C in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was stirred at minus 78°C for 0.5 hours. The reaction mixture was quenched by adding 10 ml of water, and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml x 3), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound 2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop- 2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[ (2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (45 mg, 0.04 mol, 62% yield, 99% purity) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 566.5 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.79 ( br d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52-7.34 (m, 1H), 7.32-6.94 (m, 8H), 6.89-6.79 (m, 1H ), 6.24-6.14 (m, 2H), 5.74 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.55-4.15 (m, 6H), 3.93-3.76 (m, 11H), 3.66-3.49 (m, 6H), 3.03-2.70 (m, 4H), 2.65-2.55 ( m, 4H), 2.47-2.39 (m, 3H), 2.30-2.03 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 2H), 2.07-2.00 ( m, 1H), 1.91 (br dd, J = 5.1, 7.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.68 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.56 (br d, J = 6.4 Hz, 1H).
[001108] Пример синтеза (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 340)[001108] Example of the synthesis of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S) -3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 340)
[001109] Стадия 1: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида[001109] Step 1: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-N-(2-(2- (2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001110] Смесь трет-бутил N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил]-N-метил-карбамата (90 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в соляной кислоте/диоксане (4 М, 10 мл, 311 экв.) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (75 мг, 0,11 ммоль, выход 91%, гидрохлорид) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 600,4 [М+1]+.[001110] Mixture of tert-butyl N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazole-5 -yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]-N-methyl-carbamate (90 mg, 0.12 mmol, 1 equiv .) in hydrochloric acid/dioxane (4 M, 10 ml, 311 eq.) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-1-[ (2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.11 mmol, 91% yield, hydrochloride) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 600.4 [M+1] + .
[001111] Стадия 2: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-((3-((2-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)этил)(метил)амино)-3-оксопропил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001111] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-((3-((2-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1 -((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)ethyl) methyl)amino)-3-oxopropyl)amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001112] Смесь (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (75 мг, 0,11 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (70 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.), 1-гидроксибензотриазола (23 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (33 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (61 мг, 0,47 ммоль, 4 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды 10 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (9% метанолом в дихлорметане). трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (75 мг, 0,06 ммоль, выход 50%, чистота 93%) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 590,4 [М/2+1]+.[001112] Mixture of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]- 1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.11 mmol, 1 eq., hydrochloride), 3-[[4 -(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid (70 mg, 0.11 mmol , 1 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (23 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq.), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (33 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq. .) and N,N-diisopropylethylamine (61 mg, 0.47 mmol, 4 eq.) in N,N-dimethylformamide (1 ml) were degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 12 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding 10 ml of water and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml x 3), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (9% methanol in dichloromethane). tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3 -methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]-3 -oxo-propyl]amino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (75 mg, 0.06 mmol, 50% yield, 93% purity) was obtained as yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 590.4 [M/2+1] + .
[001113] Стадия 3: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001113] Step 3: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4 -(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S) -3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001114] Смесь трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этил-метил-амино]-3-оксо-пропил]амино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,06 ммоль, 1 экв.) и трифторуксусной кислоты (821 мг, 7,20 ммоль, 106,05 экв.) в дихлорметане (5 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 25 °С в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (75 мг, 0,06 ммоль, выход 92%, трифторацетат) получали в виде желтого масла.[001114] Mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[( 2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl-methyl- amino]-3-oxo-propyl]amino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (80 mg, 0.06 mmol, 1 eq.) and trifluoroacetic acid (821 mg, 7.20 mmol, 106.05 eq.) in dichloromethane (5 ml) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25 °C for 1 hour under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazine-1- yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2S)-3- Methyl 2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.06 mmol, 92% yield, trifluoroacetate) was obtained as a yellow oil.
[001115] Стадия 4: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001115] Step 4: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-(( S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001116] К раствору (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (75 мг, 0,06 ммоль, 1 экв., трифторацетат) и 2,6-лутидина (67 мг, 0,62 ммоль, 73 мкл, 10 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор проп-2-еноилхлорида (6 мг, 0,06 ммоль, 5,13 мкл, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) по каплям при минус 78°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при температуре минус 78°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь гасили добавлением воды 10 мл и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. 2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (33,7 мг, 0,03 ммоль, выход 47%, чистота 99%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 566,3 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,01 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,79 (br d, J = 6,0 Гц, 2H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,34 (br d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,29-7,17 (m, 4H), 7,11-6,95 (m, 3H), 6,84 (br dd, J = 10,5, 16,7 Гц, 1H), 6,24-6,14 (m, 2H), 5,74 (br d, J = 10,6 Гц, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,48-4,12 (m, 6H), 3,88-3,72 (m, 12H), 3,60-3,50 (m, 5H), 3,22-2,83 (m, 4H), 2,71-2,57 (m, 3H), 2,47-2,41 (m, 3H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 0,99-0,88 (m, 3H), 0,81-0,72 (m, 3H).[001116] To a solution of (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4- piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2S )-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (75 mg, 0.06 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) and 2,6-lutidine (67 mg, 0 .62 mmol, 73 μl, 10 eq.) in dichloromethane (20 ml) a solution of prop-2-enoyl chloride (6 mg, 0.06 mmol, 5.13 μl, 1 eq.) in dichloromethane (1 ml) was added dropwise at minus 78°C in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was stirred at minus 78°C for 0.5 hours. The reaction mixture was quenched by adding 10 ml of water and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml x 3), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. 2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2 -enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[( 2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (33.7 mg, 0.03 mmol, 47% yield, 99% purity) was obtained as a white solid . LC/MS (ESI) m/z: 566.3 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.79 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.34 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 7.11-6.95 (m, 3H), 6.84 (br dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.24-6.14 (m, 2H), 5.74 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.48-4.12 (m, 6H), 3.88-3.72 (m, 12H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.22-2.83 (m, 4H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.47-2.41 ( m, 3H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.07-1, 99 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 0.99-0.88 (m, 3H), 0.81-0.72 (m, 3H).
[001117] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S,Е)-2-(трет-бутил)-17-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4,17-диоксо-6,9,12-триокса-3-азагептадек-15-эноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 374)[001117] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((2S,E)-2-(tert-butyl)-17-(4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1 -yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-4,17-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azaheptadec-15-enoyl)-4-hydroxy-N-((S)- 1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 374)
[001118] Стадия 1: Получение 2-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этокси)этан-1-ола[001118] Step 1: Preparation of 2-(2-(3-(benzyloxy)propoxy)ethoxy)ethan-1-ol
[001119] К смеси 2-[2-[2-(3-бензилоксипропокси)этокси]этокси]тетрагидропирана (6,3 г, 18,61 ммоль, 1 экв.) в метаноле (70 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (641 мг, 3,72 ммоль, 0,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат в соотношении от 4:1 до 1:1). Соединение 2-[2-(3-бензилоксипропокси)этокси]этанола (3,9 г, 15,33 ммоль, выход 82%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,28 (m, 5Н), 4,51 (s, 2Н), 3,72-3,71 (m, 2Н), 3,62-3,60 (m, 2Н), 3,59-3,56 (m, 6Н), 1,94-1,86 (m, 2Н).[001119] To a mixture of 2-[2-[2-(3-benzyloxypropoxy)ethoxy]ethoxy]tetrahydropyran (6.3 g, 18.61 mmol, 1 eq.) in methanol (70 ml) was added p-toluenesulfonic acid ( 641 mg, 3.72 mmol, 0.2 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in a ratio of 4:1 to 1:1). The 2-[2-(3-benzyloxypropoxy)ethoxy]ethanol compound (3.9 g, 15.33 mmol, 82% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.62 -3.60 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H).
[001120] Стадия 2: Получение этил 1-фенил-2,6,9,12-тетраоксатетрадекан-14-оата[001120] Step 2: Preparation of ethyl 1-phenyl-2,6,9,12-tetraoxatetradecane-14-oate
[001121] К смеси 2-[2-(3-бензилоксипропокси)этокси]этанола (4,5 г, 17,69 ммоль, 1 экв.) и родия ацетата (391 мг, 0,88 ммоль, 0,05 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли этил 2-диазоацетат (12,11 г, 106,16 ммоль, 6 экв.) в дихлорметане (10 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Смесь гасили уксусной кислотой (1 мл). Затем ее промывали рассолом (40 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 5:1 до 3:1). Соединение этил 2-[2-[2-(3-бензилоксипропокси)этокси]этокси]ацетата (3,6 г, 10,58 ммоль, выход 59%) получали в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,27 (m, 5Н), 4,51 (s, 2Н), 4,22-4,20 (m, 2Н), 4,14 (s, 2Н), 3,78-3,70 (m, 4Н), 3,59-3,58 (m, 2Н), 3,57-3,56 (m, 6Н), 1,93-1,85 (m, 2Н), 1,30-1,28 (m, 3Н).[001121] To a mixture of 2-[2-(3-benzyloxypropoxy)ethoxy]ethanol (4.5 g, 17.69 mmol, 1 eq.) and rhodium acetate (391 mg, 0.88 mmol, 0.05 eq. ) in dichloromethane (50 ml) was added dropwise ethyl 2-diazoacetate (12.11 g, 106.16 mmol, 6 eq.) in dichloromethane (10 ml) at 0°C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with acetic acid (1 ml). It was then washed with brine (40 ml×3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in a ratio of 5:1 to 3:1). Ethyl 2-[2-[2-(3-benzyloxypropoxy)ethoxy]ethoxy]acetate (3.6 g, 10.58 mmol, 59% yield) was obtained as a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 6H), 1.93-1 .85 (m, 2H), 1.30-1.28 (m, 3H).
[001122] Стадия 3: Получение этил 2-(2-(2-(3-гидроксипропокси)этокси)этокси)ацетата[001122] Step 3: Preparation of ethyl 2-(2-(2-(3-hydroxypropoxy)ethoxy)ethoxy)acetate
[001123] К смеси этил 2-[2-[2-(3-бензилоксипропокси)этокси]этокси]ацетата (3,6 г, 10,58 ммоль, 1 экв.) в этаноле (40 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (0,4 г, чистота 10%)) в атмосфере азота. Смесь дегазировали и загружали водородом 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 12 часов в атмосфере водорода [0,35 МПа (50 psi)]. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Этил 2-[2-[2-(3-гидроксипропокси)этокси]этокси]ацетат (2,7 г) получали в виде коричневого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,19-4,11 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 3,72-3,69 (m, 4Н), 3,65-3,60 (m, 8Н), 1,82-1,86 (m, 2Н), 1,25 (t, J = 7,2 Гц, 3Н).[001123] To a mixture of ethyl 2-[2-[2-(3-benzyloxypropoxy)ethoxy]ethoxy]acetate (3.6 g, 10.58 mmol, 1 eq.) in ethanol (40 ml) was added a palladium-activated catalyst carbon (0.4 g, purity 10%)) in a nitrogen atmosphere. The mixture was degassed and charged with hydrogen 3 times. The mixture was stirred at 50°C for 12 hours under a hydrogen atmosphere [0.35 MPa (50 psi)]. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the product. Ethyl 2-[2-[2-(3-hydroxypropoxy)ethoxy]ethoxy]acetate (2.7 g) was obtained as a brown oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.19-4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.65 -3.60 (m, 8H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[001124] Стадия 4: Получение этил 2-(2-(2-(3-оксопропокси)этокси)этокси)ацетата[001124] Step 4: Preparation of ethyl 2-(2-(2-(3-oxopropoxy)ethoxy)ethoxy)acetate
[001125] К смеси этил 2-[2-[2-(3-гидроксипропокси)этокси]этокси]ацетата (2,7 г, 10,79 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли Периодинан Десс-Мартина (6,86 г, 16,18 ммоль, 5,01 мл, 1,5 экв.) при 0°С.Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Смесь фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором дикарбоната натрия (30 мл × 2) и рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под давлением с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат в соотношении от 3:1 до 1:1). Соединение этил 2-[2-[2-(3-оксопропокси)этокси]этокси]ацетата (2,5 г, 10,07 ммоль, выход 93%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) 5 9,77 (s, 1H), 4,20-4,18 (m, 2Н), 4,12 (s, 2Н), 3,82-3,79 (m, 2Н), 3,71-3,69 (m, 4Н), 3,67-3,61 (m, 4Н), 2,66 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 1,25 (t, J = 3,6 Гц, 3Н).[001125] To a mixture of ethyl 2-[2-[2-(3-hydroxypropoxy)ethoxy]ethoxy]acetate (2.7 g, 10.79 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (30 ml) was added Dess-Martin Periodinan (6.86 g, 16.18 mmol, 5.01 ml, 1.5 eq.) at 0°C. The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. The mixture was filtered. The filtrate was washed with saturated sodium dicarbonate solution (30 ml x 2) and brine (30 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under pressure to obtain a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in a ratio of 3:1 to 1:1). Ethyl 2-[2-[2-(3-oxopropoxy)ethoxy]ethoxy]acetate compound (2.5 g, 10.07 mmol, 93% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 5 9.77 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1, 25 (t, J = 3.6 Hz, 3H).
[001126] Стадия 5: Получение трет-бутил (Е)-5-(2-(2-(2-этокси-2-оксоэтокси)этокси)этокси)пент-2-еноата[001126] Step 5: Preparation of tert-butyl (E)-5-(2-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)ethoxy)ethoxy)pent-2-enoate
[001127] Смесь этил 2-[2-[2-(3-оксопропокси)этокси]этокси]ацетата (2,5 г, 10,07 ммоль, 1 экв.) и трет-бутил 2-(трифенил-фосфанилиден)ацетата (3,79 г, 10,07 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (25 мл) перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат в соотношении от 6:1 до 4:1). Соединение трет-бутил (Е)-5-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]пент-2-еноата (2,48 г, 7,16 ммоль, выход 71%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) 8 6,88-6,80 (m, 1Н), 5,82-5,78 (m, 1H), 4,26-4,23 (m, 2Н), 4,21 (s, 2Н), 3,73-3,71 (m, 4Н), 3,64-3,60 (m, 2Н), 3,59-3,56 (m, 4Н), 2,49-2,44 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н), 1,30-1,26 (m, 3Н).[001127] Mixture of ethyl 2-[2-[2-(3-oxopropoxy)ethoxy]ethoxy]acetate (2.5 g, 10.07 mmol, 1 eq.) and tert-butyl 2-(triphenylphosphanylidene) acetate (3.79 g, 10.07 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (25 ml) was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in a ratio of 6:1 to 4:1). Tert-butyl (E)-5-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]pent-2-enoate compound (2.48 g, 7.16 mmol, 71% yield ) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 8 6.88-6.80 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H) , 4.21 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2 .49-2.44 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30-1.26 (m, 3H).
[001128] Стадия 6: Получение (Е)-4-оксо-3,6,9,12-тетраоксагептадек-15-ен-17-овой кислоты[001128] Step 6: Preparation of (E)-4-oxo-3,6,9,12-tetraoxaheptadec-15-ene-17-oic acid
[001129] К смеси трет-бутил (Е)-5-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]пент-2-еноата (1,0 г, 2,89 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,00 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. (Е)-5-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]пент-2-еновую кислоту (1,4 г) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,18-7,11 (m, 1H), 5,96-5,92 (m, 1H), 4,25-4,23 (m, 2Н), 4,16 (s, 2Н), 3,74-3,69 (m, 6Н), 3,67-3,64 (m, 4Н), 2,58-2,53 (m, 2Н), 1,29 (t, J = 7,2 Гц, 3Н).[001129] To a mixture of tert-butyl (E)-5-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]pent-2-enoate (1.0 g, 2.89 mmol , 1 eq.) in dichloromethane (15 ml) was added trifluoroacetic acid (3.00 ml). The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the product. (E)-5-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]pent-2-enoic acid (1.4 g) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.18-7.11 (m, 1H), 5.96-5.92 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H) , 4.16 (s, 2H), 3.74-3.69 (m, 6H), 3.67-3.64 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1 .29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[001130] Стадия 7: Получение этил (Е)-2-(2-(2-((5-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопент-3-ен-1-ил)окси)этокси)этокси)ацетат[001130] Step 7: Preparation of ethyl (E)-2-(2-(2-((5-(4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4 -yl)piperazin-1-yl)-5-oxopent-3-en-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetate
[001131] К смеси (Е)-5-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]пент-2-еновой кислоты (150 мг, 0,38 ммоль, 1 экв.) и 4-(6-хлор-8-фтор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)нафталин-2-ола (202 мг, 0,45 ммоль, 1,17 экв., гидрохлорид) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (78 мг, 0,58 ммоль, 1,5 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (111 мг, 0,58 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (250 мг, 1,94 ммоль, 0,33 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл × 2) и рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1). Этил 2-[2-[2-[(Е)-5-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]-5-оксо-пент-3-енокси]этокси]этокси]ацетат (120 мг, 0,17 ммоль, выход 45%) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 681,3 [М+1]+.[001131] To a mixture of (E)-5-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]pent-2-enoic acid (150 mg, 0.38 mmol, 1 eq. ) and 4-(6-chloro-8-fluoro-4-piperazin-1-yl-quinazolin-7-yl)naphthalene-2-ol (202 mg, 0.45 mmol, 1.17 eq., hydrochloride) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (78 mg, 0.58 mmol, 1.5 eq.), N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (111 mg, 0.58 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (250 mg, 1.94 mmol, 0.33 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (30 ml), extracted with ethyl acetate (25 ml × 3). The combined organic layer was washed with water (30 ml×2) and brine (30 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1). Ethyl 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-yl ]-5-oxo-pent-3-enoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (120 mg, 0.17 mmol, 45% yield) was obtained as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 681.3 [M+1] + .
[001132] Стадия 8: Получение (Е)-2-(2-(2-((5-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопент-3-ен-1-ил)окси)этокси)этокси)уксусной кислоты[001132] Step 8: Preparation of (E)-2-(2-(2-((5-(4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4- yl)piperazin-1-yl)-5-oxopent-3-en-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid
[001133] К смеси этил 2-[2-[2-[(Е)-5-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]-5-оксо-пент-3-енокси]этокси]этокси]ацетата (120 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (22 мг, 0,52 ммоль, 3 экв.) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 20 минут. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Затем водную фазу доводили до рН приблизительно 5 с помощью раствора хлористого водорода (1 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Соединение 2-[2-[2-[(Е)-5-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]-5-оксо-пент-3-енокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (110 мг) получали в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 653,3 [М+1]+.[001133] To a mixture of ethyl 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl] piperazin-1-yl]-5-oxo-pent-3-enoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (120 mg, 0.17 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (5 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (22 mg, 0 .52 mmol, 3 equiv.) in water (1 ml). The mixture was stirred at 0°C for 20 minutes. The mixture was diluted with water (10 ml), extracted with ethyl acetate (15 ml × 2). The aqueous phase was then adjusted to pH approximately 5 with hydrogen chloride solution (1 M). The mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml x 3). The combined organic layer was washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the product. Compound 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-yl ]-5-oxo-pent-3-enoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (110 mg) was obtained as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 653.3 [M+1] + .
[001134] Стадия 9: Получение (2S,4R)-1-((2S,E)-2-(трет-бутил)-17-(4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4,17-диоксо-6,9,12-триокса-3-азагептадек-15-эноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001134] Step 9: Preparation of (2S,4R)-1-((2S,E)-2-(tert-butyl)-17-(4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene -1-yl)quinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-4,17-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azaheptadec-15-enoyl)-4-hydroxy-N-((S )-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001135] К смеси 2-[2-[2-[(Е)-5-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]-5-оксо-пент-3-енокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (110 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (81 мг, 0,17 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (34 мг, 0,25 ммоль, 1,5 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (48 мг, 0,25 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (65 мг, 0,50 ммоль, 0,09 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (15 мл), экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл × 2) и рассолом (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(Е)-5-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]-5-оксо-пент-3-енокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (50,8 мг, 0,04 ммоль, выход 27%, чистота 99%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1195,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,84 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,42-7,38 (m, 5H), 7,27 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,58-6,54 (m, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,05-4,03 (m, 6H), 3,89-3,71 (m, 5H), 3,69-3,64 (m, 12H), 2,56-2,51 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,18-2,16 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,50-1,46 (m, 3H), 1,04 (s, 9H).[001135] To a mixture of 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine -1-yl]-5-oxo-pent-3-enoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (110 mg, 0.17 mmol, 1 eq.) and (2S,4R)-1-[(2S)-2 -amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (81 mg, 0.17 mmol, 1 eq., hydrochloride) in N,N-dimethylformamide (3 ml) added 1-hydroxybenzotriazole (34 mg, 0.25 mmol, 1.5 eq.), N-(3-dimethylaminopropyl)-N -ethylcarbodiimide hydrochloride (48 mg, 0.25 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (65 mg, 0.50 mmol, 0.09 ml, 3 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (15 ml), extracted with ethyl acetate (15 ml × 3). The combined organic layer was washed with water (20 ml×2) and brine (20 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy -1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-yl]-5-oxo-pent-3-enoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy- N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (50.8 mg, 0.04 mmol, 27% yield, 99% purity) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1195.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.20 ( m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 6H), 3.89-3.71 (m, 5H) , 3.69-3.64 (m, 12H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1 .99-1.95 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
[001136] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 386)[001136] Example of synthesis of (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoyl)-4 -Hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 386)
[001137] Стадия 1: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-1-((S)-3-метил-2-(3-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)изоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида[001137] Step 1: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1-( (S)-3-methyl-2-(3-(2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
[001138] К раствору трет-бутил N-[2-[2-[2-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]оксиэтокси]этокси]этил]-N-метил-карбамат (100 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли соляную кис лоту/диоксан (4 М, 2 мл, 61,91 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Желаемое соединение (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-[3-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (90 мг, HCl) получали в виде бесцветного масла.[001138] To a solution of tert-butyl N-[2-[2-[2-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1- [2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]isoxazol-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethyl]-N- methyl carbamate (100 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) in dichloromethane (2 ml) added hydrochloric acid/dioxane (4 M, 2 ml, 61.91 eq). The reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Desired compound (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[(2S)-3 -methyl-2-[3-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg, HCl) was obtained as a colorless oil .
[001139] Стадия 2: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001139] Step 2: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001140] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-[3-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (90 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв., HCl) в диметилформамиде (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (50 мг, 0,4 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 10 минут. Затем 3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановую кислоту (68 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (34 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в смесь и перемешивали при 20°С в течение 10 минут. 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (48 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в смесь и перемешивали при 20°С в течение 40 минут. Смесь разбавляли водой (2 мл), экстрагировали дихлорметаном (20 мл), а затем концентрировали. Остаток очищали полупрепаративной обращенной фазой. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (26 мг, 0,021 ммоль, выход 17%, чистота 100%) получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета. LC/MS (EST) m/z: 1193,3 [М+1]+; 1Н-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,01-8,96 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,81-7,73 (m, 2Н), 7,41 (br s, 1H), 7,28-6,96 (m, 9H), 6,08 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 5,12 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 4,46-4,09 (m, 4H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,78-3,61 (m, 12H), 3,50 (d, J = 18,8 Гц, 10H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,25 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 2,10-1,96 (m, 5H), 1,78 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,00-0,72 (m, 8H).[001140] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[(2S )-3-methyl-2-[3-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg, 0.13 mmol , 1.0 eq., HCl) in dimethylformamide (3 ml) was added diisopropylethylamine (50 mg, 0.4 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 10 minutes. Then 3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid (68 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) and 1-hydroxybenzotriazole (34 mg, 0.25 mmol, 2.0 eq.) were added to the mixture and stirred at 20°C for 10 minutes. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (48 mg, 0.25 mmol, 2.0 eq.) was added to the mixture and stirred at 20°C for 40 minutes. The mixture was diluted with water (2 ml), extracted with dichloromethane (20 ml) and then concentrated. The residue was purified by semipreparative reverse phase. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8- fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoyl]-4-hydroxy -N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (26 mg, 0.021 mmol, 17% yield, 100% purity) was obtained as an off-white solid. LC/MS (EST) m/z: 1193.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01-8.96 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.28-6.96 (m, 9H), 6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (t , J = 7.2 Hz, 1H), 4.46-4.09 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.78-3.61 (m, 12H), 3.50 (d, J = 18.8 Hz, 10H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-1.96 (m, 5H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.72 (m, 8H).
[001141] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 387)[001141] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoyl)-4 -Hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 387)
[001142] Стадия 1: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-1-((R)-3-метил-2-(3-(2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этокси)изоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида[001142] Step 1: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1-( (R)-3-methyl-2-(3-(2-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
[001143] К раствору трет-бутил N-[2-[2-[2-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]оксиэтокси]этокси]этил]-N-метил-карбамат (100 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли соляную кислоту/диоксан (4 М, 2 мл, 61,91 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Желаемое соединение (2S,4R)-4-гадрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил) фенил]этил]-1-[(2R)-3-метил-2-[3-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (90 мг, HCl) получали в виде бесцветного масла.[001143] To a solution of tert-butyl N-[2-[2-[2-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1- [2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]isoxazol-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethyl]-N- methyl carbamate (100 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added hydrochloric acid/dioxane (4 M, 2 ml, 61.91 eq.). The reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Desired compound (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[(2R)-3 -methyl-2-[3-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg, HCl) was obtained as a colorless oil .
[001144] Стадия 2: Получение (2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)этокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001144] Step 2: Preparation of (2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N-((S)-1-(2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001145] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2R)-3-метил-2-[3-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (90 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв., HCl) в диметилформамиде (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (50 мг, 0,4 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 10 минут. Затем 3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановую кислоту (71 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (36,10 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в смесь и перемешивали при 20°С в течение 10 минут.1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (51 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в смесь и перемешивали при 20°С в течение 40 минут. Смесь разбавляли водой (2 мл), экстрагировали дихлорметаном (20 мл), затем концентрировали. Остаток очищали полупрепаративной обращенной фазой. (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[2-метокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (45 мг, 0,035 ммоль, выход 26%, чистота 95%) получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1193,3 [М+1]+; 1Н-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,01-8,96 (m, 1Н), 8,29 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,41 (br s, 1H), 7,28-6,96 (m, 9H), 6,08 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 5,12 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 4,46-4,09 (m, 4H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,78-3,61 (m, 12H), 3,50 (d, J = 18,8 Гц, 1Н), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,25 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 2,10-1,96 (m, 5H), 1,78 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,00-0,72 (m, 8H).[001145] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[(2R )-3-methyl-2-[3-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg, 0.13 mmol , 1.0 eq., HCl) in dimethylformamide (3 ml) was added diisopropylethylamine (50 mg, 0.4 mmol, 3.0 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 10 minutes. Then 3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid (71 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) and 1-hydroxybenzotriazole (36.10 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq.) were added to the mixture and stirred at 20°C for 10 minutes. 1-(3 β-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (51 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq.) was added to the mixture and stirred at 20°C for 40 minutes. The mixture was diluted with water (2 ml), extracted with dichloromethane (20 ml), then concentrated. The residue was purified by semipreparative reverse phase. (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8- fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoyl]-4-hydroxy -N-[(1S)-1-[2-methoxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (45 mg, 0.035 mmol, 26% yield, 95% purity) was obtained as an off-white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1193.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01-8.96 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.28-6.96 (m, 9H), 6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (t , J = 7.2 Hz, 1H), 4.46-4.09 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.78-3.61 (m, 12H), 3.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-1.96 (m, 5H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.72 (m, 8H).
[001146] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-18-метил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 396)[001146] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1 -yl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl)-4-hydroxy-N -((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 396)
[001147] Стадия 1: Получение трет-бутил ((S)-20-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,21,21-триметил-18-оксо-7,10,13,16-тетраокса-4,19-диазадокозил)карбамата[001147] Step 1: Preparation of tert-butyl ((S)-20-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl) phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,21,21-trimethyl-18-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4,19-diazadocosyl)carbamate
[001148] (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (260 мг, 0,36 ммоль, 1,00 экв., гидрохлорид), трет-бутилN-(3-бромпропил) карбамат (170 мг, 0,71 ммоль, 2,00 экв.) и диизопропилэтиламин (93 мг, 0,71 ммоль, 2,00 экв.) помещены в пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения в изопропаноле (3 мл). Запаянную пробирку нагревали при 110°С в течение 2 часов под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (пластина силикагеля, 13% дихлорметаном в метаноле) с получением соединения трет-бутилN-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4- метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]пропил]карбамата (140 мг, 0,16 ммоль, выход 46%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 849,5 [М+1]+.[001148] (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy ]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (260 mg, 0.36 mmol , 1.00 eq., hydrochloride), tert-butylN-(3-bromopropyl) carbamate (170 mg, 0.71 mmol, 2.00 eq.) and diisopropylethylamine (93 mg, 0.71 mmol, 2.00 eq. .) placed in a test tube for reactions under the influence of microwave radiation in isopropanol (3 ml). The sealed tube was heated at 110°C for 2 hours under microwave radiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (silica gel plate, 13% dichloromethane in methanol) to give the compound tert-butylN-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S ,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl ]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]propyl]carbamate (140 mg, 0.16 mmol, 46% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 849.5 [M+1] + .
[001149] Стадия 2: Получение (2S,4R)-1-((S)-21-амино-2-(трет-бутил)-18-метил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001149] Step 2: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-21-amino-2-(tert-butyl)-18-methyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa- 3,18-diazagenicosanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001150] К раствору трет-бутил N-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]пропил]карбамата (140 мг, 0,16 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли соляную кислоту в диоксане (4 М, 4 мл). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-аминопропил (метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (130 мг, гидрохлорид) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 749,4 [М+1]+.[001150] To a solution of tert-butyl N-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[ [(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy ]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]propyl]carbamate (140 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (3 ml) was added hydrochloric acid in dioxane (4 M, 4 ml). The mixture was stirred at a temperature of 15°C for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-aminopropyl(methyl)amino]ethoxy ]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl] pyrrolidine-2-carboxamide (130 mg, hydrochloride) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 749.4 [M+1] + .
[001151] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,21,21-триметил-18-оксо-7,10,13,16-тетраокса-4,19-диазадокозил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001151] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(( (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,21,21-trimethyl-18-oxo-7,10,13,16 -tetraoxa-4,19-diazadocosyl)amino)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001152] (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-аминопропил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (130 мг, 0,16 ммоль, 1,00 экв., гидрохлорид), трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (88 мг, 0,18 ммоль, 1,15 экв.) и диизопропилэтиламин (71 мг, 0,55 ммоль, 0,10 мл, 3,46 экв.) были помещены в пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения в изопропаноле (5 мл). Запаянную пробирку нагревали при 115°С в течение 3 часов под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (пластина силикагеля, 13% дихлорметан в метаноле) с получением соединения трет-бутил4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]пропиламино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,1 ммоль, выход 64%, чистота 100%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 597,5 [М/2+1]+.[001152] (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-aminopropyl(methyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy ]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide ( 130 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq., hydrochloride), tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (88 mg, 0.18 mmol, 1.15 eq.) and diisopropylethylamine (71 mg, 0.55 mmol, 0.10 mL, 3.46 eq.) were placed in a microwaving reaction tube in isopropanol (5 ml). The sealed tube was heated at 115°C for 3 hours under microwave radiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (silica gel plate, 13% dichloromethane in methanol) to give tert-butyl4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[3-[2-[2-[2-[ 2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl] carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]propylamino]quinazolin-4-yl]piperazin-1- carboxylate (120 mg, 0.1 mmol, 64% yield, 100% purity) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 597.5 [M/2+1] + .
[001153] Стадия 4: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-4,21,21-триметил-18-оксо-7,10,13,16-тетраокса-4,19-диазадокозил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001153] Step 4: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)- 1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-4,21,21-trimethyl-18-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4 ,19-diazadocosyl)amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001154] Смесь трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]пропиламино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,10 ммоль, 1,00 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (54 мг, 0,20 ммоль, 2,00 экв.), [2-(2-аминофенил)фенил]палладий(1+);дициклогексил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан;метансульфоната (9 мг, 0,01 ммоль, 0,10 экв.) и фосфата калия (1,5 М в Н2О, 0,20 мл, 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (пластина силикагеля, 13% дихлорметан в метаноле) с получением соединения трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]пропиламино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,08 ммоль, 79% выход) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1255,8 [М+1]+.[001154] Mixture of tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2- dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]propylamino]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (120 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (54 mg, 0.20 mmol, 2.00 eq.), [2-(2-aminophenyl)phenyl]palladium(1+);dicyclohexyl-[2-(2,4,6-triisopropylphenyl)phenyl]phosphane;methanesulfonate (9 mg, 0.01 mmol, 0.10 eq.) and potassium phosphate (1.5 M in H 2 O, 0.20 ml, 3.00 eq.) in tetrahydrofuran (5 ml) were degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 60°C for 12 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (silica gel plate, 13% dichloromethane in methanol) to give tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[3-[2-[2-[2-[2-[ 2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine -1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]propylamino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazoline -4-yl]piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.08 mmol, 79% yield) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1255.8 [M+1] + .
[001155] Стадия 5: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-бутил)-21-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-18-метил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001155] Step 5: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-butyl)-21-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl )-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-18-methyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl)-4-hydroxy-N -((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001156] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]пропиламино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,08 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли соляную кислоту в диоксане (4 М, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (95 мг, гидрохлорид) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (EST) m/z: 1155,7 [М+1]+.[001156] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S ,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl ]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]propylamino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (100 mg , 0.08 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added hydrochloric acid in dioxane (4 M, 3 ml). The resulting mixture was stirred at a temperature of 20°C for 0.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8 -fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]- 3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (95 mg, hydrochloride) in as a yellow solid. LC/MS (EST) m/z: 1155.7 [M+1] + .
[001157] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-2-(трет-бутил)-18-метил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001157] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene -1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazagenicosanoyl)-4-hydroxy -N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001158] Раствор (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (95 мг, 0,08 ммоль, 1,00 экв., гидрохлорид) и 2,6-лутидина (124 мг, 1,16 ммоль, 0,14 мл, 15,00 экв.) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до минус 78°С. Затем добавляли проп-2-еноилхлорид (7,00 мг, 0,08 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (1 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]пропил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (31 мг, 0,02 ммоль, выход 30%, чистота 98%), соль трифторуксусной кислоты) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1209,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (brs, 1Н), 8,98 (s, 1H), 8,82-8,56 (m, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,59-7,18 (m, 9Н), 7,07 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 11,2, 16,4 Гц, 1H), 6,20 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 5,77 (d, J = 11,2 Гц, 1H), 4,96-4,85 (m, 2Н), 4,54 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,43 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24-4,07 (m, 3Н), 3,97-3,66 (m, 9Н), 3,63-3,09 (m, 20Н), 2,81 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 2,21-1,91 (m, 3Н), 1,90-1,70 (m, 1H), 1,50-1,31 (m, 3Н), 0,93 (s, 9Н).[001158] Solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro-8-fluoro-7- (3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]propyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl -butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (95 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq., hydrochloride) and 2,6-lutidine (124 mg, 1.16 mmol, 0.14 ml, 15.00 eq.) in dichloromethane (5 ml) were cooled to minus 78°C. Prop-2-enoyl chloride (7.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq) in dichloromethane (1 ml) was then added. The resulting mixture was stirred at a temperature of minus 78°C for 0.5 hours. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml), then extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (20 ml×1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give the compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-chloro- 8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]propyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy ]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2- carboxamide (31 mg, 0.02 mmol, 30% yield, 98% purity), trifluoroacetic acid salt) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1209.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.82-8.56 (m, 1H), 8.41 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.18 (m, 9H), 7 .07 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 11.2, 16.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 2H), 4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.24-4.07 (m, 3H), 3.97-3.66 (m, 9H), 3.63-3.09 (m, 20H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21-1.91 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.50 -1.31 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
[001159] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 398)[001159] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)- 4-Hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 398)
[001160] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(2-(2-этокси-2-оксоэтокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001160] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001161] К раствору трет-бутил 4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 8,15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли диацетоксиродий (90 мг, 0,41 ммоль, 0,05 экв.). Этил 2-диазоацетат (2,79 г, 24,46 ммоль, 3 экв.) добавляли при 0°С, смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат в соотношении от 9:1 до 3:1). Соединение трет-бутил 4-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилат (1,7 г, 5,13 ммоль, выход 63%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,22 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,83-3,71 (m, 4H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,50 (tt, J = 3,9, 8,2 Гц, 1H), 3,07 (ddd, J = 3,4, 9,5, 13,3 Гц, 2H), 1,89-1,79 (m, 2Н), 1,58-1,48 (m, 2Н), 1,46 (s, 9Н), 1,32-1,27 (m, 3Н).[001161] Diacetoxyrhodium (90 mg, 0.41 mmol, 0.05 eq.). Ethyl 2-diazoacetate (2.79 g, 24.46 mmol, 3 equiv) was added at 0°C and the mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 9:1 to 3:1). The compound tert-butyl 4-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (1.7 g, 5.13 mmol, 63% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.50 (tt, J = 3.9, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 3.4, 9.5, 13 .3 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32-1.27 ( m, 3H).
[001162] Стадия 2: Получение 2-(2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)уксусной кислоты[001162] Step 2: Preparation of 2-(2-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)acetic acid
[001163] К раствору трет-бутил 4-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, 4,83 ммоль, 1 экв.) в метаноле (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (405 мг, 9,66 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Добавляли 10 мл воды. Смесь доводили до рН 3-4 с помощью 1М соляной кислоты, а затем водную фазу экстрагировали дихлорметаном и метанолом (10:1, 30 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение 2-[2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]этокси]уксусной кислоты (1,2 г, 3,96 ммоль, выход 82%) получали в виде желтого твердого вещества.[001163] To a solution of tert-butyl 4-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (1.6 g, 4.83 mmol, 1 eq.) in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) and water (3 ml), lithium hydroxide monohydrate (405 mg, 9.66 mmol, 2 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. 10 ml of water was added. The mixture was adjusted to pH 3-4 with 1M hydrochloric acid and then the aqueous phase was extracted with dichloromethane and methanol (10:1, 30 ml x 3). The combined organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The compound 2-[2-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]ethoxy]acetic acid (1.2 g, 3.96 mmol, 82% yield) was obtained as a yellow solid.
[001164] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001164] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4- (4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001165] К раствору 2-[2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]этокси]уксусной кислоты (410 мг, 1,35 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (600 мг, 1,35 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидроксибензотриазол (274 мг, 2,03 ммоль, 1,50 экв.) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (389 мг, 2,03 ммоль, 1,50 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (593 мг, 4,59 ммоль, 0,8 мл, 3,40 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Добавляли воду (50 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан : метанол = от 1:0 до 20:1). Соединение трет-бутил 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (690 мг, 0,95 ммоль, выход 70%) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 730,4 [М+1]+.[001165] To a solution of 2-[2-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]ethoxy]acetic acid (410 mg, 1.35 mmol, 1 eq.) and (2S,4R)-1- [(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2 -carboxamide (600 mg, 1.35 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added hydroxybenzotriazole (274 mg, 2.03 mmol, 1.50 eq.) and 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (389 mg, 2.03 mmol, 1.50 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (593 mg, 4.59 mmol, 0.8 ml, 3.40 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. Water (50 ml) was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane:methanol = 1:0 to 20:1). Tert-butyl compound 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (690 mg, 0.95 mmol, yield 70%) was obtained as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 730.4 [M+1] + .
[001166] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001166] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-(2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)acetamido)butanoyl)-4- hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001167] Смесь трет-бутил 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (690 мг, 0,95 ммоль, 1,00 экв.) в соляной кислоте/диоксане (4,0 М, 15 мл, 63,47 экв.) перемешивали при температуре 20°С в течение 1,0 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли метанолом (10 мл) и ацетонитрилом (30 мл), растворитель снова удаляли и сушили в вакууме. Суспензию (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (470 мг, 705,42 мкмоль, 1 экв., гидрохлорид) и карбоната калия (975 мг, 7,05 ммоль, 10,00 экв.) в смеси дихлорметана (8 мл) и ацетонитрила (16 мл) перемешивали при температуре 25°С в течение 1,5 часов. Суспензию фильтровали через целитовую прокладку и промывали дихлорметаном (15 мл), фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (295 мг, 0,47 ммоль, выход 66%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества.[001167] A mixture of tert-butyl 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (690 mg, 0.95 mmol, 1.00 eq.) in hydrochloric acid/dioxane (4.0 M, 15 ml, 63.47 eq.) was stirred at 20°C for 1.0 hour. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with methanol (10 ml) and acetonitrile (30 ml), the solvent was again removed and dried in vacuum. A suspension of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[ (1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (470 mg, 705.42 µmol, 1 eq., hydrochloride) and potassium carbonate (975 mg, 7 .05 mmol, 10.00 eq.) in a mixture of dichloromethane (8 ml) and acetonitrile (16 ml) was stirred at 25°C for 1.5 hours. The suspension was filtered through a celite pad and washed with dichloromethane (15 ml), the filtrate was concentrated and dried in vacuo. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[ (1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (295 mg, 0.47 mmol, 66% yield) was obtained as a pale yellow solid.
[001168] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001168] Step 5: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(((S)-1-(( 2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl- 1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethoxy)ethoxy)piperidin-1-yl)propan-2-yl)oxy)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine -1-carboxylate
[001169] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1R)-1-метил-2-оксо-этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (78 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) в метаноле (1 мл) и дихлорметане (2 мл) добавляли уксусную кислоту (12 мг, 0,20 ммоль, 2 экв.), затем цианоборгидрид натрия (19 мг, 0,31 ммоль, 3 экв.) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Смесь очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол = 10:1) с получением продукта. Соединение трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (63 мг) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1194,2 [М+1]+.[001169] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(1R)-1-methyl-2-oxo-ethoxy]quinazoline- 4-yl]piperazine-1-carboxylate (60 mg, 0.10 mmol, 1 eq.) and (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2 -(4-piperidyloxy)ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide ( 78 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) in methanol (1 ml) and dichloromethane (2 ml), acetic acid (12 mg, 0.20 mmol, 2 eq.) was added, then sodium cyanoborohydride (19 mg, 0.31 mmol, 3 eq.) was added at 0°C. The mixture was stirred at 25°C for 3 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The mixture was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) to obtain the product. Tert-butyl compound 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4- hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2- Oxo-ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (63 mg) was obtained as a yellow solid substances. LC/MS (ESI) m/z: 1194.2 [M+1] + .
[001170] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001170] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)- 4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001171] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (61 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (770 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 132,28 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали в вакууме. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (61 мг, 0,05 ммоль, выход 99%, трифторацетат) получали в виде желтого масла.[001171] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R )-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino ]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (61 mg, 0 .05 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoroacetic acid (770 mg, 6.75 mmol, 0.5 ml, 132.28 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. The mixture was concentrated in vacuo. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy- 1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N- [(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (61 mg, 0.05 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) was obtained as a yellow oil.
[001172] Стадия 7: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001172] Step 7: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazine-1- yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl )-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001173] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (61 мг, 0,05 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в дихлорметане (2 мл) добавляли 2,6-лутидин (54 мг, 0,50 ммоль, 10 экв.), затем проп-2-еноилхлорид (4 мг, 0,045 ммоль, 0,9 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли при минус 65°С. Смесь перемешивали при температуре минус 65°С в течение 10 минут.Добавляли воду (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 мл*3). Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Затем собранную фракцию концентрировали для удаления большей части ацетонитрила. Раствор лиофилизировали. Получали соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (19 мг, 0,02 ммоль, выход 31%, чистота 99%, формиат) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 574,8 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,13-9,89 (m, 1Н), 8,98 (s, 1H), 8,41 (br d, J = 7,1 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,42 (br d, J = 7,0 Гц, 3Н), 7,39-7,26 (m, 4H), 7,21 (br d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,06 (brd, J = 5,4 Гц, 1H),6,83 (dd, J = 10,6, 16,9 Гц, 1H), 6,18 (br d, J = 16,9 Гц, 1H), 5,74 (br d, J = 10,6 Гц, 1H), 5,38 (br s, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,88 (br d, J = 6,1 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 9,9 Гц, 1H), 4,43 (t, J = 8,5 Гц, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,92 (br d, J = 8,4 Гц, 6H), 3,85 (br s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,54 (br d, J = 14,1 Гц, 6H), 3,46-3,40 (m, 3H), 2,77 (br s, 2H), 2,61 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,15 (br s, 2H), 2,02 (br d, J = 8,6 Гц, 1H), 1,77 (br s, 3H), 1,35 (br d, J = 6,5 Гц, 3Н), 1,30 (br d, J = 6,1 Гц, 3Н), 0,90 (br s, 9H).[001173] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4- Hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (61 mg, 0.05 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in dichloromethane ( 2 ml) 2,6-lutidine (54 mg, 0.50 mmol, 10 eq.) was added, then prop-2-enoyl chloride (4 mg, 0.045 mmol, 0.9 eq.) in dichloromethane (4 ml) was added at minus 65°C. The mixture was stirred at minus 65°C for 10 minutes. Water (10 ml) was added. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (15 ml*3). The combined organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. The collected fraction was then concentrated to remove most of the acetonitrile. The solution was lyophilized. The compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy) was obtained -1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl ]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (19 mg, 0.02 mmol, 31% yield, purity 99%, formate) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 574.8 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13-9.89 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (br d, J = 7.0 Hz , 3H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.21 (brd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (brd, J = 5.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.6, 16.9 Hz, 1H), 6.18 (br d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.74 (br d, J = 10.6 Hz , 1H), 5.38 (br s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.88 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9 .9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.92 (br d, J = 8.4 Hz, 6H), 3.85 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.54 (br d, J = 14.1 Hz, 6H), 3.46-3.40 (m, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.61 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.15 (br s, 2H), 2 .02 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.77 (br s, 3H), 1.35 (br d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 (br d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (br s, 9H).
[001174] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 399)[001174] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)- 4-Hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 399)
[001175] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(2-(2-(2-этокси-2-оксоэтокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001175] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001176] К раствору трет-бутил 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 3,46 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли диацетоксиродий (38 мг, 0,17 ммоль, 0,05 экв.) одной порцией при 0°С в атмосфере азота, затем этил 2-диазоацетат (2,37 г, 20,73 ммоль, 6 экв.) добавляли и перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь медленно гасили уксусной кислотой (4 мл) и добавляли воду (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл × 3), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 30/1 до 10/1). Соединение трет-бутил 4-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 1,86 ммоль, выход 54%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 4,22-4,16 (m, 4Н), 3,71-3,67 (m, 10Н), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,31-3,13 (m, 2Н), 1,81-1,61 (m, 2Н), 1,50-1,47 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н), 1,27 (t, J = 7,2 Гц, 3Н).[001176] Diacetoxyrhodium (38 mg, 0.17 mmol, 0.05 eq.) in one portion at 0°C under nitrogen, then ethyl 2-diazoacetate (2.37 g, 20.73 mmol, 6 eq.) was added and stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was quenched slowly with acetic acid (4 ml) and water (20 ml) was added. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (15 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml x 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (Si02, petroleum ether/ethyl acetate 30/1 to 10/1). The compound tert-butyl 4-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (700 mg, 1.86 mmol, 54% yield) was obtained as a colorless oil . 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 4.22-4.16 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 10H), 3.60-3.56 (m, 1H ), 3.31-3.13 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[001177] Стадия 2: Получение 2-(2-(2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)уксусной кислоты[001177] Step 2: Preparation of 2-(2-(2-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid
[001178] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 1,86 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (235 мг, 5,59 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Раствор соляной кислоты (1 М) добавляли к смеси, чтобы довести рН до приблизительно 3~4. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 2-[2-[2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]этокси]этокси]уксусной кислоты (460 мг, 1,32 ммоль, выход 71%) получали в виде бесцветного масла.[001178] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (700 mg, 1.86 mmol, 1 eq.) in Lithium hydroxide monohydrate (235 mg, 5.59 mmol, 3 eq.) was added to tetrahydrofuran (2 ml), methanol (2 ml) and water (2 ml), and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Hydrochloric acid solution (1 M) was added to the mixture to adjust the pH to approximately 3~4. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound 2-[2-[2-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (460 mg, 1.32 mmol, 71% yield) was obtained as a colorless oil.
[001179] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001179] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1- (4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethoxy)ethoxy)ethoxy) piperidine-1-carboxylate
[001180] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (600 мг, 1,35 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 2-[2-[2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]этокси]этокси]уксусную кислоту (469 мг, 1,35 ммоль, 1 экв.), 1-гидроксибензотриазол (274 мг, 2,02 ммоль, 1,5 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (388 мг, 2,02 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (593 мг, 4,59 ммоль, 3,4 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2), объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, дихлорметан : метанол = 50:1 до 5:1). Остаток дополнительно очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение трет-бутил 4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (777 мг, 1,00 ммоль, выход 74%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 774,4 [М+1]+.[001180] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (600 mg, 1.35 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added 2-[2-[2-[(1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (469 mg, 1.35 mmol, 1 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (274 mg, 2.02 mmol, 1.5 eq.), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (388 mg, 2.02 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (593 mg, 4.59 mmol, 3.4 eq.), mixture stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , dichloromethane:methanol = 50:1 to 5:1). The residue was further purified by semipreparative reverse phase HPLC. Tert-butyl compound 4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (777 mg, 1 .00 mmol, yield 74%) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 774.4 [M+1] + .
[001181] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001181] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-(2-(2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)ethoxy)acetamido) butanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001182] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли соляную кислоту/диоксан (4 М, 0,8 мл, 30,96 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (73 мг, 0,10 ммоль, выход 99%, гидрохлорид) в виде светло-желтого твердого вещества.[001182] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate ( 80 mg, 0.10 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added hydrochloric acid/dioxane (4 M, 0.8 ml, 30.96 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]acetyl]amino ]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (73 mg, 0.10 mmol, 99% yield , hydrochloride) as a light yellow solid.
[001183] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)этокси)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата [001183] Step 5: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(2-(((S)-1 -((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3 -dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidin-1-yl)propan-2-yl)oxy)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin- 4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001184] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (73 мг, 0,10 ммоль, 1 экв., соляная кислота) в метаноле (1 мл) добавляли натрий уксусный (25 мг, 0,31 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 20 минут. Раствор трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1R)-1-метил-2-оксо-этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли, с последующей уксусной кислотой (12 мг, 0,21 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (6 мг, 0,41 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 14 часов. Добавляли дихлорметан (20 мл) и воду (20 мл) и смесь разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (10% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (63 мг, 0,05 ммоль, выход 46%, чистота 94%) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z. 1238,6 [М+1]+.[001184] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]butanoyl ]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (73 mg, 0.10 mmol, 1 eq., hydrochloric acid) in methanol (1 ml), sodium acetic acid (25 mg, 0.31 mmol, 3 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 20 minutes. Solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(1R)-1-methyl-2-oxo-ethoxy]quinazolin-4-yl] piperazine-1-carboxylate (60 mg, 0.10 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added, followed by acetic acid (12 mg, 0.21 mmol, 2 eq.). The reaction mixture was cooled to 0°C and sodium cyanoborohydride (6 mg, 0.41 mmol, 4 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 14 hours. Dichloromethane (20 ml) and water (20 ml) were added and the mixture was separated. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[[ (1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl ]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazoline-4 -yl]piperazine-1-carboxylate (63 mg, 0.05 mmol, 46% yield, 94% purity) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z. 1238.6 [M+1] + .
[001185] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001185] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-chloro-8- fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3, 3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001186] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (63 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7,70 г, 67,53 ммоль, 5 мл, 1327,98 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (63,7 мг, 0,05 ммоль, 100% выход, трифторацетат), получая в виде светло-желтой камеди.[001186] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[( 2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl- propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (63 mg, 0.05 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (7.70 g, 67.53 mmol, 5 ml, 1327.98 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8- fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3- dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (63.7 mg, 0.05 mmol, 100% yield, trifluoroacetate), obtaining in the form of a light yellow gum.
[001187] Стадия 7: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001187] Step 7: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazine -1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)- 3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001188] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (63 мг, 0,05 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и дихлорметане (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (184 мг, 1,72 ммоль, 0,2 мл, 34,15 экв.). Реакционную смесь охлаждали до минус 65°С, а затем раствор проп-2-еноилхлорида (4 мг, 0,05 ммоль, 0,9 экв.) в дихлорметане (0,36 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре минус 65°С в течение 10 минут. Добавляли дихлорметан (30 мл) и воду (15 мл) и смесь разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Этот остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Собранные фракции концентрировали в вакууме для удаления большей части ацетонитрила, а затем лиофилизировали. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (14,5 мг, 0,01 ммоль, выход 21%, чистота 98%, трифторацетат) получали в виде белого твердого вещества.[001188] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro- 7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl- butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (63 mg, 0.05 mmol, 1 eq. trifluoroacetate) in N,N-dimethylformamide (1 ml) and dichloromethane (5 ml), 2,6-lutidine (184 mg, 1.72 mmol, 0.2 ml, 34.15 eq.) was added. The reaction mixture was cooled to minus 65°C, followed by a solution of prop-2-enoyl chloride (4 mg, 0.05 mmol, 0.9 eq.) in dichloromethane (0.36 ml). The reaction mixture was stirred at minus 65°C for 10 minutes. Dichloromethane (30 ml) and water (15 ml) were added and the mixture was separated. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. This residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. The collected fractions were concentrated in vacuo to remove most of the acetonitrile and then lyophilized. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3- hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3- dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (14.5 mg, 0.01 mmol, yield 21%, purity 98%, trifluoroacetate) was obtained as a white solid.
LC/MS (ESI) m/z: 1192,5 [M+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,06 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 9,26 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,48-7,33 (m, 6H), 7,30 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,06 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=10,6, 16,6 Гц, 1H), 6,19 (dd, J=2,2, 16,6 Гц, 1H), 5,80-5,72 (m, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,54 (br d, J=9,8 Гц, 1H), 4,42 (br t, J=8,0 Гц, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,96 (br d, J=7,3 Гц, 6H), 3,93-3,90 (m, 4H), 3,86 (br s, 5H), 3,81 (br s, 6H), 3,62-3,51 (m, 10H), 3,43-3,29 (m, 1H), 3,17 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,12-1,86 (m, 3H), 1,77 (br s, 1H), 1,47-1,33 (m, 6H), 0,92 (s, 9H).LC/MS (ESI) m/z: 1192.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.06 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m , 6H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=10.6, 16.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.2, 16.6 Hz, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.54 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.42 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.96 (br d, J=7.3 Hz, 6H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.86 (br s, 5H), 3.81 (br s, 6H), 3.62-3.51 (m, 10H), 3.43-3.29 (m, 1H), 3.17 ( br s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12-1.86 (m, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.47-1.33 (m, 6H) , 0.92 (s, 9H).
[001189] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 403)[001189] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)acetamido)-3,3 -dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 403)
[001190] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-((4-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата[001190] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-((4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
[001191] К смеси этил 2-пиперазин-1-илацетата (1 г, 4,79 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в метаноле (20 мл) и дихлорметане (20 мл) добавляли ацетат натрия (1,18 г, 14,38 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 10 минут. Затем трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат (1,02 г, 4,79 ммоль, 1 экв.) и уксусную кислоту (576 мг, 9,58 ммоль, 0,6 мл, 2 экв.) добавляли при перемешивании при 25°С в течение 10 минут. Затем цианоборгидрид натрия (603 мг, 9,58 ммоль, 2 экв.) добавляли при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Затем смесь разбавляли водой (30 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл × 2) и рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 7:3 до 0:1). Продукт трет-бутил 4-[[4-(2-этокси-2-оксо-этил)пиперазин-1-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат (1,7 г, 4,60 ммоль, выход 96%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 370,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,24-4,18 (m, 2Н), 3,31 (s, 2Н), 3,18-2,97 (m, 4Н), 2,97-2,90 (m, 4Н), 2,77-2,67 (m, 4Н), 2,09 (s, 2Н), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,31-1,28 (m, 3Н), 1,23-1,14 (m, 2H).[001191] Sodium acetate (1.18 g, 14 .38 mmol, 3 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 10 minutes. Then tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (1.02 g, 4.79 mmol, 1 eq.) and acetic acid (576 mg, 9.58 mmol, 0.6 mL, 2 eq.) were added with stirring at 25°C for 10 minutes. Sodium cyanoborohydride (603 mg, 9.58 mmol, 2 eq.) was then added at 0°C. The reaction mixture was then stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was then diluted with water (30 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (50 ml x 2) and brine (50 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in the ratio from 7:3 to 0:1). The product tert-butyl 4-[[4-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)piperazin-1-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate (1.7 g, 4.60 mmol, 96% yield) was obtained in the form of a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 370.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.24-4.18 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.18-2.97 (m, 4H), 2.97 -2.90 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.84-1 .74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.28 (m, 3H), 1.23-1.14 (m, 2H).
[001192] Стадия 2: Получение 2-(4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты[001192] Step 2: Preparation of 2-(4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)acetic acid
[001193] К смеси трет-бутил 4-[[4-(2-этокси-2-оксо-этил)пиперазин-1-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,54 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (1 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (68 мг, 1,62 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой (1 М) до РН=6-7. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Продукт 2-[4-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты (180 мг) получали в виде твердого вещества розового цвета.[001193] To a mixture of tert-butyl 4-[[4-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)piperazin-1-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.54 mmol, 1 eq. ) in tetrahydrofuran (2 ml), methanol (1 ml) and water (2 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (68 mg, 1.62 mmol, 3 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was acidified with dilute hydrochloric acid (1 M) to pH=6-7. The mixture was then concentrated in vacuo to obtain a residue. The product 2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]piperazin-1-yl]acetic acid (180 mg) was obtained as a pink solid.
[001194] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-((4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата[001194] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-((4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl) methyl)piperidine-1-carboxylate
[001195] К смеси 2-[4-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты (115 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (150 мг, 0,34 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (91 мг, 0,68 ммоль, 2 экв.), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (130 мг, 0,68 ммоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (218 мг, 1,69 ммоль, 0,3 мл, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (30 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл × 2) и рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол=10:1). Соединение трет-бутил 4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил] пиперазин-1-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат (70 мг) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 768,5 [М+1]+.[001195] To a mixture of 2-[4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]piperazin-1-yl]acetic acid (115 mg, 0.34 mmol, 1 eq.) and (2S,4R )-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl ]pyrrolidine-2-carboxamide (150 mg, 0.34 mmol, 1 eq., hydrochloride) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (91 mg, 0.68 mmol, 2 eq.), N -(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (130 mg, 0.68 mmol, 2 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (218 mg, 1.69 mmol, 0.3 ml, 5 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (30 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (50 ml x 2) and brine (50 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol=10:1). Compound tert-butyl 4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol- 5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethyl]piperazin-1-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate (70 mg ) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 768.5 [M+1] + .
[001196] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001196] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-(2-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)acetamido)butanoyl )-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001197] К смеси трет-бутил 4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилата (70 мг, 0,09 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли хлороводород/диоксан (4 М, 5 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Продукт (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[4-(4-пиперидилметил)пиперазин-1-ил]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (64 мг, гидрохлорид) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 668,5 [М+1]+.[001197] To a mixture of tert-butyl 4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-( 4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethyl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1- carboxylate (70 mg, 0.09 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added hydrogen chloride/dioxane (4 M, 5 ml). The mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo to obtain a residue. Product (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[4-(4-piperidylmethyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy -N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (64 mg, hydrochloride) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 668.5 [M+1] + .
[001198] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((R)-1-(4-((4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001198] Step 5: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-((4-(2-(((S)-1-( (2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl -1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)propan-2-yl)oxy)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl) quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001199] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[4-(4-пиперидилметил)пиперазин-1-ил]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (64 мг, 0,09 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли ацетат натрия (23 мг, 0,27 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 10 минут. Затем трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1H)-1-метил-2-оксо-этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (53 мг, 0,09 ммоль, 1 экв.) и уксусную кислоту (11 мг, 0,18 ммоль, 2 экв.) добавляли при перемешивании при 25°С в течение 10 минут. Затем цианоборгидрид натрия (18 мг, 0,27 ммоль, 3 экв.) добавляли при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол=10:1). Продукт трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1H)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]метил]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (40 мг, 0,03 ммоль, выход 36%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI)m/z: 617,4 [М/2+1]+.[001199] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[4-(4-piperidylmethyl)piperazin-1-yl]acetyl]amino]butanoyl] -4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (64 mg, 0.09 mmol, 1 eq., hydrochloride) sodium acetate (23 mg, 0.27 mmol, 3 eq.) was added to dichloromethane (3 ml) and methanol (3 ml). The mixture was stirred at 25°C for 10 minutes. Then tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(1H)-1-methyl-2-oxo-ethoxy]quinazolin-4-yl] piperazine-1-carboxylate (53 mg, 0.09 mmol, 1 eq.) and acetic acid (11 mg, 0.18 mmol, 2 eq.) were added with stirring at 25°C for 10 minutes. Sodium cyanoborohydride (18 mg, 0.27 mmol, 3 eq.) was then added at 0°C. The reaction mixture was then stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol=10:1). Product tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1H)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4 -hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2 -oxo-ethyl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (40 mg, 0.03 mmol, 36% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI)m/z: 617.4 [M/2+1] + .
[001200] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001200] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)acetamido)-3,3 -dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001201] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]метил]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (40 мг, 0,03 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 2 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (40 мг, трифторацетаты) получали в виде белого твердого вещества.[001201] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S, 4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl] amino]-2-oxo-ethyl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1 -carboxylate (40 mg, 0.03 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (3.08 g, 2 ml). The mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1 -naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy -N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (40 mg, trifluoroacetates) was obtained as a white solid.
[001202] Стадия 7: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001202] Step 7: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazine-1- yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)acetamido)-3 ,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001203] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-ил] ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (40 мг, 0,03 ммоль, 1 экв., трифторацетаты) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2,6-лутидина (35 мг, 0,32 ммоль, 0,04 мл, 10 экв.). Затем проп-2-еноилхлорид (3 мг, 0,03 мл, 0,9 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли при минус 78°С в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 15 минут в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой (25 мл). Затем ее экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-R-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (5,8 мг, 0,005 ммоль, выход 14,7%, чистота 100%, формиат) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 593,8 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,44-8,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70-7,66 (d, J=16,0 Гц, 1H), 7.46-7,39 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,28-7,27 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,26-7,15 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,88-6,77 (m, 1H), 6,22-6,13 (m, 1H), 5,78-5,71 (m, 1H), 5,45-5,36 (m, 1H), 4,92-4,81 (m, 1H), 4,50-4,32 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 3,99-3,69 (m, 14H), 3,11-2,79 (m, 5H), 2,44 (s, 7H), 2,11-1,85 (m, 6H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,41-1,26 (m, 7H), 0,90 (s, 12H).[001203] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl ]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (40 mg, 0.03 mmol, 1 eq., trifluoroacetates ) in dichloromethane (20 ml) was added 2,6-lutidine (35 mg, 0.32 mmol, 0.04 ml, 10 eq.). Prop-2-enoyl chloride (3 mg, 0.03 mL, 0.9 eq.) in dichloromethane (5 mL) was then added at minus 78° C. under nitrogen atmosphere. The mixture was then stirred at minus 78°C for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with water (25 ml). It was then extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (30 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy- 1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]-3,3- dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-R-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (5.8 mg, 0.005 mmol, yield 14 .7%, 100% purity, formate) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 593.8 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.44-8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H ), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70-7.66 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 7.46-7.39 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.28-7.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.26-7 .15 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.22-6.13 (m, 1H), 5.78 -5.71 (m, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.50-4.32 (m, 3H), 4 .26 (s, 1H), 3.99-3.69 (m, 14H), 3.11-2.79 (m, 5H), 2.44 (s, 7H), 2.11-1.85 (m, 6H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 7H), 0.90 (s , 12H).
[001204] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 404)[001204] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetamido)-3,3 -dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 404)
[001205] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-((1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата[001205] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-((1-((benzyloxy)carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
[001206] К раствору трет-бутил 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 3,46 ммоль, 1 экв.) в гидрохлориде/метаноле (4 М, 3 мл, 3.47 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этанол (600 мг, гидрохлорид) получали в виде белого твердого вещества.[001206] To a solution of tert-butyl 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (1 g, 3.46 mmol, 1 eq.) in hydrochloride/methanol (4 M, 3 ml, 3.47 eq.), the mixture was stirred at a temperature of 25°C for 1 hour. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The compound 2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethanol (600 mg, hydrochloride) was obtained as a white solid.
[001207] Стадия 2: Получение трет-бутил 4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилата[001207] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate
[001208] К раствору трет-бутил 4-[(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (910 мг, 2,18 ммоль, 1 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (500 мг, чистота 10%), суспензию дегазировали в вакууме и продували водородом несколько раз. Катализатор палладий на активированном угле (100 мг, 0,07 ммоль, чистота 10%, 3,27е-2 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли к смеси и перемешивали в атмосфере водорода (4 мг, 2,18 ммоль, 1 экв.) [0,35 МПа (50 psi)] при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтр концентрировали. Соединение трет-бутил 4-(4-пиперидилметил)пиперазин-1-карбоксилат (1,8 г) получали в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 284,1 [М+1]+.[001208] To a solution of tert-butyl 4-[(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]piperazine-1-carboxylate (910 mg, 2.18 mmol, 1 eq.) in methanol (15 ml) was added a palladium catalyst activated carbon (500 mg, purity 10%), the suspension was degassed in vacuum and purged with hydrogen several times. Palladium on activated carbon catalyst (100 mg, 0.07 mmol, 10% purity, 3.27e-2 eq.) in methanol (15 ml) was added to the mixture and stirred under a hydrogen atmosphere (4 mg, 2.18 mmol, 1 eq.) [0.35 MPa (50 psi)] at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filter was concentrated. The compound tert-butyl 4-(4-piperidylmethyl)piperazine-1-carboxylate (1.8 g) was obtained as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 284.1 [M+1] + .
[001209] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-((1-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата[001209] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-((1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
[001210] К раствору трет-бутил 4-(4-пиперидилметил)пиперазин-1-карбоксилата (650 мг, 2,29 ммоль, 1 экв.) и этил 2-бромацетата (460 мг, 2,75 ммоль, 0,3 мл, 1,2 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (951 мг, 6,88 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 10:1 до 0:1). Соединение трет-бутил 4-[[1-(2-этокси-2-оксо-этил)-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-карбоксилат (537 мг, 1,45 ммоль, выход 63%) получали в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,38 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,20 (s, 2Н), 2,94 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 2,36-2,27 (m, 4Н), 2,21-2,11 (m, 4Н), 1,73 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,43 (s, 9Н), 1,26-1,22 (m, 8Н).[001210] To a solution of tert-butyl 4-(4-piperidylmethyl)piperazine-1-carboxylate (650 mg, 2.29 mmol, 1 eq.) and ethyl 2-bromoacetate (460 mg, 2.75 mmol, 0.3 ml, 1.2 eq.) in acetonitrile (10 ml) was added potassium carbonate (951 mg, 6.88 mmol, 3 eq.), the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in a ratio of 10:1 to 0:1). The compound tert-butyl 4-[[1-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)-4-piperidyl]methyl]piperazine-1-carboxylate (537 mg, 1.45 mmol, 63% yield) was obtained as yellow oils 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.38 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.94 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 4H), 1.73 (d , J=12.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.22 (m, 8H).
[001211] Стадия 4: Получение 2-(4-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)уксусной кислоты[001211] Step 4: Preparation of 2-(4-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetic acid
[001212] К раствору трет-бутил 4-[[1-(2-этокси-2-оксо-этил)-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-карбоксилата (567 мг, 1,53 ммоль, 1 экв.) в воде (5 мл), метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (322 мг, 7,67 ммоль, 5 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Смесь выливали в раствор соляной кислоты (1 М), чтобы довести рН до приблизительно 6~7. Реакционную смесь экстрагировали (хлороформ : изопропанол в соотношении 5:1) (200 мл × 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 2-[4-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метил]-1-пиперидил]уксусной кислоты (332 мг, 0,97 ммоль, выход 63%) получали в виде желтого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 3,57 (s, 2Н), 3,42 (s, 4Н), 2,38 (t, J=5,2 Гц, 4Н), 2,26 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,02 (d, J=14,4 Гц, 2Н), 1,56-1,42 (m, 11Н), 1,15 (d, J=6,0 Гц, 5Н).[001212] To a solution of tert-butyl 4-[[1-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)-4-piperidyl]methyl]piperazine-1-carboxylate (567 mg, 1.53 mmol, 1 eq.) lithium hydroxide monohydrate (322 mg, 7.67 mmol, 5 eq.) was added to water (5 ml), methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) and the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was poured into hydrochloric acid solution (1 M) to adjust the pH to approximately 6~7. The reaction mixture was extracted (chloroform:isopropanol 5:1) (200 ml x 2), the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The compound 2-[4-[(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)methyl]-1-piperidyl]acetic acid (332 mg, 0.97 mmol, 63% yield) was obtained as a yellow solid. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 3.57 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.38 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.26 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.02 (d, J=14.4 Hz, 2H), 1.56-1.42 (m, 11H), 1.15 (d, J= 6.0 Hz, 5H).
[001213] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-((1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата[001213] Step 5: Preparation of tert-butyl 4-((1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl) methyl)piperazine-1-carboxylate
[001214] К раствору 2-[4-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метил]-1-пиперидил]уксусной кислоты (115 мг, 0,3 ммоль, 1,08 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (150 мг, 0,3 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (90 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.), 1-гидроксибензотриазол (63 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (161 мг, 1,25 ммоль, 0,2 мл, 4 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол=10:1). Соединение трет-бутил 4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5 ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-карбоксилат (140 мг, 0,18 ммоль, выход 57%, чистота 98%) получали в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 768,05 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,88 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 4Н), 5,01 (q, J=7,2 Гц, 1H), 4,65-4,44 (m, 4Н), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,42 (s, 3Н), 3,35 (s, 4Н), 3,03 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 2,93-2,84 (m, 2Н), 2,48 (s, 3Н), 2,37 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 2,25-2,20 (m, 4Н), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,80 (t, J=13,6 Гц, 2Н), 1,60-1,50 (m, 4Н), 1,45 (s, 9Н), 1,33-1,22 (m, 2Н), 1,06-1,02 (m, 9Н).[001214] To a solution of 2-[4-[(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)methyl]-1-piperidyl]acetic acid (115 mg, 0.3 mmol, 1.08 eq.) in N,N -dimethylformamide (5 ml) was added (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-( 4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (150 mg, 0.3 mmol, 1 eq., hydrochloride), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (90 mg, 0 .47 mmol, 1.5 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (63 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq.), N,N-diisopropylethylamine (161 mg, 1.25 mmol, 0.2 ml, 4 eq.), the mixture was stirred at a temperature of 25°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol=10:1). Compound tert-butyl 4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol- 5 yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethyl]-4-piperidyl]methyl]piperazine-1-carboxylate (140 mg, 0 .18 mmol, yield 57%, purity 98%) was obtained as a colorless solid. LC/MS (ESI) m/z: 768.05 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 5.01 (q, J=7.2 Hz, 1H) , 4.65-4.44 (m, 4H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3 .35 (s, 4H), 3.03 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 ( t, J=4.8 Hz, 4H), 2.25-2.20 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.80 (t, J=13.6 Hz , 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 9H ).
[001215] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001215] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)acetamido)butanoyl )-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001216] К раствору трет-бутил 4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиа-зол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) в соляной кислоте/метаноле (4 М, 5 мл, 109,72 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[4-(пиперазин-1-илметил)-1-пиперидил]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (120 мг, 0,17 ммоль, выход 93%, гидрохлорид) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z. 668,5 [М+1]+.[001216] To a solution of tert-butyl 4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-( 4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethyl]-4-piperidyl]methyl]piperazine-1 -carboxylate (140 mg, 0.18 mmol, 1 eq.) in hydrochloric acid/methanol (4 M, 5 ml, 109.72 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)-1-piperidyl]acetyl]amino]butanoyl]-4- Hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (120 mg, 0.17 mmol, 93% yield, hydrochloride) was obtained as colorless oil. LC/MS (ESI) m/z. 668.5 [M+1] + .
[001217] Стадия 7: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((R)-1-(4-((1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)окси)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001217] Step 7: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-((1-(2-(((S)-1-( (2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl -1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)propan-2-yl)oxy)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl) quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001218] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[4-(пиперазин-1-илметил)-1-пиперидил]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (73 мг, 0,1 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в метаноле (3 мл) добавляли ацетат натрия (25 мг, 0,3 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 ч. Затем трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1R)-1-метил-2-оксо-этокси]хи-назолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) добавляли в дихлорметане (3 мл). Уксусную кислоту (6 мг, 0,1 ммоль, 0,006 мл, 1 экв.) с последующим цианоборгидридом натрия (19 мг, 0,3 ммоль, 3 экв.) добавляли к реакции при 0°С в течение 0,5 часа. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 11 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол=10:1). Соединение трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-ил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (72 мг, 0,06 ммоль, выход 55%, чистота 97%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 617,4 [М/2+1]+.[001218] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)-1-piperidyl]acetyl]amino]butanoyl ]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (73 mg, 0.1 mmol, 1 eq., hydrochloride ) in methanol (3 ml), sodium acetate (25 mg, 0.3 mmol, 3 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 0.5 h. Then tert-butyl 4-[6-chloro-8 -fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(1R)-1-methyl-2-oxo-ethoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (60 mg, 0 .1 mmol, 1 eq.) was added in dichloromethane (3 ml). Acetic acid (6 mg, 0.1 mmol, 0.006 ml, 1 eq.) followed by sodium cyanoborohydride (19 mg, 0.3 mmol, 3 eq.) was added to the reaction at 0°C for 0.5 hour. The mixture was stirred at 25°C for 11 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol=10:1). Tert-butyl compound 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4 -hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2 -oxo-ethyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (72 mg, 0.06 mmol, yield 55%, purity 97%) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 617.4 [M/2+1] + .
[001219] Стадия 8: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001219] Step 8: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetamido)-3,3 -dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001220] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[(1R)-2-[4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]-4-пиперидил]метил]пиперазин-1-ил]-1-метил-этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (72 мг, 0,06 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 231,28 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]пиперазин-1-ил]метил]-1-пиперидил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (72 мг, 0,06 ммоль, выход 99%, трифторацетат) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 561А [М/2+1]+.[001220] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S, 4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl] amino]-2-oxo-ethyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-1-methyl-ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1 -carboxylate (72 mg, 0.06 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (10 ml), trifluoroacetic acid (1.54 g, 13.51 mmol, 1 ml, 231.28 eq.) was added and the mixture was stirred at 25 °C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy- 1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4- Hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (72 mg, 0.06 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) was obtained as yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 561A [M/2+1] + .
[001221] Стадия 9: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001221] Step 9: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazine-1- yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)acetamido)-3 ,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001222] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]пиперазин-1-ил]метил]-1-пиперидил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (72 мг, 0,06 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2,6-лутидин (248 мг, 2,31 ммоль, 0,3 мл, 40 экв.), смесь охлаждали до минус 78°С, а затем проп-2-еноилхлорид (4,70 мг, 0,05 ммоль, 0,004 мл, 0,9 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям, смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]оксипропил]пиперазин-1-ил]метил]-1-пиперидил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (9,9 мг, 0,008 ммоль, выход 14%, чистота 96%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 594,8 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,25 (s, 2Н), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Гц, 3Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,06 (dd, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=10,5, 16,7 Гц, 1H), 6,18 (dd, J=2,1, 16,6 Гц, 1H), 5,79-5,72 (m, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 4,88 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,51-4,39 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,95-3,73 (m, 8H), 2,99 (d, J=14,9 Гц, 1H), 2,87-2,71 (m, 4H), 2,69-2,58 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,08-2,02 (m, 6H), 1,79-1,58 (m, 4H), 1,45-1,29 (m, 8H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (s, 9H).[001222] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl ]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (72 mg, 0.06 mmol, 1 eq., trifluoroacetate ) in N,N-dimethylformamide (1 ml), 2,6-lutidine (248 mg, 2.31 mmol, 0.3 ml, 40 eq.) was added, the mixture was cooled to minus 78°C, and then prop-2- enoyl chloride (4.70 mg, 0.05 mmol, 0.004 ml, 0.9 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at minus 78°C for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy- 1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]acetyl]amino]-3,3- dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (9.9 mg, 0.008 mmol, yield 14 %, purity 96%) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 594.8 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 8, 01 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=2, 1, 16.6 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 4.88 (t, J=7.2 Hz, 1H ), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.95-3.73 (m, 8H), 2.99 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.69-2.58 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.08-2.02 (m, 6H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.45-1.29 (m, 8H), 1.07 (s , 2H), 0.92 (s, 9H).
[001223] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азайкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 410)[001223] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3- hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)-2-(tert-butyl)- 4-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicozanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 410)
[001224] Стадия 1: Получение 2,4-дибромнафталин-1-амина[001224] Step 1: Preparation of 2,4-dibromonaphthalene-1-amine
[001225] К раствору дибромина (25,67 г, 160,63 ммоль, 8,3 мл, 2,30 экв.) в уксусной кислоте (75 мл) по каплям добавляли раствор нафталин-1-амина (10,00 г, 69,84 ммоль, 9,8 мл, 1,00 экв.) в уксусной кислоте (50 мл) при 5°С в течение 30 минут. После завершения добавления, уксусную кислоту (50 мл) разбавляли. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и промывали уксусной кислотой (100 мл), осадок на фильтре суспендировали в 20% водном гидроксиде натрия (120 мл), смесь перемешивали в течение 20 минут и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2), объединенную органическую фазу промывали насыщ. рассолом (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении 30/1 ~ 1/1). Элюирующий раствор концентрировали и обрабатывали смесью этилацетата и петролейного эфира (50 мл, V/V=l/10), суспензию фильтровали и промывали петролейным эфиром (50 мл), осадок на фильтре сушили в вакууме. Соединение 2,4-дибромнафталин-1-амин (10,20 г, 33,89 ммоль, выход 49%) получали в виде твердого вещества серого цвета. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,81-7,90 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 2H), 4,63 (brs, 2H).[001225] To a solution of dibromine (25.67 g, 160.63 mmol, 8.3 mL, 2.30 eq.) in acetic acid (75 mL) was added a solution of naphthalene-1-amine (10.00 g, 69.84 mmol, 9.8 ml, 1.00 eq.) in acetic acid (50 ml) at 5°C for 30 minutes. After addition was complete, acetic acid (50 ml) was diluted. The reaction mixture was heated to 70°C for 30 minutes. The suspension was filtered and washed with acetic acid (100 ml), the filter cake was suspended in 20% aqueous sodium hydroxide (120 ml), the mixture was stirred for 20 minutes and extracted with ethyl acetate (100 ml x 2), the combined organic phase was washed with sat. brine (150 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 30/1 ~ 1/1). The elution solution was concentrated and treated with a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (50 ml, V/V=l/10), the suspension was filtered and washed with petroleum ether (50 ml), and the filter cake was dried in vacuum. The compound 2,4-dibromonaphthalene-1-amine (10.20 g, 33.89 mmol, 49% yield) was obtained as a gray solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 7.62-7.53 (m , 2H), 4.63 (brs, 2H).
[001226] Стадия 2: Получение 4-бром-2-гидроксинафталин-1-диазония[001226] Step 2: Preparation of 4-bromo-2-hydroxynaphthalene-1-diazonium
[001227] К раствору 2,4-дибромнафталин-1-амина (10,20 г, 33,89 ммоль, 1,00 экв.) в смесь уксусной кислоты (100 мл) и пропионовой кислоты (17 мл) добавляли нитрат натрия (2,69 г, 38,97 ммоль, 1,15 экв.) при 5~8°С порциями в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре 5~8°С в течение 45 минут. Смесь выливали в ледяную воду (660 мл) при перемешивании, кашицу фильтровали и промывали водой (100 мл), отфильтрованный осадок сушили на воздухе. Соединение 4-бром-2-гидроксинафталин-1-диазоний (8,20 г, 32,79 ммоль, выход 97%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества.[001227] To a solution of 2,4-dibromonaphthalene-1-amine (10.20 g, 33.89 mmol, 1.00 eq.) in a mixture of acetic acid (100 ml) and propionic acid (17 ml) was added sodium nitrate ( 2.69 g, 38.97 mmol, 1.15 eq.) at 5~8°C in portions for 15 minutes. The reaction mixture was stirred at 5~8°C for 45 minutes. The mixture was poured into ice water (660 ml) with stirring, the slurry was filtered and washed with water (100 ml), and the filtered precipitate was dried in air. The compound 4-bromo-2-hydroxynaphthalene-1-diazonium (8.20 g, 32.79 mmol, 97% yield) was obtained as a pale yellow solid.
[001228] Стадия 3: Получение 4-бромнафталин-2-ола[001228] Step 3: Preparation of 4-bromonaphthalene-2-ol
[001229] К раствору 4-бром-2-гидрокси-нафталин-1-диазония (8,20 г, 32,79 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (170 мл) добавляли тетрагидроборат натрия (2,84 г, 75,07 ммоль, 2,29 экв.) порциями в течение 10 минут при 10°С. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 80 минут. Раствор доводили до рН~6 раствором гидрохлорида (1,0М, 80 мл), органическую фазу удаляли при пониженном давлении и разбавляли водой (150 мл), смесь экстрагировали с помощью этилацетата (150 мл × 2), объединенную органическую фазу сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 50/1 до 5/1). Соединение 4-бромнафталин-2-ол (2,70 г, 12,10 ммоль, выход 37%) получали в виде твердого вещества пурпурного цвета. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 3Н), 7,15 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,42 (s, 1H).[001229] Sodium tetrahydroborate (2.84 g, 75.07 mmol, 2.29 eq.) in portions over 10 minutes at 10°C. The mixture was stirred at 20°C for 80 minutes. The solution was adjusted to pH~6 with hydrochloride solution (1.0 M, 80 ml), the organic phase was removed under reduced pressure and diluted with water (150 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml x 2), the combined organic phase was dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 50/1 to 5/1). The compound 4-bromonaphthalene-2-ol (2.70 g, 12.10 mmol, 37% yield) was obtained as a purple solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7, 41 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H).
[001230] Стадия 4: Получение 1-бром-3-(метоксиметокси)нафталина[001230] Step 4: Preparation of 1-bromo-3-(methoxymethoxy)naphthalene
[001231] К раствору 4-бромнафталин-2-ола (2,70 г, 12,10 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната калия (5,02 г, 36,31 ммоль, 3,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) по каплям добавляли хлор(метокси)метан (1,49 г, 18,51 ммоль, 1,4 мл, 1,53 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (40 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой, элюирующий раствор удаляли при пониженном давлении и сушили в вакууме. Соединение 1-бром-3-(метоксиметокси) нафталин (1,40 г, 5,24 ммоль, 43% выход) получали в виде бледно-красного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,15 (m, 1Н), 7,78-7,13 (m, 1H), 7,59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,53-7,45 (m, 2Н), 7,41 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,30 (s, 2Н), 3,54 (s, 3Н).[001231] To a solution of 4-bromonaphthalene-2-ol (2.70 g, 12.10 mmol, 1.00 eq.) and potassium carbonate (5.02 g, 36.31 mmol, 3.00 eq.) in To N,N-dimethylformamide (20.0 mL), chloro(methoxy)methane (1.49 g, 18.51 mmol, 1.4 mL, 1.53 eq.) was added dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 2), the combined organic phase was washed with saturated brine (40 ml x 2), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by semipreparative reverse phase HPLC and the elution solution was removed under reduced pressure and dried in vacuo. The compound 1-bromo-3-(methoxymethoxy)naphthalene (1.40 g, 5.24 mmol, 43% yield) was obtained as a pale red oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.18-8.15 (m, 1H), 7.78-7.13 (m, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz , 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.54 (s, 3H) .
[001232] Стадия 5: Получение 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диола[001232] Step 5: Preparation of 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4-diol
[001233] Натрий (11,64 г, 506,31 ммоль, 4,43 экв.) добавляли в этанол (500 мл) порциями в течение 30 минут при 0°С и перемешивали при 20°С в течение еще 30 минут. Затем этил 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоксилат (34,00 г, 114,18 ммоль, 1,00 экв., соль гидрохлорида) и мочевину (20,57 г, 342,54 ммоль, 3,00 экв.) добавляли к вышеуказанному раствору, реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 12 часов. Смесь доводили до рН~7 раствором гидрохлорида (1,0 М) и большую часть органической фазы удаляли при пониженном давлении. Суспензию фильтровали и промывали водой (40 мл), осадок на фильтре сушили в вакууме. Соединение 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диол (18,10 г, 70,35 ммоль, выход 62%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 258,1 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,93 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 5Н), 3,62 (s, 2Н), 3,13 (s, 2Н), 2,61 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,23 (t, J=5,2 Гц, 2Н).[001233] Sodium (11.64 g, 506.31 mmol, 4.43 eq.) was added to ethanol (500 mL) in portions over 30 minutes at 0°C and stirred at 20°C for an additional 30 minutes. Then ethyl 1-benzyl-3-oxopiperidine-4-carboxylate (34.00 g, 114.18 mmol, 1.00 eq., hydrochloride salt) and urea (20.57 g, 342.54 mmol, 3.00 eq. .) was added to the above solution, the reaction mixture was stirred at 90°C for 12 hours. The mixture was adjusted to pH~7 with hydrochloride solution (1.0 M) and most of the organic phase was removed under reduced pressure. The suspension was filtered and washed with water (40 ml), and the filter cake was dried in vacuum. The compound 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4-diol (18.10 g, 70.35 mmol, 62% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 258.1 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 3.62 (s , 2H), 3.13 (s, 2H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J=5.2 Hz, 2H).
[001234] Стадия 6: Получение 7-бензил-2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидина[001234] Step 6: Preparation of 7-benzyl-2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine
[001235] К раствору 7-бензил-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диола (18,10 г, 70,35 ммоль, 1,00 экв.) в фосфорилтрихлориде (165,00 г, 1,08 моль, 100 мл, 15,30 экв.) медленно добавляли диизопропилэтиламин (27,28 г, 211,05 ммоль, 36,8 мл, 3,00 экв.). Смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и разбавляли дихлорметаном (150 мл), суспензию медленно выливали на ледяную баню и доводили до рН~7 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), отделяли органическую фазу и водную экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 3), объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, (фосфорилтрихлорид медленно выливали в воду при перемешивании и доводили до рН~7 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 10/1 до 5/1). Соединение 7-бензил-2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин (6,70 г, 22,78 ммоль, выход 32%) получали в виде бледно-красного твердого вещества. Пиримидин-2,4-диол (18,10 г, 70,35 ммоль, выход 62%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 294,0 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,28 (m, 5Н), 3,74 (s, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 2,85 (s, 4Н).[001235] To a solution of 7-benzyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4-diol (18.10 g, 70.35 mmol, 1.00 eq.) in phosphoryl trichloride (165.00 g, 1.08 mol, 100 mL, 15.30 eq.), diisopropylethylamine (27.28 g, 211.05 mmol, 36.8 mL, 3.00 eq.) was added slowly. The mixture was stirred at 110°C for 12 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and diluted with dichloromethane (150 ml), the suspension was slowly poured onto an ice bath and adjusted to pH ~ 7 with saturated sodium hydrogen carbonate solution (100 ml), the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (150 ml × 3), the combined organic the phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated (phosphoryl trichloride was slowly poured into water with stirring and adjusted to pH ~ 7 with a saturated solution of sodium bicarbonate). The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 5/1). The compound 7-benzyl-2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine (6.70 g, 22.78 mmol, 32% yield) was obtained as a pale red solid substances. Pyrimidine-2,4-diol (18.10 g, 70.35 mmol, 62% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 294.0 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36-7.28 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.85 (s, 4H ).
[001236] Стадия 7: Получение трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001236] Step 7: Preparation of tert-butyl 4-(7-benzyl-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001237] К раствору 7-бензил-2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидина (28,50 г, 96,88 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (18,95 г, 101,72 ммоль, 1,05 экв.) в (метилсульфинил)метане (200 мл) добавляли диизопропилэтиламин (25,04 г, 193,76 ммоль, 33,8 мл, 2,00 экв.). Смесь перемешивали при температуре 55°С в течение 3 часов. Смесь разбавляли водой (500 мл) и этилацетатом (60 мл), суспензию перемешивали в течение 10 минут и водную фазу разделяли, органический слой фильтровали, осадок на фильтре промывали этилацетатом (40 мл), петролейным эфиром (60 мл) и сушили в вакууме, приблизительно 38 г продукта получали в виде белого твердого вещества, водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Объединенную органическую фазу и вышеупомянутый фильтрат промывали водой (300 мл), насыщ. рассолом (300 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 10/1 до 3/1) с получением приблизительно 3,2 г продукта в виде белого твердого вещества. Соединение трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлор-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (41,20 г, 92,80 ммоль, выход 96%) получали в виде белого твердого вещества. ГС/MS (ESI) m/z: 444,1 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,29 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 8H), 2,68 (s, 4H), 1,50 (s, 9H).[001237] To a solution of 7-benzyl-2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine (28.50 g, 96.88 mmol, 1.00 eq.) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (18.95 g, 101.72 mmol, 1.05 eq.) in (methylsulfinyl)methane (200 ml) was added diisopropylethylamine (25.04 g, 193.76 mmol, 33.8 ml, 2.00 eq.). The mixture was stirred at 55°C for 3 hours. The mixture was diluted with water (500 ml) and ethyl acetate (60 ml), the suspension was stirred for 10 minutes and the aqueous phase was separated, the organic layer was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate (40 ml), petroleum ether (60 ml) and dried in vacuum, approximately 38 g of product was obtained as a white solid, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (150 ml x 2). The combined organic phase and the above filtrate were washed with water (300 ml), sat. brine (300 ml × 2), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 3/1) to obtain approximately 3.2 g of product as a white solid. Compound tert-butyl 4-(7-benzyl-2-chloro-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (41.20 g, 92. 80 mmol, 96% yield) was obtained as a white solid. GS/MS (ESI) m/z: 444.1 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36-7.29 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 8H), 2.68 (s, 4H), 1.50 (s, 9H).
[001238] Стадия 8: Получение трет-бутил (R)-4-(7-бензил-2-((1,1-диметоксипропан-2-ил)окси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001238] Step 8: Preparation of tert-butyl (R)-4-(7-benzyl-2-((1,1-dimethoxypropan-2-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001239] К раствору трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлор-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10,00 г, 22,52 ммоль, 1,00 экв.) и (R)-1,1-диметоксипропан-2-ола (4,06 г, 33,79 ммоль, 1,50 экв.) в толуоле (120 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,24 г, 1,35 ммоль, 0,06 экв.), (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (1,40 г, 2,25 ммоль, 0,10 экв.) и 2-метилпропан-2-олат натрия (5,41 г, 56,31 ммоль, 2,50 экв.). Реакционную смесь дегазировали газообразным азотом и перемешивали при 100°С в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (17-50% этилацетатом в петролейном эфире). Соединение трет-бутил 4-[7-бензил-2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метил-этокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат(4,90 г, 9,29 ммоль, выход 41%) получали в виде зеленого твердого вещества. LC/MS (ESI)w/z: 528,4 [М+1]+.[001239] To a solution of tert-butyl 4-(7-benzyl-2-chloro-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (10.00 g, 22.52 mmol, 1.00 eq) and (R)-1,1-dimethoxypropan-2-ol (4.06 g, 33.79 mmol, 1.50 eq) in toluene (120 ml) added tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (1.24 g, 1.35 mmol, 0.06 eq), (R)-(+)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'- binaphthalene (1.40 g, 2.25 mmol, 0.10 eq.) and sodium 2-methylpropan-2-olate (5.41 g, 56.31 mmol, 2.50 eq.). The reaction mixture was degassed with nitrogen gas and stirred at 100°C for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (17-50% ethyl acetate in petroleum ether). Compound tert-butyl 4-[7-benzyl-2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methyl-ethoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-4 -yl]piperazine-1-carboxylate (4.90 g, 9.29 mmol, 41% yield) was obtained as a green solid. LC/MS (ESI)w/z: 528.4 [M+1] + .
[001240] Стадия 9: Получение трет-бутил (R)-4-(2-((1,1-диметоксипропан-2-ил)окси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001240] Step 9: Preparation of tert-butyl (R)-4-(2-((1,1-dimethoxypropan-2-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d] pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001241] К раствору трет-бутил 4-[7-бензил-2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метил-этокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (4,90 г, 9,29 ммоль, 1,00 экв.) в смесь метанола (90 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляли гидроксид аммиака (9,04 ммоль, 92,86 ммоль, 9,9 мл, чистота 36%, 10,00 экв.) и палладий на активированном угле (10%), 1,00 г) в атмосфере газообразного азота. Суспензию дегазировали в вакууме и продували газообразным водородом несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода [0,35 МПа (50 psi)] при 50°С в течение 64 часов. Суспензию фильтровали через целитовую прокладку и промывали метанолом (30 мл), фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Соединение трет-бутил 4-[2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метил-этокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (3,54 г, 8,09 ммоль, выход 87%) получали в виде желтой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 438,2 [М+1]+.[001241] To a solution of tert-butyl 4-[7-benzyl-2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methyl-ethoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d ]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (4.90 g, 9.29 mmol, 1.00 eq.) to a mixture of methanol (90 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) was added ammonia hydroxide (9.04 mmol , 92.86 mmol, 9.9 ml, 36% purity, 10.00 eq.) and palladium on activated carbon (10%), 1.00 g) under nitrogen gas. The suspension was degassed under vacuum and purged with hydrogen gas several times. The mixture was stirred under an atmosphere of hydrogen gas [0.35 MPa (50 psi)] at 50°C for 64 hours. The suspension was filtered through a celite pad and washed with methanol (30 ml), the filtrate was concentrated and dried in vacuum. Compound tert-butyl 4-[2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methyl-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine -1-carboxylate (3.54 g, 8.09 mmol, 87% yield) was obtained as yellow gum. LC/MS (ESI) m/z: 438.2 [M+1] + .
[001242] Стадия 10: Получение трет-бутил (R)-4-(2-((1,1-диметоксипропан-2-ил)окси)-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001242] Step 10: Preparation of tert-butyl (R)-4-(2-((1,1-dimethoxypropan-2-yl)oxy)-7-(3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-5 ,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001243] К смеси трет-бутил 4-[2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метил-этокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (3,54 г, 8,09 ммоль, 1,00 экв.) и 1-бром-3-(метоксиметокси)нафталина (2,27 г, 8,50 ммоль, 1,05 экв.) в диоксане (45 мл) добавляли RuPhos-Pd-G3 (338 мг, 0,40 ммоль, 0,05 экв.), дициклогексил-(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (388 мг, 0,81 ммоль, 0,10 экв.) и карбонат цезия (6,59 г, 20,23 ммоль, 2,50 экв.). Реакционную смесь дегазировали газообразным азотом и перемешивали при 100°С в течение 5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении 5/1 ~ 3/1). Соединение трет-бутил 4-[2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метил-этокси]-7-[3-(метоксиметокси)-1-нафтил]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (3,90 г, 6,25 ммоль, выход 77%) получали в виде бледно-красного твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 624,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,89 (d, J=2,0 Гц, 1H),5,31 (s, 2H), 5,28-5,21 (m, 1H), 4,48 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,59-3,43 (m, 17H), 3,37 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,4 Гц, 3H).[001243] To a mixture of tert-butyl 4-[2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methyl-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine-4 -yl]piperazine-1-carboxylate (3.54 g, 8.09 mmol, 1.00 eq) and 1-bromo-3-(methoxymethoxy)naphthalene (2.27 g, 8.50 mmol, 1.05 eq.) in dioxane (45 ml) was added RuPhos-Pd-G3 (338 mg, 0.40 mmol, 0.05 eq.), dicyclohexyl-(2',6'-diisopropoxy-[1,1'-biphenyl] -2-yl)phosphine (388 mg, 0.81 mmol, 0.10 eq.) and cesium carbonate (6.59 g, 20.23 mmol, 2.50 eq.). The reaction mixture was degassed with nitrogen gas and stirred at 100°C for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 5/1 ~ 3/1). Tert-butyl compound 4-[2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methyl-ethoxy]-7-[3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-6,8-dihydro-5H-pyrido [3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (3.90 g, 6.25 mmol, 77% yield) was obtained as a pale red solid. LC/MS (ESI) m/z: 624.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.25 ( s, 2H), 3.59-3.43 (m, 17H), 3.37 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (d , J=6.4 Hz, 3H).
[001244] Стадия 11: Получение (R)-2-((7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропанала[001244] Step 11: Preparation of (R)-2-((7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4 -d]pyrimidin-2-yl)oxy)propanal
[001245] К раствору трет-бутил 4-[2-[(1R)-2,2-диметокси-1-метил-этокси]-7-[3-(метоксиметокси)-1-нафтил]-6,8-дигидро-5H-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,90 г, 3,05 ммоль, 1,00 экв.)в дихлорметане (10 мл) добавляли гидрохлорид/диоксан (4,0 М, 20 мл, 26,26 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С течение 4,0 часов. Суспензию фильтровали и промывали этилацетатом (15 мл) и петролейным эфиром (15 мл), осадок на фильтре сушили в вакууме. Соединение (2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропанал (800 мг, 1,70 ммоль, выход 56%, соль гидрохлорида) получали в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 434,1 [М+1]+.[001245] To a solution of tert-butyl 4-[2-[(1R)-2,2-dimethoxy-1-methyl-ethoxy]-7-[3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-6,8-dihydro -5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1.90 g, 3.05 mmol, 1.00 eq) in dichloromethane (10 ml) was added hydrochloride/dioxane ( 4.0 M, 20 ml, 26.26 eq.). The reaction mixture was stirred at 20°C for 4.0 hours. The suspension was filtered and washed with ethyl acetate (15 ml) and petroleum ether (15 ml), and the filter cake was dried in vacuum. Compound (2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl ]oxy]propanal (800 mg, 1.70 mmol, 56% yield, hydrochloride salt) was obtained as a pale yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 434.1 [M+1] + .
[001246] Стадия 12: Получение (R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропанала[001246] Step 12: Preparation of (R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3 ,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propanal
[001247] К раствору (2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропанала (400 мг, 0,85 ммоль, 1,00 экв., соль гидрохлорида) в смесь дихлорметана (155 мл) и N,N-диметилформамида (4 мл) добавляли раствор проп-2-еноилхлорида (85 мг, 0,94 ммоль, 1,10 экв.) в дихлорметане (5 мл). А затем добавляли 2,6-лутидин (2,74 г, 25,53 ммоль, 30,00 экв.) по каплям при минус 78°С в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 1,0 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а затем упаривали высококипящий растворитель в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 3/1 до 1/1, этил ацетат/метанол в соотношении 20/1-10/1). Продукт (2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропанал (700 мг) получали в виде бледно-красного твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 488,1 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,49-7,24 (m, 3Н), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,18 (d, J=16,8 Гц, 2H), 5,76 (d, J=6,4 Гц, 1H), 5,21-5,05 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 4H), 3,83-3,74 (m, 8H), 1,50 (t, J=6,4 Гц, 3Н).[001247] To a solution of (2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine -2-yl]oxy]propanal (400 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq. hydrochloride salt) was added to a mixture of dichloromethane (155 ml) and N,N-dimethylformamide (4 ml) with a solution of prop-2-enoyl chloride (85 mg, 0.94 mmol, 1.10 eq.) in dichloromethane (5 ml). And then 2,6-lutidine (2.74 g, 25.53 mmol, 30.00 eq.) was added dropwise at minus 78°C for 30 minutes. The reaction mixture was stirred at minus 78°C for 1.0 hour. The solvent was removed under reduced pressure, and then the high boiling solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 3/1 to 1/1, ethyl acetate/methanol 20/1 to 10/1). Product (2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4 -d]pyrimidin-2-yl]oxy]propanal (700 mg) was obtained as a pale red solid. LC/MS (ESI) m/z: 488.1 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.94 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49-7.24 (m, 3H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.18 (d, J=16.8 Hz, 2H), 5.76 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.21-5 .05 (m, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.83-3.74 (m, 8H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 3H).
[001248] Стадия 13: Получение 14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил 4-метилбензолсульфоната[001248] Step 13: Preparation of 14-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl 4-methylbenzenesulfonate
[001249] К раствору 2-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этанола (15 г, 62,95 ммоль, 13,27 мл, 2 экв.) в тетраги дрофу ране (150 мл) добавляли гидрид натрия (1,26 г, 31,48 ммоль, чистота 60%, 1 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид (6,00 г, 31,48 ммоль, 1 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл), водный слой экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат конденсировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 3/1 до дихлорметан/метанол в соотношении 10/1) с получением 2-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (8,62 г, 21,96 ммоль, выход 69%) в виде светло-желтого масла.[001249] To a solution of 2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol (15 g, 62.95 mmol, 13.27 ml, 2 eq.) in tetrahydrofuran (150 ml) sodium hydride (1.26 g, 31.48 mmol, 60% purity, 1 eq.) was added at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 0.5 hours. Then p-toluenesulfonyl chloride (6.00 g, 31.48 mmol, 1 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml), the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (80 ml x 2). The organic phase was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was condensed to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 3/1 to dichloromethane/methanol 10/1) to give 2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy ]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (8.62 g, 21.96 mmol, 69% yield) as a light yellow oil.
[001250] Стадия 14: Получение 14-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил 4-метилбензолсульфоната[001250] Step 14: Preparation of 14-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl 4-methylbenzenesulfonate
[001251] К раствору 2-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (13 г, 33,12 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли пиридин 4-метилбензолсульфонат (416 мг, 1,66 ммоль, 0,05 экв.) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (3,34 г, 39,75 ммоль, 3,63 мл, 1,2 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали с получением фильтрата. Фильтрат гасили водой (300 мл), а затем разбавляли дихлорметаном (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (500 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении 3:1) с получением 2-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (12,5 г, 26,23 ммоль) в виде желтого масла.[001251] To a solution of 2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (13 g, 33.12 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (100 ml) added pyridine 4-methylbenzenesulfonate (416 mg, 1.66 mmol, 0.05 eq.) and 3,4-dihydro-2H-pyran (3.34 g, 39.75 mmol, 3.63 mL, 1.2 eq. .) at 0°C. The mixture was then stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was filtered to obtain a filtrate. The filtrate was quenched with water (300 ml) and then diluted with dichloromethane (500 ml) and extracted with dichloromethane (500 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 3:1) to give 2-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (12.5 g, 26.23 mmol) as a yellow oil.
[001252] Стадия 15: Получение трет-бутил 4-((14-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилата[001252] Step 15: Preparation of tert-butyl 4-((14-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
[001253] К смеси трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (6,33 г, 31,47 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли водород натрия (1,26 г, 31,47 ммоль, чистота 60%, 1,2 экв.) при 0°С порциями. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор 2-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (12,5 г, 26,23 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Остаток выливали в насыщенный бикарбонат натрия (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органический слой объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 3:1). Трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат получали (13,3 г) в виде желтого масла.[001253] To a mixture of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (6.33 g, 31.47 mmol, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (500 ml) was added sodium hydrogen (1.26 g, 31.47 mmol, purity 60%, 1.2 eq.) at 0°C in portions. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. A solution of 2-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (12.5 g, 26.23 mmol, 1 eq.) was then added to the mixture. in tetrahydrofuran (50 ml) drop by drop. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The residue was poured into saturated sodium bicarbonate (300 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The organic layer was combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 3:1). Tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate was obtained (13.3 g) as a yellow oil .
[001254] Стадия 16: Получение трет-бутил 4-((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)пиперидин-1-карбоксилата[001254] Step 16: Preparation of tert-butyl 4-((14-hydroxy-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
[001255] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси] этокси] этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (13,3 г, 26,30 ммоль, 1 экв.) в этиловом спирте (50 мл) добавляли пиридин 4-метилбензолсульфонат (661 мг, 2,63 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 5:1 до 0:1). Трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (7,2 г, 17,08 ммоль, выход 65%) получали в виде бесцветного масла.[001255] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (13.3 g, 26.30 mmol, 1 eq.) in ethyl alcohol (50 ml) was added pyridine 4-methylbenzenesulfonate (661 mg, 2.63 mmol, 0.1 eq.). The mixture was stirred at 60°C for 12 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 5:1 to 0:1). Tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (7.2 g, 17.08 mmol, 65% yield) obtained as a colorless oil.
[001256] Стадия 17: Получение трет-бутил 4-((17-оксо-3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозил)окси)пиперидин-1-карбоксилата[001256] Step 17: Preparation of tert-butyl 4-((17-oxo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
[001257] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси] этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 0,95 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (46 мг, 1,14 ммоль, чистота 60%, 1,2 экв.) одной порцией при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Затем добавляли и этил 2-бромацетат (190 мг, 1,14 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 11,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этил ацетат=5/1 до 1/1). Соединение трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 0,49 ммоль, 51% выход) получали в виде белого масла.[001257] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (400 mg, 0.95 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (20 ml), sodium hydride (46 mg, 1.14 mmol, 60% purity, 1.2 eq.) was added in one portion at 0° C. under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0°C for 0.5 hours. Ethyl 2-bromoacetate (190 mg, 1.14 mmol, 1.2 eq.) was then added at 0°C. The mixture was stirred at 25°C for 11.5 hours. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether/ethyl acetate=5/1 to 1/1). Compound tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (250 mg , 0.49 mmol, 51% yield) was obtained as a white oil.
[001258] Стадия 18: Получение 17-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекановой кислоты[001258] Step 18: Preparation of 17-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)oxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoic acid
[001259] К раствору трет-бутил-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 492,50 мкмоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) добавляли гидрат лития (59 мг, 2,46 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь загружали 1 М соляной кислотой, чтобы довести до рН=5 и экстрагировали этилацетатом 20 мл (20 мл * 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (200 мг) в виде желтого масла.[001259] To a solution of tert-butyl-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1 -carboxylate (250 mg, 492.50 µmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (5 ml) and water (5 ml) was added lithium hydrate (59 mg, 2.46 mmol, 5 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was charged with 1 M hydrochloric acid to adjust to pH=5 and extracted with 20 ml of ethyl acetate (20 ml * 3). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]ethoxy] ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (200 mg) as a yellow oil.
[001260] Стадия 19: Получение трет-бутил 4-(((S)-19-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-20,20-диметил-17-оксо-3,6,9,12,15-пентаокса-18-азагеникозил)окси)пиперидин-1-карбоксилата[001260] Step 19: Preparation of tert-butyl 4-(((S)-19-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-20,20-dimethyl-17-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxa-18-azagenicosyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
[001261] Смесь 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (500 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (464 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.), 1-гидроксибензотриазола (211 мг, 1,56 ммоль, 1,5 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (300 мг, 1,56 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (539 мг, 4,17 ммоль, 4 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, а затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой с получением на выходе соединения трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 0,77 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла.[001261] Mixture of 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (500 mg , 1.04 mmol, 1 eq.), (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1- [4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (464 mg, 1.04 mmol, 1 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (211 mg, 1.56 mmol, 1.5 eq.), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (300 mg, 1.56 mmol, 1.5 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (539 mg, 4.17 mmol, 4 eq.) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was degassed and purged with nitrogen 3 times, and then the mixture was stirred at 25°C for 12 hours under N 2 atmosphere. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by semipreparative reverse phase HPLC to yield the compound tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R) -4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino] -2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (700 mg, 0.77 mmol, 74% yield) as a colorless oil.
[001262] Стадия 20: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-4-оксо-20-(пиперидин-4-илокси)-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азайкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001262] Step 20: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butyl)-4-oxo-20-(piperidin-4-yloxy)-6,9,12,15, 18-pentaoxa-3-azaicozanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001263] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли соляную кислоту/диоксан (4 М, 1 мл, 36,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (93 мг, гидрохлорид) в виде бесцветной камеди.[001263] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[ [(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy ]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.11 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added hydrochloric acid/dioxane (4 M, 1 ml, 36.25 eq. ). The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo to give (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-piperidyloxy )ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2 -carboxamide (93 mg, hydrochloride) as a colorless gum.
[001264] Стадия 21: Получение (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азайкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001264] Step 21: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-( 3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)-2-(tert-butyl) )-4-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicozanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl) ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001265] К смеси (R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидрокси нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропанала (40 мг, 0,08 ммоль, 1,00 экв.) и (2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-4-оксо-20-(пиперидин-4-илокси)-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азайкозан-1-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (71 мг, 0,08 ммоль, 1,00 экв., соль гидрохлорида) в смеси 1,2-дихлорэтана (1,0 мл) и метанола (1,0 мл) добавляли ацетат натрия (135 мг, 1,64 ммоль, 20,00 экв.) в течение приблизительно 30 минут. А затем цианоборгидрид натрия (16 мг, 0,25 ммоль, 3,00 экв.) добавляли при 0°С.[001265] To a mixture of (R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propanal (40 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq.) and (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-butyl)- 4-oxo-20-(piperidin-4-yloxy)-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosan-1-oil)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (71 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq., hydrochloride salt) in 1,2-dichloroethane (1.0 mL) and methanol (1.0 mL), sodium acetate (135 mg, 1.64 mmol, 20.00 eq.) was added over approximately 30 minutes. And then sodium cyanoborohydride (16 mg, 0.25 mmol, 3.00 eq.) was added at 0°C.
Смеси позволяли нагреться до 20°С в течение 1,5 часов. Суспензию фильтровали и промывали дихлорметаном (7 мл), фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол=15:1). Продукт дополнительно очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Элюирующий раствор лиофилизировали в вакууме. Продукт дополнительно очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Элюирующий раствор лиофилизировали в вакууме. Соединение (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12,15,18-пентаокса-31-азайкозан-1-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (7,1 мг, 0,005 ммоль, выход 7%, чистота 97%) получали в виде твердого вещества розового цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1299,7 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (s, 1Н), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,21 (m, 7Н), 6,82 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 6,51 (dd, J=10,8, 16,8 Гц, 1Н), 6,26 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,68 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 5,35-5,22 (m, 1Н), 5,04-4,98 (m, 1Н), 4,68 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 4,53 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,44 (s, 1Н), 4,10 (s, 2Н), 4,01-3,89 (m, 3Н), 3,75-3,35 (m, 30Н), 3,30-3,15 (m, 2Н), 2,88-2,78 (m, 2Н), 2,75-2,65 (m, 2Н), 2,44 (s, 3Н), 2,41-2,33 (m, 2Н), 2,27-2,15 (m, 2Н), 2,08-2,00 (m, 1Н), 1,96-1,86 (m, 3Н), 1,56-1,44 (m, 3Н), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,99 (s, 9Н).The mixture was allowed to warm to 20°C for 1.5 hours. The suspension was filtered and washed with dichloromethane (7 ml), the filtrate was concentrated and dried in vacuum. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol=15:1). The product was further purified by semipreparative reverse phase HPLC. The elution solution was lyophilized in vacuum. The product was further purified by semipreparative reverse phase HPLC. The elution solution was lyophilized in vacuum. Compound (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1- yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)-2-(tert-butyl)-4-oxo- 6,9,12,15,18-pentaoxa-31-azaicosan-1-oil)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl) Pyrrolidine-2-carboxamide (7.1 mg, 0.005 mmol, 7% yield, 97% purity) was obtained as a pink solid. LC/MS (ESI) m/z: 1299.7 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 7H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.51 (dd, J=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.8 Hz, 1H ), 5.35-5.22 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.75-3.35 (m , 30H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.44 (s, 3H ), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.96-1.86 (m , 3H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0 .99 (s, 9H).
[001266] Пример синтеза 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (типичное соединение 428)[001266] Example of the synthesis of 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin- 1,3-Dione (typical compound 428)
[001267] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001267] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy )ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001268] К смеси трет-бутил 4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси] этокси] этокси] пиперидин-1-карбоксилата (800 мг, 1,64 ммоль, 1 экв.) и 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-гидрокси-изоиндолин-1,3-диона (449 мг, 1,64 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (566 мг, 4,10 ммоль, 2,5 экв.) и йодистый калий (27 мг, 0,16 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 12 часов. Смесь выливали в раствор соляной кислоты (30 мл, 1 М). Затем ее экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл × 2), и рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 3:1 до 1:2) с получением продукта. Продукт дополнительно очищали препаративной HPLC. Соединение трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (330 мг, 0,56 ммоль, выход 34%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 490,1 [М-100]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 7,81 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (m, 1Н), 5,13-5,11 (m, 1Н), 4,58 (s, 1Н), 4,32-4,30 (m, 1Н), 3,72-3,70 (m, 3Н), 3,68-3,65 (m, 2Н), 3,62-3,58 (s, 4Н), 3,56-3,52 (m, 1Н), 3,14-3,02 (m, 2Н), 2,78-2,77 (m, 1Н), 2,74-2,73 (m, 2Н), 2,06-2,12 (m, 1Н), 1,84-1,80 (m, 2Н), 1,47-1,46 (m, 2Н), 1,44 (s, 9Н).[001268] To a mixture of tert-butyl 4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (800 mg, 1.64 mmol, 1 eq.) and 2 -(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-hydroxy-isoindoline-1,3-dione (449 mg, 1.64 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (10 ml) added potassium carbonate (566 mg, 4.10 mmol, 2.5 eq.) and potassium iodide (27 mg, 0.16 mmol, 0.1 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 12 hours. The mixture was poured into a solution of hydrochloric acid (30 ml, 1 M). It was then extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layer was washed with water (50 ml×2), and brine (50 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 3:1 to 1:2) to give the product. The product was further purified by preparative HPLC. The compound tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidin- 1-Carboxylate (330 mg, 0.56 mmol, 34% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 490.1 [M-100] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36-7 .33 (m, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.62-3.58 (s, 4H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.14-3 .02 (m, 2H), 2.78-2.77 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.84 -1.80 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[001269] Стадия 2: Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона[001269] Step 2: Preparation of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3 -dione
[001270] К смеси трет-бутил 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (330 мг, 0,55 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли соляную кислоту/диоксан (4 М, 5 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме с получением продукта 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]этокси]изоиндолин-1,3-диона (290 мг, 0,55 ммоль, выход 98%, гидрохлорид) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 490,3 [М+1]+.[001270] To a mixture of tert-butyl 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy] ethoxy]piperidine-1-carboxylate (330 mg, 0.55 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added hydrochloric acid/dioxane (4 M, 5 ml). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo to give the product 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoindoline-1,3-dione (290 mg, 0.55 mmol, 98% yield, hydrochloride) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 490.3 [M+1] + .
[001271] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001271] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidin-1-yl)propan-2-yl)oxy)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1 -yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001272] К смеси 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]этокси]изоиндолин-1,3-диона (54 мг, 0,10 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли ацетат натрия (25 мг, 0,30 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 10 минут. Затем трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1R)-1-метил-2-оксо-этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и уксусную кислоту (12 мг, 0,20 ммоль, 0,01 мл, 2 экв.) добавляли при перемешивании при 25°С в течение 10 минут. Затем цианоборгидрид натрия (19 мг, 0,30 ммоль, 3 экв.) добавляли при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол=10:1). Соединение трет-бутил4-[6-хлор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,056 ммоль, выход 55,10%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 1054,6 [М+1]+.[001272] To a mixture of 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]isoindoline-1,3-dione (54 mg, 0.10 mmol, 1 eq., hydrochloride) in dichloromethane (3 ml) and methanol (3 ml) was added sodium acetate (25 mg, 0.30 mmol, 3 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 10 minutes. Then tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(1R)-1-methyl-2-oxo-ethoxy]quinazolin-4-yl] piperazine-1-carboxylate (60 mg, 0.10 mmol, 1 eq.) and acetic acid (12 mg, 0.20 mmol, 0.01 ml, 2 eq.) were added with stirring at 25°C for 10 minutes . Sodium cyanoborohydride (19 mg, 0.30 mmol, 3 eq.) was then added at 0°C. The reaction mixture was then stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol=10:1). The compound tert-butyl4-[6-chloro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3- dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin- 1-Carboxylate (60 mg, 0.056 mmol, 55.10% yield) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 1054.6 [M+1] + .
[001273] Стадия 4: Получение 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона[001273] Step 4: Preparation of 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl) -4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin- 1,3-dione
[001274] К смеси трет-бутил 4-[6-хлор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2 мл, 474 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали с получением продукта 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (60 мг, трифторацетат) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 954,4 [М+1]+.[001274] To a mixture of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl) -1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazoline-4 -yl]piperazine-1-carboxylate (60 mg, 0.056 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (3.08 g, 27.01 mmol, 2 ml, 474 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. The mixture was then concentrated to give the product 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4 -piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione ( 60 mg, trifluoroacetate) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 954.4 [M+1] + .
[001275] Стадия 5: Получение 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона[001275] Step 5: Preparation of 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro -7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1,3-dione
[001276] К смеси 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона (60 мг, 0,056 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2,6-лутидин (0,06 мл, 10 экв.). Затем к смеси добавляли проп-2-еноилхлорид (4 мг, 0,050 ммоль, 0,004 мл, 0,9 экв.) в дихлорметане (5 мл) при минус 78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем смесь гасили водой (20 мл). Ее экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3) и промывали рассолом (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (5,6 мг, 0,0052 ммоль, выход 9,27%, чистота 98%, формиат) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 504,8 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (s, 1Н), 8,31 (s, 2Н), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,78 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,88-6,77 (m, 1H), 6,25-6,13(m, 1H), 5,83-5,67 (m, 2H), 5,43-5,31 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 2H), 3,94-3,72 (m, 12H), 3,58-3,52 (m, 7H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,94-2,71 (m, 3H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 1H), 2,21-1,91 (m, 4H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 3H), 1,24-1,17 (m, 1H).[001276] To a mixture of 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4- piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (60 mg, 0.056 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in dichloromethane (20 ml) was added 2,6-lutidine (0.06 ml, 10 eq.). Prop-2-enoyl chloride (4 mg, 0.050 mmol, 0.004 mL, 0.9 eq.) in dichloromethane (5 mL) was then added to the mixture at minus 78° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at minus 78°C for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. The mixture was then quenched with water (20 ml). It was extracted with dichloromethane (20 ml x 3) and washed with brine (20 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Compound 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop -2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3- dione (5.6 mg, 0.0052 mmol, 9.27% yield, 98% purity, formate) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 504.8 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.80-7.78 (d , J=8.0 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23- 7.20 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.25-6.13 (m, 1H), 5, 83-5.67 (m, 2H), 5.43-5.31 (m, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.94-3.72 (m, 12H), 3.58-3.52 (m, 7H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.94-2.71 (m, 3H ), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.21-1.91 (m, 4H), 1.78-1.62 (m , 2H), 1.30-1.27 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 1H).
[001277] Пример синтеза 5-(2-(2-((2(2R)-2-((6-хлор-4-(4-(2,2-дигидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (типичное соединение 434)[001277] Example of the synthesis of 5-(2-(2-((2(2R)-2-((6-chloro-4-(4-(2,2-dihydroxyacetyl)piperazin-1-yl)-8-fluoro -7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin- 1,3-Dione (typical compound 434)
[001278] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001278] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy) piperidine-1-carboxylate
[001279] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,13 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-гидрокси-изоиндолин-1,3-дион (309 мг, 1,13 ммоль, 1 экв.), йодистый калий (19 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) и йодистый калий (390 мг, 2,82 ммоль, 2,5 экв.), смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 16 часов. Смесь выливали в раствор соляной кислоты (1 М) чтобы довести рН до приблизительно 3~4, а реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 10:1). Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Трет-бутил 4-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (234 мг, 0,42 ммоль, выход 38%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 568,3 [М+23]+.[001279] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.13 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide ( 10 ml) 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-hydroxy-isoindoline-1,3-dione (309 mg, 1.13 mmol, 1 eq.), potassium iodide (19 mg, 0 .11 mmol, 0.1 eq.) and potassium iodide (390 mg, 2.82 mmol, 2.5 eq.), the mixture was stirred at 50°C for 16 hours. The mixture was poured into hydrochloric acid solution (1 M) to adjust the pH to approximately 3~4, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml x 2), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 10:1). The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Tert-butyl 4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (234 mg , 0.42 mmol, 38% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 568.3 [M+23] + .
[001280] Стадия 2: Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)этокси)изоиндолин-1,3-диона[001280] Step 2: Preparation of 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)ethoxy)isoindoline-1,3-dione
[001281] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил] оксиэтокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (330 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли соляную кислоту/диоксан (4 М, 4 мл, 26,45 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]изоиндолин-1,3-дион (260 мг, 0,54 ммоль, выход 89%, гидрохлорид) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 446,1 [М+1]+.[001281] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]piperidine-1 -carboxylate (330 mg, 0.60 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 ml), hydrochloric acid/dioxane (4 M, 4 ml, 26.45 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]isoindoline-1,3-dione (260 mg, 0.54 mmol, yield 89 %, hydrochloride) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 446.1 [M+1] + .
[001282] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001282] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl )-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)piperidin-1-yl)propan-2-yl)oxy)-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin- 4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001283] К раствору 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]изоиндолин-1,3-диона (86 мг, 0,19 ммоль, 1,4 экв., гидрохлорид) в метаноле (3 мл) добавляли ацетат натрия (34 мг, 0,41 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[(1R)-1-метил-2-оксо-этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл). Уксусную кислоту (8 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) и цианоборгидрид натрия (26 мг, 0,41 ммоль, 3 экв.) добавляли к реакции при 0°С в течение 0,5 часа, смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 11 часов. Реакцию концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 10:1). Соединение трет-бутил 4-[6-хлор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (43 мг, 0,04 ммоль, выход 28%, чистота 90%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI)m/z: 1011,9 [М+1]+.[001283] To a solution of 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]isoindoline-1,3-dione (86 mg, 0.19 mmol, 1.4 eq., hydrochloride) in methanol (3 ml) was added sodium acetate (34 mg, 0.41 mmol, 3 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 0.5 h. Then tert -butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[(1R)-1-methyl-2-oxo-ethoxy]quinazolin-4-yl]piperazin- 1-carboxylate (80 mg, 0.14 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml). Acetic acid (8 mg, 0.14 mmol, 1 eq.) and sodium cyanoborohydride (26 mg, 0.41 mmol, 3 eq.) were added to the reaction at 0°C for 0.5 hour, the mixture was stirred at 25 °C for 11 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 10:1). The compound tert-butyl 4-[6-chloro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo- isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate ( 43 mg, 0.04 mmol, yield 28%, purity 90%) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI)m/z: 1011.9 [M+1] + .
[001284] Стадия 4: Получение 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона[001284] Step 4: Preparation of 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4- (piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dione
[001285] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]-1-пиперидил]-1-метил-этокси]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (43 мг, 0,04 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли соляную кислоту/диоксан (4 М, 3 мл, 282 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион (38 мг, 0,04 моль, выход 98%) получали в виде бесцветного масла.[001285] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1, 3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]-1-piperidyl]-1-methyl-ethoxy]-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin- 1-carboxylate (43 mg, 0.04 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml), hydrochloric acid/dioxane (4 M, 3 ml, 282 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour . The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazoline -2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (38 mg, 0.04 mol, yield 98 %) was obtained in the form of a colorless oil.
[001286] Стадия 5: Получение 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-хлор-4-(4-(2,2-дигидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона[001286] Step 5: Preparation of 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-chloro-4-(4-(2,2-dihydroxyacetyl)piperazin-1-yl) -8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- yl)isoindoline-1,3-dione
[001287] К раствору 2,2-дигидроксиуксусной кислоты (37 мг, 0,4 ммоль, 10 экв.), 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндо лин-1,3-диона (38 мг, 0,04 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и о-(7-азабензотриазол-1-ил)-n,n,n',n'-тетраметилурония гексафторфосфата (61 мг, 0,16 ммоль, 4 экв.) добавляли диизопропилэтиламин (16 мг, 0,12 ммоль, 0,02 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-хлор-4-[4-(2,2-дигидроксиацетил)пиперазин-1-ил]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]оксипропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндо лин-1,3-дион (7,4 мг, 0,007 ммоль, выход 18%, чистота 96%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 984,3 [M+l]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,08 (s, 1Н), 10,01 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,05 (dd, J=2,4, 5,8 Гц, 1H), 6,36 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 5,09 (dd, J=5,4, 12,8 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,92-3,80 (m, 5H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,54 (d, J=2,6 Гц, 3Н), 3,48 (dd, J=5,1, 10,9 Гц, 4H), 2,93-2,81 (m, 3H), 2,63-2,51 (m, 5H), 2,23 (s, 2H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,73 (s, 2H), 1,37-1,24 (m, 5H).[001287] To a solution of 2,2-dihydroxyacetic acid (37 mg, 0.4 mmol, 10 eq.), 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-8 -fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]-2-(2,6- dioxo-3-piperidyl)isoindolin-1,3-dione (38 mg, 0.04 mmol, 1 eq., hydrochloride) and o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n '-tetramethyluronium hexafluorophosphate (61 mg, 0.16 mmol, 4 eq.) was added to diisopropylethylamine (16 mg, 0.12 mmol, 0.02 mL, 3 eq.) in N,N-dimethylformamide (2 mL), the mixture was stirred at a temperature of 25°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-chloro-4-[4-(2,2-dihydroxyacetyl)piperazin-1-yl]-8-fluoro-7- (3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]oxypropyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione (7.4 mg, 0.007 mmol, 18% yield, 96% purity) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 984.3 [M+l] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H) , 7.23-7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J=2.4, 5.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 5.09 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.92-3.80 ( m, 5H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.54 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.48 (dd, J=5.1, 10.9 Hz , 4H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.63-2.51 (m, 5H), 2.23 (s, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H ), 1.73 (s, 2H), 1.37-1.24 (m, 5H).
[001288] Пример синтеза (2S,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 436)[001288] Example of the synthesis of (2S,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene -1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol- 5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 436)
[001289] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-(3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001289] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1-(3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl) pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001290] К раствору трет-бутил 4-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилата (361 мг, 0,90 ммоль, 1,5 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (300 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (6 мл) добавляли карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 12 часов. Добавляли воду (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение трет-бутил 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (320 мг, 0,44 ммоль, 73% выход) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 626,2 [М-100]+.[001290] To a solution of tert-butyl 4-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (361 mg, 0.90 mmol, 1.5 eq.) and (2S,4R)-4-hydroxy -N-[[2-hydroxy-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carboxamide (300 mg, 0.60 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (6 ml) was added potassium carbonate (166 mg, 1.20 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 12 hours. Water (30 ml) was added. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml x 2). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude product. The crude product was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound tert-butyl 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl ]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (320 mg, 0.44 mmol, 73% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 626.2 [M-100] + .
[001291] Стадия 2: Получение трет-бутил 4-(2-(2-(((2S,4R)-4-гидрокси-1-(R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001291] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-(((2S,4R)-4-hydroxy-1-(R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl )butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)methyl)-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001292] Трет-бутил 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (320 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) разделяли с помощью хиральной SFC. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Соединение трет-бутил 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,19 ммоль, выход 85%, чистота 97%) получали в виде бесцветного масла.[001292] Tert-butyl 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2 -carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (320 mg, 0.44 mmol, 1 eq.) was resolved using chiral SFC. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the product. Compound tert-butyl 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine -2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (140 mg, 0.19 mmol, 85% yield, 97% purity) was obtained as colorless oil.
[001293] Стадия 3: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-R-(4-(4-метилтиазол-5-ил)-2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)бензил)пирролидин-2-карбоксамида[001293] Step 3: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-R-(4-(4- methylthiazol-5-yl)-2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001294] К раствору трет-бутил 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли соляную кислоту/диоксан (4 М, 3 мл, 62,22 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение (2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)-2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (120 мг, 0,18 ммоль, выход 94%о, гидрохлорид) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 626,2 [М+1]+.[001294] To a solution of tert-butyl 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl )butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl)phenoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (140 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) in dichloromethane ( 3 ml) hydrochloric acid/dioxane (4 M, 3 ml, 62.22 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Compound (2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-N-[[4-(4-methylthiazol-5-yl) )-2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (120 mg, 0.18 mmol, 94%o yield, hydrochloride) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 626.2 [M+1] + .
[001295] Стадия 4: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001295] Step 4: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3 -hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)-4-(4- methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001296] К смеси (2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропанала (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (1 мл) добавляли ацетат натрия (8 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.), перемешивали при 25°С в течение 15 минут, затем уксусную кислоту (6 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) и (2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[[4-(4-метилтиазо л-5-ил)-2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (64 мг, 0,1 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) добавляли и перемешивали при 0°С в течение 15 минут, затем боран;2-метилпиридин (44 мг, 0,41 ммоль, 4 экв.) добавляли при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропил]-4-пиперидил]окси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (12,4 мг, 0,01 ммоль, выход 10%, чистота 95%) получали в виде твердого вещества розового цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1097,5 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04-6,95 (m, 2Н), 6,87-6,76 (m, 3Н), 6,21-6,12 (m, 2Н), 5,72 (d, J=12,3 Гц, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,35-4,04 (m, 8Н), 3,85-3,63 (m, 8Н), 3,51 (s, 14Н), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,27-2,09 (m, 9H), 2,04-1,77 (m, 5H), 1,40 (s, 2H), 1,25 (d, J=6,l Гц, 3Н), 0,96 (d, J=6,6 Гц, 2H), 0,79 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 0,69 (d, J=6,2 Гц, 1H), 0,57 (d, J=6,7 Гц, 1H).[001296] To a mixture of (2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido [3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxy]propanal (50 mg, 0.10 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml) and methanol (1 ml) was added sodium acetate (8 mg, 0. 1 mmol, 1 eq.), stirred at 25°C for 15 minutes, then acetic acid (6 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) and (2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R )-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-N-[[4-(4-methylthiazol-5-yl)-2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]phenyl ]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (64 mg, 0.1 mmol, 1 eq., hydrochloride) was added and stirred at 0°C for 15 minutes, then borane;2-methylpyridine (44 mg, 0.41 mmol, 4 eq.) was added at 0°C, then the reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4- prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxy]propyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]-4-( 4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (12.4 mg, 0. 01 mmol, yield 10%, purity 95%) was obtained as a pink solid. LC/MS (ESI) m/z: 1097.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J=7 .7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7. 04-6.95 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 3H), 6.21-6.12 (m, 2H), 5.72 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.35-4.04 (m, 8H), 3.85-3.63 (m, 8H), 3.51 (s, 14H), 2.90 -2.73 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 9H), 2.04-1.77 (m, 5H), 1.40 (s, 2H), 1.25 (d , J=6.l Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.69 (d, J =6.2 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.7 Hz, 1H).
[001297] Пример синтеза (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамида (типичное соединение 447)[001297] Example of synthesis of (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2 -((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy )propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino) propanamide (typical compound 447)
[001298] Стадия 1: Получение 2-(2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)этокси)этан-1-ола[001298] Step 1: Preparation of 2-(2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethan-1-ol
[001299] К смеси трет-бутил 4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (950 мг, 2,85 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (15 мл) добавляли хлороводород/метанол (4 М, 0,7 мл, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме с получением продукта 2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]этанола (760 мг, 2,82 ммоль, выход 99%, гидрохлорид) в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43-8,89 (m, 2Н), 3,60-3,51 (m, 2Н), 3,49-3,32 (m, 7Н), 3,14 (s, 3Н), 3,12-2,99 (m, 2Н), 2,95-2,80 (m, 2Н), 2,43-2,21 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 2Н), 1,74-1,54 (m, 2Н).[001299] To a mixture of tert-butyl 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (950 mg, 2.85 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (15 ml) was added hydrogen chloride/methanol (4 M, 0.7 ml, 1 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo to give the product 2-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]ethanol (760 mg, 2.82 mmol, 99% yield, hydrochloride) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43-8.89 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.49-3.32 (m, 7H), 3.14 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 1H) , 2.00-1.82 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 2H).
[001300] Стадия 2: Получение бензил 4-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001300] Step 2: Preparation of benzyl 4-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001301] К смеси 2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси] этанол (760 мг, 2,82 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) в воде (5 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (710 мг, 8,45 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 30 минут. Затем в смесь добавляли бензил хлорформиат (720 мг, 4,23 ммоль, 0,6 мл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Затем смесь разбавляли водой (30 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл × 2) и рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта бензил 4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (770 мг, 2,10 ммоль) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 390,2 [М+23]+.[001301] To a mixture of 2-[2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy] ethanol (760 mg, 2.82 mmol, 1 eq., hydrochloride) in water (5 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) sodium bicarbonate (710 mg, 8.45 mmol, 3 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. Benzyl chloroformate (720 mg, 4.23 mmol, 0.6 mL, 1.5 eq.) was then added to the mixture. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was then diluted with water (30 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (50 ml x 2) and brine (50 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the product benzyl 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy] ethoxy]piperidine-1-carboxylate (770 mg, 2.10 mmol) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 390.2 [M+23] + .
[001302] Стадия 3: Получение бензил 4-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001302] Step 3: Preparation of benzyl 4-(2-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001303] К смеси бензил 4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси] этокси] пиперидин-1-карбоксилата (770 мг, 2,10 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (15 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (479 мг, 2,51 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламин (424 мг, 4,19 ммоль, 0,5 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 10:1 до 1:1). Бензил 4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,19 ммоль, выход 10%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 544,3 [М+23]+.[001303] To a mixture of benzyl 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (770 mg, 2.10 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (15 ml) was added p- toluenesulfonyl chloride (479 mg, 2.51 mmol, 1.2 eq.) and triethylamine (424 mg, 4.19 mmol, 0.5 ml, 2 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in a ratio of 10:1 to 1:1). Benzyl 4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.19 mmol, 10% yield) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 544.3 [M+23] + .
[001304] Стадия 4: Получение бензил 4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пирро лидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001304] Step 4: Preparation of benzyl 4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert -butoxycarbonyl)(methyl)amino)propanamido)-2-cyclohexylacetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001305] К смеси бензил 4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) и трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-(4-гидрокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (119 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (52 мг, 0,38 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (30 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл × 2) и рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (этилацетат). Соединение бензил 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексил-ацетил]пирролидин-2-ил]тиазол-4-ил]-1-нафтил]окси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (120 мг) получали в виде зеленого масла. LC/MS (ESI) m/z: 970,6 [М+1]+.[001305] To a mixture of benzyl 4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) and tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-hydroxy-1-naphthyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-1- yl]-2-oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (119 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (5 ml) added potassium carbonate (52 mg, 0.38 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at 90°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (30 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (50 ml x 2) and brine (50 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative TLC (ethyl acetate). Benzyl compound 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino ]propanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]pyrrolidin-2-yl]thiazol-4-yl]-1-naphthyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (120 mg) was obtained as green oils LC/MS (ESI) m/z: 970.6 [M+1] + .
[001306] Стадия 5: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001306] Step 5: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(4-(2-( 2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl) methyl)carbamate
[001307] К смеси бензил 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексил-ацетил]пирролидин-2-ил]тиазол-4-ил]-1-нафтил]окси]этокси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в трифторэтанол (10 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (30 мг, чистота 10%) в атмосфере азота. Смесь дегазировали и загружали водородом 3 раза. Затем ее перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамат (35 мг, 0,04 ммоль, выход 32%, формиат) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 836,6 [М+1]+.[001307] To a mixture of benzyl 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl (methyl)amino]propanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]pyrrolidin-2-yl]thiazol-4-yl]-1-naphthyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (120 mg, 0.12 mmol, 1 eq.) to trifluoroethanol (10 ml) was added a palladium-activated carbon catalyst (30 mg, 10% purity) under a nitrogen atmosphere. The mixture was degassed and charged with hydrogen 3 times. It was then stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Tert-butyl compound N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2 -(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (35 mg, 0.04 mmol, 32% yield, formate) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 836.6 [M+1] + .
[001308] Стадия 6: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001308] Step 6: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1 -((R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d] pyrimidin-2-yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl )amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[001309] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (45 мг, 0,05 ммоль, 1 экв., формиат) в метаноле (2 мл) и дихлорметане (2 мл) добавляли ацетат натрия (12 мг, 0,15 ммоль, 3 экв.). Затем к смеси при перемешивании добавляли комплекс боран; 2-метилпиридин (27 мг, 0,25 ммоль, 5 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 20 минут. Затем уксусную кислоту (6 мг, 0,10 ммоль, 2 экв.) и (2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропанал (24 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) добавляли при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 9:1). Трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамат (26 мг, 0,02 ммоль, выход 39%) получали в виде масла розового цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1307,5 [М+1]+.[001309] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[ 2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N -methyl-carbamate (45 mg, 0.05 mmol, 1 eq., formate) in methanol (2 ml) and dichloromethane (2 ml) was added sodium acetate (12 mg, 0.15 mmol, 3 eq.). The borane complex was then added to the mixture with stirring; 2-methylpyridine (27 mg, 0.25 mmol, 5 eq.). The mixture was then stirred at 25°C for 20 minutes. Then acetic acid (6 mg, 0.10 mmol, 2 eq.) and (2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazine-1- yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxy]propanal (24 mg, 0.05 mmol, 1 eq.) was added at 0°C. The reaction mixture was then stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 9:1). Tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1- [(2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4 -d]pyrimidin-2-yl]oxy]propyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl] amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (26 mg, 0.02 mmol, 39% yield) was obtained as a pink oil. LC/MS (ESI) m/z: 1307.5 [M+1] + .
[001310] Стадия 7: Получение (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамида[001310] Step 7: Preparation of (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R) -2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl )oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-( methylamino)propanamide
[001311] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (26 мг, 0,02 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,38 ммоль, 0,25 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 30 минут. Затем смесь доводили до рН=7-8 раствором гидрокарбоната натрия, затем смесь фильтровали. Фильтрат очищали препаративной HPLC. Соединение (2S)-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]-2-(метиламино)пропанамид (12,4 мг, 0,01 ммоль, выход 48%, чистота 95%, формиат) получали в виде твердого вещества розового цвета. LC/MS (ESI) m/z: 604,4 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,29-8,20 (m, 4Н), 8,07-7,96 (m, 2Н), 7,71-7,62 (m, 2Н), 7,59-7,57 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,49 (m, 2Н), 7,42-7,35 (m, 1Н), 7,30-7,20 (m, 1Н), 7,03-7,01 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,74 (m, 3Н), 6,19-6,10 (m, 1Н), 5,75-5,68 (m, 1Н), 5,48-5,39 (m, 1H), 5,23-5,11 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 8H), 3,58-3,55 (m, 3H), 3,26-3,17 (m, 6H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 4H), 2,14-1,99 (m, 5H), 1,88-1,47 (m, 10H), 1,39-1,28 (m, 2H), 1,23-1,21 (d, J=8,0 Гц, 3H), 1,16-0,94 (m, 9H).[001311] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2 -[[1-[(2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H- pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxy]propyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (26 mg, 0.02 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2.5 ml) was added trifluoroacetic acid (3 .38 mmol, 0.25 ml). The mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. Then the mixture was adjusted to pH=7-8 with a solution of sodium bicarbonate, then the mixture was filtered. The filtrate was purified by preparative HPLC. Compound (2S)-N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2 -[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2 -yl]oxy]propyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-2-(methylamino) propanamide (12.4 mg, 0.01 mmol, 48% yield, 95% purity, formate) was obtained as a pink solid. LC/MS (ESI) m/z: 604.4 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29-8.20 (m, 4H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7 ,30-7.20 (m, 1H), 7.03-7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.74 (m, 3H), 6.19-6 .10 (m, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.48-5.39 (m, 1H), 5.23-5.11 (m, 1H), 4.55 -4.47 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.82-3 .77 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 8H), 3.58-3.55 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 6H), 3.14 -3.05 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2 .23-2.17 (m, 4H), 2.14-1.99 (m, 5H), 1.88-1.47 (m, 10H), 1.39-1.28 (m, 2H) , 1.23-1.21 (d, J=8.0 Hz, 3H), 1.16-0.94 (m, 9H).
[001312] Пример синтеза (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамида (типичное соединение 446)[001312] Example of synthesis of (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-(( 4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)propyl) piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (typical compound 446 )
[001313] Стадия 1: Получение 2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)этан-1-ола[001313] Step 1: Preparation of 2-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)ethan-1-ol
[001314] К раствору трет-бутил 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]шшеридин-1-карбоксилата (1 г, 3,46 ммоль, 1 экв.) в гидрохлориде/метаноле (4 М, 3 мл, 3,47 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта 2-[2-(4-пиперидилокси)этокси] этанола (600 мг, гидрохлорид) в виде белого твердого вещества.[001314] To a solution of tert-butyl 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]sheridine-1-carboxylate (1 g, 3.46 mmol, 1 eq.) in hydrochloride/methanol (4 M, 3 mL, 3 .47 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the product 2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy] ethanol (600 mg, hydrochloride) as a white solid.
[001315] Стадия 2: Получение бензил 4-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001315] Step 2: Preparation of benzyl 4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001316] К раствору 2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этанол (600 мг, 3,17 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (6 мл) добавляли бензил карбонохлоридат (568 мг, 3,33 ммоль, 0,5 мл, 1,05 экв.) и триэтиламин (481 мг, 4,76 ммоль, 0,7 мл, 1,5 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2) и раствором соляной кислоты (1 М) (30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением продукта бензил 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси] пиперидин-1-карбоксилата (625 мг) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 324,2 [М+1]+.[001316] To a solution of 2-[2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethanol (600 mg, 3.17 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (6 ml) was added benzyl carbonochloridate (568 mg, 3.33 mmol, 0 .5 ml, 1.05 eq.) and triethylamine (481 mg, 4.76 mmol, 0.7 ml, 1.5 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (20 ml x 2) and hydrochloric acid solution (1 M) (30 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give the product benzyl 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy] piperidine-1-carboxylate (625 mg) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 324.2 [M+1] + .
[001317] Стадия 3: Получение бензил 4-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001317] Step 3: Preparation of benzyl 4-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001318] К раствору бензил 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пиперидин-1-карбоксилата (625 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (587 мг, 5,80 ммоль, 0,8 мл, 3 экв.), затем п-толуолсульфонилхлорид (553 мг, 2,90 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к смеси, смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2), объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 30:1 до 1:1). Соединение бензил 4-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]пиперидин-1карбоксилат (650 мг, 1,36 ммоль, выход 70%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 7,82-7,76 (m, 2Н), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,28 (m, 5Н), 5,11 (s, 2Н), 4,17-4,13 (m, 2Н), 3,79-3,69 (m, 2Н), 3,68-3,61 (m, 2Н), 3,58-3,49 (m, 5Н), 3,22 (s, 2Н), 2,47-2,40 (m, 3Н), 1,87-1,77 (m, 2Н), 1,47 (tdd, J=4,4, 8,4, 12,8 Гц, 2Н).[001318] To a solution of benzyl 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]piperidine-1-carboxylate (625 mg, 1.93 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (10 ml) was added triethylamine (587 mg, 5. 80 mmol, 0.8 ml, 3 eq.), then p-toluenesulfonyl chloride (553 mg, 2.90 mmol, 1.5 eq.) was added to the mixture, the mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml), and extracted with dichloromethane (50 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 30:1 to 1:1). The compound benzyl 4-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1carboxylate (650 mg, 1.36 mmol, 70% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.82-7.76 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38-7.28 ( m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 5H), 3.22 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H) , 1.47 (tdd, J=4.4, 8.4, 12.8 Hz, 2H).
[001319] Стадия 4: Получение бензил 4-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)пиперидин-1-карбоксилата[001319] Step 4: Preparation of benzyl 4-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl) (methyl)amino)propanamido)-2-cyclohexylacetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
[001320] К раствору бензил 4-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (231 мг, 0,48 ммоль, 1 экв.), трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-(4-гидрокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (300 мг, 0,48 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (167 мг, 1,21 ммоль, 2,5 экв.), смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 6 часов. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 10:1). Соединение бензил 4-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексил-ацетил]пирролидин-2-ил]тиазол-4-ил]-1-нафтил]окси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,36 ммоль, выход 74%, чистота 83%) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 926,5 [М+1]+.[001320] To a solution of benzyl 4-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (231 mg, 0.48 mmol, 1 eq.), tert-butyl N-[(1S )-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-hydroxy-1-naphthyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2- oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (300 mg, 0.48 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (5 ml) was added potassium carbonate (167 mg, 1 .21 mmol, 2.5 eq.), the mixture was stirred at 80°C for 6 hours. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 10:1). Benzyl compound 4-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoyl] amino]-2-cyclohexyl-acetyl]pyrrolidin-2-yl]thiazol-4-yl]-1-naphthyl]oxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (400 mg, 0.36 mmol, 74% yield, purity 83%) was obtained as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 926.5 [M+1] + .
[001321] Стадия 5: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001321] Step 5: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-((S)-2-(4-(4-(2-( 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[001322] К раствору бензил 4-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексил-ацетил]пирролидин-2-ил]тиазол-4-ил]-1-нафтил]окси]этокси]этокси]пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 0,38 ммоль, 1 экв.) в трифторэтаноле (20 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (100 мг, 0,38 ммоль, чистота 10%, 1 экв.) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и продували водородом несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере водорода [0,1 МПа (15 psi)] при 25°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-М-метил-карбамат (111 мг, 0,14 ммоль, выход 37%) получали в виде бесцветного масла.[001322] To a solution of benzyl 4-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl) amino]propanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]pyrrolidin-2-yl]thiazol-4-yl]-1-naphthyl]oxy]ethoxy]ethoxy]piperidine-1-carboxylate (350 mg, 0.38 mmol, 1 eq.) in trifluoroethanol (20 ml), a palladium-on-activated carbon catalyst (100 mg, 0.38 mmol, 10% purity, 1 eq.) was added under a nitrogen atmosphere. The suspension was degassed in vacuum and purged with hydrogen several times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere [0.1 MPa (15 psi)] at 25°C for 2 hours. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Tert-butyl compound N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(4 -piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-M-methyl-carbamate (111 mg, 0 .14 mmol, yield 37%) was obtained as a colorless oil.
[001323] Стадия 6: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001323] Step 6: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-(( R)-2-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2 -yl)oxy)propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1 -oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[001324] К раствору трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(4-пиперидилокси)этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (81 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в метаноле (3 мл) добавляли ацетат натрия (17 мг, 0,21 ммоль, 2 экв.), затем боран;2-метилпиридин (44 мг, 0,41 ммоль, 4 экв.) в дихлорметане (1 мл) добавляли при 0°С в течение 0,5 часа. (2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропанал (50 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) и уксусную кислоту (0,62 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) добавляли в смесь и перемешивали при температуре 25°С в течение 11,5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 10:1). Соединение трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамат (60 мг, 0,05 ммоль, выход 46%) получали в виде бесцветного масла.[001324] To a solution of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-oxo-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[ 2-(4-piperidyloxy)ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate ( 81 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) in methanol (3 ml) was added sodium acetate (17 mg, 0.21 mmol, 2 eq.), then borane;2-methylpyridine (44 mg, 0.41 mmol, 4 eq.) in dichloromethane (1 ml) was added at 0°C for 0.5 hour. (2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4- d]pyrimidin-2-yl]oxy]propanal (50 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) and acetic acid (0.62 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq.) were added to the mixture and stirred at temperature 25°C for 11.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 10:1). Tert-butyl compound N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[( 2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d ]pyrimidin-2-yl]oxy]propyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]amino]-1 -Methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (60 mg, 0.05 mmol, 46% yield) was obtained as a colorless oil.
[001325] Стадия 7: Получение (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-4-ил)окси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамида[001325] Step 7: Preparation of (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2- ((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy) propyl)piperidin-4-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide
[001326] К раствору трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (60 мг, 0,05 моль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (308 мг, 2,70 ммоль, 0,2 мл, 56,89 экв.), смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 10 минут. Реакцию выливали в водный раствор бикарбоната натрия и рН доводили до приблизительно 7~8. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение (2S)-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]окси]пропил]-4-пиперидил]окси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]-2-(метиламино)пропанамид (6,6 мг, 0,01 ммоль, выход 11%, чистота 95%) получали в виде твердого вещества розового цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1185,6 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,28-8,21 (m, 2Н), 8,04-7,90 (m, 2Н), 7,71-7,63 (m, 2Н), 7,60-7,48 (m, 3Н), 7,38 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,86-6,75 (m, 3Н), 6,14 (dd, J=2,4, 16,7 Гц, 1H), 5,71 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,42 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,24-5,14 (m, 1H), 4,57-4,48 (m, 1H), 4,31 (s, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,91 (s, 2Н), 3,80 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,71-3,63 (m, 6Н), 3,56 (d, J=5,4 Гц, 3Н), 2,99 (q, J=7,1 Гц, 3Н), 2,88 (s, 2Н), 2,75-2,65 (m, 3Н), 2,35-2,14 (m, 10Н), 2,12-2,02 (m, 4Н), 1,81-1,53 (m, 10Н), 1,36 (s, 2Н), 1,23 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,13-1,02 (m, 7Н).[001326] To a solution of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[ 1-[(2R)-2-[[7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3 ,4-d]pyrimidin-2-yl]oxy]propyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl] amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (60 mg, 0.05 mol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoroacetic acid (308 mg, 2.70 mmol, 0.2 ml, 56.89 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 10 minutes. The reaction was poured into an aqueous sodium bicarbonate solution and the pH was adjusted to approximately 7~8. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound (2S)-N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[ 7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl] oxy]propyl]-4-piperidyl]oxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-2-(methylamino)propanamide (6.6 mg, 0.01 mmol, yield 11%, purity 95%) was obtained as a pink solid. LC/MS (ESI) m/z: 1185.6 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 8.04-7.90 (m, 2H), 7 .71-7.63 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7 ,2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 3H), 6.14 (dd, J=2.4, 16, 7 Hz, 1H), 5.71 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H) , 4.57-4.48 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.80 (t, J=7 ,1 Hz, 2H), 3.71-3.63 (m, 6H), 3.56 (d, J=5.4 Hz, 3H), 2.99 (q, J=7.1 Hz, 3H ), 2.88 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.35-2.14 (m, 10H), 2.12-2.02 (m, 4H), 1.81-1.53 (m, 10H), 1.36 (s, 2H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.13-1.02 (m, 7H) .
[001327][001327]
[001328] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 500)[001328] Example of synthesis of (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4 -acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl )-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl) )phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 500)
[001329] Стадия 1: Получение трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-этокси-2-оксоэтокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001329] Step 1: Preparation of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy) ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin- 1-carboxylate
[001330] К смеси трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,43 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли ацетатдимер родия (ii) (9 мг, 0,042 ммоль, 0,1 экв.), затем этил 2-диазоацетат (146 мг, 1,28 ммоль, 3 экв.) добавляли при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 10:1) с получением соединения трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (111 мг, 0,14 ммоль, выход 33%) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 788,3 [М+1]+.[001330] To a mixture of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methyl-pyrrolidine- 2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.43 mmol , 1 eq.) in dichloromethane (10 ml) rhodium (ii) acetate dimer (9 mg, 0.042 mmol, 0.1 eq.) was added, then ethyl 2-diazoacetate (146 mg, 1.28 mmol, 3 eq.) was added at 0°C, then the reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (10:1 dichloromethane:methanol) to give tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2 -(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (111 mg, 0.14 mmol, 33% yield) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 788.3 [M+1] + .
[001331] Стадия 2: Получение 2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)уксусной кислоты[001331] Step 2: Preparation of 2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazine- 1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl) hydroxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid
[001332] К смеси трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в воде (1 мл), и тетрагидрофуране (1 мл), и метаноле (1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (126 мг, 3 ммоль, 21,49 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Добавляли тетрагидрофуран (5 мл) и воду (5 мл), затем реакционную смесь доводили до рН 2-3, водную фазу экстрагировали дихлорметаном и метанолом (10:1) (20 мл × 4), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-4-трет-бутоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]уксусной кислоты (131 мг) в виде желтого масла.[001332] To a mixture of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy) ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin- 1-carboxylate (110 mg, 0.14 mmol, 1 eq.) in water (1 ml), and tetrahydrofuran (1 ml), and methanol (1 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (126 mg, 3 mmol, 21.49 eq.), then the reaction mixture was stirred at a temperature of 25°C for 2 hours. Tetrahydrofuran (5 ml) and water (5 ml) were added, then the reaction mixture was adjusted to pH 2-3, the aqueous phase was extracted with dichloromethane and methanol (10:1) (20 ml x 4), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to obtain the compound 2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-4-tert-butoxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7- (1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]acetic acid (131 mg ) as a yellow oil.
[001333] Стадия 3: Получение трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001333] Step 3: Preparation of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((S)- 1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7 ,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001334] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (134 мг, 0,28 ммоль, 2 экв., гидрохлорид) и 2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-4-трет-бутоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]уксусной кислоты (106 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в N-метил-2-пирролидоне (4 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (28 мг, 0,21 ммоль, 1,5 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (40 мг, 0,21 ммоль, 1,5 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (108 мг, 0,84 ммоль, 0,1 мл, 6 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Остаток выливали в ледяную воду (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл * 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 10:1) с получением соединения трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (90 мг) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 594,0 [М/2+1]+.[001334] To a mixture of (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (134 mg, 0.28 mmol, 2 eq., hydrochloride) and 2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[ 4-[(3S)-4-tert-butoxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine -2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]acetic acid (106 mg, 0.14 mmol, 1 eq.) in N-methyl-2-pyrrolidone (4 ml) was added 1-Hydroxybenzotriazole (28 mg, 0.21 mmol, 1.5 eq.), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (40 mg, 0.21 mmol, 1.5 eq.), N,N- diisopropylethylamine (108 mg, 0.84 mmol, 0.1 ml, 6 eq.), then the reaction mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The residue was poured into ice water (20 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml * 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (10:1 dichloromethane:methanol) to give tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2 -[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl ]pyrrolidin-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl) -6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (90 mg) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 594.0 [M/2+1] + .
[001335] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001335] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S) -3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)- 1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl )ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001336] К раствору трет-бутил (2S)-2-(нианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (35 мг, 0,030 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (462 мг, 4,05 ммоль, 0,3 мл, 137,35 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (35 мг, 0,030 ммоль, выход 99%, трифторацетат) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1086,7 [М+1]+.[001336] To a solution of tert-butyl (2S)-2-(nianomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2- dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3 ,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (35 mg, 0.030 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml) was added trifluoroacetic acid (462 mg, 4.05 mmol, 0.3 ml, 137.35 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S) -3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl- pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl ]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (35 mg, 0.030 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1086.7 [M+1] + .
[001337] Стадия 5: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001337] Step 5: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S) -4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy )methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001338] К смеси (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (30 мг, 0,025 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (27 мг, 0,25 ммоль, 10 экв.), затем проп-2-еноилхлорид (2 мг, 0,022 ммоль, 0,9 экв.) в дихлорметане (1,8 мл) добавляли при минус 65°С, затем реакционную смесь перемешивали при температуре минус 65°С в течение 10 минут. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение 0,5 минут. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой, затем собранную фракцию концентрировали для удаления большей части ацетонитрила. Раствор лиофилизировали с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)-4-проп-2-эноил-пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (9,1 мг, 0,007 ммоль, выход 30%, чистота 97%, формиат) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 570,8 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,44 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22-8,14 (m, 1H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,59-7,49 (m, 2Н), 7,48-7,39 (m, 3Н), 7,38-7,33 (m, 2Н), 7,22 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,20 (br d, J=17,4 Гц, 1H), 5,78 (br d, J=11,6 Гц, 1H), 5,06-4,63 (m, 2Н), 4,55 (br d, J=9,5 Гц, 1Н), 4,45 (br t, J=8,1 Гц, 1H), 4,34-4,22 (m, 2Н), 4,17-4,09 (m, 3Н), 4,08-3,98 (m, 3Н), 3,98-3,91 (m, 2Н), 3,61 (brd, J=3,1 Гц, 2Н), 3,58 (br d, J=3,9 Гц, 4Н), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,54 (br s, 2Н), 3,53-3,48 (m, 4Н), 3,29 (br dd, J=6,2, 9,5 Гц, 2Н), 3,24-3,17 (m, 2Н), 3,07-2,90 (m, 4Н), 2,78-2,63 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,19 (br dd, J=6,0, 9,4 Гц, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 3Н), 1,37 (br d, J=7,0 Гц, 3Н), 0,94 (s, 9Н).[001338] To the mixture (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3- (cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidine-3 -yl]oxyethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl] pyrrolidine-2-carboxamide (30 mg, 0.025 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in dichloromethane (5 ml) was added with 2,6-lutidine (27 mg, 0.25 mmol, 10 eq.), then prop-2-enoyl chloride (2 mg, 0.022 mmol, 0.9 eq.) in dichloromethane (1.8 ml) was added at minus 65°C, then the reaction mixture was stirred at minus 65°C for 10 minutes. Water (10 ml) was added and stirred for 0.5 minutes. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml x 2) and concentrated in vacuo. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC, then the collected fraction was concentrated to remove most of the acetonitrile. The solution was lyophilized to give the compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3- (cyanomethyl)-4-prop-2-enoyl-piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl ]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazole -5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (9.1 mg, 0.007 mmol, 30% yield, 97% purity, formate) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 570.8 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8 .22-8.14 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m , 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.88 ( br s, 1H), 6.20 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 5.06-4.63 (m, 2H), 4.55 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.45 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 3H), 4.08-3.98 (m, 3H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.61 (brd, J=3.1 Hz, 2H), 3.58 (br d, J=3.9 Hz, 4H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.53-3 .48 (m, 4H), 3.29 (br dd, J=6.2, 9.5 Hz, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.07-2.90 ( m, 4H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (br dd, J=6.0, 9 ,4 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.37 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H).
[001339] Пример синтеза 2-((2S)-1-акрилоил-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила (типичное соединение 504)[001339] Example of the synthesis of 2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidine -3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6, 7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile (representative compound 504)
[001340] Стадия 1: Получение трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001340] Step 1: Preparation of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2 ,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)- 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001341] К смеси трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5H-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) и 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-гидрокси-изоиндолин-1,3-диона (152 мг, 0,56 ммоль, 5 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат калия (46 мг, 0,33 ммоль, 3 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 12 часов. Остаток выливали в 0,1 М соляную кислоту (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 4), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной TLC (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении 0:1). Соединение трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (70 мг, 0,07 ммоль, выход 63%) получали в виде желтого масла. LC/MS (EST) m/z: 1002,6 [M+1]+.[001341] To a mixture of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy )ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1- carboxylate (100 mg, 0.11 mmol, 1 eq.) and 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-hydroxy-isoindoline-1,3-dione (152 mg, 0.56 mmol, 5 eq.) in N,N-dimethylformamide (4 ml) was added potassium carbonate (46 mg, 0.33 mmol, 3 eq.), then the reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours. The residue was poured into 0.1 M hydrochloric acid (30 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 4), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (petroleum ether: ethyl acetate in the ratio 0:1). The compound tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3- piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H -pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (70 mg, 0.07 mmol, 63% yield) was obtained as a yellow oil. LC/MS (EST) m/z: 1002.6 [M+1] + .
[001342] Стадия 2: Получение 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[001342] Step 2: Preparation of 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidine-3 -yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7, 8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[001343] К смеси трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (35 мг, 0,035 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 386,70 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Соединение 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрил (35 мг, 0,034 ммоль, выход 99%, трифторацетат) получали в виде желтого масла.[001343] To a mixture of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6- dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8 trifluoroacetic acid (1.54 g, 13.51 mmol, 1 ml, 386.70 eq.), then the reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo. Compound 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3 -dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4 -d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (35 mg, 0.034 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) was obtained as a yellow oil.
[001344] Стадия 3: Получение 2-((2S)-1-акрилоил-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[001344] Step 3: Preparation of 2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6 -dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5, 6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[001345] К смеси 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (35 мг, 0,034 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в дихлорметане (4 мл) добавляли 2,6-лутидин (37 мг, 0,34 ммоль, 10 экв.), затем проп-2-еноилхлорид (3 мг, 0,03 ммоль, 0,85 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли при минус 65°С в течение 10 минут. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение 0,5 минуты. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-1-проп-2-эноил-пиперазин-2-ил]ацетонитрил (6,2 мг, 0,006 ммоль, выход 18%, чистота 95%) получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 956,5 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (br s, 1H), 8,37-8,06 (m, 2H), 7,96-7,77 (m, 2H), 7,63 (br s, 1H), 7,58-7,42 (m, 4H), 7,36 (br s, 1H), 7,22 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,19 (br d, J=17,0 Гц, 1H), 5,78 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 5,11 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 5,03-4,71 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,34-4,23 (m, 3H), 4,13 (br s, 4H), 4,02 (br d, J=12,3 Гц, 4H), 3,78 (br s, 4H), 3,59 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 3,49 (br s, 4H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,06-2,86 (m, 6H), 2,67 (br s, 1H), 2,32 (br s, 3H), 2,16 (br s, 1H), 2,04 (br s, 1H), 1,85 (br s, 3H).[001345] To a mixture of 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl) -1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido [3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (35 mg, 0.034 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in dichloromethane (4 ml) was added 2,6-lutidine (37 mg, 0 .34 mmol, 10 eq.), then prop-2-enoyl chloride (3 mg, 0.03 mmol, 0.85 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added at minus 65°C for 10 minutes. Water (10 ml) was added and stirred for 0.5 minutes. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml x 2), then concentrated in vacuo. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3 -dioxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4 -d]pyrimidin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile (6.2 mg, 0.006 mmol, 18% yield, 95% purity) was obtained as an off-white solid colors. LC/MS (ESI) m/z: 956.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (br s, 1H), 8.37-8.06 (m, 2H), 7.96-7.77 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.36 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.19 (br d, J=17.0 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.11 (br d, J=7.9 Hz , 1H), 5.03-4.71 (m, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.34-4.23 (m, 3H), 4.13 (br s, 4H), 4.02 (br d, J=12.3 Hz, 4H), 3.78 (br s, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.49 (br s, 4H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.06-2.86 (m, 6H), 2.67 (br s, 1H), 2.32 (br s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.85 (br s, 3H).
[001346] Пример синтеза (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 506)[001346] Example of the synthesis of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl )piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3 -yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 506)
[001347] Стадия 1: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001347] Step 1: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(cyanomethyl)piperazine -1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl )oxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl) pyrrolidine-2-carboxamide
[001348] К раствору трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,067 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,0 ммоль, 2,0 мл, 400 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением продукта, (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил] пирролидин-2-карбоксамида (73 мг) в виде желтого масла.[001348] To a solution of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R) -4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl) )phenoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl ]piperazine-1-carboxylate (80 mg, 0.067 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (8 ml) was added trifluoroacetic acid (3.08 g, 27.0 mmol, 2.0 ml, 400 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo to give the product, (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl) piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl] oxyethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine -2-carboxamide (73 mg) as a yellow oil.
[001349] Стадия 2: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001349] Step 2: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acryloyl-3- (cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidine -3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5- yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001350] К раствору (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (73 мг, 0,067 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидина (230 мг, 2,15 ммоль, 32 экв.) в смешанном растворителе из дихлорметана (8 мл) и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли проп-2-еноилхлорид (6,1 мг, 0,067 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (0,2 мл) в азоте. Смесь перемешивали при температуре минус 65°С в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) перед нагреванием до 25°С, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенные органические слои объединяли и выпаривали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Продукт (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)-4-проп-2-эноил-пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (44,1 мг, 0,034 ммоль, выход 50%, чистота 96%, трифторацетат) получали в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1136,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98 (s, 1Н), 8,33-8,30 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55-7,53 (m, 2Н), 7,47 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,21 (m, 2Н), 7,08-6,97 (m, 2Н), 6,87 (s, 1H), 6,22-6,18 (m, 2Н), 5,81-5,78 (m, 1H), 5,00-4,76 (m, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,48-4,41 (m, 3Н), 4,33-4,08 (m, 12Н), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,83-3,71 (m, 3Н), 3,65-3,59 (m, 6Н), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,31-3,14 (m, 4Н), 3,08-3,29 (m, 7Н), 2,46-2,44 (m, 3Н), 2,37-2,23 (m, 2Н), 2,21-2,13 (m, 3Н), 2,08-1,86 (m, 2Н), 1,00-0,55 (m, 6Н).[001350] To a solution of (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)piperazine-1- yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy] -4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (73 mg, 0.067 mmol, 1 eq.) and 2,6-lutidine (230 mg, 2.15 mmol, 32 eq.) in a mixed solvent of dichloromethane (8 ml) and N,N-dimethylformamide (1 ml) were added prop-2-enoyl chloride (6.1 mg, 0.067 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (0.2 ml) under nitrogen. The mixture was stirred at minus 65°C for 10 minutes. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) before heating to 25°C, then extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic layers were combined and evaporated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Product (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)-4-prop-2-enoyl -piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl ]oxyethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl] Pyrrolidine-2-carboxamide (44.1 mg, 0.034 mmol, 50% yield, 96% purity, trifluoroacetate) was obtained as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1136.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7 .95-7.92 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47 (t, J=7 .6 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.22-6.18 ( m, 2H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.00-4.76 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.48-4, 41 (m, 3H), 4.33-4.08 (m, 12H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3 .83-3.71 (m, 3H), 3.65-3.59 (m, 6H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H) , 3.31-3.14 (m, 4H), 3.08-3.29 (m, 7H), 2.46-2.44 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 3H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.00-0.55 (m, 6H).
[001351] Пример синтеза (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 507)[001351] Example of the synthesis of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl )piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3 -yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 507)
[001352] Стадия 1: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001352] Step 1: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(cyanomethyl)piperazine -1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl )oxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl) pyrrolidine-2-carboxamide
[001353] К раствору трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксанол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]метил]-5-(4-метилтиазол-5-ил)фенокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,051 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,31 г, 20,26 ммоль, 1,5 мл, 400 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Смесь выпаривали в вакууме с получением продукта (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (50 мг) в виде светло-желтого масла.[001353] To a solution of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R) -4-hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxanol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]methyl]-5-(4-methylthiazol-5-yl )phenoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl ]piperazine-1-carboxylate (60 mg, 0.051 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (6 ml) was added trifluoroacetic acid (2.31 g, 20.26 mmol, 1.5 ml, 400 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give the product (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)piperazine- 1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy] ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2 -carboxamide (50 mg) as a light yellow oil.
[001354] Стадия 2: Получение (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001354] Step 2: Preparation of (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acryloyl-3- (cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidine -3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)-4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5- yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001355] К раствору (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (50 мг, 0,046 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидина (184 мг, 1,72 ммоль, 0,2 мл, 37 экв.) в смешанном растворителе из дихлорметана (4 мл) и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли проп-2-еноилхлорид (3,7 мг, 0,042 ммоль, 0,9 экв.) в дихлорметане (0,2 мл) в азоте. Смесь перемешивали при температуре минус 65°С в течение 10 минут. Смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические слои объединяли и выпаривали в вакууме с получением остатка (50 мг). Остаток очищали препаративной HPLC. Продукт (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)-4-проп-2-эноил-пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]-4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (28,5 мг, 0,024 ммоль, выход 52%, чистота 96%), трифторацетат) получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1136,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,65-8,37 (m, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,54 (m, 2Н), 7,47 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,23-6,18 (m, 2H), 5,81-5,78 (m, 1H), 4,99-4,78 (m, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,48-4,17 (m, 12H), 4,10-4,07 (m, 3H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 5H), 3,67-3,55 (m, 5H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 4H), 3,00-2,97 (m, 7H), 2,48-2,44 (m, 3H), 2,39-2,22 (m, 2H), 2,21-2,13 (m, 3H), 2,09-1,88 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 3H), 0,79-0,76 (m, 3H).[001355] To a solution of (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)piperazine-1- yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy] -4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (50 mg, 0.046 mmol, 1 eq.) and 2,6-lutidine (184 mg, 1.72 mmol, 0.2 mL, 37 eq.) in a mixed solvent of dichloromethane (4 mL) and N,N-dimethylformamide (0.5 ml) prop-2-enoyl chloride (3.7 mg, 0.042 mmol, 0.9 eq.) in dichloromethane (0.2 ml) under nitrogen was added. The mixture was stirred at minus 65°C for 10 minutes. The mixture was quenched with water (10 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The organic layers were combined and evaporated in vacuo to leave a residue (50 mg). The residue was purified by preparative HPLC. Product (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)-4-prop-2-enoyl -piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl ]oxyethoxy]ethoxy]-4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl] Pyrrolidine-2-carboxamide (28.5 mg, 0.024 mmol, 52% yield, 96% purity), trifluoroacetate) was obtained as an off-white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1136.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.65-8.37 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7 .95-7.93 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47 (t, J=7 .6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6 .88 (s, 1H), 6.23-6.18 (m, 2H), 5.81-5.78 (m, 1H), 4.99-4.78 (m, 1H), 4.63 -4.59 (m, 1H), 4.48-4.17 (m, 12H), 4.10-4.07 (m, 3H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3 .82-3.73 (m, 5H), 3.67-3.55 (m, 5H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 4H) , 3.00-2.97 (m, 7H), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.39-2.22 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 3H), 2.09-1.88 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 3H), 0.79-0.76 (m, 3H).
[001356] Пример синтеза 2-((2S)-1-акрилоил-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила (типичное соединение 518)[001356] Example of the synthesis of 2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile (typical compound 518)
[001357] Стадия 1: Получение трет-бутил (2S,4R)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(2-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-1-карбоксилата[001357] Step 1: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(2-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[001358] К раствору трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-гидрокси-пирролидин-1-карбоксилата (6 г, 18,10 ммоль, 1 экв.) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) (сушили натрием и перегоняли) добавляли водород натрия (1,45 г, 36,20 ммоль, чистота 60%, 2 экв.) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 30 минут. Затем раствор 2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси] этокси] этил 4-метилбензолсульфонат (8,3 г, 19,19 ммоль, 1,06 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение еще 14 часов. Добавляли этилацетат (40 мл) и смесь промывали насыщенным водным хлоридом аммония (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-100%) этилацетатом в петролейном эфире) с получением трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (3,7 г, 6,25 ммоль, выход 34%) в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,67-4,62 (m, 1Н), 4,26-4,08 (m, 1Н), 3,98 (br s, 1Н), 3,90-3,84 (m, 2Н), 3,71-3,65 (m, 11Н), 3,65-3,61 (m, 3Н), 3,61-3,48 (m, 5Н), 3,45-3,37 (m, 1Н), 2,19 (td, J=5,4, 12,9 Гц, 1Н), 2,09-1,94 (m, 1Н), 1,89-1,69 (m, 2Н), 1,62 (br d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,66-1,60 (m, 1Н), 1,58-1,49 (m, 3Н), 1,46 (s, 9H), 1,30-1,24 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,07 - -0,03 (m, 6H).[001358] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylate (6 g, 18.10 mmol, 1 eq. ) in dry tetrahydrofuran (80 ml) (dried with sodium and distilled), sodium hydrogen (1.45 g, 36.20 mmol, 60% purity, 2 eq.) was added at 20°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 30 minutes. Then a solution of 2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (8.3 g, 19.19 mmol, 1.06 eq.) in tetrahydrofuran (40 ml) was added and the reaction mixture was stirred at 50°C for another 14 hours. Ethyl acetate (40 ml) was added and the mixture was washed with saturated aqueous ammonium chloride (40 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-100%) with ethyl acetate in petroleum ether) to give tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[2- [2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (3.7 g, 6.25 mmol, 34% yield) as a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.67-4.62 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3, 90-3.84 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 11H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 5H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.19 (td, J=5.4, 12.9 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.89- 1.69 (m, 2H), 1.62 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 3H ), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 - -0.03 (m, 6H).
[001359] Стадия 2: Получение трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-(2-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-1-карбоксилата[001359] Step 2: Preparation of tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-(2-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[001360] К раствору трет-бутил (2S,4R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (3,7 г, 6,25 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М, 6,25 мл, 1 экв.) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетатом в петролейном эфире до 100% этилацетатом) с получением трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (2,9 г, 6,07 ммоль, выход 97%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,91 (br d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,13-3,97 (m, 2H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 13H), 3,61-3,54 (m, 4H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,41 (br dd, J=4,5, 11,9 Гц, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,56 (br s, 1H), 1,64-1,51 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).[001360] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy ]ethoxy]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (3.7 g, 6.25 mmol, 1 equiv.) in tetrahydrofuran (40 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (1 M, 6.25 ml, 1 equiv.) at 20° WITH. The reaction mixture was stirred at 20°C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (30% ethyl acetate in petroleum ether to 100% ethyl acetate) to give tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-[2-[2-[2-(2- tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (2.9 g, 6.07 mmol, 97% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.91 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.13-3.97 ( m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 13H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.54-3, 48 (m, 1H), 3.41 (br dd, J=4.5, 11.9 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.89-1.79 (m , 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
[001361] Стадия 3: Получение ((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метанола[001361] Step 3: Preparation of ((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy) ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methanol
[001362] К раствору трет-бутил (2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] пирролидин-1 -карбоксилата (9,8 г, 20,52 ммоль, 1 экв.) в тетраги дрофу ране (70 мл) добавляли литийалюминийгидрид (2,34 г, 61,56 ммоль, 3 экв.) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и добавляли тетрагидрофуран (300 мл). Медленно добавляли ледяную воду (2 мл) для гашения реакции при перемешивании. В суспензию добавляли датомит (30 г) и перемешивали при 20°С в течение 10 минут. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (50 мл × 3). Фильтрат концентрировали в вакууме до [(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метанола (6,5 г, 16,60 ммоль, выход 80%) в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,68-4,60 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,71-3,61 (m, 14H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,39 (dd, J=6,2, 9,7 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,09 (td, J=8,0, 13,4 Гц, 1H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 3H), 1,51 (br d, J=3,3 Гц, 1H).[001362] To a solution of tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy] ethoxy] ethoxy] pyrrolidine-1 - carboxylate (9.8 g, 20.52 mmol, 1 eq.) in tetradrum rane (70 ml) was added lithium aluminum hydride (2.34 g, 61.56 mmol, 3 eq.) at 20°C. The reaction mixture was stirred at 60°C for 14 hours. The reaction mixture was cooled to 10°C and tetrahydrofuran (300 ml) was added. Ice water (2 mL) was slowly added to quench the reaction while stirring. Datomite (30 g) was added to the suspension and stirred at 20°C for 10 minutes. The mixture was filtered and the filter cake was washed with tetrahydrofuran (50 ml x 3). The filtrate was concentrated in vacuo to [(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methanol ( 6.5 g, 16.60 mmol, 80% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.68-4.60 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H) , 3.71-3.61 (m, 14H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.39 (dd, J=6.2, 9.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (td , J=8.0, 13.4 Hz, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.66-1.57 (m , 3H), 1.51 (br d, J=3.3 Hz, 1H).
[001363] Стадия 4: Получение трет-бутил 4-((S)-4-((бензилокси)карбонил)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6H)-карбоксилата[001363] Step 4: Preparation of tert-butyl 4-((S)-4-((benzyloxy)carbonyl)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((2S,4R)-1- methyl-4-(2-(2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5.8 -dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
[001364] К раствору [(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метанола (1,37 г, 3,50 ммоль, 1,32 экв.), трет-бутил 4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-хлор-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (1,4 г, 2,66 ммоль, 1 экв.) в диоксане (35 мл) добавляли карбонат цезия (2,60 г, 7,97 ммоль, 3 экв.) и метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2,6-ди-i-пропокси-1,1-бифенил)(2-амино-1,1-бифенил-2-ил)палладий(ii) (222 мг, 0,26 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали и загружали азотом 3 раза, а затем перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный водный хлорид аммония (30 мл), и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (от 50% этилацетатом в петролейном эфире до 100% этилацетатом, затем 5% метанолом в тетрагидрофуране) с получением трет-бутил 4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (1,6 г, 1,81 ммоль, выход 68%) в виде светло-коричневой камеди.[001364] To a solution of [(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methanol ( 1.37 g, 3.50 mmol, 1.32 eq.), tert-butyl 4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-chloro-6.8 -dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carboxylate (1.4 g, 2.66 mmol, 1 eq.) in dioxane (35 ml) was added cesium carbonate (2.60 g, 7. 97 mmol, 3 eq.) and methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2,6-di-i-propoxy-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium(ii) ( 222 mg, 0.26 mmol, 0.1 eq.). The reaction mixture was degassed and charged with nitrogen 3 times and then stirred at 90°C for 2 hours. Ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous ammonium chloride (30 ml) were added and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (40 ml). The combined organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (50% ethyl acetate in petroleum ether to 100% ethyl acetate then 5% methanol in tetrahydrofuran) to give tert-butyl 4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazine- 1-yl]-2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl ]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carboxylate (1.6 g, 1.81 mmol, 68% yield) as a light brown gum.
[001365] Стадия 5: Получение бензил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001365] Step 5: Preparation of benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy )ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001366] К раствору трет-бутил 4-[(3S)-4-бензилоксикарбонил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-карбоксилата (1,2 г, 1,36 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,62 г, 40,52 ммоль, 3,00 мл, 29,78 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали и добавляли в насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и уровень рН смеси доводили до 7 триэтиламином, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Этот продукт растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), а затем перемешивали с 1 N гидроксидом натрия (5 мл) в течение 10 минут. Затем воду (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (25 мл × 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC с получением бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (660 мг, 0,95 ммоль, выход 69%) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 698,4 [М+1]+.[001366] To a solution of tert-butyl 4-[(3S)-4-benzyloxycarbonyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2- [2-[2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7- carboxylate (1.2 g, 1.36 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (15 ml), trifluoroacetic acid (4.62 g, 40.52 mmol, 3.00 ml, 29.78 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction solution was poured and added to saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) and the mixture was adjusted to pH 7 with triethylamine and then concentrated in vacuo to leave a residue. This product was dissolved in tetrahydrofuran (8 ml) and then stirred with 1 N sodium hydroxide (5 ml) for 10 minutes. Then water (30 ml) and the mixture was extracted with dichloromethane (25 ml x 2). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give the crude product. The crude product was purified by preparative HPLC to give benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy ]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (660 mg, 0. 95 mmol, yield 69%) in the form of a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 698.4 [M+1] + .
[001367] Стадия 6: Получение бензил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001367] Step 6: Preparation of benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy )ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1 -carboxylate
[001368] В смесь бензил (2S)-2-(цманометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,6 г, 2,29 ммоль, 1 экв.), 1-бромнафталина (950 мг, 4,59 ммоль, 0,64 мл, 2 экв.), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2,6-ди-i-пропокси-1,1-бифенил)(2-амино-1,1-бифенил-2-ил)палладия(ii) (192 мг, 0,23 ммоль, 0,1 экв.) и карбоната цезия (2,24 г, 6,88 ммоль, 3 экв.) добавляли диоксан (30 мл). Реакционную смесь дегазировали и трижды загружали азотом, а затем перемешивали при 90°С в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Добавляли насыщенный водный хлорид аммония (40 мл) и воду (20 мл), и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30-100% этилацетатом в петролейном эфире, затем 5% метанолом в тетрагидрофуране) с получением бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,05 г, 1,03 ммоль, выход 45%, чистота 81%) в виде светло-коричневой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 824,3 [М+1]+.[001368] Into a mixture of benzyl (2S)-2-(cmanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy ]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (1.6 g, 2. 29 mmol, 1 equiv.), 1-bromonaphthalene (950 mg, 4.59 mmol, 0.64 ml, 2 equiv.), methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2,6-di-i-propoxy-1,1- biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium(ii) (192 mg, 0.23 mmol, 0.1 eq.) and cesium carbonate (2.24 g, 6.88 mmol, 3 eq.) dioxane (30 ml) was added. The reaction mixture was degassed and charged with nitrogen three times and then stirred at 90°C for 14 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. Saturated aqueous ammonium chloride (40 ml) and water (20 ml) were added and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml x 2). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The product was purified by silica gel column chromatography (30-100% ethyl acetate in petroleum ether followed by 5% methanol in tetrahydrofuran) to give benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)- 4-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro- 5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1.05 g, 1.03 mmol, 45% yield, 81% purity) as a light brown gum. LC/MS (ESI) m/z: 824.3 [M+1] + .
[001369] Стадия 7: Получение трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001369] Step 7: Preparation of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy )ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine -1-carboxylate
[001370] К раствору бензил (2S)-2-(цманометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,17 г, 1,42 ммоль, 1 экв.), гидроксида аммония (1,82 г, 17,14 ммоль, 2 мл, чистота 33%, 12,07 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли палладий на угле (150 мг, чистота 5%). Реакционную смесь дегазировали и трижды загружали водородом, а затем перемешивали при 20°С с [0,1 МПа (15 psi)] в течение 4 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С с [0,1 МПа (15 psi)] в течение еще 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (980 мг) в виде бесцветной камеди. К раствору 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (980 мг, 1,42 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (431 мг, 4,26 ммоль, 3 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбонат (1,55 г, 7,10 ммоль, 1,63 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали силикагелем (0-5% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил (2S)-2-(цманометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1 г) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 690,3 [М+1]+.[001370] To a solution of benzyl (2S)-2-(cmanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy ]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1.17 g, 1.42 mmol, 1 eq.), ammonium hydroxide (1.82 g, 17.14 mmol, 2 mL, 33% purity, 12.07 eq.) in methanol (30 mL) added palladium on coal (150 mg, purity 5%). The reaction mixture was degassed and charged with hydrogen three times and then stirred at 20°C with [0.1 MPa (15 psi)] for 4 hours. The reaction mixture was then stirred at 20°C with [0.1 MPa (15 psi)] for an additional 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give 2-[(2S)-4-[2-[[ (2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)- 6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (980 mg) as a colorless gum. To a solution of 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidine -2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (980 mg, 1 .42 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (20 ml) was added triethylamine (431 mg, 4.26 mmol, 3 eq.) and di-tert-butyl dicarbonate (1.55 g, 7.10 mmol, 1. 63 ml, 5 eq.). The reaction mixture was stirred at 15°C for 14 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified with silica gel (0-5% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl (2S)-2-(tzmanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2 -(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d] pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (1 g) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 690.3 [M+1] + .
[001371] Стадия 8: Получение трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001371] Step 8: Preparation of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2 -(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4 -yl)piperazine-1-carboxylate
[001372] К раствору трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,63 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (241 мг, 1,27 ммоль, 2 экв.), триэтиламин (192 мг, 1,90 ммоль, 3 экв.) и N,N-диметилпиридин-4-амин (15 мг, 0,13 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (10% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,42 ммоль, выход 66%) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 944,3 [М+1]+.[001372] To a solution of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy ]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1 -carboxylate (500 mg, 0.63 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (8 ml) was added 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (241 mg, 1.27 mmol, 2 eq.), triethylamine (192 mg, 1. 90 mmol, 3 eq.) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (15 mg, 0.13 mmol, 0.2 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 14 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2 -[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4 -d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (400 mg, 0.42 mmol, 66% yield) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 944.3 [M+1] + .
[001373] Стадия 9: Получение трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001373] Step 9: Preparation of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-(1, 3-dioxoisoindolin-2-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001374] Смесь трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-[2-(полисульфоксид)этокси]этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,21 ммоль, 1 экв.) и (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)калия (78 мг, 0,42 ммоль, 2 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 2 часов. Добавляли этилацетат (40 мл) и смесь промывали водой (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (10% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(1,3-диоксо-3а,7а-дигидроизоиндол-2-ил)этокси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,15 ммоль, выход 72%) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 919,4 [M+1]+.[001374] A mixture of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-[2-(polysulfoxide )ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin- 1-carboxylate (200 mg, 0.21 mmol, 1 eq.) and (1,3-dioxoisoindolin-2-yl)potassium (78 mg, 0.42 mmol, 2 eq.) in N,N-dimethylformamide (4 ml) was stirred at 80°C for 2 hours. Ethyl acetate (40 ml) was added and the mixture was washed with water (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2- [2-(1,3-dioxo-3a,7a-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)- 6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (140 mg, 0.15 mmol, 72% yield) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 919.4 [M+1] + .
[001375] Стадия 10: Получение трет-бутил (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата[001375] Step 10: Preparation of tert-butyl (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)- 1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine -1-carboxylate
[001376] К смеси трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(1,3-диоксо-3а,7а-дигидроизоиндол-2-ил)этокси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в этаноле (2 мл) добавляли гидразингидрат (155 мг, 3,04 ммоль, 0,2 мл, чистота 98%, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали этанолом (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (140 мг) в виде бесцветной камеди.[001376] To a mixture of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(1,3- dioxo-3a,7a-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H- pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (140 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) in ethanol (2 ml) was added hydrazine hydrate (155 mg, 3.04 mmol, 0 .2 ml, purity 98%, 20 eq.). The reaction mixture was stirred at 70°C for 5 hours. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with ethanol (30 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to give tert-butyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1 -methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine- 1-carboxylate (140 mg) as a colorless gum.
[001377] Стадия 11: Получение трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001377] Step 11: Preparation of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2 -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene- 1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001378] Смесь трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (70 мг, 0,088 ммоль, 1 экв.), 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-4-фтор-изоиндолин-1,3-диона (49 мг, 0,18 ммоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (46 мг, 0,35 ммоль, 4 экв.) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали при 90°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (25 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл) сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (10% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (25 мг, 0,021 ммоль, выход 24%, чистота 88%) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1045,6 [М+1]+.[001378] Tert-Butyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl mixture -pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1- carboxylate (70 mg, 0.088 mmol, 1 eq.), 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-4-fluoro-isoindoline-1,3-dione (49 mg, 0.18 mmol, 2 eq. ) and N,N-diisopropylethylamine (46 mg, 0.35 mmol, 4 eq.) in dimethyl sulfoxide (2 ml) were heated at 90°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into water (25 ml) and then extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was washed with brine (20 ml), dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2- [2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2- yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (25 mg, 0.021 mmol, 24% yield , purity 88%) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1045.6 [M+1] + .
[001379] Стадия 12: Получение 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,4-диоксоциклогексил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[001379] Step 12: Preparation of 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,4- dioxocyclohexyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7 ,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[001380] К раствору трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (30 мг, 0,028 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 470,55 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением соединения 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (30 мг, 0,028 ммоль, выход 99%, трифторацетат) в виде желтого масла.[001380] To a solution of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-( 2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-( 1-Naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (30 mg, 0.028 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (1.54 g, 13.51 mmol, 1 ml, 470.55 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the compound 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6 -dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl )-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (30 mg, 0.028 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) as a yellow oil.
[001381] Стадия 13: Получение 2-((2S)-1-акрилоил-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[001381] Step 13: Preparation of 2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-( 2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1- yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[001382] К смеси 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (30 мг, 0,028 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (30 мг, 0,28 ммоль, 10 экв.), затем проп-2-еноилхлорид (2 мг, 0,025 ммоль, 0,9 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли при минус 65°С, затем реакционную смесь перемешивали при температуре минус 65°С в течение 10 минут. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение 0,5 минут. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1,3-диоксо-изоиндолин-4-ил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-1-проп-2-эноил-пиперазин-2-ил]ацетонитрила (15,8 мг, 0,015 ммоль, выход 54%, чистота 97%) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 999,5 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (s, 1Н), 8,22-8,16 (m, 1Н), 7,97-7,90 (m, 1Н), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (m, 3Н), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,14 (d,J=8,7 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,88 (br s, 1Н), 6,60 (br t, J=5,7 Гц, 1Н), 6,20 (dd, J=2,0, 16,6 Гц, 1Н), 5,85-5,75 (m, 1Н), 5,05 (dd, J=5,4, 12,9 Гц, 1Н), 5,02-4,73 (m, 1Н), 4,26 (br dd, J=4,6, 10,9 Гц, 1Н), 4,14 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1Н), 4,06-3,94 (m, 3Н), 3,62 (br t, J=5,4 Гц, 2H), 3,57-3,53 (m, 4H), 3,52-3,49 (m, 4H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,46 (br s, 2H), 3,43 (br d, J=6,1 Гц, 2H), 3,27 (br dd, J=6,2, 9,5 Гц, 3H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,10-2,83 (m, 4H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,60 (br d, J=2,7 Гц, 4H), 2,35-2,31 (m, 3H), 2,17 (br dd, J=6,0, 9,5 Гц, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 2H).[001382] To a mixture of 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo- 3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6 ,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (30 mg, 0.028 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in dichloromethane (5 ml) was added 6-lutidine (30 mg, 0.28 mmol, 10 eq.), then prop-2-enoyl chloride (2 mg, 0.025 mmol, 0.9 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added at minus 65°C, then the reaction mixture was stirred at minus 65°C for 10 minutes. Water (10 ml) was added and stirred for 0.5 minutes. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml x 2) and concentrated in vacuo. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl) -1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro -5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile (15.8 mg, 0.015 mmol, 54% yield, 97% purity) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 999.5 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7 .65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H ), 6.60 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=2.0, 16.6 Hz, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H ), 5.05 (dd, J=5.4, 12.9 Hz, 1H), 5.02-4.73 (m, 1H), 4.26 (br dd, J=4.6, 10, 9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.62 (br t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.43 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 3.27 (br dd, J=6.2, 9.5 Hz, 3H), 3.21-3 .17 (m, 2H), 3.10-2.83 (m, 4H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.60 (br d, J=2.7 Hz, 4H) , 2.35-2.31 (m, 3H), 2.17 (br dd, J=6.0, 9.5 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1, 91-1.78 (m, 2H).
[001383] Пример синтеза 2-((2S)-1-акрилоил-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксошшеридин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила (типичное соединение 521)[001383] Example of the synthesis of 2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxosheridine -3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7, 8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile (typical compound 521)
[001384] Стадия 1: Получение метил 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилбензоата[001384] Step 1: Preparation of methyl 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-methylbenzoate
[001385] К раствору метил 4-гидрокси-2-метил-бензоата (5,00 г, 30,09 ммоль, 1,00 экв.) в диметилформамиде (100 мл) добавляли имидазол (6,15 г, 90,27 ммоль, 3,00 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,5 ч., а затем добавляли хлортриметилсилан (6,80 г, 45,14 ммоль, 5,5 мл, 1,50 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение еще 14,5 ч. Смесь выливали в насыщенный рассол (300 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (300 мл * 2). Объединенные органические слои промывали 1 М соляной кислотой (300 мл * 2), рассолом (300 мл * 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил 4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-метил-бензоата (8,00 г, 28,53 ммоль, выход 95%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 281,2 [М+1]+.[001385] To a solution of methyl 4-hydroxy-2-methyl benzoate (5.00 g, 30.09 mmol, 1.00 eq.) in dimethylformamide (100 ml) was added imidazole (6.15 g, 90.27 mmol , 3.00 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 0.5 h and then chlorotrimethylsilane (6.80 g, 45.14 mmol, 5.5 mL, 1.50 eq.) was added. The resulting mixture was stirred at 15°C for another 14.5 hours. The mixture was poured into saturated brine (300 ml) and then extracted with ethyl acetate (300 ml * 2). The combined organic layers were washed with 1 M hydrochloric acid (300 ml * 2), brine (300 ml * 3), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give methyl 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2 -methyl benzoate (8.00 g, 28.53 mmol, 95% yield) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 281.2 [M+1] + .
[001386] Стадия 2: Получение метил 2-(бромметил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бензоата[001386] Step 2: Preparation of methyl 2-(bromomethyl)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzoate
[001387] К раствору метил 4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-метил-бензоата (3,00 г, 10,70 ммоль, 1,00 экв.) в тетрахлористом углероде (40 мл) добавляли N-бромсукцинимид (2,29 г, 12,84 ммоль, 1,20 экв.) и 2,2-азобисизобутиронитрил (88 мг, 0,54 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,5 часа, затем нагревали до 80°С и перемешивали при 80°С в течение еще 2,5 часов. Смесь выливали в воду (300 мл), органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (200 мл * 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом (300 мл * 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил 2-(бромметил)-4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-бензоата (4,00 г, 8,39 ммоль, выход 78%, чистота 75%) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 359,0/361,0 [М+1]+.[001387] To a solution of methyl 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methyl-benzoate (3.00 g, 10.70 mmol, 1.00 eq.) in carbon tetrachloride (40 ml) was added N -bromosuccinimide (2.29 g, 12.84 mmol, 1.20 eq.) and 2,2-azobisobutyronitrile (88 mg, 0.54 mmol, 0.05 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 0.5 hours, then heated to 80°C and stirred at 80°C for another 2.5 hours. The mixture was poured into water (300 ml), the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (200 ml * 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (300 ml * 3), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give methyl 2-(bromomethyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-benzoate (4.00 g, 8.39 mmol, yield 78%, purity 75%) as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 359.0/361.0 [M+1] + .
[001388] Стадия 3: Получение трет-бутил 5-амино-4-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата[001388] Step 3: Preparation of tert-butyl 5-amino-4-(5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate
[001389] К смеси метил 2-(бромметил)-4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-бензоата (9,12 г, 25,38 ммоль, 1,00 экв.) и диизопропилэтиламина (13,12 г, 101,52 ммоль, 18 мл, 4,00 экв.) в ацетонитриле (70 мл) добавляли трет-бутил 4,5-диамино-5-оксо-пентаноат (5,13 г, 25,38 ммоль, 1,00 экв.) одной порцией при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 60-80°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Затем добавляли воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл * 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл * 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ этил ацетат в соотношении 3/1 ~ 1/1, затем дихлорметан/ метанол в соотношении 10/1). Продукт трет-бутил 5-амино-4-[5-[трет-бутил (диметил)силил]окси-1-оксо-изоиндолин-2-ил]-5-оксо-пентаноат (3,12 г, 6,68 ммоль, выход 26%, чистота 96%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 449,1 [М+1]+.[001389] To a mixture of methyl 2-(bromomethyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-benzoate (9.12 g, 25.38 mmol, 1.00 eq.) and diisopropylethylamine (13.12 g , 101.52 mmol, 18 ml, 4.00 eq.) in acetonitrile (70 ml) was added tert-butyl 4,5-diamino-5-oxo-pentanoate (5.13 g, 25.38 mmol, 1.00 eq.) in one portion at 0°C in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at a temperature of 60-80°C for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo. Then water (50 ml) was added. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml * 3). The combined organic phase was washed with brine (100 ml * 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 3/1 ~ 1/1, then dichloromethane/methanol 10/1). Product tert-butyl 5-amino-4-[5-[tert-butyl (dimethyl)silyl]oxy-1-oxo-isoindolin-2-yl]-5-oxo-pentanoate (3.12 g, 6.68 mmol , yield 26%, purity 96%) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 449.1 [M+1] + .
[001390] Стадия 4: Получение трет-бутил 5-амино-4-(5-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-оксопентаноата[001390] Step 4: Preparation of tert-butyl 5-amino-4-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate
[001391] К раствору трет-бутил 5-амино-4-[5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-1-оксо-изоиндолин-2-ил]-5-оксо-пентаноата (3,12 г, 6,95 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 M в тетрагидрофуране, 7 мл, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (18 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду (100 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл *2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл * 3), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (0-70%) этилацетатом в петролейном эфире). Продукт трет-бутил 5-амино-4-(5-гидрокси-1-оксо-изоиндолин-2-ил)-5-оксо-пентаноат (2,50 г, 6,78 ммоль, выход 97%, чистота 90%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 357,0 [М+23]+.[001391] To a solution of tert-butyl 5-amino-4-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-oxo-isoindolin-2-yl]-5-oxo-pentanoate (3.12 g, 6.95 mmol, 1.00 eq.) in methanol (30 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (1 M in tetrahydrofuran, 7 ml, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (18 ml). The reaction mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo. Water (100 ml) was added and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (100 ml *2). The combined organic phase was washed with brine (100 ml * 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography (0-70% ethyl acetate in petroleum ether). Product tert-butyl 5-amino-4-(5-hydroxy-1-oxo-isoindolin-2-yl)-5-oxo-pentanoate (2.50 g, 6.78 mmol, 97% yield, 90% purity) was obtained as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 357.0 [M+23] + .
[001392] Стадия 5: Получение трет-бутил (2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(1-амино-5-(трет-бутокси)-1,5-диоксопентан-2-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата[001392] Step 5: Preparation of tert-butyl (2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(1-amino-5-( tert-butoxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1 -yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
[001393] К раствору трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и трет-бутил 5-амино-4-(5-гидрокси-1-оксо-изоиндолин-2-ил)-5-оксо-пентаноата (78 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.) в ацетонитриле (3 мл) добавляли карбонат калия (64 мг, 0,47 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол в соотношении 10:1) с получением трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(4-трет-бутокси-1-карбамоил-4-оксо-бутил)-1-оксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 103,55 мкмоль, выход 66,6%) в виде коричневого масла.[001393] To a solution of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy )ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1- carboxylate (140 mg, 0.16 mmol, 1 eq.) and tert-butyl 5-amino-4-(5-hydroxy-1-oxo-isoindolin-2-yl)-5-oxo-pentanoate (78 mg, 0 .23 mmol, 1.5 eq.) in acetonitrile (3 ml), potassium carbonate (64 mg, 0.47 mmol, 3 eq.) was added and the mixture was stirred at 90°C for 12 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product, which was purified by preparative TLC (10:1 dichloromethane:methanol) to give tert-butyl(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2 -[2-[2-[2-(4-tert-butoxy-1-carbamoyl-4-oxo-butyl)-1-oxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidine -2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate ( 110 mg, 103.55 µmol, 66.6% yield) as a brown oil.
[001394] Стадия 6: Получение 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[001394] Step 6: Preparation of 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidine-3 -yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8- tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[001395] К смеси трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(4-трет-бутокси-1-карбамоил-4-оксо-бутил)-1-оксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (6 мл) добавляли бензолсульфоновую кислоту (66 мг, 0,4 ммоль, 4 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере азота, смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 10 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (45 мг, 0,05 ммоль, выход 48%) в виде желтого масла.[001395] To a mixture of tert-butyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(4-tert-butoxy-1-carbamoyl- 4-oxo-butyl)-1-oxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro -5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (110 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (6 ml) added benzenesulfonic acid (66 mg, 0.4 mmol, 4 eq.) in one portion at 25°C under nitrogen, the mixture was stirred at 80°C for 10 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl )-1-oxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[ 3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (45 mg, 0.05 mmol, 48% yield) as a yellow oil.
[001396] Стадия 7: Получение 2-((2S)-1-акрилоил-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила[001396] Step 7: Preparation of 2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6 -dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6, 7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile
[001397] К смеси 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксоо-3-пиперидил)-1-оксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрил (45 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,6-лутидин (54 мг, 0,51 ммоль, 10 экв.) одной порцией при минус 78°С в атмосфере азота, затем добавляли проп-2-еноилхлорид (4,1 мг, 0,05 ммоль, 0,03 мл, 0,9 экв.) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 15 минут. Смесь гасили водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (15 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-оксо-изоиндолин-5-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-1-проп-2-эноил-пиперазин-2-ил]ацетонитрила (13 мг, 0,012 ммоль, выход 25%, чистота 98%, формиат) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 471,8 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,20-8,14 (m, 1Н), 7,95-7,89 (m, 1Н), 7,66-7,58 (m, 2Н), 7,56-7,51 (m, 2Н), 7,45-7,3 (m, 1Н), 7,25-7,2 (m, 1Н), 7,18-7,1 (m, 1Н), 7,06-6,9 (m, 1Н), 6,88-6,5 (m, 1Н), 6,23-6,14 (m, 1Н), 5,8-5,5 (m, 1Н), 5,06-5,0 (m, 1Н), 4,98-4,6 (m, 1Н), 4,49-4,32 (m, 2Н), 4,27-4,21 (m, 2Н), 4,19-4,15 (m, 2Н), 4,15-3,93 (m, 8Н), 3,79-3,74 (m, 2Н), 3,61-3,57 (m, 3Н), 3,55-3,53 (m, 3Н), 3,51-3,49 (m, 4Н), 3,30-3,14 (m, 2H), 3,04-2,84 (m, 4H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,39-2,33 (m, 5H), 2,16-2,1 (m, 1Н), 2,00-1,92 (m, 1Н), 1,88-1,79 (m, 2H).[001397] To a mixture of 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxoo-3-piperidyl) -1-oxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3 ,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile (45 mg, 0.05 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (10 ml) was added 2,6-lutidine (54 mg, 0.51 mmol, 10 eq.) in one portion at minus 78°C under nitrogen, then prop-2-enoyl chloride (4.1 mg, 0.05 mmol, 0.03 mL, 0.9 eq.) in dichloromethane (1 ml). The mixture was stirred at minus 78°C for 15 minutes. The mixture was quenched with water (20 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (15 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl )-1-oxo-isoindolin-5-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[ 3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-prop-2-enoyl-piperazin-2-yl]acetonitrile (13 mg, 0.012 mmol, 25% yield, 98% purity, formate) as a white solid . LC/MS (ESI) m/z: 471.8 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.95-7 .89 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.45-7.3 (m, 1H), 7.25 -7.2 (m, 1H), 7.18-7.1 (m, 1H), 7.06-6.9 (m, 1H), 6.88-6.5 (m, 1H), 6 ,23-6.14 (m, 1H), 5.8-5.5 (m, 1H), 5.06-5.0 (m, 1H), 4.98-4.6 (m, 1H) , 4.49-4.32 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.15-3.93 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 3H), 3.55-3.53 (m, 3H), 3.51-3.49 ( m, 4H), 3.30-3.14 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.39-2, 33 (m, 5H), 2.16-2.1 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H).
[001398] Пример синтеза (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамида (типичное соединение 548)[001398] Example of synthesis of (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5- (((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4- d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1- cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (representative compound 548)
[001399] Стадия 1: Получение бензил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-1-метил-4-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)пирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001399] Step 1: Preparation of benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-1-methyl-4-(2-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy )ethoxy)ethoxy)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1- carboxylate
[001400] К смеси бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-е]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (0,1 мл, 3 экв.), п-толуолсульфонилхлорид (78 мг, 0,41 ммоль, 2 экв.) и диметиламинопиридин (25 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол в соотношении 10:1) с получением продукта. Соединение бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилоксиокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (160 мг, 0,17 ммоль, выход 83,5%) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 934,5 [М+1]+.[001400] To a mixture of benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methyl -pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-e]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (160 mg, 0 .20 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml) was added triethylamine (0.1 ml, 3 eq.), p-toluenesulfonyl chloride (78 mg, 0.41 mmol, 2 eq.) and dimethylaminopyridine (25 mg, 0 .20 mmol, 1 eq.). The reaction mixture was then stirred at 15°C for 12 hours. The reaction mixture was filtered. The filtrate was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 10:1) to obtain the product. The compound benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxyoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy ]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (160 mg, 0 .17 mmol, 83.5% yield) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 934.5 [M+1] + .
[001401] Стадия 2: Получение бензил (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пирролидин-2-ил)тиазол-4-ил)нафталин-1-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата[001401] Step 2: Preparation of benzyl (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1- ((S)-2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)propanamido)-2-cyclohexylacetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-4-yl)naphthalene-1-yl) oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4- yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
[001402] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-1-циклогексил-2-[(2S)-2-[4-(4-гидрокси-1-нафтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-1-метил-карбамата (106 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) и бензил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (47 мг, 0,34 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 85°С в течение 12 часов. Смесь гасили водой (20 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол в соотношении 10:1). Бензил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексил-ацетил]пирролидин-2-ил]тиазол-4-ил]-1-нафтил]окси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат (105 мг, 0,07 ммоль, выход 44,3%) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1383,6 [М+1]+.[001402] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-hydroxy-1-naphthyl)thiazol- 2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-1-methyl-carbamate (106 mg, 0.17 mmol, 1 eq.) and benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy] pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (160 mg, 0. 17 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (5 ml) was added potassium carbonate (47 mg, 0.34 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at 85°C for 12 hours. The mixture was quenched with water (20 ml). The mixture was then extracted with dichloromethane (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 10:1). Benzyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- [[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]pyrrolidin-2-yl]thiazol-4-yl]-1-naphthyl]oxy]ethoxy]ethoxy ]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-2- (cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (105 mg, 0.07 mmol, 44.3% yield) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1383.6 [M+1] + .
[001403] Стадия 3: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-и л)(метил)карбамата[001403] Step 3: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((( 3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3 ,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl) -1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropane-2-l)(methyl)carbamate
[001404] К смеси бензил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропаноил]амино]-2-циклогексил-ацетил]пирролидин-2-ил]тиазол-4-ил]-1-нафтил]окси]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-е]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (105 мг, 0,07 ммоль, 1 экв.) и гидроксида аммония (0,2 мл) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли катализатор палладий на активированном угле (30 мг, чистота 10%). Смесь дегазировали и трижды загружали водородом. Затем смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат очищали препаративной HPLC. Соединение трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамат (35 мг, 0,03 ммоль, выход 36,9%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1248,8 [М+1]+.[001404] To a mixture of benzyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[( 2S)-2-[[(2S)-2-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propanoyl]amino]-2-cyclohexyl-acetyl]pyrrolidin-2-yl]thiazol-4-yl]-1-naphthyl] oxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-e]pyrimidine-4- yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (105 mg, 0.07 mmol, 1 eq.) and ammonium hydroxide (0.2 ml) in tetrahydrofuran (0.5 ml) and methanol (5 ml) were added catalyst palladium on activated carbon (30 mg, purity 10%). The mixture was degassed and charged with hydrogen three times. The mixture was then stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was filtered. The filtrate was purified by preparative HPLC. Tert-butyl compound N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)- 5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2 -yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl] amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (35 mg, 0.03 mmol, 36.9% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1248.8 [M+1] + .
[001405] Стадия 4: Получение трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата[001405] Step 4: Preparation of tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((( 3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8 -tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin- 1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
[001406] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамата (35 мг, 0,03 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (30 мг, 0,28 ммоль, 10 экв.) и проп-2-еноилхлорид (2 мг, 0,9 экв.) при минус 78°С. Затем смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 30 минут. Смесь разбавляли водой (3 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)-4-проп-2-эноил-пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-N-метил-карбамат (35 мг) получали в виде масла розового цвета. LC/MS (ESI) m/z: 1302,9 [М+1]+.[001406] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R ,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d ]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2- oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (35 mg, 0.03 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added 2,6-lutidine (30 mg, 0.28 mmol, 10 eq.) and prop-2-enoyl chloride (2 mg, 0.9 eq.) at minus 78°C. The mixture was then stirred at minus 78°C for 30 minutes. The mixture was diluted with water (3 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (30 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to leave a residue. Tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5 -[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)-4-prop-2-enoyl-piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3 ,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1- Cyclohexyl-2-oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-N-methyl-carbamate (35 mg) was obtained as a pink oil. LC/MS (ESI) m/z: 1302.9 [M+1] + .
[001407] Стадия 5: Получение (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)нафталин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамида[001407] Step 5: Preparation of (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)- 5-(((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)naphthalene-1-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)- 1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide
[001408] К смеси трет-бутил N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)-4-проп-2-эноил-пиперпзин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-1-метил-карбамата (35 мг, 0,03 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 30 минут. Смесь добавляли в раствор насыщенного бикарбоната натрия по каплям. Затем смесь экстрагировали с помощью раствора (дихлорметан: метанол в соотношении 10: 1, 30 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)-4-проп-2-эноил-пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этокси]-1-нафтил]тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксо-этил]-2-(метиламино)пропанамид (9,4 мг, 0,007 ммоль, выход 26,3%, чистота 98,7%, трифторацетаты) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1203,6 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,13-9,85 (m, 1Н), 8,83-8,70 (m, 2Н), 8,28-8,22 (m, 1Н), 8,20-8,13 (m, 1Н), 7,97-7,90 (m, 1Н), 7,73-7,63 (m, 2Н), 7,61-7,50 (m, 5Н), 7,49-7,43 (m, 1Н), 7,21-7,19 (d,J=7,46 Гц, 1Н), 7,03-7,01(d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,94-6,73 (m, 1Н), 6,25-6,12 (m, 1Н), 5,82-5,72 (m, 1Н), 5,47-5,39 (m, 1Н), 5,06-4,91 (m, 1Н), 4,81-4,70 (m, 1Н), 4,65-4,38 (m, 5Н), 4,34-4,29 (m, 2Н), 4,27-4,22 (m, 1Н), 4,14 (s, 2Н), 4,10-4,00 (m, 3Н), 3,94-3,67 (m, 12Н), 3,63-3,54 (m, 9Н), 3,24-3,15 (m, 2Н), 3,01-2,93 (m, 5Н), 2,89 (s, 1Н), 2,73 (s, 1Н), 2,28-2,17 (m, 2Н), 2,08-1,96 (m, 3Н), 1,79-1,64 (m, 4Н), 1,62-1,53 (m, 2Н), 1,35-1,33 (d, J=6,85 Гц, 3Н), 1,24-1,00 (m, 6Н).[001408] To a mixture of tert-butyl N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R ,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)-4-prop-2-enoyl-piperzin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro- 5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1- yl]-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl]amino]-1-methyl-2-oxo-ethyl]-1-methyl-carbamate (35 mg, 0.03 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (2 ml ) trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added. The mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. The mixture was added dropwise to the saturated sodium bicarbonate solution. The mixture was then extracted with a solution (dichloromethane:methanol 10:1, 30 ml x 2). The combined organic layers were concentrated in vacuo to leave a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Compound (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[ (3S)-3-(cyanomethyl)-4-prop-2-enoyl-piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine -2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-naphthyl]thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxo- ethyl]-2-(methylamino)propanamide (9.4 mg, 0.007 mmol, 26.3% yield, 98.7% purity, trifluoroacetates) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1203.6 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13-9.85 (m, 1H), 8.83-8.70 (m, 2H), 8.28-8.22 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.61-7.50 ( m, 5H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.73 (m, 1H), 6.25-6.12 (m, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 5.47 -5.39 (m, 1H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.65-4.38 (m, 5H), 4 ,34-4.29 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.94 -3.67 (m, 12H), 3.63-3.54 (m, 9H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 5H), 2 .89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.35-1.33 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.24-1.00 (m, 6H ).
[001409] Пример синтеза (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 552)[001409] Example of synthesis of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)- 4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy) methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl) -4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 552)
[001410] Стадия 1: Получение трет-бутил (S)-2-(цианометил)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001410] Step 1: Preparation of tert-butyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindoline -2-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine -4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001411] К смеси трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-1-метил-4-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)калий (123 мг, 0,67 ммоль, 2 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 2 часов. Добавляли воду (25 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (25 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан : метанол в соотношении от 1:0 до 30:1) с получением соединения трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (220 мг, 0,25 ммоль, выход 75%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 875,5 [М+1]+.[001411] To a mixture of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-1-methyl-4-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy )ethoxy]ethoxy]ethoxy]pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1- carboxylate (300 mg, 0.33 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (4 ml) was added (1,3-dioxoisoindolin-2-yl)potassium (123 mg, 0.67 mmol, 2 eq.) , then the reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours. Water (25 ml) was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (25 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (25 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (1:0 to 30:1 dichloromethane:methanol) to give tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4 -[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6 ,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (220 mg, 0.25 mmol, 75% yield) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 875.5 [M+1] + .
[001412] Стадия 2: Получение трет-бутил (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата[001412] Step 2: Preparation of tert-butyl (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-methylpyrrolidine-2 -yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
[001413] К раствору трет-бутил (2S)-2-(цианометил)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) в этаноле (5 мл) добавляли гидразингидрат (86 мг, 1,71 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, затем добавляли этилацетат (20 мл), смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат (141 мг) получали в виде желтой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 745,5 [М+1]+.[001413] To a solution of tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindoline-2 -yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4 -yl]piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0.17 mmol, 1 eq.) in ethanol (5 ml) was added hydrazine hydrate (86 mg, 1.71 mmol, 10 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 20°C, then ethyl acetate (20 ml) was added, the mixture was filtered and concentrated in vacuo. Compound tert-butyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy ]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (141 mg) was obtained as yellow gum. LC/MS (ESI) m/z: 745.5 [M+1] + .
[001414] Стадия 3: Получение трет-бутил (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензамидо)этокси)этокси)этокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата[001414] Step 3: Preparation of tert-butyl (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S )-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamido)-3-methoxybenzamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy)- 1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine -1-carboxylate
[001415] К смеси трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (40 мг, 0,054 ммоль, 1,1 экв.) и 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензовой кислоты (30 мг, 0,049 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (10 мг, 0,073 ммоль, 1,5 экв.), и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (14 мг, 0,073 ммоль, 1,5 экв.), и N,N-диизопропилэтиламин (19 мг, 0,15 ммоль, 3 экв.), реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Добавляли воду (0,1 мл), затем смесь концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали препаративной TLC (дихлорметан: метанол в соотношении 15:1). Соединение трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат (30 мг, 0,022 ммоль, выход 46%) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 1343,6 [М+1]+.[001415] To a mixture of tert-butyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidine-2 -yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (40 mg , 0.054 mmol, 1.1 eq.) and 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluoro- phenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxy-benzoic acid (30 mg, 0.049 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (1 ml) 1-hydroxybenzotriazole (10 mg, 0.073 mmol, 1.5 eq.), and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (14 mg, 0.073 mmol, 1.5 eq.), and N were added. N-diisopropylethylamine (19 mg, 0.15 mmol, 3 eq.), the reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. Water (0.1 ml) was added, then the mixture was concentrated in vacuo. The reaction mixture was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 15:1). Tert-butyl compound (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3- (3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3- methoxy-benzoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d] Pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (30 mg, 0.022 mmol, 46% yield) was obtained as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 1343.6 [M+1] + .
[001416] Стадия 4: Получение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001416] Step 4: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-N-(4- ((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl )-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2- methoxyphenyl)-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001417] К смеси трет-бутил (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино]-3-метокси-бензоил]амино]этокси]этокси]этокси]-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (30 мг, 0,022 ммоль, 1 экв.) е дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 604,79 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировала в вакууме. Соединение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамид (30 мг, 0,022 ммоль, выход 99%. трифторацетат) получали в виде желтого масла.[001417] To a mixture of tert-butyl (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S )-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino ]-3-methoxy-benzoyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-methyl-pyrrolidin-2-yl]methoxy]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (30 mg, 0.022 mmol, 1 eq.) was added to dichloromethane (5 ml) with trifluoroacetic acid (1.54 g, 13.51 mmol, 1 ml, 604.79 eq.), then the reaction mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo. Compound (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-N-[4-[2 -[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6,8-dihydro -5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-5-(2,2 -Dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (30 mg, 0.022 mmol, 99% yield, trifluoroacetate) was obtained as a yellow oil.
[001418] Стадия 5: Получение (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-акрилоил-3-(цианометил)пиперазин-1-ил)-7-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида[001418] Step 5: Preparation of (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S )-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(naphthalene-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl) oxy)methyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2- fluorophenyl)-4-cyano-5-neopentylpyrrolidine-2-carboxamide
[001419] К смеси (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамида (30 мг, 0,022 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (24 мг, 0,22 ммоль, 10 экв.), затем добавляли проп-2-еноилхлорид (2 мг, 0,020 ммоль, 0,9 экв.) при минус 65°С в течение 10 минут. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение 0,5 минуты. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), и концентрировали в вакууме. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(цианометил)-4-проп-2-эноил-пиперазин-1-ил]-7-(1-нафтил)-6,8-дигидро-5Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-3-ил]оксиэтокси]этокси]этилкарбамоил]-2-метокси-фенил]-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоксамид (6,0 мг, 0,004 ммоль, выход 20%, чистота 99%, формиат) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 640,0 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,41 (s, 1Н), 8,49 (br t, J=5,5 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,20-8,14 (m, 1Н), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,72 (br t, J=6,8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,21 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,98-6,74 (m, 1H), 6,25-6,11 (m, 1H), 5,78 (br d, J=12,5 Гц, 1H), 5,06-4,72 (m, 1H), 4,62-4,51 (m, 2H), 4,51-4,28 (m, 2H), 4,24 (br dd, J=4,7, 10,8 Гц, 1H), 4,15-3,93 (m, 8H), 3,91 (s, 3H), 3,55-3,51 (m, 6H), 3,50-3,47 (m, 4H), 3,45-3,43 (m, 4H), 3,25 (br d, J=3,4 Гц, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,06-2,92 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (dd, J=6,1, 9,4 Гц, 1H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,63 (br dd, J=9,9, 14,1 Гц, 1H), 1,31-1,10 (m, 2H), 0,96 (s, 9H).[001419] To a mixture of (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-N-[ 4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-7-(1-naphthyl)-6 ,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy-phenyl]-5- (2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (30 mg, 0.022 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in dichloromethane (5 ml) was added 2,6-lutidine (24 mg, 0.22 mmol, 10 eq.) , then prop-2-enoyl chloride (2 mg, 0.020 mmol, 0.9 eq.) was added at −65°C for 10 minutes. Water (10 ml) was added and stirred for 0.5 minutes. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml x 2), and concentrated in vacuo. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound (2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-N-[4-[2 -[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cyanomethyl)-4-prop-2-enoyl-piperazin-1-yl]-7-(1 -naphthyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl]oxyethoxy]ethoxy]ethylcarbamoyl]-2-methoxy- Phenyl]-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide (6.0 mg, 0.004 mmol, 20% yield, 99% purity, formate) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 640.0 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.49 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8, 4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.72 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98-6.74 (m, 1H), 6.25-6.11 ( m, 1H), 5.78 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 5.06-4.72 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4, 51-4.28 (m, 2H), 4.24 (br dd, J=4.7, 10.8 Hz, 1H), 4.15-3.93 (m, 8H), 3.91 (s , 3H), 3.55-3.51 (m, 6H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 4H), 3.25 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.06-2.92 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.31 ( s, 3H), 2.14 (dd, J=6.1, 9.4 Hz, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.63 (br dd, J=9.9 , 14.1 Hz, 1H), 1.31-1.10 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
[001420] Пример синтеза (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 462)[001420] Synthesis example of (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-4-hydroxy-N-((S) -1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 462)
[001421] Стадия 1: Получение 1,2-бис(2-бромэтокси)этана[001421] Step 1: Preparation of 1,2-bis(2-bromoethoxy)ethane
[001422] К раствору 2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этанола (20 г, 102,97 ммоль, 17,70 мл, 1 экв.) и тетрабромида углерода (75,13 г, 226,54 ммоль, 2,2 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли трифенилфосфин (58,07 г, 221,39 ммоль, 2,15 экв.) по каплям в течение 30 минут при 0°С. После добавления смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 50/1 до 20:1). Соединение 1-(2-бромэтокси)-2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этан (30 г, 89,06 ммоль, выход 86%, чистота 95%) получали в виде бесцветного масла.[001422] To a solution of 2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol (20 g, 102.97 mmol, 17.70 mL, 1 eq.) and carbon tetrabromide (75.13 g, 226.54 mmol, 2.2 eq.) in tetrahydrofuran (200 ml), triphenylphosphine (58.07 g, 221.39 mmol, 2.15 eq.) was added dropwise over 30 minutes at 0°C. After addition, the mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 50/1 to 20:1). The compound 1-(2-bromoethoxy)-2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethane (30 g, 89.06 mmol, 86% yield, 95% purity) was obtained as a colorless oil.
[001423] Стадия 2: Получение 4-(2-(2-бромэтокси)этокси)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты[001423] Step 2: Preparation of 4-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid
[001424] К смеси 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (4,09 г, 28,99 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли п-бутиллитий (2,5 М, 28,99 мл, 2,5 экв.) по каплям при минус 78°С. После добавления смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Затем 1,2-бис(2-бромэтокси)этан (16 г, 57,98 ммоль, 2 экв.) добавляли по каплям при минус 78°С. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 1 часа. Затем смеси позволяли нагреться до комнатной температуры (25°С) и перемешивали при 25°С в течение 10,5 часов. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл), а затем добавляли раствор насыщенного бикарбоната натрия для подщелачивания раствора (рН>8). Раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл) и удаляли органический слой. Добавляли насыщенный раствор лимонной кислоты для подкисления водной фазы (рН=4) и раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение 4-[2-(2-бромэтокси)этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты (150 мг, 240,94 мкмоль, выход 0,8%, чистота 54%) получали в виде коричневой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 336,0 [М+1]+.[001424] To a mixture of 2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetic acid (4.09 g, 28.99 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (60 ml) was added p-butyllithium (2.5 M, 28 .99 ml, 2.5 eq.) drop by drop at minus 78°C. After addition, the mixture was stirred at 0°C for 0.5 hour. Then 1,2-bis(2-bromoethoxy)ethane (16 g, 57.98 mmol, 2 eq.) was added dropwise at −78°C. The mixture was stirred at minus 78°C for 1 hour. The mixture was then allowed to warm to room temperature (25°C) and stirred at 25°C for 10.5 hours. The mixture was poured into ice water (100 ml), and then a saturated sodium bicarbonate solution was added to make the solution alkaline (pH>8). The solution was extracted with ethyl acetate (100 ml) and the organic layer was removed. A saturated citric acid solution was added to acidify the aqueous phase (pH=4) and the solution was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic layers were dried, filtered and concentrated to leave a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. The compound 4-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid (150 mg, 240.94 µmol, 0.8% yield, 54% purity) was obtained as brown gum LC/MS (ESI) m/z: 336.0 [M+1] + .
[001425] Стадия 3: Получение (2S,4R)-1-(4-(2-(2-бромэтокси)этокси)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001425] Step 3: Preparation of (2S,4R)-1-(4-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-4-hydroxy-N-( (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001426] К раствору 4-[2-(2-бромэтокси)этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты (150 мг, 446,19 мкмоль, 1 экв.) и HATU (508,97 мг, 1,34 ммоль, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (147,88 мг, 446,19 мкмоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (230,67 мг, 1,78 ммоль, 310,87 мкл, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°С, затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан /метиловый спирт в соотношении 10/1). Соединение (2S,4R)-1-[4-[2-(2-бромэтокси)этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (0,13 г, 200,12 мкмоль, выход 44%) получали в виде коричневой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 651,1 [М+1]+.[001426] To a solution of 4-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid (150 mg, 446.19 µmol, 1 eq.) and HATU (508.97 mg, 1.34 mmol, 3 eq.) in N,N-dimethylformamide (4 ml) was added (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (147.88 mg, 446.19 µmol, 1 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (230.67 mg, 1.78 mmol, 310.87 µl, 4 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) at 0°C, then extracted with ethyl acetate (10 ml × 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methyl alcohol 10/1). Compound (2S,4R)-1-[4-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1- [4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (0.13 g, 200.12 µmol, 44% yield) was obtained as a brown gum. LC/MS (ESI) m/z: 651.1 [M+1] + .
[001427] Стадия 4: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001427] Step 4: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-(4-(2-(2-(methylamino)ethoxy)ethoxy)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)- N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001428] Смесь (2S,4R)-1-[4-[2-(2-бромэтокси)этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (0,1 г, 153,94 мкмоль, 1 экв.) и метиламина/этилового спирта (100,00 ммоль, 10 мл, чистота 30%) перемешивали при температуре 60°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали с получением продукта (2S,4R)-4-гидрокси-1-[4-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (90 мг, 150,07 мкмоль, выход 97%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 600,2 [М+1]+.[001428] Mixture of (2S,4R)-1-[4-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S) -1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (0.1 g, 153.94 µmol, 1 eq.) and methylamine/ethyl alcohol (100.00 mmol, 10 ml, purity 30%) was stirred at 60°C for 12 hours. The mixture was concentrated to give the product (2S,4R)-4-hydroxy-1-[4-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-N- [(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg, 150.07 µmol, 97% yield) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 600.2 [M+1] + .
[001429] Стадия 5: Получение (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-N-метилпропанамидо)этокси)этокси)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001429] Step 5: Preparation of (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-N-methylpropanamido)ethoxy)ethoxy)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-4-hydroxy-N-(( S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001430] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-1-[4-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (90 мг, 150,07 мкмоль, 1 экв.) и 3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (88,80 мг, 165,07 мкмоль, 1,1 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (40,55 мг, 300,13 мкмоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (77,58 мг, 600,26 мкмоль, 104,55 мкл, 4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,15 часа. 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (57,54 мг, 300,13 мкмоль, 2 экв.) добавляли к смеси. Полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) при 0°С, затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение (2S,4R)-1-[4-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (74,7 мг, 66,05 мкмоль, выход 44%, чистота 99%) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1119,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,90-8,75 (m, 1Н), 7,82-7,65 (m, 2Н), 7,45-7,29 (m, 5Н), 7,23 (br s, 2Н), 7,18-7,09 (m, 1Н), 7,03 (br s, 1H), 6,27-6,04 (m, 1H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 4,48-4,16 (m, 2H), 3,84-3,41 (m, 21H), 3,31 (br d, J=1,5 Гц, 2H), 3,07 (br d, J=9,5 Гц, 1H), 2,99-2,65 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,25-1,91 (m, 10H), 1,46 (br d, J=6,5 Гц, 3H), 1,38-1,19 (m, 2H), 0,88 (br d, J=9,2 Гц, 1H).[001430] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-1-[4-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-N- [(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (90 mg, 150.07 µmol, 1 eq.) and 3-[[4-(4 -acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid (88.80 mg, 165.07 µmol, 1. 1 equiv.) in N,N-dimethylformamide (3 ml), 1-hydroxybenzotriazole (40.55 mg, 300.13 µmol, 2 equiv.) and N,N-diisopropylethylamine (77.58 mg, 600.26 µmol, 104.55 µl, 4 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 0.15 hours. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (57.54 mg, 300.13 μmol, 2 eq.) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (15 ml) at 0°C, then extracted with ethyl acetate (10 ml × 3). The combined organic layers were washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to leave a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound (2S,4R)-1-[4-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy- 1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1- [4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (74.7 mg, 66.05 µmol, 44% yield, 99% purity) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1119.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.90-8.75 (m, 1H), 7.82-7.65 (m, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H ), 7.23 (br s, 2H), 7.18-7.09 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.27-6.04 (m, 1H), 5, 03-4.93 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.48-4.16 (m, 2H), 3.84-3.41 (m, 21H), 3.31 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.99-2.65 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.25-1.91 (m, 10H), 1.46 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0 .88 (br d, J=9.2 Hz, 1H).
[001431] Пример синтеза (2S,4R)-1-(1-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-4-метил-16-(3-метилизоксазол-5-ил)-3-оксо-7,10,13-триокса-4-азагептадекан-17-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 463)[001431] Synthesis example of (2S,4R)-1-(1-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazoline -2-yl)amino)-4-methyl-16-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-oxo-7,10,13-trioxa-4-azaheptadecan-17-oil)-4-hydroxy-N -((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 463)
[001432] Стадия 1: Получение 1-бром-2-(2-(2-(2-бромэтокси)этокси)этокси)этана[001432] Step 1: Preparation of 1-bromo-2-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethane
[001433] К раствору 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этанола (30 г, 199,77 ммоль, 26,79 мл, 1 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли трифенилфосфин (112,66 г, 429,51 ммоль, 2,15 экв.) и тетрабромид углерода (145,75 г, 439,49 ммоль, 2,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 100/1 до 40/1). Соединение 1,2-бис(2-бромэтокси)этан (50 г, 173,93 ммоль, выход 87%) получали в виде желтого масла.[001433] Triphenylphosphine (112.66 g, 429.51 mmol, 2.15 eq.) and carbon tetrabromide (145.75 g, 439.49 mmol, 2.2 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/1 to 40/1). The compound 1,2-bis(2-bromoethoxy)ethane (50 g, 173.93 mmol, 87% yield) was obtained as a yellow oil.
[001434] Стадия 2: Получение 4-(2-(2-(2-бромэтокси)этокси)этокси)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты[001434] Step 2: Preparation of 4-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid
[001435] К смеси 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (1,8 г, 12,75 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли п-бутиллитий (2,5 М, 12,75 мл, 2,5 экв.) по каплям при минус 78°С. После добавления смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Затем 1-(2-бромэтокси)-2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этан (8,16 г, 25,51 ммоль, 2 экв.) добавляли по каплям при минус 78°С. Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 1 часа. Затем смеси позволяли нагреться до комнатной температуры (25°С) и перемешивали при 25°С в течение 10,5 часов. Смесь выливали в ледяную воду (50 мл), а затем добавляли раствор насыщенного бикарбоната натрия для подщелачивания раствора (рН>8). Раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл) и удаляли органический слой. Добавляли насыщенный раствор лимонной кислоты для подкисления водной фазы (рН=4) и раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством HPLC. Соединение 4-[2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты (0,15 г, 394,50 мкмоль, выход 3%) получали в виде коричневой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 380,1 [М+1]+.[001435] To a mixture of 2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetic acid (1.8 g, 12.75 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (20 ml) was added p-butyllithium (2.5 M, 12 .75 ml, 2.5 equiv.) drop by drop at minus 78°C. After addition, the mixture was stirred at 0°C for 0.5 hour. Then, 1-(2-bromoethoxy)-2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethane (8.16 g, 25.51 mmol, 2 eq.) was added dropwise at minus 78°C. The mixture was stirred at minus 78°C for 1 hour. The mixture was then allowed to warm to room temperature (25°C) and stirred at 25°C for 10.5 hours. The mixture was poured into ice water (50 ml), and then a saturated sodium bicarbonate solution was added to make the solution alkaline (pH>8). The solution was extracted with ethyl acetate (30 ml) and the organic layer was removed. A saturated citric acid solution was added to acidify the aqueous phase (pH=4) and the solution was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were dried, filtered and concentrated to leave a residue. The residue was purified by HPLC. The compound 4-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid (0.15 g, 394.50 μmol, 3% yield) was obtained as brown gum. LC/MS (ESI) m/z: 380.1 [M+1] + .
[001436] Стадия 3: Получение (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(2-бромэтокси)этокси)этокси)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001436] Step 3: Preparation of (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-4- hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001437] К раствору 4-[2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутановой кислоты (0,12 г, 315,60 мкмоль, 1 экв.) и HATU (360,00 мг, 946,79 мкмоль, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (104,60 мг, 315,60 мкмоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (163,16 мг, 1,26 ммоль, 219,89 мкл, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) при 0°С, затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан /метиловый спирт в соотношении 10/1). Соединение (2S,4R)-1-[4-[2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (0,13 г, 187,42 мкмоль, выход 59%) получали в виде коричневой камеди. LC/MS (ESI) m/z: 695,2 [М+1]+.[001437] To a solution of 4-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoic acid (0.12 g, 315.60 µmol, 1 eq. ) and HATU (360.00 mg, 946.79 µmol, 3 eq.) in N,N-dimethylformamide (4 ml) was added (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (104.60 mg, 315.60 µmol, 1 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (163.16 mg, 1.26 mmol , 219.89 µl, 4 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) at 0°C, then extracted with ethyl acetate (10 ml × 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to leave a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methyl alcohol 10/1). Compound (2S,4R)-1-[4-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-4-hydroxy-N-[( 1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (0.13 g, 187.42 μmol, 59% yield) was obtained as a brown gum. LC/MS (ESI) m/z: 695.2 [M+1] + .
[001438] Стадия 4: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-(14-(3-метилизоксазол-5-ил)-5,8,11-триокса-2-азапентадекан-15-оил)-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001438] Step 4: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-(14-(3-methylisoxazol-5-yl)-5,8,11-trioxa-2-azapentadecan-15-oil)-N -((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001439] Смесь (2S,4R)-1-[4-[2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (0,1 г, 144,17 мкмоль, 1 экв.) и метиламина/этилового спирта (144,17 мкмоль, 10 мл, чистота 30%, 1 экв.) перемешивали при температуре 60°С в течение 12 часов. Реакцию концентрировали с получением продукта, (2S,4R)-4-гидрокси-1-[4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (80 мг, 124,26 мкмоль, выход 86%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 644,3 [М+1]+.[001439] Mixture of (2S,4R)-1-[4-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-4-hydroxy-N -[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (0.1 g, 144.17 µmol, 1 eq.) and methylamine/ethyl alcohol ( 144.17 µmol, 10 ml, 30% purity, 1 eq.) was stirred at 60°C for 12 hours. The reaction was concentrated to give the product, (2S,4R)-4-hydroxy-1-[4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl )butanoyl]-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (80 mg, 124.26 µmol, 86% yield) as yellow solid matter. LC/MS (ESI) m/z: 644.3 [M+1] + .
[001440] Стадия 5: Получение (2S,4R)-1-(1-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-4-метил-16-(3-метилизоксазол-5-ил)-3-оксо-7,10,13-триокса-4-азагептадекан-17-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001440] Step 5: Preparation of (2S,4R)-1-(1-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl) )quinazolin-2-yl)amino)-4-methyl-16-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-oxo-7,10,13-trioxa-4-azaheptadecan-17-oil)-4-hydroxy -N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001441] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-1-[4-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (80 мг, 124,26 мкмоль, 1 экв.) и 3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (73,54 мг, 136,69 мкмоль, 1,1 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (33,58 мг, 248,53 мкмоль, 2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (64,24 мг, 497,05 мкмоль, 86,58 мкл, 4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 0,15 часа. 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (47,64 мг, 248,53 мкмоль, 2 экв.) добавляли к смеси. Полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) при 0°С, затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение (2S,4R)-1-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (62,4 мг, 53,08 мкмоль, выход 42%, чистота 99%) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1163,3 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,90-8,83 (m, 1Н), 7,78-7,70 (m, 2Н), 7,41-7,35 (m, 5Н), 7,23 (br s, 2Н), 7,20-7,11 (m, 1Н), 7,03 (br s, 1Н), 6,23-6,13 (m, 1Н), 5,00 (td, J=7,0, 18,7 Гц, 1Н), 4,61-4,54 (m, 1Н), 4,48-4,27 (m, 2Н), 3,75 (br d, J=16,5 Гц, 8H), 3,58-3,51 (m, 8Н), 3,10 (br d, J=7,6 Гц, 1Н), 2,91 (br d, J=7,0 Гц, 2H), 2,83-2,70 (m, 2Н), 2,65 (s, 1Н), 2,45 (d, J=2,4 Гц, 3Н), 2,24-2,10 (m, 10Н), 1,47 (br dd, J=3,1, 6,5 Гц, 3Н), 1,28 (s, 1Н), 0,88 (br d, J=8,9 Гц, 1H).[001441] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-1-[4-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl]-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (80 mg, 124.26 µmol, 1 eq.) and 3-[ [4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoic acid (73.54 mg, 136, 69 µmol, 1.1 eq.) in N,N-dimethylformamide (3 ml), 1-hydroxybenzotriazole (33.58 mg, 248.53 µmol, 2 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (64.24 mg, 497.05 µmol, 86.58 µl, 4 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 0.15 hours. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (47.64 mg, 248.53 μmol, 2 eq.) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water (15 ml) at 0°C, then extracted with ethyl acetate (10 ml × 3). The combined organic layers were washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to leave a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound (2S,4R)-1-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3 -hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]-4-hydroxy-N-[( 1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (62.4 mg, 53.08 µmol, 42% yield, 99% purity) was obtained as a yellow solid substances. LC/MS (ESI) m/z: 1163.3 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.90-8.83 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 5H ), 7.23 (br s, 2H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.23-6.13 (m, 1H), 5, 00 (td, J=7.0, 18.7 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 3.75 (br d , J=16.5 Hz, 8H), 3.58-3.51 (m, 8H), 3.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.91 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.45 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.24- 2.10 (m, 10H), 1.47 (br dd, J=3.1, 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 0.88 (br d, J=8, 9 Hz, 1H).
[001442] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-20-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-18-метил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазайкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 473)[001442] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-20-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1 -yl)quinazolin-2-yl)oxy)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazaicosanoyl)-4-hydroxy-N -((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 473)
[001443] Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001443] Step 1: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(2-hydroxyethoxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001444] К раствору этиленгликоля (1,29 г, 20,83 ммоль, 1,2 мл, 5 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (200 мг, 5,00 ммоль, 60% в минеральном масле, 1,2 экв.) при 0°С, смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 минут, а затем трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (2 г, 4,17 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С, смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл, дважды), органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством флеш (этилацетат: петролейный эфир в соотношении 0:1 до 1:1) с получением соединения трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,15 г, 2,09 ммоль, выход 50%), чистота 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 506,9 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4,66-4,54 (m, 2Н), 4,04-3,97 (m, 2Н), 3,86-3,76 (m, 4Н), 3,69-3,60 (m, 4Н), 1,50 (s, 9Н).[001444] To a solution of ethylene glycol (1.29 g, 20.83 mmol, 1.2 mL, 5 eq.) in N,N-dimethylformamide (10 mL) was added sodium hydride (200 mg, 5.00 mmol, 60% in mineral oil, 1.2 eq.) at 0°C, the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, and then tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazoline -4-yl)piperazine-1-carboxylate (2 g, 4.17 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was added at 0°C, the mixture was stirred at 20°C for 1 hour . The mixture was quenched with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml, twice), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product. This crude product was purified by flash (0:1 to 1:1 ethyl acetate:petroleum ether) to give the compound tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(2-hydroxyethoxy)quinazoline -4-yl]piperazine-1-carboxylate (1.15 g, 2.09 mmol, 50% yield), 92% purity) as a pale yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 506.9 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.04-3.97 (m , 2H), 3.86-3.76 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
[001445] Стадия 2: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-19-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-3,20,20-триметил-17-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001445] Step 2: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-19-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(( (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-3,20,20-trimethyl-17-oxo-6,9,12,15 -tetraoxa-3,18-diazagenicosyl)oxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001446] К раствору трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(2-гидроксиэтокси) хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,40 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) и диметилсульфоксиде (1,00 г, 12,80 ммоль, 1 мл, 32,37 экв.) добавляли триэтиламин (200 мг, 1,98 ммоль, 5 экв.), а затем пиридин триоксид серы (189 мг, 1,19 ммоль, 3 экв.), смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 10 часов. Смесь загружали (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (371 мг, 0,54 ммоль, 0,9 экв.), триэтиламина (121 мг, 1,19 ммоль, 2 экв.), дихлорметана (4 мл) и диметилсульфоксида (5 мл) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (631 мг, 2,98 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой с получением соединения трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,20 ммоль, выход 34%, формиат) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 590,5 [М/2+1]+.[001446] To a solution of tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(2-hydroxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (200 mg, 0.40 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml) and dimethyl sulfoxide (1.00 g, 12.80 mmol, 1 ml, 32.37 eq.), triethylamine (200 mg, 1.98 mmol, 5 eq.) was added, and then pyridine sulfur trioxide (189 mg, 1.19 mmol, 3 eq.), the mixture was stirred at 20°C for 10 hours. The mixture was loaded with (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy] acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (371 mg, 0.54 mmol, 0.9 equiv.), triethylamine (121 mg, 1.19 mmol, 2 equiv.), dichloromethane (4 ml) and dimethyl sulfoxide (5 ml) at 20°C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 20°C for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (631 mg, 2.98 mmol, 5 eq.) was then added. The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo. The reaction mixture was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give the compound tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[ [(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1- carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]ethoxy]quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (250 mg, 0.20 mmol, yield 34%, formate) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 590.5 [M/2+1] + .
[001447] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-19-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-3,20,20-триметил-17-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазагеникозил)окси)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001447] Step 3: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-19-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(((S)- 1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-3,20,20-trimethyl-17-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3 ,18-diazagenicosyl)oxy)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001448] Смесь трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,04 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (17 мг, 0,06 ммоль, 1,5 экв.), [2-(2-аминофенил)фенил]палладий(1+); дициклогексил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан; метансульфоната (4 мг, 0,004 ммоль, 0,1 экв.) и фосфата калия (1,5 М в Н2O, 0,08 мл, 3,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) дегазировали и продували азотом (3 раза), а затем смесь перемешивали при температуре 65°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (пластина силикагеля, дихлорметан/метанол в соотношении 7/1) с получением соединения трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (40 мг, 0,03 ммоль, выход 76%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1244,0 [М+1]+.[001448] Mixture of tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2- dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]ethoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (50 mg, 0.04 mmol, 1 eq. ), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (17 mg, 0.06 mmol, 1.5 eq.), [2 -(2-aminophenyl)phenyl]palladium(1+); dicyclohexyl-[2-(2,4,6-triisopropylphenyl)phenyl]phosphane; methanesulfonate (4 mg, 0.004 mmol, 0.1 eq.) and potassium phosphate (1.5 M in H 2 O, 0.08 ml, 3.0 eq.) in tetrahydrofuran (3 ml) were degassed and purged with nitrogen (3 times), and then the mixture was stirred at a temperature of 65°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (silica gel plate, dichloromethane/methanol 7/1) to give tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[ 2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl] carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]ethoxy]-7-(3-hydroxy-1- naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (40 mg, 0.03 mmol, 76% yield) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 1244.0 [M+1] + .
[001449] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-бутил)-20-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)-18-метил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазайкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001449] Step 4: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-butyl)-20-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl )-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)-18-methyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazaicosanoyl)-4-hydroxy-N -((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001450] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гитдрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]этил-метил-амино]этокси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (40 мг, 0,03 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли соляную кислоту HCl в диоксане (4 М, 3 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксиэтил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (40 мг, гидрохлорид) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (EST) m/z: 1143,6 [М+1]+.[001450] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S ,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl ]amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl-methyl-amino]ethoxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (40 mg , 0.03 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (5 ml) was added hydrochloric acid HCl in dioxane (4 M, 3 ml). The mixture was stirred at 20°C for 0.5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-chloro-8- fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxyethyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3 -dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (40 mg, hydrochloride) as a yellow solid substances. LC/MS (EST) m/z: 1143.6 [M+1] + .
[001451] Стадия 5: Получение (2S,4R)-1-((2S)-20-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)-2-(трет-бутил)-18-метил-4-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазайкозаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001451] Step 5: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-20-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene -1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)-2-(tert-butyl)-18-methyl-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazaicosanoyl)-4-hydroxy -N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001452] Смесь (2S,4R)-1-[(2S)2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]оксиэтил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (40 мг, 0,033 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и 2,6-лутидина (106 мг, 0,99 ммоль, 30 экв.) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до минус 78°С, затем добавляли проп-2-еноилхлорид (3 мг, 0,033 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой с получением соединения (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]оксиэтил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (25,6 мг, 0,019 ммоль, выход 56%, чистота 95%, соль трифторуксусной кислоты) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 589,9 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9,01-8,89 (m, 1Н), 8,17-8,05 (m, 1Н), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,58-7,38 (m, 5H), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,16 (m, 2Н), 7,05 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,89-6,73 (m, 1H), 6,36-6,23 (m, 1H), 5,86-5,75 (m, 1H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,46-4,31 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 4H), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,98-3,89 (m, 4H), 3,88-3,80 (m, 3H), 3,80-3,39 (m, 18H), 3,11-2,99 (m, 3H), 2,51-2,42 (m, 3H), 2,40-2,13 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,60-1,43 (m, 3H), 1,07-0,96 (m, 9H).[001452] Mixture of (2S,4R)-1-[(2S)2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-chloro-8-fluoro-7-(3 -hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxyethyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]- 4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (40 mg, 0.033 mmol, 1 eq., hydrochloride) and 2, 6-lutidine (106 mg, 0.99 mmol, 30 eq.) in dichloromethane (5 ml) was cooled to minus 78°C, then prop-2-enoyl chloride (3 mg, 0.033 mmol, 1 eq.) in dichloromethane was added ( 1 ml). The mixture was stirred at a temperature of minus 78°C for 0.5 hours. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml), then extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (20 ml×1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-chloro-8 -fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]oxyethyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy] acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (25 .6 mg, 0.019 mmol, yield 56%, purity 95%, trifluoroacetic acid salt) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 589.9 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.01-8.89 (m, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.36-6.23 (m, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H ), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.58-4.51 (m , 1H), 4.46-4.31 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 4H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.80-3.39 (m, 18H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.51-2 .42 (m, 3H), 2.40-2.13 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.60-1.43 (m, 3H), 1.07 -0.96 (m, 9H).
[001453] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)этокси)этил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 475)[001453] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl )-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 475)
[001454] Стадия 1: Получение 2-(2,2-диэтоксиэтокси)этан-1-ола[001454] Step 1: Preparation of 2-(2,2-diethoxyethoxy)ethan-1-ol
[001455] В трехгорлую колбу с объемом содержимого 100 мл, снабженную термометром, устройством для перемешивания и обратным холодильником, загружали этиленгликоль (9,45 г, 152,23 ммоль, 8,5 мл, 2 экв.). Колбу охлаждали на ледяной бане. Гидроксид калия (6,41 г, 114,17 ммоль, 1,5 экв.) медленно добавляли при температуре 0-50°С. Затем добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (15 г, 76,12 ммоль, 11,45 мл, 1 экв.) и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, затем добавляли воду (30 мл). Уровень рН смеси доводили до 8 путем добавления 1 N соляной кислоты. Затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 5). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5-80% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 2-(2,2-диэтоксиэтокси)этанола (3,71 г, 20,82 ммоль, выход 27%) в виде светло-желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,65 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 3,78-3,68 (m, 4Н), 3,67-3,62 (m, 2Н), 3,62-3,54 (m, 4Н), 2,43 (br s, 1Н), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 6Н).[001455] A 100 mL three-neck flask equipped with a thermometer, stirrer, and reflux condenser was charged with ethylene glycol (9.45 g, 152.23 mmol, 8.5 mL, 2 eq.). The flask was cooled in an ice bath. Potassium hydroxide (6.41 g, 114.17 mmol, 1.5 eq.) was added slowly at 0-50°C. 2-Bromo-1,1-diethoxyethane (15 g, 76.12 mmol, 11.45 mL, 1 eq.) was then added and the reaction mixture was heated to 110° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled to 20°C, then water (30 ml) was added. The pH of the mixture was adjusted to 8 by adding 1 N hydrochloric acid. The mixture was then extracted with ethyl acetate (50 ml x 5). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (5-80% ethyl acetate in petroleum ether) to give 2-(2,2-diethoxyethoxy)ethanol (3.71 g, 20.82 mmol, 27% yield) as a light yellow oil . 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.67-3.62 (m , 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 2.43 (br s, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 6H).
[001456] Стадия 2: Получение 2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил 4-метилбензолсульфоната[001456] Step 2: Preparation of 2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate
[001457] К раствору 2-(2,2-диэтоксиэтокси)этанола (300 мг, 1,68 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (6 мл) добавляли триэтиламин (511 мг, 5,05 ммоль, 0,7 мл, 3 экв.) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (481 мг, 2,52 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5-15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил 4-метилбензолсульфоната (404 мг, 1,22 ммоль, выход 72%) в виде бесцветного масла.[001457] To a solution of 2-(2,2-diethoxyethoxy)ethanol (300 mg, 1.68 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (6 mL) was added triethylamine (511 mg, 5.05 mmol, 0.7 mL, 3 eq.) and 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (481 mg, 2.52 mmol, 1.5 eq.). The reaction mixture was stirred at 25°C for 20 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (5-15% ethyl acetate in petroleum ether) to give 2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (404 mg, 1.22 mmol, 72% yield) as a colorless oil.
[001458] Стадия 3: Получение этил 2-(4-(2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)ацетата[001458] Step 3: Preparation of ethyl 2-(4-(2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetate
[001459] К раствору этил 2-пиперазин-1-илацетата (1,06 г, 5,08 ммоль, 1,3 экв., соляная кислота) и 2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил 4-метилбензолсульфоната (1,3 г, 3,91 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (1,62 г, 11,76 ммоль, 3,01 экв.). Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 12 часов. Добавляли воду (10 мл), затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3), смесь сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение этил 2-[4-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетат (500 мг, 1,50 ммоль, выход 38%) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 333,6 [М+1]+.[001459] To a solution of ethyl 2-piperazin-1-ylacetate (1.06 g, 5.08 mmol, 1.3 eq., hydrochloric acid) and 2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (1, 3 g, 3.91 mmol, 1 eq.) in acetonitrile (10 ml) was added potassium carbonate (1.62 g, 11.76 mmol, 3.01 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 12 hours. Water (10 ml) was added, then the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3), the mixture was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC. The compound ethyl 2-[4-[2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]acetate (500 mg, 1.50 mmol, 38% yield) was obtained as a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 333.6 [M+1] + .
[001460] Стадия 4: Получение 2-(4-(2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты[001460] Step 4: Preparation of 2-(4-(2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetic acid
[001461] К раствору этил 2-[4-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетата (400 мг, 1,20 ммоль, 1 экв.) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (2 мл) добавляли воду (2,5 мл) и моногидрат гидроксида лития (101 мг, 2,41 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. Добавляли 2 М серную кислоту, чтобы довести рН смеси до 7. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части органических растворителей и затем лиофилизировали. Добавляли метанол (2 мл) и дихлорметан (20 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-[4-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты (320 мг, 1,05 ммоль, выход 87%) в виде светло-желтого масла. 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,62 (t, J=5,1 Гц, 1Н), 3,74-3,62 (m, 4H), 3,56 (qd, J=7,1, 9,4 Гц, 2H), 3,49 (br s, 3H), 3,33 (br s, 2H), 3,05 (br s, 4H), 2,78 (br s, 4H), 2,67 (br s, 2H), 1,22 (t, J=1,0 Гц, 6H).[001461] To a solution of ethyl 2-[4-[2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]acetate (400 mg, 1.20 mmol, 1 eq.) in a mixture of tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (2 ml), water (2.5 ml) and lithium hydroxide monohydrate (101 mg, 2.41 mmol, 2 eq.) were added. The reaction mixture was stirred at 20°C for 2 hours. 2 M sulfuric acid was added to adjust the pH of the mixture to 7. The mixture was then concentrated in vacuo to remove most of the organic solvents and then lyophilized. Methanol (2 ml) and dichloromethane (20 ml) were added. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give 2-[4-[2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]acetic acid (320 mg, 1.05 mmol, 87% yield) as light - yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.62 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 4H), 3.56 (qd, J=7 ,1, 9.4 Hz, 2H), 3.49 (br s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.78 (br s, 4H) , 2.67 (br s, 2H), 1.22 (t, J=1.0 Hz, 6H).
[001462] Стадия 5: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001462] Step 5: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetamido)-3 ,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001463] К раствору 2-[4-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты (152 мг, 0,50 ммоль, 1,2 экв.), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (200 мг, 0,42 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), гидроксибензотриазола (73 мг, 0,54 ммоль, 1,3 экв.) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (104 мг, 0,54 ммоль, 1,3 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (161 мг, 1,25 ммоль, 0,22 мл, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение еще 14 часов. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (10% метанолом в дихлорметане) с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (192 мг, 0,24 ммоль, выход 58%, чистота 92%) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 731,5 [М+1]+.[001463] To a solution of 2-[4-[2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]acetic acid (152 mg, 0.50 mmol, 1.2 eq.), (2S,4R )-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl ]pyrrolidine-2-carboxamide (200 mg, 0.42 mmol, 1 eq., hydrochloride), hydroxybenzotriazole (73 mg, 0.54 mmol, 1.3 eq.) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (104 mg, 0.54 mmol, 1.3 eq.) in N,N-dimethylformamide (4 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (161 mg, 1.25 mmol, 0.22 ml, 3 eq.) . The reaction mixture was stirred at 20°C for 4 hours. The reaction mixture was then stirred at 20°C for another 14 hours. Water (20 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (10% methanol in dichloromethane) to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl]piperazine-1 -yl]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidin-2- carboxamide (192 mg, 0.24 mmol, yield 58%, purity 92%) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 731.5 [M+1] + .
[001464] Стадия 6: Получение (2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(4-(2-(2-оксоэтокси)этил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001464] Step 6: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-(2-(4-(2-(2-oxoethoxy)ethyl)piperazin-1-yl) acetamido)butanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001465] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-(2,2-диэтоксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (100 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли серную кислоту (2 М, 0,5 мл, 7,31 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 1 часа. В смесь добавляли твердый сульфат натрия, чтобы довести рН до 7. Затем добавляли тетрагидрофуран (30 мл) и метанол (2 мл) и смесь сушили над сульфатом натрия. Раствор концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[4-[2-(2-оксоэтокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (73 мг) в виде бесцветной камеди. LC/MS (ESI) m/z: 679,4 [М+23]+.[001465] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]- 3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (100 mg, 0.14 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (3 ml), sulfuric acid (2 M, 0.5 ml, 7.31 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 60°C for 1 hour. Solid sodium sulfate was added to the mixture to adjust the pH to 7. Tetrahydrofuran (30 ml) and methanol (2 ml) were then added and the mixture was dried over sodium sulfate. The solution was concentrated in vacuo to give (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[4-[2-(2-oxoethoxy)ethyl]piperazin-1-yl] acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (73 mg) as a colorless gum. LC/MS (ESI) m/z: 679.4 [M+23] + .
[001466] Стадия 7: Получение 2-(триметилсилил)этил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата[001466] Step 7: Preparation of 2-(trimethylsilyl)ethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
[001467] К раствору пиперидин-4-ола (1,17 г, 11,57 ммоль, 3 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триэтиламин (1,17 г, 11,57 ммоль, 1,61 мл, 3 экв.), к смеси добавляли (2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-триметилсилилэтил карбонат (1 г, 3,86 ммоль, 1 экв.), реакцию перемешивали при температуре 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 5:1 до 0:1) с получением соединения 2-триметилсилилэтил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (985 мг) в виде бесцветного масла. 1Н-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 4,22-4,16 (m, 4Н), 3,71-3,67 (m, 10Н), 3,60-3,56 (m, 1Н), 3,31-3,13 (m, 1Н), 1,81-1,61 (m, 2Н), 1,50-1,47 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3Н).[001467] To a solution of piperidin-4-ol (1.17 g, 11.57 mmol, 3 eq.) in tetrahydrofuran (10 mL) was added triethylamine (1.17 g, 11.57 mmol, 1.61 mL, 3 eq.), (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-trimethylsilylethyl carbonate (1 g, 3.86 mmol, 1 eq.) was added to the mixture, the reaction was stirred at 25°C for 2 h. the mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether/ethyl acetate 5:1 to 0:1) to give 2-trimethylsilylethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (985 mg) as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 4.22-4.16 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 10H), 3.60-3.56 (m, 1H ), 3.31-3.13 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[001468] Стадия 8: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-((1-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)пиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001468] Step 8: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-((1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl)piperidin-4-yl)oxy) quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001469] Смесь трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.), 2-триметилсилилэтил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (511 мг, 2,08 ммоль, 2 экв.), калия (432 мг, 3,12 ммоль, 3 экв.) и 1,4-диазабицикло[2.2,2]октана (12 мг, 0,10 ммоль, 0,1 экв.) в ацетонитриле (25 мл) нагревали при 85°С в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-15% этилацетатом в петролейном эфире) с получением трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[[1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)-4-пиперидил]окси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (240 мг, 0,35 ммоль, выход 33%) в виде желтого твердого вещества.[001469] Tert-Butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl)piperazin-1-carboxylate mixture (500 mg, 1.04 mmol, 1 eq.), 2 -trimethylsilylethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (511 mg, 2.08 mmol, 2 eq.), potassium (432 mg, 3.12 mmol, 3 eq.) and 1,4-diazabicyclo[2.2,2]octane ( 12 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq.) in acetonitrile (25 ml) was heated at 85°C for 14 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (0-15% ethyl acetate in petroleum ether) to give tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-4 -piperidyl]oxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (240 mg, 0.35 mmol, 33% yield) as a yellow solid.
[001470] Стадия 9: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-2-((1-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)пиперидин-4-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001470] Step 9: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-2-((1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)carbonyl) piperidin-4-yl)oxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001471] К раствору трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[[1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)-4-пиперидил]окси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (230 мг, 333,77 мкмоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (117 мг, 0,43 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли фосфат калия (1,5 М, 0,67 мл, 3 экв.) и метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2,4,6-три-i-пропил-1,1-бифенил)(2-амино-1,1-бифенил-2-ил)палладий(ii) (28 мг, 0,33 моль, 0,1 экв.). Реакционную смесь дегазировали и загружали азотом 3 раза, а затем нагревали до 65°С в течение 16 часов. Добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали водой (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (60% этилацетатом в петролейном эфире) с получением трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[[1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)-4-пиперидил]окси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 752,1 [М+1]+.[001471] To a solution of tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-[[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-4-piperidyl]oxy]quinazolin-4-yl]piperazin-1 -carboxylate (230 mg, 333.77 µmol, 1 eq.), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (117 mg, 0.43 mmol, 1.3 eq.) in tetrahydrofuran (8 ml), potassium phosphate (1.5 M, 0.67 ml, 3 eq.) and methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-tri- i-propyl-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium(ii) (28 mg, 0.33 mol, 0.1 eq.). The reaction mixture was degassed and charged with nitrogen 3 times and then heated to 65°C for 16 hours. Ethyl acetate (30 ml) was added and the mixture was washed with water (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (60% ethyl acetate in petroleum ether) to give tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl )-4-piperidyl]oxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (200 mg) as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 752.1 [M+1] + .
[001472] Стадия 10: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001472] Step 10: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-2-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-4-yl)piperazin- 1-carboxylate
[001473] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-[[1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)-4-пиперидил]окси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М, 0,26 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 14 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC с получением трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-(4-пиперидилокси)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (130 мг, 0,18 ммоль, выход 75%, трифторацетат) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (EST) m/z: 608,3 [М+1]+.[001473] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-[[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-4-piperidyl]oxy]quinazoline -4-yl]piperazine-1-carboxylate (180 mg, 0.24 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (4 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (1 M, 0.26 ml, 1.1 eq.). The reaction mixture was heated to 50°C for 14 hours. The reaction solution was concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC to give tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-piperidyloxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (130 mg, 0.18 mmol, 75% yield, trifluoroacetate) as a light yellow solid. LC/MS (EST) m/z: 608.3 [M+1] + .
[001474] Стадия 11: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-((1-(2-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этокси)этил)пиперидин-4-ил)окси)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001474] Step 11: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-((1-(2-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S ,4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1 -oxobutan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)ethoxy)ethyl)piperidin-4-yl)oxy)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate
[001475] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-2-(4-пиперидилокси)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (70 мг, 0,1 ммоль, 1 экв., трифторацетат) в метаноле (1 мл) добавляли натрий уксусный (24 мг, 0,29 ммоль, 3 экв.) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 20 минут. Затем добавляли уксусную кислоту (12 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) и раствор (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[4-[2-(2-оксоэтокси)этил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (73 мг, 0,11 ммоль, 1,15 экв.) в дихлорметане (3 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли цианоборгидрид натрия (9 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 14 часов. Раствор очищали препаративной TLC (8% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]этокси]этил]-4-пиперидил]окси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (53 мг, 0,04 ммоль, выход 38%, чистота 87%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 1238,6 [М+1]+.[001475] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-piperidyloxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate ( 70 mg, 0.1 mmol, 1 eq., trifluoroacetate) in methanol (1 ml) was added sodium acetate (24 mg, 0.29 mmol, 3 eq.) at 20°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 20 minutes. Acetic acid (12 mg, 0.2 mmol, 2 eq.) and a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[2-[4-[2- (2-oxoethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine -2-carboxamide (73 mg, 0.11 mmol, 1.15 eq.) in dichloromethane (3 ml) and the mixture was cooled to 0°C. Sodium cyanoborohydride (9 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) was added and the mixture was stirred at 20°C for 14 hours. The solution was purified by preparative TLC (8% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(1S) -1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2 ,2-dimethyl-propyl]amino]-2-oxo-ethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]ethyl]-4-piperidyl]oxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl ]piperazine-1-carboxylate (53 mg, 0.04 mmol, 38% yield, 87% purity) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 1238.6 [M+1] + .
[001476] Стадия 12: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((6-xлop-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)этокси)этил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001476] Step 12: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxynaphthalene-1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl )-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001477] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этил]пиперазин-1-ил]этокси]этил]-4-пиперидил]окси]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (52 мг, 0,04 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 М, 0,08 мл, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]окси-1-пиперидил]этокси]этил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (52 мг, трифторацетат) в виде бесцветного масла.[001477] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R )-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino ]-2-oxo-ethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]ethyl]-4-piperidyl]oxy]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (52 mg, 0.04 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (3 ml) was added trifluoroacetic acid (0.5 M, 0.08 ml, 1 eq.). The mixture was stirred at 15°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxy-1-piperidyl]ethoxy]ethyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]-3,3-dimethyl- butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (52 mg, trifluoroacetate) as a colorless oil.
[001478] Стадия 13: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)этокси)этил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001478] Step 13: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)oxy)piperidin-1-yl)ethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)acetamido)-3,3 -dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001479] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]окси-1-пиперидил]этокси]этил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (52 мг, 41,18 мкмоль, 1 экв., трифторацетат) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и дихлорметане (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (176 мг, 1,65 ммоль, 40 экв.). Реакционную смесь охлаждали до минус 70°С. Затем добавляли раствор проп-2-еноилхлорида (2,61 мг, 0,03 ммоль, 0,7 экв.) в дихлорметане (0,23 мл) и смесь перемешивали при температуре минус 70°С в течение 10 минут. Добавляли дихлорметан (20 мл) и воду (15 мл) и смесь разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC с получением (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]окси-1-пиперидил]этокси]этил]пиперазин-1-ил]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (10,2 мг, 0,008 ммоль, выход 20%, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1202,6 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98 (s, 1Н), 8,74-8,38 (m, 1Н), 8,27 (s, 2Н), 8,00 (s, 1Н), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,74-7,49 (m, 1Н), 7,46-7,39 (m, 3Н), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=10,5, 16,6 Гц, 1H), 6,18 (dd, J=2,3, 16,7 Гц, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 5,03 (td, J=4,4, 8,3 Гц, 1H), 4,88 (quin, J=7,0 Гц, 1H), 4,53-4,33 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,92 (br d, J=2,5 Гц, 4H), 3,85 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,49 (br s, 10H), 3,02 (br d, J=16,1 Гц, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,78 (br s, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,48-1,33 (m, 3H), 0,90 (s, 8H).[001479] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3- hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]oxy-1-piperidyl]ethoxy]ethyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl] -4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (52 mg, 41.18 µmol, 1 eq., trifluoroacetate) 2,6-lutidine (176 mg, 1.65 mmol, 40 eq.) was added to N,N-dimethylformamide (1 ml) and dichloromethane (5 ml). The reaction mixture was cooled to minus 70°C. A solution of prop-2-enoyl chloride (2.61 mg, 0.03 mmol, 0.7 eq.) in dichloromethane (0.23 ml) was then added and the mixture was stirred at minus 70° C. for 10 minutes. Dichloromethane (20 ml) and water (15 ml) were added and the mixture was separated. The organic layer was dried over sodium sulfate, then concentrated to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC to give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-chloro-8-fluoro-7-(3 -hydroxy-1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]oxy-1-piperidyl]ethoxy]ethyl]piperazin-1-yl]acetyl]amino]- 3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (10.2 mg, 0.008 mmol, yield 20%, purity 98%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1202.6 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.74-8.38 (m, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.00 (s , 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.38- 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.3 Hz , 1H), 6.83 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=2.3, 16.7 Hz, 1H), 5.78-5, 70 (m, 1H), 5.03 (td, J=4.4, 8.3 Hz, 1H), 4.88 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.53-4.33 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.92 (br d, J=2.5 Hz, 4H), 3.85 (br s, 2H), 3.77 ( br s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.49 (br s, 10H), 3.02 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.91- 2.83 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H) , 2.10-1.95 (m, 3H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 3H), 0.90 (s, 8H).
[001480] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-14-(4-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)фенокси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 483)[001480] Example of the synthesis of (2S,4R)-1-((2S)-14-(4-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3- hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)phenoxy)-2-(tert-butyl)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(( S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 483)
[001481] Стадия 1: Получение 2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфоната[001481] Step 1: Preparation of 2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate
[001482] К раствору 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфоната (32,70 г, 107,44 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (300 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту; пиридин (2,97 г, 11,82 ммоль, 0,11 экв.), а затем по каплям добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (14,28 г, 169,75 ммоль, 15,5 мл, 1,58 экв.) при 15°С. Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, а затем разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Соединение 2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этил 4-метил бензолсульфонат (37,40 г, 89,92 ммоль, выход 84%, чистота 93%) получали в виде белой жидкости. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,64 (t, J=3,2 Гц, 1Н), 4,18 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,73-3,53 (m, 12H), 2,47 (s, 3Н), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 4H).[001482] To a solution of 2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (32.70 g, 107.44 mmol, 1.00 eq.) in dichloromethane (300 ml) was added 4-methylbenzenesulfonic acid; pyridine (2.97 g, 11.82 mmol, 0.11 eq) and then 3,4-dihydro-2H-pyran (14.28 g, 169.75 mmol, 15.5 mL, 1 .58 eq.) at 15°C. The mixture was stirred at 15°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent and then diluted with water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml x 2). The combined organic layers were washed with water (300 ml x 2), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the product. Compound 2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl 4-methyl benzenesulfonate (37.40 g, 89.92 mmol, 84% yield, 93% purity ) was obtained as a white liquid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.64 (t, J=3.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.73-3.53 (m, 12H), 2.47 (s, 3H), 1, 84-1.73 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 4H).
[001483] Стадия 2: Получение 2-((1-фенил-2,6,9,12-тетраоксатетрадекан-14-ил)окси)тетрагидро-2Н-пирана[001483] Step 2: Preparation of 2-((1-phenyl-2,6,9,12-tetraoxatetradecane-14-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran
[001484] К раствору 2-(2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфоната (37,00 г, 95,24 ммоль, 1,00 экв.) в ксилоле (370 мл) добавляли гидроксид калия (6,41 г, 114,29 ммоль, 1,20 экв.) и 3-(бензилокси)пропан-1-ол (15,83 г, 95,24 ммоль, 15,1 мл, 1,00 экв.). Смесь перемешивали при температуре 130°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли этилацетатом (800 мл). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Соединение 2-((1-фенил-2,6,9,12-тетраоксатетрадекан-14-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран (19,00 г, 41,23 ммоль, выход 43%, чистота 83%) получали в виде белого твердого вещества. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,28 (m, 5Н), 4,64 (t, J=3,6 Гц, 1Н), 4,51 (s, 2Н), 3,88-3,49 (m, 18Н), 2,05-1,26 (m, 8Н).[001484] To a solution of 2-(2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (37.00 g, 95.24 mmol, 1.00 eq .) in xylene (370 ml) was added potassium hydroxide (6.41 g, 114.29 mmol, 1.20 eq.) and 3-(benzyloxy)propan-1-ol (15.83 g, 95.24 mmol, 15.1 ml, 1.00 eq.). The mixture was stirred at 130°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was diluted with ethyl acetate (800 ml). The combined organic layers were washed with water (300 ml x 2), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel. The compound 2-((1-phenyl-2,6,9,12-tetraoxatetradecane-14-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (19.00 g, 41.23 mmol, 43% yield, 83% purity) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 4.64 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.88-3.49 (m, 18H), 2.05-1.26 (m, 8H).
[001485] Стадия 3: Получение этил 2-(2-(2-(2-(4-нитрофенокси)этокси)этокси)этокси)ацетата[001485] Step 3: Preparation of ethyl 2-(2-(2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate
[001486] К раствору этил 2-[2-[2-[2-(п-толилсульфонилокси)этокси]этокси]этокси]ацетата (3 г, 7,68 ммоль, 1 экв.) и 4-нитрофенола (1,28 г, 9,22 ммоль, 1,2 экв.) в диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (2,12 г, 15,37 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл), а затем разбавляли водой (30 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Желаемое соединение этил 2-[2-[2-[2-(4-нитрофенокси)этокси]этокси]этокси]ацетат (1,3 г, 3,64 ммоль, выход 47%) получали в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 835,4 [М+1]+; 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,27-8,15 (m, 2Н), 7,04-6,94 (m, 2Н), 4,28-4,17 (m, 4Н), 4,14 (s, 2Н), 3,95-3,87 (m, 2Н), 3,79-3,66 (m, 8Н), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3Н).[001486] To a solution of ethyl 2-[2-[2-[2-(p-tolylsulfonyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (3 g, 7.68 mmol, 1 eq.) and 4-nitrophenol (1.28 g, 9.22 mmol, 1.2 eq.) in dimethylformamide (10 ml) was added potassium carbonate (2.12 g, 15.37 mmol, 2 eq.). The reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (20 ml) and then diluted with water (30 ml), filtered and extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. The desired compound ethyl 2-[2-[2-[2-(4-nitrophenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (1.3 g, 3.64 mmol, 47% yield) was obtained as a light yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 835.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.27-8.15 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 4H) , 4.14 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 8H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H ).
[001487] Стадия 4: Получение этил 2-(2-(2-(2-(4-аминофенокси)этокси)этокси)этокси)ацетата[001487] Step 4: Preparation of ethyl 2-(2-(2-(2-(4-aminophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate
[001488] К раствору этил 2-[2-[2-[2-(4-нитрофенокси)этокси]этокси]этокси]ацетата (1,3 г, 3,64 ммоль, 1 экв.) в этиловом спирте (10 мл) добавляли палладий на угле (500 мг, чистота 10%). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 12 часов с водородом [0,1 МПа (15 psi)]. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, соединения этил 2-[2-[2-[2-(4-аминофенокси)этокси]этокси]этокси]ацетата (1,1 г, 3,36 ммоль, выход 92%) в виде светло-желтого масла. 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 6,82-6,73 (m, 2Н), 6,69-6,60 (m, 2Н), 4,22 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 4,09-4,03 (m, 2Н), 3,86-3,79 (m, 2Н), 3,78-3,66 (m, 9Н), 1,34-1,21 (m, 4Н).[001488] To a solution of ethyl 2-[2-[2-[2-(4-nitrophenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (1.3 g, 3.64 mmol, 1 eq.) in ethyl alcohol (10 ml ) palladium on carbon (500 mg, 10% purity) was added. The reaction mixture was stirred at 40°C for 12 hours with hydrogen [0.1 MPa (15 psi)]. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the product, ethyl 2-[2-[2-[2-(4-aminophenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (1.1 g, 3.36 mmol, yield 92 %) in the form of a light yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.82-6.73 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz , 2H), 4.15 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 9H ), 1.34-1.21 (m, 4H).
[001489] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-((4-((11-оксо-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)фенил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001489] Step 5: Preparation of tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-((4-((11-oxo-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)oxy)phenyl )amino)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001490] К раствору этил 2-[2-[2-[2-(4-аминофенокси)этокси]этокси]этокси]ацетата (545 мг, 1,67 ммоль, 2 экв.) и трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хиназолин-4-ил) пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.) в изопропаноле (10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (431 мг, 3,33 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 95°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл), а затем разбавляли водой (30 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении от 20:1 до 3:1). Желаемое соединение трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-2-[4-[2-[2-[2- (2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]этокси]анилино]-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (500 мг, 0,65 ммоль, выход 77%) получали в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 772,1 [М+1]+; 1Н-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,51 (m, 3Н), 7,08 (s, 1Н), 6,92-6,88 (m, 2Н), 6,80-6,71 (m, 1Н), 6,69-6,59 (m, 1Н), 4,27-4,18 (m, 3Н), 4,18-4,11 (m, 5Н), 4,08-4,04 (m, 1Н), 3,89-3,85 (m, 1Н), 3,83-3,79 (m, 1Н), 3,78-3,60 (m, 13Н), 1,54-1,48 (m, 9Н), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3Н).[001490] To a solution of ethyl 2-[2-[2-[2-(4-aminophenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetate (545 mg, 1.67 mmol, 2 eq.) and tert-butyl 4-(7 -bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (400 mg, 0.83 mmol, 1 eq.) in isopropanol (10 ml) was added N,N-diisopropylethylamine ( 431 mg, 3.33 mmol, 4 eq.). The reaction mixture was stirred at 95°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (20 ml) and then diluted with water (30 ml), filtered and extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether: ethyl acetate in the ratio from 20:1 to 3:1). Desired compound tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]anilino]- 8-fluoroquinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (500 mg, 0.65 mmol, 77% yield) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 772.1 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.66-7.51 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.80 -6.71 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 3H), 4.18-4.11 (m, 5H), 4 .08-4.04 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 13H) , 1.54-1.48 (m, 9H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[001491] Стадия 6: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-2-((4-((11-оксо-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)фенил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001491] Step 6: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)-2-((4-((11-oxo-3,6,9 ,12-tetraoxatetradecyl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001492] К раствору трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-2-[4-[2-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси) этокси]этокси]этокси]анилино]-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (340 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (143 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фосфат калия (1,5 М, 0,9 мл, 3 экв.) и [2-(2-аминофенил)фенил]палладий(1+); дициклогексил-[2-(2,4,6-триизопропил фенил)фенил]фосфан; метансульфонат (37 мг, 0,04 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл), а затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (петролейный эфир: этил ацетат в соотношении 1:1). Желаемое соединение трет-бутил 4-[6-хлор-2-[4-[2-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]этокси]анилино]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (122 мг, 0,15 ммоль, выход 33%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 834,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,43 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,17-4,09 (m, 5H), 3,86 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,80-3,60 (m, 16H), 1,52 (s, 9H), 1,33-1,22 (m, 3H).[001492] To a solution of tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy) ethoxy]ethoxy]ethoxy] anilino]-8-fluoroquinazolin-4-yl]piperazin-1-carboxylate (340 mg, 0.44 mmol, 1 eq.) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-ol (143 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) was added potassium phosphate (1.5 M, 0.9 ml, 3 eq. ) and [2-(2-aminophenyl)phenyl]palladium(1+); dicyclohexyl-[2-(2,4,6-triisopropylphenyl)phenyl]phosphane; methanesulfonate (37 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.). The reaction mixture was stirred at 60°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (10 ml) and then diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (30 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (petroleum ether: ethyl acetate in the ratio 1:1). Desired compound tert-butyl 4-[6-chloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]anilino]-8-fluoro- 7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (122 mg, 0.15 mmol, 33% yield) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 834.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15 (s , 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 5H), 3.86 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3 .80-3.60 (m, 16H), 1.52 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 3H).
[001493] Стадия 7: Получение 2-(2-(2-(2-(4-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)фенокси)этокси)этокси)этокси)уксусной кислоты[001493] Step 7: Preparation of 2-(2-(2-(2-(4-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7- (3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid
[001494] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-2-[4-[2-[2-[2-(2-этокси-2-оксо-этокси)этокси]этокси]этокси]анилино]-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,21 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (18 мг, 0,43 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 12 часов. Остаток доводили до рН=4~5 с помощью 1М хлороводорода, затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, соединения 2-[2-[2-[2-[4-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]фенокси]этокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (170 мг, 0,2 ммоль, выход 92%, чистота 94%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 806,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,60-7,29 (m, 5H), 7,10-6,96 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 4,07 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,88-3,57 (m, 14H), 2,33-2,24 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 9H), 1,01-0,78 (m, 4H).[001494] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]anilino]-8 -fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (180 mg, 0.21 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (5 ml) and water (2 ml) lithium hydroxide monohydrate (18 mg, 0.43 mmol, 2 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 15°C for 12 hours. The residue was adjusted to pH=4~5 with 1M hydrogen chloride, then extracted with ethyl acetate (30 ml×2). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the product, compound 2-[2-[2-[2-[4-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6 -chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (170 mg, 0.2 mmol, 92% yield, purity 94%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 806.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.29 (m, 5H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.07 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.88-3.57 (m, 14H) , 2.33-2.24 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 9H), 1.01-0.78 (m, 4H).
[001495] Стадия 8: Получение трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-2-((4-(((8)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)окси)фенил)амино)-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата[001495] Step 8: Preparation of tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-2-((4-(((8)-13-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(( (S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-14,14-dimethyl-11-oxo-3,6,9-trioxa-12 -azapentadecyl)oxy)phenyl)amino)-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
[001496] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазо л-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (94 мг, 0,21 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (82 мг, 0,63 ммоль, 3 экв.) и 2-[2-[2-[2-[4-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]фенокси]этокси]этокси]этокси]уксусную кислоту (170 мг, 0,21 мкмоль, 1 экв.), 1-гидроксибензотриазол (34 мг, 0,25 ммоль, 1,2 экв.), реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,15 часа, затем к смеси добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (49 мг, 0,25 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,15 часа. Затем нагревали до 30°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл), а затем разбавляли водой (30 мл), фильтровали и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан : метанол в соотношении 10:1). Желаемое соединение трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]анилино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (180 мг, 0,14 ммоль, выход 65%, чистота 94%) получали в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 617,2 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=3,2, 8,4 Гц, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,46-7,29 (m, 6H), 7,25-7,09 (m, 2H), 6,92 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,06 (dd, J=6,8, 11,6 Гц, 1H), 4,88-4,75 (m, 1H), 4,59-4,41 (m, 2H), 4,21-4,11 (m, 2H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,77-3,55 (m, 16H), 2,49 (d, J=8,8 Гц, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 1,04 (d, J=4,4 Гц, 9H), 0,93-0,79 (m, 1H).[001496] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4- methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (94 mg, 0.21 mmol, 1 eq.) in N,N-dimethylformamide (3 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (82 mg, 0 .63 mmol, 3 eq.) and 2-[2-[2-[2-[4-[[4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid (170 mg, 0.21 µmol, 1 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (34 mg, 0.25 mmol, 1.2 eq.), the reaction mixture was stirred at 15°C for 0.15 hour, then 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (49 mg, 0.25 mmol, 1.2 eq.) was added to the mixture. 2 eq.). The reaction mixture was stirred at 15°C for 0.15 hours. Then heated to 30°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (10 ml) and then diluted with water (30 ml), filtered and extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative TLC (dichloromethane:methanol 10:1). Desired compound tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4- hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]amino]-2- oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]anilino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (180 mg, 0.14 mmol, 65% yield, purity 94 %) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 617.2 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=3.2, 8.4 Hz, 1H), 7, 69-7.60 (m, 3H), 7.46-7.29 (m, 6H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.88-4.75 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4 .21-4.11 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H) , 3.77-3.55 (m, 16H), 2.49 (d, J=8.8 Hz, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.52 (s, 9H ), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.04 (d, J=4.4 Hz, 9H), 0.93 -0.79 (m, 1H).
[001497] Стадия 9: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(трет-бутил)-14-(4-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)фенокси)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001497] Step 9: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-butyl)-14-(4-((6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene- 1-yl)-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)phenoxy)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N-(( S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001498] К раствору трет-бутил 4-[6-хлор-8-фтор-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1 S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметил-пропил]амино]-2-оксо-этокси]этокси]этокси]этокси]анилино]-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли хлороводород /диоксан (4 М, 2 мл, 55 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,15 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К продукту добавляли ацетонитрил, затем концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Желаемое соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]фенокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (170 мг, HCl получали в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 567,3 [М/2+1]+.[001498] To a solution of tert-butyl 4-[6-chloro-8-fluoro-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1 S)-1-[(2S,4R )-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl]amino ]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]anilino]-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate (180 mg, 0.15 mmol, 1 equiv .) in dichloromethane (2 ml) was added hydrogen chloride/dioxane (4 M, 2 ml, 55 eq.). The reaction mixture was stirred at 15°C for 0.15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Acetonitrile was added to the product, then concentrated under reduced pressure to obtain the product. Desired compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy- 1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy-N[( 1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (170 mg, HCl obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 567 .3 [M/2+1] + .
[001499] Стадия 10: Получение (2S,4R)-1-((2S)-14-(4-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)фенокси)-2-(трет-бутил)-4-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадеканоил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида[001499] Step 10: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-14-(4-((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)amino)phenoxy)-2-(tert-butyl)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoyl)-4-hydroxy-N- ((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001500] К раствору (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]фенокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (70 мг, 0,06 ммоль, 1 экв., HCl) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (64 мг, 0,6 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,15 часа, затем к смеси добавляли проп-2-еноилхлорид (5 мг, 0,06 ммоль, 1 экв.) при минус 78°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре минус 78°С в течение 0,15 часа. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл), а затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной HPLC. Желаемое соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-эноилпиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]амино]фенокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид (20,3 мг, 0,016 ммоль, выход 26%, чистота 94%) получали в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 593,9 [М/2+1]+; 1H-NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,53 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 8,41 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,32-8,25 (m, 1Н), 7,92-7,68 (m, 4Н), 7,49-7,31 (m, 6Н), 7,30-7,19 (m, 3Н), 7,08 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,92-6,78 (m, 3Н), 6,24-6,10 (m, 1Н), 5,80-5,70 (m, 1Н), 4,95-4,81 (m, 1Н), 4,54 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,44 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 4,28 (s, 1Н), 4,04 (t, J=3,6 Гц, 2Н), 3,95 (s, 2Н), 3,88-3,69 (m, 9Н), 3,66-3,51 (m, 11Н), 2,44 (s, 3Н), 2,10-1,98 (m, 1Н), 1,82-1,71 (m, 1Н), 1,44- 1,27 (m, 3Н), 0,93 (s, 9Н).[001500] To a solution of (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3 -hydroxy-1-naphthyl)-4-piperazin-1-yl-quinazolin-2-yl]amino]phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-4-hydroxy- N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (70 mg, 0.06 mmol, 1 equiv, HCl) in dichloromethane (5 ml ) 2,6-lutidine (64 mg, 0.6 mmol, 10 eq.) was added. The mixture was stirred at 15°C for 0.15 hour, then prop-2-enoyl chloride (5 mg, 0.06 mmol, 1 eq.) was added to the mixture at minus 78°C. The reaction mixture was stirred at minus 78°C for 0.15 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (10 ml) and then diluted with water (20 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC. Desired compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy- 1-naphthyl)-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)quinazolin-2-yl]amino]phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-butanoyl]- 4-Hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide (20.3 mg, 0.016 mmol, 26% yield, 94% purity ) was obtained as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 593.9 [M/2+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8, 32-8.25 (m, 1H), 7.92-7.68 (m, 4H), 7.49-7.31 (m, 6H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.92-6.78 (m, 3H), 6.24-6.10 (m, 1H), 5.80-5.70 ( m, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.04 (t, J=3.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88-3.69 (m, 9H), 3.66 -3.51 (m, 11H), 2.44 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.44-1 .27 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
[001501] Пример синтеза (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-12-метил-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 487)[001501] Example of the synthesis of (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1 -yl)quinazolin-2-yl)amino)-12-methyl-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)- 4-Hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (representative compound 487)
[001502] Стадия 1: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((R)-13-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)пирролидин-2-карбоксамида[001502] Step 1: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-N-((R)-13 -(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)pyrrolidin-2-carboxamide
[001503] К раствору трет-бутил N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метил-карбамата (2S мг, 0,04 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) добавляли соляную кислоту /диоксан (4 М, 1 мл, 108,28 экв.), смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали с получением продукта. Соединение (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид получали в виде бледно-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 658,2 [М+1]+.[001503] To a solution of tert-butyl N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2 -(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methyl- carbamate (2S mg, 0.04 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (1 ml), hydrochloric acid/dioxane (4 M, 1 ml, 108.28 eq.) was added, the mixture was stirred at 20°C for 0. 5 o'clock. The mixture was concentrated to obtain the product. Compound (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4-methylthiazol-5 -yl)phenyl]ethyl]-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide was obtained as a pale yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 658.2 [M+1] + .
[001504] Стадия 2: Получение (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-12-метил-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)-4-гидрокси-1-((R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001504] Step 2: Preparation of (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene -1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-12-methyl-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl )-4-hydroxy-1-((R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001505] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (26 мг, 0,04 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (24 мг, 0,04 ммоль, 1,2 экв.), 1-гидроксибензотриазола (7 мг, 0,055 ммоль, 1,5 экв.) и N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорида (11 мг, 0,055 ммоль, 1,5 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (14 мг, 0,11 ммоль, 3 экв.). Реакционный раствор перемешивали при температуре 20°С в течение 15 часов. Остаток очищали препаративной HPLC, удаляли фракцию ацетонитрила, а остаток лиофилизировали с получением продукта. (2S,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-4-гидрокси-1-[(2R)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (6,5 мг, 0,005 ммоль, выход 14,7%, чистота 97,9%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1177,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,90-8,79 (m, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,41-7,29 (m, 5Н), 7,25-7,11 (m, 3Н), 7,03-6,98 (m, 1Н), 6,22-6,16 (m, 1Н), 5,06-4,97 (m, 1Н), 4,71-4,55 (m, 3Н), 4,45-4,29 (m, 1Н), 3,81 (br dd, J=8,7, 19,6 Гц, 12Н), 3,62-3,48 (m, 12Н), 3,14-3,07 (m, 2Н), 2,91 (br s, 4Н), 2,48-2,33 (m, 4Н), 2,24-2,14 (m, 7Н), 1,99-1,86 (m, 1Н), 1,06-0,91 (m, 3Н), 0,87-0,74 (m, 3Н).[001505] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4 -methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (26 mg, 0.04 mmol, 1 eq., hydrochloride), 3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino] propanoic acid (24 mg, 0.04 mmol, 1.2 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (7 mg, 0.055 mmol, 1.5 eq.) and N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (11 mg , 0.055 mmol, 1.5 eq.) in N,N-dimethylformamide (1 ml) was added diisopropylethylamine (14 mg, 0.11 mmol, 3 eq.). The reaction solution was stirred at 20°C for 15 hours. The residue was purified by preparative HPLC, the acetonitrile fraction was removed, and the residue was lyophilized to give the product. (2S,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]- 4-hydroxy-1-[(2R)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (6.5 mg, 0.005 mmol, yield 14.7%, purity 97 .9%) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1177.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.90-8.79 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.41-7.29 (m, 5H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.22-6.16 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 3H), 4.45-4.29 (m, 1H), 3.81 (br dd, J =8.7, 19.6 Hz, 12H), 3.62-3.48 (m, 12H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.91 (br s, 4H), 2 .48-2.33 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 7H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.06-0.91 (m, 3H) , 0.87-0.74 (m, 3H).
[001506] Пример синтеза (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-12-метил-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 488)[001506] Example of the synthesis of (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1 -yl)quinazolin-2-yl)amino)-12-methyl-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl)- 4-Hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 488)
[001507] Стадия 1: Получение (2S,4R)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)-N-((R)-13-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ил)пирролидин-2-карбоксамида[001507] Step 1: Preparation of (2S,4R)-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)-N-((R)-13 -(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-yl)pyrrolidin-2-carboxamide
[001508] К раствору трет-бутил N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбонил]амино]-2-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метил-карбамата (30 мг, 0,04 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) добавляли соляную кислоту /диоксан (4 М, 1 мл, 101,06 экв.), смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали с получением продукта. (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид получали в виде бледно-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 658,2 [М+1]+.[001508] To a solution of tert-butyl N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2 -(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidin-2-carbonyl]amino]-2-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-N-methyl- carbamate (30 mg, 0.04 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (1 ml), hydrochloric acid/dioxane (4 M, 1 ml, 101.06 eq.) was added, the mixture was stirred at 20°C for 0. 5 o'clock. The mixture was concentrated to obtain the product. (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4-methylthiazol-5- yl)phenyl]ethyl]-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide was obtained as a pale yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 658.2 [M+1] + .
[001509] Стадия 2: Получение (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-12-метил-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамида[001509] Step 2: Preparation of (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene -1-yl)quinazolin-2-yl)amino)-12-methyl-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecyl )-4-hydroxy-1-((S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001510] К раствору (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида (27 мг, 0,04 ммоль, 1 экв., гидрохлорид), 3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (25 мг, 0,046 ммоль, 1,2 экв.), 1-гидроксибензотриазола (8 мг, 0,058 ммоль, 1,5 экв.) и N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорида (11 мг, 58,33 мкмоль, 1,5 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (15 мг, 0,12 ммоль, 3 экв.). Реакционный раствор перемешивали при температуре 20°С в течение 15 часов. Остаток очищали препаративной HPLC, удаляли фракцию ацетонитрила, а остаток лиофилизировали с получением продукта. (2S,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноил-метил-амино]этокси]этокси]этокси]-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид (7,9 мг, 0,006 ммоль, выход 17%, чистота 98,7%) получали в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1177,4 [М+1]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,84 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,80 (br s, 1Н), 7,73 (br d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (m, 5Н), 7,25-7,13 (m, 3Н), 7,03-6,98 (m, 1Н), 6,21-6,18 (m, 1Н), 5,06 (br s, 1Н), 4,69-4,52 (m, 3Н), 4,44-4,33 (m, 1Н), 3,84-3,71 (m, 12Н), 3,62-3,49 (m, 12Н), 3,16-3,07 (m, 2Н), 2,94-2,70 (m, 4Н), 2,45-2,37 (m, 4Н), 2,23-2,14 (m, 7Н), 2,01-1,88 (m, 1Н), 1,04 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 0,84 (br d, J=6,8 Гц, 3Н).[001510] To a solution of (2S,4R)-4-hydroxy-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4 -methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (27 mg, 0.04 mmol, 1 eq., hydrochloride), 3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino] propanoic acid (25 mg, 0.046 mmol, 1.2 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (8 mg, 0.058 mmol, 1.5 eq.) and N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (11 mg, 58 .33 µmol, 1.5 eq.) in N,N-dimethylformamide (1 ml) was added diisopropylethylamine (15 mg, 0.12 mmol, 3 eq.). The reaction solution was stirred at 20°C for 15 hours. The residue was purified by preparative HPLC, the acetonitrile fraction was removed, and the residue was lyophilized to give the product. (2S,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7 -(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]amino]propanoyl-methyl-amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-1-[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]ethyl]- 4-hydroxy-1-[(2S)-3-methyl-2-(3-methylisoxazol-5-yl)butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide (7.9 mg, 0.006 mmol, 17% yield, purity 98.7 %) was obtained as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 1177.4 [M+1] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.84 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.73 (br d, J=8, 6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.21-6 ,18 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.69-4.52 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.84-3, 71 (m, 12H), 3.62-3.49 (m, 12H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.94-2.70 (m, 4H), 2.45- 2.37 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 7H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.84 (br d, J=6.8 Hz, 3H).
[001511] Пример синтеза (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(4-(2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)(3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)этокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (типичное соединение 495)[001511] Synthesis example of (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(4-(2-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro -7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)(3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino)ethoxy)butoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoyl)-4-hydroxy -N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide (typical compound 495)
[001512] Стадия 1: Получение ((2-(4-бромбутокси)этокси)метил)бензола[001512] Step 1: Preparation of ((2-(4-bromobutoxy)ethoxy)methyl)benzene
[001513] К раствору 2-бензилоксиэтанола (20 г, 131,41 ммоль, 18,69 мл, 1 экв.) в толуоле (150 мл), воде (150 мл) добавляли гидроксид натрия (42,05 г, 1,05 моль, 8 экв.) и гидросульфат тетрабутиламмония (44,62 г, 131,41 ммоль, 1 экв.), 1,4-дибромбутан (42,56 г, 197,11 ммоль, 23,78 мл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Добавляли соляную кислоту (1 N) для подкисления водной фазы (РН=4) и раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 50/1 до 20/1). Соединение 2-(4-бромбутокси)этоксиметилбензол (20 г, 69,64 ммоль, выход 52%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1,70-1,80 (m, 2Н), 1,92-2,01 (m, 2Н), 3,45 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,52 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,61-3,65 (m, 4Н), 4,59 (s, 2Н), 7,26-7,32 (m, 1Н), 7,36 (d, J=4,8 Гц, 4Н).[001513] Sodium hydroxide (42.05 g, 1.05 mol, 8 eq.) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (44.62 g, 131.41 mmol, 1 eq.), 1,4-dibromobutane (42.56 g, 197.11 mmol, 23.78 ml, 1.5 eq. .). The mixture was stirred at 20°C for 16 hours. Hydrochloric acid (1 N) was added to acidify the aqueous phase (PH=4) and the solution was extracted with ethyl acetate (100 ml x 4). The combined organic layers were dried, filtered and concentrated to leave a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 50/1 to 20/1). The compound 2-(4-bromobutoxy)ethoxymethylbenzene (20 g, 69.64 mmol, 52% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.70-1.80 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H), 3.45 (t, J=6.8 Hz , 2H), 3.52 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 7.26-7.32 ( m, 1H), 7.36 (d, J=4.8 Hz, 4H).
[001514] Стадия 2: Получение метил 2-(3-(4-(2-(бензилокси)этокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата[001514] Step 2: Preparation of methyl 2-(3-(4-(2-(benzyloxy)ethoxy)butoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoate
[001515] Смесь метил 2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-3-метил-бутаноат (3 г, 15,06 ммоль, 1 экв.), 2-(4-бромбутокси)этоксиметилбензола (4,33 г, 15,06 ммоль, 1 экв.), карбоната калия (4,16 г, 30,12 ммоль, 2 экв.) в N,N-диметилформамиде (40 мл) дегазировали и продували азотом (3 раза), а затем смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 10/1 до 1/1). Соединение метил 2-[3-[4-(2-бензилоксиэтокси)бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (4,2 г, 10,36 ммоль, выход 68%) получали в виде бесцветного масла. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 0,91 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,99 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,67-1,77 (m, 2Н), 1,81-1,90 (m, 2Н), 2,35 (dquin, J=8,4, 6,4, 6,4, 6,4, 6,4 Гц, 1Н), 3,50-3,59 (m, 3Н), 3,60-3,65 (m, 4 Н), 3,71 (s, 3Н), 4,21 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,55 (s, 2Н), 6,00 (s, 1Н), 7,24-7,31 (m, 1Н), 7,32-7,37 (m, 3Н).[001515] A mixture of methyl 2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)-3-methyl-butanoate (3 g, 15.06 mmol, 1 eq.), 2-(4-bromobutoxy)ethoxymethylbenzene (4.33 g, 15.06 mmol, 1 eq.), potassium carbonate (4.16 g, 30.12 mmol, 2 eq.) in N,N-dimethylformamide (40 ml) was degassed and purged with nitrogen (3 times) and then the mixture was stirred at a temperature of 80°C for 2 hours in a nitrogen atmosphere. The residue was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 1/1). The compound methyl 2-[3-[4-(2-benzyloxyethoxy)butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (4.2 g, 10.36 mmol, 68% yield) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.67-1 .77 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.35 (dquin, J=8.4, 6.4, 6.4, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.59 (m, 3H), 3.60-3.65 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H).
[001516] Стадия 3: Получение метил 2-(3-(4-(2-гидроксиэтокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата[001516] Step 3: Preparation of methyl 2-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)butoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoate
[001517] К раствору метил 2-[3-[4-(2-бензилоксиэтокси)бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (4,2 г, 10,36 ммоль, 1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (80 мл), воде (8 мл) добавляли дихлордицианобензохинон (11,76 г, 51,79 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением раствора насыщенного бикарбоната натрия (150 мл) при 25°С, а затем разбавляли водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 4). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 10/1 до 1/1). Соединение метил 2-[3-[4-(2-гидроксиэтокси)бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (2,7 г, 8,56 ммоль, выход 82%) получали в виде пурпурной жидкости. 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 0,85-0,95 (m, 3Н), 0,95-1,04 (m, 3Н), 1,66-1,78 (m, 2Н), 1,79-1,92 (m, 2Н), 2,25-2,43 (m, 1Н), 3,46-3,60 (m, 5Н), 3,65 (br d, J=3,6 Гц, 2H), 3,72 (br d, J=1,2 Гц, 3H), 4,12-4,28 (m, 2H), 6,00 (s, 1H).[001517] To a solution of methyl 2-[3-[4-(2-benzyloxyethoxy)butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (4.2 g, 10.36 mmol, 1 eq.) in 1 ,2-dichloroethane (80 ml), water (8 ml) was added dichlorodicyanobenzoquinone (11.76 g, 51.79 mmol, 5 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding saturated sodium bicarbonate solution (150 ml) at 25°C and then diluted with water (50 ml). The organic phase was separated and extracted with ethyl acetate (50 ml x 4). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 1/1). The compound methyl 2-[3-[4-(2-hydroxyethoxy)butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (2.7 g, 8.56 mmol, 82% yield) was obtained as a purple liquid. 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 0.85-0.95 (m, 3H), 0.95-1.04 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H ), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.25-2.43 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 5H), 3.65 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.72 (br d, J=1.2 Hz, 3H), 4.12-4.28 (m, 2H), 6.00 (s, 1H).
[001518] Стадия 4: Получение метил 2-(3-(4-(2-бромэтокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата[001518] Step 4: Preparation of methyl 2-(3-(4-(2-bromoethoxy)butoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoate
[001519] К раствору метил 2-[3-[4-(2-гидроксиэтокси)бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (2,7 г, 8,56 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли тетрабромид углерода (8,52 г, 25,68 ммоль, 3 экв.), а затем трифенилфосфин (6,74 г, 25,68 ммоль, 3 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли при 0°С.Полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этил ацетат в соотношении от 20/1 до 5/1). Соединение метил 2-[3-[4-(2-бромэтокси)бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (3,1 г, 8,20 ммоль, выход 95%) получали в виде желтого масла. 1H-NMR (400 МГц, CDCl3) δ 0,93 (d, J=6,8 ц, 3Н), 1,00 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,70-1,78 (m, 2Н), 1,83-1,91 (m, 2Н), 2,30-2,40 (m, 1Н), 3,44-3,50 (m, 3Н), 3,55 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,73-3,78 (m, 2Н), 4,24 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 5,87 (s, 1Н).[001519] To a solution of methyl 2-[3-[4-(2-hydroxyethoxy)butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (2.7 g, 8.56 mmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (60 ml) carbon tetrabromide (8.52 g, 25.68 mmol, 3 eq.) was added, and then triphenylphosphine (6.74 g, 25.68 mmol, 3 eq.) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was stirred at a temperature of 25°C for 10 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20/1 to 5/1). The compound methyl 2-[3-[4-(2-bromoethoxy)butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (3.1 g, 8.20 mmol, 95% yield) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.70-1, 78 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 3H), 3.55 ( t, J=6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 2H), 4.24 (t, J=6.4 Hz, 2H), 5.87(s, 1H).
[001520] Стадия 5: Получение метил 2-(3-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)этокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноата[001520] Step 5: Preparation of methyl 2-(3-(4-(2-((tert-butoxycarbonyl)(3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino)ethoxy)butoxy)isoxazol-5-yl)-3 -methylbutanoate
[001521] К раствору метил 2-[3-[4-(2-бромэтокси)бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (1,5 г, 3,97 ммоль, 1 экв.) и 3-амино-N,N-диметил-пропанамида (750 мг, 4,91 ммоль, 1,24 экв., гидрохлорид) в этиловом спирте (40 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,60 г, 20,12 ммоль, 3,50 мл, 5,07 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 12 часов. Смесь концентрировали с получением остатка. Соединение метил 2-[3-[4-[2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (1 г) получали в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 414,3 [М+1]+. К раствору метил 2-[3-[4-[2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (1 г, 2,42 ммоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (1,25 г, 9,67 ммоль, 1,68 мл, 4 экв.) в дихлорметане (40 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,06 г, 4,84 ммоль, 1,11 мл, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Смесь выливали в ледяную воду (60 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC. Соединение метил 2-[3-[4-[2-[трет-бутоксикарбонил-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноат (0,51 г, 992,95 мкмоль, выход 41%) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 514,2 [М+1]+.[001521] To a solution of methyl 2-[3-[4-(2-bromoethoxy)butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (1.5 g, 3.97 mmol, 1 eq.) and 3 -amino-N,N-dimethylpropanamide (750 mg, 4.91 mmol, 1.24 eq., hydrochloride) in ethyl alcohol (40 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (2.60 g, 20.12 mmol , 3.50 ml, 5.07 eq.). The resulting mixture was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was concentrated to obtain a residue. The compound methyl 2-[3-[4-[2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (1 g) was prepared in the form of a yellow oil. LC/MS (ESI) m/z: 414.3 [M+1] + . To a solution of methyl 2-[3-[4-[2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate (1 g, di-tert-butyl dicarbonate (1 .06 g, 4.84 mmol, 1.11 ml, 2 eq.) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was poured into ice water (60 ml) and stirred for 5 minutes. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (40 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (30 ml), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC. The compound is methyl 2-[3-[4-[2-[tert-butoxycarbonyl-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoate ( 0.51 g, 992.95 µmol, 41% yield) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 514.2 [M+1] + .
[001522] Стадия 6: Получение 2-(3-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)этокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутановой кислоты[001522] Step 6: Preparation of 2-(3-(4-(2-((tert-butoxycarbonyl)(3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino)ethoxy)butoxy)isoxazol-5-yl)-3- methylbutanoic acid
[001523] К раствору метил 2-[3-[4-[2-[трет-бутоксикарбонил-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноата (450 мг, 876,13 мкмоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (8 мл), и метиловом спирте (8 мл), и воде (8 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (110,30 мг, 2,63 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь доводили до рН=5 с помощью разбавленного раствора соляной кислоты (1 N) при 0°С, и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта. Соединение 2-[3-[4-[2-[трет-бутоксикарбонил-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановой кислоты (450 мг) получали в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 500,3 [М+1]+.[001523] To a solution of methyl 2-[3-[4-[2-[tert-butoxycarbonyl-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl]-3- methyl butanoate (450 mg, 876.13 µmol, 1 eq.) in tetrahydrofuran (8 ml), and methyl alcohol (8 ml), and water (8 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (110.30 mg, 2.63 mmol, 3 eq.). The resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted to pH=5 with dilute hydrochloric acid (1 N) at 0°C and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. Compound 2-[3-[4-[2-[tert-butoxycarbonyl-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoic acid ( 450 mg) was obtained as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 500.3 [M+1] + .
[001524] Стадия 7: Получение трет-бутил (3-(диметиламино)-3-оксопропил)(2-(4-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)бутокси)этил)карбамата[001524] Step 7: Preparation of tert-butyl (3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)(2-(4-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2 -((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl)oxy)butoxy)ethyl)carbamate
[001525] К раствору 2-[3-[4-[2-[трет-бутоксикарбонил-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутановой кислоты (400 мг, 800,65 мкмоль, 1 экв.) и [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-диметил-аммония; гексафторфосфата (921 мг, 2,42 ммоль, 3,03 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли (2S,4R)-4-гидрокси-N-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (255 мг, 803,39 мкмоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (420 мг, 3,25 ммоль, 566,04 мкл, 4,06 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь выливали в ледяную воду (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (15 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метиловый спирт в соотношении от 20/1 до 10/1). Соединение трет-бутил N-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]оксибутокси]этил]карбамат (650 мг, 748,45 мкмоль, выход 93%, чистота 92%) получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 199 А [М+1]+.[001525] To a solution of 2-[3-[4-[2-[tert-butoxycarbonyl-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl -butanoic acid (400 mg, 800.65 µmol, 1 eq.) and [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-dimethyl-ammonium; hexafluorophosphate (921 mg, 2.42 mmol, 3.03 eq.) in N,N-dimethylformamide (8 ml) was added (2S,4R)-4-hydroxy-N-[[4-(4-methylthiazol-5- yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (255 mg, 803.39 µmol, 1 eq.) and N,N-diisopropylethylamine (420 mg, 3.25 mmol, 566.04 µl, 4.06 eq.) . The resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The mixture was poured into ice water (40 ml) and stirred for 5 minutes. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (15 ml x 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane/methyl alcohol 20/1 to 10/1). Tert-butyl compound N-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]isoxazol-3-yl]oxybutoxy]ethyl]carbamate (650 mg, 748.45 µmol, 93% yield , purity 92%) was obtained as an off-white solid. LC/MS (ESI) m/z: 199 A [M+1] + .
[001526] Стадия 8: Получение трет-бутил (3-(диметиламино)-3-оксопропил)(2-(4-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)изоксазол-3-ил)окси)бутокси)этил)карбамата[001526] Step 8: Preparation of tert-butyl (3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)(2-(4-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2 -((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)isoxazol-3-yl)oxy)butoxy)ethyl)carbamate
[001527] Трет-бутил N-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S)-4-гидрокси-2-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]оксибутокси]этил]карбамат (630,00 мг, 788,50 мкмоль, 1 экв.) разделяли с помощью SFC. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Соединение трет-бутил N-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]-N-[2-[4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]оксибутокси]этил]карбамат (0,3 г, 364,21 мкмоль, выход 46%, чистота 97%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.[001527] Tert-butyl N-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S)-4-hydroxy-2-[[4 -(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]isoxazol-3-yl]oxybutoxy]ethyl]carbamate (630.00 mg, 788.50 µmol, 1 eq.) were separated using SFC. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Tert-butyl compound N-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]-N-[2-[4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2 -[[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]isoxazol-3-yl]oxybutoxy]ethyl]carbamate (0.3 g, 364, 21 µmol, yield 46%, purity 97%) was obtained as a light yellow solid.
[001528] Стадия 9: Получение (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(2-((3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)этокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида[001528] Step 9: Preparation of (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(2-((3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino)ethoxy)butoxy)isoxazole -5-yl)-3-methylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001529] Смесь трет-бутил N-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]-N-[2-[4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2-метил-пропил]изоксазол-3-ил]оксибутокси]этил]карбамата (150 мг, 187,74 мкмоль, 1 экв.) и соляной кислоты/диоксана (4 М, 10 мл) перемешивали при температуре 25°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали с получением продукта. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (130 мг, 176,79 мкмоль, выход 94%, гидрохлорид) получали в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 699,3 [М+1]+.[001529] A mixture of tert-butyl N-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]-N-[2-[4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4- Hydroxy-2-[[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]isoxazol-3-yl]oxybutoxy]ethyl]carbamate (150 mg, 187 .74 µmol, 1 eq.) and hydrochloric acid/dioxane (4 M, 10 ml) were stirred at 25°C for 3 hours. The mixture was concentrated to obtain the product. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl ]-3-methyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (130 mg, 176.79 µmol, 94% yield, hydrochloride) was obtained as a light yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 699.3 [M+1] + .
[001530] Стадия 10: Получение (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(4-(2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)(3-(диметиламино)-3-оксопропил)амино)этокси)бутокси)изоксазол-5-ил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида[001530] Step 10: Preparation of (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(4-(2-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8 -fluoro-7-(3-hydroxynaphthalene-1-yl)quinazolin-2-yl)(3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)amino)ethoxy)butoxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoyl)-4 -hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
[001531] К раствору 1-[4-[2,6-дихлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]этанона (40 мг, 82,42 мкмоль, 1 экв.) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (130 мг, 176,79 мкмоль, 2,15 экв., гидрохлорид) в диоксане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (159,78 мг, 1,24 ммоль, 215,33 мкл, 15 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 10 часов. Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали полупрепаративной HPLC с обращенной фазой. Соединение (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидрокси-1-нафтил)хиназолин-2-ил]-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]амино]этокси]бутокси]изоксазол-5-ил]-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (29,1 мг, 24,09 мкмоль, выход 29%, чистота 95%) получали в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 1169,5 [М+23]+; 1H-NMR (400 МГц, CD3OD) δ 0,57-0,65 (m, 1Н), 0,76 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 0,85-0,92 (m, 2Н), 1,03 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 1,54-1,79 (m, 4 Н), 2,01-2,10 (m, 1Н), 2,14 (s, 3Н), 2,19-2,27 (m, 1Н), 2,27-2,38 (m, 1Н), 2,40-2,47 (m, 3Н), 2,76-2,93 (m, 5Н), 2,99-3,16 (m, 3Н), 3,42-3,49 (m, 2Н), 3,63-3,81 (m, 12Н,) 3,84-4,15 (m, 6Н), 4,34-4,42 (m, 2Н), 4,47 (br s, 1Н), 4,54-4,69 (m, 2Н), 5,84-5,98 (m, 1Н), 6,97-7,05 (m, 1Н), 7,10-7,19 (m, 1Н), 7,23 (br d, J=2,4 Гц, 2Н), 7,30-7,40 (m, 4Н), 7,41-7,50 (m, 1Н), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,75-7,80 (m, 1Н), 8,79-8,89 (m, 1Н).[001531] To a solution of 1-[4-[2,6-dichloro-8-fluoro-7-(3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-4-yl]piperazin-1-yl]ethanone (40 mg, 82 .42 µmol, 1 eq.) and (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy ]butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (130 mg, 176 .79 µmol, 2.15 equiv., hydrochloride) in dioxane (1 ml) was added N,N-diisopropylethylamine (159.78 mg, 1.24 mmol, 215.33 µl, 15 equiv.). The mixture was stirred at 100°C for 10 hours. The mixture was concentrated to obtain a residue. The residue was purified by semipreparative reverse phase HPLC. Compound (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-7-( 3-hydroxy-1-naphthyl)quinazolin-2-yl]-[3-(dimethylamino)-3-oxo-propyl]amino]ethoxy]butoxy]isoxazol-5-yl]-3-methyl-butanoyl]-4- Hydroxy-N-[[4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide (29.1 mg, 24.09 µmol, 29% yield, 95% purity) was obtained as a yellow solid substances. LC/MS (ESI) m/z: 1169.5 [M+23] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 0.57-0.65 (m, 1H), 0.76 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.54-1.79 (m, 4 H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.14 ( s, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 3H), 2.76-2, 93 (m, 5H), 2.99-3.16 (m, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.63-3.81 (m, 12H,) 3.84- 4.15 (m, 6H), 4.34-4.42 (m, 2H), 4.47 (br s, 1H), 4.54-4.69 (m, 2H), 5.84-5 .98 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.23 (br d, J=2.4 Hz, 2H) , 7.30-7.40 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.79-8.89 (m, 1H).
Контроль уровня белкаProtein level control
[001532] В этом описании также предложены способы контроля уровней белка в клетке. Это основано на использовании описанных в данном документе соединений, о которых известно, что они взаимодействуют с конкретным целевым белком таким образом, что деградация целевого белка in vivo в результате приведет к контролю количества белка в биологической системе, предпочтительно с определенной терапевтической пользой.[001532] This disclosure also provides methods for monitoring protein levels in a cell. This is based on the use of compounds described herein that are known to interact with a particular target protein in such a way that degradation of the target protein in vivo will result in control of the amount of protein in the biological system, preferably with some therapeutic benefit.
[001533] Нижеследующие примеры используются для способствования в составлении описания предлагаемого изобретения, но их не следует рассматривать как ограничивающие предлагаемое изобретение каким-либо образом.[001533] The following examples are used to assist in the description of the present invention, but they should not be construed as limiting the proposed invention in any way.
Конкретные варианты воплощения Предлагаемого ИзобретенияSpecific embodiments of the Proposed Invention
[001534] Настоящее изобретение включает следующие конкретные варианты воплощения. Эти следующие варианты воплощения могут включать все свойства, изложенные в представляемом далее варианте воплощения, как предусмотрено. Там, где это применимо, следующие варианты воплощения могут также включать признаки, изложенные в любом представленном дальше варианте воплощения включительно или в альтернативном (например, восьмой вариант воплощения может включать свойства, изложенные в первом варианте воплощения, как изложено, и/или свойства любого из второго по седьмой вариант воплощения).[001534] The present invention includes the following specific embodiments. These further embodiments may include all of the properties set forth in the following embodiment, as provided. Where applicable, subsequent embodiments may also include features set forth in any of the following embodiments, inclusive or alternative (e.g., the eighth embodiment may include features set forth in the first embodiment as set forth and/or features of any of second to seventh embodiment).
[001535] В определенных вариантах воплощения в описании предложены следующие типичные бифункциональные молекулы KRas (типичные соединения 1-10 таблиц 4 и 5 и 11-249, 254-454 и 458-573 таблиц 6, 8,10 и 12), включая их соли, пролекарства, полиморфы, аналоги, производные и дейтерированные формы.[001535] In certain embodiments, the disclosure provides the following exemplary bifunctional KRas molecules (exemplary compounds 1-10 of Tables 4 and 5 and 11-249, 254-454 and 458-573 of Tables 6, 8, 10 and 12), including salts thereof , prodrugs, polymorphs, analogs, derivatives and deuterated forms.
[001536] В любом аспекте или варианте воплощения в данном документе, бифункциональное соединение, согласно предлагаемому изобретению, содержит РТМ из Таблицы 1 (например, РТМ-1, РТМ-2, РТМ-3, РТМ-4, РТМ-5 или РТМ-6), линкер из таблицы 2 (например, L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 или L-6) и ULM из таблицы 3 (например, ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 или ULM-5), включая их соли, пролекарства, полиморфы, аналоги, производные и дейтерированные формы:[001536] In any aspect or embodiment herein, the bifunctional compound of the invention comprises a PTM from Table 1 (e.g., PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-5, or PTM- 6), linker from Table 2 (for example, L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 or L-6) and ULM from Table 3 (for example, ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 or ULM-5), including their salts, prodrugs, polymorphs, analogs, derivatives and deuterated forms:
[001537] Таблица 1. Типичные РТМ типичных PROTAC, согласно предлагаемому изобретению[001537] Table 1. Typical PTMs of typical PROTACs according to the present invention
[001538] Таблица 2. Типичные линкеры типичных PROTAC, согласно предлагаемому[001538] Table 2. Typical linkers of typical PROTACs as proposed
изобретениюinvention
[001539] Таблица 3. Типичные ULM типичных PROTAC, согласно предлагаемому изобретению[001539] Table 3. Typical ULMs of typical PROTACs according to the present invention
[001540] В определенных типичных вариантах воплощения, как описано в данном документе, предложено соединение, имеющее линкер, выбранный из таблицы 2 (например, L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 или L-6), связанный с РТМ из таблицы 1 (например, РТМ-1, РТМ-2, РТМ-3, РТМ-4, РТМ-5 или РТМ-6) и ULM из таблицы 3 (например, ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 или ULM-5). Например, РТМ таблицы 1, линкер таблицы 2 и ULM таблицы 3 могут быть объединены в любой желаемой комбинации, например, PTM-1/L-1/ULM-1 или PTM-2/L-1/ULM-1 и т.д., тем самым образуя типичные соединения по настоящему изобретению.[001540] In certain exemplary embodiments as described herein, a compound is provided having a linker selected from Table 2 (e.g., L-1, L-2, L-3, L-4, L-5, or L- 6) associated with the RTM from Table 1 (for example, RTM-1, RTM-2, RTM-3, RTM-4, RTM-5 or RTM-6) and the ULM from Table 3 (for example, ULM-1, ULM- 2, ULM-3, ULM-4 or ULM-5). For example, the PTM of table 1, the linker of table 2 and the ULM of table 3 can be combined in any desired combination, for example, PTM-1/L-1/ULM-1 or PTM-2/L-1/ULM-1, etc. ., thereby forming typical compounds of the present invention.
[001541] В одном из аспектов, согласно настоящему изобретению, предлагается бифункциональное соединение, имеющее химическую структуру:[001541] In one aspect, the present invention provides a bifunctional compound having the chemical structure:
ULM-L-РТМ,ULM-L-RTM,
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство, где: ULM представляет собой малую молекулу-фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3, который связывает убиквитинлигазу Е3; РТМ представляет собой малую молекулу, содержащую фрагмент, нацеленный на белок саркомы крысы Кирстен (KRas); и L представляет собой связь или химически связанный фрагмент, соединяющий ULM и РТМ.or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, polymorph or prodrug thereof, wherein: the ULM is a small molecule E3 ubiquitin ligase binding fragment that binds E3 ubiquitin ligase; PTM is a small molecule containing a moiety targeting the Kirsten rat sarcoma protein (KRas); and L represents a bond or chemically linked moiety connecting the ULM and the PTM.
[001542] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3, который нацелен на убиквитинлигазу Е3, выбран из группы, состоящей из фон Гиппеля-Линдау (VLM), цереблона (CLM), гомолога мышиной двойной минуты2 (MLM) и IAP (ILM).[001542] In any aspect or embodiment described herein, the E3 ubiquitin ligase binding moiety that targets the E3 ubiquitin ligase is selected from the group consisting of von Hippel-Lindau (VLM), cereblon (CLM), mouse double minute homolog2 (MLM) and IAP (ILM).
[001543] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представлен как:[001543] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented as:
где:Where:
представляет собой ар ил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил; XPTM представляет собой С или N; is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; X PTM is C or N;
WPTM выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила и необязательно замещенного С3-С6 гетероалкила, необязательно замещенного С3-С6 гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила (например, необязательно замещенного С5-С7 арила), необязательно замещенного гетероарила (например, необязательно замещенного С5-С7 гетероарила);W PTM is selected from the group consisting of optionally substituted C3-C6 cycloalkyl and optionally substituted C3-C6 heteroalkyl, optionally substituted C3-C6 heterocycloalkyl, optionally substituted aryl (e.g., optionally substituted C5-C7 aryl), optionally substituted heteroaryl (e.g., optionally substituted C5-C7 heteroaryl);
RPTM1A представляет собой NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный О-(С3-С6 циклоалкил), необязательно замещенный-О-С1-4 алкил-С3-6циклоалкил, необязательно замещенный С3-С6 гетероалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 гетероалкил), необязательно замещенный О-С1-4 алкил-С3-6 гетероалкил, необязательно замещенный О-С1-4 алкил-С3-6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7 арил), необязательно замещенный О-арил (например, необязательно замещенный О-(С5-С7 арил)), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), необязательно замещенный О-гетероарил (например, необязательно замещенный О-(С5-С7 гетероарил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), где N* представляет собой атом N гетероциклоалкила линкера (L);R PTM1A is NR PTM9 R PTM10 , OR PTM9 R PTM10 , H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 cycloalkyl), optionally substituted-O- C1- 4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-C6 heteroalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 heteroalkyl), optionally substituted O-C 1-4 alkyl-C 3-6 heteroalkyl, optionally substituted O-C 1- 4 alkyl-C 3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted aryl (e.g., optionally substituted C5-C7 aryl), optionally substituted O-aryl (e.g., optionally substituted O-(C5-C7 aryl)), optionally substituted heteroaryl (e.g., optionally substituted C5-C7 heteroaryl), optionally substituted O-heteroaryl (e.g. optionally substituted O-(C5-C7 heteroaryl)), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted (eg, optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), where N* represents the N atom of a heterocycloalkyl linker (L);
RPTM1B представляет собой NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный О-алкил, необязательно замещенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 циклоалкил), необязательно замещенный-О-С1-4 алкил-С3-6циклоалкил, необязательно замещенный С3-С6 гетероалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 гетероалкил), необязательно замещенный O-C1-4 алкил-С3-6 гетероалкил, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7 арил), необязательно замещенный О-арил (например, необязательно замещенный O-(С5-С7 арил)), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), необязательно замещенный О-гетероарил (например, необязательно замещенный O(С5-С7 гетероарил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный R PTM1B is NR PTM9 R PTM10 , OR PTM9 R PTM10 , H, optionally substituted alkyl, optionally substituted O-alkyl, optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 cycloalkyl), optionally substituted-O-C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-C6 heteroalkyl, optionally substituted O-(C3-C6 heteroalkyl), optionally substituted OC 1-4 alkyl-C 3-6 heteroalkyl, optionally substituted aryl (e.g., optionally substituted C5-C7 aryl), optionally substituted O-aryl (e.g., optionally substituted O-(C5-C7 aryl)), optionally substituted heteroaryl (e.g., optionally substituted C5-C7 heteroaryl), optionally substituted O-heteroaryl (e.g., optionally substituted O(C5-C7 heteroaryl)), optionally substituted (e.g., optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl), optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionally substituted
RPTM9 и RPTM10 каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6 алкил, необязательно замещенный алифатический амин, необязательно замещенный алифатический амид;R PTM9 and R PTM10 are each independently H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted aliphatic amine, optionally substituted aliphatic amide;
RPTM2 представляет собой Н, (C=O)RPTM2 '; необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил;R PTM2 is H, (C=O)R PTM2 ' ; optionally substituted straight or branched alkyl;
RPTM2 ' представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкен,-N (RPTM8)2 или-С(ОН)2;R PTM2 ' represents an optionally substituted linear or branched alkyl, an optionally substituted alkene, -N (R PTM8 ) 2 or -C(OH) 2 ;
RPTM3 представляет собой алкил, алкокси, фенил или нафтален, каждый независимо замещен ОН, Н, галогеном;R PTM3 is alkyl, alkoxy, phenyl or naphthalene, each independently substituted with OH, H, halogen;
RPTM4A представляет собой ОН, Н, галоген, необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-С6 алкил;R PTM4A is OH, H, halogen, optionally substituted linear or branched C1-C6 alkyl;
RPTM4B представляет собой ОН, Н, галоген, необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-С6 алкил;R PTM4B represents OH, H, halogen, optionally substituted linear or branched C1-C6 alkyl;
RPTM5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного биарила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного бигетероарила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного С3-С6 циклогетероалкила, галогена, Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила (например, необязательно замещенного линейного или разветвленного C1-С6 алкила), ОН и алкокси;R PTM5 is selected from the group consisting of optionally substituted aryl, optionally substituted biaryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted biheteroaryl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloheteroalkyl, halogen, H, optionally substituted linear or branched alkyl (eg, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl), OH and alkoxy;
RPTM8 представляет собой Н или алкил (например, С1 алкил, С2 алкил, С3 алкил или С4 алкил);R PTM8 is H or alkyl (eg, C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl or C4 alkyl);
t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; иt represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; And
обозначает место присоединения по меньшей мере одного из: линкера, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' или их комбинации. denotes the site of attachment of at least one of: linker, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', or a combination thereof.
[001544] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представлен как:[001544] In any aspect or embodiment described herein, the PTM is represented as:
где:Where:
XPTM1 представляет собой NH или О;X PTM1 is NH or O;
RPTM6 представляет собой арил, гетероарил, , где N* представляет собой атом N гетероциклоалкила (например, С4-С8 гетероциклоалкила) линкера (L);R PTM6 is aryl, heteroaryl, where N* represents the N atom of a heterocycloalkyl (eg C4-C8 heterocycloalkyl) linker (L);
RPTM7 представляет собой Н, арил, О-арил, гетероарил, О-гетероарил,R PTM7 is H, aryl, O-aryl, heteroaryl, O-heteroaryl,
RPTM9 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6 алкил, необязательно замещенный алифатический амин, необязательно замещенный алифатический амид, необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом);R PTM9 is H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted aliphatic amine, optionally substituted aliphatic amide, optionally substituted (eg, optionally substituted with at least one alkyl, such that * carbon may be optionally substituted with alkyl);
может быть одинарной связью или двойной связью; и may be a single bond or a double bond; And
обозначает место присоединения по меньшей мере одного из: линкера, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' или их комбинации. denotes the site of attachment of at least one of: linker, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', or a combination thereof.
[001545] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представлен как химическая структура:[001545] In any aspect or embodiment described herein, PTM is represented as the chemical structure:
[001546] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающий лигазу фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM) с химической структурой, представленной как:[001546] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is a von Hippel-Lindau ligase (VHL) binding moiety (VLM) with the chemical structure represented by:
где:Where:
X1, X2 каждый независимо выбран из группы связи, О, NRY3, CRY3RY4, С=O, C=S, SO и SO2;X 1 , X 2 are each independently selected from the bond group, O, NR Y3 , CR Y3 R Y4 , C=O, C=S, SO and SO 2 ;
RY3, RY4 каждый независимо выбран из группы Н, линейного или разветвленного С1-6 алкила, необязательно замещенного 1 или более гало, С1-6 алкоксила, необязательно замещенного 0-3 RP группами;R Y3 , R Y4 are each independently selected from the group H, linear or branched C 1-6 alkyl, optionally substituted with 1 or more halo, C 1-6 alkoxy, optionally substituted with 0-3 R P groups;
RP представляет собой 0,1,2 или 3 группы, каждая независимо выбрана из группы Н, гало, -ОН, C1-3 алкила, С=O;R P represents 0,1,2 or 3 groups, each independently selected from the group H, halo, -OH, C 1-3 alkyl, C=O;
W3 выбран из группы необязательно замещенного Т, необязательно замещенного -T-N(R1aR1b)X3, необязательно замещенного -T-N(R1aR1b), необязательно замещенного -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного -Т- гетероциклила, необязательно замещенного -Т-бигетероциклила, необязательно замещенного -NR1-Т-арила, необязательно замещенного -NR1-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR1-T- гетероциклила;W 3 is selected from the group of optionally substituted T, optionally substituted -TN(R 1a R 1b )X 3 , optionally substituted -TN(R 1a R 1b ), optionally substituted -T-aryl, optionally substituted -T-heteroaryl, optionally substituted - T-heterocyclyl, optionally substituted -T-biheterocyclyl, optionally substituted -NR 1 -T-aryl, optionally substituted -NR 1 -T-heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -T- heterocyclyl;
X3 представляет собой С=O, R1, R1a, R1b;X 3 represents C=O, R 1 , R 1a , R 1b ;
каждый из R1, R1a, R1b независимо, выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более галогенами или -ОН группами, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO и N(RY3RY4)SO2; T выбран из группы необязательно замещенного алкила, -(СН2)n- группы, где каждая из метиленовых групп является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогена, метила, необязательно замещенного алкокси, линейной или разветвленной C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более галогенами, С(О) NR1R1a, или NR1R1a, или R1 и R1a связаны с формированием необязательно замещенного гетероцикла, или -ОН групп, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты; иeach of R 1 , R 1a , R 1b independently selected from the group consisting of an H, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted with 1 or more halogens or -OH groups, R Y3 C=O, R Y3 C=S, R Y3 SO, R Y3 SO 2 , N(R Y3 R Y4 )C=O, N(R Y3 R Y4 )C=S, N(R Y3 R Y4 )SO and N(R Y3 R Y4 )SO 2 ; T is selected from the group of optionally substituted alkyl, -(CH 2 ) n - group, where each of the methylene groups is optionally substituted by one or two substituents selected from the group of halogen, methyl, optionally substituted alkoxy, linear or branched C 1 -C 6 alkyl groups optionally substituted with 1 or more halogens, C(O)NR 1 R 1a , or NR 1 R 1a , or R 1 and R 1a are linked to form an optionally substituted heterocycle, or -OH groups, or an optionally substituted amino acid side chain; And
n представляет собой 0-6,n represents 0-6,
W4 представляет собой или W 4 represents or
R14a, R14b, каждый независимо выбран из группы Н, галоалкила или необязательно замещенного алкила;R 14a , R 14b are each independently selected from the group H, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
W5 выбран из группы необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10 членного гетероарила (например, необязательно замещенного одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галоалкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галоалкокси),W 5 is selected from the group of optionally substituted phenyl or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl (e.g., optionally substituted with one or more [such as 1, 2, 3, 4 or 5] halogens, CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optional substituted alkoxy, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy),
R15 выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галоалкила, необязательно замещенного галоалкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;R 15 is selected from the group H, halogen, CN, OH, NO 2 , NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted cycloheteroalkyl;
и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного по меньшей мере с одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.and wherein the dotted line represents the attachment site of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety associated with at least one PTM or ULM', or both ULMs.
[001547] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающий лигазу фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM) с химической структурой, представленной как:[001547] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is a von Hippel-Lindau ligase (VHL) binding moiety (VLM) with the chemical structure represented by:
где:Where:
W3 выбран из группы необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или W 3 is selected from the group of optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or
R9 и R10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R9, R10 и атом углерода, к которому они прикреплены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;R 9 and R 10 independently represent hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl, or R 9 , R 10 and the carbon atom to which they are attached form optionally substituted cycloalkyl;
R11 выбран из группы необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, или R 11 is selected from the group of optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, or
R12 выбран из группы Н или необязательно замещенного алкила;R 12 is selected from the group H or optionally substituted alkyl;
R13 выбран из группы Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;R 13 is selected from the group H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocyclyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl;
R14a, R14b, каждый независимо выбран из группы Н, галоалкила или необязательно замещенного алкила;R 14a , R 14b are each independently selected from the group H, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
W5 выбран из группы необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10 членного гетероарила (например, необязательно замещенного одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галоалкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галоалкокси);W 5 is selected from the group of optionally substituted phenyl or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl (e.g., optionally substituted with one or more [such as 1, 2, 3, 4 or 5] halogens, CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optional substituted alkoxy, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy);
R15 выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галоалкила, необязательно замещенного галоалкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;R 15 is selected from the group H, halogen, CN, OH, NO 2 , NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a COR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted cycloheteroalkyl;
каждый R16 независимо выбран из группы галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галоалкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галоалкокси;each R 16 is independently selected from the group halogen, CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxy, hydroxy or optionally substituted haloalkoxy;
о представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;o represents 0, 1, 2, 3 or 4;
R18 независимо выбран из группы галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галоалкила, галоалкокси или линкера; иR 18 is independently selected from the group of halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy or linker; And
р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4 и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного по меньшей мере с одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.p is 0, 1, 2, 3 or 4 and wherein the dotted line represents the attachment site of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety bound to at least one PTM or ULM', or both ULM.
[001548] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы:[001548] In any aspect or embodiment described herein, the ULM has a chemical structure selected from the group:
и And
где:Where:
R1 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галоалкил;R 1 is H, ethyl, isopropyl, t-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; optionally substituted alkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl;
R14a представляет собой Н, галоалкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;R 14a is H, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галоалкила, необязательно замещенного галоалкокси, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;R 15 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted cycloheteroalkyl;
X представляет собой С, СН2 или С=OX represents C, CH 2 or C=O
R3 отсутствует или представляет собой необязательно замещенный 5 или 6 членный гетероарил; иR 3 is absent or is an optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl; And
где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного по меньшей мере с одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.wherein the dotted line represents the attachment site of at least one PTM, another ULM (ULM'), or a chemical linker moiety bound to at least one PTM or ULM', or both ULMs.
[001549] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM содержит группу в соответствии с химической структурой:[001549] In any aspect or embodiment described herein, the ULM contains a group in accordance with the chemical structure:
ULM-gULM-g
где:Where:
R1' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенный -(СН2)nOH, необязательно замещенный -(CH2)nSH, необязательно замещенную (СН2)n-O-(С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Н или С1-С3 алкильную группу, необязательно замещенный -(СН2)nCOOH, необязательно замещенный -(CH2)nC(O)-(C1-C6алкил), необязательно замещенный -(CH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенный -(CH2)nC(O)-NR1R2, необязательно замещенный -(СН2)nOC(O)-NR1R2, -(CH2O)nH, необязательно замещенный -(CH2)nOC(O)-(C1-C6алкил), необязательно замещенный -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(CH2O)nCOOH, необязательно замещенный -(OCH2)nO-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(OCH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенный -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(CH2CH2O)nH, необязательно замещенный (CH2CH2O)nCOOH, необязательно замещенный -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 алкил), необязательно замещенный -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, необязательно замещенный (CH2CH2O)nC(O)-NR1R2, необязательно замещенный -SO2RS, необязательно замещенный S(O)RS, NO2, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl);R 1' in ULM-g is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n OH, optionally substituted -(CH 2 ) n SH, optionally substituted (CH 2 ) n -O-( a C 1 -C 6 )alkyl group, an optionally substituted (CH 2 ) n -WCOCW-(C 0 -C 6 )alkyl group containing a WCOCW epoxy moiety, where each W independently represents an H or a C 1 -C 3 alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n COOH, optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)-NR 1 R 2 , -(CH 2 O) n H, optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 O) n COOH, optionally substituted -(OCH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 O) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(OCH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 O) n C(O)-NR 1 R 2 , -(CH 2 CH 2 O) n H, optionally substituted (CH 2 CH 2 O) n COOH, optionally substituted -(OCH 2 CH 2 ) n O-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -(CH 2 CH 2 O) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted -( OCH 2 CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted (CH 2 CH 2 O) n C(O)-NR 1 R 2 , optionally substituted -SO 2 R S , optionally substituted S(O)R S , NO 2 , CN or halogen (F, Cl, Br, I, preferably F or Cl);
R1 и R2 в ULM-g каждый независимо представляет собой Н или C1-C6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (предпочтительно фтор);R 1 and R 2 in ULM-g each independently represent H or a C 1 -C 6 alkyl group, which may be optionally substituted by one or two hydroxyl groups or up to three halogen groups (preferably fluorine);
RS в ULM-g представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенный арил, гетероарил, или гетероциклическую группу, или группу -(CH2)mNR1R2; RS in ULM-g represents a C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted aryl, heteroaryl, or heterocyclic group, or a -(CH 2 ) m NR 1 R 2 group;
X и X' в ULM-g каждый независимо представляет собой С=O, C=S, -S(O), S(O)2, (предпочтительно X и X' оба представляют собой С=O);X and X' in ULM-g are each independently C=O, C=S, -S(O), S(O) 2 (preferably X and X' are both C=O);
R2' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную -(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wалкильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N группу, необязательно замещенный -(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -(СН2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n -арил-гетероарил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил или необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенную -XR2'-алкильную группу; необязательно замещенную -XR2' - арильную группу; необязательно замещенную -XR2'- гетероарильную группу; необязательно замещенную -XR2'-гетероциклическую группу; необязательно замещенный;R 2 ' in ULM-g represents an optionally substituted -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(C=O ) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w NR 1N R 2N group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -( CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -(CH 2 ) n -(C=O) v NR 1 (SO 2 ) w -heterocycle, optional substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w - NR 1N R 2N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O)R 1N , optional substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -aryl-heteroaryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl or optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -(C=O) v NR 1 (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -X R2' -alkyl group; an optionally substituted -X R2' - aryl group; an optionally substituted -X R2' - heteroaryl group; an optionally substituted -X R2' -heterocyclic group; optionally substituted;
R3' в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(СН2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -(СН2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, необязательно замещенный -(СН2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -(СН2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -(СН2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил, необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл, необязательно замещенный -O-(CH2)n-(С=O)u(NR1)v(SO2)w-алкил, необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, необязательно замещенный -O-(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, необязательно замещенный -O-(СН2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил, необязательно замещенный -O-(CH2)n-(С=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(CH2)n-(С=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл; -(CH2)n-(V)n'-(СН2)n-(V)n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-(V)n'-(СН2)n-(V)n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-(V)n'-(СН2)n-(V)n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -(СН2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -XR3' - алкильную группу; необязательно замещенную -XR3'-арильную группу; необязательно замещенную -XR3' - гетероарильную группу; необязательно замещенную -XR3' - гетероциклическую группу; необязательно замещенный;R 3' in ULM-g is optionally substituted alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n -(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n -C( O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O) R 1N , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -C(O)NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -(CH 2 ) n - C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w - NR 1N R 2N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O)R 1N , optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle, optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -O-(CH 2 ) n -( C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -NR 1 C(O)R 1N , optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -O-(CH 2 ) n -( C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl or optionally substituted -O-(CH 2 ) n -(C=O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycle; -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -( V) n' -aryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -heteroaryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -(V) n' -(CH 2 ) n -(V) n' -heterocyclic group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -alkyl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -aryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C= O) m' -(V) n' -heteroaryl group, optionally substituted -(CH 2 ) n -N(R 1' )(C=O) m' -(V) n' -heterocyclic group, optionally substituted -X R3' - alkyl group; an optionally substituted -X R3' -aryl group; an optionally substituted -X R3' - heteroaryl group; optionally substituted -X R3 ' - heterocyclic group; optionally substituted;
R1N и R2N в ULM-g каждый независимо представляет собой Н, C1-С6 алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и до трех галогеновых групп, или необязательно замещенный -(СН2)n-арил, -(СН2)n-гетероарил или -(СН2)n-гетероциклическую группу;R 1N and R 2N in ULM-g are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with one or two hydroxyl groups and up to three halogen groups, or optionally substituted -(CH 2 ) n -aryl, -( CH 2 ) n -heteroaryl or -(CH 2 ) n -heterocyclic group;
V в ULM-g представляет собой О, S или NR1;V in ULM-g is O, S or NR 1 ;
R1 в ULM-g представляет собой то же самое, что выше;R 1 in ULM-g is the same as above;
R1 и R1' в ULM-g каждый независимо представляет собой Н или С1-С3 алкильную группу;R 1 and R 1' in ULM-g each independently represent an H or a C 1 -C 3 alkyl group;
XR2' и XR3' в ULM-g каждый независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН2)n-, -(СН2)n-СН(Xv)=СН(Xv)- (цис или транс), -(СН2)n-СН=СН-, -(CH2CH2O)n- или С3-С6 циклоалкильную группу, где Xv представляет собой Н, галоген или C1-С3 алкильную группу, которая является необязательно замещенной;X R2' and X R3' in ULM-g are each independently optionally substituted -(CH 2 ) n -, -(CH 2 ) n -CH(X v )=CH(X v )- (cis or trans), -(CH 2 ) n -CH=CH-, -(CH 2 CH 2 O) n - or C 3 -C 6 cycloalkyl group, where X v represents H, halogen or C 1 -C 3 alkyl group, which is optionally substituted;
каждый m в ULM-g независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;each m in ULM-g independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый m' в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each m' in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый n в ULM-g независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;each n in ULM-g independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый n' в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each n' in ULM-g is independently 0 or 1;
каждый u в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each u in ULM-g is independently a 0 or a 1;
каждый v в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;each v in ULM-g is independently a 0 or a 1;
каждый w в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1; иeach w in ULM-g is independently a 0 or a 1; And
любой один или более из R1', R2', R3', X и Х' в ULM-g необязательно модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с группой РТМ через линкерную группу, когда РТМ не является ULM' или когда РТМ представляет собой ULM', любой один или более из R1', R2', R3', X и X' каждого из ULM и ULM' необязательно модифицированы, чтобы быть ковалентно связанными друг с другом непосредственно или через линкерную группу, или их фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.any one or more of R 1' , R 2' , R 3' , X and X' in ULM-g is optionally modified to be covalently linked to a PTM group via a linker group when PTM is not ULM' or when PTM is ULM', any one or more of R 1' , R 2' , R 3' , X and X' each of ULM and ULM' are optionally modified to be covalently linked to each other directly or through a linker group, or a pharmaceutically acceptable formulation thereof salt, stereoisomer, solvate or polymorph.
[001550] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающий цереблоновую лигазу Е3 (CLM), выбранную из группы, состоящей из талидомида, леналидомида, помалидомида, их аналогов, их изостеров или их производных.[001550] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is a cereblon E3 ligase (CLM) binding moiety selected from the group consisting of thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, analogs thereof, isosteres thereof, or derivatives thereof.
[001551] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, CLM имеет химическую структуру представленную как:[001551] In any aspect or embodiment described herein, CLM has a chemical structure represented by:
где:Where:
W выбран из группы, состоящей из СН2, CHR, С-О, SO2, NH и N-алкила;W is selected from the group consisting of CH 2 , CHR, C-O, SO 2 , NH and N-alkyl;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;each X is independently selected from the group consisting of O, S and H 2 ;
Y выбран из группы, состоящей из СН2, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;Y is selected from the group consisting of CH 2 , -C=CR', NH, N-alkyl, N-aryl, N-hetaryl, N-cycloalkyl, N-heterocyclyl, O and S;
Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;Z is selected from the group consisting of O, S and H 2 ;
G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';G and G' are independently selected from the group consisting of H, optionally substituted linear or branched alkyl, OH, R'OCOOR, R'OCONRR'', CH 2 -heterocyclyl, optionally substituted with R', and benzyl, optionally substituted with R';
Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 represent a C carbon substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
А независимо выбран из группы Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, С1 и F;A is independently selected from the group H, optionally substituted linear or branched alkyl, cycloalkyl, C1 and F;
R содержит -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)n'R'', -арил, -гетарил, необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO2)NR'R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 и -OCF3;R contains -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO 2 R', -SO 2 NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-,(-CR'O)n'R'', -aryl, -hetaryl, optionally substituted linear or branched alkyl, -cycloalkyl, -heterocyclyl, -P(O)(OR')R'' , -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF 3 , -CN, -NR'SO 2 NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C (=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO 2 )NR'R'', -SO 2 NR'COR'', -NO 2 , -CO 2 R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C= N-R')R'', -SF 5 and -OCF 3 ;
R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероцикла, -C(=O)R, гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен;R' and R'' are independently selected from the group consisting of a bond, H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, -C(=O)R, heterocyclyl, each of which is optionally substituted;
представляет связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и represents a bond that may be stereospecific ((R) or (S)) or non-stereospecific; And
Rn содержит 1-4 функциональные группы или атомы, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С4-С7 арила или их комбинации), арил (например, С5-С7 арил), амин, амид или карбокси; иRn contains 1-4 functional groups or atoms, for example, O, OH, N, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -alkyl-aryl (for example, -alkyl-aryl containing at least one of C1-C6 alkyl , C4-C7 aryl or combinations thereof), aryl (eg C5-C7 aryl), amine, amide or carboxy; And
n представляет собой целое число от 1-10,n is an integer from 1-10,
гдеWhere
когда n представляет собой 1, Rn модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с линкерной группой (L), иwhen n is 1, R n is modified to be covalently linked to a linker group (L), and
когда n представляет собой 2, 3 или 4, тогда один Rn модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с линкерной группой (L) и любой другой Rn необязательно модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, CLM, вторым CLM, имеющим такую же химическую структуру, что и CLM, CLM', вторым линкером или любыми несколькими или их комбинацией.when n is 2, 3 or 4, then one R n is modified to be covalently linked to a linker group (L) and any other R n is optionally modified to be covalently linked to a PTM, CLM, a second CLM having the same chemical the same structure as CLM, CLM', a second linker, or any more than one or combination thereof.
[001552] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, CLM имеет химическую структуру представленную как:[001552] In any aspect or embodiment described herein, CLM has a chemical structure represented by:
где:Where:
W независимо выбран из СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;W is independently selected from CH 2 , CHR, C=O, SO 2 , NH and N-alkyl;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 каждый независимо представляют собой углерод С или N,Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q 5 are each independently carbon C or N,
замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;substituted by a group independently selected from R', N or N-oxide;
R1 выбран из отсутствия, Н, ОН, CN, С1-С3 алкила, С=O;R 1 is selected from absence, H, OH, CN, C1-C3 alkyl, C=O;
R2 выбран из группы отсутствия, Н, ОН, CN, С1-С3 алкила, CHF2, CF3, СНО, C(=O)NH2;R 2 is selected from the group of absence, H, OH, CN, C1-C3 alkyl, CHF 2 , CF 3 , CHO, C(=O)NH 2 ;
R3 выбран из Н, алкила (например, С1-С6 или С1-С3 алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С6 или С1-С3 алкила), алкокси (например, С1-С6 или С1-С3 алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С6 или С1-С3 алкоксила);R 3 is selected from H, alkyl (for example, C1-C6 or C1-C3 alkyl), substituted alkyl (for example, substituted C1-C6 or C1-C3 alkyl), alkoxy (for example, C1-C6 or C1-C3 alkoxy), substituted alkoxy (eg substituted C1-C6 or C1-C3 alkoxy);
R4 выбран из Н, алкила, замещенного алкила;R 4 is selected from H, alkyl, substituted alkyl;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой Н, галоген, C(=O)R', CN, ОН, CF3;R 5 and R 6 are each independently H, halogen, C(=O)R', CN, OH, CF 3 ;
X представляет собой С, СН, С=O или N;X represents C, CH, C=O or N;
X1 представляет собой С=O, N, СН или СН2;X 1 represents C=O, N, CH or CH 2 ;
R' выбран из Н, галогена, амина, алкила (например, С1-С3 алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С3 алкила), алкокси (например, С1-С3 алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С3 алкоксила), NR2R3, C(=O)OR2, необязательно замещенного фенила;R' is selected from H, halogen, amine, alkyl (eg C1-C3 alkyl), substituted alkyl (eg substituted C1-C3 alkyl), alkoxy (eg C1-C3 alkoxyl), substituted alkoxy (eg substituted C1- C3 alkoxyl), NR 2 R 3 , C(=O)OR 2 , optionally substituted phenyl;
n представляет собой 0-4;n represents 0-4;
представляет собой одинарную или двойную связь; и represents a single or double bond; And
CLM ковалентно связан с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинациями.CLM is covalently linked to PTM, a chemical linker group (L), ULM, CLM, CLM', or combinations thereof.
[001553] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM представляет собой фрагмент, связывающий (MDM2) (MLM) с химическим фрагментом, выбранным из группы, состоящей из замещенных имидазолинов, замещенных спироиндолинонов, замещенных пирролидинов, замещенных пиперидинонов, замещенных морфолинонов, замещенных пирролопиримидинов, замещенных имидазолопиридинов, замещенного тиазолоимидазолина, замещенных пирролопирролидинонов и замещенных изохинолинонов.[001553] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is a (MDM2) linking moiety (MLM) with a chemical moiety selected from the group consisting of substituted imidazolines, substituted spiroindolinones, substituted pyrrolidines, substituted piperidinones, substituted morpholinones, substituted pyrrolopyrimidines, substituted imidazolopyridines, substituted thiazoloimidazoline, substituted pyrrolopyrrolidinones and substituted isoquinolinones.
[001554] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, MLM выбран из:[001554] In any aspect or embodiment described herein, the MLM is selected from:
где:Where:
R1' и R2' формул A-1-1 - A-1-4 (т.е., A-1-1, A-1-2, A-1-3 и A-1-4) независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ацетилена, CN, CF3 и NO2;R1' and R2' of formulas A-1-1 to A-1-4 (i.e., A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4) are independently selected from a group consisting of F, Cl, Br, I, acetylene, CN, CF 3 and NO 2 ;
R3' выбран из группы, состоящей из -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH2CH2F, -ОСН2СН2ОСН3 и -ОСН(СН3)2;R3' is selected from the group consisting of -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH 2 CH 2 F, -OCH 2 CH 2 OCH 3 and -OCH(CH 3 ) 2 ;
R4' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -СН3, -CF3, -ОСН3, -С(СН3)3, -СН(СН3)2, -циклопропила, -CN, -С(СН3)2ОН, -С(СН3)2OCH2CH3, -С(СН3)2СН2ОН, -С(СН3)2СН2ОСН2СН3, С(СН3)2СН2ОСН2СН2ОН, -С(СН3)2СН2ОСН2СН3, -C(CH3)2CN, С(СН3)2С(O)СН3, -C(CH3)2C(O)NHCH3, -C(CH3)2C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, пирролидинила и 4-морфолинила;R4' of formulas A-1-1 - A-1-4 is selected from the group consisting of H, halogen, -CH 3 , -CF 3 , -OCH 3 , -C(CH 3 ) 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -cyclopropyl, -CN, -C(CH 3 ) 2 OH, -C(CH 3 ) 2 OCH 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 CH 2 OH, -C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH, -C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 CN, C(CH 3 ) 2 C(O )CH 3 , -C(CH 3 ) 2 C(O)NHCH 3 , -C(CH 3 ) 2 C(O)N(CH 3 ) 2 , -SCH 3 , -SCH 2 CH 3 , -S(O ) 2 CH 3 , -S(O 2 )CH 2 CH 3 , -NHC(CH 3 ) 3 , -N(CH 3 ) 2 , pyrrolidinyl and 4-morpholinyl;
R5' формул A-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из галогена, -циклопропила, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, 1-пирролидинила, -NH2, N(СН3)2 и -NHC(CH3)3; иR5' of formulas A-1-1 - A-1-4 is selected from the group consisting of halogen, -cyclopropyl, -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 CH 2 CH 3 , 1-pyrrolidinyl, - NH 2 , N(CH 3 ) 2 and -NHC(CH 3 ) 3 ; And
R6' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из Н, R6' of formulas A-1-1 - A-1-4 is selected from H,
где линкер прикреплен к "*" в R6' или к концевому атому в R4';where the linker is attached to the "*" in R 6' or to the terminal atom in R 4' ;
R7' формулы А-4-1 - А-4-6 представляет собой один или более (например, 1, 2, 3, 4) галогенов;R7' of formula A-4-1 to A-4-6 represents one or more (eg 1, 2, 3, 4) halogens;
R8' формулы А-4-1 - А-4-6 представляет собой одну или более групп (например, 1, 2, 3 или 4 группы), выбранных из группы, состоящей из Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, этилнила, циклопропила, метила, этила, изопропила, винила, метокси, этокси, изопропокси, -ОН, другого С1-6 алкила, другого С1-6 алкенила и С1-6 алкинила, моно-, ди- или тризамещенного;R8' of formula A-4-1 to A-4-6 represents one or more groups (for example, 1, 2, 3 or 4 groups) selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO 2 , ethylnyl, cyclopropyl, methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, -OH, other C1-6 alkyl, other C1-6 alkenyl and C1-6 alkynyl, mono- , di- or trisubstituted;
R9' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила и замещенного циклоалкенила;R9' of formula A-4-1 to A-4-6 is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl and substituted cycloalkenyl;
Z формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, -ОСН3, -ОСН2СН3 и галогена;Z of formula A-4-1 - A-4-6 is selected from the group consisting of H, -OSH 3 , -OSH 2 CH 3 and halogen;
R10' и R11' формулы A-4-1 - A-4-6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (CH2)n-NR'COR', (CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR, (CH)n-CONR'R'', (CH2)n-OR, (CH2)n-SR, (CH2)n-SOR, (CH2)n-CH(OH)-R, (CH2)n-COR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-SONR'R', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R', (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOR, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NRCOR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', арил-(СН2)n-СООН и гетероарил-алкил-СО-алкил-NR'R'm, где алкил может быть замещен OR' и гетероарил-(СН2)n-гетероцикла, где гетероцикл может быть необязательно замещен алкилом, гидроксилом, COOR' и COR'; где R' и R'' выбраны из Н, алкила, алкила, замещенного галогеном, гидроксила, NH2, NH(алкил), N(алкил)2, оксо, карбокси, циклоалкила и гетероарила;R10' and R11' of formula A-4-1 to A-4-6 are each independently selected from the group consisting of H, (CH 2 ) n -R', (CH 2 ) n -NR'R'', (CH 2 ) n -NR'COR', (CH 2 ) n -NR'SO 2 R'', (CH 2 ) n -COOH, (CH 2 ) n -COOR, (CH) n -CONR'R'', (CH 2 ) n -OR, (CH 2 ) n -SR, (CH 2 ) n -SOR, (CH 2 ) n -CH(OH)-R, (CH 2 ) n -COR', (CH 2 ) n -SO 2 R', (CH 2 ) n -SONR'R', (CH 2 ) n -SO 2 NR'R'', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -R, ( CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -OH, (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -OR, (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -NR'R'', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -NR'COR'', (CH 2 CH 2 O) m (CH 2 ) n -NR'SO 2 R', (CH 2 CH 2 O) m (CH 2 ) n -COOH, (CH 2 CH 2 O) m (CH 2 ) n -COOR, (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -CONR'R'', ( CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SO 2 R, (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -COR, (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n - SONR'R'', (CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SO 2 NR'R', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n R, (CH2) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -OH, (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -OR, (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -NR'R'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -NRCOR'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -NR'SO 2 R'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -COOH, ( CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -COOR', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -CONR'R'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SO 2 R', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -COR', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SONR'R'', (CH 2 ) p -(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) n -SO 2 NR'R'', aryl-(CH 2 ) n -COOH and heteroaryl-alkyl-CO-alkyl-NR'R'm, where alkyl may be substituted with OR' and heteroaryl-(CH 2 ) n -heterocycle, where heterocycle may be optionally substituted with alkyl, hydroxyl, COOR' and COR'; where R' and R'' are selected from H, alkyl, halogen-substituted alkyl, hydroxyl, NH2, NH(alkyl), N(alkyl) 2 , oxo, carboxy, cycloalkyl and heteroaryl;
m, n и р независимо представляют собой 0-6;m, n and p independently represent 0-6;
R12' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из -О-(алкила), -О-(алкил)-алкокси, -С(O)-(алкила), -С(ОН)-алкил-алкокси, -С(O)-NH-(алкила), -С(O)-N-(алкила)2, -S(O)-(алкила), S(O)2-(алкила), -С(O)-(циклического амина) и -О-арил-(алкила), -О-арил-(алкокси);R12' of formula A-4-1 to A-4-6 is selected from the group consisting of -O-(alkyl), -O-(alkyl)-alkoxy, -C(O)-(alkyl), -C(OH )-alkyl-alkoxy, -C(O)-NH-(alkyl), -C(O)-N-(alkyl) 2 , -S(O)-(alkyl), S(O) 2 -(alkyl) , -C(O)-(cyclic amine) and -O-aryl-(alkyl), -O-aryl-(alkoxy);
R1'' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилзамещенного алкила, алокси замещенного алкила, циклоалкила, аризамещенного циклоалкила и алкокси замещенного циклоалкила; иR1'' of formula A-4-1 to A-4-6 is selected from the group consisting of H, alkyl, aryl-substituted alkyl, alkoxy-substituted alkyl, cycloalkyl, aryl-substituted cycloalkyl and alkoxy-substituted cycloalkyl; And
обозначает присоединение к L. denotes attachment to L.
[001555] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, MLM выбран из:[001555] In any aspect or embodiment described herein, the MLM is selected from:
[001556] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM представляет собой IAP фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 (ILM), содержащий аминокислоты аланин (А), валин (V), пролин (Р) и изолейцин (I) или их неприродные миметики.[001556] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is an E3 ubiquitin ligase (ILM) binding IAP fragment containing the amino acids alanine (A), valine (V), proline (P), and isoleucine (I) or their non-natural mimetics.
[001557] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ULM представляет собой IAP фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 (ILM), содержащий тетрапептидный фрагмент AVPI или его производное.[001557] In any aspect or embodiment described herein, the ULM is an E3 ubiquitin ligase binding IAP fragment (ILM) containing an AVPI tetrapeptide fragment or a derivative thereof.
[001558] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ILM выбран из группы, состоящей из химических структур, представленных формулами (I), (II), (III), (IV) и (V):[001558] In any aspect or embodiment described herein, the ILM is selected from the group consisting of the chemical structures represented by formulas (I), (II), (III), (IV) and (V):
где:Where:
R1 для формул (I), (II), (III), (IV) н (V) выбран из Н или алкила;R 1 for formulas (I), (II), (III), (IV) n (V) is selected from H or alkyl;
R2 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н или алкила;R 2 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) is selected from H or alkyl;
R3 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н, алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;R 3 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) is selected from H, alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl;
R5 и R6 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила или более предпочтительно, R5 и R6 взяты вместе для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) с формированием кольца пирролидина или пиперидина дополнительно необязательно конденсированного с 1-2 кольцами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, каждое из которых может быть затем дополнительно конденсировано с другим кольцом циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила;R 5 and R 6 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) are independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or more preferably, R 5 and R 6 are taken together for formulas ( I), (II), (III), (IV) and (V) to form a pyrrolidine or piperidine ring optionally further fused with 1-2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl rings, each of which can then be further fused with the other a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
R3 и R5 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) взятые вместе могут формировать 5-8-членное кольцо дополнительно необязательно конденсированное с 1-2 кольцами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила;R 3 and R 5 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) taken together may form a 5-8 membered ring, optionally further fused with 1-2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;
R7 для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арила, арил-C(O)-R4, арилалкила, гетероарила, гетероарил-C(O)-R4, гетероарил-R4, гетероарил-нафталина, гетероарилалкила или -C(O)NH-R4, каждый из которых дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, циано, (гетеро)циклоалкила, арила, (гетеро)арила, -C(O)NH-R4 или C(O)-R4; иR 7 for formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) is selected from cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aryl-C(O)-R 4 , arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl -C(O)-R 4 , heteroaryl-R 4 , heteroaryl-naphthalene, heteroarylalkyl or -C(O)NH-R 4 , each of which is further optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl , alkoxy, cyano, (hetero)cycloalkyl, aryl, (hetero)aryl, -C(O)NH-R 4 or C(O)-R 4 ; And
R4 выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арила или бициклического арила, арилалкила, гетероарила (например, бициклический гетероарил), гетероарилалкила, дополнительно необязательно замещенного 1-3 заместителями как описано выше.R 4 is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl or bicyclic aryl, arylalkyl, heteroaryl (eg, bicyclic heteroaryl), heteroarylalkyl, further optionally substituted with 1-3 substituents as described above.
[001559] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, ILM выбран из группы, состоящей из:[001559] In any aspect or embodiment described herein, the ILM is selected from the group consisting of:
[001560] [001560]
[001561] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) содержит элемент химической структуры, представленный формулой:[001561] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) contains a chemical structure element represented by the formula:
-(AL)q-,-(A L ) q -,
где:Where:
-(AL)q- представляет собой группу, которая связана по меньшей мере с одним из ULM, РТМ или и тем, и другим;-(A L ) q - represents a group that is associated with at least one of the ULM, RTM, or both;
q представляет собой цело е число больше чем или равное 1;q is an integer greater than or equal to 1;
каждый AL независимо выбран из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, О, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, С3-11 гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, арила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, где RL1 или RL2, каждый независимо необязательно связан с другими группами для формирования циклоалкила и/или фрагмента гетероциклила, необязательно замещенного 0-4 RL5 группами; иeach A L is independently selected from the group consisting of a link, CR L1 R L2 , O, S, SO, SO 2 , NR L3 , SO 2 NR L3 , SONR L3 , CONR L3 , NR L3 CONR L4 , NR L3 SO 2 NR L4 , CO, CR L1 =CR L2 , C≡C, SiR L1 R L2 , P(O)R L1 , P(O)OR L1 , NR L3 C(=NCN)NR L4 , NR L3 C(=NCN) , NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 , C 3-11 cycloalkyl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, C 3-11 heterocyclyl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, aryl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, heteroaryl, optionally substituted with 0-6 R L1 and/or R L2 groups, wherein R L1 or R L2 are each independently optionally linked to other groups to form cycloalkyl and/or heterocyclyl fragment, optionally substituted with 0-4 R L5 groups; And
RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 каждый независимо представляют собой Н, галоген, C1-8алкил, ОС1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, С3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С3-11 гетероциклил, ОС1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(С1-8циклоалкил)2, N(С1-8циклоалкил)(С1-8алкил), ОН, NH2, SH, SO2C1-8алкил, Р(O)(ОС1-8алкил)(С1-8алкил), Р(O)(ОС1-8алкил)2, CC-C1-8алкил, ССН, СН=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=СН(С1-8алкил), C(C1-8алкил)=С(С1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(С1-8алкил)3, Si(ОН)(С1-8алкил)2, СОС1-8алкил, CO2H, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(C1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(C1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(C1-8алкил)2, N(С1-8алкил)CONH(С1-8алкил), N(С1-8алкил)CON(С1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(C1-8алкил)2, NHCONH2, N(C1-8алкил)SO2NH(C1-8алкил), N(С1-8алкил) SO2N(C1-8алкил)2, NH SO2NH(C1-8алкил), NH SO2N(C1-8алкил)2, NH SO2NH2.R L1 , R L2 , R L3 , R L4 and R L5 are each independently H, halogen, C 1-8 alkyl, OC 1-8 alkyl, SC 1-8 alkyl, NHC 1-8 alkyl, N(C 1 -8 alkyl) 2 , C 3-11 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, C 3-11 heterocyclyl, OS 1-8 cycloalkyl, SC 1-8 cycloalkyl, NHC 1-8 cycloalkyl, N(C 1-8 cycloalkyl) 2 , N(C 1-8 cycloalkyl)(C 1-8 alkyl), OH, NH 2 , SH, SO 2 C 1-8 alkyl, P(O)(OS 1-8 alkyl)(C 1-8 alkyl), P(O)(OS 1-8 alkyl) 2 , CC-C 1-8 alkyl, CCH, CH=CH(C 1-8 alkyl), C(C 1-8 alkyl)=CH(C 1-8 alkyl ), C(C 1-8 alkyl)=C(C 1-8 alkyl) 2 , Si(OH) 3 , Si(C 1-8 alkyl) 3 , Si(OH)(C 1-8 alkyl) 2 , SOS 1-8 alkyl, CO 2 H, halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NO 2 , SF 5 , SO 2 NHC 1-8 alkyl, SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , SONHC 1-8 alkyl, SON(C 1-8 alkyl) 2 , CONHC 1-8 alkyl, CON(C 1-8 alkyl) 2 , N(C 1-8 alkyl)CONH(C 1-8 alkyl), N (C 1-8 alkyl)CON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH(C 1-8 alkyl), NHCON(C 1-8 alkyl) 2 , NHCONH 2 , N(C 1-8 alkyl)SO 2 NH (C 1-8 alkyl), N(C 1-8 alkyl) SO 2 N(C 1-8 alkyl) 2 , NH SO 2 NH(C 1-8 alkyl), NH SO 2 N(C 1-8 alkyl ) 2 , NH SO 2 NH 2 .
[001562] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) включает необязательно замещенный С1-С50 алкил (например, C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, C12, С13, С14, С15, C16, С17, C18, С19, С20, C21, С22, С23, С24, С25, С26, С27, С28, С29, С30, С31, С32, С33, С34, С35, С36, С37, С38, С39, С40, С41, С42, С43, С44, С45, С46, С47, С48, С49 или С50 алкил), где каждый углерод необязательно замещен (1) гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si, которые имеют соответствующее количество атомов водорода, замещений или того и другого для полной валентности, (2) необязательно замещенным циклоалкилом или бициклическим циклоалкилом, (3) необязательно замещенным гетероциклоалкилом или бициклическим гетероциклоалкилом, (4) необязательно замещенным арил бициклическим арилом или (5) необязательно замещенным гетероарилом или бициклическим гетероарилом, при условии, что нет связи гетероатом-гетероатом (например, гетероатомы не связаны ковалентно или не расположены рядом друг с другом).[001562] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) includes an optionally substituted C 1 -C 50 alkyl (for example, C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , C 12 , C 13 , C 14 , C 15 , C 16, C 17 , C 18 , C 19 , C 20 , C 21 , C 22 , C 23 , С 24 , С 25 , С 26 , С 27 , С 28 , С 29 , С 30 , С 31, С 32, С 33 , С 34 , С 35 , С 36 , С 37 , С 38 , С 39 , С 40 , C 41 , C 42 , C 43 , C 44 , C 45 , C 46 , C 47 , C 48 , C 49 or C 50 alkyl), where each carbon is optionally replaced by (1) a heteroatom selected from N, S, P or Si, which have the appropriate number of hydrogen atoms, substitutions, or both for total valency, (2) optionally substituted cycloalkyl or bicyclic cycloalkyl, (3) optionally substituted heterocycloalkyl or bicyclic heterocycloalkyl, (4) optionally substituted aryl bicyclic aryl, or ( 5) optionally substituted heteroaryl or bicyclic heteroaryl, provided that there is no heteroatom-heteroatom bond (for example, the heteroatoms are not covalently bonded or located adjacent to each other).
[001563] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:[001563] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L (L) contains a group represented by a general structure selected from the group consisting of:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-O-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-N(R)-(CH2) m -O(CH2) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2)rO-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2) m -O(CH 2 ) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;-(CH2) m -O(CH 2 ) n -O(CH2) o -O(CH2) p -O(CH2) q -O(CH2) r -OCH2-;
где каждый m, n, о, р, q и r, независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20, при условии, что когда количество представляет собой ноль, то там отсутствует связь N-O или О-О, R выбран из группы Н, метила и этила, а X выбран из группы Н и F;where each m, n, o, p, q and r, independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19 or 20, with the proviso that when the amount is zero, there is no N-O or O-O bond, R is selected from the group of H, methyl and ethyl, and X is selected from the group of H and F;
[001564] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) выбран из группы, состоящей из:[001564] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L (L) is selected from the group consisting of:
где каждый m и n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.where each m and n are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
[001565] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) выбран из группы, состоящей из:[001565] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L (L) is selected from the group consisting of:
где каждый m, n, о, р, q, r и s независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.where each m, n, o, p, q, r and s independently represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20.
[001566] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) выбран из:[001566] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L is selected from:
[001567] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) представляет собой полиэтиленокси группу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 элементов этиленгликоля.[001567] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) is a polyethyleneoxy group, optionally substituted with aryl or phenyl, containing from 1 to 10 ethylene glycol units.
[001568] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) содержит следующую химическую структуру:[001568] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) contains the following chemical structure:
где:Where:
WL1 и WL2 каждый независимо отсутствует, представляет собой 4-8 членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, при этом каждый RQ независимо представляет собой H, галоген, OH, CN, CF3, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкокси, или 2 RQ группы взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 4-8 членного кольца, содержащего 0-4 гетероатома;W L1 and W L2 are each independently absent, a 4-8 membered ring with 0-4 heteroatoms, optionally substituted with RQ, wherein each RQ is independently H, halogen, OH, CN, CF3, optionally substituted linear or branched C1- C6 alkyl, optionally substituted linear or branched C1-C6 alkoxy, or 2 RQ groups taken together with the atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring system containing 0-4 heteroatoms;
YL1 каждый независимо представляет собой связь, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил и необязательно один или более атомов C заменены на O; или необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкокси;Y L1 each independently represents a bond, optionally substituted straight or branched C1-C6 alkyl, and optionally one or more C atoms are replaced by O; or optionally substituted linear or branched C1-C6 alkoxy;
n представляет собой 0-10; иn represents 0-10; And
обозначает точку присоединения к PTM или ULM фрагментам. denotes the point of attachment to PTM or ULM fragments.
[001569] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) содержит следующую химическую структуру:[001569] In any aspect or embodiment described herein, the linker (L) contains the following chemical structure:
где:Where:
WL1 и WL2 каждый независимо отсутствует, представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероцикл, C1-6 алкил и необязательно один или более атомов C заменены на O или N, C1-6 алкен и необязательно один или более атомов C заменены на O, C1-6 алкин и необязательно один или более атомов C заменены на O, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероцикл, каждый необязательно замещен на RQ, каждый RQ независимо представляет собой H, галоген, OH, CN, CF3, гидроксил, азот, C≡CH, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный ОС1-3алкил (например, необязательно замещенный 1 или более -F), OH, NH2, NRY1RY2, CN или 2 RQ групп взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 4-8 членного кольца, содержащего 0-4 гетероатома; YL1 каждый независимо представляет собой связь, NRYL1, О, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил и необязательно один или более атомов C заменены на O; необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкокси, 3-6 членное ациклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами;W L1 and W L2 are each independently absent, represent aryl, heteroaryl, cyclic group, heterocycle, C 1-6 alkyl and optionally one or more C atoms replaced by O or N, C 1-6 alkene and optionally one or more C atoms replaced by O, a C 1-6 alkyne and optionally one or more C atoms are replaced by O, a bicyclic group, biaryl, biheteroaryl or biheterocycle, each optionally substituted by R Q , each R Q independently represents H, halogen, OH, CN, CF 3 , hydroxyl, nitrogen, C≡CH, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, optionally substituted OS 1-3 alkyl (e.g., optionally substituted with 1 or more -F), OH, NH 2 , NR Y1 R Y2 , CN or 2 R Q groups taken together with the atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring system , containing 0-4 heteroatoms; YL1 is each independently a bond, NR YL1 , O, S, NR YL2 , CR YL1 R YL2 , C=O, C=S, SO, SO 2 , optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl, and optionally one or more C atoms are replaced by O; optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, 3-6 membered acyclic or aromatic ring with 0-4 heteroatoms;
QL представляет собой 3-6 членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно с мостиком, необязательно замещенное 0-6 RQ, каждый RQ независимо представляет собой H, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-6 алкил (например, необязательно замещенный 1 или более галогенами или C1-6 алкоксил), или 2 RQ группы взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 3-8 членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома;Q L is a 3-6 membered alicyclic or aromatic ring with 0-4 heteroatoms, optionally bridged, optionally substituted with 0-6 R Q , each R Q independently represents H, optionally substituted linear or branched C 1-6 alkyl (eg , optionally substituted with 1 or more halogens or C 1-6 alkoxyl), or 2 R Q groups taken together with the atom to which they are attached to form a 3-8 membered ring system containing 0-2 heteroatoms;
RYL1, RYL2 каждый независимо представляет собой H, OH, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-6 алкил (например, необязательно замещенный 1 или более галогенами или C1-6 алкоксил), или R1, R2 вместе с атомом, к которому они присоединяются, формируют систему 3-8 членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома;R YL1 , R YL2 each independently represents H, OH, optionally substituted linear or branched C 1-6 alkyl (for example, optionally substituted with 1 or more halogens or C 1-6 alkoxy), or R 1 , R 2 together with an atom, to which they join, form a system of 3-8 membered rings containing 0-2 heteroatoms;
n представляет собой 0-10; иn represents 0-10; And
обозначает точку присоединения к PTM или ULM фрагментам. denotes the point of attachment to PTM or ULM fragments.
[001570] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) выбран из группы, состоящей из:[001570] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L (L) is selected from the group consisting of:
[001571] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, по меньшей мере один из:[001571] In any aspect or embodiment described herein, at least one of:
(a) PTM выбран из соединения таблиц 4, 6, 8, 10 и 12 или PTM таблицы 1;(a) the PTM is selected from the combination of tables 4, 6, 8, 10 and 12 or the PTM of table 1;
(b) ULM выбран из соединения таблиц 4, 6, 8, 10 и 12 или ULM таблицы 3;(b) the ULM is selected from the combination of tables 4, 6, 8, 10 and 12 or the ULM of table 3;
(c) элемент AL линкера (L) выбран из:(c) the linker element A L (L) is selected from:
(d) их комбинаций, где:(d) combinations thereof, where:
*N гетероциклоалкила общий с PTM; а*N of heterocycloalkyl shared with PTM; A
каждый m, n, o, p, q, r и s независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.each m, n, o, p, q, r and s is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
[001572] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент AL линкера (L) или L выбран из группы, состоящей из:[001572] In any aspect or embodiment described herein, the linker element A L or L is selected from the group consisting of:
где N* гетероциклоалкила общий с PTM.where N* of the heterocycloalkyl is shared with PTM.
[001573] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, по меньшей мере один из:[001573] In any aspect or embodiment described herein, at least one of:
PTM выбран из PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-5 или PTM-6;The PTM is selected from PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-5 or PTM-6;
линкер выбран из L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 или L-6;the linker is selected from L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 or L-6;
ULM выбран из ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 или ULM-5; илиThe ULM is selected from ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 or ULM-5; or
их комбинаций.their combinations.
[001574] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, соединение выбрано из группы, состоящей из: типичных соединений 1-10.[001574] In any aspect or embodiment described herein, the compound is selected from the group consisting of: exemplary compounds 1-10.
[001575] В другом аспекте, согласно настоящему изобретению, предлагается композиция, содержащая эффективное количество бифункционального соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.[001575] In another aspect, the present invention provides a composition comprising an effective amount of a bifunctional compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
[001576] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно: дополнительное биоактивное средство или другое бифункциональное соединение по настоящему изобретению.[001576] In any aspect or embodiment described herein, the composition further comprises at least one additional bioactive agent or other bifunctional compound of the present invention.
[001577] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, дополнительное биоактивное средство представляет собой противораковое средство (например, ингибитор рецептора эпидермального фактора роста).[001577] In any aspect or embodiment described herein, the additional bioactive agent is an anticancer agent (eg, an epidermal growth factor receptor inhibitor).
[001578] Дополнительный аспект по настоящему изобретению предлагает композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения для лечения заболевания или расстройства у субъекта, причем способ включает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, при этом соединение эффективно для лечения или облегчения по меньшей мере одного симптома заболевания или расстройства.[001578] A further aspect of the present invention provides a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of at least one compound of the present invention for treating a disease or disorder in a subject, the method comprising administering the composition to a subject in need thereof, wherein the compound is effective for treating or alleviation of at least one symptom of the disease or disorder.
[001579] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, заболевание или расстройство связано по меньшей мере с одним из накопления, агрегации, сверхактивации KRas или их комбинаций.[001579] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is associated with at least one of KRas accumulation, aggregation, overactivation, or combinations thereof.
[001580] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, заболевание или расстройство представляет собой рак, который связан с накоплением, агрегацией и/или сверхактивацией KRas.[001580] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is a cancer that is associated with the accumulation, aggregation and/or overactivation of KRas.
[001581] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, заболевание или расстройство представляет собой рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз и рак груди.[001581] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is pancreatic cancer, colon cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, myeloid leukemia and breast cancer.
[001582] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, заболевание или расстройство представляет собой рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак легких, немелкоклеточный рак легких.[001582] In any aspect or embodiment described herein, the disease or disorder is pancreatic cancer, colon cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Анализы и данные деградацииAnalyzes and degradation data
[001583] Клеточные линии, антитела и реагенты. NCI-H2030 (CRL-5914) и SW1573 (CRL-2170) были приобретены в ATCC. Обе клеточные линии гомозиготны по мутации G12C в KRas. Клетки NCI-H2030 культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 1% пенициллин-стрептомицин и 10% фетальную бычью сыворотку (FBS). Клетки SW1573 культивировали в среде DMEM, содержащей 1% пенициллин-стрептомицин и 10% FBS. Антитела для детекции KRas (кат. №LS-C175665) были приобретены у LifeSpan Biosciences и использовались в разведении 1:2000. GAPDH детектировали с помощью антитела, приобретенного у Cell Signaling Technology (кат. №5174) и в разведении 1:3000. Вторичные детектирующие антитела против мыши и кролика были приобретены у Cell Signaling Technology (кат. №№7076 и 7074, соответственно).[001583] Cell lines, antibodies and reagents. NCI-H2030 (CRL-5914) and SW1573 (CRL-2170) were purchased from ATCC. Both cell lines are homozygous for the G12C mutation in KRas. NCI-H2030 cells were cultured in RPMI-1640 medium containing 1% penicillin-streptomycin and 10% fetal bovine serum (FBS). SW1573 cells were cultured in DMEM containing 1% penicillin-streptomycin and 10% FBS. Antibodies for KRas detection (cat. no. LS-C175665) were purchased from LifeSpan Biosciences and used at a dilution of 1:2000. GAPDH was detected using an antibody purchased from Cell Signaling Technology (cat. no. 5174) at a dilution of 1:3000. Secondary anti-mouse and anti-rabbit detection antibodies were purchased from Cell Signaling Technology (cat. nos. 7076 and 7074, respectively).
[001584] Обработка соединением и вестерн-блоттинг по данным таблицы 5. Клетки H2030 в 12-луночных планшетах лишали сыворотки в течение 24 часов, а затем обрабатывали 0,3 мкМ, 1 мкМ и 3 мкМ указанного бифункционального соединения в течение 24 часов. Клетки лизировали в буфере для лизиса клеток Cell Signaling Technology (кат. № # 9803) с добавлением ингибиторов протеаз, а белки разделяли с помощью SDS-PAGE. KRas детектировали иммуноблоттингом с использованием антитела LSBio (кат. №LS-C175665).[001584] Compound treatment and Western blotting according to Table 5. H2030 cells in 12-well plates were serum starved for 24 hours and then treated with 0.3 μM, 1 μM, and 3 μM of the indicated bifunctional compound for 24 hours. Cells were lysed in Cell Signaling Technology Cell Lysis Buffer (Cat #9803) supplemented with protease inhibitors, and proteins were separated by SDS-PAGE. KRas was detected by immunoblotting using the LSBio antibody (cat. no. LS-C175665).
[001585] Обработка соединением и вестерн-блоттинг по данным таблицы 14. Клетки NCI-H2030 или SW1573 помещали в 12-луночные планшеты и оставляли прилипать на ночь при 37°C в инкубаторе, содержащем 5% CO2. На следующий день среду заменяли соответствующей средой без FBS, чтобы вызвать голодание. Клетки возвращали в инкубатор еще на 24 часа после замены среды. Затем добавляли соединения до подходящей конечной концентрации (0,3 мкМ, 1 мкМ и 3 мкМ) в 0,1% ДМСО. Клетки обрабатывали соединениями на основе VHL в течение 24 часов и всеми другими соединениями в течение 72 часов. После обработки клетки лизировали в буфере RIPA (Thermo Fisher кат. №89900), содержащем фосфатазу (Thermo Fisher кат. №1861277) и коктейли ингибиторов протеаз (Thermo Fisher кат. №78429). Лизаты очищали при 13000 об/мин в течение 15 минут, а супернатанты анализировали на концентрацию общего белка с использованием системы анализа Pierce BCA (Thermo Fisher кат. №23225). Для каждого образца 10 мкг общего белка разделяли на 12%-ном геле Бис-Трис и затем переносили на нитроцеллюлозную мембрану. После блокирования в 3% BSA в TBST (забуференном трис-солевым раствором с 0,1% твин-20) в течение 1 часа при комнатной температуре мембраны зондировали первичным антителом (LS Bio кат. №LS-C175665) в течение ночи при 4°C. После инкубации со вторичным антителом на следующий день мембраны визуализировали с использованием субстрата SuperSignal™ West Femto (Thermo Fisher кат. №34095). Сигнал KRas в каждой дорожке был нормализован до GAPDH, и процент деградации был оценен как менее 25% при визуальном осмотре (C в таблице 13), или количественно определен относительно контрольной дорожки ДМСО с использованием BIO-RAD Image Lab 5.2.1, а все данные были построены с использованием GraphPad PRISM 6.07.[001585] Compound treatment and Western blotting according to Table 14. NCI-H2030 or SW1573 cells were plated in 12-well plates and allowed to adhere overnight at 37°C in an incubator containing 5% CO2. The next day, the medium was replaced with the corresponding medium without FBS to induce starvation. Cells were returned to the incubator for another 24 hours after changing the medium. Compounds were then added to the appropriate final concentration (0.3 μM, 1 μM, and 3 μM) in 0.1% DMSO. Cells were treated with VHL-based compounds for 24 hours and all other compounds for 72 hours. After treatment, cells were lysed in RIPA buffer (Thermo Fisher cat. no. 89900) containing phosphatase (Thermo Fisher cat. no. 1861277) and protease inhibitor cocktails (Thermo Fisher cat. no. 78429). Lysates were cleared at 13,000 rpm for 15 minutes, and supernatants were analyzed for total protein concentration using a Pierce BCA assay system (Thermo Fisher cat. #23225). For each sample, 10 μg of total protein was separated on a 12% Bis-Tris gel and then transferred to a nitrocellulose membrane. After blocking in 3% BSA in TBST (Tris-buffered saline with 0.1% Tween 20) for 1 hour at room temperature, membranes were probed with primary antibody (LS Bio cat. no. LS-C175665) overnight at 4°C. C. After incubation with the secondary antibody, the membranes were visualized the next day using SuperSignal™ West Femto Substrate (Thermo Fisher cat. #34095). The KRas signal in each lane was normalized to GAPDH, and the percentage of degradation was estimated to be less than 25% by visual inspection (C in Table 13), or quantified relative to the DMSO control lane using BIO-RAD Image Lab 5.2.1, and all data were built using GraphPad PRISM 6.07.
[001586] DC50 представляет собой полумаксимальную концентрацию деградации, то есть концентрацию, при которой наблюдается 50% деградации. DMax представляет собой максимально достигаемую эффективность деградации (т.е. максимально наблюдаемую деградацию) в данных по деградации.[001586] DC 50 represents the half-maximal degradation concentration, that is, the concentration at which 50% degradation occurs. D Max represents the maximum achievable degradation efficiency (i.e., maximum observed degradation) in the degradation data.
[001587] На фигурах 2A и 2B показан результат обработки клеток либо одним бифункциональным соединением, либо бифункциональным соединением и ингибитором убиквитинлигазы E3, а затем детекция белка KRas на геле. Сдвиг подвижности при детекции KRas на геле показывает, что бифункциональные соединения ковалентно модифицируют KRas. Верхняя полоса представляет собой KRas и бифункциональное соединение, а нижняя полоса представляет собой только KRas. Фигура 2А представляет собой репрезентативный вестерн-блот высокоэффективного деструктора, типичного соединения 399. Фигура 2В представляет собой репрезентативный вестерн-блот менее активного деструктора, типичного соединения 432. Оба соединения ковалентно модифицируют KRasG12C, что видно по сдвигу геля.[001587] Figures 2A and 2B show the result of treating cells with either the bifunctional compound alone or the bifunctional compound and an E3 ubiquitin ligase inhibitor and then detecting KRas protein on the gel. The mobility shift in the detection of KRas on the gel shows that the bifunctional compounds covalently modify KRas. The top band represents KRas and the bifunctional compound, and the bottom band represents only KRas. Figure 2A is a representative Western blot of a highly potent disruptor, representative compound 399. Figure 2B is a representative Western blot of a less potent disruptor, representative compound 432. Both compounds covalently modify KRas G12C , as indicated by gel shift.
[001588] Бифункциональные соединения таблиц 4, 6, 8, 10 и 12 продемонстрировали деградацию целевого белка при тестировании в условиях, описанных выше. Например, каждое из бифункциональных соединений из таблицы 4 имело DC50 в диапазоне от 500 нМ до 1 мкМ и Dmax, как показано в таблице 5. В качестве дополнительного примера, бифункциональные соединения таблиц 6, 8, 10 и 12 приводили к деградации KRas, как показано в таблице 14. В таблицах «НО» означает, что конкретный параметр, характеристика и т.д. не был определен для конкретного соединения.[001588] The bifunctional compounds of Tables 4, 6, 8, 10 and 12 demonstrated degradation of the target protein when tested under the conditions described above. For example, each of the bifunctional compounds from Table 4 had DC 50 ranging from 500 nM to 1 μM and D max as shown in Table 5. As a further example, the bifunctional compounds of Tables 6, 8, 10 and 12 resulted in KRas degradation. as shown in Table 14. In the tables, “BUT” means that a specific parameter, characteristic, etc. has not been defined for a specific compound.
[001589] Описана новая бифункциональная молекула, которая содержит фрагмент, рекрутирующий KRas, и фрагмент, рекрутирующий лигазу E3 (например, CLM, VLM, ILM или MLM), посредством технологии PROTAC. Бифункциональные молекулы согласно предлагаемому изобретению активно разрушают KRas, что приводит к сильному подавлению клеточной пролиферации и индукции апоптоза. Деградация белков, опосредованная PROTAC, представляет собой многообещающую стратегию воздействия на «не поддающиеся лечению» патологические белки, такие как KRas, с помощью традиционных подходов.[001589] A novel bifunctional molecule is described that contains a KRas-recruiting moiety and an E3 ligase (eg, CLM, VLM, ILM, or MLM) recruiting moiety through PROTAC technology. Bifunctional molecules according to the present invention actively destroy KRas, which leads to a strong suppression of cell proliferation and induction of apoptosis. PROTAC-mediated protein degradation represents a promising strategy to target “undruggable” pathological proteins such as KRas using traditional approaches.
[001590] Содержание всех ссылок, патентов, находящихся на рассмотрении патентных заявок и опубликованных патентов, процитированных в данной заявке, настоящим полностью включено посредством ссылки.[001590] The contents of all references, patents, pending patent applications and published patents cited in this application are hereby incorporated by reference in their entirety.
[001591] Специалистам в данной области будет понятно или они смогут установить, используя не более чем общепринятое экспериментирование, многие эквиваленты конкретных вариантов воплощения изобретения, описанного в настоящем документе. Подразумевается, что такие эквиваленты охвачены нижеследующей формулой изобретения. Понятно, что подробные примеры и варианты воплощения, описанные в настоящем документе, приведены только в качестве примера для иллюстративных целей и никоим образом не рассматриваются как ограничивающие изобретение. В свете этого, различные модификации или изменения могут быть предложены специалистам в данной области техники, включены в сущность и объем данной заявки и рассмотрены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Например, относительные количества ингредиентов могут быть изменены для оптимизации желаемых эффектов, могут быть добавлены дополнительные ингредиенты, и/или аналогичные ингредиенты могут быть заменены одним или более описанными ингредиентами. Дополнительные полезные особенности и функциональные возможности, связанные с системами, способами и процессами настоящего изобретения, будут очевидны из прилагаемой формулы изобретения. Кроме того, специалисты в данной области будет понятно или они смогут установить, используя не более чем общепринятое экспериментирование, многие эквиваленты конкретных вариантов воплощения изобретения, описанного в настоящем документе. Подразумевается, что такие эквиваленты охвачены нижеследующей формулой изобретения.[001591] Those skilled in the art will recognize or be able to determine, using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are intended to be covered by the following claims. It is understood that the detailed examples and embodiments described herein are provided by way of example only for illustrative purposes and are not intended to limit the invention in any way. In light of this, various modifications or changes may be suggested to those skilled in the art, are included within the spirit and scope of this application, and are contemplated within the scope of the appended claims. For example, the relative amounts of ingredients may be changed to optimize desired effects, additional ingredients may be added, and/or similar ingredients may be replaced by one or more of the described ingredients. Additional useful features and functionality associated with the systems, methods and processes of the present invention will be apparent from the accompanying claims. Moreover, those skilled in the art will recognize or be able to determine, using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are intended to be covered by the following claims.
Цитируемые ссылки:Cited links:
Collins MA and Pasca di Magliano M, Kras as a key oncogene and therapeutic target in pancreatic cancer. Front Physiol. 2014 Jan 21; 4:407.Collins MA and Pasca di Magliano M, Kras as a key oncogene and therapeutic target in pancreatic cancer. Front Physiol. 2014 Jan 21; 4:407.
Wood K, Hensing T, Malik R, Salgia R. Prognostic and Predictive Value in KRAS in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2016 Jun 1;2(6):805-12. Knickelbein K, Zhang L. Mutant KRAS as a critical determinant of the therapeutic response of colorectal cancer. Genes Dis. 2015 Mar; 2(1):4-12. Prior IA1, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012 May 15; 72(10):2457-67.Wood K, Hensing T, Malik R, Salgia R. Prognostic and Predictive Value in KRAS in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2016 Jun 1;2(6):805-12. Knickelbein K, Zhang L. Mutant KRAS as a critical determinant of the therapeutic response of colorectal cancer. Genes Dis. Mar 2015; 2(1):4-12. Prior IA1, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012 May 15; 72(10):2457-67.
Ostrem JM, Shokat KM. Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov; 15(11):771-785.Ostrem JM, Shokat KM. Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov; 15(11):771-785.
Ma Y, Gu Y, Zhang Q, Han Y, Yu S, Lu Z, Chen J. Targeted degradation of KRAS by an engineered ubiquitin ligase suppresses pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2013 Mar; 12(3):286-94.Ma Y, Gu Y, Zhang Q, Han Y, Yu S, Lu Z, Chen J. Targeted degradation of KRAS by an engineered ubiquitin ligase suppresses pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. Mar 2013; 12(3):286-94.
Ross SJ, Revenko AS, Hanson LL, Ellston R, Staniszewska A, Whalley N, Pandey SK, Revill M, Rooney C, Buckett LK, Klein SK, Hudson K, Monia BP, Zinda M, Blakey DC, Lyne PD, Macleod AR. Targeting KRAS-dependent tumors with AZD4785, a high-affinity therapeutic antisense oligonucleotide inhibitor of KRAS. Sci Transl Med. 2017 Jun 14;9(394).Ross SJ, Revenko AS, Hanson LL, Ellston R, Staniszewska A, Whalley N, Pandey SK, Revill M, Rooney C, Buckett LK, Klein SK, Hudson K, Monia BP, Zinda M, Blakey DC, Lyne PD, Macleod AR . Targeting KRAS-dependent tumors with AZD4785, a high-affinity therapeutic antisense oligonucleotide inhibitor of KRAS. Sci Transl Med. 2017 Jun 14;9(394).
Yuan TL, Fellmann C, Lee CS, Ritchie CD, Thapar V, Lee LC, Hsu DJ, Grace D, Carver JO, Zuber J, Luo J, McCormick F, Lowe SW. Development of siRNA payloads to target KRAS-mutant cancer. Cancer Discov. 2014 Oct; 4(10):1182-1197.Yuan TL, Fellmann C, Lee CS, Ritchie CD, Thapar V, Lee LC, Hsu DJ, Grace D, Carver JO, Zuber J, Luo J, McCormick F, Lowe SW. Development of siRNA payloads to target KRAS-mutant cancer. Cancer Discov. 2014 Oct; 4(10):1182-1197.
Claims (133)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862652676P | 2018-04-04 | 2018-04-04 | |
US62/652,676 | 2018-04-04 | ||
PCT/US2019/025878 WO2019195609A2 (en) | 2018-04-04 | 2019-04-04 | Modulators of proteolysis and associated methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020136178A3 RU2020136178A3 (en) | 2022-05-06 |
RU2020136178A RU2020136178A (en) | 2022-05-06 |
RU2805511C2 true RU2805511C2 (en) | 2023-10-18 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2486181C2 (en) * | 2007-07-05 | 2013-06-27 | Эррэй Биофарма Инк. | Pyrimidyl cyclopentanes as akt/protein kinase inhibitors |
WO2017172979A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2486181C2 (en) * | 2007-07-05 | 2013-06-27 | Эррэй Биофарма Инк. | Pyrimidyl cyclopentanes as akt/protein kinase inhibitors |
WO2017172979A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ZENG MEI ET AL, Potent and Selective Covalent Quinazoline Inhibitors of KRAS G12C, CELL CHEMICAL BIOLOGY, 2017, vol. 24, no. 8, pp. 1005-1016; doi: 10.1016/J.CHEMBIOL.2017.06.017. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019249231B2 (en) | Modulators of proteolysis and associated methods of use | |
US11857519B2 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide | |
KR102582886B1 (en) | Estrogen receptor proteolysis regulators and related methods of use | |
KR102564201B1 (en) | Compounds and methods for targeted degradation of rapidly progressive fibrosarcoma polypeptides | |
US11028088B2 (en) | Modulators of BTK proteolysis and methods of use | |
AU2016291578B2 (en) | MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use | |
KR20180029061A (en) | Alanine regulators of protein degradation and related uses | |
KR20190101406A (en) | EGFR proteolytic targeting chimeric molecules and related methods of use | |
KR20210073519A (en) | Multi-ring compounds and methods for targeted degradation of rapidly progressive fibrosarcoma polypeptides | |
US11986531B2 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides | |
US20200121684A1 (en) | Modulators of btk proteolysis and methods of use | |
RU2805511C2 (en) | Proteolysis modulators and related uses | |
RU2782458C2 (en) | Compounds and methods for targeted cleavage of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides | |
RU2797808C2 (en) | Estrogen receptor proteolysis modulators and related uses thereof |