RU2804884C2 - Method of preparing substituted tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridines - Google Patents
Method of preparing substituted tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridines Download PDFInfo
- Publication number
- RU2804884C2 RU2804884C2 RU2022104341A RU2022104341A RU2804884C2 RU 2804884 C2 RU2804884 C2 RU 2804884C2 RU 2022104341 A RU2022104341 A RU 2022104341A RU 2022104341 A RU2022104341 A RU 2022104341A RU 2804884 C2 RU2804884 C2 RU 2804884C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reaction
- substance
- catalyst
- naphthyridines
- tetrahydrobenzo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 18
- KEBHBZCUFVQLRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridine Chemical class C1=CC=C2C=C(CNCC3)C3=NC2=C1 KEBHBZCUFVQLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 5-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006153 Pfitzinger synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 2
- KNYFJKORPUITSG-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-g]isoquinoline Chemical class C1=NC=C2C=C(C=NC=C3)C3=CC2=C1 KNYFJKORPUITSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- -1 nitroxides Chemical group 0.000 description 6
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- RSPNTMZVBGWPLC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin-10-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CNCC3)C3=NC2=C1 RSPNTMZVBGWPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUSMKAJIQOXPV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-amine Chemical compound C1CCCC2=C1N=C1CCCC1=C2N YLUSMKAJIQOXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960005490 ipidacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Технология синтеза новых производных нафтиридина, которые могут найти применение в медицине.Technology for the synthesis of new naphthyridine derivatives that can find application in medicine.
Изобретение относится к области получения новых замещенных бензонафтиридинов.The invention relates to the field of production of new substituted benzonaphthyridines.
Предлагается способ получения производных нафтиридина общей формулы (1)A method is proposed for the preparation of naphthyridine derivatives of general formula (1)
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
Обнаружено, что соединение общей формулы 1, с заместителями в положении 8, где R1=галоген, а заместитель в положении 2 простой алкил, могут являться полезными модификатором антихолинэстеразного действия. Однако производство фармацевтических продуктов может столкнуться с непредвиденными затруднениями и необходимыми методиками получения. Нафтиридины общей формулы 1, согласно настоящему изобретению, подходят для применения в лекарственных средствах, в частности, в качестве агентов для лечения расстройств, вызванных процессами неверно направленной передачи клеточных сигналов у человека, млекопитающих и домашней птицы.It has been found that a compound of general formula 1, with substituents at position 8, where R 1 =halogen, and the substituent at position 2 is simple alkyl, can be a useful modifier of anticholinesterase action. However, the production of pharmaceutical products may encounter unforeseen difficulties and the necessary production techniques. The naphthyridines of general formula 1 according to the present invention are suitable for use in medicines, in particular as agents for the treatment of disorders caused by misdirected cell signaling processes in humans, mammals and poultry.
Сведениями об аналогах изобретения. Известны способы получения соединения 3b и 4b, где R1=Н. Из «GATTA F. et al., Synthesis of 10-Amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridines and Related Derivatives, J. Heterocyclic Chem., 1996, v. 33» из простых компонентов, таких как изатин и 4-пиперидон с барботажем аммиака при температуре 150-160°С в течение часа. В издании говорится о способе получения 98 соединения 4b по средством реакции Гофмана, при этом автор отмечает о неприменимости данного способа. Также в издании раскрывается возможность получения соединений типа 3а и 4а, где R1=Cl; F; Из уровня техники известны методики по усовершенствованию молекулы такрина, а именно изменение заместителей и структуры в положении 10 и 2 «KALAI Т. et al., Synthesis and functional survey of new Tacrine analogs modified with nitroxides or their precursors, European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, v. 77». «KHADEEVA V.A. et al., INVESTIGATION OF NAPHTHYRIDINES. VII. SYNTHESIS OF 10-ALKYLAMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROBENZO[B]-1,6-NAPHTHYRIDINES, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1976, v. 12». В издании «GB 1186061 A (American Home Products Corparation), 16.02.1968» описывается получения соединения с замещенным атомом в положении 8, где R1=галоген. Известные способы получения соединений общей формулы 1 разработаны для структур с различными функциональными группами в разных положениях, что может не удовлетворять условиям получения структуры, где в качестве заместителей используется: Br, NH2, СН3.Information about analogues of the invention. There are known methods for preparing compounds 3b and 4b, where R 1 =H. From “GATTA F. et al., Synthesis of 10-Amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridines and Related Derivatives, J. Heterocyclic Chem., 1996, v. 33" from simple components such as isatin and 4-piperidone with ammonia bubbling at a temperature of 150-160 ° C for an hour. The publication talks about a method for obtaining 98 compound 4b using the Hoffmann reaction, while the author notes the inapplicability of this method. The publication also reveals the possibility of obtaining compounds of type 3a and 4a, where R 1 =Cl; F; Methods for improving the tacrine molecule are known from the state of the art, namely changing the substituents and structure in positions 10 and 2 “KALAI T. et al., Synthesis and functional survey of new Tacrine analogs modified with nitroxides or their precursors, European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, v. 77". “KHADEEVA VA et al., INVESTIGATION OF NAPHTHYRIDINES. VII. SYNTHESIS OF 10-ALKYLAMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROBENZO[B]-1,6-NAPHTHYRIDINES, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1976, v. 12". The publication "GB 1186061 A (American Home Products Corporation), 02/16/1968" describes the preparation of a compound with a substituted atom at position 8, where R 1 = halogen. Known methods for preparing compounds of general formula 1 are developed for structures with different functional groups in different positions, which may not satisfy the conditions for obtaining a structure where Br, NH 2 , CH 3 are used as substituents.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Целью изобретения является разработка способа, на основе известных методов, получения новых производных 2,8-бензонафтиридинов, по реакции Пфитцингера и реакции Гофмана, с ценными фармакологическими свойствами на основе известных в литературе способов.The purpose of the invention is to develop a method, based on known methods, for obtaining new 2,8-benzonaphthyridine derivatives, using the Pfitzinger reaction and the Hoffmann reaction, with valuable pharmacological properties based on methods known in the literature.
Важность и индивидуальность данного вещества в том, что ранее не удавалось получить аминогруппу в положении 10. Целевое вещество, полученное по схеме 1, близкое по структуре к Такрину и Ипидакрину, с высокой долей вероятности, может ингибировать ацетилхолинэстеразу. Изобретение иллюстрируется следующими данными.The importance and individuality of this substance is that previously it was not possible to obtain an amino group at position 10. The target substance obtained according to scheme 1, close in structure to Tacrine and Ipidacrine, with a high degree of probability, can inhibit acetylcholinesterase. The invention is illustrated by the following data.
Схема 1Scheme 1
Способ получения 8-бромо-2-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b][1,6]-нафтиридин-10-иламин (соединение 4а, где [R1=Br]) включает способ получения амид 8-бромо-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бензо[b]-1,6-нафтиридин-10-карбоновой кислоты (соединение 3а, где [R1=Br]), а также 5-бромизатина, для получения замещенных атомов.The method for the preparation of 8-bromo-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin-10-ylamine (compound 4a, where [R 1 =Br]) includes a method for the preparation of amide 8 -bromo-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridine-10-carboxylic acid (compound 3a, where [R 1 =Br]), as well as 5-bromoisatin , to obtain substituted atoms.
ПОЛУЧЕНИЕ АМИД 8-БРОМО-2МЕТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[В] [1,6] НАФТИРИДИНОВ-10-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ. (3а [R1=Br]);PREPARATION OF 8-BROMO-2METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROBENZO[B][1,6]NAPHYRIDINE-10-CARBOXYLIC ACID AMIDE. (3a [R 1 =Br]);
18,5 г 5-бромизатина растворяли при нагреве в 200 мл этиленгликоля. После растворения барботировании реакционную массу аммиаком, при достижении температуры реакционной массы 70°С, добавляли 10,63 мл N-метилпиперидона, перемешивали 3 часа при температуре 115-120°С.18.5 g of 5-bromoisatin were dissolved in 200 ml of ethylene glycol under heating. After dissolving the reaction mass by bubbling with ammonia, when the temperature of the reaction mass reached 70°C, 10.63 ml of N-methylpiperidone was added and stirred for 3 hours at a temperature of 115-120°C.
Далее в 925 мл дистиллированной воды, предварительно охлажденной, с высоким перемешивание, тонкой струйкой добавляли горячую реакционную массу. Оставляли перемешиваться около часа. Затем массу фильтровали под вакуумом.Next, the hot reaction mass was added in a thin stream to 925 ml of distilled water, pre-cooled, with high stirring. Leave to stir for about an hour. Then the mass was filtered under vacuum.
Правели анализ субстанции методом ТСХ в сорбент DC Kieselgel 60 F254. Температура плавления полученного соединения составляет 192-193°С. Субстанция - кристаллический порошок, цвет от белого до серых оттенков.The substance was analyzed by TLC using DC Kieselgel 60 F254 sorbent. The melting point of the resulting compound is 192-193°C. The substance is a crystalline powder, the color ranges from white to gray.
ПОЛУЧЕНИЕ 8-БРОМО-2-МЕТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [В] [1,6]-НАФТИРИДИН-10-ИЛАМИН. (4а [R1=Br]);PREPARATION OF 8-BROMO-2-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROBENZO [B][1,6]-NAPHYRIDIN-10-YLAMINE. (4a [R 1 =Br]);
Пример 1Example 1
К метанолу 175 мл добавляли 8-бромо-1,2,3,4-тетрагидробензо[b][1,6]нафтиридин-10-карбоксиламида 9 г. (0,025 моль), доводили реакционную смесь до кипения. К раствору добавляли KF/Al2O3 (22 г. KF, 32,6 г Al2O3. 50% массы от 3а) и NaOCl (75 мл 10%-го водного раствора), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси, до комнатной температуры, твердый осадок отфильтровали. Отфильтрованное вещество анализируем при помощи ТСХ, сорбент DC Kieselgel 60 F254.8-bromo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridine-10-carboxylamide 9 g (0.025 mol) was added to 175 ml of methanol, and the reaction mixture was brought to a boil. KF/Al 2 O 3 (22 g KF, 32.6 g Al 2 O 3. 50% of the mass of 3a) and NaOCl (75 ml of a 10% aqueous solution) were added to the solution, the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solid precipitate was filtered off. The filtered substance is analyzed using TLC, sorbent DC Kieselgel 60 F254.
Целевой продукт был выделен колоночной хроматографией. Получен 1 г, выход реакции 13%. Температура плавления полученного соединения составляет 236-238°С. Субстанция - кристаллический порошок, цвет от светло желтого до оранжевых оттенков.The target product was isolated by column chromatography. 1 g obtained, reaction yield 13%. The melting point of the resulting compound is 236-238°C. The substance is a crystalline powder, the color ranges from light yellow to orange.
Пример 2Example 2
К метанолу 350 мл добавляли 8-бромо-1,2,3,4-тетрагидробензо[b][1,6]нафтиридин-10-карбоксиламида 18 г. (0,05 моль), доводили реакционную смесь до кипения. К раствору добавляли KF/Al2O3 (44 г. KF, 65 г Al2O3. 40% массы от 3а) и NaOCl (150 мл 10%-го водного раствора), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения реакционной смеси, до комнатной температуры, твердый осадок отфильтровали. Отфильтрованное вещество анализируем при помощи ТСХ, сорбент DC Kieselgel 60 F254. Получено 7 г. вещества с чистотой 65% по ВЭЖХ, выход реакции 57%. Температура плавления полученного соединения составляет 236-238°С. Субстанция - кристаллический порошок, цвет от светло желтого до оранжевых оттенков.8-bromo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridine-10-carboxylamide 18 g (0.05 mol) was added to 350 ml of methanol, and the reaction mixture was brought to a boil. KF/Al 2 O 3 (44 g KF, 65 g Al 2 O 3. 40% of the mass of 3a) and NaOCl (150 ml of a 10% aqueous solution) were added to the solution, the mixture was refluxed for 2 days . After cooling the reaction mixture to room temperature, the solid precipitate was filtered off. The filtered substance is analyzed using TLC, sorbent DC Kieselgel 60 F254. 7 g of a substance with a purity of 65% by HPLC was obtained, the reaction yield was 57%. The melting point of the resulting compound is 236-238°C. The substance is a crystalline powder, the color ranges from light yellow to orange.
ОЧИСТКАCLEANING
В изопропиловом спирте 100 мл растворяли 23,27 грамма продукта, кипятили раствор 20 минут, охлаждали в холодильнике при 5°С, в течение 1 часа. Фильтровали и промывали осадок 30 мл ИПС. Получено 15 г.. продукта с чистотой 90% по ВЭЖХ, выход реакции 64%. Субстанция - кристаллический порошок, цвет от светло желтого до оранжевых оттенков.23.27 grams of product were dissolved in 100 ml isopropyl alcohol, the solution was boiled for 20 minutes, cooled in the refrigerator at 5°C for 1 hour. The precipitate was filtered and washed with 30 ml of IPA. 15 g of product was obtained with a purity of 90% by HPLC, the reaction yield was 64%. The substance is a crystalline powder, the color ranges from light yellow to orange.
ПОЛУЧЕНИЕ АМИД-2-МЕТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-БЕНЗО[В]-1,6-НАФТИРИДИНОВ-10 КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ. (3b [R1=H]);PREPARATION OF AMIDE-2-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZO[B]-1,6-NAPHTHYRIDINES-10 CARBOXYLIC ACID. (3b [R 1 =H]);
Этиленгликоль 1 л, барботировании NH3 в течение 15 мин. Вносили 100 г. изатина (0,68 моль), нагревали реакционную массу до 70°С. После добавления 87 мл (0,745 моль) 1-метил-4пиперидона, реакционную смесь перемешивали 3 часа при Т=115-120°С. Весь процесс происходил при непрерывной подаче NH3. Контроль прохождения реакции осуществлялся при помощи тонкослойной хроматографии. В мерный стакан объемом 4 л, помещали 3 л дистиллированной воды, предварительно охлажденной. Тонкой струйкой добавляли горячую реакционную массу в воду. Массу оставили перемешиваться около 3 часов, после поместили в холодильник на сутки при 3-5°С. Массу фильтруем под вакуумом. Провели анализ ТСХ, сорбент DCKieselgel 60 F254. Температура плавления полученного соединения составляет 218-219°С. Масса высушенного при 45°С под вакуумом, 54 г.. с чистотой 85% по ВЭЖХ, выход реакции 33%. Субстанция - кристаллический порошок, цвет от бежевого до белого.Ethylene glycol 1 l, bubbling NH 3 for 15 min. 100 g of isatin (0.68 mol) were added and the reaction mass was heated to 70°C. After adding 87 ml (0.745 mol) of 1-methyl-4piperidone, the reaction mixture was stirred for 3 hours at T=115-120°C. The entire process took place with a continuous supply of NH 3 . The reaction progress was monitored using thin layer chromatography. In a 4-liter measuring glass, 3 liters of distilled water, pre-cooled, were placed. The hot reaction mass was added to the water in a thin stream. The mixture was left to stir for about 3 hours, then placed in the refrigerator for a day at 3-5°C. We filter the mass under vacuum. TLC analysis was carried out using DCKieselgel 60 F254 sorbent. The melting point of the resulting compound is 218-219°C. Weight dried at 45°C under vacuum, 54 g. with a purity of 85% by HPLC, reaction yield 33%. The substance is a crystalline powder, color from beige to white.
ПОЛУЧЕНИЕ 2-МЕТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [В] [1,6]-НАФТИРИДИН-10-ИЛАМИН. (4b [R1=Н]);PREPARATION OF 2-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROBENZO [B][1,6]-NAPHYRIDIN-10-YLAMINE. (4b [R 1 =H]);
Пример 1Example 1
Метанол 500 мл и амид-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бензо[b]-1,6-нафтиридинов-10 карбоновой кислоты (0,083 моль). Включали подогрев и доводим реакционную смесь до кипения. К раствору добавляем KF/Al2O3 (65,6 г. KF, 98 г Al2O3. 40% массы от 4b) и NaOCl (240 мл 4%-го водного раствора), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, твердый осадок отфильтровали. Правели анализ субстанции методом ТСХ, сорбент DCKieselgel 60 F254. Контроль прохождения реакции осуществлялся при помощи тонкослойной хроматографии. Масса полученного вещества 12 г. с чистотой 65%) по ВЭЖХ, выход реакции 72%). Т Температура плавления полученного соединения составляет 170-175°С; Субстанция - кристаллический порошок, цвет от белого до бежевого.Methanol 500 ml and 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridine-10 carboxylic acid amide (0.083 mol). Turn on the heat and bring the reaction mixture to a boil. To the solution add KF/Al 2 O 3 (65.6 g KF, 98 g Al 2 O 3. 40% of the mass of 4b) and NaOCl (240 ml of a 4% aqueous solution), the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solid precipitate was filtered off. The substance was analyzed by TLC using DCKieselgel 60 F254 sorbent. The reaction progress was monitored using thin layer chromatography. The mass of the resulting substance is 12 g with a purity of 65%) by HPLC, the reaction yield is 72%). T The melting point of the resulting compound is 170-175°C; The substance is a crystalline powder, color from white to beige.
Пример 2Example 2
Метанол 200 мл и амид-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бензо[b]-1,6-нафтиридинов-10 карбоновой кислоты (0,04 моль). Включали подогрев и доводим реакционную смесь до кипения. К раствору добавляем KF/Al2O3 (30,6 г. KF, 50 г Al2O3. 40% массы от 4b) и NaOCl (200 мл 10%-го водного раствора), смесь кипятили с обратным холодильником в течение суток. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, твердый осадок отфильтровали. Правели анализ субстанции методом ТСХ в качестве элюента хлороформ: метанол (20:1), сорбент DCKieselgel 60 F254. Контроль прохождения реакции осуществлялся при помощи тонкослойной хроматографии. Масса полученного вещества 5 г. с чистотой 70% по ВЭЖХ, выход реакции 62%. Температура плавления 170-175°С. Субстанция - кристаллический порошок, цвет от белого до бежевого.Methanol 200 ml and 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]-1,6-naphthyridine-10 carboxylic acid amide (0.04 mol). Turn on the heat and bring the reaction mixture to a boil. To the solution add KF/Al 2 O 3 (30.6 g KF, 50 g Al 2 O 3. 40% of the mass of 4b) and NaOCl (200 ml of a 10% aqueous solution), the mixture was refluxed for days. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solid precipitate was filtered off. The substance was analyzed by TLC using chloroform: methanol (20:1) as an eluent, DCKieselgel 60 F254 sorbent. The reaction progress was monitored using thin layer chromatography. The mass of the resulting substance is 5 g with a purity of 70% by HPLC, the reaction yield is 62%. Melting point 170-175°C. The substance is a crystalline powder, color from white to beige.
Claims (5)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022104341A RU2022104341A (en) | 2023-08-21 |
| RU2804884C2 true RU2804884C2 (en) | 2023-10-09 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1186061A (en) * | 1966-03-14 | 1970-04-02 | American Home Prod | Benzonaphthyridine Derivatives |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1186061A (en) * | 1966-03-14 | 1970-04-02 | American Home Prod | Benzonaphthyridine Derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GATTA F. et al., Synthesis of 10-Amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridines and Related Derivatives, J. Heterocyclic Chem., 1996, v. 33, p.1807-1813. KALAI T. et al., Synthesis and functional survey of new Tacrine analogs modified with nitroxides or their precursors, European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, v. 77, p.343-350. * |
| KHADEEVA V.A. et al., INVESTIGATION OF NAPHTHYRIDINES. VII. SYNTHESIS OF 10-ALKYLAMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROBENZO[B]-1,6-NAPHTHYRIDINES, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1976, v. 12, no. 2, p. 226-229. Database PubChem [online], PubChem CID 115008565, введено 29.01.2016, найдено 09.01.2023. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI518084B (en) | Process for pyrone and pyridone derivatives | |
| US5210215A (en) | Tryptophane and 3-indolepyruvic acid, methods of production therefor | |
| JPH0541633B2 (en) | ||
| WO2016074532A1 (en) | Method for preparing alectinib | |
| JPH05117276A (en) | New tricyclic quinoxalinedione derivative | |
| KR100207876B1 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
| DK157755B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BETA CARBOLIN DERIVATIVES | |
| US8455641B2 (en) | Method for producing 4,4′-(propane-1,2-diyl)-dipiperazine-2,6-dione | |
| CN111285847A (en) | Method for preparing alectinib | |
| EP4289819A2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| RU2804884C2 (en) | Method of preparing substituted tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridines | |
| JP2025026621A (en) | Method for producing cis-(-)-furosinopiperidol | |
| JP7205059B2 (en) | Method for producing evodiamine | |
| CN103922992B (en) | A kind of antitumour activity indolone derivatives, preparation method and use | |
| JPH0414105B2 (en) | ||
| SE446003B (en) | INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HYDROXIAMINOEBURNAND DERIVATIVES | |
| JPH0635458B2 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives, their esters and their salts | |
| EP1532146B1 (en) | A method of preparing enantiomers of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| US6258956B1 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| JP2994220B2 (en) | Method for producing hexahydroazepinone and hexahydroazepinol | |
| JPH0536433B2 (en) | ||
| JP2007515403A (en) | Method for preparing N-substituted phthalimide | |
| CN110885315A (en) | Preparation method of important intermediate of levosimendan | |
| JPH0568477B2 (en) | ||
| JP2025513904A (en) | Substituted pyrimidine hydrazide compounds and their preparation and use |