RU2802443C1 - Intermediate used for synthesis of sglt inhibitor and method for producing sglt inhibitor using this intermediate - Google Patents
Intermediate used for synthesis of sglt inhibitor and method for producing sglt inhibitor using this intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2802443C1 RU2802443C1 RU2022120258A RU2022120258A RU2802443C1 RU 2802443 C1 RU2802443 C1 RU 2802443C1 RU 2022120258 A RU2022120258 A RU 2022120258A RU 2022120258 A RU2022120258 A RU 2022120258A RU 2802443 C1 RU2802443 C1 RU 2802443C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chemical formula
- compound
- reaction
- following
- crystalline form
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеField of technology to which the present invention relates
Настоящее изобретение относится к промежуточному соединению, применяемому для синтеза ингибитора SGLT (ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы), а также к способу получения ингибитора SGLT с применением указанного промежуточного соединения.The present invention relates to an intermediate used for the synthesis of an SGLT inhibitor (sodium glucose transporter inhibitor), as well as a method for producing an SGLT inhibitor using the said intermediate.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
В выложенной для всеобщего ознакомления публикации корейского патента №2017-0142904 (патентный документ 1) раскрыт способ получения производного дифенилметана, обладающего ингибирующей активностью в отношении SGLT2 (натрий-зависимый переносчик глюкозы 2 типа). В соответствии с документом, поскольку производное дифенилметана получают методом конвергентного синтеза для индивидуального синтезирования и связывания производного на основе каждой основной группы, способ синтеза может быть упрощен, а выход продукта может быть повышен по сравнению с методом линейного синтеза, раскрытым в известном уровне техники, тем самым снижая факторы риска, которые характерны для способа линейного синтеза.Korean Patent Publication No. 2017-0142904 (Patent Document 1) discloses a method for producing a diphenylmethane derivative having SGLT2 (sodium-dependent glucose transporter type 2) inhibitory activity. According to the document, since a diphenylmethane derivative is prepared by a convergent synthesis method for individually synthesizing and coupling a derivative based on each main group, the synthesis method can be simplified and the product yield can be improved compared with the linear synthesis method disclosed in the prior art, thereby thereby reducing the risk factors that are characteristic of the linear synthesis method.
Однако способ получения производного дифенилметана в соответствии с выложенной для всеобщего ознакомления публикацией корейского патента №2017-0142904 имеет недостаток, заключающийся в том, что родственные вещества, образующиеся на ранней стадии, не удаляются, поскольку важные стадии взаимодействия с3-с7, как показано на схеме 1, осуществляются при четырехстадийном процессе взаимодействия, причем качество родственных веществ не может контролироваться от стадии к стадии, поскольку одно взаимодействие оказывает влияние на последующее взаимодействие, тем самым затрудняя осуществление манипуляций с родственными веществами. Также способ имеет недостатки, заключающиеся в том, что, поскольку очистка родственных веществ, образующихся при непрерывном процессе, осуществляется на стадии с7, то, для контроля качества родственных веществ, родственные вещества необходимо очищать два и более раза, что приводит к стоимостным затратам, обусловленным процессом очистки, а также невозможности контролировать качество от стадии к стадии, осуществляя несколько стадий in situ.However, the method for producing diphenylmethane derivative according to the Korean Patent Publication No. 2017-0142904 posted for public inspection has the disadvantage that related substances formed at an early stage are not removed, since the important reaction steps are c3-c7, as shown in the diagram 1 are carried out in a four-stage reaction process, and the quality of the related substances cannot be controlled from stage to stage, since one interaction affects the subsequent interaction, thereby making it difficult to manipulate the related substances. Also, the method has the disadvantages that since the purification of related substances formed during a continuous process is carried out at stage c7, then, in order to control the quality of related substances, related substances must be purified two or more times, which leads to cost costs due to purification process, as well as the inability to control quality from stage to stage, carrying out several stages in situ.
Раскрытие настоящего изобретения Disclosure of the present invention
Техническая задачаTechnical problem
Настоящее изобретение относится к промежуточному соединению, применяемому для синтеза ингибитора SGLT, а также к способу получения ингибитора SGLT с применением указанного промежуточного соединения.The present invention relates to an intermediate used for the synthesis of an SGLT inhibitor, as well as a method for producing an SGLT inhibitor using the said intermediate.
Решение технической задачиSolving a technical problem
Способ получения производного дифенилметана, обладающего ингибирующей активностью в отношении SGLT2, как описано в выложенной для всеобщего ознакомления публикации корейского патента №2017-0142904, осуществляется в процессе, состоящем в общей сложности из шести стадий, включая стадию in situ, как показано на схеме 1. После того, как соединение c1 соединяется с с2 для синтеза соединения с3, с3 сначала десилилируется добавлением c-HCl/MeOH с получением соединения с4. При осуществлении взаимодействия, соединение с4 медленно метоксилируется с образованием соединения с5. В этом случае было трудно кристаллизовать соединение с5 вследствие его физических свойств, причем условия кристаллизации с5 определяются в присутствии толуола/гексана путем анализа нескольких условий кристаллизации. Однако родственные вещества не удаляются, а лишь затвердевают. Поскольку родственные вещества не очищаются, родственные вещества переносятся для последующего взаимодействия в форме in situ и очищаются на стадии с7. Большинство родственных веществ, включая основное родственное вещество, могут быть удалены на стадии с7. Однако, поскольку предыдущая стадия осуществляется без какой-либо очистки, процесс очистки следует проводить два или более раз, чтобы обеспечить качество соответствующих веществ. Поскольку процесс очистки осуществляют два или более раз, выход продукта на этой стадии может быть снижен, и могут возникнуть стоимостные затраты, обусловленные процессом очистки. Кроме того, поскольку с5 трудно хранить в неочищенном состоянии вследствие его пониженной химической стабильности, непрерывное осуществление синтеза непосредственно до с7, начиная с получения с5, связано с большими затратами.The method for producing a diphenylmethane derivative having SGLT2 inhibitory activity, as described in Korean Patent Publication No. 2017-0142904, is carried out in a process consisting of a total of six steps, including an in situ step, as shown in Scheme 1. After compound c1 is coupled with c2 to synthesize compound c3, c3 is first desilylated by adding c-HCl/MeOH to produce compound c4. When the reaction occurs, compound c4 is slowly methoxylated to form compound c5. In this case, it was difficult to crystallize compound c5 due to its physical properties, and the crystallization conditions of c5 were determined in the presence of toluene/hexane by analyzing several crystallization conditions. However, related substances are not removed, but only solidified. Since the congeners are not purified, the congeners are transferred to subsequent reaction in in situ form and purified in step c7. Most congeners, including the main congener, can be removed in step c7. However, since the previous step is carried out without any purification, the purification process should be carried out two or more times to ensure the quality of the relevant substances. Since the purification process is carried out two or more times, the yield of the product at this stage may be reduced and costs associated with the purification process may be incurred. In addition, since c5 is difficult to store in its crude state due to its reduced chemical stability, it is costly to carry out the synthesis directly to c7 continuously, starting from the preparation of c5.
Соответственно, авторы настоящего изобретения разработали новое промежуточное соединение и, таким образом, разработали способ очистки и контроля количества родственных веществ в конечном продукте (то есть производном дифенилметана). Следовательно, настоящее изобретение было осуществлено на основе этих фактов.Accordingly, the inventors of the present invention have developed a new intermediate and thus have developed a method for purifying and controlling the amount of related substances in the final product (ie, a diphenylmethane derivative). Therefore, the present invention has been made based on these facts.
Соединение химической формулы 1, которое является конечным целевым соединением и активным ингредиентом, применяемым в качестве ингибитора SGLT, является следующим:The compound of chemical formula 1, which is the final target compound and active ingredient used as an SGLT inhibitor, is as follows:
Химическая формула 1Chemical formula 1
гдеWhere
n равно 1 или 2,n is 1 or 2,
X представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I),X is a halogen (e.g. F, Cl, Br or I),
В представляет собой или B represents or
где Ra, Rb, Rc и Rd, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, циано, нитро, амино, карбокси, оксо, С1-7 алкил, С1-7 алкилтио, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси-С1-7 алкил, С2-7 алкенил-С1-7 алкилокси, С2-7 алкинил-С1-7 алкилокси, С3-10 циклоалкил, С3-7 циклоалкилтио, С5-10 циклоалкенил, С3-10 циклоалкилокси, С3-10 циклоалкилокси-С1-7 алкокси, фенил-С1-7 алкил, С1-7 алкилтио-фенил, фенил-С1-7 алкокси, моно- или ди-С1-7 алкиламино, моно-или ди-С1-7 алкиламино-С1-7 алкил, С1-7 алканоил, С1-7 алканоиламино, С1-7 алкилкарбонил, C1-7-алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди-С1-7 алкилкарбамоил, С1-7 алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, С1-7 алкилсульфинил, С6-14 арилсульфанил, С6-14 арилсульфонил, С6-14 арил, 5-13-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил-С1-7-алкил или 5-10-членный гетероциклоалкил-С1-7-алкокси;where Ra, Rb, Rc and Rd are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino, carboxy, oxo, C1-7 alkyl, C1-7 alkylthio, C2-7 alkenyl, C2-7 alkynyl, C1-7 alkoxy, C1-7 alkoxy-C1-7 alkyl, C2-7 alkenyl-C1-7 alkyloxy, C2-7 alkynyl-C1-7 alkyloxy, C3-10 cycloalkyl, C3-7 cycloalkylthio, C5-10 cycloalkenyl, C3-10 cycloalkyloxy, C3-10 cycloalkyloxy-C1-7 alkoxy, phenyl-C1-7 alkyl, C1-7 alkylthiophenyl, phenyl-C1-7 alkoxy, mono- or di-C1-7 alkylamino, mono- or di-C1-7 alkylamino-C1-7 alkyl, C1-7 alkanoyl, C1-7 alkanoylamino, C1-7 alkylcarbonyl, C1-7-alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-C1-7 alkylcarbamoyl, C1-7 alkylsulfonylamino , phenylsulfonylamino, C1-7 alkylsulfinyl, C6-14 arylsulfanyl, C6-14 arylsulfonyl, C6-14 aryl, 5-13 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl-C1-7-alkyl or 5-10 membered heterocycloalkyl-C1-7-alkoxy;
кольцо С представляет собой С3-10 циклоалкил, С5-10 циклоалкенил, С6-14 арил, 5-13-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил;ring C is C3-10 cycloalkyl, C5-10 cycloalkenyl, C6-14 aryl, 5-13 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycloalkyl;
алкил, алкенил, алкинил и алкокси, каждый независимо, незамещены или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, меркапто, С1-7 алкила и С2-7 алкинила;alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy, each independently, unsubstituted or having one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mercapto, C1-7 alkyl and C2-7 alkynyl;
циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, незамещены или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, меркапто, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; иcycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and heterocycloalkyl, each independently, unsubstituted or having one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mercapto, C1-4 alkyl and C1-4 alkoxy; And
каждый гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О.each heteroaryl and heterocycloalkyl each independently contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, S and O.
Согласно приведенному в качестве примера варианту осуществления настоящего изобретения кольцо В-1 может быть выбрано из группы, состоящей из следующего:According to an exemplary embodiment of the present invention, ring B-1 may be selected from the group consisting of the following:
где R7 представляет собой водород или С1-7 алкил; R8a и R8b, каждый независимо, представляют собой С1-7 алкил, или взятые вместе образуют 5-10-членный гетероциклоалкил (содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О).where R7 represents hydrogen or C1-7 alkyl; R 8a and R 8b are each independently C1-7 alkyl, or taken together form a 5-10 membered heterocycloalkyl (containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, S and O).
В соответствии с другим примером варианта осуществления кольцо В-2 может быть выбрано из группы, состоящей из следующего:According to another example embodiment, ring B-2 may be selected from the group consisting of the following:
Согласно одному предпочтительному примеру соединения химической формулы 1 n может быть равно 1; X может быть галогеном; и В может представлять собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, меркапто, С1-7 алкила, С3-10 циклоалкила и С1-7 алкокси.According to one preferred example of a compound of Chemical Formula 1, n may be 1; X may be halogen; and B may be phenyl, unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mercapto, C1-7 alkyl, C3-10 cycloalkyl and C1-7 alkoxy.
Кроме того, соединение химической формулы 1 может быть соединением, в котором участок связывания гетероциклоалкильного кольца с производным дифенилметана находится в его α-форме, β-форме или рацемической форме.In addition, the compound of chemical formula 1 may be a compound in which the binding site of the heterocycloalkyl ring to the diphenylmethane derivative is in its α-form, β-form or racemic form.
Например, соединение химической формулы 1 может быть соединением следующей химической формулы 1а:For example, a compound of chemical formula 1 may be a compound of the following chemical formula 1a:
Химическая формула 1аChemical formula 1a
где В, n и X определены выше.where B, n and X are defined above.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения химической формулы 5, которое является промежуточным соединением, применяемым для получения производного дифенилметана химической формулы 1.The present invention relates to a method for preparing a compound of chemical formula 5, which is an intermediate used to prepare a diphenylmethane derivative of chemical formula 1.
Для получения соединения химической формулы 5 соединение химической формулы 4 можно синтезировать описанным ниже способом и применять, однако настоящее изобретение этим не ограничивается.To obtain the compound of chemical formula 5, the compound of chemical formula 4 can be synthesized by the method described below and used, but the present invention is not limited to this.
Соединение химической формулы 2 может взаимодействовать с соединением химической формулы 3 в присутствии н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития или хлорида изопропилмагния с получением соединения следующей химической формулы 4:A compound of Chemical Formula 2 can be reacted with a compound of Chemical Formula 3 in the presence of n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, or isopropylmagnesium chloride to produce a compound of the following Chemical Formula 4:
Химическая формула 2Chemical formula 2
Химическая формула 3Chemical formula 3
Химическая формула 4Chemical formula 4
где n, В и X имеют указанные выше значения, Y представляет собой галоген; и PG представляет собой защитную группу.where n, B and X are as defined above, Y is halogen; and PG represents a protecting group.
Взаимодействие соединения химической формулы 2 с соединением химической формулы 3 можно осуществлять в присутствии н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, хлорида изопропилмагния (изо-PrMgCl) и тому подобное.The reaction of a compound of chemical formula 2 with a compound of chemical formula 3 can be carried out in the presence of n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, isopropylmagnesium chloride (iso-PrMgCl) and the like.
Соединение химической формулы 2 может взаимодействовать с соединением химической формулы 3 с получением соединения следующей химической формулы 4:A compound of Chemical Formula 2 can be reacted with a compound of Chemical Formula 3 to produce a compound of the following Chemical Formula 4:
Химическая формула 4Chemical formula 4
где n равно 1 или 2; X представляет собой галоген; PG представляет собой защитную группу; и В является таким, как определено выше в химической формуле 1.where n is 1 or 2; X represents halogen; PG represents a protecting group; and B is as defined above in Chemical Formula 1.
На стадиях взаимодействия соединения химической формулы 2 с соединением химической формулы 3 сначала осуществляют реакцию связывания. В этом случае каждое соединение химической формулы 3 и реакционный реагент (то есть н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или хлорид изопропилмагния) можно применять в диапазоне от 1,5 до 2,5 эквивалентов, более предпочтительно в диапазоне от 1,7 до 2,3 эквивалента и, в частности, в количестве приблизительно 2,0 эквивалента на один эквивалент соединения химической формулы 2. В этом случае взаимодействие можно осуществлять в диапазоне температур от -80°С до от -10°С, более предпочтительно от -70°С до -60°С в течение от 1 до 12 часов или от 1 до 3 часов. Кроме того, в качестве реакционного растворителя можно применять простой растворитель на основе тетрагидрофурана или эфира, смешанный растворитель, состоящий из тетрагидрофурана и толуола (1:1) или тому подобное.In the steps of reacting a compound of chemical formula 2 with a compound of chemical formula 3, a coupling reaction is first carried out. In this case, each compound of Chemical Formula 3 and the reaction reagent (i.e. n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or isopropylmagnesium chloride) can be used in the range of 1.5 to 2.5 equivalents, more preferably in the range of 1. 7 to 2.3 equivalents and, in particular, in an amount of approximately 2.0 equivalents per equivalent of the compound of chemical formula 2. In this case, the reaction can be carried out in a temperature range from -80°C to -10°C, more preferably from -70°C to -60°C for 1 to 12 hours or 1 to 3 hours. In addition, a simple solvent based on tetrahydrofuran or ether, a mixed solvent consisting of tetrahydrofuran and toluene (1:1) or the like can be used as the reaction solvent.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения химической формулы 5, который включает следующее: соединение химической формулы 4 подвергается реакциям снятия защиты и раскрытия кольца в кислотной среде в присутствии воды с получением соединения следующей химической формулы 5:The present invention relates to a method for preparing a compound of chemical formula 5, which includes the following: a compound of chemical formula 4 undergoes deprotection and ring opening reactions in an acidic environment in the presence of water to obtain a compound of the following chemical formula 5:
Химическая формула 5Chemical formula 5
где n, В и X определены выше.where n, B and X are defined above.
Соединения химической формулы 4 подвергают реакциям снятия защиты и раскрытия кольца с получением соединения следующей химической формулы 5, что может быть осуществлено в кислотных условиях.Compounds of Chemical Formula 4 are subjected to deprotection and ring opening reactions to produce compounds of the following Chemical Formula 5, which can be carried out under acidic conditions.
Примеры применяемой в настоящем документе кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, газообразный хлористый водород и тому подобное, которые можно применять в диапазоне от 2 до 5 эквивалентов, более предпочтительно в количестве 3 эквивалентов на один эквивалент соединения химической формулы 4. В этом случае взаимодействие можно осуществлять в диапазоне температур от 0 до 40°С, более предпочтительно в диапазоне температур от 20 до 30°С в течение от 2 до 24 часов или от 3 до 6 часов.Examples of the acid used herein include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride gas and the like, which can be used in the range of 2 to 5 equivalents, more preferably in an amount of 3 equivalents per equivalent of the compound of chemical formula 4. In this case, the reaction can be carried out in the temperature range from 0 to 40°C, more preferably in the temperature range from 20 to 30°C for from 2 to 24 hours or from 3 to 6 hours.
Соединение химической формулы 5 имеет форму с открытой цепью, как и соединение с4 схемы 1, применяемое в предшествующем уровне техники. В процессе получения соединения химической формулы 5 из соединения химической формулы 4, получают продукт взаимодействия, в котором соединение химической формулы 5 и соединение следующей химической формулы 5R находятся в равновесном состоянии вследствие кольчато-цепной таутомерии.The compound of chemical formula 5 has an open chain form, like compound c4 of scheme 1 used in the prior art. In the process of preparing a compound of chemical formula 5 from a compound of chemical formula 4, a reaction product is obtained in which the compound of chemical formula 5 and the compound of the following chemical formula 5R are in an equilibrium state due to ring-chain tautomerism.
Химическая формула 5RChemical formula 5R
Поскольку физические свойства соединения химической формулы 5 отличаются от свойств соединения химической формулы 5R, только соединение химической формулы 5 может быть кристаллизовано методом кристаллизации с применением изменений физических свойств двух соединений. В следующих примерах кристаллизацию соединения химической формулы 5 осуществляли, используя разницу в растворимости между соединением химической формулы 5 и соединением химической формулы 5R в растворителе для кристаллизации.Since the physical properties of the compound of Chemical Formula 5 are different from those of the compound of Chemical Formula 5R, only the compound of Chemical Formula 5 can be crystallized by the crystallization method using changes in the physical properties of the two compounds. In the following examples, crystallization of the compound of Chemical Formula 5 was carried out using the difference in solubility between the compound of Chemical Formula 5 and the compound of Chemical Formula 5R in the crystallization solvent.
Следовательно, в соответствии с одним из вариантов варианта осуществления настоящего изобретения, способ получения соединения химической формулы 5 может включать: кристаллизацию продукта взаимодействия, который получают, подвергая соединение химической формулы 4 реакциям снятия защиты и раскрытия кольца в кислотных условиях в присутствии воды с получением соединения химической формулы 5.Therefore, in accordance with one embodiment of the present invention, a method for preparing a compound of Chemical Formula 5 may include: crystallizing the reaction product that is obtained by subjecting the compound of Chemical Formula 4 to deprotection and ring opening reactions under acidic conditions in the presence of water to obtain the compound of Chemical Formula 5. formulas 5.
Кристаллизацию можно осуществлять путем обработки растворителем для кристаллизации, способным растворять соединение химической формулы 5, и перекристаллизацией соединения химической формулы 5.Crystallization can be accomplished by treating with a crystallization solvent capable of dissolving the compound of Chemical Formula 5 and recrystallizing the compound of Chemical Formula 5.
В качестве растворителя для кристаллизации можно применять толуол, дихлорметан и так далее, однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Растворитель для кристаллизации можно применять в количестве в 1-30 раз, предпочтительно в 10-20 раз, больше количества соединения химической формулы 5.Toluene, dichloromethane and so on can be used as the crystallization solvent, but the present invention is not limited to them. The crystallization solvent can be used in an amount of 1 to 30 times, preferably 10 to 20 times, the amount of the compound of Chemical Formula 5.
С другой стороны, температура кристаллизации может находиться в диапазоне от 20 до 80°С, предпочтительно от 40 до 50°С, а время кристаллизации может находиться в диапазоне от 6 до 24 часов, предпочтительно от 6 до 12 часов, однако настоящее изобретение этим не ограничивается.On the other hand, the crystallization temperature may be in the range of 20 to 80°C, preferably 40 to 50°C, and the crystallization time may be in the range of 6 to 24 hours, preferably 6 to 12 hours, but the present invention does not limited.
В процессе кристаллизации соединения химической формулы 5 можно удалить большинство родственных веществ, включая основное родственное вещество. Следовательно, в отличие от предшествующего уровня техники, в котором невозможно удалить родственные вещества в промежуточном процессе получения соединения химической формулы 1, которое является конечным целевым материалом, технической целью настоящего изобретения является разработка промежуточного соединения, способного удалять сопутствующие вещества в процессе.During the crystallization process of the compound of Chemical Formula 5, most of the related substances, including the main related substance, can be removed. Therefore, unlike the prior art in which it is not possible to remove related substances in an intermediate process for producing the compound of Chemical Formula 1, which is the final target material, the technical object of the present invention is to develop an intermediate capable of removing related substances in the process.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения химической формулы 1 с применением соединения химической формулы 5 в качестве промежуточного соединения. В отличие от предшествующего уровня техники, в котором соединение химической формулы 1, являющееся конечным целевым материалом, получают без какой-либо очистки родственных веществ, в соответствии с настоящим изобретением можно ожидать высокий выход и качество, когда соединение химической формулы 5, из которого удалены родственные вещества, применяют в качестве промежуточного продукта для получения соединения химической формулы 1.Furthermore, the present invention relates to a method for producing a compound of Chemical Formula 1 using a compound of Chemical Formula 5 as an intermediate. Unlike the prior art, in which the compound of Chemical Formula 1, which is the final target material, is obtained without any purification of the related substances, in accordance with the present invention, high yield and quality can be expected when the compound of Chemical Formula 5, from which the related substances have been removed substances used as an intermediate product to obtain a compound of chemical formula 1.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения химической формулы 1, который предусматривает:In particular, the present invention relates to a process for preparing a compound of chemical formula 1, which comprises:
циклизацию и метоксилирование соединения химической формулы 5 в кислотной среде в присутствии реакционного растворителя с получением соединения химической формулы 6; иcyclization and methoxylation of a compound of chemical formula 5 in an acidic environment in the presence of a reaction solvent to obtain a compound of chemical formula 6; And
получение соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 6:Preparation of a compound of chemical formula 1 from a compound of chemical formula 6:
Химическая формула 5Chemical formula 5
Химическая формула 6Chemical formula 6
Химическая формула 1Chemical formula 1
гдеWhere
n равно 1 или 2,n is 1 or 2,
X представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I),X is a halogen (e.g. F, Cl, Br or I),
B представляет собой (B-1) или B represents (B-1) or
где Ra, Rb, Rc и Rd каждый независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, циано, нитро, амино, карбокси, оксо, C1-7 алкил, C1-7 алкилтио, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C1-7 алкокси, C1-7 алкокси-C1-7 алкил, C2-7 алкенил-C1-7 алкилокси, C2-7 алкинил-C1-7 алкилокси, C3-10 циклоалкил, C3-7 циклоалкилтио, C5-10 циклоалкенил, C3-10 циклоалкилокси, C3-10 циклоалкилокси-C1-7 алкокси, фенил-C1-7 алкил, C1-7 алкилтио-фенил, фенил-C1- 7 алкокси, моно- или ди-C1-7 алкиламино, моно- или ди-C1-7 алкиламино-C1-7 алкил, C1-7 алканоил, C1-7 алканоиламино, C1-7 алкилкарбонил, C1-7 алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди-C1-7 алкилкарбамоил, C1-7 алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, C1-7 алкилсульфинил, C6-14 арилсульфанил, C6-14 арилсульфонил, C6-14 арил, 5-13-членный гетероарил, 5-10- членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил-C1-7-алкил или 5-10- членный гетероциклоалкил-C1-7 алкокси;where Ra, Rb, Rc and Rd are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino, carboxy, oxo, C1-7 alkyl, C1-7 alkylthio, C2-7 alkenyl, C2-7 alkynyl, C1-7 alkoxy, C1-7 alkoxy-C1-7 alkyl, C2-7 alkenyl-C1-7 alkyloxy, C2-7 alkynyl-C1-7 alkyloxy, C3-10 cycloalkyl, C3-7 cycloalkylthio, C5-10 cycloalkenyl, C3-10 cycloalkyloxy, C3-10 cycloalkyloxy-C1-7 alkoxy, phenyl-C1-7 alkyl, C1-7 alkylthio-phenyl, phenyl-C1-7 alkoxy, mono- or di-C1-7 alkylamino, mono- or di -C1-7 alkylamino-C1-7 alkyl, C1-7 alkanoyl, C1-7 alkanoylamino, C1-7 alkylcarbonyl, C1-7 alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-C1-7 alkylcarbamoyl, C1-7 alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, C1-7 alkylsulfinyl, C6-14 arylsulfanyl, C6-14 arylsulfonyl, C6-14 aryl, 5-13 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl-C1-7-alkyl or 5-10 - member heterocycloalkyl-C1-7 alkoxy;
кольцо С представляет собой С3-10 циклоалкил, С5-10 циклоалкенил, С6-14 арил, 5-13-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил;ring C is C3-10 cycloalkyl, C5-10 cycloalkenyl, C6-14 aryl, 5-13 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycloalkyl;
алкил, алкенил, алкинил и алкокси, каждый независимо, незамещены или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, меркапто, С1-7 алкила и С2-7 алкинил;alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy are each independently unsubstituted or have one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mercapto, C1-7 alkyl and C2-7 alkynyl;
циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, незамещены или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, меркапто, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; иcycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and heterocycloalkyl, each independently, unsubstituted or having one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mercapto, C1-4 alkyl and C1-4 alkoxy; And
гетероарил и гетероциклоалкил, каждый независимо, содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О.heteroaryl and heterocycloalkyl each independently contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, S and O.
Соединение химической формулы 5 может быть подвергнуто циклизации и метоксилированию с получением соединения химической формулы 6. В этом случае процесс получения соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 6 также подробно описан в выложенной для всеобщего ознакомления публикации корейской патентной заявке №2017-0142904.The compound of Chemical Formula 5 can be subjected to cyclization and methoxylation to obtain the compound of Chemical Formula 6. In this case, the process of obtaining the compound of Chemical Formula 1 from the compound of Chemical Formula 6 is also described in detail in Korean Patent Application Publication No. 2017-0142904.
Циклизацию и метоксилирование соединения химической формулы 5 с получением соединения химической формулы 6 можно осуществлять в кислотных условиях в присутствии реакционного растворителя.Cyclization and methoxylation of a compound of Chemical Formula 5 to obtain a compound of Chemical Formula 6 can be carried out under acidic conditions in the presence of a reaction solvent.
Примеры применяемой в настоящем документе кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, газообразный хлористый водород и тому подобное, которые можно применять в диапазоне от 2 до 5 эквивалентов, более предпочтительно в количестве 3 эквивалентов на один эквивалент соединения химической формулы 5. В этом случае реакцию можно проводить в диапазоне температур от 0 до 40°С, более предпочтительно в диапазоне температур от 20 до 30°С в течение от 2 до 24 часов или от 3 до 6 часов. Также в качестве реакционного растворителя можно применять метанол.Examples of the acid used herein include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride gas and the like, which can be used in the range of 2 to 5 equivalents, more preferably in an amount of 3 equivalents per equivalent of the compound of chemical formula 5. In this case, the reaction can be carried out in a temperature range of from 0 to 40°C, more preferably in a temperature range of from 20 to 30°C for from 2 to 24 hours or from 3 to 6 hours. Methanol can also be used as the reaction solvent.
Способ получения последующего соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 6 осуществляют, например, следующим образом, однако настоящее изобретение этим не ограничивается.A method for preparing a subsequent compound of chemical formula 1 from a compound of chemical formula 6 is carried out, for example, as follows, but the present invention is not limited to this.
Согласно одному приведенному в качестве примера варианту осуществления настоящего изобретения получение соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 6 может включать:According to one exemplary embodiment of the present invention, preparing a compound of Chemical Formula 1 from a compound of Chemical Formula 6 may comprise:
восстановление соединения химической формулы 6 с получением соединения следующей химической формулы 7; иreducing a compound of chemical formula 6 to obtain a compound of the following chemical formula 7; And
введение защитной группы в соединение химической формулы 7 и перекристаллизацию, а также снятие защиты с соединения с введенной защитной группой с получением соединения химической формулы 1:introduction of a protecting group into a compound of chemical formula 7 and recrystallization, as well as deprotection from a compound with an introduced protective group to obtain a compound of chemical formula 1:
Химическая формула 7Chemical formula 7
где n, В и X определены выше.where n, B and X are defined above.
При восстановлении соединения химической формулы 6 с получением соединения химической формулы 7 реакцию восстановления можно проводить с применением восстанавливающего агента и кислоты. Примеры восстанавливающего агента, который можно применять в настоящем документе, включают триэтилсилан, триизопропилсилан, трет-бутилдиметилсилан, боргидрид натрия и тому подобное, а примеры кислоты, которую можно применять в настоящем документе, включают диэтиловый эфир трифторида бора, триметилсилилтрифторметансульфонат, хлорид алюминия, трифторуксусную кислоту, трифторметансульфокислоту и тому подобное. Восстановитель можно применять в количестве от 2 до 5 эквивалентов, более предпочтительно, приблизительно в количестве 3 эквивалентов, а кислоту можно применять в количестве от 1,5 до 3 эквивалентов, более предпочтительно, приблизительно в количестве 2 эквивалентов. В этом случае взаимодействие можно осуществлять в диапазоне температур от -50°С до 0°С, более предпочтительно в диапазоне температур от -20°С до -10°С в течение от 2 до 12 часов или от 2 до 5 часов. Кроме того, в качестве реакционного растворителя может быть применяться простой растворитель на основе дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, ацетонитрила или тому подобного, смешанный растворитель, состоящий из дихлорметана и ацетонитрила (1:1) или 1,2-дихлорэтана и ацетонитрила (1:1) или тому подобного.When reducing a compound of Chemical Formula 6 to produce a compound of Chemical Formula 7, the reduction reaction can be carried out using a reducing agent and an acid. Examples of the reducing agent that can be used herein include triethylsilane, triisopropylsilane, tert-butyldimethylsilane, sodium borohydride and the like, and examples of the acid that can be used herein include boron trifluoride diethyl ether, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, aluminum chloride, trifluoroacetic acid , trifluoromethanesulfonic acid and the like. The reducing agent can be used in an amount from 2 to 5 equivalents, more preferably about 3 equivalents, and the acid can be used in an amount from 1.5 to 3 equivalents, more preferably about 2 equivalents. In this case, the reaction can be carried out in a temperature range of -50°C to 0°C, more preferably in a temperature range of -20°C to -10°C for 2 to 12 hours or 2 to 5 hours. In addition, the reaction solvent can be a simple solvent based on dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile or the like, a mixed solvent consisting of dichloromethane and acetonitrile (1:1) or 1,2-dichloroethane and acetonitrile (1 :1) or the like.
Введение защитной группы в соединение химической формулы 7 и перекристаллизацию, а также снятие защиты с соединения с введенной защитной группой можно осуществить путем введения защитной группы в соединение химической формулы 7 и последующего нагревания соединения с введенной защитной группой в растворителе для кристаллизации, таком как спирт, этилацетат или дихлорметан, с отделением полученного осадка и снятия защиты с осадка.Introducing a protecting group into a compound of Chemical Formula 7 and recrystallization, as well as deprotecting the protected compound, can be accomplished by introducing a protecting group into the compound of Chemical Formula 7 and then heating the protected compound in a crystallization solvent such as alcohol, ethyl acetate or dichloromethane, with separation of the resulting precipitate and deprotection of the precipitate.
Согласно еще одному приведенному в качестве примера варианту осуществления настоящего изобретения получение соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 6 может быть осуществлено посредством стадий, включающих:According to yet another exemplary embodiment of the present invention, the preparation of a compound of Chemical Formula 1 from a compound of Chemical Formula 6 can be accomplished by the steps of:
восстановление соединения химической формулы 6 с получением соединения следующей химической формулы 7;reducing a compound of chemical formula 6 to obtain a compound of the following chemical formula 7;
введение защитной группы в соединение химической формулы 7 и перекристаллизацию соединения с введенной защитной группой с выделением соединения химической формулы 8; иintroducing a protecting group into a compound of chemical formula 7 and recrystallizing the protected group compound to isolate a compound of chemical formula 8; And
снятие защиты с соединения химической формулы 8 с получением соединения химической формулы 1:deprotection of a compound of chemical formula 8 to obtain a compound of chemical formula 1:
Химическая формула 8Chemical formula 8
где PG представляет собой защитную группу; и n, В и X являются такими, как определено выше.where PG represents a protecting group; and n, B and X are as defined above.
Осуществляется введение защитной группы в соединение химической формулы 7 с отделением и снятием защиты только с соединения (β-формы) химической формулы 8. В этом случае реакцию можно осуществлять с применением ацетилирующего агента и основания. Примеры ацетилирующего агента включают ацетилхлорид, ацетилбромид, безводную уксусную кислоту и тому подобное, а примеры основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и тому подобное. Ацетилирующий агент можно применять в количестве от 4 до 12 эквивалентов, более предпочтительно приблизительно в количестве 8 эквивалентов, а основание можно применять в количестве от 1 до 4 эквивалентов, более предпочтительно приблизительно в количестве 1,5 эквивалента. В этом случае взаимодействие можно проводить в диапазоне температур от 0 до 50°С, более предпочтительно в диапазоне температур от 20 до 30°С в течение от 1 до 12 часов или от 1 до 3 часов. Также в качестве реакционного растворителя можно применять ацетон, этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное. Затем осуществляется реакция снятия защиты. В этом случае реагент, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия и тому подобное, можно применять в диапазоне от 2 до 12 эквивалентов, более предпочтительно приблизительно в количестве 5 эквивалентов. В этом случае реакцию можно проводить в диапазоне температур от 0 до 50°С, более предпочтительно в диапазоне температур от 20 до 30°С в течение от 1 до 12 часов или от 1 до 3 часов. В качестве реакционного растворителя могут применяться смеси метанол/вода (1:1 - 3:1), дихлорметан/метанол (от 1:1 до 1:2), дихлорметан/этанол (1:1 - 1:2), тетрагидрофуран/метанол (1:1 - 1:2), тетрагидрофуран/этанол (1:1 - 1:2), тетрагидрофуран/метанол/вода (1:1:3 - 2:1:3), тетрагидрофуран/этанол/вода (1:1:3 - 2:1:3) и тому подобное.A protecting group is introduced into a compound of chemical formula 7, separating and deprotecting only the compound (β-form) of chemical formula 8. In this case, the reaction can be carried out using an acetylating agent and a base. Examples of the acetylating agent include acetyl chloride, acetyl bromide, anhydrous acetic acid and the like, and examples of the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine and the like. The acetylating agent can be used in an amount of from 4 to 12 equivalents, more preferably in an amount of about 8 equivalents, and the base can be used in an amount from 1 to 4 equivalents, more preferably in an amount of about 1.5 equivalents. In this case, the reaction can be carried out in a temperature range of 0 to 50°C, more preferably in a temperature range of 20 to 30°C for 1 to 12 hours or 1 to 3 hours. Also, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like can be used as the reaction solvent. Then the deprotection reaction is carried out. In this case, a reagent such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be used in a range of 2 to 12 equivalents, more preferably in an amount of about 5 equivalents. In this case, the reaction can be carried out in a temperature range of 0 to 50°C, more preferably in a temperature range of 20 to 30°C for 1 to 12 hours or 1 to 3 hours. Mixtures of methanol/water (1:1 - 3:1), dichloromethane/methanol (1:1 to 1:2), dichloromethane/ethanol (1:1 - 1:2), tetrahydrofuran/methanol can be used as the reaction solvent (1:1 - 1:2), tetrahydrofuran/ethanol (1:1 - 1:2), tetrahydrofuran/methanol/water (1:1:3 - 2:1:3), tetrahydrofuran/ethanol/water (1: 1:3 - 2:1:3) and the like.
Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению может быть получено в кристаллической форме, или аморфной форме, или в виде смеси этих форм, при этом соединение, имеющее кристаллическую форму, может быть предпочтительным в том смысле, что оно обладает физико-химическими свойствами, которые облегчают получение лекарственной формы, поскольку обладает превосходными свойствами с точки зрения стабильности и негигроскопичности.The compound of chemical formula 1 of the present invention may be obtained in crystalline form, or amorphous form, or a mixture of these forms, and the compound having a crystalline form may be preferred in the sense that it has physicochemical properties that facilitate obtaining a dosage form because it has excellent properties in terms of stability and non-hygroscopicity.
Соответственно, способ получения соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению может предусматривать: кристаллизацию продукта реакции с применением различных растворителей после того, как соединение химической формулы 2 вступит во взаимодействие с соединением химической формулы 3, с последующим снятием защиты и восстановлением. В этом случае возможно образование различных кристаллических форм. Соединения в различных кристаллических формах и способы их получения подробно описаны в выложенной для всеобщего ознакомления публикации корейского патента №2017-0142904.Accordingly, the method for preparing the compound of Chemical Formula 1 of the present invention may include: crystallizing the reaction product using various solvents after the compound of Chemical Formula 2 is reacted with the compound of Chemical Formula 3, followed by deprotection and reduction. In this case, the formation of various crystalline forms is possible. The compounds in various crystalline forms and methods for their preparation are described in detail in Korean patent publication No. 2017-0142904, which is posted for public viewing.
В качестве одного примера, кристаллизация может быть осуществлена с применением растворителя. В этом случае растворитель, применяемый для кристаллизации, может быть выбран из группы, состоящей из толуола; этилацетата; дихлорметана; ацетона; ацетонитрила; 2-пропанола, тетрагидрофурана; н-гексана и их смеси (например, смеси тетрагидрофурана и дихлорметана или смесь тетрагидрофурана и н-гексана).As one example, crystallization can be accomplished using a solvent. In this case, the solvent used for crystallization may be selected from the group consisting of toluene; ethyl acetate; dichloromethane; acetone; acetonitrile; 2-propanol, tetrahydrofuran; n-hexane and mixtures thereof (for example, mixtures of tetrahydrofuran and dichloromethane or a mixture of tetrahydrofuran and n-hexane).
В качестве другого примера, растворитель, применяемый для кристаллизации, может быть выбран из смеси метанола и дистиллированной воды; смеси метанола и н-гексана; и смеси метанола, дихлорметана и н-гексана.As another example, the solvent used for crystallization may be selected from a mixture of methanol and distilled water; mixtures of methanol and n-hexane; and mixtures of methanol, dichloromethane and n-hexane.
В качестве еще одного примера, растворитель, применяемый для кристаллизации, может быть выбран из смеси этанола, дистиллированной воды и н-гексана; и смеси тетрагидрофурана и толуола.As another example, the solvent used for crystallization may be selected from a mixture of ethanol, distilled water and n-hexane; and mixtures of tetrahydrofuran and toluene.
В качестве еще одного примера, растворитель, применяемый для кристаллизации, может представлять собой смесь этанола и н-гексана.As another example, the solvent used for crystallization may be a mixture of ethanol and n-hexane.
В качестве одного предпочтительного примера, растворитель, применяемый для кристаллизации, может быть выбран из группы, состоящей из толуола, этилацетата, дихлорметана, смеси тетрагидрофурана и дихлорметана и смеси тетрагидрофурана и н-гексана.As one preferred example, the solvent used for crystallization may be selected from the group consisting of toluene, ethyl acetate, dichloromethane, a mixture of tetrahydrofuran and dichloromethane, and a mixture of tetrahydrofuran and n-hexane.
Один приведенный в качестве примера вариант осуществления соединения химической формулы 5, который представляет собой новое промежуточное соединение по настоящему изобретению, представляет собой соединение следующей химической формулы А.One exemplary embodiment of a compound of Chemical Formula 5 that is a new intermediate of the present invention is a compound of the following Chemical Formula A.
Химическая формула АChemical formula A
Название соединения химической формулы А: [(2R,3S,4R,5R)-1-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексан-1-он].Name of compound of chemical formula A: [(2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3,4,5 ,6-pentahydroxyhexan-1-one].
Настоящее изобретение также относится к соединению химической формулы А и его кристаллической форме.The present invention also relates to the compound of chemical formula A and its crystalline form.
В следующем примере будут подробно описаны способ получения кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-1-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексан-1-он), а также характеристики кристаллической формы.The following example will describe in detail a method for preparing the crystalline form of [(2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3 ,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one), as well as characteristics of the crystalline form.
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения химической формулы А, которая характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей 6 или более дифракционных пиков при значении углового положения 2[θ], выбранном из 7,8±0,2, 8,9±0,2,15,1±0,2, 16,6±0,2, 17,9±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 21,1±0,2, 22,5±0,2, 22,9±0,2, 24,5±0,2, 26,0±0,2,28,7±0,2.The present invention relates to a crystalline form of a compound of chemical formula A, which is characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing 6 or more diffraction peaks at an angular position value of 2[θ] selected from 7.8±0.2, 8.9±0.2, 15.1±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 19.4±0.2, 20.2±0.2, 21.1±0.2, 22, 5±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2, 26.0±0.2,28.7±0.2.
Кристаллическая форма соединения химической формулы А может быть кристаллической формой, характеризуемой порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при значении углового положения 2[θ], выбранном из 7,8±0,2, 8,9±0,2, 15,1±0,2, 16,6±0,2, 17,9.±0,2 и 19,4±0,2.The crystalline form of the compound of chemical formula A may be a crystalline form characterized by a powder x-ray diffraction pattern containing diffraction peaks at an angular position value 2[θ] selected from 7.8±0.2, 8.9±0.2, 15.1± 0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2 and 19.4±0.2.
Кроме того, кристаллическая форма соединения химической формулы А может быть кристаллической формой, характеризующейся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, определенной при скорости нагревания 1°С в минуту, которая показывает максимальный эндотермический пик при температуре от 190°С до 200°С.In addition, the crystalline form of the compound of chemical formula A may be a crystalline form characterized by a differential scanning calorimetry curve determined at a heating rate of 1°C per minute, which shows a maximum endothermic peak at a temperature of from 190°C to 200°C.
Положительные эффекты изобретенияPositive effects of the invention
В соответствии с настоящим изобретением, путем разработки соединения химической формулы 5, соответствующего новому промежуточному соединению, проблема очистки может быть решена посредством известных процессов, требования к качеству родственных веществ могут быть удовлетворены только за одну стадию очистки, а проблема контроля качества на каждой стадии может быть решена путем осуществления нескольких стадий in situ. Способ синтеза соединения химической формулы 1 с применением соединения химической формулы 5 по настоящему изобретению обеспечивает очистку на стадии синтеза соединения химической формулы 5, тем самым решая проблемы существующих способов синтеза, в которых требования к качеству родственных веществ было трудно контролировать от стадии к стадии в непрерывном процессе, а также минимизировать количество родственных веществ в конечном продукте. Кроме того, по мере увеличения количества стадий очистки, способ может быть упрощен, поскольку очистку не обязательно осуществлять два или более раз на одной стадии, что описано в предшествующем уровне техники, тем самым повышая до максимума выход производного дифенилметана в соответствии с химической формулой 1.According to the present invention, by developing a compound of chemical formula 5 corresponding to a new intermediate, the problem of purification can be solved through known processes, the quality requirements of related substances can be satisfied in only one purification step, and the problem of quality control at each stage can be eliminated solved by implementing several stages in situ. The method for synthesizing a compound of Chemical Formula 1 using a compound of Chemical Formula 5 of the present invention provides purification during the synthesis step of a compound of Chemical Formula 5, thereby solving the problems of existing synthetic methods in which the quality requirements of related substances were difficult to control from step to step in a continuous process , and also minimize the amount of related substances in the final product. In addition, as the number of purification steps increases, the process can be simplified since purification does not need to be performed two or more times in one step as described in the prior art, thereby maximizing the yield of the diphenylmethane derivative according to Chemical Formula 1.
Описание фигурDescription of the figures
На фиг. 1 показаны результаты измерений методом инфракрасной спектроскопии, показывающие, что кристалл, полученный на стадии 1 примера 1, представляет собой соединение 4.In fig. 1 shows the results of infrared spectroscopy measurements showing that the crystal obtained in step 1 of Example 1 is compound 4.
На фиг. 2 показаны результаты анализа соединения химической формулы А с применением рентгеновской порошковой дифрактометрии.In fig. Figure 2 shows the results of an analysis of a compound of chemical formula A using X-ray powder diffractometry.
На фиг. 3 показана дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) определенного соединения химической формулы А с применением дифференциального сканирующего калориметра.In fig. 3 shows differential scanning calorimetry (DSC) of a specific compound of Chemical Formula A using a differential scanning calorimeter.
Лучший вариант осуществления изобретенияBest Mode for Carrying Out the Invention
Пример 1: Получение целевого соединенияExample 1: Obtaining the target compound
Схема 2Scheme 2
Стадия 1: (2R,3S,4R,5R)-1-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексан-1-он (соединение 4)Step 1: (2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexane -1-on (compound 4)
Соединение 1 (10,0 г, 1,0 экв.) и соединение 2 (24,4 г, 1,9 экв.) добавляли к безводному ТГФ (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, растворяли и затем охлаждали до -78°С. К раствору, в котором были растворены соединения 1 и 2, медленно по каплям добавляли 2,5 М раствор н-BuLi (23 мл, 2,1 экв.), в течение 20 минут при температуре -60°С или ниже. После завершения добавления по каплям полученный реакционный раствор перемешивали в течение 5 минут. После этого к реакционному раствору добавляли раствор, полученный добавлением с-HCl (10,2 мл, 4,2 экв.) к воде (100 мл). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После того как завершение реакции подтверждали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ), к реакционному раствору (рН 6-8) добавляли насыщенный раствор NaHCO3, чтобы остановить реакцию, и реакционный раствор дважды экстрагировали толуолом (30 мл). Органический слой дважды экстрагировали водой (30 мл), к полученному органическому слою дополнительно добавляли толуол (100 мл) и кристаллизовали при перемешивании при температуре от 40 до 50°С в течение 12 часов. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением соединения 4 (11,1 г, 87,4%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (10.0 g, 1.0 eq.) and compound 2 (24.4 g, 1.9 eq.) were added to anhydrous THF (80 ml) at room temperature under nitrogen, dissolved and then cooled to - 78°C. To the solution in which Compounds 1 and 2 were dissolved, a 2.5 M n-BuLi solution (23 mL, 2.1 eq.) was slowly added dropwise over 20 minutes at -60° C. or lower. After the dropwise addition was completed, the resulting reaction solution was stirred for 5 minutes. Thereafter, a solution obtained by adding c-HCl (10.2 ml, 4.2 eq.) to water (100 ml) was added to the reaction solution. The reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After the completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography (TLC), saturated NaHCO 3 solution was added to the reaction solution (pH 6-8) to stop the reaction, and the reaction solution was added twice extracted with toluene (30 ml). The organic layer was extracted twice with water (30 ml), toluene (100 ml) was further added to the resulting organic layer and crystallized with stirring at a temperature of 40 to 50°C for 12 hours. The resulting crystals were filtered and dried to give Compound 4 (11.1 g, 87.4%) as a white solid.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 7,02-7,06 (м, 3Н), 6,92-6,94 (м, 2Н), 6,27 (д, 1Н), 4,84 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 4,47-4,52 (м, 3Н), 4,36 (м, 1Н), 3,90-3,98 (м, 2Н), 3,62-3,65 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 3Н), 3,32-3,35 (м, 1H), 3,22-3,27 (м, 1Н), 3,08-3,11 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 0,86-0,88 (м, 2Н), 0,57-0,59 (м, 2Н); ЖХ-МС: [М-Н] - 461, т.п. 195°С. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.02-7.06 (m, 3H), 6.92-6.94 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.84 ( d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.47-4.52 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3 .62-3.65 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 3H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H) , 3.08-3.11 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.57-0.59 (m, 2H); LC-MS: [M-H] - 461, etc. 195°C.
Стадия 2: (3R,4S,5S,6R)-2-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол (соединение 5)Step 2: (3R,4S,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydro-2H -pyran-3,4,5-triol (compound 5)
Соединение 4 (5,0 г, 1,0 экв.) добавляли к МеОН (40 мл), растворяли и затем охлаждали до 0°С. Потом добавляли c-HCl (0,5 мл, 0,5 экв.) и далее перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После того, как завершение реакции было подтверждено посредством ТСХ, к реакционному раствору добавляли 3% раствор NaHCO3 для прекращения реакции, реакционный раствор концентрировали в вакууме с удалением МеОН и экстрагировали этилацетатом. Органический слой, полученный путем экстракции, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, а затем конденсировали в вакууме с получением соединения 5 (5,2 г, 100%). Продукт непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо очистки.Compound 4 (5.0 g, 1.0 eq.) was added to MeOH (40 ml), dissolved and then cooled to 0°C. Then c-HCl (0.5 ml, 0.5 eq.) was added and further stirred at room temperature for 3 hours. After the completion of the reaction was confirmed by TLC, 3% NaHCO 3 solution was added to the reaction solution to terminate the reaction, the reaction solution was concentrated in vacuo to remove MeOH, and extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained by extraction was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then condensed in vacuo to give compound 5 (5.2 g, 100%). The product was directly used in the next step without any purification.
Стадия 3: (3R,4R,5S,6R)-2-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол (соединение 6)Step 3: (3R,4R,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran- 3,4,5-triol (compound 6)
К раствору (3R,4S,5S,6R)-2-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола (соединение 5) (5,2 г, 1,0 экв.) в смеси дихлорметана (50 мл) и ацетонитрила (50 мл) последовательно добавляли Et3SiH (4,0 мл, 3,0 экв.) и BF3OEt2 (5,2 мл, 3,0 экв.) при -50°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -50 до -10°С в течение 2 ч и перемешивали при температуре от -10 до 0°С в течение 3 ч. После подтверждения завершения реакции посредством ТСХ к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл) для прекращения реакции, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой, полученный путем экстракции, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, а затем конденсировали в вакууме с получением соединения 6 (4,9 г, 100%). Продукт непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо очистки.To a solution of (3R,4S,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydro-2H- pyran-3,4,5-triol (compound 5) (5.2 g, 1.0 eq.) in a mixture of dichloromethane (50 ml) and acetonitrile (50 ml) was successively added Et 3 SiH (4.0 ml, 3 .0 eq.) and BF 3 OEt 2 (5.2 ml, 3.0 eq.) at -50°C. The reaction mixture was stirred at a temperature of -50 to -10°C for 2 hours and stirred at a temperature of -10 to 0°C for 3 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (100 ml) to stop the reaction, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained by extraction was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then condensed in vacuo to give compound 6 (4.9 g, 100%). The product was directly used in the next step without any purification.
Стадия 4: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат (соединение 7)Step 4: (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)tetrahydro-2H- pyran-3,4,5-triyl triacetate (compound 7)
Соединение 6 (4,9 г, 1,0 экв.) добавляли к дихлорметану (75 мл) и растворяли в нем. Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (DMAP) (1,6 г, 1,2 экв.) и уксусный ангидрид (8,3 мл, 8,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Завершение реакции подтверждали посредством ТСХ, для прекращения реакции добавляли 1н HCl (50 мл) и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой, полученный путем экстракции, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и к нему добавляли метанол (10 мл). Затем полученный реакционный раствор конденсировали в вакууме. Конденсированный остаток добавляли к метанолу (50 мл) и кристаллизовали при перемешивании в течение часа. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением соединения 7 (4,5 г, 67,2%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 6 (4.9 g, 1.0 eq.) was added to and dissolved in dichloromethane (75 ml). 4-Dimethylaminopyridine (DMAP) (1.6 g, 1.2 eq.) and acetic anhydride (8.3 mL, 8.0 eq.) were then added at room temperature under a nitrogen atmosphere and the resulting mixture was stirred for 2 hours. The completion of the reaction was confirmed by TLC, 1N HCl (50 ml) was added to stop the reaction, and the reaction solution was extracted with dichloromethane. The organic layer obtained by extraction was dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and methanol (10 ml) was added thereto. The resulting reaction solution was then condensed in vacuo. The condensed residue was added to methanol (50 ml) and crystallized with stirring for an hour. The resulting crystals were filtered and dried to give compound 7 (4.5 g, 67.2%) as a white solid.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,98-6,95 (м, 2Н), 6,53 (с, 2Н), 5,29-5,24 (м, 1Н), 5,18-5,12 (м, 2Н), 4,71-4,65 (м, 2Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 4,05-3,91 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,66 (с, 3Н), 0,94-0,89 (м, 2Н), 0,66-0,61 (м, 2Н); [M+Na]+ 637. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.04-7.02 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6 .53 (s, 2H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.31 -4.26 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4 .05-3.91 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H); [M+Na] + 637.
Стадия 5: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол (соединение 8)Step 5: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H- pyran-3,4,5-triol (compound 8)
К соединению 7 (3,5 г, 1,0 экв.) добавляли ТГФ (17,5 мл) и метанол (17,5 мл). К раствору добавляли 4н раствор NaOH (7,1 мл, 5,0 экв.) в виде суспензии при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при температуре от 30 до 35°С в течение 2 ч. Завершение реакции подтверждали посредством ТСХ, реакционный раствор охлаждали до 0°С и значение рН доводили до 6,8 добавлением 1н HCl. Применяемые в реакции ТГФ и МеОН удаляли концентрированием и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой, полученный путем экстракции, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Конденсированный остаток добавляли к этилацетату (40 мл), полностью растворяли при 70°С, охлаждали до 33°С и затем перемешивали при температуре 33°С в течение одного часа. Затем по каплям добавляли IPE (65 мл) в течение 30 минут, полученную смесь охлаждали до 0°С, перемешивали при 0°С в течение часа и затем выдерживали в течение одного часа. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением соединения 8 (2,4 г, 94,5%) в виде твердого вещества белого цвета.THF (17.5 mL) and methanol (17.5 mL) were added to compound 7 (3.5 g, 1.0 eq.). A 4N NaOH solution (7.1 mL, 5.0 eq.) was added to the solution as a suspension at room temperature, and the resulting mixture was stirred at 30 to 35°C for 2 hours. The completion of the reaction was confirmed by TLC, and the reaction solution was cooled to 0°C and the pH value was adjusted to 6.8 by adding 1 N HCl. The THF and MeOH used in the reaction were removed by concentration, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer obtained by extraction was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then concentrated in vacuo. The condensed residue was added to ethyl acetate (40 ml), completely dissolved at 70°C, cooled to 33°C and then stirred at 33°C for one hour. IPE (65 ml) was then added dropwise over 30 minutes, the resulting mixture was cooled to 0°C, stirred at 0°C for one hour and then kept for one hour. The resulting crystals were filtered and dried to give compound 8 (2.4 g, 94.5%) as a white solid.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,02 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1H), 4,59 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4,11 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 3,96 (ABq, ΔvAB=19,0 Гц, JAB=15,2 Гц, 2Н), 3,87-3,84 (м, 1H), 3,67-3,63 (м, 1H), 3,47-3,37 (м, 3Н), 3,35-3,33 (м, 3Н), 1,85-1,79 (м, 1H), 0,91-0,86 (м, 2Н), 0,61-0,57 (м, 2Н); [M+Na]+ 469 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.96 (ABq, ΔvAB=19.0 Hz, JAB= 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.35 -3.33 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H); [M+Na] + 469
Экспериментальный пример 1: Подтверждение кристаллизации соединения химической формулы 5Experimental Example 1: Confirmation of Crystallization of the Compound of Chemical Formula 5
Как описано выше, соединение химической формулы 5, как и соединение с4 на схеме 1, применяемое в предшествующем уровне техники, имеет форму с открытой цепью. В процессе получения соединения химической формулы 5 из соединения химической формулы 4 получали продукт реакции, в котором соединение химической формулы 5 и соединение последующей химической формулы 5R находятся в равновесном состоянии вследствие кольчато-цепной таутомерии.As described above, the compound of Chemical Formula 5, like compound c4 in Scheme 1 used in the prior art, is in an open-chain form. In the process of preparing a compound of Chemical Formula 5 from a compound of Chemical Formula 4, a reaction product was obtained in which the compound of Chemical Formula 5 and the compound of the subsequent Chemical Formula 5R were in equilibrium due to ring-chain tautomerism.
На стадии 1 примера 1, посредством измерений методом инфракрасной спектроскопии, было подтверждено, что только соединение 4 кристаллизовалось в равновесном состоянии соединения с4 (соответствует соединению химической формулы 5R) и соединения 4 (соответствует соединению химической формулы 5) на схеме 1.In step 1 of Example 1, it was confirmed through infrared spectroscopy measurements that only compound 4 crystallized in the equilibrium state of compound c4 (corresponding to the compound of chemical formula 5R) and compound 4 (corresponding to the compound of chemical formula 5) in Scheme 1.
Кристалл, осажденный в результате кристаллизации, исследовали посредством инфракрасного излучения (IR). В результате, как показано на фиг. 1, видно, что осажденный кристалл представлял собой соединение химической формулы 5, имеющее форму с открытой цепью, содержащую карбонильную группу в молекуле, поскольку характерный пик, соответствующий карбонильному пику, отчетливо наблюдался при 1672 см-1.The crystal deposited by crystallization was examined by infrared radiation (IR). As a result, as shown in FIG. 1, it is clear that the precipitated crystal was a compound of Chemical Formula 5 having an open-chain form containing a carbonyl group in the molecule, since a characteristic peak corresponding to the carbonyl peak was clearly observed at 1672 cm -1 .
Экспериментальный пример 2: Получение и анализ кристаллической формыExperimental Example 2: Preparation and Analysis of Crystalline Form
После соединения, полученного способом по настоящему изобретению, в частности, неочищенный (2R,3S,4R,5R)-1-(7-хлор-6-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексан-1-он (соединение 4) получали в соответствии со стадией 1 примера 1, и кристаллы получали путем кристаллизации с применением различных растворителей и затем анализировали.After the compound obtained by the method of the present invention, in particular, crude (2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2 ,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one (compound 4) was prepared according to Step 1 of Example 1, and crystals were obtained by crystallization using various solvents and then analyzed.
Спектр рентгенодифракционного анализа (XRD) получали при облучении кристаллов Cu-Kα-излучением (длина волны (λ)=1,54056 Å) стандартным методом с применением рентгенодифракционного анализатора для определения порошковой рентгеновской дифракции. Осуществляли дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) с применением дифференциального сканирующего калориметра при скорости +1°С/мин.The X-ray diffraction (XRD) spectrum was obtained by irradiating the crystals with Cu-Kα radiation (wavelength (λ)=1.54056 Å) using a standard method using a powder X-ray diffraction analyzer. Differential scanning calorimetry (DSC) was carried out using a differential scanning calorimeter at a speed of +1°C/min.
(1) Получение кристалла с применением растворителя на основе толуола(1) Preparation of crystal using toluene-based solvent
Кристаллизацию с применением толуола осуществляли так, как описано в конце процедуры стадии 1 в примере 1. В частности, соединение 4 в растворенном состоянии дополнительно добавляли к толуолу (10-кратная масса соединения 4) и смесь кристаллизовали путем нагревания при температуре 40-50°С в течение 12 часов. Полученный кристалл отфильтровали, промыли толуолом (2-кратный объем фильтрата), а затем сушили в вакуумной печи (50°С, 12 часов) с получением кристалла белого цвета (выход: 87,4%).Crystallization using toluene was carried out as described at the end of the procedure of step 1 in example 1. Specifically, compound 4 in a dissolved state was further added to toluene (10 times the weight of compound 4) and the mixture was crystallized by heating at a temperature of 40-50°C within 12 hours. The resulting crystal was filtered, washed with toluene (2 times the volume of the filtrate), and then dried in a vacuum oven (50°C, 12 hours) to obtain a white crystal (yield: 87.4%).
XRD-спектр полученного кристалла показывает кристаллическую форму (кристаллическая форма А), представленную на фиг. 2, а углы дифракции (26), межплоскостные расстояния (d) и относительные интенсивности (I/Io х 100) характеристических пиков приведены в таблице 1 ниже.The XRD spectrum of the resulting crystal shows the crystal form (crystal form A) shown in FIG. 2, and the diffraction angles (26), interplanar distances (d) and relative intensities (I/Io x 100) of the characteristic peaks are given in Table 1 below.
Как показано на фиг. 3, можно увидеть, что на DSC-спектре наблюдаются эндотермические пики плавления соответствующих кристаллов.As shown in FIG. 3, it can be seen that endothermic melting peaks of the corresponding crystals are observed in the DSC spectrum.
(2) Получение кристалла с применением растворителя на основе дихлорметана.(2) Preparation of a crystal using a dichloromethane-based solvent.
Неочищенное соединение 4 дополнительно добавляли к дихлорметану (10-кратная масса соединения 4) и смесь кристаллизовали нагреванием при температуре от 40 до 50°С в течение 12 часов. Полученные кристаллы отфильтровывали, промывали дихлорметаном (2-кратный объем фильтрата), а затем сушили в вакуумной печи (50°С, 12 часов) с получением кристаллов белого цвета (выход: 88,1%).Crude compound 4 was further added to dichloromethane (10 times the weight of compound 4) and the mixture was crystallized by heating at 40 to 50°C for 12 hours. The resulting crystals were filtered, washed with dichloromethane (2 times the volume of the filtrate), and then dried in a vacuum oven (50°C, 12 hours) to obtain white crystals (yield: 88.1%).
Результаты спектрального XRD-анализа полученных кристаллов показывают, что кристалл белого цвета имел ту же кристаллическую форму (кристаллическая форма А), что и (1) экспериментального примера 2.The results of XRD spectral analysis of the obtained crystals show that the white crystal had the same crystal form (crystal form A) as (1) of Experimental Example 2.
Экспериментальный пример 3: Анализ содержания родственных веществExperimental Example 3: Analysis of Related Substances
Способ получения производного дифенилметана, раскрытый в выложенной для всеобщего ознакомления публикации корейского патента №2017-0142904, представляет собой четырехстадийный непрерывный процесс, состоящий из важных реакционных стадий с3-с7, показанных на схеме 1 выше, и очистка родственных веществ осуществляется на стадии с7.The method for preparing diphenylmethane derivative disclosed in Korean Patent Publication No. 2017-0142904 is a four-step continuous process consisting of the important reaction steps c3-c7 shown in Scheme 1 above, and the purification of related substances is carried out in step c7.
Чистоту и содержание примесей с7, полученного с 1-ой по 3-ю очистку на стадии с 7, как показано на схеме 1 в выложенной для всеобщего ознакомления публикации корейского патента №2017-0142904, сравнивали с чистотой и содержанием примесей с7 (соответствует соединению 7 на схеме 2), полученного путем однократной очистки на стадии с4 (соответствует соединению 4 на схеме 2) и другой однократной очистки на стадии с7 (соответствует соединению 7 на схеме 2) на схеме 2 настоящего изобретения. Результаты представлены в таблице 2 ниже.The purity and impurity content of c7 obtained from the 1st to 3rd purification in step 7, as shown in Scheme 1 in the publicly available Korean patent publication No. 2017-0142904, was compared with the purity and impurity content of c7 (corresponding to compound 7 in Scheme 2) obtained by a single purification in step c4 (corresponding to compound 4 in Scheme 2) and another single purification in step c7 (corresponding to compound 7 in Scheme 2) in Scheme 2 of the present invention. The results are presented in Table 2 below.
Как показано в таблице 2, процесс очистки, в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, можно проводить во время синтеза соединения химической формулы 5. Таким образом, даже без осуществления трехкратного процесса очистки на одной стадии, как описано в выложенной для всеобщего ознакомления публикации корейского патента №2017-0142904, количество родственных веществ в конечном продукте может быть сведено к минимуму.As shown in Table 2, the purification process according to the production method of the present invention can be carried out during the synthesis of the compound of Chemical Formula 5. Thus, even without performing a three-time purification process in one step, as described in the Korean publication posted publicly patent No. 2017-0142904, the amount of related substances in the final product can be minimized.
Claims (67)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0024525 | 2020-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2802443C1 true RU2802443C1 (en) | 2023-08-29 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012165914A2 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Green Cross Corporation | Novel diphenylmethane derivatives as sglt2 inhibitors |
| US9340521B2 (en) * | 2013-03-18 | 2016-05-17 | Green Cross Corporation | Method for dual inhibition of SGLT1 and SGLT2 using diphenylmethane derivatives |
| WO2016098016A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for the preparation of sglt2 inhibitors |
| RU2016144355A (en) * | 2014-05-13 | 2018-06-19 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | BICYCLIC DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM |
| CN108530408A (en) * | 2018-04-13 | 2018-09-14 | 海门慧聚药业有限公司 | The method for preparing Dapagliflozin |
| RU2018127488A (en) * | 2016-01-04 | 2020-01-28 | Че Иль Фармасьютикал Ко., Лтд. | C-Glycoside Derivatives Containing a Condensed Phenyl Ring, or Their Pharmaceutically Acceptable Salts, Method for Producing Such and Pharmaceutical Composition Containing Such |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012165914A2 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Green Cross Corporation | Novel diphenylmethane derivatives as sglt2 inhibitors |
| US9340521B2 (en) * | 2013-03-18 | 2016-05-17 | Green Cross Corporation | Method for dual inhibition of SGLT1 and SGLT2 using diphenylmethane derivatives |
| RU2016144355A (en) * | 2014-05-13 | 2018-06-19 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | BICYCLIC DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM |
| WO2016098016A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for the preparation of sglt2 inhibitors |
| RU2018127488A (en) * | 2016-01-04 | 2020-01-28 | Че Иль Фармасьютикал Ко., Лтд. | C-Glycoside Derivatives Containing a Condensed Phenyl Ring, or Their Pharmaceutically Acceptable Salts, Method for Producing Such and Pharmaceutical Composition Containing Such |
| CN108530408A (en) * | 2018-04-13 | 2018-09-14 | 海门慧聚药业有限公司 | The method for preparing Dapagliflozin |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2183263B1 (en) | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors | |
| JP5735277B2 (en) | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogues | |
| EP3473621B1 (en) | Method for producing diphenylmethane derivative | |
| KR20050090437A (en) | Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors | |
| BR9608040B1 (en) | pentacyclic taxoid compound. | |
| JP7146067B2 (en) | Preparation of Intermediates Useful for Synthesis of SGLT Inhibitors | |
| RU2802443C1 (en) | Intermediate used for synthesis of sglt inhibitor and method for producing sglt inhibitor using this intermediate | |
| JPH046715B2 (en) | ||
| SK287046B6 (en) | Process and oxazolidine intermediate for the synthesis of taxanes | |
| JP7442663B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of SGLT inhibitors and methods for producing SGLT inhibitors using the same | |
| RU2346948C2 (en) | DERIVATIVES OF 1-α-HALOGEN-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE AND METHOD OF THEIR OBTAINMENT | |
| JPH07316188A (en) | Production of oleanolic acid derivative | |
| CN112585124B (en) | Preparation method of intermediate for synthesizing SGLT inhibitor | |
| RU2814846C1 (en) | Method of producing dephenylmethane derivative | |
| JPH06172376A (en) | Psicofuranose and psicopyranose derivative | |
| RU2774998C2 (en) | Method for production of diphenylmethane derivative | |
| AU658343B2 (en) | Compounds useful in the preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates | |
| RU2797392C2 (en) | Method for producing dephenylmethane derivative | |
| WO2020001812A1 (en) | A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors | |
| JPH05294922A (en) | New phenethyl alcohol and its production | |
| Fiore et al. | Supporting Informations |