RU2802441C1 - Soluble polymeric ophthalmic inlays with biodegradable polymer - Google Patents

Soluble polymeric ophthalmic inlays with biodegradable polymer Download PDF

Info

Publication number
RU2802441C1
RU2802441C1 RU2022118639A RU2022118639A RU2802441C1 RU 2802441 C1 RU2802441 C1 RU 2802441C1 RU 2022118639 A RU2022118639 A RU 2022118639A RU 2022118639 A RU2022118639 A RU 2022118639A RU 2802441 C1 RU2802441 C1 RU 2802441C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymer
ophthalmic insert
biodegradable polymer
ophthalmic
film
Prior art date
Application number
RU2022118639A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Говард Аллен КИТЕЛСОН
Рекха РАНГАРАДЖАН
Original Assignee
Алькон Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алькон Инк. filed Critical Алькон Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2802441C1 publication Critical patent/RU2802441C1/en

Links

Abstract

FIELD: medicine, ophthalmology.
SUBSTANCE: invention relates to soluble polymeric ophthalmic inlays. A polymeric ophthalmic inlay is proposed, the said inlay contains a biodegradable polymer and one or more mucoadhesive polymers biocompatible with the surface of the eye and the tear film of the eye, where one or more mucoadhesive polymers are hydroxypropyl guar, hyaluronic acid, sodium hyaluronate or polyvinylpyrrolidone, and one or more mucoadhesive polymers are present in an amount of from 80 to 90% w/w polymer ophthalmic inlays, provided that the amount of % w/w mucoadhesive polymers and % w/w biodegradable polymer and other components not listed above is 100% w/w; wherein the biodegradable polymer increases the dissolution time of the polymeric ophthalmic insert by at least 15% compared to a control polymeric ophthalmic insert that is the same polymeric ophthalmic inlay, except that no biodegradable polymer is present.
EFFECT: proposed inlays have an increased dissolution time to release lubricants and medicinal products, which improves patient compliance with the treatment regimen.
11 cl, 4 tbl, 3 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение в целом относится к технологии полимерных офтальмологических вкладок и более конкретно к растворимым полимерным офтальмологическим вкладкам, содержащим биоразлагаемый полимер, и к офтальмологическим вкладкам, которые высвобождают смазывающие вещества и лекарственные средства в глаз (в том числе без ограничения в передний и задний сегменты) в течение продолжительного периода времени по сравнению с лекарственными формами, такими как местные капли.The present invention relates generally to polymer ophthalmic inlay technology and more particularly to dissolvable polymer ophthalmic inlays containing a biodegradable polymer and ophthalmic inlays that release lubricants and drugs into the eye (including, but not limited to, the anterior and posterior segments) in over an extended period of time compared to dosage forms such as topical drops.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

Многие офтальмологические составы содержат соединения, которые обеспечивают смазываемость и другие необходимые свойства. При внесении этих составов в глаз свойства таких соединений могут предупреждать нежелательные проблемы, такие как биоадгезия и образование вызванного трением повреждения тканей, а также способствовать естественному заживлению и восстановлению ранее поврежденных тканей.Many ophthalmic formulations contain compounds that provide lubricity and other desirable properties. When administered to the eye, the properties of such compounds can prevent unwanted problems such as bioadhesion and the formation of friction-induced tissue damage, as well as promote natural healing and repair of previously damaged tissue.

Соблюдение режима применения местно применяемых офтальмологических составов, таких как жидкости, мази, гели, спреи, зачастую нарушается, особенно в случае лечения сухости глаз, аллергии, инфекции и медленно прогрессирующих заболеваний, таких как глаукома, требующих многократного применения в день для смазывания и доставки лекарственного средства к глазу. Воздействие местно применяемых водных составов зачастую обусловлено коротким временем удерживания состава на поверхности глаза, которое может составлять менее 25 минут после внесения. Paugh et al., Optom Vis Sci. 2008 Aug; 85(8):725-31. Типичные водные составы для глазного применения могут подвергнуться разбавлению или быть смыты с поверхности глаза за несколько минут, что вносит варьируемость в их применение или приводит к менее четким и точным дозам, вводимым в глаз. Соответственно, существует потребность в уменьшении нагрузки лечения и улучшении соблюдения режима лечения.Compliance with topical ophthalmic formulations such as liquids, ointments, gels, and sprays is often compromised, especially when treating dry eyes, allergies, infections, and slowly progressing diseases such as glaucoma that require multiple applications per day for lubrication and drug delivery. eye products. The effects of topically applied aqueous formulations are often due to the short retention time of the formulation on the ocular surface, which may be less than 25 minutes after application. Paugh et al., Optom Vis Sci. 2008 Aug; 85(8):725-31. Typical aqueous formulations for ophthalmic use can be diluted or washed away from the surface of the eye within minutes, introducing variability in their use or resulting in less precise and precise doses administered to the eye. Accordingly, there is a need to reduce treatment burden and improve treatment compliance.

Более точное применение могут обеспечивать мази и гели, которые являются очень вязкими и обычно остаются в глазу дольше, чем жидкость. Однако они также могут мешать зрению пациента, и для них может требоваться введение как минимум 2-3 доз в день. По этим и другим причинам доля прекращения применения может быть очень высокой. Swanson, M., J. Am. Optom. Assoc., 2011; 10:649-6.More precise application may be provided by ointments and gels, which are very viscous and usually remain in the eye longer than liquid. However, they can also interfere with the patient's vision and may require at least 2-3 doses per day. For these and other reasons, discontinuation rates can be very high. Swanson, M., J. Am. Optom. Assoc., 2011; 10:649-6.

Также доступны вкладки, как биоразлагаемые, так и не биоразлагаемые, что делает возможным более редкое их введение. Pescina S et al., Drug Dev Ind Pharm; 2017 May 7:1-8; Karthikeyan, MB et al., Asian J. Pharmacol; 2008; Oct-Dec. 192-200. Однако в случае данных вкладок необходима сложная и тщательная подготовка, и они могут доставлять дискомфорт пациенту. Дополнительным недостатком не биоразлагаемых вкладок является то, что их необходимо удалять после их применения. Однако при правильном применении и надлежащем обучении пациента вкладки могут быть эффективным и безопасным выбором для лечения пациентов с синдромом сухости глаз.Inlays are also available, both biodegradable and non-biodegradable, allowing for less frequent insertion. Pescina S et al., Drug Dev Ind Pharm; 2017 May 7:1-8; Karthikeyan, M. B. et al., Asian J. Pharmacol; 2008; Oct-Dec. 192-200. However, these inlays require complex and careful preparation and may cause discomfort to the patient. An additional disadvantage of non-biodegradable inlays is that they must be removed after use. However, when used correctly and with proper patient education, inlays can be an effective and safe choice for treating patients with dry eye syndrome.

Для пациентов с синдромом сухости глаз применяют гидроксипропилцеллюлозные офтальмологические вкладки, такие как LACRISERT® (Aton Pharmaceuticals Inc.). Данные вкладки представляют собой полупрозрачные целлюлозные стержни, которые по размерам составляют 1,27 мм в диаметре и 3,5 мм в длину. Каждая из этих вкладок содержит 5 мг гидроксипропилцеллюлозы без консервантов или других ингредиентов. Данный лекарственный препарат вводят путем помещения одной вкладки в нижний свод глаза под основанием тарзальной пластинки. Данные вкладки особенно показаны пациентам, у которых продолжают сохраняться симптомы сухости глаз после надлежащей пробной терапии искусственными слезами. Они также показаны пациентам с сухим кератоконъюнктивитом, кератитом, развивающимся при несмыкании глазной щели, пониженной чувствительностью роговицы и рецидивирующими эрозиями роговицы. Было проведено несколько исследований для оценки эффективности офтальмологических вкладок из HPC. (Luchs, J, et al., Cornea, 2010; 29:1417-1427; Koffler B, et al., Eye Contact Lens; 2010; 36:170-176; McDonald M, et al., Trans Am Ophthalmol. Soc., 2009; 107:214- 221; Wander A, and Koffler B, Ocul Surf. 2009 Jul;7(3):154-62).For patients with dry eye, hydroxypropylcellulose ophthalmic inlays such as LACRISERT® (Aton Pharmaceuticals Inc.) are used. These tabs are translucent cellulose rods that measure 1.27 mm in diameter and 3.5 mm in length. Each of these tabs contains 5 mg of hydroxypropyl cellulose with no preservatives or other ingredients. This medication is administered by placing one tab in the lower fornix of the eye under the base of the tarsal plate. These inlays are especially indicated for patients who continue to have dry eye symptoms after an appropriate trial of artificial tear therapy. They are also indicated for patients with dry keratoconjunctivitis, keratitis that develops when the palpebral fissure is not closed, decreased sensitivity of the cornea and recurrent corneal erosions. Several studies have been conducted to evaluate the effectiveness of HPC ophthalmic inlays. (Luchs, J, et al., Cornea , 2010; 29:1417-1427; Koffler B, et al., Eye Contact Lens ; 2010; 36:170-176; McDonald M, et al., Trans Am Ophthalmol. Soc , 2009;107:214-221; Wander A, and Koffler B, Ocul Surf . 2009 Jul;7(3):154-62).

Однако при применении вкладок данных типов также возникают проблемы. Например, вкладки LACRISERT® имеют склонность к медленному растворению и могут оставаться в глазу даже спустя 15-20 часов. Стержень является жестким и неэластичным по краям из-за стержневой конструкции. Свойства медленного растворения в сочетании с жесткостью и конструкцией стержня могут привести к побочным эффектам, в том числе к нечеткому зрению, ощущению инородного тела и/или дискомфорту, раздражению или гиперемии глаза, гиперчувствительности, светобоязни, отеку века, а также к слеживанию или высыханию вязкого материала на ресницах. Наиболее частым побочным эффектом у данных гидроксипропилцеллюлозных офтальмологических вкладок является нечеткое зрение из-за длительного времени удерживания вкладки. However, when using these types of tabs, problems also arise. For example, LACRISERT® inlays tend to dissolve slowly and can remain in the eye even after 15-20 hours. The rod is rigid and inelastic at the edges due to the rod design. The slow dissolution properties, combined with the rigidity and design of the rod, may result in side effects including blurred vision, foreign body sensation and/or discomfort, ocular irritation or redness, hypersensitivity, photophobia, eyelid swelling, and sticky or dry eyelids. material on eyelashes. The most common side effect of these hydroxypropylcellulose ophthalmic inlays is blurred vision due to the long retention time of the inlay.

Существуют дополнительные подходы к разработке полимерных офтальмологических вкладок, которые являются комфортными, имеют более длительное время растворения для высвобождения смазывающих веществ и лекарственных средств и улучшают соблюдение пациентом схемы лечения.There are additional approaches to developing polymer ophthalmic inlays that are comfortable, have longer dissolution times to release lubricants and drugs, and improve patient compliance with treatment regimens.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

В настоящем изобретении предусматривается полимерная офтальмологическая вкладка, при этом вкладка содержит:The present invention provides a polymeric ophthalmic insert, the insert comprising:

биоразлагаемый полимер и один или несколько мукоадгезивных полимеров, которые являются биосовместимыми с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза; иa biodegradable polymer and one or more mucoadhesive polymers that are biocompatible with the ocular surface and the ocular tear film; And

где биоразлагаемый полимер повышает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15 процентов по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.wherein the biodegradable polymer increases the dissolution time of the polymer ophthalmic insert by at least 15 percent compared to a control polymer ophthalmic insert, which is the same polymer ophthalmic insert except that the biodegradable polymer is absent.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения глазного нарушения, который предусматривает применение полимерной офтальмологической вкладки, которая представляет собой вкладку в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, по отношению к своду глаза. The present invention also provides a method of treating an ocular disorder that involves applying a polymeric ophthalmic inlay, which is an inlay according to embodiments of the present invention, to the arch of the eye.

Настоящее изобретение частично основано на обнаружении, заключающемся в том, что добавление биоразлагаемого полимера в полимерную офтальмологическую вкладку из мукоадгезивных полимеров, которая является биосовместимой с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза, увеличивает время растворения полимерной офтальмологической вкладки. Содержащая биоразлагаемый полимер офтальмологическая вкладка увеличивает время растворения на поверхности глаза для более длительного облегчения, может снизить частоту введения доз и снизить нагрузку на пациента, обычно связанную с применением местных капель. Данные полимерные офтальмологические вкладки также могут включать одно или несколько фармацевтически активных средств.The present invention is based in part on the discovery that adding a biodegradable polymer to a polymeric ophthalmic insert made of mucoadhesive polymers that is biocompatible with the ocular surface and the tear film of the eye increases the dissolution time of the polymeric ophthalmic insert. Containing a biodegradable polymer, the ophthalmic insert increases dissolution time on the ocular surface for longer-lasting relief, can reduce dosing frequency, and reduce patient burden typically associated with topical drops. These polymer ophthalmic inserts may also include one or more pharmaceutically active agents.

Вкладка также характеризуется толщиной и эластичностью, которые являются относительно комфортными для пользователя. Предпочтительная толщина составляет 50-250 микрон, и наиболее предпочтительная толщина составляет 70-150 микрон. Целевая толщина составляет 90 микрон в случае пленок, растворяющихся менее чем за 2 часа.The inlay is also characterized by thickness and elasticity, which are relatively comfortable for the user. The preferred thickness is 50-250 microns, and the most preferred thickness is 70-150 microns. The target thickness is 90 microns for films that dissolve in less than 2 hours.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры являются общеизвестными и стандартно применяемыми в данной области техники. Для данных процедур применяют обычные способы, такие как представленные в уровне техники и различных ссылочных материалах. Если термин представлен в единственном числе, авторы также рассматривают множественное число этого термина. Номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры, описанные ниже, являются общеизвестными и стандартно применяемыми в данной области техники. Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one skilled in the art to which the present invention belongs. In general, the nomenclature used herein and laboratory procedures are well known and standard in the art. For these procedures, conventional methods are used, such as those presented in the prior art and various reference materials. If a term is presented in the singular, the authors also consider the plural of that term. The nomenclature used herein and the laboratory procedures described below are well known and standard practice in the art.

"Приблизительно" при использовании в данном документе означает, что число, к которому относится "приблизительно", предусматривает указанное число плюс или минус 1-10% этого указанного числа."Approximately" as used herein means that the number to which "approximately" refers involves the specified number plus or minus 1-10% of that specified number.

При использовании в данной заявке «время растворения» означает время, которое необходимо вкладке для полного растворения, т. е. разрушения из твердого гелеобразного материала в среде при определенных условиях с образованием однородного раствора. Время растворения измеряется с помощью процедуры, описанной далее. Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. В каждый флакон добавляли DI-воду (2 мл) и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали. Здесь "энергично" определяется как то, что флакон встряхивали вручную приблизительно 90 раз в минуту, и каждое встряхивание проходит по длине приблизительно 3,5 фута вверх и вниз. Встряхивание вверх и вниз считается как два раза. As used herein, "dissolution time" means the time required for the insert to completely dissolve, i.e., break down from the solid gel-like material in the medium under specified conditions to form a homogeneous solution. Dissolution time is measured using the procedure described below. Film discs with a diameter of 6 mm were cut out and placed in separate 4 ml vials. DI water (2 ml) was added to each vial and capped. Each vial was shaken vigorously by hand until the insert was dissolved, as determined by visual assessment. The dissolution time was recorded. Here, "vigorously" is defined as the vial being shaken by hand approximately 90 times per minute, and each shake extending approximately 3.5 feet up and down. Shaking up and down counts as two times.

Выражение «процентное увеличение времени растворения» в отношении биоразлагаемого полимера, который повышает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15 процентов по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер, относится к следующей формуле:The expression "percentage increase in dissolution time" refers to a biodegradable polymer that increases the dissolution time of a polymer ophthalmic insert by at least 15 percent compared to a control polymer ophthalmic insert, which is the same polymer ophthalmic insert except without the biodegradable polymer , refers to the following formula:

Процентное увеличение времени растворения={[Tбиоразлагаемый полимер − Tконтроль] / Tконтроль} × 100%,Percentage increase in dissolution time = {[T biodegradable polymer − T control ] / T control } × 100%,

где Tбиоразлагаемый полимер представляет собой время растворения вкладки, содержащей биоразлагаемый полимер. where T biodegradable polymer represents the dissolution time of the insert containing the biodegradable polymer.

Tконтроль представляет собой время растворения контрольной вкладки, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.T control is the dissolution time of the control tab, which is the same polymer ophthalmic tab except without the biodegradable polymer.

В вариантах осуществления настоящего изобретения предусматривается полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая смазывающее вещество для глаз. В вариантах осуществления настоящего изобретения полимерная офтальмологическая вкладка может состоять из биоразлагаемого полимера, гиалуроновой кислоты, гидроксипропилгуара (HP-гуара) и пластификатора, такого как полиэтиленгликоль (PEG). Однако можно применять другие полимеры и пластификаторы/смягчители без отклонения от настоящего изобретения, как описано в настоящем документе. Вкладка в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может быть введена в нижнее веко (также известное как свод) глаза, и после введения вкладка может быстро впитывать слезы и растворяться с высвобождением смазывающего вещества для глаз в слезную пленку для смазывания и защиты глазной поверхности в течение продолжительного времени, которое превосходит таковое у ранее известных офтальмологических композиций для местного применения. В полимерные офтальмологические вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть включены фармацевтически активные средства. Введение полимерной офтальмологической вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может облегчить у пациента симптомы сухости глаз, а также других патологических состояний глаз.Embodiments of the present invention provide a polymeric ophthalmic insert containing an ocular lubricant. In embodiments of the present invention, the polymeric ophthalmic insert may be composed of a biodegradable polymer, hyaluronic acid, hydroxypropyl guar (HP-guar), and a plasticizer such as polyethylene glycol (PEG). However, other polymers and plasticizers/softeners can be used without departing from the present invention as described herein. The tab in accordance with embodiments of the present invention can be inserted into the lower eyelid (also known as the vault) of the eye, and once inserted, the tab can quickly absorb tears and dissolve to release ocular lubricant into the tear film to lubricate and protect the ocular surface for an extended period of time. time, which exceeds that of previously known ophthalmic compositions for topical use. Pharmaceutically active agents may be included in polymeric ophthalmic inserts in accordance with embodiments of the present invention. Administration of a polymeric ophthalmic insert in accordance with embodiments of the present invention may alleviate symptoms of dry eye as well as other eye conditions in a patient.

Биоматериал для формирования полимерной офтальмологической вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может состоять из одного или нескольких полимеров, которые являются биосовместимыми с глазной поверхностью и слезной пленкой. К полимерам, которые можно применять в полимерных офтальмологических вкладках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, относятся без ограничения гиалуроновая кислота (в кислотной или солевое форме), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза, полисахарид из семян индийского финика (TSP), галактоманнаны, например, гуар и его производные, такие как гидроксипропилгуар (HP-гуар), склероглюкановый полоксамер, поли(галактуроновая) кислота, альгинат натрия, пектин, ксантановая камедь, ксилоглюкановая камедь, хитозан, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливиниловый спирт, поливинилпирролидин, карбомер, полиакриловая кислота и/или их комбинации. The biomaterial for forming a polymeric ophthalmic inlay in accordance with embodiments of the present invention may consist of one or more polymers that are biocompatible with the ocular surface and tear film. Polymers that can be used in polymer ophthalmic inserts in accordance with embodiments of the present invention include, but are not limited to, hyaluronic acid (in acid or salt form), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose, tamarind seed polysaccharide (TSP), galactomannans, e.g. , guar and its derivatives such as hydroxypropyl guar (HP-guar), scleroglucan poloxamer, poly(galacturonic) acid, sodium alginate, pectin, xanthan gum, xyloglucan gum, chitosan, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidine, carbomer, polyacrylic acid and /or combinations thereof.

Предпочтительными биосовместимыми полимерами являются гиалуроновая кислота, гуар и их производные и/или комбинации. Гиалуроновая кислота представляет собой несульфатированный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных звеньев N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и глюкуроновой кислоты (GlcUA), связанных друг с другом чередующимися бета-1,4 и бета-1,3-гликозидными связями. Гиалуроновая кислота также известна как гиалуронан, гиалуронат или HA. Используемый в данном документе термин "гиалуроновая кислота" также охватывает солевые формы гиалуроновой кислоты, такие как гиалуронат натрия. Предпочтительная гиалуроновая кислота представляет собой гиалуронат натрия. Средневзвешенная молекулярная масса гиалуроновой кислоты, применяемой во вкладке по настоящему изобретению, может варьировать, но обычно она составляет от 0,1 до 2,0 млн. дальтонов. В одном варианте осуществления гиалуроновая кислота характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 0,5 до 1 млн. дальтонов. В другом варианте осуществления гиалуроновая кислота характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 1,5 до 2,0 млн. дальтонов.Preferred biocompatible polymers are hyaluronic acid, guar and derivatives and/or combinations thereof. Hyaluronic acid is a non-sulfated glycosaminoglycan consisting of repeating disaccharide units of N-acetylglucosamine (GlcNAc) and glucuronic acid (GlcUA) linked to each other by alternating beta-1,4 and beta-1,3 glycosidic bonds. Hyaluronic acid is also known as hyaluronan, hyaluronate or HA. As used herein, the term “hyaluronic acid” also includes salt forms of hyaluronic acid, such as sodium hyaluronate. The preferred hyaluronic acid is sodium hyaluronate. The weight average molecular weight of the hyaluronic acid used in the insert of the present invention may vary, but is typically between 0.1 and 2.0 million Daltons. In one embodiment, hyaluronic acid has a weight average molecular weight of 0.5 to 1 million daltons. In another embodiment, hyaluronic acid has a weight average molecular weight of 1.5 to 2.0 million daltons.

Галактоманнаны в соответствии с настоящим изобретением можно получать из множества источников. К таким источникам относятся камедь пажитника, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева и камедь тары. Кроме того, галактоманнаны также можно получать с помощью классических путей синтеза или можно получать путем химической модификации встречающихся в природе галактоманнанов. Используемый в данном документе термин "галактоманнан" означает полисахариды, полученные из вышеупомянутых природных камедей или схожих природных или синтетических камедей, содержащих маннозные или галактозные фрагменты или как первую, так и вторую группы в качестве основных структурных компонентов. Предпочтительные галактоманнаны по настоящему изобретению состоят из линейных цепей (1-4)-бета-D-маннопиранозильных звеньев с альфа-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными (1-6)-связями. В случае предпочтительных галактоманнанов соотношение D-галактозы к D-маннозе варьируется, но обычно составляет от приблизительно 1:2 до 1:4. Наиболее предпочтительными являются галактоманнаны с соотношением D-галактоза:D-манноза, составляющим приблизительно 1:2. Кроме того, в определение «галактоманнан» также входят и другие химически модифицированные варианты полисахарида. Например, в галактоманнаны в соответствии с настоящим изобретением можно вводить гидроксиэтиловые, гидроксипропиловые и карбоксиметилгидроксипропиловые заместители. Особенно предпочтительными, если требуется мягкий гель, являются неионогенные разновидности галактоманнанов, такие как содержащие алкокси- и алкильные (C1-C6) группы (например, гидроксилпропильные заместители). Особенно предпочтительными являются заместители в отличных от цис-гидроксильных положениях. Примером галактоманнана с неионогенным заместителем в соответствии с настоящим изобретением является гидроксипропилгуар с молярным замещением, составляющим приблизительно 0,4. В галактоманнаны также можно вводить анионные заместители. Анионный заместитель является особенно предпочтительным, если требуются сильно реагирующие гели. Предпочтительными галактоманнанами по настоящему изобретению являются гуар и гидроксипропилгуар. Особенно предпочтительным является гидроксипропилгуар. Средневзвешенная молекулярная масса гидроксипропилгуара во вкладке по настоящему изобретению может варьироваться, но обычно она составляет от 1 до 5 млн. дальтонов. В одном варианте осуществления гидроксипропилгуар характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 2 до 4 млн. дальтонов. В другом варианте осуществления гидроксипропилгуар характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 3 до 4 млн. дальтонов. Galactomannans in accordance with the present invention can be obtained from a variety of sources. These sources include fenugreek gum, guar gum, locust bean gum, and tara gum. In addition, galactomannans can also be produced using classical synthetic routes or can be produced by chemical modification of naturally occurring galactomannans. As used herein, the term “galactomannan” means polysaccharides derived from the above-mentioned natural gums or similar natural or synthetic gums containing mannose or galactose moieties or both the first and second groups as the main structural components. Preferred galactomannans of the present invention consist of linear chains of (1-4)-beta-D-mannopyranosyl units with alpha-D-galactopyranosyl units attached by (1-6) linkages. For preferred galactomannans, the ratio of D-galactose to D-mannose varies, but is typically from about 1:2 to 1:4. Most preferred are galactomannans with a D-galactose:D-mannose ratio of approximately 1:2. In addition, the definition of “galactomannan” also includes other chemically modified variants of the polysaccharide. For example, hydroxyethyl, hydroxypropyl and carboxymethylhydroxypropyl substituents can be introduced into galactomannans in accordance with the present invention. Particularly preferred if a soft gel is desired are nonionic galactomannan species such as those containing alkoxy and alkyl (C1-C6) groups (eg hydroxylpropyl substituents). Substituents at positions other than cis-hydroxyl are particularly preferred. An example of a galactomannan with a nonionic substituent in accordance with the present invention is hydroxypropyl guar with a molar substitution of approximately 0.4. Anionic substituents can also be introduced into galactomannans. An anionic substituent is particularly preferred when highly reactive gels are required. Preferred galactomannans of the present invention are guar and hydroxypropyl guar. Particularly preferred is hydroxypropyl guar. The weight average molecular weight of the hydroxypropyl guar in the tab of the present invention may vary, but is typically between 1 and 5 million daltons. In one embodiment, hydroxypropyl guar has a weight average molecular weight of 2 to 4 million daltons. In another embodiment, hydroxypropyl guar has a weight average molecular weight of 3 to 4 million daltons.

Полимеры, применяемые во вкладках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, должны быть нетоксичными и способными растворяться в глазных жидкостях для обеспечения того, что вкладка в конечном итоге растворится, обычно в течение временного промежутка, составляющего 60 минут. Следует понимать, что выбранный(выбранные) полимер(полимеры) должен(должны) быть мукоадгезивным(мукоадгезивными). Также следует понимать, что один или несколько полимеров могут быть смешаны в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения гиалуроновая кислота (HA) может быть смешана с полисахаридом семян индийского финика (TSP), поскольку было показано, что TSP увеличивает время пребывания HA в агрегатных смесях, и такая смесь придает требуемые механические и смазывающие свойства пленке.The polymers used in the inlays in accordance with embodiments of the present invention must be non-toxic and capable of dissolving in ocular fluids to ensure that the inlay will eventually dissolve, typically within a time period of 60 minutes. It should be understood that the polymer(s) selected must be mucoadhesive. It should also be understood that one or more polymers may be mixed in accordance with embodiments of the present invention. For example, in one embodiment of the present invention, hyaluronic acid (HA) may be mixed with tamarind seed polysaccharide (TSP), since TSP has been shown to increase the residence time of HA in aggregate mixtures and such mixture imparts the desired mechanical and lubrication properties to the film.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения, как более подробно описано ниже, гиалуроновую кислоту можно сочетать с HP-гуаром. In other embodiments of the present invention, as described in more detail below, hyaluronic acid can be combined with HP-guar.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения полимерная офтальмологическая вкладка дополнительно содержит биоразлагаемый полимер, где биоразлагаемый полимер повышает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15 процентов по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.In another embodiment of the present invention, the polymeric ophthalmic insert further comprises a biodegradable polymer, wherein the biodegradable polymer increases the dissolution time of the polymeric ophthalmic insert by at least 15 percent compared to a control polymeric ophthalmic insert, which is the same polymeric ophthalmic insert except that there is no biodegradable polymer.

Биоразлагаемый полимер, присутствующий в полимерной вкладке в количестве, достаточном для увеличения времени растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере приблизительно 15%, предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 25%, более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 35% по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.A biodegradable polymer present in the polymer insert in an amount sufficient to increase the dissolution time of the polymer ophthalmic insert by at least about 15%, preferably at least about 25%, more preferably by at least about 35% compared to the control polymer ophthalmic inlay, which is the same as a polymer ophthalmic inlay, except that there is no biodegradable polymer.

В данной заявке можно применять любой вид биоразлагаемого полимера, например, полигликолиевую кислоту (PGA), полигидроксибутират (PHB), сополимер полигидроксибутиратов и бета-гидроксилвалерата (PHBV), поликапролактон (pcl), нейлон-2-нейлон-6, полимолочную кислоту (PLA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) и поли(капролактон). Предпочтительный биоразлагаемый полимер для данной патентной заявки представляет собой полимолочную кислоту (PLA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) или поли(капролактон). Более предпочтительным биоразлагаемым полимером является полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот. Еще более предпочтительным биоразлагаемым полимером является сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA). Биоразлагаемые полимеры представляют собой специальный класс полимера, который разрушается после его предусмотренного применения в ходе процесса бактериального разложения с получением природных побочных продуктов, таких как газы (CO2, N2), вода, биомасса и неорганические соли. Эти полимеры могут быть как природными, так и полученными синтетически, и в основном состоят из сложноэфирных, амидных и эфирных функциональных групп. Их свойства и механизм распада определяются их конкретной структурой. Эти полимеры часто синтезируют с помощью реакций конденсации, полимеризации с открытием кольца и с применением металлических катализаторов. Существует множество примеров и применений биоразлагаемых полимеров. Упаковочные материалы на биологической основе были введены как «зеленая» альтернатива в последние десятилетия, среди них съедобные пленки привлекли больше внимания из-за их экологичных характеристик, большого разнообразия и доступности, отсутствия токсичности и низкой стоимости.Any kind of biodegradable polymer can be used in this application, for example, polyglycolic acid (PGA), polyhydroxybutyrate (PHB), polyhydroxybutyrate-beta-hydroxyvalerate copolymer (PHBV), polycaprolactone (pcl), nylon-2-nylon-6, polylactic acid (PLA) ), copolymer of lactic-glycolic acid (PLGA) and poly(caprolactone). The preferred biodegradable polymer for this patent application is polylactic acid (PLA), copolymer of lactic-glycolic acid (PLGA) or poly(caprolactone). A more preferred biodegradable polymer is polylactic acid, a copolymer of lactic acid and glycolic acid. An even more preferred biodegradable polymer is a copolymer of lactic glycolic acid (PLGA). Biodegradable polymers are a special class of polymer that degrades after its intended use through a process of bacterial degradation to produce natural by-products such as gases (CO2, N2), water, biomass and inorganic salts. These polymers can be either natural or synthetically produced and are primarily composed of ester, amide and ester functional groups. Their properties and decomposition mechanism are determined by their specific structure. These polymers are often synthesized using condensation reactions, ring opening polymerizations, and metal catalysts. There are many examples and applications of biodegradable polymers. Bio-based packaging materials have been introduced as a green alternative in recent decades, among which edible films have attracted more attention due to their environmentally friendly characteristics, wide variety and availability, non-toxicity and low cost.

Одним из наиболее часто применяемых биоразлагаемых полимеров для целей упаковки является полимолочная кислота (PLA). Получение PLA имеет несколько преимуществ, наиболее важным из которых является доступность для адаптации физических свойств полимера путем методов обработки. PLA применяют для множества пленок, оберток и контейнеров (в том числе бутылок и чашек). В 2002 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США постановило, что PLA была безопасной для применения во всех упаковках пищевых продуктов.One of the most commonly used biodegradable polymers for packaging purposes is polylactic acid (PLA). Preparation of PLA has several advantages, the most important of which is the ability to tailor the physical properties of the polymer through processing techniques. PLA is used for a variety of films, wrappers and containers (including bottles and cups). In 2002, the US Food and Drug Administration ruled that PLA was safe for use in all food packaging.

Предпочтительным биоразлагаемым полимером для этой патентной заявки является сополимер молочной кислоты; при использовании в настоящем документе «сополимер молочной кислоты» обычно означает сополимер (PLGA), содержащий звенья молочной кислоты и звенья гликолевой кислоты. Однако также можно применять яблочную кислоту, глицериновую кислоту или винную кислоту и т. д. вместо гликолевой кислоты. «Сополимер молочной кислоты» также включает сополимер, состоящий из звеньев молочной кислоты в молярном отношении 100%, т. е. поли(молочную кислоту). Звено молочной кислоты может быть в L-, D- или DL-форме.The preferred biodegradable polymer for this patent application is lactic acid copolymer; as used herein, "lactic acid copolymer" generally means a copolymer (PLGA) containing lactic acid units and glycolic acid units. However, malic acid, glyceric acid or tartaric acid, etc. can also be used instead of glycolic acid. "Lactic acid copolymer" also includes a copolymer consisting of lactic acid units in a molar ratio of 100%, i.e. poly(lactic acid). The lactic acid unit can be in L-, D- or DL-form.

Когда получают офтальмологическую вкладку, при добавлении PLGA (коммерчески доступной от Polysciences, Inc.) во вкладку будут учитывать соотношение звеньев молочной кислоты и звеньев гликолевой кислоты и молекулярную массу (коммерчески доступного) сополимера. Молярное содержание звеньев молочной кислоты в сополимере для офтальмологической вкладки в соответствии с данной патентной заявкой предпочтительно составляет от 50 до 100%. Молярное содержание звеньев гликолевой кислоты предпочтительно составляет от 0 до 50%. Молекулярная масса сополимера влияет на предел прочности на разрыв офтальмологической вкладки. Сравнивая с таким же добавленным количеством биоразлагаемого полимера на основе PLGA в офтальмологическую вкладку, по мере того, как молекулярная масса становится выше, предел прочности на разрыв офтальмологической вкладки увеличивается. В соответствии с данной патентной заявкой молекулярная масса сополимера предпочтительно составляет 10000 или более, но предпочтительно 1000000 или менее. Таким образом, средневзвешенная молекулярная масса сополимера PLGA предпочтительно составляет от 10000 до 1000000. При сравнении с таким же добавленным количеством PLGA в офтальмологическую вкладку, принимая во внимание время растворения офтальмологической вкладки, отношение звеньев молочной кислоты и звеньев гликолевой кислоты находится в диапазоне от 100/0 до 50/50.When an ophthalmic insert is prepared, the addition of PLGA (commercially available from Polysciences, Inc.) to the insert will take into account the ratio of lactic acid units to glycolic acid units and the molecular weight of the (commercially available) copolymer. The molar content of lactic acid units in the copolymer for the ophthalmic inlay according to this patent application is preferably from 50 to 100%. The molar content of glycolic acid units is preferably from 0 to 50%. The molecular weight of the copolymer affects the tensile strength of the ophthalmic inlay. Comparing with the same amount of biodegradable PLGA polymer added to an ophthalmic insert, as the molecular weight becomes higher, the tensile strength of the ophthalmic insert increases. According to this patent application, the molecular weight of the copolymer is preferably 10,000 or more, but preferably 1,000,000 or less. Thus, the weight average molecular weight of the PLGA copolymer is preferably from 10,000 to 1,000,000. When compared with the same amount of PLGA added to an ophthalmic insert, taking into account the dissolution time of the ophthalmic insert, the ratio of lactic acid units to glycolic acid units is in the range of 100/0 up to 50/50.

В некоторых вариантах осуществления биоразлагаемый полимер присутствует в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 5%; один или несколько мукоадгезивных полимеров присутствуют в количестве от приблизительно 50% до приблизительно 95% вес/вес, от приблизительно 60% до приблизительно 90% вес/вес, от приблизительно 70% до приблизительно 85% вес/вес или от приблизительно 80% до приблизительно 90% вес/вес в пересчете на сухой вес полимерной офтальмологической вкладки, при условии, что сумма % вес/вес мукоадгезивных полимеров и % вес/вес биоразлагаемого полимера и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес/вес. In some embodiments, the biodegradable polymer is present in an amount of from about 0.5% to about 10%, from about 1% to about 5%; one or more mucoadhesive polymers are present in an amount of from about 50% to about 95% w/w, from about 60% to about 90% w/w, from about 70% to about 85% w/w, or from about 80% to about 90% w/w based on the dry weight of the polymer ophthalmic insert, provided that the sum of the % w/w mucoadhesive polymers and the % w/w biodegradable polymer and other components not listed above is 100% w/w.

Общий сухой вес или общая сухая масса полимерной офтальмологической вкладки может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг или от приблизительно 2 до приблизительно 8 мг и в отдельных вариантах осуществления может составлять от приблизительно 2,5 до приблизительно 5 мг.The total dry weight or total dry weight of the polymeric ophthalmic insert can range from about 1 to about 10 mg or from about 2 to about 8 mg, and in certain embodiments can be from about 2.5 to about 5 mg.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения к одному или нескольким полимерам можно добавлять смягчитель и/или пластификатор для способствования изготовлению более мягкой, гибкой системы доставки, а также обеспечения повышенного комфорта при введении. Пластификатор может размягчать материал, обеспечивая требуемые скорости растворения. Следует понимать, что смягчители и/или пластификаторы могут представлять собой соединения с низким или высоким молекулярным весом, в том числе без ограничения полиэтиленгликоль (PEG) и его производные, воду, витамин E и триэтилцитрат.In some embodiments of the present invention, a softener and/or plasticizer may be added to one or more polymers to facilitate the manufacture of a softer, more flexible delivery system, as well as provide increased comfort during administration. The plasticizer can soften the material, providing the required dissolution rates. It should be understood that softeners and/or plasticizers can be low or high molecular weight compounds, including, without limitation, polyethylene glycol (PEG) and its derivatives, water, vitamin E and triethyl citrate.

В некоторых вариантах осуществления пластификатор или смягчитель присутствует в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 25% вес/вес, от приблизительно 5% до приблизительно 20% вес/вес, от приблизительно 5% до приблизительно 15% вес/вес или от приблизительно 5% до приблизительно 10% вес/вес в пересчете на сухой вес полимерной офтальмологической вкладки, при условии, что сумма % вес/вес мукоадгезивных полимеров и % вес/вес биоразлагаемого полимера и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес/вес. In some embodiments, the plasticizer or softener is present in an amount of from about 2% to about 25% w/w, from about 5% to about 20% w/w, from about 5% to about 15% w/w, or from about 5% to approximately 10% w/w based on the dry weight of the polymer ophthalmic insert, provided that the sum of the % w/w mucoadhesive polymers and the % w/w biodegradable polymer and other components not listed above is 100% w/w.

В некоторых вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка может характеризоваться содержанием воды от приблизительно 1% до приблизительно 50% после увлажнения. В отдельных вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка может характеризоваться содержанием воды, составляющим 30-40%.In some embodiments, the polymeric ophthalmic insert may have a water content of from about 1% to about 50% after wetting. In some embodiments, the polymer ophthalmic insert may have a water content of 30-40%.

Полимерная офтальмологическая вкладка может характеризоваться любым размером или любой формой, подходящими для введения в глаз. К иллюстративным формам относятся пленка, стержень, сфера или неправильная форма, характеризующаяся максимальным размером по любому одному габариту, составляющим 5-6 мм. The polymer ophthalmic insert can be of any size or shape suitable for insertion into the eye. Exemplary shapes include a film, rod, sphere, or irregular shape having a maximum size in any one dimension of 5-6 mm.

В некоторых вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка характеризуется толщиной, составляющей приблизительно 50-400 мкм, приблизительно 100-300 мкм, приблизительно 150-250 мкм или приблизительно 200 мкм. In some embodiments, the polymer ophthalmic insert has a thickness of about 50-400 microns, about 100-300 microns, about 150-250 microns, or about 200 microns.

В отдельных вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка характеризуется толщиной, составляющей приблизительно 150-250 мкм, и содержанием воды, составляющим от 30 до 50 вес/вес %.In certain embodiments, the polymer ophthalmic insert has a thickness of approximately 150-250 microns and a water content of 30 to 50% w/w.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полимерная офтальмологическая вкладка не включает дополнительное фармацевтически активное средство. В других вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка может включать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных средств. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько фармацевтически активных средств могут быть выбраны из группы, состоящей из смазывающих веществ для глаз, средств против покраснения, таких как агонисты альфа-2-адренергических рецепторов, такие как бримонидин, апраклонидин и т. д., симпатомиметических аминов, таких как тетрагидрозолин, нафазолин, агонистов TRPM8, таких как ментол, аналоги ментола, стероидов и нестероидных противовоспалительных средств для снятия глазной боли и глазного воспаления, антибиотиков, антигистаминных средств, таких как олопатадин, противовирусных средств, антибиотиков и антибактериальных средств для лечения инфекционного конъюнктивита, антимускариновых средств, таких как атропин и его производные для лечения миопии, и средств доставки лекарственных средств от глаукомы, таких как простагландин и аналоги простагландина, такие как травопрост, или их терапевтически подходящих комбинаций.In some embodiments of the present invention, the polymeric ophthalmic insert does not include an additional pharmaceutically active agent. In other embodiments, the polymeric ophthalmic insert may include one or more additional pharmaceutically active agents. In some embodiments, one or more pharmaceutically active agents may be selected from the group consisting of ocular lubricants, anti-redness agents such as alpha-2 adrenergic agonists such as brimonidine, apraclonidine, etc., sympathomimetic amines , such as tetrahydrozoline, naphazoline, TRPM8 agonists such as menthol, menthol analogues, steroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of eye pain and ocular inflammation, antibiotics, antihistamines such as olopatadine, antivirals, antibiotics and antibacterial agents for the treatment of infectious conjunctivitis , antimuscarinics such as atropine and its derivatives for the treatment of myopia, and glaucoma drug delivery agents such as prostaglandin and prostaglandin analogues such as travoprost, or therapeutically suitable combinations thereof.

Полимерные офтальмологические вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения можно получать с помощью различных методик обработки, в том числе без ограничения путем формования прессованием и литьем из раствора. Формование прессованием можно проводить при значениях температуры и давления, которые не изменяют материал и не приводят к значительным побочным реакциям. Например, при формовании прессованием частично гидратированных полисахаридов можно применять силу прессования, равную примерно 5000-12000 фунтов при приблизительно 200-300 градусах Цельсия в течение примерно 1-2 минут. Литье из раствора или отливку пленки можно проводить с применением растворителей и/или сорастворителей, которые могут обеспечивать однородные пленки с незначительными дефектами или вообще без дефектов. Растворитель можно удалять путем высушивания на воздухе или высушивания в вакууме, в результате чего материал вкладки может не содержать остаточных растворителей. Например, можно отливать 1% (вес/об.) водный раствор полимера (или смеси), а затем обеспечивать его выпаривание. Затем пленку можно нарезать с помощью штампа овальной формы с требуемыми размером и геометрической формой. Несмотря на то, что были описаны формование прессованием и литье из раствора/отливка пленки, следует понимать, что можно применять и другие методики обработки без выхода за пределы объема настоящего изобретения. Polymer ophthalmic inlays in accordance with embodiments of the present invention can be produced using various processing techniques, including, but not limited to, compression molding and solution casting. Compression molding can be carried out at temperatures and pressures that do not alter the material or lead to significant side reactions. For example, when compressing partially hydrated polysaccharides, a compression force of about 5,000 to 12,000 pounds can be applied at about 200 to 300 degrees Celsius for about 1 to 2 minutes. Solution casting or film casting can be done using solvents and/or co-solvents that can provide uniform films with little or no defects. The solvent can be removed by air drying or vacuum drying, which may leave the liner material free of residual solvents. For example, a 1% (w/v) aqueous solution of the polymer (or mixture) can be cast and then allowed to evaporate. The film can then be cut using an oval shaped die to the required size and geometric shape. Although compression molding and solution casting/film casting have been described, it should be understood that other processing techniques can be used without departing from the scope of the present invention.

В одном варианте осуществления было обнаружено, что применяемый способ отливки пленки обеспечивает воспроизводимые вкладки и надлежащую структурную целостность. В данном варианте осуществления дистиллированную воду помещали в колбу Эрленмейера объемом 1 л с последующим добавлением полимера(полимеров). Колбу помещали в ультразвуковой аппарат и присоединяли к размещаемой сверху механической мешалке. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение 60 минут при 30°C. Скорость механической мешалки доводили до 700 об./мин. и обеспечивали перемешивание в течение 60 минут. Останавливали перемешивание и в колбу добавляли пластификатор (PEG и/или PVP). Данную смесь перемешивали в течение 30 минут при обработке ультразвуком при скорости 700 об./мин. при 30°C до получения однородного бесцветного раствора. Затем останавливали механическое перемешивание и обеспечивали продолжение обработки ультразвуком дополнительно в течение 30 минут для удаления всех пузырьков. Затем колбу Эрленмейера вынимали из ультразвукового аппарата и обеспечивали отстаивание содержимого при комнатной температуре в течение 30 минут. Для получения пленок чашку Петри (диаметр 150 мм × высота 15 мм) заполняли с помощью приблизительно 150 г ± 2 г исходного раствора. Исходный раствор подвергали оценке с применением различных методик выпаривания. В первом эксперименте применяли вакуумную печь при 50°C. Чашки Петри помещали в печь и с помощью вакуумного насоса откачивали воздух из печи. Через 30 часов полученные пленки имели желтый цвет, и некоторые из пленок характеризовались искривленными поверхностями. Эксперименты повторяли при 45°C, 40°C и 35°C в тех же условиях вакуумирования. При всех описанных выше экспериментальных условиях получали окрашенные пленки или пленки с неравномерным распределением веса. Также было замечено, что чем выше была температура, тем темнее и интенсивнее становился желтый цвет. Предпочтительная методика выпаривания предусматривала выпаривание в камере, оснащенной вытяжкой с регулируемой скоростью, при комнатной температуре. В процессе выпаривания измеряли воздушный поток, температуру и влажность. Описанная выше методика обеспечивала равномерное выпаривание и обеспечивала получение пленок с равномерной толщиной.In one embodiment, the film casting method used was found to provide reproducible inlays and proper structural integrity. In this embodiment, distilled water was placed in a 1 L Erlenmeyer flask followed by the addition of the polymer(s). The flask was placed in an ultrasonic apparatus and connected to a mechanical stirrer placed on top. The mixture was sonicated and stirred for 60 minutes at 30°C. The speed of the mechanical stirrer was adjusted to 700 rpm. and provided stirring for 60 minutes. The stirring was stopped and the plasticizer (PEG and/or PVP) was added to the flask. This mixture was stirred for 30 minutes while sonicating at 700 rpm. at 30°C until a homogeneous colorless solution is obtained. Mechanical stirring was then stopped and sonication continued for an additional 30 minutes to remove all bubbles. The Erlenmeyer flask was then removed from the ultrasonicator and the contents were allowed to settle at room temperature for 30 minutes. To prepare the films, a Petri dish (150 mm diameter × 15 mm height) was filled with approximately 150 g ± 2 g of stock solution. The stock solution was evaluated using various evaporation techniques. In the first experiment, a vacuum oven was used at 50°C. Petri dishes were placed in an oven and air was pumped out of the oven using a vacuum pump. After 30 hours, the resulting films were yellow in color and some of the films had curved surfaces. The experiments were repeated at 45°C, 40°C and 35°C under the same vacuum conditions. All of the experimental conditions described above produced colored films or films with uneven weight distribution. It was also observed that the higher the temperature, the darker and more intense the yellow color became. The preferred evaporation technique involved evaporation in a chamber equipped with a controlled speed hood at room temperature. Air flow, temperature and humidity were measured during the evaporation process. The technique described above ensured uniform evaporation and produced films of uniform thickness.

Как рассмотрено ранее, результаты исследования в условиях in vivo свидетельствуют о том, что традиционные офтальмологические смазывающие вещества для местного применения не остаются в глазу дольше чем примерно 25 минут. Однако применение одного или нескольких полимеров в комбинации с пластификатором/смягчителем, таким как HP-гуар и гиалуроновая кислота, смешанная с пластификатором (таким как PEG), может обеспечивать эластичные пленки с регулируемыми значениями скорости увлажнения и растворения для комфортного введения. Хотя в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрены полимерные офтальмологические вкладки, содержащие смесь гиалуроновой кислоты, HP-гуара и PEG, следует принимать во внимание, что в соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения для полимерных офтальмологических вкладок можно применять и другие смеси. As discussed previously, results from in vivo studies indicate that conventional topical ophthalmic lubricants do not remain in the eye for longer than approximately 25 minutes. However, the use of one or more polymers in combination with a plasticizer/softener such as HP-guar and hyaluronic acid mixed with a plasticizer (such as PEG) can provide flexible films with controlled wetness and dissolution rates for comfortable insertion. Although certain embodiments of the present invention provide polymeric ophthalmic inlays containing a mixture of hyaluronic acid, HP-guar and PEG, it should be appreciated that other mixtures may be used for polymeric ophthalmic inlays in other embodiments of the present invention.

Офтальмологические вкладки по настоящему изобретению представляют собой платформу для доставки смазывающих веществ и других фармацевтически активных средств для лечения симптомов на поверхности глаза (таких как покраснение, зуд и сухость). В некоторых вариантах осуществления полимерные офтальмологические вкладки можно применять для продления воздействия фармацевтически активных средств или обеспечения продолжительной доставки фармацевтически активных средств в глаз. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ обеспечения продолжительной доставки лекарственного средства или продления воздействия фармацевтически активного средства на глаз путем введения нуждающемуся в этом пациенту полимерной офтальмологической вкладки, включающей фармацевтически активное средство. The ophthalmic inserts of the present invention provide a platform for the delivery of lubricants and other pharmaceutically active agents for the treatment of ocular surface symptoms (such as redness, itching and dryness). In some embodiments, polymeric ophthalmic inlays can be used to prolong the effects of pharmaceutically active agents or provide continued delivery of pharmaceutically active agents to the eye. Thus, in some embodiments, the present invention provides a method of providing sustained delivery of a drug or prolonging the exposure of a pharmaceutically active agent to the eye by administering to a patient in need thereof a polymeric ophthalmic insert comprising a pharmaceutically active agent.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения или уменьшения признаков и/или симптомов заболевания сухости глаз (сухого кератоконъюнктивита), предусматривающий введение полимерной офтальмологической вкладки в соответствии с настоящим изобретением нуждающемуся в этом пациенту.In some embodiments, the present invention provides a method of treating or reducing the signs and/or symptoms of dry eye disease (keratoconjunctivitis sicca) by administering a polymeric ophthalmic insert in accordance with the present invention to a patient in need thereof.

Для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения представлены последующие неограничивающие примеры.To illustrate embodiments of the present invention, the following non-limiting examples are provided.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1. Полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая альфа-2-адренергический агонистExample 1. Polymer ophthalmic insert containing alpha-2-adrenergic agonist

В другом изобретении вкладку-пленку получали с агонистом альфа-2-адренергического рецептора, таким как бримонидин, при различных значениях концентрации, т. е. 90 ppm, 495 ppm и 5048 ppm соответственно. In another invention, a film insert was prepared with an alpha-2 adrenergic receptor agonist such as brimonidine at different concentrations, i.e., 90 ppm, 495 ppm and 5048 ppm, respectively.

Получение контрольных вкладок-пленок, содержащих бримонидинPreparation of control film inserts containing brimonidine

Переносили 300 мл DI-воды из измерительного цилиндра в чистую колбу Эрленмейера объемом 500 мл. Добавляли HA (0,94 г) и PVP (0,21 г) в колбу Эрленмейера объемом 500 мл. После перемешивания смеси в течение 1,5 ч получали однородный раствор. Добавляли HP-гуар (0,84 г) и смесь перемешивали в течение одного часа, смесь снова становилась однородной. Добавляли PEG (0,21 г) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем обеспечивали отстаивание смеси (без перемешивания) в течение 30 минут для удаления пузырьков воздуха. Выливали смесь (150 г) в чашку Петри, которую затем помещали в испарительную печь (27 ± 3°C) на два дня для получения пленки.Transfer 300 mL of DI water from the measuring cylinder to a clean 500 mL Erlenmeyer flask. Add HA (0.94 g) and PVP (0.21 g) to a 500 mL Erlenmeyer flask. After stirring the mixture for 1.5 hours, a homogeneous solution was obtained. HP-guar (0.84 g) was added and the mixture was stirred for one hour, the mixture becoming homogeneous again. PEG (0.21 g) was added and the mixture was stirred for another 30 minutes. Then the mixture was allowed to settle (without stirring) for 30 minutes to remove air bubbles. The mixture (150 g) was poured into a Petri dish, which was then placed in an evaporation oven (27 ± 3°C) for two days to obtain the film.

Процедура увлажнения вкладки-пленки. Пленку нарезали на диски по 6 мм с помощью дискового ножа. Примечание: измеряли толщину каждого диска перед увлажнением. Два диска помещали в середину мешочка, который содержал 3 мкл DI-воды в одном нижнем углу мешочка. Мешочек закрывали с помощью устройства для термогерметизации.The procedure for moistening the film insert. The film was cut into 6 mm discs using a circular cutter. Note: The thickness of each disc was measured before wetting. Two disks were placed in the middle of a pouch, which contained 3 μl of DI water in one lower corner of the pouch. The bag was sealed using a heat sealing device.

Получение пленок, содержащих 100 ppm тартрата бримонидинаPreparation of films containing 100 ppm brimonidine tartrate

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей бримонидин. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 2 мл 0,52 мг/мл раствора тартрата бримонидина в DI-воде и смесь перемешивали в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения/увлажнения пленки выше.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing brimonidine. After adding PEG and 30 min. While stirring, 2 ml of a 0.52 mg/ml solution of brimonidine tartrate in DI water was added and the mixture was stirred for 15 minutes. All remaining steps were carried out as detailed in the film preparation/wetting section above.

Получение пленок, содержащих 500 ppm тартрата бримонидинаPreparation of films containing 500 ppm brimonidine tartrate

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей бримонидин. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 0,4 мл 0,52 мг/мл раствора тартрата бримонидина в DI-воде и смесь перемешивали в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения/увлажнения пленки выше.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing brimonidine. After adding PEG and 30 min. While stirring, 0.4 ml of a 0.52 mg/ml solution of brimonidine tartrate in DI water was added and the mixture was stirred for 15 minutes. All remaining steps were carried out as detailed in the film preparation/wetting section above.

Получение пленок, содержащих 5000 ppm тартрата бримонидинаPreparation of films containing 5000 ppm brimonidine tartrate

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей бримонидин. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 1,06 мг/мл раствора тартрата бримонидина в DI-воде и смесь перемешивали в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения/увлажнения пленки выше.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing brimonidine. After adding PEG and 30 min. While stirring, 10 ml of a 1.06 mg/ml solution of brimonidine tartrate in DI water was added and the mixture was stirred for 15 minutes. All remaining steps were carried out as detailed in the film preparation/wetting section above.

Измерение различных свойств пленок для пленок с тартратом бримонидина и пленок с составом по настоящему изобретениюMeasurement of various film properties for films with brimonidine tartrate and films with the composition of the present invention

Ряд физических свойств измеряли для пленок, легированных тартратом бримонидина. Процедуры для измерения каждого свойства указаны ниже, а результаты изложены в таблице 1.A number of physical properties were measured for films doped with brimonidine tartrate. The procedures for measuring each property are listed below, and the results are reported in Table 1.

Время растворенияDissolution time

Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. В каждый флакон добавляли DI-воду (2 мл) и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали.Film discs with a diameter of 6 mm were cut out and placed in separate 4 ml vials. DI water (2 ml) was added to each vial and capped. Each vial was shaken vigorously by hand until the insert was dissolved, as determined by visual assessment. The dissolution time was recorded.

pH составаpH composition

После получения однородного раствора состава pH раствора измеряли с помощью pH-метра OakIon.After obtaining a homogeneous solution of the composition, the pH of the solution was measured using an OakIon pH meter.

Механические тестыMechanical tests

Нарезали полосы из пленки с размерами 1-1,5 × 4 см и затем увлажняли в течение 36-48 часов в отдельных запаянных пакетах из алюминиевой фольги, которые содержали 60 мкл DI-воды. Затем полученные увлажненные полосы из пленки подвергали механическим тестам [модуль Юнга и % удлинения на разрыв] с применением машины для испытаний Instron. В таблице 1 ниже представлены итоги определения физических характеристик вкладки-пленки.Film strips were cut to 1-1.5 x 4 cm and then hydrated for 36-48 hours in individual sealed aluminum foil pouches that contained 60 μL DI water. The resulting wetted film strips were then subjected to mechanical tests [Young's modulus and % elongation at break] using an Instron testing machine. Table 1 below presents the results of determining the physical characteristics of the film insert.

Тестовый параметрTest parameter Контрольная вкладка с приблизительно 100 ppm тартрата бримонидинаControl tab with approximately 100 ppm brimonidine tartrate Контрольная вкладка с приблизительно 500 ppm тартрата бримонидинаControl tab with approximately 500 ppm brimonidine tartrate Контрольная вкладка с приблизительно 5000 ppm тартрата бримонидинаControl tab with approximately 5000 ppm brimonidine tartrate Состав контрольной вкладки, содержащейThe composition of the control tab containing тартрат бримонидинаBrimonidine tartrate Время растворения (мин.)Dissolution time (min.) 5,215.21 4,884.88 4,64.6 3,423.42 pHpH 7,47.4 7,47.4 7,17.1 7,287.28 Удлинение (%)Elongation (%) 76,13 (влажн.)76.13 (humid) 92,15 (влажн.)92.15 (humid) 86,82 (влажн.)86.82 (humid) 85,55 (влажн.)85.55 (humid) Модуль (МПа)Modulus (MPa) 0,38 (влажн.)0.38 (wet) 0,38 (влажн.)0.38 (wet) 0,27 (влажн.)0.27 (wet) 0,30 (влажн.)0.30 (wet)

Механическая стабильность содержащих бримонидин вкладок-пленок тестировали в нулевой момент времени и при 25°C и 37°C, и она показана в таблице 2 ниже. Содержащие бримонидин вкладки-пленки демонстрировали превосходную механическую стабильность через 45 дней при 25°C и 37°C. Толщина во влажном состоянии повышалась умеренно с течением времени относительно нулевого момента времени.The mechanical stability of brimonidine-containing film inlays was tested at time zero and at 25°C and 37°C and is shown in Table 2 below . Brimonidine-containing film inserts demonstrated excellent mechanical stability after 45 days at 25°C and 37°C. Wet thickness increased moderately over time relative to time zero.

Время=0 днейTime=0 days T=45 дней (25°C)T=45 days (25°C) T=45 дней (37°C)T=45 days (37°C) ~500 ppm~500 ppm ~5000 ppm~5000 ppm ~500 ppm~500 ppm ~5000 ppm~5000 ppm ~500 ppm~500 ppm ~5000 ppm~5000 ppm Толщина во влажном состоянии (мм)Wet thickness (mm) 0,1150.115 0,110.11 0,130.13 0,1210.121 0,1370.137 0,1310.131 Предел прочности на разрыв (МПа)Tensile Strength (MPa) 0,1110.111 0,0990.099 0,0380.038 0,0530.053 0,0430.043 0,0360.036 Модуль (МПа)Modulus (MPa) 0,1640.164 0,260.26 0,2470.247 0,270.27 0,2690.269 0,2720.272

Пример 2. Полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая PLGAExample 2: Polymer Ophthalmic Inlay Containing PLGA

Оценивали добавление PLGA (MW: от 10000 до 18000 и 96000) в состав полимерной вкладки при различных значениях концентрации (1%, 1,7%, 2% и 4%). Легированные с помощью PLGA пленки демонстрировали подобный профиль, что и нелегированные пленки. Присутствие PLGA замедляло скорость растворения без значительных изменений в механических свойствах пленки. Наблюдали явный эффект концентрации и молекулярной массы PLGA на профиль растворения.The addition of PLGA (MW: 10,000 to 18,000 and 96,000) to the polymer insert formulation was evaluated at different concentrations (1%, 1.7%, 2% and 4%). The PLGA-doped films exhibited a similar profile as the undoped films. The presence of PLGA slowed down the dissolution rate without significant changes in the mechanical properties of the film. A clear effect of PLGA concentration and molecular weight on the dissolution profile was observed.

Отбор растворимости PLGA PLGA Solubility Screening

PLGA как с низкой, так и высокой MW, как обнаружили, были нерастворимы в DI-воде, этаноле, амиловом спирте, метаноле и PEG 400. PLGA как с низкой, так и высокой MW, как обнаружили, были растворимы в DCM, THF, EA и ацетоне. PLGA как с низкой, так и высокой MW будут вводить в состав по настоящему изобретению в виде раствора в ацетоне.Both low and high MW PLGAs were found to be insoluble in DI water, ethanol, amyl alcohol, methanol and PEG 400. Both low and high MW PLGAs were found to be soluble in DCM, THF, EA and acetone. Both low and high MW PLGA will be included in the composition of the present invention as a solution in acetone.

Получение контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA Preparation of control film insert containing PLGA

Переносили 300 мл DI-воды из измерительного цилиндра в чистую колбу Эрленмейера объемом 500 мл. Добавляли HA (0,84 г) и PVP (0,21 г) в колбу Эрленмейера объемом 500 мл. После перемешивания смеси в течение 1,5 ч. получали однородный раствор. Добавляли HP-гуар (0,84 г) и смесь перемешивали в течение одного часа, после чего смесь снова становилась однородной. Добавляли PEG (0,21 г) и смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Затем обеспечивали отстаивание смеси (без перемешивания) в течение 30 минут для удаления пузырьков воздуха. Выливали смесь (150 г) в чашку Петри, которую затем помещали в выпарительную печь (27 ± 3°C) на два дня для получения пленки.Transfer 300 mL of DI water from the measuring cylinder to a clean 500 mL Erlenmeyer flask. Add HA (0.84 g) and PVP (0.21 g) to a 500 mL Erlenmeyer flask. After stirring the mixture for 1.5 hours, a homogeneous solution was obtained. HP-guar (0.84 g) was added and the mixture was stirred for one hour, after which the mixture became homogeneous again. PEG (0.21 g) was added and the mixture was stirred for another 30 minutes. Then the mixture was allowed to settle (without stirring) for 30 minutes to remove air bubbles. The mixture (150 g) was poured into a Petri dish, which was then placed in an evaporation oven (27 ± 3°C) for two days to obtain the film.

Процедура увлажнения вкладки-пленки. Пленку нарезали на диски по 6 мм с помощью дискового ножа. Примечание: измеряли толщину каждого диска перед увлажнением. Два диска помещали в середину мешочка, который содержал 3 мкл DI-воды в одном нижнем углу мешочка. Мешочек закрывали с помощью устройства для термогерметизации. The procedure for moistening the film insert. The film was cut into 6 mm discs using a circular cutter. Note: The thickness of each disc was measured before wetting. Two disks were placed in the middle of a pouch, which contained 3 μl of DI water in one lower corner of the pouch. The bag was sealed using a heat sealing device.

Получение пленок, содержащих 1,7% PLGA с низкой MWPreparation of films containing 1.7% PLGA with low MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 2,2 мл 81,4 мг/5 мл раствора PLGA с низкой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 30 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing PLGA. After adding PEG and 30 min. While stirring, 2.2 ml of 81.4 mg/5 ml solution of low MW PLGA in acetone was added and the mixture was stirred for 30 min. All remaining steps were carried out as detailed in the tab preparation section.

Получение пленок, содержащих 0,94% PLGA с высокой MWPreparation of films containing 0.94% PLGA with high MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 1,1 мл 90 мг/5 мл раствора PLGA с высокой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 30 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing PLGA. After adding PEG and 30 min. While stirring, 1.1 ml of a 90 mg/5 ml solution of high MW PLGA in acetone was added and the mixture was stirred for 30 min. All remaining steps were carried out as detailed in the tab preparation section.

Получение пленок, содержащих 1,94% PLGA с низкой MWPreparation of films containing 1.94% PLGA with low MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 4,08 мг/мл раствора PLGA с низкой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор был слегка мутным. Все остальные стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing PLGA. After adding PEG and 30 min. While stirring, 10 ml of a 4.08 mg/ml solution of low MW PLGA in acetone was added and the mixture was stirred for 1.5 hours. The solution was slightly cloudy. All other steps were carried out as detailed in the tab preparation section.

Получение пленок, содержащих 2,02% PLGA с высокой MWPreparation of films containing 2.02% PLGA with high MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 4,25 мг/мл раствора PLGA с высокой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор был мутным. Все остальные стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing PLGA. After adding PEG and 30 min. While stirring, 10 ml of a 4.25 mg/ml solution of high MW PLGA in acetone was added and the mixture was stirred for 1.5 hours. The solution was cloudy. All other steps were carried out as detailed in the tab preparation section.

Получение пленок, содержащих 4,07% PLGA с низкой MWPreparation of films containing 4.07% PLGA with low MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 8,55 мг/мл раствора PLGA с высокой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор был мутным. Все остальные стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.Initial steps in accordance with the procedure for obtaining a control film insert containing PLGA. After adding PEG and 30 min. While stirring, 10 ml of an 8.55 mg/ml solution of high MW PLGA in acetone was added and the mixture was stirred for 1.5 hours. The solution was cloudy. All other steps were carried out as detailed in the tab preparation section.

Измерение различных свойств пленки для пленки на основе PLGA и пленок с составом по настоящему изобретениюMeasuring Various Film Properties for PLGA-Based Film and Films Composed of the Present Invention

Ряд физических свойств (тесты с воронкой) измеряли как для легированных PLGA пленок, так и пленок с составом по настоящему изобретению. Процедуры для измерения каждого свойства указаны ниже, и результаты подытожены в таблице ниже.A number of physical properties (funnel tests) were measured for both doped PLGA films and films with the composition of the present invention. The procedures for measuring each property are listed below and the results are summarized in the table below.

Время растворенияDissolution time

Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. Добавляли DI-воду (2 мл) в каждый флакон и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали.Film discs with a diameter of 6 mm were cut out and placed in separate 4 ml vials. Add DI water (2 ml) to each vial and cap. Each vial was shaken vigorously by hand until the insert was dissolved, as determined by visual assessment. The dissolution time was recorded.

pH составаpH composition

После получения однородного раствора состава pH раствора измеряли с помощью pH-метра OakIon.After obtaining a homogeneous solution of the composition, the pH of the solution was measured using an OakIon pH meter.

Механические тестыMechanical tests

Полосы из пленки с размерами 1-1,5 × 4 см нарезали и затем увлажняли в течение 36-48 часов в отдельных запаянных пакетах из алюминиевой фольги, которые содержали 30 мкл добавленной DI-воды. Затем полученные увлажненные полосы из пленки подвергали механическим тестам [модуль Юнга и % удлинения на разрыв] с применением машины для испытаний Instron.Film strips measuring 1–1.5 × 4 cm were cut and then hydrated for 36–48 hours in individual sealed aluminum foil pouches that contained 30 μL of added DI water. The resulting wetted film strips were then subjected to mechanical tests [Young's modulus and % elongation at break] using an Instron testing machine.

Ниже подытожены результаты параметров тестирования для различных легированных PLGA пленок.The results of the testing parameters for various doped PLGA films are summarized below.

Тестовый параметрTest parameter Контрольная вкладка плюс пленка с 1,7% PLGA с низкой MWControl tab plus 1.7% PLGA low MW film Контрольная вкладка плюс пленка с 1% PLGA с высокой MWControl tab plus 1% PLGA high MW film Состав контрольной вкладки, содержащей PLGAComposition of a control tab containing PLGA Время растворения (мин)Dissolution time (min) 3,33.3 5,335.33 22 pHpH 7,547.54 6,956.95 7,287.28 Удлинение (%)Elongation (%) 149,71 (влажный)149.71 (wet) 176,22 (влажный)176.22 (wet) 85,55 (влажный)85.55 (wet) Модуль (МПа)Modulus (MPa) 0,22 (влажный)0.22 (wet) 0,162 (влажный)0.162 (wet) 0,298 (влажный)0.298 (wet) Тестовый параметрTest parameter Контрольная вкладка плюс пленка с 2% PLGA с высокой MWControl tab plus 2% PLGA high MW film Контрольная вкладка плюс пленка с 2% PLGA с низкой MWControl tab plus 2% PLGA low MW film Состав вкладки по настоящему изобретениюComposition of the tab according to the present invention Время растворения (мин.)Dissolution time (min.) 4,184.18 3,13.1 22 pHpH 6,836.83 6,796.79 7,287.28 Удлинение (%)Elongation (%) 99,24 (влажный)99.24 (wet) 115,21 (влажный)115.21 (wet) 91,33 (влажный)91.33 (wet) Модуль (МПа)Modulus (MPa) 0,29 (влажный)0.29 (wet) 0,26 (влажный)0.26 (wet) 0,32 (влажный)0.32 (wet) Тестовый параметрTest parameter Контрольная вкладка плюс пленка с 4% PLGA с низкой MWControl tab plus 4% PLGA low MW film Контрольная вкладка плюс пленка с 4% PLGA с высокой MWControl tab plus 4% PLGA high MW film Состав контрольной вкладки, содержащей PLGAComposition of a control tab containing PLGA Время растворения (мин.)Dissolution time (min.) 55 3,833.83 22 pHpH 6,566.56 6,556.55 7,287.28 Удлинение (%)Elongation (%) 62,11 (влажный)62.11 (wet) 66,84 (влажный)66.84 (wet) 87,14 (влажный)87.14 (wet) Модуль (МПа)Modulus (MPa) 0,273 (влажный)0.273 (wet) 0,476 (влажный)0.476 (wet) 0,405 (влажный)0.405 (wet)

Пример 3. Полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая агонист TRPM8 (ментонглицеринацеталь)Example 3. Polymer ophthalmic insert containing TRPM8 agonist (menthonglycerin acetal)

Оценивали добавление MGA в состав полимерной вкладки при значениях концентрации 20 ppm и 40 ppm. Легированные MGA пленки демонстрировали цвет и прозрачность, подобные нелегированным пленкам. Присутствие MGA значительно изменяло результаты сопротивления перегибам. Легированные MGA сухие пленки испытывали растрескивание/разрушение после менее чем 20 циклов сгибания. Для сравнения, увлажненные пленки, легированные и нелегированные, демонстрировали подобную характеристику сопротивления перегибам. The addition of MGA to the polymer insert was evaluated at concentrations of 20 ppm and 40 ppm. The doped MGA films exhibited color and transparency similar to the undoped films. The presence of MGA significantly changed the kink resistance results. MGA-doped dry films experienced cracking/fracture after less than 20 bending cycles. In comparison, wetted films, doped and undoped, exhibited similar kink resistance performance.

Получение контрольных вкладок-пленок, содержащих MGAPreparation of control film inserts containing MGA

Переносили 800 мл DI-воды из измерительного цилиндра в чистую колбу Эрленмейера объемом 1000 мл. Добавляли HA (2,24 г) и PVP (0,56 г) в колбу Эрленмейера объемом 1000 мл. Смесь перемешивали посредством механического перемешивания и одновременно обработки ультразвуком. Через в общем 1,5 ч смесь, как наблюдали, была однородной. Добавляли HP-гуар (2,24 г) и смесь снова перемешивали с обработкой ультразвуком. Через один час смесь снова становилась однородной.Transfer 800 mL of DI water from the measuring cylinder to a clean 1000 mL Erlenmeyer flask. HA (2.24 g) and PVP (0.56 g) were added to a 1000 ml Erlenmeyer flask. The mixture was stirred by mechanical stirring and simultaneous ultrasonication. After a total of 1.5 hours the mixture was observed to be homogeneous. HP-guar (2.24 g) was added and the mixture was again stirred under sonication. After one hour the mixture became homogeneous again.

Добавляли PEG (0,56 г) и смесь перемешивали и обрабатывали ультразвуком в течение еще 30 мин.PEG (0.56 g) was added and the mixture was stirred and sonicated for another 30 minutes.

Затем перемешивание прекращали. Обеспечивали продолжение обработки ультразвуком смеси в течение еще 30 мин для удаления пузырьков воздуха. После обработки ультразвуком обеспечивали отстаивание смеси на столе в течение 30 мин. Смесь (150 г) выливали в чашку Петри. Образовывалась пленка после испарения в печи при 27 ± 3°C печи в течение двух дней.Then stirring was stopped. The sonication of the mixture was continued for another 30 minutes to remove air bubbles. After ultrasonic treatment, the mixture was allowed to settle on the table for 30 minutes. The mixture (150 g) was poured into a Petri dish. A film formed after evaporation in an oven at a 27 ± 3°C oven for two days.

Процедура увлажнения вкладки-пленки. Пленку нарезали на диски по 6 мм с помощью дискового ножа. Примечание: измеряли толщину каждого диска перед увлажнением. Два диска помещали внутрь мешочка, который содержал 3 мкл DI-воды в одном нижнем углу мешочка. Мешочек закрывали с помощью устройства для герметизации.The procedure for moistening the film insert. The film was cut into 6 mm discs using a circular cutter. Note: The thickness of each disc was measured before wetting. Two disks were placed inside a pouch that contained 3 μl of DI water in one lower corner of the pouch. The bag was closed using a sealing device.

Получение пленок, содержащих 20 ppm MGA:Preparation of films containing 20 ppm MGA:

Исходные стадии в соответствии с процедурой получения пленки выше. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания/обработки ультразвуком добавляли 140 мкл 0,84 мг/мл раствора MGA в смеси DI-вода-MeOH (2/1) и смесь перемешивали с обработкой ультразвуком в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в процедуре получения пленки.The initial steps are in accordance with the film production procedure above. After adding PEG and 30 min. During stirring/sonication, 140 μl of a 0.84 mg/ml solution of MGA in DI-water-MeOH (2/1) was added and the mixture was stirred under sonication for 15 min. All remaining steps were carried out as detailed in the film preparation procedure.

Получение пленок, содержащих 40 ppm MGA:Preparation of films containing 40 ppm MGA:

Исходные стадии в соответствии с процедурой получения пленки выше. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания/обработки ультразвуком добавляли 280 мкл 0,84 мг/мл раствора MGA в смеси DI-вода-MeOH (2/1) и смесь перемешивали с обработкой ультразвуком в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в процедуре получения пленки. Ниже подытожены результаты физического тестирования легированных MGA пленок.The initial steps are in accordance with the film production procedure above. After adding PEG and 30 min. During stirring/sonication, 280 μl of a 0.84 mg/ml solution of MGA in DI-water-MeOH (2/1) was added and the mixture was stirred under sonication for 15 min. All remaining steps were carried out as detailed in the film preparation procedure. The results of physical testing of doped MGA films are summarized below.

Измерение различных свойств пленок для легированных MGA пленок и пленок с составом по настоящему изобретениюMeasuring various film properties for MGA doped films and films with the composition of the present invention

Различные свойства пленок (тесты с воронкой) измеряли как для легированных MGA, так и пленок с составом по настоящему изобретению. Процедуры для измерения каждого свойства указаны ниже, и результаты подытожены в таблице ниже.Various film properties (funnel tests) were measured for both MGA-doped and films with the composition of the present invention. The procedures for measuring each property are listed below and the results are summarized in the table below.

Время растворенияDissolution time

Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. В каждый флакон добавляли DI-воду (2 мл) и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали.Film discs with a diameter of 6 mm were cut out and placed in separate 4 ml vials. DI water (2 ml) was added to each vial and capped. Each vial was shaken vigorously by hand until the insert was dissolved, as determined by visual assessment. The dissolution time was recorded.

pH составаpH composition

После получения однородного раствора состава pH раствора измеряли с помощью pH-метра OakIon.After obtaining a homogeneous solution of the composition, the pH of the solution was measured using an OakIon pH meter.

Механические тестыMechanical tests

Нарезали полосы из пленки с размерами 1 × 4 см и затем увлажняли в течение 24 часов в отдельных запаянных пакетах из алюминиевой фольги, содержащих 60 мкл добавленной DI-воды. Затем полученные увлажненные полосы из пленки подвергали механическим тестам [модуль Юнга и % удлинения на разрыв] с применением Instron.Film strips were cut to 1 × 4 cm and then hydrated for 24 hours in individual sealed aluminum foil bags containing 60 μL of added DI water. The resulting wetted film strips were then subjected to mechanical tests [Young's modulus and % elongation at break] using Instron.

Тестовый параметрTest parameter Контрольная вкладка плюс пленка с 20 ppm MGAControl tab plus film with 20 ppm MGA Контрольная вкладка плюс пленка с 40 ppm MGAControl tab plus film with 40 ppm MGA Состав контрольной вкладки, содержащей MGAComposition of a control tab containing MGA Время растворения (мин.)Dissolution time (min.) 3,333.33 3,223.22 4,624.62 pHpH 7,557.55 7,427.42 7,757.75 Удлинение (%)Elongation (%) 69,96 (влажный)69.96 (wet) 49,72 (влажный)49.72 (wet) 54,47 (влажный)54.47 (wet) Модуль (МПа)Modulus (MPa) 0,5670.567 0,5220.522 0,4370.437

Claims (14)

1. Полимерная офтальмологическая вкладка, где вкладка содержит: биоразлагаемый полимер и один или несколько мукоадгезивных полимеров, которые являются биосовместимыми с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза;1. A polymer ophthalmic insert, where the insert contains: a biodegradable polymer and one or more mucoadhesive polymers that are biocompatible with the surface of the eye and the tear film of the eye; где один или несколько мукоадгезивных полимеров представляют собой гидроксипропилгуар (HP-гуар), гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия или поливинилпирролидин,wherein one or more mucoadhesive polymers are hydroxypropyl guar (HP-guar), hyaluronic acid, sodium hyaluronate or polyvinylpyrrolidine, где один или несколько мукоадгезивных полимеров присутствуют в количестве от 80 до 90% вес./вес. полимерной офтальмологической вкладки при условии, что сумма % вес./вес. мукоадгезивных полимеров и % вес./вес. биоразлагаемого полимера и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес./вес.,wherein one or more mucoadhesive polymers are present in an amount of from 80 to 90% w/w. polymer ophthalmic insert, provided that the amount of % wt./wt. mucoadhesive polymers and % w/w. biodegradable polymer and other components not listed above is 100% w/w, причем биоразлагаемый полимер и его количество таково, что увеличивает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15% по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер. wherein the biodegradable polymer and the amount thereof is such that it increases the dissolution time of the polymer ophthalmic insert by at least 15% compared to a control polymer ophthalmic insert, which is the same polymer ophthalmic insert except that the biodegradable polymer is absent. 2. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, где биоразлагаемый полимер представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) или полимолочную кислоту (PLA).2. The polymer ophthalmic insert according to claim 1, wherein the biodegradable polymer is a copolymer of lactic-glycolic acid (PLGA) or polylactic acid (PLA). 3. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 2, где биоразлагаемый полимер представляет собой PLGA.3. Polymer ophthalmic insert according to claim 2, where the biodegradable polymer is PLGA. 4. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, где биоразлагаемый полимер присутствует в количестве от 0,5 до 10% вес./вес.4. Polymer ophthalmic insert according to claim 1, where the biodegradable polymer is present in an amount of 0.5 to 10% w/w. 5. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, дополнительно содержащая пластификатор или смягчитель.5. Polymer ophthalmic insert according to claim 1, additionally containing a plasticizer or softener. 6. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 5, где пластификатор или смягчитель выбран из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля (PEG), производного PEG, воды, витамина E и триэтилцитрата.6. The polymer ophthalmic insert according to claim 5, wherein the plasticizer or softener is selected from the group consisting of: polyethylene glycol (PEG), a PEG derivative, water, vitamin E and triethyl citrate. 7. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 5, где пластификатор или смягчитель присутствует в количестве от 5 до 10% вес./вес. полимерной офтальмологической вкладки при условии, что сумма % вес./вес. мукоадгезивных полимеров и % вес./вес. биоразлагаемого полимера, % вес./вес. пластификатора или смягчителя и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес./вес.7. Polymer ophthalmic insert according to claim 5, where the plasticizer or softener is present in an amount of 5 to 10% w/w. polymer ophthalmic insert, provided that the amount of % wt./wt. mucoadhesive polymers and % w/w. biodegradable polymer, % w/w plasticizer or softener and other components not listed above is 100% w/w. 8. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 6, где пластификатор или смягчитель представляет собой PEG.8. Polymer ophthalmic insert according to claim 6, where the plasticizer or softener is PEG. 9. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, содержащая 1-5000 ppm агониста альфа-2-адренергического рецептора.9. Polymer ophthalmic insert according to claim 1, containing 1-5000 ppm of an alpha-2-adrenergic receptor agonist. 10. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, содержащая 10-100 ppm ментонглицеринацеталя.10. Polymer ophthalmic insert according to claim 1, containing 10-100 ppm menthonglycerin acetal. 11. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, где форма вкладки представляет собой пленку, стержень, сферу, кольцо или неправильную форму с максимальным размером по любому одному габариту, составляющим 5-6 мм.11. Polymer ophthalmic insert according to claim 1, where the shape of the insert is a film, rod, sphere, ring or irregular shape with a maximum size in any one dimension of 5-6 mm.
RU2022118639A 2019-12-10 2020-12-08 Soluble polymeric ophthalmic inlays with biodegradable polymer RU2802441C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/946,060 2019-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2802441C1 true RU2802441C1 (en) 2023-08-29

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060280744A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Brian Popko Methods for treating demyelination disorders
US20110256185A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Covalon Technologies Inc. Reinforced tissue shields
US20140105956A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Rupak BANERJEE Biodegradable polymer based microimplant for ocular drug delivery
RU2017129247A (en) * 2015-02-24 2019-03-25 Дзе Боард Оф Трастис Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING A DRY EYE DISEASE AND OTHER EYE DISEASES

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060280744A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Brian Popko Methods for treating demyelination disorders
US20110256185A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Covalon Technologies Inc. Reinforced tissue shields
US20140105956A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Rupak BANERJEE Biodegradable polymer based microimplant for ocular drug delivery
RU2017129247A (en) * 2015-02-24 2019-03-25 Дзе Боард Оф Трастис Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING A DRY EYE DISEASE AND OTHER EYE DISEASES

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11779537B2 (en) Dissolvable polymeric eye inserts with a biodegradable polymer and method of using the same
Chowhan et al. Polysaccharide as renewable responsive biopolymer for in situ gel in the delivery of drug through ocular route
Tundisi et al. Hydroxypropyl methylcellulose: Physicochemical properties and ocular drug delivery formulations
Majeed et al. Ocular in situ gel: An overview
TWI826685B (en) Dissolvable polymeric eye inserts and method of using same
CA3002384C (en) Pharmaceutical formulations that form gel in situ
Karmakar et al. Recent progress in alginate-based carriers for ocular targeting of therapeutics
Mundada et al. In situ gelling polymers in ocular drug delivery systems: a review
KR102268002B1 (en) Sustained Release Eye-drop Composition
RU2802441C1 (en) Soluble polymeric ophthalmic inlays with biodegradable polymer
de Castro et al. Tamarind seed polysaccharide (TSP) uses in ophthalmic drug delivery
RU2791026C1 (en) Soluble polymer eye inserts and their application method
Pawar et al. A review on topical ophthalmic drug delivery system: Reference to viscosity enhancer
US20230201030A1 (en) Dissolvable medical device for drugs delivery
US20240207173A1 (en) Salt activatable dissolvable polymeric eye inserts and kit of the same
WO2024180453A1 (en) Dissolvable polymeric eye inserts with a non-ionic cellulose derivative
WO2024180472A1 (en) Ocular inserts
Pattnaik et al. Insitu Biodegradable Polymer Gel for Drug Delivery in the Eye