RU2799582C1

RU2799582C1 - Method of prevention of the progression of primary open-angle glaucoma

Info

Publication number: RU2799582C1
Application number: RU2023111453A
Authority: RU
Inventors: Татьяна Николаевна Малишевская; Юлия Евгеньевна Филиппова; Анастасия Сергеевна Власова; Сергей Анатольевич Петров; Денис Геннадьевич Губин
Filing date: 2023-05-03
Publication date: 2023-07-06

Abstract

FIELD: medicine; ophthalmology.

SUBSTANCE: invention can be used to assess the risk of progression of primary open-angle glaucoma (POAG). The patient's age, the worst value of the pulse wave velocity (PWV_worse) of upper and lower extremities, rs1801260 polymorphism of the CLOCK gene_3111, the ratio of the evening value to the morning value of the following indicators: intraocular pressure (IOP_e/IOP_m), total blood cholesterol (OH_e/OH_m), indicators of flow-dependent vasodilation (PVD_e/PVD_m) are determined. One point is assigned for each indicator when the patient is older than 45 years, IOP_e/IOP_m>1.3, OH_e/OH_m>1.1 PWV_worse>18 m/s, PVD_e/PVD_m>1.8%, TT genotype of the rs1801260 locus of the CLOCK_3111 gene. With a score of 5–6, a high risk of progression is predicted, with a score of 3–4 a medium risk of progression is predicted, with a score of 0–2 a low risk of progression is predicted.

EFFECT: method provides an opportunity to choose an adequate tactics for managing patients and optimizing treatment depending on the degree of risk of progression of POAG due to the scoring of predictors of the disease development.

1 cl, 7 ex

Description

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для оценки риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы.The invention relates to ophthalmology and is intended to assess the risk of progression of primary open-angle glaucoma.

Глаукома, многофакторное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптической нейропатией и характерной потерей поля зрения, стала наиболее распространенной причиной необратимой слепоты во всем мире (Tham YC, Li X, Wong TY, Quigley HA, Aung T, Cheng CY. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014; 121:2081-2090, DOI: 10.1016 /j.ophtha.2014.05.013).Glaucoma, a multifactorial disease characterized by progressive optic neuropathy and characteristic visual field loss, has become the most common cause of irreversible blindness worldwide (Tham YC, Li X, Wong TY, Quigley HA, Aung T, Cheng CY. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis Ophthalmology 2014;121:2081-2090, DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.05.013).

Кроме повышенного внутриглазного давления (ВГД) (Baskaran М, Foo RC, Cheng CY, et al. The prevalence and types of glaucoma in an urban Chinese population: the Singapore Chinese Eye Study. JAMA Ophthalmol. 2015;133: 874-880, DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2015.1110) существуют и другие потенциальные факторы риска развития глаукомы, а именно, гемодинамические нарушения организма в виде нарушения кровоснабжения головки зрительного нерва (ГЗН) вследствие действия различных факторов риска [Flammer, J. The impact of ocular blood flow in glaucoma / Flammer J., Orgul S., Costa V. et al. // Prog. Ret. Eye Res. - 2002. - 21. №4 - p. 359-393]. Одним из ключевых механизмов, обеспечивающих кровообращение в питающих ДЗН сосудах, является ауторегуляция кровотока. При изменениях перфузионного давления ауторегуляция контролирует расширение или сужение артериол, регулируя, таким образом, кровоток в них. Существенную роль при этом играют эндотелиальные клетки. Они являются продуцентами вазоактивных веществ, среди которых наибольшее значение имеют оксид азота (NO) [Resch, Н. Endothelial dysfunction in glaucoma. / Resch H., Garhofer G., Fuchsjager-Mayrl G. // Acta Opthalmologica. - 2009. - vol. 87. - P. 4-12]. Снижение выработки NO эндотелиальными клетками, потеря тонуса гладкой мускулатуры [Wilkinson IB, Qasem A, McEniery CM, Webb DJ, Avolio AP, Cockcroft JR. Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo Circulation 2002; 105: 213-7. DOI: 10.1161 /hc0202.101970] способствуют дисфункции эндотелия в виде повышенной проницаемостью эндотелия.In addition to elevated intraocular pressure (IOP) (Baskaran M, Foo RC, Cheng CY, et al. The prevalence and types of glaucoma in an urban Chinese population: the Singapore Chinese Eye Study. JAMA Ophthalmol. 2015;133: 874-880, DOI : 10.1001/jamaophthalmol.2015.1110) there are other potential risk factors for the development of glaucoma, namely, hemodynamic disorders of the body in the form of impaired blood supply to the optic nerve head (ONH) due to the action of various risk factors [Flammer, J. The impact of ocular blood flow in glaucoma / Flammer J., Orgul S., Costa V. et al. // Prog. Ret. Eye Res. - 2002. - 21. No. 4 - p. 359-393]. One of the key mechanisms that ensure blood circulation in the vessels supplying the ONH is the autoregulation of blood flow. With changes in perfusion pressure, autoregulation controls the expansion or narrowing of arterioles, thus regulating the blood flow in them. Endothelial cells play an important role in this. They are producers of vasoactive substances, among which the most important are nitric oxide (NO) [Resch, N. Endothelial dysfunction in glaucoma. / Resch H., Garhofer G., Fuchsjager-Mayrl G. // Acta Opthalmologica. - 2009. - vol. 87. - P. 4-12]. Reduced NO production by endothelial cells, loss of smooth muscle tone [Wilkinson IB, Qasem A, McEniery CM, Webb DJ, Avolio AP, Cockcroft JR. Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo Circulation 2002; 105:213-7. DOI: 10.1161 /hc0202.101970] contribute to endothelial dysfunction in the form of increased endothelial permeability.

В свою очередь, эндотелиальная дисфункция является важным предиктором атеросклероза, который развивается на фоне нарушения обмена липидов. Дислипидемия же связана с повышенным риском развития глаукомы и повышением внутриглазного давления (ВГД) (Wang, S.; Bao, X. Hyperlipidemia, Blood Lipid Level, and the Risk of Glaucoma: A Meta-Analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019, 60(4), 1028-1043, DOI: 10.1167 / iovs.18-25845). Взятые вместе, изменения в липидном обмене могут быть как фактором, предрасполагающим к повреждению RGC при глаукоме, так и следствием потери RGC, что снижает амплитуду воспринимаемой дневного света фотической информации и ставит под угрозу циркадные ритмы.In turn, endothelial dysfunction is an important predictor of atherosclerosis, which develops against the background of lipid metabolism disorders. Dyslipidemia is also associated with an increased risk of glaucoma and increased intraocular pressure (IOP) (Wang, S.; Bao, X. Hyperlipidemia, Blood Lipid Level, and the Risk of Glaucoma: A Meta-Analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019, 60 (4), 1028-1043, DOI: 10.1167/iovs.18-25845). Taken together, changes in lipid metabolism may be both a factor predisposing to RGC damage in glaucoma and a consequence of RGC loss, which reduces the amplitude of daylight-perceived photic information and compromises circadian rhythms.

Липидный обмен переплетается с циркадным механизмом, и его изменения тесно связаны с циркадным нарушением (Cornelissen, G. Circadian disruption and metabolic disease risk. In: Singh R, Watanabe S, Isaza A, editors. Functional Foods and Nutraceuticals in Metabolic and Non-communicable Diseases. 2022. p. 513-24, DOI: 10.1016/j.beem.2010.08.003; Okuliarova, M.; Rumanova, V.S.; Stebelova, K.; Zeman, M. Dim Light at Night Disturbs Molecular Pathways of Lipid Metabolism. Int J Mol Sci. 2020;21(18), 6919, DOI: 10.3390/ijms21186919). Одним из факторов, вызывающих ухудшение циркадных ритмов, является глаукомное повреждение ганглиозных клеток сетчатки (RGC), которое ставит под угрозу восприятие света и передачу сигнала на главные часы (супрахиазматические ядра в мозге) [Buijs RM, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Nat Rev Neurosci. 2001; 2:521-526. doi: 10.1038/35081582]. Было обнаружено, что повреждение RGC связано с нарушением местных и системных циркадных ритмов (Neroev, V.; Malishevskaya, Т.; Weinert, D.; Astakhov, S.; Kolomeichuk, S.; Cornelissen, G.; Kabitskaya, Y.; Boiko, E.; Nemtsova, I.; Gubin, D. Disruption of 24-Hour Rhythm in Intraocular Pressure Correlates with Retinal Ganglion Cell Loss in Glaucoma. Int J Mol Sci. 2020, 22(1), 359, Gubin, D.; Neroev, V.; Malishevskaya, Т.; Cornelissen G.; Astakhov, S.Y.; Kolomeichuk, S.; Yuzhakova, N.; Kabitskaya, Y.; Weinert, D. Melatonin mitigates disrupted circadian rhythms, lowers intraocular pressure, and improves retinal ganglion cells function in glaucoma. J Pineal Res. 2021, 70(4), el2730, DOI: 10.1111 / jpi.12730; Gubin, D.G.; Malishevskaya, T.N.; Astakhov, Y.S.; Astakhov, S.Y.; Cornelissen, G.; Kuznetsov, V.A.; Weinert, D. Progressive retinal ganglion cell loss in primary open-angle glaucoma is associated with temperature circadian rhythm phase delay and compromised sleep. Chronobiol Int. 2019, 36(4), 564-577, DOI: 10.1080/07420528.2019.1566741).Lipid metabolism is intertwined with the circadian mechanism, and its changes are closely associated with circadian disruption (Cornelissen, G. Circadian disruption and metabolic disease risk. In: Singh R, Watanabe S, Isaza A, editors. Functional Foods and Nutraceuticals in Metabolic and Non-communicable Diseases 2022. pp. 513-24, DOI: 10.1016/j.beem.2010.08.003; Okuliarova, M.; Rumanova, V.S.; Stebelova, K.; Zeman, M. Dim Light at Night Disturbs Molecular Pathways of Lipid Metabolism Int J Mol Sci 2020;21(18), 6919, DOI: 10.3390/ijms21186919). One of the factors causing deterioration of circadian rhythms is glaucomatous damage to retinal ganglion cells (RGC), which compromises light perception and signal transmission to the master clock (suprachiasmatic nuclei in the brain) [Buijs RM, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Nat Rev Neurosci. 2001; 2:521-526. doi: 10.1038/35081582]. RGC damage has been found to be associated with disruption of local and systemic circadian rhythms (Neroev, V.; Malishevskaya, T.; Weinert, D.; Astakhov, S.; Kolomeichuk, S.; Cornelissen, G.; Kabitskaya, Y.; Boiko, E.; Nemtsova, I.; Gubin, D. Disruption of 24-Hour Rhythm in Intraocular Pressure Correlates with Retinal Ganglion Cell Loss in Glaucoma. Int J Mol Sci. 2020, 22(1), 359, Gubin, D. ; Neroev, V.; Malishevskaya, T.; Cornelissen G.; Astakhov, S.Y.; Kolomeichuk, S.; Yuzhakova, N.; Kabitskaya, Y.; Weinert, D. Melatonin mitigates disrupted circadian rhythms, lowers intraocular pressure, and improves retinal ganglion cells function in glaucoma J Pineal Res. 2021, 70(4), el2730, DOI: 10.1111/jpi.12730; Gubin, D. G.; Malishevskaya, T. N.; Astakhov, Y. S.; Astakhov, S. Y.; Cornelissen, G.; Kuznetsov , V. A.; Weinert, D. Progressive retinal ganglion cell loss in primary open-angle glaucoma is associated with temperature circadian rhythm phase delay and compromised sleep Chronobiol Int. 2019, 36(4), 564-577, DOI: 10.1080/07420528.2019. 1566741).

Основные молекулярные часы состоят из петли обратной связи транскрипции-трансляции, которая колеблется с 24-часовой ритмичностью [Ko СН, Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet. 2006; 15:R271-R277. doi: 10.1093/hmg/ddl207]. Несколько основных генов clock участвуют в регуляции этой системы [Partch CL, Green СВ, Takahashi JS. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 2014; 24:90-99. doi: 10.1016/j.tcb.2013.07.002). Среди них Ген CLOCK (циркадные циклы двигательной активности Kaput), транскрипционный фактор из положительной ветви молекулярных часов, который образует комплекс с BMAL1, является одним из наиболее значимых [Partch CL, Green СВ, Takahashi JS. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 2014; 24:90-99. doi: 10.1016/j.tcb.2013.07.002]. У людей различные однонуклеотидные полиморфизмы CLOCK(SNP) (т.е. rsl464490, rs3749474, rs4864584, rs4580704 и rs18012602) были связаны с уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности, что опосредованно влияет на развитие атеросклеротического процесса [Gorokhova SG, Generozov EV, Atkov OYu, Muraseeva EV, Naumov VA, Babikova EA, Zaharczevskaya NB, Prigorovskaya TS. Different association of CRY1 and CLOCK circadian genes with coronary atherosclerosis. J Clin Exp Cardiolog. 2014;5:317. https://doi.org/10.4172/2155-9880.10003171.The basic molecular clock consists of a transcription-translation feedback loop that oscillates with a 24-hour rhythm [Ko CH, Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet. 2006; 15:R271-R277. doi:10.1093/hmg/ddl207]. Several major clock genes are involved in the regulation of this system [Partch CL, Green CB, Takahashi JS. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 2014; 24:90-99. doi: 10.1016/j.tcb.2013.07.002). Among them, the CLOCK gene (Kaput circadian locomotion cycles), a transcription factor from the positive branch of the molecular clock that forms a complex with BMAL1, is one of the most significant [Partch CL, Green CB, Takahashi JS. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 2014; 24:90-99. doi: 10.1016/j.tcb.2013.07.002]. In humans, various CLOCK(SNP) single nucleotide polymorphisms (i.e., rsl464490, rs3749474, rs4864584, rs4580704, and rs18012602) have been associated with cholesterol and low-density lipoprotein levels, which indirectly affects the development of the atherosclerotic process [Gorokhova SG, Generozov EV, Atkov OY u , Muraseeva EV, Naumov VA, Babikova EA, Zaharczevskaya NB, Prigorovskaya TS. Different association of CRY1 and CLOCK circadian genes with coronary atherosclerosis. J Clinic Exp Cardiolog. 2014;5:317. https://doi.org/10.4172/2155-9880.10003171.

В итоге, циркадные ритмы регулируют ключевые биологические процессы, влияющие на метаболические пути, а дисрегуляция связана с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Атьков О.Ю., Горохова С.Г. Циркадные гены и система кровообращения. Кардиологический вестник. 2019;14(2):36-42. doi.org/10.17116/Cardiobulletin201914021361 и глаукомой [Баранова Н.А., Куроедов А.В., Овчинников Ю.В. Новые факторы, определяющие вариабельность циркадианных ритмов офтальмотонуса и показателя перфузионного давления у больных глаукомой. Офтальмология. 2016;13(1):20-24. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2016-l-20-241.As a result, circadian rhythms regulate key biological processes that affect metabolic pathways, and dysregulation is associated with the development of cardiovascular diseases (CVD) [Atkov O.Yu., Gorohova S.G. Circadian genes and the circulatory system. Cardiology Bulletin. 2019;14(2):36-42. doi.org/10.17116/Cardiobulletin201914021361 and glaucoma [Baranova N.A., Kuroyedov A.V., Ovchinnikov Yu.V. New factors that determine the variability of circadian rhythms of ophthalmotonus and perfusion pressure in patients with glaucoma. Ophthalmology. 2016;13(1):20-24. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2016-l-20-241.

Данные о метаболизме липидов, собранные в разное время суток в связи с потерей RGC при глаукоме, нами в доступных источниках информации не обнаружены.Data on lipid metabolism, collected at different times of the day in connection with the loss of RGC in glaucoma, were not found by us in the available sources of information.

Уровень техникиState of the art

Известен способ диагностики клинических вариантов глаукомы у лиц с миопической рефракцией [патент RU 2242914, 2004], в котором дифференцируется преобладание патологии в артериальном и венозном звене внутриглазного давления по скорости кровотока в центральной артерии сетчатки, глазничной вене и коротких цилиарных артериях, определяя доминирующее гемодинамическое звено в патогенезе ПОУГ у лиц с миопией. Однако в способе не учитывает значение генетических аспектов в развитии данных сосудистых изменений, хотя известно, что патогенез ПОУГ носит мультифакторный характер.A known method for diagnosing clinical variants of glaucoma in patients with myopic refraction [patent RU 2242914, 2004], which differentiates the predominance of pathology in the arterial and venous part of intraocular pressure according to the blood flow velocity in the central retinal artery, ophthalmic vein and short ciliary arteries, determining the dominant hemodynamic link in the pathogenesis of POAG in patients with myopia. However, the method does not take into account the importance of genetic aspects in the development of these vascular changes, although it is known that the pathogenesis of POAG is multifactorial.

Известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) у мужчин русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой, включающий забор венозной крови, выделение ДНК из периферической венозной крови, анализ генетических маркеров CDKN2B-AS1 и LOXL1, и определение высокого риска развития ПОУГ у мужчин по выявлению комбинации генотипов rs2165241 ТТ гена LOXL1 х rs4886776 GG гена LOXL1 х rs7865618 AG гена CDKN2B-AS1 х rs944800 GG гена CDKN2B-AS1 [патент RU 2775430, 2022]. Недостатком данного способа является прогнозирование риска развития ПОУГ только у мужчин. Кроме того, метод оценивает только генетические данные пациента, не принимая во внимание офтальмологические и инструментальные методы обследования пациента.A known method for predicting the risk of developing primary open-angle glaucoma (POAG) in Russian men who are natives of the Central Chernozem region of the Russian Federation and are not related to each other, including venous blood sampling, DNA extraction from peripheral venous blood, analysis of genetic markers CDKN2B-AS1 and LOXL1, and determination of a high risk of developing POAG in men by identifying a combination of genotypes rs2165241 TT of the LOXL1 gene x rs4886776 GG of the LOXL1 gene x rs7865618 AG of the CDKN2B-AS1 gene x rs944800 GG of the CDKN2B-AS1 gene [patent RU 2775430, 2022 ]. The disadvantage of this method is the prediction of the risk of developing POAG only in men. In addition, the method evaluates only the genetic data of the patient, without taking into account ophthalmological and instrumental methods of examining the patient.

Известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы III-IV стадий у индивидуумов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ, с выделением ДНК из периферической венозной крови и определением полиморфизма генов -308G/A TNFα,+250A/G Ltα,+36A/G TNFR1 [патент RU 2580308, 2016]. Недостатком способа является прогнозирование прогрессирования ПОУГ только у лиц с III-IV стадиями.A known method for predicting the risk of developing primary open-angle glaucoma stages III-IV in individuals of Russian nationality, who are natives of the Central Black Earth Region of the Russian Federation, with the isolation of DNA from peripheral venous blood and the determination of gene polymorphism -308G / A TNFα, + 250A / G Ltα, + 36A / G TNFR1 [patent RU 2580308, 2016]. The disadvantage of this method is the prediction of the progression of POAG only in individuals with stages III-IV.

Известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы с использованием данных о полиморфизме гена CDKN2B-AS1 у индивидуумов русской национальности, родившихся и проживающих в Центральном регионе России. В случае выявления гаплотипа AG гаплоблока rsl063192 и rs7865618 гена CDKN2-AS1 прогнозируют высокий риск развития ПОУГ [патент RU 2771137, 2022]. Недостаток способа - оценка только генетических факторов прогрессирования ПОУГ и ограничение применения способа на пациентах, не проживающих в Центральном регионе России.A known method for predicting the risk of developing primary open-angle glaucoma using data on the polymorphism of the CDKN2B-AS1 gene in individuals of Russian nationality born and living in the Central region of Russia. If the AG haplotype of the haploblock rsl063192 and rs7865618 of the CDKN2-AS1 gene is detected, a high risk of developing POAG is predicted [patent RU 2771137, 2022]. The disadvantage of this method is the assessment of only genetic factors for the progression of POAG and the limitation of the application of the method to patients who do not live in the Central region of Russia.

Также известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы у индивидуумов русской национальности уроженцев Центрального Черноземья, с определением возраста пациента, уровня систолического и диастолического артериального давления, наличие отягощенного семейного анамнеза, наличие сопутствующих неинфекционных заболеваний глаз, микрососудистых изменений в конъюнктиве, степень пигментации угла передней камеры, забор периферической венозной крови и выделение ДНК, с анализом полиморфизма гена VEGF-A c.-958C>T (rs833061) [патент RU 2592205, 2015]. Недостатком способа является невозможность по существу прогнозирования прогрессирования ПОУГ.Also known is a method for predicting the risk of developing primary open-angle glaucoma in individuals of Russian nationality, natives of the Central Black Earth Region, with determining the patient's age, the level of systolic and diastolic blood pressure, the presence of a burdened family history, the presence of concomitant non-infectious eye diseases, microvascular changes in the conjunctiva, the degree of pigmentation of the anterior chamber angle , peripheral venous blood sampling and DNA extraction, with analysis of the VEGF-A c.-958C>T (rs833061) gene polymorphism [patent RU 2592205, 2015]. The disadvantage of this method is the inability to essentially predict the progression of POAG.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с определением текущего уровня ВГД, возраста, показателя оптической когерентной томографии с ангиографией - плотность сосудистого рисунка на уровне слоя нервных волокон сетчатки перипапиллярно и наличии отягощенной по глаукоме наследственности [патент RU 2020144011, 2021]. Недостатком способа является отсутствие оценки генетических факторов и недооценка биоритмов.The closest analogue of the proposed method is a method for predicting the risk of developing primary open-angle glaucoma in patients with determining the current level of IOP, age, indicator of optical coherence tomography with angiography - the density of the vascular pattern at the level of the layer of nerve fibers of the retina peripapillary and the presence of heredity aggravated by glaucoma [patent RU 2020144011, 2021]. The disadvantage of this method is the lack of evaluation of genetic factors and underestimation of biorhythms.

Задачей предлагаемого изобретения является оценка риска прогрессирования ПОУГ по совокупности неофтальмологических проявлений в виде сердечно-сосудистых нарушений на основе генетических данных.The objective of the present invention is to assess the risk of POAG progression in terms of the totality of neophthalmic manifestations in the form of cardiovascular disorders based on genetic data.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность выбора адекватной тактики ведения пациентов и оптимизация лечения в зависимости от степени риска прогрессирования ПОУГ.The technical result of the proposed method is the possibility of choosing an adequate tactics for managing patients and optimizing treatment depending on the degree of risk of progression of POAG.

Технический результат использования изобретения достигается за счет бальной оценки генетического полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs 1801260) в сочетании с такими предикторами развития данного заболевания, как возраст пациента, отношение вечернего значения ВГД к утреннему, отношения вечернего значения уровня общего холестерина крови к утреннему, худшее значение показателей скорости пульсовой волны (PWV_worse) верхних и нижних конечностей, соотношения показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро.The technical result of using the invention is achieved by scoring the genetic polymorphism of the CLOCK_3111 gene (rs 1801260) in combination with such predictors of the development of this disease as the age of the patient, the ratio of the evening value of IOP to the morning, the ratio of the evening value of the level of total blood cholesterol to the morning, the worst value of indicators pulse wave velocity (PWV_worse) of the upper and lower extremities, the ratio of indicators of flow dependent vasodilation (PVD) evening\morning.

Для неинвазивной оценки артериальной жесткости по данным периферического кровообращения использовали метод оценки скорости распространения пульсовой волны (PWV - Pulse Wave Velocity) [Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis J Hypertens 1998; 16: 2079-84. DOI: 10.1097/00004872-199816121-00033], так как PWV связана с функцией эндотелия коронарных микрососудов [Saito М, Okayama Н, Nishimura K, et al. Possible link between large artery stiffness and coronary flow velocity reserve Heart 2008; 94: e20. DOI: 10.1136/hrt.2007.126128]. Исследование проводили с помощью сфигмоманометра VaSera VS-1000 Fukuda Denshi [Милягин В.А., Милягина И.В. с соавт. Неинвазивные методы исследования магистральных сосудов, Смоленск, 2012; Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т.38. - №3. - С. 37. 4; Малишевская Т.Н., Астахов С.Ю. Реактивность сосудистого эндотелия у пожилых пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и физиологически стареющих людей в зависимости от выраженности эндотелиальной дисфункции // Регионарное кровообращение и микроциркуляция - №4 - том 15 (60) - 2016. - С. 59-68], в результате оценивали худший результат PWV.For non-invasive assessment of arterial stiffness according to peripheral circulation data, a method for assessing the propagation velocity of a pulse wave (PWV - Pulse Wave Velocity) was used [Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis J Hypertens 1998; 16:2079-84. DOI: 10.1097/00004872-199816121-00033], since PWV is associated with endothelial function of coronary microvessels [Saito M, Okayama H, Nishimura K, et al. Possible link between large artery stiffness and coronary flow velocity reserve Heart 2008; 94:e20. DOI: 10.1136/hrt.2007.126128]. The study was carried out using a VaSera VS-1000 Fukuda Denshi sphygmomanometer [Milyagin V.A., Milyagina I.V. et al. Non-invasive methods for studying the main vessels, Smolensk, 2012; Balakhonova T.V., Soboleva G.N., Atkov O.Yu., Karpov Yu.A. Determination of the sensitivity of the brachial artery to shear stress on the endothelium as a method for assessing the state of endothelium-dependent vasodilation using high-resolution ultrasound in patients with arterial hypertension. Cardiology. - 1998. - T.38. - No. 3. - S. 37. 4; Malishevskaya T.N., Astakhov S.Yu. Vascular endothelial reactivity in elderly patients with primary open-angle glaucoma and physiologically aging people depending on the severity of endothelial dysfunction // Regional blood circulation and microcirculation - No. 4 - volume 15 (60) - 2016. - P. 59-68], as a result, the worst PWV result.

Неинвазивный метод FMD - Flow Mediated Vasodilatation (потоко-опосредованная вазодилатация, или дилатация, вызванная потоком) предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Это метод, который увеличивает кровоток через артерию, вызывая расширение сосудов по принципу, согласно которому увеличенный кровоток создает сдвигающие силы на эндотелии и впоследствии стимулирует эндотелиальные клетки выделять NO [BooPWV YC, Sorescu G, Boyd N, et al. hear Stress Stimulates Phosphorylation of Endothelial Nitric-oxide Synthase at Serll79 by Akt-independent Mechanisms. ROLE OF PROTEIN KINASE A J Biol Chem 2002; 277: 3388-96. DOI: 10.1074/jbc.M108789200]. Протокол FMD включает в себя 2-минутное базовое ультразвуковое сканирование плечевой артерии, после чего манжету, надетую на предплечье, надувают до 200 мм рт. ст. в течение 5 минут. Это вызывает ишемию тканей и расширение нижележащих сосудов сопротивления через механизмы ауторегуляции. Оценивая суточные показатели ПЗВД в утреннее и вечернее время, вычисляли отношение ПЗВДвШЗВДу.The non-invasive FMD method - Flow Mediated Vasodilatation (flow-mediated vasodilation, or flow-induced dilatation) involves a vessel load test (similar to a stress test). This is a technique that increases blood flow through an artery, causing vasodilation in a manner that increased blood flow creates shear forces on the endothelium and subsequently stimulates endothelial cells to release NO [BooPWV YC, Sorescu G, Boyd N, et al. hear Stress Stimulates Phosphorylation of Endothelial Nitric-oxide Synthase at Serll79 by Akt-independent Mechanisms. ROLE OF PROTEIN KINASE A J Biol Chem 2002; 277:3388-96. DOI: 10.1074/jbc.M108789200]. The FMD protocol includes a 2-minute baseline ultrasound scan of the brachial artery, after which the forearm cuff is inflated to 200 mmHg. Art. within 5 minutes. This causes tissue ischemia and expansion of underlying resistance vessels through autoregulatory mechanisms. Assessing the daily indicators of PVDD in the morning and evening, we calculated the ratio of PVDDvShZVDdu.

Суточная динамика ВГД проводилась 2 раза в сутки в 8:00, 20:00 в соответствии с Тюменским протоколом, который ранее использовался в многочисленных хронобиологических исследованиях [Gubin D.G., Gubin G.D., Waterhouse J., Weinert D. The circadian body temperature rhythm in the elderly: Effect of single daily melatonin dosing. Chronobiology International. 2006; 23 (3): 639-58. doi.org/doi.org/10.1080/07420520600650612;The daily dynamics of IOP was carried out 2 times a day at 8:00, 20:00 in accordance with the Tyumen Protocol, which was previously used in numerous chronobiological studies [Gubin D.G., Gubin G.D., Waterhouse J., Weinert D. The circadian body temperature rhythm in the elderly: Effect of single daily melatonin dosing. Chronobiology International. 2006; 23(3): 639-58. doi.org/doi.org/10.1080/07420520600650612;

Показатели липидного профиля сыворотки крови (общего холестерина (ОХС)) у пациентов оценивали с помощью реактивов фирмы «Лахема» (Венгрия) [Friedewald, W.T. Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Colesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Ultracentrifuge // Clinical Chemistry. Clin Chem. 1972 Jun;18(6):499-502]. Образцы венозной крови собирали два раза в день (8:00 и 20:00) в дневном стационаре.The indicators of the lipid profile of blood serum (total cholesterol (TC)) in patients were assessed using reagents from Lahema (Hungary) [Friedewald, W.T. Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Colesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Ultracentrifuge // Clinical Chemistry. Clinic Chem. 1972 Jun;18(6):499-502]. Venous blood samples were collected twice a day (8:00 and 20:00) at the day hospital.

Полиморфные варианты генов были идентифицированы с помощью SNP (single Nucleotide Polymorphism) Screen Kit (Syntol; Москва, Россия) для гена CLOCK rs 1801260 3111T/C. В каждой реакции использовали две аллель-специфические гибридизации для обнаружения двух аллелей исследуемого полиморфизма, независимо по двум флуоресцентным каналам (ROX и FAM).Polymorphic variants of the genes were identified using the SNP (single Nucleotide Polymorphism) Screen Kit (Syntol; Moscow, Russia) for the CLOCK rs 1801260 3111T/C gene. In each reaction, two allele-specific hybridizations were used to detect two alleles of the polymorphism under study, independently on two fluorescent channels (ROX and FAM).

Нами было проведено исследование для установления связи между нарушением суточных колебаний ВГД, общего холестерина, функцией эндотелия сосудов на фоне атеросклеротических изменений сосудов верхних и нижних конечностей в зависимости от полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) и риском прогрессирования ПОУГ.We conducted a study to establish a relationship between impaired daily fluctuations in IOP, total cholesterol, vascular endothelial function against the background of atherosclerotic changes in the vessels of the upper and lower extremities, depending on the polymorphism of the CLOCK_3111 gene (rs1801260) and the risk of progression of POAG.

Критериями отбора пациентов с ПОУГ в исследование служили высокая острота зрения (0,5-1,0 без коррекции или с коррекцией в пределах ±3,0 диоптрий, астигматизм - не более 1 диоптрий), относительно прозрачная линза или артифация, отсутствие патологии макулярной области сетчатки. Анализировались сканы с индексом силы сигнала не менее 50. Критериями прогрессирования у больных с ПОУГ были: индекс, характеризующий состояние светочувствительности сетчатки по данным статической автоматизированной периметрии (САП), определяемый как среднее отклонение (МД) и динамический индекс потери ганглиозных клеток сетчатки, объем глобальной потери, RGC, по данным оптической компьютерной томографии, окт. Стабилизация динамики зрительных функций предполагалась у лиц с изменением индекса МД не более чем на 0,5 децибел, дБ, в год и снижением RGC не более чем на 2% в год. Эти пациенты были отнесены к стабильной группе, С-ПОУГ. В других случаях процесс рассматривался как прогрессирующий: пациенты были отнесены к прогрессирующей группе, П-ПОУГ. В зависимости от динамики критериев прогрессирования глаукомы, mD (dB) и GLV (%) в начале 2017 г. и в конце 2019 г. все пациенты были разделены на 2 группы: С-ПОУГ (n=289) и П-ПОУГ (n=427). Учитывались данные худшего глаза.The selection criteria for patients with POAG in the study were high visual acuity (0.5-1.0 without correction or with correction within ±3.0 diopters, astigmatism - no more than 1 diopter), relatively transparent lens or artifaction, absence of pathology of the macular area retina. Scans with a signal strength index of at least 50 were analyzed. The criteria for progression in patients with POAG were: an index characterizing the state of retinal photosensitivity according to static automated perimetry (SAP), defined as a mean deviation (MD) and a dynamic index of loss of retinal ganglion cells, the volume of global loss, RGC, according to optical computed tomography, Oct. Stabilization of the dynamics of visual functions was assumed in individuals with a change in the MD index by no more than 0.5 decibels, dB, per year and a decrease in RGC by no more than 2% per year. These patients were assigned to the stable group, S-POAG. In other cases, the process was considered as progressive: patients were assigned to the progressive group, P-POAG. Depending on the dynamics of glaucoma progression criteria, mD (dB) and GLV (%) at the beginning of 2017 and at the end of 2019, all patients were divided into 2 groups: S-POAG (n=289) and P-POAG (n =427). The data of the worst eye were taken into account.

Для дальнейших хронобиологических исследований было отобрано 115 пациентов (стабильная ПОУГ, n=65 и прогрессирующая ПОУГ, n=50), сопоставимых по полу, возрасту и схемам лечения.For further chronobiological studies, 115 patients were selected (stable POAG, n=65 and progressive POAG, n=50), matched by sex, age, and treatment regimens.

Всем включенным в исследование проводились стандартное офтальмологическое обследование и ОКТ. ОКТ выполнялась на томографах RTVue-100 фирмы Optovue (США) и Cirrus HD-OCT фирмы Carl Zeiss (США). Использовались протоколы сканирования ONH и RNFL 3,45, GCC для томографа RTVue-100 и Optic Disc Cube 200x200 для томографа Cirrus HD-OCT. В общей сложности методом ОКТ оценивались 19 морфометрических параметров: площадь экскавации ДЗН (Cup Area), объем экскавации (Cup Volume), площадь нейроретинального пояска (Rim Area), объем нейроретинального пояска (Rim Volume), соотношение вертикального диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Cup/Disc vertical ratio), соотношение горизонтального диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Cup/Disc horisontal ratio), соотношение площади ДЗН и площади экскавации (Cup/Disc area ratio), средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (RNFL Thikness), средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GCC Thikness Average), фокальная потеря объема комплекса ганглиозных клеток (FLV), глобальная потеря объема комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GLV). Параметры RNFL Thikness и GCC Thikness дополнительно анализировались по секторам: оценивались верхне-темпоральный (ST), верхне-назальный (SN), назальный (N), нижне-темпоральный (IT), нижне-назальный (IN), темпоральный (Т) сегменты для параметра толщины перипапиллярных нервных волокон, а также верхний (GCC Superior) и нижний (GCC Inferior) сегменты для толщины комплекса ГКС.All participants in the study underwent a standard ophthalmological examination and OCT. OCT was performed on RTVue-100 tomographs from Optovue (USA) and Cirrus HD-OCT from Carl Zeiss (USA). ONH and RNFL 3.45 scanning protocols, GCC for the RTVue-100 tomograph and Optic Disc Cube 200x200 for the Cirrus HD-OCT tomograph were used. In total, 19 morphometric parameters were assessed by OCT: the cup area of the ONH (Cup Area), the cup volume (Cup Volume), the area of the neuroretinal rim (Rim Area), the volume of the neuroretinal rim (Rim Volume), the ratio of the vertical diameter of the cup and the diameter of the optic disc (Cup /Disc vertical ratio), the ratio of the horizontal diameter of the cup and the diameter of the optic disc (Cup/Disc horisontal ratio), the ratio of the area of the optic disc and the area of the cup (Cup/Disc area ratio), the average thickness of the retinal nerve fiber layer (RNFL Thikness), the average thickness of the ganglion complex retinal cells (GCC Thikness Average), focal ganglion cell volume loss (FLV), global retinal ganglion cell volume loss (GLV). The parameters RNFL Thikness and GCC Thikness were additionally analyzed by sector: the upper temporal (ST), upper nasal (SN), nasal (N), lower temporal (IT), lower nasal (IN), temporal (T) segments were evaluated for the thickness parameter of peripapillary nerve fibers, as well as the upper (GCC Superior) and lower (GCC Inferior) segments for the thickness of the RGC complex.

Помимо хорошо известных структурно-функциональных различий состояния сетчатки и зрительного нерва при прогрессирующем и стабилизированном течении глаукомы мы выявили, что прогрессирование ПОУГ сопровождается метаболическими нарушениями, которые проявляются в изменении соотношения вечернего значения ВГД к утреннему, отношения вечернего значения уровня общего холестерина крови к утреннему, показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро, выраженной жесткости периферических сосудов верхних и нижних конечностей на фоне генетических полиморфизмов гена CLOCK_3111 (rs1801260).In addition to the well-known structural and functional differences in the state of the retina and optic nerve in progressive and stabilized glaucoma, we found that the progression of POAG is accompanied by metabolic disorders, which manifest themselves in a change in the ratio of the evening IOP value to the morning one, the ratio of the evening value of the level of total blood cholesterol to the morning, indicators flow-dependent vasodilation (CVD) evening/morning, pronounced stiffness of peripheral vessels of the upper and lower extremities against the background of genetic polymorphisms of the CLOCK_3111 (rs1801260) gene.

Ранжирование по баллам по совокупности неофтальмологических проявлений прогрессирования глаукомного процесса позволило в дальнейшем прогнозировать течение заболевания.Ranking by points according to the totality of non-ophthalmological manifestations of the progression of the glaucoma process made it possible to predict the course of the disease in the future.

Способ осуществляют следующим образомThe method is carried out as follows

Проводят суммарную оценку по шестибалльной шкале, включающий возраст пациента, худшее значение показателей скорости пульсовой волны (PWV_worse) верхних и нижних конечностей, полиморфизм гена CLOCK_3111 (rs1801260), отношения вечернего значения показателей к утреннему значению: внутриглазного давления (ВГДв/ВГДу), общего холестерина крови (ОХв/ОХу), показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВДв/ПЗВДу). Присваивают по одному баллу для каждого показателя при возрасте пациента старше 45 лет, ВГД_В/ВГД_У>1,3, ОХ_в/ОХ_у>1,1, PWV_worse>18 м\с, ПЗВД_В/ПЗВД_У>1,8%, локусе ТТ гена CLOCK_3111 (rs1801260) и при сумме баллов 5-6 прогнозируют высокий риск прогрессирования, 3-4 - средний, 0-2 - низкий.A total assessment is carried out on a six-point scale, including the patient's age, the worst value of the pulse wave velocity (PWV_worse) of the upper and lower extremities, the CLOCK_3111 (rs1801260) gene polymorphism, the ratio of the evening value of the indicators to the morning value: intraocular pressure (IOPv / IOP), total cholesterol blood (OHv / OHy), indicators of flow dependent vasodilation (PVDv / PVDdu). One point is assigned for each indicator when the patient's age is over 45 years, IOP _B / IOP _Y >1.3, VC _/ _VC >1.1, PWV_worse> 18 m/s, PVD _V / PVD _Y > 1.8 %, the TT locus of the CLOCK_3111 gene (rs1801260) and with a score of 5-6, a high risk of progression is predicted, 3-4 - medium, 0-2 - low.

Клинические примерыClinical examples

Пример 1. Пациент Г., женщина 45 лет с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома I а гип обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Тимолол 0,5%. ВГД (Т10.0) OD\OS 13\12 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему -1,1. Острота зрения правого глаза 1,0, острота зрения левого глаза 1,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,2 справа 0,2 - слева. Оптическая когерентная томография (ОКТ) и компьютерной периметрии (30-2) MD обоих глаз - в пределах возрастной нормы.Example 1. Patient G., a 45-year-old woman with a diagnosis of Primary open-angle glaucoma I and hip in both eyes. IOP is compensated. Hypotension mode - Timolol 0.5%. IOP (T10.0) OD\OS 13\12 mm Hg The ratio of the evening value of IOP to the morning -1.1. Visual acuity of the right eye 1.0, visual acuity of the left eye 1.0. With ophthalmoscopy, the optic nerve disc is pale pink, the boundaries are clear, the cup/disk ratio is 0.2 on the right and 0.2 on the left. Optical coherence tomography (OCT) and computed perimetry (30-2) MD of both eyes - within the age norm.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,1 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 12 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,2. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs 1801260) выявлен локус ТС.The ratio of the evening concentration of total blood cholesterol to the morning concentration was 1.1 mmol/L. Sphygmamonography revealed the worst of the pulse wave velocity indicators on the right and left sides (PWV_worse) - 12 m/s. Analysis of the polymorphism of the CLOCK_3111 gene (rs 1801260) revealed the TC locus.

Оценка прогрессирования: количество баллов 0 риск прогрессирования ПОУГ низкий.Progression score: score 0 The risk of progression to POAG is low.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет прогрессирования ПОУГ не было выявлено: индекс MD снижался не более 0,5 дБ в год по протоколам САП, не было снижения GLV по протоколам ОКТ.During the dynamic observation of this patient for 2 years, POAG progression was not detected: the MD index decreased by no more than 0.5 dB per year according to the SAP protocols, there was no decrease in GLV according to the OCT protocols.

Рекомендации: Учитывая стабилизированное течение глаукомы и стабильное ВГД на режиме гипотоников, пациентке выставлен диагноз -Подозрение на глаукому обоих глаз, рекомендован контрольный осмотр офтальмолога через полгода. При повторном осмотре ВГД 14\13 мм.рт.ст. По данным САП и ОКТ - без динамики. Пациентке рекомендовано динамическое наблюдение через 6 месяцев.Recommendations: Given the stabilized course of glaucoma and stable IOP on the hypotensive regimen, the patient was diagnosed with Suspicion of glaucoma in both eyes, and a follow-up examination by an ophthalmologist is recommended in six months. Upon re-examination, IOP was 14\13 mm Hg. According to SAP and OCT - no dynamics. The patient is recommended dynamic follow-up after 6 months.

Пример 2. Пациент Т., женщина 48 лет с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II а гип обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%. ВГД (Т10.0) OD\OS 19U8 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,1. Острота зрения правого глаза 1,0, острота зрения левого глаза 1,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,4 справа 0,5 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в верхне-височных квадрантах. GLV правого глаза 6,45%, левого глаза - 6,39%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,13 дБ, скотома в зоне Бьеррума в нижне-носовом секторе, MD левого глаза=-4.89 дБ.Example 2. Patient T., a 48-year-old woman with a diagnosis of Primary open-angle glaucoma II and hip in both eyes. IOP is compensated. Hypotension mode - Tafluprost 0.0015%. IOP (T10.0) OD\OS 19U8 mm Hg The ratio of the evening value of IOP to the morning - 1.1. Visual acuity of the right eye 1.0, visual acuity of the left eye 1.0. With ophthalmoscopy, the optic disc is pale pink in color, the boundaries are clear, the cup/disk ratio is 0.4 on the right and 0.5 on the left. Optical coherence tomography (OCT) of both eyes revealed thinning of the peripapillary layer of retinal nerve fibers in the superior temporal quadrants. GLV of the right eye 6.45%, the left eye - 6.39%. On computer perimetry (30-2) MD of the right eye = -5.13 dB, scotoma in the Bjerrum zone in the lower nasal sector, MD of the left eye = -4.89 dB.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,1 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWVworse) - 15 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,4. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.The ratio of the evening concentration of total blood cholesterol to the morning concentration was 1.1 mmol/l. Sphygmamonography revealed the worst of the pulse wave velocity indicators on the right and left sides (PWVworse) - 15 m/s. Analysis of the CLOCK_3111 (rs1801260) gene polymorphism revealed the TC locus.

Оценка прогрессирования: количество баллов 1 риск прогрессирования ПОУГ низкий.Progression score: score 1 The risk of POAG progression is low.

Рекомендации: Учитывая стабилизированное течение глаукомы на заданном режиме гипотоников, рекомендован контрольный осмотр 2 раза в год.Recommendations: Given the stabilized course of glaucoma on a given regimen of hypotension, a follow-up examination is recommended 2 times a year.

Пример 3. Пациент В., женщина 58 года с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома I а гип обоих глаз. Миопия слабой степени обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%. ВГД (Т10.0) OD\OS 16\14 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,1. Острота зрения правого глаза 0,7-0,5 D sph=l,0, острота зрения левого глаза 0,8-0,5 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,4 справа 0,3 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в верхне-височных квадрантах. GLV правого глаза 6,9%, левого глаза - 6,5%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,04 дБ, скотома в зоне Бьеррума в нижне-носовом секторе, MD левого глаза=-4.75 дБ.Example 3. Patient V., a 58-year-old woman with a diagnosis of Primary open-angle glaucoma I and hip in both eyes. Mild myopia in both eyes. IOP is compensated. Hypotension mode - Tafluprost 0.0015%. IOP (T10.0) OD\OS 16\14 mm Hg The ratio of the evening value of IOP to the morning - 1.1. Visual acuity of the right eye 0.7-0.5 D sph=l.0, visual acuity of the left eye 0.8-0.5 D sph=l.0. With ophthalmoscopy, the optic nerve disc is pale pink in color, the boundaries are clear, the cup/disk ratio is 0.4 on the right, 0.3 on the left. Optical coherence tomography (OCT) of both eyes revealed thinning of the peripapillary layer of retinal nerve fibers in the superior temporal quadrants. GLV of the right eye 6.9%, the left eye - 6.5%. On computer perimetry (30-2) MD of the right eye = -5.04 dB, scotoma in the Bjerrum zone in the lower nasal sector, MD of the left eye = -4.75 dB.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,2 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 14 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,3. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.The ratio of the evening concentration of total blood cholesterol to the morning concentration was 1.2 mmol/L. Sphygmamonography revealed the worst of the pulse wave velocity indicators on the right and left sides (PWV_worse) - 14 m/s. Analysis of the CLOCK_3111 (rs1801260) gene polymorphism revealed the TC locus.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 2 - риск прогрессирования ПОУГ низкий.Evaluation of progression: the number of points - 2 - the risk of progression of POAG is low.

Рекомендации: Учитывая стабилизированное течение глаукомы на заданном режиме гипотоников, рекомендован контрольный осмотр офтальмолога через полгода. Необходима консультация терапевта для коррекции липидного обмена.Recommendations: Given the stabilized course of glaucoma on a given regimen of hypotension, a follow-up examination by an ophthalmologist is recommended after six months. It is necessary to consult a therapist for the correction of lipid metabolism.

Пример 4. Пациент П., мужчина 67 лет с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома I а гип обоих глаз. Начальная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано медикаментозно. Режим гипотоников - Тимолол 0,5%. ВГД (Т10.0) OD\OS 19Л17 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,4. Острота зрения правого глаза 0,2+2,5 D sph=0,9, острота зрения левого глаза 0,1+3,0 D sph=0,9. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,5 справа, 0,6 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки по всем секторам. GLV правого глаза 7,4%, левого глаза - 6,8%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,76 дБ, MD левого глаза=-6,11 дБ.Example 4. Patient P., a 67-year-old man with a diagnosis of Primary open-angle glaucoma I and hip in both eyes. Primary cataract in both eyes. IOP was compensated medically. Hypotension mode - Timolol 0.5%. IOP (T10.0) OD \ OS 19L17 mm Hg The ratio of the evening value of IOP to the morning - 1.4. Visual acuity of the right eye 0.2+2.5 D sph=0.9, visual acuity of the left eye 0.1+3.0 D sph=0.9. With ophthalmoscopy, the optic disc is pale pink in color, the boundaries are clear, the cup/disk ratio is 0.5 on the right, 0.6 on the left. Optical coherence tomography (OCT) of both eyes revealed thinning of the peripapillary layer of retinal nerve fibers in all sectors. GLV of the right eye 7.4%, the left eye - 6.8%. On computer perimetry (30-2) MD of the right eye=-5.76 dB, MD of the left eye=-6.11 dB.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,5 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 17 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,6. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.The ratio of the evening concentration of total blood cholesterol to the morning concentration was 1.5 mmol/L. Sphygmamonography revealed the worst of the pulse wave velocity indicators on the right and left sides (PWV_worse) - 17 m/s. Analysis of the CLOCK_3111 (rs1801260) gene polymorphism revealed the TC locus.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 3 - риск прогрессирования ПОУГ средний.Evaluation of progression: the number of points - 3 - the risk of progression of POAG is average.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет, наблюдали истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки по данным ОКТ, при этом поля зрения, офтальмоскопическая картина глазного дна оставалась на I стадии ПОУГ.During the dynamic observation of this patient for 2 years, thinning of the layer of retinal ganglion cells was observed according to OCT data, while the visual fields, the ophthalmoscopic picture of the fundus remained at stage I POAG.

Рекомендации: Учитывая риск прогрессирования глаукомы, необходимо активное диспансерное наблюдение пациента, суточное измерение ВГД. Ссылаясь на данные ОКТ, рекомендовано замена гипотоников с Тимолол 0,5% на Дорзоламид 2%. Также рекомендована консультация терапевта для коррекции липидного обмена и определения программы профилактики сердечно-сосудистых рисков.Recommendations: Taking into account the risk of progression of glaucoma, active dispensary observation of the patient, daily measurement of IOP is necessary. Referring to the OCT data, it is recommended to replace hypotensive patients from Timolol 0.5% to Dorzolamide 2%. It is also recommended to consult a therapist to correct lipid metabolism and determine a program for the prevention of cardiovascular risks.

Пример 5. Пациент В., женщина 54 года с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II а гип обоих глаз. Начальная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Дорзоламид 2%. ВГД (Т10.0) OD\OS 14\14 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,1. Острота зрения правого глаза 0,7+0,5 D sph-1,0, острота зрения левого глаза 0,7+0,75 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,5 справа 0,4 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в верхне-височных квадрантах. GLV правого глаза 6,98%, левого глаза - 6,87%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,43 дБ, скотома в зоне Бьеррума в нижне-носовом секторе, MD левого глаза=-5.71 дБ.Example 5. Patient V., a 54-year-old woman with a diagnosis of Primary open-angle glaucoma II and hip in both eyes. Primary cataract in both eyes. IOP is compensated. Hypotension mode - Dorzolamide 2%. IOP (T10.0) OD\OS 14\14 mm Hg The ratio of the evening value of IOP to the morning - 1.1. Visual acuity of the right eye 0.7+0.5 D sph-1.0, visual acuity of the left eye 0.7+0.75 D sph=l.0. With ophthalmoscopy, the optic disc is pale pink in color, the boundaries are clear, the cup/disk ratio is 0.5 on the right and 0.4 on the left. Optical coherence tomography (OCT) of both eyes revealed thinning of the peripapillary layer of retinal nerve fibers in the superior temporal quadrants. GLV of the right eye 6.98%, the left eye - 6.87%. On computer perimetry (30-2) MD of the right eye = -5.43 dB, scotoma in the Bjerrum zone in the lower nasal sector, MD of the left eye = -5.71 dB.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,3 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWVworse) - 19 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,9. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.The ratio of the evening concentration of total blood cholesterol to the morning concentration was 1.3 mmol/l. Sphygmamonography revealed the worst of the pulse wave velocity indicators on the right and left sides (PWVworse) - 19 m/s. Analysis of the CLOCK_3111 (rs1801260) gene polymorphism revealed the TC locus.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 4 - риск прогрессирования ПОУГ средний.Evaluation of progression: the number of points - 4 - the risk of progression of POAG is average.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет было незначительное прогрессирование ПОУГ в виде снижения индекса MD более 0,5 дБ в год по протоколам САП и снижение GLV по протоколам ОКТ, при этом поля зрения, офтальмоскопическая картина глазного дна оставалась на II стадии ПОУГ.During the dynamic observation of this patient for 2 years, there was a slight progression of POAG in the form of a decrease in the MD index of more than 0.5 dB per year according to the SAP protocols and a decrease in GLV according to the OCT protocols, while the visual field, the ophthalmoscopic picture of the fundus remained at stage II POAG.

Рекомендации: Учитывая прогрессирование течение глаукомы по инструментальным исследованиям, рекомендовано усиление режима гипотоников, рекомендован контрольный осмотр офтальмолога через полгода. Необходима консультация терапевта для полной диагностики ССС.Recommendations: Given the progression of glaucoma according to instrumental studies, it is recommended to strengthen the regimen of hypotension, a follow-up examination by an ophthalmologist is recommended in six months. It is necessary to consult a therapist for a complete diagnosis of CCC.

Пример 6. Пациент С, мужчина 52 года с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II а гип обоих глаз. Начальная возрастная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано медикаментозно. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%. ВГД (Т10.0) OD\OS 18\19 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,7. Острота зрения правого глаза 0,6 с/к - 1,0 D sph=0,9, острота зрения левого глаза 0,4 с/к -1,5 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,5 справа, 0,5 слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки по всем секторам. GLV правого глаза 7,91%, левого глаза - 8,34%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-8,12 дБ, MD левого глаза=-8,44 дБ.Example 6. Patient C, a 52-year-old man with a diagnosis of Primary open-angle glaucoma II and hip in both eyes. Primary age-related cataract in both eyes. IOP was compensated medically. Hypotension mode - Tafluprost 0.0015%. IOP (T10.0) OD\OS 18\19 mm Hg The ratio of the evening value of IOP to the morning - 1.7. Visual acuity of the right eye 0.6 s/k - 1.0 D sph=0.9, visual acuity of the left eye 0.4 s/k -1.5 D sph=l.0. With ophthalmoscopy, the optic disc is pale pink, the boundaries are clear, the cup/disk ratio is 0.5 on the right, 0.5 on the left. Optical coherence tomography (OCT) of both eyes revealed thinning of the peripapillary layer of retinal nerve fibers in all sectors. GLV of the right eye 7.91%, the left eye - 8.34%. On computer perimetry (30-2) MD of the right eye=-8.12 dB, MD of the left eye=-8.44 dB.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,6 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 18 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 2,0. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs 1801260) выявлен локус ТТ.The ratio of the evening concentration of total blood cholesterol to the morning concentration was 1.6 mmol/l. Sphygmamonography revealed the worst of the pulse wave velocity on the right and left sides (PWV_worse) - 18 m/s. Analysis of the CLOCK_3111 (rs 1801260) gene polymorphism revealed the TT locus.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 5 - риск прогрессирования ПОУГ высокий.Evaluation of progression: the number of points - 5 - the risk of progression of POAG is high.

При динамическом наблюдении этого пациента в течение 2х лет, даже при нормализованном ВГД, наблюдали прогрессивное ухудшение светочувствительности сетчатки (снижение MD на 2 дБ в год), выраженное истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки по данным ОКТ (повышение индекса глобальных потерь GLV более, чем на 2% в год).During the dynamic follow-up of this patient for 2 years, even with normalized IOP, a progressive deterioration in retinal photosensitivity (decrease in MD by 2 dB per year), a pronounced thinning of the layer of retinal ganglion cells according to OCT (an increase in the global GLV loss index by more than 2 % in year).

Рекомендации: Учитывая риск прогрессирования глаукомы, необходимо активное диспансерное наблюдение пациента, усиление гипотензивного режима и, возможно переход к хирургическому лечению. Необходима консультация терапевта для коррекции липидного обмена и определения программы профилактики сердечно-сосудистых рисков.Recommendations: Taking into account the risk of progression of glaucoma, it is necessary to actively monitor the patient, increase the antihypertensive regimen and, possibly, switch to surgical treatment. It is necessary to consult a therapist to correct lipid metabolism and determine a program for the prevention of cardiovascular risks.

Таким образом, способ позволяет получать данные с высокой чувствительностью и специфичностью для последующего мониторирования состояния пациента и определения необходимости оптимизации лечебной тактики.Thus, the method allows obtaining data with high sensitivity and specificity for subsequent monitoring of the patient's condition and determining the need to optimize treatment tactics.

Пример 7. Пациент А., мужчина 61 год с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II обоих глаз. Начальная возрастная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано медикаментозно. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%, Тимолол 0,5%. ВГД (Т10.0) OD\OS 17\19 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,6. Острота зрения правого глаза 0,4 с/к+1,0 D sph=0,9, острота зрения левого глаза 0,5 с/к+1,5 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,6 справа, 0,5 слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки по всем секторам. GLV правого глаза 7,95%, левого глаза - 8,12%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-8,22 дБ, MD левого глаза=-8,31 дБ.Example 7 Patient A., male, 61 years old, diagnosed with Primary open-angle glaucoma II of both eyes. Primary age-related cataract in both eyes. IOP was compensated medically. Hypotension mode - Tafluprost 0.0015%, Timolol 0.5%. IOP (T10.0) OD\OS 17\19 mm Hg The ratio of the evening value of IOP to the morning - 1.6. Visual acuity of the right eye 0.4 s/k+1.0 D sph=0.9, visual acuity of the left eye 0.5 s/k+1.5 D sph=l.0. With ophthalmoscopy, the optic disc is pale pink in color, the boundaries are clear, the cup/disk ratio is 0.6 on the right, 0.5 on the left. Optical coherence tomography (OCT) of both eyes revealed thinning of the peripapillary layer of retinal nerve fibers in all sectors. GLV of the right eye 7.95%, the left eye - 8.12%. On computer perimetry (30-2) MD of the right eye=-8.22 dB, MD of the left eye=-8.31 dB.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,5 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 19 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,9. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТТ.The ratio of the evening concentration of total blood cholesterol to the morning concentration was 1.5 mmol/L. Sphygmamonography revealed the worst of the pulse wave velocity indicators on the right and left sides (PWV_worse) - 19 m/s. Analysis of the CLOCK_3111 (rs1801260) gene polymorphism revealed the TT locus.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 6 - риск прогрессирования ПОУГ высокий.Evaluation of progression: the number of points - 6 - the risk of progression of POAG is high.

Claims

A method for assessing the risk of progression of primary open-angle glaucoma, characterized in that the patient's age is determined, the worst value of the pulse wave velocity (PWV_worse) of the upper and lower extremities, the CLOCK_3111 (rs1801260) gene polymorphism, the ratio of the evening value of the indicators to the morning value: intraocular pressure (IOP _in / IOP _y ), total blood cholesterol (OH _in / OH _y ), indicators of flow-dependent vasodilation (PVD _in / PVD _y ), one point is assigned for each indicator if the patient is over 45 years old, IOP _in / IOP _y > 1 ,3, TC _in /TC _y >1.1, PWV_worse > 18 m/s, PVD _in /PVD _y >1.8%, TT locus of the CLOCK_3111 gene (rs1801260) and with a score of 5-6, a high risk of progression is predicted, 3-4 - medium, 0-2 - low.