RU2798605C1 - Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, method of its production and pharmaceutical composition containing it as an active ingredient - Google Patents

Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, method of its production and pharmaceutical composition containing it as an active ingredient Download PDF

Info

Publication number
RU2798605C1
RU2798605C1 RU2022114237A RU2022114237A RU2798605C1 RU 2798605 C1 RU2798605 C1 RU 2798605C1 RU 2022114237 A RU2022114237 A RU 2022114237A RU 2022114237 A RU2022114237 A RU 2022114237A RU 2798605 C1 RU2798605 C1 RU 2798605C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
indazol
chloro
carboxylic acid
chromen
ylmethyl
Prior art date
Application number
RU2022114237A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Сын Ёп ПЭК
Док Сон ПАК
Сан Ён ХОН
Original Assignee
ЭлДжи КЕМ, ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭлДжи КЕМ, ЛТД. filed Critical ЭлДжи КЕМ, ЛТД.
Application granted granted Critical
Publication of RU2798605C1 publication Critical patent/RU2798605C1/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceutical chemistry.
SUBSTANCE: group of inventions relates to a compound of formula 1, its pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer and a pharmaceutical composition based on it. In formula 1, R1 is selected from hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, where alkyl may be substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms; R2 is selected from hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, halogen, or CF3 where alkyl may be substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or at least one halogen; R3, R4, R5A and R5B are presented in the claims.
EFFECT: compound of formula 1 as an agonist of sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors.
9 cl, 22 ex, 1 tbl

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

Эта заявка имеет преимущество приоритета на основании заявки на патент Кореи №10-2019-0159309, поданной 3 декабря 2019 года, полное раскрытие которой включено в описание.This application takes precedence over Korean Patent Application No. 10-2019-0159309 filed Dec. 3, 2019, the full disclosure of which is incorporated in the specification.

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к новому соединению, функционирующему в качестве агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов, полезному для лечения аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.The present invention relates to a novel compound functioning as a sphingosine-1-phosphate receptor agonist useful in the treatment of autoimmune disorders such as multiple sclerosis, a process for its preparation, and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.

ПРЕД1НЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART

S1P (сфингозин-1-фосфат) образуется посредством внутриклеточного церамидного пути, в котором церамид является исходным веществом. Церамид образуется посредством двух путей, первым из которых является биосинтетический путь de novo. Церамид также образуется посредством деградации сфингомиелина, компонента клеточной мембраны, в клетке. Уровень S1P в каждой ткани контролируется двумя биосинтетическими сфингозинкиназами (SphK) и двумя биоразлагаемыми S1P-фосфатазами (S1P-лиаза и лизофосфолипид-фосфатазы). Известно, что S1P, продуцируемый посредством фосфорилирования сфингозина с помощью сфингозинкиназы, опосредует различные клеточные ответы, такие как клеточная пролиферация, организация цитоскелета и миграция, сборка адгезионного и плотного контактов и морфогенез. S1P существует в виде комбинированной формы с другими белками плазмы, включая альбумин, на высоком уровне (100-1000 нМ) в плазме, тогда как в тканях он находится на низком уровне.S1P (sphingosine-1-phosphate) is formed via the intracellular ceramide pathway, in which ceramide is the starting material. Ceramide is formed via two pathways, the first of which is the de novo biosynthetic pathway. Ceramide is also formed through the degradation of sphingomyelin, a component of the cell membrane, in the cell. S1P levels in each tissue are controlled by two biosynthetic sphingosine kinases (SphK) and two biodegradable S1P phosphatases (S1P lyase and lysophospholipid phosphatases). S1P, produced by phosphorylation of sphingosine by sphingosine kinase, is known to mediate various cellular responses such as cell proliferation, cytoskeletal organization and migration, adhesive and tight junction assembly, and morphogenesis. S1P exists in a combined form with other plasma proteins, including albumin, at a high level (100-1000 nM) in plasma, while it is at a low level in tissues.

S1P связывается с рецептором S1P, сопряженным с G-белком рецептором, для проявления различных биологических функций. В качестве подтипов рецепторов S1P на настоящее время известны S1P1-S1P5, и они называются рецепторами гена эндотелиальной дифференцировки (EDG) 1, 5, 3, 6 и 8 соответственно. Известно, что рецепторы S1P участвуют в осуществлении различных биологических функций, таких как рециркуляция лейкоцитов, пролиферация нервных клеток, морфологические изменения, миграция, эндотелиальная функция, вазорегуляция и развитие сердечнососудистой системы.S1P binds to the S1P receptor, a G protein-coupled receptor, to exert various biological functions. The S1P receptor subtypes currently known are S1P1-S1P5 and are referred to as endothelial differentiation gene (EDG) receptors 1, 5, 3, 6 and 8, respectively. S1P receptors are known to be involved in various biological functions such as leukocyte recycling, nerve cell proliferation, morphological changes, migration, endothelial function, vasoregulation and development of the cardiovascular system.

В последние годы многие исследования показали, что процесс передачи сигналов S1P посредством этих рецепторов играет важную роль в ряде реакций, связанных с рассеянным склерозом, включая воспалительную реакцию и процесс регенерации, а неселективный агонист S1P1 был недавно по существу одобрен в качестве терапевтического средства для лечения рассеянного склероза. Рецепторы S1P интенсивно экспрессируются во многих клетках, связанных с индукцией рассеянного склероза. В частности, рецептор S1P1 играет очень важную роль в иммунной системе. Рецептор S1P1 в основном экспрессируется на поверхности лимфоцитов, таких как Т-клетки и В-клетки, и реагирует на S1P, что приводит к вовлечению в рециркуляцию лимфоцитов. В норме концентрация S1P выше в биологической жидкости организма, чем в лимфоидной ткани, и поэтому лимфоциты покидают лимфоидную ткань за счет разности концентраций S1P и циркулируют с эфферентной лимфой. Однако, когда рецептор S1P1 в лимфоцитах подавляется агонистом S1P1, выхода лимфоцитов из лимфоидной ткани не происходит, что приводит к пониженной инфильтрации аутоагрессивными лимфоцитами, которые вызывают воспаление и повреждение тканей в центральной нервной системе (ЦНС). В результате достигают терапевтического эффекта при рассеянном склерозе. Финголимод, неселективный агонист S1P1, был одобрен в качестве перорального лекарственного препарата для лечения рассеянного склероза. Когда он связывается с рецептором S1P1 и активируется, рецептор деградирует или интернализуется с поверхности лимфоцитов. Таким образом, финголимод действует как функциональный антагонист S1P1 парадоксальным образом. [Документы предшествующего уровня техники]In recent years, many studies have shown that the S1P signaling process through these receptors plays an important role in a number of responses associated with multiple sclerosis, including the inflammatory response and the regeneration process, and a non-selective S1P1 agonist has recently been substantially approved as a therapeutic agent for the treatment of multiple sclerosis. sclerosis. S1P receptors are highly expressed in many cells associated with the induction of multiple sclerosis. In particular, the S1P1 receptor plays a very important role in the immune system. The S1P1 receptor is mainly expressed on the surface of lymphocytes such as T-cells and B-cells and is responsive to S1P, leading to involvement in lymphocyte recycling. Normally, the concentration of S1P is higher in the body fluid than in the lymphoid tissue, and therefore the lymphocytes leave the lymphoid tissue due to the difference in S1P concentrations and circulate with the efferent lymph. However, when the S1P1 receptor in lymphocytes is downregulated by an S1P1 agonist, no lymphocyte exit from the lymphoid tissue occurs, resulting in reduced infiltration by autoaggressive lymphocytes that cause inflammation and tissue damage in the central nervous system (CNS). As a result, a therapeutic effect is achieved in multiple sclerosis. Fingolimod, a non-selective S1P1 agonist, has been approved as an oral drug for the treatment of multiple sclerosis. When it binds to the S1P1 receptor and is activated, the receptor is degraded or internalized from the surface of lymphocytes. Thus, fingolimod acts as a functional S1P1 antagonist in a paradoxical manner. [Prior Art Documents]

[Патентные документы][Patent Documents]

Международная патентная публикация №2010-064707 (опубл. 10 июня 2010 года).International Patent Publication No. 2010-064707 (published June 10, 2010).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМАTECHNICAL PROBLEM

В частности, согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено новое соединение, обладающее исключительным действием на рецептор сфингозин-1-фосфата (далее может обозначен аббревиатурой «S1P»), его фармацевтически приемлемая соль, изомеры или сольваты.In particular, according to one aspect of the present invention, there is provided a novel compound having an exclusive effect on the sphingosine-1-phosphate receptor (hereinafter may be abbreviated as "S1P"), a pharmaceutically acceptable salt, isomers or solvates thereof.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения нового соединения.According to another aspect of the present invention, a method for preparing a novel compound is provided.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена композиция агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов, содержащая новое соединение, его фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.According to another aspect of the present invention, there is provided a sphingosine-1-phosphate receptor agonist composition comprising the novel compound, pharmaceutically acceptable salts, isomers or solvates thereof as active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.

В частности, композиция по настоящему изобретению обладает исключительным действием при предупреждении и лечении аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз.In particular, the composition of the present invention has an exceptional effect in the prevention and treatment of autoimmune disorders such as multiple sclerosis.

РЕ1НЕНИЕ ПРОБЛЕМЫSOLVING THE PROBLEM

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:According to one aspect of the present invention there is provided a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:

Figure 00000001
Figure 00000001

гдеWhere

R1 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, алкенил или алкинил;R 1 is hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl;

R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген, CN, CF3 или COCF3;R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ;

каждый R3 и R4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или галоген;each R 3 and R 4 independently represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl or halogen;

каждый R5A и R5B независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или -R6(COOH), где R6 представляет собой простую связь, замещенный или незамещенный алкилен, алкенилен или алкинилен, а любой из R5A и R5B представляет собой -R6(COOH); иeach R 5 A and R 5 B is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or —R 6 (COOH), where R 6 is a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, or alkynylene, and any of R 5 A and R 5 B is -R 6 (COOH); And

R5A и R5B могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, которое замещено -R6(СООН).R 5 A and R 5 B can be linked to each other to form a ring which is substituted with -R 6 (COOH).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер для применения в лечении аутоиммунных расстройств, включая рассеянный склероз.According to another aspect of the present invention, there is also provided a compound, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, for use in the treatment of autoimmune disorders, including multiple sclerosis.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, которое является агонистом сфингозин-1-фосфатных рецепторов.According to another aspect of the present invention, there is also provided a compound, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, which is a sphingosine-1-phosphate receptor agonist.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении аутоиммунных расстройств, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.According to another aspect of the present invention, there is also provided a pharmaceutical composition for use in the treatment of autoimmune disorders, wherein the pharmaceutical composition comprises a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении или предупреждении аутоиммунных заболеваний или хронических воспалительных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (БАС), артериосклероза, атеросклероза, склеродермии и аутоиммунного гепатита, и эта фармацевтическая композиция содержит соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер в качестве активного ингредиента.According to another aspect of the present invention, there is also provided a pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases or chronic inflammatory diseases selected from the group consisting of systemic lupus erythematosus, chronic rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), arteriosclerosis, atherosclerosis, scleroderma and autoimmune hepatitis, and this pharmaceutical composition contains a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof as an active ingredient.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯBENEFICIAL EFFECTS OF THE INVENTION

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению действует в качестве агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов и, таким образом, оказывает действие при диссеминированных аутоиммунных заболеваниях и хронических воспалительных заболеваниях, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, а также может быть использовано для лечения или предупреждения иммунорегуляторных расстройств.The compound of formula 1 of the present invention acts as a sphingosine-1-phosphate receptor agonist and thus has an effect in disseminated autoimmune diseases and chronic inflammatory diseases, including relapsing-remitting multiple sclerosis, and can also be used to treat or prevent immunoregulatory disorders .

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMETHOD FOR CARRYING OUT THE INVENTION

Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на графические материалы. Термины или слова, используемые в описании и формуле изобретения, не следует интерпретировать как ограниченные обычными или словарными значениями, а термины или слова следует интерпретировать как значения и понятия, соответствующие технической идее настоящего изобретения, исходя из принципа, что автор изобретения может правильно определить понятие термина, чтобы наилучшим образом объяснить свое собственное изобретение.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the drawings. Terms or words used in the description and claims should not be interpreted as being limited to conventional or dictionary meanings, and terms or words should be interpreted as meanings and concepts consistent with the technical idea of the present invention, based on the principle that the inventor can correctly define the concept of the term to best explain your own invention.

Здесь, если не оговорено особо, термин «соединение формулы 1» относится ко всем соединениям формулы 1, включая их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты.Here, unless otherwise noted, the term "compound of formula 1" refers to all compounds of formula 1, including their pharmaceutically acceptable salts, isomers or solvates.

Во всем описании термины, используемые в определении соединения формулы 1, определяют следующим образом. Если не оговорено особо, следующее определение применяют к терминам, используемым по отдельности или как часть большей группы во всем описании.Throughout the specification, terms used in the definition of a compound of Formula 1 are defined as follows. Unless otherwise stated, the following definition applies to terms used individually or as part of a larger group throughout the specification.

В химических формулах знак вертикальной волны означает положение, связанное с исходным ядром соединения.In chemical formulas, the sign of the vertical wave means the position associated with the original core of the compound.

Каждый термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации, такой как «гетероалкил», означает углеводородный радикал с прямой цепью, разветвленной цепью или циклический (циклоалкил) углеводородный радикал и предпочтительно представляет собой насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода; насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов углерода; или насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, в сочетании с насыщенным углеводородным радикалом с прямой и/или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 10 атомов углерода.Each term "alkyl", used alone or in combination, such as "heteroalkyl", means a straight chain, branched chain, or cyclic (cycloalkyl) hydrocarbon radical and is preferably a straight or branched saturated hydrocarbon radical having from 1 up to 10 carbon atoms; a saturated cyclic hydrocarbon radical having 3 to 10 carbon atoms; or a saturated cyclic hydrocarbon radical having 3 to 10 carbon atoms in combination with a straight and/or branched saturated hydrocarbon radical having 1 to 10 carbon atoms.

Термин «алкенил» означает ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, и при использовании отдельно или в комбинации, такой как «гетероалкенил», каждый из них означает углеводородный радикал с прямой цепью, разветвленной цепью или циклический (циклоалкенил) углеводородный радикал. Предпочтительно он представляет собой ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь; ненасыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь; или ненасыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от 3 до 10 атомов углерода, в сочетании с ненасыщенным углеводородным радикалом с прямой и/или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 10 атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну двойную связь.The term "alkenyl" means an unsaturated hydrocarbon radical containing at least one double bond, and when used alone or in combination, such as "heteroalkenyl", each of them means a straight chain, branched chain or cyclic (cycloalkenyl) hydrocarbon radical . Preferably it is a straight or branched unsaturated hydrocarbon radical having from 1 to 10 carbon atoms and containing at least one double bond; an unsaturated cyclic hydrocarbon radical having from 3 to 10 carbon atoms and containing at least one double bond; or an unsaturated cyclic hydrocarbon radical containing at least one double bond and having from 3 to 10 carbon atoms, in combination with an unsaturated straight and/or branched hydrocarbon radical having from 1 to 10 carbon atoms and containing at least one double connection.

Термин «галогеноалкил» означает алкил, в котором один или более чем один атом водорода замещен галогеном.The term "haloalkyl" means alkyl in which one or more hydrogen atoms have been replaced by a halogen.

Термин «алкинил» означает ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, и при использовании отдельно или в комбинации, такой как «гетероалкинил», каждый из них означает углеводородный радикал с прямой цепью, разветвленной цепью или циклический (циклоалкинил) углеводородный радикал.The term "alkynyl" means an unsaturated hydrocarbon radical containing at least one triple bond, and when used alone or in combination, such as "heteroalkynyl", each of them means a straight chain, branched chain or cyclic (cycloalkynyl) hydrocarbon radical .

Термин «алкокси» означает -О-алкил, в котором алкил является таким, как определено выше.The term "alkoxy" means -O-alkyl, in which alkyl is as defined above.

Термин «галоген» означает заместитель, выбранный из групп фтора, хлора, брома и йода. Другие термины и аббревиатуры, используемые здесь, имеют свои первоначальные значения, если не оговорено особо.The term "halogen" means a substituent selected from the groups of fluorine, chlorine, bromine and iodine. Other terms and abbreviations used herein have their original meanings unless otherwise noted.

Термин «заместитель» означает атом или группу атомов, которая замещает один или более чем один атом водорода в исходной цепи, и примеры могут включать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, алкилокси, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, атомов, оксо (=О) и сульфонила, незамещенного или замещенного алкилом. Кроме того, в настоящем изобретении термин «замещенный» означает, что один или более чем один атом водорода может быть замещен заместителями.The term "substituent" means an atom or group of atoms that replaces one or more hydrogen atoms in the parent chain, and examples may include one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkyloxy, having from 1 to 10 carbon atoms, atoms, oxo (=O) and sulfonyl, unsubstituted or substituted with alkyl. In addition, in the present invention, the term "substituted" means that one or more than one hydrogen atom may be substituted with substituents.

Кроме того, алкил, алкенил, алкинил и алкилокси, которые имеют от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно могут иметь от 1 до 6 атомов углерода.In addition, alkyl, alkenyl, alkynyl and alkyloxy, which have 1 to 10 carbon atoms, may preferably have 1 to 6 carbon atoms.

Кроме того, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, которые имеют от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно могут иметь от 3 до 6 атомов углерода.In addition, cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl which have 3 to 10 carbon atoms may preferably have 3 to 6 carbon atoms.

Соединение по настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, которые образуются из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота; органических кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота; или сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, содержащие фармацевтически приемлемые анионы. В частности, предпочтительные соли присоединения кислот образуют из серной кислоты, метансульфоновой кислоты или галогензамещенной кислоты. Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может быть превращено в его соль посредством обычных способов.The compound of the present invention may form pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts which are formed from inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; organic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid and maleic acid; or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid, which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions. In particular, preferred acid addition salts are formed from sulfuric acid, methanesulfonic acid, or halogenated acid. The compound of formula 1 according to the present invention can be converted into its salt by conventional methods.

Кроме того, поскольку соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут иметь асимметрический углеродный центр, они могут существовать в виде R-или S-изомеров, рацемических смесей или смесей диастереоизомеров и любого диастереоизомера, все из которых входят в объем настоящего изобретения. То есть в случае, если соединения формулы 1 включают асимметрический атом(ы) углерода, их рассматривают как включающие все стереоизомеры, если конкретно не указана конфигурация.In addition, since the compounds of formula 1 of the present invention may have an asymmetric carbon center, they may exist as R or S isomers, racemic mixtures or mixtures of diastereoisomers, and any diastereoisomer, all of which are within the scope of the present invention. That is, if compounds of formula 1 include an asymmetric carbon atom(s), they are considered to include all stereoisomers unless the configuration is specifically indicated.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение, формулы 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:According to one aspect of the present invention, there is provided a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:

Figure 00000002
Figure 00000002

гдеWhere

R1 может представлять собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, алкенил или алкинил; R2 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген, CN, CF3 или COCF3; каждый R3 и R4 независимо может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или галоген; каждый R5A и R5B независимо может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или -R6COOH), где R6 может представлять собой простую связь, замещенный или незамещенный алкилен, алкенилен или алкинилен, а любой из R5A и R5B может представлять собой -R6(COOH); и R5A и R5B могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, которое может быть замещено -R6(COOH).R 1 may be hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl; R 2 may be hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ; each R 3 and R 4 independently may be hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl or halogen; each R 5 A and R 5 B independently may be hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl or —R 6 COOH), where R 6 may be a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene or alkynylene, and any of R 5 A and R 5 B may be -R 6 (COOH); and R 5 A and R 5 B may be linked to each other to form a ring which may be substituted with -R 6 (COOH).

В частности, в формуле 1 R1 может представлять собой водород или замещенный или незамещенный алкил; R2 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген или CF3; каждый R3 и R4 независимо может представлять собой водород, незамещенный алкил или галоген; каждый R5A и R5B независимо может представлять собой замещенный или незамещенный алкил или -R6(COOH), где R6 может представлять собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу, и любой из R5A и R5B может представлять собой -R6(COOH); R5A и R5B могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, которое может быть замещено -R6(COOH).In particular, in formula 1, R 1 may be hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 2 may be hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen or CF 3 ; each R 3 and R 4 independently may be hydrogen, unsubstituted alkyl or halogen; each R 5 A and R 5 B independently may be substituted or unsubstituted alkyl or —R 6 (COOH), where R 6 may be a single bond or a substituted or unsubstituted alkylene group, and any of R 5 A and R 5 B may represent -R 6 (COOH); R 5 A and R 5 B may be linked to each other to form a ring which may be substituted with -R 6 (COOH).

Кроме того, в формуле 1, когда R5A и R;B связаны друг с другом с образованием кольца, это кольцо может быть замещено -R6(COOH) и дополнительно одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ал кила и галоген алкила.In addition, in formula 1, when R 5 A and R;B are bonded to each other to form a ring, that ring may be substituted with -R 6 (COOH) and additionally with one or more substituents selected from the group consisting of halo , alkyl and alkyl halo.

Кроме того, в формуле 1, когда R5A и R5B связаны друг с другом с образованием кольца, это кольцо может представлять собой кольцо формулы 1-1:In addition, in formula 1, when R 5 A and R 5 B are bonded to each other to form a ring, the ring may be a ring of formula 1-1:

Figure 00000003
Figure 00000003

где N является таким же, как N, связанный с R5A и R5B в формуле 1; каждый из R7-R11 независимо может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген или гало ген алкил; и каждый тип независимо может представлять собой целое число от 0 до 6, и m+n может составлять не менее 1.where N is the same as N associated with R 5 A and R 5 B in formula 1; each of R 7 -R 11 independently may be hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen or haloalkyl; and each type may independently be an integer from 0 to 6, and m+n may be at least 1.

В частности, кольцо формулы 1-1 может представлять собой кольцо формулы 1-In particular, the ring of formula 1-1 may be a ring of formula 1-

2:2:

Figure 00000004
Figure 00000004

где R7 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галогеналкил; и Ν, n и m являются такими, как определено в формуле 1-1.where R 7 may be hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or haloalkyl; and N, n and m are as defined in Formula 1-1.

Кроме того, в формуле 1, когда R5A и R5B образуют кольцо, это кольцо может, в частности, представлять собой любое кольцо из азетидина, пирролидина, пиперидина или азепана, которые замещены -R6(COOH); и кольцо может быть замещено дополнительным заместителем, отличным от -R6(COOH), или незамещено.In addition, in formula 1, when R 5 A and R 5 B form a ring, this ring may in particular be any of azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepane which are substituted with -R 6 (COOH); and the ring may be substituted with an additional substituent other than —R 6 (COOH) or unsubstituted.

Кроме того, в соответствии с иллюстративным воплощением настоящего изобретения в формуле 1 по меньшей мере один из R3 и R4 может представлять собой водород. Например, оба R3 и R4 могут представлять собой водород.In addition, in accordance with an illustrative embodiment of the present invention in formula 1, at least one of R 3 and R 4 may be hydrogen. For example, both R 3 and R 4 can be hydrogen.

Более конкретно, соединение формулы 1 может включать соединение, выбранное из следующей группы:More specifically, a compound of formula 1 may include a compound selected from the following group:

{[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метиламино}-уксусная кислота;{[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-methylamino}-acetic acid;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid;

1-[7-3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

(R)-l-[7-(3-хлор-l-изопропил-lH-индазол-5-ил-метокси)-2H-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;(R)-l-[7-(3-Chloro-l-isopropyl-lH-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid;

(S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;(S)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid;

(S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;(S)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-3-chloromethyl-azetidine-3-carboxylic acid;

(R)-l-[7-(3-хлор-l-изопропил-lH-индазол-5-ил-метокси)-2H-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;(R)-l-[7-(3-Chloro-l-isopropyl-lH-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-4-methyl-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid;

1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота; и1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid; And

2-{1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-ил}-уксусная кислота.2-{1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-acetic acid.

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемая соль, его изомер или его сольват подходят для лечения или предупреждения заболеваний, связанных со сфингозин-1-фосфатным рецептором.A compound of formula 1 of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof, are suitable for the treatment or prevention of diseases associated with the sphingosine-1-phosphate receptor.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, функционирующая в качестве агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов, содержащая эффективное количество соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель.The present invention also provides a pharmaceutical composition that functions as a sphingosine-1-phosphate receptor agonist, comprising an effective amount of a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, isomer or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть использована для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитами, связанной с сфингозин-1-фосфатом.The pharmaceutical composition of the present invention can also be used to treat or prevent diseases caused by undesirable lymphocyte infiltration associated with sphingosine-1-phosphate.

Примеры заболеваний, которые можно лечить с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают диссеминированные аутоиммунные заболевания и хронические воспалительные заболевания, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.Examples of diseases that can be treated with the pharmaceutical composition of the present invention include disseminated autoimmune diseases and chronic inflammatory diseases, including relapsing-remitting multiple sclerosis.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть использована для лечения или предупреждения иммунорегуляторных расстройств. Здесь иммунорегуляторные расстройства включают системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (БАС), артериосклероз, атеросклероз, склеродермию и аутоиммунный гепатит.The pharmaceutical composition of the present invention can also be used to treat or prevent immunoregulatory disorders. Here, immunoregulatory disorders include systemic lupus erythematosus, chronic rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), arteriosclerosis, atherosclerosis, scleroderma, and autoimmune hepatitis.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ изготовления композиции для предупреждения или лечения диссеминированных аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных заболеваний, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, включающий стадию смешивания соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемого носителя.In addition, according to the present invention, a method is provided for the manufacture of a composition for the prevention or treatment of disseminated autoimmune diseases and chronic inflammatory diseases, including relapsing-remitting multiple sclerosis, comprising the step of mixing a compound of formula 1, its pharmaceutically acceptable salt, isomer or solvate as an active ingredient and pharmaceutically acceptable carrier.

Согласно настоящему изобретению «фармацевтическая композиция» может включать другие компоненты, такие как разбавители, носители и так далее, в дополнение к активному компоненту по настоящему изобретению. Соответственно, при необходимости указанная фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинации. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединений в организм. Существуют различные способы введения соединений, которые включают пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение, но не ограничиваются ими.According to the present invention, a "pharmaceutical composition" may include other components such as diluents, carriers, and so on, in addition to the active ingredient of the present invention. Accordingly, if necessary, said pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients, or combinations thereof. The pharmaceutical composition facilitates the introduction of compounds into the body. There are various routes for administering the compounds, which include, but are not limited to, oral, injectable, aerosol, parenteral, and topical administration.

Термин «носитель» означает соединение, которое облегчает введение соединения в клетку или ткань. Например, диметилсульфоксид (DMSO) является традиционным носителем, облегчающим введение многих органических соединений в клетки или ткани организма.The term "carrier" means a compound that facilitates the introduction of the compound into a cell or tissue. For example, dimethyl sulfoxide (DMSO) is a traditional carrier that facilitates the introduction of many organic compounds into the cells or tissues of the body.

Термин «разбавитель» означает соединение, которое не только стабилизирует биологически активную форму интересующего соединения, но также разбавляется водой, растворяя соединение. Растворенные соли в буферном растворе используются в качестве разбавителей в этой области. Традиционно используемый буферный раствор представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор, имитирующий солевую форму жидкости человеческого организма. Поскольку буферный раствор может регулировать рН раствора при низкой концентрации, буферный разбавитель практически не изменяет биологическую активность соединения.The term "diluent" means a compound that not only stabilizes the biologically active form of the compound of interest, but is also diluted with water to dissolve the compound. Dissolved salts in a buffer solution are used as diluents in this area. The buffer solution commonly used is phosphate buffered saline, which mimics the saline form of a human body fluid. Since the buffer solution can adjust the pH of the solution at low concentration, the buffer diluent does not substantially change the biological activity of the compound.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает свойство носителя, разбавителя или им подобных, которое не ухудшает биологическую активность и физические свойства соединения.The term "pharmaceutically acceptable" means a property of a carrier, diluent, or the like that does not impair the biological activity and physical properties of the compound.

Соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде различных фармацевтических лекарственных форм в зависимости от цели. При приготовлении фармацевтической композиции по настоящему изобретению активный ингредиент, в частности соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или сольват, смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями с учетом лекарственной формы, которую нужно приготовить. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде препаратов для инъекций, пероральных препаратов и тому подобного, в зависимости от цели.The compound of the present invention can be formulated into various pharmaceutical dosage forms depending on the purpose. In preparing the pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredient, in particular the compound of formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt, isomer or solvate, is mixed with selected pharmaceutically acceptable carriers, taking into account the dosage form to be prepared. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into injections, oral preparations, and the like, depending on the purpose.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены посредством традиционных способов с использованием известных фармацевтических носителей и эксципиентов и помещены в стандартную лекарственную форму или многодозовый контейнер. Препарат может представлять собой раствор, суспензию или эмульсию в масле или водной среде и включать обычные диспергирующие агенты, суспендирующие агенты или стабилизаторы. Кроме того, препарат может находиться, например, в виде сухого порошка, который перед применением растворяют в стерилизованной апирогенной воде. Соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде суппозиториев с использованием традиционной основы для суппозиториев, такой как масло какао или другие глицериды. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В частности, предпочтительными являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Твердые лекарственные формы могут быть приготовлены посредством смешивания соединения по настоящему изобретению по меньшей мере с одним инертным(ыми) разбавителем(ями), таким как сахароза, лактоза или крахмал, и носителями, такими как смазывающие вещества, например стеарат магния, разрыхлителями, связующими веществами и тому подобными.The compounds of the present invention can be prepared by conventional methods using known pharmaceutical carriers and excipients and placed in a unit dosage form or multi-dose container. The formulation may be a solution, suspension or emulsion in an oily or aqueous medium and may include conventional dispersing agents, suspending agents or stabilizers. In addition, the drug may be, for example, in the form of a dry powder, which is dissolved in sterilized, pyrogen-free water before use. The compound of the present invention may be formulated into suppositories using a conventional suppository base such as cocoa butter or other glycerides. Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In particular, capsules and tablets are preferred. Tablets and pills are preferably enteric coated. Solid dosage forms can be prepared by mixing a compound of the present invention with at least one inert diluent(s) such as sucrose, lactose or starch and carriers such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants, binders and the like.

Соединение или содержащую его фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами, например, другими лекарственными средствами для иммунной терапии, если это необходимо.The compound or pharmaceutical composition containing it of the present invention can be administered in combination with other drugs, for example, other drugs for immune therapy, if necessary.

Дозу соединения формулы 1 по настоящему изобретению определяют в соответствии с назначением врача с учетом таких факторов, как пол, масса тела, возраст пациента, а также особый характер и тяжесть заболевания. Типичная доза для взрослых находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до 500 мг в сутки в зависимости от частоты и интенсивности введения. Для типичной суточной дозы внутримышечного или внутривенного введения для взрослых, которая может быть введена в виде разделенных единиц дозировки, может быть достаточным диапазон от приблизительно 0,1 до 300 мг в сутки. Для некоторых пациентов может быть предпочтительна более высокая суточная доза.The dose of the compound of formula 1 according to the present invention is determined in accordance with the doctor's prescription, taking into account factors such as sex, body weight, age of the patient, as well as the special nature and severity of the disease. A typical adult dose ranges from about 0.1 to 500 mg per day, depending on the frequency and intensity of administration. For a typical daily dose of intramuscular or intravenous administration for adults, which can be administered in divided dosage units, a range of from about 0.1 to 300 mg per day may be sufficient. For some patients, a higher daily dose may be preferable.

Термин «лечение» означает прекращение или замедление развития заболевания у субъекта, проявляющего симптомы заболевания. Термин «предупреждение» означает прекращение или отсрочку появления признаков заболевания у субъекта, подверженного риску проявления симптомов заболевания, даже если у него или у нее не проявляются симптомы.The term "treatment" means stopping or slowing down the development of a disease in a subject exhibiting symptoms of the disease. The term "prevention" means stopping or delaying the onset of signs of a disease in a subject at risk of exhibiting symptoms of the disease, even if he or she does not exhibit symptoms.

Настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью следующих примеров получения и примеров. Однако объем настоящего изобретения ими не ограничен. При получении соединения по настоящему изобретению можно соответствующим образом изменить последовательность реакций. То есть можно проводить в первую очередь дополнительные способы или вводить дополнительные способы, чтобы заменить заместители, и использовать любые реагенты, отличные от приведенных в качестве примеров реагентов, по мере необходимости. Соединения, полученные в каждом способе, могут быть разделены или очищены посредством традиционных методов, таких как перекристаллизация, перегонка или колоночная хроматография на силикагеле. Кроме того, соединение, полученное в каждом способе, может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки или разделения.The present invention is explained in more detail using the following production examples and examples. However, the scope of the present invention is not limited to them. Upon receipt of the compounds of the present invention, you can appropriately change the sequence of reactions. That is, additional methods may be carried out first, or additional methods introduced to replace substituents, and any reagents other than those exemplified as necessary may be used. The compounds obtained in each method can be separated or purified by conventional methods such as recrystallization, distillation or silica gel column chromatography. In addition, the compound obtained in each method can be used in the next step without further purification or separation.

В следующих структурных формулах, если не оговорено особо, все заместители являются такими, как определено ранее. Реагенты и исходные вещества можно легко найти в продаже. Другие могут быть получены посредством способов синтеза, описанных в следующих примерах получения и примерах, включая известные способы синтеза структурно сходных соединений. Если не оговорено особо, соединения, используемые в качестве исходных веществ, являются известными соединениями или соединениями, которые могут быть получены посредством известных способов синтеза или сходных способов из известных соединений.In the following structural formulas, unless otherwise noted, all substituents are as previously defined. Reagents and starting materials are readily available commercially. Others may be prepared by the synthetic methods described in the following Preparations and Examples, including known methods for synthesizing structurally similar compounds. Unless otherwise stated, the compounds used as starting materials are known compounds or compounds that can be obtained by known synthetic methods or similar methods from known compounds.

В дальнейшем Μ означает молярную концентрацию, н означает нормальную концентрацию, а «комнатная температура» означает температуру от 1 до 40°С.In the following, Μ means molar concentration, n means normal concentration, and "room temperature" means a temperature from 1 to 40°C.

Пример получения 1-1: синтез 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегидаPreparation Example 1-1: Synthesis of 7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.The title compound was prepared according to the method described in International Patent Publication No. 2010-064707.

ЯМР (ядерный магнитный резонанс): 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.51 (s, 1Н), 7.40 (m, 5Н), 7.19 (s, 1Н), 7.11 (d, 1Н), 6.60 (dd, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н).NMR (nuclear magnetic resonance): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.51 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.60 ( dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).

Пример получения 1-2: синтез (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 1-2: Synthesis of (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в зарегистрированном патенте Кореи №10-1939657.The title compound was prepared according to the method described in Korean Registered Patent No. 10-1939657.

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.64 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 4.79 (m, 3Н), 1.83 (brs, 1Н), 1.56 (d, 6Н).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.64 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.79 (m, 3H), 1.83 (brs, 1H), 1.56 (d, 6H).

Пример получения 1-3: синтез 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 1-3: Synthesis of 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde

(3-Хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (383 мг; 1,70 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (300 мг; 1,70 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, растворяли в толуоле (10 мл) и затем туда по каплям добавляли трибутилфосфин (BuP3; 291 мг; 1,44 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD; 363 мг; 1,44 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 18 часов в нее добавляли избыточное количество гексана. Смесь фильтровали, и фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (320 мг; 49%).(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (383 mg; 1.70 mmol) prepared in Preparation 1-2 and 7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde ( 300 mg; 1.70 mmol) obtained in Preparation Example 1-1 was dissolved in toluene (10 ml), and then tributylphosphine (BuP 3 ; 291 mg; 1.44 mmol) and 1,1'-( azodicarbonyl)dipiperidine (ADD; 363 mg; 1.44 mmol). After the mixture was stirred at room temperature for 18 hours, an excess amount of hexane was added thereto. The mixture was filtered and the filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give the title compound (320 mg; 49%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.52 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.47 (dd, 3=1,6 Гц, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 1.57 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.52 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (dd, 3=1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, J=2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.83 -4.76 (m, 1H), 1.57 (d, 6H).

Пример получения 1-4: синтез этилового эфира {[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метил-амино}-уксусной кислотыPreparation Example 1-4 Synthesis of {[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-methyl-amino}-acetic acid ethyl ester

7-(3-Хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (160 мг, 0,42 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира саркозина (129 мг, 0,84 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл), и добавляли туда триацетоксиборгидрид натрия (46 мг; 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (90 мг; 45%).7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (160 mg, 0.42 mmol) prepared in Preparation 1-3 and sarcosine ethyl ester hydrochloride (129 mg, 0.84 mmol) was dissolved in dichloroethane (10 ml) and sodium triacetoxyborohydride (46 mg, 0.22 mmol) was added thereto. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature. After completion of the reaction, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give the title compound (90 mg; 45%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.74 (s, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 6.92 (d, 1Н), 6.56 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87-4.80 (m, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.30 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.56 (dd, J=2 .4 Hz, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87-4.80 (m, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.29 (s, 2H) , 3.24 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.30 (t, 3H).

Пример 1: синтез {[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метил-амино}-уксусной кислотыExample 1 Synthesis of {[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-methyl-amino}-acetic acid

Figure 00000005
Figure 00000005

Этиловый эфир {[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты (90 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 1-4, растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (2/1; 20 мл) и медленно по каплям добавляли туда 6 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл; 6,32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, добавляли 1 н раствор соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 46%).{[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-methyl-amino}-acetic acid ethyl ester (90 mg; 0.19 mmol), obtained in Preparation Example 1-4 was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran and methanol (2/1; 20 ml), and 6 N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml; 6.32 mmol) was slowly added dropwise thereto. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature, 1N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure to give the title compound (40 mg; 46%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.68 (s, 1Н), 7.43 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.56 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.56 (d, 6H) .

Пример получения 2: синтез метилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислотыPreparation Example 2: Synthesis of 1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (160 мг; 0,42 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид метилового эфира азетидин-3-карбоновой кислоты (127 мг; 0,84 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг; 60%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (160 mg; 0.42 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3, and azetidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (127 mg; 0.84 mmol) to give the title compound (120 mg; 60%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.69 (s, 1Н), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.57 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.57 (d, 6H).

Пример 2: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислотыExample 2 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid

Figure 00000006
Figure 00000006

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (120 мг; 0,25 ммоль), полученный по примеру получения 2, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг; 60%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid methyl ester ( 120 mg; 0.25 mmol) prepared in Preparation 2 to give the title compound (70 mg; 60%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.71 (s, 1Н), 7.44 (q, 2Н), 6.98 (d, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 6.578 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.27 (ушир., s, 2H), 4.18 (ушир., s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (ушир., s, 1H), 1.60 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.71 (s, 1H), 7.44 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.578 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.27 (broad, s, 2H), 4.18 (broad, s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (broad, s, 1H), 1.60 (d, 6H).

Пример получения 3-1: синтез метилового эфира 1Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 3-1 Synthesis of 1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Метиловый эфир 4-амино-3-метил-бензойной кислоты (2,0 г; 12,03 ммоль) растворяли в хлороформе (25 мл) и затем туда медленно по каплям добавляли ангидрид уксусной кислоты (2,12 г; 30,07 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли в нее ацетат калия (250 мг; 3,61 ммоль) и изоамилнитрит (2,23 мл; 24,06 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 18 часов при 70°С и добавляли избыток дихлорметана. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения, ацетилиндазола (1,2 г; 5,50 ммоль).4-Amino-3-methyl-benzoic acid methyl ester (2.0 g; 12.03 mmol) was dissolved in chloroform (25 ml), and then acetic anhydride (2.12 g; 30.07 mmol) was slowly added dropwise thereto. ) at 0°С. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, and potassium acetate (250 mg; 3.61 mmol) and isoamyl nitrite (2.23 ml; 24.06 mmol) were added thereto. The mixture was stirred at reflux for 18 hours at 70° C. and an excess of dichloromethane was added. The mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give the intermediate, acetylindazole (1.2 g, 5.50 mmol).

Полученный ацетилиндазол (1,2 г; 5,50 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (1/1; 20 мл) и затем туда по каплям добавляли 6 н водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и подкисляли 6 н водным раствором соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г; 47%).The resulting acetylindazole (1.2 g; 5.50 mmol) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran and methanol (1/1; 20 ml), and then a 6N aqueous sodium hydroxide solution (1.8 ml) was added dropwise thereto. The mixture was stirred for 10 minutes at room temperature and acidified with 6N aqueous hydrochloric acid. The mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to give the title compound (1.0 g; 47%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.72 (ушир., s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.14 (dd, J=l,2 Гц, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 3.97 (s, 3Н).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.72 (broad, s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J=l.2 Hz, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 3.97 (s, 3Н).

Пример получения 3-2: синтез метилового эфира 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты и метилового эфира 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислотыProduction Example 3-2 Synthesis of 1-propyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester and 2-propyl-2H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,0 г; 5,68 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, растворяли в диметилформамиде (20 мл) и медленно по каплям добавляли туда пропилбромид (0,6 мл; 6,23 ммоль) и гидрид натрия (205 мг; 8,56 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 8 часов. Затем туда добавляли 1 н раствор соляной кислоты и проводили экстракцию этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением метилового эфира 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (680 мг; 55%) и метилового эфира 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты (330 мг; 26%), который первым проходил через хроматографическую колонку.1H-Indazole-5-carboxylic acid methyl ester (1.0 g; 5.68 mmol) obtained in Preparation 3-1 was dissolved in dimethylformamide (20 ml), and propyl bromide (0.6 ml; 6.23 mmol) and sodium hydride (205 mg; 8.56 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 50°C for 8 hours. Then, 1 N hydrochloric acid was added thereto, and extraction was performed with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give 1-propyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (680 mg; 55%) and 2-propyl-2H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (330 mg; 26%) , which first passed through the chromatographic column.

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.31 (s, 1Н), 7.96 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.87 (q, 2H), 0.84 (t, 3Н) (данные ЯМР метилового эфира 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.87 (q, 2H), 0.84 (t, 3H) (NMR data for 1-propyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.49 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.89 (dd, J=l,8 Гц, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.06 (q, 2H), 0.96 (t, 3Н) (данные ЯМР метилового эфира 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd, J=l.8 Hz, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.06 (q, 2H), 0.96 (t, 3H) (NMR data for 2-propyl-2H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester).

Пример получения 3-3: синтез метилового эфира 3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 3-3 Synthesis of 3-chloro-2-propyl-2H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Метиловый эфир 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты и метиловый эфир 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты (330 мг; 1,51 ммоль), полученные по примеру получения 3-1, растворяли в диметилформамиде и по каплям добавляли N-хлорсукцинимид (NCS; 253 мг; 1,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем туда добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (180 мг; 47%).1-Propyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester and 2-propyl-2H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (330 mg; 1.51 mmol) obtained from Preparation 3-1 were dissolved in dimethylformamide and N-chlorosuccinimide (NCS; 253 mg; 1.90 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred for 18 hours at room temperature. Then, water was added thereto, and extraction was performed with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give the title compound (180 mg; 47%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.45 (s, 1Н), 7.96 (dd, 3=1,6 Гц, 1Н), 7.69 (dd, 3=1,2 Гц, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.03 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (dd, 3=1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, 3=1.2 Hz, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.03 (t, 3H).

Пример получения 3-4: синтез (3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 3-4: Synthesis of (3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-yl)-methanol

Метиловый эфир 3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты (180 мг; 0,71 ммоль), полученный по примеру получения 3-3, растворяли в тетрагидрофуране, и затем по каплям добавляли туда алюминий борогидрид лития (8 мг; 0,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, последовательно добавляли воду (1 мл), 6 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и воду (3 мл), и фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (159 мг; 100%).3-Chloro-2-propyl-2H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (180 mg; 0.71 mmol) obtained in Preparation Example 3-3 was dissolved in tetrahydrofuran, and then lithium aluminum borohydride ( 8 mg; 0.20 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, water (1 ml), 6N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) and water (3 ml) were added successively, and filtered through celite. The filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give the title compound (159 mg; 100%).

Пример получения 3-5: синтез 7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегидаPreparation Example 3-5: Synthesis of 7-(3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил)-метанол (159 мг; 0,71 ммоль), полученный по примеру получения 3-4, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (125 мг; 0,71 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг; 48%).According to the method described in Production Example 1-3, (3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-yl)-methanol (159 mg; 0.71 mmol) obtained in Production Example 3-4 was used, and 7-Hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (125 mg; 0.71 mmol) prepared in Preparation 1-1 to give the title compound (130 mg; 48%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9.49 (s, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.32 (dd, J=1,85, 1,25, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 6.61 (dd, J=2,45 Гц, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.96 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 9.49 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (dd, J=1.85, 1.25, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.61 (dd, J=2.45 Hz, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (s, 2H ), 4.41 (t, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.96 (t, 3H).

Пример получения 3-6: синтез метилового эфира 1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислотыPreparation Example 3-6 Synthesis of 1-[7-(3-Chloro-2-propyl-2H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (130 мг; 0,34 ммоль), полученный по примеру получения 3-5, и гидрохлорид метилового эфира азетидин-3-карбоновой кислоты (103 мг; 0,68 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 62%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (130 mg; 0.34 mmol) obtained according to Preparation Example 3-5, and azetidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (103 mg; 0.68 mmol) to give the title compound (100 mg; 62%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.65 (d, 1Н), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.52 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.07 (S, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.33-3.27 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.97 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.52 (dd, J=2 .4 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.07 (S, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.33–3.27 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.97 (t, 3H).

Пример 3: синтез 1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислотыExample 3 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid

Figure 00000007
Figure 00000007

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир 1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (100 мг; 0,33 ммоль), полученный по примеру получения 3-6, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг; 19%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid methyl ester ( 100 mg; 0.33 mmol) prepared in Preparation Example 3-6 to give the title compound (30 mg; 19%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.61 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.27 (ушир., s, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 6.50 (ушир., s, 2Н), 6.43 (s, 1Н), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.19-4.02 (m, 4H), 3.64 (ушир., s, 2H), 3.47 (ушир., s, 1H). 1.97 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (br., s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (br. , s, 2Н), 6.43 (s, 1Н), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.19–4.02 (m, 4H), 3.64 (broad, s, 2H), 3.47 (broad, s, 1H). 1.97 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).

Пример получения 4-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыPreparation Example 4-1: Synthesis of 1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (178 мг; 0,46 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (110 мг; 0,69 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 41%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (178 mg; 0.46 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (110 mg; 0.69 mmol) to give the title compound (100 mg; 41%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.66 (s, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 6.82 (d, 1Н), 6.45 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.94 (t, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (d, 6H), 1.21 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.94 (t, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (d, 6H), 1.21 (t, 3H).

Пример 4: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 4 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000008
Figure 00000008

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 4-1, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг; 51%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester ( 100 mg, 0.19 mmol) prepared in Preparation 4-1 to give the title compound (48 mg, 51%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.73 (s, 1Н), 7.48 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (d, 6H).

Пример получения 5-1: синтез этилового эфира (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил1-пиперидин-3-карбоновой кислотыProduction Example 5-1 Synthesis of (R)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl1-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (143 мг; 0,37 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира (R)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (88 мг; 0,56 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг; 53%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (143 mg; 0.37 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3 and (R)-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (88 mg; 0.56 mmol) to give the title compound (105 mg; 53%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 6.87 (d, 1H), 6.50 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.00 (q. 2H), 2.87 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (ушир., s, 1H), 2.22 (ушир., s, 1H), 2.01 (ушир., s, 1H), 1.88 (ушир., s, 1H), 1.71 (ушир., s, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.50 (dd, J=2 .4 Hz, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H) , 3.00 (q. 2H), 2.87 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (broad, s, 1H), 2.22 (broad, s, 1H), 2.01 (broad, s, 1H ), 1.88 (broad, s, 1H), 1.71 (broad, s, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 5: синтез (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2H-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислотыExample 5 Synthesis of (R)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid

Figure 00000009
Figure 00000009

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (105 мг, 0,20 ммоль), полученный по примеру получения 5-1, с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 66%).According to the method described in example 1, (R)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-3 ethyl ester was used α-carboxylic acid (105 mg, 0.20 mmol) prepared in Preparation 5-1 to give the title compound (66 mg, 66%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.54 (dd, J=l,2 Гц, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J=2,4, 2,0 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.81 (ушир., s, 2H), 3.51 (ушир., s, 1H), 3.36 (ушир., s, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.02 (ушир., s, 1H), 1.87 (ушир., s, 2H), 1.46 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO d6 ): δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (dd, J=l.2 Hz, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.89 ( s, 2H), 3.81 (broad, s, 2H), 3.51 (broad, s, 1H), 3.36 (broad, s, 2H), 3.00–2.80 (m, 3H), 2.02 (broad, s , 1H), 1.87 (broad, s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 6-1: синтез этилового эфира (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислотыProduction Example 6-1 Synthesis of (S)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic ethyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (126 мг; 0,33 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира (8)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (77 мг; 0,49 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг; 54%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (126 mg; 0.33 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3 and (8)-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (77 mg; 0.49 mmol) to give the title compound (92 mg; 54%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 6.86 (d, 1H), 6.50 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (ушир., s, 1H), 2.23 (ушир., s, 1H), 2.03 (ушир., s, 1H), 1.88 (ушир., s, 1H), 1.71 (ушир., s, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.50 (dd, J=2 .4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (broad, s, 1H), 2.23 (broad, s, 1H), 2.03 (broad, s , 1H), 1.88 (broad, s, 1H), 1.71 (broad, s, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 6: синтез (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислотыExample 6 Synthesis of (S)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid

Figure 00000010
Figure 00000010

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (92 мг; 0,20 ммоль), полученный по примеру получения 6-1, с получением указанного в заголовке соединения (78 мг; 89%).According to the method described in example 1, (S)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-3 ethyl ester was used α-carboxylic acid (92 mg; 0.20 mmol) prepared in Preparation 6-1 to give the title compound (78 mg; 89%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.54 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.81 (ушир., s, 2H), 3.51 (ушир., s, 1H), 3.35 (ушир., s, 2H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.04 (ушир., s, 1H), 1.87 (ушир., s, 2H), 1.46 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO d6 ): δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J=2.4Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.88 (s, 2H) , 3.81 (broad, s, 2H), 3.51 (broad, s, 1H), 3.35 (broad, s, 2H), 2.99–2.80 (m, 3H), 2.04 (broad, s, 1H), 1.87 (broad, s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 7-1: синтез метилового эфира (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислотыProduction Example 7-1 Synthesis of (S)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic methyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (137 мг; 0,36 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид метилового эфира (8)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (90 мг; 0,54 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг; 71%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (137 mg; 0.36 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3 and (8)-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (90 mg; 0.54 mmol) to give the title compound (127 mg; 71%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (dd, J=1,2 Гц, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J=1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65–2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08–2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H).

Пример 7: синтез (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислотыExample 7 Synthesis of (S)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic acid

Figure 00000011
Figure 00000011

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты (127 мг; 0,26 ммоль), полученный по примеру получения 7-1, с получением указанного в заголовке соединения (97 мг; 79%).According to the method described in example 1, (S)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3 methyl ester was used α-carboxylic acid (127 mg; 0.26 mmol) prepared in Preparation 7-1 to give the title compound (97 mg; 79%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (dd, J=2,0 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (ушир., s. 5H), 2.22 (d, 2H), 1.46 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO d6 ): δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (dd, J=2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.87 (s, 2H) , 3.32 (broad, s. 5H), 2.22 (d, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 8-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислотыPreparation Example 8-1 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-3-chloromethyl-azetidine-3-carboxylic ethyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (93 мг; 0,24 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислоты (78 мг; 0,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг; 41%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (93 mg, 0.24 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3 and chloromethyl-azetidine-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (78 mg; 0.36 mmol) to give the title compound (53 mg; 41%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (dd, J=l,2 Гц, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.51 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.29 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (dd, J=l.2 Hz, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.51 (dd, J=2.4Hz, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.29 (t, 3H).

Пример 8: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислотыExample 8 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-chloromethyl-azetidine-3-carboxylic acid

Figure 00000012
Figure 00000012

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислоты (53 мг; 0,10 ммоль), полученный по примеру получения 8-1, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг; 83%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-3-chloromethyl-azetidine-3 ethyl ester was used α-carboxylic acid (53 mg; 0.10 mmol) prepared in Preparation 8-1 to give the title compound (42 mg; 83%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (ушир., s, 4H), 4.03 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.46 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO d6 ): δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02–4.97 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (broad, s, 4H), 4.03 (d , 2H), 3.88 (s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 9-1: синтез метилового эфира (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислотыProduction Example 9-1 Synthesis of (R)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic methyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (120 мг; 0,32 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид метилового эфира (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (177 мг; 1,07 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг; 78%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (120 mg; 0.32 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3 and (R)-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (177 mg; 1.07 mmol) to give the title compound (121 mg; 78%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (dd, J=l,2 Гц, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J=l.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65–2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08–2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H).

Пример 9: синтез (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2H-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислотыExample 9 Synthesis of (R)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic acid

Figure 00000013
Figure 00000013

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты (121 мг; 0,24 ммоль), полученный по примеру получения 9-1, с получением указанного в заголовке соединения (101 мг; 86%).According to the method described in example 1, (R)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3 methyl ester was used α-carboxylic acid (121 mg; 0.24 mmol) prepared in Preparation 9-1 to give the title compound (101 mg; 86%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (dd, J=2,0 Гц, 1H), 6.53 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.31 (ушир., s, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.22 (ушир., s, 1H), 2.16 (ушир., s, 1H), 1.46 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO d6 ): δ 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (dd, J=2.0Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.87 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H), 3.31 (broad, s, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.22 (broad, s, 1H), 2.16 (broad, s, 1H), 1.46 (d, 6H ).

Пример получения 10-1: синтез 7-гидрокси-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегидаPreparation Example 10-1: Synthesis of 7-hydroxy-4-methyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.The title compound was prepared according to the method described in International Patent Publication No. 2010-064707.

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.08 (s, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 6.51 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.08 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.45(s, 3H).

Пример получения 10-2: синтез 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 10-2: Synthesis of 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-4-methyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (193 мг; 0,86 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 7-гидрокси-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегид (136 мг; 0,72 ммоль), полученный по примеру получения 10-1, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг; 30%).According to the method described in Production Example 1-3, (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (193 mg; 0.86 mmol) obtained in Production Example 1-2 was used, and 7-Hydroxy-4-methyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (136 mg; 0.72 mmol) prepared in Preparation 10-1 to give the title compound (104 mg; 30%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.10 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.46-7.41 (m, 3Н), 7.38 (d, 1Н), 6.67 (dd, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 4.90 (s, 2Н), 4.81-4.72 (m, 1Н), 2.44 (s, 3Н), 1.57 (d, 6Н).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H ), 6.54 (d, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 4.90 (s, 2Н), 4.81-4.72 (m, 1Н), 2.44 (s, 3Н), 1.57 (d, 6Н).

Пример получения 10-3: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыPreparation Example 10-3 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-4-methyl-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic ethyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегид (104 мг; 0,26 ммоль), полученный по примеру получения 10-2, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (62 мг; 0,39 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг; 72%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-4-methyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (104 mg; 0.26 mmol) obtained in Preparation Example 10-2 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (62 mg; 0.39 mmol) to give the title compound (101 mg; 72%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7.70 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.10 (d, 1H), 6.57 (dd, J=2,4, 2,8 Гц, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 2H),.81-4.72 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.25 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.57 (dd, J=2 .4, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), .81-4.72 (m, 1H) , 4.12 (q, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.85 (d, 2H ), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.25 (t, 3H).

Пример 10: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 10 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-4-methyl-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000014
Figure 00000014

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (101 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 10-3, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг; 35%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-4-methyl-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-4 ethyl ester was used α-carboxylic acid (101 mg; 0.19 mmol) prepared in Preparation 10-3 to give the title compound (34 mg; 35%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 7.79 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.19 (ушир., s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.60 (ушир., s, 2H), 3.33 (ушир., s, 4H), 3.17 (ушир., s, 2H), 2.80 (ушир., s, 2H), 2.22 (ушир., s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (ушир., s, 2H), 1.46 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO d6 ): δ 7.79 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.19 (broad, s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02–4.98 (m, 1H), 4.60 (broad, s, 2H), 3.33 (broad, s, 4H), 3.17 (broad. , s, 2H), 2.80 (broad, s, 2H), 2.22 (broad, s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (broad, s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 11-1: синтез 4-хлор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 11-1: Synthesis of 4-chloro-7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.The title compound was prepared according to the method described in International Patent Publication No. 2010-064707.

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.09 (s, 1Н), 7.57 (d, 1Н), 6.54 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.09 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.46(s, 9H).

Пример получения 11-2: синтез 4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегидаPreparation Example 11-2 Synthesis of 4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (87 мг; 0,39 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 4-хлор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (60 мг; 0,29 ммоль), полученный по примеру получения 11-1, с получением указанного в заголовке соединения (18 мг; 15%).According to the method described in Production Example 1-3, (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (87 mg; 0.39 mmol) obtained in Production Example 1-2 was used, and 4-Chloro-7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (60 mg; 0.29 mmol) prepared in Preparation 11-1 to give the title compound (18 mg; 15%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.11 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.63 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 1.58 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 1.58 (d, 6H).

Пример получения 11-3: синтез этилового эфира 1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил1-пиперидин-4-карбоновой кислотыProduction Example 11-3 Synthesis of 1-[4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl1-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (18 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 11-2, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (10 мг; 0,07 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг; 50%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (18 mg; 0.04 mmol) prepared in Preparation 11-2 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (10 mg; 0.07 mmol) to give the title compound (12 mg; 50%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.36 (d, 1H), 6.59 (dd, J=2,45 Гц, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.91-4.76 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.86 (d, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.59 (dd, J=2.45 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.91-4.76 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.86 (d, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 11: синтез 1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 11 Synthesis of 1-[4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000015
Figure 00000015

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (12 мг; 0,02 ммоль), полученный по примеру получения 11-3, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг; 86%).According to the method described in example 1, 1-[4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-4 ethyl ester was used α-carboxylic acid (12 mg; 0.02 mmol) prepared in Preparation 11-3 to give the title compound (10 mg; 86%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.77 (d, 1Н), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 3H), 3.30 (ушир., s, 4H), 3.03 (ушир., s, 1H), 2.46 (ушир., s, 3H), 1.99 (ушир., s, 2H), 1.80 (ушир., s, 1H), 1.42 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 3H), 3.30 (broad, s, 4H), 3.03 (broad, s, 1H), 2.46 (broad, s, 3H), 1.99 (broad, s, 2H), 1.80 (broad, s, 1H), 1.42 (d, 6H).

Пример получения 12-1: синтез 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 12-1 Synthesis of 5-fluoro-7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.The title compound was prepared according to the method described in International Patent Publication No. 2010-064707.

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.54 (s, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 6.22 (dd, 1Н), 6.18 (d, 1Н), 5.59 (s, 1H), 5.01 (d, 2H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.01 (d, 2H).

Пример получения 12-2: синтез 3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 12-2 Synthesis of 3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (80 мг; 0,35 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (57 мг; 0,30 ммоль), полученный по примеру получения 12-1, с получением указанного в заголовке соединения (19 мг; 14%).According to the method described in Production Example 1-3, (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (80 mg; 0.35 mmol) obtained in Production Example 1-2 was used, and 5-Fluoro-7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (57 mg; 0.30 mmol) prepared in Preparation 12-1 to give the title compound (19 mg; 14%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9.53 (s, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 1.58 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 9.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 1.58 (d, 6H).

Пример получения 12-3: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыProduction Example 12-3 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic ethyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (19 мг; 0,05 ммоль), полученный по примеру получения 12-2, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (11 мг; 0,07 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг; 58%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde (19 mg; 0.05 mmol) prepared in Preparation 12-2 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (11 mg; 0.07 mmol) to give the title compound (15 mg; 58%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.68 (s, 1Н), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.27-6.25 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.27-6.25 (m, 2H), 5.08 (s , 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 12: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 12 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000016
Figure 00000016

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (15 мг; 0,03 ммоль), полученный по примеру получения 12-3, с получением указанного в заголовке соединения (12 мг; 81%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-4 ethyl ester was used α-carboxylic acid (15 mg; 0.03 mmol) prepared in Preparation 12-3 to give the title compound (12 mg; 81%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.76 (d, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.78 (ушир., s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.81 (ушир., s, 2H), 3.31 (ушир., s, 4H), 2.86 (ушир., s, 1H), 2.46 (ушир., s, 3H), 1.95 (ушир., s, 2H), 1.79 (ушир., s, 1H), 1.42 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.76 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.78 (broad, s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.98–4.94 (m, 1H), 4.81 (broad, s, 2H), 3.31 (broad, s, 4H), 2.86 (broad. , s, 1H), 2.46 (broad, s, 3H), 1.95 (broad, s, 2H), 1.79 (broad, s, 1H), 1.42 (d, 6H).

Пример получения 13-1: синтез 5-бром-3-трифторметил-1Н-индазолаPreparation Example 13-1 Synthesis of 5-bromo-3-trifluoromethyl-1H-indazole

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2008-086404.The title compound was prepared according to the method described in International Patent Publication No. 2008-086404.

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.9 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.46 (d, 1Н).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.9 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H).

Пример получения 13-2: синтез 5-бром-1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазолаPreparation Example 13-2: Synthesis of 5-bromo-1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали 5-бром-3-трифторметил-1Н-индазол (540 мг; 2,04 ммоль), полученный по примеру получения 13-1, и изопропилиодид (0,41 мл; 4,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг; 50%).According to the method described in Preparation Example 3-2, 5-bromo-3-trifluoromethyl-1H-indazole (540 mg; 2.04 mmol) prepared in Preparation Example 13-1 and isopropyl iodide (0.41 ml; 4 .08 mmol) to give the title compound (310 mg; 50%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.98 (s, 1Н), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.62 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.98 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.62 (d, 6H).

Пример получения 13-3: синтез 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбонитрилаProduction Example 13-3: Synthesis of 1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole-5-carbonitrile

5-Бром-1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол (310 мг; 1,01 ммоль), полученный по примеру получения 13-2, растворяли в N-метилпирролидоне и затем туда по каплям добавляли цианид цинка (ZnCN2; 1,9 г; 14,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий ([Pd(Ph3P)4]; 1,0 г; 0,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 100°С, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 39%).5-Bromo-1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole (310 mg; 1.01 mmol) obtained in Preparation 13-2 was dissolved in N-methylpyrrolidone, and then zinc cyanide (ZnCN 2 ; 1.9 g; 14.16 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium ([Pd(Ph 3 P) 4 ]; 1.0 g; 0.71 mmol). The mixture was stirred for 4 hours at 100° C., water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give the title compound (100 mg; 39%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 8.23 (s, 1Н), 7.62 (m, 2Н), 4.89 (m, 1Н), 1.64 (d, 6Н).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 8.23 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 1.64 (d, 6H).

Пример получения 13-4: синтез 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыProduction Example 13-4: Synthesis of 1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid

1-Изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбонитрил (100 мг; 0,39 ммоль), полученный по примеру получения 13-3, растворяли в этаноле (100 мл) и затем туда по каплям добавляли 6 н водный раствор гидроксида натрия (6,7 мл; 40,20 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 18 часов, и растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н водный раствор соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (69 мг; 65%).1-Isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole-5-carbonitrile (100 mg; 0.39 mmol) obtained in Preparation 13-3 was dissolved in ethanol (100 ml), and then a 6N aqueous solution was added dropwise thereto sodium hydroxide (6.7 ml; 40.20 mmol). The mixture was stirred at reflux for 18 hours and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. A 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure to give the title compound (69 mg; 65%).

Пример получения 13-5: синтез метилового эфира 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыProduction Example 13-5: Synthesis of 1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

1-Изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту (69 мг; 0,25 ммоль), полученную по примеру получения 13-4, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и затем туда медленно по каплям добавляли 0,25 Μ диазометан в диэтиловом эфире (1,2 мл; 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (53 мг; 75%).1-Isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid (69 mg; 0.25 mmol) obtained in Preparation 13-4 was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and then 0, 25 M diazomethane in diethyl ether (1.2 ml; 0.3 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and distilled under reduced pressure to give the title compound (53 mg; 75%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.58 (s, 1Н), 8.11 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.62 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.58 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.62(d, 6H).

Пример получения 13-6: синтез (1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 13-6 Synthesis of (1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl)-methanol

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (53 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 13-5, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг; 61%).According to the method described in Preparation Example 3-4, 1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (53 mg; 0.19 mmol) prepared in Preparation Example 13-5 was used to obtain the title compound (30 mg; 61%).

Пример получения 13-7: синтез 7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 13-7: Synthesis of 7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (30 мг; 0,12 ммоль), полученный по примеру получения 13-6, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (25 мг; 0,14 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (23 мг; 48%).According to the method described in Production Example 1-3, (1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (30 mg; 0.12 mmol) obtained in Production Example 13-6 was used, and 7-Hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (25 mg; 0.14 mmol) prepared in Preparation 1-1 to give the title compound (23 mg; 48%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9.53 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.52 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 1.62 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 9.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 1.62 (d, 6H).

Пример получения 13-8: синтез этилового эфира 1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыProduction Example 13-8 Synthesis of 1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (23 мг; 0,06 ммоль), полученный по примеру получения 13-7, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (12 мг; 0,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг; 68%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (23 mg; 0.06 mmol) obtained Preparation Example 13-7 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (12 mg, 0.08 mmol) to give the title compound (21 mg, 68%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.85 (s, 1Н), 7.52 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.62 (d, 6H), 1.25 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.85 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.62 (d, 6H), 1.25 (t, 3H).

Пример 13: синтез 1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 13 Synthesis of 1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000017
Figure 00000017

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (21 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 13-8, с получением указанного в заголовке соединения (3 мг; 15%).According to the method described in example 1, 1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester was used ( 21 mg; 0.04 mmol) prepared in Preparation 13-8 to give the title compound (3 mg; 15%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.89 (s, 1Н), 7.55 (s, 2Н), 6.92 (d, 1Н), 6.54 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.23 (s,2H), 3.09 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.65 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.89 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.65 (d, 6H).

Пример получения 14-1: синтез 5-бром-3-этил-1Н-индазолаPreparation Example 14-1 Synthesis of 5-bromo-3-ethyl-1H-indazole

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2005-085227.The title compound was prepared according to the method described in International Patent Publication No. 2005-085227.

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.20 (s, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.57 (s, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.57 (s, 3H).

Пример получения 14-2: синтез 5-бром-1-изопропил-3-этил-1Н-индазолаPreparation Example 14-2: Synthesis of 5-bromo-1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazole

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали 5-бром-3-этил-1Н-индазол (740 мг; 3,29 ммоль), полученный по примеру получения 14-1, и изопропилиодид (0,65 мл; 6,58 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (680 мг; 77%).According to the method described in Preparation Example 3-2, 5-bromo-3-ethyl-1H-indazole (740 mg; 3.29 mmol) prepared in Preparation Example 14-1 and isopropyl iodide (0.65 ml; 6 .58 mmol) to give the title compound (680 mg; 77%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.81 (s, 1Н), 7.40 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.96 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.81 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.96 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).

Пример получения 14-3: синтез 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбонитрилаProduction Example 14-3: Synthesis of 1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazole-5-carbonitrile

Согласно способу, описанному в примере получения 13-3, использовали 5-бром-1-изопропил-3-этил-1Н-индазол (680 мг; 2,55 ммоль), полученный по примеру получения 14-2, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг; 35%).According to the method described in Preparation Example 13-3, 5-bromo-1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazole (680 mg; 2.55 mmol) prepared in Preparation Example 14-2 was used to give the title compounds (190 mg; 35%).

Пример получения 14-4: синтез 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 14-4: Synthesis of 1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid

Согласно способу, описанному в примере получения 13-4, использовали 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбонитрил (190 мг; 0,89 ммоль), полученный по примеру получения 14-3, с получением указанного в заголовке соединения (85 мг; 41%).According to the method described in Preparation Example 13-4, 1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazole-5-carbonitrile (190 mg; 0.89 mmol) prepared in Preparation Example 14-3 was used to give the title compounds (85 mg; 41%).

Пример получения 14-5: синтез метилового эфира 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 14-5: Synthesis of 1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

1-Изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту (85 мг; 0,36 ммоль), полученную по примеру получения 14-4, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и затем туда медленно по каплям добавляли 0,25 Μ диазометан в диэтиловом эфире (1,73 мл; 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (69 мг; 78%).1-Isopropyl-3-ethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid (85 mg; 0.36 mmol) obtained in Preparation 14-4 was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and then 0. 25 M diazomethane in diethyl ether (1.73 ml; 0.43 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and distilled under reduced pressure to give the title compound (69 mg; 78%).

Пример получения 14-6: синтез (1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 14-6: Synthesis of (1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-yl)-methanol

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (69 мг; 0,28 ммоль), полученный по примеру получения 14-5, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 65%).According to the method described in Preparation Example 3-4, 1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (69 mg; 0.28 mmol) prepared in Preparation Example 14-5 was used to obtain the title compound (40 mg; 65%).

Пример получения 14-7: синтез 7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегидаPreparation Example 14-7: Synthesis of 7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (40 мг; 0,18 ммоль), полученный по примеру получения 14-6, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (38 мг; 0,22 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (29 мг; 43%).According to the method described in Production Example 1-3, (1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (40 mg; 0.18 mmol) obtained from Production Example 14-6 was used, and 7-Hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (38 mg; 0.22 mmol) prepared in Preparation 1-1 to give the title compound (29 mg; 43%).

Пример получения 14-8: синтез этилового эфира 1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыPreparation Example 14-8 Synthesis of 1-[7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (29 мг; 0,08 ммоль), полученный по примеру получения 14-7, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (19 мг; 0,12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; 48%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (29 mg, 0.08 mmol) obtained of Preparation 14-7 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (19 mg; 0.12 mmol) to give the title compound (20 mg; 48%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.70 (s, 1Н), 7.38 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.55 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.55 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).

Пример 14: синтез 1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 14 Synthesis of 1-[7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000018
Figure 00000018

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (20 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 14-8, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг; 51%).According to the method described in example 1, 1-[7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester ( 20 mg; 0.04 mmol) prepared in Preparation 14-8 to give the title compound (10 mg; 51%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.69 (s, 1Н), 7.37 (s, 2Н), 6.86 (d, 1Н), 6.49 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 6H), 1.54 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 6H), 1.54 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).

Пример получения 15-1: синтез гидрохлорида этилового эфира азепан-4-карбоновой кислотыProduction Example 15-1 Synthesis of Azepan-4-Carboxylic Acid Ethyl Ester Hydrochloride

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в публикации патента С1НА №2007-0225275.The title compound was prepared according to the method described in C1HA Patent Publication No. 2007-0225275.

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13): δ 9.55 (ушир., s, 2Н), 4.09 (m, 2Н), 3.41-2.95 (m, 4Н), 2.68 (ушир., s, 1Н), 2.41-1.73 (m, 6Н), 1.22-1.10 (m, 3Н).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDC1 3 ): δ 9.55 (br, s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.41-2.95 (m, 4H), 2.68 (br, s, 1H) , 2.41-1.73 (m, 6H), 1.22-1.10 (m, 3H).

Пример получения 15-2: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислотыProduction Example 15-2 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (204 мг; 0,53 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира азепан-4-карбоновой кислоты (166 мг; 0,80 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (229 мг; 79%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (204 mg; 0.53 mmol) obtained according to Preparation Example 1-3, and azepan-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (166 mg; 0.80 mmol) to give the title compound (229 mg; 79%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.69 (s, 1Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.41-7.39 (m, 1Н), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.62-1.51 (m, 7H), 1.27-1.20 (m, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.51 -6.45 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.10 (s , 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.62-1.51 (m, 7H), 1.27 -1.20 (m, 3H).

Пример 15: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислотыExample 15 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid

Figure 00000019
Figure 00000019

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты (229 мг; 0,43 ммоль), полученный по примеру получения 15-2, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг; 78%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid ethyl ester ( 229 mg, 0.43 mmol) prepared in Preparation 15-2 to give the title compound (170 mg, 78%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.75 (d, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.33-2.88 (m, 4H), 2.59 (ушир., s, 1H), 2.19-1.73 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 7H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.33-2.88 (m, 4H), 2.59 (broad, s, 1H), 2.19–1.73 (m, 6H), 1.49–1.35 (m, 7H).

Пример получения 16-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 16-1 Synthesis of 3-chloro-1-propyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (598 мг; 2,74 ммоль), полученный по примеру получения 3-2, с получением указанного в заголовке соединения (643 мг; 93%).According to the method described in Preparation Example 3-3, 1-propyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (598 mg; 2.74 mmol) prepared in Preparation Example 3-2 was used to give the title compound (643 mg; 93%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.31 (s, 1Н), 7.99-7.95 (dd, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 4.20 (t, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 1.89-1.83 (m, 2Н), 0.84 (t, 3Н).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.99-7.95 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (s, 3H ), 1.89–1.83 (m, 2Н), 0.84 (t, 3Н).

Пример получения 16-2: синтез (3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 16-2: Synthesis of (3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl)-methanol

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (256 мг; 1,01 ммоль), полученный по примеру получения 16-1, с получением указанного в заголовке соединения (212 мг; 93%).According to the method described in Production Example 3-4, 3-chloro-1-propyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (256 mg; 1.01 mmol) obtained in Production Example 16-1 was used to obtain the title compound (212 mg; 93%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.58 (s, 1Н), 7.41-7.38 (dd, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 4.74 (s, 2Н), 4.22 (t, 2Н), 2.61 (ушир., s, 1Н), 1.92-1.84 (m, 2Н), 0.87 (t, 3Н).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.58 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.22 (t, 2H ), 2.61 (broad, s, 1Н), 1.92–1.84 (m, 2Н), 0.87 (t, 3Н).

Пример получения 16-3: синтез 7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 16-3 Synthesis of 7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (97 мг; 0,43 ммоль), полученный по примеру получения 16-2, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (76 мг; 0,43 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (63 мг; 38%).According to the method described in Production Example 3-5, (3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (97 mg; 0.43 mmol) obtained from Production Example 16-2 was used, and 7-Hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (76 mg; 0.43 mmol) prepared in Preparation 1-1 to give the title compound (63 mg; 38%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9.52 (s, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 9.52 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 0.94-0.86 (m , 3H).

Пример получения 16-4: синтез метилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислотыPreparation Example 16-4: Synthesis of 1-[7-(3-Chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (65 мг; 0,17 ммоль), полученный по примеру получения 16-3, и гидрохлорид метилового эфира азетидин-3-карбоновой кислоты (51 мг; 0,34 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг; 62%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-carbaldehyde (65 mg; 0.17 mmol) obtained preparation 16-3 and azetidine-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (51 mg; 0.34 mmol) to give the title compound (50 mg; 62%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.28 (m, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.92 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.28 (m, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.92 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

Пример 16: синтез 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислотыExample 16 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid

Figure 00000020
Figure 00000020

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (50 мг; 0,16 ммоль), полученный по примеру получения 16-4, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг; 19%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid methyl ester ( 50 mg; 0.16 mmol) prepared in Preparation 16-4 to give the title compound (15 mg; 19%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.92 (m, 2H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDC1 3 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.92 (m, 2H).

Пример получения 17-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыProduction Example 17-1 Synthesis of 1-[7-(3-Chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (63 мг; 0,17 ммоль), полученный по примеру получения 16-3, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (39 мг; 0,25 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг; 25%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (63 mg; 0.17 mmol) obtained of Preparation 16-3 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (39 mg; 0.25 mmol) to give the title compound (22 mg; 25%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 6H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 0.91 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDC1 3 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H ), 6.23 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 6H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 0.91 (t, 3H).

Пример 17: синтез 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 17 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000021
Figure 00000021

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (22 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 17-1, с получением указанного в заголовке соединения (16 мг; 80%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester ( 22 mg, 0.04 mmol) prepared in Preparation 17-1 to give the title compound (16 mg, 80%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.75 (d, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.50 (dd, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 4H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 6H), 1.46-1.04 (m, 4H), 0.80-0.71 (m, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 2H ), 6.50 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 4H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 6H), 1.46-1.04 (m, 4H), 0.80-0.71 (m, 3H).

Пример получения 18-1: синтез метилового эфира 1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыProduction Example 18-1 Synthesis of 1-cyclopropylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (200 мг; 1,13 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, и циклопропилметилбромид (0,12 мл; 1,25 ммоль) с получением метилового эфира 1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (116 мг; 55%).According to the method described in Preparation Example 3-2, 1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (200 mg; 1.13 mmol) obtained in Preparation Example 3-1 and cyclopropylmethyl bromide (0.12 ml; 1 25 mmol) to give 1-cyclopropylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (116 mg; 55%).

Пример получения 18-2: синтез метилового эфира 3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 18-2 Synthesis of 3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (116 мг; 0,55 ммоль), полученный по примеру получения 18-1, с получением указанного в заголовке соединения (128 мг; 93%).According to the method described in Preparation Example 3-3, 1-cyclopropylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (116 mg; 0.55 mmol) prepared in Preparation Example 18-1 was used to give the title compound (128 mg; 93%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.42 (s, 1Н), 8.06 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.42 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).

Пример получения 18-3: синтез (3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 18-3: Synthesis of (3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-yl)-methanol

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (128 мг; 0,51 ммоль), полученный по примеру получения 18-2, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг; 93%).According to the method described in Production Example 3-4, 3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (128 mg; 0.51 mmol) prepared in Production Example 18-2 was used to obtain the title compound (106 mg; 93%).

Пример получения 18-4: синтез 7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегидаPreparation Example 18-4 Synthesis of 7-(3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (48 мг; 0,22 ммоль), полученный по примеру получения 18-3, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (38 мг; 0,22 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг; 38%).According to the method described in Production Example 3-5, (3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (48 mg; 0.22 mmol) obtained in Production Example 18-3 was used, and 7-Hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (38 mg; 0.22 mmol) prepared in Preparation 1-1 to give the title compound (31 mg; 38%).

Пример получения 18-5: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыPreparation Example 18-5 Synthesis of 1-[7-(3-Chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (31 мг; 0,08 ммоль), полученный по примеру получения 18-4, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (20 мг; 0,13 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг; 25%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromene-3-carbaldehyde (31 mg; 0.08 mmol) obtained of Preparation 18-4 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (20 mg; 0.13 mmol) to give the title compound (11 mg; 25%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.70 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 6.85 (d, 1Н), 6.48 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.40 ( m, 2H).

Пример 18: синтез 1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 18 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000022
Figure 00000022

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (11 мг; 0,02 ммоль), полученный по примеру получения 18-5, с получением указанного в заголовке соединения (8 мг; 80%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester ( 11 mg; 0.02 mmol) prepared in Preparation 18-5 to give the title compound (8 mg; 80%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.67 (s, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.37 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).

Пример получения 19-1: синтез метилового эфира 1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыProduction Example 19-1 Synthesis of 1-cyclopentyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (600 мг; 3,41 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, и циклопентилбромид (1,1 мл; 10,23 ммоль) с получением метилового эфира 1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (450 мг; 53%).According to the method described in Preparation Example 3-2, 1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (600 mg; 3.41 mmol) obtained in Preparation Example 3-1 and cyclopentyl bromide (1.1 ml; 10 23 mmol) to give 1-cyclopentyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (450 mg; 53%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.49 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).

Пример получения 19-2: синтез метилового эфира 3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 19-2 Synthesis of 3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (134 мг; 0,55 ммоль), полученный по примеру получения 19-1, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг; 93%).According to the method described in Preparation Example 3-3, 1-cyclopentyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (134 mg; 0.55 mmol) prepared in Preparation Example 19-1 was used to give the title compound (135 mg; 93%).

Пример получения 19-3: синтез (3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 19-3 Synthesis of (3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-yl)-methanol

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (135 мг; 0,51 ммоль), полученный по примеру получения 19-2, с получением указанного в заголовке соединения (112 мг; 93%).According to the method described in Production Example 3-4, 3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (135 mg; 0.51 mmol) prepared in Production Example 19-2 was used to obtain the title compound (112 mg; 93%).

Пример получения 19-4: синтез 7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегидаProduction Example 19-4 Synthesis of 7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (88 мг; 0,35 ммоль), полученный по примеру получения 19-3, и 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (57 мг; 0,30 ммоль), полученный по примеру получения 12-1, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг; 35%).According to the method described in Production Example 3-5, (3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (88 mg; 0.35 mmol) obtained in Production Example 19-3 was used, and 5-Fluoro-7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (57 mg; 0.30 mmol) prepared in Preparation 12-1 to give the title compound (52 mg; 35%).

Пример получения 19-5: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыProduction Example 19-5 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic ethyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (52 мг; 0,12 ммоль), полученный по примеру получения 19-4, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (38 мг; 0,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 58%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde (52 mg; 0.12 mmol) prepared in Preparation 19-4 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (38 mg; 0.24 mmol) to give the title compound (40 mg; 58%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.66 (s, 1Н), 7.42 (m, 2Н), 6.41 (s, 1Н), 6.25 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.24 (t, 3H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.66 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.24 (t, 3H).

Пример 19: синтез 1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 19 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000023
Figure 00000023

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (40 мг; 0,07 ммоль), полученный по примеру получения 19-5, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг; 81%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-4 ethyl ester was used α-carboxylic acid (40 mg; 0.07 mmol) prepared in Preparation 19-5 to give the title compound (31 mg; 81%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.66 (s, 1Н), 7.42 (m, 2Н), 6.52 (s, 1Н), 6.26 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.91 (m, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.25 (s, 2Н), 3.09 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н), 2.15 (m, 5Н), 1.96 (m, 4Н), 1.86 (m, 2Н), 1.71 (m, 2Н).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.66 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 (m, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.25 (s, 2Н), 3.09 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н), 2.15 (m, 5Н), 1.96 (m, 4Н), 1.86 (m, 2Н), 1.71 (m, 2Н).

Пример получения 20-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыProduction Example 20-1 Synthesis of 1-isobutyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,9 г; 11,24 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, и изобутилиодид (2,6 мл; 22,48 ммоль) с получением метилового эфира 1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,2 г; 45%).According to the method described in Preparation Example 3-2, 1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (1.9 g; 11.24 mmol) obtained in Preparation Example 3-1 and isobutyl iodide (2.6 ml; 22.48 mmol) to give 1-isobutyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (1.2 g; 45%).

Пример получения 20-2: синтез метилового эфира 3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислотыPreparation Example 20-2: Synthesis of 3-chloro-1-isobutyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,2 г; 5,1 ммоль), полученный по примеру получения 20-1, с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г; 75%).According to the method described in Production Example 3-3, 1-isobutyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (1.2 g, 5.1 mmol) obtained in Production Example 20-1 was used to obtain the indicated in compound header (1.02 g; 75%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.36 (ушир., s, 1Н), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 0.87 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.36 (broad, s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.89 ( s, 3H), 2.31–2.24 (m, 1H), 0.87 (d, 6H).

Пример получения 20-3: синтез (3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)-метанолаProduction Example 20-3: Synthesis of (3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl)-methanol

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (691 мг; 2,59 ммоль), полученный по примеру получения 20-2, с получением указанного в заголовке соединения (560 мг; 91%).According to the method described in Production Example 3-4, 3-chloro-1-isobutyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (691 mg; 2.59 mmol) prepared in Production Example 20-2 was used to obtain the title compound (560 mg; 91%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.55 (ушир., s, 1Н), 7.37-7.34 (m, 1Н), 7.27 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.55 (broad, s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.02 ( d, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.27–2.21 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).

Пример получения 20-4: синтез 7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегидаPreparation Example 20-4 Synthesis of 7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (152 мг; 0,64 ммоль), полученный по примеру получения 20-3, и 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (124 мг; 0,64 ммоль), полученный по примеру получения 12-1, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг; 32%).According to the method described in Production Example 3-5, (3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl)-methanol (152 mg; 0.64 mmol) obtained from Production Example 20-3 was used, and 5-Fluoro-7-hydroxy-2H-chromene-3-carbaldehyde (124 mg; 0.64 mmol) prepared in Preparation 12-1 to give the title compound (84 mg; 32%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13): δ 9.52 (m, 1Н), 7.69 (ушир., s, 1Н), 7.45-7.35 (m, 3Н), 6.36-6.31 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.00 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1Н), 0.90 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDC1 3 ): δ 9.52 (m, 1H), 7.69 (broad, s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 6.36-6.31 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.00 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).

Пример получения 20-5: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыPreparation Example 20-5: Synthesis of 1-[7-(3-Chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic ethyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (53 мг; 0,13 ммоль), полученный по примеру получения 20-4, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (30 мг; 0,19 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг; 33%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde (53 mg; 0.13 mmol) obtained in Preparation Example 20-4 and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (30 mg; 0.19 mmol) to give the title compound (23 mg; 33%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13): δ 7.68 (s, 1Н), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.28-6.25 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.91 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDC1 3 ): δ 7.68 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.28-6.25 (m , 2H), 5.07 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.91 (d, 6H).

Пример 20: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2H-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислотыExample 20 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid

Figure 00000024
Figure 00000024

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (23 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 20-5, с получением указанного в заголовке соединения (21 мг; 93%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidin-4 ethyl ester was used α-carboxylic acid (23 mg; 0.04 mmol) prepared in Preparation 20-5 to give the title compound (21 mg; 93%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.76 (d, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58-6.46 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.19-1.71 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.83-0.71 (m, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.76 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58-6.46 (m, 1H ), 6.41 (s, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H ), 2.87 (m, 1H), 2.19-1.71 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.83-0.71 (m, 6H).

Пример получения 21-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислотыProduction Example 21-1 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic ethyl ester acids

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изобутил 1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (47 мг; 0,11 ммоль), полученный по примеру получения 20-4, и гидрохлорид этилового эфира азепан-4-карбоновой кислоты (35 мг; 0,17 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 62%).According to the method described in Preparation Example 1-4, 7-(3-chloro-1-isobutyl 1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde (47 mg; 0.11 mmol ) obtained in Preparation Example 20-4 and azepan-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (35 mg; 0.17 mmol) to give the title compound (40 mg; 62%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.68 (s, 1Н), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.28-6.24 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 2.75-2.48 (m, 4H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 5H), 1.58 (ушир., s, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.91 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.28-6.24 (m , 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 2.75-2.48 (m, 4H), 2.35-2.28 (m, 1H ), 2.03–1.71 (m, 5H), 1.58 (broad, s, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.91 (d, 6H).

Пример 21: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2H-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислотыExample 21 Synthesis of 1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid

Figure 00000025
Figure 00000025

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты (40 мг; 0,07 ммоль), полученный по примеру получения 21-1, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг; 82%).According to the method described in example 1, 1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4 ethyl ester was used α-carboxylic acid (40 mg; 0.07 mmol) prepared in Preparation 21-1 to give the title compound (31 mg; 82%).

ЯМР: 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSOd6): δ 7.76 (d, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.33-2.82 (m, 4H), 2.59 (ушир., s, 1H), 2.16-1.65 (m, 6H), 1.31-1.05 (m, 2H), 0.81 (d, 6H).NMR: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO d6 ): δ 7.76 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H ), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.33-2.82 (m, 4H), 2.59 ( br, s, 1H), 2.16–1.65 (m, 6H), 1.31–1.05 (m, 2H), 0.81 (d, 6H).

Экспериментальный пример: оценка способности тестируемого соединения индуцировать Са2+ с использованием клеточной линии, экспрессирующей человеческий сфингозин-1-фосфатExperimental Example: Evaluation of the ability of a test compound to induce Ca 2+ using a cell line expressing human sphingosine-1-phosphate

(1) Способ тестирования: ЕС50 (1) Test method: EU 50

Это способ функционального тестирования, в котором терапевтическую эффективность соединения-агониста определяют по увеличению содержания кальция в клетках СНО (яичника китайского хомячка), которые сверхэкспрессируют человеческий сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 (рецептор S1P1), взаимодействующий со сфингозин-1-фосфатом (S1P). S1P представляет собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR), сопряженный с белком Gi, который взаимодействует с рецептором S1P1 и увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция. Клетки СНО-K1, которые используют для получения стабильной клеточной линии, не демонстрируют изменения концентрации кальция под действием S1P, и, таким образом, они подходят для проверки сигналов от рецепторов S1P человека после трансфекции клеток с каждым подтипом рецепторов.This is a functional testing method in which the therapeutic efficacy of an agonist compound is determined by the increase in calcium content in CHO (Chinese Hamster Ovary) cells that overexpress the human sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1 receptor) interacting with sphingosine-1-phosphate (S1P ). S1P is a G protein-coupled receptor (GPCR) coupled to a Gi protein that interacts with the S1P1 receptor and increases intracellular calcium concentration. CHO-K1 cells, which are used to develop a stable cell line, do not show changes in calcium concentration under the action of S1P, and thus they are suitable for testing signals from human S1P receptors after cell transfection with each receptor subtype.

Для получения клеток СНО, которые сверхэкспрессируют S1P1-S1P5 человека, человеческие клоны для каждого подтипа, имеющего НА на N-концевом остатке (S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1P5: EDG080TN00), были приобретены у Missouri S&T cDNA Resource Center и котрансфицированы с альфа-субъединицей G-белка (G-альфа-16) в клетки СНО-К1. После отделения клеток посредством сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS, LK Bioscience, JSAN), используя НА-антитела (MACS, Anti-НА-РЕ), их селективно культивировали в среде с 10% FBS (фетальная бычья сыворотка) (Gibco, США), 0,5 мг/мл генетицин (Gibco) и 0,2 мг/мл гигромицина В F12 (Gibco), для получения требуемых клеток.To generate CHO cells that overexpress human S1P1-S1P5, human clones for each subtype having HA at the N-terminal residue (S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1P5: EDG080TN00), were purchased from Missouri S&T cDNA Resource Center and co-transfected with the G protein alpha subunit (G-alpha-16) into CHO-K1 cells. After cell separation by fluorescence-activated cell sorting (FACS, LK Bioscience, JSAN) using HA antibodies (MACS, Anti-HA-PE), they were selectively cultured in 10% FBS (fetal bovine serum) medium (Gibco, USA). ), 0.5 mg/ml geneticin (Gibco) and 0.2 mg/ml hygromycin B F12 (Gibco) to obtain the desired cells.

Набор для измерения кальция (Calcium 5 assay kit, Molecular Devices) использовали для отбора соединения-агониста. Принцип измерения кальция заключается в том, что в клетки вводят чувствительные к кальцию красители, они проникают в цитоплазму клеток во время инкубации, и когда лиганд связывается с определенным рецептором для высвобождения кальция в цитоплазму, красители связываются с указанным кальцием, индуцируя флуоресценцию, которую измеряют. С помощью этого способа тестирования можно с большой точностью измерить только изменение концентрации внутриклеточного кальция, потому что любое изменение, которое может произойти вне клеток, маскируется маскирующим красителем.A calcium measuring kit (Calcium 5 assay kit, Molecular Devices) was used to screen for an agonist compound. The principle of calcium measurement is that calcium-sensitive dyes are injected into cells, they penetrate into the cytoplasm of cells during incubation, and when the ligand binds to a specific receptor to release calcium into the cytoplasm, the dyes bind to said calcium, inducing fluorescence, which is measured. With this testing method, only the change in intracellular calcium concentration can be measured with great accuracy, because any change that may occur outside the cells is masked by the masking dye.

Методика эксперимента заключалась в следующем. За сутки до измерения кальция клетки СНО, сверхэкспрессирующие hS1P1-hS1P5, распределяли в 96-луночный планшет (черные лунки с прозрачным дном) в количестве 3×104 клеток на лунку и культивировали при 37°С в условиях 5% диоксида углерода в течение одних суток. 100 мкл кальциевых красителей, смешанных с буфером для анализа (1×HBSS (сбалансированный соляной раствор Хэнкса), 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновоя кислота), 2,5 мМ пробенецида, рН 7,4), вносили в культуральную жидкость в лунке и культивировали при 37°С в течение одного часа. Тестируемые соединения растворяли в 100% DMSO для получения 1 мкл раствора на каждую концентрацию, и каждый раствор смешивали с 199 мкл буфера для анализа так, чтобы концентрации составляли 50; 5; 0,5; 0,05; 0,005 и 0,0005 мкМ. Планшет, культивированный с красителями кальция, помещали в Flaxstation II (Molecular Devices), и полученные тестируемые соединения (конечные концентрации тестируемых соединений: 10; 1; 0,1; 0,01; 0,001 и 0,0001 мкМ) программировали для автоматической инокуляции по 50 мкл в каждую лунку. В течение полных 90 секунд измеряли значения относительных единиц флуоресценции (ОЕФ). Значение эталона (1 мкМ вещества S1P) за вычетом значения холостой пробы принимали за 100%, а значения ЕС50 тестируемых соединений рассчитывали с помощью программы Prism. (2) РезультатыThe experimental procedure was as follows. The day before the calcium measurement, CHO cells overexpressing hS1P1-hS1P5 were distributed into a 96-well plate (black wells with a clear bottom) at 3×10 4 cells per well and cultured at 37°C under 5% carbon dioxide for one days. 100 µl calcium stains mixed with assay buffer (1×HBSS (Hanks Balanced Salt Solution), 20 mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), 2.5 mM probenecid, pH 7.4) , was added to the culture liquid in the well and cultivated at 37°C for one hour. The test compounds were dissolved in 100% DMSO to obtain 1 μl of solution per concentration, and each solution was mixed with 199 μl of assay buffer so that the concentrations were 50; 5; 0.5; 0.05; 0.005 and 0.0005 µM. The plate cultured with calcium stains was placed in a Flaxstation II (Molecular Devices) and the resulting test compounds (final concentrations of test compounds: 10; 1; 0.1; 0.01; 0.001 and 0.0001 μM) were programmed for automatic inoculation at 50 µl in each well. The relative fluorescence units (RFU) were measured for a full 90 seconds. The value of the reference (1 μM substance S1P) minus the blank value was taken as 100%, and the EC 50 values of the test compounds were calculated using the Prism program. (2) Results

Результаты показаны в виде ЕС50 (нМ) в таблице 1 ниже.The results are shown as EC 50 (nM) in Table 1 below.

Figure 00000026
Figure 00000026

Figure 00000027
Figure 00000027

Как показано в Таблице 1 выше, соединения-агонисты рецептора S1P по настоящему изобретению проявляли превосходную активность.As shown in Table 1 above, the S1P receptor agonist compounds of the present invention showed excellent activity.

Claims (46)

1. Соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:1. The compound of formula 1, its pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer:
Figure 00000028
,
Figure 00000028
, гдеWhere R1 представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода;R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, where alkyl may be substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms; R2 представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, галоген или CF3, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, или по меньшей мере одним галогеном;R 2 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, halogen, or CF 3 , where alkyl may be substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or at least one halogen; каждый R3 и R4 независимо представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или галоген;each R 3 and R 4 independently represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or halogen; каждый R5A и R5B независимо представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или -R6(COOH), где R6 представляет собой простую связь или алкилен, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и любой из R5A и R5B представляет собой -R6(COOH); илиeach R 5 A and R 5 B is independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or —R 6 (COOH) where R 6 is a single bond or alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and any of R 5 A and R 5 B is -R 6 (COOH); or R5A и R5B связаны друг с другом с образованием кольца, которое представлено Формулой 1-1:R 5 A and R 5 B are linked to each other to form a ring which is represented by Formula 1-1:
Figure 00000029
,
Figure 00000029
, гдеWhere N является таким же, как N, связанный с R5A и R5B в Формуле 1;N is the same as N associated with R 5 A and R 5 B in Formula 1; R7 представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, галоген или галогеналкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;R 7 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen or haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms; каждый из R8 - R11 независимо представляет собой водород; иeach of R 8 - R 11 independently represents hydrogen; And каждый m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3, и m+n составляет не менее 1.each m and n is independently an integer from 0 to 3, and m+n is at least 1. 2. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где2. The compound according to claim 1, its pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer, where R1 представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода;R 1 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, where alkyl may be substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms; R2 представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, галоген или CF3;R 2 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen or CF 3 ; каждый R3 и R4 независимо представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или галоген.each R 3 and R 4 is independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or halogen. 3. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где R7 представляет собой водород или галогеналкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.3. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R 7 is hydrogen or haloalkyl having from 1 to 6 carbon atoms. 4. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой водород.4. The compound of claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein at least one of R 3 and R 4 is hydrogen. 5. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение формулы 1 представляет собой соединение, выбранное из следующей группы:5. The compound of claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound of formula 1 is a compound selected from the following group: {[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метиламино}-уксусная кислота;{[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-methylamino}-acetic acid; 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;(R)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid; (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;(S)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid; (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;(S)-1-[7-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-3-chloromethyl-azetidine-3-carboxylic acid; (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;(R)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-4-methyl-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1H-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;1-[7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота; и1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid; And 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота.1-[7-(3-Chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl-methoxy)-5-fluoro-2H-chromen-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid. 6. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение формулы 1 предназначено для применения в приготовлении препарата, обладающего активностью агонистов сфингозин-1-фосфатных рецепторов.6. The compound of claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound of formula 1 is for use in the preparation of a formulation having sphingosine-1-phosphate receptor agonist activity. 7. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение формулы 1 представляет собой агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов.7. The compound of claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound of formula 1 is a sphingosine-1-phosphate receptor agonist. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении сфингозин-1-фосфатных рецепторов, содержащая эффективное количество соединения по п. 1, его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и фармацевтические приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинацию.8. A pharmaceutical composition having sphingosine-1-phosphate receptor agonist activity, comprising an effective amount of a compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients, or a combination thereof. 9. Фармацевтическая композиция по п. 8, используемая для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных подавлением сфингозин-1-фосфатного рецептора.9. Pharmaceutical composition according to claim 8, used for the treatment or prevention of diseases caused by suppression of the sphingosine-1-phosphate receptor.
RU2022114237A 2019-12-03 2020-11-20 Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, method of its production and pharmaceutical composition containing it as an active ingredient RU2798605C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0159309 2019-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2798605C1 true RU2798605C1 (en) 2023-06-23

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1826197A1 (en) * 2004-12-13 2007-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
WO2008064320A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US8193378B2 (en) * 2008-12-05 2012-06-05 Astellas Pharma Inc. 2H-chromene compound and derivative thereof
WO2014129796A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-28 Lg Life Sciences Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
US10166250B2 (en) * 2009-08-05 2019-01-01 Biogen Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1826197A1 (en) * 2004-12-13 2007-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
WO2008064320A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US8193378B2 (en) * 2008-12-05 2012-06-05 Astellas Pharma Inc. 2H-chromene compound and derivative thereof
US10166250B2 (en) * 2009-08-05 2019-01-01 Biogen Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
WO2014129796A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-28 Lg Life Sciences Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2654483C2 (en) Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing same and pharmaceutical compositions containing same as active agent
RU2415856C2 (en) SYNTHESIS AND USE OF TETRAHYDROPYROLLO[3,2-c]PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES TO TREAT OBESITY, PSYCHIATRIC AND NEUROLOGICAL DISORDERS
JP2022523774A (en) N-substituted indole and other heterocyclic compounds for the treatment of brain disorders
KR101857315B1 (en) S1p modulating agents
US5322844A (en) Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
WO2020146612A1 (en) Esters and carbamates as modulators of sodium channels
US11111210B2 (en) Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
JPWO2019163917A1 (en) Compound with S1P5 receptor activating activity
RU2798605C1 (en) Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, method of its production and pharmaceutical composition containing it as an active ingredient
JP7097342B2 (en) 2,6-di-substituted pyridine derivative
IL236789A (en) Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists
KR20100091201A (en) Phenyl-oxetanyl-derivatives
KR102576671B1 (en) Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
JP2020023570A6 (en) 2,6-di-substituted pyridine derivative
JP2021035934A (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for s1p5-mediated diseases
US11827606B2 (en) Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
AU2022336407A1 (en) Solid forms of 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
TW202237124A (en) Compounds as mrgprx2 antagonists
WO2023285072A1 (en) Esters of 7-cooh cbd derivatives and their use as prevention, prophylaxis of progression, and/or treatment of neurogenerative diseases.
JP2020050656A (en) Pharmaceutical composed of 2,6-di-substituted pyridine derivative
TW202014191A (en) Tetrahydropyranooxazine derivatives having selective bace1 inhibitory activity
MXPA06008934A (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
JP2002138080A (en) Piperidine compound, method for producing the same, and use thereof