RU2797272C1 - Genetically modified mice for t-cell receptor - Google Patents
Genetically modified mice for t-cell receptor Download PDFInfo
- Publication number
- RU2797272C1 RU2797272C1 RU2018120386A RU2018120386A RU2797272C1 RU 2797272 C1 RU2797272 C1 RU 2797272C1 RU 2018120386 A RU2018120386 A RU 2018120386A RU 2018120386 A RU2018120386 A RU 2018120386A RU 2797272 C1 RU2797272 C1 RU 2797272C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- human
- segment
- tcr
- segments
- mouse
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Cсылка на родственные заявкиLink to related applications
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/552582, поданной 28 октября 2011 года, предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/621198, поданной 6 апреля 2012 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/700908, поданной 14 сентября 2012 года, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.The present application claims priority under U.S. Provisional Application No. 61/552,582, filed October 28, 2011, U.S. Provisional Application No. 61/621,198, filed April 6, 2012, and U.S. Provisional Application No. 61/700908, filed September 14, 2012, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеThe field of technology to which the present invention relates
Настоящее изобретение относится к генетически модифицированному не относящемуся к человеку животному, например, грызуну (например, мыши или крысе), которое содержит в своем геноме относящиеся к человеку или гуманизированные вариабельные генные локусы T-клеточного рецептора (TCR) (например, вариабельные генные локусы TCR α и TCRβ и/или вариабельные генные локусы TCRδ и TCRγ), и экспрессирует относящиеся к человеку или гуманизированные полипептиды TCR (например, полипептиды TCRα и TCRβ и/или полипептиды TCRδ и TCRγ) из относящихся к человеку или гуманизированных вариабельных генных локусов TCR. Не относящееся к человеку животное с относящимися к человеку или гуманизированными вариабельными генными локусами TCR по настоящему изобретению содержит нереаранжированные генные сегменты вариабельной области TCR человека (например, сегменты V, D и/или J) на эндогенных не относящихся к человеку генных локусах TCR. Настоящее изобретение также относится к зародышам, тканям и клеткам (например, T-клеткам), которые содержат относящиеся к человеку или гуманизированные вариабельные генные локусы TCR и экспрессируют относящиеся к человеку или гуманизированные полипептиды TCR. Также предусмотрены способы получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного, содержащего относящиеся к человеку или гуманизированные вариабельные генные локусы TCR; и способы применения не относящихся к человеку животных, зародышей, тканей и клеток, которые содержат относящиеся к человеку или гуманизированные вариабельные генные локусы TCR и экспрессируют относящиеся к человеку или гуманизированные полипептиды TCR из их локусов.The present invention relates to a genetically modified non-human animal, e.g., a rodent (e.g., mouse or rat), that contains in its genome human or humanized T cell receptor (TCR) variable gene loci (e.g., TCR variable gene loci α and TCRβ and/or TCRδ and TCRγ variable gene loci), and expresses human or humanized TCR polypeptides (e.g., TCRα and TCRβ polypeptides and/or TCRδ and TCRγ polypeptides) from human or humanized TCR variable gene loci. A non-human animal with human or humanized TCR variable gene loci of the present invention contains unrearranged human TCR variable region gene segments (e.g., V, D and/or J segments) on endogenous non-human TCR gene loci. The present invention also relates to embryos, tissues, and cells (eg, T cells) that contain human or humanized TCR variable gene loci and express human or humanized TCR polypeptides. Also provided are methods for producing a genetically modified non-human animal containing human or humanized TCR variable gene loci; and methods of using non-human animals, embryos, tissues and cells that contain human or humanized TCR variable gene loci and express human or humanized TCR polypeptides from their loci.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBackground of the Invention
В приобретенном иммунном ответе чужеродные антигены распознаются рецепторными молекулами на B-лимфоцитах (например, иммуноглобулинами) и T-лимфоцитах (например, T-клеточным рецептором, или TCR). В то время как патогены в крови и внеклеточном пространстве распознаются антителами в ходе гуморального иммунного ответа, разрушение патогенов внутри клеток опосредуется T-клетками в ходе клеточного иммунного ответа. In the acquired immune response, foreign antigens are recognized by receptor molecules on B-lymphocytes (eg, immunoglobulins) and T-lymphocytes (eg, the T-cell receptor, or TCR). While pathogens in the blood and extracellular space are recognized by antibodies during the humoral immune response, the destruction of pathogens inside cells is mediated by T cells during the cellular immune response.
T-клетки распознают и атакуют антигены, презентированные им в контексте главного комплекса гистосовместимости (MHC) на клеточной поверхности. Распознавание антигена опосредуется TCR, экспрессированными на поверхности T-клеток. Два основных класса T-клеток выполняют эту функцию: цитотоксические T-клетки, которые экспрессируют белок клеточной поверхности CD8, и хелперные T-клетки, которые экспрессируют белок клеточной поверхности CD4. Цитотоксические T-клетки активируют каскады передачи сигнала, которые приводят к непосредственному разрушению клетки, презентирующей антиген (в контексте MHC I), тогда как хелперные T-клетки дифференцируются в несколько классов, и их активация (примированная распознаванием антигена, презентированного в контексте MHC II) приводит к опосредованному макрофагами разрушению патогена и стимуляции продукции антител B-клетками. T cells recognize and attack antigens presented to them in the context of the major histocompatibility complex (MHC) on the cell surface. Antigen recognition is mediated by TCRs expressed on the surface of T cells. Two major classes of T cells perform this function: cytotoxic T cells, which express the CD8 cell surface protein, and helper T cells, which express the CD4 cell surface protein. Cytotoxic T cells activate signal transduction cascades that lead to direct destruction of the antigen presenting cell (in the context of MHC I), while helper T cells differentiate into several classes and their activation (primed by recognition of the antigen presented in the context of MHC II) leads to macrophage-mediated destruction of the pathogen and stimulation of antibody production by B-cells.
Вследствие антигенной специфичности антител в настоящее время проводят обширные исследования антител в отношении их терапевтического потенциала против многочисленных нарушений у людей. Для создания антител, способных нейтрализовать мишени у людей, одновременно избегая активации иммунных ответов против таких антител, ученые сконцентрировали свои усилия на получении относящихся к человеку или гуманизированных иммуноглобулинов. Одним из путей получения гуманизированных антител in vivo является использование мыши VELOCIMMUNE®, гуманизированной мыши, содержащей (1) репертуар нереаранжированных сегментов V, D и J иммуноглобулина человека, функционально связанных друг с другом, и константную область мыши на эндогенном локусе тяжелой цепи иммуноглобулина мыши и (2) репертуар нереаранжированных сегментов Vκ и Jκ человека, функционально связанных друг с другом, и константную κ область мыши на эндогенном локусе κ легкой цепи иммуноглобулина мыши. В связи с этим, мыши VELOCIMMUNE® обеспечивают богатый источник реаранжированных вариабельных доменов антитела с высокой степенью разнообразия для применения в конструировании антител человека. Because of the antigenic specificity of antibodies, there is currently extensive research into antibodies for their therapeutic potential against numerous disorders in humans. To create antibodies that can neutralize human targets while avoiding the activation of immune responses against such antibodies, scientists have concentrated their efforts on obtaining human-related or humanized immunoglobulins. One way to generate humanized antibodies in vivo is to use the VELOCIMMUNE® mouse, a humanized mouse containing (1) a repertoire of unrearranged human immunoglobulin V, D, and J segments operably linked to each other and a mouse constant region at the endogenous mouse immunoglobulin heavy chain locus, and (2) a repertoire of unrearranged human Vκ and Jκ segments operably related to each other and a mouse constant κ region at the endogenous mouse immunoglobulin κ light chain locus. In this regard, VELOCIMMUNE® mice provide a rich source of rearranged antibody variable domains with a high degree of diversity for use in the construction of human antibodies.
Аналогично антителу T-клеточный рецептор содержит вариабельную область, кодируемую нереаранжированными локусами (α и β локусами, или δ и γ локусами), содержащими сегменты V(D)J вариабельной области, и эта вариабельная область обеспечивает T-клетке ее антигенсвязывающую специфичность. Также аналогично антителу специфичность TCR к его антигену может использоваться для разработки новых терапевтических средств. Таким образом, в настоящей области техники существует потребность в не относящихся к человеку животных (например, грызунах, например, крысах или мышах), которые содержат нереаранжированные генные сегменты вариабельной области T-клетки человека, способные к реаранжировке для образования генов, которые кодируют вариабельные домены T-клеточного рецептора человека, включающие в себя домены, которые являются родственными друг для друга, и включающие в себя домены, которые специфически связывают представляющий интерес антиген. Также существует потребность в не относящихся к человеку животных, которые содержат локусы вариабельной области T-клетки, которые содержат консервативные гуманизированные сегменты, включающих в себя не относящихся к человеку животных, которые содержат нереаранжированные генные сегменты человека, которые могут реаранжироваться для образования генов вариабельной области T-клеточного рецептора, которые связаны с не относящимися к человеку (эндогенными) генными последовательностями константной области T-клеточного рецептора. Остается необходимость в не относящихся к человеку животных, которые способные создавать разнообразный репертуар вариабельных последовательностей T-клеточного рецептора человека. Существует потребность в не относящихся к человеку животных, которые способны к реаранжировке большинства или всех функциональных сегментов вариабельной области T-клеточного рецептора, в ответ на представляющий интерес антиген, для образования полипептидов T-клеточного рецептора, которые содержат полностью человеческие вариабельные домены.Like an antibody, the T cell receptor contains a variable region encoded by unrearranged loci (α and β loci, or δ and γ loci) containing V(D)J variable region segments, and this variable region provides the T cell with its antigen-binding specificity. Also similar to an antibody, the specificity of a TCR for its antigen can be used to develop new therapeutic agents. Thus, there is a need in the art for non-human animals (e.g., rodents, e.g., rats or mice) that contain unrearranged human T cell variable region gene segments capable of being rearranged to form genes that encode for variable domains. The human T-cell receptor, including domains that are related to each other, and including domains that specifically bind the antigen of interest. There is also a need for non-human animals that contain T cell variable region loci that contain conserved humanized segments, including non-human animals that contain unrearranged human gene segments that can rearrange to generate T variable region genes. α-cell receptor that are linked to non-human (endogenous) T-cell receptor constant region gene sequences. There remains a need for non-human animals that are capable of generating a diverse repertoire of human T-cell receptor variable sequences. There is a need for non-human animals that are capable of rearranging most or all of the functional T-cell receptor variable region segments, in response to an antigen of interest, to generate T-cell receptor polypeptides that contain fully human variable domains.
Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief summary of the present invention
Предусмотрены не относящиеся к человеку животные, например, грызуны, содержащие не относящиеся к человеку клетки, которые экспрессируют гуманизированные молекулы, выполняющие функции в клеточном иммунном ответе. Также предусмотрены не относящиеся к человеку животные, которые содержат нереаранжированные вариабельные генные локусы TCR. Предусмотрены системы in vivo и in vitro, которые содержат гуманизированные клетки грызуна, причем клетки грызуна экспрессируют одну или несколько гуманизированных молекул иммунной системы. Также предусмотрены нереаранжированные гуманизированные локусы TCR грызуна, которые кодируют гуманизированные белки TCR.Non-human animals, such as rodents, are contemplated containing non-human cells that express humanized molecules that function in a cellular immune response. Also contemplated are non-human animals that contain unrearranged variable TCR gene loci. Provided systemsin vivoAndin vitrothat contain humanized rodent cells, wherein the rodent cells express one or more humanized immune system molecules. Also provided are unrearranged humanized rodent TCR loci that encode humanized TCR proteins.
Согласно одному аспекту в настоящем документе предусмотрено генетически модифицированное не относящееся к человеку животное (например, грызун, например, мышь или крыса), которое содержит в своем геноме (a) нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα, содержащий по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека, функционально связанный с не относящейся к человеку (например, относящейся к грызуну, например, мыши или крысе) константной генной последовательностью TCRα, и/или (b) нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jβ человека, функционально связанный с не относящейся к человеку (например, относящейся к грызуну, например, мыши или крысе) константной генной последовательностью TCRβ. In one aspect, provided herein is a genetically modified non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat) that contains in its genome (a) an unrearranged TCRα variable gene locus containing at least one human Vα segment and at least one human Jα segment operably linked to a non-human (e.g., rodent, e.g., mouse or rat) TCRα constant gene sequence, and/or (b) an unrearranged TCRβ variable gene locus comprising at least one segment A human Vβ, at least one human Dβ segment, and at least one human Jβ segment operably linked to a non-human (eg, rodent, eg, mouse or rat) TCRβ constant gene sequence.
Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα замещает эндогенный не относящийся к человеку (например, относящийся к грызуну) вариабельный генный локус TCRα на эндогенном вариабельном генном локусе TCRα. Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ замещает эндогенный не относящийся к человеку (например, относящийся к грызуну) вариабельный генный локус TCRβ на эндогенном вариабельном генном локусе TCRβ. Согласно одному варианту осуществления эндогенные не относящиеся к человеку (например, относящиеся к грызуну) сегменты Vα и Jα являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα. Согласно одному варианту осуществления эндогенные не относящиеся к человеку (например, относящиеся к грызуну) сегменты Vβ, Dβ и Jβ являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит такую делецию, что геном животного не содержит функциональный сегмент Vα и функциональный сегмент Jα. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит такую делецию, что геном животного не содержит функциональный эндогенный сегмент Vβ, функциональный эндогенный сегмент Dβ и функциональный эндогенный сегмент Jβ. Согласно одному варианту осуществления животное содержит делецию всех функциональных эндогенных сегментов Vα и Jα. Согласно одному варианту осуществления грызун содержит делецию всех функциональных эндогенных сегментов Vβ, Dβ и Jβ. Согласно некоторым вариантам осуществления сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα. Согласно некоторым вариантам осуществления сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ. Таким образом, согласно различным вариантам осуществления не относящееся к человеку животное (например, грызун) экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку (например, относящуюся к грызуну) константную область на поверхности T-клетки.In one embodiment, the unrearranged TCRα variable gene locus replaces the endogenous non-human (eg, rodent) TCRα variable gene locus on the endogenous TCRα variable gene locus. In one embodiment, the unrearranged TCRβ variable gene locus replaces the endogenous non-human (eg, rodent) TCRβ variable gene locus on the endogenous TCRβ variable gene locus. In one embodiment, the endogenous non-human (eg, rodent) Vα and Jα segments are incapable of rearrangement to form a rearranged Vα/Jα sequence. In one embodiment, the endogenous non-human (eg, rodent) Vβ, Dβ, and Jβ segments are incapable of rearranging to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence. In one embodiment, the non-human animal contains a deletion such that the animal's genome does not contain a functional Vα segment and a functional Jα segment. In one embodiment, the non-human animal contains a deletion such that the animal's genome does not contain a functional endogenous Vβ segment, a functional endogenous Dβ segment, and a functional endogenous Jβ segment. In one embodiment, the animal contains a deletion of all functional endogenous Vα and Jα segments. In one embodiment, the rodent contains a deletion of all functional endogenous Vβ, Dβ and Jβ segments. In some embodiments, human Vα and Jα segments are rearranged to form a rearranged Vα/Jα sequence. In some embodiments, human Vβ, Dβ, and Jβ segments are rearranged to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence. Thus, in various embodiments, a non-human animal (eg, a rodent) expresses a T cell receptor comprising a human variable region and a non-human (eg, rodent) constant region on the surface of the T cell.
Согласно некоторым аспектам T-клетки не относящегося к человеку животного проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток. Согласно некоторым аспектам не относящееся к человеку животное содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов. Согласно различным вариантам осуществления не относящееся к человеку животное производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти в периферических органах. In some aspects, T cells from a non-human animal undergo T cell development in the thymus to form single CD4 and CD8 positive T cells. In some aspects, the non-human animal contains a normal ratio of splenic CD3+ T cells to total splenocytes. In various embodiments, the non-human animal produces a population of central and effector memory T cells in peripheral organs.
Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα у описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного содержит 61 сегмент Jα человека и 8 сегментов Vα человека. Согласно другому варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα у не относящегося к человеку животного содержит полный репертуар сегментов Jα человека и полный репертуар сегментов Vα человека. In one embodiment, the unrearranged TCRα variable gene locus in the non-human animal described herein contains 61 human Jα segments and 8 human Vα segments. In another embodiment, the non-rearranged TCRα variable gene locus in a non-human animal contains a complete human Jα segment repertoire and a complete human Vα segment repertoire.
Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ у описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного содержит 14 сегментов Jβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 Vβ сегментов человека. Согласно другому варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ у не относящегося к человеку животного содержит полный репертуар сегментов Jβ человека, полный репертуар сегментов Dβ человека и полный репертуар сегментов Vβ человека. In one embodiment, the unrearranged variable TCRβ gene locus in the non-human animal described herein contains 14 human Jβ segments, 2 human Dβ segments, and 14 human Vβ segments. In another embodiment, the non-rearranged TCRβ variable gene locus in a non-human animal contains the complete human Jβ segment repertoire, the complete human Dβ segment repertoire, and the complete human Vβ segment repertoire.
Согласно дополнительному варианту осуществления описанное в настоящем документе не относящееся к человеку животное (например, грызун) дополнительно содержит нуклеотидные последовательности вариабельных сегментов TCRδ человека на гуманизированном локусе TCRα. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное (например, грызун) дополнительно содержит по меньшей мере один из сегментов Vδ, Dδ и Jδ человека, например, полный репертуар сегментов Vδ, Dδ и Jδ человека на гуманизированном локусе TCRα.In a further embodiment, the non-human animal (eg, rodent) described herein further comprises nucleotide sequences for human TCRδ variable segments at the humanized TCRα locus. In one embodiment, the non-human animal (eg, a rodent) further comprises at least one of the human Vδ, Dδ, and Jδ segments, eg, the complete repertoire of human Vδ, Dδ, and Jδ segments at the humanized TCRα locus.
Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное сохраняет эндогенный не относящийся к человеку локус TCRα и/или TCRβ, причем локус представляет собой нефункциональный локус.In one embodiment, the non-human animal retains an endogenous non-human TCRα and/or TCRβ locus, wherein the locus is a non-functional locus.
Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное представляет собой грызуна. Согласно одному варианту осуществления грызун выбран из мыши и крысы. Согласно одному варианту осуществления грызун представляет собой мышь.In one embodiment, the non-human animal is a rodent. In one embodiment, the rodent is selected from a mouse and a rat. In one embodiment, the rodent is a mouse.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к генетически модифицированной мыши, содержащей в своем геноме (a) нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα, содержащий репертуар сегментов Jα человека и репертуар сегментов Vα человека, функционально связанный с не относящейся к человеку (например, относящейся к мыши или крысе) константной генной последовательностью TCRα, и/или (b) нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий репертуар сегментов Jβ человека, репертуар сегментов Dβ человека и репертуар сегментов Vβ человека, функционально связанный с не относящейся к человеку (например, относящейся к мыши или крысе) константной генной последовательностью TCRβ. Согласно одному варианту осуществления мышь содержит полный репертуар сегментов Vα человека. Согласно одному варианту осуществления мышь содержит полный репертуар сегментов Vβ человека. Согласно одному варианту осуществления мышь содержит полный репертуар сегментов Vα человека и сегментов Jα человека. Согласно одному варианту осуществления мышь содержит полный репертуар сегментов Vα человека и сегментов Vβ человека. Согласно одному варианту осуществления мышь содержит полный репертуар сегментов Vα человека, сегментов Jα человека, сегментов Vβ человека, сегментов Dβ человека и сегментов Jβ человека. In one aspect, the present invention relates to a genetically modified mouse comprising in its genome (a) an unrearranged TCRα variable gene locus comprising a human Jα segment repertoire and a human Vα segment repertoire operably linked to a non-human (e.g., mouse or rat ) a constant TCRα gene sequence, and/or (b) an unrearranged variable TCRβ gene locus comprising a human Jβ segment repertoire, a human Dβ segment repertoire, and a human Vβ segment repertoire operably linked to a non-human (e.g., mouse or rat) constant gene sequence TCRβ. In one embodiment, the mouse contains a complete repertoire of human Vα segments. In one embodiment, the mouse contains a complete repertoire of human Vβ segments. In one embodiment, the mouse contains a complete repertoire of human Vα segments and human Jα segments. In one embodiment, the mouse contains a complete repertoire of human Vα segments and human Vβ segments. In one embodiment, the mouse contains a complete repertoire of human Vα segments, human Jα segments, human Vβ segments, human Dβ segments, and human Jβ segments.
Согласно одному варианту осуществления мышь содержит по меньшей мере один эндогенный сегмент Vα мыши и по меньшей мере один эндогенный сегмент Jα мыши, причем эндогенные сегменты являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, а также содержит по меньшей мере один эндогенный сегмент Vβ мыши, по меньшей мере один эндогенный сегмент Dβ мыши и по меньшей мере один эндогенный сегмент Jβ мыши, причем эндогенные сегменты являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ.In one embodiment, the mouse comprises at least one endogenous mouse Vα segment and at least one endogenous mouse Jα segment, wherein the endogenous segments are unable to rearrange to form the rearranged Vα/Jα sequence, and also contains at least one endogenous mouse Vβ segment , at least one endogenous mouse Dβ segment, and at least one endogenous mouse Jβ segment, wherein the endogenous segments are incapable of rearrangement to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence.
Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα, который содержит сегменты вариабельной области TCRα человека замещает вариабельный гены TCRα мыши на эндогенном вариабельном локусе TCRα мыши, и нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, который содержит сегменты вариабельной области TCRβ человека замещает вариабельные гены TCRβ мыши на эндогенном вариабельном локусе TCRβ мыши. In one embodiment, an unrearranged TCRα variable gene locus that contains segments of the human TCRα variable region replaces the mouse TCRα variable genes on the endogenous mouse TCRα variable locus, and an unrearranged TCRβ variable gene locus that contains human TCRβ variable region segments replaces the mouse TCRβ variable genes on the endogenous mouse TCRβ variable locus.
Согласно одному варианту осуществления сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека, и сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ человека. Согласно одному варианту осуществления реаранжированная последовательность Vα/Jα человека функционально связана с последовательностью константной области TCRα мыши. Согласно одному варианту осуществления реаранжированная последовательность Vβ/Dβ/Jβ человека функционально связана с последовательностью константной области TCRβ мыши. Таким образом, согласно различным вариантам осуществления мышь экспрессирует T-клеточный рецептор на поверхности T-клетки, причем T-клеточный рецептор содержит вариабельную область человека и константную область мыши.In one embodiment, the human Vα and Jα segments are rearranged to form a rearranged human Vα/Jα sequence, and the human Vβ, Dβ, and Jβ segments are rearranged to form a rearranged human Vβ/Dβ/Jβ sequence. In one embodiment, the rearranged human Vα/Jα sequence is operably linked to a mouse TCRα constant region sequence. In one embodiment, the rearranged human Vβ/Dβ/Jβ sequence is operably linked to a mouse TCRβ constant region sequence. Thus, in various embodiments, the mouse expresses a T cell receptor on the surface of the T cell, wherein the T cell receptor comprises a human variable region and a mouse constant region.
Согласно одному варианту осуществления мышь дополнительно содержит репертуар сегментов вариабельной области TCRδ человека (например, сегменты Vδ, Jδ и Dδ человека) на гуманизированном локусе TCRα. Согласно одному варианту осуществления репертуар сегментов вариабельной области TCRδ человека представляет собой полный репертуар сегментов вариабельной области TCRδ человека. Согласно одному варианту осуществления сегменты вариабельной области TCRδ человека находятся на эндогенном локусе TCRα. Согласно одному варианту осуществления сегменты вариабельной области TCRδ человека замещают эндогенные сегменты вариабельной области TCRδ мыши.In one embodiment, the mouse further comprises a repertoire of human TCRδ variable region segments (eg, human Vδ, Jδ, and Dδ segments) at the humanized TCRα locus. In one embodiment, the human TCRδ variable region segment repertoire is the complete human TCRδ variable region segment repertoire. In one embodiment, the human TCRδ variable region segments are located at the endogenous TCRα locus. In one embodiment, human TCRδ variable region segments replace endogenous mouse TCRδ variable region segments.
Согласно одному варианту осуществления генетически модифицированная мышь экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и константную область мыши на поверхности T-клетки. Согласно одному аспекту T-клетки мыши проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток. Согласно одному аспекту мышь содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов; согласно одному аспекту мышь производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти к представляющему интерес антигену.In one embodiment, the genetically modified mouse expresses a T cell receptor comprising a human variable region and a mouse constant region on the surface of a T cell. In one aspect, mouse T cells undergo T cell development in the thymus to form single CD4 and CD8 positive T cells. In one aspect, the mouse contains a normal ratio of splenic CD3+ T cells to total splenocytes; in one aspect, the mouse generates a population of central and effector memory T cells for an antigen of interest.
Также предусмотрены способы получения описанных в настоящем документе генетически модифицированных не относящихся к человеку животных (например, грызунов, например, мышей или крыс). Also provided are methods for producing genetically modified non-human animals (eg, rodents, eg, mice or rats) as described herein.
Согласно одному аспекту предусмотрен способ получения гуманизированного грызуна (например, мыши или крысы), предусматривающий замещение сегментов вариабельной области TCRα и TCRβ грызуна, но не константных генов грызуна, нереаранжированными сегментами вариабельной области TCRα и TCRβ человека на эндогенных локусах TCR грызуна. Согласно одному варианту осуществления способ предусматривает замещение сегментов вариабельной области TCRα грызуна (Vα и/или Jα) сегментами вариабельной области TCRα человека (Vα и/или Jα), причем сегменты вариабельной области TCRα функционально связаны с не относящимся к человеку геном константной области TCR для образования гуманизированного локуса TCRα; и замещение сегменты вариабельной области TCRβ грызуна (Vβ и/или Dβ и/или Jβ) сегментам вариабельной области TCRβ человека (Vβ и/или Dβ и/или Jβ), причем сегменты вариабельной области TCRβ функционально связаны с не относящимся к геном константной области TCR человека для образования гуманизированного локуса TCRβ. Согласно одному варианту осуществления гуманизированный грызун представляет собой мышь, и зародышевая линия мыши содержит сегменты вариабельной области TCRα человека, функционально связанные с эндогенной константной последовательностью TCRα мыши на эндогенном локусе TCRα; и зародышевая линия мыши содержит сегменты вариабельной области TCRβ человека, функционально связанные с эндогенной константной последовательностью TCRβ мыши на эндогенном локусе TCRβ.In one aspect, a method is provided for producing a humanized rodent (e.g., mouse or rat) comprising replacing rodent TCRα and TCRβ variable region segments, but not rodent constant genes, with unrearranged human TCRα and TCRβ variable region segments at endogenous rodent TCR loci. In one embodiment, the method comprises replacing rodent TCRα variable region segments (Vα and/or Jα) with human TCRα variable region segments (Vα and/or Jα), wherein the TCRα variable region segments are operably linked to a non-human TCR constant region gene to form humanized TCRα locus; and replacing a rodent TCRβ variable region segments (Vβ and/or Dβ and/or Jβ) with human TCRβ variable region segments (Vβ and/or Dβ and/or Jβ), wherein the TCRβ variable region segments are operably linked to a non-genome TCR constant region human to form a humanized TCRβ locus. In one embodiment, the humanized rodent is a mouse and the mouse germline comprises human TCRα variable region segments operably linked to an endogenous mouse TCRα constant sequence at the endogenous TCRα locus; and the mouse germline contains segments of the human TCRβ variable region operably linked to the endogenous mouse TCRβ constant sequence at the endogenous TCRβ locus.
Согласно одному варианту осуществления в настоящем документе предусмотрен способ получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного (например, грызуна, например, мыши или крысы), которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий относящуюся к человеку или гуманизированную вариабельную область и не относящуюся к человеку (например, относящуюся к грызуну) константную область на поверхности T-клетки, предусматривающий: замещение у первого не относящегося к человеку животного эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRα нереаранжированным гуманизированным вариабельным генным локусом TCRα, содержащим по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека, причем гуманизированный вариабельный генный локус TCRα функционально связан с эндогенной не относящейся к человеку константной областью TCRα; замещение у второго не относящегося к человеку животного эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRβ нереаранжированным гуманизированным вариабельным генным локусом TCRβ, содержащим по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jβ человека, причем гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ функционально связан с эндогенной константной областью TCRβ; и скрещивание первого и второго не относящегося к человеку животного для получения не относящегося к человеку животного, которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий относящуюся к человеку или гуманизированную вариабельную область и не относящуюся к человеку константную область. In one embodiment, provided herein is a method for producing a genetically modified non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat) that expresses a T-cell receptor containing a human or humanized variable region and non-human ( e.g., rodent) constant region on the surface of a T cell, comprising: replacing, in a first non-human animal, an endogenous non-human TCRα variable gene locus with an unrearranged humanized TCRα variable gene locus containing at least one human Vα segment and at least one human Jα segment, wherein the humanized TCRα variable gene locus is operably linked to an endogenous non-human TCRα constant region; replacing, in a second non-human animal, an endogenous non-human TCRβ variable gene locus with an unrearranged humanized TCRβ variable gene locus comprising at least one human Vβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Jβ segment, wherein a humanized TCRβ variable gene locus is operably linked to an endogenous TCRβ constant region; and crossing the first and second non-human animal to produce a non-human animal that expresses a T-cell receptor comprising a human or humanized variable region and a non-human constant region.
Согласно одному варианту осуществления способа эндогенные не относящиеся к человеку (например, относящиеся к грызуну) сегменты Vα и Jα являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, и эндогенные не относящиеся к человеку (например, относящиеся к грызуну) сегменты Vβ, Dβ и Jβ являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ. Согласно одному варианту осуществления способа сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, и сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ. Согласно одному варианту осуществления способа нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRα содержит 61 сегмент Jα человека и 8 сегментов Vα человека, и нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ содержит 14 сегментов Vβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 сегментов Jβ человека. Согласно другому варианту осуществления способа нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRα содержит полный репертуар сегментов Jα человека и полный репертуар сегментов Vα человека, и нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ содержит полный репертуар сегментов Vβ человека, полный репертуар сегментов Dβ человека и полный репертуар сегментов Jβ человека. In one embodiment of the method, endogenous non-human (e.g., rodent) Vα and Jα segments are incapable of rearrangement to form a rearranged Vα/Jα sequence, and endogenous non-human (e.g., rodent) Vβ, Dβ segments and Jβ are unable to rearrange to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence. In one embodiment of the method, human Vα and Jα segments are rearranged to form a rearranged Vα/Jα sequence, and human Vβ, Dβ, and Jβ segments are rearranged to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence. In one embodiment of the method, the unrearranged humanized TCRα variable gene locus contains 61 human Jα segments and 8 human Vα segments, and the unrearranged humanized TCRβ variable gene locus contains 14 human Vβ segments, 2 human Dβ segments, and 14 human Jβ segments. According to another embodiment of the method, the unrearranged humanized TCRα variable gene locus contains the complete human Jα segment repertoire and the complete human Vα segment repertoire, and the unrearranged humanized TCRβ variable gene locus contains the complete human Vβ segment repertoire, the complete human Dβ segment repertoire, and the complete human Jβ segment repertoire.
Согласно одному аспекту способа T-клетки не относящегося к человеку животного (например, грызуна) проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток. Согласно одному аспекту не относящееся к человеку животное (например, грызун) содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов. Согласно одному аспекту не относящееся к человеку животное (например, грызун) производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти к представляющему интерес антигену. In one aspect of the method, T cells from a non-human animal (eg, a rodent) undergo T cell development in the thymus to form single CD4 and CD8 positive T cells. In one aspect, the non-human animal (eg, a rodent) contains a normal ratio of splenic CD3+ T cells to total splenocytes. In one aspect, a non-human animal (eg, a rodent) generates a population of central and effector memory T cells for an antigen of interest.
Согласно некоторым вариантам осуществления замещение описанного в настоящем документе эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRα проводят в единственной ES клетке и единственную ES клетку вводят в зародыш не относящегося к человеку (например, относящегося к грызуну, например, мыши или крысе) для получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного (т.е., первого не относящегося к человеку животного, например, первого грызуна); и замещение описанного в настоящем документе эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRβ проводят в единственной ES клетке и единственную ES клетку вводят в зародыш не относящегося к человеку (например, относящегося к грызуну, например, мыши или крысе) для получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного (т.е., второго не относящегося к человеку животного, например, второго грызуна). Согласно одному варианту осуществления первого грызуна и второго грызуна скрещивают для получения потомства, причем потомство содержит в своей зародышевой линии гуманизированный вариабельный локус TCRα и гуманизированный вариабельный локус TCRβ.In some embodiments, the replacement of the endogenous non-human TCRα variable gene locus described herein is carried out in a single ES cell, and the single ES cell is introduced into a non-human (e.g., rodent, e.g., mouse or rat) embryo to obtain genetically a modified non-human animal (ie, a first non-human animal, such as a first rodent); and the replacement of the endogenous non-human TCRβ variable gene locus described herein is carried out in a single ES cell, and the single ES cell is introduced into a non-human (e.g., rodent, e.g., mouse or rat) embryo to produce a genetically modified non-human to a human animal (ie, a second non-human animal, such as a second rodent). In one embodiment, a first rodent and a second rodent are bred to produce offspring, the offspring having in their germline a humanized TCRα variable locus and a humanized TCRβ variable locus.
Согласно одному варианту осуществления способа не относящееся к человеку животное представляет собой грызуна, например, мышь. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения генетически модифицированной мыши. In one embodiment of the method, the non-human animal is a rodent, such as a mouse. Thus, the present invention also relates to a method for producing a genetically modified mouse.
Также в настоящем документе предусмотрены клетки, например, выделенные T-клетки (например, цитотоксические T-клетки, T-хелперы, T-клетки памяти и т.д.), полученные от описанных в настоящем документе не относящихся к человеку животных (например, грызунов, например, мышей или крыс). Также предусмотрены ткани и зародыши, полученные от описанных в настоящем документе не относящихся к человеку животных. Also provided herein are cells, e.g., isolated T cells (e.g., cytotoxic T cells, T helpers, memory T cells, etc.) derived from non-human animals described herein (e.g., rodents such as mice or rats). Also contemplated are tissues and embryos derived from non-human animals described herein.
Согласно одному аспекту предусмотрен способ получения вариабельного домена TCR человека, предусматривающий генетическую модификацию грызуна, описанного в настоящем документе, для введения гуманизированного локуса TCRα и/или гуманизированного локуса TCRβ, содержание грызуна в условиях, достаточных для образования T-клетки, причем T-клетка экспрессирует вариабельный домен TCRα человека /или вариабельный домен TCRβ человека.In one aspect, a method is provided for producing a human TCR variable domain, comprising genetically modifying a rodent as described herein to introduce a humanized TCRα locus and/or a humanized TCRβ locus, keeping the rodent under conditions sufficient to form a T cell, wherein the T cell expresses human TCRα variable domain /or human TCRβ variable domain.
Согласно одному аспекту предусмотрен способ получения последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен TCR человека, который связывает представляющий интерес эпитоп, предусматривающий воздействие на описанное в настоящем документе не относящееся к человеку животное представляющего интерес эпитопа, содержание не относящегося к человеку животного в условиях, достаточных для того, чтобы животное презентировало представляющий интерес эпитоп гуманизированному TCR животного, и идентификацию нуклеиновой кислоты животного, которая кодирует полипептид вариабельного домена TCR человека, который связывает представляющий интерес эпитоп.In one aspect, a method is provided for obtaining a nucleic acid sequence encoding a human TCR variable domain that binds an epitope of interest, comprising exposing a non-human animal described herein to the epitope of interest, keeping the non-human animal under conditions sufficient to for the animal to present the epitope of interest to the humanized TCR of the animal; and identifying the animal nucleic acid that encodes a human TCR variable domain polypeptide that binds the epitope of interest.
Согласно одному аспекту предусмотрено применение описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного для получения гуманизированного рецептора TCR. Согласно одному аспекту предусмотрено применение описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного для получения вариабельного домена TCR человека. Согласно одному аспекту предусмотрено применение описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного для получения последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен TCR человека.In one aspect, the use of a non-human animal described herein is contemplated for the production of a humanized TCR receptor. In one aspect, the use of a non-human animal as described herein is contemplated for the production of a human TCR variable domain. In one aspect, the use of a non-human animal as described herein is provided to obtain a nucleic acid sequence encoding a human TCR variable domain.
Согласно одному аспекту предусмотрено применение последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен TCR человека или его фрагмент, для получения антигенсвязывающего белка. Согласно одному варианту осуществления антигенсвязывающий белок содержит вариабельный домен TCR, содержащий вариабельный домен TCRα человека и/или вариабельный домен TCRβ человека, который связывает представляющий интерес антиген.In one aspect, the use of a nucleic acid sequence encoding a human TCR variable domain, or a fragment thereof, is provided for the production of an antigen-binding protein. In one embodiment, the antigen binding protein comprises a TCR variable domain comprising a human TCRα variable domain and/or a human TCRβ variable domain that binds an antigen of interest.
Согласно одному аспекту предусмотрено применение описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного для получения не относящейся к человеку клетки, которая экспрессирует на своей поверхности гуманизированный T-клеточный рецептор.In one aspect, the use of a non-human animal described herein is contemplated to produce a non-human cell that expresses a humanized T cell receptor on its surface.
Согласно одному аспекту предусмотрен гуманизированный T-клеточный рецептор от описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного.In one aspect, a humanized T cell receptor is provided from a non-human animal as described herein.
Согласно одному аспекту предусмотрена последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая вариабельный домен TCR человека или его фрагмент, полученная у описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного.In one aspect, a nucleic acid sequence encoding a human TCR variable domain, or fragment thereof, is provided from a non-human animal as described herein.
Любой из описанных в настоящем документе вариантов осуществления и аспектов может использоваться совместно друг с другом, если иное не указано или не очевидно из контекста. Другие варианты осуществления станут очевидными специалистам в настоящей области техники из обзора последующего подробного раскрытия. Последующее подробное раскрытие включает в себя иллюстративные представления различных вариантов осуществления настоящего изобретения, которые не ограничивают заявленное настоящее изобретение. Прилагаемые фигуры составляют часть настоящего описания изобретения и вместе с описанием служат исключительно для иллюстрации вариантов осуществления, а не для ограничения настоящего изобретения. Any of the embodiments and aspects described herein may be used in conjunction with each other unless otherwise indicated or evident from the context. Other embodiments will become apparent to those skilled in the art from an overview of the following detailed disclosure. The following detailed disclosure includes illustrative representations of various embodiments of the present invention, which do not limit the claimed present invention. The accompanying figures form part of the present description of the invention and together with the description serve only to illustrate the embodiments and not to limit the present invention.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 показано взаимодействие у мыши между молекулой TCR и молекулой MHC: на левой панели показана T-клетка (сверху) мыши от гуманизированной в отношении TCR, содержащая T-клеточный рецептор с вариабельными доменами TCR человека и константными доменами TCR мыши, которая распознает антиген (серый кружок), презентированный посредством MHC I класса антигенпрезентирующей клеткой (внизу); на правой панели показано то же для MHC II класса. Комплексы MHC I и MHC II показаны вместе со своими соответствующими корецепторами, CD8 и CD4. Относящиеся к мыши области показаны черным цветом и относящиеся к человеку области показаны белым цветом. In FIG. 1 shows the mouse interaction between a TCR molecule and an MHC molecule: the left panel shows a T cell (top) from a TCR humanized mouse containing a T cell receptor with human TCR variable domains and mouse TCR constant domains that recognizes antigen (gray circle) presented by an MHC class I antigen-presenting cell (bottom); the right panel shows the same for MHC class II. The MHC I and MHC II complexes are shown along with their respective co-receptors, CD8 and CD4. Mouse-related areas are shown in black and human-related areas are shown in white.
На фиг. 2 показана (без соблюдения масштаба) общая организация локуса TCRα мыши (верхняя панель, первый локус) и человека (верхняя панель, второй локус). На нижней панели показана стратегия замещения сегментов вариабельной области TCRα у мыши (закрашенные символы) сегментами вариабельной области TCRα человека (незакрашенные символы) на эндогенном локусе мыши на 14 хромосоме; гуманизированный локус TCRα с сегментами Vα и Jα человека показан с константной областью мыши и энхансером мыши; в показанном варианте осуществления локус TCRδ удален в ходе гуманизации. In FIG. 2 shows (not to scale) the general organization of the mouse TCRα locus (upper panel, first locus) and human (upper panel, second locus). The bottom panel shows the strategy of replacing mouse TCRα variable region segments (solid symbols) with human TCRα variable region segments (open symbols) at the endogenous mouse locus on
На фиг. 3 показана (без соблюдения масштаба) поэтапная стратегия гуманизации локуса TCRα мыши, причем генные сегменты вариабельной области TCRα последовательно добавляют выше против хода транскрипции от исходного участка гуманизации подвергнутого делеции локуса мыши (MAID1540). Последовательность мыши показана закрашенными символами; последовательность человека показана незакрашенными символами. MAID относится к идентификационному номеру (ID) модифицированного аллеля. TRAV= сегмент Vα TCR, TRAJ= сегмент Jα TCR (hTRAJ= TRAJ человека), TRAC= домен Cα TCR, TCRD=TCRδ.In FIG. 3 shows (not to scale) a step-by-step strategy for humanizing the mouse TCRα locus, with TCRα variable region gene segments sequentially added upstream from the original humanization site of the deleted mouse locus (MAID1540). The mouse sequence is shown as filled symbols; the sequence of the person is shown by unfilled symbols. MAID refers to the identification number (ID) of the modified allele. TRAV=Vα segment of TCR, TRAJ=Jα segment of TCR (hTRAJ=human TRAJ), TRAC=Cα domain of TCR, TCRD=TCRδ.
На фиг. 4 представляет собой подробное описание (без соблюдения масштаба) поэтапной стратегии гуманизации на локусе TCRα. На фиг. 4A показана делеция сегментов V и J TCRα мыши; на фиг. 4B показана стратегия вставки 2 сегментов V и 61 сегмента J человека в подвергнутый делеции локус TCRα мыши; на фиг. 4C показана стратегия вставки дополнительных сегментов V человека, дающей в результате в общем 8 сегментов V и 61 сегмент J человека; на фиг. 4D показана стратегия вставки дополнительных сегментов V человека, дающей в результате в общем 23 V и 61 J сегмент человека; фиг. 4E показана стратегия вставки дополнительных сегментов V человека, дающая в результате 35 V и 61 J сегмент человека; фиг. 4F показана стратегия вставки дополнительных сегментов человека, дающая в результате 48 V и 61 J сегмент человека; и фиг. 4G показана стратегия вставки дополнительных сегментов человека, дающая в результате 54 V и 61 J сегмент человека. MAID относится к идентификационному номеру модифицированного аллеля.In FIG. 4 is a detailed description (not to scale) of a stepwise humanization strategy at the TCRα locus. In FIG. 4A shows deletion of mouse TCRα V and J segments; in fig. 4B shows a strategy for inserting 2 human V and 61 J segments into a deleted mouse TCRα locus; in fig. 4C shows a strategy for inserting additional human V segments resulting in a total of 8 human V segments and 61 human J segments; in fig. 4D shows a strategy for inserting additional human V segments resulting in a total of 23 V and 61 J human segments; fig. 4E shows a strategy for inserting additional human V segments resulting in a 35 V and 61 J human segment; fig. 4F shows a strategy for inserting additional human segments resulting in a 48 V and 61 J human segment; and fig. 4G shows a strategy for inserting additional human segments resulting in 54 V and 61 J human segments. MAID refers to the identification number of the modified allele.
На фиг. 5 показан (без соблюдения масштаба) один вариант осуществления стратегии гуманизации локуса TCRα мыши, при которой последовательности TCRδ человека (TCRδ Vs, TCRδ Ds, TCRδ Js, TCRδ enh (энхансер) и константную последовательность TCRδ (C)) также замещают на гуманизированном локусе TCRα. Последовательность мыши показана закрашенными символами; последовательность человека показана незакрашенными символами. LTVEC относится к большому нацеливающему вектору; hTRD= TCRδ человека.In FIG. 5 shows (not to scale) one embodiment of a mouse TCRα locus humanization strategy in which the human TCRδ sequences (TCRδ Vs, TCRδ Ds, TCRδ Js, TCRδ enh (enhancer) and the TCRδ constant sequence (C)) are also substituted on the humanized TCRα locus. . The mouse sequence is shown as filled symbols; the sequence of the person is shown by unfilled symbols. LTVEC refers to a large targeting vector; hTRD = human TCRδ.
На фиг. 6 показана (без соблюдения масштаба) общая организация локусов TCRβ мыши (верхняя панель, первый локус; на 6 хромосоме мыши) и человека (верхняя панель, второй локус; на 7 хромосоме человека). На нижней панели показана стратегия замещения сегментов вариабельной области TCRβ у мыши (закрашенные символы) сегментами вариабельной области TCRβ человека (незакрашенные символы) на эндогенном локусе мыши на 6 хромосоме мыши. Гуманизированный локус TCRβ, содержащий сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека, показан с константными областями мыши и энхансером мыши; согласно показанному варианту осуществления гуманизированный локус сохраняет гены трипсиногена мыши (сплошные прямоугольники); и согласно показанному конкретному варианту осуществления единственный сегмент V мыши сохраняют против хода транскрипции 5’ от генов трипсиногена мыши.In FIG. 6 shows (not to scale) the general organization of mouse TCRβ loci (upper panel, first locus; on mouse chromosome 6) and human (upper panel, second locus; on human chromosome 7). The lower panel shows the strategy of replacing mouse TCRβ variable region segments (solid symbols) with human TCRβ variable region segments (open symbols) at the endogenous mouse locus on
На фиг. 7 показана (без соблюдения масштаба) поэтапная стратегия гуманизации локуса TCRβ мыши, причем генные сегменты вариабельной области TCRβ последовательно добавляют к подвергнутому делеции вариабельному локусу TCRβ мыши. Последовательность мыши показана закрашенными символами; последовательность человека показана незакрашенными символами. MAID относится к идентификационному номеру модифицированного аллеля. TRBV или TCRBV= сегмент V TCRβ. In FIG. 7 shows (not to scale) a step-by-step strategy for humanizing the mouse TCRβ locus, wherein the TCRβ variable region gene segments are sequentially added to the deleted mouse TCRβ variable locus. The mouse sequence is shown as filled symbols; the sequence of the person is shown by unfilled symbols. MAID refers to the identification number of the modified allele. TRBV or TCRBV = segment V of TCRβ.
На фиг. 8 показано подробное описание поэтапной стратегии гуманизации на локусе TCRβ. На фиг. 8A показана стратегия делеции сегментов V TCRβ мыши; на фиг. 8B показана стратегия вставки 14 сегментов V сегментов в подвергнутый делеции локус TCRβ; на фиг. 8C показана стратегия вставки 2 D и 14 J сегментов в локус TCRβ (i), с последующей делецией сайта loxP (ii), дающей в результате 14 V, 2 D и 14 J сегментов человека; на фиг. 8D показана стратегия вставки дополнительных сегментов V человека, дающая в результате 40 V, 2 D и 14 J сегментов человека; и на фиг. 8E показана стратегия вставки дополнительных сегментов V человека, дающей в результате 66 V, 2 D и 14 J сегментов человека; на фиг. 8F показано замещение сегмента V мыши ниже по ходу транскрипции от энхансера мыши, дающее в результате 67 V, 2 D и 14 J сегментов человека. Согласно этому конкретному варианту осуществления один сегмент V мыши сохраняют 5’ от генов трипсиногена мыши. In FIG. 8 shows a detailed description of a stepwise humanization strategy at the TCRβ locus. In FIG. 8A shows a mouse TCRβ V segment deletion strategy; in fig. 8B shows a strategy for inserting 14 V segments into the deleted TCRβ locus; in fig. 8C shows the strategy of inserting 2 D and 14 J segments into the TCRβ locus (i), followed by deletion of the lox P site (ii) resulting in human 14 V, 2 D and 14 J segments; in fig. 8D shows a strategy for inserting additional human V segments resulting in 40 V, 2 D, and 14 J human segments; and in FIG. 8E shows a strategy for inserting additional human V segments resulting in 66 V, 2 D, and 14 J human segments; in fig. 8F shows displacement of a mouse V segment downstream of a mouse enhancer resulting in 67 V, 2 D, and 14 J human segments. In this particular embodiment, one mouse V segment retains 5' of the mouse trypsinogen genes.
На фиг. 9 показана репрезентативные гистограммы анализа FACS для процентного содержания клеток селезенки (где ось Y представляет собой количество клеток, ось X представляет собой среднюю интенсивность флуоресценции, и гейт показывает частоту встречаемости CD3+ T-клеток в пределах отдельной популяции лимфоцитов), окрашенных антителом к CD3 у мыши дикого типа(WT); мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRα (первая верхняя панель; MAID 1540 из фиг. 3); мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRα и содержащей 8 сегментов Vα человека и 61 сегмент Jα человека (вторая верхняя панель; MAID 1767 из фиг. 3 или гуманизированной в отношении TCRα мыши); мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRβ за исключением одного вышележащего и одного нижележащего сегментов Vβ мыши (первая нижняя панель; MAID 1545 из фиг. 7); мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRβ с одним вышележащим и одним нижележащим сегментами Vβ мыши и содержащей 14 сегментов Vβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 сегментов Jβ человека (вторая нижняя панель; MAID 1716 из фиг. 7 или гуманизированной в отношении TCRβ мыши); и мыши, гомозиготной в отношении делеций как локусов TCRα, так и локусов TCRβ (за исключением указанных двух сегментов Vβ мыши) и содержащей 8 сегментов Vα человека и 61 сегментов Jα человека на эндогенном локусе TCRα, а также 14 сегментов Vβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 сегментов Jβ человека на эндогенных локусах TCRβ (MAID 1767/1716 или гуманизированной в отношении TCRα/β мыши). In FIG. 9 shows representative histograms of FACS analysis for the percentage of spleen cells (where the y-axis is the number of cells, the x-axis is the average fluorescence intensity, and the gate shows the frequency of CD3+ T cells within a single lymphocyte population) stained with an anti-CD3 antibody in a mouse. wild type(WT); a mouse homozygous for the deletion of the TCRα locus (first upper panel;
На фиг. 10 представляет собой репрезентативный контурный график FACS клеток тимуса мыши от WT, гомозиготной гуманизированной TCRα (1767 HO; hTCRα); гомозиготной гуманизированной TCRβ (1716 HO; hTCRβ); и гомозиготной гуманизированной TCRα/β мыши (1716 HO 1767 HO; hTCRα/β), окрашенных антителом к CD4 (ось Y) и антителом к CD8 (ось X) (верхняя панель), и антителом к CD44 (ось Y) и антителом к CD25 (ось X) (нижняя панель). График FACS на верхней панели позволяет различить двойные негативные (DN), двойные позитивные (DP), CD4 одинарные позитивные (CD4 SP), и CD8 одинарные позитивные (SP CD8) T-клетки. График FACS на нижней панели позволяет различить различные стадии двойных негативных T-клеток в ходе развития Т-клеток (DN1, DN2, DN3 и DN4). 1716 и 1767 относятся к номерам MAID, как показано на фигурах 3 и 7.In FIG. 10 is a representative FACS contour plot of mouse thymus cells from WT, homozygous humanized TCRα (1767 HO; hTCRα); homozygous humanized TCRβ (1716 HO; hTCRβ); and homozygous humanized TCRα/β mouse (1716
На фиг. 11 показана или частота встречаемости (верхняя панель), или абсолютное количество (нижняя панель) DN, DP, CD4 SP и CD SP T-клеток в тимусе или мышей WT, или hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716 HO); или hTCRα/β (1716 HO 1767 HO) мышей (n=4).In FIG. 11 shows either the frequency (upper panel) or the absolute number (lower panel) of DN, DP, CD4 SP and CD SP T cells in the thymus or WT or hTCRα mice (1767 HO); hTCRβ (1716HO); or hTCRα/β (1716
На фиг. 12 представляет собой репрезентативный анализ FACS клеток селезенки мыши WT, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716 HO); или hTCRα/β (1716 HO 1767 HO) мышей: на левой панели представлен анализ одинарных T-клеток на основании окрашивания антителом к CD19 (ось Y; окрашивание в отношении B-лимфоцитов) или антителом к CD3 (ось X; окрашивание в отношении T-лимфоцитов); на средней панели представлен анализ CD3+ клеток на основании окрашивания антителом к CD4 (ось Y) или антителом к CD8 (ось X); и на правой панели представлен анализ или CD4+, или CD8+ клеток на основании окрашивания антителом к CD44 (ось Y) или антителом к CD62L (ось X), окрашивания позволяют различить различные типы T-клеток в периферических органах (наивные T-клетки в отличие от центральных T-клеток памяти (Tcm) в отличие от эффекторных T-клеток или эффекторных T-клеток памяти (Teff/Tem)). In FIG. 12 is a representative FACS analysis of WT mouse spleen cells, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716HO); or hTCRα/β (1716
На фиг. 13 показано количество CD4+ (левая панель) или CD8+ (правая панель) T-клеток на селезенку (оси Y) мышей WT, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716 HO); или hTCRα/β (1716 HO 1767 HO) мышей (n=4).In FIG. 13 shows the number of CD4+ (left panel) or CD8+ (right panel) T cells per spleen (Y-axis) of WT mice, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716HO); or hTCRα/β (1716
На фиг. 14 показано количество наивных T-клеток, Tcm и Teff/em-клеток на селезенку (оси Y) CD4+ (верхняя панель) или CD8+ (нижняя панель) T-клеток мышей WT, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716 HO); или hTCRα/β (1716 HO 1767 HO) мышей (n=4).In FIG. 14 shows the number of naïve T cells, Tcm and Teff/em cells per spleen (Y-axes) of CD4+ (upper panel) or CD8+ (lower panel) WT mouse T cells, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716HO); or hTCRα/β (1716
На фиг. 15 представлены таблицы, обобщающие данные относительно экспрессии (определенной с помощью анализа FACS с использованием специфических к вариабельному сегменту антител) различных V сегментов TCRβ человека в CD8+ T-клетках селезенки (фиг. 15A) или CD4+ T-клетках селезенки (фиг. 15B) у мышей WT, hTCRβ (1716 HO) или hTCRα/β (1716 HO 1767 HO) мышей. Данные представлены как среднее±SD (среднеквадратичное отклонение) (n=4 мыши на группу).In FIG. 15 are tables summarizing the expression (determined by FACS analysis using variable segment-specific antibodies) of various human TCRβ V segments in spleen CD8+ T cells ( FIG. 15A ) or spleen CD4+ T cells ( FIG. 15B ) in WT mice, hTCRβ (1716 HO) or hTCRα/β (1716
На фиг. 16 показана экспрессия мРНК (оси Y) различных V сегментов TCRβ человека, присутствующих у мышей WT, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716 HO); или hTCRα/β (1716 HO 1767 HO) мышей в T-клетках тимуса или селезенки; на фиг. 16A представлен анализ экспрессии мРНК вариабельных сегментов TCRβ человека (hTRBV) 18, 19, 20 и 24; и на фиг. 16B представлен анализ экспрессии мРНК hTRBV 25, 27, 28 и 29. In FIG. 16 shows mRNA expression (Y-axis) of various human TCRβ V segments present in WT mice, hTCRα (1767 HO); hTCRβ (1716HO); or hTCRα/β (1716
На фиг. 17 показаны репрезентативные гистограммы FACS клеток селезенки (где ось Y представляет собой количество клеток, ось X представляет собой среднюю интенсивность флуоресценции, и гейт показывает частоту встречаемости CD3+ T-клеток в пределах отдельной популяции лимфоцитов), окрашенных антителом к CD3 у мыши WT, мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRα (TCRA ∆V), мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRα с 2 сегментами V человека и 61 сегментом J человека (TCRA 2 hV; MAID 1626 из фиг. 3), мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRα с 8 сегментами V человека и 61 сегментом J человека (TCRA 8 hV; MAID 1767 из фиг. 3), и мыши, гомозиготной в отношении подвергнутого делеции локуса TCRα с 23 сегментами V человека и 61 сегментом J человека (TCRA 23 hV; MAID 1979 из фиг. 3). In FIG. 17 shows representative FACS histograms of spleen cells (where the y-axis is the number of cells, the x-axis is the average fluorescence intensity, and the gate shows the frequency of CD3+ T cells within a single lymphocyte population) stained with an anti-CD3 antibody in a WT mouse, mouse, homozygous for the deleted TCRα locus (TCRA ∆V), mouse homozygous for the deleted TCRα locus with 2 human V segments and 61 human J segments (
На фиг. 18, на левой верхней панели, представлен репрезентативный анализ FACS CD3+ T-клеток тимуса, полученных от либо мыши WT, либо гомозиготной hTCRα мыши с 23 сегментами V человека и 61 сегментом J человека (1979 HO), окрашенных либо с помощью антитела к CD4 (ось Y), либо с помощью антитела к CD8 (ось X); на левой нижней панели, представлен анализ FACS DN T-клеток либо от мыши WT, либо от 1979 мыши, окрашенных либо с помощью антитела к CD44 (ось Y), либо с помощью антитела к CD25 (ось X); на правой панели представлены графики количества тимоцитов в % (ось Y), которые представляют собой DN, DP, CD4 SP или CD8 SP либо у мышей WT, либо у 1979 HO мышей (n=4). In FIG. 18 , upper left panel, is a representative FACS analysis of thymic CD3+ T cells derived from either a WT mouse or a homozygous hTCRα mouse with 23 human V segments and 61 human J segments (1979 HO), stained with either an anti-CD4 antibody ( Y-axis), or with an anti-CD8 antibody (X-axis); lower left panel, FACS analysis of T cell DNs from either a WT mouse or a 1979 mouse stained with either an anti-CD44 antibody (Y-axis) or an anti-CD25 antibody (X-axis); the right panel plots the number of thymocytes in % (y-axis), which are DN, DP, CD4 SP or CD8 SP in either WT mice or 1979 HO mice (n=4).
На фиг. 19, на левой панели, представлен репрезентативный анализ FACS лимфоцитов селезенки от мыши WT или мыши 1979 HO, окрашенных либо антителом к CD19, либо антителом к CD3; на правой панели, представлены графики количества спленоцитов в % (ось Y), полученных от мышей WT и мышей 1979 HO (n=4), которые являются CD3+. In FIG. 19 , left panel, is a representative FACS analysis of spleen lymphocytes from a WT mouse or a 1979 HO mouse stained with either an anti-CD19 antibody or an anti-CD3 antibody; right panel, plots of splenocytes in % (y-axis) obtained from WT mice and 1979 HO mice (n=4) that are CD3+.
Подробное раскрытие настоящего изобретенияDetailed disclosure of the present invention
ОпределенияDefinitions
Настоящее изобретение относится к генетически модифицированным не относящимся к человеку животным, например, грызунам, например, мышам или крысам, которые экспрессируют гуманизированные T-клеточные рецепторы. Настоящее изобретение также относится к генетически модифицированным не относящимся к человеку животным, которые содержат в своей зародышевой линии нереаранжированные вариабельные генные локусы T-клеточного рецептора. Также предусмотрены содержащие их зародыши, клетки и ткани; способы их получения; а также способы их применения. Если не указано иное, все используемые в настоящем документе термины и фразы включают в себя значения, которые подразумеваются под терминами и фразами в настоящей области техники, если противоположное ясно не указано или ясно не следует из контекста, в котором используется термин или фраза. The present invention relates to genetically modified non-human animals, such as rodents, such as mice or rats, that express humanized T-cell receptors. The present invention also relates to genetically modified non-human animals that contain unrearranged T-cell receptor variable gene loci in their germline. Embryos, cells and tissues containing them are also provided; ways to obtain them; as well as how to use them. Unless otherwise indicated, all terms and phrases used herein include the meanings that are meant by the terms and phrases in the present technical field, unless the opposite is clearly indicated or clearly follows from the context in which the term or phrase is used.
Термин "консервативная”, используемый для описания консервативной аминокислотной замены, включает в себя замену аминокислотного остатка другим аминокислотным остатком с R-группой боковой цепи со сходными химическими свойствами (например, зарядом или гидрофобностью). Консервативные аминокислотные замены могут быть достигнуты путем модификации нуклеотидной последовательности так, чтобы ввести изменение нуклеотида, которое будет кодировать консервативную замену. Как правило, консервативная аминокислотная замена не будет существенно изменять представляющие интерес функциональные свойства белка, например, способность T-клетки распознавать пептид, презентируемый молекулой MHC. Примеры групп аминокислот, которые содержат боковые цепи со сходными химическими свойствами, включают в себя такие алифатические боковые цепи глицин, аланин, валин, лейцин и изолейцин; такие алифатические гидроксильные боковые цепи серин и треонин; такие амидсодержащие боковые цепи, как аспарагин и глутамин; такие ароматические боковые цепи, как фенилаланин, тирозин и триптофан; такие основные боковые цепи, как лизин, аргинин и гистидин; такие кислотные боковые цепи, как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; и такие серосодержащие боковые цепи, как цистеин и метионин. Группы консервативных аминокислотных замен включают в себя, например, валин/лейцин/изолейцин, фенилаланин/тирозин, лизин/аргинин, аланин/валин, глутамат/аспартат, и аспарагин/глутамин. Согласно некоторым вариантам осуществления консервативная аминокислотная замена может представлять собой замену любого нативного остатка в белке на аланин, что используется, например, в сканирующем аланином мутагенезе. Согласно некоторым вариантам осуществления проводят консервативную замену, которая характеризуется положительным значением в матрице логарифмического правдоподобия PAM250, раскрытой в Gonnet et al. ((1992) Exhaustive Matching of the Entire Protein Sequence Database, Science 256:1443-45), включенной в настоящий документ посредством ссылки. Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой умеренно консервативную замену, причем замена характеризуется неотрицательным значением в матрице логарифмического правдоподобия PAM250. The term "conservative", used to describe a conservative amino acid substitution, includes the replacement of an amino acid residue with another amino acid residue with a side chain R group with similar chemical properties (e.g., charge or hydrophobicity). Conservative amino acid substitutions can be achieved by modifying the nucleotide sequence so to introduce a nucleotide change that will encode a conservative substitution In general, a conservative amino acid substitution will not significantly alter the functional properties of the protein of interest, such as the ability of a T cell to recognize a peptide presented by an MHC molecule. similar chemical properties include aliphatic side chains such as glycine, alanine, valine, leucine and isoleucine; aliphatic hydroxyl side chains such as serine and threonine; amide-containing side chains such as asparagine and glutamine; aromatic side chains such as phenylalanine, tyrosine and tryptophan; major side chains such as lysine, arginine and histidine; acid side chains such as aspartic acid and glutamic acid; and sulfur-containing side chains such as cysteine and methionine. Conservative amino acid substitution groups include, for example, valine/leucine/isoleucine, phenylalanine/tyrosine, lysine/arginine, alanine/valine, glutamate/aspartate, and asparagine/glutamine. In some embodiments, a conservative amino acid substitution can be a replacement of any native residue in a protein with an alanine, as used, for example, in alanine-scanning mutagenesis. In some embodiments, a conservative substitution is made, which is characterized by a positive value in the PAM250 log-likelihood matrix disclosed in Gonnet et al. ((1992) Exhaustive Matching of the Entire Protein Sequence Database, Science 256:1443-45), incorporated herein by reference. In some embodiments, is a moderately conservative substitution, wherein the substitution is characterized by a non-negative value in the PAM250 log-likelihood matrix.
Таким образом, настоящим изобретением предусмотрено генетически модифицированное не относящееся к человеку животное, экспрессирующее гуманизированные полипептиды TCRα и TCRβ (и/или гуманизированные полипептиды TCRδ и TCRγ), содержащие консервативные аминокислотные замены в описанной в настоящем документе аминокислотной последовательности.Thus, the present invention provides a genetically modified non-human animal expressing humanized TCRα and TCRβ polypeptides (and/or humanized TCRδ and TCRγ polypeptides) containing conservative amino acid substitutions in the amino acid sequence described herein.
Специалисту в настоящей области техники понятно, что в дополнение к остаткам нуклеиновой кислоты, кодирующим описанные в настоящем документе гуманизированные полипептиды TCRα и TCRβ, другие нуклеиновые кислоты, вследствие вырожденности генетического кода, могут кодировать полипептиды по настоящему изобретению. Следовательно, в дополнение к генетически модифицированному не относящемуся к человеку животному, которое содержит в своем геноме нуклеотидные последовательности, кодирующие описанные в настоящем документе гуманизированные полипептиды TCR, также предусмотрено не относящееся к человеку животное, которое содержит в своем геноме нуклеотидные последовательности, которые отличаются от описанных в настоящем документе нуклеотидных последовательностей вследствие вырожденности генетического кода.One skilled in the art will recognize that, in addition to the nucleic acid residues encoding the humanized TCRα and TCRβ polypeptides described herein, other nucleic acids, due to the degeneracy of the genetic code, may encode the polypeptides of the present invention. Therefore, in addition to a genetically modified non-human animal that contains in its genome nucleotide sequences encoding the humanized TCR polypeptides described herein, a non-human animal is also provided that contains in its genome nucleotide sequences that differ from those described in this document of nucleotide sequences due to the degeneracy of the genetic code.
Термин “идентичность” при использовании в связи с последовательностью включает в себя идентичность, определяемую с помощью набора различных известных в настоящей области техники алгоритмов, которые могут использоваться для измерения идентичности нуклеотидной и/или аминокислотной последовательности. Согласно некоторым описанным в настоящем документе вариантам осуществления идентичности определяют с использованием ClustalW v. 1.83 (медленного) выравнивания с использованием штрафа за открытие делеции, составляющего 10,0, штрафа за продление делеции, составляющего 0,1, и с использованием матрицы сравнения согласно Gonnet (MacVector™ 10.0.2, MacVector Inc., 2008). Длина последовательностей, сравниваемых в отношении идентичности последовательностей, будет зависеть от конкретных последовательностей. Согласно различным вариантам осуществления идентичность определяют путем сравнения последовательности зрелого белка в направлении от его N-конца к его C-концу. Согласно различным вариантам осуществления при сравнении химерной относящейся к человеку/не относящейся к человеку последовательности с последовательностью человека, относящаяся к человеку часть химерной относящейся к человеку/не относящейся к человеку последовательности (но не часть, не относящаяся к человеку) используется в осуществления сравнения с целью выяснения уровня идентичности между последовательностью человека и относящейся к человеку части химерной относящейся к человеку/не относящейся к человеку последовательности (например, сравнивая эктодомен человека химерного относящегося к человеку/мыши белка с относящимся к человеку эктодоменом белка человека). The term “identity” when used in connection with a sequence includes identity as determined by a variety of algorithms known in the art that can be used to measure nucleotide and/or amino acid sequence identity. In some embodiments described herein, identities are determined using ClustalW v. 1.83 (slow) alignment using a deletion opening penalty of 10.0, a deletion extension penalty of 0.1, and using a comparison matrix according to Gonnet (MacVector™ 10.0.2, MacVector Inc., 2008). The length of the sequences compared for sequence identity will depend on the particular sequences. In various embodiments, identity is determined by comparing the sequence of a mature protein in the direction from its N-terminus to its C-terminus. In various embodiments, when comparing a chimeric human/non-human sequence with a human sequence, the human portion of the chimeric human/non-human sequence (but not the non-human portion) is used in performing the comparison to ascertaining the level of identity between the human sequence and the human portion of the chimeric human/non-human sequence (eg, comparing the human ectodomain of the chimeric human/mouse protein with the human ectodomain of the human protein).
Термины “гомология” или “гомологичный” в отношении последовательностей, например, нуклеотидных или аминокислотных последовательностей, означает две последовательности, которые при оптимальном выравнивании и сравнении являются идентичными по меньшей мере приблизительно в 75% нуклеотидов или аминокислот, по меньшей мере приблизительно в 80% нуклеотидов или аминокислот, по меньшей мере приблизительно в 90-95% нуклеотидов или аминокислот, например, больше чем в 97% нуклеотидов или аминокислот. Специалисту в настоящей области техники будет понятно, что для оптимального нацеленного воздействия на ген нацеливающая конструкция должна содержать плечи, гомологичные эндогенным последовательностям ДНК (т.е., “плечи гомологии”); таким образом, может происходить гомологичная рекомбинация между нацеливающей конструкцией и нацеленной эндогенной последовательностью. The terms "homology" or "homologous" in relation to sequences, for example, nucleotide or amino acid sequences, means two sequences that, when optimally aligned and compared, are identical in at least about 75% of the nucleotides or amino acids, at least about 80% of the nucleotides or amino acids, at least about 90-95% of nucleotides or amino acids, for example, more than 97% of nucleotides or amino acids. One of skill in the art will appreciate that for optimal gene targeting, the targeting construct must comprise arms that are homologous to endogenous DNA sequences (i.e., “homology arms”); thus, homologous recombination between the targeting construct and the targeted endogenous sequence can occur.
Термин "функционально связанный" относится к смежному положению, причем описанные таким образом компоненты находятся во взаимодействии, позволяющем им функционировать предусмотренным для них образом. В связи с этим, кодирующая белок последовательность нуклеиновой кислоты может быть функционально связана с регуляторными последовательностями (например, последовательностью промотора, энхансера, сайленсера и т.д.) так, чтобы сохранять надлежащую транскрипционную регуляцию. Кроме того, различные части гуманизированного белка по настоящему изобретению могут быть функционально связаны для сохранения надлежащей укладки, процессинга, нацеленного воздействия, экспрессии и других функциональных свойств белка в клетке. Если не указано иное, различные домены гуманизированного белка по настоящему изобретению функционально связаны друг с другом. The term "operably linked" refers to a contiguous position, and the components thus described are in interaction, allowing them to function as intended for them. In this regard, a protein-coding nucleic acid sequence can be operably linked to regulatory sequences (eg, a promoter, enhancer, silencer, etc.) sequence so as to maintain proper transcriptional regulation. In addition, various parts of the humanized protein of the present invention may be operably linked to maintain proper folding, processing, targeting, expression, and other functional properties of the protein in the cell. Unless otherwise indicated, the various domains of the humanized protein of the present invention are operably linked to one another.
Термин “замещение” в отношении замещения гена относится к размещению экзогенного генетического материала на эндогенном генетическом локусе, тем самым замещая весь эндогенный ген или его часть ортологичной или гомологичной последовательностью нуклеиновой кислоты. В одном случае эндогенный не относящийся к человеку ген или его фрагмент замещают соответствующим геном человека или его фрагментом. Соответствующий ген человека или его фрагмент представляет собой ген человека или фрагмент, которые представляет собой ортолог, гомолог или является по существу идентичным или одинаковым по структуре и/или функции по отношению к эндогенным не относящимся к человеку геном или его фрагментом, который замещают. Как показано в примерах ниже, нуклеотидные последовательности эндогенных не относящихся к человеку вариабельных генных локусов TCRα и β замещают нуклеотидными последовательностями, соответствующими вариабельным генным локусам TCRα и β человека. The term “substitution” in relation to gene replacement refers to the placement of exogenous genetic material at an endogenous genetic locus, thereby replacing all or part of the endogenous gene with an orthologous or homologous nucleic acid sequence. In one instance, an endogenous non-human gene or fragment thereof is replaced with a corresponding human gene or fragment thereof. The corresponding human gene or fragment is a human gene or fragment that is orthologue, homologue or is substantially identical or identical in structure and/or function to the endogenous non-human gene or fragment that is being replaced. As shown in the examples below, the nucleotide sequences of the endogenous non-human TCRα and β variable gene loci are replaced with nucleotide sequences corresponding to the human TCRα and β variable gene loci.
Используемый в настоящем документе термин “функциональный”, например, по отношению к функциональному белку, относится к белку, который сохраняет по меньшей мере одну биологическую активность, в норме связанную с нативным белком. Например, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения замещение на эндогенном локусе (например, замещение на эндогенных не относящихся к человеку вариабельных генных локусах TCRα, TCRβ, TCRδ и/или TCRγ) дает в результате локус, который не способен экспрессировать функциональный эндогенный белок. As used herein, the term "functional", for example, in relation to a functional protein, refers to a protein that retains at least one biological activity normally associated with the native protein. For example, in some embodiments of the present invention, a substitution at an endogenous locus (e.g., a substitution at the endogenous non-human variable gene loci TCRα, TCRβ, TCRδ, and/or TCRγ) results in a locus that is incapable of expressing a functional endogenous protein.
Используемые в настоящем документе локус TCR или генный локус TCR (например, локус TCRα или локус TCRβ) относятся к геномной ДНК, содержащей кодирующую область TCR, включающую в себя полную кодирующую область TCR, включающую в себя нереаранжированные последовательности V(D)J, энхансерную последовательность, константную(ые) последовательность(и) и любые вышележащие или нижележащие (UTR, регуляторные области и т.д.) или прерывающую последовательность ДНК (интроны и т.д.). Вариабельный локус TCR или вариабельный генный локус TCR (например, вариабельный генный локус TCRα или вариабельный генный локус TCRβ) относится к геномной ДНК, содержащей область, которая включает в себя сегменты вариабельной области TCR (области V(D)J), но не включает в себя константные последовательности TCR и, согласно различным вариантам осуществления, энхансерные последовательности. Другие последовательности могут быть включены в вариабельный генный локус TCR для целей генетической манипуляции (например, кассеты селекции, сайты рестрикции и т.д.), и они предусмотрены в настоящем документе.As used herein, a TCR locus or a TCR gene locus (e.g., a TCRα locus or a TCRβ locus) refers to a genomic DNA containing a TCR coding region including the entire TCR coding region including unrearranged V(D)J sequences, an enhancer sequence , constant sequence(s), and any upstream or downstream (UTRs, regulatory regions, etc.) or interrupting DNA sequence (introns, etc.). A TCR variable locus or a TCR variable gene locus (e.g., a TCRα variable gene locus or a TCRβ variable gene locus) refers to genomic DNA containing a region that includes TCR variable region segments (V(D)J regions), but does not include themselves TCR constant sequences and, in various embodiments, enhancer sequences. Other sequences may be included in the TCR variable gene locus for purposes of genetic manipulation (eg, selection cassettes, restriction sites, etc.) and are provided herein.
Генетически модифицированные в отношении TCR животныеAnimals genetically modified for TCR
Согласно различным вариантам осуществления настоящее изобретение в основном относится к генетически модифицированным не относящимся к человеку животным, причем не относящиеся к человеку животные содержат в геноме нереаранжированные гуманизированные вариабельные генные локусы TCR. In various embodiments, the present invention generally relates to genetically modified non-human animals, wherein the non-human animals contain unrearranged humanized TCR variable gene loci in the genome.
T-клетки связывают эпитопы на малых антигенных детерминантах на поверхности антигенпрезентирующих клеток, которые ассоциированы с главным комплексом гистосовместимости (MHC; у мышей) или комплексом лейкоцитарного антигена человека (HLA; у людей). T-клетки связывают эти эпитопы через комплекс T-клеточного рецептора (TCR) на поверхности T-клетки. T-клеточные рецепторы представляют собой гетеродимерные структуры, состоящие из двух типов цепей: α (альфа) и β (бета) цепи, или γ (гамма) и δ (дельта) цепи. α цепь кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты, расположенной в пределах α локуса (на 14 хромосоме человека или мыши), которая также охватывает полный δ локус, и β цепь кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты, расположенной в пределах β локуса (на 6 хромосоме мыши или 7 хромосоме человека). Большинство T-клеток содержат αβ TCR; тогда как небольшое количество T-клеток несут γδ TCR. Взаимодействия TCR с молекулами MHC I класса (осуществляющих презентацию CD8+ T-клеткам) и молекулами MHC II класса (осуществляющих презентацию CD4+ T-клеткам) показано на фиг. 1 (закрашенные символы представляют не относящиеся к человеку последовательности; незакрашенные символы представляют последовательности человека, демонстрируя один конкретный вариант осуществления белка TCR по настоящему изобретению).T cells bind epitopes on small antigenic determinants on the surface of antigen presenting cells that are associated with major histocompatibility complex (MHC; in mice) or human leukocyte antigen (HLA; in humans). T cells bind these epitopes through the T cell receptor (TCR) complex on the surface of the T cell. T-cell receptors are heterodimeric structures consisting of two types of chains: α (alpha) and β (beta) chains, or γ (gamma) and δ (delta) chains. The α strand is encoded by a nucleic acid sequence located within the α locus (on the 14th human or mouse chromosome) that also spans the entire δ locus, and the β strand is encoded by a nucleic acid sequence located within the β locus (on the 6th chromosome of the mouse or 7th chromosome of the human ). Most T cells contain αβ TCR; while a small number of T cells carry the γδ TCR. TCR interactions with MHC class I molecules (presenting to CD8+ T cells) and MHC class II molecules (presenting to CD4+ T cells) are shown in FIG. 1 (solid symbols represent non-human sequences; open symbols represent human sequences, showing one specific embodiment of the TCR protein of the present invention).
α и β полипептиды T-клеточного рецептора (и аналогично γ и δ полипептиды) связаны друг с другом посредством дисульфидной связи. Каждый из двух полипептидов, которые образуют TCR, содержит внеклеточный домен, содержащий константную и вариабельную области, трансмембранный домен и цитоплазматический хвост (трансмембранный домен и цитоплазматический хвост также являются частью константной области). Вариабельная область TCR определяет его антигенную специфичность, и аналогично иммуноглобулинам, содержит 3 определяющих комплементарность области (CDR). Также аналогично генам иммуноглобулина, вариабельные генные локусы T- клеточного рецептора (например, локусы TCRα и TCRβ) содержат ряд нереаранжированных сегментов V(D)J (вариабельные (V), соединительные (J) сегменты, и в TCR β и δ, дополнительные (D) сегменты). В ходе развития Т-клеток в тимусе вариабельный генный локус TCRα подвергается реаранжировке, так что полученная α цепь TCR кодируется специфической комбинацией сегментов VJ (последовательностью Vα/Jα); и вариабельный генный локус TCRβ подвергается реаранжировке, так что полученная β цепь TCR кодируется специфической комбинацией сегментов VDJ сегментов (последовательностью Vβ/Dβ/Jβ). The α and β T cell receptor polypeptides (and likewise the γ and δ polypeptides) are linked to each other via a disulfide bond. Each of the two polypeptides that form the TCR contains an extracellular domain containing constant and variable regions, a transmembrane domain and a cytoplasmic tail (the transmembrane domain and cytoplasmic tail are also part of the constant region). The variable region of a TCR determines its antigenic specificity and, similarly to immunoglobulins, contains 3 complementarity determining regions (CDRs). Also similar to immunoglobulin genes, T-cell receptor variable gene loci (e.g., TCRα and TCRβ loci) contain a number of unrearranged V(D)J segments (variable (V), junction (J) segments, and in TCR β and δ, additional ( D) segments). During T cell development in the thymus, the TCRα variable gene locus undergoes a rearrangement such that the resulting TCR α chain is encoded by a specific combination of VJ segments (Vα/Jα sequence); and the TCRβ variable gene locus is rearranged such that the resulting TCR β chain is encoded by a specific combination of VDJ segment segments (Vβ/Dβ/Jβ sequence).
Взаимодействия со стромой тимуса запускают прохождение тимоцитов через несколько стадий развития, характеризующихся экспрессией различных маркеров клеточной поверхности. Обобщение характерных маркеров клеточной поверхности на различных стадиях развития в тимусе представлена в таблице 1. Реаранжировка на вариабельном генном локусе TCRβ начинается на стадии DN2 и заканчивается в течение стадии DN4, тогда как реаранжировка вариабельного генного локуса TCRα происходит на стадии DP. После завершения реаранжировки локуса TCRβ клетки экспрессируют цепь TCRβ на клеточной поверхности вместе с α цепью-имитатором, pTα. Смотрите, Janeway’s Immunobiology, Chapter 7, ранее.Interactions with the thymus stroma trigger the passage of thymocytes through several developmental stages characterized by the expression of various cell surface markers. A summary of characteristic cell surface markers at various developmental stages in the thymus is presented in Table 1. Rearrangement at the TCRβ variable gene locus begins at the DN2 stage and ends during the DN4 stage, while rearrangement at the TCRα variable gene locus occurs at the DP stage. After the rearrangement of the TCRβ locus is completed, the cells express the TCRβ chain on the cell surface along with the mimetic α chain, pTα. See Janeway's Immunobiology, Chapter 7, formerly.
Таблица 1: Стадии развития T-клеток в тимусеTable 1: Developmental stages of T cells in the thymus
или
CD8+CD4+
or
CD8+
Наивные CD4+ и CD8+ T-клетки покидают тимус и проникают в периферические лимфоидные органы (например, селезенку), где на них воздействуют антигены, и они активируются для клонального размножения и дифференцировки в ряд эффекторных T-клеток (Teff), например, цитотоксические T-клетки, TREG клетки, TH17 клетки, TH1 клетки, TH2 клетки и т.д. После инфекции ряд T-клеток персистирует в качестве T-клеток памяти, и их классифицируют либо как центральные T-клетки памяти (Tcm), либо как эффекторные T-клетки памяти (Tem). Sallusto et al. (1999) Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions, Nature 401:708-12 и Commentary в Mackay (1999) Dual personality of memory T cells, Nature 401:659-60. Sallusto и коллеги предположили, что после начальной инфекции, Tem-клетки представляют легко доступный пул примированных антигеном T-клеток памяти в периферических тканях с эффекторными функциями, тогда как Tcm-клетки представляют примированные антигеном T-клетки памяти в периферических лимфоидных органах, которые при вторичной сенсибилизации могут становиться новыми эффекторными T-клетками. Наряду с тем, что все T-клетки памяти экспрессируют изоформу CD45RO CD45 (наивные T-клетки экспрессируют изоформу CD45RA), Tcm характеризуются экспрессией L-селектина (также известного как CD62L) и CCR7+, которые важны для связывания и передачи сигнала в периферических лимфоидных органах и лимфатических узлах (там же). Таким образом, все обнаруженные в периферических лимфоидных органах T-клетки (например, наивные T-клетки, Tcm-клетки и т.д.) экспрессируют CD62L. Известно, что кроме в дополнение к CD45RO, все T-клетки памяти экспрессируют ряд различных маркеров клеточной поверхности, например, CD44. Для обобщения различных маркеров клеточной поверхности на T-клетках, смотрите Janeway’s Immunobiology, Chapter 10, ранее. Naive CD4+ and CD8+ T cells leave the thymus and enter peripheral lymphoid organs (eg, spleen), where they are exposed to antigens and activated to clone and differentiate into a number of effector T cells (Teff), such as cytotoxic T- cells, T REG cells,
Наряду с тем, что вариабельный домен TCR функционирует в первую очередь в распознавании антигена, внеклеточная часть константного домена, а также трансмембранный и цитоплазматический домены TCR также выполняют важные функции. Для полного рецепторного комплекса TCR необходимы не только α и β или γ и δ полипептиды; необходимые дополнительные молекулы включают в себя CD3γ, CD3δ, и CD3ε, а также гомодимер ζ цепи (ζζ). При завершении реаранжировки TCRβ, когда клетки экспрессируют TCRβ/pTα, этот пре-TCR комплекс существует вместе с CD3 на клеточной поверхности. TCRα (или pTα) на клеточной поверхности содержит в своем трансмембранном домене два основных остатка, один из которых обеспечивает рекрутинг гетеродимера CD3γε, а другой обеспечивает рекрутинг ζζ через их соответствующие кислотные остатки. TCRβ в своем трансмембранном домене содержит дополнительный основный остаток, который, как полагают, обеспечивает рекрутинг гетеродимера CD3δε. Смотрите, например, Kuhns et al. (2006) Deconstructing the Form and Function of the TCR/CD3 Complex, Immunity 24:133-39; Wucherpfennig et al. (2009) Structural Biology of the T-cell Receptor: Insights into Receptor Assembly, Ligand Recognition, and Initiation of Signaling, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2:a005140. Собранный комплекс, содержащей гетеродимер TCRαβ, CD3γε, CD3δε и ζζ, экспрессируется на T-клеточной поверхности. Предполагали, что полярные остатки в трансмембранном домене служат в качестве контроля качества для выхода из эндоплазматического ретикулума; было показано, что при отсутствии субъединиц CD3, цепи TCR остаются в эндоплазматическом ретикулуме и направляются на разрушение. Смотрите, например, Call and Wucherpfennig (2005) The T Cell Receptor: Critical Role of the Membrane Environment in Receptor Assembly and Function, Annu. Rev. Immunol. 23:101-25.While the TCR variable domain functions primarily in antigen recognition, the extracellular portion of the constant domain, as well as the transmembrane and cytoplasmic domains of the TCR, also have important functions. Not only α and β or γ and δ polypeptides are required for a complete TCR receptor complex; necessary additional molecules include CD3γ, CD3δ, and CD3ε, as well as the ζ chain homodimer (ζζ). Upon completion of the TCRβ rearrangement, when cells express TCRβ/pTα, this pre-TCR complex co-exists with CD3 on the cell surface. TCRα (or pTα) on the cell surface contains two main residues in its transmembrane domain, one of which provides for the recruitment of the CD3γε heterodimer, and the other provides for the recruitment of ζζ through their respective acidic residues. TCRβ contains an additional basic residue in its transmembrane domain, which is believed to allow recruitment of the CD3δε heterodimer. See, for example , Kuhns et al. (2006) Deconstructing the Form and Function of the TCR/CD3 Complex, Immunity 24:133-39; Wucherpfennig et al. (2009) Structural Biology of the T-cell Receptor: Insights into Receptor Assembly, Ligand Recognition, and Initiation of Signaling, Cold Spring Harb. perspective. Biol. 2:a005140. The assembled complex containing the heterodimer TCRαβ, CD3γε, CD3δε and ζζ is expressed on the T-cell surface. It was assumed that the polar residues in the transmembrane domain serve as a quality control for exit from the endoplasmic reticulum; it has been shown that in the absence of CD3 subunits, TCR chains remain in the endoplasmic reticulum and are directed to destruction. See, for example , Call and Wucherpfennig (2005) The T Cell Receptor: Critical Role of the Membrane Environment in Receptor Assembly and Function, Annu. Rev. Immunol. 23:101-25.
CD3 и ζ цепи собранного комплекса обеспечивают компоненты для передачи сигнала TCR, поскольку сам гетеродимер TCRαβ (или гетеродимер TCRγδ) не обладает активностью передачи сигнала. Каждая из CD3 цепей содержит один иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM), тогда как ζ цепь содержит три тандемных ITAM. ITAM содержат тирозиновые остатки, способные фосфорилироваться ассоциированными киназами. Таким образом, собранный комплекс TCR-CD3 содержит 10 мотивов ITAM. Смотрите, например, Love and Hayes (2010) ITAM-Mediated Signaling by the T-Cell Antigen Receptor, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2:e002485. После вовлечения TCR мотивы ITAM фосфорилируются тирозинкиназами Src семейства, Lck и Fyn, которые инициируют каскад передачи сигнала, приводящий к активации Ras, мобилизации кальция, реаранжировкам актинового цитоскелета и активации факторов транскрипции, что все в итоге приводит к T-клеточной дифференциации, пролиферации и эффекторным действиям (там же), смотрите также, Janeway’s Immunobiology, 7th Ed., Murphy et al. eds., Garland Science, 2008; обе включенные в настоящий документ посредством ссылки.The CD3 and ζ chains of the assembled complex provide components for TCR signaling, since the TCRαβ heterodimer (or TCRγδ heterodimer) itself does not have signal transduction activity. Each of the CD3 chains contains one immunoreceptor tyrosine activating motif (ITAM), while the ζ chain contains three tandem ITAMs. ITAMs contain tyrosine residues capable of being phosphorylated by associated kinases. Thus, the assembled TCR-CD3 complex contains 10 ITAM motifs. See, for example, Love and Hayes (2010) ITAM-Mediated Signaling by the T-Cell Antigen Receptor, Cold Spring Harb. perspective. Biol. 2:e002485. Following TCR recruitment, ITAM motifs are phosphorylated by the Src family tyrosine kinases, Lck and Fyn, which initiate a signal transduction cascade leading to Ras activation, calcium mobilization, actin cytoskeleton rearrangements, and activation of transcription factors, all of which lead to T-cell differentiation, proliferation, and effector pathways. action (ibid.), see also Janeway's Immunobiology, 7th Ed., Murphy et al. eds., Garland Science, 2008; both incorporated herein by reference.
Кроме того, полагают, что трансмембранный и цитоплазматический домены TCRβ играют роль в митохондриальном нацеливании и индукции апоптоза; действительно, встречающиеся в природе процессированные по N-концу молекулы TCRβ существуют в тимоцитах. Shani et al. (2009) Incomplete T-cell receptor--β peptides target the mitochondrion and induce apoptosis, Blood 113:3530-41. Таким образом, некоторые важные функции осуществляются константной областью TCR (которая, согласно различным вариантам осуществления, содержит часть внеклеточного домена, а также трансмембранный и цитоплазматический домены); и согласно различным вариантам осуществления структура этой области должна приниматься во внимание при конструировании гуманизированных TCR или генетически модифицированных не относящихся к человеку животных, их экспрессирующих. In addition, the transmembrane and cytoplasmic domains of TCRβ are believed to play a role in mitochondrial targeting and induction of apoptosis; indeed, naturally occurring N-terminally truncated TCRβ molecules exist in thymocytes. Shani et al. (2009) Incomplete T-cell receptor--β peptides target the mitochondrion and induce apoptosis, Blood 113:3530-41. Thus, several important functions are carried out by the TCR constant region (which, according to various embodiments, contains part of the extracellular domain, as well as the transmembrane and cytoplasmic domains); and in various embodiments, the structure of this region should be taken into account when constructing humanized TCRs or genetically modified non-human animals expressing them.
В настоящей области техники известны мыши, трансгенные в отношении реаранжированных последовательностей T-клеточного рецептора. Настоящее изобретение относится к генетически модифицированным не относящимся к человеку животным (например, грызунам, например, крысам, мышам), которые содержат нереаранжированные относящиеся к человеку или гуманизированные T-клеточные вариабельные генные локусы, которые способны к реаранжировке для образования последовательностей нуклеиновой кислоты, которые кодируют вариабельные домены T-клеточного рецептора человека, включающих в себя животных, которые содержат T-клетки, которые содержат реаранжированные вариабельные домены человека и не относящиеся к человеку (например, относящиеся к мыши или крысе) константные области. Настоящее изобретение также относится к не относящимся к человеку животным (например, грызунам, например, крысам, мышам), которые способны создавать разнообразный репертуар последовательностей вариабельной области T-клеточного рецептора человека; таким образом, настоящее изобретение относится к не относящимся к человеку животным, которые экспрессируют TCR с полностью человеческими вариабельными доменами в ответ на представляющий интерес антиген и которые связывают эпитоп представляющего интерес антигена. Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрены не относящиеся к человеку животные, которые создают разнообразный репертуар T-клеточного рецептора, способный реагировать с различными антигенами, включающими в себя без ограничения презентируемые АПК антигены. Mice transgenic for rearranged T-cell receptor sequences are known in the art. The present invention relates to genetically modified non-human animals (e.g., rodents, e.g., rats, mice) that contain unrearranged human or humanized T-cell variable gene loci that are capable of rearranging to form nucleic acid sequences that encode human T-cell receptor variable domains, including animals that contain T cells that contain rearranged human variable domains and non-human (eg, mouse or rat) constant regions. The present invention also relates to non-human animals (eg, rodents, eg, rats, mice) that are capable of generating a diverse repertoire of human T-cell receptor variable region sequences; thus, the present invention relates to non-human animals that express TCRs with fully human variable domains in response to an antigen of interest and that bind an epitope of the antigen of interest. In some embodiments, non-human animals are provided that generate a diverse T-cell receptor repertoire capable of reacting with various antigens, including, but not limited to, APC-presented antigens.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к генетически модифицированным не относящимся к человеку животным (например, грызунам, например, крысам, мышам), которые содержат в своем геноме нереаранжированные сегменты вариабельной области TCR человека (сегменты V(D)J), причем нереаранжированные сегменты вариабельной области TCR человека замещают на эндогенном не относящемся к человеку (например, относящемся к грызуну) вариабельном генном локусе TCR (например, вариабельном генном локусе TCRα, β, δ, и/или γ), эндогенные не относящиеся к человеку сегменты вариабельной области TCR. Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCR человека замещает эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCR.In one embodiment, the present invention relates to genetically modified non-human animals (e.g., rodents, e.g., rats, mice) that contain unrearranged human TCR variable region segments (V(D)J segments) in their genome, wherein the unrearranged segments The human TCR variable region is substituted with an endogenous non-human (e.g., rodent) TCR variable gene locus (e.g., TCRα, β, δ, and/or γ variable gene locus), endogenous non-human segments of the TCR variable region. In one embodiment, the unrearranged human TCR variable gene locus replaces an endogenous non-human TCR variable gene locus.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к генетически модифицированным не относящимся к человеку животным (например, грызунам, например, крысам, мышам), которые содержат в своем геноме нереаранжированные сегменты вариабельной области TCR человека (сегменты V(D)J), причем нереаранжированные сегменты вариабельной области TCR человека функционально связаны с не относящейся к человеку генной последовательностью константной области TCR, давая в результате гуманизированный локус TCR, причем гуманизированный локус TCR находится в положении в геноме, отличном от эндогенного не относящегося к человеку локуса TCR. Таким образом, согласно одному варианту осуществления также предусмотрено не относящееся к человеку животное (например, грызун, например, мышь, крыса), содержащее трансген, который содержит нереаранжированные сегменты вариабельной области TCR человека, функционально связанные с не относящейся к человеку последовательностью константной области TCR. According to another embodiment, the present invention relates to genetically modified non-human animals (e.g., rodents, e.g., rats, mice) that contain unrearranged human TCR variable region segments (V(D)J segments) in their genome, wherein the unrearranged segments human TCR variable region is operably linked to a non-human TCR constant region gene sequence, resulting in a humanized TCR locus, wherein the humanized TCR locus is at a position in the genome other than the endogenous non-human TCR locus. Thus, one embodiment also provides a non-human animal (e.g., rodent, e.g., mouse, rat) comprising a transgene that contains unrearranged human TCR variable region segments operably linked to a non-human TCR constant region sequence.
Согласно одному аспекту генетически модифицированные не относящиеся к человеку животные по настоящему изобретению содержат в своем геноме сегменты вариабельной области TCR человека при сохранении не относящихся к человеку (например, относящихся к грызуну, например, мыши, крысе) константных генных сегментов TCR. Согласно различным вариантам осуществления константные области включают в себя трансмембранный домен и цитоплазматический хвост TCR. Таким образом, согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения генетически модифицированные не относящиеся к человеку животные сохраняют эндогенный не относящийся к человеку трансмембранный домен TCR и цитоплазматический хвост. Согласно другим вариантам осуществления не относящиеся к человеку животные содержат не относящиеся к человеку не являющиеся эндогенными константные генные последовательности TCR, например, не относящийся к человеку не являющийся эндогенным трансмембранный домен и цитоплазматический хвост TCR. Как указано выше, константная область TCR принимает участие в каскаде передачи сигнала, который инициируется в ходе примированной антигеном активации T-клетки; таким образом, эндогенная константная область TCR взаимодействует с разнообразными не относящимися к человеку якорными и сигнальными белками в T-клетке. Таким образом, согласно одному аспекту генетически модифицированные не относящиеся к человеку животные по настоящему изобретению экспрессируют гуманизированные T-клеточные рецепторы, которые сохраняют способность обеспечивать рекрутинг разнообразных эндогенных не относящихся к человеку якорных или сигнальных молекул, например, CD3 молекул (например, CD3γ, CD3δ, CD3ε), ζ цепи, Lck, Fyn, ZAP-70 и т.д. Не ограничивающий перечень молекул, которые подвергаются рекрутингу в комплекс TCR, представлен в Janeway’s Immunobiology, ранее. Кроме того, аналогично мышам VELOCIMMUNE®, которые проявляют нормальное развитие B-клеток и нормальные процессы клональной селекции, как полагают, вследствие по меньшей мере частичного замещения вариабельных областей на эндогенных локусах мыши и сохранения константных доменов мыши, согласно одному аспекту не относящиеся к человеку животные по настоящему изобретению проявляют нормальные процессы развития Т-клеток и T-клеточной дифференциации. In one aspect, the genetically modified non-human animals of the present invention comprise human TCR variable region segments in their genome while retaining non-human (eg, rodent, eg, mouse, rat) TCR constant gene segments. In various embodiments, the constant regions include the transmembrane domain and the cytoplasmic tail of the TCR. Thus, according to various embodiments of the present invention, genetically modified non-human animals retain an endogenous non-human TCR transmembrane domain and cytoplasmic tail. In other embodiments, non-human animals comprise non-human, non-endogenous TCR constant gene sequences, such as a non-human, non-endogenous TCR transmembrane domain and cytoplasmic tail. As noted above, the TCR constant region is involved in the signal transduction cascade that is initiated during antigen-primed T-cell activation; thus, the endogenous TCR constant region interacts with a variety of non-human anchor and signaling proteins in the T cell. Thus, in one aspect, the genetically modified non-human animals of the present invention express humanized T-cell receptors that retain the ability to recruit a variety of endogenous non-human anchor or signaling molecules, e.g., CD3 molecules (e.g., CD3γ, CD3δ, CD3ε), ζ chains, Lck, Fyn, ZAP-70, etc. A non-limiting list of molecules that are recruited into the TCR complex is provided in Janeway's Immunobiology, formerly . In addition, similar to VELOCIMMUNE® mice that exhibit normal B cell development and normal clonal selection processes, believed to be due to at least partial replacement of variable regions at endogenous mouse loci and retention of mouse constant domains, in one aspect, non-human animals of the present invention exhibit normal processes of T cell development and T cell differentiation.
Согласно некоторым вариантам осуществления предусмотрено не относящееся к человеку животное, которое содержит в своем геноме нереаранжированные сегменты вариабельной области TCRα человека, причем нереаранжированные сегменты вариабельной области TCRα человека функционально связаны с не относящейся к человеку генной последовательностью константной области TCRα, давая в результате гуманизированный локус TCRα. Согласно одному варианту осуществления гуманизированный локус TCRα находится в положении в геноме, отличном от эндогенного не относящегося к человеку локуса TCRα. Согласно другому варианту осуществления нереаранжированные сегменты вариабельной области TCRα человека замещают эндогенные не относящиеся к человеку сегменты вариабельной области TCRα при сохранении эндогенной не относящейся к человеку константной области TCRα. Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα человека замещает эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRα. Согласно некоторым вариантам осуществления животное сохраняет эндогенные не относящиеся к человеку генные последовательности вариабельной области и константной области TCRβ. Таким образом, животное экспрессирует TCR, который содержит химерную относящуюся к человеку/не относящуюся к человеку (т.е., гуманизированную) цепь TCRα и не относящуюся к человеку цепь TCRβ. In some embodiments, a non-human animal is provided that contains unrearranged human TCRα variable region segments in its genome, wherein the unrearranged human TCRα variable region segments are operably linked to a non-human TCRα constant region gene sequence, resulting in a humanized TCRα locus. In one embodiment, the humanized TCRα locus is at a position in the genome other than the endogenous non-human TCRα locus. In another embodiment, the unrearranged human TCRα variable region segments replace endogenous non-human TCRα variable region segments while maintaining the endogenous non-human TCRα constant region. In one embodiment, the unrearranged human TCRα variable gene locus replaces the endogenous non-human TCRα variable gene locus. In some embodiments, the animal retains endogenous non-human TCRβ variable region and constant region gene sequences. Thus, the animal expresses a TCR that contains a chimeric human/non-human (ie, humanized) TCRα chain and a non-human TCRβ chain.
Согласно другим вариантам осуществления предусмотрено не относящееся к человеку животное, которое содержит в своем геноме нереаранжированные сегменты вариабельной области TCRβ человека, причем нереаранжированные сегменты вариабельной области TCRβ человека функционально связаны с не относящейся к человеку генной последовательностью константной области TCRβ, давая в результате гуманизированный локус TCRβ. Согласно одному варианту осуществления гуманизированный локус TCRβ находится в положении в геноме, отличном от эндогенного не относящегося к человеку локуса TCRβ. Согласно другому варианту осуществления нереаранжированные сегменты вариабельной области TCRβ человека замещают эндогенные не относящиеся к человеку сегменты вариабельной области TCRβ при сохранении эндогенной не относящейся к человеку TCRβ константной области. Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ человека замещает эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRβ. Согласно некоторым вариантам осуществления животное сохраняет эндогенные не относящиеся к человеку генные последовательности вариабельной области и константной области TCRα. Таким образом, животное экспрессирует TCR, который содержит химерную относящуюся к человеку/не относящуюся к человеку (т.е., гуманизированную) цепь TCRβ и не относящуюся к человеку цепь TCRα.In other embodiments, a non-human animal is provided that contains unrearranged human TCRβ variable region segments in its genome, wherein the unrearranged human TCRβ variable region segments are operably linked to a non-human TCRβ constant region gene sequence, resulting in a humanized TCRβ locus. In one embodiment, the humanized TCRβ locus is at a position in the genome other than the endogenous non-human TCRβ locus. In another embodiment, the unrearranged human TCRβ variable region segments replace endogenous non-human TCRβ variable region segments while maintaining the endogenous non-human TCRβ constant region. In one embodiment, the unrearranged human TCRβ variable gene locus replaces the endogenous non-human TCRβ variable gene locus. In some embodiments, the animal retains endogenous non-human TCRα variable region and constant region gene sequences. Thus, the animal expresses a TCR that contains a chimeric human/non-human (ie, humanized) TCRβ chain and a non-human TCRα chain.
Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к генетически модифицированному не относящемуся к человеку животному (например, грызуну, например, мыши или крысе), которое содержит в своем геноме (a) нереаранжированный вариабельный генный локус T-клеточного рецептора (TCR) α, содержащий по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека, функционально связанный с эндогенными не относящимися к человеку (например, относящимися к грызуну, например, мыши или крысе) константными генными последовательностями TCRα, и/или (b) нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jβ человека, функционально связанный с эндогенной не относящейся к человеку (например, относящейся к грызуну, например, мыши или крысе) константной генной последовательностью TCRβ. According to certain specific embodiments, the present invention relates to a genetically modified non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat) that contains in its genome (a) an unrearranged T-cell receptor (TCR) α variable gene locus containing at least one human Vα segment and at least one human Jα segment operably linked to endogenous non-human (e.g., rodent, e.g., mouse or rat) TCRα constant gene sequences, and/or (b) an unrearranged variable a TCRβ gene locus comprising at least one human Vβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Jβ segment operably linked to an endogenous non-human (e.g., rodent, e.g., mouse or rat) constant gene sequence TCRβ.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения нереаранжированные относящийся к человеку или гуманизированный вариабельный генный локус TCR (например, вариабельный генный локус TCRα и/или вариабельный генный локус TCRβ) содержится в зародышевой линии не относящегося к человеку животного (например, грызуна, например, мыши или крысы). Согласно различным вариантам осуществления замещения сегментов V(D)J TCR нереаранжированными сегментами V(D)J TCR человека (например, сегментами Vα и Jα и/или Vβ и Dβ и Jβ) происходят на эндогенном не относящийся к человеку вариабельном локусе TCR (или локусах), причем нереаранжированные сегменты V и J и/или V и D и J человека функционально связаны с не относящимися к человеку генами константной области TCR.According to various embodiments of the present invention, the unrearranged human or humanized TCR variable gene locus (e.g., TCRα variable gene locus and/or TCRβ variable gene locus) is contained in the germline of a non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat). ). In various embodiments, substitutions of TCR V(D)J segments with unrearranged human V(D)J TCR segments (e.g., Vα and Jα and/or Vβ and Dβ and Jβ segments) occur at an endogenous non-human TCR variable locus(s). ), wherein the unrearranged human V and J and/or V and D and J segments are operably linked to non-human TCR constant region genes.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения не относящееся к человеку животное содержит две копии нереаранжированного относящегося к человеку или гуманизированного вариабельного генного локуса TCRα и/или две копии нереаранжированного относящегося к человеку или гуманизированного вариабельного генного локуса TCRβ. Таким образом, не относящееся к человеку животное является гомозиготным в отношении одного или обоих нереаранжированных относящихся к человеку или гуманизированных вариабельных генных локусов TCRα и TCRβ. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения не относящееся к человеку животное содержит одну копию нереаранжированного относящегося к человеку или гуманизированного вариабельного генного локуса TCRα и/или одну копию нереаранжированного относящегося к человеку или гуманизированного вариабельного генного локуса TCRβ. Таким образом, не относящееся к человеку животное является гетерозиготным в отношении одного или обоих нереаранжированных относящихся к человеку или гуманизированных вариабельных генных локусов TCRα и TCRβ.In some embodiments, the non-human animal contains two copies of an unrearranged human or humanized TCRα variable gene locus and/or two copies of an unrearranged human or humanized TCRβ variable gene locus. Thus, the non-human animal is homozygous for one or both of the unrearranged human or humanized TCRα and TCRβ variable gene loci. In some embodiments, the non-human animal contains one copy of the unrearranged human or humanized TCRα variable gene locus and/or one copy of the unrearranged human or humanized TCRβ variable gene locus. Thus, the non-human animal is heterozygous for one or both of the unrearranged human or humanized TCRα and TCRβ variable gene loci.
Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα, содержащий сегменты вариабельной области человека (например, сегменты Vα и Jα человека), расположен в не относящемся к человеку геноме так, что сегменты вариабельной области человека замещают соответствующие не относящиеся к человеку сегменты вариабельной области. Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα, содержащий сегменты вариабельной области человека, замещает эндогенный вариабельный генный локус TCRα. Согласно одному аспекту эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vα и Jα являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα. Таким образом, согласно одному аспекту сегменты Vα и Jα человека в нереаранжированном вариабельном генном локусе TCRα способны к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека. In one embodiment, the unrearranged TCRα variable gene locus containing human variable region segments (e.g., human Vα and Jα segments) is located in the non-human genome such that the human variable region segments replace the corresponding non-human variable region segments. In one embodiment, an unrearranged TCRα variable gene locus containing human variable region segments replaces an endogenous TCRα variable gene locus. In one aspect, the endogenous non-human Vα and Jα segments are incapable of rearrangement to form a rearranged Vα/Jα sequence. Thus, in one aspect, the human Vα and Jα segments at the unrearranged TCRα variable gene locus are capable of rearrangement to form a rearranged human Vα/Jα sequence.
Аналогично, согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий сегменты вариабельной области человека (например, сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека), расположен в не относящемся к человеку геноме так, что сегменты вариабельной области человека замещают соответствующие не относящиеся к человеку сегменты вариабельной области. Согласно одному варианту осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий сегменты вариабельной области человека, замещает эндогенный вариабельный генный локус TCRβ. Согласно одному аспекту эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vβ, Dβ и Jβ являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ. Таким образом, согласно одному аспекту сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека в нереаранжированном вариабельном генном локусе TCRβ способны к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vαβ/Dβ/Jβ человека.Similarly, in one embodiment, the unrearranged TCRβ variable gene locus comprising human variable region segments (e.g., human Vβ, Dβ, and Jβ segments) is located in the non-human genome such that the human variable region segments replace the corresponding non-human segments. variable region. In one embodiment, an unrearranged TCRβ variable gene locus containing human variable region segments replaces an endogenous TCRβ variable gene locus. In one aspect, the endogenous non-human Vβ, Dβ, and Jβ segments are incapable of rearrangement to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence. Thus, in one aspect, the human Vβ, Dβ, and Jβ segments at the unrearranged TCRβ variable gene locus are capable of rearrangement to form a rearranged human Vαβ/Dβ/Jβ sequence.
Согласно другому варианту осуществления оба нереаранжированных вариабельных генных локуса TCRα и β, содержащие сегменты вариабельной области человека, замещают соответствующие эндогенные вариабельные генные локусы TCRα и β. Согласно одному аспекту эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vα и Jα являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, и эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vβ, Dβ и Jβ являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ. Таким образом, согласно одному аспекту сегменты Vα и Jα человека в нереаранжированном вариабельном генном локусе TCRα способны к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека, и сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека в нереаранжированном вариабельном генном локусе TCRβ способны к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vαβ/Dβ/Jβ человека.In another embodiment, both unrearranged TCRα and β variable gene loci containing human variable region segments replace the respective endogenous TCRα and β variable gene loci. In one aspect, the endogenous non-human Vα and Jα segments are unable to rearrange to form a rearranged Vα/Jα sequence, and the endogenous non-human Vβ, Dβ and Jβ segments are unable to rearrange to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence. Thus, in one aspect, the human Vα and Jα segments at the unrearranged TCRα variable gene locus are rearrangeable to form a rearranged human Vα/Jα sequence, and the human Vβ, Dβ, and Jβ segments at the unrearranged TCRβ variable gene locus are capable of rearrangement to form the rearranged sequence Human Vαβ/Dβ/Jβ.
Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения не относящееся к человеку животное, содержащее гуманизированный генный локус TCRα и/или TCRβ (содержащий нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα и/или TCRβ), сохраняет эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRα и/или TCRβ. Согласно одному варианту осуществления эндогенный не относящийся к человеку TCRα и/или вариабельный генный локус TCRβ представляет собой нефункциональный локус. Согласно одному варианту осуществления нефункциональный локус представляет собой инактивированный локус, например, инвертированный локус (например, кодирующая последовательность нуклеиновой кислоты вариабельного генного локуса находится в инвертированной ориентации по отношению к последовательности константной области так, что никакие успешные реаранжировки не способны использовать сегменты вариабельной области из инвертированного локуса). Согласно одному варианту осуществления гуманизированный вариабельный генный локус TCRα и/или TCRβ расположен между эндогенным не относящимся к человеку вариабельным генным локусом TCRα и/или TCRβ и эндогенным не относящимся к человеку константным генным локусом TCRα и/или TCRβ.According to some aspects of the present invention, a non-human animal containing a humanized TCRα and/or TCRβ gene locus (containing an unrearranged TCRα and/or TCRβ variable gene locus) retains an endogenous non-human TCRα and/or TCRβ variable gene locus. In one embodiment, the endogenous non-human TCRα and/or variable TCRβ gene locus is a non-functional locus. In one embodiment, the non-functional locus is an inactivated locus, e.g., an inverted locus (e.g., the nucleic acid coding sequence of the variable gene locus is in an inverted orientation with respect to the constant region sequence such that no successful rearrangements are able to use the variable region segments from the inverted locus ). In one embodiment, the humanized TCRα and/or TCRβ variable gene locus is located between the endogenous non-human TCRα and/or TCRβ variable gene locus and the endogenous non-human TCRα and/or TCRβ constant gene locus.
Количества, номенклатура, положение, а также другие аспекты сегментов V и J и/или V, D и J локусов TCR человека и мыши могут быть установлены с использованием базы данных IMGT, доступной на www.imgt.org. Вариабельный локус TCRα мыши составляет приблизительно 1,5 м.п.н. и содержит в общем 110 Vα и 60 Jα сегментов (фиг. 2). Вариабельный локус TCRα человека составляет приблизительно 1 м.п.н. и содержит в общем 54 Vα и 61 Jα сегментов, причем полагают, что 45 Vα и 50 Jα сегментов являются функциональными. Если не указано иное, количества сегментов V(D)J человека, которые указаны в настоящем описании, относятся к общему количеству сегментов V(D)J. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения генетически модифицированное не относящееся к человеку животное (например, грызун, например, мышь или крыса) содержит по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRα, который содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 23, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50 или до 54 сегментов Vα человека. Согласно некоторым вариантам осуществления гуманизированный локус TCRα содержит 2, 8, 23, 35, 48 или 54 сегмента Vα человека. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления гуманизированный локус TCRα у не относящегося к человеку животного может содержать 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 99% или 100% сегментов Vα человека; согласно некоторым вариантам осуществления он может содержать приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 15%, приблизительно 65%, приблизительно 90% или 100% сегментов Vα человека. The numbers, nomenclature, position, and other aspects of the V and J and/or V, D, and J segments of the human and mouse TCR loci can be determined using the IMGT database available at www.imgt.org. The mouse TCRα variable locus is approximately 1.5 Mbp. and contains a total of 110 Vα and 60 Jα segments (Fig. 2). The human TCRα variable locus is approximately 1 mbp. and contains a total of 54 Vα and 61 Jα segments, with 45 Vα and 50 Jα segments believed to be functional. Unless otherwise indicated, the numbers of human V(D)J segments referred to herein refer to the total number of V(D)J segments. According to one embodiment of the present invention, the genetically modified non-human animal (eg, a rodent, eg, mouse or rat) comprises at least one human Vα segment and at least one human Jα segment. In one embodiment, the non-human animal contains a humanized TCRα locus that contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 23, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50 or up to 54 human Vα segments. In some embodiments, the humanized TCRα locus contains 2, 8, 23, 35, 48, or 54 human Vα segments. Thus, in some embodiments, a humanized TCRα locus in a non-human animal may contain 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% , 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 99% or 100% of human Va segments; in some embodiments, it may contain about 2%, about 3%, about 15%, about 65%, about 90%, or 100% human Va segments.
Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRα, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегмента Vα40 - Vα41 человека (сегмент Vα также называется “TRAV” или “TCRAV”), и фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека 61 сегмента Jα человека (сегмент Jα также называется “TRAJ” или “TCRAJ”). Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRα, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRAV35 - TRAV41 человека, и фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека 61 сегмента TRAJ человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRα, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRAV22 - TRAV41 человека, и фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека 61 сегмента TRAJ человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRα, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRAV13-2 - TRAV41 человека, и фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека 61 сегмента TRAJ человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRα, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRAV6 - TRAV41 человека и 61 сегмента TRAJ человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRα, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRAV1-1 - TRAV 41 человека и 61 сегмента TRAJ человека. Согласно различным вариантам осуществления фрагменты ДНК, содержащие смежные последовательности человека сегментов вариабельной области TCRα человека, также содержат сайты фермента рестрикции, кассеты селекции, сайты эндонуклеаз или другие сайты, введенные для облегчения клонирования и селекции в течение процесса гуманизации локуса. Согласно различным вариантам осуществления эти дополнительные сайты не влияют на надлежащее функционирование (например, реаранжировку, сплайсинг и т.д.) различных генов на локусе TCRα. In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRα locus that contains a DNA fragment containing the contiguous human sequence of the human Vα40 - Vα41 segment (the Vα segment is also referred to as "TRAV" or "TCRAV"), and a DNA fragment containing the contiguous human sequence 61 human Jα segments (Jα segment is also called “TRAJ” or “TCRAJ”). In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRα locus that contains a DNA fragment containing the contiguous human sequence of human TRAV35-TRAV41 segments and a DNA fragment containing the contiguous sequence of human 61 human TRAJ segments. In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRα locus that contains a DNA fragment containing the contiguous human sequence of human TRAV22-TRAV41 segments and a DNA fragment containing the contiguous sequence of human 61 human TRAJ segments. In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRα locus that contains a DNA fragment containing the contiguous human sequence of human TRAV13-2-TRAV41 segments and a DNA fragment containing the contiguous sequence of human 61 human TRAJ segments. In one embodiment, the non-human animal contains a humanized TCRα locus that contains a DNA fragment containing the contiguous human sequence of human TRAV6-TRAV41 segments and 61 human TRAJ segments. In one embodiment, the non-human animal contains a humanized TCRα locus that contains a DNA fragment containing the contiguous human sequence of human TRAV1-1 segments -
Согласно одному варианту осуществления гуманизированный локус TCRα содержит 61 сегмент Jα человека или 100% сегментов Jα человека. Согласно конкретному варианту осуществления гуманизированный локус TCRα содержит 8 сегментов Vα человека и 61 сегмент Jα человека; согласно другому конкретному варианту осуществления гуманизированный локус TCRα содержит 23 сегмента Vα человека и 61 сегмент Jα человека. Согласно другому конкретному варианту осуществления гуманизированный TCRα локус содержит полный репертуар сегментов Vα и Jα человека, т.е., все генные сегменты вариабельной α области человека, кодируемые α локусом, или 54 сегмента Vα человека и 61 сегмент Jα человека. Согласно различным вариантам осуществления не относящееся к человеку животное не содержит любые эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vα или Jα на локусе TCRα. In one embodiment, the humanized TCRα locus contains 61 human Jα segments or 100% human Jα segments. In a specific embodiment, the humanized TCRα locus contains 8 human Vα segments and 61 human Jα segments; in another specific embodiment, the humanized TCRα locus contains 23 human Vα segments and 61 human Jα segments. In another specific embodiment, the humanized TCRα locus contains the full repertoire of human Vα and Jα segments, i.e., all of the human α variable region gene segments encoded by the α locus, or 54 human Vα segments and 61 human Jα segments. In various embodiments, the non-human animal does not contain any endogenous non-human Vα or Jα segments at the TCRα locus.
Вариабельный локус TCRβ мыши составляет приблизительно 0,6 м.п.н. и содержит в общем 33 Vβ, 2 Dβ и 14 Jβ сегментов (фиг. 6). Вариабельный локус TCRβ человека составляет приблизительно 0,6 м.п.н. и содержит в общем 67 Vβ, 2 Dβ и 14 Jβ сегментов. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения генетически модифицированное не относящееся к человеку животное (например, грызун, например, мышь или крыса) содержит по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRβ, который содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 23, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 55, 60 или до 67 сегментов Vβ человека. Согласно некоторым вариантам осуществления гуманизированный локус TCRβ содержит 8, 14, 40, 66 или 67 сегментов Vβ человека. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления гуманизированный локус TCRβ у не относящегося к человеку животного может содержать 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 99% или 100% Vβ человека; согласно некоторым вариантам осуществления он может содержать приблизительно 20%, приблизительно 60%, приблизительно 15%, приблизительно 98% или 100% Vβ человека. The mouse TCRβ variable locus is approximately 0.6 m.b.p. and contains a total of 33 Vβ, 2 Dβ and 14 Jβ segments (FIG. 6). The human TCRβ variable locus is approximately 0.6 m.b.p. and contains a total of 67 Vβ, 2 Dβ and 14 Jβ segments. According to one embodiment of the present invention, the genetically modified non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat) comprises at least one human Vβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Jα segment. In one embodiment, the non-human animal contains a humanized TCRβ locus that contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 23, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 55, 60 or up to 67 human Vβ segments. In some embodiments, the humanized TCRβ locus contains 8, 14, 40, 66, or 67 human Vβ segments. Thus, in some embodiments, a humanized TCRβ locus in a non-human animal may comprise 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% , 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 99% or 100% human Vβ; in some embodiments, it may contain about 20%, about 60%, about 15%, about 98%, or 100% human Vβ.
Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRβ, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Vβ18 - Vβ29-1 человека (сегмент Vβ также называется “TRBV” или “TCRBV”). Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRβ, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRBV18 - TRBV29-1 человека, отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ1-Jβ1 человека (т.е., сегментов Dβ1-Jβ1-1-Jβ1-6 человека), и отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ2-Jβ2 человека (т.е., сегментов Dβ2-Jβ2-1-Jβ2-7 человека). Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRβ, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRBV6-5 - TRBV29-1 человека, отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ1-Jβ1 человека (т.е., сегментов Dβ1-Jβ1-1-Jβ1-6 человека) и отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ2-Jβ2 человека (т.е., сегментов Dβ2-Jβ2-1-Jβ2-7 человека). Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRβ, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRBV1 - TRBV29-1 человека, отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ1-Jβ1 человека и отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ2-Jβ2 человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит гуманизированный локус TCRβ, который содержит фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов TRBV1 - TRBV29-1 человека, отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ1-Jβ1 человека, отдельный фрагмент ДНК, содержащий смежную последовательность человека сегментов Dβ2-Jβ2 человека, и отдельный фрагмент ДНК, содержащий последовательность сегмента TRBV30 человека. Согласно различным вариантам осуществления фрагменты ДНК, содержащие смежные последовательности человека сегментов вариабельной области TCRβ человека, также содержат сайты фермента рестрикции, кассеты селекции, сайты эндонуклеаз или другие сайты, введенные для облегчения клонирования и селекции в ходе процесса гуманизации локуса. Согласно различным вариантам осуществления эти дополнительные сайты не влияют на надлежащее функционирование (например, реаранжировку, сплайсинг и т.д.) различных генов на локусе TCRβ.In one embodiment, the non-human animal contains a humanized TCRβ locus that contains a DNA fragment containing the contiguous human sequence of human Vβ18 to Vβ29-1 segments (the Vβ segment is also referred to as "TRBV" or "TCRBV"). In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRβ locus that contains a DNA fragment containing the human contiguous sequence of human TRBV18-TRBV29-1 segments, a single DNA fragment containing the human contiguous sequence of human Dβ1-Jβ1 segments (i.e., human Dβ1-Jβ1-1-Jβ1-6 segments), and a single DNA fragment containing the contiguous human sequence of human Dβ2-Jβ2 segments (i.e., human Dβ2-Jβ2-1-Jβ2-7 segments). In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRβ locus that contains a DNA fragment containing the human contiguous sequence of human TRBV6-5 to TRBV29-1 segments, a single DNA fragment containing the human contiguous sequence of human Dβ1-Jβ1 segments (i.e. ., human Dβ1-Jβ1-1-Jβ1-6 segments) and a single DNA fragment containing the contiguous sequence of human human Dβ2-Jβ2 segments (i.e., human Dβ2-Jβ2-1-Jβ2-7 segments). In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRβ locus that comprises a DNA fragment containing the contiguous human sequence of human TRBV1 - TRBV29-1 segments, a single DNA fragment containing the contiguous human sequence of human Dβ1-Jβ1 segments, and a single DNA fragment containing contiguous human sequence of human Dβ2-Jβ2 segments. In one embodiment, the non-human animal comprises a humanized TCRβ locus that contains a DNA fragment containing the human contiguous sequence of human TRBV1 to TRBV29-1 segments, a single DNA fragment containing the contiguous human sequence of human Dβ1-Jβ1 segments, a single DNA fragment containing an adjacent human sequence of human Dβ2-Jβ2 segments, and a separate DNA fragment containing the human TRBV30 segment sequence. In various embodiments, DNA fragments containing contiguous human sequences of human TCRβ variable region segments also contain restriction enzyme sites, selection cassettes, endonuclease sites, or other sites introduced to facilitate cloning and selection during the humanization process of the locus. In various embodiments, these additional sites do not interfere with the proper functioning (eg, rearrangement, splicing, etc.) of the various genes at the TCRβ locus.
Согласно одному варианту осуществления гуманизированный локус TCRβ содержит 14 сегментов Jβ человека или 100% сегментов Jβ человека и 2 сегмента Dβ человека или 100% сегментов Jβ человека. Согласно другому варианту осуществления гуманизированный локус TCRβ содержит по меньшей мере один сегмент Vβ человека, например, 14 сегментов Vβ человека и все сегменты Dβ и Jβ мыши. Согласно конкретному варианту осуществления гуманизированный локус TCRβ содержит 14 сегментов Vβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 сегментов Jβ человека. Согласно другому конкретному варианту осуществления гуманизированный локус TCRβ содержит полный репертуар сегментов Vβ, Dβ и Jβ человека, т.е., все генные сегменты вариабельной β области человека, кодируемые β локусом или 67 сегментов Vβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 сегментов Jβ человека. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное содержит один (например, 5’) не относящийся к человеку сегмент Vβ на гуманизированном локусе TCRβ. Согласно различным вариантам осуществления не относящееся к человеку животное не содержит любые эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vβ, Dβ или Jβ на локусе TCRβ.In one embodiment, the humanized TCRβ locus contains 14 human Jβ segments or 100% human Jβ segments and 2 human Dβ segments or 100% human Jβ segments. In another embodiment, the humanized TCRβ locus contains at least one human Vβ segment, eg, 14 human Vβ segments and all mouse Dβ and Jβ segments. In a specific embodiment, the humanized TCRβ locus contains 14 human Vβ segments, 2 human Dβ segments, and 14 human Jβ segments. In another specific embodiment, the humanized TCRβ locus contains a complete repertoire of human Vβ, Dβ, and Jβ segments, i.e., all human β variable region gene segments encoded by the β locus, or 67 human Vβ segments, 2 human Dβ segments, and 14 human Jβ segments . In one embodiment, the non-human animal contains one (eg, 5') non-human Vβ segment at the humanized TCRβ locus. In various embodiments, the non-human animal does not contain any endogenous non-human Vβ, Dβ, or Jβ segments at the TCRβ locus.
Согласно различным вариантам осуществления, в которых не относящееся к человеку животное (например, грызун) содержит репертуар сегментов вариабельной области (например, полный репертуар сегментов вариабельной области) TCRα и TCRβ человека (и необязательно TCRδ и TCRγ человека), репертуар различных сегментов (например, полный репертуар различных сегментов) используется животным для создания разнообразного репертуара молекул TCR к различным антигенам.In various embodiments, in which a non-human animal (e.g., a rodent) contains a repertoire of variable region segments (e.g., a complete repertoire of variable region segments) of human TCRα and TCRβ (and optionally human TCRδ and TCRγ), the repertoire of different segments (e.g., full repertoire of different segments) is used by animals to create a diverse repertoire of TCR molecules to different antigens.
Согласно различным аспектам не относящиеся к человеку животные содержат смежные части геномных вариабельных локусов TCR человека, которые содержат сегменты V, D и J, или D и J, или V и J, или V, расположенные, как в нереаранжированном геномном вариабельном локусе человека, например, включая в себя промоторные последовательности, лидерные последовательности, межгенные последовательности, регуляторные последовательности и т.д., расположенные, как в геномном вариабельном локусе TCR человека. Согласно другим аспектам различные сегменты расположены, как в нереаранжированном не относящемся к человеку геномном вариабельном локусе TCR. Согласно различным вариантам осуществления гуманизированного локуса TCRα и/или β, гуманизированный локус может содержать два или больше соединенных геномных сегментов человека, которые не наблюдаются в геноме человека, например, фрагмент сегментов V человека локуса V, расположенный в геноме человека вблизи константной области, соединенный с фрагментом сегментов V человека локуса V, расположенным в геноме человека на вышележащем конце локуса V человека.In various aspects, non-human animals comprise contiguous portions of human TCR genomic variable loci that contain V, D and J or D and J or V and J or V segments arranged as in an unrearranged human genomic variable locus, e.g. , including promoter sequences, leader sequences, intergenic sequences, regulatory sequences, etc., located as in the human TCR genomic variable locus. In other aspects, the various segments are located as in an unrearranged non-human TCR genomic variable locus. According to various embodiments of the humanized TCRα and/or β locus, the humanized locus may comprise two or more fused human genomic segments that are not observed in the human genome, for example, a fragment of human V segments of the V locus located in the human genome near a constant region, fused to a fragment of human V segments of the V locus located in the human genome at the overlying end of the human V locus.
Как у мыши, так и у человека генные сегменты TCRδ расположены вместе с локусом TCRα (смотрите фигуры 2 и 5). Сегменты J и D TCRδ расположены между сегментами Vα и Jα, тогда как сегменты V TCRδ рассеяны по локусу TCRα, причем большинство расположено среди различных сегментов Vα. Количество и положения различных сегментов TCRδ можно определить из базы данных IMGT. Вследствие геномного расположения генных сегментов TCRδ в пределах локуса TCRα, успешная реаранжировка на локусе TCRα, как правило, удаляет генные сегменты TCRδ. In both mice and humans, the TCRδ gene segments are co-located with the TCRα locus (see Figures 2 and 5). The J and D segments of TCRδ are located between the Vα and Jα segments, while the V segments of TCRδ are scattered across the TCRα locus, with the majority located among the various Vα segments. The number and positions of the various TCRδ segments can be determined from the IMGT database. Due to the genomic location of TCRδ gene segments within the TCRα locus, a successful rearrangement at the TCRα locus typically removes TCRδ gene segments.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения не относящееся к человеку животное, содержащее нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα человека, также содержит по меньшей мере один сегмент Vδ человека, например, вплоть до полного репертуара сегментов Vδ человека. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления замещение эндогенного вариабельного генного локуса TCRα приводит к замещению по меньшей мере одного не относящегося к человеку сегмента Vδ сегментом Vδ человека. Согласно другим вариантам осуществления не относящееся к человеку животное по настоящему изобретению содержит полный репертуар сегментов Vδ, Dδ и Jδ человека на нереаранжированном гуманизированном локусе TCRα; согласно другим вариантам осуществления не относящееся к человеку животное содержит полный нереаранжированный локус TCRδ человека на нереаранжированном гуманизированном локусе TCRα (т.е., локус TCRδ, включающий в себя сегменты вариабельной области человека, а также энхансер и константную область человека). Иллюстративный вариант осуществления конструирования нереаранжированного гуманизированного локуса TCRα, содержащего полный нереаранжированный локус TCRδ, показан на фиг. 5.In some embodiments, the non-human animal containing the unrearranged human TCRα variable gene locus also contains at least one human Vδ segment, eg, up to the full repertoire of human Vδ segments. Thus, in some embodiments, replacement of an endogenous TCRα variable gene locus results in the replacement of at least one non-human Vδ segment with a human Vδ segment. In other embodiments, the non-human animal of the present invention comprises a complete repertoire of human Vδ, Dδ, and Jδ segments at the unrearranged humanized TCRα locus; in other embodiments, the non-human animal contains a complete, unrearranged human TCRδ locus on an unrearranged humanized TCRα locus (i.e., a TCRδ locus including human variable region segments and a human enhancer and constant region). An exemplary embodiment of the construction of an unrearranged humanized TCRα locus containing a complete unrearranged TCRδ locus is shown in FIG. 5.
Согласно другому варианту осуществления не относящееся к человеку животное по настоящему изобретению дополнительно содержит нереаранжированный гуманизированный локус TCRγ, например, локус TCRγ, содержащий по меньшей мере один сегмент Vγ человека и по меньшей мере один сегмент Jγ человека (например, полный репертуар сегментов Vγ человека и Jγ человека вариабельной области). Локус TCRγ человека находится на 7 хромосоме человека, тогда как локус TCRγ мыши находится на 13 хромосоме мыши. Смотрите базу данных IMGT для подробной информации о локусе TCRγ. In another embodiment, the non-human animal of the present invention further comprises an unrearranged humanized TCRγ locus, e.g., a TCRγ locus containing at least one human Vγ segment and at least one human Jγ segment (e.g., a complete repertoire of human Vγ and Jγ segments). human variable region). The human TCRγ locus is located on human chromosome 7, while the mouse TCRγ locus is located on mouse chromosome 13. See the IMGT database for details on the TCRγ locus.
Согласно одному аспекту не относящееся к человеку животное (например, грызун, например, мышь или крыса), содержащее описанные в настоящем документе гуманизированные вариабельные генные локусы TCRα и β (и необязательно гуманизированные вариабельные генные локусы TCRδ/γ), экспрессирует гуманизированный T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку (например, относящуюся к грызуну, например, мыши или крысе) константную область на поверхности T-клетки. Согласно некоторым аспектам не относящееся к человеку животное способно экспрессировать или экспрессирует разнообразный репертуар гуманизированных T-клеточных рецепторов, которые распознают разнообразные презентированные антигены. In one aspect, a non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat) containing the humanized TCRα and β variable gene loci described herein (and optionally the humanized TCRδ/γ variable gene loci) expresses a humanized T cell receptor , comprising a human variable region and a non-human (eg, rodent, eg, mouse or rat) constant region on the surface of the T cell. In some aspects, the non-human animal is capable of, or is expressing, a diverse repertoire of humanized T cell receptors that recognize a variety of presented antigens.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем документе гуманизированные полипептиды T-клеточного рецептора содержат лидерные последовательности человека. Согласно альтернативным вариантам осуществления гуманизированные TCR-рецепторные последовательности нуклеиновой кислоты сконструированы так, что гуманизированные полипептиды TCR содержат не относящиеся к человеку лидерные последовательности. According to various embodiments of the present invention, the humanized T-cell receptor polypeptides described herein comprise human leader sequences. In alternative embodiments, the humanized TCR receptor nucleic acid sequences are designed such that the humanized TCR polypeptides contain non-human leader sequences.
Описанные в настоящем документе гуманизированные полипептиды TCR могут экспрессироваться под контролем эндогенных не относящихся к человеку регуляторных элементов (например, регуляторных элементов грызуна), например, промотора, сайленсера, энхансера и т.д. Описанные в настоящем документе гуманизированные полипептиды TCR могут альтернативно экспрессироваться под контролем регуляторных элементов человека. Согласно различным вариантам осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные дополнительно содержат все регуляторные и другие последовательности, встречающиеся в норме in situ в геноме человека.The humanized TCR polypeptides described herein can be expressed under the control of endogenous non-human regulatory elements (eg, rodent regulatory elements), eg, promoter, silencer, enhancer, etc. The humanized TCR polypeptides described herein may alternatively be expressed under the control of human regulatory elements. In various embodiments, the non-human animals described herein further comprise all of the regulatory and other sequences normally found in situ in the human genome.
Согласно различным вариантам осуществления вариабельная область человека гуманизированного белка TCR способна взаимодействовать с различными белками на поверхности той же клетки или другой клетки. Согласно одному варианту осуществления вариабельная область человека гуманизированного TCR взаимодействует с белками MHC (например, белками MHC I или II класса), презентирующими антигены на поверхности второй клетки, например, антигенпрезентирующей клетки (АПК). Согласно некоторым вариантам осуществления белок MHC I или II представляет собой не относящийся к человеку (например, относящийся к грызуну, например, мыши или крысе) белок. Согласно другим вариантам осуществления белок MHC I или II представляет собой белок человека. Согласно одному аспекту вторая клетка, например, АПК, представляет собой эндогенную не относящуюся к человеку клетку, экспрессирующую относящуюся к человеку или гуманизированную молекулу MHC. Согласно другому варианту осуществления вторая клетка представляет собой клетку человека, экспрессирующую молекулу MHC человека. In various embodiments, the human variable region of a humanized TCR protein is capable of interacting with different proteins on the surface of the same cell or another cell. In one embodiment, the humanized TCR's human variable region interacts with MHC proteins (eg, MHC class I or II proteins) presenting antigens on the surface of a second cell, eg, an antigen presenting cell (APC). In some embodiments, the MHC I or II protein is a non-human (eg, rodent, eg, mouse or rat) protein. In other embodiments, the MHC I or II protein is a human protein. In one aspect, the second cell, eg, APC, is an endogenous non-human cell expressing a human or humanized MHC molecule. In another embodiment, the second cell is a human cell expressing a human MHC molecule.
Согласно одному аспекту не относящееся к человеку животное экспрессирует гуманизированный T-клеточный рецептор с не относящейся к человеку константной областью на поверхности T-клетки, причем рецептор способен взаимодействовать с не относящимися к человеку молекулами, например, якорными или сигнальными молекулами, экспрессируемыми в T-клетке (например, CD3 молекулами, ζ цепью или другими белками, прикрепленными к TCR посредством CD3 молекул или ζ цепи). In one aspect, the non-human animal expresses a humanized T cell receptor with a non-human constant region on the surface of the T cell, wherein the receptor is capable of interacting with non-human molecules, such as anchor or signaling molecules, expressed on the T cell. (eg, CD3 molecules, ζ chain, or other proteins attached to the TCR via CD3 molecules or ζ chain).
Таким образом, согласно одному аспекту предусмотрен клеточный комплекс, содержащий не относящуюся к человеку T-клетку, которая экспрессирует TCR, который содержит описанную в настоящем документе гуманизированную цепь TCRα и описанную в настоящем документе гуманизированную цепь TCRβ, и не относящуюся к человеку антигенпрезентирующую клетку, содержащую антиген, связанный с MHC I или MHC II. Согласно одному варианту осуществления не относящиеся к человеку константные цепи TCRα и TCRβ образуют комплекс с не относящимися к человеку гомодимером дзета (ζ) цепей и гетеродимерами CD3. Согласно одному варианту осуществления клеточный комплекс представляет собой клеточный комплекс in vivo. Согласно одному варианту осуществления клеточный комплекс представляет собой клеточный комплекс in vitro.Thus, in one aspect, a cell complex is provided comprising a non-human T cell that expresses a TCR, which comprises the humanized TCRα chain described herein and the humanized TCRβ chain described herein, and a non-human antigen presenting cell comprising antigen associated with MHC I or MHC II. In one embodiment, the non-human TCRα and TCRβ constant chains are complexed with non-human zeta (ζ) chain homodimers and CD3 heterodimers. In one embodiment, the cell complex is an in vivo cell complex. In one embodiment, the cell complex is an in vitro cell complex.
Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное может быть выбрано из группы, состоящей из мыши, крысы, кролика, свиньи, крупного рогатого скота (например, коровы, быка, буйвола), оленя, овцы, козы, курицы, кошки, собаки, хорька, примата (например, игрунки, макака-резуса). Для не относящихся к человеку животных, у которых подходящие генетически модифицируемые ES клетки не являются общедоступными, используются другие способы для получения не относящегося к человеку животного, содержащего генетическую модификацию. Такие способы включают в себя, например, модификацию генома не относящихся к ES клеток (например, фибробласта или индуцированной плюрипотентной клетки) и использование ядерного транспорта для переноса модифицированного генома в подходящую клетку, например, ооцит, и гестацию модифицированной клетки (например, модифицированного ооцита) в не относящемся к человеку животном при подходящих условиях для образования зародыша. The genetically modified non-human animal may be selected from the group consisting of mouse, rat, rabbit, pig, cattle (e.g., cow, bull, buffalo), deer, sheep, goat, chicken, cat, dog, ferret, primate (e.g. marmoset, rhesus monkey). For non-human animals in which suitable genetically modified ES cells are not commonly available, other methods are used to obtain a non-human animal containing the genetic modification. Such methods include, for example, modifying the genome of non-ES cells (e.g., fibroblast or induced pluripotent cell) and using nuclear transport to transfer the modified genome to a suitable cell, e.g., an oocyte, and gestate the modified cell (e.g., a modified oocyte) in a non-human animal under suitable conditions for the formation of an embryo.
Согласно одному аспекту не относящееся к человеку животное представляет собой млекопитающее. Согласно одному аспекту не относящееся к человеку животное представляет собой небольшое млекопитающее, например, из надсемейства Dipodoidea или Muroidea. Согласно одному варианту осуществления генетически модифицированное животное представляет собой грызуна. Согласно одному варианту осуществления грызуна выбирают из мыши, крысы и хомяка. Согласно одному варианту осуществления грызуна выбирают из надсемейства Muroidea. Согласно одному варианту осуществления генетически модифицированное животное происходит из семейства, выбранного из Calomyscidae (например, мышевидные хомячки), Cricetidae (например, хомячок, крысы и мыши Нового Света, полевки), Muridae (настоящие мыши и крысы, песчанки, иглистые мыши, косматые хомяки), Nesomyidae (рипидомисы, скалистые хомячки, белохвостые крысы, магадаскарские крысы и мыши), Platacanthomyidae (например, колючие соневидные хомяки) и Spalacidae (например, слепыши, бамбуковые крысы и цокоры). Согласно конкретному варианту осуществления генетически модифицированного грызуна выбирают из настоящей мыши или крысы (семейство Muridae), карликовой песчанки, иглистой мыши и косматого хомяка. Согласно одному варианту осуществления генетически модифицированную мышь получают из представителя семейства Muridae. Согласно одному варианту осуществления животное представляет собой грызуна. Согласно конкретному варианту осуществления грызуна выбирают из мыши и крысы. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное представляет собой мышь.In one aspect, the non-human animal is a mammal. In one aspect, the non-human animal is a small mammal, such as from the superfamily Dipodoidea or Muroidea. In one embodiment, the genetically modified animal is a rodent. In one embodiment, the rodent is selected from a mouse, a rat, and a hamster. In one embodiment, the rodent is selected from the superfamily Muroidea. In one embodiment, the genetically modified animal is from a family selected from Calomyscidae (e.g., murine hamsters), Cricetidae (e.g., hamster, New World rats and mice, voles), Muridae (true mice and rats, gerbils, spiny mice, hairy hamsters). ), Nesomyidae (ripidomys, rock rats, white-tailed rats, Magadascar rats and mice), Platacanthomyidae (eg spiny dormouse), and Spalacidae (eg mole rats, bamboo rats and zokors). In a specific embodiment, the genetically modified rodent is selected from a true mouse or rat (family Muridae), pygmy gerbil, spiny mouse, and hairy hamster. In one embodiment, the genetically modified mouse is derived from a member of the Muridae family. In one embodiment, the animal is a rodent. In a specific embodiment, the rodent is selected from a mouse and a rat. In one embodiment, the non-human animal is a mouse.
Согласно конкретному варианту осуществления не относящееся к человеку животное представляет собой грызуна, который представляет собой мышь линии C57BL, выбранной из C57BL/A, C57BL/An, C57BL/GrFa, C57BL/KaLwN, C57BL/6, C57BL/6J, C57BL/6ByJ, C57BL/6NJ, C57BL/10, C57BL/10ScSn, C57BL/10Cr и C57BL/Ola. Согласно другому варианту осуществления мышь представляет собой мышь линии 129, выбранной из группы, состоящей из линии 129P1, 129P2, 129P3, 129X1, 129S1 (например, 129S1/SV, 129S1/SvIm), 129S2, 129S4, 129S5, 129S9/SvEvH, 129S6 (129/SvEvTac), 129S7, 129S8, 129T1, 129T2 (смотрите, например, Festing et al. (1999) Revised nomenclature for strain 129 mice, Mammalian Genome 10:836, смотрите также, Auerbach et al (2000) Establishment and Chimera Analysis of 129/SvEv- and C57BL/6-Derived Mouse Embryonic Stem Cell Lines). Согласно конкретному варианту осуществления генетически модифицированная мышь представляет собой сочетание вышеупомянутой линии 129 и вышеупомянутой линии C57BL/6. Согласно другому конкретному варианту осуществления мышь представляет собой сочетание вышеупомянутых линий 129 или сочетание вышеупомянутых линий BL/6. Согласно конкретному варианту осуществления линия 129 сочетания представляет собой линию 129S6 (129/SvEvTac). Согласно другому варианту осуществления мышь представляет собой мышь линии BALB, например, линии BALB/c. Согласно другому варианту осуществления мышь представляет собой сочетание линии BALB и другой вышеупомянутой линии. In a specific embodiment, the non-human animal is a rodent which is a C57BL mouse selected from C57BL/A, C57BL/An, C57BL/GrFa, C57BL/KaLwN, C57BL/6, C57BL/6J, C57BL/6ByJ, C57BL/6NJ, C57BL/10, C57BL/10ScSn, C57BL/10Cr and C57BL/Ola. In another embodiment, the mouse is a mouse of line 129 selected from the group consisting of line 129P1, 129P2, 129P3, 129X1, 129S1 (e.g., 129S1/SV, 129S1/SvIm), 129S2, 129S4, 129S5, 129S9/SvEvH, 129S 6 (129/SvEvTac), 129S7, 129S8, 129T1, 129T2 (see e.g. Festing et al. (1999) Revised nomenclature for strain 129 mice, Mammalian Genome 10:836, see also Auerbach et al (2000) Establishment and Chimera Analysis of 129/SvEv- and C57BL/6-Derived Mouse Embryonic Stem Cell Lines). In a specific embodiment, the genetically modified mouse is a combination of the aforementioned 129 line and the aforementioned C57BL/6 line. According to another specific embodiment, the mouse is a combination of the aforementioned 129 lines or a combination of the aforementioned BL/6 lines. In a particular embodiment, the combination line 129 is the 129S6 (129/SvEvTac) line. In another embodiment, the mouse is a BALB mouse, eg BALB/c. According to another embodiment, the mouse is a combination of the BALB lineage and the other lineage mentioned above.
Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное представляет собой крысу. Согласно одному варианту осуществления крысу выбирают из крысы линии Wistar, линии LEA, линии Sprague Dawley, линии Fischer, F344, F6 и Dark Agouti. Согласно одному варианту осуществления линия крысы представляет собой сочетание двух или больше линий, выбранных из группы, состоящей из Wistar, LEA, Sprague Dawley, Fischer, F344, F6 и Dark Agouti. In one embodiment, the non-human animal is a rat. In one embodiment, the rat is selected from the Wistar, LEA, Sprague Dawley, Fischer, F344, F6, and Dark Agouti rats. In one embodiment, the rat strain is a combination of two or more strains selected from the group consisting of Wistar, LEA, Sprague Dawley, Fischer, F344, F6, and Dark Agouti.
Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к генетически модифицированной мыши, содержащей в своем геноме нереаранжированный относящийся к человеку или гуманизированный вариабельный генный локус TCR, например, вариабельный генный локус TCRα, TCRβ, TCRδ и/или TCRγ. Согласно некоторым вариантам осуществления нереаранжированный относящийся к человеку или гуманизированный вариабельный генный локус TCR замещает эндогенный вариабельный генный локус TCR мыши. Согласно другим вариантам осуществления нереаранжированный относящийся к человеку или гуманизированный вариабельный генный локус TCR находится в положении в геноме, отличном от соответствующего эндогенного локуса TCR мыши. Согласно некоторым вариантам осуществления относящийся к человеку или гуманизированный нереаранжированный вариабельный генный локус TCR функционально связан с константной областью TCR мыши. Thus, in one embodiment, the present invention relates to a genetically modified mouse comprising in its genome an unrearranged human or humanized TCR variable gene locus, for example, a TCRα, TCRβ, TCRδ and/or TCRγ variable gene locus. In some embodiments, the unrearranged human or humanized TCR variable gene locus replaces the endogenous mouse TCR variable gene locus. In other embodiments, the unrearranged human or humanized variable TCR gene locus is located at a different position in the genome from the corresponding endogenous mouse TCR locus. In some embodiments, a human or humanized unrearranged TCR variable gene locus is operably linked to a mouse TCR constant region.
Согласно одному варианту осуществления предусмотрена генетически модифицированная мышь, причем мышь содержит в своем геноме нереаранжированный вариабельный генный локус T-клеточного рецептора (TCR) α, содержащий по меньшей мере один сегмент Jα человека и по меньшей мере один сегмент Vα человека, функционально связанные с константной генной последовательностью TCRα мыши, и нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий по меньшей мере один сегмент Jβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Vβ человека, функционально связанные с константной генной последовательностью TCRβ мыши. Согласно одному конкретному варианту осуществления мышь содержит в своем геноме нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα, содержащий полный репертуар сегментов Jα человека и полный репертуар сегментов Vα человека, функционально связанных с константной генной последовательностью TCRα мыши, и нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий полный репертуар сегментов Jβ человека, полный репертуар сегментов Dβ человека и полный репертуар сегментов Vβ человека, функционально связанных с константной генной последовательностью TCRβ мыши. In one embodiment, a genetically modified mouse is provided, wherein the mouse comprises in its genome an unrearranged T-cell receptor (TCR) α variable gene locus comprising at least one human Jα segment and at least one human Vα segment operably linked to a constant gene a mouse TCRα sequence, and an unrearranged TCRβ variable gene locus comprising at least one human Jβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Vβ segment operably linked to a mouse TCRβ constant gene sequence. In one specific embodiment, the mouse contains in its genome an unrearranged TCRα variable gene locus containing a complete repertoire of human Jα segments and a complete repertoire of human Vα segments operably linked to a mouse TCRα constant gene sequence, and an unrearranged TCRβ variable gene locus containing a complete repertoire of Jβ segments. human, a complete repertoire of human Dβ segments, and a complete repertoire of human Vβ segments operably linked to the mouse TCRβ constant gene sequence.
Согласно некоторым вариантам осуществления нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα, содержащий TCRα сегменты вариабельной области человека, замещает эндогенный вариабельный генный локус TCRα мыши, и нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий сегменты вариабельной области TCRβ человека, замещает эндогенный вариабельный генный локус TCRβ мыши. Согласно некоторым вариантам осуществления эндогенные сегменты Vα и Jα мыши являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, и эндогенный сегменты Vβ, Dβ и Jβ мыши являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ. Согласно некоторым вариантам осуществления сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека, и сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ человека. In some embodiments, an unrearranged TCRα variable gene locus containing TCRα human variable region segments replaces the endogenous mouse TCRα variable gene locus, and an unrearranged TCRβ variable gene locus containing human TCRβ variable region segments replaces the endogenous mouse TCRβ variable gene locus. In some embodiments, endogenous mouse Vα and Jα segments are unable to rearrange to form a rearranged Vα/Jα sequence, and endogenous mouse Vβ, Dβ and Jβ segments are unable to rearrange to form a rearranged Vβ/Dβ/Jβ sequence. In some embodiments, human Vα and Jα segments are rearranged to form a rearranged human Vα/Jα sequence, and human Vβ, Dβ, and Jβ segments are rearranged to form a rearranged human Vβ/Dβ/Jβ sequence.
Согласно различным вариантам осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные (например, грызуны, например, мыши или крысы) производят T-клетки, которые способны проходить развитие в тимусе, развиваясь от DN1 до DN2 до DN3 до DN4 до DP и до CD4 или CD8 SP T-клеток. Такие T-клетки не относящегося к человеку животного по настоящему изобретению экспрессируют молекулы клеточной поверхности, как правило, производимые T-клеткой в течение конкретной стадии развития в тимусе (например, CD25, CD44, Kit, CD3, pTα и т.д.). Таким образом, описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные экспрессируют pTα в комплексе с TCRβ на стадии DN3 развития в тимусе. Описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные экспрессируют T-клетки, способные проходить развитие в тимусе для получения CD4+ и CD8+ T-клеток. В норме в тимусе физиологическое соотношение CD4+ к CD8+ T-клеткам составляет приблизительно 2:1 - 3:1. Смотрите, например, Ge and Stanley (2008) The O-fucose glycan in the ligand-binding domain of Notch 1 regulates embryogenesis and T cell development, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:1539-44. Таким образом, согласно одному варианту осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные производят CD4+ и CD8+ T-клетки в тимусе в соотношении от приблизительно 2:1 до 3:1 (CD4+:CD8+). In various embodiments, the non-human animals described herein (e.g., rodents, e.g., mice or rats) produce T cells that are capable of developing in the thymus, developing from DN1 to DN2 to DN3 to DN4 to DP to CD4. or CD8 SP T cells. Such non-human animal T cells of the present invention express cell surface molecules typically produced by the T cell during a particular developmental stage in the thymus (eg, CD25, CD44, Kit, CD3, pTα, etc.). Thus, the non-human animals described herein express pTα in complex with TCRβ at the DN3 stage of development in the thymus. Non-human animals described herein express T cells capable of developing in the thymus to produce CD4+ and CD8+ T cells. Normally, the physiological ratio of CD4+ to CD8+ T cells in the thymus is approximately 2:1 to 3:1. See for example Ge and Stanley (2008)O-fucose glycan in the ligand-binding domain of
Согласно различным вариантам осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные производят T-клетки, которые способны проходить нормальную T-клеточную дифференциацию в периферических органах. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные способны производить нормальный репертуар эффекторных T-клеток, например, CTL (цитотоксические T-лимфоциты), TH1, TH2, TREG, TH17 и т.д. Таким образом, согласно этим вариантам осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные производят эффекторные T-клетки, которые выполняют различные функции, типичные для конкретного типа T-клеток, например, распознают, связывают и отвечают на чужеродные антигены. Согласно различным вариантам осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные производят эффекторные T-клетки, которые лизируют клетки, проявляющие пептидные фрагменты цитозольных патогенов, экспрессированные в контексте молекул MHC I; распознают пептиды, происходящие из антигенов, разрушенных во внутриклеточных везикулах и презентированных молекулами MHC II на поверхности макрофагов и индуцируют макрофаги для лизиса микроорганизмов; производят цитокины, которые управляют B-клеточной дифференциацией; активируют B-клетки для получения опсонизирующих антител; индуцируют эпителиальные клетки для получения хемокинов, которые производят рекрутинг нейтрофилов в места инфекции; и т.д. In various embodiments, the non-human animals described herein produce T cells that are capable of undergoing normal T cell differentiation in peripheral organs. In some embodiments, non-human animals described herein are capable of producing a normal repertoire of effector T cells, e.g., CTL (cytotoxic T lymphocytes),
Согласно дополнительным вариантам осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные содержат нормальное количество CD3+ T-клеток в периферических органах, например, в селезенке. Согласно некоторым вариантам осуществления процентное отношение периферических CD3+ T-клеток у описанных в настоящем документе не относящихся к человеку животных сопоставим с их процентным отношением у животных дикого типа (т.е., животных, содержащих все эндогенные сегменты вариабельной области TCR). Согласно одному варианту осуществления описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные содержат нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов. In additional embodiments, the non-human animals described herein contain a normal number of CD3+ T cells in peripheral organs such as the spleen. In some embodiments, the percentage of peripheral CD3+ T cells in non-human animals described herein is comparable to that in wild-type animals (i.e., animals containing all of the endogenous TCR variable region segments). In one embodiment, the non-human animals described herein contain a normal ratio of splenic CD3+ T cells to total splenocytes.
Согласно другим аспектам описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные способны производить популяцию T-клеток памяти в ответ на представляющий интерес антиген. Например, не относящиеся к человеку животные производят как центральные T-клетки памяти (Tcm), так и эффекторные T-клетки памяти (Tem) на антиген, например, представляющий интерес антиген (например, антиген, исследуемый для разработки вакцины и т.д.). In other aspects, non-human animals described herein are capable of producing a population of memory T cells in response to an antigen of interest. For example, non-human animals produce both central memory T cells (Tcm) and effector memory T cells (Tem) to an antigen, e.g., an antigen of interest (e.g., an antigen being investigated for vaccine development, etc.). ).
Клетки DN1 и DN2, которые не получают достаточных сигналов (например, сигналов Notch), могут развиваться в B-клетки, миелоидные клетки (например, дендритные клетки), тучные клетки и NK-клетки. Смотрите, например, Yashiro-Ohtani et al. (2010) Notch regulation of early thymocyte development, Seminars in Immunology 22:261-69. Согласно некоторым вариантам осуществления у описанных в настоящем документе не относящихся к человеку животных развиваются нормальные количества B-клеток, миелоидных клеток (например, дендритных клеток), тучных клеток и NK-клеток. Согласно некоторым вариантам осуществления у описанных в настоящем документе не относящихся к человеку животных в тимусе развивается популяция нормальных дендритных клеток.DN1 and DN2 cells that do not receive sufficient signals (eg, Notch signals) can develop into B cells, myeloid cells (eg, dendritic cells), mast cells, and NK cells. See, for example , Yashiro-Ohtani et al. (2010) Notch regulation of early thymocyte development, Seminars in Immunology 22:261-69. In some embodiments, the non-human animals described herein develop normal numbers of B cells, myeloid cells (eg, dendritic cells), mast cells, and NK cells. In some embodiments, the non-human animals described herein develop a population of normal dendritic cells in the thymus.
Преобладающий тип T-клеточных рецепторов, экспрессируемых на поверхности T-клеток, представляет собой TCRα/β, при этом меньшая часть клеток экспрессирует TCRδ/γ. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения T-клетки не относящихся к человеку животных, содержащих гуманизированные локусы TCRα и/или β, проявляют нормальное использование локусов TCRα/β и TCRδ/γ, например, использование локусов TCRα/β и TCRδ/γ, которое аналогично использованию у животного дикого типа (например, T-клеткам описанных в настоящем документе не относящихся к человеку животных экспрессируют белки TCRα/β и TCRδ/γ в сопоставимом соотношении к белкам, экспрессированным животными дикого типа). Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления не относящиеся к человеку животные содержащее гуманизированные TCRα/β и эндогенные не относящиеся к человеку локусы TCRδ/γ, проявляют нормальное использование всех локусов. The predominant type of T cell receptor expressed on the surface of T cells is TCRα/β, with a minority of cells expressing TCRδ/γ. According to some embodiments of the present invention, non-human animal T cells containing humanized TCRα and/or β loci exhibit normal use of the TCRα/β and TCRδ/γ loci, e.g., use of the TCRα/β and TCRδ/γ loci, which is analogous to use in a wild-type animal (eg, T-cells of non-human animals described herein express TCRα/β and TCRδ/γ proteins in a comparable ratio to proteins expressed by wild-type animals). Thus, in some embodiments, non-human animals containing humanized TCRα/β and endogenous non-human TCRδ/γ loci exhibit normal utilization of all loci.
В дополнение к генетически сконструированным описанным в настоящем документе не относящимся к человеку животным, также предусмотрен не относящийся к человеку зародыш (например, зародыш грызуна, например, зародыш мыши или крысы), причем зародыш содержит донорную ES клетку, которая получена от описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного (например, грызуна, например, мыши или крысы). Согласно одному аспекту зародыш содержит ES донорную клетку, которая содержит нереаранжированный гуманизированный локус TCR, и клетки зародыша-хозяина.In addition to the genetically engineered non-human animals described herein, a non-human embryo (e.g., a rodent embryo, e.g., a mouse or rat embryo) is also provided, the embryo containing a donor ES cell that is derived from the one described herein. a non-human animal (eg, a rodent, such as a mouse or rat). In one aspect, the embryo contains an ES donor cell that contains an unrearranged humanized TCR locus and cells of the host embryo.
Также предусмотрена ткань, причем ткань получена от описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного (например, мыши или крысы), и экспрессирует гуманизированный полипептид TCR (например, полипептид TCRα и/или TCRβ, или TCRδ, и/или TCRγ). A tissue is also provided, wherein the tissue is derived from a non-human animal as described herein (e.g., a mouse or rat) and expresses a humanized TCR polypeptide (e.g., a TCRα and/or TCRβ or TCRδ and/or TCRγ polypeptide).
Кроме того, предусмотрена не относящаяся к человеку клетка, выделенная из описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного. Согласно одному варианту осуществления клетка представляет собой ES клетку. Согласно одному варианту осуществления клетка представляет собой T-клетку. Согласно одному варианту осуществления T-клетка представляет собой CD4+ T-клетку. Согласно другому варианту осуществления T-клетка представляет собой CD8+ T-клетку. In addition, a non-human cell isolated from a non-human animal described herein is provided. In one embodiment, the cell is an ES cell. In one embodiment, the cell is a T cell. In one embodiment, the T cell is a CD4+ T cell. In another embodiment, the T cell is a CD8+ T cell.
Также предусмотрена не относящаяся к человеку клетка, содержащая хромосому или ее фрагмент описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного. Согласно одному варианту осуществления не относящаяся к человеку клетка содержит ядро описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного. Согласно одному варианту осуществления не относящаяся к человеку клетка содержит хромосому или ее фрагмент как результат ядерного транспорта.Also provided is a non-human cell containing a chromosome or fragment of a non-human animal described herein. In one embodiment, the non-human cell comprises the nucleus of a non-human animal as described herein. In one embodiment, the non-human cell contains a chromosome or fragment thereof as a result of nuclear transport.
Также предусмотрена не относящаяся к человеку клетка, которая экспрессирует белок TCR, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку константную область. Белок TCR может содержать TCRα, TCRβ или их комбинацию. Согласно одному варианту осуществления клетка представляет собой T-клетку, например, CD4+ или CD8+ T-клетку. Also provided is a non-human cell that expresses a TCR protein comprising a human variable region and a non-human constant region. The TCR protein may contain TCRα, TCRβ, or a combination thereof. In one embodiment, the cell is a T cell, such as a CD4+ or CD8+ T cell.
Согласно одному аспекту предусмотрена не относящаяся к человеку индуцированная плюрипотентная клетка, содержащая нереаранжированный гуманизированный локус TCR, кодирующий гуманизированный полипептид TCR, описанный в настоящем документе. Согласно одному варианту осуществления индуцированная плюрипотентная клетка получена от описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного.In one aspect, a non-human induced pluripotent cell is provided comprising an unrearranged humanized TCR locus encoding a humanized TCR polypeptide as described herein. In one embodiment, the induced pluripotent cell is from a non-human animal as described herein.
Согласно одному аспекту предусмотрена гибридома или квадрома, происходящая из клетки описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного. Согласно одному варианту осуществления не относящееся к человеку животное представляет собой грызуна, например, мышь или крысу.In one aspect, a hybridoma or quadroma is provided that is derived from a cell of a non-human animal as described herein. In one embodiment, the non-human animal is a rodent, such as a mouse or rat.
Также предусмотрен способ получения описанного в настоящем документе генетически модифицированного не относящегося к человеку животного (например, грызуна, например, мыши или крысы). Способ получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного дает в результате животное, чей геном содержит гуманизированный нереаранжированный локус TCR (например, гуманизированный нереаранжированный локус TCRα, TCRβ, TCRδ и/или TCRγ). Согласно одному варианту осуществления предусмотрен способ получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного (например, грызуна, например, мыши или крысы), которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку (например, относящуюся к грызуну, например, мыши или крысе) константную область на поверхности T-клетки, причем способ предусматривает замещение у первого не относящегося к человеку животного эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRα нереаранжированным гуманизированным вариабельным генным локусом TCRα, содержащим по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека, причем гуманизированный вариабельный генный локус TCRα функционально связан с эндогенной константной областью TCRα; замещение у второго не относящегося к человеку животного эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRβ нереаранжированным гуманизированным вариабельным генным локусом TCRβ, содержащим по меньшей мере один сегмент Vβ человека, один сегмент Dβ человека и один сегмент Jβ человека, причем гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ функционально связан с эндогенной константной областью TCRβ; и скрещивание первого и второго не относящегося к человеку животного для получения не относящегося к человеку животного, которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку константную область. Согласно другим вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способам получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного, чей геном содержит гуманизированный нереаранжированный локус TCRα, или не относящегося к человеку животного, чей геном содержит гуманизированный нереаранжированный локус TCRβ, полученный согласно описанным в настоящем документе способам. Согласно различным вариантам осуществления замещения проводят на эндогенных локусах. Согласно некоторым вариантам осуществления в способе используют одну или несколько нацеливающих конструкций, полученных с использованием технологии VELOCIGENE®, введение конструкции(ий) в ES клетки и введение нацеленных ES клеточных клонов в зародыш мыши с использованием технология VELOCIMOUSE®, описанной в примерах. Согласно некоторым вариантам осуществления ES клетки получают от мыши, которая представляет собой сочетание линий 129 и C57BL/6. Согласно различным вариантам осуществления способ предусматривает поэтапную стратегию гуманизации, причем конструкцию, содержащую дополнительные сегменты вариабельной области, вводят в ES клетки на каждой последующей стадии гуманизации, в итоге получая мышь, содержащую полный репертуар сегментов вариабельной области человека (смотрите, например, фигуры 3 и 7). Also provided is a method for producing a genetically modified non-human animal (eg, a rodent, such as a mouse or rat) as described herein. A method for producing a genetically modified non-human animal results in an animal whose genome contains a humanized unrearranged TCR locus (eg, a humanized unrearranged TCRα, TCRβ, TCRδ, and/or TCRγ locus). In one embodiment, a method is provided for producing a genetically modified non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat) that expresses a T-cell receptor comprising a human variable region and non-human (e.g., a rodent, e.g. , mouse, or rat) a constant region on the surface of a T cell, the method comprising replacing, in a first non-human animal, an endogenous non-human TCRα variable gene locus with an unrearranged humanized TCRα variable gene locus comprising at least one human Vα segment and at least one human Jα segment, wherein the humanized TCRα variable gene locus is operably linked to an endogenous TCRα constant region; replacement in a second non-human animal of an endogenous non-human TCRβ variable gene locus with an unrearranged humanized TCRβ variable gene locus comprising at least one human Vβ segment, one human Dβ segment, and one human Jβ segment, wherein the humanized TCRβ variable gene locus is functionally associated with the endogenous TCRβ constant region; and crossing the first and second non-human animal to produce a non-human animal that expresses a T-cell receptor comprising a human variable region and a non-human constant region. In other embodiments, the present invention relates to methods for producing a genetically modified non-human animal whose genome contains a humanized unrearranged TCRα locus, or a non-human animal whose genome contains a humanized unrearranged TCRβ locus obtained according to the methods described herein. In various embodiments, substitutions are made at endogenous loci. In some embodiments, the method utilizes one or more targeting constructs made using VELOCIGENE® technology, introducing the construct(s) into ES cells, and introducing targeted ES cell clones into a mouse embryo using VELOCIMOUSE® technology described in the examples. In some embodiments, ES cells are obtained from a mouse that is a combination of 129 and C57BL/6 lines. In various embodiments, the method involves a step-by-step humanization strategy, wherein a construct containing additional variable region segments is introduced into ES cells at each successive humanization step, resulting in a mouse containing the full repertoire of human variable region segments (see, for example, Figures 3 and 7 ).
Таким образом, также предусмотрены нуклеотидные конструкции, используемые для получения генетически сконструированных описанных в настоящем документе не относящихся к человеку животных. Согласно одному аспекту нуклеотидная конструкция содержит: 5’ и 3’ плечи гомологии, фрагмент ДНК человека, содержащий генный(е) сегмент(ы) вариабельной области TCR человека, и кассету селекции, фланкированную сайтами рекомбинации. Согласно одному варианту осуществления фрагмент ДНК человека представляет собой генный фрагмент TCRα и он содержит по меньшей мере один сегмент вариабельной области TCRα человека. Согласно другому варианту осуществления фрагмент ДНК человека представляет собой фрагмент TCRβ и он содержит по меньшей мере один генный сегмент вариабельной области TCRβ человека. Согласно одному аспекту по меньшей мере одно плечо гомологии представляет собой не относящееся к человеку плечо гомологии и оно гомологично не относящемуся к человеку локусу TCR (например, не относящемуся к человеку локусу TCRα или TCRβ). Thus, the nucleotide constructs used to generate the genetically engineered non-human animals described herein are also contemplated. In one aspect, the nucleotide construct comprises: 5' and 3' homology arms, a human DNA fragment containing the human TCR variable region gene segment(s), and a selection cassette flanked by recombination sites. In one embodiment, the human DNA fragment is a TCRα gene fragment and contains at least one human TCRα variable region segment. In another embodiment, the human DNA fragment is a TCRβ fragment and contains at least one human TCRβ variable region gene segment. In one aspect, at least one homology arm is a non-human homology arm and is homologous to a non-human TCR locus (eg, a non-human TCRα or TCRβ locus).
Кассета селекции представляет собой нуклеотидную последовательность, вставленную в нацеливающую конструкцию для облегчения селекции клеток (например, ES клеток), которые интегрировали представляющую интерес конструкцию. В настоящей области техники известен ряд подходящих кассет селекции. Как правило, кассета селекции обеспечивает положительную селекцию в присутствии конкретного антибиотика (например, Neo, Hyg, Pur, CM, Spec и т.д.). Кроме того, кассета селекции может быть фланкирована сайтами рекомбинации, которые обеспечивают делецию кассеты селекции при обработке ферментами рекомбиназами. Широко используемые сайты рекомбинации представляют собой loxP и Frt, распознаваемые ферментами Cre и Flp, соответственно, но в настоящей области техники известны и другие. A selection cassette is a nucleotide sequence inserted into a targeting construct to facilitate selection of cells (eg, ES cells) that have integrated the construct of interest. A number of suitable selection cassettes are known in the art. Typically, the selection cassette provides a positive selection in the presence of a particular antibiotic (eg, Neo, Hyg, Pur, CM, Spec, etc.). In addition, the selection cassette can be flanked by recombination sites that allow for the deletion of the selection cassette when treated with recombinase enzymes. Commonly used recombination sites are lox P and Frt recognized by the enzymes Cre and Flp, respectively, but others are known in the art.
Согласно одному варианту осуществления кассета селекции расположена на 5’-конце фрагмента ДНК человека. Согласно другому варианту осуществления кассета селекции расположена на 3’-конце фрагмента ДНК человека. Согласно другому варианту осуществления кассета селекции расположена в пределах фрагмента ДНК человека, например, в пределах интрона человека. Согласно другому варианту осуществления кассета селекции расположена на стыке фрагмента ДНК человека и мыши. In one embodiment, the selection cassette is located at the 5' end of the human DNA fragment. In another embodiment, the selection cassette is located at the 3' end of the human DNA fragment. In another embodiment, the selection cassette is located within a human DNA fragment, for example, within a human intron. In another embodiment, the selection cassette is located at the junction of a human and mouse DNA fragment.
Различные иллюстративные варианты осуществления стратегии нацеливания для получения генетически сконструированных не относящихся к человеку животных, конструкций и нацеливающих векторов, используемых для нее, представлены на фигурах 3, 4, 5, 7 и 8. Various exemplary embodiments of a targeting strategy for generating genetically engineered non-human animals, the constructs and targeting vectors used therefor, are shown in Figures 3, 4, 5, 7, and 8.
После завершения нацеленного воздействия на ген ES клетки или генетически модифицированных не относящихся к человеку животных подвергают скринингу для подтверждения успешного встраивания представляющей интерес экзогенной нуклеотидной последовательности или экспрессии экзогенного полипептида (например, сегментов вариабельной области TCR человека). Специалистам в настоящей области техники известны различные техники, и они включают в себя (без ограничения) саузерн-блоттинг, ПЦР длинных фрагментов, количественную ПЦР (например, ПЦР в реальном времени с использованием TAQMAN®), флуоресцентную гибридизацию in situ, нозерн-блоттинг, проточную цитометрию, вестерн-блоттинг, иммуноцитохимию, иммуногистохимию и т.д. Согласно одному примеру не относящиеся к человеку животные (например, мыши), несущие представляющую интерес генетическую модификацию, могут быть идентифицированы путем скрининга в отношении потери аллеля мыши и/или приобретения аллеля человека с использованием модификации аллельного анализа, описанного в Valenzuela et al. (2003) High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis, Nature Biotech. 21(6):652-659. Специалистам в настоящей области техники известны другие анализы, которые идентифицируют конкретную нуклеотидную или аминокислотную последовательность у генетически модифицированных животных. After targeting the ES gene, cells or genetically modified non-human animals are screened for successful insertion of an exogenous nucleotide sequence of interest or expression of an exogenous polypeptide (eg, human TCR variable region segments). Various techniques are known to those skilled in the art and include, but are not limited to, Southern blotting, long fragment PCR, quantitative PCR (e.g., real-time PCR using TAQMAN®), fluorescence in situ hybridization, Northern blotting, flow cytometry, Western blotting, immunocytochemistry, immunohistochemistry, etc. In one example, non-human animals (eg, mice) bearing a genetic modification of interest can be identified by screening for loss of the mouse allele and/or acquisition of the human allele using the modified allelic assay described in Valenzuela et al. (2003) High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis, Nature Biotech. 21(6):652-659. Those skilled in the art are aware of other assays that identify a particular nucleotide or amino acid sequence in genetically modified animals.
Настоящее раскрытие также относится к способу модификации вариабельного генного локуса TCR (например, генного локуса TCRα, TCRβ, TCRδ и/или TCRγ) не относящегося к человеку животного для экспрессии описанного в настоящем документе гуманизированного белка TCR. Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу модификации вариабельного генного локуса TCR для экспрессии гуманизированного белка TCR на поверхности T-клетки, причем способ предусматривает замещение у не относящегося к человеку животного эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCR нереаранжированным гуманизированным вариабельным генным локусом TCR. Согласно одному варианту осуществления, в котором вариабельный генный локус TCR представляет собой вариабельный генный локус TCRα, нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCR содержит по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека. Согласно одному варианту осуществления, в котором вариабельный генный локус TCR представляет собой вариабельный генный локус TCRβ, нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCR содержит по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jβ человека. Согласно различным аспектам нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCR функционально связан с соответствующей эндогенной не относящейся к человеку константной областью TCR.The present disclosure also provides a method for modifying a TCR variable gene locus (eg, TCRα, TCRβ, TCRδ, and/or TCRγ gene locus) in a non-human animal to express the humanized TCR protein described herein. In one embodiment, the present invention relates to a method for modifying a TCR variable gene locus to express a humanized TCR protein on the surface of a T cell, the method comprising replacing an endogenous non-human TCR variable gene locus in a non-human animal with an unrearranged humanized TCR variable gene locus. . In one embodiment, wherein the TCR variable gene locus is a TCRα variable gene locus, the unrearranged humanized TCR variable gene locus comprises at least one human Vα segment and at least one human Jα segment. In one embodiment, wherein the TCR variable gene locus is a TCRβ variable gene locus, the unrearranged humanized TCR variable gene locus comprises at least one human Vβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Jβ segment. In various aspects, the unrearranged humanized TCR variable gene locus is operably linked to a corresponding endogenous non-human TCR constant region.
Также предусмотрен гуманизированный белок TCR, производимый описанным в настоящем документе не относящимся к человеку животным (например, грызуном, например, мышью или крысой), причем гуманизированный белок TCR содержит вариабельную область человека и не относящуюся к человеку константную область. Таким образом, гуманизированный белок TCR содержит определяющие комплементарность области человека (т.е., CDR1, 2 и 3 человека) в своем вариабельном домене и не относящуюся к человеку константную область. Also provided is a humanized TCR protein produced by a non-human animal as described herein (e.g., a rodent, e.g., a mouse or rat), wherein the humanized TCR protein comprises a human variable region and a non-human constant region. Thus, a humanized TCR protein contains human complementarity determining regions (ie, human CDR1, 2 and 3) in its variable domain and a non-human constant region.
Несмотря на то, что в представленных ниже примерах описано генетически сконструированное не относящееся к человеку животное, чей геном содержит гуманизированный вариабельный генный локус TCRα и/или гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ, специалисту в настоящей области техники будет понятно, что аналогичная стратегия может использоваться для получения генетически сконструированных животных, чей геном содержит гуманизированный вариабельный генный локус TCRδ и/или TCRγ. Также предусмотрено генетически сконструированное не относящееся к человеку животное, у которого все четыре вариабельных генных локуса TCR гуманизированы.While the following examples describe a genetically engineered non-human animal whose genome contains a humanized TCRα variable gene locus and/or a humanized TCRβ variable gene locus, one skilled in the art will appreciate that a similar strategy can be used to obtain genetically engineered animals whose genome contains a humanized TCRδ and/or TCRγ variable gene locus. Also provided is a genetically engineered non-human animal in which all four TCR variable gene loci are humanized.
Применение генетически модифицированных в отношении TCR животныхUse of animals genetically modified for TCR
Согласно различным вариантам осуществления генетически модифицированные не относящиеся к человеку животные по настоящему изобретению производят T-клетки с гуманизированными молекулами TCR на своей поверхности и в результате этого будут распознавать пептиды, презентированные им комплексами MHC, характерным для человека образом. Описанные в настоящем документе генетически модифицированные не относящиеся к человеку животные могут использоваться для исследования развития и функции T-клеток человека и процессов иммунологической толерантности; для испытания кандидатных вакцин для человека; для получения TCR с определенными специфичностями для генной терапии на основе TCR; для создания библиотек TCR для ассоциированных с заболеваниями антигенов (например, ассоциированных с опухолью антигенов (TAA); и т.д.In various embodiments, the genetically modified non-human animals of the present invention produce T cells with humanized TCR molecules on their surface and as a result will recognize peptides presented to them by MHC complexes in a human manner. The genetically modified non-human animals described herein can be used to study the development and function of human T cells and immunological tolerance processes; to test candidate human vaccines; to produce TCRs with certain specificities for TCR-based gene therapy; to create TCR libraries for disease-associated antigens (eg, tumor-associated antigens (TAA); etc.
В настоящей области техники существует растущий интерес к T-клеточной терапии, поскольку T-клетки (например, цитотоксические T-клетки) могут быть направлены, чтобы атаковать и привести к разрушению представляющего интерес антигена, например, вирусного антигена, бактериального антигена, опухолевого антигена и т.д., или клеток, которые его презентируют. Первые исследования T-клеточной терапии злокачественных опухолей были направлены на выделение проникающих в опухолевые ткани лимфоцитов (TIL; популяций лимфоцитов в массе опухоли, которые предположительно содержат T-клетки, реактивные по отношению к опухолевым антигенам) из клеточной массы опухоли, их размножение in vitro с использованием факторов роста T-клеток и перенос их обратно пациенту в процессе, имеющем название адоптивный перенос Т-клеток. Смотрите, например, Restifo et al. (2012) Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response, Nature Reviews 12:269-81; Linnermann et al. (2011) T-Cell Receptor Gene Therapy: Critical Parameters for Clinical Success, J. Invest. Dermatol. 131:1806-16. Тем не менее, успех в этих способах терапии на сегодняшний день ограничен меланомой и почечно-клеточной карциномой; и адоптивный перенос TIL не направлен специфически на определенные ассоциированные с опухолью антигены (TAA). Linnermann et al., ранее. There is a growing interest in T cell therapy in the present field of technology because T cells (e.g., cytotoxic T cells) can be targeted to attack and result in destruction of an antigen of interest, e.g., viral antigen, bacterial antigen, tumor antigen, and etc., or cells that present it. The first studies of T-cell therapy of malignant tumors were aimed at isolating tumor-infiltrating lymphocytes (TIL; populations of lymphocytes in the tumor mass, which presumably contain T-cells reactive towards tumor antigens) from the tumor cell mass, their reproduction in vitro with using T cell growth factors and transferring them back to the patient in a process called adoptive T cell transfer. See, for example, Restifo et al. (2012) Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response, Nature Reviews 12:269-81; Linnermann et al. (2011) T-Cell Receptor Gene Therapy: Critical Parameters for Clinical Success, J. Invest. Dermatol. 131:1806-16. However, success in these therapies to date has been limited to melanoma and renal cell carcinoma; and adoptive TIL transfer is not directed specifically to certain tumor-associated antigens (TAAs). Linnermann et al., formerly .
Были предприняты попытки инициировать генную терапию на основе TCR, где T-клетки либо выбирали, либо программировали для нацеленного воздействия на представляющий интерес антиген, например, TAA. Современная генная терапия на основе TCR основана на идентификации последовательностей TCR, которые направлены на конкретные антигены, например, ассоциированные с опухолью антигены. Например, Rosenberg и коллеги опубликовали несколько исследований, в которых они трансдуцировали лимфоциты периферической крови, полученные от пациента с меланомой, с генами, кодирующими цепи TCRα и β, специфические для эпитопов ассоциированного с меланомой антигена MART-1, и использовали полученные размноженные лимфоциты для адоптивной T-клеточной терапии. Johnson et al. (2009) Gene therapy with human and mouse T-cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen, Blood 114:535-46; Morgan et al. (2006) Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes, Science 314:126-29. Специфические для MART-1 TCR выделяли из пациентов, у которых наблюдалось развитие опухоли после терапии на основе TIL. Тем не менее, идентификация таких TCR, в частности высокоавидных TCR (которые наиболее вероятно являются терапевтически применимыми), осложняется тем фактом, что большинство опухолевых антигенов представляют собой собственные антигены, и TCR, нацеленно воздействующие на эти антигены, часто либо подвергаются удалению, либо обладают субоптимальной аффинностью, главным образом, вследствие иммунологической толерантности. Attempts have been made to initiate TCR-based gene therapy, where T cells are either selected or programmed to target an antigen of interest, such as TAA. Current TCR-based gene therapy is based on the identification of TCR sequences that target specific antigens, such as tumor-associated antigens. For example, Rosenberg and colleagues published several studies in which they transduced peripheral blood lymphocytes obtained from a melanoma patient with genes encoding the TCRα and β chains specific for epitopes of the melanoma-associated antigen MART-1 antigen, and used the resulting expanded lymphocytes for adoptive T-cell therapy. Johnson et al. (2009) Gene therapy with human and mouse T-cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen, Blood 114:535-46; Morgan et al. (2006) Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes, Science 314:126-29. MART-1 specific TCRs were isolated from patients who developed tumors after TIL-based therapy. However, the identification of such TCRs, in particular highly avid TCRs (which are most likely to be therapeutically useful), is complicated by the fact that most tumor antigens are self-antigens, and TCRs that target these antigens are often either ablated or possess suboptimal affinity, mainly due to immunological tolerance.
Согласно различным вариантам осуществления настоящее изобретение решает эту проблему путем обеспечения генетически сконструированных не относящихся к человеку животных, содержащих в своем геноме нереаранжированный вариабельный генный локус TCR человека. Описанное в настоящем документе не относящееся к человеку животное способно производить T-клетки с разнообразным репертуаром гуманизированных T-клеточных рецепторов. Таким образом, описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные могут представлять собой источник разнообразного репертуара гуманизированных T-клеточных рецепторов, например, высокоавидных гуманизированных T-клеточных рецепторов для применения в адоптивном переносе T-клеток. In various embodiments, the present invention solves this problem by providing genetically engineered non-human animals that have an unrearranged human TCR variable gene locus in their genome. The non-human animal described herein is capable of producing T cells with a diverse repertoire of humanized T cell receptors. Thus, the non-human animals described herein can provide a rich repertoire of humanized T cell receptors, for example, highly avid humanized T cell receptors for use in adoptive T cell transfer.
Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу создания T-клеточного рецептора в ответ на антиген человека, предусматривающему иммунизацию описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного (например, грызуна, например, мыши или крысы) представляющим интерес антигеном, предоставление животному возможности развивать иммунный ответ, выделение из животного активированной T-клетки со специфичностью к представляющему интерес антигену и определение последовательности нуклеиновой кислоты T-клеточного рецептора, экспрессированной антигенспецифической T-клеткой. Thus, in one embodiment, the present invention relates to a method for generating a T-cell receptor in response to a human antigen, comprising immunizing a non-human animal (e.g., a rodent, e.g., mouse or rat) described herein with an antigen of interest, providing the animal to mount an immune response, isolating an activated T cell with specificity for the antigen of interest from the animal, and determining the T cell receptor nucleic acid sequence expressed by the antigen specific T cell.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения T-клеточного рецептора человека, специфического к представляющему интерес антигену (например, ассоциированному с заболеванием антигену), предусматривающему иммунизацию описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного представляющим интерес антигеном; предоставление животному возможности развивать иммунный ответ; выделение из животного T-клетки, реактивной по отношению к представляющему интерес антигену; определение последовательности нуклеиновой кислоты вариабельной области TCR человека, экспрессированной T-клеткой; клонирование вариабельной области TCR человека в нуклеотидную конструкцию, содержащую последовательность нуклеиновой кислоты константной области TCR человека так, чтобы вариабельная область TCR человека была функционально связана с константной областью TCR человека; и экспрессию из конструкции T-клеточного рецептора человека, специфического по отношению к представляющему интерес антигену. Согласно одному варианту осуществления стадии выделения T-клетки, определения последовательности нуклеиновой кислоты вариабельной области TCR человека, экспрессированной T-клеткой, клонирования вариабельной области TCR человека в нуклеотидную конструкцию, содержащую последовательность нуклеиновой кислоты константной области TCR человека, и экспрессии T-клеточного рецептора человека проводят с использованием стандартных методов, известных специалистам в настоящей области техники.In one embodiment, the present invention relates to a method for producing a human T-cell receptor specific for an antigen of interest (eg, a disease-associated antigen), comprising immunizing a non-human animal described herein with the antigen of interest; allowing the animal to develop an immune response; isolation from the animal of a T cell reactive with respect to the antigen of interest; determining the nucleic acid sequence of the human TCR variable region expressed by the T cell; cloning the human TCR variable region into a nucleotide construct comprising a human TCR constant region nucleic acid sequence such that the human TCR variable region is operably linked to the human TCR constant region; and expression from a human T-cell receptor construct specific for the antigen of interest. In one embodiment, the steps of isolating a T cell, determining the nucleic acid sequence of the human TCR variable region expressed by the T cell, cloning the human TCR variable region into a nucleotide construct containing the human TCR constant region nucleic acid sequence, and expressing the human T cell receptor is performed using standard methods known to those skilled in the art.
Согласно одному варианту осуществления в клетке экспрессируется нуклеотидная последовательность, кодирующая T-клеточный рецептор, специфический по отношению к представляющему интерес антигену. Согласно одному варианту осуществления клетка, экспрессирующая TCR, выбрана из клетки CHO, COS, 293, HeLa, PERC.6™ и т.д. In one embodiment, the cell expresses a nucleotide sequence encoding a T cell receptor specific for an antigen of interest. In one embodiment, the TCR expressing cell is selected from CHO, COS, 293, HeLa, PERC.6™, etc. cell.
Представляющий интерес антиген может представлять собой любой антиген, который, как известно, вызывает заболевание или состояние или ассоциирован с заболеванием или состоянием, например, ассоциированный с опухолью антиген; антиген вирусного, бактериального или другого патогенного происхождения и т.д. В настоящей области техники известны многие ассоциированные с опухолью антигены. Отбор ассоциированных с опухолью антигенов представлена в Cancer Immunity (A Journal of the Cancer Research Institute) Peptide Database (archive.cancerimmunity.org/peptidedatabase/Tcellepitopes.htm). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения представляющий интерес антиген представляет собой антиген человека, например, ассоциированный с опухолью антиген человека. Согласно некоторым вариантам осуществления антиген представляет собой специфический для клеточного типа внутриклеточный антиген, и T-клеточный рецептор используется для цитолиза клетки, экспрессирующей антиген.The antigen of interest can be any antigen known to cause a disease or condition or is associated with a disease or condition, eg, a tumor-associated antigen; antigen of viral, bacterial or other pathogenic origin, etc. Many tumor-associated antigens are known in the art. A selection of tumor-associated antigens is presented in the Cancer Immunity (A Journal of the Cancer Research Institute) Peptide Database (archive.cancerimmunity.org/peptidedatabase/Tcellepitopes.htm). According to some embodiments of the present invention, the antigen of interest is a human antigen, for example, a tumor-associated human antigen. In some embodiments, the antigen is a cell-type specific intracellular antigen and the T-cell receptor is used to cytolyze a cell expressing the antigen.
Согласно одному варианту осуществления в настоящем документе предусмотрен способ идентификации T-клетки со специфичностью против представляющего интерес антигена, например, ассоциированного с опухолью антигена, предусматривающий иммунизацию описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного представляющим интерес антигеном, предоставление животному возможности развивать иммунный ответ и выделение из не относящегося к человеку животного T-клетки со специфичностью к антигену. In one embodiment, provided herein is a method for identifying a T cell with specificity against an antigen of interest, e.g., a tumor-associated antigen, comprising immunizing a non-human animal described herein with the antigen of interest, allowing the animal to mount an immune response, and isolating from a non-human animal T cell with antigen specificity.
Настоящее изобретение относится к новым способам адоптивной T-клеточной терапии. Таким образом, в настоящем документе предусмотрен способ лечения или улучшения заболевания или состояния (например, злокачественной опухоли) у субъекта (например, субъекта-млекопитающего, например, субъекта-человека), предусматривающим иммунизацию описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, предоставление животному возможности развивать иммунный ответ, выделение из животного популяции антигенспецифических T-клеток и инфузию выделенных антигенспецифических T-клеток субъекту. Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или улучшения заболевания или состояния у субъекта-человека, предусматривающему иммунизацию описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного представляющим интерес антигеном (например, ассоциированным с заболеванием или состоянием антигеном, например, ассоциированным с опухолью антигеном), предоставление животному возможности развивать иммунный ответ, выделение из животного популяции антигенспецифических T-клеток, определение последовательности нуклеиновой кислоты T-клеточного рецептора, экспрессированного антигенспецифическими T-клетками, клонирование последовательности нуклеиновой кислоты T-клеточного рецептора в вектор экспрессии (например, ретровирусный вектор), введение векторы в T-клетки, полученные от субъекта так, чтобы T-клетки экспрессировали антигенспецифический T-клеточный рецептор, и инфузию T-клеток субъекту. Согласно одному варианту осуществления последовательность нуклеиновой кислоты T-клеточного рецептора дополнительно гуманизируют перед введением в T-клетки, полученные от субъекта, например, последовательность, кодирующую не относящуюся к человеку константную область, модифицируют для дополнительного сходства с константной областью TCR человека (например, не относящуюся к человеку константную область замещают константной областью человека). Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль. Согласно некоторым вариантам осуществления популяцию антигенспецифических T-клеток увеличивают перед инфузией субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления проводят иммунное истощение популяции иммунных клеток субъекта перед инфузией антигенспецифических T-клеток. Согласно некоторым вариантам осуществления антигенспецифический TCR представляет собой высокоавидный TCR, например, высокоавидный TCR по отношению к ассоциированному с опухолью антигену. Согласно некоторым вариантам осуществления T-клетка представляет собой цитотоксическую T-клетку. Согласно другим вариантам осуществления заболевание или состояние вызвано вирусом или бактерией.The present invention relates to new methods of adoptive T-cell therapy. Thus, provided herein is a method of treating or ameliorating a disease or condition (e.g., cancer) in a subject (e.g., a mammalian subject, e.g., a human subject) comprising immunizing a non-human animal described herein with an antigen associated with the disease or condition, allowing the animal to mount an immune response, isolating the population of antigen-specific T cells from the animal, and infusing the isolated antigen-specific T cells into the subject. In one embodiment, the present invention relates to a method of treating or ameliorating a disease or condition in a human subject, comprising immunizing a non-human animal described herein with an antigen of interest (e.g., an antigen associated with the disease or condition, e.g., a tumor-associated antigen ), allowing the animal to develop an immune response, isolating the population of antigen-specific T cells from the animal, determining the nucleic acid sequence of the T-cell receptor expressed by the antigen-specific T-cells, cloning the nucleic acid sequence of the T-cell receptor into an expression vector (e.g., a retroviral vector) , introducing the vectors into T cells obtained from the subject such that the T cells express the antigen-specific T cell receptor, and infusing the T cells into the subject. In one embodiment, the T cell receptor nucleic acid sequence is further humanized prior to introduction into T cells derived from a subject, e.g., the sequence encoding a non-human constant region is modified to further resemble a human TCR constant region (e.g., a non-human to a human, the constant region is replaced by a human constant region). In some embodiments, the disease or condition is cancer. In some embodiments, the population of antigen-specific T cells is increased prior to infusion into a subject. In some embodiments, immune depletion of the subject's immune cell population is performed prior to infusion of antigen-specific T cells. In some embodiments, the antigen-specific TCR is a highly avid TCR, eg, a highly avid TCR for a tumor associated antigen. In some embodiments, the T cell is a cytotoxic T cell. In other embodiments, the disease or condition is caused by a virus or bacterium.
Согласно другому варианту осуществления заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание. TREG клетки представляют собой субпопуляцию T-клеток, которые поддерживают толерантность к собственным антигенам и предотвращают патологическую аутореактивность. Таким образом, в настоящем документе также предусмотрены способы лечения аутоиммунного заболевания, которые основаны на создании антигенспецифических TREG клеток у описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного по настоящему изобретению. In another embodiment, the disease or condition is an autoimmune disease. T REG cells are a subpopulation of T cells that maintain tolerance to self antigens and prevent pathological self-reactivity. Thus, methods for treating an autoimmune disease are also provided herein, which are based on generating antigen-specific T REG cells from the non-human animal of the present invention described herein.
Также в настоящем документе предусмотрен способ лечения или улучшения заболевания или состояния (например, злокачественной опухоли) у субъекта, предусматривающий введение клеток, пораженных заболеванием или состоянием (например, злокачественных клеток) от субъекта, не относящемуся к человеку животному, предоставление животному возможности развивать иммунный ответ на клетки, выделение из животного популяции T-клеток, реактивных по отношению к клеткам, определение последовательности нуклеиновой кислоты T-клеточного рецептора, экспрессированного Т-клеткам, клонирование последовательности T-клеточного рецептора в вектор, введение вектора в T-клетки, полученные от субъекта, и инфузию субъекту T-клеток субъекта, несущих T-клеточный рецептор. Also provided herein is a method of treating or improving a disease or condition (e.g., cancer) in a subject, comprising administering cells affected by the disease or condition (e.g., cancer cells) from a non-human animal subject, allowing the animal to develop an immune response on cells, isolating a cell-reactive T cell population from an animal, determining the nucleic acid sequence of the T cell receptor expressed on T cells, cloning the T cell receptor sequence into a vector, introducing the vector into T cells obtained from the subject , and infusion into the subject of the subject's T cells bearing the T cell receptor.
Также в настоящем документе предусмотрено применение описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного для получения последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих вариабельные домены TCR человека (например, вариабельные домены TCR α и/или β). Согласно одному варианту осуществления предусмотрен способ получения последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен TCR человека, предусматривающий иммунизацию описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного представляющим интерес антигеном, предоставление не относящемуся к человеку животному возможности развивать иммунный ответ на представляющий интерес антиген и получение от него последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен TCR человека, который связывает представляющий интерес антиген. Согласно одному варианту осуществления способ дополнительно предусматривает получение последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен TCR человека, который функционально связан с не относящейся к человеку константной областью TCR, предусматривая выделение T-клетки из описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного и получение из него последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен TCR, связанный с константной областью TCR. Also contemplated herein is the use of a non-human animal described herein to obtain nucleic acid sequences encoding human TCR variable domains (eg, TCR α and/or β variable domains). In one embodiment, a method is provided for obtaining a nucleic acid sequence encoding a human TCR variable domain, comprising immunizing a non-human animal described herein with an antigen of interest, allowing the non-human animal to develop an immune response to the antigen of interest, and obtaining from it a nucleic acid sequence encoding a human TCR variable domain that binds an antigen of interest. In one embodiment, the method further comprises obtaining a nucleic acid sequence encoding a human TCR variable domain that is operably linked to a non-human TCR constant region, comprising isolating a T cell from a non-human animal described herein and obtaining a sequence from it. a nucleic acid encoding a TCR variable domain associated with a TCR constant region.
Также в настоящем документе предусмотрено применение описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного для получения терапевтического средства для человека, предусматривающее иммунизацию не относящегося к человеку животного представляющим интерес антигеном (например, ассоциированным с опухолью антигеном), предоставление не относящемуся к человеку животному возможности развивать иммунный ответ, получение от животного T-клеток, реактивных по отношению к представляющему интерес антигену, получение из T-клеток последовательности(ей) нуклеиновой кислоты, кодирующей(их) гуманизированный белок TCR, которые связывает представляющий интерес антиген, и использование последовательности(ей) нуклеиновой кислоты, кодирующей(их) гуманизированный белок TCR в терапевтическом средстве для человека. Also contemplated herein is the use of a non-human animal described herein to produce a human therapeutic agent, comprising immunizing the non-human animal with an antigen of interest (e.g., a tumor-associated antigen), allowing the non-human animal to develop an immune response, obtaining from the animal T cells reactive to the antigen of interest, obtaining from the T cells nucleic acid sequence(s) encoding(their) humanized TCR protein that binds the antigen of interest, and using the nucleic acid sequence(s) an acid encoding(s) a humanized TCR protein in a human therapeutic agent.
Таким образом, также предусмотрен способ получения терапевтического средства для человека, предусматривающий иммунизацию описанного в настоящем документе не относящегося к человеку животного представляющим интерес антигеном, предоставление не относящемуся к человеку животному возможности развивать иммунный ответ, получение от животного T-клеток, реактивных по отношению к представляющему интерес антигену, получение из T-клеток последовательности(ей) нуклеиновой кислоты, кодирующей(их) гуманизированный T-клеточный рецептор, которые связывает представляющий интерес антиген, и использование гуманизированного T-клеточного рецептора в терапевтическом средстве для человека. Thus, a method for preparing a human therapeutic agent is also provided, comprising immunizing a non-human animal described herein with an antigen of interest, allowing the non-human animal to mount an immune response, obtaining T cells from the animal that are reactive to the antigen of interest. of interest to the antigen, obtaining from T cells a nucleic acid sequence(s) encoding(their) a humanized T cell receptor that binds the antigen of interest, and using the humanized T cell receptor in a human therapeutic agent.
Согласно одному варианту осуществления терапевтическое средство для человека представляет собой T-клетку (например, T-клетку человека, например, T-клетку, полученную от субъекта-человека), содержащую представляющую интерес последовательность нуклеиновой кислоты (например, трансфектированную или трансдуцированную с представляющей интерес нуклеиновой кислотой или содержащую иным образом введенную представляющую интерес нуклеиновую кислоту) так, чтобы T-клетка экспрессировала гуманизированный белок TCR с аффинностью к представляющему интерес антигену. Согласно одному аспекту субъект, по отношению к которому используют терапевтическое средство, нуждается в терапии конкретного заболевания или состояния, и антиген ассоциирован с заболеванием или состоянием. Согласно одному аспекту T-клетка представляет собой цитотоксическую T-клетку, антиген представляет собой ассоциированный с опухолью антиген, и заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль. Согласно одному аспекту T-клетка получена от субъекта. In one embodiment, the human therapeutic is a T cell (e.g., a human T cell, e.g., a T cell derived from a human subject) containing a nucleic acid sequence of interest (e.g., transfected or transduced with a nucleic acid of interest). acid or otherwise introduced nucleic acid of interest) such that the T cell expresses the humanized TCR protein with affinity for the antigen of interest. In one aspect, the subject to whom the therapeutic is being used is in need of therapy for a particular disease or condition, and the antigen is associated with the disease or condition. In one aspect, the T cell is a cytotoxic T cell, the antigen is a tumor associated antigen, and the disease or condition is cancer. In one aspect, the T cell is obtained from a subject.
Согласно другому варианту осуществления терапевтическое средство для человека представляет собой T-клеточный рецептор. Согласно одному варианту осуществления терапевтический рецептор представляет собой растворимый T-клеточный рецептор. Много усилий было направлено на создание растворимых T-клеточных рецепторов или вариабельных областей TCR для применения в качестве терапевтических средств. Создание растворимых T-клеточных рецепторов зависит от получения реаранжированных вариабельных областей TCR. Один подход заключается в разработке одноцепочечных TCR, содержащих TCRα и TCRβ, и, аналогично формату scFv иммуноглобулина, слиянии их вместе посредством линкера (смотрите, например, международную патентную заявку № WO 2011/044186). Полученный scTv, если он аналогичен scFv, будет обеспечивать термически стабильную и растворимую форму TCRα/β связывающего белка. Альтернативные подходы включали в себя разработку растворимого TCR с константными доменами TCRβ (смотрите, например, Chung et al., (1994) Functional three-domain single-chain T-cell receptors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91:12654-58); а также конструирование ненативной дисульфидной связи на границе между константными доменами TCR (смотрите обзор в Boulter and Jakobsen (2005) Stable, soluble, high-affinity, engineered T cell receptors: novel antibody-like proteins for specific targeting of peptide antigens, Clinical and Experimental Immunology 142:454-60; смотрите также, патент США № 7569664). Были описаны другие форматы растворимых T-клеточных рецепторов. Описанные в настоящем документе не относящиеся к человеку животные могут использоваться для определения последовательности T-клеточного рецептора, который с высокой аффинностью связывается с представляющим интерес антигеном, и последующей разработки растворимого T-клеточного рецептора на основе последовательности. In another embodiment, the human therapeutic is a T cell receptor. In one embodiment, the therapeutic receptor is a soluble T cell receptor. Much effort has been directed to the creation of soluble T-cell receptors or TCR variable regions for use as therapeutic agents. The creation of soluble T-cell receptors depends on the production of rearranged TCR variable regions. One approach is to design single stranded TCRs containing TCRα and TCRβ and, similar to the scFv immunoglobulin format, fuse them together via a linker (see e.g., International Patent Application No. WO 2011/044186). The resulting scTv, if similar to scFv, will provide a thermally stable and soluble form of the TCRα/β binding protein. Alternative approaches have included the development of soluble TCR with TCRβ constant domains (see, for example, Chung et al., (1994) Functional three-domain single-chain T-cell receptors, Proc. Natl. Acad. sci. USA. 91:12654-58); as well as the construction of a non-native disulfide bond at the interface between TCR constant domains (see review in Boulter and Jakobsen (2005) Stable, soluble, high-affinity, engineered T cell receptors: novel antibody-like proteins for specific targeting of peptide antigens, Clinical and Experimental Immunology 142:454-60; see also US Pat. No. 7,569,664). Other formats of soluble T-cell receptors have been described. The non-human animals described herein can be used to sequence a T-cell receptor that binds with high affinity to an antigen of interest and then design a soluble T-cell receptor based on the sequence.
Растворимый T-клеточный рецептор, полученный из последовательности TCR рецептора, экспрессированной не относящимся к человеку животным, может использоваться для блокирования функции представляющего интерес белка, например, вирусного, бактериального или ассоциированного с опухолью белка. Альтернативно, растворимый T-клеточный рецептор может быть слит с фрагментом, который может лизировать инфицированную или злокачественную клетку, например, цитотоксическими молекулами (например, химиотерапевтическим средством), токсином, радионуклидом, пролекарственным средством, антителом и т.д. Растворимый T-клеточный рецептор также может быть слит с иммуномодулирующей молекулой, например, цитокином, хемокином и т.д. Растворимый T-клеточный рецептор также может быть слит с иммунной ингибирующей молекулой, например, молекулой, которая ингибирует цитолиз Т-клеткой других клеток, содержащих антиген, распознанный T-клеткой. Такие растворимые T-клеточные рецепторы, слитые с иммунными ингибирующими молекулами, могут использоваться, например, в блокировании аутоиммунитета. Обзор различных иллюстративных иммунных ингибирующих молекул, которые могут быть слиты с растворимым T-клеточным рецептором, представлен в Ravetch and Lanier (2000) Immune Inhibitory Receptors, Science 290:84-8, включенной в настоящий документ посредством ссылки.A soluble T cell receptor derived from a TCR receptor sequence expressed in non-human animals can be used to block the function of a protein of interest, such as a viral, bacterial, or tumor-associated protein. Alternatively, a soluble T cell receptor may be fused to a moiety that can lyse an infected or malignant cell, such as a cytotoxic molecule (eg, a chemotherapeutic agent), a toxin, a radionuclide, a prodrug, an antibody, and so on. A soluble T cell receptor may also be fused to an immunomodulatory molecule, such as a cytokine, chemokine, etc. The soluble T cell receptor can also be fused to an immune inhibitory molecule, for example, a molecule that inhibits the cytolysis by the T cell of other cells containing an antigen recognized by the T cell. Such soluble T cell receptors fused with immune inhibitory molecules can be used, for example, in blocking autoimmunity. An overview of various illustrative immune inhibitory molecules that can be fused to a soluble T cell receptor is provided in Ravetch and Lanier (2000) Immune Inhibitory Receptors, Science 290:84-8, incorporated herein by reference.
Настоящее изобретение также относится к способам исследования иммунологического ответа у контексте TCR человека, включая в себя реаранжировку TCR человека, развитие Т-клеток, активацию T-клеток, иммунологическую толерантность и т.д. The present invention also relates to methods for studying immunological response in the context of human TCR, including human TCR rearrangement, T cell development, T cell activation, immunological tolerance, and the like.
Также предусмотрены способы испытания кандидатных вакцин. Согласно одному варианту осуществления в настоящем документе предусмотрен способ определения того, будет ли вакцина активировать иммунологический ответ (например, T-клеточную пролиферацию, высвобождение цитокинов и т.д.) и приводить к созданию эффекторных T-клеток, а также T-клеток памяти (например, центральных и эффекторных T-клеток памяти). Methods for testing candidate vaccines are also provided. In one embodiment, provided herein is a method for determining whether a vaccine will activate an immunological response (e.g., T cell proliferation, release of cytokines, etc.) and result in the generation of effector T cells as well as memory T cells ( for example, central and effector memory T cells).
ПримерыExamples
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано представленными ниже не ограничивающими примерами. Эти примеры представлены для содействия в понимании настоящего изобретения, но не предусмотрены для ограничения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем каким-либо образом. Примеры не включают в себя подробные описания общепринятых способов, которые будут хорошо известны специалистам в настоящей области техники (техники молекулярного клонирования и т.д.). Если не указано иное, части представляют собой части по весу, молекулярный вес представляет собой средний молекулярный вес, температура указана в градусах Цельсия и давление равно или близко атмосферному. The present invention will be further illustrated by the following non-limiting examples. These examples are provided to assist in understanding the present invention, but are not intended to be limiting and should not be construed as limiting its scope in any way. The examples do not include detailed descriptions of conventional methods that will be well known to those skilled in the art (molecular cloning techniques, etc.). Unless otherwise indicated, parts are parts by weight, molecular weight is average molecular weight, temperature is in degrees Celsius, and pressure is at or near atmospheric pressure.
Пример 1. Получение мышей с гуманизированными вариабельными генными локусами TCRExample 1 Generation of Mice with Humanized Variable TCR Gene Loci
Мышей, содержащих делецию эндогенных вариабельных локусов TCR (α или β) и замещение эндогенных сегментов V и J или V, D и J получали с использованием технологии генной инженерии VELOCIGENE® (смотрите, например, патент США № 6586251 и Valenzuela, D.M., et al. (2003) High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis. Nat. Biotech. 21(6): 652-659), причем последовательности человека, полученные из библиотек BAC с использованием бактериальной гомологичной рекомбинации, используются для получения больших нацеливающих векторов (LTVEC), содержащих геномные фрагменты вариабельных локусов TCR человека, фланкированные нацеливающими плечами для нацеливания LTVEC на эндогенные вариабельные локусы TCR мыши в ES клетках мыши. LTVEC релианизировали и подвергали электропорации в ES клеточную линию мыши согласно Valenzuela с соавт. ES клетки выбирали по устойчивости к гигромицину или неомицину и подвергали скринингу в отношении потери аллеля мыши или приобретения аллеля человека.Mice containing deletion of endogenous TCR variable loci (α or β) and replacement of endogenous V and J or V, D and J segments were generated using VELOCIGENE® genetic engineering technology (see e.g., US patent No. 6586251 and Valenzuela, D.M., et al. (2003) High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis. Nat. Biotech. 21(6): 652-659), wherein human sequences derived from BAC libraries using bacterial homologous recombination are used to generate large targeting vectors (LTVECs) containing genomic fragments of human TCR variable loci flanked by targeting arms to target LTVECs to endogenous mouse TCR variable loci in mouse ES cells. LTVECs were relianized and electroporated into a mouse ES cell line according to Valenzuela et al. ES cells were selected for hygromycin or neomycin resistance and screened for mouse allele loss or human allele acquisition.
Нацеленные ES клеточные клоны вводили зародышам мыши на стадии 8 клеток (или на более ранней стадии) способом VELOCIMOUSE® (Poueymirou, W.T. et al. (2007). F0 generation mice fully derived from gene-targeted embryonic stem cells allowing immediate phenotypic analyses. Nat. Biotech. 25: 91-99.). VELOCIMICE® (F0 мышей, полностью полученных из донорной ES клетки), несущих гуманизированные локусы TCR идентифицируют с помощью скрининга в отношении потери эндогенного вариабельного аллеля TCR и приобретения аллеля человека с использованием модификации аллельного анализа (Valenzuela et al.). F0 детенышей генотипируют и скрещивают до гомозиготности. Мышей, гомозиготных в отношении гуманизированных вариабельных локусов TCRα и/или TCRβ (например, содержащих подгруппу вариабельных сегментов TCRα и/или TCRβ человек), получали и фенотипировали, как описано в настоящем документе. Targeted ES cell clones were introduced into mouse embryos at the 8 cell stage (or earlier) by the VELOCIMOUSE® method (Poueymirou, WT et al. (2007). F0 generation mice fully derived from gene-targeted embryonic stem cells allowing immediate phenotypic analyses. Nat Biotech 25:91-99. VELOCIMICE® (F0 mice entirely derived from a donor ES cell) carrying humanized TCR loci are identified by screening for loss of an endogenous TCR variable allele and acquisition of a human allele using modified allelic analysis (Valenzuela et al . ). F0 pups are genotyped and crossed to homozygosity. Mice homozygous for humanized TCRα and/or TCRβ variable loci (eg, containing a subset of human TCRα and/or TCRβ variable segments) were generated and phenotyped as described herein.
Всех мышей содержали и скрещивали в специальном свободном от патогенов виварии в Regeneron Pharmaceuticals. Все эксперименты с использованием животных были одобрены IACUC и Regeneron Pharmaceuticals.All mice were housed and bred in a dedicated pathogen-free vivarium at Regeneron Pharmaceuticals. All animal experiments have been approved by IACUC and Regeneron Pharmaceuticals.
Пример 2: Поэтапная гуманизация вариабельного локуса TCRα Example 2 Stepwise humanization of the TCRα variable locus
1,5 м.п.н. ДНК на локусе TCRα мыши, соответствующей 110 V и 60 J сегментам мыши, замещали 1 м.п.н. ДНК, соответствующей 54 сегментам V и 61 сегменту J TCRα человека с использованием поэтапной стратегии гуманизации, обобщенно представленной на фигурах 2 и 3. Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты различных нацеливающих векторов, используемых для поэтапной стратегии гуманизации локуса TCRα, обобщенно представлены в таблице 2, и включены в список последовательностей.1.5 m.p.s. DNA at the mouse TCRα locus corresponding to mouse 110 V and 60 J segments was replaced with 1 Mbp. DNA corresponding to the 54 V and 61 J segments of human TCRα using the stepwise humanization strategy summarized in Figures 2 and 3. to the sequence list.
Таблица 2:Table 2: Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты для различных нацеливающих векторов для локуса TCRαBorder nucleic acid sequences for various targeting vectors for the TCRα locus
Сегменты вариабельной области человека TCRα нумеруют согласно базе данных IMGT. По меньшей мере 100 п.н. на каждом стыке (приблизительно 50 п.н. с каждого конца) включены в список последовательностей.Segments of the human variable region TCRα are numbered according to the IMGT database. At least 100 bp at each junction (approximately 50 bp at each end) are included in the sequence listing.
Конкретно, как показано на фиг. 4A, ДНК от BAC клона RP23-6A14 мыши (Invitrogen) модифицировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1539) для замещения области TCRAJ1-TCRAJ28 эндогенного локуса TCRα мыши кассетой Ub-гигромицина, за которой следует сайт loxP. ДНК от BAC клона RP23-117i19 мыши (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1535) для замещения ~15 т.п.н. области, окружающей (и включающей в себя) TCRAV1 эндогенного локуса TCRα и δ мыши, кассетой PGK- неомицина, за которой следует сайт loxP. ES клетки, несущие дважды нацеленную хромосому (т.е. один эндогенный локус TCRα мыши, нацеленный с помощью обоих нацеливающих векторов) подтверждали с помощью известные в настоящей области техники способов кариотипирования и скрининга (например, TAQMAN™). Модифицированные ES клетки обрабатывали с помощью рекомбиназы CRE, тем самым опосредуя делецию области между двумя сайтами loxP (т.е., области, состоящей из эндогенного локуса TCRα мыши от TCRAV1 до TCRAJ1) и оставляя только один сайт loxP, кассету неомицина и константную и энхансерную области мыши. Эта стратегия приводила к созданию подвергнутого делеции локуса TCR α/ δ мыши (MAID 1540). Specifically, as shown in FIG. 4A, DNA from mouse BAC clone RP23-6A14 (Invitrogen ) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1539) to replace the TCRAJ1-TCRAJ28 region of the endogenous mouse TCRα locus with a Ub-hygromycin cassette followed by a lox P site. DNA from mouse BAC clone RP23-117i19 (Invitrogen ™) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1535) to replace ~15 kb. region surrounding (and including) the endogenous mouse TCRα and δ TCRAV1 locus, the PGK-neomycin cassette followed by the P lox site. both targeting vectors) were confirmed using karyotyping and screening methods known in the art (eg TAQMAN™). Modified ES cells were treated with CRE recombinase, thereby mediating the deletion of the region between the two lox P sites (i.e., the region consisting of the endogenous mouse TCRα locus TCRAV1 to TCRAJ1) and leaving only one lox P site, neomycin cassette, and constant and enhancer region of the mouse. This strategy resulted in the creation of a deleted mouse α/δ TCR locus (MAID 1540).
Первый нацеливающий вектор человека для TCRα содержал 191660 п.н. ДНК человека из клонов CTD2216p1 и CTD2285m07 BAC (Invitrogen), которые содержали первых два следующие друг за другом генных сегмента TCRαV человека (TRAV40 и 41) и 61 TCRαJ (50 функциональных) генный сегмент. Эту BAC модифировали с помощью гомологичной рекомбинации, чтобы она содержала сайт Not1 403 п.н. ниже (3’) от генного сегмента TCRαJ1 для лигирования 3’ плеча гомологии мыши и 5’ сайт AsiSI для лигирования 5’ плеча гомологии мыши. Два различных плеча гомологии использовали для лигирования с этим фрагментом человека: 3’ плечо гомологии содержало эндогенные последовательности TCRα мыши из клона RP23-6A14 BAC, и 5’ плечо гомологии содержало эндогенную последовательность TCRα 5’ от TCRαV мыши из BAC клона RP23-117i19 мыши. Эту относящуюся к мыши-человеку химерную BAC использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1626) для получения начальной вставки генных сегментов TCRα человека вместе с вышележащей кассетой loxp-ub-гигромицин-loxp на локусах TCRα мыши (фиг. 4B). Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 1-3) для нацеливающего вектора MAID 1626 описаны в таблице 2. The first human targeting vector for TCRα contained 191,660 bp. Human DNA from clones CTD2216p1 and CTD2285m07 BAC (Invitrogen),which contained the first two consecutive human TCRαV gene segments (TRAV40 and 41) and 61 TCRαJ (50 functional) gene segments. This BAC was modified by homologous recombination to contain a 403 bp Not1 site. downstream (3') from the TCRαJ1 gene segment for ligation of the 3' arm of mouse homology and the 5' AsiSI site for ligation of the 5' arm of mouse homology. Two different homology arms were used for ligation to this human fragment: the 3' homology arm contained endogenous mouse TCRα sequences from BAC clone RP23-6A14, and the 5' homology arm contained endogenous 5' TCRα sequence from mouse TCRαV from mouse BAC clone RP23-117i19. This mouse-human chimeric BAC was used as a targeting vector (MAID 1626) to generate the initial insertion of human TCRα gene segments together with the overlying cassetteloxp-ub-hygromycin-loxp on mouse TCRα loci (Fig. 4B). The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOs: 1-3) for the targeting vector MAID 1626 are described in Table 2.
Впоследствии, получали серию нацеливающих векторов человека, в которых использовались такое же 5’ плечо мыши, которое содержало эндогенную последовательность TCRα 5’ от TCRαV мыши из BAC клона RP23-117i19 мыши с чередующимися кассетами селекции loxP-неомицин-loxP и loxP-гигромицин-loxP (или frt-гигромицин-frt для MAID 1979).Subsequently, a series of human targeting vectors were generated using the same mouse 5' arm that contained the endogenous TCRα 5' sequence from mouse TCRαV from mouse BAC clone RP23-117i19 with alternating lox P-neomycin- lox P and lox P- selection cassettes. hygromycin- lox P (or frt -hygromycin- frt for MAID 1979).
Для создания минилокуса TCRα человека, содержащего в общем 8 генных сегментов TCRαV (7 функциональных) человека и 61 генный сегмент TCRαJ (50 функциональных) человека, ДНК из BAC клона RP11-349p11 человека (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1767) (фиг. 4C). Он добавлял 104846 п.н. ДНК человека, содержащую следующие 6 (5 функциональных) последовательных генных сегментов TCRαV человека (TRAV35 - TRAV39) и 5’ кассету loxP-ub-неомицин-loxP. Полученный локус TCRα содержал 5’ кассету loxp-ub-неомицин-loxP вместе с 8 генными сегментами TCRαV (7 функциональных) человека и 61 генным сегментом TCRαJ человека, функционально связанными с константными генами и энхансерами TCRα мыши. Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 4 и 5) для нацеливающего вектора MAID 1767 описаны в таблице 2.To create a human TCRα minilocus containing a total of 8 human TCRαV gene segments (7 functional) and 61 human TCRαJ gene segments (50 functional), DNA from human BAC clone RP11-349p11 (Invitrogen)modified by homologous recombination and used as targeting vector (MAID 1767) (Fig. 4C). He added 104846 b.p. Human DNA containing the following 6 (5 functional) contiguous human TCRαV gene segments (TRAV35 - TRAV39) and a 5' cassetteloxP-ub-neomycin-loxP. The resulting TCRα locus contained a 5' cassetteloxp-ub-neomycin-loxP along with 8 human TCRαV gene segments (7 functional) and 61 human TCRαJ gene segments operably linked to mouse TCRα constant genes and enhancers. The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOs: 4 and 5) for the targeting
Для создания минилокуса TCRα человека, содержащего в общем 23 генных сегмента TCRαV (17 функциональных) человека и 61 генный сегмент TCRαJ человека, ДНК из BAC клона мыши, содержащую в направлении 5’ - 3’: уникальный сайт I-CeuI, 20 т.п.н. плечо TCRA мыши 5’ от локуса TCRA мыши для использования в гомологичной рекомбинации в ES клетки, и кассету loxP-Ub-Hyg-loxP в обратной ориентации, модифировали с помощью бактериальной гомологичной рекомбинации, чтобы она содержала в направлении 5’ - 3’: уникальный сайт I-CeuI, 20 т.п.н. плечо TCRA мыши 5’ от локуса TCRA мыши, кассету frt-pgk-Hyg-frt и уникальный сайт AsiSI. ДНК из BAC клона RP11-622o20 человека (Invitrogen), содержащую TCRαV22-V34 человека, модифировали с помощью гомологичной рекомбинации, чтобы она содержала кассету Spec, фланкированную уникальными сайтами I-CeuI и AsiSI. Впоследствии, кассету Spec в модифицированном BAC клоне человека замещали последовательностью, содержащейся между сайтами I-CeuI и AsiSI в модифицированном BAC клоне мыши с помощью стандартных техник обработки рестриктазами/лигирования. Полученный нацеливающий вектор (MAID 1979; фиг. 4D) добавлял136557 п.н. ДНК человека, которая содержала следующие 15 (10 функциональных) последовательных генных сегментов TCRαJ человека (TRAV22 - TRAV34) и 5’ кассету frt-pgk-Hyg-frt. Полученный локус TCRα содержал 5’ кассету frt-pgk-Hyg-frt вместе с 23 генными сегментами TCRαV человека (17 функциональными) и 61 генным сегментом TCRαJ человека, функционально связанными с константными генами и энхансерами TCRα мыши. Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 6 и 7) для нацеливающего вектора MAID 1979 описаны в таблице 2.To create a human TCRα minilocus containing a total of 23 human TCRαV gene segments (17 functional) and 61 human TCRαJ gene segments, DNA from a mouse BAC clone containing in the 5'-3' direction: unique I-CeuI site, 20 kb .n. a mouse TCRA arm 5' from the mouse TCRA locus for use in homologous recombination in ES cells, and a lox P-Ub-Hyg -lox P cassette in reverse orientation, modified by bacterial homologous recombination to contain in the 5'-3' direction : I-CeuI unique site, 20 kb. mouse TCRA arm 5' from mouse TCRA locus, frt- pgk-Hyg -frt cassette, and unique AsiSI site. DNA from human BAC clone RP11-622o20 (Invitrogen) containing human TCRαV22-V34 was modified by homologous recombination to contain the Spec cassette flanked by unique I-CeuI and AsiSI sites. Subsequently, the Spec cassette in the BAC-modified human clone was replaced with the sequence contained between the I-CeuI and AsiSI sites in the BAC-modified mouse clone using standard restriction enzyme/ligation techniques. The resulting targeting vector (
Для создания минилокуса TCRα человека, содержащего в общем 35 генных сегментов TCRαV человека (28 функциональных) и 61 генный сегмент TCRαJ человека, ДНК из BAC клона CTD2501-k5 человека (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1769) (фиг. 4E). Он добавлял 124118 п.н. ДНК человека, которая содержала следующие 12 (11 функциональных) следующих друг за другом генных сегментов TCRαV человека (TRAV13-2 - TRAV21) и 5’ кассету loxp-ub-неомицин-loxP. Полученный локус TCRα содержал 5’ кассету loxp-ub-неомицин-loxP вместе с 35 генными сегментами TCRαV (28 функциональными) человека и 61 генным сегментом TCRαJ человека, функционально связанными с константными генами и энхансерами TCRα мыши. Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 8 и 9) для нацеливающего вектора MAID 1769 описаны в таблице 2.To generate a human TCRα minilocus containing a total of 35 human TCRαV gene segments (28 functional) and 61 human TCRαJ gene segments, DNA from human BAC clone CTD2501-k5 (Invitrogen® ) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1769 ) (Fig. 4E). He added 124118 b.p. Human DNA that contained the following 12 (11 functional) contiguous human TCRαV gene segments (TRAV13-2 - TRAV21) and a 5' lox p-ub-neomycin -lox P cassette. The resulting TCRα locus contained a 5' lox p- cassette ub-neomycin -lox P together with 35 human TCRαV gene segments (28 functional) and 61 human TCRαJ gene segments operably linked to mouse TCRα constant genes and enhancers. The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOS: 8 and 9) for the targeting vector MAID 1769 are described in Table 2.
Для создания минилокуса TCRα человека, содержащего в общем 48 генных сегментов TCRαV (39 функциональных) человека и 61 генный сегмент TCRαJ человека, ДНК из BAC клона RP11-92F11 человека (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1770) (фиг. 4F). Он добавлял 145505 п.н. ДНК человека, которая содержала следующие 13 (11 функциональных) следующих друг за другом генных сегментов TCRαV человека (TRAV6 - TRAV8.5) и 5’ кассету loxp-ub-гигромицин-loxP. Полученный локус TCRα содержит 5’ кассету loxp-ub-гигромицин-loxP вместе с 48 генными сегментами TCRαV (39 функциональными) человека и 61 генным сегментом TCRαJ человека, функционально связанными с константными генами и энхансерами TCRα мыши. Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 10 и 11) для нацеливающего вектора MAID 1770 описаны в таблице 2.To create a human TCRα minilocus containing a total of 48 human TCRαV (39 functional) gene segments and 61 human TCRαJ gene segments, DNA from the human BAC clone RP11-92F11 (Invitrogen) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1770 ) (Fig. 4F). He added 145505 b.p. Human DNA that contained the following 13 (11 functional) contiguous human TCRαV gene segments (TRAV6 - TRAV8.5) and a 5' lox p-ub-hygromycin -lox P cassette. The resulting TCRα locus contains a 5' lox p- cassette ub-hygromycin -lox P along with 48 human TCRαV gene segments (39 functional) and 61 human TCRαJ gene segments operably linked to mouse TCRα constant genes and enhancers. The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOS: 10 and 11) for the MAID 1770 targeting vector are described in Table 2.
Для создания минилокуса TCRα человека, содержащего в общем 54 генных сегмента TCRαV (45 функциональных) человека и 61 генный сегмент TCRαJ человека, ДНК из BAC клона RP11-780M2 человека (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1771) (ФИГ. 4G). Он добавлял 148496 п.н. ДНК человека, которая содержала следующие 6 (6 функциональных) следующих друг за другом генных сегментов TCRαV человека (TRAV1-1 - TRAV5) и 5’ кассету loxp-ub-неомицин-loxP. Полученный локус TCRα содержит 5’ кассету loxp-ub-неомицин-loxP вместе с 54 генными сегментами TCRαV (45 функциональными) человека и 61 генным сегментом TCRαJ человека, функционально связанными с константными генами и энхансерами TCRα мыши. Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 12 и 13) для нацеливающего вектора MAID 1771 описаны в таблице 2.To create a human TCRα minilocus containing a total of 54 human TCRαV gene segments (45 functional) and 61 human TCRαJ gene segments, DNA from human BAC clone RP11-780M2 (Invitrogen) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1771 ) (FIG. 4G). He added 148496 b.p. Human DNA that contained the following 6 (6 functional) contiguous human TCRαV gene segments (TRAV1-1 to TRAV5) and a 5' lox p-ub-neomycin- lox P cassette. The resulting TCRα locus contains a 5' lox p- cassette ub-neomycin -lox P together with 54 human TCRαV gene segments (45 functional) and 61 human TCRαJ gene segments operably linked to mouse TCRα constant genes and enhancers. The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOS: 12 and 13) for the targeting vector MAID 1771 are described in Table 2.
В любой из описанных выше стадий кассеты селекции удаляют путем делеции с помощью рекомбиназы Cre или Flp. Кроме того, могут вводить локус TCRδ человека, как показано на фиг. 5.In any of the steps above, the selection cassettes are removed by deletion with Cre or Flp recombinase. In addition, the human TCRδ locus can be introduced as shown in FIG. 5.
Пример 3: Поэтапная гуманизация вариабельного локуса TCRβExample 3 Stepwise humanization of the TCRβ variable locus
0,6 м.п.н. ДНК на локусе TCRβ мыши, соответствующей 33 V, 2 D и 14 J сегментам мыши, замещали 0,6 м.п.н. ДНК, соответствующей 67 V, 2D и 14 J сегментам TCRβ человека с использованием поэтапной стратегии гуманизации, обобщенно представленной на фигурах 6 и 7. Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты различных нацеливающих векторов, используемых для поэтапной стратегии гуманизации локуса TCRβ, обобщенно представлены в таблице 3 и включены в список последовательностей.0.6 m.b.s. DNA at the mouse TCRβ locus corresponding to mouse 33 V, 2 D, and 14 J segments was replaced with 0.6 Mbp. DNA corresponding to the 67 V, 2D and 14 J segments of human TCRβ using the stepwise humanization strategy summarized in Figures 6 and 7. The border nucleic acid sequences of the various targeting vectors used for the stepwise humanization strategy of the TCRβ locus are summarized in Table 3 and included to the sequence list.
Таблица 3: Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты для различных нацеливающих векторов для локуса TCRβ Table 3: Border nucleic acid sequences for various targeting vectors for the TCRβ locus
Сегменты вариабельной области TCRβ человека нумеруют, как в базе данных IMGT. По меньшей мере 100 п.н. на каждом стыке (приблизительно 50 п.н. с каждого конца) включены в список последовательностей.Human TCRβ variable region segments are numbered as in the IMGT database. At least 100 bp at each junction (approximately 50 bp at each end) are included in the sequence listing.
Конкретно, ДНК из BAC клона RP23-153p19 мыши (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1544) для замещения 17 т.п.н. области (включающей в себя TCRBV30) сразу выше против хода транскрипции от 3’ генного кластера трипсиногена в эндогенном локусе TCRβ мыши кассетой PGK-neo, за которой следует сайт loxP (фиг. 8A). ДНК из BAC клона RP23-461h15 мыши (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1542) для замещения 8355 п.н. области (включающей в себя TCRBV2 и TCRBV3) ниже по ходу транскрипции от 5’ генного кластера трипсиноген в эндогенном локусе TCRβ мыши кассетой Ub-гигромицин, за которой следует сайт loxP. ES клетки, несущие дважды нацеленную хромосому (т.е., один эндогенный локус TCRβ мыши, нацеленный обоими нацеливающими векторами), подтверждали с помощью известных в настоящей области техники способами кариотипирования и скрининга (например, TAQMAN™). Модифицированные ES клетки обрабатывали с помощью рекомбиназы CRE, опосредуя делецию области между сайтами 5’ и 3’ loxP (состоящую из эндогенного локуса TCRβ мыши от TCRBV2 до TCRBV30) и оставляя только один сайт loxP, гигромициновую кассету и TCRBD, TCRBJ, константную и энхансерную последовательности мыши. Один TCRβVβ мыши оставляли выше против хода транскрипции от 5’ кластера генов трипсиногена, и один TCRBβ мыши оставляли ниже по ходу транскрипции от Eβ мыши, как показано на фиг. 8A. Specifically, DNA from mouse BAC clone RP23-153p19 (Invitrogen) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1544) to replace 17 kb. region (including TCRBV30) just upstream from the 3' trypsinogen gene cluster at the mouse endogenous TCRβ locus by the PGK-neo cassette followed by the lox P site (Fig. 8A). DNA from mouse BAC clone RP23-461h15 (Invitrogen) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1542) to replace 8355 bp. region (including TCRBV2 and TCRBV3) downstream of the 5' trypsinogen gene cluster at the mouse endogenous TCRβ locus by the Ub-hygromycin cassette, followed by the lox P site. ES cells carrying a doubly targeted chromosome (i.e., one mouse endogenous TCRβ locus targeted by both targeting vectors) was confirmed using art-known karyotyping and screening methods (eg , TAQMAN™). Modified ES cells were treated with CRE recombinase, mediating a deletion of the region between the 5' and 3' lox P sites (consisting of the endogenous mouse TCRβ locus TCRBV2 to TCRBV30) and leaving only one lox P site, the hygromycin cassette and TCRBD, TCRBJ, constant and mouse enhancer sequence. One mouse TCRβVβ was left upstream of the 5' trypsinogen gene cluster and one mouse TCRBβ was left downstream of mouse Eβ, as shown in FIG. 8A.
Первый нацеливающий вектор человека для TCRβ содержал 125781 п.н. ДНК человека из BAC клона CTD2559j2 (Invitrogen), которая содержала первые 14 следующих друг за другом генных сегментов TCRβV человека (TRBV18-TRBV29-1). Эту BAC модифировали с помощью гомологичной рекомбинации, чтобы она содержала 5’ сайт AsiSI и 3’ сайт AscI для лигирования 5’ и 3’ плечей гомологии мыши. Два различных плеча гомологии использовали для лигирования с фрагментом человека: один набор плечей гомологии содержал эндогенную последовательность TCRβ, окружающую нижележащие гены трипсиногена мыши из BAC клона RP23-153p19, и другой набор содержал эндогенную последовательность TCRβ, окружающую вышележащие гены трипсиногена мыши из BAC клона RP23-461h15 мыши. Эту относящуюся к мыши-человеку химерную BAC использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1625) для получения начальной вставки генных сегментов TCRβ человека вместе с вышележащей кассетой frt-ub-неомицин-frt на локусе TCRβ мыши, и это давало в результате минилокус TCRβ человека, содержащий 14 TCRβV (8 функциональных) человека (фиг. 8B). Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 14-16) для нацеливающего вектора MAID 1625 описаны в таблице 3.The first human targeting vector for TCRβ contained 125,781 bp. Human DNA from BAC clone CTD2559j2 (Invitrogen), which contained the first 14 consecutive human TCRβV gene segments (TRBV18-TRBV29-1). This BAC was modified by homologous recombination to contain a 5' AsiSI site and a 3' AscI site to ligate the 5' and 3' arms of the mouse homology. Two different homology arms were used for ligation to the human fragment: one set of homology arms contained the endogenous TCRβ sequence surrounding the downstream mouse trypsinogen genes from BAC clone RP23-153p19, and the other set contained the endogenous TCRβ sequence surrounding the upstream mouse trypsinogen genes from BAC clone RP23- 461h15 mouse. This mouse-human chimeric BAC was used as a targeting vector (MAID 1625) to generate an initial insertion of human TCRβ gene segments together with an upstream frt -ub-neomycin -frt cassette at the mouse TCRβ locus, resulting in a human TCRβ minilocus, containing 14 TCRβV (8 functional) human (Fig. 8B). The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOS: 14-16) for the targeting vector MAID 1625 are described in Table 3.
Для замещения D и J сегментов TCRβ мыши D и J сегментами TCRβ человека, ДНК из BAC клона RP23-302p18 мыши (Invitrogen) и из BAC клона RP11-701D14 человека (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1715) в ES клетках, которые содержали описанный выше минилокус TCRβV (т.е., MAID 1625). Эта модификация замещала ~18540 п.н. область (от 100 п.н. ниже по ходу транскрипции от polyA 3’ генов трипсиногена до 100 п.н. ниже против хода транскрипции от J сегментов в D2 кластере, который включал в себя TCRBD1-J1 мыши, константную область 1 мыши и TCRBD2-J2 мыши) в эндогенном локусе TCRβ мыши на ~25425 п.н. последовательности, содержащей TCRBD1-J1 человека, кассету loxP Ub-гигромицин-loxP, константную область 1 мыши, TCRBD2-J2 человека (фиг. 8C(i)). ES клетки, несущие дважды нацеленную хромосому (т.е., один эндогенный локус TCRβ мыши, нацеленный обоими нацеливающими векторами), подтверждали известными в настоящей области техники способами кариотипирования и скрининга (например, TAQMAN™). Модифицированные ES клетки обрабатывали с помощью рекомбиназы CRE, тем самым опосредуя делецию гигромициновой кассеты, оставляя только один сайт loxP, ниже по ходу транскрипции от J сегментов человека в кластере D1J (фиг. 8C(ii)). Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 17-21) для нацеливающего вектора MAID 1715 описаны в таблице 3.To replace mouse TCRβ D and J segments with human TCRβ D and J segments, DNA from mouse BAC clone RP23-302p18 (Invitrogen) and from human BAC clone RP11-701D14 (Invitrogen) were modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1715) in ES cells that contained the TCRβV minilocus described above (i.e., MAID 1625). This modification replaced ~18540 b.p. region (from 100 bp downstream from the polyA 3' trypsinogen genes to 100 bp downstream from the J segments in the D2 cluster, which included mouse TCRBD1-J1, mouse
Впоследствии, получали серию нацеливающих векторов человека, в которых использовались такое же 5’ плечо мыши, которое содержало эндогенную последовательность TCRβ, окружающую вышележащие гены трипсиногена мыши из BAC клона RP23-461h15 мыши с чередующейся кассетой селекции.Subsequently, a series of human targeting vectors were generated using the same mouse 5' arm that contained the endogenous TCRβ sequence surrounding the upstream mouse trypsinogen genes from mouse BAC clone RP23-461h15 with an interleaved selection cassette.
Для создания минилокуса TCRβ человека, содержащего в общем 40 сегментов TCRβV (30 функциональных) человека и D и J сегменты TCRβ человека, ДНК из BAC клонов RP11-134h14 и RP11-785k24 человека (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и комбинировали в нацеливающий вектор (MAID 1791) с использованием стандартных техник бактериальной гомологичной рекомбинации, обработки рестриктазой/лигирования и других техник клонирования. Введение нацеливающего вектора MAID 1791 приводило к добавлению 198172 п.н. ДНК человека, которая содержала следующие 26 (22 функциональных) следующих друг за другом генных сегментов TCRβV человека (TRBV6-5 - TRBV17) и 5’ кассету frt-ub-гигромицин-frt. Полученный локус TCRβ содержал 5’ кассету frt-ub-гигромицин-frt вместе с 40 генными сегментами TCRβV (30 функциональными) человека и D и J генными сегментами TCRβ человека, функционально связанными с константными генами и энхансерами TCRβ мыши (фиг. 8D). Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 22 и 23) для нацеливающего вектора MAID 1791 описаны в таблице 3.To create a human TCRβ minilocus containing a total of 40 human TCRβV segments (30 functional) and human TCRβ D and J segments , DNA from human BAC clones RP11-134h14 and RP11-785k24 (Invitrogen) was modified by homologous recombination and combined into a targeting vector (MAID 1791) using standard bacterial homologous recombination, restriction enzyme/ligation and other cloning techniques. The introduction of the targeting vector MAID 1791 resulted in the addition of 198172 bp. Human DNA that contained the following 26 (22 functional) contiguous human TCRβV gene segments (TRBV6-5 - TRBV17) and a 5' frt -ub-hygromycin- frt cassette. The resulting TCRβ locus contained a 5' frt -ub-hygromycin -frt cassette along with 40 human TCRβV gene segments (30 functional) and human TCRβ D and J gene segments operably linked to mouse TCRβ constant genes and enhancers (FIG. 8D). The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOS: 22 and 23) for the targeting vector MAID 1791 are described in Table 3.
Для создания минилокуса TCRβ человека, содержащего в общем 66 сегментов TCRβV (47 функциональных) человека и D и J сегменты TCRβ человека, ДНК из BAC клона RP11-902B7 человека (Invitrogen) модифировали с помощью гомологичной рекомбинации и использовали в качестве нацеливающего вектора (MAID 1792). Это приводило к добавлению 159742 п.н. ДНК человека, которая содержала следующие 26 (17 функциональных) следующих друг за другом генных сегментов TCRβV человека (TRBV1 - TRBV12-2) и кассету 5’ frt-ub-неомицин-frt. Полученный локус TCRβ содержал 5’ кассету frt-ub-неомицин-frt вместе с 66 генными сегментами TCRβV (47 функциональными) человека и D и J генными сегментами TCRβ человека, функционально связанными с константными генами и энхансерами TCRβ мыши. (фиг. 8E). Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 24 и 25) для нацеливающего вектора MAID 1792 описаны в таблице 3. To generate a human TCRβ minilocus containing a total of 66 human TCRβV segments (47 functional) and human TCRβ D and J segments, DNA from human BAC clone RP11-902B7 (Invitrogen) was modified by homologous recombination and used as a targeting vector (MAID 1792 ). This resulted in the addition of 159742 bp. Human DNA that contained the following 26 (17 functional) contiguous human TCRβV gene segments (TRBV1 to TRBV12-2) and a 5'frt- ub -neomycin- frt cassette. The resulting TCRβ locus contained a 5' frt -ub-neomycin -frt cassette along with 66 human TCRβV gene segments (47 functional) and human TCRβ D and J gene segments operably linked to mouse TCRβ constant genes and enhancers. (Fig. 8E). The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOS: 24 and 25) for the targeting vector MAID 1792 are described in Table 3.
На любой из описанной выше стадий кассеты селекции удаляют путем делеции с помощью рекомбиназы Cre или Flp. Например, как показано на фиг. 7, MAID 1716 соответствует MAID 1715 с делецией гигромициновой кассеты. At any of the steps above, the selection cassettes are removed by deletion with Cre or Flp recombinase. For example, as shown in FIG. 7,
В итоге, создавали минилокус TCRβ человека, содержащий в общем 67 TCRβV (48 функциональных) человека и D и J сегменты TCRβ человека. TCRBV31 мыши расположен ~9.4 т.п.н. 3’ от TCRBC2 (вторая последовательность константной области TCRB) и находится к противоположной ориентации по отношению к другим сегментам TCRBV. Эквивалентный V сегмент человека представляет собой TCRBV30, который расположен в аналогичном положении в локусе TCRB человека.Finally, a human TCRβ minilocus was created containing a total of 67 human TCRβV (48 functional) and human TCRβ D and J segments. Mouse TCRBV31 is located ~9.4 kb. 3' from TCRBC2 (the second TCRB constant region sequence) and is in the opposite orientation to other TCRBV segments. The equivalent human V segment is TCRBV30, which is located in a similar position in the human TCRB locus.
Для гуманизации TCRBV31 BAC клон мыши, содержащий TCRBV31 мыши, модифировали путем бактериальной гомологичной рекомбинации для получения LTVEC MAID 6192 (фиг. 8F). Полную кодирующую область, начинающуюся на старт-кодоне в экзоне 1, интрон, 3’ UTR и сигнальные последовательности рекомбинации (RSS) TCRBV31 замещали гомологичными последовательностями TCRBV30 человека. 5’ UTR сохраняли в качестве последовательности мыши. Для селекции самоудаляющуюся кассету (lox2372-убиквитиновый промотор-Hyg-PGKpolyA-протаминовый промотор-Cre-SV40polyA-lox2372) вводили в интрон (72 п.н. 3’ от экзона 1289 п.н. 5’ от экзона 2). Для простоты на фигурах 7 и 8 показана кассета селекции 3’ от hTCRBV30, тогда как ее сконструировали, чтобы она располагалась в интроне между экзоном 1 и экзоном 2 гена hTCRBV30. Управляемая промотором протамина экспрессия Cre транскрибируется исключительно в постмейотических сперматидах, поэтому кассета “самостоятельно удаляется” в F1 поколении мышей. To humanize TCRBV31 BAC, a mouse clone containing mouse TCRBV31 was modified by bacterial homologous recombination to generate LTVEC MAID 6192 (FIG. 8F). The entire coding region starting at the start codon in
Пограничные последовательности нуклеиновой кислоты (SEQ ID NO: 26 и 27) для нацеливающего вектора MAID 6192 описаны в таблице 3. ДНК MAID 6192 подвергают электропорации в ES клетки MAID1792. ES клеточные клоны подвергают селекции в отношении устойчивости к гигромицину и скринингу в отношении потери аллеля TCRB31 мыши и приобретения аллеля TCRB30 человека. The border nucleic acid sequences (SEQ ID NOS: 26 and 27) for the MAID 6192 targeting vector are described in Table 3. MAID 6192 DNA was electroporated into MAID1792 ES cells. ES cell clones are selected for resistance to hygromycin and screened for loss of the mouse TCRB31 allele and acquisition of the human TCRB30 allele.
Аналогичную стратегию конструирования используют для необязательной делеции оставшегося 5’ V сегмента TCRβ мышь.A similar construction strategy is used to optionally delete the remaining 5' V segment of mouse TCRβ.
Пример 4: Создание мышей с TCRα/TCRβExample 4: Creation of mice with TCRα/TCRβ
На каждой стадии поэтапной гуманизации локусов TCRα и TCRβ мышей, гомозиготных в отношении гуманизированного вариабельного локуса TCRα, могут скрещивать с мышами, гомозиготными в отношении гуманизированного вариабельного локуса TCRβ, для получения потомства, содержащего гуманизированные вариабельный локусы TCRα и TCRβ. Потомство скрещивают до гомозиготности по отношению к гуманизированным локусам TCRα и TCRβ.At each step in the stepwise humanization of the TCRα and TCRβ loci, mice homozygous for the humanized TCRα variable locus can be bred with mice homozygous for the humanized TCRβ variable locus to produce progeny containing the humanized TCRα and TCRβ variable loci. The offspring are bred to homozygous for the humanized TCRα and TCRβ loci.
Согласно одному варианту осуществления мышей, гомозиготных в отношении гуманизированного вариабельного локуса TCRα, содержащего 8 Vα человека и 61 Jα человека (MAID 1767; “1767 HO”) скрещивали с мышами, гомозиготными в отношении гуманизированного вариабельного локуса TCRβ, содержащего 14 Vβ человека, 2 Dβ человека и 14 Jβ человека (MAID 1716; “1716 HO”). Потомство скрещивали до гомозиготности по отношению к обоим гуманизированным локусам. In one embodiment, mice homozygous for a humanized TCRα variable locus containing 8 human Vα and 61 human Jα (
Пример 5: Продукция T-клеток селезенки у мышей, гомозиготных в отношении гуманизированного локуса TCRα и/или TCRβExample 5 Production of spleen T cells in mice homozygous for the humanized TCRα and/or TCRβ locus
Селезенки от мышей дикого типа (WT); мышей с подвергнутым делеции локусом TCRα мыши (“MAID1540”, смотрите фиг.3); мышей, гомозиготных в отношении локус TCRα человека (“MAID 1767”, смотрите фиг. 3); мышей с подвергнутыми делеции V сегментами TCRβ за исключением двух оставшихся V сегментов мыши (“MAID1545”, смотрите фиг.7); мышей, гомозиготных в отношении локуса TCRβ человека, также содержащим два оставшихся V сегмента мыши (“MAID 1716”, смотрите фиг. 7); и мышей, гомозиготных в отношении обоих локусов TCRα и TCRβ человека, с локусом TCRβ, также содержащим два оставшихся V сегмента мыши (“MAID 1767 1716”), перфузировали с коллагеназой D (Roche Bioscience) и эритроциты лизировали с помощью лизирующего буфера ACK с последующей отмывкой в среде RPMI. Spleens from wild-type (WT) mice; mice with a deletion of the mouse TCRα locus (“MAID1540”, see Figure 3); mice homozygous for the human TCRα locus (“
Спленоциты от одного WT, MAID 1540, 1767, 1545, 1716, и 1716 1767 репрезентативного животного оценивали с помощью проточной цитометрии. Кратко, клеточные суспензии получали с использованием стандартных способов. 1x106 клеток инкубировали с антителом к CD16/CD32 мыши (2.4G2, BD) на льду в течение 10 минут, окрашивали с помощью соответствующего коктейля антител в течение 30 минут на льду. После окрашивания клетки отмывали и затем фиксировали в 2% формальдегида. Регистрацию данных проводили на проточном цитометре LSRII/CantoII/LSRFortessa и анализировали с помощью FlowJo.Splenocytes from one WT,
Для окрашивания спленоцитов использовали антитела к FITC-CD3 мыши (17A2, BD). Как показано на фиг. 9, мыши с сегментами TCR человека были способны производить существенные количества CD3+ T-клеток, тогда как мыши с делецией локуса TCRα мыши не могли этого делать. Мыши с делецией локуса TCRβ также производили CD3+ T-клетки, предположительно вследствие использования оставшегося 3’ V сегмента мыши (смотрите ниже). Splenocytes were stained with antibodies to mouse FITC-CD3 (17A2, BD). As shown in FIG. 9, mice with human TCR segments were able to produce significant amounts of CD3+ T cells, whereas mice with a deletion of the mouse TCRα locus were unable to do so. Mice with a deletion of the TCRβ locus also produced CD3+ T cells, presumably due to the use of the mouse's remaining 3' V segment (see below).
Пример 6: Развитие Т-клеток в тимусе у мышей, гомозиготных в отношении гуманизированного локуса TCRα и/или TCRβExample 6 Development of T cells in the thymus in mice homozygous for the humanized TCRα and/or TCRβ locus
Для определения того, проявляются ли мыши, гомозиготные в отношении гуманизированного локуса TCRα и/или TCRβ, нормальное развитие Т-клеток в тимусе, спленоциты от четырех из каждой группы совпадающих по возрасту (7-10 недель) животных WT, 1767 HO, 1716 HO, и 1716 HO 1767 HO использовали в проточной цитометрии для оценки продукции T-клеток на различных стадиях развития, а также для оценки частоты встречаемости и абсолютного количества каждой из DN, DP, CD4 SP и CD8 SP T-клеток.To determine whether mice homozygous for the humanized TCRα and/or TCRβ locus exhibit normal T cell development in the thymus, splenocytes from four of each group of age-matched (7-10 weeks) animals WT, 1767 HO, 1716 HO , and 1716
Определения клеточного типа получали на основании присутствия маркеров клеточной поверхности CD4, CD8, CD44 и CD25, как обобщенно представлено в таблице 1. Корреляция между обозначением клеточного типа и экспрессией маркеров клеточной поверхности в тимусе является следующей: двойные негативные (DN) клетки (CD4- CD8-), двойные позитивные (DP) клетки (CD4+ CD8+), CD4 одинарные позитивные клетки (CD4+ CD8-), CD8 одинарные позитивные клетки (CD4- CD8+), двойные негативные 1/DN1 клетки (CD4- CD8-, CD25- CD44+), двойные негативные 2/DN2 клетки (CD4- CD8-, CD25+ CD44+), двойные негативные 3/DN3 клетки (CD4- CD8-, CD25+ CD44-), двойные негативные 4/DN4 клетки (CD4- CD8-, CD25- CD44-). Cell type definitions were derived based on the presence of cell surface markers CD4, CD8, CD44, and CD25, as summarized in Table 1. The correlation between cell type designation and expression of cell surface markers in the thymus is as follows: double negative (DN) cells (CD4-CD8 -), double positive (DP) cells (CD4+CD8+), CD4 single positive cells (CD4+CD8-), CD8 single positive cells (CD4-CD8+),
Тимоциты оценивали с помощью проточной цитометрии. Кратко, клеточные суспензии получали с использованием стандартных способов. Проточную цитометрию проводили, как описано в примере 5. Используемые антитела представляли собой: антимышиные антитела PE-CD44 (IM7, BioLegend), PeCy7-CD25 (PC61, BioLegend), APC-H7-CD8a (53-6.7, BD) и APC-CD4 (GK1.5, eBioscience). Thymocytes were assessed by flow cytometry. Briefly, cell suspensions were prepared using standard methods. Flow cytometry was performed as described in Example 5. The antibodies used were: anti-mouse antibodies PE-CD44 (IM7, BioLegend), PeCy7-CD25 (PC61, BioLegend), APC-H7-CD8a (53-6.7, BD) and APC- CD4 (GK1.5, eBioscience).
Как показано на фигурах 10 и 11, мыши, гомозиготные в отношении гуманизированных TCRα, TCRβ, и обоих TCRα и TCRβ, были способны производить DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP и CD8 SP T-клетки, указывая на то, что T-клетки, полученные из гуманизированных локусов, способны проходить развитие Т-клеток в тимусе.As shown in Figures 10 and 11, mice homozygous for humanized TCRα, TCRβ, and both TCRα and TCRβ were able to produce DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP, and CD8 SP T cells, indicating that that T cells derived from humanized loci are capable of undergoing T cell development in the thymus.
Пример 7: Дифференциация T-клеток селезенки у мышей, гомозиготных в отношении гуманизированного локуса TCRα и/или TCRβExample 7 Differentiation of Spleen T Cells in Mice Homozygous for the Humanized TCRα and/or TCRβ Locus
Для определения того, проявляются ли мыши, гомозиготные в отношении гуманизированного локуса TCRα и/или TCRβ, нормальную T-клеточную дифференциацию в периферических органах (например, селезенке), четыре из каждой группы совпадающих по возрасту (7-10 недель) животных WT, 1767 HO, 1716 HO, и 1716 HO 1767 HO использовали в проточной цитометрии для оценки продукции различных типов T-клеток в селезенке (CD3+, CD4+, CD8+, T наивные, Tcm и Teff/em), а также для оценки абсолютного количества каждого типа T-клеток в селезенке.To determine whether mice homozygous for the humanized TCRα and/or TCRβ locus exhibit normal T-cell differentiation in peripheral organs (eg, spleen), four from each group of age-matched (7-10 weeks) animals WT, 1767 HO, 1716 HO, and 1716
Определения клеточного типа получали на основании присутствия маркеров клеточной поверхности: CD19 (B-клеточного маркера), CD3 (T-клеточного маркера), CD4, CD8, CD44, и CD62L (L-селектина). Корреляция между обозначением клеточного типа и экспрессией маркеров клеточной поверхности в селезенке является следующей: T-клетки (CD3+), CD4 T-клетки (CD3+ CD4+ CD8-), CD8 T-клетки (CD3+ CD4- CD8+), CD4 эффекторные/эффекторные T-клетки памяти (CD3+ CD4+ CD8- CD62L- CD44+), CD4 центральные T-клетки памяти (CD3+ CD4+ CD8- CD62L+ CD44+), CD4 наивные T-клетки (CD3+ CD4+ CD8- CD62L+ CD44-), CD8 эффекторные/эффекторные T-клетки памяти (CD3+ CD4- CD8+ CD62L- CD44+), CD8 центральные T-клетки памяти (CD3+ CD4- CD8+ CD62L+ CD44+), CD8 наивные T-клетки (CD3+ CD4- CD8+ CD62L+ CD44-).Cell type determinations were made based on the presence of cell surface markers: CD19 (B-cell marker), CD3 (T-cell marker), CD4, CD8, CD44, and CD62L (L-selectin). The correlation between cell type designation and expression of cell surface markers in the spleen is as follows: T cells (CD3+), CD4 T cells (CD3+ CD4+ CD8-), CD8 T cells (CD3+ CD4- CD8+), CD4 effector/effector T- memory cells (CD3+ CD4+ CD8- CD62L- CD44+), CD4 central memory T cells (CD3+ CD4+ CD8- CD62L+ CD44+), CD4 naive T cells (CD3+ CD4+ CD8- CD62L+ CD44-), CD8 effector/effector memory T cells (CD3+ CD4- CD8+ CD62L- CD44+), CD8 central memory T cells (CD3+ CD4- CD8+ CD62L+ CD44+), CD8 naive T cells (CD3+ CD4- CD8+ CD62L+ CD44-).
Спленоциты оценивали с помощью проточной цитометрии. Кратко, клеточные суспензии получали с использованием стандартных способов. Проточную цитометрию проводили, как описано в примере 5. Используемые антитела представляли собой: антимышиные антитела FITC-CD3 (17A2, BD), PE-CD44 (IM7, BioLegend), PerCP-Cy5.5-CD62L (Mel-14, BioLegend), APC-H7-CD8a (53-6.7, BD), APC-CD4 (GK1.5, eBioscience) и V450-CD19 (1D3, BD). Splenocytes were assessed by flow cytometry. Briefly, cell suspensions were prepared using standard methods. Flow cytometry was performed as described in Example 5. The antibodies used were: anti-mouse antibodies FITC-CD3 (17A2, BD), PE-CD44 (IM7, BioLegend), PerCP-Cy5.5-CD62L (Mel-14, BioLegend), APC-H7-CD8a (53-6.7, BD), APC-CD4 (GK1.5, eBioscience) and V450-CD19 (1D3, BD).
Как показано на фигурах 12-14, T-клетки в селезенке мышей, гомозиготных в отношении гуманизированного TCRα, TCRβ и обоих TCRα и TCRβ, были способны проходить T-клеточную дифференциацию и присутствовали как CD4+, так и CD8+ T-клетки. Кроме того, в селезенках исследуемых мышей обнаруживали T-клетки памяти. As shown in Figures 12-14, T cells in the spleen of mice homozygous for humanized TCRα, TCRβ, and both TCRα and TCRβ were able to undergo T cell differentiation and both CD4+ and CD8+ T cells were present. In addition, memory T-cells were found in the spleens of the mice studied.
Пример 8: Использование V сегментов человека у гуманизированных в отношении TCR мышейExample 8 Use of Human V Segments in TCR Humanized Mice
Экспрессию V сегментов TCRβ человека оценивали на уровне белка и РНК с использованием проточной цитометрии и ПЦР в реальном времени TAQMAN™, соответственно, у мышей, гомозиготных в отношении гуманизированного локуса TCRβ (1716 HO), и мышей, гомозиготных в отношении обоих гуманизированных локусов TCRβ и TCRα (1716 HO 1767 HO). Human TCRβ V segment expression was assessed at protein and RNA levels using flow cytometry and TAQMAN™ real-time PCR, respectively, in mice homozygous for the humanized TCRβ locus (1716 HO) and mice homozygous for both humanized TCRβ and TCRα (1716HO 1767HO).
Для проточной цитометрии получали T-клетки селезенки и анализ проводили, как описано в примере 5. Для проточной цитометрии использовали набор репертуара TCRβ (IOTEST® Beta Mark, Beckman Coulter). Набор содержит антитела к человеку, специфические к ряду TCRBV человека, например, hTRBV-18, -19, -20, -25, -27, -28 и -29.For flow cytometry, spleen T cells were prepared and analyzed as described in Example 5. For flow cytometry, the TCRβ repertoire kit (IOTEST® Beta Mark, Beckman Coulter) was used. The kit contains human antibodies specific for the human TCRBV series, eg hTRBV-18, -19, -20, -25, -27, -28 and -29.
Результаты обобщают на фиг. 15. На таблицах, представленных на фиг. 15A (покрытие CD8 T-клеток) и фиг. 15B (покрытие CD4 T-клеток), показано, что T-клетки селезенки как у 1716 HO, так и у 1716 HO 1767 HO мышей использовали ряд V сегментов TCRβ человека. Мышей дикого типа использовали в качестве отрицательного контроля.The results are summarized in FIG. 15. In the tables shown in FIG. 15A (plating of CD8 T cells) and FIG. 15B (covering CD4 T cells), it is shown that spleen T cells from both 1716 HO and 1716
Для ПЦР в реальном времени общую РНК очищали из селезенки и тимуса с использованием набора для выделения общей РНК MAGMAX™-96 для микрочипов (Ambion by Life Technologies) согласно инструкциями производителя. Геномную ДНК удаляли с использованием буфера ДНазы MAGMAX™TURBO™ и TURBO ДНазы из приведенного выше набора MAGMAX (Ambion by Life Technologies). мРНК (до 2,5 мкг) обратно транскрибировали в cДНК с использованием мастер-микса SUPERSCRIPT® VILO™ (Invitrogen by Life Technologies). кДНК разбавляли до 2-5 нг/мкл и 10-25 нг кДНК амплифицировали с мастер-миксом для генной экспрессии TAQMAN® (Applied Biosystems by Life Technologies) с использованием системы обнаружения последовательности ABI 7900HT (Applied Biosystems), с использованием праймеров и зондов Taqman MGB (Applied Biosystems) или зондов BHQ1/BHQ-Plus (Biosearch Technologies), показанных в таблице 4, согласно инструкциям производителя. Относительную экспрессию каждого гена нормировали к контролю константной области 1 TCR-бета (TRBC1) мыши. For real-time PCR, total RNA was purified from spleen and thymus using the MAGMAX™-96 microarray total RNA isolation kit (Ambion by Life Technologies) according to the manufacturer's instructions. Genomic DNA was removed using MAGMAX™TURBO™ DNase buffer and TURBO DNase from the above MAGMAX kit (Ambion by Life Technologies). mRNA (up to 2.5 μg) was reverse transcribed into cDNA using the SUPERSCRIPT® VILO™ master mix (Invitrogen by Life Technologies). cDNA was diluted to 2-5 ng/µl and 10-25 ng cDNA was amplified with the TAQMAN® Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems by Life Technologies) using the ABI 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems), using Taqman primers and probes MGB (Applied Biosystems) or BHQ1/BHQ-Plus probes (Biosearch Technologies) shown in Table 4 according to the manufacturer's instructions. The relative expression of each gene was normalized to the mouse TCR-beta constant region 1 (TRBC1) control.
Таблица 4: Праймеры и зонды, используемые для обнаружения экспрессии РНК V сегментов и константной области TCRβ у гуманизированных в отношении TCR мышей с помощью ПЦР в реальном времени (TAQMAN™) Table 4: Primers and probes used to detect TCRβ V-segment RNA and constant region expression in TCR-humanized mice by real-time PCR (TAQMAN ™ )
Как показано на фигурах 16A-B, мыши, гомозиготные в отношении гуманизированного локуса TCRβ (1716 HO), и мыши, гомозиготные в отношении обоих гуманизированных локусов TCRβ и TCRα (1716 HO 1767 HO), проявляли экспрессию РНК различных сегментов TCRβ человека как в тимусе, так и в селезенке. Мыши также проявляли экспрессию РНК сегментов TRBV-1 и TRBV-31 мыши (данные не показаны), но ни один белок TRBV- 1 мыши не обнаружили с помощью проточной цитометрии (данные не показаны).As shown in Figures 16A-B, mice homozygous for the humanized TCRβ locus (1716 HO) and mice homozygous for both humanized TCRβ and TCRα loci (1716
Сегмент TRBV-31 мыши замещают сегментом TRBV-30 человека, как показано на фиг. 8F, и мышей получают из ES клеток MAID 6192, как описано в настоящем документе. Селезенки и тимусы полученных гомозиготных животных исследуют в отношении использования сегментов Vβ человека, включающих в себя TRBV-30, с помощью проточной цитометрии и/или ПЦР в реальном времени, как описано в настоящем документе. сегмент mTRBV-1 также могут подвергать делеции. The mouse TRBV-31 segment is replaced with a human TRBV-30 segment as shown in FIG. 8F and mice are derived from MAID 6192 ES cells as described herein. The spleens and thymuses of the resulting homozygous animals are examined for the use of human Vβ segments comprising TRBV-30 by flow cytometry and/or real-time PCR as described herein. the mTRBV-1 segment can also be deleted.
Пример 9: Развитие Т-клеток у мышей, гомозиготных в отношении 23 сегментов Vα TCR человекаExample 9 T cell development in mice homozygous for 23 human Vα TCR segments
Гомозиготные гуманизированные в отношении TCRα мыши, характеристики которых определили в предыдущих примерах, содержали 8 сегментов Vα человека и 61 сегмент Jα человека (1767 HO, смотрите фиг. 3). Гомозиготных гуманизированных в отношении TCRα мышей, содержащих 23 сегмента Vα человека и 61 сегмент Jα человека (1979 HO, смотрите фиг. 3), исследовали в отношении их способности производить CD3+ T-клетки селезенки и проходить развитие Т-клеток в тимусе.The homozygous TCRα humanized mice characterized in the previous examples contained 8 human Vα segments and 61 human Jα segments (1767 HO, see FIG. 3). Homozygous TCRα humanized mice containing 23 human Vα segments and 61 human Jα segments (1979 HO, see Figure 3) were examined for their ability to produce CD3+ T cells in the spleen and undergo T cell development in the thymus.
Экспериментальные данные получали с использованием проточной цитометрии с использованием соответствующих антител, описанных в предыдущих примерах. Как показано на фиг. 17, мышь, гомозиготная в отношении 23 сегментов Vα человека и 61 сегмента Jα человека, производила значительное количество CD3+ T-клеток селезенки, и процент периферических CD3+ T-клеток был сопоставим с процентом от животных дикого типа (фиг. 19). Experimental data was obtained using flow cytometry using the appropriate antibodies described in the previous examples. As shown in FIG. 17, a mouse homozygous for 23 human Vα segments and 61 human Jα segments produced a significant number of splenic CD3+ T cells, and the percentage of peripheral CD3+ T cells was comparable to that of wild-type animals (FIG. 19).
Более того, тимоциты у 1979 HO мышей были способны проходить развитие Т-клеток и содержали T-клетки на стадиях DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP и CD8 SP (фиг. 18).Moreover, thymocytes from 1979 HO mice were able to undergo T cell development and contained T cells at the DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP and CD8 SP stages (FIG. 18).
Пример 10: Развитие Т-клеток и дифференциация у мышей, гомозиготных в отношении полного репертуара сегменты вариабельной области как TCRα, так и TCRβ человекаExample 10: T cell development and differentiation in mice homozygous for the full repertoire of both human TCRα and TCRβ variable region segments
Мышей, гомозиготных в отношении полного репертуара сегментов вариабельной области TCRα человека (т.е., 54 Vα человека и 61 Jα человека) и гомозиготных в отношении полного репертуара сегментов вариабельной области TCRβ человека (67 Vβ человека, 2 Dβ человека и 14 Jβ человека), “1771 HO 6192 HO” (смотрите фигуры 3 и 7) исследовали в отношении их способности производить тимоциты, которые проходят нормальное развитие Т-клеток, производить T-клетки, которые проходят нормальную T-клеточную дифференциацию в периферических органах, и использовать полный репертуар их Vα и Vβ сегментов человека.Mice homozygous for the full repertoire of human TCRα variable region segments (i.e., 54 human Vα and 61 human Jα) and homozygous for the full repertoire of human TCRβ variable region segments (67 human Vβ, 2 human Dβ, and 14 human Jβ) , “1771 HO 6192 HO” (see Figures 3 and 7) were investigated for their ability to produce thymocytes that undergo normal T cell development, produce T cells that undergo normal T cell differentiation in peripheral organs, and use the full repertoire their Vα and Vβ human segments.
Проточную цитометрию проводят для определения присутствия DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP и CD8 SP T-клеток в тимусе с использованием антимышиных антител CD4, CD8, CD25 и CD44, как описано выше в примерах 5 и 6. Проточную цитометрию также проводят для определения количества CD3+ T-клеток в периферических органах, а также для оценки T-клеточной дифференциации в периферических органах (например, присутствия эффекторных T-клеток и T-клеток памяти в периферических органах). Эксперимент проводят с использованием антимышиных антител CD3, CD19, CD4, CD8, CD44 и CD62L, описанных выше в примерах 5 и 7.Flow cytometry was performed to determine the presence of DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP and CD8 SP T cells in the thymus using CD4, CD8, CD25 and CD44 anti-mouse antibodies as described in Examples 5 and 6 above. carried out to determine the number of CD3+ T cells in peripheral organs, as well as to assess T-cell differentiation in peripheral organs (for example, the presence of effector T cells and memory T cells in peripheral organs). The experiment was carried out using the anti-mouse antibodies CD3, CD19, CD4, CD8, CD44 and CD62L described in Examples 5 and 7 above.
В итоге, проточную цитометрию и/или ПЦР в реальном времени проводят для определения того, используют ли T-клетки у 1771 HO 6192 HO мышей полный репертуар V сегментов TCRB и TCRA. Для экспрессии белка с использованием проточной цитометрии используют набор репертуара TCRβ (IOTEST® Beta Mark, Beckman Coulter), содержащий антитела, специфические к hTCRBV человека (смотрите пример 8). Для экспрессии РНК с использованием ПЦР в реальном времени кДНК из селезенок или тимусов амплифицируют с использованием праймеров TCR-V человека и зондов Taqman согласно инструкциям производителя и как описано выше в примере 8. Finally, flow cytometry and/or real-time PCR is performed to determine if T cells in 1771 HO 6192 HO mice use the full repertoire of TCRB and TCRA V segments. For protein expression using flow cytometry, a TCRβ repertoire kit (IOTEST® Beta Mark, Beckman Coulter) containing antibodies specific for human hTCRBV is used (see example 8). For RNA expression using real-time PCR, cDNA from spleens or thymus is amplified using human TCR-V primers and Taqman probes according to the manufacturer's instructions and as described in Example 8 above.
ЭквивалентыEquivalents
Специалистам в настоящей области техники будут понятны, или с использованием не более чем рутинного экспериментирования они смогут установить многие эквиваленты описанных в настоящем документе конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Предусматривается, что такие эквиваленты включены в представленную ниже формулу изобретения.Those skilled in the art will recognize, or using no more than routine experimentation, they will be able to ascertain many equivalents to the specific embodiments of the present invention described herein. Such equivalents are intended to be included in the following claims.
Полное содержание всех процитированных в настоящей заявке непатентных документов, патентных заявок и патентов полностью включено посредством ссылки в настоящем документе.The entire contents of all non-patent documents, patent applications and patents cited herein are incorporated by reference herein in their entirety.
В частных воплощениях настоящее изобретение может относиться к следующим вариантам:In private embodiments, the present invention may relate to the following options:
Вариант 1. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное, содержащее в своем геноме:Option 1: A genetically modified non-human animal that contains in its genome:
нереаранжированный вариабельный генный локус T-клеточного рецептора (TCR) α, содержащий по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека, функционально связанный с не относящейся к человеку константной генной последовательностью TCRα.an unrearranged T cell receptor (TCR) α variable gene locus comprising at least one human Vα segment and at least one human Jα segment operably linked to a non-human TCRα constant gene sequence.
Вариант 2. Животное согласно варианту 1, у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα замещает эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRα.
Вариант 3. Животное согласно варианту 1, у которого эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vα и Jα являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα.Option 3 An animal according to
Вариант 4. Животное согласно варианту 1, которое не содержит функциональный эндогенный не относящийся к человеку вариабельный локус TCRα.
Вариант 5. Животное согласно варианту 4, у которого отсутствие функционального эндогенного не относящегося к человеку вариабельного локуса TCRα предусматривает делецию, выбранную из группы, состоящей из (a) делеции всех эндогенных генных сегментов Vα, (b) делецию всех эндогенных генных сегментов Jα, и (c) их комбинации.
Вариант 6. Животное согласно варианту 1, у которого сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека.
Вариант 7. Животное согласно варианту 6, которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область TCRα человека на поверхности T-клетки.Option 7 An animal according to
Вариант 8. Животное согласно варианту 1, у которого T-клетки животного проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток.
Вариант 9. Животное согласно варианту 1, которое содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов. Option 9. Animal according to
Вариант 10. Животное согласно варианту 1, которое производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти к представляющему интерес антигену.
Вариант 11. Животное согласно варианту 1, у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα содержит полный репертуар сегментов Jα человека и полный репертуар сегментов Vα человека.Option 11 An animal according to
Вариант 12. Животное согласно варианту 1, которое сохраняет эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRα, и причем локус представляет собой нефункциональный локус.Option 12 An animal according to
Вариант 13. Животное согласно варианту 1, которое представляет собой грызуна.Option 13. The animal according to
Вариант 14. Животное согласно варианту 13, причем грызун представляет собой мышь.
Вариант 15. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное, содержащее в своем геноме:
нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jβ человека, функционально связанный с не относящейся к человеку константной генной последовательностью TCRβ.an unrearranged TCRβ variable gene locus comprising at least one human Vβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Jβ segment operably linked to a non-human TCRβ constant gene sequence.
Вариант 16. Животное согласно варианту 15, у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ замещает эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRβ.
Вариант 17. Животное согласно варианту 15, у которого эндогенные сегменты Vβ, Dβ и Jβ грызуна являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ.
Вариант 18. Животное согласно варианту 15, которое не содержит функциональный эндогенный не относящийся к человеку вариабельный локус TCRβ.
Вариант 19. Животное согласно варианту 18, у которого отсутствие функционального эндогенного вариабельного локуса TCRβ грызуна предусматривает делецию, выбранную из группы, состоящей из (a) делеции всех эндогенных генных сегментов Vβ, (b) делеции всех эндогенных генных сегментов Dβ, (c) делеции всех эндогенных генных сегментов Jβ, и (d) их комбинации.
Вариант 20. Животное согласно варианту 15, у которого сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ человека.
Вариант 21. Животное согласно варианту 20, которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область TCRβ человека на поверхности T-клетки.
Вариант 22. Животное согласно варианту 15, у которого T-клетки животного проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток.
Вариант 23. Животное согласно варианту 15, которое содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов. Option 23. The animal according to
Вариант 24. Животное согласно варианту 15, которое производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти к представляющему интерес антигену.
Вариант 25. Животное согласно варианту 15, у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ содержит полный репертуар сегментов Jβ человека, полный репертуар сегментов Dβ человека и полный репертуар сегментов Vβ человека.
Вариант 26. Животное согласно варианту 15, которое сохраняет эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRβ, и причем локус представляет собой нефункциональный локус.Option 26 An animal according to
Вариант 27. Животное согласно варианту 15, которое представляет собой грызуна.
Вариант 28. Животное согласно варианту 27, причем грызун представляет собой мышь.
Вариант 29. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное, содержащее в своем геноме:
нереаранжированный вариабельный генный локус T-клеточного рецептора (TCR) α, содержащий по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один сегмент Jα человека, функционально связанный с не относящейся к человеку константной генной последовательностью TCRα; и, an unrearranged variable T cell receptor (TCR) α gene locus comprising at least one human Vα segment and at least one human Jα segment operably linked to a non-human TCRα constant gene sequence; And,
нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jβ человека, функционально связанный с не относящейся к человеку константной генной последовательностью TCRβ.an unrearranged TCRβ variable gene locus comprising at least one human Vβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Jβ segment operably linked to a non-human TCRβ constant gene sequence.
Вариант 30. Животное согласно варианту 29, у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα замещает эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRα, и у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ замещает эндогенный не относящийся к человеку вариабельный генный локус TCRβ.
Вариант 31. Животное согласно варианту 29, у которого эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vα и Jα являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, и у которого эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vβ, Dβ и Jβ являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ.Option 31 An animal of
Вариант 32. Животное согласно варианту 29, которое не содержит функциональный эндогенный не относящийся к человеку вариабельный локус TCRα и не содержит функциональный эндогенный не относящийся к человеку вариабельный локус TCRβ.Option 32 An animal of
Вариант 33. Животное согласно варианту 32, у которого отсутствие функционального эндогенного не относящегося к человеку вариабельного локуса TCRα предусматривает делецию, выбранную из группы, состоящей из (a) делеции всех эндогенных генных сегментов Vα, (b) делеции всех эндогенных генных сегментов Jα, и (c) их комбинации; Option 33 An animal of option 32 wherein the absence of a functional endogenous non-human TCRα variable locus provides for a deletion selected from the group consisting of (a) deletion of all endogenous Vα gene segments, (b) deletion of all endogenous Jα gene segments, and (c) combinations thereof;
и отсутствие функционального эндогенного не относящегося к человеку вариабельного локуса TCRβ предусматривает делецию, выбранную из группы, состоящей из (a) делеции всех эндогенных генных сегментов Vβ, (b) делеции всех эндогенных генных сегментов Dβ, (c) делеции всех эндогенных генных сегментов Jβ, и (d) их комбинации.and the absence of a functional endogenous non-human TCRβ variable locus comprises a deletion selected from the group consisting of (a) deletion of all endogenous Vβ gene segments, (b) deletion of all endogenous Dβ gene segments, (c) deletion of all endogenous Jβ gene segments, and (d) combinations thereof.
Вариант 34. Животное согласно варианту 29, у которого сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека, и сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ человека. Option 34 An animal of
Вариант 35. Животное согласно варианту 34, которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку константную область на поверхности T-клетки.
Вариант 36. Животное согласно варианту 29, у которого T-клетки животного проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток.Embodiment 36 An animal of
Вариант 37. Животное согласно варианту 29, причем животное содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов.Embodiment 37 An animal according to
Вариант 38. Животное согласно варианту 29, причем животное производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти к представляющему интерес антигену.Embodiment 38 An animal according to
Вариант 39. Животное согласно варианту 29, у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα содержит 61 сегмент Jα человека и 8 сегментов Vα человека, и у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ содержит 14 сегментов Jβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 сегментов Vβ человека.Option 39 An animal of
Вариант 40. Животное согласно варианту 29, у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα содержит полный репертуар сегментов Jα человека и полный репертуар сегментов Vα человека, и у которого нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ содержит полный репертуар сегментов Jβ человека, полный репертуар сегментов Dβ человека и полный репертуар сегментов Vβ человека.
Вариант 41. Животное согласно варианту 29, которое сохраняет эндогенные не относящиеся к человеку вариабельные генные локусы TCRα и TCRβ, и причем локусы представляют собой нефункциональные локусы.
Вариант 42. Животное согласно варианту 29, которое дополнительно содержит нуклеотидные последовательности сегментов Vδ человека на гуманизированном локусе TCRα.Option 42. An animal according to
Вариант 43. Животное согласно варианту 42, которое дополнительно содержит полный репертуар сегментов Vδ человека, полный репертуар сегментов Dδ человека и полный репертуар сегментов Jδ человека на гуманизированном локусе TCRα.Option 43 An animal of option 42 that further comprises a complete human Vδ segment repertoire, a complete human Dδ segment repertoire, and a complete human Jδ segment repertoire at the humanized TCRα locus.
Вариант 44. Животное согласно варианту 29, которое представляет собой грызуна.Option 44. The animal according to
Вариант 45. Животное согласно варианту 44, причем грызун представляет собой мышь. Embodiment 45 An animal according to Embodiment 44, wherein the rodent is a mouse.
Вариант 46. Способ получения генетически модифицированного не относящегося к человеку животного, которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку константную область на поверхности T-клетки, предусматривающий:
замещение у первого не относящегося к человеку животного эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRα нереаранжированным гуманизированным вариабельным генным локусом TCRα, содержащим по меньшей мере один сегмент Vα человека и по меньшей мере один Jα сегмент человека, для создания гуманизированного вариабельного генного локуса TCRα, причем гуманизированный вариабельный генный локус TCRα функционально связан с эндогенной не относящейся к человеку константной областью TCRα;replacing, in a first non-human animal, an endogenous non-human TCRα variable gene locus with an unrearranged humanized TCRα variable gene locus comprising at least one human Vα segment and at least one human Jα segment, to create a humanized TCRα variable gene locus, wherein a humanized variable TCRα gene locus is operably linked to an endogenous non-human TCRα constant region;
замещение у второго не относящегося к человеку животного эндогенного не относящегося к человеку вариабельного генного локуса TCRβ нереаранжированным гуманизированным вариабельным генным локусом TCRβ, содержащим по меньшей мере один сегмент Vβ человека, по меньшей мере один сегмент Dβ человека и по меньшей мере один сегмент Jβ человека, для создания гуманизированного вариабельного генного локуса TCRβ, причем гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ функционально связан с эндогенной не относящейся к человеку константной областью TCRβ; иreplacing, in a second non-human animal, an endogenous non-human TCRβ variable gene locus with an unrearranged humanized TCRβ variable gene locus comprising at least one human Vβ segment, at least one human Dβ segment, and at least one human Jβ segment, for creating a humanized variable TCRβ gene locus, wherein the humanized variable TCRβ gene locus is operably linked to an endogenous non-human TCRβ constant region; And
скрещивание первого и второго животного для получения не относящегося к человеку животного, которое экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и не относящуюся к человеку константную область. crossing the first and second animal to produce a non-human animal that expresses a T-cell receptor comprising a human variable region and a non-human constant region.
Вариант 47. Способ согласно варианту 46, в котором эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vα и Jα являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, и в котором эндогенные не относящиеся к человеку сегменты Vβ, Dβ и Jβ являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ.Option 47. The method according to
Вариант 48. Способ согласно варианту 46, в котором генетически модифицированное животное не содержит функциональный эндогенный не относящийся к человеку вариабельный локус TCRα и не содержит функциональный эндогенный не относящийся к человеку вариабельный локус TCRβ.
Вариант 49. Способ согласно варианту 48, в котором отсутствие функционального эндогенного не относящегося к человеку вариабельного локуса TCRα предусматривает делецию, выбранную из группы, состоящей из (a) делеции всех эндогенных генных сегментов Vα, (b) делеции всех эндогенных генных сегментов Jα, и (c) их комбинации; Option 49 The method of
а отсутствие функционального эндогенного не относящегося к человеку вариабельного локуса TCRβ предусматривает делецию, выбранную из группы, состоящей из (a) делеции всех эндогенных генных сегментов Vβ, (b) делеции всех эндогенных генных сегментов Dβ, (c) делеции всех эндогенных генных сегментов Jβ, и (d) их комбинации.and the absence of a functional endogenous non-human TCRβ variable locus provides for a deletion selected from the group consisting of (a) deletion of all endogenous Vβ gene segments, (b) deletion of all endogenous Dβ gene segments, (c) deletion of all endogenous Jβ gene segments, and (d) combinations thereof.
Вариант 50. Способ согласно варианту 46, в котором сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека, и сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ человека.
Вариант 51. Способ согласно варианту 46, в котором T-клетки грызуна проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток.Embodiment 51 The method of
Вариант 52. Способ согласно варианту 46, в котором животное содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов.Embodiment 52 The method of
Вариант 53. Способ согласно варианту 46, в котором животное производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти к представляющему интерес антигену.Embodiment 53 The method of
Вариант 54. Способ согласно варианту 46, в котором нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRα содержит 61 сегмент Jα человека и 8 сегментов Vα человека, и в котором нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ содержит 14 сегментов Jβ человека, 2 сегмента Dβ человека и 14 сегментов Vβ человека.Option 54. The method according to
Вариант 55. Способ согласно варианту 46, в котором нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRα содержит полный репертуар сегментов Jα человека и полный репертуар сегментов Vα человека, и в котором нереаранжированный гуманизированный вариабельный генный локус TCRβ содержит полный репертуар сегментов Jβ человека, полный репертуар сегментов Dβ человека и полный репертуар сегментов Vβ человека.Option 55. The method according to
Вариант 56. Способ согласно варианту 46, в котором не относящееся к человеку животное представляет собой грызуна.Embodiment 56 The method of
Вариант 57. Способ согласно варианту 56, в котором грызун представляет собой мышь.Embodiment 57 The method of Embodiment 56 wherein the rodent is a mouse.
Вариант 58. Генетически модифицированная мышь, содержащая в своем геноме:Option 58. A genetically modified mouse containing in its genome:
нереаранжированный вариабельный генный локус T-клеточного рецептора (TCR) α, содержащий полный репертуар сегментов Jα человека и полный репертуар сегментов Vα человека, функционально связанный с константной генной последовательностью TCRα мыши, и an unrearranged T-cell receptor (TCR) α variable gene locus containing the complete human Jα segment repertoire and the complete human Vα segment repertoire operably linked to the mouse TCRα constant gene sequence, and
нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ, содержащий полный репертуар сегментов Jβ человека, полный репертуар сегментов Dβ человека и полный репертуар сегментов Vβ человека, функционально связанный с константной генной последовательностью TCRβ мыши.an unrearranged variable TCRβ gene locus containing the complete human Jβ segment repertoire, the complete human Dβ segment repertoire, and the complete human Vβ segment repertoire operably linked to a mouse TCRβ constant gene sequence.
Вариант 59. Мышь согласно варианту 58, у которой нереаранжированный вариабельный генный локус TCRα замещает эндогенный вариабельный генный локус TCRα мыши, и у которой нереаранжированный вариабельный генный локус TCRβ замещает эндогенный вариабельный генный локус TCRβ мыши.Option 59 A mouse according to option 58, in which the unrearranged TCRα variable gene locus replaces the mouse endogenous TCRα variable gene locus, and in which the unrearranged TCRβ variable gene locus replaces the endogenous mouse TCRβ variable gene locus.
Вариант 60. Мышь согласно варианту 58, у которой эндогенные сегменты Vα и Jα мыши являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα, и у которой эндогенные сегменты Vβ, Dβ и Jβ мыши являются неспособными к реаранжировке для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ.Option 60 A mouse according to option 58 in which the endogenous mouse Vα and Jα segments are incapable of rearrangement to form a rearranged Vα/Jα sequence, and in which the endogenous mouse Vβ, Dβ and Jβ segments are incapable of rearrangement to form a rearranged Vβ/Dβ sequence /Jβ.
Вариант 61. Мышь согласно варианту 58, у которой сегменты Vα и Jα человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vα/Jα человека, и сегменты Vβ, Dβ и Jβ человека реаранжируются для образования реаранжированной последовательности Vβ/Dβ/Jβ человека. Embodiment 61 A mouse according to embodiment 58 in which the human Vα and Jα segments are rearranged to form a rearranged human Vα/Jα sequence and the human Vβ, Dβ and Jβ segments are rearranged to form a rearranged human Vβ/Dβ/Jβ sequence.
Вариант 62. Мышь согласно варианту 61, которая экспрессирует T-клеточный рецептор, содержащий вариабельную область человека и константную область мыши на поверхности T-клетки.Option 62 A mouse according to option 61 that expresses a T cell receptor containing a human variable region and a mouse constant region on the surface of a T cell.
Вариант 63. Мышь согласно варианту 58, у которой T-клетки мыши проходят развитие Т-клеток в тимусе для образования одинарных позитивных в отношении CD4 и CD8 T-клеток.Embodiment 63 A mouse according to embodiment 58 in which mouse T cells undergo T cell development in the thymus to form single CD4 and CD8 positive T cells.
Вариант 64. Мышь согласно варианту 58, которая содержит нормальное соотношение CD3+ T-клеток селезенки к общему количеству спленоцитов.Embodiment 64 A mouse according to embodiment 58 that contains a normal ratio of splenic CD3+ T cells to total splenocytes.
Вариант 65. Мышь согласно варианту 58, которая производит популяцию центральных и эффекторных T-клеток памяти к представляющему интерес антигену.Embodiment 65 A mouse according to embodiment 58 that generates a population of central and effector memory T cells for an antigen of interest.
Вариант 66. Мышь согласно варианту 58, которая дополнительно содержит полный репертуар сегментов Vδ, полный репертуар сегментов Dδ и полный репертуар сегментов Jδ на гуманизированном локусе TCRα.Option 66 A mouse according to option 58 that further comprises a complete Vδ segment repertoire, a complete Dδ segment repertoire, and a complete Jδ segment repertoire at the humanized TCRα locus.
Вариант 67. Мышь согласно варианту 58, которая сохраняет эндогенные вариабельные генные локусы TCRα и TCRβ мыши, и причем локусы представляют собой нефункциональные локусы.Option 67 A mouse according to option 58 that retains the endogenous mouse TCRα and TCRβ variable gene loci, and wherein the loci are non-functional loci.
Вариант 68. Способ получения T-клеточного рецептора человека к представляющему интерес антигену, предусматривающий:Option 68. A method for obtaining a human T-cell receptor for an antigen of interest, comprising:
иммунизацию не относящегося к человеку животного согласно варианту 1 представляющим интерес антигеном;immunizing a non-human animal according to
предоставление животному возможности развивать иммунный ответ; allowing the animal to develop an immune response;
выделение из животного T-клетки, реактивной по отношению к представляющему интерес антигену; isolation from the animal of a T cell reactive with respect to the antigen of interest;
определение последовательности нуклеиновой кислоты вариабельной области TCR человека, экспрессированной T-клеткой; determining the nucleic acid sequence of the human TCR variable region expressed by the T cell;
клонирование вариабельной области TCR человека в нуклеотидную конструкцию, содержащую последовательность нуклеиновой кислоты константной области TCR человека, причем вариабельная область TCR человека функционально связана с константной областью TCR человека; иcloning a human TCR variable region into a nucleotide construct comprising a human TCR constant region nucleic acid sequence, wherein the human TCR variable region is operably linked to the human TCR constant region; And
экспрессию T-клеточного рецептора человека в клетке. expression of the human T-cell receptor in the cell.
--->--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ SEQUENCE LIST
<110> Macdonald, Lynn<110> Macdonald, Lynn
McWhhirter, John McWhhirter, John
Gurer, Cagan Gurer, Cagan
Hosiawa, Karolina A. Hosiawa, Karolina A.
Murphy, Andrew J. Murphy, Andrew J.
<120> МЫШИ С ОГРАНИЧЕННОЙ ТЯЖЕЛОЙ ЦЕПЬЮ ИММУНОГЛОБУЛИНА<120> MICE WITH LIMITED IMMUNOGLOBULIN HEAVY CHAIN
<130> 1370A-WO<130> 1370A-WO
<150> 61/658,459 <150> 61/658.459
<151> 2012-06-12 <151> 2012-06-12
<150> 61/597,969 <150> 61/597.969
<151> 2012-02-13 <151> 2012-02-13
<150> 61/547,974 <150> 61/547.974
<151> 2011-10-17 <151> 2011-10-17
<160> 81<160> 81
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1<210> 1
<211> 872<211> 872
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 1<400> 1
gcaggattta gggcttggtc tctcagcatc ccacacttgt acagctgatg tggcatctgt 60gcaggattta gggcttggtc tctcagcatc ccacacttgt acagctgatg tggcatctgt 60
gttttctttc tcatcgtaga tcaggctttg agctgtgaaa taccctgcct catgcatatg 120gttttctttc tcatcgtaga tcaggctttg agctgtgaaa taccctgcct catgcatatg 120
caaataacct gaggtcttct gagataaata tagatatatt ggtgccctga gagcatcaca 180caaataacct gaggtcttct gagataaata tagatatatt ggtgccctga gagcatcaca 180
taacaaccac attcctcctc taaagaagcc cctgggagca cagctcatca ccatggactg 240taacaaccac attcctcctc taaagaagcc cctgggagca cagctcatca ccatggactg 240
gacctggagg ttcctctttg tggtggcagc agctacaggt aaggggcttc ctagtcctaa 300gacctggagg ttcctctttg tggtggcagc agctacaggt aaggggcttc ctagtcctaa 300
ggctgaggaa gggatcctgg tttagttaaa gaggatttta ttcacccctg tgtcctctcc 360ggctgaggaa gggatcctgg tttagttaaa gaggatttta ttcacccctg tgtcctctcc 360
acaggtgtcc agtcccaggt gcagctggtg cagtctgggg ctgaggtgaa gaagcctggg 420acaggtgtcc agtcccaggt gcagctggtg cagtctgggg ctgaggtgaa gaagcctggg 420
tcctcggtga aggtctcctg caaggcttct ggaggcacct tcagcagcta tgctatcagc 480tcctcggtga aggtctcctg caaggcttct ggaggcacct tcagcagcta tgctatcagc 480
tgggtgcgac aggcccctgg acaagggctt gagtggatgg gagggatcat ccctatcttt 540tgggtgcgac aggcccctgg acaagggctt gagtggatgg gagggatcat ccctatcttt 540
ggtacagcaa actacgcaca gaagttccag ggcagagtca cgattaccgc ggacgaatcc 600ggtacagcaa actacgcaca gaagttccag ggcagagtca cgattaccgc ggacgaatcc 600
acgagcacag cctacatgga gctgagcagc ctgagatctg aggacacggc cgtgtattac 660acgagcacag cctacatgga gctgagcagc ctgagatctg aggacacggc cgtgtattac 660
tgtgcgagag acacagtgtg aaaacccaca tcctgagagt gtcagaaacc ctgagggaga 720720
aggcagctgt gccgggctga ggagatgaca gggtttatta ggtttaaggc tgtttacaaa 780aggcagctgt gccgggctga ggagatgaca gggtttatta ggtttaaggc tgtttacaaa 780
atgggttata tatttgagaa aaaaagaaca gtagaaacaa gtacatactc ctctaatttt 840atgggttata tatttgagaa aaaaagaaca gtagaaacaa gtacatactc ctctaatttt 840
aagataatta ttccattcaa gagtcgtaat at 872aagataatta ttccattcaa gagtcgtaat at 872
<210> 2<210> 2
<211> 118<211> 118
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 2<400> 2
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr GlyMet Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Gly Val Gln Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val LysGly Val Gln Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30 20 25 30
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly ThrLys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr
35 40 45 35 40 45
Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln GlyPhe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60 50 55 60
Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn TyrLeu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser ThrAla Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr
85 90 95 85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr AlaSer Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110 100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala ArgVal Tyr Tyr Cys Ala Arg
115 115
<210> 3<210> 3
<211> 99294<211> 99294
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 3<400> 3
aagcttatct ctctgttgct cagactcatc taggaatttc agaaatttct gttctagcat 60aagcttatct ctctgttgct cagactcatc taggaatttc agaaatttct gttctagcat 60
ctcttccagc ttttgtctcc aaccctcatt ctcttctttc tttttttttt taaattatat 120ctcttccagc ttttgtctcc aaccctcatt ctcttctttc tttttttttt taaattatat 120
gttctctgtc tttttaaaaa actttttaaa attaggtatt tatgtcattt acatttccaa 180gttctctgtc tttttaaaaa actttttaaa attaggtatt tatgtcattt acatttccaa 180
tgctatccca aaagtcccac ccacgctccc caacccacta tcccacccac ccactcccac 240240
ttcttggccc tggcattcac agtgtactga gacatataaa gtttgcacaa ccaatgggcc 300ttcttggccc tggcattcac agtgtactga gacatataaa gtttgcacaa ccaatgggcc 300
tctctttcca ctgatggccg actaggccat cttctgatac atatgcagct agagacacga 360tctctttcca ctgatggccg actaggccat cttctgatac atatgcagct agagacacga 360
gattctgggg gtactggtta gttcatattg ttgttccacc tatagggttg cagatccttt 420gattctgggg gtactggtta gttcatattg ttgttccacc tatagggttg cagatccttt 420
tagctccttg ggtactttct ctagctcctc cattgggggc cctgtgatcc atccaatagc 480tagctccttg ggtactttct ctagctcctc cattgggggc cctgtgatcc atccaatagc 480
tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccaga tagtctcaca agagacagct 540tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccaga tagtctcaca agagacagct 540
atatctgggt cctttcagca aaatcttgct agtgtatgca acggtgtcag agtttggaag 600atatctgggt cctttcagca aaatcttgct agtgtatgca acggtgtcag agtttggaag 600
ctgattatgg gatggatccc cggatatggc attctctagt tggttcatcc ttttgtctca 660ctgattatgg gatggatccc cggatatggc attctctagt tggttcatcc ttttgtctca 660
gctccaaact ttgtctctgt aactccttcc atgggtgttt tgttcccagt tctaaggagg 720gctccaaact ttgtctctgt aactccttcc atgggtgttt tgttcccagt tctaaggagg 720
ggcaaagtat ccacactttg gtcttcattc ttcttgagtt tcatgtgttt tgcaaattgt 780ggcaaagtat ccacactttg gtcttcattc ttcttgagtt tcatgtgttt tgcaaattgt 780
atcttatatc ttgggtattc taagtttctg ggctaatatc cacttatcag tgagtacaca 840atcttatatc ttgggtattc taagtttctg ggctaatatc cacttatcag tgagtacaca 840
ttgtgtgagt tcttttgtga ttgggttacc tcactcagta tgatgccctc caggtccatc 900ttgtgtgagt tcttttgtga ttgggttacc tcactcagta tgatgccctc caggtccatc 900
catttgccta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag ctcagtagta ctccattgtg 960catttgccta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag ctcagtagta ctccattgtg 960
tagatgtacc acattttctg tattcattcc tctgttgagg ggcatctggg ttctttccag 1020tagatgtacc acattttctg tattcattcc tctgttgagg ggcatctgggg ttctttccag 1020
cttctggcta ttataaataa ggctgctatg aacatagtgg agcatgtgac cttcttaccg 1080cttctggcta ttataaataa ggctgctatg aacatagtgg agcatgtgac cttcttaccg 1080
gttgggacat cttctggata tatgcccagg agaggtattg ctggatcttc cggtagtact 1140gttgggacat cttctggata tatgcccagg agaggtattg ctggatcttc cggtagtact 1140
atgtccaatt ttctgaggaa ctgacaaact gatttccaga gtggttagta ccagcttgca 1200atgtccaatt ttctgaggaa ctgacaaact gatttccaga gtggttagta ccagcttgca 1200
atcccaccaa caatgagagg agtgttcgtc tttctccaca tcctcaccag catgctgctg 1260atcccaccaa caatgagagg agtgttcgtc tttctccaca tcctcaccag catgctgctg 1260
tcacctgaat ttttgatgct tagccattct gactggtgtg aggtggaatc tcagggttgt 1320tcacctgaat ttttgatgct tagccattct gactggtgtg aggtggaatc tcagggttgt 1320
tttgatttgt atttccctga tgattaagga tgctgaacat tttctcaggt gcttctcagc 1380tttgatttgt atttccctga tgattaagga tgctgaacat tttctcaggt gcttctcagc 1380
cattcagtat tctttaggtg agaattcttt gtttagctct aagccccatt tttttaatgg 1440cattcagtat tctttaggtg agaattcttt gtttagctct aagccccatt tttttaatgg 1440
ggttatttga ttttctggag tccaccttct tgagtttttt tttccatttt ttattacata 1500ggttatttga ttttctggag tccaccttct tgagtttttt tttccatttt ttattacata 1500
atttcctcaa ttacatttcc aatgctatcc caaaagtccc ccataccctc ccccccccaa 1560atttcctcaa ttacatttcc aatgctatcc caaaagtccc ccataccctc ccccccccaa 1560
ttccctaccc accccttccc atttttttgg ccctggcgtt cccctgtact ggggcatata 1620ttccctaccc accccttccc atttttttgg ccctggcgtt cccctgtact ggggcatata 1620
aagtttgtgt gtccaatggg cttctctttc cagtgatggc tgactaggcc atcttttgat 1680aagtttgtgt gtccaatggg cttctctttc cagtgatggc tgactaggcc atcttttgat 1680
acatatgcag ctagagtcaa gagctcccgg gtactggtta gttcataatg ttgttccacc 1740acatatgcag ctagagtcaa gagctcccgg gtactggtta gttcataatg ttgttccacc 1740
tatagggttg cagatccctt tagcttcttg ggtactttct ctagctcctc cattgggagc 1800tatagggttg cagatccctt tagcttcttg ggtactttct ctagctcctc cattgggagc 1800
cctgtgatcc atccaatagc tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccggc 1860cctgtgatcc atccaatagc tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccggc 1860
atagtctcac aagagacagc tacatctggg tccttttgat aaaatcttgc tagtgtatgc 1920atagtctcac aagagacagc tacatctggg tccttttgat aaaatcttgc tagtgtatgc 1920
aagggtgtca gcatttggaa gctgattatg gggtggatcc ctggatatgg cagtctctac 1980aagggtgtca gcatttggaa gctgattatg gggtggatcc ctggatatgg cagtctctac 1980
atggtccatc cttttgtctc agctccaaac tttgtctctg taacttcttc catgagtgtt 2040atggtccatc cttttgtctc agctccaaac tttgtctctg taacttcttc catgagtgtt 2040
ttgttcccaa ttctaaggag gggcatagtg tccacacttc attcttcatt cttcttgagt 2100ttgttcccaa ttctaaggag gggcatagtg tccacacttc attcttcatt cttcttgagt 2100
ttcatgtgtt tagcaaattg tatcttatat cttgggtatc ctaggttttg ggctaatatc 2160ttcatgtgtt tagcaaattg tatcttatat cttgggtatc ctaggttttg ggctaatatc 2160
cacttatcag tgagtacata ttgtgtgagt tcctttgtaa atgtgttacc tcactcagga 22202220
tgacgccctc caggtccatc catttggcta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag 2280tgacgccctc caggtccatc catttggcta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag 2280
ctgagtagta ctccattgtg taaatgtacc acattttctg tactcattcc tctgttgagg 2340ctgagtagta ctccattgtg taaatgtacc acattttctg tactcattcc tctgttgagg 2340
ggcatctggg ttctttatag gttctggcta ttataaataa ggttgctatg aacatagtgg 2400ggcatctggg ttctttatag gttctggcta ttataaataa ggttgctatg aacatagtgg 2400
agcatgtgtc cttcttaccg gttgagacat cttctggata tatgcccagg cgaggtattg 2460agcatgtgtc cttcttaccg gttgagacat cttctggata tatgcccagg cgaggtattg 2460
ctggatcctc cggtagtact atgtccaatt ttctgaggaa ctgccagact gatttccaga 2520ctggatcctc cggtagtact atgtccaatt ttctgaggaa ctgccagact gatttccaga 2520
gtggttgtac aagcctgcac tctcaccaac aatggaggag tgttcctctt tctccacatc 2580gtggttgtac aagcctgcac tctcaccaac aatggaggag tgttcctctt tctccacatc 2580
cacgccagca tctgctgtca cctgaatttt tgatcttagc cattctgact ggtgtgaggt 2640cacgccagca tctgctgtca cctgaatttt tgatcttagc cattctgact ggtgtgaggt 2640
ggaatctcag ggttgttttg atttgcattt ccctgatgat taaggatgtt gaacattttt 2700ggaatctcag ggttgttttg atttgcattt ccctgatgat taaggatgtt gaacattttt 2700
ttcaggtgct tctctgccat tcggtattcc tcaggtgaga attctttgtt cagttctgag 2760ttcaggtgct tctctgccat tcggtattcc tcaggtgaga attctttgtt cagttctgag 2760
ccccattttt taatggggtt atttgatttt ctgaagtcca ccttcttgag ttctttatat 28202820
atgttggata ttagtcccct atctgattta cgataggtaa agatcctttc ccaatctgtt 2880atgttggata ttagtcccct atctgattta cgataggtaa agatcctttc ccaatctgtt 2880
ggtggtcttt ttctcttatt gacggtgtct tttgccttgc agaaactttg gagtgagttc 2940ggtggtcttt ttctcttatt gacggtgtct tttgccttgc agaaactttg gagtgagttc 2940
tttatatata ttggatatta gtcccctatc tgatttagga taggtaaaga tcctttccca 3000tttatatata ttggatatta gtcccctatc tgatttagga taggtaaaga tcctttccca 3000
atctgttggt gacctttttg tcttattgac ggtgtctttt gccttgcaga atctttgcaa 3060atctgttggt gacctttttg tcttattgac ggtgtctttt gccttgcaga atctttgcaa 3060
ttttatgagg tcgcatttgt caattctcga tcttacagca caagtcattg ctgttctgtt 3120ttttatgagg tcgcatttgt caattctcga tcttacagca caagtcattg ctgttctgtt 3120
caggaatttt tcctctgtgc ccatatcttc gaggctttta cctgctttct cctctatatg 31803180
tttgagtgtc tctggtttaa tgtggagttc cttaatccac ttagatttga ccttagtaca 3240tttgagtgtc tctggtttaa tgtggagttc cttaatccac ttagatttga ccttagtaca 3240
aggagatagg aatggatcaa ttcgcattct tctacatgat aaccgctagt tgtgccagca 3300aggagatagg aatggatcaa ttcgcattct tctacatgat aaccgctagt tgtgccagca 3300
ccatttgttg ataatgctgt cttttttcca ctggatggtt tttgctccct tgtctaagat 33603360
caagtgacca taggtgtgtg ggttcatttc tgggtcttca attctatttc attggtctac 3420caagtgacca taggtgtgtg ggttcatttc tgggtcttca attctatttc attggtctac 3420
ttgtctgttg ttataccagt accatgcaga ttttatcaca attgctctgt agtagagttt 34803480
taggtcaggc atggtgatta caccagaggt tttttttatc cttgagcaga gtttttgcta 3540taggtcaggc atggtgatta caccagaggt tttttttatc cttgagcaga gtttttgcta 3540
tcctaggttt tgtgttattt cagatgaatt tgcagattgc cctttccagt tcgttgaaga 3600tcctaggttt tgtgttattt cagatgaatt tgcagattgc cctttccagt tcgttgaaga 3600
attgagttgg aattttgatg gggattgcat tgaatctgta gattgctttg gcaatatagc 3660attgagttgg aattttgatg gggattgcat tgaatctgta gattgctttg gcaatatagc 3660
catttttact atattgatcc tgccaatcca tgagcatggg agatctttcc atcttctcaa 3720catttttact atattgatcc tgccaatcca tgagcatggg agatctttcc atcttctcaa 3720
atcttcttta atttctttct tcagagactt gaagttcttg tcatacagat ctttcacttc 3780atcttcttta atttctttct tcagagactt gaagttcttg tcatacagat ctttcacttc 3780
cttagttaga gtcacgctaa ggtattttat attatttgtg actattgaga agggtgttgt 3840cttagttaga gtcacgctaa ggtattttat attatttgtg actattgaga agggtgttgt 3840
ttccctaatt tctttctcag cctgtttatc ctttgtgtac agaaaagcca ttgacttgtg 3900ttccctaatt tctttctcag cctgtttatc ctttgtgtac agaaaagcca ttgacttgtg 3900
ttagttaatc tcatatccag ctacttcact gaagcggttt atcaggttta ggagttctct 3960ttagttaatc tcatatccag ctacttcact gaagcggttt atcaggttta ggagttctct 3960
ggtgtaattt ttagggtcac tcatatatac tatcatatca tctgcaaaaa gtgacatttt 4020ggtgtaattt ttagggtcac tcatatatac tatcatatca tctgcaaaaa gtgacatttt 4020
gacttcttcc tttccaattt gtatcccctt gatctccttt tgttgtcgaa ttgctctggc 40804080
aaggacatca agtactatat tgaataggta gggagaaaat cggcaccctt gtctagtccc 4140aaggacatca agtactatat tgaataggta gggagaaaat cggcaccctt gtctagtccc 4140
tgattttagt aggattgctt caagtttctc accatttact ttgatgttgg ctactggttt 4200tgattttagt aggattgctt caagtttctc accatttact ttgatgttgg ctactggttt 4200
gctgttgaat gctttttatc atgtttaggt atgggccttg aattcctgat ctttccaaga 4260gctgttgaat gctttttatc atgtttaggt atgggccttg aattcctgat ctttccaaga 4260
cttttatcat gaaagggtgt tggattttgt caaatgcttt ctccagcctt tcattctgag 4320cttttatcat gaaagggtgt tggattttgt caaatgcttt ctccagcctt tcattctgag 4320
gttgtgtctg tctttttccc tgagatgggt ttcctgtaag cagcaaaatg ttgggtcctg 43804380
tttgtgtagc ccgtctgtta ttctatgtct ttttattggg gagttgagtc cattgatatt 4440tttgtgtagc ccgtctgtta ttctatgtct tttttattggg gagttgagtc cattgatatt 4440
aagatatatt aaggaaaagt aattgttgct tcctattatt tttgttttta aagttggcat 4500aagatatatt aaggaaaagt aattgttgct tcctattatt tttgttttta aagttggcat 4500
tctgttcttg tggctgtctt cttttaggtt tgttgaagga ttcctttctt gctttttcta 4560tctgttcttg tggctgtctt cttttaggtt tgttgaagga ttcctttctt gctttttcta 4560
ggtcgtggtt tccatccttg tattcatttt ttttctgtta ttatcctttg aaggactgga 4620aggactgga 4620
ttcatggata gataatgtgt gaatttggtt ttgtcttgga atacttttgt ttctccatct 46804680
acggtaattg agagtttggc tgggtatagt agcctgggct ggcaattgtg ttgtcttagt 47404740
gtctatataa tgtctgtcca ggatcttctg gctttcatag tctgtggtga aaaatctggt 4800gtctatataa tgtctgtcca ggatcttctg gctttcatag tctgtggtga aaaatctggt 4800
gtaattctga taggcttgcc tttatatgtt acttgaattt ttcacttact gcttttaata 4860gtaattctga taggcttgcc tttatatgtt acttgaattt ttcacttact gcttttaata 4860
ttctttcttt atttagtgca tttgttgttc tgattattat gtgtcgggag gaatttcttt 4920ttctttcttt atttagtgca tttgttgttc tgattattat gtgtcgggag gaatttcttt 4920
tctggtccag tctatttgga gttctgtagg cttcttgtat gttcacgggc atctctttct 4980tctggtccag tctatttgga gttctgtagg cttcttgtat gttcacggggc atctctttct 4980
ttaggtttgg gaagttttct tctataattt tgttgaagat atttgctggc ccttcaagtt 5040ttaggtttgg gaagttttct tctataattt tgttgaagat atttgctggc ccttcaagtt 5040
gaaaatgttc attctcatct actcctatta ttcgtatggt tggtcttctc attgtgtcct 5100gaaaatgttc attctcatct actcctatta ttcgtatggt tggtcttctc attgtgtcct 5100
ggatttcctg gatgttttga gttaggatct ttttgcattt tccattttct ttgattgttg 5160ggatttcctg gatgttttga gttaggatct ttttgcattt tccattttct ttgattgttg 5160
tgcagatgtt ctctatggaa tcttctgcac ctgatattct ctcttccatc tcttgtagtc 5220tgcagatgtt ctctatggaa tcttctgcac ctgatattct ctcttccatc tcttgtagtc 5220
tgttgctgat gctcgcatct atggttccag atttctttcc tagggtttct atctccagtg 5280tgttgctgat gctcgcatct atggttccag atttctttcc tagggtttct atctccagtg 5280
ttgccccact ttgggttttc tgtatagtgt ctacttccct ttttagatct agtatggttt 5340ttgccccact ttgggttttc tgtatagtgt ctacttccct ttttagatct agtatggttt 5340
tgttcatttc catcacctgt ttgggtgtgt tttcctgttt ttctttaaag acttgcaact 5400tgttcatttc catcacctgt ttgggtgtgt tttcctgttt ttctttaaag acttgcaact 5400
ctttagcaga gttctcctgt atttaagtga gttattaaag tccttcttga tgtccagtac 5460ctttagcaga gttctcctgt atttaagtga gttattaaag tccttcttga tgtccagtac 5460
cataattgtg agatatgcct ttaaatccaa gtctaggttt ttgggtgtgt tggggtgccc 5520cataattgtg agatatgcct ttaaatccaa gtctaggttt ttgggtgtgt tggggtgccc 5520
tggactggct gagttgggag tgctgcattc tgatgatggt gagtggtctt ggtttctgct 5580tggactggct gagttgggag tgctgcattc tgatgatggt gagtggtctt ggtttctgct 5580
agtaagattc ttacatctgc ctttcgccat ctggtaatct ctggagtcag ttgttaaagt 5640agtaagattc ttacatctgc ctttcgccat ctggtaatct ctggagtcag ttgttaaagt 5640
tgtctctggt taaagcttgt tcctctcgtg attctgttat tctcttccag cagacctggg 5700tgtctctggt taaagcttgt tcctctcgtg attctgttat tctcttccag cagacctggg 5700
agactagctc tttcctgagt ttcagtggtc agagcactct ctgcaggcag gatttcctct 5760agactagctc tttcctgagt ttcagtggtc agagcactct ctgcaggcag gatttcctct 5760
ttcagggaag gtgcacagat atctggtgtt cagatttgcc tcctggcaga agatgatggc 5820ttcagggaag gtgcacagat atctggtgtt cagatttgcc tcctggcaga agatgatggc 5820
ctgaaacagg acctgtccca gaagctgtta gcttctgtag tcaacactgt cacctgtgca 5880ctgaaacagg acctgtccca gaagctgtta gcttctgtag tcaacactgt cacctgtgca 5880
gactagtctc ggtggagtcc gggaaccaag atgtctcctg cagatgctct ggcattccct 5940gactagtctc ggtggagtcc gggaaccaag atgtctcctg cagatgctct ggcattccct 5940
tctgggccgg gtgatcacct ctcctctggc agggaaggtg ccctggtgtc tggaacccga 6000tctgggccgg gtgatcacct ctcctctggc agggaaggtg ccctggtgtc tggaacccga 6000
aaagggggct gcctcagaag ctctgtggct actgcctgtc ccagaagctg ttagcttctg 6060aaagggggct gcctcagaag ctctgtggct actgcctgtc ccagaagctg ttagcttctg 6060
tagtccacac tctcacctgt gcagactagt cttggtggag tctgggaacc aagatgtctc 6120tagtccacac tctcacctgt gcagactagt cttggtggag tctgggaacc aagatgtctc 6120
ccgcagatgc tccagccatt ctcctctttc tgttgcttat tttgacctat gaaatcctgg 61806180
acatatagtt ctagtgttgc ttgtaatctc ttttctaagc caaggaattt tttttatcta 6240acatatagtt ctagtgttgc ttgtaatctc ttttctaagc caaggaattt tttttatcta 6240
gggcacaatc ttttgagaag acatattaaa tcaagagaat aaatattgca agaccaataa 63006300
atgataaggt atctattttc tttaaatcca tcgctgtcaa accattcaaa atatcctcac 6360atgataaggt atctattttc tttaaatcca tcgctgtcaa accattcaaa atatcctcac 6360
ataaagccaa aaagatattt attgtgtttc ccatcttagt tgagttcaag tcaatatttt 6420ataaagccaa aaagatattt attgtgtttc ccatcttagt tgagttcaag tcaatatttt 6420
ggtgccattt tgttgcagta aatctctaac acaaatatgc ctgggcaatg aaaacacaac 6480ggtgccattt tgttgcagta aatctctaac acaaatatgc ctgggcaatg aaaacacaac 6480
tcagttaata tgaatacaga ttgttcagat ctaccactac actaccatct tcttcatcta 6540tcagttaata tgaatacaga ttgttcagat ctaccactac actaccatct tcttcatcta 6540
agagacccct tagaacttgc agtttctcca ggccttgtgc ttctgcgctg cttttcttct 6600agagacccct tagaacttgc agtttctcca ggccttgtgc ttctgcgctg cttttcttct 6600
tcttcctctt ctacattgct tctctcataa acctacttct ttttttccct ccttctgttc 6660tcttcctctt ctacattgct tctctcataa acctacttct ttttttccct ccttctgttc 6660
catcttccct tttatctgcc caatcattag ctctccttta ttttacaaat taaggtgtga 6720catcttccct tttatctgcc caatcattag ctctccttta ttttacaaat taaggtgtga 6720
agccggtttc taggaaatca cctgagtgct gacttgttcc ttgttcagag ccacgcacag 6780agccggtttc taggaaatca cctgagtgct gacttgttcc ttgttcagag ccacgcacag 6780
gagaacagaa ttaacatcaa atataattat ccccagggct atccacaaca cgtgcatcct 6840gagaacagaa ttaacatcaa atataattat ccccagggct atccacaaca cgtgcatcct 6840
ataagatcac cacggactaa tgctggtctt caattacaac ataaacaaca aaaaccccac 6900ataagatcac cacggactaa tgctggtctt caattacaac ataaacaaca aaaaccccac 6900
atatatgtgg aaacaaatcg aactatacaa agaatcaatg aaaccaggag cttgttcttt 6960atatatgtgg aaacaaatcg aactatacaa agaatcaatg aaaccaggag cttgttcttt 6960
gagaaaaatc aacaagatag ataaaccctt agccagacta accagagggc acagagacag 7020gagaaaaatc aacaagatag ataaaccctt agccagacta accaggggc acagagacag 7020
tatccaaatt aataaagtca gaaatgaaag gaagacataa caatgaaata tatcttaaaa 7080tatccaaatt tatcttaaaa 7080
taattaatct gtttgtagac tattagcagt tgaaaatatt aaaatcatgt tctacaaacg 7140taattaatct gtttgtagac tattagcagt tgaaaatatt aaaatcatgt tctacaaacg 7140
tggaattatt attgataatt ttctcactgt gcttgaaatt agcattttct taatgtttaa 7200tggaattatt attgataatt ttctcactgt gcttgaaatt agcattttct taatgtttaa 7200
cttcaaagag tttttgctat tttgaaatat taaacatata cttactgata aaataatttc 7260cttcaaagag tttttgctat tttgaaatat taaacatata cttactgata aaataatttc 7260
cctcctaaca acactgataa tcttttttta agtaaactga ttattagaca atgtacacag 7320cctcctaaca acactgataa tcttttttta agtaaactga ttattagaca atgtacacag 7320
atatataatg tgttttaaat actctcccac tgtcaggtgg tatcatatag ggcctttgaa 7380atatataatg tgttttaaat actctcccac tgtcaggtgg tatcatatag ggcctttgaa 7380
tatattttta aatgtattat ttgtaatatt ttatggtctc tcctatgctt atttctgaaa 7440tatattttta aatgtattat ttgtaatatt ttatggtctc tcctatgctt atttctgaaa 7440
gaatattttg tatgttttga aacaatttag tatttaacat tagatatagg atcctcagtt 7500gaatattttg tatgttttga aacaatttag tatttaacat tagatatagg atcctcagtt 7500
atggatagta ttaaatattc attaatgata tttttaaggt ataaaaggat atgaatataa 7560atggatagta ttaaatttc attaatgata tttttaaggt ataaaaggat atgaatataa 7560
aagtttaaca aattttatgt attatttgat tctaaaaata ctcaatatta ttaatatgtt 7620aagtttaaca aattttatgt attatttgat tctaaaaata ctcaatatta ttaatatgtt 7620
tgatgtttaa aatgcattta aataataaaa acatttaaaa aaataaaatc aagaaatgag 7680tgatgtttaa aatgcattta aataataaaa acatttaaaa aaataaaatc aagaaatgag 7680
gttctaagca gaggtcaagg aaaatgagga atagaaaaat agtaaaaatc aatatgtcca 7740gttctaagca gaggtcaagg aaaatgagga atagaaaaat agtaaaaatc aatatgtcca 7740
tttattcaag gaaagctcct acatagacat tgcaccagat tagcaaatat tatggtcctc 7800tttattcaag gaaagctcct acatagacat tgcaccagat tagcaaatat tatggtcctc 7800
atattagttt aagttaggag actatgctta tgttatctat ttacattcta aggagcctag 7860atattagttt aagttaggag actatgctta tgttatctat ttacattcta aggagcctag 7860
acatttgtga atggattaca ttataagagg aggatgtcta cttaagtagg catgaacgcc 7920acatttgtga atggattaca ttataagagg aggatgtcta cttaagtagg catgaacgcc 7920
tgtgcattgc accctatgag ttccatcagc attccatgat tggagtatga agaacagcat 7980tgtgcattgc accctatgag ttccatcagc attccatgat tggagtatga agaacagcat 7980
tatagacatt acccagaacc ttagtggttc tagaatgcca agataaaaca atctaacctt 8040tatagacatt acccagaacc ttagtggttc tagaatgcca agataaaaca atctaacctt 8040
ctggatagta gggataaatg ttcctatatc atcagaattc actggtgccc tgaggatgtt 8100ctggatagta gggataaatg ttcctatatc atcagaattc actggtgccc tgaggatgtt 8100
accctgctaa ctgacaattc acaggacatc acatggattc tgataagttg cagaaaagag 8160accctgctaa ctgacaattc acaggacatc acatggattc tgataagttg cagaaaagag 8160
gagatgcatt caattggtcc tcctccttct aagctgcaat attaggtgca tccaatttgt 8220gagatgcatt caattggtcc tcctccttct aagctgcaat attaggtgca tccaatttgt 8220
gaacttcaat ttagattaca atagacatga ataatctgaa ttcatgtagt acatattttt 8280gaacttcaat ttagattaca atagacatga ataatctgaa ttcatgtagt acatattttt 8280
gttttaatat gagttaccat tgttcagaaa attaaataca catgatcaca tattcctaca 83408340
tagtgctgtt agtttttcac atctctggga caatattcca aatatctcct tcattagtga 8400tagtgctgtt agtttttcac atctctggga catatttcca aatatctcct tcattagtga 8400
aaatatcaac tactgtaaag cttagctaac atgcctttgc aggaataaga acatcctgga 8460aaatatcaac tactgtaaag cttagctaac atgcctttgc aggaataaga acatcctgga 8460
ttgaaagcta cacagggaga tgtaaaactt tctaagcaca cacattctcc atccattagg 8520ttgaaagcta cacagggaga tgtaaaactt tctaagcaca cacattctcc atccattagg 8520
atcatggtcc atgagatttt tctctctctc ttcttcccat taaatgcatg tacatgcagg 8580atcatggtcc atgagatttt tctctctctc ttcttcccat taaatgcatg tacatgcagg 8580
ttgggaaaca gattgtgttg cagaatacat ttgcttgatt tccacttcct tctcaatgca 8640ttgggaaaca gattgtgttg cagaatacat ttgcttgatt tccacttcct tctcaatgca 8640
aatatttttg aagtgttaat tttgctgtga gtaccacagt ggttcttgct ctttctgttg 8700aatatttttg aagtgttaat tttgctgtga gtaccacagt ggttcttgct ctttctgttg 8700
actcctgtct gtgaatgttc caggaattca cacatggaca cacgtggggc tgcatctgag 8760actcctgtct gtgaatgttc caggaattca cacatggaca cacgtggggc tgcatctgag 8760
ctccagactc actgttgtcc ttctgtcctc agctgctctg gcccaggcac agcctcgtga 8820ctccagactc actgttgtcc ttctgtcctc agctgctctg gcccaggcac agcctcgtga 8820
attcaacaaa gaccctgatc tctcttgttt acacctcatt acaaatggga actgttagag 8880attcaacaaa gaccctgatc tctcttgttt acacctcatt acaaatggga actgttagag 8880
gtggacccaa ctgcatttcc atgaggaaag cacatgagtt tgagagggtc gttgatgata 8940gtggacccaa ctgcatttcc atgaggaaag cacatgagtt tgagagggtc gttgatgata 8940
aggtagaaac aactttaatt cataggctga gatatcagtc atcacctcca gataaacaag 9000aggtagaaac aactttaatt cataggctga gatatcagtc atcacctcca gataaacaag 9000
agccatttct tcctgcatct gagccctgta agcacactag ctttaggaat atgttactgc 9060agccatttct tcctgcatct gagccctgta agcacactag ctttaggaat atgttactgc 9060
tgaagtcaga ttgggcaact tcatagtata caatagaaaa tctacctgca gatgagttca 9120tgaagtcaga ttgggcaact tcatagtata caatagaaaa tctacctgca gatgagttca 9120
gaaccagcag ggggcacaat ggggccaaga atccctagca gagagatgtg gtgtgtgtgc 9180gaaccagcag ggggcacaat ggggccaaga atccctagca gagagatgtg gtgtgtgtgc 9180
aggggactct gcatcctctg tggtttcctt tcttaactta catgtacctg tagtgattga 9240aggggactct gcatcctctg tggtttcctt tcttaactta catgtacctg tagtgattga 9240
catgtaacgt ttccacgctc aaacactgtg aagatacttt gctaaacact tcaaagattt 9300catgtaacgt ttcacgctc aaacactgtg aagatacttt gctaaacact tcaaagattt 9300
atgttttctt gatgtgtgca tgtgtgtatt cttttttgtt tttagacaca gggtttctct 93609360
gtgtagtcct ggctgccctg gaactcactc tgtagaccag gctggcctcg aactcagaaa 9420gtgtagtcct ggctgccctg gaactcactc tgtagaccag gctggcctcg aactcagaaa 9420
tctgcctgct tctgcctccc aagtgctgaa gttaaagaca tgtgccacca ttgcctggcc 9480tctgcctgct tctgcctccc aagtgctgaa gttaaagaca tgtgccacca ttgcctggcc 9480
atgtgtgtat tcttgatgca ctcttctgtt gacagataca cagtttattt ccataattta 9540atgtgtgtat tcttgatgca ctcttctgtt gacagataca cagtttttt ccataattta 9540
tttattgtga tggtgctgca ataatcactt atgtacaaat gtttctgaag tatatttagt 9600tttattgtga tggtgctgca ataatcactt atgtacaaat gtttctgaag tatatttagt 9600
tttggtcatt tgggtgatta tttttttctt tctagtatat agcattttgg aaaggtagat 9660tttggtcatt tgggtgatta tttttttctt tctagtatat agcattttgg aaaggtagat 9660
attaattgta tgtatgggaa ggaggctgta aattctaata acttagctgc ttttgaaatt 9720attaattgta tgtatgggaa ggaggctgta aattctaata acttagctgc ttttgaaatt 9720
tgtcctcaat tctatcatcc ttgtaaccac cttaaatcca tctattagcc ttgtcacaag 9780tgtcctcaat tctatcatcc ttgtaaccac cttaaatcca tctattagcc ttgtcacaag 9780
tgagccactg tctcaggctg caaatctttt tatagattag gtcgtgatgt tacatccaca 9840tgagccactg tctcaggctg caaatctttt tatagattag gtcgtgatgt tacatccaca 9840
gcctctgcac aatgctcagg ggtgggatat gggatgaatt ccctcagaca gcattaggac 9900gcctctgcac aatgctcagg ggtgggatat gggatgaatt ccctcagaca gcattaggac 9900
ttggatctca gcagactgat tcttgaccca aatgtctctt cttctctagc aggagtaagt 9960ttggatctca gcagactgat tcttgaccca aatgtctctt cttctctagc aggagtaagt 9960
ccttatctaa gatgtactct gctcatgaat atgcaaatca attgagtcta tggtggtaaa 10020ccttatctaa gatgtactct gctcatgaat atgcaaatca attgagtcta tggtggtaaa 10020
tatagggatg tctacacccc tcaaaaactt aagatcactg tcgtcttcac agtcacagga 1008010080
gtacacagga catcaccatg tgttggagct gtatcatcct cttcctgtta gcaacagctg 10140gtacacaggga catcaccatg tgttggagct gtatcatcct cttcctgtta gcaacagctg 10140
cacgtaaggg gcttacagta gcaggcttga ggtctggcca tacactcatg tgacaatgac 10200cacgtaaggg gcttacagta gcaggcttga ggtctggcca tacactcatg tgacaatgac 10200
atccactctg tccttccctt cacaggtgtg cactcccagg tccagctgca gcagtctggg 10260atccactctg tccttccctt cacaggtgtg cactcccagg tccagctgca gcagtctggg 10260
gctgagctgg tgaggcctgg ggcctcagtg aagatttcct gcaaggcttt tggctacacc 10320gctgagctgg tgaggcctgg ggcctcagtg aagatttcct gcaaggcttt tggctacacc 10320
ttcacaaacc atcatataaa ctgggtgaag cagaggcctg gacagggcct ggactggatt 10380ttcacaaacc atcatataaa ctgggtgaag cagaggcctg gacaggggcct ggactggatt 10380
ggatatatta atccttataa tgattatact agctacagaa ccagaagttc aagggcaagg 10440ggatatatta atccttataa tgattatact agctacagaa ccagaagttc aagggcaagg 10440
ccacattgac tgtagacaaa tcctccagca cagcctatat ggagcttagc agcctgacat 10500ccacattgac tgtagacaaa tcctccagca cagcctatat ggagcttagc agcctgacat 10500
ctgaggactc tgcagtctat tactgtgcaa gacacagtgc tacaaacaca tcctgagtgt 1056010560 ctgaggactc tgcagtctat tactgtgcaa gacacagtgc
gtcagaaacc ctggaggaga agcaagcaga gctggaatgg agatgacaga aagattatca 10620gtcagaaacc ctggaggaga agcaagcaga gctggaatgg agatgacaga aagattatca 10620
tttagacttg ctcagaaaga gaaattttga atgcccattt attgcctctt ccttacagta 1068010680
ctatagtgcc tgtttttgtt gacattttca aactaatttc caaagtcact accacaattt 10740ctatagtgcc tgtttttgtt gacattttca aactaatttc caaagtcact accacaattt 10740
acaatcacat aaaaagcaag caaggataac attattttct gtgcttactt gccatttata 10800acaatcacat aaaaagcaag caaggataac attattttct gtgcttactt gccatttata 10800
ttcttgctta ttctcatctc actgaggtca tattgggaca ttaaatttct ggggttactt 10860ttcttgctta ttctcatctc actgaggtca tattgggaca ttaaatttct ggggttactt 10860
tttattaaaa atttttcatt attcattcac tttacatcct tctagtcttc ctctcacaca 10920tttattaaaa atttttcatt attcattcac tttacatcct tctagtcttc ctctcacaca 10920
tgccctatcc ctttctcctc tgagaggatg gagccctccc taccctcgta tccccttacc 10980tgccctatcc ctttctcctc tgagaggatg gagccctccc taccctcgta tccccttacc 10980
caggcacatc aagtgtctgc agtactagga atattctctg tcaatgctgc cagacaaggc 11040caggcacatc aagtgtctgc agtactagga atattctctg tcaatgctgc cagacaaggc 11040
agacaagtta ggggatcagg attcacagga aggcaacagc ttgagggaca gcccccactg 11100agacaagtta ggggatcagg attcacagga aggcaacagc ttgagggaca gcccccactg 11100
aagttattgg tggattcaca tgaagactga gttgcacatc tgctacatat attcaggggt 11160aagttattgg tggattcaca tgaagactga gttgcacatc tgctacatat attcaggggt 11160
cctatttaca gctcaagtag actcttgttg gtggtttagt ctcttagaac cccaagtgtc 11220cctatttaca gctcaagtag actcttgttg gtggtttagt ctcttagaac cccaagtgtc 11220
caggttagtt gactctgtgg gtcttccttt ggagttccta tcccctccag atccctcagt 11280caggttagtt gactctgtgg gtcttccttt ggagttccta tcccctccag atccctcagt 11280
tcttctccca actcttccat aagacacccg taggtccatc caatgtttgg ttttgggttt 1134011340
ttctgcatct gcttcagtca gctgctgggt ggagcatctc tgaggataat tatgagaagc 11400ttctgcatct gcttcagtca gctgctgggt ggagcatctc tgaggataat tatgagaagc 11400
tcttatgtgc aagcataaca ggatatcatt attagtgtca gggactggtg cttggccatg 11460tcttatgtgc aagcataaca ggatatcatt attagtgtca gggactggtg cttggccatg 11460
ggatgggtct caagtttggt cagttatttg gccattccca cagtctctga taatctttgt 11520ggatgggtct caagtttggt cagttatttg gccattccca cagtctctga taatctttgt 11520
ccctgcattt cttgtagaca ggaaaaatat tgggttgaaa gttttgtggg tgggttggcg 1158011580
tctctattgc tccactgggc ttctttctgg atataggagt ttgcctcttc aggttccata 1164011640
ttcccaaagt agtgtgtcac actaaggtca ctcccataca gagggacact cattctcttg 11700ttcccaaagt agtgtgtcac actaaggtca ctcccataca gagggacact cattctcttg 11700
ccacgtctct gtccaccttc attggacctg aggttcctga atcatacaga actgcatgtg 11760ccacgtctct gtccaccttc attggacctg aggttcctga atcatacaga actgcatgtg 11760
tgcaaccaca cagaacaagg ctatctatca gaggcctacc ataccaggac catcaaggtt 1182011820
caccttactc ccaatactga ctacaaaaag aacatcaagg accaatgcag tctatatgga 1188011880
taaacacact tgaaagaaca caaacaagat tgagggcaac atgacacctc caaagcatac 11940taaacacact tgaaagaaca caaacaagat tgagggcaac atgacacctc caaagcatac 11940
ctaaccgagt acagcatgcc ctggatatcc taacacaatc aaaacacaag aaagttacct 12000ctaaccgagt acagcatgcc ctggatatcc taacacaatc aaaacacaag aaagttacct 12000
taaatccagt cttataaagg tgatgaaggc ctttaaatag gaaatgaatt aatccttagg 1206012060
ataatacagg acaatacatt cgaacagata gaggtcttta ggaggaaaga aataaatccc 12120ataatacagg acaatacatt cgaacagata gaggtcttta ggaggaaaga aataaatccc 12120
tcaaagacat acatgaaaat acaattaaac aggtgaaagt aataactaca atggtgtaag 12180tcaaagacat acatgaaaat acaattaaac aggtgaaagt aataactaca atggtgtaag 12180
acctaaaaat ggaaatagaa gcaataaagt aacacaaact tagaatcttg aaggtggaaa 12240acctaaaaat ggaaatagaa gcaataaagt aacacaaact tagaatcttg aaggtggaaa 12240
acctagagaa caggaatact agatgcaagg atgatatctt ctaggtccat ccatttgctt 12300acctagagaa caggaatact agatgcaagg atgatatctt ctaggtccat ccatttgctt 12300
gcacaattta tcatgtcctt gcttttaata gttgaacagt atttcattgt ttaaatgaac 1236012360
cacatgttct gtctccattc tctggatgag ggggtgagca agtttttcca cattctggct 12420cacatgttct gtctccattc tctggatgag ggggtgagca agtttttcca cattctggct 12420
attacaaata gagctgctat gaacctagta gaaaacatat cctgtgtatg gtggagagtt 12480attacaaata gagctgctat gaacctagta gaaaacatat cctgtgtatg gtggagagtt 12480
ttggagtata tcaccaagag tgttatagct gggtcttcat gtagaactat tcctaatttt 12540ttggagtata tcaccaagag tgttatagct gggtcttcat gtagaactat tcctaatttt 12540
ctgagaaatc ccaagtcaga tttctagaat ggttgttcaa gtgttcactc caaccatcaa 12600ctgagaaatc ccaagtcaga ttttctagaat ggttgttcaa gtgttcactc caaccatcaa 12600
tggaggactg ttttccttgc cagcatgtgc tgtattttga gtttttgatc ctagccagtt 12660tggaggactg ttttccttgc cagcatgtgc tgtattttga gttttttgatc ctagccagtt 12660
ttatcctgca tttcacactt agatatggac tatggtacag gacagagaga aaccaacctt 1272012720
ctactcacca ggatattcta cctgctacca atttatttat ttatttattt atttatttat 1278012780
ttatttattt atttatttat attagagaac aacaccatgc agtttagaag aagtactaag 12840ttatttattt atttatttat attagagaac aacaccatgc agtttagaag aagtactaag 12840
acgtcagtga tgttatactg tgcctaacct tgcattgtac aatctcagct ttcaggtaag 12900acgtcagtga tgttatactg tgcctaacct tgcattgtac aatctcagct ttcaggtaag 12900
acagtgcatg actcttatgc agtgccaact gttttctgat tgtatttatg gtctattgcc 12960acagtgcatg actcttatgc agtgccaact gttttctgat tgtatttatg gtctattgcc 12960
taggaatgac ctcctctcaa ataaacatgg tcaaaagccc atggcctgag atgacagagc 1302013020
ccctagtaga ccctagttgt atttctgaag tttagatatc ataatgactt ataaatactt 1308013080
atgtttatac aatagattag agctgctctc agccatgacc aaggagcttc tgtgttcaat 1314013140
gaataatgat tgatgcagac attcgtgagt ggtcaaagtg gtgagaatga ttagagagtc 13200gaataatgat tgatgcagac attcgtgagt ggtcaaagtg gtgagaatga ttagagagtc 13200
ctcagccaca caagcgttaa tgatatgaac tttccaatat attaactgta ttaatgaata 1326013260
aatgcagaca tcatatgaga tctcattagt agttcttagg tattgcattt ttatatacaa 13320aatgcagaca tcatatgaga tctcattagt agttcttagg tattgcattt ttatatacaa 13320
ttatgcatat cagtacatta tagtgtataa aggaaattgt ctagcataat agagaaaaat 1338013380
aggacagtca agaaacaaaa gagtagaaat tatgggtgaa atatgcagtg tgaaatattt 1344013440
acatgaaaat tttaaccata tgtaaaattg ttatttttgt ttttcagaat gagtttgctc 1350013500
attctttgac atttttattc ctgtgtgaaa tatatcagga tcatatgtat cccattctga 1356013560
tggtctgact tccactggga atttccaata tatctcttcc aactaactga ccagtttctt 1362013620
tttttcttat tttctctctt tctcgttttg ttttgctttg ttttgttttt caagacaggg 13680ttttctcttat ttttctctctt tctcgttttg ttttgctttg ttttgttttt caagacaggg 13680
tttctctgtg tagctctggc tgtcctggaa ctcactttgt agatcaggct ggcttcgagc 13740tttctctgtg tagctctggc tgtcctggaa ctcactttgt agatcaggct ggcttcgagc 13740
tcataaatcc acttgcctct gcctcctgag tgctgggatt aaaggagtgg ctaccacgcc 13800tcataaatcc acttgcctct gcctcctgag tgctgggatt aaaggagtgg ctaccacgcc 13800
cggctagttt ttttttttct tataagaaca acatttactg gatggtcact tacatattca 1386013860
gaggttcagt caattattat caaggcagaa gcatggcagt ggtccagtag tcatggcact 13920gaggttcagt caattattat caaggcagaa gcatggcagt ggtccagtag tcatggcact 13920
ggggaaggag ctgagagatc tacatcttgc tccaaaggga aagaggaata gtctgacttc 1398013980
catgtgtttc agaggagggt ttcatttccc acccccacag tgacacactt cctccaacac 14040catgtgtttc agaggagggt ttcatttccc acccccacag tgacacactt cctccaacac 14040
ggccacacct cctaatattg ccactcttgg atcaagcata ttcacaccac aaaggaaagt 14100ggccacacct cctaatattg ccactcttgg atcaagcata ttcacaccac aaaggaaagt 14100
ttagagataa acattaagaa aattaatgaa gtcattttat cttatatgct caacatgact 1416014160
agtacttaaa accataattt tacatgtaca atatttcatg gcataacata ttttttatat 14220agtacttaaa accataattt tacatgtaca atatttcatg gcataacata ttttttatat 14220
ttttattaga tattttcttt atttatattt caaatgtgat accctttccc aattcccctc 14280ttttattaga tattttcttt atttattt caaatgtgat accctttccc aattcccctc 14280
caaaaatccc ctatgccttc ccctcatagc cagctcccaa acccacccac tcctgctttc 14340caaaaatccc ctatgccttc ccctcatagc cagctcccaa acccacccac tcctgctttc 14340
tggtcctggc attcccctat actggggcat aaaaccttca caggaccaag tgcctcttct 14400tggtcctggc attcccctat actggggcat aaaaccttca caggaccaag tgcctcttct 14400
ccattgatgg ccaattaggc catcctctgc tacatatgca gctagagcca tgagttccac 14460ccattgatgg ccaattaggc catcctctgc tacatatgca gctagagcca tgagttccac 14460
catgtgtttt ctttgattgg tggtttagtt ccagggagct ctgggggtat tggttagttc 14520catgtgtttt ctttgattgg tggtttagtt ccagggagct ctgggggtat tggttagttc 14520
atattgttcc tcctatgggg ctgcaaaccc tttcagcccc ttgggtattt tttctagctc 1458014580
cttcattggg gaccctgtgc tccatccaat ggatgagtga gcctccactt ttgtatttgt 1464014640
caggaactgg cagagtctct caggagacaa ttatatcagg ctcctgtcag caaaatctcg 14700caggaactgg cagagtctct caggacaa ttatatcagg ctcctgtcag caaaatctcg 14700
ttggcatctg caatagtgtc tgggtttggt ggttgtttat gggatggatt tctgggtggg 14760ttggcatctg caatagtgtc tgggtttggt ggttgtttat gggatggatt tctgggtggg 14760
gcagtctctg gattgtcatt cctttagtct ctgcttccac ctttgtcttt gtaactccat 14820gcagtctctg gattgtcatt cctttagtct ctgcttccac ctttgtcttt gtaactccat 14820
ccatgggtat tttgttcccc cttcaaagaa ggatcaaaat atccacactt tagtcttcct 14880ccatgggtat tttgttcccc cttcaaagaa ggatcaaaat atccacactt tagtcttcct 14880
tcttcttgag tctcatgtgt ttttcaaatt gtatcttggg tattctgagc ttctaggcta 14940tcttcttgag tctcatgtgt ttttcaaatt gtatcttggg tattctgagc ttctaggcta 14940
atatccactt atcagtgagt gattatcatg tctgttcttt tgtgattgag ttacctcact 15000atatccactt atcagtgagt gattatcatg tctgttcttt tgtgattgag ttacctcact 15000
tagcatgata tcctccaggt ctatccattt gtctaagaat ttcataaagt cattgtcttt 15060tagcatgata tcctccaggt ctatccattt gtctaagaat ttcataaagt cattgtcttt 15060
aatagctgca tcgtactcaa ttgtgtaaat gcaccacatt ttctttatcc attcctctgt 15120aatagctgca tcgtactcaa ttgtgtaaat gcaccacatt ttctttatcc attcctctgt 15120
tgagggacac ttggtttttc ccagcttctg gttattataa ataaggctgc tatgaacata 1518015180
gtggaacatg tgtccttagt acatgttgga acatcttctg ggtatatgcc caggagtggt 15240gtggaacatg tgtccttagt acatgttgga acatcttctg ggtatatgcc caggagtggt 15240
attgctggat cttctggtgg tactatgtcc aaatttttgg ggaaccatca aactgatttc 15300attgctggat cttctggtgg tactatgtcc aaatttttgg ggaaccatca aactgatttc 15300
ctgagtggtt gtacaagctt gcaatcccac accagcaata gtggaatgtt catctttgtc 15360ctgagtggtt gtacaagctt gcaatcccac accagcaata gtggaatgtt catctttgtc 15360
caagtccttg ccagcatctg ctgtcacctg agtttttgat cttagccatt cttactggtg 15420caagtccttg ccagcatctg ctgtcacctg agtttttgat cttagccatt cttactggtg 15420
tgaggtggaa tcttggggtt gttttgattt gcatttccct gatgtttaag ggttttgaac 15480tgaggtggaa tcttggggtt gttttgattt gcatttccct gatgtttaag ggttttgaac 15480
atttttaggt gcttattaga catttggtat tcctcagttt agaaatcttt gtttagctct 1554015540
gtaccacatt tttgaatagg gttatttggt tttctggagt ctaacttctt gagttctttg 1560015600
tacatattgg atattagccc tctatcagat ttagaattag taaggatctt tccccaaact 15660tacatattgg atattagccc tctatcagat ttagaattag taaggatctt tccccaaact 15660
gttggtggtt cttttgtctt attgacagtg tactttgcct tagagaagct ttgcaatttt 15720gttggtggtt cttttgtctt attgacagtg tactttgcct tagagaagct ttgcaatttt 15720
atgaggtccc atttgtcaat tcttgatctt atagtacaag ccattggtct tttgttcagg 1578015780
aatttttccc atgtgtccat atgttcaagg catttcccca ctttctccac tacaagtttt 15840aatttttccc atgtgtccat atgttcaagg catttcccca ctttctccac tacaagtttt 15840
agtgtctctg gttttatgtg gaggtccttg atccacttag atttgagctt tgtacaagga 1590015900
gataagaatg gatagattca cattcttcta catgctctct gccagttgag ctagcaccat 15960gataagaatg gatagattca cattcttcta catgctctct gccagttgag ctagcaccat 15960
ttgttgaaaa tgctgtcttt tttttccccc actggatggt ttttagctct tttggccaag 16020ttgttgaaaa tgctgtcttt tttttccccc actggatggt ttttagctct tttggccaag 16020
atcaagtgac cattggtgtg tgggttcatt tcttggtctt caattctagt tcactgactt 16080atcaagtgac cattggtgtg tgggttcatt tcttggtctt caattctagt tcactgactt 16080
acctgtttgt cactgtacaa ggaccatgca gcttttttca caattgctct gtagtacagc 16140acctgtttgt cactgtacaa ggaccatgca gcttttttca caattgctct gtagtacagc 16140
ttgaggtctg ggatggtgat tctaccagag agattctttt actgttgtga ataatttttg 16200ttgaggtctg ggatggtgat tctaccagag agattctttt actgttgtga ataatttttg 16200
ctatcatagg atattttttt atttcagatg aatttacaaa ttgctctttc taactctgtg 16260ctatcatagg atattttttt atttcagatg aatttacaaa ttgctctttc taactctgtg 16260
aacaattgag ttggaatttt gattgtgatt gctttgaata ctcaagatat aatttacaaa 1632016320
acacatgaaa cttaacaagg actactaaag tgcagatact tcgatccttc ttagaagggg 16380acacatgaaa cttaacaagg actactaaag tgcagatact tcgatccttc ttagaagggg 16380
gaacaaaata cccatagatg gagttacaga gacaaagttc ggagcagaga ctataggaac 16440gaacaaaata cccatagatg gagttacaga gacaaagttc ggagcagaga ctataggaac 16440
gaccatccag aggtccacct ggggatccat catgtaaaca accacccaaa acagacacta 16500gaccatccag aggtccacct ggggatccat catgtaaaca accacccaaa acagacacta 16500
ttgtggatgc caagaagaac ttgctgacag gagtctgata tagctgtctc ttgagaggct 16560ttgtggatgc caagaagaac ttgctgacag gagtctgata tagctgtctc ttgagaggct 16560
ctgccagggc ctcagaaagt ggaggctcac agccatccat tggatggagc acagggtccc 16620ctgccagggc ctcagaaagt ggaggctcac agccatccat tggatggagc acagggtccc 16620
caatgaagga gctagagaaa gtactcaagg agctgaaggg gtttgcagcc ccataggagg 1668016680
aacaacaata tgaactaacc agtaccccca gagctccctg ggactaaacc accaatcaaa 16740aacaacaata tgaactaacc agtaccccca gagctccctg ggactaaacc accaatcaaa 16740
gaaaacacat ggagggactt gaagctcttg ctgcatttat agcagaggat ggcctagatg 16800gaaaacacat ggagggactt gaagctcttg ctgcatttat agcagaggat ggcctagatg 16800
gtcatcaatg ggaggagagg tcaatggtcc tgggaaggtt ccatgcccca gtatagggga 16860gtcatcaatg ggaggagagg tcaatggtcc tgggaaggtt ccatgcccca gtatagggga 16860
atgccagggc caggaagcag gagtgggtgg gctggggatc agggaggggg agatgatagg 16920atgccagggc caggaagcag gagtgggtgg gctggggatc agggaggggg agatgatagg 16920
gcattttcag tggggaaact aggaaagagg ataacattta aaatataaat aaagaaaata 1698016980
tctaattaaa aaggattacc tatgtgcatg ggagctcatg agcagcaggg gtcactctaa 17040tctaattaaa aaggattacc tatgtgcatg ggagctcatg agcagcaggg gtcactctaa 17040
ggccaataat ccacatagag cgatgagctg tgtgtgaaca ggactctgta tcctctgtgg 17100ggccaataat ccacatagag cgatgagctg tgtgtgaaca ggactctgta tcctctgtgg 17100
tttcctttct taagtgtatt aactgatctg tccagctgtg attgacatgt gatgtctcca 17160tttcctttct taagtgtatt aactgatctg tccagctgtg attgacatgt gatgtctcca 17160
tgctcaagcc cagtaaagat tctctgttaa ataccttaca gacttatgtt tacttgtttt 17220tgctcaagcc cagtaaagat tctctgttaa ataccttaca gacttatgtt tacttgtttt 17220
tatttgcttt tcatattttt ttaaaaagtc atacaatgta ttctaataac tcattctccc 17280tatttgcttt tcatattttt ttaaaaagtc atacaatgta ttctaataac tcattctccc 17280
atctccaatt tattctaagt ttttcttaac tcatccaacc acacactttt taattctgat 1734017340
aaagcacccc cccccccaaa aaaaaaccca accaaccaaa aaaaaaaaaa gccaaggaat 17400aaagcacccc cccccccaaa aaaaaaccca accaaccaaa aaaaaaaaaa gccaaggaat 17400
ttaaaagggg attgaaagca aataaaaact aaacaaaaaa gtaaaaacta cacacacaca 17460ttaaaagggg attgaaagca aataaaaact aaacaaaaaa gtaaaaacta cacacacaca 17460
cacacacaca cacacacaca cacacacaca cacacactca cacacacaca cacacaccac 1752017520
acacacacac acccatgcac gaacacacac acacacacac acacacacac acacacacac 1758017580
acacacacac acacatggaa tccagtaaaa ccacaactct ttacccatga tacacaggaa 1764017640
aatataagtc aaacaaacag aatggaagaa ggtggtatta taaaaatgtc tgcacaaata 17700aatataagtc aaacaaacag aatggaagaa ggtggtatta taaaaatgtc tgcacaaata 17700
ccattaagtt cattttcttg ttggctacca actgctaagc ctgtctccct tgattaattg 17760ccattaagtt cattttcttg ttggctacca actgctaagc ctgtctccct tgattaattg 17760
tgcttatcat cccctatgaa ctccattgga ggacactaat ttttccttct gtctccagga 17820tgcttatcat cccctatgaa ctccattgga ggacactaat ttttccttct gtctccagga 17820
attgaagtgt tgcagaactc tcagtagctt tatttacctg cacaatacag cctctaatcc 17880attgaagtgt tgcagaactc tcagtagctt tatttacctg cacaatacag cctctaatcc 17880
aaccagtgaa aattaccaca tgagagactt ccaaatgaaa gaacaggtaa agttgtctac 17940aaccagtgaa aattaccaca tgagagactt ccaaatgaaa gaacaggtaa agttgtctac 17940
tggcaagctt agtaatatca tgtaaatgcc ttagaattta atgacatatg tcatcctctg 1800018000
aggttaataa atccattttg gtgcatatat accctgaact caccactaac ataatacaac 1806018060
aattaaaaaa ttccaacatg gatgcagagg aatccctgag ggacatttgt tgatttgtga 1812018120
gcacaatata attatttttt gggggggaaa tgtctgaatg ttaactcttt accagtgata 1818018180
atctattcta ttaatgtgta cataggtagc actaattaaa atcactgtgt tatcaggtaa 18240atctattcta ttaatgtgta cataggtagc actaattaaa atcactgtgt tatcaggtaa 18240
tgaaacagag gaagtaggat gctgggaaac agacttttgg aaggtcccaa gggaaaccac 18300tgaaacagag gaagtaggat gctgggaaac agacttttgg aaggtcccaa gggaaaccac 18300
agggacctag tggtgataga ttatggtgag agtcctgaga gtggtcatag attatagcat 18360agggacctag tggtgataga ttatggtgag agtcctgaga gtggtcatag attatagcat 18360
atttcatatg caattgaaaa tttcaaagaa tgaaaatcct tatgaaatat agaaataaca 1842018420
actttactta tgtacatata cttcatagta caatttttac actgtgcata tttctcctgt 1848018480
aacatctggt tcctcctatt ttcctttatt ctcctagaca atttcactga tacaatctca 18540aacatctggt tcctcctatt ttcctttatt ctcctagaca atttcactga tacaatctca 18540
tgtttttgta taaatagttg tatataacta ttaaatacat aagctgttaa tgagtcttca 18600tgtttttgta taaatagttg tatataacta ttaaatacat aagctgttaa tgagtcttca 18600
ttaatgtctg tgattttttt attgtcttaa ttaatactat tatctctaat tgcatccaca 1866018660
ttttcaaaag caatgtaaat ttcttactca tttctgttca aaaacttctg ttgttgtatc 18720ttttcaaaag caatgtaaat ttcttactca ttttctgttca aaaacttctg ttgttgtatc 18720
attaccatgc cttagtgata aaatcctttc ttgacacatc tatagctatt gctataattt 18780attaccatgc cttagtgata aaatcctttc ttgacacatc tatagctatt gctataattt 18780
agttattgat gatcctcctg caataatcat tgataggtaa atattttaag cacttttact 18840agttattgat gatcctcctg caataatcat tgataggtaa atattttaag cacttttact 18840
tttagtcatt ttagtgagat ttgaagtagt atataacctg ttggaaaggc aaatattaat 18900tttagtcatt ttagtgagat ttgaagtagt atataacctg ttggaaaggc aaatattaat 18900
tccatatatg tgaaagaaga cgctaaaact aaaaacatta gccactttta gatatcttct 18960tccatatatg tgaaagaaga cgctaaaact aaaaacatta gccactttta gatatcttct 18960
ccttcttctt cttcttcttc ttcttcttct tcttcttctt cttcttcttc ttcttcttct 1902019020
tcttcttctt cttcttttct tcttcttctt ctccttctcc ttctccttct ccttctcctt 19080tcttcttctt cttcttttct tcttcttctt ctccttctcc ttctccttct ccttctcctt 19080
ctcctcttcc tcctccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt ccttccttcc 19140ctcctcttcc tcctccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt ccttccttcc 19140
ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt ccttccttcc 19200ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt ccttccttcc ttccttcctt ccttccttcc 19200
ttcctttctt tctttctttc tttctttctt tctttctttc tttctttctt tctttctttc 19260ttccttttctt tctttctttc ttttctttctt tctttctttc ttttctttctt tctttctttc 19260
tttctttctt tctttctttc tttctttctt ctcctcctcc ttctttttcc ttctccttcc 19320tttctttctt tctttctttc tttctttctt ctcctcctcc ttctttttcc ttctccttcc 19320
ccttcacctt ccccttcctt cctctttccc ttccccttct ccttctcctc aatctacaat 19380ccttcacctt ccccttcctt ccctttttccc ttccccttct ccttctcctc aatctacaat 19380
ctgttaacat attaacatgt cccagagtag agcaacagac tcaggtcaaa catctactga 19440ctgttaacat attaacatgt ccgagtag agcaacagac tcaggtcaaa catctactga 19440
gaaatttgcc catgtagtta acatctacag catctgtcta ggggttacaa aaagtctatg 19500gaaatttgcc catgtagtta acatctacag catctgtcta ggggttacaa aaagtctatg 19500
ggatacaatt cctcagaaag gaataggatt tggacctgag catactgctg cctaacacat 19560ggatacaatt cctcagaaag gaataggatt tggacctgag catactgctg cctaacacat 19560
gaaatggcag ttcttctcca gctggactag gtccttaact aagaaatgca ctgctcatga 19620gaaatggcag ttcttctcca gctggactag gtccttaact aagaaatgca ctgctcatga 19620
atatgcaaat tacccaagtc tatggcagta aatacagaga tgtccacacc ctgaagacaa 19680atatgcaaat tacccaagtc tatggcagta aatacagaga tgtccacacc ctgaagacaa 19680
cctatgaaca atgttctctc cacagtccct gaagacactg attctaggac cgaagttcct 19740cctatgaaca atgttctctc cacagtccct gaagacactg attctaggac cgaagttcct 19740
attccgaagt tcctattctc tagaaagtat aggaacttct cgcgcgtctg gcctccgagg 19800attccgaagt tcctattctc tagaaagtat aggaacttct cgcgcgtctg gcctccgagg 19800
cctccgcgcc gggttttggc gcctcccgcg ggcgcccccc tcctcacggc gagcgctgcc 19860cctccgcgcc gggttttggc gcctcccgcg ggcgcccccc tcctcacggc gagcgctgcc 19860
acgtcagacg aagggcgcag cgagcgtcct gatccttccg cccggacgct caggacagcg 19920acgtcagacg aagggcgcag cgagcgtcct gatccttccg cccggacgct caggacagcg 19920
gcccgctgct cataagactc ggccttagaa ccccagtatc agcagaagga cattttagga 19980gcccgctgct cataagactc ggccttagaa ccccagtatc agcagaagga cattttagga 19980
cgggacttgg gtgactctag ggcactggtt ttctttccag agagcggaac aggcgaggaa 20040cgggacttgg gtgactctag ggcactggtt ttctttccag aggcggaac aggcgaggaa 20040
aagtagtccc ttctcggcga ttctgcggag ggatctccgt ggggcggtga acgccgatga 20100aagtagtccc ttctcggcga ttctgcggag ggatctccgt ggggcggtga acgccgatga 20100
ttatataagg acgcgccggg tgtggcacag ctagttccgt cgcagccggg atttgggtcg 20160ttatataagg acgcgccggg tgtggcacag ctagttccgt cgcagccggg atttgggtcg 20160
cggttcttgt ttgtggatcg ctgtgatcgt cacttggtga gtagcgggct gctgggctgg 20220cggttcttgt ttgtggatcg ctgtgatcgt cacttggtga gtagcgggct gctgggctgg 20220
ccggggcttt cgtggccgcc gggccgctcg gtgggacgga agcgtgtgga gagaccgcca 20280ccggggcttt cgtggccgcc gggccgctcg gtgggacgga agcgtgtgga gagaccgcca 20280
agggctgtag tctgggtccg cgagcaaggt tgccctgaac tgggggttgg ggggagcgca 20340agggctgtag tctggggtccg cgagcaaggt tgccctgaac tgggggttgg ggggagcgca 20340
gcaaaatggc ggctgttccc gagtcttgaa tggaagacgc ttgtgaggcg ggctgtgagg 20400gcaaaatggc ggctgttccc gagtcttgaa tggaagacgc ttgtgaggcg ggctgtgagg 20400
tcgttgaaac aaggtggggg gcatggtggg cggcaagaac ccaaggtctt gaggccttcg 20460tcgttgaaac aaggtggggg gcatggtggg cggcaagaac ccaaggtctt gaggccttcg 20460
ctaatgcggg aaagctctta ttcgggtgag atgggctggg gcaccatctg gggaccctga 20520ctaatgcggg aaagctctta ttcgggtgag atgggctggg gcaccatctg gggaccctga 20520
cgtgaagttt gtcactgact ggagaactcg gtttgtcgtc tgttgcgggg gcggcagtta 20580cgtgaagttt gtcactgact ggagaactcg gtttgtcgtc tgttgcgggg gcggcagtta 20580
tggcggtgcc gttgggcagt gcacccgtac ctttgggagc gcgcgccctc gtcgtgtcgt 20640tggcggtgcc gtggggcagt gcacccgtac ctttgggagc gcgcgccctc gtcgtgtcgt 20640
gacgtcaccc gttctgttgg cttataatgc agggtggggc cacctgccgg taggtgtgcg 20700gacgtcaccc gttctgttgg cttataatgc agggtggggc cacctgccgg taggtgtgcg 20700
gtaggctttt ctccgtcgca ggacgcaggg ttcgggccta gggtaggctc tcctgaatcg 20760gtaggctttt ctccgtcgca ggacgcaggg ttcgggccta gggtaggctc tcctgaatcg 20760
acaggcgccg gacctctggt gaggggaggg ataagtgagg cgtcagtttc tttggtcggt 20820acaggcgccg gacctctggt gaggggaggg ataagtgagg cgtcagtttc tttggtcggt 20820
tttatgtacc tatcttctta agtagctgaa gctccggttt tgaactatgc gctcggggtt 20880tttatgtacc tatcttctta agtagctgaa gctccggttt tgaactatgc gctcggggtt 20880
ggcgagtgtg ttttgtgaag ttttttaggc accttttgaa atgtaatcat ttgggtcaat 20940ggcgagtgtg ttttgtgaag ttttttaggc accttttgaa atgtaatcat ttgggtcaat 20940
atgtaatttt cagtgttaga ctagtaaatt gtccgctaaa ttctggccgt ttttggcttt 21000atgtaatttt cagtgttaga ctagtaaatt gtccgctaaa ttctggccgt ttttggcttt 21000
tttgttagac gtgttgacaa ttaatcatcg gcatagtata tcggcatagt ataatacgac 21060tttgttagac gtgttgacaa ttaatcatcg gcatagtata tcggcatagt ataatacgac 21060
aaggtgagga actaaaccat gggatcggcc attgaacaag atggattgca cgcaggttct 21120aaggtgagga actaaaccat gggatcggcc attgaacaag atggattgca cgcaggttct 21120
ccggccgctt gggtggagag gctattcggc tatgactggg cacaacagac aatcggctgc 21180ccggccgctt gggtggagag gctattcggc tatgactgggg cacaacagac aatcggctgc 21180
tctgatgccg ccgtgttccg gctgtcagcg caggggcgcc cggttctttt tgtcaagacc 21240tctgatgccg ccgtgttccg gctgtcagcg caggggcgcc cggttctttt tgtcaagacc 21240
gacctgtccg gtgccctgaa tgaactgcag gacgaggcag cgcggctatc gtggctggcc 21300gacctgtccg gtgccctgaa tgaactgcag gacgaggcag cgcggctatc gtggctggcc 21300
acgacgggcg ttccttgcgc agctgtgctc gacgttgtca ctgaagcggg aagggactgg 21360acgacgggcg ttccttgcgc agctgtgctc gacgttgtca ctgaagcggg aagggactgg 21360
ctgctattgg gcgaagtgcc ggggcaggat ctcctgtcat ctcaccttgc tcctgccgag 21420ctgctattgg gcgaagtgcc ggggcaggat ctcctgtcat ctcaccttgc tcctgccgag 21420
aaagtatcca tcatggctga tgcaatgcgg cggctgcata cgcttgatcc ggctacctgc 21480aaagtatcca tcatggctga tgcaatgcgg cggctgcata cgcttgatcc ggctacctgc 21480
ccattcgacc accaagcgaa acatcgcatc gagcgagcac gtactcggat ggaagccggt 21540ccattcgacc accaagcgaa acatcgcatc gagcgagcac gtactcggat ggaagccggt 21540
cttgtcgatc aggatgatct ggacgaagag catcaggggc tcgcgccagc cgaactgttc 21600cttgtcgatc aggatgatct ggacgaagag catcaggggc tcgcgccagc cgaactgttc 21600
gccaggctca aggcgcgcat gcccgacggc gatgatctcg tcgtgaccca tggcgatgcc 21660gccaggctca aggcgcgcat gccgacggc gatgatctcg tcgtgaccca tggcgatgcc 21660
tgcttgccga atatcatggt ggaaaatggc cgcttttctg gattcatcga ctgtggccgg 21720tgcttgccga atatcatgggggaaaatggc cgcttttctg gattcatcga ctgtggccgg 21720
ctgggtgtgg cggaccgcta tcaggacata gcgttggcta cccgtgatat tgctgaagag 21780ctgggtgtgg cggaccgcta tcaggacata gcgttggcta cccgtgatat tgctgaagag 21780
cttggcggcg aatgggctga ccgcttcctc gtgctttacg gtatcgccgc tcccgattcg 21840cttggcggcg aatggggctga ccgcttcctc gtgctttacg gtatcgccgc tcccgattcg 21840
cagcgcatcg ccttctatcg ccttcttgac gagttcttct gaggggatcc gctgtaagtc 21900cagcgcatcg ccttctatcg ccttcttgac gagttcttct gaggggatcc gctgtaagtc 21900
tgcagaaatt gatgatctat taaacaataa agatgtccac taaaatggaa gtttttcctg 2196021960
tcatactttg ttaagaaggg tgagaacaga gtacctacat tttgaatgga aggattggag 22020gtacctacat tttgaatgga aggattggag 22020
ctacgggggt gggggtgggg tgggattaga taaatgcctg ctctttactg aaggctcttt 22080ctacggggggt gggggtgggg tgggattaga taaatgcctg ctctttactg aaggctcttt 22080
actattgctt tatgataatg tttcatagtt ggatatcata atttaaacaa gcaaaaccaa 22140actattgctt tatgataatg tttcatagtt ggatatcata atttaaacaa gcaaaaccaa 22140
attaagggcc agctcattcc tcccactcat gatctataga tctatagatc tctcgtggga 22200attaagggcc agctcattcc tcccactcat gatctataga tctatagatc tctcgtggga 22200
tcattgtttt tctcttgatt cccactttgt ggttctaagt actgtggttt ccaaatgtgt 22260tcattgtttt tctcttgatt cccactttgt ggttctaagt actgtggttt ccaaatgtgt 22260
cagtttcata gcctgaagaa cgagatcagc agcctctgtt ccacatacac ttcattctca 22320cagtttcata gcctgaagaa cgagatcagc agcctctgtt ccacatacac ttcattctca 22320
gtattgtttt gccaagttct aattccatca gacctcgacc tgcagcccct agagaagttc 22380gtattgtttt gccaagttct aattccatca gacctcgacc tgcagcccct agagaagttc 22380
ctattccgaa gttcctattc tctagaaagt ataggaactt cctagggttt caccggttaa 22440ctattccgaa gttcctattc tctagaaagt ataggaactt cctagggttt caccggttaa 22440
atggcatgtc ccctgttagt ggttcatgca agcagaagct gtatcctgtt tgacaaagat 22500atggcatgtc ccctgttagt ggttcatgca agcagaagct gtatcctgtt tgacaaagat 22500
tcagcatgaa aggtcctgct acctaaaaaa aaatagacag atgagattta attaacctaa 22560tcagcatgaa aggtcctgct acctaaaaaa aaatagacag atgagattta attaacctaa 22560
ataatttttt tcacaacaac agagtgaata cgcaatttac agaatgacag aaaacttttg 2262022620
cacactttgc ctgtgacagg gaactaatat gaagaatttg caaggaactc aaacaactct 22680cacactttgc ctgtgacagg gaactaatat gaagaatttg caaggaactc aaacaactct 22680
acaacaacaa cagcaacaag aaccaaataa ctccgttaaa atgagcaaag gacatgagta 2274022740
gacattttca aaagaacaca tagaaatgga taataaatat ataaacaata ctcaacatca 22800gacattttca aaagaacaca tagaaatgga taataaatat ataaacaata ctcaacatca 22800
ctaaccatca gggaaatgca aattaaaacc acaataagat atcatcttcc accagtcaca 22860ctaaccatca gggaaatgca aattaaaacc acaataagat atcatcttcc accagtcaca 22860
atgactatta ctaaaaactc aaataatatc agatgttgct gaggatggga aatgaaggca 22920atgactatta ctaaaaactc aaataatatc agatgttgct gaggatggga aatgaaggca 22920
actcttagac attgttgatg aggatgtaga tgagtacaac ctctgtggaa aatggtatgg 22980actcttagac attgttgatg aggatgtaga tgagtacaac ctctgtggaa aatggtatgg 22980
agatttccca gaaaactaga aatagaactg tcatttggtc cagcaatccc actactgggt 23040agatttccca gaaaactaga aatagaactg tcatttggtc cagcaatccc actactgggt 23040
aactacccaa aggaaaataa actattattt caaaaagata cccaccttct atgcttacca 23100aactacccaa aggaaaataa actattattt caaaaagata cccaccttct atgcttacca 23100
taaaactact ctcaatagca catatgtcaa actgagtgtc tgccaaccga tgattttata 23160taaaactact ctcaatagca catatgtcaa actgagtgtc tgccaaccga tgattttata 23160
aaagaatata gcatgtatgc acaattcaat actagtcagc cacaataagg aatgaaactg 23220aaagaatata gcatgtatgc acaattcaat actagtcagc cacaataagg aatgaaactg 23220
tgtcttttgc agcaagatgc atagaagtgg gggacaatat aattagtgaa ctaactcaca 23280tgtcttttgc agcaagatgc atagaagtgg gggacaatat aattagtgaa ctaactcaca 23280
aacagaatgt cacatgtcac acattattac ttgtaagtgg gaggtaaaca gcgtgtacac 23340aacagaatgt cacatgtcac acattattac ttgtaagtgg gaggtaaaca gcgtgtacac 23340
aaggatttgt agagagaaat tacacacatt ggagacttac aaggatgggc gggcagaagg 23400aaggatttgt agagagaaat tacacacatt ggagacttac aaggatggggc gggcagaagg 23400
tgggagcatg atgagtcatt acataacagg cacaatataa aataattaag aattgaccaa 2346023460
tgatcttaaa attaaaatgt agaatatgat caataaatga acttgatatt agttgacctc 23520tgatcttaaa attaaaatgt agaatatgat caataaatga acttgatatt agttgacctc 23520
attaaattta aaaacttttt ctactcaaat gactgtaaga aaatgaatgc ccggttacag 23580attaaattta aaaacttttt ctactcaaat gactgtaaga aaatgaatgc ccggttacag 23580
atgagaaact gtttgcgagt caaataacca ccaatgtaac tataataaga aacttcagaa 2364023640
ctcaactgtg aataaaaaag aaacaactga tggataaatt aggcaagggt ttctacagac 23700ctcaactgtg aataaaaaag aaacaactga tggataaatt aggcaagggt ttctacagac 23700
atttcgtcaa agaagatgtg cagatgacac tgaagcatat aaacaggatc tcaacaggat 23760tgaagcatat aaacaggatc tcaacaggat 23760
tttccgttag agaaattcaa atcaagcccg caaagagaca ccactgtaca ctttttaaaa 23820tttccgttag agaaattcaa atcaagcccg caaaagagaca ccactgtaca ctttttaaaa 23820
tggctgaaat taagaagaaa tacagataac atcaatgctg gtgagcatac caggttgcta 23880tggctgaaat taagaagaaa tacagataac atcaatgctg gtgagcatac caggttgcta 23880
gaggctaaaa cattgctaac aggaatgcaa aatgaaacag atactcagga aaataatttt 2394023940
tagttttctc taaaatcaaa cataccctta acacctgaat atttgcatca gagaaaaaca 24000tagttttctc taaaatcaaa cataccctta acacctgaat atttgcatca gagaaaaaaca 24000
atcttacatt cacgcataac ttctattcaa atattcaaga tatcgtgtgt atgtgtgtta 2406024060
gaaagtaaaa ataacataaa tgtctcaaaa tttgaatagg tgaagaacta ggaagcatct 24120gaaagtaaaa ataacataaa tgtctcaaaa tttgaatagg tgaagaacta ggaagcatct 24120
ataaattgaa taccaccagc aataaaaaaa taacaagtga ccgatacata aactattaca 2418024180
ggtgaactcc agacattgtg ctaagtgaga gaagccagtc tcaaagatca aagggacaca 24240ggtgaactcc agacattgtg ctaagtgaga gaagccagtc tcaaagatca aagggacaca 24240
gctgtaagca ccacggtcat cctcaggtgt cagtggtttg ggctggactt tctgtgtctc 24300gctgtaagca ccacggtcat cctcaggtgt cagtggtttg ggctggactt tctgtgtctc 24300
tttcctgacc agacccagat attgagctcc accacttgca gatggaaaat cctattttca 24360tttcctgacc agacccagat attgagctcc accacttgca gatggaaaat cctattttca 24360
accatgcagt gaggtttgaa ctgcttcaca gactgaacga aacaaacacg ggctcctttg 24420accatgcagt gaggtttgaa ctgcttcaca gactgaacga aacaaacacg ggctcctttg 24420
aacagcgtcc ggcatttgtt ccaaccacaa gagaacgtcc ctcagctctc ccacctcctc 24480aacagcgtcc ggcatttgtt ccaaccacaa gagaacgtcc ctcagctctc ccacctcctc 24480
ggttctctcc tgcaagccag cagccctgca gtttagcctg catctcccgt gcatccaccc 24540ggttctctcc tgcaagccag cagccctgca gtttagcctg catctcccgt gcatccaccc 24540
atctccctcc aagcaccttc ccccacaccc tccactgttt ctgagagcac aggcaggctt 24600atctccctcc aagcaccttc ccccacaccc tccactgttt ctgagagcac aggcaggctt 24600
tgaacttttc cgcattctgt tgttattgaa gttaggatgt ttaggaccaa cttaaggatc 2466024660
atattttatg actgaattcc agtgcccctt ctctcctggg acagagtgca taaccaagtt 24720atattttatg actgaattcc agtgcccctt ctctcctggg acagagtgca taaccaagtt 24720
tctgcaggtg gagacgaagt tgagcttttt tcttcctcag cctaggagat gagcgctaat 24780tctgcaggtg gagcgaagt tgagcttttt tcttcctcag cctaggagat gagcgctaat 24780
tggagggttg gcagaagctt cccaccatcc cagcactttg gttctggtgg ggcggaatcg 24840tggagggttg gcagaagctt cccaccatcc cagcactttg gttctggtgg ggcggaatcg 24840
gtgccatagg gcagagctag aaaccgcgga ctgaatgttc ccagtggcac tggacccagg 24900gtgccatagg gcagagctag aaaccgcgga ctgaatgttc ccagtggcac tggacccagg 24900
gcagagcctc catccacgag tggggctcta tggaagaagt gagtctctgg ctctcagtag 24960gcagagcctc catccacgag tggggctcta tggaagaagt gagtctctgg ctctcagtag 24960
ctctcgtcca gcactgaacc tcagcatcat gtgctgtgtg cagggtcaga gggccaacgt 25020ctctcgtcca gcactgaacc tcagcatcat gtgctgtgtg cagggtcaga gggccaacgt 25020
actggcccct gggaaagcgt ttcctctggt gggagttggt agaaggtgtc ctgtcttctt 25080actggcccct gggaaagcgt ttcctctggt gggagttggt agaaggtgtc ctgtcttctt 25080
ggctgcatct gtccgcagtg gagtttacat catgctgagc tgggatgtgg aaggaaggaa 25140ggctgcatct gtccgcagtg gagtttacat catgctgagc tgggatgtgg aaggaaggaa 25140
gagcatctta gatcaaatat gatgactggc cttactgagt tttctagatt ttcctgaata 25200gagcatctta gatcaaatat gatgactggc cttactgagt tttctagatt ttcctgaata 25200
aatgtttctt cactcactgt gtgctgttag agtctttcca aacctgtaat ttcccaaaat 25260aatgtttctt cactcactgt gtgctgttag agtctttcca aacctgtaat ttcccaaaat 25260
aattttcact ggtctcatga gggcatggat tcattgagcc cctcatgctg tcaaagagaa 25320aattttcact ggtctcatga gggcatggat tcattgagcc cctcatgctg tcaaagagaa 25320
atagaactgt tttttttttt cacttcatag cgaacatcca tgggttatca aataatgggc 25380atagaactgt tttttttttt cacttcatag cgaacatcca tgggttatca aataatgggc 25380
tggcttttct tccaacactt tacagacacc atcaattttc ttcttgctta taaggtttta 2544025440
accagaagaa tgctgtcatg gtcttttctg ttcttttgga aggaatgccc cctctactca 25500accagaagaa tgctgtcatg gtcttttctg ttcttttggga aggaatgccc cctctactca 25500
cctccacttg tctgcctgta tttctatttg tctttggttt tcaacaattt taataagatt 2556025560
tacctaaatg tgtgtggggg gagcatgggg tgttattctg ctgttctgtg ttctctgaga 25620tacctaaatg tgtgtggggg gagcatgggg tgtttattctg ctgttctgtg ttctctgaga 25620
tgcatggatt caccatttac tctgtctcca tttttgtgaa aacaattaga aaaaaagtca 25680tgcatggatt caccatttac tctgtctcca ttttgtgaa aacaattaga aaaaaagtca 25680
gtatgagccc agaaacaagc ctccctgaag tgggcacagg accacctggg ggcgctcagg 25740gtatgagccc agaaacaagc ctccctgaag tgggcacagg accacctggg ggcgctcagg 25740
acccactgaa cacaagagcc agccccaggg caggtgcaga tgcgggttaa gttctggttt 25800acccactgaa cacaagagcc agccccaggg caggtgcaga tgcgggttaa gttctggttt 25800
cctgtcaacc ctgtggcttc ctctccataa aacagtttcc tttgtggcat atctctggat 25860cctgtcaacc ctgtggcttc ctctccataa aacagtttcc tttgtggcat atctctggat 25860
tccttatcct gttcttcctg tgaagtctct gaagaagaaa catttgtcgt aacaagagaa 25920tccttatcct gttcttcctg tgaagtctct gaagaagaaa catttgtcgt aacaagagaa 25920
aaactttctc acatgcacca aaggcagagt cacctacagt cacttactcc tgtttctcaa 25980aaactttctc acatgcacca aaggcagagt cacctacagt cacttactcc tgtttctcaa 25980
tgtcaataag ttaccaatgc ttctgaagtt aatcagctaa atctataaaa ggtgcggtgt 26040tgtcaataag ttaccaatgc ttctgaagtt aatcagctaa atctataaaa ggtgcggtgt 26040
ttaactcagc attacagccc agctcaacag aactccaaag gtcagccagc agcagccagg 26100ttaactcagc attacagccc agctcaacag aactccaaag gtcagccagc agcagccagg 26100
aaaaagtgca tgctgggcat tggggcagag ggagttacca tccagtgcaa gagaagaaag 26160aaaaagtgca tgctgggcat tggggcagag ggagttacca tccagtgcaa gagagaaag 26160
cccccgtggt ggtcattgtc aggactccaa tcccacagtt ccaattgtag gtgatgccag 26220cccccgtggt ggtcattgtc aggactccaa tcccacagtt ccaattgtag gtgatgccag 26220
gcaaaggaag agagacccca ccaatggtta gtgtggatgt cgagtttgat gtttccacac 26280gcaaaggaag agagacccca ccaatggtta gtgtggatgt cgagtttgat gtttccacac 26280
tcacactcca ggtgaatatg aaaagattta ttagctctat ttctgaggtg tctgctgaga 26340tcacactcca ggtgaatatg aaaagattta ttagctctat ttctgaggtg tctgctgaga 26340
gcagcacagt cctctcaaga aattacagat tggaatttcc tcagtagagc aggaaaggag 26400gcagcacagt cctctcaaga aattacagat tggaatttcc tcagtagagc aggaaaggag 26400
gctggctcag ggctttataa tgatttggtg gtggggtcgg cggggggggg ggggcgtttc 26460gctggctcag ggctttataa tgatttggtg gtggggtcgg cgggggggggg ggggcgtttc 26460
tactcaggag aaggagcttg tgtgatttaa acctcacact gacatcacat gagggagctt 26520tactcaggag aaggagcttg tgtgatttaa acctcacact gacatcacat gagggagctt 26520
ccatgatttc ttactagatt tcccatgtgt gggggacaag gatgagggag aataaacctt 26580ccatgatttc ttactagatt tcccatgtgt gggggacaag gatgagggag aataaacctt 26580
aattcatcag catcaaggca ccaaaaatag gacctgacac tttattctcc ctagcagctt 26640aattcatcag catcaaggca ccaaaaatag gacctgacac tttattctcc ctagcagctt 26640
aagaaaatga gtgaaaaaga gagataagag tccacccatg tgctgaaaag catagctctt 26700aagaaaatga gtgaaaaaga gagataagag tccacccatg tgctgaaaag catagctctt 26700
ggtaaagacg agaaaaaggc actcctacga agaaggggtt gggcagaagc tttatgctga 26760ggtaaagacg agaaaaaggc actcctacga agaaggggtt gggcagaagc tttatgctga 26760
agggtttggc taaagagaca taatcaacag gttacaggag gggctactga tgttcatgga 26820agggtttggc taaagagaca taatcaacag gttacaggag gggctactga tgttcatgga 26820
ggtggtcctc acacatgcat actgaacaaa catgtctgta acgtatgacc cctgttcact 26880ggtggtcctc acacatgcat actgaacaaa catgtctgta acgtatgacc cctgttcact 26880
taccagtgga gacttagcat ttaaattcat tccagtcagg ccctatgtgc aaacagcaga 26940taccagtgga gacttagcat ttaaattcat tccagtcagg ccctatgtgc aaacagcaga 26940
agcagagaca caaaggtact cagggtgcag cctctgtgaa cggccagagc caggccatgg 27000agcagagaca caaaggtact cagggtgcag cctctgtgaa cggccagagc caggccatgg 27000
tcagcggtct cggattagga gaaagttcct gatatcactg tagtgttcaa tcaaagctgg 27060tcagcggtct cggattagga gaaagttcct gatatcactg tagtgttcaa tcaaagctgg 27060
ggttatggtt tgtggaacag gggtcagttc atcagggggt gggctgcaat tgtcttcata 27120ggttatggtt tgtggaacag gggtcagttc atcagggggt gggctgcaat tgtcttcata 27120
gtgcttgtct cagtgccggt gcttactgag ccactagaga aaaaggttta attgagcttc 27180gtgcttgtct cagtgccggt gcttactgag ccactagaga aaaaggttta attgagcttc 27180
tttaaaatca acattttgaa ttatttatca gacgtttcaa atatgtcatg ttgtttagat 27240tttaaaatca acattttgaa ttatttatca gacgtttcaa atatgtcatg ttgtttagat 27240
tctattgctg gagagttaag gtgatatttg gggttttgta actctgtttt ttcatacttc 27300tctattgctg gagagttaag gtgatatttg gggttttgta actctgtttt ttcatacttc 27300
ctgaattgct tatctgtttg cttttcatta gctaaactat cgcttcttct tattttttaa 27360ctgaattgct tatctgtttg cttttcatta gctaaactat cgcttcttct tattttttaa 27360
ttcattctga ttttgatgaa tatttaattc cctttagaat gtgaatataa tgtacattgt 27420ttcattctga ttttgatgaa tatttaattc cctttagaat gtgaatataa tgtacattgt 27420
gtgggtattt tgattttggt tcttggttta cttagtggca aagactctgt aagagttcct 27480gtgggtattt tgattttggt tcttggttta cttagtggca aagactctgt aagagttcct 27480
tgtctataga tagccattat ttagtggctt tctgaaatgg tggttttagt accaaagtac 27540tgtctataga tagccattat ttagtggctt tctgaaatgg tggttttagt accaaagtac 27540
tggacttgtg agtaggctca ctgccccctg caggtcctag atagtggagg cctcaggaac 27600tggacttgtg agtaggctca ctgccccctg caggtcctag atagtggagg cctcaggaac 27600
tgtttctcat ttggaatgcc tttgtttcag cagattttgt gttgggttgt taagttcacc 27660tgtttctcat ttggaatgcc tttgtttcag cagattttgt gttgggttgt taagttcacc 27660
ctccacatta gtagatgtcc ttacagatta gagctgactc tggtagaagc agttgagtgc 27720ctccacatta gtagatgtcc ttacagatta gagctgactc tggtagaagc agttgagtgc 27720
atgcttgata tctgtgcaca gggagaagct ctctgttgcc tcaggcgatg gactggtcta 27780atgcttgata tctgtgcaca gggagaagct ctctgttgcc tcaggcgatg gactggtcta 27780
tgaaatgcac agtgacctga gttccctgct cagcccctga gaggtggacc aagctggaca 27840tgaaatgcac agtgacctga gttccctgct cagcccctga gaggtggacc aagctggaca 27840
cacatgagcc accgagcctg gcaagcaaaa gcgccagcct tgatggaaat ggcgagctga 27900cacatgagcc accgagcctg gcaagcaaaa gcgccagcct tgatggaaat ggcgagctga 27900
gcggcatcta ctcagtgtgg tttcttttgt tattaagagc tttagtgtgg tggctgtttc 27960gcggcatcta ctcagtgtgg tttcttttgt tattaagagc tttagtgtgg tggctgtttc 27960
aaattcccgt tgtagtagta atatactggg tatgtgagca ggcccgtggt cttttgcggg 2802028020
gttggaatca ccgaagtaat gagaagctaa tctcattttc aactgctgta cactggtggt 28080gttggaatca ccgaagtaat gagaagctaa tctcattttc aactgctgta cactggtggt 28080
attgagtttg tatgaggtca tgcagtttga acgtcaggcc agtaggtggt gctcgcaggt 2814028140
aagagccggc tatggtggca gcagaagggt ttatgcttta ctggtgatta aagtgggaaa 28200aagagccggc tatggtggca gcagaagggt ttatgcttta ctggtgatta aagtgggaaa 28200
cttggcgtgt tccagatctt agagaaaaga tttttagtta tttctcattc aacctgatac 28260cttggcgtgt tccagatctt agagaaaaga tttttagtta ttttctcattc aacctgatac 28260
tacctgaaag tctctcgaat gtaactttta ttttgtcgag atgggttctt tctataccca 28320tacctgaaag tctctcgaat gtaactttta ttttgtcgag atgggttctt tctataccca 28320
ttttttatgt tttttttgtg aaaggatgtt gtttcatcaa atgcgttttc agcatcaatt 28380ttttttatgt ttttttttgtg aaaggatgtt gtttcatcaa atgcgttttc agcatcaatt 28380
gaaaaaagtt atatgtggat taaagatcaa aatgtaaaac ctaacactat aaaacctctg 28440gaaaaaagtt atatgtggat taaagatcaa aatgtaaaac ctaacactat aaaacctctg 28440
gataataaca taggaaacag aatttaggag gtaagaactg acaaaggttt tataatgaaa 28500gataataaca taggaaacag aatttaggag gtaagaactg acaaaggttt tataatgaaa 28500
atgctagaag tagttgcaac aaaattgaaa attgacaaat gggacctaag taaattaaag 28560atgctagaag tagttgcaac aaaattgaaa attgacaaat gggacctaag taaattaaag 28560
aacttctgta cagcaaaaga cactatcgac agagtaaaca ggcaacctac agaatgggaa 2862028620
ataaaatatt tgcagcctat acatctgaca aaggtccgac acttagtata tacatggaaa 2868028680
tttaacaaac atacaagaaa taaaaagtga ccaaaggaca tgaaaagaca cttcaaaaaa 2874028740
gacctacatg tggccaacaa gcataggaaa aaatgctgaa tatcactatc attagagaaa 28800gacctacatg tggccaacaa gcataggaaa aaatgctgaa tatcactatc attagagaaa 28800
tacatatcaa aacctcaatg aggtaccgtc tcacatcagt caggatggct aatcttaaaa 28860tacatatcaa aacctcaatg aggtaccgtc tcacatcagt caggatggct aatcttaaaa 28860
aaaaaataac agatttttaa ggttacagaa aaaaggggaa atttatacac ttttggcggg 2892028920
aatataaatg agttcaacca ttgtggaaag cagtgtggtg atccctccaa taacctaaaa 28980aatataaatg agttcaacca ttgtggaaag cagtgtggtg atccctccaa taacctaaaa 28980
cagaagtttc atttgaccca acaatcctac aactggacat atacctaaag gaatataaac 29040cagaagtttc atttgaccca acaatcctac aactggacat atacctaaag gaatataaac 29040
atgtaggttc actgcagcac tatccacaat agcatagaca tggaatttac ctaaatcccc 29100atgtaggttc actgcagcac tatccacaat agcatagaca tggaatttac ctaaatcccc 29100
atcactggca gaatgataga gaaaaatgtg gtacatacaa ccatggaata ctatgcagct 2916029160
aaggaaagaa tgaaactatg tcctttgtag gaacatgatg gaactggcag tcaatactct 29220aaggaaagaa tgaaactatg tcctttgtag gaacatgatg gaactggcag tcaatactct 29220
tagaaaacta attcaggaac agaaaaccag atattatata ttctccctta tttgttggag 29280tagaaaacta attcaggaac agaaaaccag
ataaataaaa gcaaatattc ttccagggcc tgagtcttcc ttattcaaca agtcattcta 2934029340
aattaagtgt tcagcaagtt gctgatactc atctaaatat tctatttcat ctgggccact 29400aattaagtgt tcagcaagtt gctgatactc atctaaatat tctatttcat ctgggccact 29400
tacatcactc aaaaagcaat gagagctata tttctaaggg gggttctagg ataataaata 29460tacatcactc aaaaagcaat gagagctata tttctaaggg gggttctagg ataataaata 29460
cctgaatagt gagaatatga aggatatgga aactgggcca cttatatcac tcaaaaagga 29520cctgaatagt gagaatatga aggatatgga aactgggcca cttatatcac tcaaaaagga 29520
atgagagcta tatttataag gggggttcta ggataataaa tacctgaata gtgagaatat 2958029580
gaaggatatg gaaactgggc cacttatatc actcaaaaag caatgaaagc tatatttaca 29640gaaggatatg gaaactggggc cacttatatc actcaaaaag caatgaaagc tatatttaca 29640
aggggggttc taggataata aatatctgaa tagtgagaat atgaaggata tggatggttt 29700aggggggttc taggataata aatatctgaa tagtgagaat atgaaggata tggatggttt 29700
ttttttaact caatgggcac ataactgtgg gagatactat attcctatga agaaggtatt 29760ttttttaact caatgggcac ataactgtgg gagatactat attcctatga agaaggtatt 29760
cagacttcag agataagtaa tgtttcctac attgtgcttg tgacttggaa gcagtggatt 29820cagacttcag agataagtaa tgtttcctac attgtgcttg tgacttggaa gcagtggatt 29820
gaagagtgtg ataagtgccc agaccaagca gaacagaaat cagcatgtaa agatgatgat 2988029880
ctatggatat gatctaaaac catgtaaata cttcaaataa ttctatttaa tgcagtttga 29940ctatggatat gatctaaaac catgtaaata cttcaaataa ttctatttaa tgcagtttga 29940
aataaaacac aaacttattc aaaatacaaa ttacttggta attattttgg gagctatgag 30000aataaaacac aaacttattc aaaatacaaa ttacttggta attattttgg gagctatgag 30000
ttcaccaaga aactcaaatt cctatttcta tttcaacccc tgattcctac tgtcaatggg 3006030060
agggaagtct cagaaccaat cacacatcag acggcaaatc tgtcaaccaa gagtctttcc 30120agggaagtct cagaaccaat cacacatcag acggcaaatc tgtcaaccaa gagtctttcc 30120
actgaaggac ctgggaggtc aggaccctca ggaaagtgct ggggaccctg tcttgggagt 30180actgaaggac ctgggaggtc aggaccctca ggaaagtgct ggggaccctg tcttgggagt 30180
gcccagcaga tctcagaact ctccatgggt cctgctggac actcatgtag ggtaacgagt 30240gcccagcaga tctcagaact ctccatgggt cctgctggac actcatgtag ggtaacgagt 30240
ggccaccttt tcagtgttac cagtgagctc tgagtgttcc taatgggacc aggatgggtc 30300ggccaccttt tcagtgttac cagtgagctc tgagtgttcc taatgggacc aggatgggtc 30300
taggtgcctg ctcaatgtca gagacagcaa tggtcccaca aaaaacccag gtaatcttta 30360taggtgcctg ctcaatgtca gagacagcaa tggtcccaca aaaaacccag gtaatcttta 30360
ggccaataaa atgtgggttc acagtgagga gtgcatcctg gggttggggt ttgttctgca 30420ggccaataaa atgtgggttc acagtgagga gtgcatcctg gggttggggt ttgttctgca 30420
gcgggaagag cgctgtgcac agaaagctta gaaatggggc aagagatgct tttcctcagg 30480gcgggaagag cgctgtgcac agaaagctta gaaatggggc aagagatgct tttcctcagg 30480
caggatttag ggcttggtct ctcagcatcc cacacttgta cagctgatgt ggcatctgtg 3054030540
ttttctttct catcctagat caggctttga gctgtgaaat accctgcctc atgcatatgc 30600ttttctttct catcctagat caggctttga gctgtgaaat accctgcctc atgcatatgc 30600
aaataacctg aggtcttctg agataaatat agatatattg gtgccctgag agcatcacat 3066030660
aacaaccaca ttcctcctct gaagaagccc ctgggagcac agctcatcac catggactgg 30720aacaaccaca ttcctcctct gaagaagccc ctgggagcac agctcatcac catggactgg 30720
acctggaggt tcctctttgt ggtggcagca gctacaggta aggggcttcc tagtcctaag 30780acctggaggt tcctctttgt ggtggcagca gctacaggta aggggcttcc tagtcctaag 30780
gctgaggaag ggatcctggt ttagttaaag aggattttat tcacccctgt gtcctctcca 3084030840
caggtgtcca gtcccaggtg cagctggtgc agtctggggc tgaggtgaag aagcctgggt 30900caggtgtcca gtcccaggtg cagctggtgc agtctggggc tgaggtgaag aagcctgggt 30900
cctcggtgaa ggtctcctgc aaggcttctg gaggcacctt cagcagctat gctatcagct 30960cctcggtgaa ggtctcctgc aaggcttctg gaggcacctt cagcagctat gctatcagct 30960
gggtgcgaca ggcccctgga caagggcttg agtggatggg agggatcatc cctatctttg 31020gggtgcgaca ggcccctgga caagggcttg agtggatggg agggatcatc cctatctttg 31020
gtacagcaaa ctacgcacag aagttccagg gcagagtcac gattaccgcg gacaaatcca 31080gtacagcaaa ctacgcacag aagttccagg gcagagtcac gattaccgcg gacaaatcca 31080
cgagcacagc ctacatggag ctgagcagcc tgagatctga ggacacggcc gtgtattact 31140cgagcacagc ctacatggag ctgagcagcc tgagatctga ggacacggcc gtgtattact 31140
gtgcgagaga cacagtgtga aaacccacat cctgagagtg acaaaaaccc tgagggagaa 31200gtgcgagaga cacagtgtga aaacccacat cctgagagtg acaaaaaccc tgagggagaa 31200
ggcagctgtg ccgggctgag gagatgacag gggttattag gtttaaggct gtttacaaaa 31260ggcagctgtg ccgggctgag gagatgacag gggttattag gtttaaggct gtttacaaaa 31260
tgggttatat atttgagaaa aaaagaacag tagaaacaag tacatactct aattttaaga 31320tgggttatat atttgagaaa aaaagaacag tagaaacaag tacatactct aattttaaga 31320
taaatattcc attcaagagt cgtaatataa gccaaattca cagagtggaa aaggcgcgat 31380taaatattcc attcaagagt cgtaatataa gccaaattca cagagtggaa aaggcgcgat 31380
cgcggagcag gggatcctta gatattggtt ggggttatct caccttaggt ctgaatatgg 31440cgcggagcag gggatcctta gatattggtt ggggttatct caccttaggt ctgaatatgg 31440
ggttgtctta gactgttttg tgctgttaga atagaatacc caagactggg aaatttatac 31500ggttgtctta gactgttttg tgctgttaga atagaatacc caagactgggg aaatttatac 31500
tgaacggaaa tttatttctc acagttctag aggctgtgaa gtccaagagc acaggtgcca 3156031560
gagcaagtcc aagagcaagg gaaagtccaa agcaagtcca ggagcatctg gcgaggacct 31620gagcaagtcc aagagcaagg gaaagtccaa agcaagtcca ggagcatctg gcgaggacct 31620
tcttgctgtg tcatcacatg gcggaaggca agaaagagag caagaggggg ccgaactcac 3168031680
ccttttataa cagcaccaat cccacccatg aggtggggac cttatgacct aatcactctt 31740ccttttataa cagcaccaat cccacccatg aggtggggac cttatgacct aatcactctt 31740
catactgtta caatggcaat gaaatttcaa catgagtttt ggaggagaga agcattcaaa 31800catactgtta caatggcaat gaaatttcaa catgagtttt ggaggagaga agcattcaaa 31800
ccacagcaag ggtgctccta cctcctctct cagggcatct gcagaaagag ctgcaactgc 31860ccacagcaag ggtgctccta cctcctctct cagggcatct gcagaaagag ctgcaactgc 31860
acgtccttcc tccgtccatc ctccatccct tcccaatgtc cgtgcatatc ctgtgaccca 31920acgtccttcc tccgtccatc ctccatccct tcccaatgtc cgtgcatatc ctgtgaccca 31920
ggaggtctgg catagggggt gctcctgcct taggtctgag gccctgtctg aagaggggta 31980ggaggtctgg catagggggt gctcctgcct taggtctgag gccctgtctg aagaggggta 31980
ggtgaggagg ccatctgatg gtctgggcca agacagtcac aggacgcatc atttatcatc 32040ggtgaggagg ccatctgatg gtctgggcca agacagtcac aggacgcatc atttatcatc 32040
aaggaggctg agggttgagt ctccaggtcc agggaactcc ccacaaagtg ggaaccctgc 32100aaggaggctg agggttgagt ctccaggtcc agggaactcc ccacaaagtg ggaaccctgc 32100
ccagctccac acagcctctg ctgggggacc ctgctctggt gcagagcctg gggacaggtc 32160ccagctccac acagcctctg ctgggggacc ctgctctggt gcagagcctg gggacaggtc 32160
ttgagctcag ccagagtctg cctccctgtc atttaggaac taaaccaagc ggcaggatgc 32220ttgagctcag ccagagtctg cctccctgtc atttaggaac taaaccaagc ggcaggatgc 32220
tggagcccag cccccatctg accttacagg gccaaggctg gggccctggg ttcccctcaa 32280tggagcccag cccccatctg accttacagg gccaaggctg gggccctgggg ttcccctcaa 32280
ggcgcagcag gactggagcc ccaggcagtg caggagtggc caaagctggg gcttcctcca 32340ggcgcagcag gactggagcc ccaggcagtg caggagtggc caaagctggg gcttcctcca 32340
gagcccccaa gcatcacggc accaagaagg gtaggaccct ggcctgagga attggcacca 32400gagcccccaa gcatcacggc accaagaagg gtaggaccct ggcctgagga attggcacca 32400
aagccccaga aactaccctg gacaccatgg agagaggcct ggaggggaag caccaggcac 32460aagccccaga aactaccctg gacaccatgg agagaggcct ggaggggaag caccaggcac 32460
tgcctcccct tctgatccca cctgaggtgg ctgccaagcc cagagagccg ctctgatgtc 32520tgcctcccct tctgatccca cctgaggtgg ctgccaagcc cagagagccg ctctgatgtc 32520
ccccagccct gcagcccagg gatacctgta ctgtgcccct gggggacccc tggccagtct 32580ccccagccct gcagcccagg gatacctgta ctgtgcccct gggggacccc tggccagtct 32580
gtgcaaagaa gtcaccaccc tacactcaga gacagtgggg gtcctcgtcc cacatcctca 32640gtgcaaagaa gtcaccaccc tacactcaga gacagtgggg gtcctcgtcc cacatcctca 32640
gagcatggcc cggctgctgc agggatggtc tcctggtcct cagagcatgg cccggctgct 32700gagcatggcc cggctgctgc agggatggtc tcctggtcct cagagcatgg cccggctgct 32700
gcagggatgg tctcctggtc ctcagagcat ggcccagctg ctgcagggat ggtctcctgg 32760gcagggatgg tctcctggtc ctcagagcat ggcccagctg ctgcagggat ggtctcctgg 32760
aggcccccca gtgctctatt gtcagggctc cctccacccc cccgcaccaa gagagagcca 32820aggcccccca gtgctctatt gtcagggctc cctccacccc cccgcaccaa gagagagcca 32820
gaccccagca aggcttccag tggcttcagg tcacacccct aggctgaccc cagccccatt 32880gaccccagca aggcttccag tggcttcagg tcacacccct aggctgaccc cagccccatt 32880
aacacctgcc tgagaaagct ccacgcacca gaactgaccg tctgctccaa ctcttgacct 32940aacacctgcc tgagaaagct ccacgcacca gaactgaccg tctgctccaa ctcttgacct 32940
cccgttctca gggcgtctgc tgaaaaggct gcaactgcac atccttcctc cgtccgttcc 33000cccgttctca gggcgtctgc tgaaaaggct gcaactgcac atccttcctc cgtccgttcc 33000
cgatgtccgt gtgtctcctg tggccaggaa ggtctttctc gggacctgag agccgctccc 33060cgatgtccgt gtgtctcctg tggccaggaa ggtctttctc gggacctgag agccgctccc 33060
tgaagtgtcc ccattgggaa ggatggggcc tgtgtctcca ggctctggga ggacagaatc 33120tgaagtgtcc ccattgggaa ggatggggcc tgtgtctcca ggctctggga ggacagaatc 33120
ctgacctcaa cagtggccgg cacggacaca actggcccca tcccggggac gctgaccagc 33180ctgacctcaa cagtggccgg cacggacaca actggcccca tcccggggac gctgaccagc 33180
gctgggcaac ttttcccttc cccgacgact gagccccgag caccctccct gctcccctac 33240gctgggcaac ttttcccttc cccgacgact gagccccgag caccctccct gctcccctac 33240
cacctccctt tacaaggctg tggcctctgc acagatgata atggagcttg gctcattccc 33300cacctccctt tacaaggctg tggcctctgc acagatgata atggagcttg gctcattccc 33300
ctagagtcgg tagggagtta aggacaaaac tcagtttcct ccacctgaac tcaagtctgc 3336033360
ctatgtttac ctaatcacac ctggtggaca gtttggacaa acttgcacac tcagagacac 33420ctatgtttac ctaatcacac ctggtggaca gtttggacaa acttgcacac tcagagacac 33420
agacacttct agaaatcatt atctccctgc cccggggacc ccactccagc agaagtctgc 33480agacacttct agaaatcatt atctccctgc cccggggacc ccactccagc agaagtctgc 33480
taggcactgg cctgggccct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcct gcctggctcc 33540taggcactgg cctgggccct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcct gcctggctcc 33540
tgtccccagg tccagagtca gagcagactc cagggacgct gcaggctagg aagccgcccc 33600tgtccccagg tccagagtca gagcagactc cagggacgct gcaggctagg aagccgcccc 33600
ctccaggcca gggtctagtg caggtgccca ggacaagaaa gattgtgaat gcaggaatga 33660ctccaggcca gggtctagtg caggtgccca ggacaagaaa gattgtgaat gcaggaatga 33660
ctgggccaca cccctcccgt gcacgccccc tcttgccctg caccccacag cccagccccc 33720ctgggccaca ccctcccgt gcacgccccc tcttgccctg caccccacag cccagccccc 33720
cgtgctggat gcccccccac agcagaggtg ctgttctgtg atcccctggg aaagacgccc 33780cgtgctggat gcccccccac agcagaggtg ctgttctgtg atccctggg aaagacgccc 33780
tcaacctcca ccctgtccca cggcccaagg aagacaagac acaggccctc tcctcacagt 33840tcaacctcca ccctgtccca cggcccaagg aagacaagac acaggccctc tcctcacagt 33840
ctccccacct ggctcctgct gggaccctca aggtgtgaac agggaggatg gttgtctggg 33900ctccccacct ggctcctgct gggaccctca aggtgtgaac agggaggatg gttgtctggg 33900
tggcccctag gagcccagat cttcactcta cagaccccaa cccaagcacc cccttctgca 33960tggcccctag gagccgat cttcactcta cagaccccaa cccaagcacc cccttctgca 33960
gggcccagct catccccctc ctcctccctc tgctctcctc tcgtcgcctc tacgggaaat 34020gggcccagct catccccctc ctcctccctc tgctctcctc tcgtcgcctc tacgggaaat 34020
ccgggactca gcagtaaccc tcaggaagca gggcccaggc gccgtttaat aggaggcttc 34080ccgggactca gcagtaaccc tcaggaagca gggcccaggc gccgtttaat aggaggcttc 34080
ctcacaatga aacttttaga aagccttgac tacaatgatg accttggtgt ggctgtgaac 34140ctcacaatga aacttttaga aagccttgac tacaatgatg accttggtgt ggctgtgaac 34140
actgtcagct cccacagctg ctgcagcaaa aaatgtccat agacagggtg ggggcccggg 34200actgtcagct cccacagctg ctgcagcaaa aaatgtccat agacagggtg ggggcccgggg 34200
gtcgtctgct gtcctgctca gcccacagca cgcatggagg atctgaggtg ccacacctga 34260gtcgtctgct gtcctgctca gcccacagca cgcatggagg atctgaggtg ccacacctga 34260
cgcccaggcc agaacatgcc tccctccagg gtgacctgcc atgtcctgca ttgctggagg 34320cgcccaggcc agaacatgcc tccctccagg gtgacctgcc atgtcctgca ttgctggagg 34320
gacaggggca gcctatgagg atctggggcc aggagatgaa tcctattaac ccagaggaaa 3438034380
actaacagga cccaagcacc ctccccgttg aagctgacct gcccagaggg gcctgggccc 34440actaacagga cccaagcacc ctccccgttg aagctgacct gccgaggg gcctgggccc 34440
accccacaca ccggggcgga atgtgtacag gccccggtct ctgtgggtgt tccgctaact 34500accccacaca ccggggcgga atgtgtacag gccccggtct ctgtgggtgt tccgctaact 34500
ggggctccca gtgctcaccc cacaactaaa gcgagcccca gcctccagag cccccgaagg 34560ggggctccca gtgctcaccc cacaactaaa gcgagcccca gcctccagag cccccgaagg 34560
agatgccgcc cacaagccca gcccccatcc aggaggcccc agagctcagg gcgccggggc 34620agatgccgcc cacaagccca gcccccatcc aggaggcccc agagctcagg gcgccggggc 34620
agattctgaa cagccccgag tcacggtggg tacaactgga acgaccaccg tgagaaaaac 34680agattctgaa cagccccgag tcacggtggg tacaactgga acgaccaccg tgagaaaaac 34680
tgtgtccaaa actgtctcct ggcccctgct ggaggccgcg ccagagaggg gagcagccgc 34740tgtgtccaaa actgtctcct ggcccctgct ggaggccgcg ccagagaggg gagcagccgc 34740
cccgaaccta ggtcctgctc agctcacacg acccccagca cccagagcac aacggagtcc 34800cccgaaccta ggtcctgctc agctcacacg acccccagca cccagagcac aacggagtcc 34800
ccattgaatg gtgaggacgg ggaccagggc tccagggggt catggaaggg gctggacccc 34860ccattgaatg gtgaggacgg ggaccagggc tccagggggt catggaaggg gctggacccc 34860
atcctactgc tatggtccca gtgctcctgg ccagaactga ccctaccacc gacaagagtc 34920atcctactgc tatggtccca gtgctcctgg ccagaactga ccctaccacc gacaagagtc 34920
cctcagggaa acgggggtca ctggcacctc ccagcatcaa ccccaggcag cacaggcata 34980ccctcagggaa acgggggtca ctggcacctc cggcatcaa ccccaggcag cacaggcata 34980
aaccccacat ccagagccga ctccaggagc agagacaccc cagtaccctg ggggacaccg 3504035040
accctgatga ctccccactg gaatccaccc cagagtccac caggaccaaa gaccccgccc 35100accctgatga ctccccactg gaatccaccc cagagtccac caggaccaaa gaccccgccc 35100
ctgtctctgt ccctcactca ggacctgctg cggggcgggc catgagacca gactcgggct 35160ctgtctctgt ccctcactca ggacctgctg cggggcgggc catgagacca gactcgggct 35160
tagggaacac cactgtggcc ccaacctcga ccaggccaca ggcccttcct tcctgccctg 35220tagggaacac cactgtggcc ccaacctcga ccaggccaca ggcccttcct tcctgccctg 35220
cggcagcaca gactttgggg tctgtgcaga gaggaatcac agaggcccca ggctgaggtg 35280cggcagcaca gactttgggg tctgtgcaga gaggaatcac agaggcccca ggctgaggtg 35280
gtgggggtgg aagaccccca ggaggtggcc cacttccctt cctcccagct ggaacccacc 35340gtggggggtgg aagaccccca ggaggtggcc cacttccctt cctcccagct ggaacccacc 35340
atgaccttct taagataggg gtgtcatccg aggcaggtcc tccatggagc tcccttcagg 35400atgaccttct taagataggg gtgtcatccg aggcaggtcc tccatggagc tcccttcagg 35400
ctcctccccg gtcctcacta ggcctcagtc ccggctgcgg gaatgcagcc accacaggca 35460ctcctccccg gtcctcacta ggcctcagtc ccggctgcgg gaatgcagcc accacaggca 35460
caccaggcag cccagaccca gccagcctgc agtgcccaag cccacattct ggagcagagc 35520caccaggcag cccagaccca gccagcctgc agtgcccaag cccacattct ggagcagagc 35520
aggctgtgtc tgggagagtc tgggctcccc accgcccccc cgcacacccc acccacccct 35580aggctgtgtc tgggagagtc tgggctcccc accgcccccc cgcacacccc acccacccct 35580
gtccaggccc tatgcaggag ggtcagagcc ccccatgggg tatggactta gggtctcact 35640gtccaggccc tatgcaggag ggtcagagcc ccccatgggg tatggactta gggtctcact 35640
cacgtggctc ccctcctggg tgaaggggtc tcatgcccag atccccacag cagagctggt 35700cacgtggctc ccctcctggg tgaaggggtc tcatgcccag atccccacag cagagctggt 35700
caaaggtgga ggcagtggcc ccagggccac cctgacctgg accctcaggc tcctctagcc 35760caaaggtgga ggcagtggcc ccaggggccac cctgacctgg accctcaggc tcctctagcc 35760
ctggctgccc tgctgtccct gggaggcctg gactccacca gaccacaggt ccagggcacc 35820ctggctgccc tgctgtccct gggaggcctg gactccacca gaccacaggt cggggcacc 35820
gcccataggt gctgcccaca ctcagttcac aggaagaaga taagctccag acccccaaga 35880gcccataggt gctgcccaca ctcagttcac aggaagaaga taagctccag acccccaaga 35880
ctgggacctg ccttcctgcc accgcttgta gctccagacc tccgtgcctc ccccgaccac 35940ctgggacctg ccttcctgcc accgcttgta gctccagacc tccgtgcctc ccccgaccac 35940
ttacacacgg gccagggagc tgttccacaa agatcaaccc caaaccggga ccgcctggca 36000ttacacacgg gccagggagc tgttccacaa agatcaaccc caaaccggga ccgcctggca 36000
ctcgggccgc tgccacttcc ctctccattt gttcccagca cctctgtgct ccctccctcc 36060ctcgggccgc tgccacttcc ctctccattt gttcccagca cctctgtgct ccctccctcc 36060
tccctccttc aggggaacag cctgtgcagc ccctccctgc accccacacc ctggggaggc 36120tccctccttc aggggaacag cctgtgcagc ccctccctgc accccacacc ctggggaggc 36120
ccaaccctgc ctccagccct ttctcccccg ctgctcttcc tgcccatcca gacaaccctg 36180ccaaccctgc ctccagccct ttctcccccg ctgctcttcc tgcccatcca gacaaccctg 36180
gggtcccatc cctgcagcct acaccctggt ctccacccag acccctgtct ctccctccag 36240gggtcccatc cctgcagcct acaccctggt ctccacccag acccctgtct ctccctccag 36240
acacccctcc caggccaacc ctgcacatgc aggccctccc cttttctgct gccagagcct 36300acacccctcc caggccaacc ctgcacatgc aggccctccc cttttctgct gccagagcct 36300
cagtttctac cctctgtgcc taccccctgc ctcctcctgc ccacaactcg agctcttcct 36360cagtttctac cctctgtgcc taccccctgc ctcctcctgc ccacaactcg agctcttcct 36360
ctcctggggc ccctgagcca tggcactgac cgtgcactcc cacccccaca ctgcccatgc 36420ctcctggggc ccctgagcca tggcactgac cgtgcactcc cacccccaca ctgcccatgc 36420
cctcaccttc ctcctggaca ctctgacccc gctcccctct tggacccagc cctggtattt 36480cctcaccttc ctcctggaca ctctgacccc gctcccctct tggacccagc cctggtattt 36480
ccaggacaaa ggctcaccca agtcttcccc atgcaggccc ttgccctcac tgcccggtta 36540cggaccaaa ggctcaccca agtcttcccc atgcaggccc ttgccctcac tgcccggtta 36540
cacggcagcc tcctgtgcac agaagcaggg agctcagccc ttccacaggc agaaggcact 3660036600
gaaagaaatc ggcctccagc accctgatgc acgtccgcct gtgtctctca ctgcccgcac 36660gaaagaaatc ggcctccagc accctgatgc acgtccgcct gtgtctctca ctgcccgcac 36660
ctgcagggag gctcggcact ccctgtaaag acgagggatc caggcagcaa catcatggga 36720ctgcagggag gctcggcact ccctgtaaag acgagggatc caggcagcaa catcatggga 36720
gaatgcaggg ctcccagaca gcccagccct ctcgcaggcc tctcctggga agagacctgc 36780gaatgcaggg ctcccagaca gcccagccct ctcgcaggcc tctcctggga agagacctgc 36780
agccaccact gaacagccac ggagcccgct ggatagtaac tgagtcagtg accgacctgg 36840agccaccact gaacagccac ggagcccgct ggatagtaac tgagtcagtg accgacctgg 36840
agggcagggg agcagtgaac cggagcccag accataggga cagagaccag ccgctgacat 36900agggcagggg agcagtgaac cggagcccag accataggga cagagaccag ccgctgacat 36900
cccgagcccc tcactggcgg ccccagaaca ccgcgtggaa acagaacaga cccacattcc 36960cccgagcccc tcactggcgg ccccagaaca ccgcgtggaa acagaacaga cccacattcc 36960
cacctggaac agggcagaca ctgctgagcc cccagcacca gccctgagaa acaccaggca 37020cacctggaac agggcagaca ctgctgagcc cccagcacca gccctgagaa acaccaggca 37020
acggcatcag agggggctcc tgagaaagaa aggaggggag gtctccttca ccagcaagta 37080acggcatcag agggggctcc tgagaaagaa aggaggggag gtctccttca ccagcaagta 37080
cttcccttga ccaaaaacag ggtccacgca actcccccag gacaaaggag gagccccctg 37140cttcccttga ccaaaaacag ggtccacgca actcccccag gacaaaggag gagccccctg 37140
tacagcactg ggctcagagt cctctcccac acaccctgag tttcagacaa aaaccccctg 37200tacagcactg ggctcagagt cctctcccac acaccctgag tttcagacaa aaaccccctg 37200
gaaatcatag tatcagcagg agaactagcc agagacagca agaggggact cagtgactcc 37260gaaatcatag tatcagcagg agaactagcc agagacagca agaggggact cagtgactcc 37260
cgcggggaca ggaggatttt gtgggggctc gtgtcactgt gaggatattg tagtagtacc 37320cgcggggaca ggaggatttt gtggggggctc gtgtcactgt gaggatattg tagtagtacc 37320
agctgctata cccacagtga cacagcccca ttcccaaagc cctgctgtaa acgcttccac 37380agctgctata cccacagtga cacagcccca ttcccaaagc cctgctgtaa acgcttccac 37380
ttctggagct gaggggctgg ggggagcgtc tgggaagtag ggcctagggg tggccatcaa 37440ttctggagct gaggggctgg ggggagcgtc tgggaagtag ggcctaggggg tggccatcaa 37440
tgcccaaaac gcaccagact cccccccaga catcacccca ctggccagtg agcagagtaa 37500tgcccaaaac gcaccagact cccccccaga catcacccca ctggccagtg agcagagtaa 37500
acagaaaatg agaagcagct gggaagcttg cacaggcccc aaggaaagag ctttggcggg 37560acagaaaatg agaagcagct gggaagcttg cacaggcccc aaggaaagag ctttggcggg 37560
tgtgcaagag gggatgcggg cagagcctga gcagggcctt ttgctgtttc tgctttcctg 37620tgtgcaagag gggatgcggg cagagcctga
tgcagatagt tccataaact ggtgttcaag atcgatggct gggagtgagc ccaggaggac 37680tgcagatagttccataaact ggtgttcaag atcgatggct
agtgtgggaa gggcacaggg aaggagaagc agccgctatc ctacactgtc atctttcaag 37740agtgtgggaa gggcacaggg aaggagaagc agccgctatc ctacactgtc atctttcaag 37740
agtttgccct gtgcccacaa tgctgcatca tgggatgctt aacagctgat gtagacacag 37800agtttgccct gtgcccacaa tgctgcatca tgggatgctt aacagctgat gtagacacag 37800
ctaaagagag aatcagtgaa atggatttgc agcacagatc tgaataaatt ctccagaatg 37860ctaaagagag aatcagtgaa atggatttgc agcacagatc tgaataaatt ctccagaatg 37860
tggagccaca cagaagcaag cacaaggaaa gtgcctgatg caagggcaaa gtacagtgtg 37920tggagccaca cagaagcaag cacaaggaaa gtgcctgatg caagggcaaa gtacagtgtg 37920
taccttcagg ctgggcacag acactctgaa aagccttggc aggaactccc tgcaacaaag 37980taccttcagg ctgggcacag acactctgaa aagccttggc aggaactccc tgcaacaaag 37980
cagagccctg caggcaatgc cagctccaga gccctccctg agagcctcat gggcaaagat 38040cagagccctg caggcaatgc cagctccaga gccctccctg agagcctcat gggcaaagat 38040
gtgcacaaca ggtgtttctc atagccccaa actgagaatg aagcaaacag ccatctgaag 38100gtgcacaaca ggtgtttctc atagccccaa actgagaatg aagcaaacag ccatctgaag 38100
gaaaacaggc aaataaacga tggcaggttc atgaaatgca aacccagaca gccagaagga 38160gaaaacaggc aaataaacga tggcaggttc atgaaatgca aacccagaca gccagaagga 38160
caacagtgag ggttacaggt gactctgtgg ttgagttcat gacaatgctg agtaattgga 38220caacagtgag ggttacaggt gactctgtgg ttgagttcat gacaatgctg agtaattgga 38220
gtaacaaagg aaagtccaaa aaatactttc aatgtgattt cttctaaata aaatttacag 38280gtaacaaagg aaagtccaaa aaatactttc aatgtgattt cttctaaata aaatttacag 38280
ccggcaaaat gaactatctt cttaagggat aaactttcca ctaggaaaac tataaggaaa 38340ccggcaaaat gaactatctt cttaagggat aaactttcca ctaggaaaac tataaggaaa 38340
atcaagaaaa ggatgatcac ataaacacag tggtcgttac ttctactggg gaaggaagag 38400atcaagaaaa ggatgatcac ataaacacag tggtcgttac ttctactgggg gaaggaagag 38400
ggtatgaact gagacacaca gggttggcaa gtctcctaac aagaacagaa caaatacatt 38460ggtatgaact gagacacaca gggttggcaa gtctcctaac aagaacagaa caaatacatt 38460
acagtacctt gaaaacagca gttaaaattc taaattgcaa gaagaggaaa atgcacacag 3852038520
ctgtgtttag aaaattctca gtccagcact gttcataata gcaaagacat taacccaggt 38580ctgtgtttag aaaattctca gtccagcact gttcataata gcaaagacat taacccaggt 38580
tggataaata aacgatgaca caggcaattg cacaatgata cagacataca ttcagtatat 38640tggataaata ttcagtatat 38640
gagacattga tgatgtatcc ccaaagaaat gactttaaag agaaaaggcc tgatatgtgg 38700gagacattga tgatgtatcc ccaaagaaat gactttaaag agaaaaggcc tgatatgtgg 38700
tggcactcac ctccctgggc atccccggac aggctgcagg cacactgtgt ggcagggcag 3876038760
gctggtacct gctggcagct cctggggcct gatgtggagc aggcacagag ccgtatcccc 38820gctggtacct gctggcagct cctggggcct gatgtggagc aggcacagag ccgtatcccc 38820
ccgaggacat atacccccaa ggacggcaca gttggtacat tccggagaca agcaactcag 38880ccgaggacat atacccccaa ggacggcaca gttggtacat tccggagaca agcaactcag 38880
ccacactccc aggccagagc ccgagaggga cgcccatgca cagggaggca gagcccagct 38940cccactccc aggccagagc ccgagaggga cgcccatgca cagggaggca gagcccagct 38940
cctccacagc cagcagcacc cgtgcagggg ccgccatctg gcaggcacag agcatgggct 39000cctccacagc cagcagcacc cgtgcagggg ccgccatctg gcaggcacag agcatgggct 39000
gggaggaggg gcagggacac caggcagggt tggcaccaac tgaaaattac agaagtctca 39060gggaggaggg gcagggacac caggcagggt tggcaccaac tgaaaattac agaagtctca 39060
tacatctacc tcagccttgc ctgacctggg cctcacctga cctggacctc acctggcctg 39120tacatctacc tcagccttgc ctgacctggg ccctcacctga cctggacctc acctggcctg 39120
gacctcacct ggcctagacc tcacctctgg gcttcacctg agctcggcct cacctgactt 39180gacctcacct ggcctagacc tcacctctgg gcttcacctg agctcggcct cacctgactt 39180
ggaccttgcc tgtcctgagc tcacatgatc tgggcctcac ctgacctggg tttcacctga 3924039240
cctgggcttc acctgacctg ggcctcatct gacctgggcc tcactggcct ggacctcacc 39300ccctgggcttc acctgacctg ggcctcatct gacctgggcc tcactggcct ggacctcacc 39300
tggcctgggc ttcacctggc ctcaggcctc atctgcacct gctccaggtc ttgctggaac 39360tggcctgggc ttcacctggc ctcaggcctc atctgcacct gctccaggtc ttgctggaac 39360
ctcagtagca ctgaggctgc aggggctcat ccagggttgc agaatgactc tagaacctcc 39420ctcagtagca ctgaggctgc aggggctcat ccagggttgc agaatgactc tagaacctcc 39420
cacatctcag ctttctgggt ggaggcacct ggtggcccag ggaatataaa aagcctgaat 39480cacatctcag ctttctgggt ggaggcacct ggtggcccag ggaatataaa aagcctgaat 39480
gatgcctgcg tgatttgggg gcaatttata aacccaaaag gacatggcca tgcagcgggt 39540gatgcctgcg tgatttgggg gcaatttata aacccaaaag gacatggcca tgcagcgggt 39540
agggacaata cagacagata tcagcctgaa atggagcctc agggcacagg tgggcacgga 39600agggacaata cagacagata tcagcctgaa atggagcctc agggcacagg tgggcacgga 39600
cactgtccac ctaagccagg ggcagacccg agtgtccccg cagtagacct gagagcgctg 39660cactgtccac ctaagccagg ggcagacccg agtgtccccg cagtagacct gagagcgctg 39660
ggcccacagc ctcccctcgg tgccctgcta cctcctcagg tcagccctgg acatcccggg 39720ggcccacagc ctcccctcgg tgccctgcta cctcctcagg tcagccctgg acatcccgggg 39720
tttccccagg cctggcggta ggtttggggt gaggtctgtg tcactgtggt attacgattt 3978039780
ttggagtggt tattataccc acagtgtcac agagtccatc aaaaacccat ccctgggaac 39840ttggagtggt tattataccc acagtgtcac agagtccatc aaaaacccat ccctgggaac 39840
cttctgccac agccctccct gtggggcacc gccgcgtgcc atgttaggat tttgactgag 39900cttctgccac agccctccct gtggggcacc gccgcgtgcc atgttaggat tttgactgag 39900
gacacagcac catgggtatg gtggctaccg cagcagtgca gcccgtgacc caaacacaca 39960gacacagcac catgggtatg gtggctaccg cagcagtgca gcccgtgacc caaacacaca 39960
gggcagcagg cacaacagac aagcccacaa gtgaccaccc tgagctcctg cctgccagcc 40020gggcagcagg cacaacagac aagcccacaa gtgaccaccc tgagctcctg cctgccagcc 40020
ctggagacca tgaaacagat ggccaggatt atcccatagg tcagccagac ctcagtccaa 40080ctggagacca tgaaacagat ggccaggatt atcccatagg tcagccagac ctcagtccaa 40080
caggtctgca tcgctgctgc cctccaatac cagtccggat ggggacaggg ctggcccaca 40140caggtctgca tcgctgctgc cctccaatac cagtccggat ggggacaggg ctggcccaca 40140
ttaccatttg ctgccatccg gccaacagtc ccagaagccc ctccctcaag gctgggccac 40200ttaccatttg ctgccatccg gccaacagtc ccagaagccc ctccctcaag gctgggccac 40200
atgtgtggac cctgagagcc ccccatgtct gagtaggggc accaggaagg tggggctggc 40260atgtgtggac cctgagagcc ccccatgtct gagtaggggc accaggaagg tggggctggc 40260
cctgtgcact gtccctgccc ctgtggtccc tggcctgcct ggccctgaca cctgggcctc 40320cctgtgcact gtccctgccc ctgtggtccc tggcctgcct ggccctgaca cctgggcctc 40320
tcctgggtca tttccaagac agaagacatt cccaggacag ctggagctgg gagtccatca 4038040380
tcctgcctgg ccgtcctgag tcctgcgcct ttccaaacct cacccgggaa gccaacagag 40440tcctgcctgg ccgtcctgag tcctgcgcct ttccaaacct cacccgggaa gccaacagag 40440
gaatcacctc ccacaggcag agacaaagac cttccagaaa tctctgtctc tctccccagt 40500gaatcacctc ccacaggcag agacaaagac cttccagaaa tctctgtctc tctccccagt 40500
gggcaccctc ttccagggca gtcctcagtg atatcacagt gggaacccac atctggatcg 40560gggcaccctc ttccagggca gtcctcagtg atatcacagt gggaacccac atctggatcg 40560
ggactgcccc cagaacacaa gatggcccac agggacagcc ccacagccca gcccttccca 40620ggactgcccc cagaacacaa gatggcccac agggacagcc ccacagccca gcccttccca 40620
gacccctaaa aggcgtccca ccccctgcat ctgccccagg gctcaaactc caggaggact 40680gacccctaaa aggcgtccca ccccctgcat ctgccccagg gctcaaactc caggaggact 40680
gactcctgca caccctcctg ccagacatca cctcagcccc tcctggaagg gacaggagcg 40740gactcctgca caccctcctg ccagacatca cctcagcccc tcctggaagg gacaggagcg 40740
cgcaagggtg agtcagaccc tcctgccctc gatggcaggc ggagaagatt cagaaaggtc 40800cgcaagggtg agtcagaccc tcctgccctc gatggcaggc ggagaagatt cagaaaggtc 40800
tgagatcccc aggacgcagc accactgtca atgggggccc cagacgcctg gaccagggcc 40860tgagatcccc aggacgcagc accactgtca atgggggccc cagacgcctg gaccagggcc 40860
tgcgtgggaa aggcctctgg gcacactcag gggctttttg tgaagggtcc tcctactgtg 40920tgcgtgggaa aggcctctgg gcacactcag gggctttttg tgaagggtcc tcctactgtg 40920
tgactacagt aactaccaca gtgatgaacc cagcagcaaa aactgaccgg actcccaagg 40980tgactacagt aactaccaca gtgatgaacc cagcagcaaa aactgaccgg actcccaagg 40980
tttatgcaca cttctccgct cagagctctc caggatcaga agagccgggc ccaagggttt 41040tttatgcaca cttctccgct cagagctctc caggatcaga agagccggggc ccaagggttt 41040
ctgcccagac cctcggcctc tagggacatc ttggccatga cagcccatgg gctggtgccc 41100ctgcccagac cctcggcctc tagggacatc ttggccatga cagcccatgg gctggtgccc 41100
cacacatcgt ctgccttcaa acaagggctt cagagggctc tgaggtgacc tcactgatga 41160cacacatcgt ctgccttcaa acaagggctt cagagggctc tgaggtgacc tcactgatga 41160
ccacaggtgc cctggcccct tccccaccag ctgcaccaga ccccgtcatg acagatgccc 41220ccacaggtgc cctggcccct tccccaccag ctgcaccaga ccccgtcatg acagatgccc 41220
cgattccaac agccaattcc tggggccagg aatcgctgta gacaccagcc tccttccaac 41280cgattccaac agccaattcc tggggccagg aatcgctgta gacaccagcc tccttccaac 41280
acctcctgcc aattgcctgg attcccatcc cggttggaat caagaggaca gcatccccca 41340acctcctgcc aattgcctgg attcccatcc cggttggaat caagaggaca gcatccccca 41340
ggctcccaac aggcaggact cccacaccct cctctgagag gccgctgtgt tccgtagggc 41400ggctcccaac aggcaggact cccacaccct cctctgagag gccgctgtgt tccgtagggc 41400
caggctgcag acagtccccc tcacctgcca ctagacaaat gcctgctgta gatgtcccca 41460caggctgcag acagtccccc tcacctgcca ctagacaaat gcctgctgta gatgtcccca 41460
cctggaaaat accactcatg gagcccccag ccccaggtac agctgtagag agagtctctg 41520ccctggaaaat accactcatg gagcccccag ccccaggtac agctgtagag agagtctctg 41520
aggcccctaa gaagtagcca tgcccagttc tgccgggacc ctcggccagg ctgacaggag 41580aggcccctaa gaagtagcca tgcccagttc tgccgggacc ctcggccagg ctgacaggag 41580
tggacgctgg agctgggccc atactgggcc acataggagc tcaccagtga gggcaggaga 41640tggacgctgg agctgggccc atactgggcc acataggagc tcaccagtga gggcaggaga 41640
gcacatgccg gggagcaccc agcctcctgc tgaccagagg cccgtcccag agcccaggag 41700gcacatgccg gggagcaccc agcctcctgc tgaccagagg cccgtcccag agcccaggag 41700
gctgcagagg cctctccagg gggacactgt gcatgtctgg tccctgagca gccccccacg 41760gctgcagagg cctctccagg gggacactgt gcatgtctgg tccctgagca gccccccacg 41760
tccccagtcc tgggggcccc tggcacagct gtctggaccc tctctattcc ctgggaagct 41820tccccagtcc tgggggcccc tggcacagct gtctggaccc tctctattcc ctgggaagct 41820
cctcctgaca gccccgcctc cagttccagg tgtggttatt gtcagggggt gtcagactgt 41880cctcctgaca gccccgcctc cagttccagg tgtggttatt gtcagggggt gtcagactgt 41880
ggtggataca gctatggtta ccacagtggt gctgcccata gcagcaacca ggccaagtag 41940ggtggataca gctatggtta ccacagtggt gctgcccata gcagcaacca ggccaagtag 41940
acaggcccct gctgtgcagc cccaggcctc cagctcacct gcttctcctg gggctctcaa 42000acaggcccct gctgtgcagc cccaggcctc cagctcacct gcttctcctg gggctctcaa 42000
ggctgctgtt ttctgcactc tcccctctgt ggggagggtt ccctcagtgg gagatctgtt 42060ggctgctgtt ttctgcactc tcccctctgt ggggagggtt ccctcagtgg gagatctgtt 42060
ctcaacatcc cacggcctca ttcctgcaag gaaggccaat ggatgggcaa cctcacatgc 42120ctcaacatcc cacggcctca ttcctgcaag gaaggccaat ggatgggcaa cctcacatgc 42120
cgcggctaag atagggtggg cagcctggcg gggacaggac atcctgctgg ggtatctgtc 42180cgcggctaag atagggtggg cagcctggcg gggacaggac atcctgctgg ggtatctgtc 42180
actgtgccta gtggggcact ggctcccaaa caacgcagtc cttgccaaaa tccccacggc 42240actgtgccta gtggggcact ggctcccaaa caacgcagtc cttgccaaaa tccccacggc 42240
ctcccccgct aggggctggc ctgatctcct gcagtcctag gaggctgctg acctccagaa 42300ctcccccgct aggggctggc ctgatctcct gcagtcctag gaggctgctg acctccagaa 42300
tggctccgtc cccagttcca gggcgagagc agatcccagg ccggctgcag actgggaggc 42360tggctccgtc cccagttcca gggcgagagc agatcccagg ccggctgcag actgggaggc 42360
caccccctcc ttcccagggt tcactgcagg tgaccagggc aggaaatggc ctgaacacag 42420caccccctcc ttcccagggt tcactgcagg tgaccagggc aggaaatggc ctgaacacag 42420
ggataaccgg gccatccccc aacagagtcc accccctcct gctctgtacc ccgcaccccc 42480ggataaccgg gccatcccc aacagagtcc accccctcct gctctgtacc ccgcaccccc 42480
caggccagcc catgacatcc gacaacccca caccagagtc actgcccggt gctgccctag 42540caggccagcc catgacatcc gacaacccca caccagagtc actgcccggt gctgccctag 42540
ggaggacccc tcagccccca ccctgtctag aggactgggg aggacaggac acgccctctc 42600ggaggacccc tcagccccca ccctgtctag aggactgggg aggacaggac acgccctctc 42600
cttatggttc ccccacctgg ctctggctgg gacccttggg gtgtggacag aaaggacgct 42660cttatggttc ccccacctgg ctctggctgg gacccttgggg gtgtggacag aaaggacgct 42660
tgcctgattg gcccccagga gcccagaact tctctccagg gaccccagcc cgagcacccc 42720tgcctgattg gccccgga gccagaact tctctccagg gaccccagcc cgagcacccc 42720
cttacccagg acccagccct gcccctcctc ccctctgctc tcctctcatc accccatggg 42780cttacccagg acccagccct gcccctcctc ccctctgctc tcctctcatc accccatggg 42780
aatccagaat ccccaggaag ccatcaggaa gggctgaggg aggaagtggg gccactgcac 42840aatccagaat ccccaggaag ccatcaggaa gggctgaggg aggaagtggg gccactgcac 42840
caccaggcag gaggctctgt ctttgtgaac ccagggaggt gccagcctcc tagagggtat 42900caccaggcag gaggctctgt ctttgtgaac ccagggaggt gccagcctcc tagagggtat 42900
ggtccaccct gcctatggct cccacagtgg caggctgcag ggaaggacca gggacggtgt 42960ggtccaccct gcctatggct cccacagtgg caggctgcag ggaaggacca gggacggtgt 42960
gggggagggc tcagggcccc gcgggtgctc catcttggat gagcctatct ctctcaccca 43020gggggagggc tcagggcccc gcgggtgctc catcttggat gagcctatct ctctcaccca 43020
cggactcgcc cacctcctct tcaccctggc cacacgtcgt ccacaccatc ctaagtccca 43080cggactcgcc cacctcctct tcaccctggc cacacgtcgt ccacaccatc ctaagtccca 43080
cctacaccag agccggcaca gccagtgcag acagaggctg gggtgcaggg gggccgactg 43140cctacaccag agccggcaca gccagtgcag acagaggctg gggtgcaggg gggccgactg 43140
ggcagcttcg gggagggagg aatggaggaa ggggagttca gtgaagaggc ccccctcccc 43200ggcagcttcg gggagggagg aatggaggaa ggggagttca gtgaagaggc ccccctcccc 43200
tgggtccagg atcctcctct gggacccccg gatcccatcc cctccaggct ctgggaggag 43260tgggtccagg atcctcctct gggacccccg gatcccatcc cctccaggct ctgggaggag 43260
aagcaggatg ggagaatctg tgcgggaccc tctcacagtg gaatacctcc acagcggctc 43320aagcaggatg ggagaatctg tgcgggaccc tctcacagtg gaatacctcc acagcggctc 43320
aggccagata caaaagcccc tcagtgagcc ctccactgca gtgctgggcc tgggggcagc 43380aggccagata caaaagcccc tcagtgagcc ctccactgca gtgctggggcc tgggggcagc 43380
cgctcccaca caggatgaac ccagcacccc gaggatgtcc tgccaggggg agctcagagc 43440cgctcccaca caggatgaac ccagcacccc gaggatgtcc tgccaggggg agctcagagc 43440
catgaaggag caggatatgg gacccccgat acaggcacag acctcagctc cattcaggac 43500catgaaggag caggatatgg gacccccgat acaggcacag acctcagctc cattcaggac 43500
tgccacgtcc tgccctggga ggaacccctt tctctagtcc ctgcaggcca ggaggcagct 43560tgccacgtcc tgccctggga ggaacccctt tctctagtcc ctgcaggcca ggaggcagct 43560
gactcctgac ttggacgcct attccagaca ccagacagag gggcaggccc cccagaacca 43620gactcctgac ttggacgcct attccagaca ccagacagag gggcaggccc cccagaacca 43620
gggatgagga cgccccgtca aggccagaaa agaccaagtt gcgctgagcc cagcaaggga 43680gggatgagga cgccccgtca aggccagaaa agaccaagtt gcgctgagcc cagcaaggga 43680
aggtccccaa acaaaccagg aagtttctga aggtgtctgt gtcacagtgg agtatagcag 43740aggtccccaa acaaaccagg aagtttctga aggtgtctgt gtcacagtgg agtatagcag 43740
ctcgtcccac agtgacactc gccaggccag aaaccccatc ccaagtcagc ggaatgcaga 43800ctcgtcccac agtgacactc gccaggccag aaaccccatc ccaagtcagc ggaatgcaga 43800
gagagcaggg aggacatgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg ccagcagacg 43860gagagcaggg aggacatgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg ccagcagacg 43860
tctcctgtcc acggcaccct gccatgtcct gcatttctgg aagaacaagg gcaggctgaa 43920tctcctgtcc acggcaccct gccatgtcct gcatttctgg aagaacaagg gcaggctgaa 43920
gggggtccag gaccaggaga tgggtccgct ctacccagag aaggagccag gcaggacaca 43980gggggtccag gaccaggaga tgggtccgct ctacccagag aaggagccag gcaggacaca 43980
agccccctcc ccattgaggc tgacctgccc agagggtcct gggcccaccc aacacaccgg 44040agccccctcc ccattgaggc tgacctgccc agagggtcct gggcccaccc aacacaccgg 44040
ggcggaatgt gtgcaggcct cggtctctgt gggtgttccg ctagctgggg ctcacagtgc 44100ggcggaatgt gtgcaggcct cggtctctgt gggtgttccg ctagctgggg ctcacagtgc 44100
tcaccccaca cctaaaacga gccacagcct ccggagcccc tgaaggagac cccgcccaca 44160tcaccccaca cctaaaacga gccacagcct ccggagcccc tgaaggagac cccgcccaca 44160
agcccagccc ccacccagga ggccccagag cacagggcgc cccgtcggat tctgaacagc 44220agccgccc ccacccagga ggccccagag cacagggcgc cccgtcggat tctgaacagc 44220
cccgagtcac agtgggtata actggaacta ccactgtgag aaaagcttcg tccaaaacgg 44280cccgagtcac agtgggtata actggaacta ccactgtgag aaaagcttcg tccaaaacgg 44280
tctcctggcc acagtcggag gccccgccag agaggggagc agccacccca aacccatgtt 44340tctcctggcc acagtcggag gccccgccag agaggggagc agccacccca aacccatgtt 44340
ctgccggctc ccatgacccc gtgcacctgg agccccacgg tgtccccact ggatgggagg 44400ctgccggctc ccatgacccc gtgcacctgg agccccgg tgtccccact ggatgggagg 44400
acaagggccg ggggctccgg cgggtcgggg caggggcttg atggcttcct tctgccgtgg 44460acaagggccg ggggctccgg cgggtcgggg caggggcttg atggcttcct tctgccgtgg 44460
ccccattgcc cctggctgga gttgaccctt ctgacaagtg tcctcagaga gtcagggatc 44520ccccattgcc cctggctgga gttgaccctt ctgacaagtg tcctcagaga gtcagggatc 44520
agtggcacct cccaacatca accccacgca gcccaggcac aaaccccaca tccagggcca 44580agtggcacct cccaacatca accccacgca gcccaggcac aaaccccaca tccagggcca 44580
actccaggaa cagagacacc ccaataccct gggggacccc gaccctgatg actcccgtcc 44640actccaggaa cagagacacc ccaataccct gggggacccc gaccctgatg actcccgtcc 44640
catctctgtc cctcacttgg ggcctgctgc ggggcgagca cttgggagca aactcaggct 44700catctctgtc cctcacttgg ggcctgctgc ggggcgagca cttgggagca aactcaggct 44700
taggggacac cactgtgggc ctgacctcga gcaggccaca gacccttccc tcctgccctg 44760taggggacac cactgtgggc ctgacctcga gcaggccaca gacccttccc tcctgccctg 44760
gtgcagcaca gactttgggg tctgggcagg gaggaacttc tggcaggtca ccaagcacag 44820gtgcagcaca gactttgggg tctgggcagg gaggaacttc tggcaggtca ccaagcacag 44820
agcccccagg ctgaggtggc cccaggggga accccagcag gtggcccact acccttcctc 44880agcccccagg ctgaggtggc cccaggggga accccagcag gtggcccact acccttcctc 44880
ccagctggac cccatgtctt ccccaagata ggggtgccat ccaaggcagg tcctccatgg 44940ccagctggac cccatgtctt ccccaagata ggggtgccat ccaaggcagg tcctccatgg 44940
agcccccttc aggctcctct ccagacccca ctgggcctca gtccccactc taggaatgca 45000agcccccttc aggctcctct ccagacccca ctgggcctca gtccccactc taggaatgca 45000
gccaccacgg gcacaccagg cagcccaggc ccagccaccc tgcagtgccc aagcccacac 45060gccaccgg gcacaccagg cagcccaggc cgccaccc tgcagtgccc aagcccacac 45060
cctggaggag agcagggtgc gtctgggagg ggctgggctc cccaccccca cccccacctg 45120cctggaggag agcagggtgc gtctgggagg ggctgggctc cccaccccca cccccacctg 45120
cacaccccac ccacccttgc ccgggccccc tgcaggaggg tcagagcccc catgggatat 45180cacaccccac ccacccttgc ccgggccccc tgcaggaggg tcagagcccc catgggatat 45180
ggacttaggg tctcactcac gcacctcccc tcctgggaga aggggtctca tgcccagatc 45240ggacttaggg tctcactcac gcacctcccc tcctgggaga aggggtctca tgcccagatc 45240
cccccagcag cgctggtcac aggtagaggc agtggcccca gggccaccct gacctggccc 45300cccccagcag cgctggtcac aggtagaggc agtggcccca gggccaccct gacctggccc 45300
ctcaggctcc tctagccctg gctgccctgc tgtccctggg aggcctgggc tccaccagac 45360ctcaggctcc tctagccctg gctgccctgc tgtccctggg aggcctgggc tccaccagac 45360
cacaggtcta gggcaccgcc cacactgggg ccgcccacac acagctcaca ggaagaagat 45420cacaggtcta gggcaccgcc cacactgggg ccgcccacac acagctcaca ggaagaagat 45420
aagctccaga cccccaggcc cgggacctgc cttgctgcta cgacttcctg ccccagacct 45480aagctccaga cccccaggcc cgggacctgc cttgctgcta cgacttcctg ccccagacct 45480
cgttgccctc ccccgtccac ttacacacag gccaggaagc tgttcccaca cagaccaacc 45540cgttgccctc ccccgtccac ttacacacag gccaggaagc tgttcccaca cagaccaacc 45540
ccagacgggg accacctggc actcaggtca ctgccatttc cttctccatt cacttccaat 45600cggacgggg accacctggc actcaggtca ctgccatttc cttctccatt cacttccaat 45600
gcctctgtgc ttcctccctc ctccttcctt cgggggagca ccctgtgcag ctcctccctg 45660gcctctgtgc ttcctccctc ctccttcctt cgggggagca ccctgtgcag ctcctccctg 45660
cagtccacac cctggggaga cccgaccctg cagcccacac cctggggaga cctgaccctc 45720cagtccacac cctggggaga cccgaccctg cagcccacac cctggggaga cctgaccctc 45720
ctccagccct ttctcccccg ctgctcttgc cacccaccaa gacagccctg gggtcctgtc 45780ctccagccct ttctcccccg ctgctcttgc cacccaccaa gacagccctg gggtcctgtc 45780
cctacagccc ccacccagtt ctctacctag acccgtcttc ctccctctaa acacctctcc 45840ccctacagccc ccacccagtt ctctacctag acccgtcttc ctccctctaa acacctctcc 45840
caggccaacc ctacacctgc aggccctccc ctccactgcc aaagaccctc agtttctcct 45900caggccaacc ctacacctgc aggccctccc ctccactgcc aaagaccctc agtttctcct 45900
gcctgtgccc acccccgtgc tcctcctgcc cacagctcga gctcttcctc tcctagggcc 45960gcctgtgccc acccccgtgc tcctcctgcc cacagctcga gctcttcctc tcctagggcc 45960
cctgagggat ggcattgacc gtgccctcgc acccacacac tgcccatgcc ctcacattcc 46020ccctgagggat ggcattgacc gtgccctcgc acccacacac tgcccatgcc ctcacattcc 46020
tcctggccac tccagcccca ctcccctctc aggcctggct ctggtatttc tgggacaaag 46080tcctggccac tccagcccca ctcccctctc aggcctggct ctggtatttc tgggacaaag 46080
ccttacccaa gtctttccca tgcaggcctg ggcccttacc ctcactgccc ggttacaggg 46140ccttacccaa gtctttccca tgcaggcctg ggcccttacc ctcactgccc ggttacaggg 46140
cagcctcctg tgcacagaag cagggagctc agcccttcca caggcagaag gcactgaaag 46200cagcctcctg tgcacagaag cagggagctc agcccttcca caggcagaag gcactgaaag 46200
aaatcggcct ccagcgcctt gacacacgtc tgcctgtgtc tctcactgcc cgcacctgca 46260aaatcggcct ccagcgcctt gacacacgtc tgcctgtgtc tctcactgcc cgcacctgca 46260
gggaggctcg gcactccctc taaagacgag ggatccaggc agcagcatca caggagaatg 46320gggaggctcg gcactccctc taaagacgag ggatccaggc agcagcatca caggagaatg 46320
cagggctacc agacatccca gtcctctcac aggcctctcc tgggaagaga cctgaagacg 46380cagggctacc agacatccca gtcctctcac aggcctctcc tgggaagaga cctgaagacg 46380
cccagtcaac ggagtctaac accaaacctc cctggaggcc gatgggtagt aacggagtca 46440cccagtcaac ggagtctaac accaaacctc cctggaggcc gatgggtagt aacggagtca 46440
ttgccagacc tggaggcagg ggagcagtga gcccgagccc acaccatagg gccagaggac 46500ttgccagacc tggaggcagg ggagcagtga gcccgagccc acaccatagg gccagaggac 46500
agccactgac atcccaagcc actcactggt ggtcccacaa caccccatgg aaagaggaca 46560agccactgac atcccaagcc actcactggt ggtcccacaa caccccatgg aaaagggaca 46560
gacccacagt cccacctgga ccagggcaga gactgctgag acccagcacc agaaccaacc 46620gacccacagt cccacctgga ccagggcaga gactgctgag acccagcacc agaaccaacc 46620
aagaaacacc aggcaacagc atcagagggg gctctggcag aacagaggag gggaggtctc 46680aagaaacacc aggcaacagc atcagagggg gctctggcag aacagaggag gggaggtctc 46680
cttcaccagc aggcgcttcc cttgaccgaa gacaggatcc atgcaactcc cccaggacaa 46740cttcaccagc aggcgcttcc cttgaccgaa gacaggatcc atgcaactcc cccaggacaa 46740
aggaggagcc ccttgttcag cactgggctc agagtcctct ccaagacacc cagagtttca 46800aggaggagcc ccttgttcag cactgggctc agagtcctct ccaagacacc cagagtttca 46800
gacaaaaacc ccctggaatg cacagtctca gcaggagagc cagccagagc cagcaagatg 46860gacaaaaacc ccctggaatg cacagtctca gcaggagagc cagccagagc cagcaagatg 46860
gggctcagtg acacccgcag ggacaggagg attttgtggg ggctcgtgtc actgtgagga 46920gggctcagtg acacccgcag ggacaggagg attttgtggg ggctcgtgtc actgtgagga 46920
tattgtacta atggtgtatg ctatacccac agtgacacag ccccattccc aaagccctac 46980tattgtacta atggtgtatg ctatacccac agtgacacag ccccattccc aaagccctac 46980
tgcaaacgca ttccacttct ggggctgagg ggctggggga gcgtctggga aatagggctc 47040tgcaaacgca ttccacttct ggggctgagg ggctggggga gcgtctggga aatagggctc 47040
aggggtgtcc atcaatgccc aaaacgcacc agactcccct ccatacatca cacccaccag 47100aggggtgtcc atcaatgccc aaaacgcacc agactcccct ccatacatca cacccaccag 47100
ccagcgagca gagtaaacag aaaatgagaa gcaagctggg gaagcttgca caggccccaa 47160ccagcgagca gagtaaacag aaaatgagaa gcaagctggg gaagcttgca caggccccaa 47160
ggaaagagct ttggcgggtg tgtaagaggg gatgcgggca gagcctgagc agggcctttt 47220ggaaagagct ttggcgggtg tgtaagaggg gatgcgggca gagcctgagc agggcctttt 47220
gctgtttctg ctttcctgtg cagagagttc cataaactgg tgttcgagat caatggctgg 47280gctgtttctg ctttcctgtg cagagagttc cataaactgg tgttcgagat caatggctgg 47280
gagtgagccc aggaggacag cgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag ccgctatcct 47340gagtgagccc aggaggacag cgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag ccgctatcct 47340
acactgtcat ctttcgaaag tttgccttgt gcccacactg ctgcatcatg ggatgcttaa 47400acactgtcat ctttcgaaag tttgccttgt gcccacactg ctgcatcatg ggatgcttaa 47400
cagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat ggatttgcag cacagatctg 47460cagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat ggatttgcag cacagatctg 47460
aataaattct ccagaatgtg gagcagcaca gaagcaagca cacagaaagt gcctgatgca 47520aataaattct ccagaatgtg gagcagcaca gaagcaagca cacagaaagt gcctgatgca 47520
aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac tctgaaaagc 47580aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac tctgaaaagc 47580
cctggcagga actccctgtg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc ccagagccct 47640ccctggcagga actccctgtg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc ccagagccct 47640
ccctgagagc ctcatgggca aagatgtgca caacaggtgt ttctcatagc cccaaactga 47700ccctgagagc ctcatgggca aagatgtgca caacaggtgt ttctcatagc cccaaactga 47700
gagcaaagca aacgtccatc tgaaggagaa caggcaaata aacgatggca ggttcatgaa 47760gagcaaagca aacgtccatc tgaaggagaa caggcaaata aacgatggca ggttcatgaa 47760
atgcaaaccc agacagccac aagcacaaaa gtacagggtt ataagcgact ctggttgagt 47820atgcaaaccc agacagccac aagcacaaaa gtacagggtt ataagcgact ctggttgagt 47820
tcatgacaat gctgagtaat tggagtaaca aagtaaactc caaaaaatac tttcaatgtg 47880tcatgacaat gctgagtaat tggagtaaca aagtaaactc caaaaaatac tttcaatgtg 47880
atttcttcta aataaaattt acaccctgca aaatgaactg tcttcttaag ggatacattt 47940atttcttcta aataaaattt acaccctgca aaatgaactg tcttcttaag ggatacattt 47940
cccagttaga aaaccataaa gaaaaccaag aaaaggatga tcacataaac acagtggtgg 48000cccagttaga aaaccataaa gaaaaccaag aaaaggatga tcacataaac acagtggtgg 48000
ttacttctgc tggggaagga agagggtatg aactgagata cacagggtgg gcaagtctcc 48060ttacttctgc tggggaagga aggggtatg aactgagata cacagggtgg gcaagtctcc 48060
taacaagaac agaacgaata cattacagta ccttgaaaac agcagttaaa cttctaaatt 48120taacaagaac agaacgaata cattacagta ccttgaaaac agcagttaaa cttctaaatt 48120
gcaagaagag gaaaatgcac acagttgtgt ttagaaaatt ctcagtccag cactgttcat 48180gcaagaagag gaaaatgcac acagttgtgt ttagaaaatt ctcagtccag cactgttcat 48180
aatagcaaag acattaaccc aggtcggata aataagcgat gacacaggca attgcacaat 48240aatagcaaag acattaaccc aggtcggata aataagcgat gacacaggca attgcacaat 48240
gatacagaca tatatttagt atatgagaca tcgatgatgt atccccaaat aaacgacttt 48300gatacagaca tatatttagt atatgagaca tcgatgatgt atccccaaat aaacgacttt 48300
aaagagataa agggctgatg tgtggtggca ttcacctccc tgggatcccc ggacaggttg 48360aaagagataa agggctgatg tgtggtggca ttcacctccc tgggatcccc ggacaggttg 48360
caggctcact gtgcagcagg gcaggcgggt acctgctggc agttcctggg gcctgatgtg 48420caggctcact gtgcagcagg gcaggcgggt acctgctggc agttcctggg gcctgatgtg 48420
gagcaagcgc agggccatat atcccggagg acggcacagt cagtgaattc cagagagaag 4848048480
caactcagcc acactcccca ggcagagccc gagagggacg cccacgcaca gggaggcaga 48540caactcagcc acactcccca ggcagagccc gagagggacg cccacgcaca gggaggcaga 48540
gcccagcacc tccgcagcca gcaccacctg cgcacgggcc accaccttgc aggcacagag 48600gcccagcacc tccgcagcca gcaccacctg cgcacgggcc accaccttgc aggcacagag 48600
tgggtgctga gaggaggggc agggacacca ggcagggtga gcacccagag aaaactgcag 48660tgggtgctga gaggaggggc agggacacca ggcagggtga gcaccagag aaaactgcag 48660
acgcctcaca catccacctc agcctcccct gacctggacc tcactggcct gggcctcact 48720acgcctcaca catccacctc agcctcccct gacctggacc tcactggcct gggcctcact 48720
taacctgggc ttcacctgac cttggcctca cctgacttgg acctcgcctg tcccaagctt 48780taacctgggc ttcacctgac cttggcctca cctgacttgg acctcgcctg tcccaagctt 48780
tacctgacct gggcctcaac tcacctgaac gtctcctgac ctgggtttaa cctgtcctgg 48840tacctgacct gggcctcaac tcacctgaac gtctcctgac ctgggtttaa cctgtcctgg 48840
aactcacctg gccttggctt cccctgacct ggacctcatc tggcctgggc ttcacctggc 48900aactcacctg gccttggctt cccctgacct ggacctcatc tggcctgggc ttcacctggc 48900
ctgggcctca cctgacctgg acctcatctg gcctggacct cacctggcct ggacttcacc 48960ctgggcctca cctgacctgg acctcatctg gcctggacct cacctggcct ggacttcacc 48960
tggcctgggc ttcacctgac ctggacctca cctggcctcg ggcctcacct gcacctgctc 49020tggcctgggc ttcacctgac ctggacctca cctggcctcg ggcctcacct gcacctgctc 49020
caggtcttgc tggagcctga gtagcactga gggtgcagaa gctcatccag ggttggggaa 49080caggtcttgc tggagcctga gtagcactga gggtgcagaa gctcatccag ggttggggaa 49080
tgactctaga agtctcccac atctgacctt tctgggtgga ggcagctggt ggccctggga 49140tgactctaga agtctcccac atctgacctt tctgggtgga ggcagctggt ggccctggga 49140
atataaaaat ctccagaatg atgactctgt gatttgtggg caacttatga acccgaaagg 49200atataaaaat ctccagaatg atgactctgt gatttgtggg caacttatga acccgaaagg 49200
acatggccat ggggtgggta gggacatagg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag 49260acatggccat ggggtgggta gggacataggg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag 49260
gacacaggtg ggcacggaca ctatccacat aagcgaggga tagacccgag tgtccccaca 49320gacacaggtg ggcacggaca ctatccacat aagcgaggga tagacccgag tgtccccaca 49320
gcagacctga gagcgctggg cccacagcct cccctcagag ccctgctgcc tcctccggtc 49380gcagacctga gagcgctggg cccacagcct cccctcagag ccctgctgcc tcctccggtc 49380
agccctggac atcccaggtt tccccaggcc tggcggtagg tttagaatga ggtctgtgtc 49440agccctggac atcccaggtt tccccaggcc tggcggtagg tttagaatga ggtctgtgtc 49440
actgtggtat tacgatattt tgactggtta ttataaccac agtgtcacag agtccatcaa 49500actgtggtat tacgatattt tgactggtta ttataaccac agtgtcacag agtccatcaa 49500
aaacccatgc ctggaagctt cccgccacag ccctccccat ggggccctgc tgcctcctca 49560aaacccatgc ctggaagctt cccgccacag ccctccccat ggggccctgc tgcctcctca 49560
ggtcagcccc ggacatcccg ggtttcccca ggctgggcgg taggtttggg gtgaggtctg 49620ggtcagcccc ggacatcccg ggtttcccca ggctgggcgg taggtttggg gtgaggtctg 49620
tgtcactgtg gtattactat ggttcgggga gttattataa ccacagtgtc acagagtcca 49680tgtcactgtg gtattactat ggttcgggga gttattataa ccacagtgtc acagagtcca 49680
tcaaaaaccc atccctggga gcctcccgcc acagccctcc ctgcagggga ccggtacgtg 49740tcaaaaaccc atccctggga gcctcccgcc acagccctcc ctgcagggga ccggtacgtg 49740
ccatgttagg attttgatcg aggagacagc accatgggta tggtggctac cacagcagtg 49800ccatgttagg attttgatcg aggagacagc accatgggta tggtggctac cacagcagtg 49800
cagcctgtga cccaaacccg cagggcagca ggcacgatgg acaggcccgt gactgaccac 49860cagcctgtga cccaaacccg cagggcagca ggcacgatgg acaggcccgt gactgaccac 49860
gctgggctcc agcctgccag ccctggagat catgaaacag atggccaagg tcaccctaca 49920gctgggctcc agcctgccag ccctggagat catgaaacag atggccaagg tcaccctaca 49920
ggtcatccag atctggctcc gaggggtctg catcgctgct gccctcccaa cgccagtcca 49980ggtcatccag atctggctcc gaggggtctg catcgctgct gccctcccaa cgccagtcca 49980
aatgggacag ggacggcctc acagcaccat ctgctgccat caggccagcg atcccagaag 50040aatgggacag ggacggcctc acagcaccat ctgctgccat caggccagcg atcccagaag 50040
cccctccctc aaggctgggc acatgtgtgg acactgagag ccctcatatc tgagtagggg 50100cccctccctc aaggctgggc acatgtgtgg acactgagag ccctcatatc tgagtagggg 50100
caccaggagg gaggggctgg ccctgtgcac tgtccctgcc cctgtggtcc ctggcctgcc 50160caccaggagg gaggggctgg ccctgtgcac tgtccctgcc cctgtggtcc ctggcctgcc 50160
tggccctgac acctgagcct ctcctgggtc atttccaaga cagaagacat tcctggggac 50220tggccctgac acctgagcct ctcctgggtc atttccaaga cagaagacat tcctggggac 50220
agccggagct gggcgtcgct catcctgccc ggccgtcctg agtcctgctc atttccagac 50280agccggagct gggcgtcgct catcctgccc ggccgtcctg agtcctgctc atttccagac 50280
ctcaccgggg aagccaacag aggactcgcc tcccacattc agagacaaag aaccttccag 50340ctcaccgggg aagccaacag aggactcgcc tcccacattc agagacaaag aaccttccag 50340
aaatccctgc ctctctcccc agtggacacc ctcttccagg acagtcctca gtggcatcac 50400aaatccctgc ctctctcccc agtggacacc ctcttccagg acagtcctca gtggcatcac 50400
agcggcctga gatccccagg acgcagcacc gctgtcaata ggggccccaa atgcctggac 50460agcggcctga gatccccagg acgcagcacc gctgtcaata ggggccccaa atgcctggac 50460
cagggcctgc gtgggaaagg cctctggcca cactcgggct ttttgtgaag ggccctcctg 50520cagggcctgc gtgggaaagg cctctggcca cactcgggct ttttgtgaag ggccctcctg 50520
ctgtgtgact acagtaacta ccatagtgat gaacccagtg gcaaaaactg gctggaaacc 50580ctgtgtgact acagtaacta ccatagtgat gaacccagtg gcaaaaactg gctggaaacc 50580
caggggctgt gtgcacgcct cagcttggag ctctccagga gcacaagagc cgggcccaag 50640caggggctgt gtgcacgcct cagcttggag ctctccagga gcacaagagc cgggcccaag 50640
gatttgtgcc cagaccctca gcctctaggg acacctgggt catctcagcc tgggctggtg 50700gatttgtgcc cagaccctca gcctctaggg acacctggggt catctcagcc tgggctggtg 50700
ccctgcacac catcttcctc caaatagggg cttcagaggg ctctgaggtg acctcactca 50760ccctgcacac catcttcctc caaatagggg cttcagaggg ctctgaggtg acctcactca 50760
tgaccacagg tgacctggcc cttccctgcc agctatacca gaccctgtct tgacagatgc 50820tgaccacagg tgacctggcc cttccctgcc agctatacca gaccctgtct tgacagatgc 50820
cccgattcca acagccaatt cctgggaccc tgaatagctg tagacaccag cctcattcca 50880cccgattcca acagccaatt cctgggaccc tgaatagctg tagacaccag cctcattcca 50880
gtacctcctg ccaattgcct ggattcccat cctggctgga atcaagaagg cagcatccgc 50940gtacctcctg ccaattgcct ggattcccat cctggctgga atcaagaagg cagcatccgc 50940
caggctccca acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca 51000caggctccca acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca 51000
gggccaggcc ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc 51060gggccaggcc ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc 51060
cccacctgga aaagaccact cgtggagccc ccagccccag gtacagctgt agagacagtc 51120cccacctgga aaagaccact cgtggagccc ccagccccag gtacagctgt agagacagtc 51120
ctcgaggccc ctaagaagga gccatgccca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca 51180ctcgaggccc ctaagaagga gccatgccca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca 51180
ggagtggacg ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag 51240ggagtggacg ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag 51240
gagagcacat gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc ccagagccca 51300gagagcacat gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc cgagccca 51300
ggaggctgca gaggcctctc cagggagaca ctgtgcatgt ctggtaccta agcagccccc 51360ggaggctgca gaggcctctc cagggagaca ctgtgcatgt ctggtaccta agcagccccc 51360
cacgtcccca gtcctggggg cccctggctc agctgtctgg gccctccctg ctccctggga 51420cacgtcccca gtcctggggg cccctggctc agctgtctgg gccctccctg ctccctggga 51420
agctcctcct gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg cgatgtcaga 51480agctcctcct gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg cgatgtcaga 51480
ctgtggtgga tatagtggct acgattacca cagtggtgcc gcccatagca gcaaccaggc 51540ctgtggtgga tatagtggct acgattacca cagtggtgcc gcccatagca gcaaccaggc 51540
caagtagaca ggcccctgct gcgcagcccc aggcatccac ttcacctgct tctcctgggg 51600caagtagaca ggcccctgct gcgcagcccc aggcatccac ttcacctgct tctcctgggg 51600
ctctcaaggc tgctgtctgt cctctggccc tctgtgggga gggttccctc agtgggaggt 51660ctctcaaggc tgctgtctgt cctctggccc tctgtggggga gggttccctc agtgggaggt 51660
ctgtgctcca gggcagggat gattgagata gaaatcaaag gctggcaggg aaaggcagct 51720ctgtgctcca gggcagggat gattgagata gaaatcaaag gctggcaggg aaaggcagct 51720
tcccgccctg agaggtgcag gcagcaccac ggagccacgg agtcacagag ccacggagcc 51780tcccgccctg agaggtgcag gcagcaccac ggagccacgg agtcacagag ccacggagcc 51780
cccattgtgg gcatttgaga gtgctgtgcc cccggcaggc ccagccctga tggggaagcc 51840cccattgtgg gcatttgaga gtgctgtgcc cccggcaggc ccagccctga tggggaagcc 51840
tgtcccatcc cacagcccgg gtcccacggg cagcgggcac agaagctgcc aggttgtcct 51900tgtcccatcc cacagcccgg gtccccggg cagcgggcac agaagctgcc aggttgtcct 51900
ctatgatcct catccctcca gcagcatccc ctccacagtg gggaaactga ggcttggagc 51960ctatgatcct catccctcca gcagcatccc ctccacagtg gggaaactga ggcttggagc 51960
accacccggc cccctggaaa tgaggctgtg agcccagaca gtgggcccag agcactgtga 52020accacccggc cccctggaaa tgaggctgtg agcccagaca gtgggcccag agcactgtga 52020
gtaccccggc agtacctggc tgcagggatc agccagagat gccaaaccct gagtgaccag 52080gtaccccggc agtacctggc tgcagggatc agccagagat gccaaaccct gagtgaccag 52080
cctacaggag gatccggccc cacccaggcc actcgattaa tgctcaaccc cctgccctgg 52140cctacaggag gatccggccc cacccaggcc actcgattaa tgctcaaccc cctgccctgg 52140
agacctcttc cagtaccacc agcagctcag cttctcaggg cctcatccct gcaaggaagg 52200agacctcttc cagtaccacc agcagctcag cttctcaggg cctcatccct gcaaggaagg 52200
tcaagggctg ggcctgccag aaacacagca ccctccctag ccctggctaa gacagggtgg 52260tcaagggctg ggcctgccag aaacacagca ccctccctag ccctggctaa gacagggtgg 52260
gcagacggct gtggacggga catattgctg gggcatttct cactgtcact tctgggtggt 52320gcagacggct gtggacggga catattgctg gggcatttct cactgtcact tctgggtggt 52320
agctctgaca aaaacgcaga ccctgccaaa atccccactg cctcccgcta ggggctggcc 52380agctctgaca aaaacgcaga ccctgccaaa atccccactg ccctcccgcta ggggctggcc 52380
tggaatcctg ctgtcctagg aggctgctga cctccaggat ggctccgtcc ccagttccag 52440tggaatcctg ctgtcctagg aggctgctga cctccaggat ggctccgtcc ccagttccag 52440
ggcgagagca gatcccaggc aggctgtagg ctgggaggcc acccctgccc ttgccggggt 52500ggcgagagca gatcccaggc aggctgtagg ctgggaggcc acccctgccc ttgccggggt 52500
tgaatgcagg tgcccaaggc aggaaatggc atgagcacag ggatgaccgg gacatgcccc 52560tgaatgcagg tgcccaaggc aggaaatggc atgagcacag ggatgaccgg gacatgcccc 52560
accagagtgc gccccttcct gctctgcacc ctgcaccccc caggccagcc cacgacgtcc 52620accagagtgc gccccttcct gctctgcacc ctgcaccccc caggccagcc cacgacgtcc 52620
aacaactggg cctgggtggc agccccaccc agacaggaca gacccagcac cctgaggagg 52680aacaactggg cctgggtggc agccccaccc agacaggaca gacccagcac cctgaggagg 52680
tcctgccagg gggagctaag agccatgaag gagcaagata tggggccccc gatacaggca 52740tcctgccagg gggagctaag agccatgaag gagcaagata tggggccccc gatacaggca 52740
cagatgtcag ctccatccag gaccacccag cccacaccct gagaggaacg tctgtctcca 52800cagatgtcag ctccatccag gaccacccag cccacaccct gagaggaacg tctgtctcca 52800
gcctctgcag gtcgggaggc agctgacccc tgacttggac ccctattcca gacaccagac 52860gcctctgcag gtcgggaggc agctgacccc tgacttggac ccctattcca gacaccagac 52860
agaggcgcag gccccccaga accagggttg agggacgccc cgtcaaagcc agacaaaacc 52920agaggcgcag gccccccaga accagggttg agggacgccc cgtcaaagcc agacaaaacc 52920
aaggggtgtt gagcccagca agggaaggcc cccaaacaga ccaggaggtt tctgaaggtg 52980aaggggtgtt gagcccagca agggaaggcc cccaaacaga ccaggaggtt tctgaaggtg 52980
tctgtgtcac agtggggtat agcagcagct ggtaccacag tgacactcac ccagccagaa 5304053040 tctgtgtcac agtggggtat agcagcagct ggtaccacag
accccattcc aagtcagcgg aagcagagag agcagggagg acacgtttag gatctgagac 53100accccattcc aagtcagcgg aagcagagag agcagggagg acacgtttag gatctgagac 53100
tgcacctgac acccaggcca gcagacgtct cccctccagg gcaccccacc ctgtcctgca 53160tgcacctgac acccaggcca gcagacgtct cccctccagg gcaccccacc ctgtcctgca 53160
tttctgcaag atcaggggcg gcctgagggg gggtctaggg tgaggagatg ggtcccctgt 53220tttctgcaag atcaggggcg gcctgagggg gggtctaggg tgaggagatg ggtcccctgt 53220
acaccaagga ggagttaggc aggtcccgag cactctcccc attgaggctg acctgcccag 53280acaccaagga ggagttaggc aggtcccgag cactctcccc attgaggctg acctgcccag 53280
agagtcctgg gcccacccca cacaccgggg cggaatgtgt gcaggcctcg gtctctgtgg 53340agagtcctgg gcccacccca cacaccgggg cggaatgtgt gcaggcctcg gtctctgtgg 53340
gtgttccgct agctggggct cacagtgctc accccacacc taaaatgagc cacagcctcc 53400gtgttccgct agctggggct cacagtgctc accccacacc taaaatgagc cacagcctcc 53400
ggagcccccg caggagaccc cgcccacaag cccagccccc acccaggagg ccccagagct 53460ggagccccg caggagaccc cgcccacaag cccagccccc acccaggagg ccccagagct 53460
cagggcgccc cgtcggattc cgaacagccc cgagtcacag cgggtataac cggaaccacc 53520cagggcgccc cgtcggattc cgaacagccc cgagtcacag cgggtataac cggaaccacc 53520
actgtcagaa tagctacgtc aaaaactgtc cagtggccac tgccggaggc cccgccagag 53580actgtcagaa tagctacgtc aaaaactgtc cagtggccac tgccgggaggc cccgccagag 53580
agggcagcag ccactctgat cccatgtcct gccggctccc atgaccccca gcacgcggag 53640agggcagcag ccactctgat cccatgtcct gccggctccc atgaccccca gcacgcggag 53640
ccccacagtg tccccactgg atgggaggac aagagctggg gattccggcg ggtcggggca 53700ccccacagtg tccccactgg atgggaggac aaggctgggg gattccggcg ggtcggggca 53700
ggggcttgat cgcatccttc tgccgtggct ccagtgcccc tggctggagt tgacccttct 53760ggggcttgat cgcatccttc tgccgtggct ccagtgcccc tggctggagt tgacccttct 53760
gacaagtgtc ctcagagaga caggcatcac cggcgcctcc caacatcaac cccaggcagc 53820gacaagtgtc ctcagagaga caggcatcac cggcgcctcc caacatcaac cccaggcagc 53820
acaggcacaa accccacatc cagagccaac tccaggagca gagacacccc aataccctgg 53880acaggcacaa accccacatc cagagccaac tccaggagca gagacacccc aataccctgg 53880
gggaccccga ccctgatgac ttcccactgg aattcgccgt agagtccacc aggaccaaag 53940gggaccccga ccctgatgac ttcccactgg aattcgccgt agagtccacc aggaccaaag 53940
accctgcctc tgcctctgtc cctcactcag gacctgctgc cgggcgaggc cttgggagca 54000accctgcctc tgcctctgtc cctcactcag gacctgctgc cgggcgaggc cttgggagca 54000
gacttgggct taggggacac cagtgtgacc ccgaccttga ccaggacgca gacctttcct 5406054060
tcctttcctg gggcagcaca gactttgggg tctgggccag gaggaacttc tggcaggtcg 54120tcctttcctg gggcagcaca gactttgggg tctgggccag gaggaacttc tggcaggtcg 54120
ccaagcacag aggccacagg ctgaggtggc cctggaaaga cctccaggag gtggccactc 54180ccaagcacag aggccacagg ctgaggtggc cctggaaaga cctccaggag gtggccactc 54180
cccttcctcc cagctggacc ccatgtcctc cccaagataa gggtgccatc caaggcaggt 54240cccttcctcc cagctggacc ccatgtcctc cccaagataa gggtgccatc caaggcaggt 54240
gctccttgga gccccattca gactcctccc tggaccccac tgggcctcag tcccagctct 54300gctccttgga gccccattca gactcctccc tggaccccac tgggcctcag tcccagctct 54300
ggggatgaag ccaccacaag cacaccaggc agcccaggcc cagccaccct gcagtgccca 54360ggggatgaag ccaccacaag cacaccaggc agcccaggcc cagccaccct gcagtgccca 54360
agcacacact ctggagcaga gcagggtgcc tctgggaggg gctgagctcc ccaccccacc 54420agcacacact ctggagcaga gcagggtgcc tctgggaggg gctgagctcc ccaccccacc 54420
cccacctgca caccccaccc acccctgccc agcggctctg caggagggtc agagccccac 54480cccacctgca caccccaccc acccctgccc agcggctctg caggagggtc agagccccac 54480
atggggtatg gacttagggt ctcactcacg tggctcccat catgagtgaa ggggcctcaa 54540atggggtatg gacttagggt ctcactcacg tggctcccat catgagtgaa ggggcctcaa 54540
gcccaggttc ccacagcagc gcctgtcgca agtggaggca gaggcccgag ggccaccctg 54600gcccaggttc ccacagcagc gcctgtcgca agtggaggca gaggcccgag ggccaccctg 54600
acctggtccc tgaggttcct gcagcccagg ctgccctgct gtccctggga ggcctgggct 54660acctggtccc tgaggttcct gcagcccagg ctgccctgct gtccctggga ggcctgggct 54660
ccaccagacc acaggtccag ggcaccgggt gcaggagcca cccacacaca gctcacagga 54720ccaccagacc acaggtccag ggcaccgggt gcaggagcca cccacacaca gctcacagga 54720
agaagataag ctccagaccc ccagggccag aacctgcctt cctgctactg cttcctgccc 54780agaagataag ctccagaccc ccagggccag aacctgcctt cctgctactg cttcctgccc 54780
cagacctggg cgccctcccc cgtccactta cacacaggcc aggaagctgt tcccacacag 54840cagacctggg cgccctcccc cgtccactta cacacaggcc aggaagctgt tcccacacag 54840
aacaacccca aaccaggacc gcctggcact caggtggctg ccatttcctt ctccatttgc 54900aacaacccca aaccaggacc gcctggcact caggtggctg ccatttcctt ctccatttgc 54900
tcccagcgcc tctgtcctcc ctggttcctc cttcggggga acagcctgtg cagccagtcc 54960tcccagcgcc tctgtcctcc ctggttcctc cttcggggga acagcctgtg cagccagtcc 54960
ctgcagccca caccctgggg agacccaacc ctgcctgggg cccttccaac cctgctgctc 55020ctgcagccca caccctgggg agacccaacc ctgcctgggg cccttccaac cctgctgctc 55020
ttactgccca cccagaaaac tctggggtcc tgtccctgca gtccctaccc tggtctccac 55080ttactgccca cccagaaaac tctggggtcc tgtccctgca gtccctaccc tggtctccac 55080
ccagacccct gtgtatcact ccagacaccc ctcccaggca aaccctgcac ctgcaggccc 55140ccagacccct gtgtatcact ccagacaccc ctcccaggca aaccctgcac ctgcaggccc 55140
tgtcctcttc tgtcgctaga gcctcagttt ctcccccctg tgcccacacc ctacctcctc 55200tgtcctcttc tgtcgctaga gcctcagttt ctcccccctg tgcccacacc ctacctcctc 55200
ctgcccacaa ctctaactct tcttctcctg gagcccctga gccatggcat tgaccctgcc 55260ctgcccacaa ctctaactct tcttctcctg gagcccctga gccatggcat tgaccctgcc 55260
ctcccaccac ccacagccca tgccctcacc ttcctcctgg ccactccgac cccgccccct 55320ctcccaccac ccacagccca tgccctcacc ttcctcctgg ccactccgac cccgccccct 55320
ctcaggccaa gccctggtat ttccaggaca aaggctcacc caagtctttc ccaggcaggc 55380ctcaggccaa gccctggtat ttccaggaca aaggctcacc caagtctttc ccaggcaggc 55380
ctgggctctt gccctcactt cccggttaca cgggagcctc ctgtgcacag aagcagggag 55440ctgggctctt gccctcactt cccggttaca cgggagcctc ctgtgcacag aagcagggag 55440
ctcagccctt ccacaggcag aaggcactga aagaaatcgg cctccagcac cttgacacac 55500ctcagccctt ccacaggcag aaggcactga aagaaatcgg cctccagcac cttgacacac 55500
gtccgcccgt gtctctcact gcccgcacct gcagggaggc tccgcactcc ctctaaagac 55560gtccgcccgt gtctctcact gcccgcacct gcagggaggc tccgcactcc ctctaaagac 55560
aagggatcca ggcagcagca tcacgggaga atgcagggct cccagacatc ccagtcctct 55620aagggatcca ggcagcagca tcacgggaga atgcaggggct cccagacatc ccagtcctct 55620
cacaggcctc tcctgggaag agacctgcag ccaccaccaa acagccacag aggctgctgg 55680cacaggcctc tcctgggaag agacctgcag ccaccaccaa acagccacag aggctgctgg 55680
atagtaactg agtcaatgac cgacctggag ggcaggggag cagtgagccg gagcccatac 55740atagtaactg agtcaatgac cgacctggag ggcaggggag cagtgagccg gagcccatac 55740
catagggaca gagaccagcc gctgacatcc cgagctcctc aatggtggcc ccataacaca 55800catagggaca gagaccagcc gctgacatcc cgagctcctc aatggtggcc ccataacaca 55800
cctaggaaac ataacacacc cacagcccca cctggaacag ggcagagact gctgagcccc 55860cctaggaaac ataacacacc cacagcccca cctggaacag ggcagagact gctgagcccc 55860
cagcaccagc cccaagaaac accaggcaac agtatcagag ggggctcccg agaaagagag 55920cagcaccagc cccaagaaac accaggcaac agtatcagag ggggctcccg agaaagagag 55920
gaggggagat ctccttcacc atcaaatgct tcccttgacc aaaaacaggg tccacgcaac 55980gaggggagat ctccttcacc atcaaatgct tcccttgacc aaaaacaggg tccacgcaac 55980
tcccccagga caaaggagga gccccctata cagcactggg ctcagagtcc tctctgagac 56040tccccgga caaaggagga gccccctata cagcactggg ctcagagtcc tctctgagac 56040
accctgagtt tcagacaaca acccgctgga atgcacagtc tcagcaggag aacagaccaa 56100accctgagtt tcagacaaca acccgctgga atgcacagtc tcagcaggag aacagaccaa 56100
agccagcaaa agggacctcg gtgacaccag tagggacagg aggattttgt gggggctcgt 56160agccagcaaa agggacctcg gtgacaccag tagggacagg aggattttgt gggggctcgt 56160
gtcactgtga ggatattgta gtggtggtag ctgctactcc cacagtgaca cagacccatt 56220gtcactgtga ggatattgta gtggtggtag ctgctactcc cacagtgaca cagacccatt 56220
cccaaagccc tactgcaaac acacccactc ctggggctga ggggctgggg gagcgtctgg 56280cccaaagccc tactgcaaac acacccactc ctggggctga ggggctgggg gagcgtctgg 56280
gaagtagggt ccaggggtgt ctatcaatgt ccaaaatgca ccagactccc cgccaaacac 56340gaagtagggt ccaggggtgt ctatcaatgt ccaaaatgca ccagactccc cgccaaacac 56340
caccccacca gccagcgagc agggtaaaca gaaaatgaga ggctctggga agcttgcaca 56400caccccacca gccagcgagc agggtaaaca gaaaatgaga ggctctggga agcttgcaca 56400
ggccccaagg aaagagcttt ggcgggtgtg caagagggga tgcaggcaga gcctgagcag 56460ggccccaagg aaagagcttt ggcggggtgtg caagagggga tgcaggcaga gcctgagcag 56460
ggccttttgc tgtttctgct ttcctgtgca gagagttcca taaactggtg ttcaagatca 56520ggccttttgc tgtttctgct ttcctgtgca gagagttcca taaactggtg ttcaagatca 56520
gtggctggga atgagcccag gagggcagtc tgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag 56580gtggctggga atgagcccag gagggcagtc tgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag 56580
ccgctatcct acactgtcat ctttcaaaag tttgccttgt gaccacacta ttgcatcatg 56640ccgctatcct acactgtcat ctttcaaaag tttgccttgt gaccacacta ttgcatcatg 56640
ggatgcttaa gagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat gaatttgcag 56700ggatgcttaa gagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat gaatttgcag 56700
catagatctg aataaactct ccagaatgtg gagcagtaca gaagcaaaca cacagaaagt 56760catagatctg aataaactct ccagaatgtg gagcagtaca gaagcaaaca cacagaaagt 56760
gcctgatgca aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac 56820gcctgatgca aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac 56820
tctgaaaagc cttggcagga tctccctgcg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc 56880tctgaaaagc cttggcagga tctccctgcg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc 56880
ccagagccct ccctgagagc gtcatgggga aagatgtgca gaacagctga ttatcataga 56940ccagagccct ccctgagagc gtcatgggga aagatgtgca gaacagctga ttatcataga 56940
ctcaaactga gaacagagca aacgtccatc tgaagaacag tcaaataagc aatggtaggt 57000ctcaaactga gaacagagca aacgtccatc tgaagaacag tcaaataagc aatggtaggt 57000
tcatgcaatg caaacccaga cagccagggg acaacagtag agggctacag gcggctttgc 57060tcatgcaatg caaacccaga cagccagggg acaacagtag agggctacag gcggctttgc 57060
ggttgagttc atgacaatgc tgagtaattg gagtaacaga ggaaagccca aaaaatactt 57120ggttgagttc atgacaatgc tgagtaattg gagtaacaga ggaaagccca aaaaatactt 57120
ttaatgtgat ttcttctaaa taaaatttac accaggcaaa atgaactgtc ttcttaaggg 57180ttaatgtgat ttcttctaaa taaaatttac accaggcaaa atgaactgtc ttcttaaggg 57180
ataaactttc ccctggaaaa actacaagga aaattaagaa aacgatgatc acataaacac 57240ataaactttc ccctggaaaa actacaagga aaattaagaa aacgatgatc acataaacac 57240
agttgtggtt acttctactg gggaaggaag agggtatgag ctgagacaca cagagtcggc 57300agttgtggtt acttctactg gggaaggaag agggtatgag ctgagacaca cagagtcggc 57300
aagtctccaa gcaagcacag aacgaataca ttacagtacc ttgaatacag cagttaaact 57360aagtctccaa gcaagcacag aacgaataca ttacagtacc ttgaatacag cagttaaact 57360
tctaaatcgc aagaacagga aaatgcacac agctgtgttt agaaaattct cagtccagca 57420tctaaatcgc aagaacagga aaatgcacac agctgtgttt agaaaattct cagtccagca 57420
ctattcataa tagcaaagac attaacccag gttggataaa taaatgatga cacaggcaat 57480ctattcataa tagcaaagac attaacccag gttggataaa taaatgatga cacaggcaat 57480
tgcacaatga tacagacata catttagtac atgagacatc gatgatgtat ccccaaagaa 57540tgcacaatga tacagacata catttagtac atgagacatc gatgatgtat ccccaaagaa 57540
atgactttaa agagaaaagg cctgatgtgt ggtggcactc acctccctgg gatccccgga 57600atgactttaa agagaaaagg cctgatgtgt ggtggcactc acctccctgg gatccccggga 57600
caggttgcag gcacactgtg tggcagggca ggctggtaca tgctggcagc tcctggggcc 57660caggttgcag gcacactgtg tggcagggca ggctggtaca tgctggcagc tcctggggcc 57660
tgatgtggag caagcgcagg gctgtatacc cccaaggatg gcacagtcag tgaattccag 57720tgatgtggag caagcgcagg gctgtatacc cccaaggatg gcacagtcag tgaattccag 57720
agagaagcag ctcagccaca ctgcccaggc agagcccgag agggacgccc acgtacaggg 57780agagaagcag ctcagccaca ctgcccaggc agagcccgag agggacgccc acgtacaggg 57780
aggcagagcc cagctcctcc acagccacca ccacctgtgc acgggccacc accttgcagg 57840aggcagagcc cagctcctcc acagccacca ccacctgtgc acgggccacc accttgcagg 57840
cacagagtgg gtgctgagag gaggggcagg gacaccaggc agggtgagca cccagagaaa 57900cacagagtgg gtgctgagag gaggggcagg gacaccaggc agggtgagca cccagagaaa 57900
actgcagaag cctcacacat ccacctcagc ctcccctgac ctggacctca cctggtctgg 57960actgcagaag cctcacacat ccacctcagc ctcccctgac ctggacctca cctggtctgg 57960
acctcacctg gcctgggcct cacctgacct ggacctcacc tggcctgggc ttcacctgac 58020acctcacctg gcctgggcct cacctgacct ggacctcacc tggcctgggc ttcacctgac 58020
ctggacctca cctggcctcc ggcctcacct gcacctgctc caggtcttgc tggaacctga 58080ctggacctca cctggcctcc ggcctcacct gcacctgctc caggtcttgc tggaacctga 58080
gtagcactga ggctgcagaa gctcatccag ggttggggaa tgactctgga actctcccac 58140gtagcactga ggctgcagaa gctcatccag ggttggggaa tgactctgga actctcccac 58140
atctgacctt tctgggtgga ggcatctggt ggccctggga atataaaaag ccccagaatg 58200atctgacctt tctgggtgga ggcatctggt ggccctggga atataaaaag ccccagaatg 58200
gtgcctgcgt gatttggggg caatttatga acccgaaagg acatggccat ggggtgggta 58260gtgcctgcgt gatttggggg caatttatga acccgaaagg acatggccat ggggtgggta 58260
gggacatagg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag gacacagttg gacgcggaca 58320gggacataggg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag gacacagttg gacgcggaca 58320
ctatccacat aagcgaggga cagacccgag tgttcctgca gtagacctga gagcgctggg 58380ctatccacat aagcgaggga cagacccgag tgttcctgca gtagacctga gagcgctggg 58380
cccacagcct cccctcggtg ccctgctgcc tcctcaggtc agccctggac atcccgggtt 58440cccacagcct cccctcggtg ccctgctgcc tcctcaggtc agccctggac atcccgggtt 58440
tccccaggcc agatggtagg tttgaagtga ggtctgtgtc actgtggtat tatgattacg 58500tccccaggcc agatggtagg tttgaagtga ggtctgtgtc actgtggtat tatgattacg 58500
tttgggggag ttatcgttat acccacagca tcacacggtc catcagaaac ccatgccaca 58560tttgggggag ttatcgttat acccacagca tcacacggtc catcagaaac ccatgccaca 58560
gccctccccg caggggaccg ccgcgtgcca tgttacgatt ttgatcgagg acacagcgcc 58620gccctccccg caggggaccg ccgcgtgcca tgttacgatt ttgatcgagg acacagcgcc 58620
atgggtatgg tggctaccac agcagtgcag cccatgaccc aaacacacag ggcagcaggc 58680atgggtatgg tggctaccac agcagtgcag cccatgaccc aaacacacag ggcagcaggc 58680
acaatggaca ggcctgtgag tgaccatgct gggctccagc ccgccagccc cggagaccat 58740acaatggaca ggcctgtgag tgaccatgct gggctccagc ccgccagccc cggagaccat 58740
gaaacagatg gccaaggtca ccccacagtt cagccagaca tggctccgtg gggtctgcat 58800gaaacagatg gccaaggtca ccccacagtt cagccagaca tggctccgtg gggtctgcat 58800
cgctgctgcc ctctaacacc agcccagatg gggacaaggc caaccccaca ttaccatctc 58860cgctgctgcc ctctaacacc agccgatg gggacaaggc caaccccaca ttaccatctc 58860
ctgctgtcca cccagtggtc ccagaagccc ctccctcatg gctgagccac atgtgtgaac 58920ctgctgtcca cccagtggtc ccagaagccc ctccctcatg gctgagccac atgtgtgaac 58920
cctgagagca ccccatgtca gagtaggggc agcagaaggg cggggctggc cctgtgcact 58980cctgagagca ccccatgtca gagtagggggc agcagaaggg cggggctggc cctgtgcact 58980
gtccctgcac ccatggtccc tcgcctgcct ggccctgaca cctgagcctc ttctgagtca 59040gtccctgcac ccatggtccc tcgcctgcct ggccctgaca cctgagcctc ttctgagtca 59040
tttctaagat agaagacatt cccggggaca gccggagctg ggcgtcgctc atcccgcccg 59100tttctaagat agaagacatt cccggggaca gccggagctg ggcgtcgctc atcccgcccg 59100
gccgtcctga gtcctgcttg tttccagacc tcaccaggga agccaacaga ggactcacct 59160gccgtcctga gtcctgcttg tttccagacc tcaccaggga agccaacaga ggactcacct 59160
cacacagtca gagacaaaga accttccaga aatccctgtc tcactcccca gtgggcacct 59220cacacagtca gagacaaaga accttccaga aatccctgtc tcactcccca gtgggcacct 59220
tcttccagga cattcctcgg tcgcatcaca gcaggcaccc acatctggat caggacggcc 59280tcttccagga cattcctcgg tcgcatcaca gcaggcaccc acatctggat caggacggcc 59280
cccagaacac aagatggccc atggggacag ccccacaacc caggccttcc cagaccccta 59340cccagaacac aagatggcc atggggacag ccccacaacc caggccttcc cagaccccta 59340
aaaggcgtcc caccccctgc acctgcccca gggctaaaaa tccaggaggc ttgactcccg 59400aaaggcgtcc caccccctgc acctgcccca gggctaaaaa tccaggaggc ttgactcccg 59400
cataccctcc agccagacat cacctcagcc ccctcctgga ggggacagga gcccgggagg 59460cataccctcc agccagacat cacctcagcc ccctcctgga ggggacagga gcccgggagg 59460
gtgagtcaga cccacctgcc ctcgatggca ggcggggaag attcagaaag gcctgagatc 59520gtgagtcaga cccacctgcc ctcgatggca ggcggggaag attcagaaag gcctgagatc 59520
cccaggacgc agcaccactg tcaatggggg ccccagacgc ctggaccagg gcctgcgtgg 59580cccaggacgc agcaccactg tcaatgggggg ccccagacgc ctggaccagg gcctgcgtgg 59580
gaaaggccgc tgggcacact caggggcttt ttgtgaaggc ccctcctact gtgtgactac 59640gaaaggccgc tgggcacact caggggcttt ttgtgaaggc ccctcctact gtgtgactac 59640
ggtgactacc acagtgatga aactagcagc aaaaactggc cggacaccca gggaccatgc 59700ggtgactacc acagtgatga aactagcagc aaaaactggc cggacaccca gggaccatgc 59700
acacttctca gcttggagct ctccaggacc agaagagtca ggtctgaggg tttgtagcca 59760acacttctca gcttggagct ctccaggacc agaagagtca ggtctgaggg tttgtagcca 59760
gaccctcggc ctctagggac accctggcca tcacagcgga tgggctggtg ccccacatgc 59820gaccctcggc ctctagggac accctggcca tcacagcgga tgggctggtg ccccacatgc 59820
catctgctcc aaacaggggc ttcagagggc tctgaggtga cttcactcat gaccacaggt 59880catctgctcc aaacaggggc ttcagaggggc tctgaggtga cttcactcat gaccacaggt 59880
gccctggccc cttccccgcc agctacaccg aaccctgtcc caacagctgc cccagttcca 59940gccctggccc cttccccgcc agctacaccg aaccctgtcc caacagctgc cccagttcca 59940
acagccaatt cctggggccc agaattgctg tagacaccag cctcgttcca gcacctcctg 60000acagccaatt cctggggccc agaattgctg tagacaccag cctcgttcca gcacctcctg 60000
ccaattgcct ggattcacat cctggctgga atcaagaggg cagcatccgc caggctccca 60060ccaattgcct ggattcacat cctggctgga atcaagaggg cagcatccgc caggctccca 60060
acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca gggccaggcc 60120acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca gggccaggcc 60120
ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc cccacctgga 60180ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc cccacctgga 60180
aaagaccact cgtggagccc ccagccccag gtacagctgt agagagactc cccgagggat 6024060240
ctaagaagga gccatgcgca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca ggagtggaca 60300ctaagaagga gccatgcgca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca ggagtggaca 60300
ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag gagagcacat 60360ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag gagagcacat 60360
gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc ccagagccca ggaggctgca 60420gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc ccagagccca ggaggctgca 60420
gaggcctctc cagggggaca ctgtgcatgt ctggtccctg agcagccccc cacgtcccca 60480gaggcctctc cagggggaca ctgtgcatgt ctggtccctg agcagccccc cacgtcccca 60480
gtcctggggg cccctggcac agctgtctgg accctccctg ttccctggga agctcctcct 60540gtcctgggggg cccctggcac agctgtctgg accctccctg ttccctggga agctcctcct 60540
gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg gggtgtcaga ctgtggtgga 60600gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg gggtgtcaga ctgtggtgga 60600
tacagctatg gttaccacag tggtgctgcc catagcagca accaggccaa gtagacaggc 60660tacagctatg gttaccacag tggtgctgcc catagcagca accaggccaa gtagacaggc 60660
ccctgctgtg cagccccagg cctccacttc acctgcttct cctggggctc tcaaggtcac 60720ccctgctgtg cagccccagg cctccacttc acctgcttct cctggggctc tcaaggtcac 60720
tgttgtctgt actctgccct ctgtggggag ggttccctca gtgggaggtc tgttctcaac 60780tgttgtctgt actctgccct ctgtggggag ggttccctca gtgggaggtc tgttctcaac 60780
atcccagggc ctcatgtctg cacggaaggc caatggatgg gcaacctcac atgccgcggc 60840atcccagggc ctcatgtctg cacggaaggc caatggatgg gcaacctcac atgccgcggc 60840
taagataggg tgggcagcct ggcgggggac agtacatact gctggggtgt ctgtcactgt 60900taagataggg tgggcagcct ggcggggggac agtacatact gctggggtgt ctgtcactgt 60900
gcctagtggg gcactggctc ccaaacaacg cagtcctcgc caaaatcccc acagcctccc 60960gcctagtggg gcactggctc ccaaacaacg cagtcctcgc caaaatcccc acagcctccc 60960
ctgctagggg ctggcctgat ctcctgcagt cctaggaggc tgctgacctc cagaatgtct 61020ctgctagggg ctggcctgat ctcctgcagt cctaggaggc tgctgacctc cagaatgtct 61020
ccgtccccag ttccagggcg agagcagatc ccaggccggc tgcagactgg gaggccaccc 6108061080
cctccttccc agggttcact ggaggtgacc aaggtaggaa atggccttaa cacagggatg 61140cctccttccc agggttcact ggaggtgacc aaggtaggaa atggccttaa cacagggatg 61140
actgcgccat cccccaacag agtcagcccc ctcctgctct gtaccccgca ccccccaggc 61200actgcgccat cccccaacag agtcagcccc ctcctgctct gtaccccgca ccccccaggc 61200
cagtccacga aaaccagggc cccacatcag agtcactgcc tggcccggcc ctggggcgga 61260cagtccacga aaaccagggc cccacatcag agtcactgcc tggcccggcc ctggggcggga 61260
cccctcagcc cccaccctgt ctagaggact tggggggaca ggacacaggc cctctcctta 61320cccctcagcc cccaccctgt ctagaggact tggggggaca ggacacaggc cctctcctta 61320
tggttccccc acctgcctcc ggccgggacc cttggggtgt ggacagaaag gacacctgcc 61380tggttccccc acctgcctcc ggccgggacc cttggggtgt ggacagaaag gacacctgcc 61380
taattggccc ccaggaaccc agaacttctc tccagggacc ccagcccgag caccccctta 6144061440
cccaggaccc agccctgccc ctcctcccct ctgctctcct ctcatcaccc catgggaatc 61500cccaggaccc agccctgccc ctcctcccct ctgctctcct ctcatcaccc catgggaatc 61500
cggtatcccc aggaagccat caggaagggc tgaaggagga agcggggccg tgcaccaccg 6156061560 cggtatcccc aggaagccat caggaagggc tgaagggagga agcggggccg
ggcaggaggc tccgtcttcg tgaacccagg gaagtgccag cctcctagag ggtatggtcc 61620ggcagggaggc tccgtcttcg tgaacccagg gaagtgccag cctcctagag ggtatggtcc 61620
accctgcctg gggctcccac cgtggcaggc tgcggggaag gaccagggac ggtgtggggg 61680accctgcctg gggctcccac cgtggcaggc tgcggggaag gaccagggac ggtgtggggg 61680
agggctcagg gccctgcggg tgctcctcca tcttcggtga gcctccccct tcacccaccg 61740agggctcagg gccctgcggg tgctcctcca tcttcggtga gcctccccct tcacccaccg 61740
tcccgcccac ctcctctcca ccctggctgc acgtcttcca caccatcctg agtcctacct 61800tcccgcccac ctcctctcca ccctggctgc acgtcttcca caccatcctg agtcctacct 61800
acaccagagc cagcaaagcc agtgcagaca aaggctgggg tgcagggggg ctgccagggc 61860acaccagagc cagcaaagcc agtgcagaca aaggctgggg tgcagggggg ctgccaggggc 61860
agcttcgggg agggaaggat ggagggaggg gaggtcagtg aagaggcccc cttcccctgg 61920agcttcgggg agggaaggat ggagggaggg gaggtcagtg aagaggcccc cttcccctgg 61920
gtccaggatc ctcctctggg acccccggat cccatcccct cctggctctg ggaggagaag 61980gtccaggatc ctcctctggg acccccggat cccatcccct cctggctctg ggaggagaag 61980
caggatggga gaatctgtgc gggaccctct cacagtggaa tatccccaca gcggctcagg 62040caggatggga gaatctgtgc gggaccctct cacagtggaa tatccccaca gcggctcagg 62040
ccagacccaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtc ctgggcctgg gtagcagccc 62100ccagacccaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtc ctgggcctgg gtagcagccc 62100
ctcccacaga ggacagaccc agcaccccga agaagtcctg ccagggggag ctcagagcca 62160ctcccacaga ggacagaccc agcaccccga agaagtcctg ccagggggag ctcagagcca 62160
tgaaagagca ggatatgggg tccccgatac aggcacagac ctcagctcca tccaggccca 62220tgaaagagca ggatatgggg tccccgatac aggcacagac ctcagctcca tccaggccca 62220
ccgggaccca ccatgggagg aacacctgtc tccgggttgt gaggtagctg gcctctgtct 62280ccgggaccca ccatgggagg aacacctgtc tccgggttgt gaggtagctg gcctctgtct 62280
cggaccccac tccagacacc agacagaggg gcaggccccc caaaaccagg gttgagggat 6234062340
gatccgtcaa ggcagacaag accaaggggc actgacccca gcaagggaag gctcccaaac 62400gatccgtcaa ggcagacaag accaaggggc actgacccca gcaagggaag gctcccaaac 62400
agacgaggag gtttctgaag ctgtctgtat cacagtgggg tatagcagtg gctggtacca 62460agacgaggag gtttctgaag ctgtctgtat cacagtgggg tatagcagtg gctggtacca 62460
cagtgacact cgccaggcca gaaaccccgt cccaagtcag cggaagcaga gagagcaggg 62520cagtgacact cgccaggcca gaaaccccgt cccaagtcag cggaagcaga gagagcaggg 62520
aggacacgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg gcagcagacg tctcccctcc 62580aggacacgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg gcagcagacg tctcccctcc 62580
agggcaccct ccaccgtcct gcgtttcttc aagaataggg gcggcctgag ggggtccagg 62640agggcaccct ccaccgtcct gcgtttcttc aagaataggg gcggcctgag ggggtccagg 62640
gccaggcgat aggtcccctc taccccaagg aggagccagg caggacccga gcaccgtccc 62700gccaggcgat aggtcccctc taccccaagg aggagccagg caggacccga gcaccgtccc 62700
cattgaggct gacctgccca gacgggcctg ggcccacccc acacaccggg gcggaatgtg 62760cattgaggct gacctgccca gacgggcctg ggcccacccc acacaccggg gcggaatgtg 62760
tgcaggcccc agtctctgtg ggtgttccgc tagctggggc ccccagtgct caccccacac 62820tgcaggcccc agtctctgtg ggtgttccgc tagctggggc ccccagtgct caccccacac 62820
ctaaagcgag ccccagcctc cagagccccc taagcattcc ccgcccagca gcccagcccc 62880ctaaagcgag ccccagcctc cagagccccc taagcattcc ccgcccagca gcccagcccc 62880
tgcccccacc caggaggccc cagagctcag ggcgcctggt cggattctga acagccccga 62940tgccccccacc caggaggccc cagagctcag ggcgcctggt cggattctga acagccccga 62940
gtcacagtgg gtataactgg aacgaccacc gtgagaaaaa ctgtgtccaa aactgactcc 63000gtcacagtgg gtataactgg aacgaccacc gtgagaaaaa ctgtgtccaa aactgactcc 63000
tggcagcagt cggaggcccc gccagagagg ggagcagccg gcctgaaccc atgtcctgcc 63060tggcagcagt cggaggcccc gccagagagg ggagcagccg gcctgaaccc atgtcctgcc 63060
ggttcccatg acccccagca cccagagccc cacggtgtcc ccgttggata atgaggacaa 63120ggttcccatg acccccagca ccgagccc cacggtgtcc ccgttggata atgaggacaa 63120
gggctggggg ctccggtggt ttgcggcagg gacttgatca catccttctg ctgtggcccc 63180gggctggggg ctccggtggt ttgcggcagg gacttgatca catccttctg ctgtggcccc 63180
attgcctctg gctggagttg acccttctga caagtgtcct cagaaagaca gggatcaccg 63240attgcctctg gctggagttg acccttctga caagtgtcct cagaaagaca gggatcaccg 63240
gcacctccca atatcaaccc caggcagcac agacacaaac cccacatcca gagccaactc 63300gcacctccca atatcaaccc caggcagcac agacacaaac cccacatcca gagccaactc 63300
caggagcaga gacaccccaa cactctgggg gaccccaacc gtgataactc cccactggaa 63360caggagcaga gacaccccaa cactctgggg gaccccaacc gtgataactc cccactggaa 63360
tccgccccag agtctaccag gaccaaaggc cctgccctgt ctctgtccct cactcagggc 63420tccgccccag agtctaccag gaccaaaggc cctgccctgt ctctgtccct cactcaggggc 63420
ctcctgcagg gcgagcgctt gggagcagac tcggtcttag gggacaccac tgtgggcccc 63480ctcctgcagg gcgagcgctt gggagcagac tcggtcttag gggacaccac tgtgggcccc 63480
aactttgatg aggccactga cccttccttc ctttcctggg gcagcacaga ctttggggtc 63540aactttgatg aggccactga cccttccttc ctttcctggg gcagcacaga ctttggggtc 63540
tgggcaggga agaactactg gctggtggcc aatcacagag cccccaggcc gaggtggccc 63600tgggcaggga agaactactg gctggtggcc aatcacagag cccccaggcc gaggtggccc 63600
caagaaggcc ctcaggaggt ggccactcca cttcctccca gctggacccc aggtcctccc 63660caagaaggcc ctcaggaggt ggccactcca cttcctccca gctggacccc aggtcctccc 63660
caagataggg gtgccatcca aggcaggtcc tccatggagc ccccttcaga ctcctcccgg 63720caagataggg gtgccatcca aggcaggtcc tccatggagc ccccttcaga ctcctcccgg 63720
gaccccactg gacctcagtc cctgctctgg gaatgcagcc accacaagca caccaggaag 63780gaccccactg gacctcagtc cctgctctgg gaatgcagcc accacaagca caccaggaag 63780
cccaggccca gccaccctgc agtgggcaag cccacactct ggagcagagc agggtgcgtc 63840cccaggccca gccaccctgc agtgggcaag cccacactct ggagcagagc agggtgcgtc 63840
tgggaggggc taacctcccc accccccacc ccccatctgc acacagccac ctaccactgc 63900tgggaggggc taacctcccc accccccacc ccccatctgc acacagccac ctaccactgc 63900
ccagaccctc tgcaggaggg ccaagccacc atggggtatg gacttagggt ctcactcacg 63960ccagaccctc tgcaggaggg ccaagccacc atggggtatg gacttagggt ctcactcacg 63960
tgcctcccct cctgggagaa ggggcctcat gcccagatcc ctgcagcact agacacagct 64020tgcctcccct cctgggagaa ggggcctcat gccgatcc ctgcagcact agacacagct 64020
ggaggcagtg gccccagggc caccctgacc tggcatctaa ggctgctcca gcccagacag 64080ggaggcagtg gccccagggc caccctgacc tggcatctaa ggctgctcca gccgacag 64080
cactgccgtt cctgggaagc ctgggctcca ccagaccaca ggtccagggc acagcccaca 64140cactgccgtt cctgggaagc ctgggctcca ccagaccaca ggtccagggc acagcccaca 64140
ggagccaccc acacacagct cacaggaaga agataagctc cagaccccag ggcgggacct 64200ggagccaccc acacacagct cacaggaaga agataagctc cagaccccag ggcgggacct 64200
gccttcctgc caccacttac acacaggcca gggagctgtt cccacacaga tcaaccccaa 64260gccttcctgc caccacttac acacaggcca gggagctgtt cccacacaga tcaaccccaa 64260
accgggactg cctggcacta gggtcactgc catttccctc tccattccct cccagtgcct 64320accgggactg cctggcacta gggtcactgc catttccctc tccattccct cccagtgcct 64320
ctgtgctccc tccttctggg gaacaccctg tgcagcccct ccctgcagcc cacacgctgg 64380ctgtgctccc tccttctgggg gaacaccctg tgcagcccct ccctgcagcc cacacgctgg 64380
ggagacccca ccctgcctcg ggccttttct acctgctgca cttgccgccc acccaaacaa 64440ggagacccca ccctgcctcg ggccttttct acctgctgca cttgccgccc acccaaacaa 64440
ccctgggtac gtgaccctgc agtcctcacc ctgatctgca accagacccc tgtccctccc 64500ccctgggtac gtgaccctgc agtcctcacc ctgatctgca accagacccc tgtccctccc 64500
tctaaacacc cctcccaggc caactctgca cctgcaggcc ctccgctctt ctgccacaag 64560tctaaacacc cctcccaggc caactctgca cctgcaggcc ctccgctctt ctgccacaag 64560
agcctcaggt tttcctacct gtgcccaccc cctaacccct cctgcccaca acttgagttc 64620agcctcaggt tttcctacct gtgcccaccc cctaacccct cctgcccaca acttgagttc 64620
ttcctctcct ggagcccttg agccatggca ctgaccctac actcccaccc acacactgcc 64680ttcctctcct ggagcccttg agccatggca ctgaccctac actcccaccc acacactgcc 64680
catgccatca ccttcctcct ggacactctg accccgctcc cctccctctc agacccggcc 64740catgccatca ccttcctcct ggacactctg accccgctcc cctccctctc agacccggcc 64740
ctggtatttc caggacaaag gctcacccaa gtcttcccca tgcaggccct tgccctcact 64800ctggtatttc caggacaaag gctcacccaa gtcttcccca tgcaggccct tgccctcact 64800
gcctggttac acgggagcct cctgtgcgca gaagcaggga gctcagctct tccacaggca 64860gcctggttac acgggagcct cctgtgcgca gaagcaggga gctcagctct tccacaggca 64860
gaaggcactg aaagaaatca gcctccagtg ccttgacaca cgtccgcctg tgtctctcac 64920gaaggcactg aaagaaatca gcctccagtg ccttgacaca cgtccgcctg tgtctctcac 64920
tgcctgcacc tgcagggagg ctccgcactc cctctaaaga tgagggatcc aggcagcaac 64980tgcctgcacc tgcagggagg ctccgcactc cctctaaaga tgagggatcc aggcagcaac 64980
atcacgggag aatgcagggc tcccagacag cccagccctc tcgcaggcct ctcctgggaa 65040atcacggggag aatgcagggc tcccagacag cccagccctc tcgcaggcct ctcctgggaa 65040
gagacctgca gccaccactg aacagccacg gaggtcgctg gatagtaacc gagtcagtga 65100gagacctgca gccaccactg aacagccacg gaggtcgctg gatagtaacc gagtcagtga 65100
ccgacctgga gggcagggga gcagtgaacc ggagcccata ccatagggac agagaccagc 65160ccgacctgga gggcagggga gcagtgaacc ggagcccata ccatagggac agagaccagc 65160
cgctaacatc ccgagcccct cactggcggc cccagaacac cccgtggaaa gagaacagac 6522065220
ccacagtccc acctggaaca gggcagacac tgctgagccc ccagcaccag ccccaagaaa 65280ccacagtccc acctggaaca gggcagacac tgctgagccc ccagcaccag ccccaagaaa 65280
cactaggcaa cagcatcaga gggggctcct gagaaagaga ggaggggagg tctccttcac 65340cactaggcaa cagcatcaga gggggctcct gagaaagaga ggaggggagg tctccttcac 65340
catcaaatgc ttcccttgac caaaaacagg gtccacgcaa ctcccccagg acaaaggagg 65400catcaaatgc ttcccttgac caaaaacagg gtccacgcaa ctcccccagg acaaaggagg 65400
agccccctgt acagcactgg gctcagagtc ctctctgaga caggctcagt ttcagacaac 65460agccccctgt acagcactgg gctcagagtc ctctctgaga caggctcagt ttcagacaac 65460
aacccgctgg aatgcacagt ctcagcagga gagccaggcc agagccagca agaggagact 65520aacccgctgg aatgcacagt ctcagcagga gagccaggcc agagccagca agaggagact 65520
cggtgacacc agtctcctgt agggacagga ggattttgtg ggggttcgtg tcactgtgag 65580cggtgacacc agtctcctgt agggacagga ggattttgtg ggggttcgtg tcactgtgag
catattgtgg tggtgactgc tattcccaca gtgacacaac cccattccta aagccctact 65640catattgtgg tggtgactgc tattcccaca gtgacacaac cccattccta aagccctact 65640
gcaaacgcac ccactcctgg gactgagggg ctgggggagc gtctgggaag tatggcctag 65700gcaaacgcac ccactcctgg gactgagggg ctgggggagc gtctgggaag tatggcctag 65700
gggtgtccat caatgcccaa aatgcaccag actctcccca agacatcacc ccaccagcca 65760gggtgtccat caatgcccaa aatgcaccag actctcccca agacatcacc ccaccagcca 65760
gtgagcagag taaacagaaa atgagaagca gctgggaagc ttgcacaggc cccaaggaaa 65820gtgagcagag taaacagaaa atgagaagca gctgggaagc ttgcacaggc cccaaggaaa 65820
gagctttggc aggtgtgcaa gaggggatgt gggcagagcc tcagcagggc cttttgctgt 6588065880 gagctttggc aggtgtgcaa gaggggatgt gggcagagcc
ttctgctttc ctgtgcagag agttccataa actggtattc aagatcaatg gctgggagtg 65940ttctgctttc ctgtgcagag agttccataa actggtattc aagatcaatg gctgggagtg 65940
agcccaggag gacagtgtgg gaagagcaca gggaaggagg agcagccgct atcctacact 66000agcccaggag gacagtgtgg gaagagcaca gggaaggagg agcagccgct atcctacact 66000
gtcatctttt gaaagtttgc cctgtgccca caatgctgca tcatgggatg cttaacagct 66060gtcatctttt gaaagtttgc cctgtgccca caatgctgca tcatgggatg cttaacagct 66060
gatgtagaca cagctaaaga gagaatcagt gaaatgcatt tgcagcacag atctgaataa 66120gatgtagaca cagctaaaga gagaatcagt gaaatgcatt tgcagcacag atctgaataa 66120
atcctccaga atgtggagca gcacagaagc aagcacacag aaagtgcctg atgccaaggc 66180atcctccaga atgtggagca gcacagaagc aagcacacag aaagtgcctg atgccaaggc 66180
aaagttcagt gggcaccttc aggcattgct gctgggcaca gacactctga aaagcactgg 66240aaagttcagt gggcaccttc aggcattgct gctgggcaca gacactctga aaagcactgg 66240
caggaactgc ctgtgacaaa gcagaaccct caggcaatgc cagccctaga gcccttcctg 66300caggaactgc ctgtgacaaa gcagaaccct caggcaatgc cagccctaga gcccttcctg 66300
agaacctcat gggcaaagat gtgcagaaca gctgtttgtc atagccccaa actatggggc 66360agaacctcat gggcaaagat gtgcagaaca gctgtttgtc atagccccaa actatggggc 66360
tggacaaagc aaacgtccat ctgaaggaga acagacaaat aaacgatggc aggttcatga 66420tggacaaagc aaacgtccat ctgaaggaga acagacaaat aaacgatggc aggttcatga 66420
aatgcaaact aggacagcca gaggacaaca gtagagagct acaggcggct ttgcggttga 66480aatgcaaact aggacagcca gaggacaaca gtagagagct acaggcggct ttgcggttga 66480
gttcatgaca atgctgagta attggagtaa cagaggaaag cccaaaaaat acttttaatg 66540gttcatgaca atgctgagta attggagtaa cagaggaaag cccaaaaaat acttttaatg 66540
tgatttcttc taaataaaat ttacacccgg caaaatgaac tatcttctta agggataaac 66600tgatttcttc taaataaaat ttacacccgg caaaatgaac tatcttctta agggataaac 66600
tttcccctgg aaaaactata aggaaaatca agaaaacgat gatcacataa acacagtggt 66660ttttcccctgg aaaaactata aggaaaatca agaaaacgat gatcacataa acacagtggt 66660
ggttacttct actggggaag gaagagggta tgagctgaga cacacagagt cggcaagtct 66720ggttacttct actggggaag gaaggggta tgagctgaga cacacagagt cggcaagtct 66720
cctaacaaga acagaacaaa tacattacag taccttgaaa acagcagtta aacttctaaa 6678066780
tcgcaagaag aggaaaatgc acacacctgt gtttagaaaa ttctcagtcc agcactgttc 66840tcgcaagaag aggaaaatgc acacacctgt gtttagaaaa ttctcagtcc agcactgttc 66840
ataatagcaa agacattaac ccaggttgga taaataagcg atgacacagg caattgcaca 66900ataatagcaa agacattaac ccaggttgga taaataagcg atgacacagg caattgcaca 66900
atgatacaga catacattca gtatatgaga catcgatgat gtatccccaa agaaatgact 66960atgatacaga catacattca gtatatgaga catcgatgat gtatccccaa agaaatgact 66960
ttaaagagaa aaggcctgat gtgtggtggc aatcacctcc ctgggcatcc ccggacaggc 67020ttaaagagaa aaggcctgat gtgtggtggc aatcacctcc ctgggcatcc ccggacaggc 67020
tgcaggctca ctgtgtggca gggcaggcag gcacctgctg gcagctcctg gggcctgatg 67080tgcaggctca ctgtgtggca gggcaggcag gcacctgctg gcagctcctg gggcctgatg 67080
tggagcaggc acagagctgt atatccccaa ggaaggtaca gtcagtgcat tccagagaga 67140tggagcaggc acagagctgt atatccccaa ggaaggtaca gtcagtgcat tccagagaga 67140
agcaactcag ccacactccc tggccagaac ccaagatgca cacccatgca cagggaggca 67200agcaactcag ccacactccc tggccagaac ccaagatgca cacccatgca cagggaggca 67200
gagcccagca cctccgcagc caccaccacc tgcgcacggg ccaccacctt gcaggcacag 67260gagcccagca cctccgcagc caccaccacc tgcgcacggg ccaccacctt gcaggcacag 67260
agtgggtgct gagaggaggg gcagggacac caggcagggt gagcacccag agaaaactgc 67320agtgggtgct gagaggaggg gcagggacac caggcagggt gagcacccag agaaaactgc 67320
agaagcctca cacatccacc tcagcctccc ctgacctgga cctcacctgg cctgggcctc 67380agaagcctca cacatccacc tcagcctccc ctgacctgga cctcacctgg cctgggcctc 67380
acctgacctg gacctcacct ggcctgggct tcacctggcc tgggcttcac ctgacctgga 67440acctgacctg gacctcacct ggcctgggct tcacctggcc tgggcttcac ctgacctgga 67440
cctcacctgg cctcgggcct cacctggcct gggcttcacc tggcctgggc ttcacctgac 67500cctcacctgg cctcgggcct cacctggcct gggcttcacc tggcctgggc ttcacctgac 67500
ctggacctca cctggcctgg gcctcacctg acctggacct cacctggcct gggcttcacc 67560ctggacctca cctggcctgg gcctcacctg acctggacct cacctggcct gggcttcacc 67560
tggcctgggc ttcacctggc ctgggcttca cctgacctgg acctcacctg gcctgggctt 67620tggcctgggc ttcacctggc ctgggcttca cctgacctgg acctcacctg gcctgggctt 67620
cacctgacct ggacctcacc tggcctcggg cctcacctgc acctgctcca ggtcttgctg 67680cacctgacct ggacctcacc tggcctcggg cctcacctgc acctgctcca ggtcttgctg 67680
gagcctgagt agcactgagg ctgtagggac tcatccaggg ttggggaatg actctgcaac 67740gagcctgagt agcactgagg ctgtagggac tcatccaggg ttggggaatg actctgcaac 67740
tctcccacat ctgacctttc tgggtggagg cacctggtgg cccagggaat ataaaaagcc 67800tctcccacat ctgacctttc tgggtggagg cacctggtgg cccagggaat ataaaaagcc 67800
ccagaatgat gcctgtgtga tttgggggca atttatgaac ccgaaaggac atggccatgg 67860ccagaatgat gcctgtgtga tttgggggca atttatgaac ccgaaaggac atggccatgg 67860
ggtgggtagg gacagtaggg acagatgtca gcctgaggtg aagcctcagg acacaggtgg 67920ggtgggtagg gacagtaggg acagatgtca gcctgaggtg aagcctcagg acacaggtgg 67920
gcatggacag tgtccaccta agcgagggac agacccgagt gtccctgcag tagacctgag 67980gcatggacag tgtccaccta agcgagggac agacccgagt gtccctgcag tagacctgag 67980
agcgctgggc ccacagcctc ccctcggggc cctgctgcct cctcaggtca gccctggaca 68040agcgctgggc ccacagcctc ccctcggggc cctgctgcct cctcaggtca gccctggaca 68040
tcccgggttt ccccaggcct ggcggtaggt ttgaagtgag gtctgtgtca ctgtggtatt 6810068100
actatgatag tagtggttat tactaccaca gtgtcacaga gtccatcaaa aactcatgcc 68160actatgatag tagtggttat tactaccaca gtgtcacaga gtccatcaaa aactcatgcc 68160
tgggagcctc ccaccacagc cctccctgcg ggggaccgct gcatgccgtg ttaggatttt 68220tgggagcctc ccaccacagc cctccctgcg ggggaccgct gcatgccgtg ttaggatttt 68220
gatcgaggac acggcgccat gggtatggtg gctaccacag cagtgcagcc catgacccaa 68280gatcgaggac acggcgccat gggtatggtg gctaccacag cagtgcagcc catgacccaa 68280
acacacgggg cagcagaaac aatggacagg cccacaagtg accatgatgg gctccagccc 68340acacacgggg cagcagaaac aatggacagg cccacaagtg accatgatgg gctccagccc 68340
accagcccca gagaccatga aacagatggc caaggtcacc ctacaggtca tccagatctg 68400accagcccca gagaccatga aacagatggc caaggtcacc ctacaggtca tccagatctg 68400
gctccaaggg gtctgcatcg ctgctgccct cccaacgcca aaccagatgg agacagggcc 68460gctccaaggg gtctgcatcg ctgctgccct cccaacgcca aaccagatgg agacagggcc 68460
ggccccatag caccatctgc tgccgtccac ccagcagtcc cggaagcccc tccctgaacg 68520ggccccatag caccatctgc tgccgtccac ccagcagtcc cggaagcccc tccctgaacg 68520
ctgggccacg tgtgtgaacc ctgcgagccc cccatgtcag agtaggggca gcaggagggc 68580ctgggccacg tgtgtgaacc ctgcgagccc cccatgtcag agtagggggca gcaggagggc 68580
ggggctggcc ctgtgcactg tcactgcccc tgtggtccct ggcctgcctg gccctgacac 68640ggggctggcc ctgtgcactg tcactgcccc tgtggtccct ggcctgcctg gccctgacac 68640
ctgagcctct cctgggtcat ttccaagaca ttcccaggga cagccggagc tgggagtcgc 68700ctgagcctct cctgggtcat ttccaagaca ttcccaggga cagccggagc tgggagtcgc 68700
tcatcctgcc tggctgtcct gagtcctgct catttccaga cctcaccagg gaagccaaca 68760tcatcctgcc tggctgtcct gagtcctgct catttccaga cctcaccagg gaagccaaca 68760
gaggactcac ctcacacagt cagagacaac gaaccttcca gaaatccctg tttctctccc 68820gaggactcac ctcacacagt cagagacaac gaaccttcca gaaatccctg tttctctccc 68820
cagtgagaga aaccctcttc cagggtttct cttctctccc accctcttcc aggacagtcc 68880cagtgagaga aaccctcttc cagggtttct cttctctccc accctcttcc aggacagtcc 68880
tcagcagcat cacagcggga acgcacatct ggatcaggac ggcccccaga acacgcgatg 68940tcagcagcat cacagcggga acgcacatct ggatcaggac ggcccccaga acacgcgatg 68940
gcccatgggg acagcccagc ccttcccaga cccctaaaag gtatccccac cttgcacctg 69000gcccatgggg acagcccagc ccttcccaga cccctaaaag gtatccccac cttgcacctg 69000
ccccagggct caaactccag gaggcctgac tcctgcacac cctcctgcca gatatcacct 69060ccccaggggct caaactccag gaggcctgac tcctgcacac cctcctgcca gatatcacct 69060
cagccccctc ctggagggga caggagcccg ggagggtgag tcagacccac ctgccctcaa 69120cagccccctc ctggagggga caggagcccg ggagggtgag tcagacccac ctgccctcaa 69120
tggcaggcgg ggaagattca gaaaggcctg agatccccag gacgcagcac cactgtcaat 69180tggcaggcgg ggaagattca gaaaggcctg agatccccag gacgcagcac cactgtcaat 69180
gggggcccca gacgcctgga ccagggcctg tgtgggaaag gcctctggcc acactcaggg 69240gggggcccca gacgcctgga ccagggcctg tgtgggaaag gcctctggcc acactcaggg 69240
gctttttgtg aagggccctc ctgctgtgtg actacggtgg taactcccac agtgatgaaa 69300gctttttgtg aagggccctc ctgctgtgtg actacggtgg taactcccac agtgatgaaa 69300
ccagcagcaa aaactgaccg gactcgcagg gtttatgcac acttctcggc tcggagctct 69360ccagcagcaa aaactgaccg gactcgcagg gtttatgcac acttctcggc tcggagctct 69360
ccaggagcac aagagccagg cccgagggtt tgtgcccaga ccctcggcct ctagggacac 69420ccaggagcac aagagccagg cccgaggggtt tgtgcccaga ccctcggcct ctagggacac 69420
ccgggccatc ttagccgatg ggctgatgcc ctgcacaccg tgtgctgcca aacaggggct 69480ccggggccatc ttagccgatg ggctgatgcc ctgcacaccg tgtgctgcca aacaggggct 69480
tcagagggct ctgaggtgac ttcactcatg accacaggtg ccctggtccc ttcactgcca 69540tcagagggct ctgaggtgac ttcactcatg accacaggtg ccctggtccc ttcactgcca 69540
gctgcaccag accctgttcc gagagatgcc ccagttccaa aagccaattc ctggggccgg 69600gctgcaccag accctgttcc gagagatgcc ccagttccaa aagccaattc ctggggccgg 69600
gaattactgt agacaccagc ctcattccag tacctcctgc caattgcctg gattcccatc 69660gaattactgt agacaccagc ctcattccag tacctcctgc caattgcctg gattcccatc 69660
ctggctggaa tcaagagggc agcatccgcc aggctcccaa caggcaggac tcccacacac 69720ctggctggaa tcaagagggc agcatccgcc aggctcccaa caggcaggac tcccacacac 69720
cctcctctga gaggccgctg tgttccgcag ggccaggccg cagacagttc ccctcacctg 69780ccctcctctga gaggccgctg tgttccgcag ggccaggccg cagacagttc ccctcacctg 69780
cccatgtaga aacacctgcc attgtcgtcc ccacctggca aagaccactt gtggagcccc 69840cccatgtaga aacacctgcc attgtcgtcc ccacctggca aagaccactt gtggagcccc 69840
cagccccagg tacagctgta gagagagtcc tcgaggcccc taagaaggag ccatgcccag 6990069900
ttctgccggg accctcggcc aggccgacag gagtggacgc tggagctggg cccacactgg 69960ttctgccggg accctcggcc aggccgacag gagtggacgc tggagctggg cccacactgg 69960
gccacatagg agctcaccag tgagggcagg agagcacatg ccggggagca cccagcctcc 70020gccacatagg agctcaccag tgagggcagg agagcacatg ccggggagca cccagcctcc 70020
tgctgaccag agacccgtcc cagagcccag gaggctgcag aggcctctcc agggggacac 70080tgctgaccag agacccgtcc cagagcccag gaggctgcag aggcctctcc agggggacac 70080
agtgcatgtc tggtccctga gcagccccca ggctctctag cactgggggc ccctggcaca 70140agtgcatgtc tggtccctga gcagccccca ggctctctag cactgggggc ccctggcaca 70140
gctgtctgga ccctccctgt tccctgggaa gctcctcctg acagccccgc ctccagttcc 70200gctgtctgga ccctccctgt tccctgggaa gctcctcctg acagccccgc ctccagttcc 70200
aggtgtggtt attgtcaggg ggtgccaggc cgtggtagag atggctacaa ttaccacagt 70260aggtgtggtt attgtcaggg ggtgccaggc cgtggtagag atggctacaa ttaccacagt 70260
ggtgccgccc atagcagcaa ccaggccaag tagacagacc cctgccacgc agccccaggc 70320ggtgccgccc atagcagcaa ccaggccaag tagacagacc cctgccacgc agccccaggc 70320
ctccagctca cctgcttctc ctggggctct caaggctgct gtctgccctc tggccctctg 70380ctccagctca cctgcttctc ctggggctct caaggctgct gtctgccctc tggccctctg 70380
tggggagggt tccctcagtg ggaggtctgt gctccagggc agggatgact gagatagaaa 70440tggggagggt tccctcagtg ggaggtctgt gctccagggc agggatgact gagatagaaa 70440
tcaaaggctg gcagggaaag gcagcttccc gccctgagag gtgcaggcag caccacagag 70500tcaaaggctg gcagggaaag gcagcttccc gccctgagag gtgcaggcag caccacagag 70500
ccatggagtc acagagccac ggagccccca gtgtgggcgt gtgagggtgc tgggctcccg 7056070560
gcaggcccag ccctgatggg gaagcctgcc ccgtcccaca gcccaggtcc ccaggggcag 70620gcaggcccag ccctgatggg gaagcctgcc ccgtcccaca gcccaggtcc ccaggggcag 70620
caggcacaga agctgccaag ctgtgctcta cgatcctcat ccctccagca gcatccactc 70680caggcacaga agctgccaag ctgtgctcta cgatcctcat ccctccagca gcatccactc 70680
cacagtgggg aaactgagcc ttggagaacc acccagcccc ctggaaacaa ggcggggagc 70740cacagtgggg aaactgagcc ttggagaacc acccagcccc ctggaaacaa ggcggggagc 70740
ccagacagtg ggcccagagc actgtgtgta tcctggcact aggtgcaggg accacccgga 70800ccagacagtg ggccgagc actgtgtgta tcctggcact aggtgcaggg accacccgga 70800
gatccccatc actgagtggc cagcctgcag aaggacccaa ccccaaccag gccgcttgat 70860gatccccatc actgagtggc cagcctgcag aaggacccaa ccccaaccag gccgcttgat 70860
taagctccat ccccctgtcc tgggaacctc ttcccagcgc caccaacagc tcggcttccc 70920taagctccat ccccctgtcc tgggaacctc ttcccagcgc caccaacagc tcggcttccc 70920
aggccctcat ccctccaagg aaggccaaag gctgggcctg ccaggggcac agtaccctcc 70980aggccctcat ccctccaagg aaggccaaag gctgggcctg ccaggggcac agtaccctcc 70980
cttgccctgg ctaagacagg gtgggcagac ggctgcagat aggacatatt gctggggcat 71040cttgccctgg ctaagacagg gtgggcagac ggctgcagat aggacatatt gctggggcat 71040
cttgctctgt gactactggg tactggctct caacgcagac cctaccaaaa tccccactgc 71100cttgctctgt gactactggg tactggctct caacgcagac cctaccaaaa tccccactgc 71100
ctcccctgct aggggctggc ctggtctcct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcca 71160ctcccctgct aggggctggc ctggtctcct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcca 71160
ggatggcttc tgtccccagt tctagggcca gagcagatcc caggcaggct gtaggctggg 71220ggatggcttc tgtccccagt tctagggcca gagcagatcc caggcaggct gtaggctggg 71220
aggccacccc tgtccttgcc gaggttcagt gcaggcaccc aggacaggaa atggcctgaa 71280aggccacccc tgtccttgcc gaggttcagt gcaggcaccc aggacaggaa atggcctgaa 71280
cacagggatg actgtgccat gccctaccta agtccgcccc tttctactct gcaaccccca 71340cacagggatg actgtgccat gccctaccta agtccgcccc tttctactct gcaaccccca 71340
ctccccaggt cagcccatga cgaccaacaa cccaacacca gagtcactgc ctggccctgc 71400ctccccaggt cagcccatga cgaccaaca cccaacacca gagtcactgc ctggccctgc 71400
cctggggagg acccctcagc ccccaccctg tctagaggag ttggggggac aggacacagg 71460ccctggggagg acccctcagc ccccaccctg tctagaggag ttggggggac aggacacagg 71460
ctctctcctt atggttcccc cacctggctc ctgccgggac ccttggggtg tggacagaaa 71520ctctctcctt atggttcccc cacctggctc ctgccgggac ccttggggtg tggacagaaa 71520
ggacgcctgc ctaattggcc cccaggaacc cagaacttct ctccagggac cccagcccga 71580ggacgcctgc ctaattggcc ccggaacc cagaacttct ctccagggac cccagcccga 71580
gcaccccctt acccaggacc cagccctgcc cctcctcccc tctgctctcc tctcatcact 71640gcaccccctt acccaggacc cagccctgcc cctcctcccc tctgctctcc tctcatcact 71640
ccatgggaat ccagaatccc caggaagcca tcaggaaggg ctgaaggagg aagcggggcc 71700ccatgggaat ccagaatccc caggaagcca tcaggaaggg ctgaaggagg aagcggggcc 71700
gctgcaccac cgggcaggag gctccgtctt cgtgaaccca gggaagtgcc agcctcctag 71760gctgcaccac cgggcaggag gctccgtctt cgtgaaccca gggaagtgcc agcctcctag 71760
agggtatggt ccaccctgcc tggggctccc accgtggcag gctgcgggga aggaccaggg 71820agggtatggt ccaccctgcc tggggctccc accgtggcag gctgcggggga aggacgggg 71820
acggtgtggg ggagggctca gggccctgca ggtgctccat cttggatgag cccatccctc 71880acggtgtggg ggagggctca gggccctgca ggtgctccat cttggatgag cccatccctc 71880
tcacccaccg acccgcccac ctcctctcca ccctggccac acgtcgtcca caccatcctg 71940tcacccaccg acccgcccac ctcctctcca ccctggccac acgtcgtcca caccatcctg 71940
agtcccacct acaccagagc cagcagagcc agtgcagaca gaggctgggg tgcagggggg 72000agtcccacct acaccagagc cagcagagcc agtgcagaca gaggctgggg tgcagggggg 72000
ccgccagggc agctttgggg agggaggaat ggaggaaggg gaggtcagtg aagaggcccc 72060ccgccagggc agctttgggg agggaggaat ggaggaaggg gaggtcagtg aagaggcccc 72060
cctcccctgg gtctaggatc cacctttggg acccccggat cccatcccct ccaggctctg 72120ccctcccctgg gtctaggatc cacctttgggg acccccggat cccatcccct ccaggctctg 72120
ggaggagaag caggatggga gattctgtgc aggaccctct cacagtggaa tacctccaca 72180ggaggagaag caggatggga gattctgtgc aggaccctct cacagtggaa tacctccaca 72180
gcggctcagg ccagatacaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtg cagggcctgg 72240gcggctcagg ccagatacaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtg cagggcctgg 72240
gggcagcccc tcccacagag gacagaccca gcaccccgaa gaagtcctgc cagggggagc 72300gggcagcccc tcccacagag gacagaccca gcaccccgaa gaagtcctgc cagggggagc 72300
tcagagccat gaaggagcaa gatatgggga ccccaatact ggcacagacc tcagctccat 72360tcagagccat gaaggagcaa gatatggggga ccccaatact ggcacagacc tcagctccat 72360
ccaggcccac caggacccac catgggtgga acacctgtct ccggcccctg ctggctgtga 72420ccaggcccac caggacccac catgggtgga acacctgtct ccggcccctg ctggctgtga 72420
ggcagctggc ctctgtctcg gacccccatt ccagacacca gacagaggga caggcccccc 72480ggcagctggc ctctgtctcg gacccccatt ccagacacca gacagaggga caggcccccc 72480
agaaccagtg ttgagggaca cccctgtcca gggcagccaa gtccaagagg cgcgctgagc 72540agaaccagtg ttgagggaca cccctgtcca gggcagccaa gtccaagagg cgcgctgagc 72540
ccagcaaggg aaggccccca aacaaaccag gaggtttctg aagctgtctg tgtcacagtc 72600ccagcaaggg aaggccccca aacaaaccag gaggtttctg aagctgtctg tgtcacagtc 72600
gggtatagca gcggctacca caatgacact gggcaggaca gaaaccccat cccaagtcag 72660gggtatagca gcggctacca caatgacact gggcaggaca gaaaccccat cccaagtcag 72660
ccgaaggcag agagagcagg caggacacat ttaggatctg aggccacacc tgacactcaa 72720ccgaaggcag agagagcagg caggacacat ttaggatctg aggccacacc tgacactcaa 72720
gccaacagat gtctcccctc cagggcgccc tgccctgttc agtgttcctg agaaaacagg 72780gccaacagat gtctcccctc cagggcgccc tgccctgttc agtgttcctg agaaaacagg 72780
ggcagcctga ggggatccag ggccaggaga tgggtcccct ctaccccgag gaggagccag 72840ggcagcctga ggggatccag ggccaggaga tgggtcccct ctaccccgag gaggagccag 72840
gcgggaatcc cagccccctc cccattgagg ccatcctgcc cagaggggcc cggacccacc 72900gcgggaatcc cagccccctc ccattgagg ccatcctgcc cagaggggcc cggacccacc 72900
ccacacaccc aggcagaatg tgtgcaggcc tcaggctctg tgggtgccgc tagctggggc 72960cccacaccc aggcagaatg tgtgcaggcc tcaggctctg tgggtgccgc tagctggggc 72960
tgccagtcct caccccacac ctaaggtgag ccacagccgc cagagcctcc acaggagacc 73020tgccagtcct caccccacac ctaaggtgag ccacagccgc cagagcctcc acaggagacc 73020
ccacccagca gcccagcccc tacccaggag gccccagagc tcagggcgcc tgggtggatt 73080ccacccagca gcccagcccc tacccaggag gccccagagc tcagggcgcc tgggtggatt 73080
ctgaacagcc ccgagtcacg gtgggtatag tgggagctac taccactgtg agaaaagcta 73140ctgaacagcc ccgagtcacg gtgggtatag tgggagctac taccactgtg agaaaagcta 73140
tgtccaaaac tgtctcccgg ccactgctgg aggcccagcc agagaaggga ccagccgccc 7320073200
gaacatacga ccttcccaga cctcatgacc cccagcactt ggagctccac agtgtcccca 73260gaacatacga ccttcccaga cctcatgacc cccagcactt ggagctccac agtgtcccca 73260
ttggatggtg aggatggggg ccggggccat ctgcacctcc caacatcacc cccaggcagc 73320ttggatggtg aggatggggg ccggggccat ctgcacctcc caacatcacc cccaggcagc 73320
acaggcacaa accccaaatc cagagccgac accaggaaca cagacacccc aataccctgg 73380acaggcacaa accccaaatc cagagccgac accaggaaca cagacacccc aataccctgg 73380
gggaccctgg ccctggtgac ttcccactgg gatccacccc cgtgtccacc tggatcaaag 73440gggaccctgg ccctggtgac ttcccactgg gatccacccc cgtgtccacc tggatcaaag 73440
accccaccgc tgtctctgtc cctcactcag ggcctgctga ggggcgggtg ctttggagca 73500accccaccgc tgtctctgtc cctcactcag ggcctgctga ggggcgggtg ctttggagca 73500
gactcaggtt taggggccac cattgtgggg cccaacctcg accaggacac agatttttct 73560gactcaggtt taggggccac cattgtgggg cccaacctcg accaggacac agatttttct 73560
ttcctgccct ggggcaacac agactttggg gtctgtgcag ggaggacctt ctggaaagtc 73620ttcctgccct ggggcaacac agactttggg gtctgtgcag ggaggacctt ctggaaagtc 73620
accaagcaca gagccctgac tgaggtggtc tcaggaagac ccccaggagg gggcttgtgc 73680accaagcaca gagccctgac tgaggtggtc tcaggaagac ccccagggagg gggcttgtgc 73680
cccttcctct catgtggacc ccatgccccc caagataggg gcatcatgca gggcaggtcc 73740cccttcctct catgtggacc cccatgccccc caagataggg gcatcatgca gggcaggtcc 73740
tccatgcagc caccactagg caactccctg gcgccggtcc ccactgcgcc tccatcccgg 73800tccatgcagc caccactagg caactccctg gcgccggtcc ccactgcgcc tccatcccgg 73800
ctctggggat gcagccacca tggccacacc aggcagcccg ggtccagcaa ccctgcagtg 73860ctctggggat gcagccacca tggccacacc aggcagcccg ggtccagcaa ccctgcagtg 73860
cccaagccct tggcaggatt cccagaggct ggagcccacc cctcctcatc cccccacacc 73920cccaagccct tggcaggatt cccagaggct ggagcccacc cctcctcatc cccccacacc 73920
tgcacacaca cacctacccc ctgcccagtc cccctccagg agggttggag ccgcccatag 73980tgcacacaca cacctacccc ctgcccagtc cccctccagg agggttggag ccgcccatag 73980
ggtgggggct ccaggtctca ctcactcgct tcccttcctg ggcaaaggag cctcgtgccc 74040ggtgggggct ccaggtctca ctcactcgct tcccttcctg ggcaaaggag cctcgtgccc 74040
cggtcccccc tgacggcgct gggcacaggt gtgggtactg ggccccaggg ctcctccagc 74100cggtcccccc tgacggcgct gggcacaggt gtgggtactg ggccccaggg ctcctccagc 74100
cccagctgcc ctgctctccc tgggaggcct gggcaccacc agaccaccag tccagggcac 74160cccagctgcc ctgctctccc tgggaggcct gggcaccacc agaccaccag tccagggcac 74160
agccccaggg agccgcccac tgccagctca caggaagaag ataagcttca gaccctcagg 74220agccccaggg agccgcccac tgccagctca caggaagaag ataagcttca gaccctcagg 74220
gccgggagct gccttcctgc caccccttcc tgccccagac ctccatgccc tcccccaacc 74280gccgggagct gccttcctgc caccccttcc tgccccagac ctccatgccc tcccccaacc 74280
acttacacac aagccaggga gctgtttcca cacagttcaa ccccaaacca ggacggcctg 74340acttacacac aagccaggga gctgtttcca cacagttcaa ccccaaacca ggacggcctg 74340
gcactcgggt cactgccatt tctgtctgca ttcgctccca gcgcccctgt gttccctccc 74400gcactcgggt cactgccatt tctgtctgca ttcgctccca gcgcccctgt gttccctccc 74400
tcctccctcc ttcctttctt cctgcattgg gttcatgccg cagagtgcca ggtgcaggtc 74460tcctccctcc ttccttttctt cctgcattgg gttcatgccg cagagtgcca ggtgcaggtc 74460
agccctgagc ttggggtcac ctcctcactg aaggcagcct cagggtgccc aggggcaggc 74520agccctgagc ttggggtcac ctcctcactg aaggcagcct cagggtgccc aggggcaggc 74520
agggtggggg tgaggcttcc agctccaacc gctccactag ccgagactaa ggaagtgaga 74580agggtggggg tgaggcttcc agctccaacc gctccactag cggagactaa ggaagtgaga 74580
ggcagccaga aatccagacc attccatagc aaatggattt cattaaagtt accagacttc 74640ggcagccaga aatccagacc attccatagc aaatggattt cattaaagtt accagacttc 74640
agtgtaagta acatgagccc catgcacaac aatcccttat gaaggggaag tcagtgtcgc 74700agtgtaagta acatgagccc catgcacaac aatcccttat gaaggggaag tcagtgtcgc 74700
ctcggatttc ttgaaaaaca caaaaactta tcaatgcctg taaaagtctg ttggaaagaa 74760ctcggatttc ttgaaaaaca caaaaactta tcaatgcctg taaaagtctg ttggaaagaa 74760
aatatgattc aagaatgtta tgcccaacaa agctggcata ttttctaccc ggacacactc 74820aatatgattc aagaatgtta tgcccaacaa agctggcata ttttctaccc ggacacactc 74820
agggaatgtg gtcccttgag tgcttctctc actgcgtaaa tcctacgtgg tgtttaagca 74880agggaatgtg gtcccttgag tgcttctctc actgcgtaaa tcctacgtgg tgtttaagca 74880
tattcataaa tgtgtatgtc tatttttatg tgtaagatgg ttcattttta ttttatttat 74940tattcataaa tgtgtatgtc tatttttatg tgtaagatgg ttcattttta ttttatttat 74940
tcaatatgta caataaagaa tattgacaaa taggctggac atggtggctc ccacctgtaa 75000tcaatatgta caataaagaa tattgacaaa taggctggac atggtggctc ccacctgtaa 75000
tcccagccct ttgggaggcc gaggcgggca gatcacctga ggtctggagt tcgagaccag 75060tcccagccct ttgggaggcc gaggcgggca gatcacctga ggtctggagt tcgagaccag 75060
cctggccaac atgatgaaaa cccatctcta ctaaaaatac aaagattagc caggcatggt 75120cctggccaac atgatgaaaa cccatctcta ctaaaaatac aaagattagc caggcatggt 75120
ggtgcatgcc tgtaatccca gccactcagg aggctgagac aggagaaatg cgtgaacccg 75180ggtgcatgcc tgtaatccca gccactcagg aggctgagac aggagaaatg cgtgaacccg 75180
gaaggcggag gttgcagtga gccgagatca caccactgca ctccagcctg gcgacagagc 75240gaaggcggag gttgcagtga gccgagatca caccactgca ctccagcctg gcgacagagc 75240
aagattccat ctcaaaaaaa aaaaaagaca aagaaatttg tttttttgaa taaagacaaa 75300aagattccat ctcaaaaaaa aaaaaagaca aagaaatttg tttttttgaa taaagacaaa 75300
tttcatcaca cgaagataaa gatgcaaagc tccagacagg aaggcacgga cagcacagtg 75360tttcatcaca cgaagataaa gatgcaaagc tccagacagg aaggcacgga cagcacagtg 75360
aagcccggag cgggcgctgg ggggccaggg gcatggcggg ggtgccagcg tctctcggtt 75420aagcccggag cgggcgctgg ggggccaggg gcatggcggg ggtgccagcg tctctcggtt 75420
cctaccatgg ccactccagc ctgtgttctc acgaggatgg ctgtgcaatg ctaggagcgt 75480cctaccatgg ccactccagc ctgtgttctc acgaggatgg ctgtgcaatg ctaggagcgt 75480
gttcgaagct ctagggcaac cactggaagt gaggctgagg agcagagccc agaggcccgt 75540gttcgaagct ctagggcaac cactggaagt gaggctgagg agcagagccc agaggcccgt 75540
ggagctgatg aaaagaaagc tggagaaagt gtttgctgcc tcccaacatg gtaagaaaag 75600ggagctgatg aaaagaaagc tggagaaagt gtttgctgcc tcccaacatg gtaagaaaag 75600
atagaaagag agagcacacg gcaaagggag cttgctgagg gactctttac aatggcttgc 75660atagaaagag agagcacacg gcaaagggag cttgctgagg gactctttac aatggcttgc 75660
acagagctca gggggtctgg gaggctaggg ccctgcgcag ggcagtcacc ccagcctgct 75720acagagctca gggggtctgg gaggctaggg ccctgcgcag ggcagtcacc ccagcctgct 75720
gaccaaggtt tgctgcaggc agctctgggg gtggttgagg cgcggtccct ggagccaccc 75780gaccaaggtt tgctgcaggc agctctgggg gtggttgagg cgcggtccct ggagccaccc 75780
ctcaagggaa cgaggcagca gagtgggcca aggcccaggt cggctgcaag gctgcccagg 75840ctcaagggaa cgaggcagca gagtgggcca aggcccaggt cggctgcaag gctgcccagg 75840
acttggggtc cttacatcag cagccactga tgcagctggc ccagagagag gcgccgagca 75900acttggggtc cttacatcag cagccactga tgcagctggc ccagagagag gcgccgagca 75900
ggttgcctcc aggggacaaa ccaggtcgga gagggtgagg cagtggatgg agccacaaca 75960ggttgcctcc aggggacaaa ccaggtcgga gagggtgagg cagtggatgg agccacaaca 75960
accccgggca cgggtgacac gcacgttcat gcacatctga cccttcctcc ctcaccaaac 76020accccgggca cgggtgacac gcacgttcat gcacatctga cccttcctcc ctcaccaaac 76020
aggtccccct gccttcccca tggttgcgaa aaagcaaaat gtagacgttt tttctttttt 76080aggtccccct gccttcccca tggttgcgaa aaagcaaaat gtagacgttt tttctttttt 76080
aattcatgtt ttaattgaca aatgaagccg tatatattta ttgtgtacaa catgatgctt 76140aattcatgtt ttaattgaca aatgaagccg tatatattta ttgtgtacaa catgatgctt 76140
taaaatatgt atacatcgtg gaacagcaac gttgagctaa tttaacacgc attacttcac 76200taaaatatgt atacatcgtg gaacagcaac gttgagctaa tttaacacgc attacttcac 76200
atacttgtca tcttttgtgg cgagaatgct taaaatccac tctcttagta ttttttaaga 76260atacttgtca tcttttgtgg cgagaatgct taaaatccac tctcttagta ttttttaaga 76260
atgcaataca ttgttgtcaa ctgtggtcac cgtcatgcat agccaagctc ccgacctcac 76320atgcaataca ttgttgtcaa ctgtggtcac cgtcatgcat agccaagctc ccgacctcac 76320
cctcctgcca gctcaggctg tgcatccttt caccagcatc ccccaccccg gcccctggcc 76380cctcctgcca gctcaggctg tgcatccttt caccagcatc ccccaccccg gcccctggcc 76380
ctggtaacta ccactctata ctctacgtat gagttcagct ttttaagatt ccacagatga 76440ctggtaacta ccactctata ctctacgtat gagttcagct ttttaagatt ccacagatga 76440
atgagatcat acagtatttg ctttctatgc ctggcttatt ttagttaaca cactgtcctc 76500atgagatcat acagtatttg ctttctatgc ctggcttatt ttagttaaca cactgtcctc 76500
cagatccatc cgttgttgca aatgacaggg tttcattctt tttaaagtct aaagagtatt 76560cagatccatc cgttgttgca aatgacaggg tttcattctt tttaaagtct aaaaggtatt 76560
ccattgtgtc aatggacctc atttgcttta tccatgcatc aactatggac atttaggttg 76620ccattgtgtc aatggacctc atttgcttta tccatgcatc aactatggac atttaggttg 76620
attccatttc ttagctgttg tggatggtgc tgcagtaaac atggggctgc agatgtctct 76680attccatttc ttagctgttg tggatggtgc tgcagtaaac atggggctgc agatgtctct 76680
tcaacatact gacatcatgt cctttggata aatacccagt agtgggatcg ctggatcaca 76740tcaacatact gacatcatgt cctttggata aatacccagt agtgggatcg ctggatcaca 76740
atgtacagtt ttttttttaa tggaaacttt cattttttgg tgaaattagg aaaacagata 76800atgtacagtt ttttttttaa tggaaacttt cattttttgg tgaaattagg aaaacagata 76800
aaacccacag aatccaaaat atatgtgaag atgccaaaaa cagttgacat tgggcagagg 76860aaacccacag aatccaaaat atatgtgaag atgccaaaaa cagttgacat tgggcagagg 76860
tcacatggaa ggaagtgaat acatgacggg gtgtgagggc ccagaggcag ctgaaatacg 76920tcacatggaa ggaagtgaat acatgacggg gtgtgagggc ccagaggcag ctgaaatacg 76920
ctttctaaac acaaggacct cttctgagag ggcagaagtt ttatcctgca catgcaatga 76980ctttctaaac acaaggacct cttctgagag ggcagaagtt ttatcctgca catgcaatga 76980
ccagcacagc taaaatacac tttctaaaca tgaggacctc ttctgagagg gcagctttat 77040ccagcacagc taaaatacac tttctaaaca tgaggacctc ttctgagagg gcagctttat 77040
cctgcaaatg caatgaccag cacaggaccc agaataaaga gagttgccag cggacgcctg 77100cctgcaaatg caatgaccag cacaggaccc agaataaaga gagttgccag cggacgcctg 77100
gtgtccatgt gtccaggtga gttcgagatg cggacggcgc tggccagcca gtcacaccct 77160gtgtccatgt gtccaggtga gttcgagatg cggacggcgc tggccagcca gtcacaccct 77160
aagtcaatct gctgcatgca tttgtccttg ccacagcaga aaacgagaaa gcctttgggc 77220aagtcaatct gctgcatgca tttgtccttg ccacagcaga aaacgagaaa gcctttgggc 77220
tgcaaagctt cacaggctcc tcttctcccg actccatgga aacagctaca aagagcaggc 77280tgcaaagctt cacaggctcc tcttctcccg actccatgga aacagctaca aagagcaggc 77280
ccagtagagc ttaattcatg aaaatgagta ataaacttga actggaacag tatcgacttt 77340ccagtagagc ttaattcatg aaaatgagta ataaacttga actggaacag tatcgacttt 77340
ttagaaacgg cagcaaagtg tataaaaaat attcaccaga acaatatttc caaacgatga 77400ttagaaacgg cagcaaagtg tataaaaaat attcaccaga acaatatttc caaacgatga 77400
gatgagaatt tcagccaagt aatcctccat ggatagaaaa taatgaaggg attggattta 77460gatgagaatt tcagccaagt aatcctccat ggatagaaaa taatgaaggg attggattta 77460
tgaaggaaaa tcatggagct caaatacaag aaaagagaat caaaaatgaa caggaggaga 77520tgaaggaaaa tcatggagct caaatacaag aaaagagaat caaaaatgaa caggaggaga 77520
taaaatatgg tttggccaaa gttacaaaat aaatttttta aaaacccttc atcatggcaa 77580taaaatatgg tttggccaaa gttacaaaat aaatttttta aaaacccttc atcatggcaa 77580
gtagaaagag cgagaggaaa aacagatccc gtggaagaca caaataggac atggggagaa 77640gtagaaagag cgagggaaa aacagatccc gtggaagaca caaataggac atggggagaa 77640
aaatgaatga gatgaaacag agcagaaata aaattttacg gaactaaaga caagtgatct 77700aaatgaatga gatgaaacag agcagaaata aaattttacg gaactaaaga caagtgatct 77700
gaacctgcct ggggcctggg ggacctcgcc accctgaagg gaaagaacat gcctggctgg 77760gaacctgcct ggggcctggg ggacctcgcc accctgaagg gaaagaacat gcctggctgg 77760
ctttgccacc tgctcattgc agagccccac agcttgcaac aaacataggc ggtagccagg 77820ctttgccacc tgctcattgc agagccccac agcttgcaac aaacataggc ggtagccagg 77820
gagtggttac agcaggcctt gagcaagacc cagtgttgtg ctgacttcag gtctgaccca 77880gagtggttac agcaggcctt gagcaagacc cagtgttgtg ctgacttcag gtctgaccca 77880
gcactgtcat agtggtggtg tccatagtgg tagtgggggt gcttgtgtca ctccaccccc 77940gcactgtcat agtggtggtg tccatagtgg tagtgggggt gcttgtgtca ctccaccccc 77940
atctccagga ggctcagaac agacagagag agactccatt tgtttgggag aaagtaaggg 78000atctccagga ggctcagaac agacagagag agactccatt tgtttgggag aaagtaaggg 78000
atgagaacaa gagtctctgc ctggtaatcc agagaattat tctagatctt ggccaagatt 78060atgagaacaa gagtctctgc ctggtaatcc agagaattat tctagatctt ggccaagatt 78060
atcaaagcag tacctctatg agtcttttgg gcttggagtc cccctaaagc agatatagct 78120atcaaagcag tacctctatg agtcttttgg gcttggagtc cccctaaagc agatatagct 78120
aagatcacaa cacccaagtc cttttgaata tgtgggaaga cttcccaagg acaggagcaa 78180aagatcacaa cacccaagtc cttttgaata tgtgggaaga cttcccaagg acaggagcaa 78180
acaaacaagc ccagactgca aaaaaacaag ccgagactgc aataaacacc tcactcttca 78240acaaacaagc ccagactgca aaaaaacaag ccgagactgc aataaacacc tcactcttca 78240
atgcccaggc actgaagaac atctcctagc agcaacacca tccaggaaaa catggcctca 78300atgcccaggc actgaagaac atctcctagc agcaacacca tcgggaaaa catggcctca 78300
accagtgaac taaataaggc accagggacc agtctcggag aaatagaggt atgttatctt 78360accagtgaac taaataaggc accaggggacc agtctcggag aaatagaggt atgttatctt 78360
tcagagaatt caaagtagct ttgttgagga aactcaaaga aattcaagat aacacagtga 78420tcagagaatt caaagtagct ttgttgagga aactcaaaga aattcaagat aacacagtga 78420
aggaattcag aatcctatcc gataaattta acagagattg aagcaattaa aaagaattaa 78480aggaattcag aatcctatcc gataaattta acagagattg aagcaattaa aaagaattaa 78480
gcagaaatta tggagctgaa aaatgcaatt ggcatactga aaaatgcatc agagtatttt 78540gcagaaatta tggagctgaa aaatgcaatt ggcatactga aaaatgcatc agagtatttt 78540
catagcctca tatatcaagt agaagaaaga attagtgagc ttgaaaacag gctatttgga 78600catagcctca tatatcaagt agaagaaaga attagtgagc ttgaaaacag gctatttgga 78600
aaagcacgat aaaaggagac aaaagagaaa agaataaata acaatgaagc atatctacag 78660aaagcacgat aaaaggagac aaaagagaaa agaataaata acaatgaagc atatctacag 78660
gatctagaaa atagcctcaa aaggccaaat ctaagaatta ttagccttaa agaggaggta 78720gatctagaaa atagcctcaa aaggccaaat ctaagaatta ttagccttaa agaggaggta 78720
gagaaagagg gatggagagt ttattcaaag ggataataac agaaaacttc ccaaacctag 78780gagaaagagg gatggagagt ttattcaaag ggataataac agaaaacttc ccaaacctag 78780
agaaagatat caatatccaa atgcaagaag gatgtagtac accaaggaga tttaatgcaa 78840agaaagatat caatatccaa atgcaagaag gatgtagtac accaaggaga tttaatgcaa 78840
agaagactac ctcaaggcat tcaatactca aactcccata tgacaaggac tttaaaaaga 78900agaagactac ctcaaggcat tcaatactca aactcccata tgacaaggac tttaaaaaga 78900
tcctaaaagc agcaaaagaa aagaaatgaa taaaatacta tggagctcca atatgtctgg 78960tcctaaaagc agcaaaagaa aagaaatgaa taaaatacta tggagctcca atatgtctgg 78960
cagcagactt ttcagtgaag actttatatg ccaggagaga gtgtcataat ggatttaaag 79020cagcagactt ttcagtgaag actttatatg ccaggagaga gtgtcataat ggatttaaag 79020
tgctgaagga aaaaactttt accctcgaac agtatagctg gtgaaattat ccttcaaaca 79080tgctgaagga aaaaactttt accctcgaac agtatagctg gtgaaattat ccttcaaaca 79080
tgaaggagaa ataatttgtt tccagacaaa tgttgaggga tttcatgaac accagacctg 79140tgaaggagaa ataatttgtt tccagacaaa tgttgaggga tttcatgaac accagacctg 79140
tcttttaaga aatgctaaag ggagtacttc aatcagaaag aaacacgtta gtgaacaata 79200tcttttaaga aatgctaaag ggagtacttc aatcagaaag aaacacgtta gtgaacaata 79200
agaaatcatc tgaaggcaca aaactcaccg gtaatagtaa gtacacagaa aaacacagaa 79260agaaatcatc tgaaggcaca aaactcaccg gtaatagtaa gtacacagaa aaacacagaa 79260
tattataaca ctgtaactgt ggtgtgtaaa ctccttttgt ttgtttgttt gtttgtttgt 79320tattataaca ctgtaactgt ggtgtgtaaa ctccttttgt ttgtttgttt gtttgtttgt 79320
ttgtttttgt ttttagacgg agttttgctc cagcccaggc tggagtgcaa tggcacaatc 79380ttgttttgt ttttagacgg agttttgctc cagcccaggc tggagtgcaa tggcacaatc 79380
tcagctcact gcaacttcca cctcccgggt tcaagcaatt ctcctgcctc agcctcccaa 79440tcagctcact gcaacttcca cctcccgggt tcaagcaatt ctcctgcctc agcctcccaa 79440
gtagctggga ttacaggcat gtgctaccat gtccagctaa ttttgtattt tagtagagac 79500gtagctggga ttacaggcat gtgctaccat gtccagctaa ttttgtattt tagtagagac 79500
ggtgtttcac catgttggtc aggctagcct tatcttgagt agaaaaacta aatgatgaag 79560ggtgtttcac catgttggtc aggctagcct tatcttgagt agaaaaacta aatgatgaag 79560
caatgaaaaa taataactac aacttttcaa gacatagtac aataagatat aaatcataac 7962079620
aaaaagttaa aaggtggagg gatgaagtta aggcatagag tctttattag ttttcttttt 79680aaaaagttaa aaggtggagg gatgaagtta aggcatagag tctttattag ttttcttttt 79680
acttgtctgt ttatgcaaac agtgttaagt tgtcatcagt ttaaaataat gggtcataag 79740acttgtctgt ttatgcaaac agtgttaagt tgtcatcagt ttaaaataat gggtcataag 79740
atactatttg caagcctcat ggtaacgtca aaccaaaagc aatacaacag atacacaaaa 79800atactatttg caagcctcat ggtaacgtca aaccaaaagc aatacaacag atacacaaaa 79800
aacaaaaagc aagaagctaa attacgtcat cagagaaaat caccttcact aaaaggaaga 79860aacaaaaagc aagaagctaa attacgtcat cagagaaaat caccttcact aaaaggaaga 79860
cggagaaaag aatgaagaga gagaagacca aaagcaaata gcaatatggc aggagtaagt 79920cggagaaaag aatgaagaga gagaagacca aaagcaaata gcaatatggc aggagtaagt 79920
ccttacttat caataatacc attgaatgta aatggactaa actctccaat caaaagacat 79980ccttacttat caataatacc attgaatgta aatggactaa actctccaat caaaagacat 79980
agagtggctg aatcaattaa agaaaaaaca agacccattg atctgttgtc cacaagaaac 80040agagtggctg aatcaattaa agaaaaaaca agacccattg atctgttgtc cacaagaaac 80040
acactttatc tataaagaca cacatagact gaaaacaaag ggatggaaaa agatactcca 80100acactttatc tataaagaca cacatagact gaaaacaaag ggatggaaaa agatactcca 80100
cgccaatgga aaccaaagaa agagcaggag tagctacact tatatcaggc aaaatagatt 8016080160
tcaagacaaa aactataaga agagacaagg tcactaatga taaacaggtc aattcagcaa 80220tcaagacaaa aactataaga agagacaagg tcactaatga taaacaggtc aattcagcaa 80220
gaggatataa caattgtaaa tatatatgca cccaatgctg gagcacccag atatataaag 80280gaggatataa caattgtaaa tatatatgca cccaatgctg gagcacccag atatataaag 80280
caagtattta ctagagctaa agagagaaat agactccaat gcaataatag ctggagattt 8034080340
caacatccca ctttcaacat tgaacagatc ctccagatag aaaatcaaca aagaaatatt 80400caacatccca ctttcaacat tgaacagatc ctccagatag aaaatcaaca aagaaatatt 80400
ggacttaatc tgcactatcg accaaatgga tctaacagat atttacagaa catttcatcc 80460ggacttaatc tgcactatcg accaaatgga tctaacagat atttacagaa catttcatcc 80460
aacagctgca gaacacacat tcttttcctc agcacataga tcattctcaa ggatagacca 80520aacagctgca gaacacacat tcttttcctc agcacataga tcattctcaa ggatagacca 80520
tatgttgggt cacaaaacaa gttttaaaat attcaaatac attgaaataa tatcaagcat 80580tatgttggggt cacaaaacaa gttttaaaat attcaaatac attgaaataa tatcaagcat
cttctgtgac cacaatggac taaaactaga aatcaataac aagaggaatt ttggaaacta 8064080640
tataaatata tggaaattaa tgaatgctga gtgggtcaat gaagcaatta agaaggaaac 80700tataaatata tggaaattaa tgaatgctga gtgggtcaat gaagcaatta agaaggaaac 80700
tgaaattttt cttggaacga atgatcatgg aaacagaaaa taccaaaacc tatgggatac 80760tgaaattttt cttggaacga atgatcatgg aaacagaaaa taccaaaacc tatgggatac 80760
agcaaaagca gtactaagag ggaagtttac agctacaaat gcttacatta aaaaagaaga 80820agcaaaagca gtactaagag ggaagtttac agctacaaat gcttacatta aaaaagaaga 80820
aaaacttcaa taaaaaaacc taacaatgca tcttaaagaa ctagaaaagc aagaggaaat 8088080880
caaatccaaa attagtagaa gaaaacagta aaggtcagag cagaaataag taaaattgaa 80940caaatccaaa attagtagaa gaaaacagta aaggtcagag cagaaataag taaaattgaa 80940
atgaagaaaa caatacaaaa gatcaataaa acaacaggtt gttttcttga aaagttaaac 81000atgaagaaaa caatacaaaa gatcaataaa acaacaggtt gttttcttga aaagttaaac 81000
aaaattgaca aacctttagc cagactaaga aaaaaagaca gaagatccaa ataaataaaa 81060aaaattgaca aacctttagc cagactaaga aaaaaagaca gaagatccaa ataaataaaa 81060
tcagagatga aaaaggtgac attacaactt acaccacaga aattcaaagg atcattagtg 81120tcagagatga aaaaggtgac attacaactt acaccacaga aattcaaagg atcattagtg 81120
gctactataa gcaactatat gccaataaat tggaaaatct agaagaaatg cagaaattcc 81180gctactataa gcaactatat gccaataaat tggaaaatct agaagaaatg cagaaattcc 81180
tagacacata caacctccca agattaaacc aagaagaaat tcaaaacctg aacagactga 81240tagacacata caacctccca agattaaacc aagaagaaat tcaaaacctg aacagactga 81240
taacaagtaa tgagatcaaa gccgtaataa aaagcctccc agtaaagaga agcccaggac 81300taacaagtaa tgagatcaaa gccgtaataa aaagcctccc agtaaagaga agcccaggac 81300
ccgacggctt cactgctgaa ttctaccaaa catttaaagt agaactaata ccaatcctac 81360ccgacggctt cactgctgaa ttctaccaaa catttaaagt agaactaata ccaatcctac 81360
tcaaactatt ccaaaaaata gaggtggaag gaatacttca aaactcatta tacgaggcca 81420tcaaactatt ccaaaaaata gaggtggaag gaatacttca aaactcatta tacgaggcca 81420
gtattaacct gacaccaaaa ctagacaaag acacatgaaa aaaagaaaac tacaggccaa 81480gtattaacct gacaccaaaa ctagacaaag acacatgaaa aaaagaaaac tacaggccaa 81480
tatgtctgat gaatattgac acaaaaatcc tcaacaaaat actagcaaac caaattcaac 8154081540
tacacattag aaagttcact catcatgacc aagtggaatt tatctaactt gggatgcaaa 81600tacacattag aaagttcact catcatgacc aagtggaatt tatctaactt gggatgcaaa 81600
gatggttcaa catatgcaaa tcaatcaatg tgatacatca tatcaacaga atgaacaaca 81660gatggttcaa catatgcaaa tcaatcaatg tgatacatca tatcaacaga atgaacaaca 81660
aaaaccattt gatcatttaa ttgatactga aaaagcattt gataaaattc aacattcctt 81720aaaaccattt gatcatttaa ttgatactga aaaagcattt gataaaattc aacattcctt 81720
cataataaaa attctcttct atactaggta caaaagaaac ttacctcaac ataataaagc 81780cataataaaa attctcttct atactaggta caaaagaaac ttacctcaac ataataaagc 81780
catatatgac agtcccacag tatgatacta aatgaggaaa aactgagagc ctttcctcta 81840catatatgac agtcccacag tatgatacta aatgaggaaa aactgagagc ctttcctcta 81840
cgatctggaa catgacaaag atgcccactt tcatcactgt tattcaacat agtactggaa 8190081900
gtcctagctg gagcgatcag acaagagaaa gatataaaag acatccaaat tggaaaggaa 81960gtcctagctg gagcgatcag acaagagaaa gatataaaag acatccaaat tggaaaggaa 81960
taagtcaaat tatcctcatt tgcatatggt atgatcttct atttagagct aactaaagac 82020taagtcaaat tatcctcatt tgcatatggt atgatcttct atttagagct aactaaagac 82020
tccaccaaaa aaagttatta gaactgacga acaaattcag taaagctgca ggatacaaaa 82080tccaccaaaa aaagttatta gaactgacga acaaattcag taaagctgca ggatacaaaa 82080
tcaacataca aaaatcagta gcatttctat atgccaacaa tgaccaatgt gaaaaagaaa 82140tcaacataca aaaatcagta gcatttctat atgccaacaa tgaccaatgt gaaaaagaaa 82140
ttaaaaagta accctattta caataaccac aaataaacac ctaggaatta accaaagagg 82200ttaaaaagta accctattta caataaccac aaataaacac ctaggaatta accaaagagg 82200
taaaagattt ctgtaatgaa aactataaaa cactgatgaa agaaattgaa gagtacacca 82260taaaagattt ctgtaatgaa aactataaaa cactgatgaa agaaattgaa gagtacacca 82260
aaaaatggaa agcaattgca tgttcatgga ttagaagaat cagtgttgtt ataatgtcca 82320aaaaatggaa agcaattgca tgttcatgga ttagaagaat cagtgttgtt ataatgtcca 82320
tactatccaa agcaatctac agattcaatg caatccttat caaaatacca atgacatcat 82380tactatccaa agcaatctac agattcaatg caatccttat caaaatacca atgacatcat 82380
tcacagaaat agaaaaaaaa aatcctaaaa tttacgtgga accacaaaga cccagaatag 82440tcacagaaat agaaaaaaaa aatcctaaaa tttacgtgga accacaaaga cccagaatag 82440
ccaaagctct cctaagcaaa aagaacgaaa ctgtaggaat gacattgcct gtcttcaaat 82500ccaaagctct cctaagcaaa aagaacgaaa ctgtaggaat gacattgcct gtcttcaaat 82500
tctactacag agctatagat agtaaccaaa acagcgtggt actggcataa aaacagacac 82560tctactacag agctatagat agtaaccaaa acagcgtggt actggcataa aaacagacac 82560
agagacaaac agaacaaaat ttaaaaaccc agaaataaat ccacacacct acagcaaatt 82620agagacaaac agaacaaaat ttaaaaaccc agaaataaat ccacacacct acagcaaatt 82620
catttttgac aaagttgcca agaacatact ctggggaata gataatgata tctcttcaat 82680catttttgac aaagttgcca agaacatact ctggggaata gataatgata tctcttcaat 82680
aaatagtgtg gggaaaactg gatatccata tacataacag tgaaactaga cccctctctc 82740aaatagtgtg gggaaaactg gatatccata tacataacag tgaaactaga cccctctctc 82740
tctcactata tacaaaaatc aaatcaaaat tgtttaagga cttaaatcta agacctcata 82800tctcactata tacaaaaatc aaatcaaaat tgtttaagga cttaaatcta agacctcata 82800
ctatgaaacc actgcaagac aaccttggcg gaaactctcc aagacatcag tccaggcaaa 82860ctatgaaacc actgcaagac aaccttggcg gaaactctcc aagacatcag tccaggcaaa 82860
gatttcttga gtaatatccc acaagcacag acaaccaaag caaaaatgga caaatgggat 82920gatttcttga gtaatatccc acaagcacag acaaccaaag caaaaatgga caaatgggat 82920
cacatcaagt taaaaagctt ctgcacagta agggaaacaa ccaacaaaat gaagagacaa 82980cacatcaagt taaaaagctt ctgcacagta agggaaacaa ccaacaaaat gaagagacaa 82980
cccacagaat gggagaaaat atttgaaaaa tacccatctg gcaagggatt aaaaaccaga 83040cccacagaat gggagaaaat atttgaaaaa tacccatctg gcaagggatt aaaaaccaga 83040
atatatgcag aatatataag gagctcaaac agtgctatag aaaaaaaaat ctaataatct 83100atatatgcag aatatataag gagctcaaac agtgctatag aaaaaaaaat ctaataatct 83100
gatttaaaaa tgggaaaaat gttagaatag acatttctta aaataagaca tacagatggc 83160gatttaaaaa tgggaaaaat gttagaatag acatttctta aaataagaca tacagatggc 83160
aaaccgacat ggaacggtgc tcaacatcat ggattatcac agaaacacaa tcaatcaaaa 83220aaaccgacat ggaacggtgc tcaacatcat ggattatcac agaaacacaa tcaatcaaaa 83220
ctaaaactaa aatgtgctat catctcaccc cagttaaaat ggctgatatc cagaagacag 83280ctaaaactaa aatgtgctat catctcaccc cagttaaaat ggctgatatc cagaagacag 83280
gcaataacaa atgctggcaa ggatgtgggg aaaagggagc ccccatacac tgttgctggg 83340gcaataacaa atgctggcaa ggatgtgggg aaaagggagc ccccatacac tgttgctggg 83340
attgtaaatt agtacaacca ctgtggagag cagcatgaaa gttcctcaaa aaactgaaag 83400attgtaaatt agtacaacca ctgtggagag cagcatgaaa gttcctcaaa aaactgaaag 83400
aaagctacca taggatccag caatcccact gctgtgtata tactacaaaa gaaaggaagt 83460aaagctacca taggatccag caatcccact gctgtgtata tactacaaaa gaaaggaagt 83460
cagtatatga agaggtatct gcactcccat gtttgttgca gccctgttca caacagccaa 83520cagtatatga agaggtatct gcactcccat gtttgttgca gccctgttca caacagccaa 83520
gatttggaag caacctaagt gtccatcagc agttgaatgt ataaagaaaa tgtggtgcat 83580gatttggaag caacctaagt gtccatcagc agttgaatgt ataaagaaaa tgtggtgcat 83580
atacacaatg gagtattatt caataataaa aaggaatgag attgagtcat ttgcaacaac 83640atacacaatg gagtattatt caataataaa aaggaatgag attgagtcat ttgcaacaac 83640
atggatggaa ctggagatca ttatgtgaag tgaaataagc caggcacaga aagacaaaca 83700atggatggaa ctggagatca ttatgtgaag tgaaataagc caggcacaga aagacaaaca 83700
ttacaatgtt cttacttatt aatgagatct aaaaatcaaa acaattgcac ccatgttcat 83760ttacaatgtt cttacttatt aatgagatct aaaaatcaaa acaattgcac ccatgttcat 83760
aaagagtaaa aggatggtta ccagatgctg agaacggtgg tggggggata gggaaaggtg 83820aaagagtaaa aggatggtta ccagatgctg agaacggtgg tggggggata gggaaaggtg 83820
gcagtggtta acgggtacaa aaaaatagaa agaatgaata agacttgcta cttgatagca 83880gcagtggtta acgggtacaa aaaaatagaa agaatgaata agacttgcta cttgatagca 83880
cagcaaggtg gctatagtca gtaatttagt tgtatatttt taataatgaa aggtgtataa 83940cagcaaggtg gctatagtca gtaatttagt tgtatatttt taataatgaa aggtgtataa 83940
ttggattgtt tctaacacaa aggataatgc ttaagaggat ggatacccca ttttccatga 84000ttggattgtt tctaacacaa aggataatgc ttaagaggat ggatacccca ttttccatga 84000
tgtgattatt tcacattgca cgcctagatc aaaacatcca atgtacccca taaatatata 84060tgtgattatt tcacattgca cgcctagatc aaaacatcca atgtacccca taaatatata 84060
catcttctat gtacccataa aaattctgta aaataaaata tataaaaaga ggtgacagat 84120catcttctat gtacccataa aaattctgta aaataaaata tataaaaaga ggtgacagat 84120
atggaagaca ggcaaagaag agacgacatc cacataatcc gagtacctaa gaaagaatgg 84180atggaagaca ggcaaagaag agacgacatc cacataatcc gagtacctaa gaaagaatgg 84180
agtccagtgc atctcaggag ccaccattct aagccaattt tctctggttc tctcagtcac 84240agtccagtgc atctcaggag ccaccattct aagccaattt tctctggttc tctcagtcac 84240
cctaccaata cgtgggcaat cttgttttat ttcaggatag agtttttgaa attatagatt 84300cctaccaata cgtgggcaat cttgttttat ttcaggatag agtttttgaa attatagatt 84300
taagtatgct ttctgttcta ttacttttgg taattaattt tagaaagaac taatttgggc 84360taagtatgct ttctgttcta ttacttttgg taattaattt tagaaagaac taatttgggc 84360
acaaatttga aaaaattcta aatccaaaaa aaaaaagaaa aaaacacaca cacaatcatc 84420acaaatttga aaaaattcta aatccaaaaa aaaaaagaaa aaaacacaca cacaatcatc 84420
tataaggggg atgatgacca gtcctagatt tctcaccagc cacattcaag atcagtaaat 84480tataaggggg atgatgacca gtcctagatt tctcaccagc cacattcaag atcagtaaat 84480
ggtaggacaa aacctgtagg gtccttaagg gggaaagaag tagtggatag tccagagtct 84540ggtaggacaa aacctgtagg gtccttaagg gggaaagaag tagtggatag tccagagtct 84540
atatacagcc aactgttctt gaagaaaaaa ggctgctgaa aaggagttcc aaacattcta 84600atatacagcc aactgttctt gaagaaaaaa ggctgctgaa aaggagttcc aaacattcta 84600
taatccataa tctcatgatg aaactactag aggaagacca ccagccatca aaaggtgctt 84660taatccataa tctcatgatg aaactactag aggaagacca ccagccatca aaaggtgctt 84660
ggagaaccca gggccaagaa ccaaaagtaa atattaagtg tccttaactg cgagactaag 84720ggagaaccca gggccaagaa ccaaaagtaa atattaagtg tccttaactg cgagactaag 84720
atagaaatga ctgtggggga ccatgtggcc tcaacagagg tgaaatggtg tctgcctgac 84780atagaaatga ctgtggggga ccatgtggcc tcaacagagg tgaaatggtg tctgcctgac 84780
aaagtggaca ttttacaatg atcaaaacac agaatatgag atagagagca cttctgaatt 84840aaagtggaca ttttacaatg atcaaaacac agaatatgag atagagca cttctgaatt 84840
actgcctcac tccaaataac tctcagccaa aggacttcag taaaaccaaa ttgggcatat 84900actgcctcac tccaaataac tctcagccaa aggacttcag taaaaccaaa ttgggcatat 84900
tagacagtac aaacaaattc taagaaaata atattactga ttacaatcac atgatgctag 84960tagacagtac aaacaaattc taagaaaata atattactga ttacaatcac atgatgctag 84960
agatggaggg gaaaaggaag aggaaaccag gtaatttcat actcgtatat agtaaagaac 85020agatggaggg gaaaaggaag aggaaaccag gtaatttcat actcgtatat agtaaagaac 85020
taaagtacat tgtccaaaga agaacaaaga atattttgga aagttataaa ggtagccact 85080taaagtacat tgtccaaaga agaacaaaga atattttgga aagttataaa ggtagccact 85080
acacatagaa gatagcaaag aacaagaaaa cttaagatgg aaaacttttt ggaagcataa 85140acacatagaa gatagcaaag aacaagaaaa cttaagatgg aaaacttttt ggaagcataa 85140
gaatagaaaa tataaactac taagataaga ttgaagccaa acagatctat gaaaacaaca 85200gaatagaaaa tataaactac taagataaga ttgaagccaa acagatctat gaaaacaaca 85200
aacatcaatg gccttaactt gcctattaaa aggaagagac tttcaaattg gaccacaaga 85260aacatcaatg gccttaactt gcctattaaa aggaagagac tttcaaattg gaccacaaga 85260
taaaacccaa ctctatatag catatgagta ttacacacaa aatgggaaaa gctgaaaaaa 85320taaaacccaa ctctatatag catatgagta ttacacacaa aatgggaaaa gctgaaaaaa 85320
cttgggcaaa attcacccca agcaaattcc actgtttcct ttgggacaaa atgccaagct 85380cttgggcaaa attcacccca agcaaattcc actgtttcct ttgggacaaa atgccaagct 85380
ccatgccagg gaagatgatt ctcctcagac cttctcctca ctctcccagt cctcttaggg 85440ccatgccagg gaagatgatt ctcctcagac cttctcctca ctctcccagt cctcttaggg 85440
aaggaattgg gtgttagagg agggagactc tgtcgattat cagctgaagc agtggtgtgc 85500aaggaattgg gtgttagagg agggagactc tgtcgattat cagctgaagc agtggtgtgc 85500
tcctgcgttg cttctgacct gggaaatgaa gcagcaagac tctttctgct gtgtctttgc 85560tcctgcgttg cttctgacct gggaaatgaa gcagcaagac tctttctgct gtgtctttgc 85560
ccagaagggc catcccccca gagcagagta cccaggccgg caggagcagt ggtggaagcg 85620ccagaagggc catcccccca gagcagagta cccaggccgg caggagcagt ggtggaagcg 85620
tggaaaccac gtctcctaca gcagagacca tcagaagcgg agcctcgggt ataagggaaa 85680tggaaaccac gtctcctaca gcagagacca tcagaagcgg agcctcgggt ataagggaaa 85680
caacgcgttc tccctaacct gggagtgaca gacagcgtca ttcctcacag tgataccctg 85740caacgcgttc tccctaacct gggagtgaca gacagcgtca ttcctcacag tgataccctg 85740
tgttctagcc atctggccca tgacagagcc agcccagagc cagcccagag ccagcccctc 85800tgttctagcc atctggccca tgacagagcc agccgagc cagccgagccagcccctc 85800
accatcctgg agcctggcca gctcgccaag ctgcaccata ggcctggaag gcgtggagac 85860accatcctgg agcctggcca gctcgccaag ctgcaccata ggcctggaag gcgtggagac 85860
ctgcggcagt gccctgtcct cccgtgaggc ctgccatccc tgccaggggt cgcctctggc 85920ctgcggcagt gccctgtcct cccgtgaggc ctgccatccc tgccaggggt cgcctctggc 85920
ttctccttct ccaggaccgc acggtccaga ggctcagtgc ctggagtagg tgttgcctcc 85980ttctccttct ccaggaccgc acggtccaga ggctcagtgc ctggagtagg tgttgcctcc 85980
ctgcttctag gcccagaccc tcccttgttc ctgaccccgg gcctttccct ctggcttgga 86040ctgcttctag gccgaccc tcccttgttc ctgaccccgg gcctttccct ctggcttgga 86040
catccagggc cctgtctcag ctggggagct gctcctgctc aaggactgtc ttccgcggga 86100catccagggc cctgtctcag ctggggagct gctcctgctc aaggactgtc ttccgcggga 86100
tcgaaaggcc gcgtcctgaa caatgcgtgg gccacgtaag cggagcaggc tctaaaggcc 86160tcgaaaggcc gcgtcctgaa caatgcgtgg gccacgtaag cggagcaggc tctaaaggcc 86160
gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 86220gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 86220
cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 86280cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 86280
gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag 86340gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag 86340
cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc 86400cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc 86400
tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc 86460tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc 86460
gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 86520gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 86520
cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 86580cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 86580
gccacgggag cggagcagac tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgtgtgg gccacgtgag 86640gccacgggag cggagcagac tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgtgtgg gccacgtgag 86640
cggagcgccc tctccactgc cctcggggcc gcagctccca gctcagctcc cagccctgct 86700cggagcgccc tctccactgc cctcggggcc gcagctccca gctcagctcc cagccctgct 86700
cagggcagcc aggccaggag gtaccatcca ggctaagtga ccctcagggg ggacaggtgc 86760cagggcagcc aggccaggag gtaccatcca ggctaagtga ccctcagggg ggacaggtgc 86760
cccaggagat gccagctgtt gggagaggct gggggaccaa ctcgacctgg cctgtgggcc 86820cccaggagat gccagctgtt gggagaggct gggggaccaa ctcgacctgg cctgtgggcc 86820
ctgccctggc cacccattgt aggatccagc cgccacgcct gtgacactcg tgtgctttcc 86880ctgccctggc cacccattgt aggatccagc cgccacgcct gtgacactcg tgtgctttcc 86880
ctggtgtgtg cttgtggcag gtgggggcag agggtcctca ggccagagag ccactccccc 86940ctggtgtgtg cttgtggcag gtggggggcag agggtcctca ggccagagag ccactccccc 86940
agcgccagac caccctcttc ctcactcccc cacctcaccc cctcacaggt gcctcccagg 87000agcgccagac caccctcttc ctcactcccc cacctcaccc cctcacaggt gcctcccagg 87000
ccatcagggc ccaaccaccc ctaaacaaat gggttctcgg cccctcgtgg ctggaggtgg 87060ccatcagggc ccaaccaccc ctaaacaaat gggttctcgg cccctcgtgg ctggaggtgg 87060
gttctctcac cattcccagc ctaagactcc atccccatgc tggcagctgt tcaaccatgt 87120gttctctcac cattcccagc ctaagactcc atccccatgc tggcagctgt tcaaccatgt 87120
ctagagagat ccactgtccc agacagcacc tcagggtccc ccgtcctgcc tggaaccctg 87180ctagagagat ccactgtccc agacagcacc tcagggtccc ccgtcctgcc tggaaccctg 87180
taggaaactc cacaaaccgc cgccattctg tccacacccc tacaggagcc ccaaccctct 87240taggaaactc cacaaaccgc cgccattctg tccacacccc tacaggagcc ccaaccctct 87240
ccccacatcc aggcttccct cccagacccc tcatccctgc ccgcacggtg cctgaggggg 87300ccccacatcc aggcttccct cccagacccc tcatccctgc ccgcacggtg cctgaggggg 87300
ccttcttggg cagcgcctaa gcaagccccc agcacccttc ggccccttca aggcacacag 87360ccttcttggg cagcgcctaa gcaagccccc agcacccttc ggccccttca aggcacacag 87360
gccccctttc cacccagcct caggaaacca cctgtgtcct ccaacgacag gtcccagcct 87420gccccctttc cacccagcct caggaaacca cctgtgtcct ccaacgacag gtcccagcct 87420
cccagccttt gccttgcctg ttcctctccc tggaactctg ccccgacaca gaccctcccc 87480cccagccttt gccttgcctg ttcctctccc tggaactctg ccccgacaca gaccctcccc 87480
agcaagcccg caggggcacc tcccctgccc ccagacaccc tgtgcccgtc agttcatccc 87540agcaagcccg caggggcacc tcccctgccc ccagacaccc tgtgcccgtc agttcatccc 87540
cagcagaggc cctcaccagg cacaccccca tgctcacacc tggccccagg cctcagcctc 87600cagcagaggc cctcaccagg cacaccccca tgctcacacc tggccccagg cctcagcctc 87600
cctgagggcc ccacccagcc cgcgtctggc cagtggtgcg tgcaaagccc ctcacccaga 87660cctgagggcc ccacccagcc cgcgtctggc cagtggtgcg tgcaaagccc ctcacccaga 87660
ctcggcggaa ggcagccagt gcaggcctgg ggaggggctc tccttagacc accttgcacc 87720ctcggcggaa ggcagccagt gcaggcctgg ggaggggctc tccttagacc accttgcacc 87720
ttccctggca cccaccatgg gaagagctga gactcactga ggaccagctg aggctcagag 87780ttccctggca cccaccatgg gaagagctga gactcactga ggaccagctg aggctcagag 87780
aagggaccca gcactggtgg acacgcaggg agcccacgcc agggcgccgt ggtgagtgag 87840aagggaccca gcactggtgg acacgcaggg agcccacgcc agggcgccgt ggtgagtgag 87840
gcccagtgcc acccactgag gcctcccgtt cagtgggacg acggtgaaca ggtggaacca 87900gcccagtgcc acccactgag gcctcccgtt cagtgggacg acggtgaaca ggtggaacca 87900
accaggcaac ccccgccggg ccccacagac gggatcagag caggaaaggc ttcctgcccc 87960accaggcaac ccccgccggg ccccacagac gggatcagag caggaaaggc ttcctgcccc 87960
tgcaggccag cgaggagccc tggcgggggc cgtggccctc caggcgagga ggctcccctg 88020tgcaggccag cgaggagccc tggcggggggc cgtggccctc caggcgagga ggctcccctg 88020
gccaccgcca cccgggcctc tctgctgctg ggaaaacaag tcagaaagca agtggatgag 88080gccaccgcca ccggggcctc tctgctgctg ggaaaacaag tcagaaagca agtggatgag 88080
aggtggcgtg acagacccag cttcagatct gctctaattt acaaaagaaa aggaaaaaca 88140aggtggcgtg acagacccag cttcagatct gctctaattt acaaaagaaa aggaaaaaca 88140
cacttggcag ccttcagcac tctaatgatt cttaacagca gcaaattatt ggcacaagac 88200cacttggcag ccttcagcac tctaatgatt cttaacagca gcaaattatt ggcacaagac 88200
tccagagtga ctggcagggt tgagggctgg ggtctcccac gtgttttggg gctaacagcg 88260tccagagtga ctggcagggt tgagggctgg ggtctcccac gtgttttggg gctaacagcg 88260
gaagggagag cactggcaaa ggtgctgggg gcccctggac ccgacccgcc ctggagaccg 88320gaagggag cactggcaaa ggtgctgggg gcccctggac ccgacccgcc ctggagaccg 88320
cagccacatc agcccccagc cccacaggcc ccctaccagc cgcagggttt tggctgagct 88380cagccacatc agcccccagc cccacaggcc ccctaccagc cgcagggttt tggctgagct 88380
gagaaccact gtgctaactg gggacacagt gattggcagc tctacaaaaa ccatgctccc 88440gagaaccact gtgctaactg gggacacagt gattggcagc tctacaaaaa ccatgctccc 88440
ccgggacccc gggctgtggg tttctgtagc ccctggctca gggctgactc accgtggctg 88500ccgggacccc gggctgtggg tttctgtagc ccctggctca gggctgactc accgtggctg 88500
aatacttcca gcactggggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctcaggt gagtctgctg 88560aatacttcca gcactggggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctcaggt gagtctgctg 88560
tctggggata gcggggagcc aggtgtactg ggccaggcaa gggctttggc ttcagacttg 88620tctggggata gcggggagcc aggtgtactg ggccaggcaa gggctttggc ttcagacttg 88620
gggacaggtg ctcagcaaag gaggtcggca ggagggcgga gggtgtgttt ttgtatggga 88680gggacaggtg ctcagcaaag gaggtcggca ggagggcgga gggtgtgttt ttgtatggga 88680
gaagcaggag ggcagaggct gtgctactgg tacttcgatc tctggggccg tggcaccctg 88740gaagcaggag ggcagaggct gtgctactgg tacttcgatc tctggggccg tggcaccctg 88740
gtcactgtct cctcaggtga gtcccactgc agccccctcc cagtcttctc tgtccaggca 88800gtcactgtct cctcaggtga gtcccactgc agccccctcc cagtcttctc tgtccaggca 88800
ccaggccagg tatctggggt ctgcagccgg cctgggtctg gcctgaggcc acaccagctg 88860ccaggccagg tatctggggt ctgcagccgg cctgggtctg gcctgaggcc acaccagctg 88860
ccatccctgg ggtctccgcc atgggctgca tgccagagcc ctgctgtcac ttagccctgg 88920ccatccctgg ggtctccgcc atgggctgca tgccagagcc ctgctgtcac ttagccctgg 88920
ggccagctgg agcccccaag gacaggcagg gaccccgctg ggcttcagcc ccgtcaggga 88980ggccagctgg agcccccaag gacaggcagg gaccccgctg ggcttcagcc ccgtcaggga 88980
ccctccacag gtagcaagca ggccgagggc agggacggga aggagaagtt gtgggcagag 89040ccctccacag gtagcaagca ggccgagggc agggacggga aggagaagtt gtgggcagag 89040
cctgggctgg ggctgggcgc tggctgttca tgtgccgggg accaggcctg cgctttagtg 89100cctgggctgg ggctgggcgc tggctgttca tgtgccgggg accaggcctg cgctttagtg 89100
tggctacaag tgcttggagc actggggcca gggcagcccg gccaccgtct ccctgggaac 89160tggctacaag tgcttggagc actggggcca gggcagccg gccaccgtct ccctgggaac 89160
gtcacccctc cctgcctggg tctcagcccg ggggtctgtg tggctgggga cagggacgcc 89220gtcacccctc cctgcctggg tctcagcccg ggggtctgtg tggctgggga cagggacgcc 89220
ggctgcctct gctctgtgct tgggccatgt gacccattcg agtgtcctgc acgggcacag 89280ggctgcctct gctctgtgct tgggccatgt gacccattcg agtgtcctgc acgggcacag 89280
gtttgtgtct gggcaggaac agggactgtg tccctgtgtg atgcttttga tatctggggc 89340gtttgtgtct gggcaggaac agggactgtg tccctgtgtg atgcttttga tatctggggc 89340
caagggacaa tggtcaccgt ctcttcaggt aagatggctt tccttctgcc tcctttctct 89400caagggacaa tggtcaccgt ctcttcaggt aagatggctt tccttctgcc tcctttctct 89400
gggcccagcg tcctctgtcc tggagctggg agataatgtc cgggggctcc ttggtctgcg 89460gggcccagcg tcctctgtcc tggagctggg agataatgtc cgggggctcc ttggtctgcg 89460
ctgggccatg tggggccctc cggggctcct tctccggctg tttgggacca cgttcagcag 89520ctgggccatg tggggccctc cggggctcct tctccggctg tttgggacca cgttcagcag 89520
aaggcctttc tttgggaact gggactctgc tgctggggca aagggtgggc agagtcatgc 89580aaggcctttc tttgggaact gggactctgc tgctggggca aagggtggggc agagtcatgc 89580
ttgtgctggg gacaaaatga ccttgggaca cggggctggc tgccacggcc ggcccgggac 89640ttgtgctgggg gacaaaatga ccttgggaca cggggctggc tgccacggcc ggcccgggac 89640
agtcggagag tcaggttttt gtgcacccct taatggggcc tcccacaatg tgactacttt 89700agtcggagag tcaggttttt gtgcacccct taatggggcc tcccacaatg tgactacttt 89700
gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctcag gtgagtcctc acaacctctc 89760gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctcag gtgagtcctc acaacctctc 89760
tcctgcttta actctgaagg gttttgctgc atttttgggg ggaaataagg gtgctgggtc 89820tcctgcttta actctgaagg gttttgctgc atttttgggg ggaaataagg gtgctgggtc 89820
tcctgccaag agagccccgg agcagcctgg ggggctcagg aggatgccct gaggcaacag 89880tcctgccaag agagccccgg agcagcctgg ggggctcagg aggatgccct gaggcaacag 89880
cggccacaca gacgaggggc aagggctcca gatgctcctt cctcctgagc ccagcagcac 89940cggccacaca gacgaggggc aagggctcca gatgctcctt cctcctgagc ccagcagcac 89940
gggtctctct gtggccaggg ccaccctagg cctctggggt ccaatgccca acaacccccg 90000gggtctctct gtggcgggg ccaccctagg cctctggggt ccaatgccca acaacccccg 90000
ggccctcccc gggctcagtc tgagagggtc ccagggacgt agcggggcgc cagttcttgc 90060ggccctcccc gggctcagtc tgagagggtc ccagggacgt agcggggcgc cagttcttgc 90060
ctggggtcct ggcattgttg tcacaatgtg acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa 90120ctggggtcct ggcattgttg tcacaatgtg acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa 90120
ccctggtcac cgtctcctca ggtgagtcct caccaccccc tctctgagtc cacttaggga 90180ccctggtcac cgtctcctca ggtgagtcct caccaccccc tctctgagtc cacttaggga 90180
gactcagctt gccagggtct cagggtcaga gtcttggagg cattttggag gtcaggaaag 90240gactcagctt gccagggtct cagggtcaga gtcttggagg cattttggag gtcaggaaag 90240
aaagccgggg agagggaccc ttcgaatggg aacccagcct gtcctcccca agtccggcca 90300aaagccgggg aggggaccc ttcgaatggg aacccagcct gtcctcccca agtccggcca 90300
cagatgtcgg cagctggggg gctccttcgg ctggtctggg gtgacctctc tccgcttcac 90360cagatgtcgg cagctggggg gctccttcgg ctggtctggg gtgacctctc tccgcttcac 90360
ctggagcatt ctcaggggct gtcgtgatga ttgcgtggtg ggactctgtc ccgctccaag 90420ctggagcatt ctcaggggct gtcgtgatga ttgcgtggtg ggactctgtc ccgctccaag 90420
gcacccgctc tctgggacgg gtgccccccg gggtttttgg actcctgggg gtgacttagc 90480gcacccgctc tctgggacgg gtgccccccg gggtttttgg actcctgggg gtgacttagc 90480
agccgtctgc ttgcagttgg acttcccagg ccgacagtgg tctggcttct gaggggtcag 90540agccgtctgc ttgcagttgg acttcccagg ccgacagtgg tctggcttct gaggggtcag 90540
gccagaatgt ggggtacgtg ggaggccagc agagggttcc atgagaaggg caggacaggg 90600gccagaatgt ggggtacgtg ggaggccagc agaggggttcc atgagaaggg caggacaggg 90600
ccacggacag tcagcttcca tgtgacgccc ggagacagaa ggtctctggg tggctgggtt 90660ccacggacag tcagcttcca tgtgacgccc ggagacagaa ggtctctgggg tggctgggtt 90660
tttgtggggt gaggatggac attctgccat tgtgattact actactacta cggtatggac 90720tttgtggggt gaggatggac attctgccat tgtgattact actactacta cggtatggac 90720
gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctcaggta agaatggcca ctctagggcc 90780gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctcaggta agaatggcca ctctagggcc 90780
tttgttttct gctactgcct gtggggtttc ctgagcattg caggttggtc ctcggggcat 90840tttgttttct gctactgcct gtggggtttc ctgagcattg caggttggtc ctcggggcat 90840
gttccgaggg gacctgggcg gactggccag gaggggacgg gcactggggt gccttgagga 90900gttccgaggg gacctgggcg gactggccag gaggggacgg gcactggggt gccttgagga 90900
tctgggagcc tctgtggatt ttccgatgcc tttggaaaat gggactcagg ttgggtgcgt 90960tctgggagcc tctgtggatt ttccgatgcc tttggaaaat gggactcagg ttgggtgcgt 90960
ctgatggagt aactgagcct ctagactgag cattgcagac taatcttgga tatttgtccc 91020ctgatggagt aactgagcct ctagactgag cattgcagac taatcttgga tattgtccc 91020
tgagggagcc ggctgagaga agttgggaaa taaactgtct agggatctca gagcctttag 91080tgagggagcc ggctgagaga agttgggaaa taaactgtct agggatctca gagcctttag 91080
gacagattat ctccacatct ttgaaaaact aagaatctgt gtgatggtgt tggtggagtc 91140gacagattat ctccacatct ttgaaaaact aagaatctgt gtgatggtgt tggtggagtc 91140
cctggatgat gggataggga ctttggaggc tcatttgagg gagatgctaa aacaatccta 91200cctggatgat gggatagggga ctttggaggc tcatttgagg gagatgctaa aacaatccta 91200
tggctggagg gatagttggg gctgtagttg gagattttca gtttttagaa taaaagtatt 91260tggctggagg gatagttggg gctgtagttg gagattttca gtttttagaa taaaagtatt 91260
agctgcggaa tatacttcag gaccacctct gtgacagcat ttatacagta tccgatgcat 91320agctgcggaa tatacttcag gaccacctct gtgacagcat ttatacagta tccgatgcat 91320
agggacaaag agtggagtgg ggcactttct ttagatttgt gaggaatgtt ccacactaga 91380agggacaaag agtggagtgg ggcactttct ttagatttgt gaggaatgtt ccacactaga 91380
ttgtttaaaa cttcatttgt tggaaggaga gctgtcttag tgattgagtc aagggagaaa 91440ttgtttaaaa cttcatttgt tggaaggaga gctgtcttag tgattgagtc aagggagaaa 91440
ggcatctagc ctcggtctca aaagggtagt tgctgtctag agaggtctgg tggagcctgc 91500ggcatctagc ctcggtctca aaagggtagt tgctgtctag agaggtctgg tggagcctgc 91500
aaaagtccag ctttcaaagg aacacagaag tatgtgtatg gaatattaga agatgttgct 91560aaaagtccag ctttcaaagg aacacagaag tatgtgtatg gaatattaga agatgttgct 91560
tttactctta agttggttcc taggaaaaat agttaaatac tgtgacttta aaatgtgaga 91620tttactctta agttggttcc taggaaaaat agttaaatac tgtgacttta aaatgtgaga 91620
gggttttcaa gtactcattt ttttaaatgt ccaaaattct tgtcaatcag tttgaggtct 91680gggttttcaa gtactcattt ttttaaatgt ccaaaattct tgtcaatcag tttgaggtct 91680
tgtttgtgta gaactgatat tacttaaagt ttaaccgagg aatgggagtg aggctctctc 91740tgtttgtgta gaactgatat tacttaaagt ttaaccgagg aatgggagtg aggctctctc 91740
ataacctatt cagaactgac ttttaacaat aataaattaa gtttcaaata tttttaaatg 91800ataacctatt cagaactgac tttttaacaat aataaattaa gtttcaaata tttttaaatg 91800
aattgagcaa tgttgagttg gagtcaagat ggccgatcag aaccagaaca cctgcagcag 91860aattgagcaa tgttgagttg gagtcaagat ggccgatcag aaccagaaca cctgcagcag 91860
ctggcaggaa gcaggtcatg tggcaaggct atttggggaa gggaaaataa aaccactagg 91920ctggcaggaa gcaggtcatg tggcaaggct atttggggaa gggaaaataa aaccactagg 91920
taaacttgta gctgtggttt gaagaagtgg ttttgaaaca ctctgtccag ccccaccaaa 91980taaacttgta gctgtggttt gaagaagtgg ttttgaaaca ctctgtccag ccccaccaaa 91980
ccgaaagtcc aggctgagca aaacaccacc tgggtaattt gcatttctaa aataagttga 92040ccgaaagtcc aggctgagca aaacaccacc tgggtaattt gcatttctaa aataagttga 92040
ggattcagcc gaaactggag aggtcctctt ttaacttatt gagttcaacc ttttaatttt 92100ggattcagcc gaaactggag aggtcctctt ttaacttatt gagttcaacc ttttaatttt 92100
agcttgagta gttctagttt ccccaaactt aagtttatcg acttctaaaa tgtatttaga 92160agcttgagta gttctagttt ccccaaactt aagtttatcg acttctaaaa tgtatttaga 92160
attcattttc aaaattaggt tatgtaagaa attgaaggac tttagtgtct ttaatttcta 92220attcattttc aaaattaggt tatgtaagaa attgaaggac tttagtgtct ttaatttcta 92220
atatatttag aaaacttctt aaaattactc tattattctt ccctctgatt attggtctcc 92280atatatttag aaaacttctt aaaattactc tattattctt ccctctgatt attggtctcc 92280
attcaattct tttccaatac ccgaagcatt tacagtgact ttgttcatga tcttttttag 92340attcaattct tttccaatac ccgaagcatt tacagtgact ttgttcatga tcttttttag 92340
ttgtttgttt tgccttacta ttaagacttt gacattctgg tcaaaacggc ttcacaaatc 92400ttgtttgttt tgccttacta ttaagacttt gacattctgg tcaaaacggc ttcacaaatc 92400
tttttcaaga ccactttctg agtattcatt ttaggagaaa gacttttttt ttaaatgaat 92460tttttcaaga ccactttctg agtattcatt ttaggagaaa gacttttttt ttaaatgaat 92460
gcaattatct agacttattt cagttgaaca tgctggttgg tggttgagag gacactcagt 92520gcaattatct agacttattt cagttgaaca tgctggttgg tggttgagag gacactcagt 92520
cagtcagtga cgtgaagggc ttctaagcca gtccacatgc tctgtgtgaa ctccctctgg 92580cagtcagtga cgtgaagggc ttctaagcca gtccacatgc tctgtgtgaa ctccctctgg 92580
ccctgcttat tgttgaatgg gccaaaggtc tgagaccagg ctgctgctgg gtaggcctgg 92640ccctgcttat tgttgaatgg gccaaaggtc tgagaccagg ctgctgctgg gtaggcctgg 92640
actttgggtc tcccacccag acctgggaat gtatggttgt ggcttctgcc acccatccac 92700acttggggtc tcccacccag acctgggaat gtatggttgt ggcttctgcc acccatccac 92700
ctggctgctc atggaccagc cagcctcggt ggctttgaag gaacaattcc acacaaagac 92760ctggctgctc atggaccagc cagcctcggt ggctttgaag gaacaattcc acacaaagac 92760
tctggacctc tccgaaacca ggcaccgcaa atggtaagcc agaggcagcc acagctgtgg 92820tctggacctc tccgaaacca ggcaccgcaa atggtaagcc agaggcagcc acagctgtgg 92820
ctgctgctct taaagcttgt aaactgtttc tgcttaagag ggactgagtc ttcagtcatt 92880ctgctgctct taaagcttgt aaactgtttc tgcttaagag ggactgagtc ttcagtcatt 92880
gctttagggg gagaaagaga catttgtgtg tcttttgagt accgttgtct gggtcactca 92940gctttaggggg gagaaagaga catttgtgtg tcttttgagt accgttgtct gggtcactca 92940
catttaactt tccttgaaaa actagtaaaa gaaaaatgtt gcctgttaac caataatcat 93000catttaactt tccttgaaaa actagtaaaa gaaaaatgtt gcctgttaac caataatcat 93000
agagctcatg gtactttgag gaaatcttag aaagcgtgta tacaattgtc tggaattatt 93060agagctcatg gtactttgag gaaatcttag aaagcgtgta tacaattgtc tggaattatt 93060
tcagttaagt gtattagttg aggtactgat gctgtctcta cttcagttat acatgtgggt 93120tcagttaagt gtattagttg aggtactgat gctgtctcta cttcagttat acatgtgggt 93120
ttgaattttg aatctattct ggctcttctt aagcagaaaa tttagataaa atggatacct 93180ttgaattttg aatctattct ggctcttctt aagcagaaaa tttagataaa atggatacct 93180
cagtggtttt taatggtggg tttaatatag aaggaattta aattggaagc taatttagaa 93240cagtggtttt taatggtggg tttaatatag aaggaattta aattggaagc taatttagaa 93240
tcagtaagga gggacccagg ctaagaaggc aatcctggga ttctggaaga aaagatgttt 93300tcagtaagga gggacccagg ctaagaaggc aatcctggga ttctggaaga aaagatgttt 93300
ttagttttta tagaaaacac tactacattc ttgatctaca actcaatgtg gtttaatgaa 93360ttagttttta tagaaaacac tactacattc ttgatctaca actcaatgtg gtttaatgaa 93360
tttgaagttg ccagtaaatg tacttcctgg ttgttaaaga atggtatcaa aggacagtgc 93420tttgaagttg ccagtaaatg tacttcctgg ttgttaaaga atggtatcaa aggacagtgc 93420
ttagatccga ggtgagtgtg agaggacagg ggctggggta tggatacgca gaaggaaggc 93480ttagatccga ggtgagtgtg agaggacagg ggctggggta tggatacgca gaaggaaggc 93480
cacagctgta cagaattgag aaagaataga gacctgcagt tgaggccagc aggtcggctg 93540cacagctgta cagaattgag aaagaataga gacctgcagt tgaggccagc aggtcggctg 93540
gactaactct ccagccacag taatgaccca gacagagaaa gccagactca taaagcttgc 93600gactaactct ccagccacag taatgaccca gacagagaaa gccagactca taaagcttgc 93600
tgagcaaaat taagggaaca aggttgagag ccctagtaag cgaggctcta aaaagcacag 93660tgagcaaaat taagggaaca aggttgagag ccctagtaag cgaggctcta aaaagcacag 93660
ctgagctgag atgggtgggc ttctctgagt gcttctaaaa tgcgctaaac tgaggtgatt 93720ctgagctgag atgggtgggc ttctctgagt gcttctaaaa tgcgctaaac tgaggtgatt 93720
actctgaggt aagcaaagct gggcttgagc caaaatgaag tagactgtaa tgaactggaa 93780actctgaggt aagcaaagct gggcttgagc caaaatgaag tagactgtaa tgaactggaa 93780
tgagctgggc cgctaagcta aactaggctg gcttaaccga gatgagccaa actggaatga 93840tgagctgggc cgctaagcta aactaggctg gcttaaccga gatgagccaa actggaatga 93840
acttcattaa tctaggttga atagagctaa actctactgc ctacactgga ctgttctgag 93900acttcattaa tctaggttga atagagctaa actactactgc ctacactgga ctgttctgag 93900
ctgagatgag ctggggtgag ctcagctatg ctacgctgtg ttggggtgag ctgatctgaa 93960ctgagatgag ctggggtgag ctcagctatg ctacgctgtg ttggggtgag ctgatctgaa 93960
atgagatact ctggagtagc tgagatgggg tgagatgggg tgagctgagc tgggctgagc 94020atgagatact ctggagtagc tgagatgggg tgagatgggg tgagctgagc tgggctgagc 94020
tagactgagc tgagctaggg tgagctgagc tgggtgagct gagctaagct ggggtgagct 94080tagactgagc tgagctaggg tgagctgagc tgggtgagct gagctaagct ggggtgagct 94080
gagctgagct tggctgagct agggtgagct gggctgagct ggggtgagct gagctgagct 94140gagctgagct tggctgagct agggtgagct gggctgagct ggggtgagct gagctgagct 94140
ggggtaagct gggatgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct 94200ggggtaagct gggatgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct 94200
gagctggggt gagctgggct gagctgggct gagctgggct gagctggggt gagctgagct 94260gagctggggt gagctgggct gagctgggct gagctgggct gagctggggt gagctgagct 94260
ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct ggggtgagct 94320ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct ggggtgagct 94320
gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gagctgagct 94380gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gagctgagct 94380
ggggtgagct gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct 94440ggggtgagct gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct 94440
ggggtgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct gagctggggt 94500ggggtgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct gagctggggt 94500
gagctgggct gagctggggt gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct 94560gagctgggct gagctggggt gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct 94560
gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gggctgagct gagctgagct gagctgagct 94620gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gggctgagct gagctgagct gagctgagct 94620
gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct 94680gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct 94680
ggggtgagct gagctgagct gggctgagct ggggtgagct gggctgagct gggctgagct 94740ggggtgagct gagctgagct gggctgagct ggggtgagct gggctgagct gggctgagct 94740
gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctgggct gagctgagct 94800gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctgggct gagctgagct 94800
gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct ggggtgagct 94860gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct ggggtgagct 94860
gagctgagct gggctgagca gggctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct 94920gagctgagct gggctgagca gggctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct 94920
gggctgagct gggctgagct gagctgagct gggctgagct gggctgagct gggctgagct 94980gggctgagct gggctgagct gagctgagct gggctgagct gggctgagct gggctgagct 94980
gggctgagct gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctggggt gagctgagct 95040gggctgagct gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctggggt gagctgagct 95040
ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct 95100ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct 95100
gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctagggt gaactgggct 95160gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctagggt gaactgggct 95160
gggtgagctg gagtgagctg agctgaggtg aactggggtg agccgggatg ttttgagttg 95220gggtgagctg gagtgagctg agctgaggtg aactggggtg agccgggatg ttttgagttg 95220
agctggggta agatgagctg aactggggta aactgggatg agctgtggtg agcggagctg 95280agctggggta agatgagctg aactggggta aactgggatg agctgtggtg agcggagctg 95280
gattgaactg agctgtgtga gctgagctgg ggtcagctga gcaagagtga gtagagctgg 95340gattgaactg agctgtgtga gctgagctgg ggtcagctga gcaagagtga gtagagctgg 95340
ctggccagaa ccagaatcaa ttaggctaag tgagccagat tgtgctggga tcagctgtac 95400ctggccagaa ccagaatcaa ttaggctaag tgagccagat tgtgctggga tcagctgtac 95400
tcagatgagc tgggatgagg taggctggga tgagctgggc tagctgacat ggattatgtg 95460tcagatgagc tgggatgagg taggctggga tgagctgggc tagctgacat ggattatgtg 95460
aggctgagct agcatgggct ggcctagctg atgagctaag cttgaatgag cggggctgag 95520aggctgagct agcatgggct ggcctagctg atgagctaag cttgaatgag cggggctgag 95520
ctggactcag atgtgctaga ctgagctgta ctggatgatc tggtgtaggg tgatctggac 95580ctggactcag atgtgctaga ctgagctgta ctggatgatc tggtgtaggg tgatctggac 95580
tcaactgggc tggctgatgg gatgcgccag gttgaactag gctcagataa gttaggctga 95640tcaactgggc tggctgatgg gatgcgccag gttgaactag gctcagataa gttaggctga 95640
gtagggcctg gttgagatgg ttcgggatga gctgggaaaa gatggactcg gaccatgaac 95700gtagggcctg gttgagatgg ttcgggatga gctgggaaaa gatggactcg gaccatgaac 95700
tgggctgagc tgggttggga gaccatgaat tgagctgaac tgagtgcagc tgggataaac 95760tgggctgagc tgggttggga gaccatgaat tgagctgaac tgagtgcagc tgggataaac 95760
tgggttgagc taagaataga ctacctgaat tgtgccaaac tcggctggga tcaattggaa 95820tgggttgagc taagaataga ctacctgaat tgtgccaaac tcggctggga tcaattggaa 95820
attatcagga tttagatgag ccggactaaa ctatgctgag ctggactggt tggatgtgtt 95880attatcagga tttagatgag ccggactaaa ctatgctgag ctggactggt tggatgtgtt 95880
gaactggcct gctgctgggc tggcatagct gagttgaact taaatgagga aggctgagca 95940gaactggcct gctgctgggc tggcatagct gagttgaact taaatgagga aggctgagca 95940
aggctagcct gcttgcatag agctgaactt tagcctagcc tgagctggac cagcctgagc 96000aggctagcct gcttgcatag agctgaactt tagcctagcc tgagctggac cagcctgagc 96000
tgagtaggtc taaactgagt taaaaatcaa cagggataat ttaacagcta atttaacaag 96060tgagtaggtc taaactgagt taaaaatcaa cagggataat ttaacagcta atttaacaag 96060
cctgaggtct gagattgaat gagcagagct gggatgaact gaatgagttt caccaggcct 96120cctgaggtct gagattgaat gagcagagct gggatgaact gaatgagttt caccaggcct 96120
ggaccagtta ggctaggacc tcgttctata gaggcagact gtgtgctaca gtggagtttc 96180ggaccagtta ggctaggacc tcgttctata gaggcagact gtgtgctaca gtggagtttc 96180
aagatgattc catgagtcct ccccgccccc aacataaccc accttcctcc taccctacac 96240aagatgattc catgagtcct ccccgccccc aacataaccc accttcctcc taccctacac 96240
gcctgtctgg tgtgtaaatc ccagctttgt gtgctgatac agaagcctga gcccctcccc 96300gcctgtctgg tgtgtaaatc ccagctttgt gtgctgatac agaagcctga gcccctcccc 96300
cacctccacc tacctattac tttgggatga gaatagttct cccagccagt gtctcagagg 96360cacctccacc tacctattac tttgggatga gaatagttct cccagccagt gtctcagagg 96360
gaagccaagc aggacaggcc caaggctact tgagaagcca ggatctaggc ctctccctga 96420gaagccaagc aggacaggcc caaggctact tgagaagcca ggatctaggc ctctccctga 96420
gaacgggtgt tcatgcccct agagttggct gaagggccag atccacctac tctagaggca 96480gaacgggtgt tcatgcccct agagttggct gaagggccag atccacctac tctagaggca 96480
tctctccctg tctgtgaagg cttccaaagt cacgttcctg tggctagaag gcagctccat 96540tctctccctg tctgtgaagg cttccaaagt cacgttcctg tggctagaag gcagctccat 96540
agccctgctg cagtttcgtc ctgtatacca ggttcaccta ctaccatatc tagccctgcc 96600agccctgctg cagtttcgtc ctgtatacca ggttcaccta ctaccatatc tagccctgcc 96600
tgccttaaga gtagcaacaa ggaaatagca gggtgtagag ggatctcctg tctgacagga 96660tgccttaaga gtagcaacaa ggaaatagca gggtgtagag ggatctcctg tctgacagga 96660
ggcaagaaga cagattctta cccctccatt tctcttttat ccctctctgg tcctcagaga 96720ggcaagaaga cagattctta cccctccatt tctcttttat ccctctctgg tcctcagaga 96720
gtcagtcctt cccaaatgtc ttccccctcg tctcctgcga gagccccctg tctgataaga 96780gtcagtcctt cccaaatgtc ttccccctcg tctcctgcga gagccccctg tctgataaga 96780
atctggtggc catgggctgc ctggcccggg acttcctgcc cagcaccatt tccttcacct 96840atctggtggc catgggctgc ctggcccggg acttcctgcc cagcaccatt tccttcacct 96840
ggaactacca gaacaacact gaagtcatcc agggtatcag aaccttccca acactgagga 96900ggaactacca gaacaacact gaagtcatcc agggtatcag aaccttccca acactgagga 96900
cagggggcaa gtacctagcc acctcgcagg tgttgctgtc tcccaagagc atccttgaag 96960cagggggcaa gtacctagcc acctcgcagg tgttgctgtc tcccaagagc atccttgaag 96960
gttcagatga atacctggta tgcaaaatcc actacggagg caaaaacaaa gatctgcatg 97020gttcagatga atacctggta tgcaaaatcc actacggagg caaaaacaaa gatctgcatg 97020
tgcccattcc aggtaagaac caaaccctcc cagcaggggt gcccaggccc aggcatggcc 97080tgcccattcc aggtaagaac caaaccctcc cagcaggggt gcccaggccc aggcatggcc 97080
cagagggagc agcggggtgg ggcttaggcc aagctgagct cacaccttga cctttcattc 97140cagagggagc agcggggtgg ggcttaggcc aagctgagct cacaccttga cctttcattc 97140
cagctgtcgc agagatgaac cccaatgtaa atgtgttcgt cccaccacgg gatggcttct 97200cagctgtcgc agagatgaac cccaatgtaa atgtgttcgt cccaccacgg gatggcttct 97200
ctggccctgc accacgcaag tctaaactca tctgcgaggc cacgaacttc actccaaaac 97260ctggccctgc accacgcaag tctaaactca tctgcgaggc cacgaacttc actccaaaac 97260
cgatcacagt atcctggcta aaggatggga agctcgtgga atctggcttc accacagatc 97320cgatcacagt atcctggcta aaggatggga agctcgtgga atctggcttc accacagatc 97320
cggtgaccat cgagaacaaa ggatccacac cccaaaccta caaggtcata agcacactta 97380cggtgaccat cgagaacaaa ggatccacac cccaaaccta caaggtcata agcacactta 97380
ccatctctga aatcgactgg ctgaacctga atgtgtacac ctgccgtgtg gatcacaggg 97440ccatctctga aatcgactgg ctgaacctga atgtgtacac ctgccgtgtg gatcacaggg 97440
gtctcacctt cttgaagaac gtgtcctcca catgtgctgc cagtgagtgg cctgggctaa 97500gtctcacctt cttgaagaac gtgtcctcca catgtgctgc cagtgagtgg cctgggctaa 97500
gcccaatgcc tagccctccc agattaggga agtcctccta caattatggc caatgccacc 97560gcccaatgcc tagccctccc agattaggga agtcctccta caattatggc caatgccacc 97560
cagacatggt catttgctcc ttgaactttg gctccccaga gtggccaagg acaagaatga 97620cagacatggt catttgctcc ttgaactttg gctccccaga gtggccaagg acaagaatga 97620
gcaataggca gtagaggggt gagaatcagc tggaaggacc agcatcttcc cttaagtagg 97680gcaataggca gtagaggggt gagaatcagc tggaaggacc agcatcttcc cttaagtagg 97680
tttgggggat ggagactaag cttttttcca acttcacaac tagatatgtc ataacctgac 97740tttgggggat ggagactaag ctttttttcca acttcacaac tagatatgtc ataacctgac 97740
acagtgttct cttgactgca ggtccctcca cagacatcct aaccttcacc atccccccct 97800acagtgttct cttgactgca ggtccctcca cagacatcct aaccttcacc atccccccct 97800
cctttgccga catcttcctc agcaagtccg ctaacctgac ctgtctggtc tcaaacctgg 97860cctttgccga catcttcctc agcaagtccg ctaacctgac ctgtctggtc tcaaacctgg 97860
caacctatga aaccctgaat atctcctggg cttctcaaag tggtgaacca ctggaaacca 97920caacctatga aaccctgaat atctcctggg cttctcaaag tggtgaacca ctggaaacca 97920
aaattaaaat catggaaagc cctcccaatg gcaccttcag tgctaagggt gtggctagtg 97980aaattaaaat catggaaagc cctcccaatg gcaccttcag tgctaagggt gtggctagtg 97980
tttgtgtgga agactggaat aacaggaagg aatttgtgcg tactgtgact cacagggatc 98040tttgtgtgga agactggaat aacaggaagg aatttgtgcg tactgtgact cacagggatc 98040
tgccttcacc acagaagaaa ttcatctcaa aacccaatgg taggtatccc cccttccctt 98100tgccttcacc acagaagaaa ttcatctcaa aacccaatgg taggtatccc cccttccctt 98100
cccctccaat tgcaggaccc ttcctgtacc tcatagggag ggcaggtcct cttccaccct 98160cccctccaat tgcaggaccc ttcctgtacc tcatagggag ggcaggtcct cttccaccct 98160
atcctcacta ctgtcttcat ttacagaggt gcacaaacat ccacctgctg tgtacctgct 98220atcctcacta ctgtcttcat ttacagaggt gcacaaacat ccacctgctg tgtacctgct 98220
gccaccagct cgtgagcaac tgaacctgag ggagtcagcc acagtcacct gcctggtgaa 98280gccaccagct cgtgagcaac tgaacctgag ggagtcagcc acagtcacct gcctggtgaa 98280
gggcttctct cctgcagaca tcagtgtgca gtggcttcag agagggcaac tcttgcccca 98340gggcttctct cctgcagaca tcagtgtgca gtggcttcag aggggcaac tcttgcccca 98340
agagaagtat gtgaccagtg ccccgatgcc agagcctggg gccccaggct tctactttac 98400agagaagtat gtgaccagtg ccccgatgcc agagcctggg gccccaggct tctactttac 98400
ccacagcatc ctgactgtga cagaggagga atggaactcc ggagagacct atacctgtgt 98460ccacagcatc ctgactgtga cagaggagga atggaactcc ggagagacct atacctgtgt 98460
tgtaggccac gaggccctgc cacacctggt gaccgagagg accgtggaca agtccactgg 98520tgtaggccac gaggccctgc cacacctggt gaccgagagg accgtggaca agtccactgg 98520
taaacccaca ctgtacaatg tctccctgat catgtctgac acaggcggca cctgctattg 98580taaacccaca ctgtacaatg tctccctgat catgtctgac acaggcggca cctgctattg 98580
accatgctag cgctcaacca ggcaggccct gggtgtccag ttgctctgtg tatgcaaact 98640accatgctag cgctcaacca ggcaggccct gggtgtccag ttgctctgtg tatgcaaact 98640
aaccatgtca gagtgagatg ttgcatttta taaaaattag aaataaaaaa aatccattca 98700aaccatgtca gagtgagatg ttgcatttta taaaaattag aaataaaaaa aatccattca 98700
aacgtcactg gttttgatta tacaatgctc atgcctgctg agacagttgt gttttgcttg 98760aacgtcactg gttttgatta tacaatgctc atgcctgctg agacagttgt gttttgcttg 98760
ctctgcacac accctgcata cttgcctcca ccctggccct tcctctacct tgccagtttc 98820ctctgcacac accctgcata cttgcctcca ccctggccct tcctctacct tgccagtttc 98820
ctccttgtgt gtgaactcag tcaggcttac aacagacaga gtatgaacat gcgattcctc 98880ctccttgtgt gtgaactcag tcaggcttac aacagacaga gtatgaacat gcgattcctc 98880
cagctacttc tagatatatg gctgaaagct tgcatgcctg caggtcgact ctagaggatc 98940cagctacttc tagatatatg gctgaaagct tgcatgcctg caggtcgact ctagaggatc 98940
cccgggtacc gagctcgaat tcgccctata gtgagtcgta ttacaattca ctggccgtcg 99000cccgggtacc gagctcgaat tcgccctata gtgagtcgta ttacaattca ctggccgtcg 99000
ttttacaacg tcgtgactgg gaaaaccctg gcgttaccca acttaatcgc cttgcagcac 99060ttttacaacg tcgtgactgg gaaaaccctg gcgttaccca acttaatcgc cttgcagcac 99060
atcccccttt cgccagctgg cgtaatagcg aagaggcccg caccgatcgc ccttcccaac 99120atcccccttt cgccagctgg cgtaatagcg aagaggcccg caccgatcgc ccttcccaac 99120
agttgcgcag cctgaatggc gaatggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt 99180agttgcgcag cctgaatggc gaatggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt 99180
gcggtatttc acaccgcata tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt 99240gcggtatttc acaccgcata tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt 99240
taagccagcc ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgaa ccccttgcgg ccgc 99294taagccagcc ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgaa ccccttgcgg ccgc 99294
<210> 4<210> 4
<211> 17<211> 17
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 4<400> 4
tgcggccgat cttagcc 17
<210> 5<210> 5
<211> 18<211> 18
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 5<400> 5
ttgaccgatt ccttgcgg 18
<210> 6<210> 6
<211> 21<211> 21
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 6<400> 6
acgagcgggt tcggcccatt c 21acgagcgggt tcggcccatt
<210> 7<210> 7
<211> 19<211> 19
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 7<400> 7
ggtggagagg ctattcggc 19
<210> 8<210> 8
<211> 17<211> 17
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 8<400> 8
gaacacggcg gcatcag 17
<210> 9<210> 9
<211> 23<211> 23
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 9<400> 9
tgggcacaac agacaatcgg ctg 23tgggcacaac agacaatcgg ctg 23
<210> 10<210> 10
<211> 19<211> 19
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 10<400> 10
tcctccaacg acaggtccc 19
<210> 11<210> 11
<211> 20<211> 20
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 11<400> 11
gatgaactga cgggcacagg 20
<210> 12<210> 12
<211> 24<211> 24
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 12<400> 12
tccctggaac tctgccccga caca 24tccctggaac tctgccccga caca 24
<210> 13<210> 13
<211> 25<211> 25
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 13<400> 13
ctctgtggaa aatggtatgg agatt 25ctctgtggaa aatggtatgg agatt 25
<210> 14<210> 14
<211> 26<211> 26
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 14<400> 14
ggtaagcata gaaggtgggt atcttt 26ggtaagcata gaaggtggggt atcttt 26
<210> 15<210> 15
<211> 30<211> 30
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 15<400> 15
atagaactgt catttggtcc agcaatccca 30atagaactgt catttggtcc agcaatccca 30
<210> 16<210> 16
<211> 20<211> 20
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 16<400> 16
tggtcacctc caggagcctc 20tggtcacctc caggagcctc 20
<210> 17<210> 17
<211> 21<211> 21
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 17<400> 17
gctgcagggt gtatcaggtg c 21gctgcagggt gtatcaggtg
<210> 18<210> 18
<211> 30<211> 30
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 18<400> 18
agtctctgct tcccccttgt ggctatgagc 30agtctctgct tcccccttgt ggctatgagc 30
<210> 19<210> 19
<211> 28<211> 28
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 19<400> 19
gatgggaaga gactggtaac atttgtac 28gatgggaaga gactggtaac atttgtac 28
<210> 20<210> 20
<211> 26<211> 26
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 20<400> 20
ttcctctatt tcactctttg aggctc 26ttcctctatt tcactctttg aggctc 26
<210> 21<210> 21
<211> 27<211> 27
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 21<400> 21
cctccactgt gttaatggct gccacaa 27cctccactgt gttaatggct gccacaa 27
<210> 22<210> 22
<211> 23<211> 23
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 22<400> 22
ggtgtgcgat gtaccctctg aac 23ggtgtgcgat gtaccctctg aac 23
<210> 23<210> 23
<211> 25<211> 25
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 23<400> 23
tgtggcagtt taatccagct ttatc 25tgtggcagtt taatccagct ttatc 25
<210> 24<210> 24
<211> 32<211> 32
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 24<400> 24
ctaaaaatgc tacacctggg gcaaaacacc tg 32ctaaaaatgc tacacctggg gcaaaacacc tg 32
<210> 25<210> 25
<211> 17<211> 17
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 25<400> 25
gccatgcaag gccaagc 17
<210> 26<210> 26
<211> 24<211> 24
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 26<400> 26
agttcttgag ccttagggtg ctag 24agttcttgag ccttagggtg ctag 24
<210> 27<210> 27
<211> 24<211> 24
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 27<400> 27
ccaggaaaat gctgccagag cctg 24cggaaaat gctgccagag cctg 24
<210> 28<210> 28
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 28<400> 28
aactacgcac agaagttcca gg 22aactacgcac agaagttcca gg 22
<210> 29<210> 29
<211> 18<211> 18
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 29<400> 29
gctcgtggat ttgtccgc 18
<210> 30<210> 30
<211> 16<211> 16
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 30<400> 30
cagagtcacg attacc 16
<210> 31<210> 31
<211> 19<211> 19
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 31<400> 31
tgagcagcac cctcacgtt 19
<210> 32<210> 32
<211> 23<211> 23
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 32<400> 32
gtggcctcac aggtatagct gtt 23gtggcctcac aggtatagct gtt 23
<210> 33<210> 33
<211> 18<211> 18
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 33<400> 33
accaaggacg agtatgaa 18
<210> 34<210> 34
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 34<400> 34
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 35<210> 35
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 35<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 36<210> 36
<211> 294<211> 294
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 36<400> 36
caggtccagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180ccttggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294
<210> 37<210> 37
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 37<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetThr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 38<210> 38
<211> 275<211> 275
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 38<400> 38
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgatgac acggc 275atggagctga gcagcctgag atctgatgac acggc 275
<210> 39<210> 39
<211> 91<211> 91
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 39<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp ThrMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
85 90 85 90
<210> 40<210> 40
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 40<400> 40
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180ccttggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 41<210> 41
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 41<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 42<210> 42
<211> 294<211> 294
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 42<400> 42
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294
<210> 43<210> 43
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 43<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 44<210> 44
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 44<400> 44
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 45<210> 45
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 45<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 46<210> 46
<211> 233<211> 233
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 46<400> 46
agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc ttcagcagct 60agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc ttcagcagct 60
atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggaaggatca 120atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggaaggatca 120
tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc acgattaccg 180tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc acgattaccg 180
cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct gag 233cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct gag 233
<210> 47<210> 47
<211> 77<211> 77
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 47<400> 47
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly ThrLys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr
1 5 10 15 1 5 10 15
Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln GlyPhe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
20 25 30 20 25 30
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn TyrLeu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr
35 40 45 35 40 45
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser ThrAla Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr
50 55 60 50 55 60
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser GluSer Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu
65 70 75 65 70 75
<210> 48<210> 48
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 48<400> 48
caggtccagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtac agcaaactac 180ccttggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 49<210> 49
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 49<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetThr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 50<210> 50
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 50<400> 50
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180ccttggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 51<210> 51
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 51<400> 51
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 52<210> 52
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 52<400> 52
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180ccctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 53<210> 53
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 53<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 54<210> 54
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 54<400> 54
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtac agcaaactac 180ccttggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 55<210> 55
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 55<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 56<210> 56
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 56<400> 56
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 57<210> 57
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 57<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 58<210> 58
<211> 296<211> 296
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 58<400> 58
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtc 60caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 59<210> 59
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 59<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 60<210> 60
<211> 305<211> 305
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 60<400> 60
gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cctggggcct 60gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cctggggcct 60
cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120
tgcgacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggacg gatcaaccct aacagtggtg 180tgcgacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggacg gatcaaccct aacagtggtg 180
gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccag taccagggac acgtccatca 240gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccag taccagggac acgtccatca 240
gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggtcgtg tattactgtg 300gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggtcgtg tattactgtg 300
cgaga 305cgaga 305
<210> 61<210> 61
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 61<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ser Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ser Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 62<210> 62
<211> 307<211> 307
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 62<400> 62
gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cctggggcct 60gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cctggggcct 60
cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120
tgcgacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggatg gatcaaccct aacagtggtg 180tgcgacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggatg gatcaaccct aacagtggtg 180
gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccat gaccagggac acgtccatca 240gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccat gaccagggac acgtccatca 240
gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggccgtg tattactgtg 300gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggccgtg tattactgtg 300
cgagaga 307cgagaga 307
<210> 63<210> 63
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 63<400> 63
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 64<210> 64
<211> 307<211> 307
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<221> изменчивость <221> variability
<222> (124)...(124)<222> (124)...(124)
<223> n=a, g, t или c<223> n=a, g, t or c
<400> 64<400> 64
gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cttggggcct 60gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cttggggcct 60
cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120
tgcnacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggatg gatcaaccct aacagtggtg 180tgcnacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggatg gatcaaccct aacagtggtg 180
gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccat gaccagggac acgtccatca 240gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccat gaccagggac acgtccatca 240
gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggccgtg tattactgtg 300gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggccgtg tattactgtg 300
cgagaga 307cgagaga 307
<210> 65<210> 65
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<221> ВАРИАНТ <221> OPTION
<222> (38)...(38)<222> (38)...(38)
<223> Xaa представляет собой любую аминокислоту<223> Xaa is any amino acid
<400> 65<400> 65
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Leu Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Leu Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Xaa Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTyr Met His Trp Val Xaa Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 66<210> 66
<211> 294<211> 294
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 66<400> 66
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggctg ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240gcacagaagt ttcaggggctg ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaga 294atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaga 294
<210> 67<210> 67
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 67<400> 67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala TyrGln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 68<210> 68
<211> 346<211> 346
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 68<400> 68
aggatgtggg ttttcacact gtgtctctcg cacagtaata cacgaccgtg tcgtcagatc 60aggatgtggg ttttcacact gtgtctctcg cacagtaata cacgaccgtg
tcagcctgct cagctccatg taggctgtgc tgatggacgt gtccctggtc atggtgaccc 120tcagcctgct cagctccatg taggctgtgc tgatggacgt gtccctggtc atggtgaccc 120
tgccctgaaa cttctgtgca tagtttgtgc caccactgtt agggttgatc cgtcccatcc 180tgccctgaaa cttctgtgca tagtttgtgc caccactgtt agggttgatc cgtcccatcc 180
actcaagccc ttgtccaggg gcctgtcgca cccagtgcat atagtagccg gtgaaggtgt 240actcaagccc ttgtccaggg gcctgtcgca cccagtgcat atagtagccg gtgaaggtgt 240
atccagaagc cttgcaggag accttcactg aggccccagg cttcttcacc tcagccccag 300atccagaagc cttgcaggag accttcactg aggccccagg cttcttcacc tcagccccag 300
actgcaccag ctgcacctgg gagtggacac ctgtggagac tcgcga 346actgcaccag ctgcacctgg gagtggacac ctgtggagac tcgcga 346
<210> 69<210> 69
<211> 98<211> 98
<212> PRT<212> PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 69<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Glu Trp Met
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgAla Arg
<210> 70<210> 70
<211> 150288<211> 150288
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 70<400> 70
gcgcgccctg gcatggagga aatgacaaag attattagat tgaagacttt ctcagaaaat 60gcgcgccctg gcatggagga aatgacaaag attattagat tgaagacttt ctcagaaaat 60
gatattaagt cattaaggaa aaggaacaat ataaacgtgt atttgagaaa ttttaattat 120gatattaagt cattaaggaa aaggaacaat ataaacgtgt atttgagaaa ttttaattat 120
ttgagagatt tttcatacaa tatttattct gcaagcaaat ttcagggatt gaattaataa 180ttgagagatt tttcatacaa tatttattct gcaagcaaat ttcagggatt gaattaataa 180
aactgataca gaacttcctc tgtaggtatc tgtgtaaaca tcaatttctg aatcagtgtt 240aactgataca gaacttcctc tgtaggtatc tgtgtaaaca tcaatttctg aatcagtgtt 240
gtaaatattt tggaacacac acacaaatca cattttatct ctacttttat ctctattttt 300gtaaatattt tggaacacac acacaaatca cattttatct ctacttttt ctctattttt 300
aaaaatgcca aaaaaactca ttttgtgcat gtagcatttt gaattcccac catcaatgca 360aaaaatgcca aaaaaactca ttttgtgcat gtagcatttt gaattcccac catcaatgca 360
tgatagttct tggttttcca cattcatatt gccatttatc attatgagaa ttgtgtgttt 420tgatagttct tggttttcca cattcatatt gccatttatc attatgagaa ttgtgtgttt 420
taaccattct aataggtgag taatggtatc taatttttag ttaaatgcac atttccctaa 480taaccattct aataggtgag taatggtatc taatttttag ttaaatgcac atttccctaa 480
taaaaattca catttaacaa ttttcatata atttttgcca agatgcctct tctcatattt 540taaaaattca catttaacaa ttttcatata atttttgcca agatgcctct tctcatattt 540
ggttcatttt taactgcatt gttttctttt gattagttgt aagtttactt gcatattgat 600ggttcatttt taactgcatt gttttctttt gattagttgt aagtttactt gcatattgat 600
tataaaatca tttaacaaat taaaagaatt catttaacaa atatgtgact tggaagtatt 660660
ttctccaagt ctgcggctgt cttttactcc cttatcagta tgtattgcag aaaagtgtgt 720ttctccaagt ctgcggctgt cttttactcc cttatcagta tgtattgcag aaaagtgtgt 720
gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt ttatacaaat ttagatttaa aaaatgtaaa atgttattca 780gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt ttatacaaat ttagatttaa aaaatgtaaa atgttattca 780
tccacagatc atgtctttgg tattatatct gaaatctcat tataaaatac agtaatagca 840tccacagatc atgtctttgg tattatatct gaaatctcat tataaaatac agtaatagca 840
attacttttt ccacgtctct aatctcaggc tacaatcaac tcatgagtgt ttaagcttca 900attacttttt ccacgtctct aatctcaggc tacaatcaac tcatgagtgt ttaagcttca 900
cctacttgat tagaggacta tcaacctaac atatttggaa tacttctgta aaaagatgtg 960cctacttgat tagaggacta tcaacctaac atatttggaa tacttctgta aaaagatgtg 960
ttcctcttcc tattatttct ttatttgatc acttattaat atgtgtattg gtttatggat 1020ttcctcttcc tattatttct ttatttgatc acttattaat atgtgtattg gtttatggat 1020
gtctatttca tactctgaag aagatccatg ctacattatt cattttattt ttcaaaccac 1080gtctatttca tactctgaag aagatccatg ctacattatt cattttattt ttcaaaccac 1080
cacggcttta ttatgtgctg ggagctcatt gagtttggat cctgcatcct tacagctcac 1140cacggcttta ttatgtgctg ggagctcatt gagtttggat cctgcatcct tacagctcac 1140
ctcatgcttt tgtttttgaa cacttccctg tttcctgcta ttataataaa ttctaaactc 1200ctcatgcttt tgtttttgaa cacttccctg tttcctgcta ttataataaa ttctaaactc 1200
attttctata ttatcttttt catacataga atcagccatt tttctaaaga ttgcttgctt 12601260
ctgatgttaa agaatagtat ttaaaaaatt gtaatactgg gtatgtgcat tgttaatgtg 1320ctgatgttaa agaatagtat ttaaaaaatt gtaatactgg gtatgtgcat tgttaatgtg 1320
gtataagtac ttgcaggacc tctcaaccaa ctggcctagt aaactatgta tctaaccttc 1380gtataagtac ttgcaggacc tctcaaccaa ctggcctagt aaactatgta tctaaccttc 1380
tgtaatgtga ttacattaaa aatgagaaca cactggtctc tctacccaat tatgctacca 1440tgtaatgtga ttacattaaa aatgagaaca cactggtctc tctacccaat tatgctacca 1440
catggatctt tctagccttc cttccttgac tgtctataac ctctcactgc aaaatgagga 1500catggatctt tctagccttc cttccttgac tgtctataac ctctcactgc aaaatgagga 1500
accccatcca accatatgcc attttattac ttagctgcac aatttcagga cacatgcata 1560accccatcca accatatgcc attttattac ttagctgcac aatttcagga cacatgcata 1560
gcagtatcag aaatgtaaag ctgtaccctt gtaggaaaca tgtttatcta ctagaataga 1620gcagtatcag aaatgtaaag ctgtaccctt gtaggaaaca tgtttatcta ctagaataga 1620
gtgcttatgt tcagtttctt tacactttaa acttacagag tttcctcatt ttcaaagttc 16801680
cttaggtcag caacttcatt ttccactttc ttcagtgagg tcatttcaat gacactgtat 1740cttaggtcag caacttcatt ttccactttc ttcagtgagg tcatttcaat gacactgtat 1740
aatttgattt atttgaaatt ctataaaagc caaaactgta gtcaagtgaa caacaacata 1800aatttgattt atttgaaatt ctataaaagc caaaactgta gtcaagtgaa caacaacata 1800
tagaggatat tcgaggagtt tagagactgg tataaaataa gttaaaaaga cactgtttaa 1860tagaggatat tcgaggagtt tagagactgg tataaaataa gttaaaaaga cactgtttaa 1860
gaagattaaa attattttta gtgatatgca atggttcaga tatgacacaa ttaatttgtc 1920gaagattaaa attattttta gtgatatgca atggttcaga tatgacacaa ttaatttgtc 1920
taagcacata gttttgtgat ggaaaatata aacctaaata tatacaatta aaaaaaaatt 1980taagcacata gttttgtgat ggaaaatata aacctaaata tatacaatta aaaaaaaatt 1980
tagcagttca ttaacccaag gatcaaatgc agattgtata aaattatctc attacttatt 2040tagcagttca ttaacccaag gatcaaatgc agattgtata aaattatctc attacttatt 2040
ttgtgagggt ggagatttca tgagatgtat gcaacaaaga atgaggtaat tttcctgatt 2100ttgtgagggt ggagatttca tgagatgtat gcaacaaaga atgaggtaat tttcctgatt 2100
tgcatataag atgttgccat tcactaaaga cctttaattt tttaaattgt ttttttttta 2160tgcatataag atgttgccat tcactaaaga cctttaattt tttaaattgt ttttttttta 2160
aatcaatttt ctatgtgacc caggtttttt tctcttgaca agcaaataac ccacaggatt 22202220
attttctttc cttggttgag aaatatttcc ccaaacttca gctcagttca ggcatacact 2280attttctttc cttggttgag aaatatttcc ccaaacttca gctcagttca ggcatacact 2280
gtccctgaat gggcatttac cctcagatgg gtacacacac ctgtcaacat gtggactctt 2340gtccctgaat gggcatttac cctcagatgg gtacacacac ctgtcaacat gtggactctt 2340
ctgtcagaca aacgcacctt tactcacgtg gattcttctc tcagacaaac acacatgtcc 2400ctgtcagaca aacgcacctt tactcacgtg gattcttctc tcagacaaac acacatgtcc 2400
ccacgtggac tctttcctca gactaccaca tatgttctta catttactct ttcctcagaa 2460ccacgtggac tctttcctca gactaccaca tatgttctta catttactct ttcctcagaa 2460
aacagacatt tcctcatgtg gactcttgtc tcagacaagc aaacatgtct ccatgtgaac 2520aacagacatt tcctcatgtg gactcttgtc tcagacaagc aaacatgtct ccatgtgaac 2520
tcttcactca cataagtaca catatgtcca cattgactgt ttccttacac aagtacatat 2580tcttcactca cataagtaca catatgtcca cattgactgt ttccttacac aagtacatat 2580
atccaatgtc gaattgttct gtggcaaaat gatctcaaga taatgataat cataaacccc 2640atccaatgtc gaattgttct gtggcaaaat gatctcaaga taatgataat cataaacccc 2640
ctccctgaca aggcatagat ctgtattttt ttcattgcaa cctaactttg ccttattgtc 2700ctccctgaca aggcatagat ctgtattttt ttcattgcaa cctaactttg ccttattgtc 2700
aagaacagta gtttgcagct ctaaatatac caattagaga caggtgtcca ttttctctgg 2760aagaacagta gtttgcagct ctaaatatac caattagaga caggtgtcca ttttctctgg 2760
aaacgtattt ttatgttctt actggacata tttgttgata atgtttgcta ttatgaagat 28202820
accccaacag tgtccacatt agagaataaa aaatagtaat gggcagatta actctgtgca 2880accccaacag tgtccacatt agagaataaa aaatagtaat gggcagatta actctgtgca 2880
tccagaccca gaaatccttt gaccttgact tccctgaaat gtagacacag aggatggatg 2940tccagaccca gaaatccttt gaccttgact tccctgaaat gtagacacag aggatggatg 2940
agcaatgctg agcagtgcac ccatgaccac aaaaagaaag acgtggaaat gtgtcccctc 3000agcaatgctg agcagtgcac ccatgaccac aaaaagaaag acgtggaaat gtgtcccctc 3000
cacttctcat gaaaggcagc tcatcccctg ttccctcagg ccctggcgag gagccacccc 3060cacttctcat gaaaggcagc tcatcccctg ttccctcagg ccctggcgag gagccacccc 3060
atgtctgtgc ccttcctcag tgtccacacc gtggggtctg cattgatctg gattctcttc 3120atgtctgtgc ccttcctcag tgtccacacc gtggggtctg cattgatctg gattctcttc 3120
tcatccccgt caatattagt gtccttcgta aatcaggtcc agctgtggct tctcctcacg 3180tcatccccgt caatattagt gtccttcgta aatcaggtcc agctgtggct tctcctcacg 3180
gggctgttct cagtctgttt gctgtgttca cggaagtcct gtgtgaagtt tactgatgga 3240gggctgttct cagtctgttt gctgtgttca cggaagtcct gtgtgaagtt tactgatgga 3240
gtcagagggg gaaaaaattt acagcccagt ggtgagactc tcctgcaaag cctctggttt 3300gtcagagggg gaaaaaattt acagcccagt ggtgagactc tcctgcaaag cctctggttt 3300
cacctttact ggttacagca tgagcttggt ccagcacgct tcacaacagg gataggtgtg 33603360
ggtgccaaca gtgagtgatc aagtatgaat tctcagggtt actttccatg agtacaaata 3420ggtgccaaca gtgagtgatc aagtatgaat tctcaggggtt actttccatg agtacaaata 3420
aattaacaat ctcaagcaac acccttttaa gtgcagtctg ccttacaatg accaatctga 3480aattaacaat ctcaagcaac acccttttaa gtgcagtctg ccttacaatg acccaatctga 3480
aagccaagga caaggtcatg tattactgtg agtgacacag tgagggaaac cctgtgtgag 3540aagccaagga caaggtcatg tattactgtg agtgacacag tgagggaaac cctgtgtgag 3540
cccagacaca aagctcaccg cagggagaca ggaggggact atgtggtaga tgctgctcag 3600cccagacaca aagctcaccg cagggagaca ggaggggact atgtggtaga tgctgctcag 3600
aaccaccagg gggcatcagg accatcaggg agggtgcaca gaaccaccag gaggggctca 3660aaccaccagg gggcatcagg accatcaggg agggtgcaca gaaccaccag gaggggctca 3660
ggacaccagg gggcgctcag aaccaccagg gggccctcag gacaccagag ggtgctcaga 3720ggacaccagg gggcgctcag aaccaccagg gggccctcag gacaccagag ggtgctcaga 3720
accaccagga ggcgctcagg acaccagggg gcgctcagaa cactaggagg tgctatgaat 3780accaccagga ggcgctcagg acaccagggg gcgctcagaa cactaggagg tgctatgaat 3780
cactaggggg cgctcaggac acaagggagc actcagaacc accagggata gctcaggata 3840cactaggggg cgctcaggac acaagggagc actcagaacc accagggata gctcaggata 3840
ccagggggca ctcggaaccg ccagggggcg ctcaggacac tagggggcgc tcagaaccac 3900ccaggggggca ctcggaaccg ccaggggggcg ctcaggacac tagggggcgc tcagaaccac 3900
cagggggcac tcaggaccat cagggagggt gcacagaacc accaggaggg gctcaggaca 3960cagggggcac tcaggaccat cagggagggt gcacagaacc accaggaggg gctcaggaca 3960
ccagggggcg ctcaggacca caagggggcc ctcaggacac cagggggcac tcggaaccac 4020ccaggggggcg ctcaggacca caagggggcc ctcaggacac caggggggcac tcggaaccac 4020
cagggggcac tcagaaccat cagggagggt gcacagaacc accaggaggg gctcaggacc 4080cagggggcac tcagaaccat cagggagggt gcacagaacc accaggaggg gctcaggacc 4080
accaggaggt gctcaggaca ccagggggcg ctcagaacac taggaggtgc tatgaatcac 4140accaggaggt gctcaggaca ccagggggcg ctcagaacac taggaggtgc tatgaatcac 4140
tagggggcgc tcaggacaca agggagcact cagaaccacc agggatagct caggacacca 4200tagggggcgc tcaggacaca agggagcact cagaaccacc agggatagct caggacacca 4200
gggggcactc ggaaccgcca gggggcgctc aggacactag ggggcgctca gaaccaccag 4260gggggcactc ggaaccgcca gggggcgctc aggacactag ggggcgctca gaaccaccag 4260
gaggcactca ggaccatcag ggagggtgca cagaaccacc aggaggtgct caggacacca 4320gaggcactca ggaccatcag ggagggtgca cagaaccacc aggaggtgct caggacacca 4320
gggggcgctc agaacactag gaggtgctat gaatcactag ggggcgctca ggacacaagg 4380gggggcgctc agaacactag gaggtgctat gaatcactag ggggcgctca ggacacaagg 4380
gagcactcag aaccaccagg gatagctcag gataccaggg ggcactcgga accgccaggg 4440gagcactcag aaccaccagg gatagctcag gataccaggg ggcactcggga accgccaggg 4440
ggcgctcagg acactagggg gcgctcagaa ccaccagggg gcactcagga ccatcaggga 4500ggcgctcagg acactagggg gcgctcagaa ccaccagggg gcactcagga ccatcaggga 4500
gggtgcacag aaccaccagg aggggctcag gacaccaggg ggcgctcagg accacaaggg 4560gggtgcacag aaccaccagg aggggctcag gacaccaggg ggcgctcagg accacaaggg 4560
ggccctcagg acaccagggg gcactcggaa ccaccagggg gcactcagaa ccatcaggga 4620ggccctcagg acaccagggg gcactcggaa ccaccagggg gcactcagaa ccatcaggga 4620
gggtgcacag aaccaccagg aggggctcag gaccaccagg aggtgctcag gacaccaggg 4680gggtgcacag aaccaccagg aggggctcag gaccaccagg aggtgctcag gacaccaggg 4680
ggcgctcaga acactaggag gtgctatgaa tcactagggg gcgctcagga cacaagggag 4740ggcgctcaga acactaggag gtgctatgaa tcactagggg gcgctcagga cacaagggag 4740
cactcagaac caccagggat agctcaggac accagggggc actcggaacc gccagggggc 4800cactcagaac caccagggat agctcaggac accagggggc actcggaacc gccagggggc 4800
actcaggaca ctagggggca ctcagaaccg ccaaggggcg ctcagaagaa gcagggggtg 4860actcaggaca ctagggggca ctcagaaccg ccaaggggcg ctcagaagaa gcagggggtg 4860
ctcagaacac cagagggtgc tcagaagcac cagggggcgc tcaggacacc aaagggcact 4920ctcagaacac cagagggtgc tcagaagcac cagggggcgc tcaggacacc aaagggcact 4920
catgagactg tggcaagggg gtgctgagaa ccacaggatg tgaccaagac accaaggggc 4980catgagactg tggcaagggg gtgctgagaa ccacaggatg tgaccaagac accaaggggc 4980
actcagaact gccagggggt gctcaggaca ccagaggatt ctcagaacca ccaggggatg 5040actcagaact gccagggggt gctcaggaca ccagaggatt ctcagaacca ccaggggatg 5040
ctcaggaaac tagcgggtgc tcagaaccac cggaggacac tcagaaaacc aggggatgct 5100ctcaggaaac tagcgggtgc tcagaaccac cggaggacac tcagaaaacc aggggatgct 5100
caggaaccac cagggggcgc ccacgacacc agagggcagt cagaaccacc ggggcatgct 5160caggaaccac caggggggcgc ccacgacacc agagggcagt cagaaccacc ggggcatgct 5160
cagaaccacc agggggcgct caggacacca ggggatgctc aggacactag gggcgctcag 5220cagaaccacc aggggcgct caggacacca ggggatgctc aggacactag gggcgctcag 5220
gaaccaccag gggacgctca ggacactagt agggtctcag aaccaccagg ggatgctcag 5280gaaccaccag gggacgctca ggacactagt agggtctcag aaccaccagg ggatgctcag 5280
gacactaggg ggcgctcagg aaccaccagg ggtcacccag gacaccaggg gtcgctcagg 5340gacactaggg ggcgctcagg aaccaccagg ggtcacccag gacaccaggg gtcgctcagg 5340
aaaccagagg gtgcccagga aaccagggga ggttcaggaa ccaccagggg gcactgagga 5400aaaccagagg gtgccgga aaccagggga ggttcaggaa ccaccagggg gcactgagga 5400
caccaagggg tgctcagaac caccaggggg cgctcaggaa ccaccagggg gcgctcagga 5460caccaagggg tgctcagaac caccaggggg cgctcaggaa ccaccagggg gcgctcagga 5460
cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gcgctcagga cactagtagg cactgaggaa 5520cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gcgctcagga cactagtagg cactgaggaa 5520
ccaccagggg gggctcagga cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gcgctcagga 5580ccaccagggg gggctcagga cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gcgctcagga 5580
cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gggctcagga caccagaggt cgctcagaaa 5640cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gggctcagga caccagaggt cgctcagaaa 5640
accagggggt gctcagaacc accagggggc actcaggaac caccagtggg tgttcaggac 5700accagggggt gctcagaacc accagggggc actcaggaac caccagtggg tgttcaggac 5700
agcaagaatg gctcaggaca ccagggagca ctcaggacct ccaaggggct ctttggaggc 5760agcaagaatg gctcaggacca ccagggagca ctcaggacct ccaaggggct ctttggaggc 5760
agctccatat caggtacctg gggaggatga ggtttccttt tccaccttgg tgattcctga 5820agctccatat caggtacctg gggaggatga ggtttccttt tccaccttgg tgattcctga 5820
cctggtcaag caaaagtctt ccccaggatc tcttacgatg tcttccttgt aactcatggt 5880cctggtcaag caaaagtctt ccccaggatc tcttacgatg tcttccttgt aactcatggt 5880
ttctttcacc tataaaacat taacttagaa caggggttca attcaacttt taactctgcc 5940ttctttcacc tataaaacat taacttagaa caggggttca attcaacttt taactctgcc 5940
tattttcaga gttatactag caatgatata tctcagtata ttttttttaa ttgtgtatat 60006000
tcaatccaaa gtctggctct atgcacaatt tttttgtttt ctgtgctgtc agacacacta 6060tcaatccaaa gtctggctct atgcacaatt ttttgtttt ctgtgctgtc agacacacta 6060
ttgtaaatgc ttttctaaca actcagcata tgcatggggt ccagtttctt ttcctttcat 6120ttgtaaatgc ttttctaaca actcagcata tgcatggggt ccagtttctt ttcctttcat 6120
cggctgtttg tgcagatgaa acaccacttt aagggctcct gtcctccact ttggcccctg 6180cggctgtttg tgcagatgaa acaccacttt aagggctcct gtcctccact ttggcccctg 6180
gtgttctgct tctcaaactt tctccatctt ctctttttct gtcaaaatat tttatcttcc 6240gtgttctgct tctcaaactt tctccatctt ctctttttct gtcaaaatat tttatcttcc 6240
tcagtctcca tgcaggaaac aggaagtcct tttacttcct gtcctccatg tctggtaaat 6300tcagtctcca tgcaggaaac aggaagtcct tttacttcct gtcctccatg tctggtaaat 6300
cagttcactt cttttcatga tcactgaagc caaccaagtt taggagagta acagttctcc 63606360
ttagaataca ctctacctgc agaccctctg ccctcatcac acttttctag ggtcctgcag 6420ttagaataca ctctacctgc agaccctctg ccctcatcac acttttctag ggtcctgcag 6420
acataacccc cacccattcc tctttttccc taagtaccac agactaggct ctgcaactta 6480acataacccc cacccattcc tctttttccc taagtaccac agactaggct ctgcaactta 6480
tgctaccctc tgtgtgctca gcccaggggc tcagtagtgc tttcatgaag tccaaatccc 6540tgctaccctc tgtgtgctca gcccaggggc tcagtagtgc tttcatgaag tccaaatccc 6540
taatgtgttt gcccactctc agaccaccct ccagcaagct gccattgtga ttgaatcctg 66006600
caaagcatgg gctgctttca gtttcctatt gctggatgtt ctttattata aaggcatatt 6660caaagcatgg gctgctttca gtttcctatt gctggatgtt ctttattata aaggcatatt 6660
ggcaaataac gactagagtt tgtattgaaa attaacgcca aaaagttttt taaaaagttt 67206720
ttcaaataga aaagttctat cctgcctagt ttaaaaaaat acaatgttac tttaatcaat 6780ttcaaataga aaagttctat cctgcctagt ttaaaaaaat acaatgttac tttaatcaat 6780
gatttaataa aaatttaagt gatgtttgtc ttattagtta ttcaatttat taataactga 6840gatttaataa aaatttaagt gatgtttgtc
ctgatattta aaaagtaaat actggctggg cgcagtggct cacgcctgta atctcagcac 6900ctgatattta aaaagtaaat actggctggg cgcagtggct cacgcctgta atctcagcac 6900
tttgggaggg tgaggtgggt ggatcacctg aggtcgggaa ttcgagacca gcctgaccaa 6960tttgggggg tgaggtgggt ggatcacctg aggtcgggaa ttcgagacca gcctgaccaa 6960
catggagaaa ccccctctct actaaaaata caaaattagc tgggcgtggc ggggaagctg 7020catggagaaa ccccctctct actaaaaata caaaattagc tgggcgtggc ggggaagctg 7020
aggcaggaga atcgcttgaa cctgggaggc ggaggttgcg gtgagccgag aacacgccat 7080aggcaggaga atcgcttgaa cctgggaggc ggaggttgcg gtgagccgag aacacgccat 7080
tgcactccag cctgggcgac aagaccaaaa ctctgtctca aaaaaaaaaa aaagtaaata 7140tgcactccag cctgggcgac aagaccaaaa ctctgtctca aaaaaaaaaa aaagtaaata 7140
ccattgtaca cttaagtaat atatttggca agaatggcat ttacattcat tcaaaaatga 7200ccattgtaca cttaagtaat atatttggca agaatggcat ttacattcat tcaaaaatga 7200
aactgcaaat acgagttaca ttcaattaaa taattaaaat aatatagaaa aaaatgggtg 7260aactgcaaat acgagttaca ttcaattaaa taattaaaat aatatagaaa aaaatgggtg 7260
tgttgttttg gtgtttaata tacattcatt tttgcatgga cgggtatatg tgtcattgct 73207320
gggctgttgt gtatgtgtgc gtgtgtgtgt gtgtctgtgt gtacaactat gaagtttaaa 7380gggctgttgt gtatgtgtgc gtgtgtgtgt gtgtctgtgt gtacaactat gaagtttaaa 7380
atatattatt aaattacgta gttatattaa tccaaattta tcatgttaaa atattaggaa 7440atatattatt aaattacgta gttatattaa tccaaattta tcatgttaaa atattaggaa 7440
aaaaacacca gtagagaaat tacagagaac atcagcaatg cctacagcat ttacaagagt 7500aaaaacacca gtagagaaat tacagagaac atcagcaatg cctacagcat ttacaagagt 7500
cacattaata acaaacaaac tagttcaaat gtttagatat gacacatgca gtagaaaacg 7560cacattaata acaaacaaac tagttcaaat gtttagatat gacacatgca gtagaaaacg 7560
ttcacatggt attaacacaa aaatggtgca caactgagga aattataata cgttcatgat 7620ttcacatggt attaacacaa aaatggtgca caactgagga aattataata cgttcatgat 7620
attggctaca taaatgctta tgatagtaat gcttttcatc catcaaatgc ttatgataat 7680attggctaca taaatgctta tgatagtaat gcttttcatc catcaaatgc ttatgataat 7680
gcttttcatc catcatatta tagatgataa aacaactcta taaacacttc catcactagc 7740gcttttcatc catcatatta tagatgataa aacaactcta taaacacttc catcactagc 7740
gtttaatatg agatgcctca catctttttc tgaaataaat aaacatctgt ccaccacttc 7800gtttaatatg agatgcctca catctttttc tgaaataaat aaacatctgt ccaccacttc 7800
gatgatcatt tcaggattat cctctgaaat aattatccat aataatttta gtaacaatat 7860gatgatcatt tcaggattat cctctgaaat aattatccat aataatttta gtaacaatat 7860
tattttcaga agcctatttt ataaggtctt tgaactatta tttttatgat tgttacttta 7920tattttcaga agcctatttt ataaggtctt tgaactatta tttttatgat tgttacttta 7920
tattttacac actttttatt tggaataatt ataggttatc agaacaattg taaggaaaat 7980tattttacac actttttatt tggaataatt ataggttatc agaacaattg taaggaaaat 7980
acagtgtgtt cacatccatc tccaagtttt cactaaagtt aatatgtcaa aaaaaacatg 8040acagtgtgtt cacatccatc tccaagtttt cactaaagtt aatatgtcaa aaaaaacatg 8040
ggacatggga ctaatatatt tacattgata agtttctgtt tattcagctc tgggatttat 81008100
ttgaattttg ccaattttta acagtttcct tttttccttt ttcttttctt tttgagataa 8160ttgaattttg ccaattttta acagtttcct ttttccttt ttcttttctt tttgagataa 8160
ggtgtcactt tcctattgct ttttgtttgt ttctttgttc aacccacgta accacatcaa 8220ggtgtcactt tcctattgct ttttgtttgt ttctttgttc aacccgta accacatcaa 8220
attcagtcac catgttcctc tcatatcttc tggttaatca cagtttgggt tcctgctgtc 8280attcagtcac catgttcctc tcatatcttc tggttaatca cagtttgggt tcctgctgtc 8280
ttcccattga atattctata aatgaaacta gtcaaataag ttgattctgg tcacttatat 8340ttcccattga atattctata aatgaaacta gtcaaataag ttgattctgg tcacttatat 8340
atttacctat tttatcacgt ttgttttgtc aatcacagta agtgtcgaat tcgctatctg 8400atttacctat tttatcacgt ttgttttgtc aatcacagta agtgtcgaat tcgctatctg 8400
ttatagatgt tagcctattt tctatcccag atccattggt taaatctttg gtgatgcctt 8460ttatagatgt tagcctattt tctatcccag atccattggt taaatctttg gtgatgcctt 8460
ttagaaaact gatcccttta ccctatgtaa tatgcccctt gattcctgaa agtcttatgt 8520ttagaaaact gatcccttta ccctatgtaa tatgcccctt gattcctgaa agtcttatgt 8520
ctaccttgtc tgaatttaac atagctaagc acgctttctt ttcgttcata ttttcatggt 8580ctaccttgtc tgaatttaac atagctaagc acgctttctt ttcgttcata ttttcatggt 8580
ccatgttttc ctgtatttaa cttttctatg tagagcaaat ttctgtacag agctagtagt 86408640
tgggtcttgc tttttaaatc aactataata attctatttt aaaactggta ttactatttt 8700tgggtcttgc tttttaaatc aactataata attctatttt aaaactggta ttactatttt 8700
tctgttaatt tctgttttaa tttggcattt tatgatcatg tttatttctc tattaactta 8760tctgttaatt tctgttttaa tttggcattt tatgatcatg tttatttctc tattaactta 8760
ttgtttagtt catcttttat gaatattgta ttggccctaa gatatacaat aagaattgtg 8820ttgtttagtt catcttttat gaatattgta ttggccctaa gatatacaat aagaattgtg 8820
tataatcaga ttctaattca aataacgtaa aacctcttca taggttgtag agctattata 8880tataatcaga ttctaattca aataacgtaa aacctcttca taggttgtag agctattata 8880
acttattctt ctaaacactc tttctcatcc gttgtcttag tttattctca gtttgcactt 8940acttattctt ctaaacactc tttctcatcc gttgtcttag tttattctca gtttgcactt 8940
atatgtgcta taaaatataa tatgtgcatt tttatcatta catagacata tattagaaca 9000atatgtgcta taaaatataa tatgtgcatt tttatcatta catagacata tattagaaca 9000
attaaaaata taaaaactac atttcaactt cattttttca ttcttgacca catgttttat 9060attaaaaata taaaaactac atttcaactt cattttttca ttcttgacca catgttttat 9060
ttggatagat tcatgtttcg gatgtatatc atatggctac tcaccctggc agaaaatttg 9120ttggatagat tcatgtttcg gatgtatatc atatggctac tcaccctggc agaaaatttg 9120
ccaaagcacc tactgaagga tgaatgcact agcaataaat tttctcagaa tcgatttgtc 9180ccaaagcacc tactgaagga tgaatgcact agcaataaat tttctcagaa tcgatttgtc 9180
ttacagggta ttcatttgac tttcgcttta aatgaaattt ttaatatata tagaattcca 9240ttacagggta ttcatttgac tttcgcttta aatgaaattt ttaatatata tagaattcca 9240
gtttgacttt aatttgtaat ttattttctt gtactcatgt attcattatt ttcttcctga 9300gtttgacttt aatttgtaat ttatttttctt gtactcatgt attcattatt ttcttcctga 9300
agatggtcac acattccatt ctgctgggcc ttcattatag atatttgtgt gtatctattc 9360agatggtcac acattccatt ctgctgggcc ttcattatag atatttgtgt gtatctattc 9360
agggctatat ttgcaattta tggatgccac aattatcaga gttgaagtca gcttctgctg 9420agggctatat ttgcaattta tggatgccac aattatcaga gttgaagtca gcttctgctg 9420
tccacagaga tttcaagttc ctcccatgat acttgctttt gtgtccctgt ttgatcctgg 9480tccacagaga tttcaagttc ctcccatgat acttgctttt gtgtccctgt ttgatcctgg 9480
gtctttatat ttagttttcc ccagggaggc tgtctgtttc agctgtggaa agtgcaccct 9540gtctttatat ttagttttcc ccagggaggc tgtctgtttc agctgtggaa agtgcaccct 9540
actgacagtt taaattgatg actgtgtggt gaaggaggtt ggacaaagcg ggacttcctc 9600actgacagtt taaattgatg actgtgtggt gaaggaggtt ggacaaagcg ggacttcctc 9600
caaccttctg actgagtctc cttcttatgc aggagtagta agcatagttc tggggagtgg 9660caaccttctg actgagtctc cttcttatgc aggagtagta agcatagttc tggggagtgg 9660
ccttccacat tgtcctgtcc ttaactcttt ccccagggct ggaacgtctt ttcccagaca 9720ccttccacat tgtcctgtcc ttaactcttt ccccagggct ggaacgtctt ttcccagaca 9720
caactgtttt tcaccagtgt ccccagcttt ttacccacta tccttaccct aaagagtaag 9780caactgtttt tcaccagtgt ccccagcttt ttaccacta tccttaccct aaagagtaag 9780
gatttctttc ctgaggaagg agatgggagg tgtttctgga tcaagtttcc ttggtgtcgt 9840gatttctttc ctgaggaagg agatgggagg tgtttctggga tcaagtttcc ttggtgtcgt 9840
ctgtttcctt ttgtttctgt tgacttcacc acagctcata tgacacatgc tttggtggat 9900ctgtttcctt ttgtttctgt tgacttcacc acagctcata tgacacatgc tttggtggat 9900
ttcccctgga ggtagtggag gtgcattcag gcattccaca ggagctgctg ttcttttccc 9960ttcccctgga ggtagtggag gtgcattcag gcattccaca ggagctgctg ttcttttccc 9960
cagtcaacac cacaagacac cagatgagga agttgtccgt ggatttttca agttctctag 1002010020
gaaaagcttg caagcactag gccaatctaa caccattagt acatgcatac taaaaaaaaa 10080gaaaagcttg caagcactag gccaatctaa caccattagt acatgcatac taaaaaaaaa 10080
aaagtcatta agtatttcta ggttagtctg tttctatctc aaatgccatc cagtggcacc 10140aaagtcatta agtatttcta ggttagtctg tttctatctc aaatgccatc cagtggcacc 10140
tgccctacgt acactagcag gtaggtcctg gttctctctg caggctccta tcttctcaga 10200tgccctacgt acactagcag gtaggtcctg gttctctctg caggctccta tcttctcaga 10200
tttcagtttt cttgtttgct tggtgaaatc aactcagata tgttgaatgt tttttctctc 1026010260
ttttatttgt agctgttcag cttcgttgtt aatgaggtca gaataaaatc acagttttct 10320ttttatttgt agctgttcag cttcgttgtt aatgaggtca gaataaaatc acagttttct 10320
catttttttc acattcccac actgaatagc tgctttccgt ataaaagcca gaaactgaga 10380catttttttc acattcccac actgaatagc tgctttccgt ataaaagcca gaaactgaga 10380
gaacacattg aatatccatt acaggtgaat gttaaacaat ttgagatatg tttgtgtact 1044010440
ggaataaaat gctgcattac aatcaagtca tcactcattc acataaaaca tggccacatt 10500ggaataaaat gctgcattac aatcaagtca tcactcattc acataaaaca tggccacatt 10500
ctcaaataat gtagggacct gagtgcccct ccatctactg gcctctcctg gggccctagc 10560ctcaaataat gtagggacct gagtgcccct ccatctactg gcctctcctg gggccctagc 10560
ctggccacac cttcttgcag ggcagtcttg gacgccctgg gatcccgcac caaaatttct 10620ctggccacac cttcttgcag ggcagtcttg gacgccctgg gatcccgcac caaaatttct 10620
gccctggcag aacatgcctg actggtggag agctccaatc gggcagccct catgtgcaca 10680gccctggcag aacatgcctg actggtggag agctccaatc gggcagccct catgtgcaca 10680
caccagctta cacacttcct ccgaatactg taggttcacc caggcccacg taacttccca 10740caccagctta cacacttcct ccgaatactg taggttcacc caggcccacg taacttccca 10740
catcactttg cagtcacatg tctgtatagg tgggttttgc ttttcttgtc ccaccattgc 10800catcactttg cagtcacatg tctgtatagg tgggttttgc ttttcttgtc ccaccattgc 10800
gtggagtgca gtcccctccc cccaccccaa ccaccatggc agaggaagct ttggtgggga 1086010860
aaaagccagg gccgctcctg tcagcgtccc gcacttgcgc taattctgca cagagaatag 10920aaaagccagg gccgctcctg tcagcgtccc gcacttgcgc taattctgca cagagaatag 10920
cagatcatct cacacattca gaaatcactc ctgcttgtgg ggcatgaata cggcacccgg 10980cagatcatct cacacattca gaaatcactc ctgcttgtgg ggcatgaata cggcacccgg 10980
gcctgtgccc acaagtgtcc catccctgag ccaacacctc ctccagtgtg accttgaaca 11040gcctgtgccc acaagtgtcc catccctgag ccaacacctc ctccagtgtg accttgaaca 11040
cagtcaccaa cagggcccca cagacgcaat gcctctgcca ctgtggcgaa cacctgcagg 11100cagtcaccaa cagggcccca cagacgcaat gcctctgcca ctgtggcgaa cacctgcagg 11100
gaggcaggca cccagacacc cactagcact ctgccacagc tgccacacct ccaacagccc 11160gaggcaggca cccagacacc cactagcact ctgccacagc tgccacacct ccaacagccc 11160
aggacagtgg attcctaacc ttaaggagcc ggagaaccaa gtcagggact agtataactt 11220aggacagtgg attcctaacc ttaaggagcc ggagaaccaa gtcagggact agtataactt 11220
cccccagagt cagagcacac agtctaggtg ttgggagctg agcactggcc acctaaattt 11280cccccagagt cagagcacac agtctaggtg ttgggagctg agcactggcc acctaaattt 11280
ttccagaaat gaagccagtt ggctgaatcc accttatacc acaatcaaac cctcaaggtc 11340ttccagaaat gaagccagtt ggctgaatcc accttatacc acaatcaaac cctcaaggtc 11340
atccaatagg gtaaaagaaa ataaaaatgt atccaaaggt cagcaacttc aaagattgaa 11400atccaatagg gtaaaagaaa ataaaaatgt atccaaaggt cagcaacttc aaagattgaa 11400
ggtggataag cccacaaaga tgagaaagaa ccagtgcaaa agtcctgaaa acaaaaaggg 11460ggtggataag cccacaaaga tgagaaagaa ccagtgcaaa agtcctgaaa acaaaaaggg 11460
cgccctcttt cctccaaaca accacagcac ctcttcaaca gcagttctga atggggctga 11520cgccctcttt cctccaaaca accacagcac ctcttcaaca gcagttctga atggggctga 11520
gatggctgaa atgacagaaa cagaactcag aatatggaga gtgaaaatgt agatgaatac 11580gatggctgaa atgacagaaa cagaactcag aatatggaga gtgaaaatgt agatgaatac 11580
agctatttat ggagaatact ataaatgttc ctcaaaaaat aaagaaacaa aatctactgt 11640agctatttat ggagaatact ataaatgttc ctcaaaaaat aaagaaacaa aatctactgt 11640
agaatccagc agtctcactg ctggctatgt atccaaagga aatgaaatca acatgtcaaa 11700agaatccagc agtctcactg ctggctatgt atccaaagga aatgaaatca acatgtcaaa 11700
gagatatctg cactccatgt tcacgttcat tgcagcatta tttaaaatag taaagatatg 11760tgcagcatta tttaaaatag taaagatatg 11760
gaaacatcct aaattcccat gaatggatga atgaataaag aaaatgcata cagacacaac 11820gaaacatcct aaattcccat gaatggatga atgaataaag aaaatgcata cagacacaac 11820
agagtaatgt tcatccttaa ataagaagga aaccctgcct ctgtgacagc atgcatgaat 11880agagtaatgt tcatccttaa ataagaagga aaccctgcct ctgtgacagc atgcatgaat 11880
ctagaggacc ttatgccaag tgaaacaagc caggaacaga ggaagagtca ttcatgattt 1194011940
cactgtatat attaaagcag tagacttgca gaggtagagt agaatgttgg ttaccagggc 12000cactgtatat attaaagcag tagacttgca gaggtagagt agaatgttgg ttaccagggc 12000
ctagaggggt ggactgggaa agggagatgt gggttaaagt gcacaacgtt ccagttagac 1206012060
cggaggtata agttatgcct ttctaatgca cagcatgtca actatagctg ataaggtagt 12120cggaggtata agttatgcct ttctaatgca cagcatgtca actatagctg ataaggtagt 12120
atatatttca aaattactaa aaaaataaac attagaattt ccccactaag aaatgataaa 12180atatatttca aaattactaa aaaaataaac attagaattt ccccactaag aaatgataaa 12180
tttgtgaggt gatgaatata agcggcttga gttacccagt tcataatgta tacatgtatc 12240tttgtgaggt gatgaatata agcggcttga gttacccagt tcataatgta tacatgtatc 12240
ataactaaac aacatatgtc ataaatatat gcaaaaatta tttgtaattt ataataaaat 12300ataactaaac aacatatgtc ataaatatat gcaaaaatta tttgtaattt ataataaaat 12300
aagtttcata tttaaataat tacattaaga aaatgaacag aaactttcag atttcaagaa 1236012360
tattttatat atatatatat atatcttaaa acaaacttgc aacagaatat agaaataagt 1242012420
tttacgactc aatggaaaag aacagaattc aataaaaact ggctaaaaga aacaacagct 12480tttacgactc aatggaaaag aacagaattc aataaaaact ggctaaaaga aacaacagct 12480
gcatcattat agaaaattct ggaataatca gccatataaa gattctcact ctcttagaac 12540gcatcattat agaaaattct ggaataatca gccatataaa gattctcact ctcttagaac 12540
tagaattccg taggacttgt aattcctcct gacctgggtg ggaggcaaaa ggaagaacag 12600tagaattccg taggacttgt aattcctcct gacctggggtg ggaggcaaaa ggaagaacag 12600
ctaatggtga ttcagtgagt tttatacctg tgtgtacttc tgtgctcact cagcagaaag 1266012660
aaaagaagaa aagaaagaaa gagagaaaga aagaaacaga aagaaagaaa gaaagaagaa 12720aaaagaaga aagaaagaaa gagagaaaga aagaaacaga aagaaagaaa gaaagaagaa 12720
agaaagaaag aaagaaagaa agaaagaaag aaagaaagaa agaaagagaa agaaagaaga 1278012780
aggaagaagg aaggaaagaa aagaaagaaa gaaagagaga gagggagaga gggaaggaag 12840aggaagaagg aaggaaagaa aagaaagaaa gaaagagaga gagggagaga gggaaggaag 12840
ggacagcaga agtcattgtg gtgtgtgtga aagcacaatc cttgggctcc cccacatcca 12900ggacagcaga agtcattgtg gtgtgtgtga aagcacaatc cttgggctcc cccacatcca 12900
tctctactcc agtcccatca atgtccagca aatacatttt ctaagatgaa gtattttaaa 12960tctctactcc agtcccatca atgtccagca aatacatttt ctaagatgaa gtattttaaa 12960
ctttctaaat cctgctagaa aacccctcag ctctttcagt tttgctctat cacttgaatt 13020ctttctaaat cctgctagaa aacccctcag ctctttcagt tttgctctat cacttgaatt 13020
attgaattaa atctagtttt tgtgggccta tcaataccat aagccaaaat aacacatgaa 1308013080
gaaattgcac tgagacacat gaaaaccttc tgaaagctcc ataatttcag atctgcattc 13140gaaattgcac tgagacacat gaaaaccttc tgaaagctcc ataatttcag atctgcattc 13140
ttatttcccc gaacctaaat cactgaatag agactcagaa cgagttgatc ttgttcctga 13200ttatttcccc gaacctaaat cactgaatag agactcagaa cgagttgatc ttgttcctga 13200
acgtgcacag agccaaggac atcctgtctg tctggaacag ctcaggtttg ttcctgtttc 1326013260
tcctagagga tataaaatct tgagttaggg aaaaacagcc agggacaccc tgggctttgt 1332013320
tcttctctcc cctggaggca ggatgtcctt cagagctttg tcccagtggg taacacagct 1338013380
gctgaggtgt acaacccacg tggcctcgtt ttggtcactt ttgcatggtg agcctgcttt 13440gctgaggtgt acaacccacg tggcctcgtt ttggtcactt ttgcatggtg agcctgcttt 13440
gcaccatggc ctacaatatg cgtgtgtaac taatctgtct ccatcttcaa aatgacatta 13500gcaccatggc ctacaatatg cgtgtgtaac taatctgtct ccatcttcaa aatgacatta 13500
ttccacatca aatctagtgc aggtgcctca cacagaacat tctcaattac ctccatcatt 13560ttccacatca aatctagtgc aggtgcctca cacagaacat tctcaattac ctccatcatt 13560
cataaaattg atgccattaa tttcaagtat acatacatca gactcattta acgtattgtt 1362013620
attctcattg tttgaaacat aacttttaga tcaaataatt aacaataata aaaatataaa 1368013680
ttttgaagtc aggtaatgtg atttctctag ttgtgttctc tttgctcaga atggcttggg 13740ttttgaagtc aggtaatgtg atttctctag ttgtgttctc tttgctcaga atggcttggg 13740
ctgttctgca tcttttgttt ttccacatat attttaggat tttttaaaaa tttctgtgaa 1380013800
gaatatcatt gttgttttca tagggattgt actgagtctg tagattgctt taagtattat 13860gaatatcatt gttgttttca tagggattgt actgagtctg tagattgctt taagtattat 13860
ggacatttta acaatattga atctttgaat tcataaacat ggaatattgt tccatcttgt 13920ggacatttta acaatattga atctttgaat tcataaacat ggaatattgt tccatcttgt 13920
gtcctcttta tttcctcaat gttttataga tttattgtag ttttttttta ctttgttcat 1398013980
tacacattgt atgcctgtac caaaacatca catataccca acaaatagaa atatatatac 14040tacacattgt atgcctgtac caaaacatca catataccca acaaatagaa atatatatac 14040
tattatgtgc ttataacaat taaaaattat gtatgtatat tgaatctatt caaaatcaga 1410014100
aactatttct ttttactgtt tgtaaggtct tgtctctagg ctataaaaag aatttgtaaa 14160aactatttct ttttactgtt tgtaaggtct tgtctctagg ctataaaaag aatttgtaaa 14160
actcaacaga aagcataata taaacagaat tctaaaatga gtgaaaatct gaacaaacac 14220actcaacaga aagcataata taaacagaat tctaaaatga gtgaaaatct gaacaaacac 14220
ctcaccaaga aaaaatgtta tctgaaaata agaatatata aaattgttca gtatcaattg 14280ctcaccaaga aaaaatgtta tctgaaaata agaatatata aaattgttca gtatcaattg 14280
tcataaactg atactcatat ttaccaaata caaaagtaaa catgatgtat ttcaacagaa 14340tcataaactg atactcatat ttaccaaata caaaagtaaa catgatgtat ttcaacagaa 14340
ttgattctca aatatttgta tactcataca gtggaatact atcagtcata aaaactatgg 14400ttgattctca aatatttgta tactcataca gtggaatact atcagtcata aaaactatgg 14400
gttattaatt cagaagacaa cattttaaca ttttttctaa gtgaaggaag atggacaaaa 14460gttattaatt cagaagacaa cattttaaca ttttttctaa gtgaaggaag atggacaaaa 14460
gagactaagt attgtacaat tccattcatg agacctgcta aatacagtaa aattaaaagg 1452014520
attttaaaaa caggtttgtg ataggcaggg cttttgggga aagacaagag actgacttgg 14580attttaaaaa caggtttgtg ataggcagggg cttttgggga aagacaagag actgacttgg 14580
caaagctcag gggatatttt tagggtaaaa caaactgtgt gccattgtga tatgcctaat 14640caaagctcag gggatatttt tagggtaaaa caaactgtgt gccattgtga tatgcctaat 14640
ttcttattat atttgttcag agttaatagt gtacgtttca accaactcgg tgattttata 1470014700
ttttctattt gctgatagag acatgttcat ttttgtcaat cactttgcta aatgtggctg 14760ttttctattt gctgatagag acatgttcat ttttgtcaat cactttgcta aatgtggctg 14760
agaggctgtt gaaatgaacg ctgagcaaat gtattcacca aatctacaag agcaaattat 14820agaggctgtt gaaatgaacg ctgagcaaat gtattcacca aatctacaag agcaaattat 14820
ttgccaattg ctgattgagt ggggtctata atgtatttga gattgggtgt ggggatgtta 1488014880
ttgtgtgaga tcatgatgtt tagaccatga cactctctgg tgagggatca ctcattcatt 14940ttgtgtgaga tcatgatgtt tagaccatga cactctctgg tgagggatca ctcattcatt 14940
gcacatttaa tgaaaggcag gtaggaggag cagaagggga tgagtcacac tcctgaccac 15000gcacatttaa tgaaaggcag gtaggaggag cagaagggga tgagtcacac tcctgaccac 15000
agccacaggt tattgaaggc agaactgatg taatccccta aggtagacca ctgcccctcc 15060agccacaggt tattgaaggc agaactgatg taatccccta aggtagacca ctgcccctcc 15060
aaggtgacct tatcctagag ttgacacaca tcctgggaca ccagagacaa ctccttctct 1512015120
cccctttctc tgcacttcag ctggaagcaa ctgtctcacc gagcaccttg tgttaaggaa 15180cccctttctc tgcacttcag ctggaagcaa ctgtctcacc gagcaccttg tgttaaggaa 15180
tgagagttcc tgttccaggt gtgagggccc aggtgcatcc acttgatcca gcacaagagc 15240tgagagttcc tgttccaggt gtgagggccc aggtgcatcc acttgatcca gcacaagagc 15240
aagaacagcc ttccagaaaa tgacatcgcc tgaggtataa ccagctctca cctgctgcag 15300aagaacagcc ttccagaaaa tgacatcgcc tgaggtataa ccagctctca cctgctgcag 15300
cttcctctga ataaaaagga aactgttgaa acttcctcat aagtgtcctg ctgtgccatt 15360cttcctctga ataaaaagga aactgttgaa acttcctcat aagtgtcctg ctgtgccatt 15360
ccctttgtcc ccacatgttc agttgtgtct gtccagatgt cacttttgtg tagggagatt 15420ccctttgtcc ccacatgttc agttgtgtct gtccagatgt cacttttgtg tagggagatt 15420
agggttctgc ttccagtacc agaacacaca tgacctctta ggggacttca gggttttgct 15480agggttctgc ttccagtacc agaacacaca tgacctctta ggggacttca gggttttgct 15480
gacatatgtg atgatcttaa aagtcattag ctccatttct acatcaaaaa acatctgaac 15540gacatatgtg atgatcttaa aagtcattag ctccatttct acatcaaaaa acatctgaac 15540
caaaggagca cataggctca ggcctgtaat cccagcactt tgggaagcca aggcagagga 15600caaaggagca cataggctca ggcctgtaat cccagcactt tgggaagcca aggcagagga 15600
atcacttgag gtcaggaatt tgagaccagc ctggtgaaca tggtgaaacc ccgtctctac 1566015660
taaaaaatat atacaaaaat tagccaggcg tggtggcact agcctgtaat cccagctact 15720taaaaaatat atacaaaaat tagccaggcg tggtggcact agcctgtaat cccagctact 15720
tgaaaggctg aggcaggaga attgcttgaa cccaggaggt ggagattgaa gtgagctgag 1578015780
atcgcaccac ttcactccag cctgggcgac agagtgagcc tccatctaaa aaaaaaaaaa 1584015840
atttatatat atatatatat atatatatat ataataaata tatattatat atcatatata 1590015900
tattttatat aatatatatg tatattttta tatattatac atacatatca atatatgata 1596015960
tataatatgt atatataata tataatatgt atattcatat attatataat atgtatattg 1602016020
atatatatta cacatatata ttttgatata tatatatctc caaaccatct aaatatcaag 1608016080
tattttttaa tccatctaag agctgaaatt gctgaaaaaa ctactccctc caaaagctgt 16140tattttttaa tccatctaag agctgaaatt gctgaaaaaa ctactccctc caaaagctgt 16140
agagacaggc acatccacag tcacagcaga gacttgctga cttggaagag aagctcctgg 16200agagacaggc acatccacag tcacagcaga gacttgctga cttggaagag aagctcctgg 16200
agacacattg gtgagaacat ttacctggtg attatgctga atgtctggag gacaaatgtg 16260agacacattg gtgagaacat ttacctggtg attatgctga atgtctggag gacaaatgtg 16260
gactaggggg agggtgagca ctcctagagg ctgtacaccc cacacttgtg tggacttgcc 16320gactaggggg agggtgagca ctcctagagg ctgtacaccc cacacttgtg tggacttgcc 16320
ctccagggcc ttcaggttct cgtggaagca attaaaatag attccctata gccatgaact 16380ctccagggcc ttcaggttct cgtggaagca attaaaatag attccctata gccatgaact 16380
ggggaggagt aatcacggag aaaagatgca caaaaagact tttctagaaa gctcatccaa 16440ggggaggagt aatcacggag aaaagatgca caaaaagact tttctagaaa gctcatccaa 16440
gggaaggtat tctccaaaat cttagtttat gtgggggaag gaaatacttc caaattacag 16500gggaaggtat tctccaaaat cttagtttat gtgggggaag gaaatacttc caaattacag 16500
acccctcctc ctcagccttc ctctatcacg caaatgataa aattagccaa gaggagtcag 16560acccctcctc ctcagccttc ctctatcacg caaatgataa aattagccaa gaggagtcag 16560
attcaaggcg gtagccctgg gtgcagcatc tgcagaaggg aggaaagaga gaaaatcagc 16620attcaaggcg gtagccctgg gtgcagcatc tgcagaaggg aggaaagaga gaaaatcagc 16620
tgtatcactg gagattcctt gtgaaggtca ctgctcagga gaagagggca accaaaccag 1668016680
ggagagtcaa ctgtaagaac ataccatgct cccctgcccc acacattacc tcctcaacag 16740ggagagtcaa ctgtaagaac ataccatgct cccctgcccc acacattacc tcctcaacag 16740
catcattaat atggattaaa gagggcagtg tgattgcttt agatctgttt gagaaagaaa 16800catcattaat atggattaaa gagggcagtg tgattgcttt agatctgttt gagaaagaaa 16800
gtcacatact gaggcctagg gtcagggtcg gcggcacttc ccgtgagtaa gatactacga 16860gtcacatact gaggcctagg gtcagggtcg gcggcacttc ccgtgagtaa gatactacga 16860
agaaggaaaa attaggggtc cataactgtg aaaatcagcc acagtgtgtg tgagaatgtt 16920agaaggaaaa attaggggtc cataactgtg aaaatcagcc acagtgtgtg tgagaatgtt 16920
tgtgtttgtg tttctgtgtg tttgagtagg agttattgga acagcggacg tggagtgagc 1698016980
tttaatccac atccatctgc agcttcaggt attctcagat gcagtattca tctgcaagag 17040tttaatccac atccatctgc agcttcaggt attctcagat gcagtattca tctgcaagag 17040
ccgaaatgag aaaagagcca cctccaaccc ccccagagtt ttagcctccc tttgtttcca 17100ccgaaatgag aaaagagcca cctccaaccc ccccagagtt ttagcctccc tttgtttcca 17100
gtgatccagt gcatctagac ctccaggaag tggactccct ggtgatttta gcgattcttc 17160gtgatccagt gcatctagac ctcggaag tggactccct ggtgatttta gcgattcttc 17160
tcttggagcc accctgaaga ggacattggg tttccaaagg cccattcact atttcaagaa 17220tcttggagcc accctgaaga ggacattggg tttccaaagg cccattcact atttcaagaa 17220
gtggtgccat cagctcatgt tgtcactgaa ggagcattct gagccagggc acagtcactt 17280gtggtgccat cagctcatgt tgtcactgaa ggagcattct gagccagggc acagtcactt 17280
cctagtgagc tacagaggct gagagaaaaa tgctctgtga gacccaatgg gaagctccct 17340cctagtgagc tacagaggct gagagaaaaa tgctctgtga gacccaatgg gaagctccct 17340
gcagtgcaag gtctgggtgg cagggagcgc tagggcctcg cccagcacag gctgcagccc 17400gcagtgcaag gtctgggtgg cagggagcgc tagggcctcg cccagcacag gctgcagccc 17400
tggagcaggt gcaagggagg ctggggaggg gttcctccca gggtctgatg tcttcctttt 17460tggagcaggt gcaagggagg ctggggaggg gttcctccca gggtctgatg tcttcctttt 17460
ctcggacaaa catgctttaa taagttaaac aagactttag taaagactat tgatgtgtct 17520taagttaaac aagactttag taaagactat tgatgtgtct 17520
ttgtgtcttt cagtatacag ttctatttgt aggatttatc taacctaaca agtcaatgag 1758017580
aatcacatgt aaaaggagaa atttctagga ttttcagata tcttaatagg taggagatgg 17640aatcacatgt aaaaggagaa atttctagga ttttcagata tcttaatagg taggagatgg 17640
agaaaaggga tggttttatt aattcagtgc ttgccaatct taacagagac agtagtaaga 17700agaaaaggga tggttttatt aattcagtgc ttgccaatct taacagagac agtagtaaga 17700
catgcagaaa gcaaagccca gaaaagtatg aaggtgtcaa agtgccattt aagtatgggt 1776017760
tcacttggag gaccatgttc tgcgggaact tgttttcagc agacaatcta ttttagcaga 1782017820
gttctgggca tacaagggga cacacatcat taaacaagga ttgggacagg gacttcagcg 1788017880
tcccactgtt gcatggccca taaattatgt gtgttctctt tctcatcttg gatcaagtct 17940tcccactgtt gcatggccca taaattatgt gtgttctctt tctcatcttg gatcaagtct 17940
agagctatga aatagtatcc ctcatgaata tgcaaataac ctgagattta ctgaagtaaa 18000agagctatga aatagtatcc ctcatgaata tgcaaataac ctgagattta ctgaagtaaa 18000
tacagatctg tcctgtgccc tgagagcatc acccagcaac cacatctgtc ctctagagaa 18060tcagatctg tcctgtgccc tgagagcatc acccagcaac cacatctgtc ctctagagaa 18060
tcccctgaga gctccgttcc tcaccatgga ctggacctgg aggatcctct tcttggtggc 18120tcccctgaga gctccgttcc tcaccatgga ctggacctgg aggatcctct tcttggtggc 18120
agcagccaca ggtaagaggc tccctagtcc cagtgatgag aaagagattg agtccagtcc 18180agcagccaca ggtaagaggc tccctagtcc cagtgatgag aaagagattg agtccagtcc 18180
agggagatct catccacttc tgtgttctct ccacaggagc ccactcccag gtgcagctgg 18240agggagatct catccacttc tgtgttctct ccacaggagc ccactcccag gtgcagctgg 18240
tgcagtctgg ggctgaggtg aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc tgcaaggctt 18300tgcagtctgg ggctgaggtg aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc tgcaaggctt 18300
ctggatacac cttcaccggc tactatatgc actgggtgcg acaggcccct ggacaagggc 18360ctggatacac cttcaccggc tactatatgc actgggtgcg acaggcccct ggacaagggc 18360
ttgagtggat gggatggatc aaccctaaca gtggtggcac aaactatgca cagaagtttc 18420ttgagtggat gggatggatc aaccctaaca gtggtggcac aaactatgca cagaagtttc 18420
agggcagggt caccatgacc agggacacgt ccatcagcac agcctacatg gagctgagca 18480agggcagggt caccatgacc agggacacgt ccatcagcac agcctacatg gagctgagca 18480
ggctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacacagtg tgaaaaccca 18540ggctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacacagtg tgaaaaccca 18540
catcctgagg gtgtcagaaa cccaagggag gaggcagctg tgctggggct gagaaatgaa 18600catcctgagg gtgtcagaaa cccaagggag gaggcagctg tgctggggct gagaaatgaa 18600
agggattatt atttttaatg ttgtttacag tatgtcatta ataaattgaa aaaaagtaac 18660agggattatt atttttaatg ttgtttacag tatgtcatta ataaattgaa aaaaagtaac 18660
aatagaagta tatactctaa ttatatggga actttgtttt ttcagttttt tcattttttt 1872018720
tttttttttt ggtttgtttg tgacagagtc tcactctgcc acccaggctg gagtgtaacg 18780tttttttttt ggtttgtttg tgacagagtc tcactctgcc acccaggctg gagtgtaacg 18780
gcacaatctc agctcactac aacctccacc tcccaggttc aagcaattct cctgcctcgg 18840gcacaatctc agctcactac aacctccacc tcccaggttc aagcaattct cctgcctcgg 18840
cctccagagt agttgggatt acaggcaccc gccaccatgc ccggtgaatt tttgtatttt 18900ccctccagagt agttgggatt acaggcaccc gccaccatgc ccggtgaatt tttgtatttt 18900
tagtagagac ggggtttcac catgttagct aggctggtct caaactgctg atctcaggtg 18960tagtagagac ggggtttcac catgttagct aggctggtct caaactgctg atctcaggtg 18960
atctaccctc ctcagcctcc caaagtcctg ggattacagg cgtgagccac tgcgcctggc 19020atctaccctc ctcagcctcc caaagtcctg ggattacagg cgtgagccac tgcgcctggc 19020
ccaattatat gggaattgtt tatataatta tcaccctata agcaaaattc atggaggagg 19080ccaattatat gggaattgtt tatataatta tcaccctata agcaaaattc atggaggagg 19080
aaaagctcta ctgaagaaag ctgataccgg cattcccatg aaagtatctg tgtagaagta 19140aaaagctcta ctgaagaaag ctgataccgg cattcccatg aaagtatctg tgtagaagta 19140
agtattaaaa tcagttgaat aggcaaggca tggtggctca cgcctataat cccagcactt 19200agtattaaaa tcagttgaat aggcaaggca tggtggctca cgcctataat cccagcactt 19200
tgggagaccg aggcaggtgg atcacaaggt aaggagttca agatcagcct gcccaagatg 19260tgggagaccg aggcaggtgg atcacaaggt aaggagttca agatcagcct gcccaagatg 19260
gtgaaacccc ttctctacta aaaatacaaa gaattagctg ggcgtggtgg tgggtgcctg 19320gtgaaacccc ttctctacta aaaatacaaa gaattagctg ggcgtggtgg tgggtgcctg 19320
taatcgcagc tattcgggag gctgaggcag agaattgctt gaacctggga ggtgaaggtt 19380taatcgcagc tattcgggag gctgaggcag agaattgctt gaacctggga ggtgaaggtt 19380
gcagtgagcc gagatcacgc cactgcactc cagcctgggc gacagagtga aactccatct 19440gcagtgagcc gagatcacgc cactgcactc cagcctgggc gacagagtga aactccatct 19440
caaaacaaaa caaaacaaaa caaaacaaaa aaacagttga ataaagtacc ttagagtcat 1950019500
ctgttcaatt aacatgttta actccaaaga aatactgaaa atattttcca aaaaggaagt 19560ctgttcaatt aacatgttta actccaaaga aatactgaaa atattttcca aaaaggaagt 19560
gccattttac gttcctacca acagtgaata agattttctt ttctggagcc ttgtcagtat 19620gccattttac gttcctacca acagtgaata agattttctt ttctggagcc ttgtcagtat 19620
tcactaatgc tttgctgtgc agccgttgta atattatagt aaatgagtag cagtatttaa 19680tcactaatgc tttgctgtgc agccgttgta atattatagt aaatgagtag cagtatttaa 19680
tggttgtttt aaatatacat attcttaata caaagtcttg atgaacactt ttttatacat 19740tggttgtttt aaatatacat attcttaata caaagtcttg atgaacactt ttttatacat 19740
tgttttatga ggtgtgtgtt cagatctatg tatgccagaa atgcctggca gcgttaattt 19800tgttttatga ggtgtgtgtt cagatctatg tatgccagaa atgcctggca gcgttaattt 19800
aagcacactg tgagaatgac cctatagttt atgaagaatg tatgttcaga gctctgagct 19860aagcacactg tgagaatgac cctatagttt atgaagaatg tatgttcaga gctctgagct 19860
aagaaatcca ggagctgtca acccagaagt ttattccttg tctgtgaagg acatctgaat 19920aagaaatcca ggagctgtca acccagaagt ttattccttg tctgtgaagg acatctgaat 19920
ccctggccta tcccttggaa cacaggatgt ccaggtgatt gatgctcttt gttaaatctg 19980ccctggccta tcccttggaa cacaggatgt ccaggtgatt gatgctcttt gttaaatctg 19980
gaggttgcta ggtagagggt gctaagtgaa aatcataata taaactacac gtgttttaca 20040gaggttgcta ggtagagggt gctaagtgaa aatcataata taaactacac gtgttttaca 20040
aatggtagtg gttttcctgt ccaacacact tttcctgggc cacattgtat gcaagtcctc 20100aatggtagtg gttttcctgt ccaacacact ttttcctgggc cacattgtat gcaagtcctc 20100
aatacaccct aggtcttgtt catgggctcc aggtctcctc ttcagccttt tggacatggt 20160aatacaccct aggtcttgtt catgggctcc aggtctcctc ttcagccttt tggacatggt 20160
gccatgccta ttacagtcaa taggggtcta gcatgacaac tggtaggccc agaacaaggt 2022020220
caaagaaaat cctgcaagct cttagacaac agtgtcaagg aaggggagac ctgtggggaa 2028020280
atcccaggca ggccatgcac atctctgtgg gcccaacagc tgcaatcctt gatggatggg 20340atcccaggca ggccatgcac atctctgtgg gcccaacagc tgcaatcctt gatggatggg 20340
gcccgctgca tgtgtacggg gatgcctcca aaatgccaaa agttctggag gacctgttgc 20400gcccgctgca tgtgtacggg gatgcctcca aaatgccaaa agttctggag gacctgttgc 20400
ctgaggtgga tgtgacaatg tgacaaagtg acagtcagat tcctgagctg tggcagctgt 2046020460 ctgaggtgga tgtgacaatg tgacaaagtg
tggccactcc tgactgcact ctgagcaacc actgaggcag agctcattgc acaggctagg 20520tggccactcc tgactgcact ctgagcaacc actgaggcag agctcattgc acaggctagg 20520
gtgtgtcagc cacgagaaca gttgtaacta taatgagatg ccgcctgtag ggataggata 20580gtgtgtcagc cacgagaaca gttgtaacta taatgagatg ccgcctgtag ggataggata 20580
gcaaattgga gaccattgtt tatttggtag gccatttaaa gtgttgctga ctgccacacc 20640gcaaattgga gaccattgtt tatttggtag gccatttaaa gtgttgctga ctgccacacc 20640
aatgcattag gactactatg actacgtcat cctgggagcc taagtcctgg cgtccgatgt 20700aatgcattag gactactatg actacgtcat cctgggagcc taagtcctgg cgtccgatgt 20700
agagctccag tgggaaggag atgaaggtta ggatgagtcc ataaaggttc ttgctctgca 20760agagctccag tgggaaggag atgaaggtta ggatgagtcc ataaaggttc ttgctctgca 20760
gcccctgctt tgctgtctca cttggtgaac agagaatggg aggtcaatgc ggacaaagtc 20820gcccctgctt tgctgtctca cttggtgaac agagaatggg aggtcaatgc ggacaaagtc 20820
cagggtccag gcttatcagt caaatacttg gtgtcatctg gttacataag actatagtta 20880cagggtccag gcttatcagt caaatacttg gtgtcatctg gttacataag actatagtta 20880
ttccatattt catcatagat aagataagat gcaggtctac tcatgtccca ccacaccaaa 20940ttccatattt catcatagat aagataagat gcaggtctac tcatgtccca ccacaccaaa 20940
gcagttggaa acctcccaag gcctcctggg acattggcga tcctttattc cccatttcgg 21000gcagttggaa acctcccaag gcctcctggg acattggcga tcctttattc cccatttcgg 21000
caaacccctt gggcccccat ggcacttaga caagaaggtg ccccactgcg actgttccaa 21060caaacccctt gggcccccat ggcacttaga caagaaggtg ccccactgcg actgttccaa 21060
aagggaggat gagggctctg aagaagctga agtcacagtg aaatgaatac aaaccttggg 21120aagggaggat gagggctctg aagaagctga agtcacagtg aaatgaatac aaaccttggg 21120
agttctagtg cagggacagc cctgtgaatt ggatgtagtc agttaccctg aggggtttag 21180agttctagtg cagggacagc cctgtgaatt ggatgtagtc agttaccctg aggggtttag 21180
gtggggactg tgttaaaggc aaggacataa gtgtgtgtcc ctaagaccct ggtctcaaag 21240gtggggactg tgttaaaggc aaggacataa gtgtgtgtcc ctaagaccct ggtctcaaag 21240
acagaaggaa gctgaagtga gatatactgt ttaggagtag caactgcact acatgtcatg 21300acagaaggaa gctgaagtga gatatactgt ttaggagtag caactgcact acatgtcatg 21300
ccttacgagt gtaggatgtg acaaagaggg ccactccaca tccggaacaa cctttagcag 21360ccttacgagt gtaggatgtg acaaagaggg
gctggctaaa ggatgccttc cagacacaaa agccttggaa tgccaggaca cagtctgtag 21420gctggctaaa ggatgccttc cagacacaaa agccttggaa tgccaggaca cagtctgtag 21420
ccaaatggta cttgtggtgg tcaccaccaa cataaaagtg ggccaactgt gccagcagaa 21480ccaaatggta cttgtggtgg tcaccaccaa cataaaagtg ggccaactgt gccagcagaa 21480
gttagcccca cagaactttc ccccacctaa gagaaggcag tgcaccacaa tgcggaattc 21540gttagcccca cagaactttc ccccacctaa gagaaggcag tgcaccacaa tgcggaattc 21540
caccactgtg gaattggggg agcttagaat tggattcaga cacaagggga gagagtggat 2160021600
cacagggtgg cttctctatg ggataggggg tggagagtat tatactctct ggactcaaga 21660cacagggtgg cttctctatg ggataggggg tggagagtat tatactctct ggactcaaga 21660
tgagtaaaat gacacccatc acaaaccatc cagccctatg atggcacctt tatggtaagt 21720tgagtaaaat gacacccatc acaaaccatc cagccctatg atggcacctt tatggtaagt 21720
ggttgcaggc tccaaggggg ccgggtccaa tgaggaagat gcccccacag ctcgttctca 21780ggttgcaggc tccaaggggg ccgggtccaa tgaggaagat gcccccacag ctcgttctca 21780
atggcagact atagaagagt tgcaggatat cttctgggag tcgagatgag gcatgctaat 21840atggcagact atagaagagt tgcaggatat cttctgggag tcgagatgag gcatgctaat 21840
tatgctgaga attattgaag tcccaacaat gaattgttta ctgcaaaata aaagctacag 21900aaagctacag 21900
ttatgtattc agtgcctacc caatggcatg gtgcactgat ttccacgtta agccccctgg 21960ttatgtattc agtgcctacc caatggcatg gtgcactgat ttccgtta agccccctgg 21960
gagggcagcc aacatttcat gtgccccagg tagttgctga cttaggagaa aagaagaaac 22020gagggcagcc aacatttcat gtgccccagg tagttgctga cttaggagaa aagaagaaac 22020
tgagtaagca agggatgcac cctactgtga tgaagaacaa tggcaccaaa ggaagagaga 22080tgagtaagca agggatgcac cctactgtga tgaagaacaa tggcaccaaa ggaagagaga 22080
cagccaagga gccagtcagg gtggccagac aacgaatgtg ctctaactgg caacacctac 22140cagccaagga gccagtcagg gtggccagac aacgaatgtg ctctaactgg caacacctac 22140
cagttctctg ggcccatagc ggcaataggt ggttatggaa gggccacgga agtcagaccg 2220022200
gttgaactag tgatacgacc tgggggactg ccacccagac cctgtgtagt atacacagct 22260gttgaactag tgatacgacc tgggggactg ccacccagac cctgtgtagt atacacagct 22260
tccatcctag aacacatgag aatggatatc ttcttaggcg tgaccctcca aacaacggcc 22320tccatcctag aacacatgag aatggatatc ttcttaggcg tgaccctcca aacaacggcc 22320
agggaattcc aacggagagt tagagtggtg atatgtgtga ccaagcagaa ggcaaactgg 22380agggaattcc aacggagagt tagagtggtg atatgtgtga ccaagcagaa ggcaaactgg 22380
atgccagtag agctgccaac ccatggggag tcccacagct ggagcaacac cacccgccct 22440atgccagtag agctgccaac ccatggggag tcccacagct ggagcaacac cacccgccct 22440
gggaggggaa gatgatccaa tcatgaagat tgttaaggag ctagcccagg taggcattag 22500gggaggggaa gatgatccaa tcatgaagat tgttaaggag ctagcccagg taggcattag 22500
gaggccactg catggttcct acaacagacc tgcatggccc atgcagaggc cagttgagac 22560gaggccactg catggttcct acaacagacc tgcatggccc atgcagaggc cagttgagac 22560
atggagaatg acagtagatt actgggagtt aaataaggtg gtctcccgag tgaatgcagc 22620atggagaatg acagtagatt actgggagtt aaataaggtg gtctcccgag tgaatgcagc 22620
tgttcctaat atctcctcca gtctgacgag aataggagag gtgttagcca cgtagcattt 22680tgttcctaat atctcctcca gtctgacgag aataggagag gtgttagcca cgtagcattt 22680
ccttatcagt ttagtcaata ccttcttcag catttctgtt gccccagagt caagatcaat 22740ccttatcagt ttagtcaata ccttcttcag catttctgtt gccccagagt caagatcaat 22740
ttgcattaac ctaaaaagaa caatggactt ttactgtctt gttccaggga tatttacaca 22800ttgcattaac ctaaaaagaa caatggactt ttactgtctt gttccaggga tatttacaca 22800
gcccaaatct cacagcctag tgacctccaa cctcagtcga tgggctgacc caaaggggat 2286022860
acatgttttc cactacattg gtgttatcat gataacctct gagtcttttt tcagcttata 22920acatgttttc cactacattg gtgttatcat gataacctct gagtcttttt tcagcttata 22920
aattacagcc cctgtcttgc tgtctcactt gctgaataga ggatgggagg ttaatacaga 22980aattacagcc cctgtcttgc tgtctcactt gctgaataga ggatgggagg ttaatacaga 22980
caaaatccag ggtccaggct tatcagtcaa atagttggtg tcatctggtt gggtaaaact 23040caaaatccag ggtccaggct tatcagtcaa atagttggtg tcatctggtt gggtaaaact 23040
aaagtcattc catctgccat catagataag gtgcaggcct acccacgtcc caccacaaca 23100aaagtcattc catctgccat catagataag gtgcaggcct acccacgtcc caccacaaca 23100
aagcagctgc aaactctcaa ggccttctgg agcatcagtg tccttttatt ccttttattt 23160aagcagctgc aaactctcaa ggccttctgg agcatcagtg tcctttttatt ccttttattt 23160
gacatccctg aaggaggctg ctaggggaga ctgtgtccct cctaaattca tgtgctgaag 23220gacatccctg aaggaggctg ctagggggaga ctgtgtccct cctaaattca tgtgctgaag 23220
tcccaaccct tggtccttca gaatgaaatc atacttggat tagtgtcctt taaagaggtg 23280tcccaaccct tggtccttca gaatgaaatc atacttggat tagtgtcctt taaagaggtg 23280
aataagttaa agtgagattc ctggagtggg gccctaatgc aatctgactg ttgttataag 23340aataagttaa agtgagattc ctggagtggg gccctaatgc aatctgactg ttgttataag 23340
aagaggaagc aggagggagg gtgcacaggc cccgagggac ggccatgtta ccacagaaca 23400aagaggaagc aggagggagg gtgcacaggc cccgagggac ggccatgtta cccagaaca 23400
gtgagaaggc gccatctgca tgccagggag cgagacctca gaggaaaccc acccagctgg 23460gtgagaaggc gccatctgca tgccagggag cgagacctca gaggaaaccc acccagctgg 23460
cagcttgatc ttaggctttc atcctccata agtgtgagga aattggtttt gtattgtaag 23520cagcttgatc ttaggctttc atcctccata agtgtgagga aattggtttt gtattgtaag 23520
ccatccgatc tgtggtattt cgttataaaa gccctataaa atgaatacag taggtaatag 23580ccatccgatc tgtggtattt cgttataaaa gccctataaa atgaatacag taggtaatag 23580
gagagcttct atacattgaa aaagtcggat ggccagaaaa acctagacac tcctgttcag 23640gagagcttct atacattgaa aaagtcggat ggccagaaaa acctagacac tcctgttcag 23640
acctgagcag ggtgatggac ctgctttggg acaggagagg ggaagagatg aacccagcac 23700acctgagcag ggtgatggac ctgctttggg acaggagagg ggaagagatg aacccagcac 23700
ccagacccag ctgagcccat tcctcagcag gccgtccctg ggccggagct tgcacaggtg 23760ccagacccag ctgagcccat tcctcagcag gccgtccctg ggccggagct tgcacaggtg 23760
tgaaagagcc tgtcttggtc ttcaggggct catggagttg gacggagaat ggtgtagact 23820tgaaagagcc tgtcttggtc ttcaggggct catggagttg gacggagaat ggtgtagact 23820
caagaacacg tcatcggtgt gcccgtgttt atctgaatgg gatgtgtttc tagggtgtgc 2388023880
tcatccccaa agaagaatta atcaggtctc ttgggctaaa aagaggttgt ggcatttgtg 23940tcatccccaa agaagaatta atcaggtctc ttgggctaaa aagaggttgt ggcatttgtg 23940
tgtattaata actgtggtcg gacagtaaat tatgttaaac tgcttatggg aaggcacaat 24000tgtattaata actgtggtcg gacagtaaat tatgttaaac tgcttatggg aaggcacaat 24000
ggaaagaaac actttgttac agaaggaaaa aaaaggtgat tatttaaatg aggtgccttt 24060ggaaagaaac actttgttac agaaggaaaa aaaaggtgat tatttaaatg aggtgccttt 24060
gaaggtcacc atgccaagag gagcccatca catgatagtg ctggctttca tgttcaggag 24120gaaggtcacc atgccaagag gagcccatca catgatagtg ctggctttca tgttcaggag 24120
atcaggaggg tccgtccgct ggcttttatg acaccctaga cagagctgag agtgtaatgt 2418024180
atgaatggag gggaagtgga gagaggggag gccaaatgtt tggtgggaat ggagggtcac 24240atgaatggag gggaagtgga gagaggggag gccaaatgtt tggtgggaat ggagggtcac 24240
tattggagcc attaggaaat acacaagcat gaattatgct ggaggacaga acagtgttcc 24300tattggagcc attaggaaat acacaagcat gaattatgct ggaggacaga acagtgttcc 24300
tggggaatat tgtgttgctt tgggagctgc tgaacataca ggagtttcac tgttcctagt 2436024360
tctcaaattc tctagactct ctggacaacc cagttttaaa tattgggaat ataggtaaga 24420tctcaaattc tctagactct ctggacaacc cagttttaaa tattgggaat ataggtaaga 24420
cacattcgtt attaaaaatt attaagagaa gatgtaggaa gaaatttaaa gtaatccatt 24480cacattcgtt attaaaaatt attaagagaa gatgtaggaa gaaatttaaa gtaatccatt 24480
tggttatgaa aatttagtta cagcgaactg tgatgtccgt ttcttacttg gaataatgga 24540tggttatgaa aatttagtta cagcgaactg tgatgtccgt ttcttacttg gaataatgga 24540
atgtaagtca ttagtcatct caacggttca tttttccata accatcaatt acaaaactgc 24600atgtaagtca ttagtcatct caacggttca ttttttccata accatcaatt acaaaactgc 24600
tgagtaattt cctgaattgc ccaccataga aactgacctc acatttcctc aatgagaaac 24660tgagtaattt cctgaattgc ccaccataga aactgacctc acatttcctc aatgagaaac 24660
tgccagtccc gttgatccag cctcgttctt cccatcaggg attttgtatc tctgtggacg 24720tgccagtccc gttgatccag cctcgttctt cccatcaggg attttgtatc tctgtggacg 24720
tgtggcacag tgctgcatat ccatcggcat atggcctcag gaaaggcgcc agcctatcca 24780tgtggcacag tgctgcatat ccatcggcat atggcctcag gaaaggcgcc agcctatcca 24780
tgcatgatga agcttactta ggggatgaag cccgcatgct gggtgagcca gtgccaacag 24840tgcatgatga agcttactta ggggatgaag cccgcatgct gggtgagcca gtgccaacag 24840
ctgaaagaat caactgcctg gtgtatgatg cttttatgaa aacaagccca gggcctcttg 24900ctgaaagaat caactgcctg gtgtatgatg cttttatgaa aacaagccca gggcctcttg 24900
cattcttctg tattagattc tctggtgaag atttttattc atttctgcct gaaattgcca 24960cattcttctg tattagattc tctggtgaag attttttattc atttctgcct gaaattgcca 24960
catataatta cctggaagca ttacaataaa ctgatttgga agttaactga cttcctggtg 2502025020
aggttaaaat gagtgtcagg tgcatagtga gacagaccgg agacatggat gcatagcaaa 25080aggttaaaat gagtgtcagg tgcatagtga gacagaccgg agacatggat gcatagcaaa 25080
cttgtgctca ccatggtttc tatcttagtt agggaaactt ctgtaccttc cttagatgtt 25140cttgtgctca ccatggtttc tatcttagtt agggaaactt ctgtaccttc cttagatgtt 25140
caggcactcc attgaggacc ctggcataac attatttatt gacagaccat agctcaaagt 25200caggcactcc attgaggacc ctggcataac attatttatt gacagaccat agctcaaagt 25200
atagaactgg atactaccaa ggaggatata ctattactat tttatcttta tcttaaaata 25260atagaactgg atactaccaa ggaggatata ctattactat tttatcttta tcttaaaata 25260
tactcttcca tctgaggtga aaattaatcc agatggtaga acttattgca gttactacag 25320tactcttcca tctgaggtga aaattaatcc agatggtaga acttattgca gttactacag 25320
cattttagca aatcaaaagc cgcagaacaa acatatggac agatggcagg tatgttttcg 25380cattttagca aatcaaaagc cgcagaacaa acatatggac agatggcagg tatgttttcg 25380
gaatcgtaaa caagttcgtg atgactgtaa aaccaagggg tgtctcacga gggctggaaa 25440gaatcgtaaa caagttcgtg atgactgtaa aaccaagggg tgtctcacga gggctggaaa 25440
cctctcacaa tgaaacaaca caatgaggat ctttgaaaag tactctgacc tcctggtgag 25500cctctcacaa tgaaacaaca caatgaggat ctttgaaaag tactctgacc tcctggtgag 25500
ctggctgata tggaggctga gctccatgta gaaagccaaa ggaatttctg caggacgtca 25560ctggctgata tggaggctga gctccatgta gaaagccaaa ggaatttctg caggacgtca 25560
tcatgccaag cacagccgta acctgggtcc cagccctttt cacacgctca atggttagat 25620tcatgccaag cacagccgta acctgggtcc cagccctttt cacacgctca atggttagat 25620
cttgggaggg aatcaaagaa gccatagtaa aatatcaaaa tttaaacccc gattttgaat 25680cttgggggg aatcaaagaa gccatagtaa aatatcaaaa tttaaacccc gattttgaat 25680
ttaaaaagtg ttaaaatatg gttgtggcct acactcagaa aatctgtgtc cttcagatgg 25740ttaaaaagtg ttaaaatatg gttgtggcct acactcagaa aatctgtgtc cttcagatgg 25740
tttctcagtg gcaccagatg gtttcaagtg gctattcatt aagtttctca gtgaaattac 25800tttctcagtg gcaccagatg gtttcaagtg gctattcatt aagtttctca gtgaaattac 25800
cagacataga ataaataaat tgtcactgtc ttaaatcaac ccatgggaaa ggaaaactgt 25860cagacataga ataaataaat tgtcactgtc ttaaatcaac ccatgggaaa ggaaaactgt 25860
gtaaatacag cagagaggaa acattgctca agggaaaaac aatctccaga aagtattgtt 25920gtaaatacag cagagaggaa acattgctca agggaaaaac aatctccaga aagtattgtt 25920
aaagaaacag aggccctctt tccagccagc gccgagcgat gggcacctct cgggacaact 25980aaagaaacag aggccctctt tccagccagc gccgagcgat gggcacctct cgggacaact 25980
ggcacaaggg ccgcaaagct gggggcaaga gaaggccctg ccacaagaag cggaagtatg 26040ggcacaaggg ccgcaaagct gggggcaaga gaaggccctg ccacaagaag cggaagtatg 26040
agttggggcg cccagctgcc aacagcaaga ctgacccgtg ccgcatccac acagtccgtg 26100agttggggcg cccagctgcc aacagcaaga ctgacccgtg ccgcatccac acagtccgtg 26100
tgcgaggagg taacaagaaa tactgtgccc cgaggctgga cgtggggaat ttctcctggg 2616026160
gctcagaatg ctgcgctggt gaaacaaggg tcatcgatgt tgtctacaat gcatccaata 26220gctcagaatg ctgcgctggt gaaacaaggg tcatcgatgt tgtctacaat gcatccaata 26220
acgagctggt tcgtaccaag accgtggtga agaattgcat cgtgcccatc gacagcacgc 26280acgagctggt tcgtaccaag accgtggtga agaattgcat cgtgcccatc gacagcacgc 26280
cctaccgaca gtggtacgag tcccactgtg cactgcccct gggccgcaag aagggagcca 26340cctaccgaca gtggtacgag tcccactgtg cactgcccct gggccgcaag aagggagcca 26340
agctgactcc tgaggaagaa gagattttaa acaaaaaacg atctaaaaaa attcagaaga 26400agctgactcc tgaggaagaa gagattttaa acaaaaaacg atctaaaaaa attcagaaga 26400
aatatgatga aaggaagaag aatgccaaaa tgagcagtct cctgggggag cagttccagc 26460aatatgatga aaggaagaag aatgccaaaa tgagcagtct cctgggggag cagttccagc 26460
agggcaagct tcttgcgtgc atggcttcaa ggccgggaca gtgtggccga gcagatggct 26520agggcaagct tcttgcgtgc atggcttcaa ggccgggaca gtgtggccga gcagatggct 26520
atgtgctaga gggcaaagag ttggagttct atcttaggaa aatcaaggcc cagaaaggca 26580atgtgctaga gggcaaagag ttggagttct atcttaggaa aatcaaggcc cagaaaggca 26580
aataaatcct tgttttgtct tcacccatgt aataaaggtg tttattgttt tgttcccaaa 26640aataaatcct tgttttgtct tcacccatgt aataaaggtg tttattgttt tgttcccaaa 26640
aaaaaaaaag aaagaaaaag aaacagaggc atcacactta ctagaaaaac atattctatt 26700aaaaaaaaag aaagaaaaag aaacagaggc atcacactta ctagaaaaac atattctatt 26700
tcatatatta tggggatatg acgtgatgtt ttgacatatg cgggcattgt gaaattatta 26760tcatatatta tggggatatg acgtgatgtt ttgacatatg cgggcattgt gaaattatta 26760
aatcaagtaa ataaacatgt ccatcacctc acatacttat tttttatggt gtaaacgtgt 26820aatcaagtaa ataaacatgt ccatcacctc acatacttat tttttatggt gtaaacgtgt 26820
aaaatctact ctcttatcag ttttcaagta tatagtacat tagtatcatg gaagtcacca 26880aaaatctact ctcttatcag ttttcaagta tatagtacat tagtatcatg gaagtcacca 26880
tgctgtgcaa tagatcttca aacgaattcc ttctatctaa ccaaaactct gtaccctttc 26940tgctgtgcaa tagatcttca aacgaattcc ttctatctaa ccaaaactct gtaccctttc 26940
accaacgtct cagctttcac atgcccctga cgccagcccc tggtaggcac cattctactc 27000accaacgtct cagctttcac atgcccctga cgccagcccc tggtaggcac cattctactc 27000
tctactctga gttcaacatt tttagattgc atgtgtaagt gagatcatgg agtaattttt 27060tctactctga gttcaacatt tttagattgc atgtgtaagt gagatcatgg agtaattttt 27060
tatacctggc ttatttcact caacataaag agtcaaatgc tcaacatcac taatcatcag 27120tatacctggc ttatttcact caacataaag agtcaaatgc tcaacatcac taatcatcag 27120
ggaaatgcaa attaaaacca cgataagata tcacctcaca catgttacaa tggcttagtc 27180ggaaatgcaa attaaaacca cgataagata tcacctcaca catgttacaa tggcttagtc 27180
tcagtctgtc tttttgttac tataaccgaa taccagagac tgggcaattt ctaaagaaaa 2724027240
ggaatttatg ctttatggtg cttgagtcag agaagtctaa tatcaaggca ctggcatctc 27300ggaatttatg ctttatggtg cttgagtcag agaagtctaa tatcaaggca ctggcatctc 27300
acaagggcct tctcactgcc tcatctcaca gcagaggtgg gtgagcaaga gaccatttgt 27360acaagggcct tctcactgcc tcatctcaca gcagaggtgg gtgagcaaga gaccattttgt 27360
ccacgagaga aaagagacca tcttttatta gaaattcact cctataataa ctaacccact 27420ccacgagaga aaagagacca tcttttatta gaaattcact cctataataa ctaacccact 27420
ccattgatag tgacagtaat ccattcatga ggacagagcc ttcatgactt gatcacataa 27480ccattgatag tgacagtaat ccattcatga ggacagagcc ttcatgactt gatcacataa 27480
taaaggtccc acctctcaac actgttgcat taaagattat ttccagatcc taaactttgg 27540taaaggtccc acctctcaac actgttgcat taaagattat ttccagatcc taaactttgg 27540
gagacacatt taaaccatag cattccattc ctaatatcaa aatttatgtc cttatcacaa 27600gagacacatt taaaccatag cattccattc ctaatatcaa aatttatgtc cttatcacaa 27600
tgcaaattac attcattcca tcccaattgt ctccaaagtc ttatccagca tcagtgcaaa 27660tgcaaattac attcattcca tcccaattgt ctccaaagtc ttatccagca tcagtgcaaa 27660
agtctgaagt ccaaagtctc atctaaatca gatatgagtg tgactcgagg cacaatttag 27720agtctgaagt ccaaagtctc atctaaatca gatatgagtg tgactcgagg cacaatttag 27720
cctgatataa attgtttcca tctgcgagcc tataaagtca aaacaagtta tctactttca 27780cctgatataa attgtttcca tctgcgagcc tataaagtca aaacaagtta tctactttca 27780
aatacagtga acaatggggc aggtatggga tagaaattcc cattccaaag ctcagagaga 27840aatacagtga acaatggggc aggtatggga tagaaattcc cattccaaag ctcagagaga 27840
ggcaaggaga aagcggtgcc tagttcaaaa cccaacaggg aaaaaaacat taagtcttat 27900ggcaaggaga aagcggtgcc tagttcaaaa cccaacaggg aaaaaaacat taagtcttat 27900
agctggaaaa tcatcctctt taacggcatc ttgtgcacac tggggagggg gatgggcccc 27960agctggaaaa tcatcctctt taacggcatc ttgtgcacac tggggagggg gatgggcccc 27960
caaggcctcc ggcagtcttg cctctatata ttttctgggt tcagtccact cagccgctct 2802028020
cacaggtggg actctcaggc ctctagctct cctaggctga ctggaaactc tttgtggtac 28080cacaggtggg actctcaggc ctctagctct cctaggctga ctggaaactc tttgtggtac 28080
ctccaaaccc acatttctgc ttggcattgt gctaagggcc cagtgtggtg actctgtctc 28140ctccaaaccc acatttctgc ttggcattgt gctaagggcc cagtgtggtg actctgtctc 28140
tgcaacaagt cactgcccga gaccttaggc tgtccttagg ctgcccgaga ccttaggccg 2820028200
tccacagcat tctttgaaat ctaggtggag aaagccatgc cctcgtggtt cttgtattct 28260tccacagcat tctttgaaat ctaggtggag aaagccatgc cctcgtggtt cttgtattct 28260
gcacacctgc agaattaaca acacatggat gccatggaag ttgatgactt gtaccattaa 28320gcacacctgc agaattaaca acacatggat gccatggaag ttgatgactt gtaccattaa 28320
agtgatggct tgagccacac ctaggtcctc ctgagccaca gcatgggcag ccaaggagtg 28380agtgatggct tgagccacac ctaggtcctc ctgagccaca gcatgggcag ccaaggagtg 28380
ctgtgcctgg acaccgggaa cagagtccta aagtgcctgc tagaagtcag gccatagatt 28440ctgtgcctgg acaccgggaa cagagtccta aagtgcctgc tagaagtcag gccatagatt 28440
tccttcaaat ttctcccacc atataacctc gttcatggct ctgaacttcc accttacaga 28500tccttcaaat ttctcccacc atataacctc gttcatggct ctgaacttcc accttacaga 28500
aggacctagg gatgaacaca attcagccac gttctttgcc actttatggc aaggatggcc 28560aggacctagg gatgaacaca attcagccac gttctttgcc actttatggc aaggatggcc 28560
tttgctccat tttccgatga gctattcttc tttttctcct gagacctcat cagaacggcc 28620tttgctccat tttccgatga gctattcttc tttttctcct gagacctcat cagaacggcc 28620
tttattgtcc acggttctac tgacattcta atggtcatca cctaaataat ctctaagaag 28680tttattgtcc acggttctac tgacattcta atggtcatca cctaaataat ctctaagaag 28680
tttcagaatt tcctcacagc tctcttcttc tgagtcctca aaagaatcac ctctagtgtt 28740tttcagaatt tcctcacagc tctcttcttc tgagtcctca aaagaatcac ctctagtgtt 28740
ctattcaggg caatccagac tttttatagt ctgatcctcc aaattattcc agtctttgtg 28800ctattcaggg caatccagac tttttatagt ctgatcctcc aaattattcc agtctttgtg 28800
cattactaca tccacttcta cattttgggg tatttgttat cgcaacagcc ccacctcttg 28860cattactaca tccacttcta cattttgggg tatttgttat cgcaacagcc ccacctcttg 28860
atactgattt ttcgtcttag tccactttgt ggtgcaatga gtgaatacca cacactggct 28920atactgattt ttcgtcttag tccactttgt ggtgcaatga gtgaatacca cacactggct 28920
aaagtataag gaaaagaaat ttattttctc gcagctctag aggctgggaa gtcaatatca 28980aaagtataag gaaaagaaat ttatttttctc gcagctctag aggctgggaa gtcaatatca 28980
aggtgttagc atctggcaag agccttcttg ctgtgatgtc catgtggaag gcaggagagc 29040aggtgttagc atctggcaag agccttcttg ctgtgatgtc catgtggaag gcaggagagc 29040
aggtgcgaag gatggaaagg ggtttaaact cattttttaa tgaggaaccc aggcctgtag 29100aggtgcgaag gatggaaagg ggtttaaact cattttttaa tgaggaaccc aggcctgtag 29100
taactaatct gctaccacaa tgagtaacct actctgacga taatggcatt cattgcttca 29160taactaatct gctaccacaa tgagtaacct actctgacga taatggcatt cattgcttca 29160
tgagggcaga gccctcatga cctaatcatt tcttaacatt cccacctctg gacactatgg 29220tgagggcaga gccctcatga cctaatcatt tcttaacatt cccacctctg gacactatgg 29220
aatttgggat taagtttcca atacacatcc tttctaaaca gcaggggctt tttaataggt 2928029280
tgaccaccca aggctgcagg aggctctgaa gcagtggcct gaggttggct gtcctttgtg 29340tgaccaccca aggctgcagg aggctctgaa gcagtggcct gaggttggct gtcctttgtg 29340
agaatggaga gaagtgaact gactcatgga gacacaagta gatgaggtaa aggcattcat 29400agaatggaga gaagtgaact gactcatgga gacacaagta gatgaggtaa aggcattcat 29400
tgcttcatta catggatggt gaggtcgatt gaaggcatta acggattaaa gatggtggca 29460tgcttcatta catggatggt gaggtcgatt gaaggcatta acggattaaa gatggtggca 29460
aaaccgtctg aggtggagac cacggggagt ccatcagaaa tggaggacac gtcccaataa 29520aaaccgtctg aggtggagac cacggggagt ccatcagaaa tggaggacac gtcccaataa 29520
atggtgcttc atttccctgc aaagcagaag aaagcaaaga acaaaacaca acatcatagt 29580atggtgcttc atttccctgc aaagcagaag aaagcaaaga acaaaacaca acatcatagt 29580
gtacactgag cagtggattg agagaagagt ttcctaaggc ataactgaca gagtggagaa 29640gtacactgag cagtggattg agagaagagt ttcctaaggc ataactgaca gagtggagaa 29640
gacacacaaa tctttgcatg atgctaacat ttggactgtg gcttcattat ttcttattaa 29700gacacacaaa tctttgcatg atgctaacat ttggactgtg gcttcattat ttcttattaa 29700
tattttactg aaatatcgct agaaggagac tgaaaatgaa gtgtgaaaag ttaaatggga 29760tattttactg aaatatcgct agaaggagac tgaaaatgaa gtgtgaaaag ttaaatggga 29760
tttctgctct atgtcctttt cagatgagag gaactaggga attccaggga agaaacaata 29820tttctgctct atgtcctttt cagatgagag gaactaggga attccaggga agaaacaata 29820
atagctgctg agcaaggctt ttgcagggca ggacaaggaa tccccaaaga gaaaacggaa 29880atagctgctg agcaaggctt ttgcaggggca ggacaaggaa tccccaaaga gaaaacggaa 29880
acctcagctt cactttgcat ctgctcctga gccaggtcct gagcgacccc tgtaggtcct 29940acctcagctt cactttgcat ctgctcctga gccaggtcct gagcgacccc tgtaggtcct 29940
gagtgcccct ccgtaggttc tgagcatccc ttggttgctg ggcgccctct ggtggtgtct 30000gagtgcccct ccgtaggttc tgagcatccc ttggttgctg ggcgccctct ggtggtgtct 30000
gagcccctct ggtggtttct gagccccccg ccttatgtct gatcctccct ggtggtgtcc 30060gagcccctct ggtggtttct gagccccccg ccttatgtct gatcctccct ggtggtgtcc 30060
gagtgcccct gctagtgtct gagccccctg gtggtgtctg agtccccttc ttagtgtctg 30120gagtgcccct gctagtgtct gagccccctg gtggtgtctg agtccccttc ttagtgtctg 30120
agccacccta ttagtgtctg aggacccctg atggtgtctg agcccccagt tagtgtctga 30180agccacccta ttagtgtctg aggacccctg atggtgtctg agcccccagt tagtgtctga 30180
gccaccctat tagtgtctga gcccccctgg tggtgtctga gcacaggaga gctcctctga 30240gccaccctat tagtgtctga gcccccctgg tggtgtctga gcacaggaga gctcctctga 30240
aggaagggtc tacatgggga caggcgtgct tgtctcaggg aagggtccat gtggggacag 30300aggaagggtc tacatgggga caggcgtgct tgtctcaggg aagggtccat gtggggacag 30300
gtgtgcttgt ctgaaggaag gttccacatg gagacaggtg tgcttgtctc agggaagggt 30360gtgtgcttgt ctgaaggaag gttccacatg gagacaggtg tgcttgtctc agggaagggt 30360
ccacatgggg acaggtgagc ctgtctgagg ggacagaagt gcttgtctca aggaagggtc 30420ccacatgggg acaggtgagc ctgtctgagg ggacagaagt gcttgtctca aggaagggtc 30420
ctcatgtgga caggtgagct cttttgaggg aagggttgac ctggggacag gcatgcttgt 30480ctcatgtgga caggtgagct cttttgaggg aagggttgac ctggggacag gcatgcttgt 30480
ctgaggtaag ggtcctcctg gggacaggtg tgcttctctc agggaagggt ccacgtgggg 30540ctgaggtaag ggtcctcctg gggacaggtg tgcttctctc agggaagggt ccacgtgggg 30540
acagaggtgc ttgtctaagg caagaatcca agtagggaca ggtgagctcg tctcagggaa 30600acagaggtgc ttgtctaagg caagaatcca agtagggaca ggtgagctcg tctcagggaa 30600
gggtccaggt ggggacagtt gtgctcatct gagagaagcg ttgaagtggg gacaggtgtg 3066030660
cttgtctcaa ggaagggtcc atgtggggac aggtgtgcta gtatcaagaa agggtccaca 30720cttgtctcaa ggaagggtcc atgtggggac aggtgtgcta gtatcaagaa agggtccaca 30720
tagggacagg tgtgcttctc tcagggaagg gtgcatgtgg ggacaggtgt gcacatcgga 30780tagggacagg tgtgcttctc tcagggaagg gtgcatgtgg ggacaggtgt gcacatcgga 30780
gagaatggtc cacctgggga caggtgttct tgcctcaggg aagagtccac cttctcaggg 30840gagaatggtc cacctgggga caggtgttct tgcctcaggg aagagtccac cttctcaggg 30840
aagaagtgtg ctcctctgag ggaagggtgc acatggggac aggtgtgctt gtctcaggga 30900aagaagtgtg ctcctctgag ggaagggtgc acatggggac aggtgtgctt gtctcaggga 30900
agggtccatg tgggaacagg tgagctcatc tgagggaaga gtccacgtgg ggacaggtga 30960agggtccatg tgggaacagg tgagctcatc tgagggaaga gtccacgtgg ggacaggtga 30960
gctcatctga gggaagggtc cacatgggga caagtgacct cgtctgaggg aagggtccac 31020gctcatctga gggaagggtc cacatgggga caagtgacct cgtctgagg aagggtccac 31020
gtggggacag gtgagctcgt ctgaaggaag ggtccacttg gggaccggtg tgctcctctg 31080gtggggacag gtgagctcgt ctgaaggaag ggtccacttg gggaccggtg tgctcctctg 31080
agggaagggt ccacgtgggg acaggtgtgc tcctctggag ggaagggtcc acgtggggac 31140agggaagggt ccacgtgggg acaggtgtgc tcctctggag ggaagggtcc acgtggggac 31140
aggtgagttc atctgaagga agggtccaca tggggacagt tatgctcctc tgagggaagg 31200aggtgagttc atctgaagga agggtccaca tggggacagt tatgctcctc tgagggaagg 31200
gtccatgtgg ggacaggtgt gcttgtctca gggaaaggtc cacgtgggga caggtgtgct 31260gtccatgtgg ggacaggtgt gcttgtctca gggaaaggtc cacgtgggga caggtgtgct 31260
caccttgggg aagaggacag atgagctcat ctcagggaag gggccatgtg gggacaggac 31320caccttgggg aagaggacag atgagctcat ctcagggaag gggccatgtg gggacaggac 31320
caagggttgg gacttcagca caagaattta ggaggaacac agtcttccct agcagcctcc 31380caagggttgg gacttcagca caagaattta ggaggaacac agtcttccct agcagcctcc 31380
ttcagggatg tcaaatattt tccttctgtt ccctgtgaaa gccttaaagg ggtagggaaa 31440ttcagggatg tcaaatattt tccttctgtt ccctgtgaaa gccttaaagg ggtaggggaaa 31440
gggcgttcaa cctgcacact cgtagagggg aaaccagctt cattagtaat cgttcatctg 31500gggcgttcaa cctgcacact cgtagagggg aaaccagctt cattagtaat cgttcatctg 31500
tggtaaaaag gcaggatttg aagcgatgga agatgggagt acggggcgtt ggaagacaaa 3156031560
gtgccacaca gcgcagcctt cgaaacacac cacggtcacg ttaagtttaa atggagtgac 31620gtgccacaca gcgcagcctt cgaaacacac cacggtcacg ttaagtttaa atggagtgac 31620
cacattcgcc aggaaaggga aatatttaca cttttgaaga aacagtaatt tgtgtttctg 3168031680
attatgatct ggccttggat tttccctccc ctcataagca atgacagaat tggcagaaat 3174031740
atgtgaaacg ttagttctca gacatgagac acccacagag ggccccctgt gcccttccct 31800atgtgaaacg ttagttctca gacatgagac acccacagag ggccccctgt gcccttccct 31800
gagagctgat cagctcctgc atctgaagaa atgaccaaag accaggagag aaccacacag 31860gagagctgat cagctcctgc atctgaagaa atgaccaaag accaggagag aaccacacag 31860
aagcatcgga gggacagcac ctggggctct gatggggtca ggaatagcat ctgttcccaa 31920aagcatcgga gggacagcac ctggggctct gatggggtca ggaatagcat ctgttcccaa 31920
tagatggact aagtaaaaag tatcataatt cacaagagtt ttacatagca cagaagaaaa 31980tagatggact aagtaaaaag tatcataatt cacaagagtt ttacatagca cagaagaaaa 31980
agttacccta tatcaactgt tgatcttgtg aatccaggaa ctctggattc aaggtggtcg 32040agttacccta tatcaactgt tgatcttgtg aatccaggaa ctctggattc aaggtggtcg 32040
ggcacatctt gatttacgca tttcagggac acatgagaca tcagtcaata taagtaagaa 3210032100
ggacattagt tccatccaga aaggctgaga caactcaaag caagtcctcc ccacttaggg 3216032160
cttccaggtc acaggtaggt gagagacaga tggttgcatt cttttgagtt tctgataagt 32220cttccaggtc acaggtaggt gagagacaga tggttgcatt cttttgagtt tctgataagt 32220
gtttgcaaag gaggccatga ggatatgcac ctgtctctgt gagcagaggg acaactttaa 3228032280
atagactggg aggcagattt gtcctgagtg gtttccagct tgacggggcc caagatattt 32340atagactggg aggcagattt gtcctgagtg gtttccagct tgacggggcc caagatattt 32340
tcctttcaca atctggtaac ttcaaacaaa acttcaaagc cacaacaaaa caacacaaca 3240032400
acaaaaagaa taagacatgg gtacttatta agagtagaaa aacattcagt ccccaaggaa 32460acaaaaagaa taagacatgg gtacttatta agagtagaaa aacattcagt ccccaaggaa 32460
aatattggca gtgtctacct ccacatgaca aaggagtaag cagtgtgagc cacagaaagg 3252032520
agcactatta acccacagag caaccgagaa taacacgggt gatgcgaggg cattggacgc 32580agcactatta acccacagag caaccgagaa taacacgggt gatgcgaggg cattggacgc 32580
acatcattgc attttgtaga ttcagaaaga aacggaaaag attgacggtg gtaaaagaga 32640acatcattgc attttgtaga ttcagaaaga aacggaaaag attgacggtg gtaaaagaga 32640
cagccctgct tccctctccc ttttccctcc ccgatgaggc ctcacagcca tgaccctcag 32700cagccctgct tccctctccc ttttccctcc ccgatgaggc ctcacagcca tgaccctcag 32700
cctcatcccg cagtgcagca gctgccgtcc tgtccaggcc caccccctgc cccgccctgg 32760cctcatcccg cagtgcagca gctgccgtcc tgtccaggcc caccccctgc cccgccctgg 32760
gactgttacc tcattccctc ccggagtcca ggtgcccccc ggggtgtggt gcgggagcct 32820gactgttacc tcattccctc ccggagtcca ggtgcccccc ggggtgtggt gcgggagcct 32820
ggggaggccc tttgttctct gtcagggtct ccctgggagg gacgcagcca ccgcagctgg 32880ggggaggccc tttgttctct gtcagggtct ccctgggagg gacgcagcca ccgcagctgg 32880
ttggggcctg gcttcgccca ggacagtcct ttcctttccc attgtctttg gatgactatc 32940ttggggcctg gcttcgccca ggacagtcct ttcctttccc attgtctttg gatgactatc 32940
gctgggctgg gacatgaggc gggcagaggc gcgggtcacc cttaggaccc ccctcttgct 33000gctgggctgg gacatgaggc gggcagaggc gcgggtcacc cttaggaccc ccctcttgct 33000
gctggggctc tgggcgctcc tggctccggt ccggtgttct caaggccgtc ccttgtggca 33060gctggggctc tgggcgctcc tggctccggt ccggtgttct caaggccgtc ccttgtggca 33060
ctatgcctcc tccgaggtgg tgattcccag gaaggagaca caccatagca aaggccttca 33120ctatgcctcc tccgaggtgg tgattcccag gaaggagaca caccatagca aaggccttca 33120
gtttcccggc tggctgtcct acagcctgtg ttttggggtc aaagacacgt cattcacatg 33180gtttcccggc tggctgtcct acagcctgtg ttttggggtc aaagacacgt cattcacatg 33180
cggaggaaac accttctttg gcctagacat ctgctggtga caactcagga tgaccaagga 33240cggaggaaac accttctttg gcctagacat ctgctggtga caactcagga tgaccaagga 33240
gtcttgcaga tgggtgaccc ctacatccct ccagactgct agtacctcgg ctacctggag 33300gtcttgcaga tgggtgaccc ctacatccct ccagactgct agtacctcgg ctacctggag 33300
gaggtgcctc tgtccatggt caccgtcgac acgtgctatg gggacctcag aggcatcatg 33360gaggtgcctc tgtccatggt caccgtcgac acgtgctatg gggacctcag aggcatcatg 33360
aggctggacg accttgcgta cgaaatcaaa cccctccagg attcccgcag gtttgaacat 33420aggctggacg accttgcgta cgaaatcaaa cccctccagg attcccgcag gtttgaacat 33420
gttgtttttc agatagtggc cgagcccaac gcaacagggc ccacatttag agatgatgac 33480gttgtttttc agatagtggc cgagcccaac gcaacagggc ccacatttag agatgatgac 33480
aatgagacag accccctgtt ctctgaagca aatgacagca tgaatcccag gatatctaat 33540aatgagacag accccctgtt ctctgaagca aatgacagca tgaatcccag gatatctaat 33540
tcgctgtata gttctcatag aggcaatata aaaggccacg ttcaatgttc caattcatat 33600tcgctgtata gttctcatag aggcaatata aaaggccacg ttcaatgttc caattcatat 33600
tatcgcatat atggcaatat tacaacttgt tccaaagagg tggtccagat gttcagtctc 33660tatcgcatat atggcaatat tacaacttgt tccaaagagg tggtccagat gttcagtctc 33660
attgacagca ttgctcaaaa tattgatctg cggtactata tttatctttt gaccatatat 3372033720
aataatcgtg acccagcccc tgtgaatgaa tatcgaattc agagtgcaat gtttacctat 33780aataatcgtg acccagcccc tgtgaatgaa tatcgaattc agagtgcaat gtttacctat 33780
tttaaaacaa ctttttttga tacttttcat gttcattcat ccacactact tattaaatac 3384033840
gtgccacatg aatctaacta tgaacctgaa aggtataact tctgttcccg tatagccctg 33900gtgccacatg aatctaacta tgaacctgaa aggtataact tctgttcccg tatagccctg 33900
ttacacattg gtactccagg cagacattat ttattggtag ccgtcataat aacccagaca 33960ttacacattg gtactccagg cagacattat ttattggtag ccgtcataat aacccagaca 33960
cagatgagaa gtattggtct ggagtatgat gataactact gcacatgtca gagaagggcc 34020cagatgagaa gtattggtct ggagtatgat gataactact gcacatgtca gagaagggcc 34020
tcctgcatta tgcagcgatt tcctgggatg acagatgcgt tcagtaactg ttcttatgga 3408034080
catgcacaaa attgttttat acattcaggc cggtgtgttt ttgaaacact tgctcctgtg 34140catgcacaaa attgttttat acattcaggc cggtgtgttt ttgaaacact tgctcctgtg 34140
tataacgaaa ccatgacaac ggttcgctgt ggaaacctca tagtggaggg gagggaggaa 34200tataacgaaa ccatgacaac ggttcgctgt ggaaacctca tagtggaggg gagggaggaa 34200
tgtgactgtg gctccttcaa gcagtgttat gccagttatt gctgccaaag tgactgtcac 34260tgtgactgtg gctccttcaa gcagtgttat gccagttatt gctgccaaag tgactgtcac 34260
ttaacaccgg ggagcatctg ccatatagga gagtgctgta caaactgcag cttctcccca 34320ttaacaccgg ggagcatctg ccatatagga gagtgctgta caaactgcag cttctcccca 34320
ccagggactc tctgcagacc tatccaaaat atatgtgacc ttccagagta ctgtcacggg 34380ccagggactc tctgcagacc tatccaaaat atatgtgacc ttccagagta ctgtcacgggg 34380
accaccgtga catgtcccgc aaacgtttat atgcaagatg gaaccccgtg cactgaagaa 34440accaccgtga catgtcccgc aaacgtttat atgcaagatg gaaccccgtg cactgaagaa 34440
ggctactgct atcgtgggaa ctgcactgat cgcaatgtgc tctgcaaggc gatctttggt 34500ggctactgct atcgtgggaa ctgcactgat cgcaatgtgc tctgcaaggc gatctttggt 34500
gtcagtgctg aggatgctcc cgaggtctgc tatgacataa atcttgaaag ctaccgattt 34560gtcagtgctg aggatgctcc cgaggtctgc tatgacataa atcttgaaag ctaccgattt 34560
ggacattgta ttagacaaca aacatatctc agctaccagg cttgtgcagg aatagataag 34620ggacattgta ttagacaaca aacatatctc agctaccagg cttgtgcagg aatagataag 34620
ttttgtggaa gactgcagtg taccaatgtg acccatcttc cccggctgca ggaacgtgtt 34680ttttgtggaa gactgcagtg taccaatgtg acccatcttc cccggctgca ggaacgtgtt 34680
tcattccatc actcagtgag aggagggttt cagtgttttg gactggatga acaccatgca 3474034740
acagacacga ctgatgttgg gcgtgtgata gatggcactc cttgtgttca tggaaacttc 34800acagacacga ctgatgttgg gcgtgtgata gatggcactc cttgtgttca tggaaacttc 34800
tgtaataaca cccagtgcaa tgtgactatc acttcactgg gctacaactg ccaccctcag 34860tgtaataaca cccagtgcaa tgtgactatc acttcactgg gctacaactg ccaccctcag 34860
aagtgcggtc atagaggagt ctgcaacaac agaaggaact gccattgcca tataggctgg 34920aagtgcggtc atagaggagt ctgcaacaac agaaggaact gccattgcca tataggctgg 34920
gatcctccac tgtgcctaag aagaggtgct ggtgggagtg tcaacagcgg gccacctcca 34980gatcctccac tgtgcctaag aagaggtgct ggtgggagtg tcaacagcgg gccacctcca 34980
aaaagaacac gttccgtcaa acaaagccag caatcagtga tgtatctgag agtggtcttt 3504035040
ggtcgtattt acgccttcat aattgcactg ctctttggga cagccaaaaa tgtgcgaact 35100ggtcgtattt acgccttcat aattgcactg ctctttggga cagccaaaaa tgtgcgaact 35100
atcaggacca ccaccgttaa ggaagggaca gttactaacc ctgaataaca ctaattcagc 35160atcaggacca ccaccgttaa ggaagggaca gttactaacc ctgaataaca ctaattcagc 35160
ctcccgatcc ctgtaaagat acagagaata taacagcaaa atctatgaaa caggatcagg 3522035220
ggaagggatg gcaaagctca agtccacatt tcttgaagtc cacaggaagc acagggtcct 35280ggaagggatg gcaaagctca agtccacatt tcttgaagtc cacaggaagc acagggtcct 35280
gtttcacatc acagggaaac gggaggcatt ggcttctgtc ccaggttctt gtaggtcgct 35340gtttcacatc acagggaaac gggaggcatt ggcttctgtc ccaggttctt gtaggtcgct 35340
gatgctcact ctgaaataaa tcttcaaaaa cacacattgg tgccttccac attttcttag 35400gatgctcact ctgaaataaa tcttcaaaaa cacacattgg tgccttccac attttcttag 35400
actcctctgg gagcccaaac ttggccagaa cctcttgcct ggagagacat gaatgagcat 35460actcctctgg gagcccaaac ttggccagaa cctcttgcct ggagagacat gaatgagcat 35460
ctggctcttg tcctgaggtc tctggtccca gaattaacgg aagttgccac cagctcctta 35520ctggctcttg tcctgaggtc tctggtccca gaattaacgg aagttgccac cagctcctta 35520
cagggaacat tcatgacatt tctccagaag agagctccag agcaatgagc ttcctcattc 35580cagggaacat tcatgacatt tctccagaag agagctccag agcaatgagc ttcctcattc 35580
cccaggtaat ctgtccttct ctaaacccga agtcagttta gggtgatcca gggctactcc 35640cccaggtaat ctgtccttct ctaaacccga agtcagttta gggtgatcca gggctactcc 35640
ctgttccctg tctgttcctc acgggggtgc tgtgggcttt gcagtgagag ggacttgggt 3570035700
tcaaatcccc caccaagcaa atccccctac ctggggccga gcttcccgta tgtgggaaaa 35760tcaaatcccc caccaagcaa atccccctac ctggggccga gcttcccgta tgtgggaaaa 35760
tgaatccctg aggtcgattg ctgcatgcaa tgaaattcaa ctagaaaaat aggtagacgt 35820tgaatccctg aggtcgattg ctgcatgcaa tgaaattcaa ctagaaaaat aggtagacgt 35820
gaggggcaag ctgtctgtca tttagtgtga gctctgtgag tggcagctgc cccctttctt 35880gaggggcaag ctgtctgtca tttagtgtga gctctgtgag tggcagctgc cccctttctt 35880
cctgccccca catttccttg aactgaaaca ggaagggaag ctgagtaagt cgtgatgagg 35940cctgccccca catttccttg aactgaaaca ggaagggaag ctgagtaagt cgtgatgagg 35940
aagagaaacc aggcttgtag cagcacaggc tggtccgggt ggaaaacagg gctaggtgta 36000aagagaaacc aggcttgtag cagcacaggc tggtccgggt ggaaaacagg gctaggtgta 36000
tcactgagtt attgtaaagg aaaatggaag ttaaatgtat aaataactga atgagataac 3606036060
attttatttt aacttaaaat tcacactaat attgactttt aaaatgcagt gtagatatgt 36120aaaatgcagt gtagatatgt 36120
cagagagaat ttcaaaggca aagcccaccg acggaagaaa tcacccttcc cataccatcc 36180cagagagaat ttcaaaggca aagcccaccg acggaagaaa tcacccttcc cataccatcc 36180
acagaaaact gttggtattc tagggtagta ctgagatcta gcatttttct gaatacatct 36240acagaaaact gttggtattc tagggtagta ctgagatcta gcatttttct gaatacatct 36240
gtggttctag atgtcctgct tccatagata ttgtttagaa ttcccacccc tttctccaaa 36300gtggttctag atgtcctgct tccatagata ttgtttagaa ttcccacccc tttctccaaa 36300
cacagcttga tatcctttct ctgaacctgt tagaaatttc ctccattcag ctgtcataaa 3636036360
gatgcgagca atccattcct gtgcctctgt cagtgtgttc tattattttg tggctgaacg 36420gatgcgagca atccattcct gtgcctctgt cagtgtgttc tattattttg tggctgaacg 36420
ctaatggaca gttaagtgtg aggtcagtga atacagtgcc ctccctctat gtgtccttcg 36480ctaatggaca gttaagtgtg aggtcagtga atacagtgcc ctccctctat gtgtccttcg 36480
ggtgtgaggg gttttgctga tagagcagca ggccccatcc caccctttat gcatctccgc 36540ggtgtgaggg gttttgctga tagagcagca ggccccatcc caccctttat gcatctccgc 36540
cccccacctc acgctccagc tgacctctcc cctgtggcct ggggcgttcc ccagggggaa 36600cccccacctc acgctccagc tgacctctcc cctgtggcct ggggcgttcc ccagggggaa 36600
tgacctctcc tctctccagg gcccacccac tcagtgcccg tgcaagacca ccacgcttgg 3666036660
cacggcccca cctcgtgtca gggcctgtgt cccctgcccc accccctaaa cagatgggaa 36720cacggcccca cctcgtgtca gggcctgtgt cccctgcccc accccctaaa cagatgggaa 36720
ccactgggac tctgctcagg gcagggggcg gaggtatgtg tgaaaggaag gcaaatgtgc 36780ccactgggac tctgctcagg gcaggggggcg gaggtatgtg tgaaaggaag gcaaatgtgc 36780
actctgttgg agaaatatta taggtagttt gagcaaaaaa tctaatgcca tgggaacttt 36840actctgttgg agaaatatta taggtagttt gagcaaaaaa tctaatgcca tgggaacttt 36840
tagaatgata cgtattttaa caaagaacat gaccaataga gtttgtattg aagccaggaa 36900tagatgata cgtattttaa caaagaacat gaccaataga gtttgtattg aagccaggaa 36900
aacactattt agagcaacag caatatcaaa aacacaagcc aacagttcac caagaaaaac 3696036960
caccattaac cccatggaaa tggtcttcca agagcatcgg cacttaaatc ctggaaatct 37020caccattaac cccatggaaa tggtcttcca agagcatcgg cacttaaatc ctggaaatct 37020
gcctgcctca gcacctgttg tcctgacctg ccctcctgtg tgtcctaatc actcccaaac 37080gcctgcctca gcacctgttg tcctgacctg ccctcctgtg tgtcctaatc actcccaaac 37080
acggggcctg cactgtggga gattcacact gtgccaggtg gagggagcag gacaactgct 37140acggggcctg cactgtggga gattcacact gtgccaggtg gagggagcag gacaactgct 37140
aacaggttgt tggtgtggat gccgaggcca cccaagcagg tgtaaactcc cacctgtggg 37200aacaggttgt tggtgtggat gccgaggcca cccaagcagg tgtaaactcc cacctgtggg 37200
gcagggaaga gtgcacggga gacatgtccc gggcataggg tgagggagag ctgtgggggc 37260gcagggaaga gtgcacggga gacatgtccc gggcataggg tgaggggagag ctgtgggggc 37260
tctgggttct gaagtgggtt ctgaagaggg ttctggcctg gcagggataa gaccaaccag 3732037320
catgtgaggc caggctggag tctggacctc tgaagctgca agggtcatgg gctgcttggc 37380catgtgaggc caggctggag tctggacctc tgaagctgca agggtcatgg gctgcttggc 37380
cccaggggct gtcctggttc tctatggagt actttcaaac attctttctt cttccaatcc 37440cccaggggct gtcctggttc tctatggagt actttcaaac attctttctt cttccaatcc 37440
ccctccttct ctcccaaagc ctgcatctcc caaatcctct ttgtcggatc ctcggcttca 37500ccctccttct ctcccaaagc ctgcatctcc caaatcctct ttgtcggatc ctcggcttca 37500
ctctgcatcc gtcctgagca tcgatcttcc aattccatcc tcttctcttc tgctatgtct 37560ctctgcatcc gtcctgagca tcgatcttcc aattccatcc tcttctcttc tgctatgtct 37560
aagctgctgt gaagccacct gctgtaattt actgctttat atttaatatt gtaccgtaca 37620aagctgctgt gaagccacct gctgtaattt actgctttat atttaatatt gtaccgtaca 37620
tctgttctgt ttccctcatc ataaatgctt catttcatgc tcagcatctg agaacacaag 37680tctgttctgt ttccctcatc ataaatgctt catttcatgc tcagcatctg agaacacaag 37680
gccttgtcag ctgtcacctc cttccgttct ctgtttcctt cctcctatcc ccatattgct 3774037740
catcatgtcc agtctcctgc catcctgaat gcttctgatg gaaggtctga gatgtctcat 37800catcatgtcc agtctcctgc catcctgaat gcttctgatg gaaggtctga gatgtctcat 37800
gagcactgtg aagattcttt gtaatgtgag cttgttccag gcaggaattc tccttcaccc 37860gagcactgtg aagattcttt gtaatgtgag cttgttccag gcaggaattc tccttcaccc 37860
agccctggaa gccaagtata ggcagatggc catgctcaat caaagactga gctaacttaa 37920agccctggaa gccaagtata ggcagatggc catgctcaat caaagactga gctaacttaa 37920
cagtggcttt ggttttaagg tttctccaat ccccagggca caggatttca gggaattcag 3798037980
gtgagagtct gggtgttacc cttcaggagg ctgtaaactc catttcacct agtctacacc 38040gtgagagtct gggtgttacc cttcaggagg ctgtaaactc catttcacct agtctacacc 38040
acagactatg gaaactatat atatatatag ttctgtccct ctagagaaac ctaatatgta 38100acagactatg gaaactatat atatatatag ttctgtccct ctagagaaac ctaatatgta 38100
tatatacaat atataatacg tattatatat tatatataat acgtattata tattatatat 3816038160
attatatata tattagagtt tattgaggag tattaaactc acaatcacaa ggtcccacag 38220attatatata tattagagtt tattgaggag tattaaactc acaatcacaa ggtcccacag 38220
taggccatct gcaagctgag gagcaaggaa gccagtccga gtcccaaagc tgaagaattt 38280taggccatct gcaagctgag gagcaaggaa gccagtccga gtcccaaagc tgaagaattt 38280
gaagtctgat gttcgacggc aggaagcatc cagcacagga gaaagatgta ggctgggagg 38340gaagtctgat gttcgacggc aggaagcatc cagcacagga gaaagatgta ggctgggagg 38340
ctaagccagt ctagtctttt cacgtttttc tgcctgcttt atatcctggc cacactggca 38400ctaagccagt ctagtctttt cacgtttttc tgcctgcttt atatcctggc cacactggca 38400
gctgattaga tggtgcccac ctagattaag ggtgggtctg cctttcccag tttactggct 38460gctgattaga tggtgcccac ctagattaag ggtgggtctg cctttcccag tttactggct 38460
caaatgttaa tctcctttgg caacaccctc acagacacac ccaggatcaa tactttgcat 3852038520
gcttcaatcc aatcaagttg acactcagta tcaaccatca caagtccacc ccttgtcaac 38580gcttcaatcc aatcaagttg acactcagta tcaaccatca caagtccacc ccttgtcaac 38580
ttgaacccat acaaatctcc tgagatcata cataatcttc aaataaagac aataataagg 38640ttgaacccat acaaatctcc tgagatcata cataatcttc aaataaagac aataataagg 38640
tcataattac acctaatgta atacaactat cttttgtaca accagaaatg caccaatccc 38700tcataattac acctaatgta atacaactat cttttgtaca accagaaatg caccaatccc 38700
caacccaaat gctattatgt aaagttaaga acacttaaat gctgatatga agtcaataaa 3876038760
ttttatgtca catgataaag gaaaaaagaa atgaaggaat tttcttagta caagtgtgta 3882038820
catgcacaaa catgttttta acaaaagaag aaggaaatac tgatgacaat tacagtcctc 38880catgcacaaa catgttttta acaaaagaag aaggaaatac tgatgacaat tacagtcctc 38880
atttctgcaa ctgatcacgt ggttgtagct ggtattgatg actaccttct tctactaccc 38940atttctgcaa ctgatcacgt ggttgtagct ggtattgatg actaccttct tctactaccc 38940
attctgtatt ccctttgcct tcagcaagca tcacagcagg tagagttttt tctcctagtg 39000attctgtatt ccctttgcct tcagcaagca tcacagcagg tagagttttt tctcctagtg 39000
gagtgatgca aaccttcatt cctgaagggt ctgggccatt tgtagtcctg cctggattgg 39060gagtgatgca aaccttcatt cctgaagggt ctgggccatt tgtagtcctg cctggattgg 39060
gctgttgtag tttcccgttg accttaatga cagggcatgg taatgttaag agacgcccta 39120gctgttgtag tttcccgttg accttaatga cagggcatgg taatgttaag agacgcccta 39120
atggatctcc tgtattccat acatattctt ccttacctcc attgtggagt aatagactga 39180atggatctcc tgtattccat acatattctt ccttacctcc attgtggagt aatagactga 39180
ttgcatcttg atagtccagg tcaatcagcc cagccaacac tgtaactccc ctcttagcct 39240ttgcatcttg atagtccagg tcaatcagcc cagccaacac tgtaactccc ctcttagcct 39240
gtggacttaa aggtaggagg ggcccaaagt ggccaggtgg aaatctttac ttccagttta 39300gtggacttaa aggtaggagg ggcccaaagt ggccaggtgg aaatctttac ttccagttta 39300
atggaattgt tgttgtttct cctgatggca gcattattcc cactggaact aagacctcta 39360atggaattgt tgttgtttct cctgatggca gcattattcc cactggaact aagacctcta 39360
ggccaacaga atgtaatgtc atgggaccag gaagcaaaaa ttttgctagt ggatcactag 39420ggccaacaga atgtaatgtc atgggaccag gaagcaaaaa ttttgctagt ggatcactag 39420
gggtgatggt gaatggtgcc atttccactt ccaccccttg attcctggat ccatgaatta 39480gggtgatggt gaatggtgcc atttccactt ccaccccttg attcctggat ccatgaatta 39480
tggctatggg agaaagagta ccatatattg gatgctgatt tggagcatac atggcctttt 39540tggctatggg agaaagagta ccatatattg gatgctgatt tggagcatac atggcctttt 39540
ggagagcttt gccccagccc tgcaaagtat tggagcctag ttgacattgt aattgtgact 39600ggagagcttt gccccagccc tgcaaagtat tggagcctag ttgacattgt aattgtgact 39600
ttgaaaggcc attccattct tctatcaatc cagctgcttc aggatgatgg ggaaaatggt 39660ttgaaaggcc attccattct tctatcaatc cagctgcttc aggatgatgg ggaaaatggt 39660
aagacaagtg aatcccatga gcatgagccc actgccacac ttctttagcc gtaaagggag 39720aagacaagtg aatcccatga gcatgagccc actgccacac ttctttagcc gtaaagggag 39720
tgccttggtc agaggcaatg ctatgtggaa tactgtgaca gtggataagg cattccatga 39780tgccttggtc agaggcaatg ctatgtggaa tactgtgaca gtggataagg cattccatga 39780
ctccacagat ggtagtcttg gcagaagcat tgcatgcata tctgcagtaa gtgtctattt 39840ctccacagat ggtagtcttg gcagaagcat tgcatgcata tctgcagtaa gtgtctattt 39840
cagtgaggac aaacctctgc cctttccagg atggaagagg tccaatataa tccaacctgc 39900cagtgaggac aaacctctgc cctttccagg atggaagagg tccaatataa tccaacctgc 39900
catcaggtag ctcactgatc accctgagga atggtgtcat ttgggtagag acccagagcc 39960catcaggtag ctcactgatc accctgagga atggtgtcat ttgggtagag acccagagcc 39960
aaaccagatc acgccaccca acccctccca aatctcatgt cctctttgca tttcaaaacc 40020aaaccagatc acgccaccca acccctccca aatctcatgt cctctttgca tttcaaaacc 40020
aatcatgcct tcccaacagt cccccaacat cttaactcat ttcagtatta actcaaaagt 40080aatcatgcct tcccaacagt cccccaacat cttaactcat ttcagtatta actcaaaagt 40080
ccaaatccaa agtcacattg gagacaaggc aagtcccttt catctatgaa cctgtaaaat 40140ccaaatccaa agtcacattg gagacaaggc aagtcccttt catctatgaa cctgtaaaat 40140
gaaaaacaag tcagttactt ccaagacaaa atgggggtac aggcattaga tacatgctcc 40200gaaaaacaag tcagttactt ccaagacaaa atgggggtac aggcattaga tacatgctcc 40200
catttcagtt gggagaaatg agccagaata aaggggcttc aggtcacatg caagcccaaa 40260catttcagtt gggagaaatg agccagaata aaggggcttc aggtcacatg caagcccaaa 40260
ctccagtggg gcagtcatta aatcttaaag cttcaaaata atctcctttg actccattcc 40320ctccagtggg gcagtcatta aatcttaaag cttcaaaata atctcctttg actccattcc 40320
tcacattcag ggcatgctta tgcaaagtgg gggctcctac aaccttggga agctctcacc 40380tcacattcag ggcatgctta tgcaaagtgg gggctcctac aaccttggga agctctcacc 40380
ctgtggcttt gcagctctga ccccatggct gctctcatgg gctttgcaga gttcagccct 40440ctgtggcttt gcagctctga ccccatggct gctctcatgg gctttgcaga gttcagccct 40440
cctggctgct ctcattgagt gcatgcagct tttccaggtg cacagtgcaa gccgttaatg 40500cctggctgct ctcattgagt gcatgcagct tttccaggtg cacagtgcaa gccgttaatg 40500
gatctaccat tctggggtct gaaagatggt ggccctcttc tcacagcccc attagtcact 40560gatctaccat tctggggtct gaaagatggt ggccctcttc tcacagcccc attagtcact 40560
gtctccagtg gggactctgt gtgggggctc caaccccaca tttcccttct gcactgccct 40620gtctccagtg gggactctgt gtgggggctc caaccccaca tttcccttct gcactgccct 40620
agcagaggct ctccatgaag gctttgcccc tggcgcagac ttctggctgg acatccagtc 40680agcagaggct ctccatgaag gctttgcccc tggcgcagac ttctggctgg acatccagtc 40680
atttctataa atcctctgag atctgggtgg aggatcacaa agctgaactc ttctcttccg 40740atttctataa atcctctgag atctgggtgg aggatcacaa agctgaactc ttctcttccg 40740
cacatcccta ggcccaacat catgtagaag ccaccaatga ttggggcttt ctgaagcaat 40800cacatcccta ggcccaacat catgtagaag ccaccaatga ttggggcttt ctgaagcaat 40800
ggcctgagct gtacattgga cttttttagc cacagctaga cctggagcag ctgggacaca 40860ggcctgagct gtacattgga cttttttagc cacagctaga cctggagcag ctgggacaca 40860
gggcaccaag tcccaaggct ccaaagagaa gctgggccct ggacccagcc catgaaaaca 40920gggcaccaag tcccaaggct ccaaagagaa gctgggccct ggacccagcc catgaaaaca 40920
tttttccctg ataggcctcc aggcctgtga ttggaagggc tgctgcaaag atctccgaca 40980tttttccctg ataggcctcc aggcctgtga ttggaagggc tgctgcaaag atctccgaca 40980
tgccctggaa acattttccc cattgtcttg attattaata ttcatctctt cattacttat 41040tgccctggaa acattttccc cattgtcttg attattaata ttcatctctt cattacttat 41040
gcaaatttct gcagccaact tgaatttctc cctagcaaat gtgtttttct ttactaccac 41100gcaaatttct gcagccaact tgaatttctc cctagcaaat gtgtttttct ttactaccac 41100
atggccaggc tgcaaatttt ccaaactttt atgctctgtt tcccttttaa aaataagttc 41160atggccaggc tgcaaatttt ccaaactttt atgctctgtt tcccttttaa aaataagttc 41160
ctatttcaga tcatctctct caagggcaaa gttccacaga tttctagggc agggacaaaa 41220ctatttcaga tcatctctct caagggcaaa gttccacaga tttctagggc agggacaaaa 41220
ttccatcaag cttggtttta tacattttag agaggcatga gacatcaatc aaatacattt 41280ttccatcaag cttggtttta tacattttag agaggcatga gacatcaatc aaatacattt 41280
aagagacaca ttggtttggt ccagaaaggt ggaacaactc aaagctaggg cttccaggct 41340aagagacaca ttggtttggt ccagaaaggt ggaacaactc aaagctaggg cttccaggct 41340
ataggtgaat ttaaatattt tctggttgac aattggttga gtttgtctaa agacctggga 41400ataggtgaat ttaaatattt tctggttgac aattggttga gtttgtctaa agacctggga 41400
tagatagaaa ggtaatgttc aggttaagat aaagattgta gagtccaaag ttcttttgaa 41460tagatagaaa ggtaatgttc aggttaagat aaagattgta gagtccaaag ttcttttgaa 41460
gtcttatagt ggctgccctt agagataata ggtgacaaat gtttcctatt caaatcttag 41520gtcttatagt ggctgccctt agagataata ggtgacaaat gtttcctatt caaatcttag 41520
ttgaactctt taggattggg aggttctaga agaaaaagat ctagctatgt taatagagat 41580ttgaactctt taggattgggg aggttctaga agaaaaagat ctagctatgt taatagagat 41580
tctttacaga tgcaaatttt cccccacaaa gaacagcttt gcagggccct ttctttcttt 41640tctttacaga tgcaaatttt cccccacaaa gaacagcttt gcaggggccct ttctttcttt 41640
ctttctttct ttctttcttt ctttctttct ttctttcttt ctttctttct tttttagatg 41700ctttctttct ttctttcttt ctttctttct ttctttcttt ctttctttct tttttagatg 41700
gagttttgct cttgttgccc aggctagagt ataatggcac gatcttgtct caccacaacc 41760gagttttgct cttgttgccc aggctagagt ataatggcac gatcttgtct caccacaacc 41760
tccacctcct gggttcaagt aattctcctg cctcagtctc ccgagtagct atgattacag 41820tccacctcct gggttcaagt aattctcctg cctcagtctc ccgagtagct atgattacag 41820
gcatgcacca ccacacccgg ctaattctgt atttttagta gacacagggt ttctccatgt 4188041880
tggtgaggct ggtctcgaac tcccaacctc aggtgatccg cccacctcag cctcccaaag 41940tggtgaggct ggtctcgaac tcccaacctc aggtgatccg cccacctcag cctcccaaag 41940
tgctgggatt acaggcatga gccaccatgc ccggcctgca gggccatctc agagtatggc 42000tgctgggatt acaggcatga gccaccatgc ccggcctgca gggccatctc agagtatggc 42000
aaagaaacat gttttggggt aaaatatttt gattttctta tttgtctcat aatgttatgc 42060aaagaaacat gttttggggt aaaatatttt gattttctta tttgtctcat aatgttatgc 42060
cagagtcagt ttggaaagta aatcatgata tataggttta aataaaaccc atctgatgag 42120cagagtcagt ttggaaagta aatcatgata tataggttta aataaaaccc atctgatgag 42120
aatttatgat ttgtagagca tgcctcccca gactctttag ataggaattt gggcaagatg 42180aatttatgat ttgtagagca tgcctcccca gactctttag ataggaattt gggcaagatg 42180
aaaaaaaaat cagagtttag tcctcactac ctaagaccag ctcagcttgg acttcactgt 42240aaaaaaaaat cagagtttag tcctcactac ctaagaccag ctcagcttgg acttcactgt 42240
tcatgtcact atcagcattt tagtcaaaac cactcaataa gtctctagga agttccaaac 42300tcatgtcact atcagcattt tagtcaaaac cactcaataa gtctctagga agttccaaac 42300
tttcccacat cttcccttct cctttcaagt tctccaaact gttccaaccg ctgccaggag 42360tttcccacat cttcccttct ccttcaagt tctccaaact gttccaaccg ctgccaggag 42360
gtacccagtt ccaaagttgc ttccagattt tgagttatct ttatagcagt tccccactcc 42420gtacccagtt ccaaagttgc ttccagattt tgagttatct ttatagcagt tccccactcc 42420
tggtaccaat ttactatatt agtctgtttc cacagtgcta taaagaactg cccgaaagtg 42480tggtaccaat ttactatatt agtctgtttc cacagtgcta taaagaactg cccgaaagtg 42480
gttaatttgt aaagaaaaga ggtttaattg actcacagtg ctgtgtggtt agggtcggag 42540gttaatttgt aaagaaaaga ggtttaattg actcacagtg ctgtgtggtt agggtcggag 42540
gctcaggaaa cttgcaatca tggtggaagt ggaagcaggc atgtgacaca tggcagcagg 42600gctcaggaaa cttgcaatca tggtggaagt ggaagcaggc atgtgacaca tggcagcagg 42600
tgagagagag aaagagagag agagggaatg aaggaggaac caccatacat ggataaaacc 42660tgagagagag aaagagagag agagggaatg aaggaggaac caccatacat ggataaaacc 42660
atcagatctc atgagaactc actcactatc aggagaacat gaggacagca tgggggaaac 42720atcagatctc atgagaactc actcactatc aggagaacat gaggacagca tgggggaaac 42720
cacccctatg acccagtcac ctcccaccag gtccacccct tgacacataa ggattactat 42780cacccctatg acccagtcac ctcccaccag gtccacccct tgacacataa ggattactat 42780
ttgagatgag atttgtttaa tgacacagag ccaaaccaca tcagcatgtg acaaaggtct 42840ttgagatgag atttgtttaa tgacacagag ccaaaccaca tcagcatgtg acaaaggtct 42840
aatatcaaga atctatgagg gggcagttcc aaaatggctg aataggaaca gctccagtct 42900aatatcaaga atctatgagg gggcagttcc aaaatggctg aataggaaca gctccagtct 42900
acagctccca gcatgagcta cacagaagac aggtgatttc tgcatttcca actgaggtac 42960acagctccca gcatgagcta cacagaagac aggtgatttc tgcatttcca actgaggtac 42960
tgggttcatc tcacgggggc ttgttggaca gtgggggcag gacagtgggt gcagcccacc 43020tgggttcatc tcacgggggc ttgttggaca gtggggggcag gacagtgggt gcagcccacc 43020
aagagtgagc tgaagcaggg cgaggcattg cctaacccag gaagtgcaag gggtcaggga 43080aagagtgagc tgaagcaggg cgaggcattg cctaacccag gaagtgcaag gggtcaggga 43080
attcccgttc ctagccaagg gaagcggtga tggacggcac ctggaaaatc cggtcactcc 43140attcccgttc ctagccaagg gaagcggtga tggacggcac ctggaaaatc cggtcactcc 43140
caccctaata ctgcactttt ccaacggtct tagcaaatgg cacaccagga gattatatcc 43200caccctaata ctgcactttt ccaacggtct tagcaaatgg cacaccagga gattatatcc 43200
tatgcctggc ttggaggttc ccatgcccac ggaacctcgc ttattgctag cacagcagtc 43260tatgcctggc ttggaggttc ccatgcccac ggaacctcgc ttattgctag cacagcagtc 43260
tgagatcaaa ctgcaaggtg gcagtgaggc tgggggaggg gtgcccacaa ttgctgaggc 43320tgagatcaaa ctgcaaggtg gcagtgaggc tgggggaggg gtgcccacaa ttgctgaggc 43320
ttgagtaagt aaacaaagtg gctgggaagc tcaaactggg tggagtccac tgcagctcaa 43380ttgagtaagt aaacaaagtg gctgggaagc tcaaactggg tggagtccac tgcagctcaa 43380
ggagacctgt ctgcctctgt agactccacc tctgggggca gggcatagct gaacaaaagg 43440ggagacctgt ctgcctctgt agactccacc tctgggggca gggcatagct gaacaaaagg 43440
cagcagaaac ctctgcagac ttaaatgtcc ctgtctgaca gctttgaaga gagtagtgtt 43500cagcagaaac ctctgcagac ttaaatgtcc ctgtctgaca gctttgaaga gagtagtgtt 43500
tctcccacat ggactttgag atctgagaat ggacagactg cctcctcaag tgggtccctg 43560tctcccacat ggactttgag atctgagaat ggacagactg cctcctcaag tgggtccctg 43560
acccccgagt agcctaactg ggaggcaccc tccagtaggg gcagactgac accttacacg 43620accccgagt agcctaactg ggaggcaccc tccagtaggg gcagactgac accttacacg 43620
gctgggtgcc cctctgagat gaagcttcca gaggaattat caggcagcaa catttgctgt 43680gctgggtgcc cctctgagat gaagcttcca gaggaattat caggcagcaa catttgctgt 43680
tcagcaatat tcgctgttct gcagcctctg ctgctgatac ccaggaaaat agggtctgca 43740tcagcaatat tcgctgttct gcagcctctg ctgctgatac cggaaaat agggtctgca 43740
gtagacctcc agcaaactcc aacagacctg cagctgaggg tcctgactgt cagaaggaaa 43800gtagacctcc agcaaactcc aacagacctg cagctgaggg tcctgactgt cagaaggaaa 43800
actaacaaac agaaaggaca tccacatgaa aaccccatct gtacatcacc attatcaaag 43860actaacaaac agaaaggaca tccacatgaa aaccccatct gtacatcacc attatcaaag 43860
acaaaaggta gataaaacca caaagatggg gaaaaaacag ggcagaaaag ctgaaaattc 4392043920
taaaaatcaa agtgcctctc cccctccaaa ggaatgcagc tcctcgccag caatggaaca 43980taaaaatcaa agtgcctctc cccctccaaa ggaatgcagc tcctcgccag caatggaaca 43980
aagctggatg gagaatgact ttgatgagtt gagagaaggt ttcagatgat caaacttctc 44040aagctggatg gagaatgact ttgatgagtt gagagaaggt ttcagatgat caaacttctc 44040
cgagctaaag gaggaagttg gaacccattg caaagaagct aaaaaccttg aaaaaagatc 44100cgagctaaag gaggaagttg gaacccattg caaagaagct aaaaaccttg aaaaaagatc 44100
agatgagtag ctaactagaa taatcagtgt agagaagtcc ttaaatgacc tgatggagct 44160agatgagtag ctaactagaa taatcagtgt agagaagtcc ttaaatgacc tgatggagct 44160
gaaaaccatg gtatgagaac tacgtgatga atgcacaagc ttcagtagcc gattcgatca 44220gaaaaccatg gtatgagaac tacgtgatga atgcacaagc ttcagtagcc gattcgatca 44220
actggaagaa agggtatcag tgattgaaga tcaaatgaaa gaaatgaagg gagaagagaa 44280actggaagaa agggtatcag tgattgaaga tcaaatgaaa gaaatgaagg gagaagagaa 44280
gtttagagga aaaaaaagta aaaagaaaga aacaaaccct ccaagaaata tcagactatg 44340gtttagagga aaaaaaagta aaaagaaaga aacaaaccct ccaagaaata tcagactatg 44340
tgaaaagacc aaatctatgt ctgattggtg cacctgaaag tgacagggag aatggaacca 44400tgaaaagacc aaatctatgt ctgattggtg cacctgaaag tgacagggag aatggaacca 44400
agttggaaaa caccctgcag tatattatcc agcagaactt ccccaaccta gcaagacagg 44460agttggaaaa caccctgcag tatattatcc agcagaactt ccccaaccta gcaagacagg 44460
ccaacattca aattcaggaa atacagagaa ccccacaaag atactcctcg agaagagcaa 44520ccaacattca aattcaggaa atacagagaa ccccacaaag atactcctcg agaagagcaa 44520
ctccaagaca cataattgtt agattcacca aagttgaaat gaaggaaaaa atattaaggg 44580ctccaagaca cataattgtt agattcacca aagttgaaat gaaggaaaaa atattaaggg 44580
cagccagaga gaaaggtcgg gttaccctca aagggaagcc catcagacta acagctgatc 44640cagccagaga gaaaggtcgg gttaccctca aagggaagcc catcagacta acagctgatc 44640
tctcagcaga aactctacaa gccagaagag agtgggggcc aatattcaac attcttaaag 44700tctcagcaga aactctacaa gccagaagag agtgggggcc aatattcaac attcttaaag 44700
aaaagaaatt tcaacccaga atttcatatc catccaaact aagcttcata agtgaaggag 44760aaaagaaatt tcaacccaga atttcatatc catccaaact aagcttcata agtgaaggag 44760
aaataaaatc ctttacagac aaacaaatgc tgatagattt tgtcatcacc aggcctgccc 44820aaataaaatc ctttacagac aaacaaatgc tgatagattt tgtcatcacc aggcctgccc 44820
tacaggagct cctgaaggaa gcactaaaca tggaaaggaa caactggtac cagccactgc 44880tacaggagct cctgaaggaa gcactaaaca tggaaaggaa caactggtac cagccactgc 44880
aaaaacatgc caaatcataa agaccaccaa agcgaggaag aaactgcatc aactaacgag 44940aaaaacatgc caaatcataa agaccaccaa agcgaggaag aaactgcatc aactaacgag 44940
ccaaataacc agctaacatc ataatgacag gatcaaattc acacataaca atattaacct 45000ccaaataacc agctaacatc ataatgacag gatcaaattc acacataaca atattaacct 45000
ttaatgtaaa tgggctaaat gctccaatta aaagacacag actggcaaat tggataaaga 45060ttaatgtaaa tgggctaaat gctccaatta aaagacacag actggcaaat tggataaaga 45060
gtcaagaccc atcagtgtgc tgtattcagg agacccatct cacatgcaga gacacacata 45120gtcaagaccc atcagtgtgc tgtattcagg agacccatct cacatgcaga gacacacata 45120
ggctcaaaat aaaggcatgg aggaagatct accaagcaac tggaaaacaa aaaaaggcag 45180ggctcaaaat aaaggcatgg aggaagatct accaagcaac tggaaaacaa aaaaaggcag 45180
gagttgcaat cctagtctct gataaaagag actttaaacc aacaaagatc aaaagagacg 45240gagttgcaat cctagtctct gataaaagag actttaaacc aacaaagatc aaaagagacg 45240
aagaagacca ttacataatg gtaaagggat caattcaaca agaagagcta actatcctaa 45300aagaagacca ttacataatg gtaaagggat caattcaaca agaagagcta actatcctaa 45300
atatatatgc atccaataca ggagcaccca gattcataaa gcaagtcctt ggagacctac 45360atatatatgc atccaataca ggagcaccca gattcataaa gcaagtcctt ggagacctac 45360
aaagagactt agattcccac acaataataa tgggagactt taacacccca ctgtcaacat 45420aaagagactt agattcccac acaataataa tgggagactt taacacccca ctgtcaacat 45420
tagacagatc aacgagacag aaagttaata aggatatcca gcaactgaac tcggctctgc 45480tagacagatc aacgagacag aaagttaata aggatatcca gcaactgaac tcggctctgc 45480
accaagcaga cctaatagac atctacagaa ctctccaccc caaatcaaca gaatatacat 45540accaagcaga cctaatagac atctacagaa ctctccaccc caaatcaaca gaatatacat 45540
tcttttcagc accacaccac acctattcca aaattgacca catagatgga agtaaagcac 45600tcttttcagc accacaccac acctattcca aaattgacca catagatgga agtaaagcac 45600
tcctcagcaa atgtaaaaga acagaaatta taacaaactg tctctcagag cacagtgcaa 4566045660
tcaaactaga actcaggatt aagaaactca ctcaaaacca ctcaactaca tggaaactga 45720tcaaactaga actcaggatt aagaaactca ctcaaaacca ctcaactaca tggaaactga 45720
acaacctgct cctgaatgac tactgggtac ataatgaaac gaaggcagaa ataaagatgt 45780acaacctgct cctgaatgac tactgggtac ataatgaaac gaaggcagaa ataaagatgt 45780
tctttgaaac cagtgagaac aaagacacaa cataccagaa tctctgggac acattcaaag 45840tctttgaaac cagtgagaac aaagacacaa cataccagaa tctctgggac acattcaaag 45840
cagagtgtag agggaaattt atagcactaa atgcccacaa gagaaagcag gaaaaatcta 45900cagagtgtag agggaaattt atagcactaa atgcccacaa gagaaagcag gaaaaatcta 45900
aaattgacac cctaacatca caattaaaag agctagagaa gcaagtgcaa acacattcaa 45960aaattgacac cctaacatca caattaaaag agctagagaa gcaagtgcaa acacattcaa 45960
aagccagcag aaggcaagac ataactaaga tcagagcaga actgaaggaa acagagacac 46020aagccagcag aaggcaagac ataactaaga tcagagcaga actgaaggaa acagagacac 46020
aaaaaaaccc ttcaaaaaat caatgaatcc aggagctggt tttttgaaaa gatcaacaaa 46080aaaaaaaccc ttcaaaaaat caatgaatcc aggagctggt tttttgaaaa gatcaacaaa 46080
attgatagac cactagcaag actaataaag aagaaaagag agaagaatca aatagatgca 46140attgatagac cactagcaag actaataaag aagaaaagag agaagaatca aatagatgca 46140
ataaaaaatg ataaagggga tatcaccacc gatcccacag aaatacaaac taccatcaga 4620046200
gaatactata aacacctcta cggaaataaa ctagaaaatc tagaagaaat ggataaattt 46260gaatactata aacacctcta cggaaataaa ctagaaaatc tagaagaaat ggataaattt 46260
ctcgacacat acaccatccc aagactaaac caggaagaag ttgaatctct gaatagacca 46320ctcgacacat acaccatccc aagactaaac caggaagaag ttgaatctct gaatagacca 46320
ataacaggct ctgaaattga ggcaataatt aatagcttaa caaccaaaaa aagtccagga 46380ataacaggct ctgaaattga ggcaataatt aatagcttaa caaccaaaaa aagtccagga 46380
acagatggat tcacagccga attctaccag agctacaagg aggagctggt accattcctt 46440acagatggat tcacagccga attctaccag agctacaagg aggagctggt accattcctt 46440
ctgaaactat tccaatctat agaaaaagag ggaatcctcc ctaactcatt ttatgaggcc 46500ctgaaactat tccaatctat agaaaaagag ggaatcctcc ctaactcatt ttatgaggcc 46500
agcatcatcc taataccaaa gcctggcaga gacacaacaa aaaaaaagag aattttaggc 46560agcatcatcc taataccaaa gcctggcaga gacacaacaa aaaaaaagag aattttaggc 46560
caataaccct gatgaacatc aatgcaaaaa tcctcaataa aatactggca aaccgaatcc 46620caataaccct gatgaacatc aatgcaaaaa tcctcaataa aatactggca aaccgaatcc 46620
agcagcacat caaaaagctt atccaccatg atcaagtggg cttcatccct gggatgcaag 46680agcagcacat caaaaagctt atccaccatg atcaagtggg cttcatccct gggatgcaag 46680
tctggttcaa catacgcaaa tcaataaacg taatccagca tataaacaga accaacgaca 46740tctggttcaa catacgcaaa tcaataaacg taatccagca tataaacaga accaacgaca 46740
aaaaacacat gattatctca atagatgcag aaaaggcctt tgacaaaatt caacaacact 46800aaaaacacat gattatctca atagatgcag aaaaggcctt tgacaaaatt caacaacact 46800
tcatgctaaa aactctcaat aaattagata ttgatgggac gtatctcaaa ataataagag 46860tcatgctaaa aactctcaat aaattagata ttgatgggac gtatctcaaa ataataagag 46860
ctatctatga caaacccaca gccaatatca tactgaatgg gcaaaaacta caagcattcc 46920ctatctatga caaacccaca gccaatatca tactgaatgg gcaaaaacta caagcattcc 46920
ctttgaaagc tggcacaaga cagagacacc ctctctcacc actcctattc aacatagtgt 46980ctttgaaagc tggcacaaga cagagacacc ctctctcacc actcctattc aacatagtgt 46980
tggaagttct ggccagggca atcaggcagg agaaggaaat aaagggtatt caattaggaa 47040tggaagttct ggccaggggca atcaggcagg agaaggaaat aaagggtatt caattaggaa 47040
aagaggaagt caaattgtcg ctgtttgcag atgacatgat tgtatatcta gaaaacccca 47100aagaggaagt caaattgtcg ctgtttgcag atgacatgat tgtatatcta gaaaacccca 47100
tcgtctcagc ccaaaatctc cttaagctga taagcaactt cagcaaagtc tcaagataca 47160tcgtctcagc ccaaaatctc cttaagctga taagcaactt cagcaaagtc tcaagataca 47160
aaatcaatgt gcaaaaatca cacgcatttc tataacccaa taacagacaa acagagagcc 47220aaatcaatgt gcaaaaatca cacgcatttc tataacccaa taacagacaa acagagagcc 47220
aaatcatgag tgaactccca ttcacaattg cttcaaagag aataaaatac cttggaatcc 47280aaatcatgag tgaactccca ttcacaattg cttcaaagag aataaaatac cttggaatcc 47280
aacttacaag ggacgtgaag gacctcttca aggagaacta caaaccactg ctcaatgaaa 47340aacttacaag ggacgtgaag gaccctcttca aggagaacta caaaccactg ctcaatgaaa 47340
taaaagagga tacaaacaaa tggaaaaaca ttccatgctc atgggtagga aggatcaata 47400taaaagagga tacaaacaaa tggaaaaaca ttccatgctc atgggtagga aggatcaata 47400
tcctgaaaat ggccatactg cccaaggtaa tttatagatt caatgacatc cccatcaagc 47460tcctgaaaat ggccatactg cccaaggtaa tttatagatt caatgacatc cccatcaagc 47460
taccaatgac tttcttcaca gaattgggaa aaactgcttt aaagttcata tggaaccaaa 47520taccaatgac tttcttcaca gaattgggaa aaactgcttt aaagttcata tggaaccaaa 47520
aaagagcctg caatgtcaag tcaatcctaa gccaaaagaa caaagctgga ggcatcacgc 47580aaagagcctg caatgtcaag tcaatcctaa gccaaaagaa caaagctgga ggcatcacgc 47580
tacctgactt caaactatac tacgaggtta cagtaaccaa aacagcatgg tactggtacc 47640tacctgactt caaactatac tacgaggtta cagtaaccaa aacagcatgg tactggtacc 47640
aaaacagaga tacagaccaa tggaacagaa cagagccctc agaaataatg ccgcatatct 47700aaaacagaga tacagaccaa tggaacagaa cagagccctc agaaataatg ccgcatatct 47700
acaactatct gatttttggc aaacctgaca aaaacaagaa atgggaaaac gattccctat 47760acaactatct gatttttggc aaacctgaca aaaacaagaa atgggaaaac gattccctat 47760
ttaataaatg gtgctgggaa aactggctag ccatatgtag aaagctgaaa ctggatccct 47820ttaataaatg gtgctgggaa aactggctag ccatatgtag aaagctgaaa ctggatccct 47820
tccttacaca ttatacaaaa attaattcaa gaggattaaa gacttaaatg ttagacctaa 47880tccttacaca ttatacaaaa attaattcaa gaggattaaa gacttaaatg ttagacctaa 47880
aaccataaaa accctagaag aaaacctagg caataccatt caggacatag gcatgggcaa 47940aaccataaaa accctagaag aaaacctagg caataccatt caggacatag gcatgggcaa 47940
ggacttcatg tctaaaacac caaaagcaat gacaacaaaa gccaaaattg acaaatggga 48000ggacttcatg tctaaaacac caaaagcaat gacaacaaaa gccaaaattg acaaatggga 48000
tctaattaaa ctaaagagct tctgcacagc aaaagaaact accatcagag taaacaggca 48060tctaattaaa ctaaagagct tctgcacagc aaaagaaact accatcagag taaacaggca 48060
acctacagaa tgggagaaaa tttttgcaat ctacttatct gacaaagggc taatatccag 48120acctacagaa tgggagaaaa tttttgcaat ctacttatct gacaaagggc taatatccag 48120
aatctacaat gaactcaaac aaatttacaa gaaaaacaaa caaccccatc aaaaagtggg 48180aatctacaat gaactcaaac aaatttacaa gaaaaacaaa caaccccatc aaaaagtggg 48180
caaaggatat gaatagacac ttctcaaaag aagacattta tggagccaaa agacacatga 4824048240
aaaaatgctc atcatcacta gccatcagag aaatgcaaat caaaaccaca atgagatacc 48300aaaaatgctc atcatcacta gccatcagag aaatgcaaat caaaaccaca atgagatacc 48300
atctcacacc agttagaacg gcgatcatta aaaagtcagg aaacaacagg tgctggagag 48360atctcacacc agttagaacg gcgatcatta aaaagtcagg aaacaacagg tgctggagag 48360
gatgtggaga aataggaaca cttttacact gttggtggga ctgtaaacta gttcaaccat 48420gatgtggaga aataggaaca cttttacact gttggtggga ctgtaaacta gttcaaccat 48420
tgtggaagtc agtgtggcga ttcctcaggg atctagaact agaaatacca tttgacccag 48480tgtggaagtc agtgtggcga ttcctcaggg atctagaact agaaatacca tttgacccag 48480
ccatcccatt actgggtata tacccaaagg attataaaac atgctgctat aaagacacat 48540ccatcccatt actgggtata tacccaaagg attataaaac atgctgctat aaagacacat 48540
gcacacgtat gtttattgcg gcactattca caatagcaaa gacttggaac caacccatat 48600gcacacgtat gtttattgcg gcactattca caatagcaaa gacttggaac caacccatat 48600
gtccaacaat gatagactgg attaagaaaa tgtggcacat atacaccatg gaatactctg 48660gtccaacat gatagactgg attaagaaaa tgtggcacat atacaccatg gaatactctg 48660
cagccataaa aaaggatgag ttcatgtcct ttgtagggac atggatgaag ctggaaacca 48720cagccataaa aaaggatgag ttcatgtcct ttgtagggac atggatgaag ctggaaacca 48720
tcattctcag caaactatca caaggacaaa aagacaaaca ctgcatgttc tcattcatag 48780tcattctcag caaactatca caaggacaaa aagacaaaca ctgcatgttc tcattcatag 48780
gtgggaattg aacaatgaga acacttggac acaggaaggg gaacatcaca caccagggcc 48840gtgggaattg aacaatgaga acacttggac acaggaaggg gaacatcaca caccagggcc 48840
tgttgtgggg tggggggagt ggggagggat agcattagga gatataccta atgttaattg 48900tgttgtgggg tggggggagt ggggagggat agcattagga gatataccta atgttaattg 48900
atgagtttat gggtgcagca caccaacatg gcacatatat acatatgtaa caaacctgca 48960atgagtttat gggtgcagca caccaacatg gcacatatat acatatgtaa caaacctgca 48960
cgttgtgcac atgtacccta aaacttaaag tataataaaa aaatttttaa aaaaagaaac 49020cgttgtgcac atgtacccta aaacttaaag tataataaaa aaatttttaa aaaaagaaac 49020
acctgctttt ttctgttttc catttgctta gtagattttt ctccatcctt ttactttgag 49080acctgctttt ttctgttttc catttgctta gtagattttt ctccatcctt ttactttgag 49080
cctggggatg tcattgcatg tgagatgggt ctcttgaaga cagcatacat ttgggtcttg 49140cctggggatg tcattgcatg tgagatgggt ctcttgaaga cagcatacat ttgggtcttg 49140
cttctttctc caacttggca attctctgcc ctttaattgg ggcatttagc ccatttacat 49200cttctttctc caacttggca attctctgcc ctttaattgg ggcatttagc ccatttacat 49200
tcaaggttaa tattgatatg tgcatatttc atcctgttat catgttgtta gctgctcaat 49260tcaaggttaa tattgatatg tgcatatttc atcctgttat catgttgtta gctgctcaat 49260
atgcagattt gattgtatag ttgatttata gtggcaatcg ttatgtactt aagtgtgttt 49320atgcagattt gattgtatag ttgatttata gtggcaatcg ttatgtactt aagtgtgttt 49320
ttgtggtggc cagtaacgtt cttccattat catatttagc aatcccttaa gggcctcttg 49380ttgtggtggc cagtaacgtt cttccattat catatttagc aatcccttaa gggcctcttg 49380
taaggcaatc tagtggtgat gaataccctt agcatttgct tgtctgaaaa ggatcttatt 49440taaggcaatc tagtggtgat gaataccctt agcatttgct tgtctgaaaa ggatcttatt 49440
tctccttcac ttgtgaagct tcatttggct agatatgaaa ttcttgcttg gaatttcttt 49500tctccttcac ttgtgaagct tcatttggct agatatgaaa ttcttgcttg gaatttcttt 49500
tctttaagaa tgctgaatat aggcccccaa tctcttctgg attgtacagt ttctgctgaa 49560tctttaagaa tgctgaatat aggcccccaa tctcttctgg attgtacagt ttctgctgaa 49560
acctccattg ttagcctcat tgggttccct ttgtatgtga cctgaacctt ctttctagct 49620acctccattg ttagcctcat tgggttccct ttgtatgtga cctgaacctt ctttctagct 49620
gcctctaata ttttttttcc tttcaacctt taagagtctg atgtctgatg gctatatgtc 49680gcctctaata ttttttttcc tttcaacctt taagagtctg atgtctgatg gctatatgtc 49680
ttagggatgg ttgtcatgta taatatcatg cagaggttat ttgcatttct tgaatttgaa 49740ttagggatgg ttgtcatgta taatatcatg cagaggttat ttgcatttct tgaatttgaa 49740
tgttggcctc tctggtgagg ttggagaaat tttcatggag gatagcctga aatgtttttc 49800tgttggcctc tctggtgagg ttggagaaat tttcatggag gatagcctga aatgtttttc 49800
aagtttcttt ttttctcttt ctcttcttaa gggataccaa tgtgtcatag atctggtctt 49860aagtttcttt ttttctcttt ctcttcttaa gggataccaa tgtgtcatag atctggtctt 49860
tttacataat tgcacatttc tctgaggttt tatgccttct tttttattct ttgttcttta 49920tttacataat tgcacatttc tctgaggttt tatgccttct tttttattct ttgttcttta 49920
tttttgtctg actgagttaa ttcagagaat cagtttttaa gctctgtgat tctttcctca 49980tttttgtctg actgagttaa ttcagagaat cagtttttaa gctctgtgat tctttcctca 49980
gcttggtcta ttctgctgtt aatacttgta attgtattct gaaattcttg aagtgagttt 50040gcttggtcta ttctgctgtt aatacttgta attgtattct gaaattcttg aagtgagttt 50040
tttagctcta tcaaatcagt ttggttcttt cttaaaatgg ccatttcatc tttcagcttc 50100tttagctcta tcaaatcagt ttggttcttt cttaaaatgg ccatttcatc tttcagcttc 50100
tgtatcattt tactttattt cttagctccc ttggattggg tttcaacatt ctcctgaatc 50160tgtatcattt tactttattt cttagctccc ttggattggg tttcaacatt ctcctgaatc 50160
tcagtgatct tctttcctgt gcatattctg aattctatgt ctgtcatttc agccatttca 50220tcagtgatct tctttcctgt gcatattctg aattctatgt ctgtcatttc agccatttca 50220
gtcaggttaa gaaccattgc tgggaaacca gtgtgattat ttggaggtaa gaagacactc 50280gtcaggttaa gaaccattgc tgggaaacca gtgtgattat ttggaggtaa gaagacactc 50280
tggattttag agttgcagag tttcttgcat taattctttc tcatctttgt gggctgtttc 50340tggattttag agttgcagag tttcttgcat taattctttc tcatctttgt gggctgtttc 50340
tttaatcttt gaagtggctg tcctttggat gtttttgtct tttttgttgt tttttggtgt 50400tttaatcttt gaagtggctg tcctttggat gtttttgtct tttttgttgt tttttggtgt 50400
gtgtttttgt ttgtttgttc atttgtttgt tttttgctct tatcttcttt gatactcttg 50460gtgtttttgt ttgtttgttc atttgtttgt tttttgctct tatcttcttt gatactcttg 50460
caggtttgat tgtggtataa agtggattca gttagctgtg tttcttgaaa atcttagagg 50520caggtttgat tgtggtataa agtggattca gttagctgtg tttcttgaaa atcttagagg 50520
gtccaggctc acctcagcac tcttgtggtg tgttctctgc tctgggactg ggcccctggc 50580gtccaggctc acctcagcac tcttgtggtg tgttctctgc tctgggactg ggcccctggc 50580
tttattctct ggccccttga gtttagaaac ttgctgcatt ggaggggctg aggtgttccc 50640tttattctct ggccccttga gtttagaaac ttgctgcatt ggaggggctg aggtgttccc 50640
agtccattgg ccacaacact atagtagggg gtgccggcca aagcacttca ttagagtggt 50700agtccattgg ccacaacact atagtagggg gtgccggcca aagcacttca ttagagtggt 50700
ggcagtggga tccattctta ctcatgggtg ccagcagttg tggagtcatg gcagggtgca 50760ggcagtggga tccattctta ctcatggggtg ccagcagttg tggagtcatg gcagggtgca 50760
catgcatctg ctggggtggg ggtactggca ggagcagagt ggcagcatcc ctacataggt 50820catgcatctg ctgggtggg ggtactggca ggagcagagt ggcagcatcc ctacataggt 50820
tcctgctggc agtcacagcg cagtgaggtg cccgtgtgtt ggcagggaca gggtggtggg 50880tcctgctggc agtcacagcg cagtgaggtg cccgtgtgtt ggcagggaca gggtggtggg 50880
gcacacatgc acatgcttgc tggtggtaga gggagttgtg atctgctgtg cactcatgcc 50940gcacacatgc acatgcttgc tggtggtaga gggagttgtg atctgctgtg cactcatgcc 50940
agcaaagcag ttgggaggta ctatgggtgg actggtgcac atcagcagag gctggcctgc 51000agcaaagcag ttgggaggta ctatgggtgg actggtgcac atcagcagag gctggcctgc 51000
tggaggtctc caatggttag gcatggtctg ctggcaaagg agctatgatg agggccccca 51060tggaggtctc caatggttag gcatggtctg ctggcaaagg agctatgatg agggccccca 51060
ggaaacaccc tggttgggct tccaaggctg tactgcaagc aggcacagcc agcctggggc 51120ggaaacaccc tggttggggct tccaaggctg tactgcaagc aggcacagcc agcctggggc 51120
cccaggagag gccagaaggc aaggaaattc tcatttcaga tgggccctgt cccatggaca 51180cccaggagag gccagaaggc aaggaaattc tcatttcaga tgggccctgt cccatggaca 51180
agaccaccct gctttattca ggtcccatag tcactctaag gttaaaatct cctagaggag 51240agaccaccct gctttattca ggtcccatag tcactctaag gttaaaatct cctagaggag 51240
gttggtgagc cttgggggat gggtgtcccc tggctgtgct ccactacagc cattctcatg 51300gttggtgagc cttgggggat gggtgtcccc tggctgtgct ccactacagc cattctcatg 51300
tcaaacactc tgggctttac acagactgga gtcctgcccc tggcatctct ctaagcagct 51360tcaaacactc tgggctttac acagactgga gtcctgcccc tggcatctct ctaagcagct 51360
gtcccttcca gcacaagtgt ccatgggggt catggggtct cctgctgcta ggattctgga 51420gtcccttcca gcacaagtgt ccatgggggt catggggtct cctgctgcta ggattctgga 51420
ggcccatggc aacagcaggc cactcctcac ctgttcaact caacctttcc ccaggagttg 51480ggcccatggc aacagcaggc cactcctcac ctgttcaact caacctttcc ccaggagttg 51480
ctgggagcca ggaatgagtc ctggtgcttg gcatccccat gcagggttcc catcttcctc 51540ctgggagcca ggaatgagtc ctggtgcttg gcatccccat gcagggttcc catcttcctc 51540
caccttcagc tcagcatctg tgtcctcccc cgtctactct caatccactc tcaatgcctc 51600caccttcagc tcagcatctg tgtcctcccc cgtctactct caatccactc tcaatgcctc 51600
cccttcaaag atctgcttgg aaagcacccg tcttcctgat gtctcactcc ctccatggca 51660cccttcaaag atctgcttgg aaagcacccg tcttcctgat gtctcactcc ctccatggca 51660
gatattcctc ctggctgcat ctagtcagcc atcttgactc gcctccaaag tctttttaat 51720gatattcctc ctggctgcat ctagtcagcc atcttgactc gcctccaaag tctttttaat 51720
taccacttcg gttaaattag taactatcat tttacaatgg cctgtgattc tgttttgatc 51780taccacttcg gttaaattag taactatcat tttacaatgg cctgtgattc tgttttgatc 51780
aaatattttg agccttttag catctataac aaatgttctc aaaaatcaaa atcctaaatc 51840aaatttttg agccttttag catctataac aaatgttctc aaaaatcaaa atcctaaatc 51840
aagtctctgc cttagtctta tttctggggc ttattaaggc tataaaaatt aatcaccata 51900aagtctctgc cttagtctta tttctggggc ttattaaggc tataaaaatt aatcaccata 51900
aggttgtaca agctttttac agcttccagt caggctatga actccagtat caccacctcc 51960aggttgtaca agctttttac agcttccagt caggctatga actccagtat caccacctcc 51960
agcctgataa ttacatatat tggaagaaaa tcagttaaag gactccctct agacccttga 52020agcctgataa ttacatatat tggaagaaaa tcagttaaag gactccctct agacccttga 52020
aagggtgtga gagacaacat ggtttcgcct gccttcatgt gtcccagtcc atccctgtgg 52080aagggtgtga gagacaacat ggtttcgcct gccttcatgt gtcccagtcc atccctgtgg 52080
ctgcctctgt ccacctcagc ttgcccactg tctttccttc ccaactgtct gccctgctga 52140ctgcctctgt ccacctcagc ttgcccactg tctttccttc ccaactgtct gccctgctga 52140
cttctggcct cagtgacaga tgcaaagaca aggcgacagc cccacataga ccgtttaacc 52200cttctggcct cagtgacaga tgcaaagaca aggcgacagc cccacataga ccgtttaacc 52200
agtcccacat ttgcataagc taaatggtca tgtcacagtc tgttgcccag gctggtctca 52260agtcccacat ttgcataagc taaatggtca tgtcacagtc tgttgcccag gctggtctca 52260
aactcctggg ctcaagtgat ccacccacct tgacccccaa ggtgctggga ttacaggctt 52320aactcctggg ctcaagtgat ccacccacct tgacccccaa ggtgctggga ttacaggctt 52320
gagccacagt gcccagccaa gaacccgttt ttgagtgggc accttggcac acacctgtaa 52380gagccacagt gcccagccaa gaacccgttt ttgagtgggc accttggcac acacctgtaa 52380
acgcaacact ttgggaggcc aaggtgggag tgtggcttga ggccaggagg ttgaggttgc 52440acgcaacact ttgggaggcc aaggtgggag tgtggcttga ggccagggagg ttgaggttgc 52440
agtgagctat gatggcacca cctcactcca gcgtgggtgg cagagtgaga tcctttagaa 52500agtgagctat gatggcacca cctcactcca gcgtgggtgg cagagtgaga tcctttagaa 52500
aaaaaaaaaa aaaaaacttg ttttctctgc agccgggctc cgtgaccaaa cacaaacaca 52560aaaaaaaaaa aaaaaacttg ttttctctgc agccgggctc cgtgaccaaa cacaaacaca 52560
aacttcccct ccagagggtc caggaggggc tgggctgcag gaggtgctta gggcctctta 52620aacttcccct ccagagggtc caggaggggc tgggctgcag gaggtgctta gggcctctta 52620
gggaatggta agtgaccacc caacgcaggc actcagcccc aggggcatat gcagagagag 52680gggaatggta agtgaccacc caacgcaggc actcagcccc aggggcatat gcagagagag 52680
ggtccaggag gagctgggct gcaggaggtg cttagggcct cttagggaat ggtaagtgac 52740ggtccaggag gagctgggct gcaggaggtg cttagggcct cttagggaat ggtaagtgac 52740
cacccaacgc aggcactcag ccccaggggc atatgcagag agagggtcca ggaggagctg 52800cacccaacgc aggcactcag ccccaggggc atatgcagag aggggtcca ggaggagctg 52800
ggctgcagga ggtgattagg gcctcttagg gaatggtaag tgaccatcca acgcaggcac 52860ggctgcagga ggtgattagg gcctcttagg gaatggtaag tgaccatcca acgcaggcac 52860
tcagccccag gggcatatgc agagagaggc tgggaggaca ctttcagtga ctggggttac 52920tcagccccag gggcatatgc agagagaggc tgggaggaca ctttcagtga ctggggttac 52920
aaaccccaac cataagacat tgctggctct gtgagccgcc acctccagaa atctcccact 52980aaaccccaac cataagacat tgctggctct gtgagccgcc acctccagaa atctcccact 52980
tagttcttag cacttatcca ctcttccctt ttcctactct caattcctgg aggatgccct 53040tagttcttag cacttatcca ctcttccctt ttcctactct caattcctgg aggatgccct 53040
cctttctcag gctcagacca acctaccagc tccactctag acctgaacac atgactcctc 53100cctttctcag gctcagacca acctaccagc tccactctag acctgaacac atgactcctc 53100
cctctgtctc cacctggaaa tctcatcagt gcctcacatt tacactcctg aaaatcaggt 53160cctctgtctc cacctggaaa tctcatcagt gcctcacatt tacactcctg aaaatcaggt 53160
cctgcctacc caccctcttg ctccacctga ttcctgccct gtttcagcca gagaccttgc 53220cctgcctacc caccctcttg ctccacctga ttcctgccct gtttcagcca gagaccttgc 53220
agtctccttt aactctcaaa cccacccatg tcgtgtgagc atactgactg tgttctatgc 53280agtctccttt aactctcaaa cccacccatg tcgtgtgagc atactgactg tgttctatgc 53280
aagaaagagc agtttcttgg tggtcctgcg gttttattag tccagaggca aagcgttggc 53340aagaaagagc agtttcttgg tggtcctgcg gttttattag tccagaggca aagcgttggc 53340
agagctggtt tcttctgaac cctgggaggg agattctgtt ttcatgcctt ttccagattc 53400agagctggtt tcttctgaac cctgggagggg agattctgtt ttcatgcctt ttccagattc 53400
tagaacccat attccttgct ctgtgtcccc ttcttccatc ttcaaaggcc atcctctcat 53460tagaacccat attccttgct ctgtgtcccc ttcttccatc ttcaaaggcc atcctctcat 53460
ctctgtgtcc atcatcacat cacccttccc ctgactctgg ttctcctgct tccacttata 53520ctctgtgtcc atcatcacat cacccttccc ctgactctgg ttctcctgct tccacttata 53520
agcacccttg tgattacatc atacccaccc agacaatgca gggccatatt ctcccctctc 53580agcacccttg tgattacatc atacccaccc agacaatgca gggccatatt ctcccctctc 53580
gagattaatt taatcacatc tacaaagttc ctcgtgccat atgaggtcac taaaccacat 53640gagattaatt taatcacatc tacaaagttc ctcgtgccat atgaggtcac taaaccacat 53640
gttctggggg tttgaatgta aacatttggg ggatgcatta ttcagccacc cacaagcact 53700gttctggggg tttgaatgta aacatttggg ggatgcatta ttcagccacc cacaagcact 53700
gctccccact ggccacacac tatgcacagc cgagatcatg caagtgaggc acgttcatca 53760gctccccact ggccacacac tatgcacagc cgagatcatg caagtgaggc acgttcatca 53760
acagcagctt cagcaggaaa ctatatgctc cactttcctg ccatttgtat ctggattttt 53820acagcagctt cagcaggaaa ctatatgctc cactttcctg ccatttgtat ctggattttt 53820
ttttcgctat cattgtagaa agagtggtat tgtaaaatta aagatggatt attttctttc 5388053880
tagaacactt tggcaatcta tccaacatta tttatcccct tctgagtgtc aagtgtgagg 53940tagaacactt tggcaatcta tccaacatta tttatcccct tctgagtgtc aagtgtgagg 53940
tcattctttc attgagagct caatgcctac aattatgata atgcatattg ggtactttca 54000tcattctttc attgagagct caatgcctac aattatgata atgcatattg ggtactttca 54000
cacatcagaa agttcttctt tcttaaaatc tgttcttgaa ttattcattc ttctctagct 54060cacatcagaa agttcttctt tcttaaaatc tgttcttgaa ttattcattc ttctctagct 54060
ttttgttgat ctattttata attttagaaa aatcagaaag taacttgaag tatctgtcat 54120ttttgttgat ctattttata attttagaaa aatcagaaag taacttgaag tatctgtcat 54120
ctctacaggt ttacctccct ctttgtggcc ttcagaatgt catgacacgc ttttcccttg 54180ctctacaggt ttacctccct ctttgtggcc ttcagaatgt catgacacgc ttttcccttg 54180
ctcatcacat ggtttctatg tatgagacct catcacagga gctgtggtcc cccgggagca 54240ctcatcacat ggtttctatg tatgagacct catcacagga gctgtggtcc cccgggagca 54240
ggcatctgtg gatggtgcct tgctcctggc tgctgggacc tgtgtgctgc cagtggcact 54300ggcatctgtg gatggtgcct tgctcctggc tgctgggacc tgtgtgctgc cagtggcact 54300
ccacgacagt gatttcccag ctcagttttg cagctccaga tggtgggtga gacactagga 54360ccacgacagt gatttcccag ctcagttttg cagctccaga tggtgggtga gacactagga 54360
ccactttgtg aacagcgagg gcttggggtt tgcttttcta ccatgtccag ggctgctgtt 54420ccactttgtg aacagcgagg gcttggggtt tgcttttcta ccatgtccag ggctgctgtt 54420
catgagggaa tgtttctaac ctgacatcat ggctgaagcc aacttagaac ctctctagcc 54480catgagggaa tgtttctaac ctgacatcat ggctgaagcc aacttagaac ctctctagcc 54480
gtatggggag taggtgagtg atacagatgt taattagctc agtggagcca ctcccctatg 54540gtatggggag taggtgagtg atacagatgt taattagctc agtggagcca ctcccctatg 54540
tagacatgtt acaaaacatt atgctgtaca gaataaatat aggtcatttt tatgtgtcaa 54600tagacatgtt acaaaacatt atgctgtaca gaataaatat aggtcatttt tatgtgtcaa 54600
tcaaaagaga aactaattat ttaaaaaaaa aaaaaaaacc tctctactca agccgaaacc 54660tcaaaagaga aactaattat ttaaaaaaaa aaaaaaaacc tctctactca agccgaaacc 54660
tcagctccag tcccacaagt cacacaaggc tgctcccgtc ctgtgtatgt taaacctacc 54720tcagctccag tcccacaagt cacacaaggc tgctcccgtc ctgtgtatgt taaacctacc 54720
tcagaaatgc aagggggcat tcaggtttca ttctcaattc aaatgccctt tttaattttg 54780tcagaaatgc aagggggcat tcaggtttca ttctcaattc aaatgccctt tttaattttg 54780
tctattccta gcacctggca acttccagct ctttttttcg gggctcattc attatttaaa 54840tctattccta gcacctggca acttccagct ctttttttcg gggctcattc attatttaaa 54840
gcacgtataa tttttcaccc acattctaac acatgtagta ctgtagagaa tccttcccta 54900gcacgtataa tttttcaccc acattctaac acatgtagta ctgtagagaa tccttcccta 54900
ggaggatcta cagcattaga aaagaattaa gaactccaat atttacaaga aggaaaaagc 54960ggaggatcta cagcattaga aaagaattaa gaactccaat atttacaaga aggaaaaagc 54960
aaaaagagat caaaaaatgg gcaacttcta gaaatagaaa accctcatga gtatgatgat 55020aaaaagagat caaaaaatgg gcaacttcta gaaatagaaa accctcatga gtatgatgat 55020
aaatcgctgg cacacatgtg aatagttact tgatgcttat agtgatgtct gggaaaataa 55080aaatcgctgg cacacatgtg aatagttact tgatgcttat agtgatgtct gggaaaataa 55080
catgaaatac ttataatctg tttctcacac atgtaattca aaagaataga gagaagatga 55140catgaaatac ttataatctg tttctcacac atgtaattca aaagaataga gagaagatga 55140
tttgaaatat tcttaagttt gtaggaaaaa agctacttcc atatgcataa ttgcatgtat 55200tttgaaatat tcttaagttt gtaggaaaaa agctacttcc atatgcataa ttgcatgtat 55200
tttgatactg ccattattaa gaactatcta agagggtcca ttaaaaataa aatttcttgg 55260tttgatactg ccattattaa gaactatcta aggggtcca ttaaaaataa aatttcttgg 55260
ctgggcacag tggctcatgc ctgtatccca gcactttgga aggccgaggc aggtggctca 55320ctgggcacag tggctcatgc ctgtatccca gcactttgga aggccgaggc aggtggctca 55320
cctgaggtca gaagttcaaa accagcctgg ccaacatggt gaaacgctgt atctaccaaa 55380cctgaggtca gaagttcaaa accagcctgg ccaacatggt gaaacgctgt atctaccaaa 55380
aatacaaaaa ttagctgggc atggtggcat gcacctgtag tctgagctac ttggggggct 55440aatacaaaaa ttagctgggc atggtggcat gcacctgtag tctgagctac ttggggggct 55440
gaggcaggat aatcgtttga acccaagagg tgtaggttgc agtgagctaa gatcatacca 55500gaggcaggat aatcgtttga acccaagagg tgtaggttgc agtgagctaa gatcatacca 55500
ccgcactcca gcctgacaga caaagcaaga ctctgtctca aaaatattaa aataaaattt 55560ccgcactcca gcctgacaga caaagcaaga ctctgtctca aaaatattaa aataaaattt 55560
ctcattccta ttacagagta atttaattca ttaatgccct gccctgttac aaaactcatt 55620ctcattccta ttacagagta atttaattca ttaatgccct gccctgttac aaaactcatt 55620
tgtaaaatac taattgtaat tgtgaaaaaa tggcaattga tactaatttt aaattctaaa 55680tgtaaaatac taattgtaat tgtgaaaaaa tggcaattga tactaatttt aaattctaaa 55680
aacagggcac ccatattaaa gattattctg cagtaagaga attagctata acattttgta 55740aacagggcac ccatattaaa gattattctg cagtaagaga attagctata acattttgta 55740
ataaggtgga gaaaacattc tccaacttac aatggttggt gagaagaaag tttccagcac 55800ataaggtgga gaaaacattc tccaacttac aatggttggt gagaagaaag tttccagcac 55800
ggtagatgga ccctaagagc ccttgttgaa ataataagac aaaaagatat acagagagat 5586055860
gagccagatg aagggagaca gagagagaga gagagagaga gagagaggca cagaaatgag 55920gagccagatg aagggagaca gagagagaga gagagagaga gagagaggca cagaaatgag 55920
agatacaaag tgaaagaggg caacctgtgg ggtcatcaga tatttgtttt ctgttttgtt 55980agatacaaag tgaaagaggg caacctgtgg ggtcatcaga tatttgtttt ctgttttgtt 55980
tattctaaca taaaggcagt ggtgggtcat cgatgtattt agagtttgca caatcactgt 5604056040
ggaacacaga cagacacagg ggaagaggag aaacacaggg cggtggcttg cccttggact 56100ggaacacaga cagacacagg ggaagaggag aaacacaggg cggtggcttg cccttggact 56100
gttcttagtt cctcaaaacg taacagcttt gcccaaccta agggaacttt cagcagctgc 56160gttcttagtt cctcaaaacg taacagcttt gcccaaccta agggaacttt cagcagctgc 56160
tcttctgcca taggcctctt tcctgccttg ttttcatgtg gctgactgtt tctgttcctg 56220tcttctgcca taggcctctt tcctgccttg ttttcatgtg gctgactgtt tctgttcctg 56220
caggtcttag ctcatcagac aggcatttat tacctctgtg tcaacagtgg gagcttccat 56280caggtcttag ctcatcagac aggcatttat tacctctgtg tcaacagtgg gagcttccat 56280
tactctctag catgacactc cccttcctct tttaggaaat ttaacatgga agtgagtttg 56340tactctctag catgacactc cccttcctct tttaggaaat ttaacatgga agtgagtttg 56340
ccatcggcct tctccccaca gtgttaacag tggtgaggaa gccagcctgt tccaccttgc 56400ccatcggcct tctccccaca gtgttaacag tggtgaggaa gccagcctgt tccaccttgc 56400
ccctcccatg attccaacac tgagttcaga cttgtcacat ggaacttatc tttgcatgtt 56460ccctcccatg attccaacac tgagttcaga cttgtcacat ggaacttatc tttgcatgtt 56460
tgtggcacag acagatggac ccaaccatgg attagtggat ggatggatgg atggatggat 56520tgtggcacag acagatggac ccaaccatgg attagtggat ggatggatgg atggatggat 56520
ggatggatgg atggatggat ggatagatgg atggatggat ggctgagtag gtgtgtggat 56580ggatggatgg atggatggat ggatagatgg atggatggat ggctgagtag gtgtgtggat 56580
ggaagagtga aaagatagat ggatgcatgt atgggtggat gggtaggttg atggatgcat 56640ggaagagtga aaagatagat ggatgcatgt atgggtggat gggtaggttg atggatgcat 56640
ggatgggtgg atggatgggt gagtggatga atgggtgggt aggtgggtgg ctacatgcat 56700ggatgggtgg atggatgggt gagtggatga atgggtgggt aggtgggtgg ctacatgcat 56700
ggatgagtac ttggatagat aagtgagtgg atggatggat ggatggatga atgggtatgt 56760ggatgagtac ttggatagat aagtgagtgg atggatggat ggatggatga atgggtatgt 56760
gaagggatgg atgtattaga gtgggtagtt aggcaggcat gagctgatag tcaagtgatt 56820gaagggatgg atgtattaga gtgggtagtt aggcaggcat gagctgatag tcaagtgatt 56820
gttaaactgc ctctctaaaa taataattgg tctcggctgg acgcggtggc tcatgtctgt 56880gttaaactgc ctctctaaaa taataattgg tctcggctgg acgcggtggc tcatgtctgt 56880
aatcccaaca ctttgggagg ctgaggtggg cggatcacaa ggtcaagaga ttgagaccat 56940aatcccaaca ctttgggagg ctgaggtggg cggatcacaa ggtcaagaga ttgagaccat 56940
cctgaccaac atggtgaaac cctgtcttta ctaaaaatac aaaaattagc tgggcgtggt 57000cctgaccaac atggtgaaac cctgtcttta ctaaaaatac aaaaattagc tgggcgtggt 57000
ggcgtgcatc tatagttcca gctactcggg aggctgaggc aggagaattg cttgaacctg 57060ggcgtgcatc tatagttcca gctactcggg aggctgaggc aggagaattg cttgaacctg 57060
ggaggaagag gctgcagtga gctgagattg tgccactgca ctccagcctg gtgacagagc 57120ggaggaagag gctgcagtga gctgagattg tgccactgca ctccagcctg gtgacagagc 57120
aaagctctgt ctcaaataat aataataata ataaataata attgatctca gccagcgcca 57180aaagctctgt ctcaaataat aataataata ataaataata attgatctca gccagcgcca 57180
agaaaaggca gtctcccaat agatagaaaa cacccgaaac tggtcatcag cagcttcctg 57240agaaaaggca gtctcccaat agatagaaaa cacccgaaac tggtcatcag cagcttcctg 57240
ataagatctc aggcattggg tgagtgggct caagcatatg cactaagagg caaagtggca 57300ataagatctc aggcattggg tgagtgggct caagcatatg cactaagagg caaagtggca 57300
gagtttaact ggcacataat cttcctctag gaacactcta atagtaagag aaggacacct 57360gagtttaact ggcacataat cttcctctag gaacactcta atagtaagag aaggacacct 57360
caaatgagca tgtgcacatt tcattaaacc cactgtgtat gcagcccctc ccaagtgctg 57420caaatgagca tgtgcacatt tcattaaacc cactgtgtat gcagcccctc ccaagtgctg 57420
gcaggccact gtacatgtgg gcagcccact ccaagggaag aatcaaggga gaagaaatac 57480gcaggccact gtacatgtgg gcagcccact ccaagggaag aatcaaggga gaagaaatac 57480
aaatcccaga accatgtcaa tgtataaaac cccaagtcaa gggccggaca gagcacttag 57540aaatcccaga accatgtcaa tgtataaaac cccaagtcaa gggccggaca gagcacttag 57540
atctctcaag tcgcccactt agccctcttc caagtgtact ttacttcctt tagttcccac 57600atctctcaag tcgcccactt agccctcttc caagtgtact ttacttcctt tagttcccac 57600
tttaaaactt taataaacat ttactcctgc tctaaaactt gcttgggtct ctcactcttc 57660tttaaaactt taataaacat ttactcctgc tctaaaactt gcttgggtct ctcactcttc 57660
tgtatgcccc ttggccaaat tctttcctcc aaggaggcga gaatcaagtt gctgcagacc 57720tgtatgcccc ttggccaaat tctttcctcc aaggaggcga gaatcaagtt gctgcagacc 57720
tgtatggatt cgctcctgct aacagatagc tggatgggtg gacagatgca tgaattagtg 57780tgtatggatt cgctcctgct aacagatagc tggatgggtg gacagatgca tgaattagtg 57780
gatggacgtt tggatgtgtg ggtgggtggg tggattgtgg gatggctgga tgaatgcatg 57840gatggacgtt tggatgtgtg ggtgggtggg tggattgtgg gatggctgga tgaatgcatg 57840
gctggatggg tggacagatg catgaattag tggatggatg tttggatgtg tgagtgggtg 57900gctggatggg tggacagatg catgaattag tggatggatg tttggatgtg tgagtgggtg 57900
ggtggattgt gggatggctg gatgaatgca tggctggatg ggtggacaga tgcatgaatt 57960ggtggattgt gggatggctg gatgaatgca tggctggatg ggtggacaga tgcatgaatt 57960
cgtggatgga cgtttggatg tgtgggtggg tgggtggatt gtgggatggc tggatgaatg 5802058020
catggctgga tgggtggaca gatgcatgaa ttcgtggatg gacgtttgga tgtgtgggtg 58080catggctgga tgggtggaca gatgcatgaa ttcgtggatg gacgtttgga tgtgtgggtg 58080
ggtgggtgga ttgtgggatg gctggatgaa tgcatggctg gatgggtgga cagatgcatg 58140ggtgggtgga ttgtgggatg gctggatgaa tgcatggctg gatgggtgga cagatgcatg 58140
aattcgtgga tggacgtttg gatgtgtggg tgggtgggtg gattgtggga tggctggatg 58200aattcgtgga tggacgtttg gatgtgtggg tgggtgggtg gattgtggga tggctggatg 58200
aatgcatggc tgggtgggtg gatggatgca tggataagtg gtggacggat ggacgggtga 58260aatgcatggc tgggtgggtg gatggatgca tggataagtg gtggacggat ggacgggtga 58260
gtggatgggt ggatgtgtgt gtggatgggt ggataggaaa gccctctaat tgattacagg 58320gtggatgggt ggatgtgtgt gtggatgggt ggataggaaa gccctctaat tgattacagg 58320
gctcagtgtg tgcttcaaca tcatgatggc atcatcacat tggtccctgt atgaagcagt 58380gctcagtgtg tgcttcaaca tcatgatggc atcatcacat tggtccctgt atgaagcagt 58380
gggggaggag agtgtaccag gggagcagga atgacttttc tccagaatcg acctctccca 58440gggggaggag agtgtaccag gggagcagga atgacttttc tccagaatcg acctctccca 58440
ccctgcagcc tgggctgtgc aggccacatt ggagaaggtg cggtcgacta ctcctaaatg 58500ccctgcagcc tgggctgtgc aggccacatt ggagaaggtg cggtcgacta ctcctaaatg 58500
ttgttgtgtc caatggcttg ttgacgttga tgtaggaatg agcctacatc tccaccatag 58560ttgttgtgtc caatggcttg ttgacgttga tgtaggaatg agcctacatc tccaccatag 58560
atggaactgt ttgggtcccc aaagcagaaa gcctcttctg ttgcaggtgc tgaagtttcc 58620atggaactgt ttgggtcccc aaagcagaaa gcctcttctg ttgcaggtgc tgaagtttcc 58620
atcttcttct gcttatacgg aagctcacgc atcccttgga tggcaggcgt caggttcctg 58680atcttcttct gcttatacgg aagctcacgc atcccttgga tggcaggcgt caggttcctg 58680
tgcgcactga gttcccccct tacatgcttt ggacagaagt gtgagacaca caagattgct 58740tgcgcactga gttcccccct tacatgcttt ggacagaagt gtgagacaca caagattgct 58740
gcaggaagtc cacctgtggg gatgctgcga cttctccagc aagaacacga gtctgctcat 58800gcaggaagtc cacctgtggg gatgctgcga cttctccagc aagaacacga gtctgctcat 58800
tgaccatcac cacacataac aaattaagtg tccctttttt gataacacgt cattgtttca 58860tgaccatcac cacacataac aaattaagtg tccctttttt gataacacgt cattgtttca 58860
cagagtattc ttttaaagtg tataagttga ctgcagttat tattttttac ttctgttact 58920cagagtattc ttttaaagtg tataagttga ctgcagttat tattttttac ttctgttact 58920
aatttactca taattaggca caatttacac ttaagaaatt tcttaatagt tttttcctcc 58980aatttactca taattaggca caatttacac ttaagaaatt tcttaatagt tttttcctcc 58980
ttaaggtgaa ctacagtcag ataacatact tatcaattgt ctctagctct tgtcagaaaa 59040ttaaggtgaa ctacagtcag ataacatact tatcaattgt ctctagctct tgtcagaaaa 59040
acatatagat gtgtgtgtgc gtgtgtcttg gcctttccaa tgatgaatta agatgtgcat 59100acatatagat gtgtgtgtgc gtgtgtcttg gcctttccaa tgatgaatta agatgtgcat 59100
tgagaaggca ttcactttat ttgacgttaa ggaagtacca agaagacgct ctccacagac 59160tgagaaggca ttcactttat ttgacgttaa ggaagtacca agaagacgct ctccacagac 59160
cctgggaaag ccagcagctg caccccgagg ctgtgccagg cagggaacaa ggaggcagca 59220cctgggaaag ccagcagctg caccccgagg ctgtgccagg cagggaacaa ggaggcagca 59220
ccacctgctg ggcagggaaa atgtcctccc agtccctgcc gcttctctgc agaggcacaa 59280ccacctgctg ggcagggaaa atgtcctccc agtccctgcc gcttctctgc agaggcacaa 59280
agagctgccc cttctcctgg gccttctcct gggctgatga gattgctccc cgatatgcca 59340agagctgccc cttctcctgg gccttctcct gggctgatga gattgctccc cgatatgcca 59340
aatcagggtt gtgcatctga ggctctgtct agactctcag ctccttccta ctcctgcaaa 59400aatcaggggtt gtgcatctga ggctctgtct agactctcag ctccttccta ctcctgcaaa 59400
gtgaagaaaa caatgccaag gggtcctgga ggcgtctcta cccctggaga gttttgactc 59460gtgaagaaaa caatgccaag gggtcctgga ggcgtctcta cccctggaga gttttgactc 59460
tcttcaatag tctccactac cctgccctca ctccatgtcc tccgtttctc cctaaagcgg 59520tcttcaatag tctccactac cctgccctca ctccatgtcc tccgtttctc cctaaagcgg 59520
tgcccagtct gattgcactg tggcagggat aacgaggggc caggacatca ggggagagaa 59580tgcccagtct gattgcactg tggcagggat aacgaggggc caggacatca ggggagagaa 59580
gtttctacct gagtcacagc agcggctgcc ctgcagactc ctgaagacac aagacacatt 59640gtttctacct gagtcacagc agcggctgcc ctgcagactc ctgaagacac aagacacatt 59640
tccatcccag agacccagcg aaatgcaacc tcaggctaga gacagccagt tattttttct 59700tccatcccag agacccagcg aaatgcaacc tcaggctaga gacagccagt tattttttct 59700
tgttctgtcc tggagaggcc actgagaaag tcgagcccct tgttgaggaa aacatgagat 59760tgttctgtcc tggagaggcc actgagaaag tcgagcccct tgttgaggaa aacatgagat 59760
ctctgtgtgt cgtcctctgc ctgatggctg tacctccatg tgagtgtctc agagatttca 59820ctctgtgtgt cgtcctctgc ctgatggctg tacctccatg tgagtgtctc agagattttca 59820
gaacgggggc tgtgggctgt ggtgtccgct tgtgactcat ctctttgctt cttgtccctg 59880gaacggggggc tgtgggctgt ggtgtccgct tgtgactcat ctctttgctt cttgtccctg 59880
agtgtcctgc atcagatgca gctactggag tcatgcccag ggctggtgag gtcctcacag 59940agtgtcctgc atcagatgca gctactggag tcatgcccag ggctggtgag gtcctcacag 59940
acctctgggc ctggacccag cagccctctg ggaaggcgct ggggcacctc agctccaggg 60000acctctggggc ctggacccag cagccctctg ggaaggcgct ggggcacctc agctccaggg 60000
gcagcacaca cttcagccca gcctttctgg gccaactctc catctgtaga gacacatcca 60060gcagcacaca cttcagccca gcctttctgg gccaactctc catctgtaga gacacatcca 60060
aggcccagtt atccctgcag ctgagctccg tgatggccaa gggcagggcc gcacattccc 60120aggcccagtt atccctgcag ctgagctccg tgatggccaa gggcagggcc gcacattccc 60120
gtgggagaca gaatggggac ctcagcgtga gcccagacac aaacctccct gcagggaagc 60180gtggggagaca gaatggggac ctcagcgtga gccagacac aaacctccct gcagggaagc 60180
acaagaccac caggcggcgc tccagaccac acagcggccc cagaagcagg ttttaggggg 60240acaagaccac caggcggcgc tccagaccac acagcggccc cagaagcagg ttttaggggg 60240
cggggcagac gtgtccgcgt tgagtcaggt cattggtttt actttccctg agcaaacggc 60300cggggcagac gtgtccgcgt tgagtcaggt cattggtttt actttccctg agcaaacggc 60300
ctctgccaag gactcactgc acctctcacc ttcacagttg tttttttttt ttttttaatc 60360ctctgccaag gactcactgc acctctcacc ttcacagttg tttttttttt ttttttaatc 60360
accctgtaga gttttgctag ctaatttaga tattgaggag tgcttcatac ttccttgggc 60420accctgtaga gttttgctag ctaatttaga tattgaggag tgcttcatac ttccttgggc 60420
ctctgcttgc agaaacatag caattgtaag gaggcacgtg ggaaagcccc ggctcggtga 60480ctctgcttgc agaaacatag caattgtaag gaggcacgtg ggaaagcccc ggctcggtga 60480
cccgggggat gctgctgtgg ccctggcaag agggcgtcgg gccgcagtaa caaaggtgca 60540cccgggggat gctgctgtgg ccctggcaag agggcgtcgg gccgcagtaa caaaggtgca 60540
gacggctctc agcctgcgcc cgcggagtac aacacataag ggctgtaacc taacgaaaaa 60600gacggctctc agcctgcgcc cgcggagtac aacacataag ggctgtaacc taacgaaaaa 60600
agaatcgcag tgcaactgtc ctgcatttga gtttgtgatc agttttgccc tttgtcttta 6066060660
acaggttcta acataaaatt ttgaatgttg gttcaagccc tgtgggtaaa atgcacttac 60720acaggttcta acataaaatt ttgaatgttg gttcaagccc tgtgggtaaa atgcacttac 60720
ccacattcct taaacaaata gaacactgag gtggaaatgt tttgaaaaag tagttttcag 6078060780
acatttggaa acaagcatca caggatcata acccctgaga aaagaaaaac aaatgaacga 60840acatttggaa acaagcatca caggatcata acccctgaga aaagaaaaac aaatgaacga 60840
atcctgctat tgcctgaaag cagctgccag gacacacgga aaggcttagt gagctgagcg 60900atcctgctat tgcctgaaag cagctgccag gacacacgga aaggcttagt gagctgagcg 60900
gacagagagc agagttcaag gcagcagcag cccgagggga ggagcaccgg ggagcaggct 6096060960
gctgtgcagc caggatgggc cggggtgggg cggggggaga acagctggag acttgccgca 61020gctgtgcagc caggatggggc cggggtgggg cggggggaga acagctggag acttgccgca 61020
gggaggggga tccctcaggt ttggggctga gaactgactt atgcctgact tatgcctgca 61080gggaggggga tccctcaggt ttggggctga gaactgactt atgcctgact tatgcctgca 61080
tgaaaagaaa ctactcgata tcagggggaa atcaccagaa acctgtggac ccaaaactac 61140tgaaaagaaa ctactcgata tcagggggaa atcaccagaa acctgtggac ccaaaactac 61140
acagagccta cacaaggaaa gcattgtttg tgttctccca gccagggtgg aaagaccttg 61200acagagccta cacaaggaaa gcattgtttg tgttctccca gccagggtgg aaagaccttg 61200
agatatgtaa agcttcaagc aatcttccga agtaatctcg tgagtagtgg tgccacatta 61260agatatgtaa agcttcaagc aatcttccga agtaatctcg tgagtagtgg tgccacatta 61260
attcaggact aaaggctgct ctgaactgaa cctaagaaat gcttcaagtg tagcctggag 61320attcaggact aaaggctgct ctgaactgaa cctaagaaat gcttcaagtg tagcctggag 61320
cccgggtgca gtggctcaca cctgtaatcc cagcactgtg ggaggccgag gcaggcggat 61380cccgggtgca gtggctcaca cctgtaatcc cagcactgtg ggaggccgag gcaggcggat 61380
cacttgaggt caggactttg agaccagcct ggccaacatg gcaaaacctg tctctactaa 61440cacttgaggt caggactttg agaccagcct ggccaacatg gcaaaacctg tctctactaa 61440
aaacacaaaa attagctggg cgtggtggca gatgcctgta atcacctccc acctggaccc 61500aaacacaaaa attagctggg cgtggtggca gatgcctgta atcacctccc acctggaccc 61500
ttccttgata catcagaatt acaactagag atgagattgg ggtggggaca cagagccaaa 61560ttccttgata catcagaatt acaactagag atgagattgg ggtggggaca cagagccaaa 61560
ccgtatcaca taggaaccta aaaggataat aaagtaggaa aacttcccac atcagtaacc 6162061620
ctttatccga tagtaatccc aatctgcaaa gtaaaactgt gtgattttac taagataacg 61680ctttatccga tagtaatccc aatctgcaaa gtaaaactgt gtgattttac taagataacg 61680
gaatcttctc tacagaagga ctttccagtg caaaagctcc ccaccctcac catgaaatgc 61740gaatcttctc tacagaagga ctttccagtg caaaagctcc ccaccctcac catgaaatgc 61740
acgtgaccat ttccaatttg tgtaaagtcc tcagttagta ctgagacttc ggaaggttag 61800acgtgaccat ttccaatttg tgtaaagtcc tcagttagta ctgagacttc ggaaggttag 61800
aaatcccttt gctcatgctg catggtccgg atgagatgta agaatcatta gctaatagac 61860aaatcccttt gctcatgctg catggtccgg atgagatgta agaatcatta gctaatagac 61860
atgcaacagc ttttgtgtga aagatgttat gagacattta aggtatttgc ttgtgattac 6192061920
taagcattca ttgtatcatt ggagcacatg tgcttttata ccctggagaa attccagtaa 61980taagcattca ttgtatcatt ggagcacatg tgcttttata ccctggagaa attccagtaa 61980
ttgaattgct gggttgaatg ggattttgat ttggattaaa tttaaactat agattttatt 6204062040
tagggaaaac tggcatctta attatgttat tggggggccc ttgctcccag agctcccaag 62100tagggaaaac tggcatctta attatgttat tggggggccc ttgctcccag agctcccaag 62100
atggtggcag gccgcttcca aaatgaccgc aggccacttc caagatggtg gcaagcctca 62160atggtggcag gccgcttcca aaatgaccgc aggccacttc caagatggtg gcaagcctca 62160
tgttctctga cctggggttc ttggcctcac ggattccaag gaatggaagc ttgggccatg 62220tgttctctga cctggggttc ttggcctcac ggattccaag gaatggaagc ttgggccatg 62220
cagtgagtgt tatagctcta ttagaagccg tgggtcacgg aagagaaccg tggaacccag 6228062280
tgactagtgt tcagctcgat taggacgaac ccaggcactt agccgtgcag gaacaatggc 62340tgactagtgt tcagctcgat taggacgaac ccaggcactt agccgtgcag gaacaatggc 62340
gagcatttgg cccgatcgag agtggcaatg ggcgcctcgc tggatcagga gcacagcgga 62400gagcatttgg cccgatcgag agtggcaatg ggcgcctcgc tggatcagga gcacagcgga 62400
taccctgatg gatccggagg gatggaagcc agcggtgggt ctcccacggg ggcaaacagc 6246062460
agtggtggac ggtgagcgaa agcgaagctc gagccgtaac aaacatggac cagaagagtg 62520agtggtggac ggtgagcgaa agcgaagctc gagccgtaac aaacatggac cagaagagtg 62520
cagttgcaag atttagtaga gtgaagacag agctcccata caaagggagg ggacccaaag 62580cagttgcaag atttagtaga gtgaagacag agctcccata caaaagggagg ggacccaaag 62580
agggtagctg ttaccggctc gaatgcctgg gtttatatcc cgatcattgt ccctcccgct 62640agggtagctg ttaccggctc gaatgcctgg gtttatatcc cgatcattgt ccctcccgct 62640
gtgctctcag gtgatagatg attggctatt tctttacctc ctgcttttgc ctaattagca 62700gtgctctcag gtgatagatg attggctatt tctttacctc ctgcttttgc ctaattagca 62700
ttttagtgag ctctctttac tatctgattg gtcgggtgtg agctgagttg caagccccgt 62760ttttagtgag ctctctttac tatctgattg gtcgggtgtg agctgagttg caagccccgt 62760
gtttaaaggt ggaagtggtc accttcccag ctgggcttag ggattcttag tcggcctagg 62820gtttaaaggt ggaagtggtc accttcccag ctgggcttag ggattcttag tcggcctagg 62820
aaatccagct agtcctgtct ctcaattaca ctgagttttc caatccatgc atccaatatg 62880aaatccagct agtcctgtct ctcaattaca ctgagttttc caatccatgc atccaatatg 62880
tggtgtatct cttcatatgt tcatagcctc tgagcaatgt tttacaattt tctgtgtaaa 62940tggtgtatct cttcatatgt tcatagcctc tgagcaatgt tttacaattt tctgtgtaaa 62940
gaactccaca tcgttttatg tttcttctaa ggtatatcct gattgctttt tatgtcttca 6300063000
caagtttttt cctttcaaaa ttaattttcc aattgtttgg tgctaatatg ctcaaatgtc 63060caagtttttt cctttcaaaa ttaattttcc aattgtttgg tgctaatatg ctcaaatgtc 63060
cttgattttc ttagtttgaa cagtccgttt ttgttttggg gatttatttt tttttcagat 6312063120
tctttaagat tttctatgtc tataaccata taatctctga acagagacag ttttgctttt 6318063180
tcctttcaac ttgaggtagg ttttctgggt agttcaggac gcgcaggcac tgggtgggtg 6324063240
gtgttagcag ctgcacgatg ccttggagag gacactctcg ggggactgtg gccgctgctc 63300gtgttagcag ctgcacgatg ccttggagag gacactctcg ggggactgtg gccgctgctc 63300
agctgtgacc gttcttatag caccagcagc tgcggccacc attcttatcc aatttccaaa 63360agctgtgacc gttcttatag caccagcagc tgcggccacc attcttatcc aatttccaaa 63360
gccacaccac aggccctctc aagaacgagg cgtggaggct atgccctctc ctggacacat 63420gccacaccac aggccctctc aagaacgagg cgtggaggct atgccctctc ctggacacat 63420
catcattccc aagccccacg atgtgggccc catgggacgc acacctttgt ctgtccagac 63480catcattccc aagccccg atgtgggccc catgggacgc acacctttgt ctgtccagac 63480
ctcagcccca cctcctcatc ctgcaccaga actcttcaga gcccagtgca tgaaatgggc 63540ctcagcccca ccctcctcatc ctgcaccaga actcttcaga gcccagtgca tgaaatgggc 63540
taccaaggaa atgagggtag gttcctgaga ggaaactggc cctgcatttg ggagctagga 63600taccaaggaa atgaggtag gttcctgaga ggaaactggc cctgcatttg ggagctagga 63600
gtctgctaat tcgcctggca gccctgtgca gccctccgtg gctacagtcc accccgtgcc 63660gtctgctaat tcgcctggca gccctgtgca gccctccgtg gctacagtcc accccgtgcc 63660
catcagtgcc tccttcctgt gcaagcctgg acctcgccct gggctcagga tgggctgtag 63720catcagtgcc tccttcctgt gcaagcctgg acctcgccct gggctcagga tgggctgtag 63720
accgagaatg caggcgggaa agtctttgtc tatcggggcc atagtcaggt tctacagtga 63780accgagaatg caggcgggaa agtctttgtc tatcggggcc atagtcaggt tctacagtga 63780
gtcagggaaa gacctgtgga ggtgtggatg aggacaatgg gtccaccatc aacaggagga 63840gtcagggaaa gacctgtgga ggtgtggatg aggacaatgg gtccaccatc aacaggagga 63840
cacgggttcg accccttgca gaggcacagt cccacatcac tgggaggcag ccacactcac 63900cacggggttcg accccttgca gaggcacagt cccacatcac tgggaggcag ccacactcac 63900
tgcctcgccc tctcctcaca cagtgcagtt tccacgttca cagccccagc cagtcaccag 63960tgcctcgccc tctcctcaca cagtgcagtt tccacgttca cagccccagc cagtcaccag 63960
gaatgccctg ggggcggcct ttccccagtg cactccgagc cctcccttgg ctgtgcggtg 64020gaatgccctg ggggcggcct ttccccagtg cactccgagc cctcccttgg ctgtgcggtg 64020
agctccatgc ccaggagata tccacccata gtcctccgga aagcagctga cctgccatgc 64080agctccatgc ccaggagata tccacccata gtcctccgga aagcagctga cctgccatgc 64080
cctggaacca caaatcccca cagatcagcc agcctgcagt gggccttgga tgtggtgagg 64140cctggaacca caaatcccca cagatcagcc agcctgcagt gggccttgga tgtggtgagg 64140
agtggtggca cccccgttcc caccccacag atgcaacgcc tgtgggtgac gcatgtgagt 64200agtggtggca cccccgttcc caccccacag atgcaacgcc tgtgggtgac gcatgtgagt 64200
actgaggagt agagggtaga actgtaggcc ccgagaacca cagaaactcg ggtgttacac 64260actgaggagt aggggtaga actgtaggcc cggagaacca cagaaactcg ggtgttacac 64260
tctggggcca tgtaaggaga aagtgtcact ggacagaaac aggcccctcc tagacactgt 64320tctggggcca tgtaaggaga aagtgtcact ggacagaaac aggcccctcc tagacactgt 64320
gtgcgccata gtcacctgtc attagctctc actcttgcag attcatgatt gaggtggtta 64380gtgcgccata gtcacctgtc attagctctc actcttgcag attcatgatt gaggtggtta 64380
aaaaaaaaaa agctcctact cacccatcca accccatcct ggggtgtttc caccaccctt 64440aaaaaaaaaa agctcctact cacccatcca accccatcct ggggtgtttc caccaccctt 64440
ggggtttggg atgagctgcc cttgcccact gtgctctgtg gacctccctt tagaagctca 64500ggggtttggg atgagctgcc cttgcccact gtgctctgtg gacctccctt tagaagctca 64500
cagctccctg cactcggctc catcctgccc caccacacag aagcaaaacc cctctccttt 64560cagctccctg cactcggctc catcctgccc caccacacag aagcaaaacc cctctccttt 64560
ccactgcagg cttttcctgg accagaatgc tgacctgctg cccttcactc ccgaagtggt 64620ccctgcagg cttttcctgg accagaatgc tgacctgctg cccttcactc ccgaagtggt 64620
gggactgcct ggggtggtgt gggtgttgag ccttcttact ctagggacct ggcacctggc 64680gggactgcct ggggtggtgt gggtgttgag ccttcttact ctagggacct ggcacctggc 64680
cccaggggca cagggatggt gcatctgcct agggatgcct cctcatgcca gggggtgggg 64740cccaggggca cagggatggt gcatctgcct agggatgcct cctcatgcca gggggtgggg 64740
gttagtacca tcggccctca ggatttgttg catgaatgag tgaatgggtg aataaatgaa 64800gttagtacca tcggccctca ggatttgttg catgaatgag tgaatgggtg aataaatgaa 64800
ggggatctga tctatgaata agggtatata gactttggtt gatgtaggac gccaaatgct 64860ggggatctga tctatgaata agggtatata gactttggtt gatgtaggac gccaaatgct 64860
ggaatttcag agtcatcaca cccaggggcc ctgcctctga gctcctcttt gcatccaatc 64920ggaatttcag agtcatcaca cccaggggcc ctgcctctga gctcctcttt gcatccaatc 64920
tgctgaagaa catggctcta gggaaaccca gttgtagacc tgagggcccc ggctcttcaa 64980tgctgaagaa catggctcta gggaaaccca gttgtagacc tgagggcccc ggctcttcaa 64980
tgagccatct ccgtcccggg gccttatatc agcaagtgac gcacacaggc aaatgccagg 65040tgagccatct ccgtcccggg gccttatatc agcaagtgac gcacacaggc aaatgccagg 65040
gtgtggtttc ctgtttaaat gtagcctccc ccgctgcaga actgcagagc ctgctgaatt 65100gtgtggtttc ctgtttaaat gtagcctccc ccgctgcaga actgcagagc ctgctgaatt 65100
ctggctgacc agggcagtca ccagactcga gtgccatttc attacctctt tctccgcacc 65160ctggctgacc agggcagtca ccagactcga gtgccatttc attacctctt tctccgcacc 65160
cgacatagat tctcactcac ctgtgccatc tccggggaca gtgtctctag caacagtgct 6522065220
gcttggaact ggatcaggca gtccccatcg agaggccttg agtggctggg aaggacatac 65280gcttggaact ggatcaggca gtccccatcg agaggccttg agtggctggg aaggacatac 65280
tacaggtcca agtggtataa tgattatgca gtatctgtga aaagtcgaat aaccatcaac 65340tacaggtcca agtggtataa tgattatgca gtatctgtga aaagtcgaat aaccatcaac 65340
ccagacacat ccaagaacca gttctccctg cagctgaact ctgtgactcc cgaggacacg 65400ccagacacat ccaagaacca gttctccctg cagctgaact ctgtgactcc cgaggacacg 65400
gctgtgtatt actgtgcaag agacacagtg aggggaagtc agtgtgagcc cagacacaaa 65460gctgtgtatt actgtgcaag agacacagtg aggggaagtc agtgtgagcc cagacacaaa 65460
cctccctgca gggatgctca ggaccccaga aggcacccag cactaccagc gcagggccca 65520cctccctgca gggatgctca ggaccccaga aggcacccag cactaccagc gcagggccca 65520
gaccaggagc aggtgtggag ttaagcaaaa atggaacttc ttgctgtgtc ttaaactgtt 65580gaccaggagc aggtgtggag ttaagcaaaa atggaacttc ttgctgtgtc ttaaactgtt 65580
gttgtttttt tttttttttt ggctcagcaa cagagatcat agaaaaccct ttttcatatt 65640gttgtttttt tttttttttt ggctcagcaa cagagatcat agaaaaccct ttttcatatt 65640
tttgaaatct gttcttagtc taatggagat tctctaatat gtgacaatgt ttttctcttg 6570065700
ctgtttttgg aattctttgt ctttgacttt tgacaacttg acttttgaca gtgtgcctca 65760ctgttttgg aattctttgt ctttgacttt tgacaacttg acttttgaca gtgtgcctca 65760
aagaagttct attttgggtt ctgtgaacct cctggatctg ggaagttttc agctatgatt 65820aagaagttct attttggggtt ctgtgaacct cctggatctg ggaagttttc agctatgatt 65820
tcattaaacg tgttttctac accatttccc tactcttttg gaatacccat aatgcaaata 65880tcattaaacg tgttttctac accatttccc tactcttttg gaatacccat aatgcaaata 65880
tttgttcact taattgtgtc ccataaatgc tggggatttt cttcattcct ttttactctt 65940tttgttcact taattgtgtc ccataaatgc tggggatttt cttcattcct ttttactctt 65940
tttttctttt tattcatctg cctgaattat ttcaaaagat ctgtcttcaa cttcagaaac 66000tttttctttt tattcatctg cctgaattat ttcaaaagat ctgtcttcaa cttcagaaac 66000
tcttttgctt ggcctagtct aatcttgaag gtctcaattg tacttttaat ttcattcatt 66060tcttttgctt ggcctagtct aatcttgaag gtctcaattg tacttttaat ttcattcatt 66060
gaattcttca actctggaat ttctgttggt tcttttttat gatacttatc tctttgttga 6612066120
attcctcatt caaatgataa attgttttcc tgatttcact gaattttcta tctgtacact 6618066180
attgtatctc cctgagtttc ttagagatta tccttttgaa ttatttttct gacattctgt 6624066240
atatttcctt atgattgggg tctgctactg gagaatgact gttgtctttt tcaggtgtcg 66300atatttcctt atgattgggg tctgctactg gagaatgact gttgtctttt tcaggtgtcg 66300
tgtttcctgg ccttttcatg ttttatgtgt tcctacgttg atttctacac atctggcgga 66360tgtttcctgg ccttttcatg ttttatgtgt tcctacgttg atttctacac atctggcgga 66360
ccagtcatcc cttgcaattt aatggagtag gttttgcagg aaaagacttc ctagtacaga 66420ccagtcatcc cttgcaattt aatggagtag gttttgcagg aaaagacttc ctagtacaga 66420
cgggtctcag ggtgtcagtg tggcggggcg tgctggcttt agttctaggt tgacgcagta 66480cgggtctcag ggtgtcagtg tggcggggcg tgctggcttt agttctaggt tgacgcagta 66480
gcgtagtctc catgtcgttt cttcagctgc cgtccacatt ggtgacgttt gcgagtgtct 66540gcgtagtctc catgtcgttt cttcagctgc cgtccacatt ggtgacgttt gcgagtgtct 66540
cagtggcctg ggctgagagg tttgtggcag tggaagtgca acgttgctag aggtggactc 66600cagtggcctg ggctgagagg tttgtggcag tggaagtgca acgttgctag aggtggactc 66600
accaggctgt ttctgaggtc gaggcacatg catgcacatg gtggattgac caacttggtg 66660accaggctgt ttctgaggtc gaggcacatg catgcacatg gtggattgac caacttggtg 66660
ccaggctcac tagggttggg gacatggggc tgtttctcag gcccaggatg caaacacaag 66720ccaggctcac tagggttgggg gacatggggc tgtttctcag gcccaggatg caaacacaag 66720
tctctttggc tggcctgggg gtgtggcttc tgagggcaat ccacagggct gtttctcagg 66780tctctttggc tggcctgggg gtgtggcttc tgagggcaat ccacaggggct gtttctcagg 66780
ttcaggacac aagtgcatgg ccgctcaact ggcctgggca tgtgtctccc agggccaccc 66840ttcaggacac aagtgcatgg ccgctcaact ggcctgggca tgtgtctccc agggccaccc 66840
catgggctct ttctcagacc caggacatgg ccacatggct tcctcagctg gcctgggtgt 66900catgggctct ttctcagacc caggacatgg ccacatggct tcctcagctg gcctgggtgt 66900
gtgtctgctg gggggctgca ggggcacagg gttatttctc aggccggggt catgggcgca 66960gtgtctgctg gggggctgca ggggcacagg gttatttctc aggccggggt catgggcgca 66960
cagctgcttg ctggcttata ggagtgcctg ccaggggtgg cccatgatgc tgtttctcag 6702067020
gcctaatttc aggtgcagag cctttgggca ggtcaacggc atacctgtgg aaattggagt 67080gcctaatttc aggtgcagag cctttgggca ggtcaacggc atacctgtgg aaattggagt 67080
ggatgccaca gggctatttc tcaggtgcct gagtgtgggc acatatccac tctgccagcc 67140ggatgccaca gggctatttc tcaggtgcct gagtgtgggc acatatccac tctgccagcc 67140
tggagttagt atcaggtgct cggtggctca ggggcctctc ctgctcaggg gagggccctc 67200tggagttagt atcaggtgct cggtggctca ggggcctctc ctgctcaggg gagggccctc 67200
agcagcttgg ccaaatcaat ggtggattca ccctgggcag gcctggcagg ctcttcctcc 67260agcagcttgg ccaaatcaat ggtggattca ccctgggcag gcctggcagg ctcttcctcc 67260
agctggatgt gcagcagcag gggttgggtt ttttgctgtg cagggccaga gtcacggcca 67320agctggatgt gcagcagcag gggttgggtt ttttgctgtg cagggccaga gtcacggcca 67320
atcctcagcc taggctctgc acagccaggg ttgtggcatt cagccaccca gatatgggca 67380atcctcagcc taggctctgc acagccaggg ttgtggcatt cagccaccca gatatgggca 67380
tcctgaagat ggagccccaa tgctagaaag gggcagtggc taccagcctc agggcaggat 67440tcctgaagat ggagccccaa tgctagaaag gggcagtggc taccagcctc agggcaggat 67440
gcactccaga ggcggctccg gtctcaaggt ggcgctgggc tgcagcagct aggctcacag 67500gcactccaga ggcggctccg gtctcaaggt ggcgctgggc tgcagcagct aggctcacag 67500
tggatgaatg ggggcaggga gtacacacct tgtgctccta atctgggatc attcctggca 67560tggatgaatg ggggcaggga gtacacacct tgtgctccta atctgggatc attcctggca 67560
gctcccaaac ttggctgagg gcttgcaaaa cctgtggaat tctcctgttg caagggctgt 67620gctcccaaac ttggctgagg gcttgcaaaa cctgtggaat tctcctgttg caagggctgt 67620
agatgtttgc agtggcagtg ggtgctggcg ggaaatctgc ttaccttttc cctacatggg 67680agatgtttgc agtggcagtg ggtgctggcg ggaaatctgc ttaccttttc cctacatggg 67680
aagtccctcc tgtgtccaga ccaatccgat ctgggtgggg aagacaaggc tgcaaaggcc 67740aagtccctcc tgtgtccaga ccaatccgat ctgggtgggg aagacaaggc tgcaaaggcc 67740
aggtgcctcc atgctgccct ccgatcacca cgggtgcgtt tccacacctc cactgcactc 67800aggtgcctcc atgctgccct ccgatcacca cgggtgcgtt tccacacctc cactgcactc 67800
cgtcagtctc ccttcaacac tccagtcaaa ccttagctgt ttcttctttg ccttattcct 6786067860 cgtcagtctc ccttcaacac tccagtcaaa
tcctcatggg gagggtgtgg gtgaacacca ggcttctcta agttcttcat ccatcttgct 67920tcctcatggg gagggtgtgg gtgaacacca ggcttctcta agttcttcat ccatcttgct 67920
gatgtcattc tccatccagg catgggtttt taagaagtag tgaatactga aatttcagca 67980gatgtcattc tccatccagg catgggtttt taagaagtag tgaatactga aatttcagca 67980
gaggacacct ctataaaaat tctgcaactg gaaaacctcc ttaaattggc tgattgtcat 68040gaggacacct ctataaaaat tctgcaactg gaaaacctcc ttaaattggc tgattgtcat 68040
tacaattgga ggaaaactgc caataatttc aaatttagaa ggctgagact ctataaacaa 68100tacaattgga ggaaaactgc caataatttc aaatttagaa ggctgagact ctataaacaa 68100
agactaacaa tatgttttct gatatttttc cccaaaataa tacttttcca agacgaaaat 68160agactaacaa tatgttttct gatatttttc cccaaaataa tacttttcca agacgaaaat 68160
ttttccaggg tatataagca catgtgctcc aatgatacaa caaatactta ctaatcataa 68220ttttccaggg tatataagca catgtgctcc aatgatacaa caaatactta ctaatcataa 68220
gcaaatacct taaatgtctt ataacatctt tcacacaaaa gctgttgcat gtctattagc 68280gcaaatacct taaatgtctt ataacatctt tcacacaaaa gctgttgcat gtctattagc 68280
taaaaattct tatgtctcgt ccagatcatg cagcatgagc aaagggattt ttgaccttca 68340taaaaattct tatgtctcgt ccagatcatg cagcatgagc aaagggattt ttgaccttca 68340
aaagtctcag tactaactga ggactttaca caaattggaa atggtcacct gcatttcatg 68400aaagtctcag tactaactga ggactttaca caaattggaa atggtcacct gcatttcatg 68400
gtggtggtgg ggagcttttg cactggaaaa tccttctgta gagaagattc cattatcttg 68460gtggtggtgg ggagcttttg cactggaaaa tccttctgta gagaagattc cattatcttg 68460
gtaaaattac atagttttat tttgcagatt gggattacca actgataaag ggttactgat 68520gtaaaattac atagttttat tttgcagatt gggattacca actgataaag ggttactgat 68520
gtggaagttt tcctacttta ttctcctatt aggttcctat gtgatatggt ttggctctgt 68580gtggaagttt tcctacttta ttctcctatt aggttcctat gtgatatggt ttggctctgt 68580
gtccccaccc caatctcatc tccaattgta attcccatgt gtccagggag ggtccaggtg 68640gtccccaccc caatctcatc tccaattgta attcccatgt gtccagggag ggtccaggtg 68640
ggagtgatta gatcaagggt ggtttttccc aggctgtttt catgataggg tgttatcatg 68700ggagtgatta gatcaagggt ggtttttccc aggctgtttt catgataggg tgttatcatg 68700
agatatgatg gtttaaaagt ggcaggttcc cctgctctct ctctcgcctg ctgccacata 68760agatatgatg gtttaaaagt ggcaggttcc cctgctctct ctctcgcctg ctgccacata 68760
agacgtgcct tgctttccct tcaccttctg ccatgattgt aagtttcctg aggcctcccc 68820agacgtgcct tgctttccct tcaccttctg ccatgattgt aagtttcctg aggcctcccc 68820
agccatgcgg aactatgagt caattaaacc tcctctcttt ataaattacc cagtctcagg 68880agccatgcgg aactatgagt caattaaacc tcctctcttt ataaattacc cagtctcagg 68880
tagtatcttt atagcggtgt gaaaatggac taatacacta tggctttgaa ttaataattt 68940tagtatcttt atagcggtgt gaaaatggac taatacacta tggctttgaa ttaataattt 68940
aaaatttgtc agcttggcaa taaaacatcc tgttgacatt tattttttag gtaatatttt 69000aaaatttgtc agcttggcaa taaaacatcc tgttgacatt tattttttag gtaatatttt 69000
aaattggcag tttcattcat gtttttacaa attcttattt tcagggtgtt taaggccttt 6906069060
gctttgaact tggtggttcc ttacactcca tgctgttagt gaagagggac caggttggga 69120gctttgaact tggtggttcc ttacactcca tgctgttagt gaagagggac caggttggga 69120
ggcattggtt tgggtggtgg tcaggaaggg cagagtgatt tgagtagggt ctgagtggat 69180ggcattggtt tgggtggtgg tcaggaaggg cagagtgatt tgagtagggt ctgagtggat 69180
aatagctcat cagtttggaa tttataaatg accagggatg atttaaggag attcctgcca 69240aatagctcat cagtttggaa tttataaatg accagggatg atttaaggag attcctgcca 69240
gacacctatg ccatggccat gccctatctg gatctccagc cgtgagatga gaacccagcc 69300gacacctatg ccatggccat gccctatctg gatctccagc cgtgagatga gaacccagcc 69300
atgcggggga gtctgttcgt tctgctcaat gttgtaagtg gcacatgcta ttggataatg 69360atgcggggga gtctgttcgt tctgctcaat gttgtaagtg gcacatgcta ttggataatg 69360
tagaattgaa tggatatcat tttattatta taatttacaa acttcctaca ataaacttat 69420tgaattgaa tggatatcat tttattatta taatttacaa acttcctaca ataaacttat 69420
cacctttata catagaaaca aatataagta cattttccct cccctatgtc attttgagcc 69480cacctttata catagaaaca aatataagta cattttccct cccctatgtc attttgagcc 69480
ctctctccaa accatcctcc cactctgcga ctcactgtcc tgcatttggc tatgctctgg 69540ctctctccaa accatcctcc cactctgcga ctcactgtcc tgcatttggc tatgctctgg 69540
caagtcctgc ttagacaagc actcaccaga ccacctactc agcctccctt cagcgcccac 69600caagtcctgc ttagacaagc actcaccaga ccacctactc agcctccctt cagcgcccac 69600
ctggcccacc tgctcaaata catgttgagt ggtcacacac atggactgaa caccatctat 69660ctggcccacc tgctcaaata catgttgagt ggtcacacac atggactgaa caccactctat 69660
tccatgcact gccccagtga ccgcactgag cagcaagaga gaaatgatcg cattagctat 69720tccatgcact gccccagtga ccgcactgag cagcaagaga gaaatgatcg cattagctat 69720
caattatgcc aattcaaatg ctggagtctt tctcagatac ttttcaatgt tcaagaattg 69780caattatgcc aattcaaatg ctggagtctt tctcagatac ttttcaatgt tcaagaattg 69780
ttgattgtga attctatacc caatgaaact atccttcaga aatgagcaga aaatggatac 69840ttgattgtga attctatacc aatgaaact atccttcaga aatgagcaga aaatggatac 69840
cttctcaaat aaacaaaaac taaaagaatt cttgctacaa gatgtactct taaagactgg 69900cttctcaaat aaacaaaaac taaaagaatt cttgctacaa gatgtactct taaagactgg 69900
ctaaaggaag ttcttcaaac agcaaggaaa ttgaattgat cttatgtcct gcacacttgc 69960ctaaaggaag ttcttcaaac agcaaggaaa ttgaattgat cttatgtcct gcacacttgc 69960
taaatttcct ctcaatttta gcagcactgt ttagattcca taggattttc catacaaaca 70020taaatttcct ctcaatttta gcagcactgt ttagattcca taggattttc catacaaaca 70020
gtcatgtggt ctatatatag agacagattt tcctcttttc cagtggggat aaatttatgt 70080gtcatgtggt ctatatatag agacagattt tcctcttttc cagtggggat aaatttatgt 70080
ctttttcttt ctgtgttaca gcaggtagga cctccagtac aatgttaaac agaagtggtg 70140ctttttcttt ctgtgttaca gcaggtagga cctccagtac aatgttaaac agaagtggtg 70140
aaaacagaca ttcttgcctg tttcctaacg ttggagtttg gtcttttact atggtgtcag 70200aaaacagaca ttcttgcctg ttttcctaacg ttggagtttg gtcttttact atggtgtcag 70200
atgttagctg tagggttttt ataaatgccc ttcatcacat tgaggaagtt tgctcctatg 70260atgttagctg tagggttttt
cctaattttc tgagagtctt ttaatgtgac actcatgcta gaatttatta aatgctttct 70320cctaattttc tgagagtctt ttaatgtgac actcatgcta gaatttatta aatgctttct 70320
gtctactaag atgattatgc agttcttata ttaacatgaa taattacatt tatttattct 70380gtctactaag atgattatgc agttcttata ttaacatgaa taattacatt tatttattct 70380
ttaatatcaa ggcaattttg cattcctgag acaaacccca tttagtcatc atgtgttgtt 70440ttaatatcaa ggcaattttg cattcctgag acaaacccca tttagtcatc atgtgttgtt 70440
attgttacat attgttggat tcaatttcct caaaatttgt taagaattgt tacatctatg 70500attgttacat attgttggat tcaatttcct caaaatttgt taagaattgt tacatctatg 70500
tttacaagga agattagtct gtagggtatt ttttcttata ataactttgc ctagttttgc 70560tttacaagga agattagtct gtagggtatt ttttcttata ataactttgc ctagttttgc 70560
aatcagggta atgctggact cacagaatga gttgggaagc tatttcctcc tcttcatttt 70620aatcagggta atgctggact cacagaatga gttgggaagc tatttcctcc tcttcatttt 70620
tctgaaagaa tttgtataaa attggaatta tatcttcctt aaaggtttgc aagatttcat 70680tctgaaagaa tttgtataaa attggaatta tatcttcctt aaaggtttgc aagatttcat 70680
aatgaagtca ttggcctaga gttttctttg tgggaaagtc tttgtttgtt tgttttgtgg 7074070740
tttgggtttt tttttaagag acacagtctc actctgttgc ccaggctgga atgcagtggt 70800tttgggtttt tttttaagag acacagtctc actctgttgc ccaggctgga atgcagtggt 70800
gtaatcatag ctcacagcag cctcaacctc ctgggctcaa gcaatcctcc tacctcagcc 70860gtaatcatag ctcacagcag cctcaacctc ctgggctcaa gcaatcctcc tacctcagcc 70860
ttcagagtag ctgggactac gggcatgtac caccacaccc agctgtttgt ttgtttgttt 70920ttcagagtag ctgggactac gggcatgtac caccacaccc agctgtttgt ttgtttgttt 70920
atcgctttgt cttgtttttg aggtcttatt atgttgccca ggctggtctt gaactcctgg 70980atcgctttgt cttgtttttg aggtcttatt atgttgccca ggctggtctt gaactcctgg 70980
cctcaagtaa tcctcatgcc tcagcctccc acagtgctgg aattacaggc atgagccact 71040cctcaagtaa tcctcatgcc tcagcctccc acagtgctgg aattacaggc atgagccact 71040
gcacacagac tgtgggaaag tttttaacta aaaattcaat tttctcttcc ttttccagtg 7110071100
agctttccag tgtctttcaa ttaatgtatc tattttatct aagttgttga atttattgtc 71160agctttccag tgtctttcaa ttaatgtatc tattttatct aagttgttga atttattgtc 71160
aaaatttttt taaacaatat tcctctctta gaggttgaac atctgtagaa tctgtagtga 71220aaaatttttt taaacaatat tcctctctta gaggttgaac atctgtagaa tctgtagtga 71220
tggcacctct taaatccctg atcttgctca tctgtgtcgt ctctctttct ctaatcagta 71280tggcacctct taaatccctg atcttgctca tctgtgtcgt ctctctttct ctaatcagta 71280
tgcctaaagt ttaatttcat tgattttctt aaaaaactgg ttttggtttt attgattttt 71340tgcctaaagt ttaatttcat tgattttctt aaaaaactgg ttttggtttt attgattttt 71340
ttccctagtt ttttgtgtta catttcattg acttctgctc tgatatttac tatttccttt 71400ttccctagtt ttttgtgtta catttcattg acttctgctc tgatatttac tatttccttt 71400
ctactgccta cagtaagttt aatttgctat tttcttagtt tcctaaagtg gaagctaagt 71460ctactgccta cagtaagttt aatttgctat tttcttagtt tcctaaagtg gaagctaagt 71460
ttattgactt gaggcctttc ctctgtctgg atgcggatat ttgctgctaa acatttccct 71520ttattgactt gaggcctttc ctctgtctgg atgcggatat ttgctgctaa acatttccct 71520
ccaacaccat gctgtgagtt ttagttacag cgggcttgga gttggcctga gaaattctac 71580ccaacaccat gctgtgagtt ttagttacag cgggcttgga gttggcctga gaaattctac 71580
ttaaacagct gcacctatca tgtaagtgat aaatgatgta cctgcctggc cctcacccct 71640ttaaacagct gcacctatca tgtaagtgat aaatgatgta cctgcctggc cctcacccct 71640
ggtcaaagaa tgggatgtac taatgagcaa tgttgctgcg tagctgtgga tttcaaggta 71700ggtcaaagaa tgggatgtac taatgagcaa tgttgctgcg tagctgtgga tttcaaggta 71700
ttttctgtgt ggttttatca tcagcattgt ttgttgatga ctgcaagact gatgatttgc 71760ttttctgtgt ggttttatca tcagcattgt ttgttgatga ctgcaagact gatgatttgc 71760
acctggcctc ggtgagatcc ccgaaagacc ctgcagatgg gctggttact tagcagaaaa 71820acctggcctc ggtgagatcc ccgaaagacc ctgcagatgg gctggttact tagcagaaaa 71820
tatgacaacg tggccagcag gaaacaggaa ggtacaatcg gctgcaggtg agctgttgga 71880tatgacaacg tggccagcag gaaacaggaa ggtacaatcg gctgcaggtg agctgttgga 71880
agtaagttcc aattttccta ttttgtattt gcattttaat agtgagactg cgcttatgtt 71940agtaagttcc aattttccta ttttgtattt gcattttaat agtgagactg cgcttatgtt 71940
atttgtgtga aacagcttta ttcatagcac tgtaatttaa agagaaaacc cattcatggg 72000atttgtgtga aacagcttta ttcatagcac tgtaatttaa agagaaaacc cattcatggg 72000
aacaacaaac gacctagaca ccaaggtagc tcatgccatc caaggctata ctgtgcagtg 72060aacaacaaac gacctagaca ccaaggtagc tcatgccatc caaggctata ctgtgcagtg 72060
attgggaaaa tgggcactgg tcccagaagt ctgatcgaca ctctgccact ggctagtccc 72120attgggaaaa tgggcactgg tcccagaagt ctgatcgaca ctctgccact ggctagtccc 72120
gtgctggggg gcgaggatcc acactctgcc actggttagt cccatgctgg ggacaagtat 72180gtgctggggg gcgaggatcc acactctgcc actggttagt cccatgctgg ggacaagtat 72180
ccacactctg ccactggcta gtcccgtgct ggggggcgag gatccacact ctgccactgg 72240ccacactctg ccactggcta gtcccgtgct ggggggcgag gatccacact ctgccactgg 72240
ttagtcccat gctggggaca agtatccaca ctctgccact ggctagtccc gtgctggggg 72300ttagtcccat gctggggaca agtatccaca ctctgccact ggctagtccc gtgctggggg 72300
gcaaggatcc acactctgcc actgattagt gttgtgaaga tttaaataaa gaacccacac 72360gcaaggatcc acactctgcc actgattagt gttgtgaaga tttaaataaa gaacccacac 72360
catattcttt gacttgtgct ttccgtatac tgagagatag taagagtaca ttattattat 72420catattcttt gacttgtgct ttccgtatac tgagagatag taagagtaca ttattattat 72420
ttataaagta aactagaaag cacatgggaa gacaagaaga aaacctgaat aaacatgaat 72480ttataaagta aactagaaag cacatgggaa gacaagaaga aaacctgaat aaacatgaat 72480
taccccattt tcctcaggag aaaactttca cactctgaag gtacacaaat tagcctacaa 72540taccccattt tcctcaggag aaaactttca cactctgaag gtacacaaat tagcctacaa 72540
atttaatgta aagcaaatag actgttgtag gtaccaattc tcaatgtcac agtgttacat 72600atttaatgta aagcaaatag actgttgtag gtaccaattc tcaatgtcac agtgttacat 72600
ggaaagtaaa atacacaaga acagcccaaa agatggaaac aatggacgtg gtcaaatgac 72660ggaaagtaaa atacacaaga acagcccaaa agatggaaac aatggacgtg gtcaaatgac 72660
atcagtacaa catccatatg gtcctaagta gccatcttta aaatgggtta gaaatgcctt 72720atcagtacaa catccatatg gtcctaagta gccatcttta aaatgggtta gaaatgcctt 72720
caatcattca cacagacaca tgcattgaac aaactctaag aagtgttctt acacgggaaa 72780caatcattca cacagacaca tgcattgaac aaactctaag aagtgttctt acacgggaaa 72780
agcaagttac agatgcatgg gcatgatatg gatgtagatg tgtgtatgtg catcccactc 72840agcaagttac agatgcatgg gcatgatatg gatgtagatg tgtgtatgtg catcccactc 72840
atacacaaaa tacccagcat cgcccacatg cctgctgtgt gcgtaagtgt gagcgagtgc 72900atacacaaaa tacccagcat cgcccacatg cctgctgtgt gcgtaagtgt gagcgagtgc 72900
acagacaaca gcgtgcagaa attcaaacca agctgtgggt acttgttacc actgggaagg 72960acagacaaca gcgtgcagaa attcaaacca agctgtgggt acttgttacc actgggaagg 72960
gagtcggtca cagagggaaa gagaaacagg acatcagcct ttgacttcag aactgttcct 73020gagtcggtca cagagggaaa gagaaacagg acatcagcct ttgacttcag aactgttcct 73020
gccttttcac atcctgtgct gttttcagca tcatcggagc ccttaacaca catcacggga 73080gccttttcac atcctgtgct gttttcagca tcatcggagc ccttaacaca catcacggga 73080
gtaagagtgt gttagaggga gcattcggtg ggacagatat tgccatggct tgtggataga 73140gtaagagtgt gttagaggga gcattcggtg ggacagatat tgccatggct tgtggataga 73140
gttcacagtc cttaataatc cccgagatgg cagccaagag ctacgttctc aatcacgcag 73200gttcacagtc cttaataatc cccgagatgg cagccaagag ctacgttctc aatcacgcag 73200
cttcacccca gaaactgaca gaaacccaac aaccaaaagg tgtccattct gacagcctca 73260cttcacccca gaaactgaca gaaacccaac aaccaaaagg tgtccattct gacagcctca 73260
gcctgtgctg gctcagatga gcaaaaatgt acagatatta ataatgatgt tgatttgaag 73320gcctgtgctg gctcagatga gcaaaaatgt acagatatta ataatgatgt tgatttgaag 73320
agcacagagg ggggtatgca tgataagggt ccaaattttt accttaaaaa agaatacatt 73380agcacagagg ggggtatgca tgataagggt ccaaattttt accttaaaaa agaatacatt 73380
tacttctcaa tcacctacat aacgatcatt ttttaaaaaa ctgatcaaat ttggtgttac 73440tacttctcaa tcacctacat aacgatcatt ttttaaaaaa ctgatcaaat ttggtgttac 73440
aagggcacgt tgcaaattct tctggctact tttctctgac tattctaatt acgttaccgt 73500aagggcacgt tgcaaattct tctggctact tttctctgac tattctaatt acgttaccgt 73500
gttttctcct gtatgtgccc gttcatgtga atgtcatttc tggctacttt tctctgacta 73560gttttctcct gtatgtgccc gttcatgtga atgtcatttc tggctacttt tctctgacta 73560
ttctaattac gttaccgtgt tttctcctgt atgtgcccgt tcatgtgaat gtcatttctg 7362073620
gctacttttc tctgactatt ctaattacat taccgtgttt tcctgtatgt gcccgttcat 73680gctacttttc tctgactatt ctaattacat taccgtgttt tcctgtatgt gcccgttcat 73680
gtgaatgtca tttctggcta cttttctctg actattctaa ttacgttacc atggtttctc 73740gtgaatgtca tttctggcta cttttctctg actattctaa ttacgttacc atggtttctc 73740
ctatatgtgc ccgttcatgt gaatgtcatt tctggctact tttctctgac tattctaatt 73800ctatatgtgc ccgttcatgt gaatgtcatt tctggctact tttctctgac tattctaatt 73800
acgttaccgt gttttctcct gtatgtgccc gttcatgtga atgtcatttc tggctacttt 73860acgttaccgt gttttctcct gtatgtgccc gttcatgtga atgtcatttc tggctacttt 73860
tctctgacta ttctaattac attaccgtgt tttcctgtat gtgcccgttc atgtgaatgt 73920tctctgacta ttctaattac attaccgtgt tttcctgtat gtgcccgttc atgtgaatgt 73920
catccaggca gatttcccaa atccggcttc ctgtaaccaa gggctgaaag agggaacggt 73980catccaggca gatttcccaa atccggcttc ctgtaaccaa gggctgaaag agggaacggt 73980
ttcctgggaa tcctttttgc agtttatttt acccggaggc agaagcccac ggttccgtga 74040ttcctgggaa tccttttttgc agtttatttt acccgggaggc agaagcccac ggttccgtga 74040
agagtctatt gctctcccct ctctcctttt gtgtctctat ttttaattga caaaaaagca 74100agagtctatt gctctcccct ctctcctttt gtgtctctat ttttaattga caaaaaagca 74100
aatgtgaaga ttcctggggt acaatgcaaa gtgacaatgc ctgtctatat tgtgggatga 74160aatgtgaaga ttcctggggt acaatgcaaa gtgacaatgc ctgtctatat tgtgggatga 74160
ttaaaacaag gtaagtggca tatccatcac ctcacacact tatcattttg tggtgagaac 74220ttaaaacaag gtaagtggca tatccatcac ctcacacact tatcattttg tggtgagaac 74220
atttaaaatc tcatctttta gcaattttga aatagtcatt attgttaact atagtcacca 74280atttaaaatc tcatctttta gcaattttga aatagtcatt attgttaact atagtcacca 74280
tgctgtgcaa cagatcaaaa gaactgactc ctcccatcag cagaaacttc atgccctttg 74340tgctgtgcaa cagatcaaaa gaactgactc ctcccatcag cagaaacttc atgccctttg 74340
accagcatct ctcctttccc cgtccacgac taacccccag cccaagagaa cagccaacac 74400accagcatct ctcctttccc cgtccacgac taacccccag cccaagagaa cagccaacac 74400
ccacctcgct gctgccacac gacatgtcgg gctttgatgg gatggaggtg agggtgggga 74460ccacctcgct gctgccacac gacatgtcgg gctttgatgg gatggaggtg agggtggggga 74460
agacaattcc aaagctggag cactggcctc acagctcaga cactcttcta cttatcctga 74520agacaattcc aaagctggag cactggcctc acagctcaga cactcttcta cttatcctga 74520
gagaatgatg tgctgagacc aactaaacct cccctgctct tcccacatgg cagaaaagag 74580gagaatgatg tgctgagacc aactaaacct cccctgctct tcccacatgg cagaaaagag 74580
gcaacccagg gaagccattg ccaggacatc atggtcaccc aacccttgtg cagaaaggaa 74640gcaacccagg gaagccattg ccaggacatc atggtcaccc aacccttgtg cagaaaggaa 74640
gcacctgccc aggatgccat agcacccaac cctcatcccc aaggaaacac agcccagggc 74700gcacctgccc aggatgccat agcacccaac cctcatcccc aaggaaacac agcccagggc 74700
accatggaca cccaaccgtc atccccaggg gaggacacag cccagggcac catggacacc 74760accatggaca cccaaccgtc atccccaggg gaggacacag cccagggcac catggacacc 74760
caaccctcat ccccagggga ggacacagcc cagggtatct tggacaccca gccctcattc 74820caaccctcat ccccagggga ggacacagcc cagggtatct tggacaccca gccctcattc 74820
ctaggggagt acacagccca gggcatcttg gacatccaac cctcatcccc agggaaggac 74880ctaggggagt acacagccca gggcatcttg gacatccaac cctcatcccc agggaaggac 74880
acagcccagg gcatcttgga cacccaaccc tcattcccat aagagcacac agcccagggc 74940acagcccagg gcatcttggga cacccaaccc tcattcccat aagagcacac agcccagggc 74940
atcgtggagg cccgaccctc atccctaggg gaggacacag cccagggcac catggacacc 75000atcgtggagg cccgaccctc atccctaggg gaggacacag cccagggcac catggacacc 75000
caaccctcat ccccagggga agacacaacc caggccacca ttaacaccca atcatgtgca 75060caaccctcat ccccagggga agacacaacc caggccacca ttaacaccca atcatgtgca 75060
gggagggtgt ccttggagcc tgggactctt gccagtgaag cggtggacaa gaaactgagg 75120gggagggtgt ccttggagcc tgggactctt gccagtgaag cggtggacaa gaaactgagg 75120
atgcgatcag cacacagaaa tctcaggcag cctaggatac atgaggcctc tcacccctgg 75180atgcgatcag cacacagaaa tctcaggcag cctaggatac atgaggcctc tcacccctgg 75180
gaacactgag cagccaccag gagcccacac cttgaggtac agcaggagcc atgcgctctt 75240gaacactgag cagccaccag gagcccacac cttgaggtac agcaggagcc atgcgctctt 75240
gctcttgctc actcacactc ctgcacacag ccactgacac acgccctcgt gcacgttgca 75300gctcttgctc actcacactc ctgcacacag ccactgacac acgccctcgt gcacgttgca 75300
gattaactcc actggccttg cacttgcaac gctggaggct gagaggtatc cccaggttct 75360gattaactcc actggccttg cacttgcaac gctggaggct gagaggtatc cccaggttct 75360
tttctcgtga gaggggcagg ctgactttca ctctcctcca tgtgctagag gcagctccac 75420tttctcgtga gaggggcagg ctgactttca ctctcctcca tgtgctagag gcagctccac 75420
caacactggc tgccctgagt ggatgcacct ggctctggaa ttcctgtcat ttgctttgga 75480caacactggc tgccctgagt ggatgcacct ggctctggaa ttcctgtcat ttgctttgga 75480
tccaggagcc cctgcctcat gtagctactt aacagaaagg aggaatccac ccaggacatg 75540tccaggagcc cctgcctcat gtagctactt aacagaaagg aggaatccac ccaggacatg 75540
cccagacggg agcctcacag gatggacagt ggtgtctggg gtcacgggca gccctgaccc 75600cccagacggg agcctcacag gatggacagt ggtgtctggg gtcacgggca gccctgaccc 75600
agcagcgcca gcaccagcac acccagtggg gaaggcgggg aggcccaaac gccacccaca 75660agcagcgcca gcaccagcac acccagtggg gaaggcgggg aggcccaaac gccacccaca 75660
gtttgttact ccactgggtg ggacccggca cccctgcctt cctgacaccc tggagtccct 7572075720
gcctcctcct agagccccca agcccatctg cctcagagca tccagagaca gacctgggga 7578075780
gccatttcct caggccctgg acaaggaaac agggaattcc aggttatggg tgcctggggc 75840gccatttcct caggccctgg acaaggaaac agggaattcc aggttatgggg tgcctggggc 75840
aggtctcagg caggtgctgg gaaccagaga gaggggtcac cgcgaggcct caggcctggc 75900aggtctcagg caggtgctgg gaaccagaga gaggggtcac cgcgaggcct caggcctggc 75900
accagcactt tgagcctcag tttaccagcc cacgaggtgc tgagtctgga ctggatgacc 75960accagcactt tgagcctcag tttaccagcc cacgaggtgc tgagtctgga ctggatgacc 75960
ttcccacccc cagtgacctc tgccctttcc cgagcatgtc agctctgctc cagcatcctg 76020ttcccacccc cagtgacctc tgccctttcc cgagcatgtc agctctgctc cagcatcctg 76020
gtgtgagcgc aatgccactt tttttctcaa caaatacgaa aggaggaagg tgcccccagg 7608076080
gccctgtgcc ctgaggatgc ctgtgtggag gggtccattt catcactggt gtcactcaca 76140gccctgtgcc ctgaggatgc ctgtgtggag gggtccattt catcactggt gtcactcaca 76140
ggaagggacg aagccacctg ccttgacgga gcttactcca cctccgccga aggccgggga 76200ggaagggacg aagccacctg ccttgacgga gcttactcca cctccgccga aggccgggga 76200
ggtccctcac agagaacctg aggcccagca ggctgcagag gtgctggcat ggaatgactg 76260ggtccctcac agagaacctg aggcccagca ggctgcagag gtgctggcat ggaatgactg 76260
ctcagacgcc cggggccggc agagaggacg gatgtggggg aggtgcacac tgaggagcct 76320ctcagacgcc cggggccggc agagaggacg gatgtggggg aggtgcacac tgaggagcct 76320
ctccttggag gtggagacac gtgcaccaca tggaccagga cacagtccac gaagcctcgc 76380ctccttggag gtggagacac gtgcaccaca tggaccagga cacagtccac gaagcctcgc 76380
atccccctga gctgcagctc aagggcctct ctctgagccc agagtcccac ccctgggagg 76440atccccctga gctgcagctc aagggcctct ctctgagccc agagtcccac ccctgggagg 76440
cagctgcccc agctctgagg gaggagggca tccaccaggc cctccatctc ctgggggcac 76500cagctgcccc agctctgagg gaggagggca tccaccaggc cctccatctc ctgggggcac 76500
cagcccagcc cagaggctct gcaggactct gcacctccaa ttcatggcca ggactttctg 76560cagccagcc cagaggctct gcaggactct gcacctccaa ttcatggcca ggactttctg 76560
gatgtatctt aaggactgag gactccacat cagggaccac acaagaccgg ggtcccggac 76620gatgtatctt aaggactgag gactccacat cagggaccac acaagaccgg ggtcccggac 76620
acgggggttg ggggtgagca tgtcaccggg atgggctgtg gcgtcactct ggtacttcat 76680acggggggttg ggggtgagca tgtcaccgggg atgggctgtg gcgtcactct ggtacttcat 76680
ccggacagcc agggaccaaa gccacgccct cagccccacc ccacccctgc ctcacatggc 76740ccggacagcc agggaccaaa gccacgccct cagccccacc ccacccctgc ctcacatggc 76740
aacgcagggt ctgcagatgc aggagagtga gaagcatggt agccaggcag actagaggac 76800aacgcagggt ctgcagatgc aggagagtga gaagcatggt agccaggcag actagaggac 76800
ccgagctggg gttgagcacc tccctgtcta cccagggcat ggcctgtgag actgcaggtg 76860ccgagctggg gttgagcacc tccctgtcta cccagggcat ggcctgtgag actgcaggtg 76860
gcctagtgtg tgctgcaggc tcaaggtcct gccccaggga gcatgacatt caggcccaga 76920gcctagtgtg tgctgcaggc tcaaggtcct gccccaggga gcatgacatt caggcccaga 76920
aattgcatcg tgctgcacac agtccaaggg gataaccctg tgaagttcag gtcaccagca 76980aattgcatcg tgctgcacac agtccaaggg gataaccctg tgaagttcag gtcaccagca 76980
ggcttggggt caagaccgag ctgcagagga caggtttctg gaaggcacag catcatgggt 77040ggcttggggt caagaccgag ctgcagagga caggtttctg gaaggcacag catcatgggt 77040
ggagggactt ggagcaaggt ccttagcccc gggaccagtg aatgtgtgcc cttataggga 77100ggagggactt ggagcaaggt ccttagcccc gggaccagtg aatgtgtgcc cttatagggga 77100
aagggggtct gtgcagaagc aagttagctg aaaatcatga agtggagagg ctcccctgga 77160aagggggtct gtgcagaagc aagttagctg aaaatcatga agtggagagg ctcccctgga 77160
ttaaaggggt gagccctaat gtaatcacaa gtgtccttct aggaggttgg cagagggaga 77220ttaaaggggt gagccctaat gtaatcacaa gtgtccttct aggaggttgg cagagggaga 77220
ctgacataga cagaagccag gtgaggtggg aagcggaggc agaggccgag agagcagacg 77280ctgacataga cagaagccag gtgaggtggg aagcgggaggc agaggccgag agagcagacg 77280
ctacgccctg gccctgaaga cggaggagga gccgagagct cagggatgga gagactggag 77340ctacgccctg gccctgaaga cggaggagga gccgagagct cagggatgga gagactggag 77340
gaggcaggga agttctcccc gcaagcctgg agggagcatg gcctccagca cccccagacc 77400gaggcaggga agttctcccc gcaagcctgg agggagcatg gcctccagca cccccagacc 77400
ttggccctgc aggattcatc tggacctgtg gtataaatgg tgtttaagcc actgggctgt 77460ttggccctgc aggattcatc tggacctgtg gtataaatgg tgtttaagcc actgggctgt 77460
gcaaattgtc atagcagcca tggcgcattc ctagagggag ccctggtggg gacccagcag 77520gcaaattgtc atagcagcca tggcgcattc ctagagggag ccctggtggg gacccagcag 77520
gcagcgacgg ggccctcaca agcctgtgag ccactcagag ccgcgagagt ggctaggctt 77580gcagcgacgg ggccctcaca agcctgtgag ccactcagag ccgcgagagt ggctaggctt 77580
ggtgaggtgc aggccacgcg cacctccact aaggcagcct tagggcccac acttcctctc 77640ggtgaggtgc aggccacgcg cacctccact aaggcagcct tagggcccac acttcctctc 77640
tctctctctc tctctctatc tctctccctc cctccttccc tccctcccgc tctcttggtt 77700tctctctctc tctctctatc tctctccctc cctccttccc tccctcccgc tctcttggtt 77700
ggacagctct ccatcatccc cctggacatg accacctccc aaggccgagc tggggcgctt 77760ggacagctct ccatcatccc cctggacatg accacctccc aaggccgagc tggggcgctt 77760
tgctcgaggt gagcactgac atcctggggg tgtgaggggc acctgcccag cggccccgtg 77820tgctcgaggt gagcactgac atcctggggg tgtgaggggc acctgcccag cggccccgtg 77820
tgcaggatgg gcggtgggcc ctagctggca ctgggcatat ggcccggctg gtgcctgcag 77880tgcaggatgg gcggtgggcc ctagctggca ctgggcatat ggcccggctg gtgcctgcag 77880
gctgcagctt ttctggggtg gctgggatca gtgaaggcct ccagagtctg ggcctgggat 77940gctgcagctt ttctggggtg gctgggatca gtgaaggcct ccagagtctg ggcctgggat 77940
ccctgcagtg ctggctgagg acaggcgggg ctgggcagtg agggcactgg gtcactatca 78000ccctgcagtg ctggctgagg acaggcgggg ctgggcagtg agggcactgg gtcactatca 78000
ccacccacgg tttattactt cactaggtgg gacctggcac ccctgccttc ctgacaccct 78060ccacccacgg tttattactt cactaggtgg gacctggcac ccctgccttc ctgacaccct 78060
ggaatccctg cctcctccta cagcccccaa gcccatctcc ctcagagcct ccagagacag 78120ggaatccctg ccctcctccta cagcccccaa gcccatctcc ctcagagcct ccagagacag 78120
acctggggag gcatttcttc tgcccccagc agaagcccgg gaggccggga aggcacagtg 78180acctggggag gcatttcttc tgcccccagc agaagcccgg gaggccggga aggcacagtg 78180
ggtctaaagg agaggatccc aggactgcct gaggggtgac tccgacgagg caagcataga 78240ggtctaaagg agaggatccc aggactgcct gaggggtgac tccgacgagg caagcataga 78240
gcccactgag aagcggggtg ggagccccac cagggatggg ctagttcctc atgaaggacc 78300gcccactgag aagcggggtg ggagccccac cagggatggg ctagttcctc atgaaggacc 78300
aggacccagg aaggacaagg gggcctgctg gggcagggtc tgctatgccg gagtccctgt 78360aggacccagg aaggacaagg gggcctgctg gggcagggtc tgctatgccg gagtccctgt 78360
gagcctggcc cagacctgcc tctctctttc ctcattggtc cccacaggtc cgtggtggtt 78420gagcctggcc cagacctgcc tctctctttc ctcattggtc cccacaggtc cgtggtggtt 78420
gccgtatcgg gaggccccat ggtggcaggg gtgggacacc tggtatacgt cgccaggtgt 78480gccgtatcgg gaggccccat ggtggcaggg gtgggacacc tggtatacgt cgccaggtgt 78480
gtccaatagg ctcatgctca caccttctcc tggcacctgg gcaaagcctg agcacccagg 78540gtccaatagg ctcatgctca caccttctcc tggcacctgg gcaaagcctg agcacccagg 78540
cactgaagtg agggcaaggc ctcggggccc cacaggatgg ccgaggagac agctgcaggg 78600cactgaagtg agggcaaggc ctcggggccc cacaggatgg ccgaggagac agctgcaggg 78600
cgcctgggac ccctgggctc aggaggtaga aggatacagc ctgaaaaccc acaccacaag 78660cgcctgggac ccctgggctc aggaggtaga aggatacagc ctgaaaaccc acaccacaag 78660
ctcaccggcc agtgcaggcc cacagagctc gaggaggcag ccctgagcct cccagggaga 78720ctcaccggcc agtgcaggcc cacagagctc gaggaggcag ccctgagcct cccagggaga 78720
gatgctctgt gcacgccggc acaggccctg ggttacaaac cctaggcaca gcccaggaga 78780gatgctctgt gcacgccggc acaggccctg ggttacaaac cctaggcaca gcccaggaga 78780
ggcccaggcc ccagtccagc aaggggttgc aggaagcaag aggtccccgg ccacagcatg 78840ggcccaggcc ccagtccagc aaggggttgc aggaagcaag aggtccccgg ccacagcatg 78840
agataagccc atcaagccag ggccaggtgg gcaatgggag gcaggcaggg cttgggggtg 78900agataagccc atcaagccag ggccaggtgg gcaatgggag gcaggcaggg cttgggggtg 78900
agtccctgct gcagcgccgt ccactgtcga ccggaggagt ttcttccctg tgcggagtcc 78960agtccctgct gcagcgccgt ccactgtcga ccggaggagt ttcttccctg tgcggagtcc 78960
acgggcctcc tgtgagtgtg tgcatgggca caagtgtgtg tgtggctctg ctgtgtgtct 79020acgggcctcc tgtgagtgtg tgcatgggca caagtgtgtg tgtggctctg ctgtgtgtct 79020
gtacacacat atgttttggg tttttttgtg tctcagacca cagagtctgc ccctcccacc 79080gtacacacat atgttttgggg tttttttgtg tctcagacca cagagtctgc ccctcccacc 79080
aaagcccagg cagaaggatg aacccacgcc cctggggccc aggcctcagc agcctctgcg 79140aaagcccagg cagaaggatg aacccgcc cctggggccc aggcctcagc agcctctgcg 79140
ggatcattgt tcccagttgt cacttgcctt tgccacagcc ctatttctcc acaattcctt 79200ggatcattgt tcccagttgt cacttgcctt tgccacagcc ctatttctcc acaattcctt 79200
aaagtcctca acatgcattt aaggcacaaa ggtgaaactg cccagaaaca tctgactccg 79260aaagtcctca acatgcattt aaggcacaaa ggtgaaactg cccagaaaca tctgactccg 79260
ccgtggaacc caggagcaag ctgggttagc taaggagcgg ggccgttggc agaggctggg 79320ccgtggaacc caggagcaag ctgggttagc taagggagcgg ggccgttggc agaggctggg 79320
gatccaggct gaactttgga ggaggcatgt cccagcatgg gctcctgact atgtcctcct 79380gatccaggct gaactttgga ggaggcatgt cccagcatgg gctcctgact atgtcctcct 79380
gggacaaacc caaacccgct ctttgaatat gggagggact ttgctggccc cggccctgac 79440gggacaaacc caaacccgct ctttgaatat gggagggact ttgctggccc cggccctgac 79440
cgcagcactt ggaaactgag gagtggtcgc ctcctccgtg tcacagctgc ccgttcacca 79500cgcagcactt ggaaactgag gagtggtcgc ctcctccgtg tcacagctgc ccgttcacca 79500
tcatagaagc aactctgtca cctccatggg cccctctgtg gctgctgcct gggtccaagc 79560tcatagaagc aactctgtca cctccatggg cccctctgtg gctgctgcct gggtccaagc 79560
tgagcccagc tgcccaggcc cagaaggaaa gcccaggcca ggtgcccagc acagaggcag 79620tgagcccagc tgcccaggcc cagaaggaaa gcccaggcca ggtgcccagc acagaggcag 79620
tcacataccc cggggagagc cacagcaagc agccaatatt gcccaggaga ggagtagctg 79680tcacataccc cggggagagc cacagcaagc agccaatatt gcccaggaga ggagtagctg 79680
acaaggcaga acgtgagctg ccatcggctc gagaggcttt gctggtcctc ctggggctct 79740acaaggcaga acgtgagctg ccatcggctc gagaggcttt gctggtcctc ctggggctct 79740
ggacatgacc aggaggagcg agggaagaag tcgcatggtg gtcccatcct gggtggggcc 79800ggacatgacc aggaggagcg agggaagaag tcgcatggtg gtcccatcct gggtggggcc 79800
tgatggcagc tggccacccg tcccagagtg gcagccagat gccagcgcca ttcccacagt 79860tgatggcagc tggccacccg tcccagagtg gcagccagat gccagcgcca ttcccacagt 79860
cacatcattg gtcacagaat gcaggacata gagtgtcttc tttccatcac agtgctgtcc 79920cacatcattg gtcacagaat gcaggacata gagtgtcttc tttccatcac agtgctgtcc 79920
agacccatag cctagggtag acctggaaga ttcaatgtcc acacccgggg ctggagcgta 79980agacccatag cctagggtag acctggaaga ttcaatgtcc acacccgggg ctggagcgta 79980
gccatgagcc acgccccctg cccgtgcatg gaaagccagc ccaagctctg ctccatccct 80040gccatgagcc acgccccctg cccgtgcatg gaaagccagc ccaagctctg ctccatccct 80040
agccaaagtc agtgtccttt ccccttctcc caagtgagct ctagccacct gcctaccctg 80100agccaaagtc agtgtccttt ccccttctcc caagtgagct ctagccacct gcctaccctg 80100
ccatctgagg atgacagcct tcattccatt ggaacctggc tctgccacca gcaggcttgc 80160ccatctgagg atgacagcct tcattccatt ggaacctggc tctgccacca gcaggcttgc 80160
agtcctgggc agactccgtc acctctctat gcctcagcct ttccatctgc acaggaggaa 80220agtcctgggc agactccgtc acctctctat gcctcagcct ttccatctgc acaggaggaa 80220
gatgatgatg gtggtgatga tgatggcgat ggtttccttt tgcatctgag gcaaggacta 80280gatgatgatg gtggtgatga tgatggcgat ggtttccttt tgcatctgag gcaaggacta 80280
attgagatga tacacatcag gcactgggta tggtgctggt ccttcctgag cactcaatct 80340attgagatga tacacatcag gcactgggta tggtgctggt ccttcctgag cactcaatct 80340
atgtgagctg tccttgtgaa atgggtgtca ccacatttcc ccacgcagaa catcctttgt 80400atgtgagctg tccttgtgaa atgggtgtca ccacatttcc ccacgcagaa catcctttgt 80400
ctgccatact tgaaacgtct gccccaatac taacagctcc tcatggaaga tgtgcacacc 80460ctgccatact tgaaacgtct gccccaatac taacagctcc tcatggaaga tgtgcacacc 80460
cacccaccct catactccca aaggtgcccg tgctttatca agccaaagtc cagccaggaa 8052080520
ctttacagca gcatcccttt ccctctccaa gcaccaagga gcaaggcaaa gcactacatc 80580ctttacagca gcatcccttt ccctctccaa gcaccaagga gcaaggcaaa gcactacatc 80580
ttccatctgg aggcaatgcc accctcttct cccattttca ctgccatccc taagaggcag 80640ttccatctgg aggcaatgcc accctcttct cccattttca ctgccatccc taagaggcag 80640
tgcttcccca aaaggttcca tagcagcctg cctacagcaa ctctgttcac acgagtttca 80700tgcttcccca aaaggttcca tagcagcctg cctacagcaa ctctgttcac acgagtttca 80700
gcatccttgc agtggctccc ctgccatgct gtggctcttc attcaccctc ttctcctgct 80760gcatccttgc agtggctccc ctgccatgct gtggctcttc attcaccctc ttctcctgct 80760
ccccgtgaca ggcatagatt ctgagtgatc tggatacatt gctttgttta ataacattac 80820ccccgtgaca ggcatagatt ctgagtgatc tggatacatt gctttgttta ataacattac 80820
agcttctgtg ctgaaaaaga tacagcagat agagaaggca attgttgaac acaaaatagt 8088080880
gacagcagag atgacggcaa gttggcattt ttcttttcta gcaataaaac ttaaagctga 80940gacagcagag atgacggcaa gttggcattt ttcttttcta gcaataaaac ttaaagctga 80940
ctcaaggaga aatggaaatc ataattggaa cagtaatcct caagaaagca ttaagattat 81000ctcaaggaga aatggaaatc ataattggaa cagtaatcct caagaaagca ttaagattat 81000
taaataattg ccctcacaga tgacttcagg ccaagatggc tttatgggtg aagtttagac 81060taaataattg ccctcacaga tgacttcagg ccaagatggc tttatgggtg aagtttagac 81060
tttcacaaaa ctaatcagtt cccataagaa ctgctccagg atttggagga acatgggaaa 81120tttcacaaaa ctaatcagtt cccataagaa ctgctccagg atttggagga acatgggaaa 81120
gtctattaaa gggatcacaa ttcacagtcc ccagagtaaa acatgggcta acttgcattt 81180gtctattaaa gggatcacaa ttcacagtcc ccagagtaaa acatgggcta acttgcattt 81180
tggcaaagag ccaaatgtta taaatgacat cctagaaggc caaattctgt ccatctcgtt 81240tggcaaagag ccaaatgtta taaatgacat cctagaaggc caaattctgt ccatctcgtt 81240
gaacaaggac ttacaccagg aatttagaac tatttatagc tcatcccacc actcaggcca 81300gaacaaggac ttacaccagg aatttagaac tatttatagc tcatcccacc actcaggcca 81300
atgatgaccc atgatcatct caccagaaat ggaaagactc agatgattaa tagagtctca 81360atgatgaccc atgatcatct caccagaaat ggaaagactc agatgattaa tagagtctca 81360
atttctctga gacatctaag agcccagccc aagcccagac ccaggagggc acccaggcct 81420atttctctga gacatctaag agcccagccc aagcccagac ccaggagggc acccaggcct 81420
ggacagagaa cactgatatc acaccagccc tccagaggga agcagagact ccttcaagct 81480ggacagagaa cactgatatc acaccagccc tccagaggga agcagagact ccttcaagct 81480
ctggaaacac aggcccagac agctgcccaa agttgggcag gcttcactgc aaacccaaat 81540ctggaaacac aggcccagac agctgcccaa agttgggcag gcttcactgc aaacccaaat 81540
catgaagcta ggtaacacct ttacagattc tttacattta aaaatcatca aaacaagagt 81600catgaagcta ggtaacacct ttacagattc tttacattta aaaatcatca aaacaagagt 81600
aaataataaa ctcaaataat attaatctaa tatgtaaagg tcttgtacca ttattatgca 81660aaataataaa ctcaaataat attaatctaa tatgtaaagg tcttgtacca ttattatgca 81660
aacaacatac ataagctaat aagaaaaaga acaaatccct taagaaatcg gcaaaaagga 81720aacaacatac ataagctaat aagaaaaaga acaaatccct taagaaatcg gcaaaaagga 81720
tataacacaa tttctaaaag aaaacaaatg gctagcacac ataaggaaaa cactttgtga 81780tataacacaa tttctaaaag aaaacaaatg gctagcacac ataaggaaaa cactttgtga 81780
acagacattc ttcagaacat tatttataat tataaaatag ttgaaagcaa gatagtgcct 81840acagacattc ttcagaacat tatttataat tataaaatag ttgaaagcaa gatagtgcct 81840
gaagaaatta tggtgcatac attagtggga ctattctgca aacattccca attatacttg 81900gaagaaatta tggtgcatac attagtggga ctattctgca aacattccca attatacttg 81900
tcacatatct gtgataacgt gacagccagc attcatgggg tgacctcatt tggtaaaagg 81960tcacatatct gtgataacgt gacagccagc attcatgggg tgacctcatt tggtaaaagg 81960
gtgcaaagct caacacgcat tgtgagatga ctgtggtgta aaattagtgg gattattccg 82020gtgcaaagct caacacgcat tgtgagatga ctgtggtgta aaattagtgg gattattccg 82020
caaacattcc caattatact taccgcatat ctgtgataac atgacagcat tcatggggtg 82080caaacattcc caattatact taccgcatat ctgtgataac atgacagcat tcatggggtg 82080
acctcatttg gtaaaagggt gcaaagctca acacgcattg tgagatgact ggtgtaaata 82140acctcatttg gtaaaagggt gcaaagctca acacgcattg tgagatgact ggtgtaaata 82140
caaagaccaa actgtgaaaa ggagtccatc aattaatcga tgcttacctt cagttttggg 82200caaagaccaa actgtgaaaa ggagtccatc aattaatcga tgcttacctt cagttttggg 82200
ctaattttta aagtatgcta taagcatatg ctcctgttat aacagaatgg agggattatg 82260ctaattttta aagtatgcta taagcatatg ctcctgttat aacagaatgg agggattatg 82260
agagatgatg caggtgtgtc ctgggcctcc cctggcccac tgggccctag agatgccttc 82320agagatgatg caggtgtgtc ctgggcctcc cctggcccac tgggccctag agatgccttc 82320
ccaggcatcg ctgtcagggc ttccctcaga gggagtcctg tattgacctc accaccaagg 82380ccaggcatcg ctgtcagggc ttccctcaga gggagtcctg tattgacctc accaccaagg 82380
tctggagcag gggatcctta gatattggtt ggggttatct caccttaggt ctgaatatgg 82440tctggagcag gggatcctta gatattggtt ggggttatct caccttaggt ctgaatatgg 82440
ggttgtctta gactgttttg tgctgttaga atagaatacc caagactggg aaatttatac 82500ggttgtctta gactgttttg tgctgttaga atagaatacc caagactgggg aaatttatac 82500
tgaacggaaa tttatttctc acagttctag aggctgtgaa gtccaagagc acaggtgcca 82560tgaacggaaa tttatttctc acagttctag aggctgtgaa gtccaagagc acaggtgcca 82560
gagcaagtcc aagagcaagg gaaagtccaa agcaagtcca ggagcatctg gcgaggacct 82620gagcaagtcc aagagcaagg gaaagtccaa agcaagtcca ggagcatctg gcgaggacct 82620
tcttgctgtg tcatcacatg gcggaaggca agaaagagag caagaggggg ccgaactcac 82680tcttgctgtg tcatcacatg gcggaaggca agaaagagag caagagggggg ccgaactcac 82680
ccttttataa cagcaccaat cccacccatg aggtggggac cttatgacct aatcactctt 82740ccttttataa cagcaccaat cccacccatg aggtggggac cttatgacct aatcactctt 82740
catactgtta caatggcaat gaaatttcaa catgagtttt ggaggagaga agcattcaaa 82800catactgtta caatggcaat gaaatttcaa catgagtttt ggaggagaga agcattcaaa 82800
ccacagcaag ggtgctccta cctcctctct cagggcatct gcagaaagag ctgcaactgc 82860ccacagcaag ggtgctccta ccctcctctct cagggcatct gcagaaagag ctgcaactgc 82860
acgtccttcc tccgtccatc ctccatccct tcccaatgtc cgtgcatatc ctgtgaccca 82920acgtccttcc tccgtccatc ctccatccct tcccaatgtc cgtgcatatc ctgtgaccca 82920
ggaggtctgg catagggggt gctcctgcct taggtctgag gccctgtctg aagaggggta 82980ggaggtctgg catagggggt gctcctgcct taggtctgag gccctgtctg aagaggggta 82980
ggtgaggagg ccatctgatg gtctgggcca agacagtcac aggacgcatc atttatcatc 83040ggtgaggagg ccatctgatg gtctgggcca agacagtcac aggacgcatc atttatcatc 83040
aaggaggctg agggttgagt ctccaggtcc agggaactcc ccacaaagtg ggaaccctgc 83100aaggaggctg agggttgagt ctccaggtcc agggaactcc ccacaaagtg ggaaccctgc 83100
ccagctccac acagcctctg ctgggggacc ctgctctggt gcagagcctg gggacaggtc 83160ccagctccac acagcctctg ctgggggacc ctgctctggt gcagagcctg gggacaggtc 83160
ttgagctcag ccagagtctg cctccctgtc atttaggaac taaaccaagc ggcaggatgc 83220ttgagctcag ccagagtctg cctccctgtc atttaggaac taaaccaagc ggcaggatgc 83220
tggagcccag cccccatctg accttacagg gccaaggctg gggccctggg ttcccctcaa 83280tggagcccag cccccatctg accttacagg gccaaggctg gggccctgggg ttcccctcaa 83280
ggcgcagcag gactggagcc ccaggcagtg caggagtggc caaagctggg gcttcctcca 83340ggcgcagcag gactggagcc ccaggcagtg caggagtggc caaagctggg gcttcctcca 83340
gagcccccaa gcatcacggc accaagaagg gtaggaccct ggcctgagga attggcacca 83400gagcccccaa gcatcacggc accaagaagg gtaggaccct ggcctgagga attggcacca 83400
aagccccaga aactaccctg gacaccatgg agagaggcct ggaggggaag caccaggcac 83460aagccccaga aactaccctg gacaccatgg agagaggcct ggaggggaag caccaggcac 83460
tgcctcccct tctgatccca cctgaggtgg ctgccaagcc cagagagccg ctctgatgtc 83520tgcctcccct tctgatccca cctgaggtgg ctgccaagcc cagagagccg ctctgatgtc 83520
ccccagccct gcagcccagg gatacctgta ctgtgcccct gggggacccc tggccagtct 83580ccccagccct gcagcccagg gatacctgta ctgtgcccct gggggacccc tggccagtct 83580
gtgcaaagaa gtcaccaccc tacactcaga gacagtgggg gtcctcgtcc cacatcctca 83640gtgcaaagaa gtcaccaccc tacactcaga gacagtgggg gtcctcgtcc cacatcctca 83640
gagcatggcc cggctgctgc agggatggtc tcctggtcct cagagcatgg cccggctgct 83700gagcatggcc cggctgctgc agggatggtc tcctggtcct cagagcatgg cccggctgct 83700
gcagggatgg tctcctggtc ctcagagcat ggcccagctg ctgcagggat ggtctcctgg 83760gcagggatgg tctcctggtc ctcagagcat ggcccagctg ctgcagggat ggtctcctgg 83760
aggcccccca gtgctctatt gtcagggctc cctccacccc cccgcaccaa gagagagcca 83820aggcccccca gtgctctatt gtcagggctc cctccacccc cccgcaccaa gagagagcca 83820
gaccccagca aggcttccag tggcttcagg tcacacccct aggctgaccc cagccccatt 83880gaccccagca aggcttccag tggcttcagg tcacacccct aggctgaccc cagccccatt 83880
aacacctgcc tgagaaagct ccacgcacca gaactgaccg tctgctccaa ctcttgacct 83940aacacctgcc tgagaaagct ccacgcacca gaactgaccg tctgctccaa ctcttgacct 83940
cccgttctca gggcgtctgc tgaaaaggct gcaactgcac atccttcctc cgtccgttcc 84000cccgttctca gggcgtctgc tgaaaaggct gcaactgcac atccttcctc cgtccgttcc 84000
cgatgtccgt gtgtctcctg tggccaggaa ggtctttctc gggacctgag agccgctccc 84060cgatgtccgt gtgtctcctg tggccaggaa ggtctttctc gggacctgag agccgctccc 84060
tgaagtgtcc ccattgggaa ggatggggcc tgtgtctcca ggctctggga ggacagaatc 84120tgaagtgtcc ccattgggaa ggatggggcc tgtgtctcca ggctctggga ggacagaatc 84120
ctgacctcaa cagtggccgg cacggacaca actggcccca tcccggggac gctgaccagc 84180ctgacctcaa cagtggccgg cacggacaca actggcccca tcccggggac gctgaccagc 84180
gctgggcaac ttttcccttc cccgacgact gagccccgag caccctccct gctcccctac 84240gctgggcaac ttttcccttc cccgacgact gagccccgag caccctccct gctcccctac 84240
cacctccctt tacaaggctg tggcctctgc acagatgata atggagcttg gctcattccc 84300cacctccctt tacaaggctg tggcctctgc acagatgata atggagcttg gctcattccc 84300
ctagagtcgg tagggagtta aggacaaaac tcagtttcct ccacctgaac tcaagtctgc 84360ctagagtcgg tagggagtta aggacaaaac tcagtttcct ccacctgaac tcaagtctgc 84360
ctatgtttac ctaatcacac ctggtggaca gtttggacaa acttgcacac tcagagacac 84420ctatgtttac ctaatcacac ctggtggaca gtttggacaa acttgcacac tcagagacac 84420
agacacttct agaaatcatt atctccctgc cccggggacc ccactccagc agaagtctgc 84480agacacttct agaaatcatt atctccctgc cccggggacc ccactccagc agaagtctgc 84480
taggcactgg cctgggccct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcct gcctggctcc 84540taggcactgg cctgggccct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcct gcctggctcc 84540
tgtccccagg tccagagtca gagcagactc cagggacgct gcaggctagg aagccgcccc 84600tgtccccagg tccagagtca gagcagactc cagggacgct gcaggctagg aagccgcccc 84600
ctccaggcca gggtctagtg caggtgccca ggacaagaaa gattgtgaat gcaggaatga 84660ctccaggcca gggtctagtg caggtgccca ggacaagaaa gattgtgaat gcaggaatga 84660
ctgggccaca cccctcccgt gcacgccccc tcttgccctg caccccacag cccagccccc 84720ctgggccaca ccctcccgt gcacgccccc tcttgccctg caccccacag cccagccccc 84720
cgtgctggat gcccccccac agcagaggtg ctgttctgtg atcccctggg aaagacgccc 84780cgtgctggat gcccccccac agcagaggtg ctgttctgtg atccctggg aaagacgccc 84780
tcaacctcca ccctgtccca cggcccaagg aagacaagac acaggccctc tcctcacagt 84840tcaacctcca ccctgtccca cggcccaagg aagacaagac acaggccctc tcctcacagt 84840
ctccccacct ggctcctgct gggaccctca aggtgtgaac agggaggatg gttgtctggg 84900ctccccacct ggctcctgct gggaccctca aggtgtgaac agggaggatg gttgtctggg 84900
tggcccctag gagcccagat cttcactcta cagaccccaa cccaagcacc cccttctgca 84960tggcccctag gagccgat cttcactcta cagaccccaa cccaagcacc cccttctgca 84960
gggcccagct catccccctc ctcctccctc tgctctcctc tcgtcgcctc tacgggaaat 85020gggcccagct catccccctc ctcctccctc tgctctcctc tcgtcgcctc tacgggaaat 85020
ccgggactca gcagtaaccc tcaggaagca gggcccaggc gccgtttaat aggaggcttc 85080ccgggactca gcagtaaccc tcaggaagca gggcccaggc gccgtttaat aggaggcttc 85080
ctcacaatga aacttttaga aagccttgac tacaatgatg accttggtgt ggctgtgaac 85140ctcacaatga aacttttaga aagccttgac tacaatgatg accttggtgt ggctgtgaac 85140
actgtcagct cccacagctg ctgcagcaaa aaatgtccat agacagggtg ggggcccggg 85200actgtcagct cccacagctg ctgcagcaaa aaatgtccat agacagggtg ggggcccgggg 85200
gtcgtctgct gtcctgctca gcccacagca cgcatggagg atctgaggtg ccacacctga 85260gtcgtctgct gtcctgctca gcccacagca cgcatggagg atctgaggtg ccacacctga 85260
cgcccaggcc agaacatgcc tccctccagg gtgacctgcc atgtcctgca ttgctggagg 85320cgcccaggcc agaacatgcc tccctccagg gtgacctgcc atgtcctgca ttgctggagg 85320
gacaggggca gcctatgagg atctggggcc aggagatgaa tcctattaac ccagaggaaa 85380gacaggggca gcctatgagg atctggggcc aggagatgaa tcctattaac ccagaggaaa 85380
actaacagga cccaagcacc ctccccgttg aagctgacct gcccagaggg gcctgggccc 85440actaacagga cccaagcacc ctccccgttg aagctgacct gcccagaggg gcctgggccc 85440
accccacaca ccggggcgga atgtgtacag gccccggtct ctgtgggtgt tccgctaact 85500accccacaca ccggggcgga atgtgtacag gccccggtct ctgtgggtgt tccgctaact 85500
ggggctccca gtgctcaccc cacaactaaa gcgagcccca gcctccagag cccccgaagg 85560ggggctccca gtgctcaccc cacaactaaa gcgagcccca gcctccagag cccccgaagg 85560
agatgccgcc cacaagccca gcccccatcc aggaggcccc agagctcagg gcgccggggc 85620agatgccgcc cacaagccca gcccccatcc aggaggcccc agagctcagg gcgccggggc 85620
agattctgaa cagccccgag tcacggtggg tacaactgga acgaccaccg tgagaaaaac 85680agattctgaa cagccccgag tcacggtggg tacaactgga acgaccaccg tgagaaaaac 85680
tgtgtccaaa actgtctcct ggcccctgct ggaggccgcg ccagagaggg gagcagccgc 85740tgtgtccaaa actgtctcct ggcccctgct ggaggccgcg ccagagaggg gagcagccgc 85740
cccgaaccta ggtcctgctc agctcacacg acccccagca cccagagcac aacggagtcc 85800cccgaaccta ggtcctgctc agctcacacg acccccagca cccagagcac aacggagtcc 85800
ccattgaatg gtgaggacgg ggaccagggc tccagggggt catggaaggg gctggacccc 85860ccattgaatg gtgaggacgg ggaccagggc tccagggggt catggaaggg gctggacccc 85860
atcctactgc tatggtccca gtgctcctgg ccagaactga ccctaccacc gacaagagtc 85920atcctactgc tatggtccca gtgctcctgg ccagaactga ccctaccacc gacaaagtc 85920
cctcagggaa acgggggtca ctggcacctc ccagcatcaa ccccaggcag cacaggcata 8598085980
aaccccacat ccagagccga ctccaggagc agagacaccc cagtaccctg ggggacaccg 86040aaccccacat ccagagccga ctccaggagc agagacaccc cagtaccctg ggggacaccg 86040
accctgatga ctccccactg gaatccaccc cagagtccac caggaccaaa gaccccgccc 86100accctgatga ctccccactg gaatccaccc cagagtccac caggaccaaa gaccccgccc 86100
ctgtctctgt ccctcactca ggacctgctg cggggcgggc catgagacca gactcgggct 86160ctgtctctgt ccctcactca ggacctgctg cggggcgggc catgagacca gactcgggct 86160
tagggaacac cactgtggcc ccaacctcga ccaggccaca ggcccttcct tcctgccctg 86220tagggaacac cactgtggcc ccaacctcga ccaggccaca ggcccttcct tcctgccctg 86220
cggcagcaca gactttgggg tctgtgcaga gaggaatcac agaggcccca ggctgaggtg 86280cggcagcaca gactttgggg tctgtgcaga gaggaatcac agaggcccca ggctgaggtg 86280
gtgggggtgg aagaccccca ggaggtggcc cacttccctt cctcccagct ggaacccacc 86340gtggggggtgg aagaccccca ggaggtggcc cacttccctt cctcccagct ggaacccacc 86340
atgaccttct taagataggg gtgtcatccg aggcaggtcc tccatggagc tcccttcagg 86400atgaccttct taagataggg gtgtcatccg aggcaggtcc tccatggagc tcccttcagg 86400
ctcctccccg gtcctcacta ggcctcagtc ccggctgcgg gaatgcagcc accacaggca 86460ctcctccccg gtcctcacta ggcctcagtc ccggctgcgg gaatgcagcc accacaggca 86460
caccaggcag cccagaccca gccagcctgc agtgcccaag cccacattct ggagcagagc 86520caccaggcag cccagaccca gccagcctgc agtgcccaag cccacattct ggagcagagc 86520
aggctgtgtc tgggagagtc tgggctcccc accgcccccc cgcacacccc acccacccct 86580aggctgtgtc tgggagagtc tgggctcccc accgcccccc cgcacacccc acccacccct 86580
gtccaggccc tatgcaggag ggtcagagcc ccccatgggg tatggactta gggtctcact 86640gtccaggccc tatgcaggag ggtcagagcc ccccatgggg tatggactta gggtctcact 86640
cacgtggctc ccctcctggg tgaaggggtc tcatgcccag atccccacag cagagctggt 86700cacgtggctc ccctcctggg tgaaggggtc tcatgcccag atccccacag cagagctggt 86700
caaaggtgga ggcagtggcc ccagggccac cctgacctgg accctcaggc tcctctagcc 86760caaaggtgga ggcagtggcc ccagggccac cctgacctgg accctcaggc tcctctagcc 86760
ctggctgccc tgctgtccct gggaggcctg gactccacca gaccacaggt ccagggcacc 86820ctggctgccc tgctgtccct gggaggcctg gactccacca gaccacaggt cggggcacc 86820
gcccataggt gctgcccaca ctcagttcac aggaagaaga taagctccag acccccaaga 86880gcccataggt gctgcccaca ctcagttcac aggaagaaga taagctccag acccccaaga 86880
ctgggacctg ccttcctgcc accgcttgta gctccagacc tccgtgcctc ccccgaccac 86940ctgggacctg ccttcctgcc accgcttgta gctccagacc tccgtgcctc ccccgaccac 86940
ttacacacgg gccagggagc tgttccacaa agatcaaccc caaaccggga ccgcctggca 87000ttacacacgg gccagggagc tgttccacaa agatcaaccc caaaccggga ccgcctggca 87000
ctcgggccgc tgccacttcc ctctccattt gttcccagca cctctgtgct ccctccctcc 87060ctcgggccgc tgccacttcc ctctccattt gttcccagca cctctgtgct ccctccctcc 87060
tccctccttc aggggaacag cctgtgcagc ccctccctgc accccacacc ctggggaggc 87120tccctccttc aggggaacag cctgtgcagc ccctccctgc accccacacc ctggggaggc 87120
ccaaccctgc ctccagccct ttctcccccg ctgctcttcc tgcccatcca gacaaccctg 87180ccaaccctgc ctccagccct ttctcccccg ctgctcttcc tgcccatcca gacaaccctg 87180
gggtcccatc cctgcagcct acaccctggt ctccacccag acccctgtct ctccctccag 87240gggtcccatc cctgcagcct acaccctggt ctccacccag acccctgtct ctccctccag 87240
acacccctcc caggccaacc ctgcacatgc aggccctccc cttttctgct gccagagcct 87300acacccctcc caggccaacc ctgcacatgc aggccctccc cttttctgct gccagagcct 87300
cagtttctac cctctgtgcc taccccctgc ctcctcctgc ccacaactcg agctcttcct 87360cagtttctac cctctgtgcc taccccctgc ctcctcctgc ccacaactcg agctcttcct 87360
ctcctggggc ccctgagcca tggcactgac cgtgcactcc cacccccaca ctgcccatgc 87420ctcctggggc ccctgagcca tggcactgac cgtgcactcc cacccccaca ctgcccatgc 87420
cctcaccttc ctcctggaca ctctgacccc gctcccctct tggacccagc cctggtattt 87480cctcaccttc ctcctggaca ctctgacccc gctcccctct tggacccagc cctggtattt 87480
ccaggacaaa ggctcaccca agtcttcccc atgcaggccc ttgccctcac tgcccggtta 87540cggaccaaa ggctcaccca agtcttcccc atgcaggccc ttgccctcac tgcccggtta 87540
cacggcagcc tcctgtgcac agaagcaggg agctcagccc ttccacaggc agaaggcact 87600cacggcagcc tcctgtgcac agaagcaggg agctcagccc ttccacaggc agaaggcact 87600
gaaagaaatc ggcctccagc accctgatgc acgtccgcct gtgtctctca ctgcccgcac 87660gaaagaaatc ggcctccagc accctgatgc acgtccgcct gtgtctctca ctgcccgcac 87660
ctgcagggag gctcggcact ccctgtaaag acgagggatc caggcagcaa catcatggga 87720ctgcagggag gctcggcact ccctgtaaag acgagggatc caggcagcaa catcatggga 87720
gaatgcaggg ctcccagaca gcccagccct ctcgcaggcc tctcctggga agagacctgc 87780gaatgcaggg ctcccagaca gcccagccct ctcgcaggcc tctcctggga agagacctgc 87780
agccaccact gaacagccac ggagcccgct ggatagtaac tgagtcagtg accgacctgg 87840agccaccact gaacagccac ggagcccgct ggatagtaac tgagtcagtg accgacctgg 87840
agggcagggg agcagtgaac cggagcccag accataggga cagagaccag ccgctgacat 87900agggcagggg agcagtgaac cggagcccag accataggga cagagaccag ccgctgacat 87900
cccgagcccc tcactggcgg ccccagaaca ccgcgtggaa acagaacaga cccacattcc 87960cccgagcccc tcactggcgg ccccagaaca ccgcgtggaa acagaacaga cccacattcc 87960
cacctggaac agggcagaca ctgctgagcc cccagcacca gccctgagaa acaccaggca 88020cacctggaac agggcagaca ctgctgagcc cccagcacca gccctgagaa acaccaggca 88020
acggcatcag agggggctcc tgagaaagaa aggaggggag gtctccttca ccagcaagta 88080acggcatcag agggggctcc tgagaaagaa aggaggggag gtctccttca ccagcaagta 88080
cttcccttga ccaaaaacag ggtccacgca actcccccag gacaaaggag gagccccctg 88140cttcccttga ccaaaaacag ggtccacgca actcccccag gacaaaggag gagccccctg 88140
tacagcactg ggctcagagt cctctcccac acaccctgag tttcagacaa aaaccccctg 88200tacagcactg ggctcagagt cctctcccac acaccctgag tttcagacaa aaaccccctg 88200
gaaatcatag tatcagcagg agaactagcc agagacagca agaggggact cagtgactcc 88260gaaatcatag tatcagcagg agaactagcc agagacagca agaggggact cagtgactcc 88260
cgcggggaca ggaggatttt gtgggggctc gtgtcactgt gaggatattg tagtagtacc 88320cgcggggaca ggaggatttt gtggggggctc gtgtcactgt gaggatattg tagtagtacc 88320
agctgctata cccacagtga cacagcccca ttcccaaagc cctgctgtaa acgcttccac 88380agctgctata cccacagtga cacagcccca ttcccaaagc cctgctgtaa acgcttccac 88380
ttctggagct gaggggctgg ggggagcgtc tgggaagtag ggcctagggg tggccatcaa 88440ttctggagct gaggggctgg ggggagcgtc tgggaagtag ggcctaggggg tggccatcaa 88440
tgcccaaaac gcaccagact cccccccaga catcacccca ctggccagtg agcagagtaa 88500tgcccaaaac gcaccagact cccccccaga catcacccca ctggccagtg agcagagtaa 88500
acagaaaatg agaagcagct gggaagcttg cacaggcccc aaggaaagag ctttggcggg 88560acagaaaatg agaagcagct gggaagcttg cacaggcccc aaggaaagag ctttggcggg 88560
tgtgcaagag gggatgcggg cagagcctga gcagggcctt ttgctgtttc tgctttcctg 88620tgtgcaagag gggatgcggg cagagcctga gcagggcctt ttgctgtttc tgctttcctg 88620
tgcagatagt tccataaact ggtgttcaag atcgatggct gggagtgagc ccaggaggac 88680tgcagatagt tccataaact ggtgttcaag atcgatggct gggagtgagc ccaggaggac 88680
agtgtgggaa gggcacaggg aaggagaagc agccgctatc ctacactgtc atctttcaag 88740agtgtgggaa gggcacaggg aaggagaagc agccgctatc ctacactgtc atctttcaag 88740
agtttgccct gtgcccacaa tgctgcatca tgggatgctt aacagctgat gtagacacag 88800agtttgccct gtgcccacaa tgctgcatca tgggatgctt aacagctgat gtagacacag 88800
ctaaagagag aatcagtgaa atggatttgc agcacagatc tgaataaatt ctccagaatg 88860ctaaagagag aatcagtgaa atggatttgc agcacagatc tgaataaatt ctccagaatg 88860
tggagccaca cagaagcaag cacaaggaaa gtgcctgatg caagggcaaa gtacagtgtg 88920tggagccaca cagaagcaag cacaaggaaa gtgcctgatg caagggcaaa gtacagtgtg 88920
taccttcagg ctgggcacag acactctgaa aagccttggc aggaactccc tgcaacaaag 88980taccttcagg ctgggcacag acactctgaa aagccttggc aggaactccc tgcaacaaag 88980
cagagccctg caggcaatgc cagctccaga gccctccctg agagcctcat gggcaaagat 89040cagagccctg caggcaatgc cagctccaga gccctccctg agagcctcat gggcaaagat 89040
gtgcacaaca ggtgtttctc atagccccaa actgagaatg aagcaaacag ccatctgaag 89100gtgcacaaca ggtgtttctc atagccccaa actgagaatg aagcaaacag ccatctgaag 89100
gaaaacaggc aaataaacga tggcaggttc atgaaatgca aacccagaca gccagaagga 89160gaaaacaggc aaataaacga tggcaggttc atgaaatgca aacccagaca gccagaagga 89160
caacagtgag ggttacaggt gactctgtgg ttgagttcat gacaatgctg agtaattgga 89220caacagtgag ggttacaggt gactctgtgg ttgagttcat gacaatgctg agtaattgga 89220
gtaacaaagg aaagtccaaa aaatactttc aatgtgattt cttctaaata aaatttacag 89280gtaacaaagg aaagtccaaa aaatactttc aatgtgattt cttctaaata aaatttacag 89280
ccggcaaaat gaactatctt cttaagggat aaactttcca ctaggaaaac tataaggaaa 89340ccggcaaaat gaactatctt cttaagggat aaactttcca ctaggaaaac tataaggaaa 89340
atcaagaaaa ggatgatcac ataaacacag tggtcgttac ttctactggg gaaggaagag 89400atcaagaaaa ggatgatcac ataaacacag tggtcgttac ttctactgggg gaaggaagag 89400
ggtatgaact gagacacaca gggttggcaa gtctcctaac aagaacagaa caaatacatt 89460ggtatgaact gagacacaca gggttggcaa gtctcctaac aagaacagaa caaatacatt 89460
acagtacctt gaaaacagca gttaaaattc taaattgcaa gaagaggaaa atgcacacag 89520acagtacctt gaaaacagca gttaaaattc taaattgcaa gaagaggaaa atgcacacag 89520
ctgtgtttag aaaattctca gtccagcact gttcataata gcaaagacat taacccaggt 89580ctgtgtttag aaaattctca gtccagcact gttcataata gcaaagacat taacccaggt 89580
tggataaata aacgatgaca caggcaattg cacaatgata cagacataca ttcagtatat 89640tggataaata aacgatgaca caggcaattg cacaatgata cagacataca ttcagtatat 89640
gagacattga tgatgtatcc ccaaagaaat gactttaaag agaaaaggcc tgatatgtgg 89700gagacattga tgatgtatcc ccaaagaaat gactttaaag agaaaaggcc tgatatgtgg 89700
tggcactcac ctccctgggc atccccggac aggctgcagg cacactgtgt ggcagggcag 89760tggcactcac ctccctgggc atccccggac aggctgcagg cacactgtgt ggcagggcag 89760
gctggtacct gctggcagct cctggggcct gatgtggagc aggcacagag ccgtatcccc 89820gctggtacct gctggcagct cctggggcct gatgtggagc aggcacagag ccgtatcccc 89820
ccgaggacat atacccccaa ggacggcaca gttggtacat tccggagaca agcaactcag 89880ccgaggacat atacccccaa ggacggcaca gttggtacat tccggagaca agcaactcag 89880
ccacactccc aggccagagc ccgagaggga cgcccatgca cagggaggca gagcccagct 89940cccactccc aggccagagc ccgagaggga cgcccatgca cagggaggca gagcccagct 89940
cctccacagc cagcagcacc cgtgcagggg ccgccatctg gcaggcacag agcatgggct 90000cctccacagc cagcagcacc cgtgcagggg ccgccatctg gcaggcacag agcatgggct 90000
gggaggaggg gcagggacac caggcagggt tggcaccaac tgaaaattac agaagtctca 90060gggaggaggg gcagggacac caggcagggt tggcaccaac tgaaaattac agaagtctca 90060
tacatctacc tcagccttgc ctgacctggg cctcacctga cctggacctc acctggcctg 90120tacatctacc tcagccttgc ctgacctggg ccctcacctga cctggacctc acctggcctg 90120
gacctcacct ggcctagacc tcacctctgg gcttcacctg agctcggcct cacctgactt 90180gacctcacct ggcctagacc tcacctctgg gcttcacctg agctcggcct cacctgactt 90180
ggaccttgcc tgtcctgagc tcacatgatc tgggcctcac ctgacctggg tttcacctga 9024090240
cctgggcttc acctgacctg ggcctcatct gacctgggcc tcactggcct ggacctcacc 90300ccctgggcttc acctgacctg ggcctcatct gacctgggcc tcactggcct ggacctcacc 90300
tggcctgggc ttcacctggc ctcaggcctc atctgcacct gctccaggtc ttgctggaac 90360tggcctgggc ttcacctggc ctcaggcctc atctgcacct gctccaggtc ttgctggaac 90360
ctcagtagca ctgaggctgc aggggctcat ccagggttgc agaatgactc tagaacctcc 90420ctcagtagca ctgaggctgc aggggctcat ccagggttgc agaatgactc tagaacctcc 90420
cacatctcag ctttctgggt ggaggcacct ggtggcccag ggaatataaa aagcctgaat 90480cacatctcag ctttctgggt ggaggcacct ggtggcccag ggaatataaa aagcctgaat 90480
gatgcctgcg tgatttgggg gcaatttata aacccaaaag gacatggcca tgcagcgggt 90540gatgcctgcg tgatttgggg gcaatttata aacccaaaag gacatggcca tgcagcgggt 90540
agggacaata cagacagata tcagcctgaa atggagcctc agggcacagg tgggcacgga 90600agggacaata cagacagata tcagcctgaa atggagcctc agggcacagg tgggcacgga 90600
cactgtccac ctaagccagg ggcagacccg agtgtccccg cagtagacct gagagcgctg 90660cactgtccac ctaagccagg ggcagacccg agtgtccccg cagtagacct gagagcgctg 90660
ggcccacagc ctcccctcgg tgccctgcta cctcctcagg tcagccctgg acatcccggg 90720ggcccacagc ctcccctcgg tgccctgcta cctcctcagg tcagccctgg acatcccgggg 90720
tttccccagg cctggcggta ggtttggggt gaggtctgtg tcactgtggt attacgattt 90780tttccccagg cctggcggta ggtttggggt gaggtctgtg tcactgtggt attacgattt 90780
ttggagtggt tattataccc acagtgtcac agagtccatc aaaaacccat ccctgggaac 90840ttggagtggt tattataccc acagtgtcac agagtccatc aaaaacccat ccctgggaac 90840
cttctgccac agccctccct gtggggcacc gccgcgtgcc atgttaggat tttgactgag 90900cttctgccac agccctccct gtggggcacc gccgcgtgcc atgttaggat tttgactgag 90900
gacacagcac catgggtatg gtggctaccg cagcagtgca gcccgtgacc caaacacaca 90960gacacagcac catgggtatg gtggctaccg cagcagtgca gcccgtgacc caaacacaca 90960
gggcagcagg cacaacagac aagcccacaa gtgaccaccc tgagctcctg cctgccagcc 91020gggcagcagg cacaacagac aagcccacaa gtgaccaccc tgagctcctg cctgccagcc 91020
ctggagacca tgaaacagat ggccaggatt atcccatagg tcagccagac ctcagtccaa 91080ctggagacca tgaaacagat ggccaggatt atcccatagg tcagccagac ctcagtccaa 91080
caggtctgca tcgctgctgc cctccaatac cagtccggat ggggacaggg ctggcccaca 91140caggtctgca tcgctgctgc cctccaatac cagtccggat ggggacaggg ctggcccaca 91140
ttaccatttg ctgccatccg gccaacagtc ccagaagccc ctccctcaag gctgggccac 91200ttaccatttg ctgccatccg gccaacagtc ccagaagccc ctccctcaag gctgggccac 91200
atgtgtggac cctgagagcc ccccatgtct gagtaggggc accaggaagg tggggctggc 91260atgtgtggac accaggaagg tggggctggc 91260
cctgtgcact gtccctgccc ctgtggtccc tggcctgcct ggccctgaca cctgggcctc 91320cctgtgcact gtccctgccc ctgtggtccc tggcctgcct ggccctgaca cctgggcctc 91320
tcctgggtca tttccaagac agaagacatt cccaggacag ctggagctgg gagtccatca 91380tcctgggtca tttccaagac agaagacatt cccaggacag ctggagctgg gagtccatca 91380
tcctgcctgg ccgtcctgag tcctgcgcct ttccaaacct cacccgggaa gccaacagag 91440tcctgcctgg ccgtcctgag tcctgcgcct ttccaaacct cacccgggaa gccaacagag 91440
gaatcacctc ccacaggcag agacaaagac cttccagaaa tctctgtctc tctccccagt 91500gaatcacctc ccacaggcag agacaaagac cttccagaaa tctctgtctc tctccccagt 91500
gggcaccctc ttccagggca gtcctcagtg atatcacagt gggaacccac atctggatcg 91560gggcaccctc ttccagggca gtcctcagtg atatcacagt gggaacccac atctggatcg 91560
ggactgcccc cagaacacaa gatggcccac agggacagcc ccacagccca gcccttccca 91620ggactgcccc cagaacacaa gatggcccac agggacagcc ccacagccca gcccttccca 91620
gacccctaaa aggcgtccca ccccctgcat ctgccccagg gctcaaactc caggaggact 91680gacccctaaa aggcgtccca ccccctgcat ctgccccagg gctcaaactc caggaggact 91680
gactcctgca caccctcctg ccagacatca cctcagcccc tcctggaagg gacaggagcg 9174091740
cgcaagggtg agtcagaccc tcctgccctc gatggcaggc ggagaagatt cagaaaggtc 91800cgcaagggtg agtcagaccc tcctgccctc gatggcaggc ggagaagatt cagaaaggtc 91800
tgagatcccc aggacgcagc accactgtca atgggggccc cagacgcctg gaccagggcc 91860tgagatcccc aggacgcagc accactgtca atgggggccc cagacgcctg gaccagggcc 91860
tgcgtgggaa aggcctctgg gcacactcag gggctttttg tgaagggtcc tcctactgtg 91920tgcgtgggaa aggcctctgg gcacactcag gggctttttg tgaagggtcc tcctactgtg 91920
tgactacagt aactaccaca gtgatgaacc cagcagcaaa aactgaccgg actcccaagg 91980tgactacagt aactaccaca gtgatgaacc cagcagcaaa aactgaccgg actcccaagg 91980
tttatgcaca cttctccgct cagagctctc caggatcaga agagccgggc ccaagggttt 92040tttatgcaca cttctccgct cagagctctc caggatcaga agagccggggc ccaagggttt 92040
ctgcccagac cctcggcctc tagggacatc ttggccatga cagcccatgg gctggtgccc 92100ctgcccagac cctcggcctc tagggacatc ttggccatga cagcccatgg gctggtgccc 92100
cacacatcgt ctgccttcaa acaagggctt cagagggctc tgaggtgacc tcactgatga 92160cacacatcgt ctgccttcaa acaagggctt cagagggctc tgaggtgacc tcactgatga 92160
ccacaggtgc cctggcccct tccccaccag ctgcaccaga ccccgtcatg acagatgccc 92220ccacaggtgc cctggcccct tccccaccag ctgcaccaga ccccgtcatg acagatgccc 92220
cgattccaac agccaattcc tggggccagg aatcgctgta gacaccagcc tccttccaac 92280cgattccaac agccaattcc tggggccagg aatcgctgta gacaccagcc tccttccaac 92280
acctcctgcc aattgcctgg attcccatcc cggttggaat caagaggaca gcatccccca 92340acctcctgcc aattgcctgg attcccatcc cggttggaat caagaggaca gcatccccca 92340
ggctcccaac aggcaggact cccacaccct cctctgagag gccgctgtgt tccgtagggc 92400ggctcccaac aggcaggact cccacaccct cctctgagag gccgctgtgt tccgtagggc 92400
caggctgcag acagtccccc tcacctgcca ctagacaaat gcctgctgta gatgtcccca 92460caggctgcag acagtccccc tcacctgcca ctagacaaat gcctgctgta gatgtcccca 92460
cctggaaaat accactcatg gagcccccag ccccaggtac agctgtagag agagtctctg 92520ccctggaaaat accactcatg gagcccccag ccccaggtac agctgtagag agagtctctg 92520
aggcccctaa gaagtagcca tgcccagttc tgccgggacc ctcggccagg ctgacaggag 92580aggcccctaa gaagtagcca tgcccagttc tgccgggacc ctcggccagg ctgacaggag 92580
tggacgctgg agctgggccc atactgggcc acataggagc tcaccagtga gggcaggaga 92640tggacgctgg agctgggccc atactgggcc acataggagc tcaccagtga gggcaggaga 92640
gcacatgccg gggagcaccc agcctcctgc tgaccagagg cccgtcccag agcccaggag 92700gcacatgccg gggagcaccc agcctcctgc tgaccagagg cccgtcccag agcccaggag 92700
gctgcagagg cctctccagg gggacactgt gcatgtctgg tccctgagca gccccccacg 92760gctgcagagg cctctccagg gggacactgt gcatgtctgg tccctgagca gccccccacg 92760
tccccagtcc tgggggcccc tggcacagct gtctggaccc tctctattcc ctgggaagct 92820tccccagtcc tgggggcccc tggcacagct gtctggaccc tctctattcc ctgggaagct 92820
cctcctgaca gccccgcctc cagttccagg tgtggttatt gtcagggggt gtcagactgt 92880cctcctgaca gccccgcctc cagttccagg tgtggtttatt gtcagggggt gtcagactgt 92880
ggtggataca gctatggtta ccacagtggt gctgcccata gcagcaacca ggccaagtag 92940ggtggataca gctatggtta ccacagtggt gctgcccata gcagcaacca ggccaagtag 92940
acaggcccct gctgtgcagc cccaggcctc cagctcacct gcttctcctg gggctctcaa 93000acaggccct gctgtgcagc cccaggcctc cagctcacct gcttctcctg gggctctcaa 93000
ggctgctgtt ttctgcactc tcccctctgt ggggagggtt ccctcagtgg gagatctgtt 93060ggctgctgtt ttctgcactc tcccctctgt ggggagggtt ccctcagtgg gagatctgtt 93060
ctcaacatcc cacggcctca ttcctgcaag gaaggccaat ggatgggcaa cctcacatgc 93120ctcaacatcc cacggcctca ttcctgcaag gaaggccaat ggatgggcaa cctcacatgc 93120
cgcggctaag atagggtggg cagcctggcg gggacaggac atcctgctgg ggtatctgtc 93180cgcggctaag atagggtggg cagcctggcg gggacaggac atcctgctgg ggtatctgtc 93180
actgtgccta gtggggcact ggctcccaaa caacgcagtc cttgccaaaa tccccacggc 93240actgtgccta gtggggcact ggctcccaaa caacgcagtc cttgccaaaa tccccacggc 93240
ctcccccgct aggggctggc ctgatctcct gcagtcctag gaggctgctg acctccagaa 93300ctcccccgct aggggctggc ctgatctcct gcagtcctag gaggctgctg acctccagaa 93300
tggctccgtc cccagttcca gggcgagagc agatcccagg ccggctgcag actgggaggc 93360tggctccgtc cccagttcca gggcgagagc agatcccagg ccggctgcag actgggaggc 93360
caccccctcc ttcccagggt tcactgcagg tgaccagggc aggaaatggc ctgaacacag 93420caccccctcc ttcccagggt tcactgcagg tgaccagggc aggaaatggc ctgaacacag 93420
ggataaccgg gccatccccc aacagagtcc accccctcct gctctgtacc ccgcaccccc 93480ggataaccgg gccatcccc aacagagtcc accccctcct gctctgtacc ccgcaccccc 93480
caggccagcc catgacatcc gacaacccca caccagagtc actgcccggt gctgccctag 93540caggccagcc catgacatcc gacaacccca caccagagtc actgcccggt gctgccctag 93540
ggaggacccc tcagccccca ccctgtctag aggactgggg aggacaggac acgccctctc 93600ggaggacccc tcagccccca ccctgtctag aggactgggg aggacaggac acgccctctc 93600
cttatggttc ccccacctgg ctctggctgg gacccttggg gtgtggacag aaaggacgct 93660cttatggttc ccccacctgg ctctggctgg gacccttgggg gtgtggacag aaaggacgct 93660
tgcctgattg gcccccagga gcccagaact tctctccagg gaccccagcc cgagcacccc 93720tgcctgattg gccccgga gccagaact tctctccagg gaccccagcc cgagcacccc 93720
cttacccagg acccagccct gcccctcctc ccctctgctc tcctctcatc accccatggg 93780cttacccagg acccagccct gcccctcctc ccctctgctc tcctctcatc accccatggg 93780
aatccagaat ccccaggaag ccatcaggaa gggctgaggg aggaagtggg gccactgcac 93840aatccagaat ccccaggaag ccatcaggaa gggctgaggg aggaagtggg gccactgcac 93840
caccaggcag gaggctctgt ctttgtgaac ccagggaggt gccagcctcc tagagggtat 93900caccaggcag gaggctctgt ctttgtgaac ccagggaggt gccagcctcc tagagggtat 93900
ggtccaccct gcctatggct cccacagtgg caggctgcag ggaaggacca gggacggtgt 93960ggtccaccct gcctatggct cccacagtgg caggctgcag ggaaggacca gggacggtgt 93960
gggggagggc tcagggcccc gcgggtgctc catcttggat gagcctatct ctctcaccca 94020gggggagggc tcagggcccc gcgggtgctc catcttggat gagcctatct ctctcaccca 94020
cggactcgcc cacctcctct tcaccctggc cacacgtcgt ccacaccatc ctaagtccca 94080cggactcgcc cacctcctct tcaccctggc cacacgtcgt ccacaccatc ctaagtccca 94080
cctacaccag agccggcaca gccagtgcag acagaggctg gggtgcaggg gggccgactg 94140cctacaccag agccggcaca gccagtgcag acagaggctg gggtgcaggg gggccgactg 94140
ggcagcttcg gggagggagg aatggaggaa ggggagttca gtgaagaggc ccccctcccc 94200ggcagcttcg gggagggagg aatggaggaa ggggagttca gtgaagaggc ccccctcccc 94200
tgggtccagg atcctcctct gggacccccg gatcccatcc cctccaggct ctgggaggag 94260tgggtccagg atcctcctct gggacccccg gatcccatcc cctccaggct ctgggaggag 94260
aagcaggatg ggagaatctg tgcgggaccc tctcacagtg gaatacctcc acagcggctc 94320aagcaggatg ggagaatctg tgcgggaccc tctcacagtg gaatacctcc acagcggctc 94320
aggccagata caaaagcccc tcagtgagcc ctccactgca gtgctgggcc tgggggcagc 94380aggccagata caaaagcccc tcagtgagcc ctccactgca gtgctggggcc tgggggcagc 94380
cgctcccaca caggatgaac ccagcacccc gaggatgtcc tgccaggggg agctcagagc 94440cgctcccaca caggatgaac ccagcacccc gaggatgtcc tgccaggggg agctcagagc 94440
catgaaggag caggatatgg gacccccgat acaggcacag acctcagctc cattcaggac 94500catgaaggag caggatatgg gacccccgat acaggcacag acctcagctc cattcaggac 94500
tgccacgtcc tgccctggga ggaacccctt tctctagtcc ctgcaggcca ggaggcagct 94560tgccacgtcc tgccctggga ggaacccctt tctctagtcc ctgcaggcca ggaggcagct 94560
gactcctgac ttggacgcct attccagaca ccagacagag gggcaggccc cccagaacca 94620gactcctgac ttggacgcct attccagaca ccagacagag gggcaggccc cccagaacca 94620
gggatgagga cgccccgtca aggccagaaa agaccaagtt gcgctgagcc cagcaaggga 94680gggatgagga cgccccgtca aggccagaaa agaccaagtt gcgctgagcc cagcaaggga 94680
aggtccccaa acaaaccagg aagtttctga aggtgtctgt gtcacagtgg agtatagcag 94740aggtccccaa acaaaccagg aagtttctga aggtgtctgt gtcacagtgg agtatagcag 94740
ctcgtcccac agtgacactc gccaggccag aaaccccatc ccaagtcagc ggaatgcaga 94800ctcgtcccac agtgacactc gccaggccag aaaccccatc ccaagtcagc ggaatgcaga 94800
gagagcaggg aggacatgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg ccagcagacg 94860gagagcaggg aggacatgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg ccagcagacg 94860
tctcctgtcc acggcaccct gccatgtcct gcatttctgg aagaacaagg gcaggctgaa 94920tctcctgtcc acggcaccct gccatgtcct gcatttctgg aagaacaagg gcaggctgaa 94920
gggggtccag gaccaggaga tgggtccgct ctacccagag aaggagccag gcaggacaca 94980gggggtccag gaccaggaga tgggtccgct ctacccagag aaggagccag gcaggacaca 94980
agccccctcc ccattgaggc tgacctgccc agagggtcct gggcccaccc aacacaccgg 95040agccccctcc ccattgaggc tgacctgccc agagggtcct gggcccaccc aacacaccgg 95040
ggcggaatgt gtgcaggcct cggtctctgt gggtgttccg ctagctgggg ctcacagtgc 95100ggcggaatgt gtgcaggcct cggtctctgt gggtgttccg ctagctgggg ctcacagtgc 95100
tcaccccaca cctaaaacga gccacagcct ccggagcccc tgaaggagac cccgcccaca 95160tcaccccaca cctaaaacga gccacagcct ccggagcccc tgaaggagac cccgcccaca 95160
agcccagccc ccacccagga ggccccagag cacagggcgc cccgtcggat tctgaacagc 95220agcccagccc ccacccagga ggccccagag cacagggcgc cccgtcggat tctgaacagc 95220
cccgagtcac agtgggtata actggaacta ccactgtgag aaaagcttcg tccaaaacgg 95280cccgagtcac agtgggtata actggaacta ccactgtgag aaaagcttcg tccaaaacgg 95280
tctcctggcc acagtcggag gccccgccag agaggggagc agccacccca aacccatgtt 95340tctcctggcc acagtcggag gccccgccag agaggggagc agccacccca aacccatgtt 95340
ctgccggctc ccatgacccc gtgcacctgg agccccacgg tgtccccact ggatgggagg 95400ctgccggctc ccatgacccc gtgcacctgg agccccgg tgtccccact ggatgggagg 95400
acaagggccg ggggctccgg cgggtcgggg caggggcttg atggcttcct tctgccgtgg 95460acaagggccg ggggctccgg cgggtcgggg caggggcttg atggcttcct tctgccgtgg 95460
ccccattgcc cctggctgga gttgaccctt ctgacaagtg tcctcagaga gtcagggatc 95520ccccattgcc cctggctgga gttgaccctt ctgacaagtg tcctcagaga gtcagggatc 95520
agtggcacct cccaacatca accccacgca gcccaggcac aaaccccaca tccagggcca 95580agtggcacct cccaacatca accccacgca gcccaggcac aaaccccaca tccagggcca 95580
actccaggaa cagagacacc ccaataccct gggggacccc gaccctgatg actcccgtcc 95640actccaggaa cagagacacc ccaataccct gggggacccc gaccctgatg actcccgtcc 95640
catctctgtc cctcacttgg ggcctgctgc ggggcgagca cttgggagca aactcaggct 95700catctctgtc cctcacttgg ggcctgctgc ggggcgagca cttgggagca aactcaggct 95700
taggggacac cactgtgggc ctgacctcga gcaggccaca gacccttccc tcctgccctg 95760taggggacac cactgtgggc ctgacctcga gcaggccaca gacccttccc tcctgccctg 95760
gtgcagcaca gactttgggg tctgggcagg gaggaacttc tggcaggtca ccaagcacag 95820gtgcagcaca gactttgggg tctgggcagg gaggaacttc tggcaggtca ccaagcacag 95820
agcccccagg ctgaggtggc cccaggggga accccagcag gtggcccact acccttcctc 95880agcccccagg ctgaggtggc cccaggggga accccagcag gtggcccact acccttcctc 95880
ccagctggac cccatgtctt ccccaagata ggggtgccat ccaaggcagg tcctccatgg 95940ccagctggac cccatgtctt ccccaagata ggggtgccat ccaaggcagg tcctccatgg 95940
agcccccttc aggctcctct ccagacccca ctgggcctca gtccccactc taggaatgca 96000agcccccttc aggctcctct ccagacccca ctgggcctca gtccccactc taggaatgca 96000
gccaccacgg gcacaccagg cagcccaggc ccagccaccc tgcagtgccc aagcccacac 96060gccaccgg gcacaccagg cagcccaggc cgccaccc tgcagtgccc aagcccacac 96060
cctggaggag agcagggtgc gtctgggagg ggctgggctc cccaccccca cccccacctg 96120cctggaggag agcagggtgc gtctgggagg ggctgggctc cccaccccca cccccacctg 96120
cacaccccac ccacccttgc ccgggccccc tgcaggaggg tcagagcccc catgggatat 96180cacaccccac ccacccttgc ccgggccccc tgcaggaggg tcagagcccc catgggatat 96180
ggacttaggg tctcactcac gcacctcccc tcctgggaga aggggtctca tgcccagatc 96240ggacttaggg tctcactcac gcacctcccc tcctgggaga aggggtctca tgccgatc 96240
cccccagcag cgctggtcac aggtagaggc agtggcccca gggccaccct gacctggccc 96300cccccagcag cgctggtcac aggtagaggc agtggcccca gggccaccct gacctggccc 96300
ctcaggctcc tctagccctg gctgccctgc tgtccctggg aggcctgggc tccaccagac 96360ctcaggctcc tctagccctg gctgccctgc tgtccctggg aggcctgggc tccaccagac 96360
cacaggtcta gggcaccgcc cacactgggg ccgcccacac acagctcaca ggaagaagat 96420cacaggtcta gggcaccgcc cacactgggg ccgcccacac acagctcaca ggaagaagat 96420
aagctccaga cccccaggcc cgggacctgc cttgctgcta cgacttcctg ccccagacct 96480aagctccaga cccccaggcc cgggacctgc cttgctgcta cgacttcctg ccccagacct 96480
cgttgccctc ccccgtccac ttacacacag gccaggaagc tgttcccaca cagaccaacc 96540cgttgccctc ccccgtccac ttacacacag gccaggaagc tgttcccaca cagaccaacc 96540
ccagacgggg accacctggc actcaggtca ctgccatttc cttctccatt cacttccaat 96600cggacgggg accacctggc actcaggtca ctgccatttc cttctccatt cacttccaat 96600
gcctctgtgc ttcctccctc ctccttcctt cgggggagca ccctgtgcag ctcctccctg 96660gcctctgtgc ttcctccctc ctccttcctt cgggggagca ccctgtgcag ctcctccctg 96660
cagtccacac cctggggaga cccgaccctg cagcccacac cctggggaga cctgaccctc 96720cagtccacac cctggggaga cccgaccctg cagcccacac cctggggaga cctgaccctc 96720
ctccagccct ttctcccccg ctgctcttgc cacccaccaa gacagccctg gggtcctgtc 96780ctccagccct ttctcccccg ctgctcttgc cacccaccaa gacagccctg gggtcctgtc 96780
cctacagccc ccacccagtt ctctacctag acccgtcttc ctccctctaa acacctctcc 96840ccctacagccc ccacccagtt ctctacctag acccgtcttc ctccctctaa acacctctcc 96840
caggccaacc ctacacctgc aggccctccc ctccactgcc aaagaccctc agtttctcct 96900caggccaacc ctacacctgc aggccctccc ctccactgcc aaagaccctc agtttctcct 96900
gcctgtgccc acccccgtgc tcctcctgcc cacagctcga gctcttcctc tcctagggcc 96960gcctgtgccc acccccgtgc tcctcctgcc cacagctcga gctcttcctc tcctagggcc 96960
cctgagggat ggcattgacc gtgccctcgc acccacacac tgcccatgcc ctcacattcc 97020ccctgagggat ggcattgacc gtgccctcgc acccacacac tgcccatgcc ctcacattcc 97020
tcctggccac tccagcccca ctcccctctc aggcctggct ctggtatttc tgggacaaag 97080tcctggccac tccagcccca ctcccctctc aggcctggct ctggtatttc tgggacaaag 97080
ccttacccaa gtctttccca tgcaggcctg ggcccttacc ctcactgccc ggttacaggg 97140ccttacccaa gtctttccca tgcaggcctg ggcccttacc ctcactgccc ggttacaggg 97140
cagcctcctg tgcacagaag cagggagctc agcccttcca caggcagaag gcactgaaag 97200cagcctcctg tgcacagaag cagggagctc agcccttcca caggcagaag gcactgaaag 97200
aaatcggcct ccagcgcctt gacacacgtc tgcctgtgtc tctcactgcc cgcacctgca 97260aaatcggcct ccagcgcctt gacacacgtc tgcctgtgtc tctcactgcc cgcacctgca 97260
gggaggctcg gcactccctc taaagacgag ggatccaggc agcagcatca caggagaatg 97320gggaggctcg gcactccctc taaagacgag ggatccaggc agcagcatca caggagaatg 97320
cagggctacc agacatccca gtcctctcac aggcctctcc tgggaagaga cctgaagacg 97380cagggctacc agacatccca gtcctctcac aggcctctcc tgggaagaga cctgaagacg 97380
cccagtcaac ggagtctaac accaaacctc cctggaggcc gatgggtagt aacggagtca 97440cccagtcaac ggagtctaac accaaacctc cctggaggcc gatgggtagt aacggagtca 97440
ttgccagacc tggaggcagg ggagcagtga gcccgagccc acaccatagg gccagaggac 97500ttgccagacc tggaggcagg ggagcagtga gcccgagccc acaccatagg gccagaggac 97500
agccactgac atcccaagcc actcactggt ggtcccacaa caccccatgg aaagaggaca 97560agccactgac atcccaagcc actcactggt ggtcccacaa caccccatgg aaaagggaca 97560
gacccacagt cccacctgga ccagggcaga gactgctgag acccagcacc agaaccaacc 97620gacccacagt cccacctgga ccagggcaga gactgctgag acccagcacc agaaccaacc 97620
aagaaacacc aggcaacagc atcagagggg gctctggcag aacagaggag gggaggtctc 97680aagaaacacc aggcaacagc atcagagggg gctctggcag aacagaggag gggaggtctc 97680
cttcaccagc aggcgcttcc cttgaccgaa gacaggatcc atgcaactcc cccaggacaa 97740cttcaccagc aggcgcttcc cttgaccgaa gacaggatcc atgcaactcc cccaggacaa 97740
aggaggagcc ccttgttcag cactgggctc agagtcctct ccaagacacc cagagtttca 97800aggaggagcc ccttgttcag cactgggctc agagtcctct ccaagacacc cagagtttca 97800
gacaaaaacc ccctggaatg cacagtctca gcaggagagc cagccagagc cagcaagatg 97860gacaaaaacc ccctggaatg cacagtctca gcaggagagc cagccagagc cagcaagatg 97860
gggctcagtg acacccgcag ggacaggagg attttgtggg ggctcgtgtc actgtgagga 97920gggctcagtg acacccgcag ggacaggagg attttgtggg ggctcgtgtc actgtgagga 97920
tattgtacta atggtgtatg ctatacccac agtgacacag ccccattccc aaagccctac 97980tattgtacta atggtgtatg ctatacccac agtgacacag ccccattccc aaagccctac 97980
tgcaaacgca ttccacttct ggggctgagg ggctggggga gcgtctggga aatagggctc 98040tgcaaacgca ttccacttct ggggctgagg ggctggggga gcgtctggga aatagggctc 98040
aggggtgtcc atcaatgccc aaaacgcacc agactcccct ccatacatca cacccaccag 98100aggggtgtcc atcaatgccc aaaacgcacc agactcccct ccatacatca cacccaccag 98100
ccagcgagca gagtaaacag aaaatgagaa gcaagctggg gaagcttgca caggccccaa 98160ccagcgagca gagtaaacag aaaatgagaa gcaagctggg gaagcttgca caggccccaa 98160
ggaaagagct ttggcgggtg tgtaagaggg gatgcgggca gagcctgagc agggcctttt 98220ggaaagagct ttggcgggtg tgtaagaggg gatgcgggca gagcctgagc agggcctttt 98220
gctgtttctg ctttcctgtg cagagagttc cataaactgg tgttcgagat caatggctgg 98280gctgtttctg ctttcctgtg cagagagttc cataaactgg tgttcgagat caatggctgg 98280
gagtgagccc aggaggacag cgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag ccgctatcct 98340gagtgagccc aggaggacag cgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag ccgctatcct 98340
acactgtcat ctttcgaaag tttgccttgt gcccacactg ctgcatcatg ggatgcttaa 98400acactgtcat ctttcgaaag tttgccttgt gcccacactg ctgcatcatg ggatgcttaa 98400
cagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat ggatttgcag cacagatctg 98460cagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat ggatttgcag cacagatctg 98460
aataaattct ccagaatgtg gagcagcaca gaagcaagca cacagaaagt gcctgatgca 98520aataaattct ccagaatgtg gagcagcaca gaagcaagca cacagaaagt gcctgatgca 98520
aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac tctgaaaagc 98580aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac tctgaaaagc 98580
cctggcagga actccctgtg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc ccagagccct 98640ccctggcagga actccctgtg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc ccagagccct 98640
ccctgagagc ctcatgggca aagatgtgca caacaggtgt ttctcatagc cccaaactga 98700ccctgagagc ctcatgggca aagatgtgca caacaggtgt ttctcatagc cccaaactga 98700
gagcaaagca aacgtccatc tgaaggagaa caggcaaata aacgatggca ggttcatgaa 98760gagcaaagca aacgtccatc tgaaggagaa caggcaaata aacgatggca ggttcatgaa 98760
atgcaaaccc agacagccac aagcacaaaa gtacagggtt ataagcgact ctggttgagt 98820atgcaaaccc agacagccac aagcacaaaa gtacagggtt ataagcgact ctggttgagt 98820
tcatgacaat gctgagtaat tggagtaaca aagtaaactc caaaaaatac tttcaatgtg 98880tcatgacaat gctgagtaat tggagtaaca aagtaaactc caaaaaatac tttcaatgtg 98880
atttcttcta aataaaattt acaccctgca aaatgaactg tcttcttaag ggatacattt 98940atttcttcta aataaaattt acaccctgca aaatgaactg tcttcttaag ggatacattt 98940
cccagttaga aaaccataaa gaaaaccaag aaaaggatga tcacataaac acagtggtgg 99000cccagttaga aaaccataaa gaaaaccaag aaaaggatga tcacataaac acagtggtgg 99000
ttacttctgc tggggaagga agagggtatg aactgagata cacagggtgg gcaagtctcc 99060ttacttctgc tggggaagga aggggtatg aactgagata cacagggtgg gcaagtctcc 99060
taacaagaac agaacgaata cattacagta ccttgaaaac agcagttaaa cttctaaatt 99120taacaagaac agaacgaata cattacagta ccttgaaaac agcagttaaa cttctaaatt 99120
gcaagaagag gaaaatgcac acagttgtgt ttagaaaatt ctcagtccag cactgttcat 99180gcaagaagag gaaaatgcac acagttgtgt ttagaaaatt ctcagtccag cactgttcat 99180
aatagcaaag acattaaccc aggtcggata aataagcgat gacacaggca attgcacaat 99240aatagcaaag acattaaccc aggtcggata aataagcgat gacacaggca attgcacaat 99240
gatacagaca tatatttagt atatgagaca tcgatgatgt atccccaaat aaacgacttt 99300gatacagaca tatatttagt atatgagaca tcgatgatgt atccccaaat aaacgacttt 99300
aaagagataa agggctgatg tgtggtggca ttcacctccc tgggatcccc ggacaggttg 99360aaagagataa agggctgatg tgtggtggca ttcacctccc tgggatcccc ggacaggttg 99360
caggctcact gtgcagcagg gcaggcgggt acctgctggc agttcctggg gcctgatgtg 99420caggctcact gtgcagcagg gcaggcgggt acctgctggc agttcctggg gcctgatgtg 99420
gagcaagcgc agggccatat atcccggagg acggcacagt cagtgaattc cagagagaag 99480gagcaagcgc agggccatat atcccgggagg acggcacagt cagtgaattc cagagagaag 99480
caactcagcc acactcccca ggcagagccc gagagggacg cccacgcaca gggaggcaga 99540caactcagcc acactcccca ggcagagccc gagagggacg cccacgcaca gggaggcaga 99540
gcccagcacc tccgcagcca gcaccacctg cgcacgggcc accaccttgc aggcacagag 99600gcccagcacc tccgcagcca gcaccacctg cgcacgggcc accaccttgc aggcacagag 99600
tgggtgctga gaggaggggc agggacacca ggcagggtga gcacccagag aaaactgcag 99660tgggtgctga gaggaggggc agggacacca ggcagggtga gcaccagag aaaactgcag 99660
acgcctcaca catccacctc agcctcccct gacctggacc tcactggcct gggcctcact 99720acgcctcaca catccacctc agcctcccct gacctggacc tcactggcct gggcctcact 99720
taacctgggc ttcacctgac cttggcctca cctgacttgg acctcgcctg tcccaagctt 99780taacctgggc ttcacctgac cttggcctca cctgacttgg acctcgcctg tcccaagctt 99780
tacctgacct gggcctcaac tcacctgaac gtctcctgac ctgggtttaa cctgtcctgg 99840tacctgacct gggcctcaac tcacctgaac gtctcctgac ctgggtttaa cctgtcctgg 99840
aactcacctg gccttggctt cccctgacct ggacctcatc tggcctgggc ttcacctggc 99900aactcacctg gccttggctt cccctgacct ggacctcatc tggcctgggc ttcacctggc 99900
ctgggcctca cctgacctgg acctcatctg gcctggacct cacctggcct ggacttcacc 99960ctgggcctca cctgacctgg acctcatctg gcctggacct cacctggcct ggacttcacc 99960
tggcctgggc ttcacctgac ctggacctca cctggcctcg ggcctcacct gcacctgctc 100020tggcctgggc ttcacctgac ctggacctca cctggcctcg ggcctcacct gcacctgctc 100020
caggtcttgc tggagcctga gtagcactga gggtgcagaa gctcatccag ggttggggaa 100080caggtcttgc tggagcctga gtagcactga gggtgcagaa gctcatccag ggttggggaa 100080
tgactctaga agtctcccac atctgacctt tctgggtgga ggcagctggt ggccctggga 100140tgactctaga agtctcccac atctgacctt tctgggtgga ggcagctggt ggccctggga 100140
atataaaaat ctccagaatg atgactctgt gatttgtggg caacttatga acccgaaagg 100200atataaaaat ctccagaatg atgactctgt gatttgtggg caacttatga acccgaaagg 100200
acatggccat ggggtgggta gggacatagg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag 100260100260
gacacaggtg ggcacggaca ctatccacat aagcgaggga tagacccgag tgtccccaca 100320gacacaggtg ggcacggaca ctatccacat aagcgaggga tagacccgag tgtccccaca 100320
gcagacctga gagcgctggg cccacagcct cccctcagag ccctgctgcc tcctccggtc 100380gcagacctga gagcgctggg cccacagcct cccctcagag ccctgctgcc tcctccggtc 100380
agccctggac atcccaggtt tccccaggcc tggcggtagg tttagaatga ggtctgtgtc 100440agccctggac atcccaggtt tccccaggcc tggcggtagg tttagaatga ggtctgtgtc 100440
actgtggtat tacgatattt tgactggtta ttataaccac agtgtcacag agtccatcaa 100500100500
aaacccatgc ctggaagctt cccgccacag ccctccccat ggggccctgc tgcctcctca 100560aaacccatgc ctggaagctt cccgccacag ccctccccat ggggccctgc tgcctcctca 100560
ggtcagcccc ggacatcccg ggtttcccca ggctgggcgg taggtttggg gtgaggtctg 100620ggtcagcccc ggacatcccg ggtttcccca ggctgggcgg taggtttgggg gtgaggtctg 100620
tgtcactgtg gtattactat ggttcgggga gttattataa ccacagtgtc acagagtcca 100680tgtcactgtg gtattactat ggttcgggga gttattataa ccacagtgtc acagagtcca 100680
tcaaaaaccc atccctggga gcctcccgcc acagccctcc ctgcagggga ccggtacgtg 100740tcaaaaaccc atccctggga gcctcccgcc acagccctcc ctgcagggga ccggtacgtg 100740
ccatgttagg attttgatcg aggagacagc accatgggta tggtggctac cacagcagtg 100800ccatgttagg attttgatcg aggagacagc accatgggta tggtggctac cacagcagtg 100800
cagcctgtga cccaaacccg cagggcagca ggcacgatgg acaggcccgt gactgaccac 100860cagcctgtga cccaaacccg cagggcagca ggcacgatgg acaggcccgt gactgaccac 100860
gctgggctcc agcctgccag ccctggagat catgaaacag atggccaagg tcaccctaca 100920gctgggctcc agcctgccag ccctggagat catgaaacag atggccaagg tcaccctaca 100920
ggtcatccag atctggctcc gaggggtctg catcgctgct gccctcccaa cgccagtcca 100980ggtcatccag atctggctcc gaggggtctg catcgctgct gccctcccaa cgccagtcca 100980
aatgggacag ggacggcctc acagcaccat ctgctgccat caggccagcg atcccagaag 101040aatgggacag ggacggcctc acagcaccat ctgctgccat caggccagcg atcccagaag 101040
cccctccctc aaggctgggc acatgtgtgg acactgagag ccctcatatc tgagtagggg 101100cccctccctc aaggctgggc acatgtgtgg acactgagag ccctcatatc tgagtaggggg 101100
caccaggagg gaggggctgg ccctgtgcac tgtccctgcc cctgtggtcc ctggcctgcc 101160caccaggagg gaggggctgg ccctgtgcac tgtccctgcc cctgtggtcc ctggcctgcc 101160
tggccctgac acctgagcct ctcctgggtc atttccaaga cagaagacat tcctggggac 101220tggccctgac acctgagcct ctcctgggtc atttccaaga cagaagacat tcctggggac 101220
agccggagct gggcgtcgct catcctgccc ggccgtcctg agtcctgctc atttccagac 101280agccggagct gggcgtcgct catcctgccc ggccgtcctg agtcctgctc atttccagac 101280
ctcaccgggg aagccaacag aggactcgcc tcccacattc agagacaaag aaccttccag 101340ctcaccgggg aagccaacag aggactcgcc tcccacattc agagacaaag aaccttccag 101340
aaatccctgc ctctctcccc agtggacacc ctcttccagg acagtcctca gtggcatcac 101400aaatccctgc ctctctcccc agtggacacc ctcttccagg acagtcctca gtggcatcac 101400
agcggcctga gatccccagg acgcagcacc gctgtcaata ggggccccaa atgcctggac 101460agcggcctga gatccccagg acgcagcacc gctgtcaata ggggccccaa atgcctggac 101460
cagggcctgc gtgggaaagg cctctggcca cactcgggct ttttgtgaag ggccctcctg 101520cagggcctgc gtgggaaagg cctctggcca cactcgggct ttttgtgaag ggccctcctg 101520
ctgtgtgact acagtaacta ccatagtgat gaacccagtg gcaaaaactg gctggaaacc 101580ctgtgtgact acagtaacta ccatagtgat gaacccagtg gcaaaaactg gctggaaacc 101580
caggggctgt gtgcacgcct cagcttggag ctctccagga gcacaagagc cgggcccaag 101640caggggctgt gtgcacgcct cagcttggag ctctccagga gcacaagagc cgggcccaag 101640
gatttgtgcc cagaccctca gcctctaggg acacctgggt catctcagcc tgggctggtg 101700gatttgtgcc cagaccctca gcctctaggg acacctggggt catctcagcc tgggctggtg 101700
ccctgcacac catcttcctc caaatagggg cttcagaggg ctctgaggtg acctcactca 101760ccctgcacac catcttcctc caaatagggg cttcagagggg ctctgaggtg acctcactca 101760
tgaccacagg tgacctggcc cttccctgcc agctatacca gaccctgtct tgacagatgc 101820tgaccacagg tgacctggcc cttccctgcc agctatacca gaccctgtct tgacagatgc 101820
cccgattcca acagccaatt cctgggaccc tgaatagctg tagacaccag cctcattcca 101880cccgattcca acagccaatt cctgggaccc tgaatagctg tagacaccag cctcattcca 101880
gtacctcctg ccaattgcct ggattcccat cctggctgga atcaagaagg cagcatccgc 101940gtacctcctg ccaattgcct ggattcccat cctggctgga atcaagaagg cagcatccgc 101940
caggctccca acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca 102000caggctccca acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca 102000
gggccaggcc ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc 102060gggccaggcc ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc 102060
cccacctgga aaagaccact cgtggagccc ccagccccag gtacagctgt agagacagtc 102120cccacctgga aaagaccact cgtggagccc ccagccccag gtacagctgt agagacagtc 102120
ctcgaggccc ctaagaagga gccatgccca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca 102180ctcgaggccc ctaagaagga gccatgccca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca 102180
ggagtggacg ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag 102240ggagtggacg ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag 102240
gagagcacat gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc ccagagccca 102300gagagcacat gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc cgagccca 102300
ggaggctgca gaggcctctc cagggagaca ctgtgcatgt ctggtaccta agcagccccc 102360ggaggctgca gaggcctctc cagggagaca ctgtgcatgt ctggtaccta agcagccccc 102360
cacgtcccca gtcctggggg cccctggctc agctgtctgg gccctccctg ctccctggga 102420cacgtcccca gtcctggggg cccctggctc agctgtctgg gccctccctg ctccctggga 102420
agctcctcct gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg cgatgtcaga 102480agctcctcct gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg cgatgtcaga 102480
ctgtggtgga tatagtggct acgattacca cagtggtgcc gcccatagca gcaaccaggc 102540ctgtggtgga tatagtggct acgattacca cagtggtgcc gcccatagca gcaaccaggc 102540
caagtagaca ggcccctgct gcgcagcccc aggcatccac ttcacctgct tctcctgggg 102600caagtagaca ggcccctgct gcgcagcccc aggcatccac ttcacctgct tctcctgggg 102600
ctctcaaggc tgctgtctgt cctctggccc tctgtgggga gggttccctc agtgggaggt 102660ctctcaaggc tgctgtctgt cctctggccc tctgtggggga gggttccctc agtgggaggt 102660
ctgtgctcca gggcagggat gattgagata gaaatcaaag gctggcaggg aaaggcagct 102720ctgtgctcca gggcagggat gattgagata gaaatcaaag gctggcaggg aaaggcagct 102720
tcccgccctg agaggtgcag gcagcaccac ggagccacgg agtcacagag ccacggagcc 102780tcccgccctg agaggtgcag gcagcaccac ggagccacgg agtcacagag ccacggagcc 102780
cccattgtgg gcatttgaga gtgctgtgcc cccggcaggc ccagccctga tggggaagcc 102840cccattgtgg gcatttgaga gtgctgtgcc cccggcaggc ccagccctga tggggaagcc 102840
tgtcccatcc cacagcccgg gtcccacggg cagcgggcac agaagctgcc aggttgtcct 102900tgtcccatcc cacagcccgg gtccccggg cagcgggcac agaagctgcc aggttgtcct 102900
ctatgatcct catccctcca gcagcatccc ctccacagtg gggaaactga ggcttggagc 102960ctatgatcct catccctcca gcagcatccc ctccacagtg gggaaactga ggcttggagc 102960
accacccggc cccctggaaa tgaggctgtg agcccagaca gtgggcccag agcactgtga 103020accacccggc cccctggaaa tgaggctgtg agcccagaca gtgggcccag agcactgtga 103020
gtaccccggc agtacctggc tgcagggatc agccagagat gccaaaccct gagtgaccag 103080gtaccccggc agtacctggc tgcagggatc agccagagat gccaaaccct gagtgaccag 103080
cctacaggag gatccggccc cacccaggcc actcgattaa tgctcaaccc cctgccctgg 103140cctacaggag gatccggccc cacccaggcc actcgattaa tgctcaaccc cctgccctgg 103140
agacctcttc cagtaccacc agcagctcag cttctcaggg cctcatccct gcaaggaagg 103200agacctcttc cagtaccacc agcagctcag cttctcaggg cctcatccct gcaaggaagg 103200
tcaagggctg ggcctgccag aaacacagca ccctccctag ccctggctaa gacagggtgg 103260tcaagggctg ggcctgccag aaacacagca ccctccctag ccctggctaa gacagggtgg 103260
gcagacggct gtggacggga catattgctg gggcatttct cactgtcact tctgggtggt 103320gcagacggct gtggacggga catattgctg gggcatttct cactgtcact tctgggtggt 103320
agctctgaca aaaacgcaga ccctgccaaa atccccactg cctcccgcta ggggctggcc 103380agctctgaca aaaacgcaga ccctgccaaa atccccactg ccctcccgcta ggggctggcc 103380
tggaatcctg ctgtcctagg aggctgctga cctccaggat ggctccgtcc ccagttccag 103440tggaatcctg ctgtcctagg aggctgctga cctccaggat ggctccgtcc ccagttccag 103440
ggcgagagca gatcccaggc aggctgtagg ctgggaggcc acccctgccc ttgccggggt 103500ggcgagagca gatcccaggc aggctgtagg ctgggaggcc acccctgccc ttgccggggt 103500
tgaatgcagg tgcccaaggc aggaaatggc atgagcacag ggatgaccgg gacatgcccc 103560tgaatgcagg tgcccaaggc aggaaatggc atgagcacag ggatgaccgg gacatgcccc 103560
accagagtgc gccccttcct gctctgcacc ctgcaccccc caggccagcc cacgacgtcc 103620accagagtgc gccccttcct gctctgcacc ctgcaccccc caggccagcc cacgacgtcc 103620
aacaactggg cctgggtggc agccccaccc agacaggaca gacccagcac cctgaggagg 103680103680
tcctgccagg gggagctaag agccatgaag gagcaagata tggggccccc gatacaggca 103740tcctgccagg gggagctaag agccatgaag gagcaagata tggggccccc gatacaggca 103740
cagatgtcag ctccatccag gaccacccag cccacaccct gagaggaacg tctgtctcca 103800cagatgtcag ctccatccag gaccacccag cccacaccct gagaggaacg tctgtctcca 103800
gcctctgcag gtcgggaggc agctgacccc tgacttggac ccctattcca gacaccagac 103860gcctctgcag gtcgggaggc agctgacccc tgacttggac ccctattcca gacaccagac 103860
agaggcgcag gccccccaga accagggttg agggacgccc cgtcaaagcc agacaaaacc 103920agaggcgcag gccccccaga accagggttg agggacgccc cgtcaaagcc agacaaaacc 103920
aaggggtgtt gagcccagca agggaaggcc cccaaacaga ccaggaggtt tctgaaggtg 103980aaggggtgtt gagcccagca agggaaggcc cccaaacaga cccaggagtt tctgaaggtg 103980
tctgtgtcac agtggggtat agcagcagct ggtaccacag tgacactcac ccagccagaa 104040104040 tctgtgtcac agtggggtat agcagcagct ggtaccacag
accccattcc aagtcagcgg aagcagagag agcagggagg acacgtttag gatctgagac 104100accccattcc aagtcagcgg aagcagagag agcagggagg acacgtttag gatctgagac 104100
tgcacctgac acccaggcca gcagacgtct cccctccagg gcaccccacc ctgtcctgca 104160tgcacctgac acccaggcca gcagacgtct cccctccagg gcaccccacc ctgtcctgca 104160
tttctgcaag atcaggggcg gcctgagggg gggtctaggg tgaggagatg ggtcccctgt 104220tttctgcaag atcaggggcg gcctgagggg gggtctaggg tgaggagatg ggtcccctgt 104220
acaccaagga ggagttaggc aggtcccgag cactctcccc attgaggctg acctgcccag 104280acaccaagga ggagttaggc aggtcccgag cactctcccc attgaggctg acctgcccag 104280
agagtcctgg gcccacccca cacaccgggg cggaatgtgt gcaggcctcg gtctctgtgg 104340agagtcctgg gcccacccca cacaccgggg cggaatgtgt gcaggcctcg gtctctgtgg 104340
gtgttccgct agctggggct cacagtgctc accccacacc taaaatgagc cacagcctcc 104400gtgttccgct agctggggct cacagtgctc accccacacc taaaatgagc cacagcctcc 104400
ggagcccccg caggagaccc cgcccacaag cccagccccc acccaggagg ccccagagct 104460ggagccccg caggagaccc cgcccacaag cccagccccc acccaggagg ccccagagct 104460
cagggcgccc cgtcggattc cgaacagccc cgagtcacag cgggtataac cggaaccacc 104520cagggcgccc cgtcggattc cgaacagccc cgagtcacag cgggtataac cggaaccacc 104520
actgtcagaa tagctacgtc aaaaactgtc cagtggccac tgccggaggc cccgccagag 104580actgtcagaa tagctacgtc aaaaactgtc cagtggccac tgccgggaggc cccgccagag 104580
agggcagcag ccactctgat cccatgtcct gccggctccc atgaccccca gcacgcggag 104640agggcagcag ccactctgat cccatgtcct gccggctccc atgaccccca gcacgcggag 104640
ccccacagtg tccccactgg atgggaggac aagagctggg gattccggcg ggtcggggca 104700ccccacagtg tccccactgg atgggaggac aagagctgggg gattccggcg ggtcggggca 104700
ggggcttgat cgcatccttc tgccgtggct ccagtgcccc tggctggagt tgacccttct 104760ggggcttgat cgcatccttc tgccgtggct ccagtgcccc tggctggagt tgacccttct 104760
gacaagtgtc ctcagagaga caggcatcac cggcgcctcc caacatcaac cccaggcagc 104820gacaagtgtc ctcagagaga caggcatcac cggcgcctcc caacatcaac cccaggcagc 104820
acaggcacaa accccacatc cagagccaac tccaggagca gagacacccc aataccctgg 104880acaggcacaa accccacatc cagagccaac tccaggagca gagacacccc aataccctgg 104880
gggaccccga ccctgatgac ttcccactgg aattcgccgt agagtccacc aggaccaaag 104940gggaccccga ccctgatgac ttcccactgg aattcgccgt agagtccacc aggaccaaag 104940
accctgcctc tgcctctgtc cctcactcag gacctgctgc cgggcgaggc cttgggagca 105000accctgcctc tgcctctgtc cctcactcag gacctgctgc cgggcgaggc cttgggagca 105000
gacttgggct taggggacac cagtgtgacc ccgaccttga ccaggacgca gacctttcct 105060105060
tcctttcctg gggcagcaca gactttgggg tctgggccag gaggaacttc tggcaggtcg 105120tcctttcctg gggcagcaca gactttgggg tctgggccag gaggaacttc tggcaggtcg 105120
ccaagcacag aggccacagg ctgaggtggc cctggaaaga cctccaggag gtggccactc 105180ccaagcacag aggccacagg ctgaggtggc cctggaaaga cctccaggag gtggccactc 105180
cccttcctcc cagctggacc ccatgtcctc cccaagataa gggtgccatc caaggcaggt 105240cccttcctcc cagctggacc ccatgtcctc cccaagataa gggtgccatc caaggcaggt 105240
gctccttgga gccccattca gactcctccc tggaccccac tgggcctcag tcccagctct 105300gctccttgga gccccattca gactcctccc tggaccccac tgggcctcag tcccagctct 105300
ggggatgaag ccaccacaag cacaccaggc agcccaggcc cagccaccct gcagtgccca 105360ggggatgaag ccaccacaag cacaccaggc agcccaggcc cagccaccct gcagtgccca 105360
agcacacact ctggagcaga gcagggtgcc tctgggaggg gctgagctcc ccaccccacc 105420agcacacact ctggagcaga gcagggtgcc tctgggaggg gctgagctcc ccaccccacc 105420
cccacctgca caccccaccc acccctgccc agcggctctg caggagggtc agagccccac 105480cccacctgca caccccaccc acccctgccc agcggctctg caggagggtc agagccccac 105480
atggggtatg gacttagggt ctcactcacg tggctcccat catgagtgaa ggggcctcaa 105540atggggtatg gacttagggt ctcactcacg tggctcccat catgagtgaa ggggcctcaa 105540
gcccaggttc ccacagcagc gcctgtcgca agtggaggca gaggcccgag ggccaccctg 105600105600
acctggtccc tgaggttcct gcagcccagg ctgccctgct gtccctggga ggcctgggct 105660acctggtccc tgaggttcct gcagcccagg ctgccctgct gtccctggga ggcctgggct 105660
ccaccagacc acaggtccag ggcaccgggt gcaggagcca cccacacaca gctcacagga 105720ccaccagacc acaggtccag ggcaccgggt gcaggagcca cccacacaca gctcacagga 105720
agaagataag ctccagaccc ccagggccag aacctgcctt cctgctactg cttcctgccc 105780agaagataag ctccagaccc ccagggccag aacctgcctt cctgctactg cttcctgccc 105780
cagacctggg cgccctcccc cgtccactta cacacaggcc aggaagctgt tcccacacag 105840cagacctggg cgccctcccc cgtccactta cacacaggcc aggaagctgt tcccacacag 105840
aacaacccca aaccaggacc gcctggcact caggtggctg ccatttcctt ctccatttgc 105900aacaacccca aaccaggacc gcctggcact caggtggctg ccatttcctt ctccatttgc 105900
tcccagcgcc tctgtcctcc ctggttcctc cttcggggga acagcctgtg cagccagtcc 105960tcccagcgcc tctgtcctcc ctggttcctc cttcggggga acagcctgtg cagccagtcc 105960
ctgcagccca caccctgggg agacccaacc ctgcctgggg cccttccaac cctgctgctc 106020ctgcagccca caccctgggg agacccaacc ctgcctgggg cccttccaac cctgctgctc 106020
ttactgccca cccagaaaac tctggggtcc tgtccctgca gtccctaccc tggtctccac 106080ttactgccca cccagaaaac tctggggtcc tgtccctgca gtccctaccc tggtctccac 106080
ccagacccct gtgtatcact ccagacaccc ctcccaggca aaccctgcac ctgcaggccc 106140ccagacccct gtgtatcact ccagacaccc ctcccaggca aaccctgcac ctgcaggccc 106140
tgtcctcttc tgtcgctaga gcctcagttt ctcccccctg tgcccacacc ctacctcctc 106200tgtcctcttc tgtcgctaga gcctcagttt ctcccccctg tgcccacacc ctacctcctc 106200
ctgcccacaa ctctaactct tcttctcctg gagcccctga gccatggcat tgaccctgcc 106260ctgcccacaa ctctaactct tcttctcctg gagcccctga gccatggcat tgaccctgcc 106260
ctcccaccac ccacagccca tgccctcacc ttcctcctgg ccactccgac cccgccccct 106320ctcccaccac ccacagccca tgccctcacc ttcctcctgg ccactccgac cccgccccct 106320
ctcaggccaa gccctggtat ttccaggaca aaggctcacc caagtctttc ccaggcaggc 106380ctcaggccaa gccctggtat ttccaggaca aaggctcacc caagtctttc ccaggcaggc 106380
ctgggctctt gccctcactt cccggttaca cgggagcctc ctgtgcacag aagcagggag 106440ctgggctctt gccctcactt cccggttaca cgggagcctc ctgtgcacag aagcagggag 106440
ctcagccctt ccacaggcag aaggcactga aagaaatcgg cctccagcac cttgacacac 106500ctcagccctt ccacaggcag aaggcactga aagaaatcgg cctccagcac cttgacacac 106500
gtccgcccgt gtctctcact gcccgcacct gcagggaggc tccgcactcc ctctaaagac 106560gtccgcccgt gtctctcact gcccgcacct gcagggaggc tccgcactcc ctctaaagac 106560
aagggatcca ggcagcagca tcacgggaga atgcagggct cccagacatc ccagtcctct 106620106620
cacaggcctc tcctgggaag agacctgcag ccaccaccaa acagccacag aggctgctgg 106680cacaggcctc tcctgggaag agacctgcag ccaccaccaa acagccacag aggctgctgg 106680
atagtaactg agtcaatgac cgacctggag ggcaggggag cagtgagccg gagcccatac 106740atagtaactg agtcaatgac cgacctggag ggcaggggag cagtgagccg gagcccatac 106740
catagggaca gagaccagcc gctgacatcc cgagctcctc aatggtggcc ccataacaca 106800catagggaca gagaccagcc gctgacatcc cgagctcctc aatggtggcc ccataacaca 106800
cctaggaaac ataacacacc cacagcccca cctggaacag ggcagagact gctgagcccc 106860cctaggaaac ataacacacc cacagcccca cctggaacag ggcagagact gctgagcccc 106860
cagcaccagc cccaagaaac accaggcaac agtatcagag ggggctcccg agaaagagag 106920cagcaccagc cccaagaaac accaggcaac agtatcagag ggggctcccg agaaagagag 106920
gaggggagat ctccttcacc atcaaatgct tcccttgacc aaaaacaggg tccacgcaac 106980gaggggagat ctccttcacc atcaaatgct tcccttgacc aaaaacaggg tccacgcaac 106980
tcccccagga caaaggagga gccccctata cagcactggg ctcagagtcc tctctgagac 107040tccccgga caaaggagga gccccctata cagcactggg ctcagagtcc tctctgagac 107040
accctgagtt tcagacaaca acccgctgga atgcacagtc tcagcaggag aacagaccaa 107100accctgagtt tcagacaaca acccgctgga atgcacagtc tcagcaggag aacagaccaa 107100
agccagcaaa agggacctcg gtgacaccag tagggacagg aggattttgt gggggctcgt 107160agccagcaaa agggacctcg gtgacaccag tagggacagg aggattttgt gggggctcgt 107160
gtcactgtga ggatattgta gtggtggtag ctgctactcc cacagtgaca cagacccatt 107220gtcactgtga ggatattgta gtggtggtag ctgctactcc cacagtgaca cagacccatt 107220
cccaaagccc tactgcaaac acacccactc ctggggctga ggggctgggg gagcgtctgg 107280cccaaagccc tactgcaaac acacccactc ctggggctga ggggctgggg gagcgtctgg 107280
gaagtagggt ccaggggtgt ctatcaatgt ccaaaatgca ccagactccc cgccaaacac 107340gaagtagggt ccaggggtgt ctatcaatgt ccaaaatgca ccagactccc cgccaaacac 107340
caccccacca gccagcgagc agggtaaaca gaaaatgaga ggctctggga agcttgcaca 107400caccccacca gccagcgagc agggtaaaca gaaaatgaga ggctctggga agcttgcaca 107400
ggccccaagg aaagagcttt ggcgggtgtg caagagggga tgcaggcaga gcctgagcag 107460ggccccaagg aaagagcttt ggcgggtgtg caagagggga tgcaggcaga gcctgagcag 107460
ggccttttgc tgtttctgct ttcctgtgca gagagttcca taaactggtg ttcaagatca 107520ggccttttgc tgtttctgct ttcctgtgca gagagttcca taaactggtg ttcaagatca 107520
gtggctggga atgagcccag gagggcagtc tgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag 107580gtggctggga atgagcccag gagggcagtc tgtgggaaga gcacagggaa ggaggagcag 107580
ccgctatcct acactgtcat ctttcaaaag tttgccttgt gaccacacta ttgcatcatg 107640ccgctatcct acactgtcat ctttcaaaag tttgccttgt gaccacacta ttgcatcatg 107640
ggatgcttaa gagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat gaatttgcag 107700ggatgcttaa gagctgatgt agacacagct aaagagagaa tcagtgagat gaatttgcag 107700
catagatctg aataaactct ccagaatgtg gagcagtaca gaagcaaaca cacagaaagt 107760catagatctg aataaactct ccagaatgtg gagcagtaca gaagcaaaca cacagaaagt 107760
gcctgatgca aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac 107820gcctgatgca aggacaaagt tcagtgggca ccttcaggca ttgctgctgg gcacagacac 107820
tctgaaaagc cttggcagga tctccctgcg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc 107880tctgaaaagc cttggcagga tctccctgcg acaaagcaga accctcaggc aatgccagcc 107880
ccagagccct ccctgagagc gtcatgggga aagatgtgca gaacagctga ttatcataga 107940ccagagccct ccctgagagc gtcatgggga aagatgtgca gaacagctga ttatcataga 107940
ctcaaactga gaacagagca aacgtccatc tgaagaacag tcaaataagc aatggtaggt 108000ctcaaactga gaacagagca aacgtccatc tgaagaacag tcaaataagc aatggtaggt 108000
tcatgcaatg caaacccaga cagccagggg acaacagtag agggctacag gcggctttgc 108060tcatgcaatg caaacccaga cagccagggg acaacagtag agggctacag gcggctttgc 108060
ggttgagttc atgacaatgc tgagtaattg gagtaacaga ggaaagccca aaaaatactt 108120ggttgagttc atgacaatgc tgagtaattg gagtaacaga ggaaagccca aaaaatactt 108120
ttaatgtgat ttcttctaaa taaaatttac accaggcaaa atgaactgtc ttcttaaggg 108180ttaatgtgat ttcttctaaa taaaatttac accaggcaaa atgaactgtc ttcttaaggg 108180
ataaactttc ccctggaaaa actacaagga aaattaagaa aacgatgatc acataaacac 108240ataaactttc ccctggaaaa actacaagga aaattaagaa aacgatgatc acataaacac 108240
agttgtggtt acttctactg gggaaggaag agggtatgag ctgagacaca cagagtcggc 108300agttgtggtt acttctactg gggaaggaag agggtatgag ctgagacaca cagagtcggc 108300
aagtctccaa gcaagcacag aacgaataca ttacagtacc ttgaatacag cagttaaact 108360aagtctccaa gcaagcacag aacgaataca ttacagtacc ttgaatacag cagttaaact 108360
tctaaatcgc aagaacagga aaatgcacac agctgtgttt agaaaattct cagtccagca 108420tctaaatcgc aagaacagga aaatgcacac agctgtgttt agaaaattct cagtccagca 108420
ctattcataa tagcaaagac attaacccag gttggataaa taaatgatga cacaggcaat 108480ctattcataa tagcaaagac attaacccag gttggataaa taaatgatga cacaggcaat 108480
tgcacaatga tacagacata catttagtac atgagacatc gatgatgtat ccccaaagaa 108540tgcacaatga tacagacata catttagtac atgagacatc gatgatgtat ccccaaagaa 108540
atgactttaa agagaaaagg cctgatgtgt ggtggcactc acctccctgg gatccccgga 108600atgactttaa agagaaaagg cctgatgtgt ggtggcactc acctccctgg gatccccggga 108600
caggttgcag gcacactgtg tggcagggca ggctggtaca tgctggcagc tcctggggcc 108660caggttgcag gcacactgtg tggcagggca ggctggtaca tgctggcagc tcctggggcc 108660
tgatgtggag caagcgcagg gctgtatacc cccaaggatg gcacagtcag tgaattccag 108720tgatgtggag caagcgcagg gctgtatacc cccaaggatg gcacagtcag tgaattccag 108720
agagaagcag ctcagccaca ctgcccaggc agagcccgag agggacgccc acgtacaggg 108780agagaagcag ctcagccaca ctgcccaggc agagcccgag agggacgccc acgtacaggg 108780
aggcagagcc cagctcctcc acagccacca ccacctgtgc acgggccacc accttgcagg 108840aggcagagcc cagctcctcc acagccacca ccacctgtgc acgggccacc accttgcagg 108840
cacagagtgg gtgctgagag gaggggcagg gacaccaggc agggtgagca cccagagaaa 108900cacagagtgg gtgctgagag gaggggcagg gacaccaggc agggtgagca cccagagaaa 108900
actgcagaag cctcacacat ccacctcagc ctcccctgac ctggacctca cctggtctgg 108960actgcagaag cctcacacat ccacctcagc ctcccctgac ctggacctca cctggtctgg 108960
acctcacctg gcctgggcct cacctgacct ggacctcacc tggcctgggc ttcacctgac 109020acctcacctg gcctgggcct cacctgacct ggacctcacc tggcctgggc ttcacctgac 109020
ctggacctca cctggcctcc ggcctcacct gcacctgctc caggtcttgc tggaacctga 109080ctggacctca cctggcctcc ggcctcacct gcacctgctc caggtcttgc tggaacctga 109080
gtagcactga ggctgcagaa gctcatccag ggttggggaa tgactctgga actctcccac 109140gtagcactga ggctgcagaa gctcatccag ggttggggaa tgactctgga actctcccac 109140
atctgacctt tctgggtgga ggcatctggt ggccctggga atataaaaag ccccagaatg 109200atctgacctt tctgggtgga ggcatctggt ggccctggga atataaaaag ccccagaatg 109200
gtgcctgcgt gatttggggg caatttatga acccgaaagg acatggccat ggggtgggta 109260gtgcctgcgt gatttggggg caatttatga acccgaaagg acatggccat ggggtgggta 109260
gggacatagg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag gacacagttg gacgcggaca 109320gggacatagg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag gacacagttg gacgcggaca 109320
ctatccacat aagcgaggga cagacccgag tgttcctgca gtagacctga gagcgctggg 109380ctatccacat aagcgaggga cagacccgag tgttcctgca gtagacctga gagcgctggg 109380
cccacagcct cccctcggtg ccctgctgcc tcctcaggtc agccctggac atcccgggtt 109440cccacagcct cccctcggtg ccctgctgcc tcctcaggtc agccctggac atcccgggtt 109440
tccccaggcc agatggtagg tttgaagtga ggtctgtgtc actgtggtat tatgattacg 109500tccccaggcc agatggtagg tttgaagtga ggtctgtgtc actgtggtat tatgattacg 109500
tttgggggag ttatcgttat acccacagca tcacacggtc catcagaaac ccatgccaca 109560tttgggggag ttatcgttat acccacagca tcacacggtc catcagaaac ccatgccaca 109560
gccctccccg caggggaccg ccgcgtgcca tgttacgatt ttgatcgagg acacagcgcc 109620gccctccccg caggggaccg ccgcgtgcca tgttacgatt ttgatcgagg acacagcgcc 109620
atgggtatgg tggctaccac agcagtgcag cccatgaccc aaacacacag ggcagcaggc 109680atgggtatgg tggctaccac agcagtgcag cccatgaccc aaacacacag ggcagcaggc 109680
acaatggaca ggcctgtgag tgaccatgct gggctccagc ccgccagccc cggagaccat 109740acaatggaca ggcctgtgag tgaccatgct gggctccagc ccgccagccc cggagaccat 109740
gaaacagatg gccaaggtca ccccacagtt cagccagaca tggctccgtg gggtctgcat 109800gaaacagatg gccaaggtca ccccacagtt cagccagaca tggctccgtg gggtctgcat 109800
cgctgctgcc ctctaacacc agcccagatg gggacaaggc caaccccaca ttaccatctc 109860cgctgctgcc ctctaacacc agccgatg gggacaaggc caaccccaca ttaccatctc 109860
ctgctgtcca cccagtggtc ccagaagccc ctccctcatg gctgagccac atgtgtgaac 109920ctgctgtcca cccagtggtc ccagaagccc ctccctcatg gctgagccac atgtgtgaac 109920
cctgagagca ccccatgtca gagtaggggc agcagaaggg cggggctggc cctgtgcact 109980cctgagagca ccccatgtca gagtagggggc agcagaaggg cggggctggc cctgtgcact 109980
gtccctgcac ccatggtccc tcgcctgcct ggccctgaca cctgagcctc ttctgagtca 110040gtccctgcac ccatggtccc tcgcctgcct ggccctgaca cctgagcctc ttctgagtca 110040
tttctaagat agaagacatt cccggggaca gccggagctg ggcgtcgctc atcccgcccg 110100tttctaagat agaagacatt cccggggaca gccggagctg ggcgtcgctc atcccgcccg 110100
gccgtcctga gtcctgcttg tttccagacc tcaccaggga agccaacaga ggactcacct 110160gccgtcctga gtcctgcttg tttccagacc tcaccaggga agccaacaga ggactcacct 110160
cacacagtca gagacaaaga accttccaga aatccctgtc tcactcccca gtgggcacct 110220cacacagtca gagacaaaga accttccaga aatccctgtc tcactcccca gtgggcacct 110220
tcttccagga cattcctcgg tcgcatcaca gcaggcaccc acatctggat caggacggcc 110280tcttccagga cattcctcgg tcgcatcaca gcaggcaccc acatctggat caggacggcc 110280
cccagaacac aagatggccc atggggacag ccccacaacc caggccttcc cagaccccta 110340cccagaacac aagatggcc atggggacag ccccacaacc caggccttcc cagaccccta 110340
aaaggcgtcc caccccctgc acctgcccca gggctaaaaa tccaggaggc ttgactcccg 110400aaaggcgtcc caccccctgc acctgcccca gggctaaaaa tccagggaggc ttgactcccg 110400
cataccctcc agccagacat cacctcagcc ccctcctgga ggggacagga gcccgggagg 110460cataccctcc agccagacat cacctcagcc ccctcctgga ggggacagga gcccgggagg 110460
gtgagtcaga cccacctgcc ctcgatggca ggcggggaag attcagaaag gcctgagatc 110520gtgagtcaga cccacctgcc ctcgatggca ggcggggaag attcagaaag gcctgagatc 110520
cccaggacgc agcaccactg tcaatggggg ccccagacgc ctggaccagg gcctgcgtgg 110580cccaggacgc agcaccactg tcaatgggggg ccccagacgc ctggaccagg gcctgcgtgg 110580
gaaaggccgc tgggcacact caggggcttt ttgtgaaggc ccctcctact gtgtgactac 110640gaaaggccgc tgggcacact caggggcttt ttgtgaaggc ccctcctact gtgtgactac 110640
ggtgactacc acagtgatga aactagcagc aaaaactggc cggacaccca gggaccatgc 110700ggtgactacc acagtgatga aactagcagc aaaaactggc cggacaccca gggaccatgc 110700
acacttctca gcttggagct ctccaggacc agaagagtca ggtctgaggg tttgtagcca 110760acacttctca gcttggagct ctccaggacc agaagagtca ggtctgaggg tttgtagcca 110760
gaccctcggc ctctagggac accctggcca tcacagcgga tgggctggtg ccccacatgc 110820gaccctcggc ctctagggac accctggcca tcacagcggga tgggctggtg ccccacatgc 110820
catctgctcc aaacaggggc ttcagagggc tctgaggtga cttcactcat gaccacaggt 110880catctgctcc aaacaggggc ttcagaggggc tctgaggtga cttcactcat gaccacaggt 110880
gccctggccc cttccccgcc agctacaccg aaccctgtcc caacagctgc cccagttcca 110940gccctggccc cttccccgcc agctacaccg aaccctgtcc caacagctgc cccagttcca 110940
acagccaatt cctggggccc agaattgctg tagacaccag cctcgttcca gcacctcctg 111000acagccaatt cctggggccc agaattgctg tagacaccag cctcgttcca gcacctcctg 111000
ccaattgcct ggattcacat cctggctgga atcaagaggg cagcatccgc caggctccca 111060ccaattgcct ggattcacat cctggctgga atcaagaggg cagcatccgc caggctccca 111060
acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca gggccaggcc 111120acaggcagga ctcccgcaca ccctcctctg agaggccgct gtgttccgca gggccaggcc 111120
ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc cccacctgga 111180ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc cccacctgga 111180
aaagaccact cgtggagccc ccagccccag gtacagctgt agagagactc cccgagggat 111240111240
ctaagaagga gccatgcgca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca ggagtggaca 111300ctaagaagga gccatgcgca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca ggagtggaca 111300
ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag gagagcacat 111360ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag gagagcacat 111360
gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc ccagagccca ggaggctgca 111420gccggggagc acccagcctc ctgctgacca gaggcccgtc ccagagccca ggaggctgca 111420
gaggcctctc cagggggaca ctgtgcatgt ctggtccctg agcagccccc cacgtcccca 111480gaggcctctc cagggggaca ctgtgcatgt ctggtccctg agcagccccc cacgtcccca 111480
gtcctggggg cccctggcac agctgtctgg accctccctg ttccctggga agctcctcct 111540gtcctggggg cccctggcac agctgtctgg accctccctg ttccctggga agctcctcct 111540
gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg gggtgtcaga ctgtggtgga 111600gacagccccg cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg gggtgtcaga ctgtggtgga 111600
tacagctatg gttaccacag tggtgctgcc catagcagca accaggccaa gtagacaggc 111660tacagctatg gttaccacag tggtgctgcc catagcagca accaggccaa gtagacaggc 111660
ccctgctgtg cagccccagg cctccacttc acctgcttct cctggggctc tcaaggtcac 111720ccctgctgtg cagccccagg cctccacttc acctgcttct cctggggctc tcaaggtcac 111720
tgttgtctgt actctgccct ctgtggggag ggttccctca gtgggaggtc tgttctcaac 111780tgttgtctgt actctgccct ctgtggggag ggttccctca gtgggaggtc tgttctcaac 111780
atcccagggc ctcatgtctg cacggaaggc caatggatgg gcaacctcac atgccgcggc 111840atcccagggc ctcatgtctg cacggaaggc caatggatgg gcaacctcac atgccgcggc 111840
taagataggg tgggcagcct ggcgggggac agtacatact gctggggtgt ctgtcactgt 111900taagataggg tgggcagcct ggcggggggac agtacatact gctggggtgt ctgtcactgt 111900
gcctagtggg gcactggctc ccaaacaacg cagtcctcgc caaaatcccc acagcctccc 111960gcctagtggg gcactggctc ccaaacaacg cagtcctcgc caaaatcccc acagcctccc 111960
ctgctagggg ctggcctgat ctcctgcagt cctaggaggc tgctgacctc cagaatgtct 112020ctgctagggg ctggcctgat ctcctgcagt cctaggaggc tgctgacctc cagaatgtct 112020
ccgtccccag ttccagggcg agagcagatc ccaggccggc tgcagactgg gaggccaccc 112080ccgtccccag ttccaggggcg agagcagatc ccaggccggc tgcagactgg gaggccaccc 112080
cctccttccc agggttcact ggaggtgacc aaggtaggaa atggccttaa cacagggatg 112140cctccttccc agggttcact ggaggtgacc aaggtaggaa atggccttaa cacagggatg 112140
actgcgccat cccccaacag agtcagcccc ctcctgctct gtaccccgca ccccccaggc 112200actgcgccat cccccaacag agtcagcccc ctcctgctct gtaccccgca ccccccaggc 112200
cagtccacga aaaccagggc cccacatcag agtcactgcc tggcccggcc ctggggcgga 112260cagtccacga aaaccagggc cccacatcag agtcactgcc tggcccggcc ctggggcgga 112260
cccctcagcc cccaccctgt ctagaggact tggggggaca ggacacaggc cctctcctta 112320cccctcagcc cccaccctgt ctagaggact tggggggaca ggacacaggc cctctcctta 112320
tggttccccc acctgcctcc ggccgggacc cttggggtgt ggacagaaag gacacctgcc 112380tggttccccc acctgcctcc ggccgggacc cttggggtgt ggacagaaag gacacctgcc 112380
taattggccc ccaggaaccc agaacttctc tccagggacc ccagcccgag caccccctta 112440112440
cccaggaccc agccctgccc ctcctcccct ctgctctcct ctcatcaccc catgggaatc 112500cccaggaccc agccctgccc ctcctcccct ctgctctcct ctcatcaccc catgggaatc 112500
cggtatcccc aggaagccat caggaagggc tgaaggagga agcggggccg tgcaccaccg 112560cggtatcccc aggaagccat caggaagggc tgaaggagga agcggggccg tgcaccaccg 112560
ggcaggaggc tccgtcttcg tgaacccagg gaagtgccag cctcctagag ggtatggtcc 112620ggcagggaggc tccgtcttcg tgaacccagg gaagtgccag cctcctagag ggtatggtcc 112620
accctgcctg gggctcccac cgtggcaggc tgcggggaag gaccagggac ggtgtggggg 112680accctgcctg gggctcccac cgtggcaggc tgcggggaag gaccagggac ggtgtggggg 112680
agggctcagg gccctgcggg tgctcctcca tcttcggtga gcctccccct tcacccaccg 112740agggctcagg gccctgcggg tgctcctcca tcttcggtga gcctccccct tcacccaccg 112740
tcccgcccac ctcctctcca ccctggctgc acgtcttcca caccatcctg agtcctacct 112800tccgcccac ctcctctcca ccctggctgc acgtcttcca caccatcctg agtcctacct 112800
acaccagagc cagcaaagcc agtgcagaca aaggctgggg tgcagggggg ctgccagggc 112860acaccagagc cagcaaagcc agtgcagaca aaggctgggg tgcagggggg ctgccaggggc 112860
agcttcgggg agggaaggat ggagggaggg gaggtcagtg aagaggcccc cttcccctgg 112920agcttcgggg agggaaggat ggagggaggg gaggtcagtg aagaggcccc cttcccctgg 112920
gtccaggatc ctcctctggg acccccggat cccatcccct cctggctctg ggaggagaag 112980gtccaggatc ctcctctggg acccccggat cccatcccct cctggctctg ggaggagaag 112980
caggatggga gaatctgtgc gggaccctct cacagtggaa tatccccaca gcggctcagg 113040caggatggga gaatctgtgc gggaccctct cacagtggaa tatccccaca gcggctcagg 113040
ccagacccaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtc ctgggcctgg gtagcagccc 113100ccagacccaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtc ctgggcctgg gtagcagccc 113100
ctcccacaga ggacagaccc agcaccccga agaagtcctg ccagggggag ctcagagcca 113160ctcccacaga ggacagaccc agcaccccga agaagtcctg ccagggggag ctcagagcca 113160
tgaaagagca ggatatgggg tccccgatac aggcacagac ctcagctcca tccaggccca 113220tgaaagagca ggatatgggg tccccgatac aggcacagac ctcagctcca tccaggccca 113220
ccgggaccca ccatgggagg aacacctgtc tccgggttgt gaggtagctg gcctctgtct 113280ccgggaccca ccatgggagg aacacctgtc tccgggttgt gaggtagctg gcctctgtct 113280
cggaccccac tccagacacc agacagaggg gcaggccccc caaaaccagg gttgagggat 113340113340
gatccgtcaa ggcagacaag accaaggggc actgacccca gcaagggaag gctcccaaac 113400gatccgtcaa ggcagacaag accaaggggc actgacccca gcaagggaag gctcccaaac 113400
agacgaggag gtttctgaag ctgtctgtat cacagtgggg tatagcagtg gctggtacca 113460agacgaggag gtttctgaag ctgtctgtat cacagtgggg tatagcagtg gctggtacca 113460
cagtgacact cgccaggcca gaaaccccgt cccaagtcag cggaagcaga gagagcaggg 113520cagtgacact cgccaggcca gaaaccccgt cccaagtcag cggaagcaga gagagcaggg 113520
aggacacgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg gcagcagacg tctcccctcc 113580aggacacgtt taggatctga ggccgcacct gacacccagg gcagcagacg tctcccctcc 113580
agggcaccct ccaccgtcct gcgtttcttc aagaataggg gcggcctgag ggggtccagg 113640agggcaccct ccaccgtcct gcgtttcttc aagaataggg gcggcctgag ggggtccagg 113640
gccaggcgat aggtcccctc taccccaagg aggagccagg caggacccga gcaccgtccc 113700gccaggcgat aggtcccctc taccccaagg aggagccagg caggacccga gcaccgtccc 113700
cattgaggct gacctgccca gacgggcctg ggcccacccc acacaccggg gcggaatgtg 113760cattgaggct gacctgccca gacgggcctg ggcccacccc acacaccggg gcggaatgtg 113760
tgcaggcccc agtctctgtg ggtgttccgc tagctggggc ccccagtgct caccccacac 113820tgcaggcccc agtctctgtg ggtgttccgc tagctggggc ccccagtgct caccccacac 113820
ctaaagcgag ccccagcctc cagagccccc taagcattcc ccgcccagca gcccagcccc 113880ctaaagcgag ccccagcctc cagagccccc taagcattcc ccgcccagca gcccagcccc 113880
tgcccccacc caggaggccc cagagctcag ggcgcctggt cggattctga acagccccga 113940tgccccccacc caggaggccc cagagctcag ggcgcctggt cggattctga acagccccga 113940
gtcacagtgg gtataactgg aacgaccacc gtgagaaaaa ctgtgtccaa aactgactcc 114000gtcacagtgg gtataactgg aacgaccacc gtgagaaaaa ctgtgtccaa aactgactcc 114000
tggcagcagt cggaggcccc gccagagagg ggagcagccg gcctgaaccc atgtcctgcc 114060tggcagcagt cggaggcccc gccagagagg ggagcagccg gcctgaaccc atgtcctgcc 114060
ggttcccatg acccccagca cccagagccc cacggtgtcc ccgttggata atgaggacaa 114120ggttcccatg acccccagca ccgagccc cacggtgtcc ccgttggata atgaggacaa 114120
gggctggggg ctccggtggt ttgcggcagg gacttgatca catccttctg ctgtggcccc 114180gggctggggg ctccggtggt ttgcggcagg gacttgatca catccttctg ctgtggcccc 114180
attgcctctg gctggagttg acccttctga caagtgtcct cagaaagaca gggatcaccg 114240attgcctctg gctggagttg acccttctga caagtgtcct cagaaagaca gggatcaccg 114240
gcacctccca atatcaaccc caggcagcac agacacaaac cccacatcca gagccaactc 114300gcacctccca atatcaaccc caggcagcac agacacaaac cccacatcca gagccaactc 114300
caggagcaga gacaccccaa cactctgggg gaccccaacc gtgataactc cccactggaa 114360caggagcaga gacaccccaa cactctgggg gaccccaacc gtgataactc cccactggaa 114360
tccgccccag agtctaccag gaccaaaggc cctgccctgt ctctgtccct cactcagggc 114420tccgccccag agtctaccag gaccaaaggc cctgccctgt ctctgtccct cactcaggggc 114420
ctcctgcagg gcgagcgctt gggagcagac tcggtcttag gggacaccac tgtgggcccc 114480ctcctgcagg gcgagcgctt gggagcagac tcggtcttag gggacaccac tgtgggcccc 114480
aactttgatg aggccactga cccttccttc ctttcctggg gcagcacaga ctttggggtc 114540aactttgatg aggccactga cccttccttc ctttcctggg gcagcacaga ctttggggtc 114540
tgggcaggga agaactactg gctggtggcc aatcacagag cccccaggcc gaggtggccc 114600tgggcaggga agaactactg gctggtggcc aatcacagag cccccaggcc gaggtggccc 114600
caagaaggcc ctcaggaggt ggccactcca cttcctccca gctggacccc aggtcctccc 114660caagaaggcc ctcaggaggt ggccactcca cttcctccca gctggacccc aggtcctccc 114660
caagataggg gtgccatcca aggcaggtcc tccatggagc ccccttcaga ctcctcccgg 114720caagataggg gtgccatcca aggcaggtcc tccatggagc ccccttcaga ctcctcccgg 114720
gaccccactg gacctcagtc cctgctctgg gaatgcagcc accacaagca caccaggaag 114780gaccccactg gacctcagtc cctgctctgg gaatgcagcc accacaagca caccaggaag 114780
cccaggccca gccaccctgc agtgggcaag cccacactct ggagcagagc agggtgcgtc 114840cccaggccca gccaccctgc agtgggcaag cccacactct ggagcagagc agggtgcgtc 114840
tgggaggggc taacctcccc accccccacc ccccatctgc acacagccac ctaccactgc 114900tgggaggggc taacctcccc accccccacc ccccatctgc acacagccac ctaccactgc 114900
ccagaccctc tgcaggaggg ccaagccacc atggggtatg gacttagggt ctcactcacg 114960ccagaccctc tgcaggaggg ccaagccacc atggggtatg gacttagggt ctcactcacg 114960
tgcctcccct cctgggagaa ggggcctcat gcccagatcc ctgcagcact agacacagct 115020tgcctcccct ggggagaa ggggcctcat gccgatcc ctgcagcact agacacagct 115020
ggaggcagtg gccccagggc caccctgacc tggcatctaa ggctgctcca gcccagacag 115080ggaggcagtg gccccagggc caccctgacc tggcatctaa ggctgctcca gccgacag 115080
cactgccgtt cctgggaagc ctgggctcca ccagaccaca ggtccagggc acagcccaca 115140cactgccgtt cctgggaagc ctgggctcca ccagaccaca ggtccagggc acagcccaca 115140
ggagccaccc acacacagct cacaggaaga agataagctc cagaccccag ggcgggacct 115200ggagccaccc acacacagct cacaggaaga agataagctc cagaccccag ggcgggacct 115200
gccttcctgc caccacttac acacaggcca gggagctgtt cccacacaga tcaaccccaa 115260gccttcctgc caccacttac acacaggcca gggagctgtt cccacacaga tcaaccccaa 115260
accgggactg cctggcacta gggtcactgc catttccctc tccattccct cccagtgcct 115320accgggactg cctggcacta gggtcactgc catttccctc tccattccct cccagtgcct 115320
ctgtgctccc tccttctggg gaacaccctg tgcagcccct ccctgcagcc cacacgctgg 115380ctgtgctccc tccttctgggg gaacaccctg tgcagcccct ccctgcagcc cacacgctgg 115380
ggagacccca ccctgcctcg ggccttttct acctgctgca cttgccgccc acccaaacaa 115440ggagacccca ccctgcctcg ggccttttct acctgctgca cttgccgccc acccaaacaa 115440
ccctgggtac gtgaccctgc agtcctcacc ctgatctgca accagacccc tgtccctccc 115500ccctgggtac gtgaccctgc agtcctcacc ctgatctgca accagacccc tgtccctccc 115500
tctaaacacc cctcccaggc caactctgca cctgcaggcc ctccgctctt ctgccacaag 115560tctaaacacc cctcccaggc caactctgca cctgcaggcc ctccgctctt ctgccacaag 115560
agcctcaggt tttcctacct gtgcccaccc cctaacccct cctgcccaca acttgagttc 115620agcctcaggt tttcctacct gtgcccaccc cctaacccct cctgcccaca acttgagttc 115620
ttcctctcct ggagcccttg agccatggca ctgaccctac actcccaccc acacactgcc 115680ttcctctcct ggagcccttg agccatggca ctgaccctac actcccaccc acacactgcc 115680
catgccatca ccttcctcct ggacactctg accccgctcc cctccctctc agacccggcc 115740catgccatca ccttcctcct ggacactctg accccgctcc cctccctctc agacccggcc 115740
ctggtatttc caggacaaag gctcacccaa gtcttcccca tgcaggccct tgccctcact 115800ctggtatttc caggacaaag gctcacccaa gtcttcccca tgcaggccct tgccctcact 115800
gcctggttac acgggagcct cctgtgcgca gaagcaggga gctcagctct tccacaggca 115860gcctggttac acgggagcct cctgtgcgca gaagcaggga gctcagctct tccacaggca 115860
gaaggcactg aaagaaatca gcctccagtg ccttgacaca cgtccgcctg tgtctctcac 115920gaaggcactg aaagaaatca gcctccagtg ccttgacaca cgtccgcctg tgtctctcac 115920
tgcctgcacc tgcagggagg ctccgcactc cctctaaaga tgagggatcc aggcagcaac 115980tgcctgcacc tgcagggagg ctccgcactc cctctaaaga tgagggatcc aggcagcaac 115980
atcacgggag aatgcagggc tcccagacag cccagccctc tcgcaggcct ctcctgggaa 116040atcacggggag aatgcaggggc tcccagacag cccagccctc tcgcaggcct ctcctgggaa 116040
gagacctgca gccaccactg aacagccacg gaggtcgctg gatagtaacc gagtcagtga 116100gagacctgca gccaccactg aacagccacg gaggtcgctg gatagtaacc gagtcagtga 116100
ccgacctgga gggcagggga gcagtgaacc ggagcccata ccatagggac agagaccagc 116160ccgacctgga gggcagggga gcagtgaacc ggagcccata ccatagggac agagaccagc 116160
cgctaacatc ccgagcccct cactggcggc cccagaacac cccgtggaaa gagaacagac 116220116220
ccacagtccc acctggaaca gggcagacac tgctgagccc ccagcaccag ccccaagaaa 116280ccacagtccc acctggaaca gggcagacac tgctgagccc ccagcaccag ccccaagaaa 116280
cactaggcaa cagcatcaga gggggctcct gagaaagaga ggaggggagg tctccttcac 116340cactaggcaa cagcatcaga gggggctcct gagaaagaga ggaggggagg tctccttcac 116340
catcaaatgc ttcccttgac caaaaacagg gtccacgcaa ctcccccagg acaaaggagg 116400catcaaatgc ttcccttgac caaaaacagg gtccacgcaa ctcccccagg acaaaggagg 116400
agccccctgt acagcactgg gctcagagtc ctctctgaga caggctcagt ttcagacaac 116460agccccctgt acagcactgg gctcagagtc ctctctgaga caggctcagt ttcagacaac 116460
aacccgctgg aatgcacagt ctcagcagga gagccaggcc agagccagca agaggagact 116520aacccgctgg aatgcacagt ctcagcagga gagccaggcc agagccagca agaggagact 116520
cggtgacacc agtctcctgt agggacagga ggattttgtg ggggttcgtg tcactgtgag 116580cggtgacacc agtctcctgt agggacagga ggatttttgtg ggggttcgtg tcactgtgag
catattgtgg tggtgactgc tattcccaca gtgacacaac cccattccta aagccctact 116640catattgtgg tggtgactgc tattcccaca gtgacacaac cccattccta aagccctact 116640
gcaaacgcac ccactcctgg gactgagggg ctgggggagc gtctgggaag tatggcctag 116700gcaaacgcac ccactcctgg gactgagggg ctgggggagc gtctgggaag tatggcctag 116700
gggtgtccat caatgcccaa aatgcaccag actctcccca agacatcacc ccaccagcca 116760gggtgtccat caatgcccaa aatgcaccag actctcccca agacatcacc ccaccagcca 116760
gtgagcagag taaacagaaa atgagaagca gctgggaagc ttgcacaggc cccaaggaaa 116820gtgagcagag taaacagaaa atgagaagca gctgggaagc ttgcacaggc cccaaggaaa 116820
gagctttggc aggtgtgcaa gaggggatgt gggcagagcc tcagcagggc cttttgctgt 116880gagctttggc aggtgtgcaa gaggggatgt gggcagagcc tcagcagggc cttttgctgt 116880
ttctgctttc ctgtgcagag agttccataa actggtattc aagatcaatg gctgggagtg 116940ttctgctttc ctgtgcagag agttccataa actggtattc aagatcaatg gctgggagtg 116940
agcccaggag gacagtgtgg gaagagcaca gggaaggagg agcagccgct atcctacact 117000agcccaggag gacagtgtgg gaagagcaca gggaaggagg agcagccgct atcctacact 117000
gtcatctttt gaaagtttgc cctgtgccca caatgctgca tcatgggatg cttaacagct 117060gtcatctttt gaaagtttgc cctgtgccca caatgctgca tcatgggatg cttaacagct 117060
gatgtagaca cagctaaaga gagaatcagt gaaatgcatt tgcagcacag atctgaataa 117120gatgtagaca cagctaaaga gagaatcagt gaaatgcatt tgcagcacag atctgaataa 117120
atcctccaga atgtggagca gcacagaagc aagcacacag aaagtgcctg atgccaaggc 117180atcctccaga atgtggagca gcacagaagc aagcacacag aaagtgcctg atgccaaggc 117180
aaagttcagt gggcaccttc aggcattgct gctgggcaca gacactctga aaagcactgg 117240aaagttcagt gggcaccttc aggcattgct gctgggcaca gacactctga aaagcactgg 117240
caggaactgc ctgtgacaaa gcagaaccct caggcaatgc cagccctaga gcccttcctg 117300caggaactgc ctgtgacaaa gcagaaccct caggcaatgc cagccctaga gcccttcctg 117300
agaacctcat gggcaaagat gtgcagaaca gctgtttgtc atagccccaa actatggggc 117360agaacctcat gggcaaagat gtgcagaaca gctgtttgtc atagccccaa actatggggc 117360
tggacaaagc aaacgtccat ctgaaggaga acagacaaat aaacgatggc aggttcatga 117420tggacaaagc aaacgtccat ctgaaggaga acagacaaat aaacgatggc aggttcatga 117420
aatgcaaact aggacagcca gaggacaaca gtagagagct acaggcggct ttgcggttga 117480aatgcaaact aggacagcca gaggacaaca gtagagagct acaggcggct ttgcggttga 117480
gttcatgaca atgctgagta attggagtaa cagaggaaag cccaaaaaat acttttaatg 117540gttcatgaca atgctgagta attggagtaa cagaggaaag cccaaaaaat acttttaatg 117540
tgatttcttc taaataaaat ttacacccgg caaaatgaac tatcttctta agggataaac 117600tgatttcttc taaataaaat ttacacccgg caaaatgaac tatcttctta agggataaac 117600
tttcccctgg aaaaactata aggaaaatca agaaaacgat gatcacataa acacagtggt 117660tttcccctgg aaaaactata aggaaaatca agaaaacgat gatcacataa acacagtggt 117660
ggttacttct actggggaag gaagagggta tgagctgaga cacacagagt cggcaagtct 117720ggttacttct actggggaag gaaggggta tgagctgaga cacacagagt cggcaagtct 117720
cctaacaaga acagaacaaa tacattacag taccttgaaa acagcagtta aacttctaaa 117780117780
tcgcaagaag aggaaaatgc acacacctgt gtttagaaaa ttctcagtcc agcactgttc 117840tcgcaagaag aggaaaatgc acacacctgt gtttagaaaa ttctcagtcc agcactgttc 117840
ataatagcaa agacattaac ccaggttgga taaataagcg atgacacagg caattgcaca 117900atgacacagg caattgcaca 117900
atgatacaga catacattca gtatatgaga catcgatgat gtatccccaa agaaatgact 117960atgatacaga catacattca gtatatgaga catcgatgat gtatccccaa agaaatgact 117960
ttaaagagaa aaggcctgat gtgtggtggc aatcacctcc ctgggcatcc ccggacaggc 118020ttaaagagaa aaggcctgat gtgtggtggc aatcacctcc ctgggcatcc ccggacaggc 118020
tgcaggctca ctgtgtggca gggcaggcag gcacctgctg gcagctcctg gggcctgatg 118080tgcaggctca ctgtgtggca gggcaggcag gcacctgctg gcagctcctg gggcctgatg 118080
tggagcaggc acagagctgt atatccccaa ggaaggtaca gtcagtgcat tccagagaga 118140tggagcaggc acagagctgt atatccccaa ggaaggtaca gtcagtgcat tccagagaga 118140
agcaactcag ccacactccc tggccagaac ccaagatgca cacccatgca cagggaggca 118200agcaactcag ccacactccc tggccagaac ccaagatgca cacccatgca cagggaggca 118200
gagcccagca cctccgcagc caccaccacc tgcgcacggg ccaccacctt gcaggcacag 118260gagcccagca cctccgcagc caccaccacc tgcgcacggg ccaccacctt gcaggcacag 118260
agtgggtgct gagaggaggg gcagggacac caggcagggt gagcacccag agaaaactgc 118320agtgggtgct gagaggaggg gcagggacac caggcagggt gagcacccag agaaaactgc 118320
agaagcctca cacatccacc tcagcctccc ctgacctgga cctcacctgg cctgggcctc 118380agaagcctca cacatccacc tcagcctccc ctgacctgga cctcacctgg cctgggcctc 118380
acctgacctg gacctcacct ggcctgggct tcacctggcc tgggcttcac ctgacctgga 118440acctgacctg gaccctcacct ggcctgggct tcacctggcc tgggcttcac ctgacctgga 118440
cctcacctgg cctcgggcct cacctggcct gggcttcacc tggcctgggc ttcacctgac 118500cctcacctgg cctcgggcct cacctggcct gggcttcacc tggcctgggc ttcacctgac 118500
ctggacctca cctggcctgg gcctcacctg acctggacct cacctggcct gggcttcacc 118560ctggacctca cctggcctgg gcctcacctg acctggacct cacctggcct gggcttcacc 118560
tggcctgggc ttcacctggc ctgggcttca cctgacctgg acctcacctg gcctgggctt 118620tggcctgggc ttcacctggc ctgggcttca cctgacctgg acctcacctg gcctgggctt 118620
cacctgacct ggacctcacc tggcctcggg cctcacctgc acctgctcca ggtcttgctg 118680cacctgacct ggacctcacc tggcctcggg cctcacctgc acctgctcca ggtcttgctg 118680
gagcctgagt agcactgagg ctgtagggac tcatccaggg ttggggaatg actctgcaac 118740gagcctgagt agcactgagg ctgtagggac tcatccaggg ttggggaatg actctgcaac 118740
tctcccacat ctgacctttc tgggtggagg cacctggtgg cccagggaat ataaaaagcc 118800tctcccacat ctgacctttc tgggtggagg cacctggtgg cccagggaat ataaaaagcc 118800
ccagaatgat gcctgtgtga tttgggggca atttatgaac ccgaaaggac atggccatgg 118860ccagaatgat gcctgtgtga tttgggggca atttatgaac ccgaaaggac atggccatgg 118860
ggtgggtagg gacagtaggg acagatgtca gcctgaggtg aagcctcagg acacaggtgg 118920ggtgggtagg gacagtaggg acagatgtca gcctgaggtg aagcctcagg acacaggtgg 118920
gcatggacag tgtccaccta agcgagggac agacccgagt gtccctgcag tagacctgag 118980gcatggacag tgtccaccta agcgagggac agacccgagt gtccctgcag tagacctgag 118980
agcgctgggc ccacagcctc ccctcggggc cctgctgcct cctcaggtca gccctggaca 119040agcgctgggc ccacagcctc ccctcggggc cctgctgcct cctcaggtca gccctggaca 119040
tcccgggttt ccccaggcct ggcggtaggt ttgaagtgag gtctgtgtca ctgtggtatt 119100tcccgggttt ccccaggcct ggcggtaggt ttgaagtgag gtctgtgtca ctgtggtatt 119100
actatgatag tagtggttat tactaccaca gtgtcacaga gtccatcaaa aactcatgcc 119160actatgatag tagtggttat tactaccaca gtgtcacaga gtccatcaaa aactcatgcc 119160
tgggagcctc ccaccacagc cctccctgcg ggggaccgct gcatgccgtg ttaggatttt 119220tgggagcctc ccaccacagc cctccctgcg ggggaccgct gcatgccgtg ttaggatttt 119220
gatcgaggac acggcgccat gggtatggtg gctaccacag cagtgcagcc catgacccaa 119280gatcgaggac acggcgccat gggtatggtg gctaccacag cagtgcagcc catgacccaa 119280
acacacgggg cagcagaaac aatggacagg cccacaagtg accatgatgg gctccagccc 119340acacacgggg cagcagaaac aatggacagg cccacaagtg accatgatgg gctccagccc 119340
accagcccca gagaccatga aacagatggc caaggtcacc ctacaggtca tccagatctg 119400accagcccca gagaccatga aacagatggc caaggtcacc ctacaggtca tccagatctg 119400
gctccaaggg gtctgcatcg ctgctgccct cccaacgcca aaccagatgg agacagggcc 119460gctccaaggg gtctgcatcg ctgctgccct cccaacgcca aaccagatgg agacagggcc 119460
ggccccatag caccatctgc tgccgtccac ccagcagtcc cggaagcccc tccctgaacg 119520ggccccatag caccatctgc tgccgtccac ccagcagtcc cggaagcccc tccctgaacg 119520
ctgggccacg tgtgtgaacc ctgcgagccc cccatgtcag agtaggggca gcaggagggc 119580ctgggccacg tgtgtgaacc ctgcgagccc cccatgtcag agtagggggca gcaggagggc 119580
ggggctggcc ctgtgcactg tcactgcccc tgtggtccct ggcctgcctg gccctgacac 119640ggggctggcc ctgtgcactg tcactgcccc tgtggtccct ggcctgcctg gccctgacac 119640
ctgagcctct cctgggtcat ttccaagaca ttcccaggga cagccggagc tgggagtcgc 119700ctgagcctct cctgggtcat ttccaagaca ttcccaggga cagccggagc tgggagtcgc 119700
tcatcctgcc tggctgtcct gagtcctgct catttccaga cctcaccagg gaagccaaca 119760tcatcctgcc tggctgtcct gagtcctgct catttccaga cctcaccagg gaagccaaca 119760
gaggactcac ctcacacagt cagagacaac gaaccttcca gaaatccctg tttctctccc 119820gaggactcac ctcacacagt cagagacaac gaaccttcca gaaatccctg tttctctccc 119820
cagtgagaga aaccctcttc cagggtttct cttctctccc accctcttcc aggacagtcc 119880cagtgagaga aaccctcttc cagggtttct cttctctccc accctcttcc aggacagtcc 119880
tcagcagcat cacagcggga acgcacatct ggatcaggac ggcccccaga acacgcgatg 119940tcagcagcat cacagcggga acgcacatct ggatcaggac ggcccccaga acacgcgatg 119940
gcccatgggg acagcccagc ccttcccaga cccctaaaag gtatccccac cttgcacctg 120000gcccatgggg acagcccagc ccttcccaga cccctaaaag gtatccccac cttgcacctg 120000
ccccagggct caaactccag gaggcctgac tcctgcacac cctcctgcca gatatcacct 120060ccccaggggct caaactccag gaggcctgac tcctgcacac cctcctgcca gatatcacct 120060
cagccccctc ctggagggga caggagcccg ggagggtgag tcagacccac ctgccctcaa 120120cagccccctc ctggagggga caggagcccg ggagggtgag tcagacccac ctgccctcaa 120120
tggcaggcgg ggaagattca gaaaggcctg agatccccag gacgcagcac cactgtcaat 120180tggcaggcgg ggaagattca gaaaggcctg agatccccag gacgcagcac cactgtcaat 120180
gggggcccca gacgcctgga ccagggcctg tgtgggaaag gcctctggcc acactcaggg 120240gggggcccca gacgcctggga ccagggcctg tgtgggaaag gcctctggcc acactcaggg 120240
gctttttgtg aagggccctc ctgctgtgtg actacggtgg taactcccac agtgatgaaa 120300gctttttgtg aagggccctc ctgctgtgtg actacggtgg taactcccac agtgatgaaa 120300
ccagcagcaa aaactgaccg gactcgcagg gtttatgcac acttctcggc tcggagctct 120360ccagcagcaa aaactgaccg gactcgcagg gtttatgcac acttctcggc tcggagctct 120360
ccaggagcac aagagccagg cccgagggtt tgtgcccaga ccctcggcct ctagggacac 120420ccaggagcac aagagccagg cccgagggtt tgtgcccaga ccctcggcct ctagggacac 120420
ccgggccatc ttagccgatg ggctgatgcc ctgcacaccg tgtgctgcca aacaggggct 120480ccggggccatc ttagccgatg ggctgatgcc ctgcacaccg tgtgctgcca aacaggggct 120480
tcagagggct ctgaggtgac ttcactcatg accacaggtg ccctggtccc ttcactgcca 120540tcagagggct ctgaggtgac ttcactcatg accacaggtg ccctggtccc ttcactgcca 120540
gctgcaccag accctgttcc gagagatgcc ccagttccaa aagccaattc ctggggccgg 120600gctgcaccag accctgttcc gagagatgcc ccagttccaa aagccaattc ctggggccgg 120600
gaattactgt agacaccagc ctcattccag tacctcctgc caattgcctg gattcccatc 120660gaattactgt agacaccagc ctcattccag tacctcctgc caattgcctg gattcccatc 120660
ctggctggaa tcaagagggc agcatccgcc aggctcccaa caggcaggac tcccacacac 120720ctggctggaa tcaagagggc agcatccgcc aggctcccaa caggcaggac tcccacacac 120720
cctcctctga gaggccgctg tgttccgcag ggccaggccg cagacagttc ccctcacctg 120780ccctcctctga gaggccgctg tgttccgcag ggccaggccg cagacagttc ccctcacctg 120780
cccatgtaga aacacctgcc attgtcgtcc ccacctggca aagaccactt gtggagcccc 120840cccatgtaga aacacctgcc attgtcgtcc ccacctggca aagaccactt gtggagcccc 120840
cagccccagg tacagctgta gagagagtcc tcgaggcccc taagaaggag ccatgcccag 120900cagccccagg tacagctgta gagagagtcc tcgaggcccc taagaaggag ccatgcccag 120900
ttctgccggg accctcggcc aggccgacag gagtggacgc tggagctggg cccacactgg 120960ttctgccggg accctcggcc aggccgacag gagtggacgc tggagctggg cccacactgg 120960
gccacatagg agctcaccag tgagggcagg agagcacatg ccggggagca cccagcctcc 121020gccacatagg agctcaccag tgagggcagg agagcacatg ccggggagca cccagcctcc 121020
tgctgaccag agacccgtcc cagagcccag gaggctgcag aggcctctcc agggggacac 121080tgctgaccag agacccgtcc cagagcccag gaggctgcag aggcctctcc agggggacac 121080
agtgcatgtc tggtccctga gcagccccca ggctctctag cactgggggc ccctggcaca 121140agtgcatgtc tggtccctga gcagccccca ggctctctag cactgggggc ccctggcaca 121140
gctgtctgga ccctccctgt tccctgggaa gctcctcctg acagccccgc ctccagttcc 121200gctgtctgga ccctccctgt tccctgggaa gctcctcctg acagccccgc ctccagttcc 121200
aggtgtggtt attgtcaggg ggtgccaggc cgtggtagag atggctacaa ttaccacagt 121260aggtgtggtt attgtcaggg ggtgccaggc cgtggtagag atggctacaa ttaccacagt 121260
ggtgccgccc atagcagcaa ccaggccaag tagacagacc cctgccacgc agccccaggc 121320ggtgccgccc atagcagcaa ccaggccaag tagacagacc cctgccacgc agccccaggc 121320
ctccagctca cctgcttctc ctggggctct caaggctgct gtctgccctc tggccctctg 121380ctccagctca cctgcttctc ctggggctct caaggctgct gtctgccctc tggccctctg 121380
tggggagggt tccctcagtg ggaggtctgt gctccagggc agggatgact gagatagaaa 121440tggggagggt tccctcagtg ggaggtctgt gctccagggc agggatgact gagatagaaa 121440
tcaaaggctg gcagggaaag gcagcttccc gccctgagag gtgcaggcag caccacagag 121500tcaaaggctg gcagggaaag gcagcttccc gccctgagag gtgcaggcag caccacagag 121500
ccatggagtc acagagccac ggagccccca gtgtgggcgt gtgagggtgc tgggctcccg 121560121560
gcaggcccag ccctgatggg gaagcctgcc ccgtcccaca gcccaggtcc ccaggggcag 121620gcaggcccag ccctgatggg gaagcctgcc ccgtcccaca gcccaggtcc ccaggggcag 121620
caggcacaga agctgccaag ctgtgctcta cgatcctcat ccctccagca gcatccactc 121680caggcacaga agctgccaag ctgtgctcta cgatcctcat ccctccagca gcatccactc 121680
cacagtgggg aaactgagcc ttggagaacc acccagcccc ctggaaacaa ggcggggagc 121740cacagtgggg aaactgagcc ttggagaacc acccagcccc ctggaaacaa ggcggggagc 121740
ccagacagtg ggcccagagc actgtgtgta tcctggcact aggtgcaggg accacccgga 121800ccagacagtg ggccgagc actgtgtgta tcctggcact aggtgcaggg accacccgga 121800
gatccccatc actgagtggc cagcctgcag aaggacccaa ccccaaccag gccgcttgat 121860gatccccatc actgagtggc cagcctgcag aaggacccaa ccccaaccag gccgcttgat 121860
taagctccat ccccctgtcc tgggaacctc ttcccagcgc caccaacagc tcggcttccc 121920taagctccat ccccctgtcc tgggaacctc ttcccagcgc caccaacagc tcggcttccc 121920
aggccctcat ccctccaagg aaggccaaag gctgggcctg ccaggggcac agtaccctcc 121980aggccctcat ccctccaagg aaggccaaag gctgggcctg ccaggggcac agtaccctcc 121980
cttgccctgg ctaagacagg gtgggcagac ggctgcagat aggacatatt gctggggcat 122040cttgccctgg ctaagacagg gtgggcagac ggctgcagat aggacatatt gctggggcat 122040
cttgctctgt gactactggg tactggctct caacgcagac cctaccaaaa tccccactgc 122100cttgctctgt gactactggg tactggctct caacgcagac cctaccaaaa tccccactgc 122100
ctcccctgct aggggctggc ctggtctcct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcca 122160ctcccctgct aggggctggc ctggtctcct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcca 122160
ggatggcttc tgtccccagt tctagggcca gagcagatcc caggcaggct gtaggctggg 122220ggatggcttc tgtccccagt tctagggcca gagcagatcc caggcaggct gtaggctggg 122220
aggccacccc tgtccttgcc gaggttcagt gcaggcaccc aggacaggaa atggcctgaa 122280aggccacccc tgtccttgcc gaggttcagt gcaggcaccc aggacaggaa atggcctgaa 122280
cacagggatg actgtgccat gccctaccta agtccgcccc tttctactct gcaaccccca 122340cacagggatg actgtgccat gccctaccta agtccgcccc tttctactct gcaaccccca 122340
ctccccaggt cagcccatga cgaccaacaa cccaacacca gagtcactgc ctggccctgc 122400ctccccaggt cagcccatga cgaccaaca cccaacacca gagtcactgc ctggccctgc 122400
cctggggagg acccctcagc ccccaccctg tctagaggag ttggggggac aggacacagg 122460ccctggggagg acccctcagc ccccaccctg tctagaggag ttggggggac aggacacagg 122460
ctctctcctt atggttcccc cacctggctc ctgccgggac ccttggggtg tggacagaaa 122520ctctctcctt atggttcccc cacctggctc ctgccgggac ccttggggtg tggacagaaa 122520
ggacgcctgc ctaattggcc cccaggaacc cagaacttct ctccagggac cccagcccga 122580ggacgcctgc ctaattggcc ccggaacc cagaacttct ctccagggac cccagcccga 122580
gcaccccctt acccaggacc cagccctgcc cctcctcccc tctgctctcc tctcatcact 122640gcaccccctt acccaggacc cagccctgcc cctcctcccc tctgctctcc tctcatcact 122640
ccatgggaat ccagaatccc caggaagcca tcaggaaggg ctgaaggagg aagcggggcc 122700ccatgggaat ccagaatccc caggaagcca tcaggaaggg ctgaaggagg aagcggggcc 122700
gctgcaccac cgggcaggag gctccgtctt cgtgaaccca gggaagtgcc agcctcctag 122760gctgcaccac cgggcaggag gctccgtctt cgtgaaccca gggaagtgcc agcctcctag 122760
agggtatggt ccaccctgcc tggggctccc accgtggcag gctgcgggga aggaccaggg 122820agggtatggt ccaccctgcc tggggctccc accgtggcag gctgcggggga aggacgggg 122820
acggtgtggg ggagggctca gggccctgca ggtgctccat cttggatgag cccatccctc 122880acggtgtggg ggagggctca gggccctgca ggtgctccat cttggatgag cccatccctc 122880
tcacccaccg acccgcccac ctcctctcca ccctggccac acgtcgtcca caccatcctg 122940tcacccaccg acccgcccac ctcctctcca ccctggccac acgtcgtcca caccatcctg 122940
agtcccacct acaccagagc cagcagagcc agtgcagaca gaggctgggg tgcagggggg 123000agtcccacct acaccagagc cagcagagcc agtgcagaca gaggctgggg tgcagggggg 123000
ccgccagggc agctttgggg agggaggaat ggaggaaggg gaggtcagtg aagaggcccc 123060ccgccagggc agctttgggg agggaggaat ggaggaaggg gaggtcagtg aagaggcccc 123060
cctcccctgg gtctaggatc cacctttggg acccccggat cccatcccct ccaggctctg 123120cctcccctgg gtctaggatc cacctttgggg acccccggat cccatcccct ccaggctctg 123120
ggaggagaag caggatggga gattctgtgc aggaccctct cacagtggaa tacctccaca 123180ggaggagaag caggatggga gattctgtgc aggaccctct cacagtggaa tacctccaca 123180
gcggctcagg ccagatacaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtg cagggcctgg 123240gcggctcagg ccagatacaa aagcccctca gtgagccctc cactgcagtg cagggcctgg 123240
gggcagcccc tcccacagag gacagaccca gcaccccgaa gaagtcctgc cagggggagc 123300gggcagcccc tcccacagag gacagaccca gcaccccgaa gaagtcctgc cagggggagc 123300
tcagagccat gaaggagcaa gatatgggga ccccaatact ggcacagacc tcagctccat 123360tcagagccat gaaggagcaa gatatgggga ccccaatact ggcacagacc tcagctccat 123360
ccaggcccac caggacccac catgggtgga acacctgtct ccggcccctg ctggctgtga 123420ccaggcccac caggacccac catgggtgga acacctgtct ccggcccctg ctggctgtga 123420
ggcagctggc ctctgtctcg gacccccatt ccagacacca gacagaggga caggcccccc 123480ggcagctggc ctctgtctcg gacccccatt ccagacacca gacagaggga caggcccccc 123480
agaaccagtg ttgagggaca cccctgtcca gggcagccaa gtccaagagg cgcgctgagc 123540agaaccagtg ttgagggaca cccctgtcca gggcagccaa gtccaagagg cgcgctgagc 123540
ccagcaaggg aaggccccca aacaaaccag gaggtttctg aagctgtctg tgtcacagtc 123600ccagcaaggg aaggccccca aacaaaccag gaggtttctg aagctgtctg tgtcacagtc 123600
gggtatagca gcggctacca caatgacact gggcaggaca gaaaccccat cccaagtcag 123660gggtatagca gcggctacca caatgacact gggcaggaca gaaaccccat cccaagtcag 123660
ccgaaggcag agagagcagg caggacacat ttaggatctg aggccacacc tgacactcaa 123720123720
gccaacagat gtctcccctc cagggcgccc tgccctgttc agtgttcctg agaaaacagg 123780gccaacagat gtctcccctc cagggcgccc tgccctgttc agtgttcctg agaaaacagg 123780
ggcagcctga ggggatccag ggccaggaga tgggtcccct ctaccccgag gaggagccag 123840ggcagcctga ggggatccag ggccaggaga tgggtcccct ctaccccgag gaggagccag 123840
gcgggaatcc cagccccctc cccattgagg ccatcctgcc cagaggggcc cggacccacc 123900gcgggaatcc cagccccctc ccattgagg ccatcctgcc cagaggggcc cggacccacc 123900
ccacacaccc aggcagaatg tgtgcaggcc tcaggctctg tgggtgccgc tagctggggc 123960cccacaccc aggcagaatg tgtgcaggcc tcaggctctg tgggtgccgc tagctggggc 123960
tgccagtcct caccccacac ctaaggtgag ccacagccgc cagagcctcc acaggagacc 124020tgccagtcct caccccacac ctaaggtgag ccacagccgc cagagcctcc acaggagacc 124020
ccacccagca gcccagcccc tacccaggag gccccagagc tcagggcgcc tgggtggatt 124080ccacccagca gcccagcccc tacccaggag gccccagagc tcagggcgcc tgggtggatt 124080
ctgaacagcc ccgagtcacg gtgggtatag tgggagctac taccactgtg agaaaagcta 124140ctgaacagcc ccgagtcacg gtgggtatag tgggagctac taccactgtg agaaaagcta 124140
tgtccaaaac tgtctcccgg ccactgctgg aggcccagcc agagaaggga ccagccgccc 124200124200
gaacatacga ccttcccaga cctcatgacc cccagcactt ggagctccac agtgtcccca 124260gaacatacga ccttcccaga cctcatgacc cccagcactt ggagctccac agtgtcccca 124260
ttggatggtg aggatggggg ccggggccat ctgcacctcc caacatcacc cccaggcagc 124320ttggatggtg aggatggggg ccggggccat ctgcacctcc caacatcacc cccaggcagc 124320
acaggcacaa accccaaatc cagagccgac accaggaaca cagacacccc aataccctgg 124380acaggcacaa accccaaatc cagagccgac accaggaaca cagacacccc aataccctgg 124380
gggaccctgg ccctggtgac ttcccactgg gatccacccc cgtgtccacc tggatcaaag 124440gggaccctgg ccctggtgac ttcccactgg gatccacccc cgtgtccacc tggatcaaag 124440
accccaccgc tgtctctgtc cctcactcag ggcctgctga ggggcgggtg ctttggagca 124500accccaccgc tgtctctgtc cctcactcag ggcctgctga ggggcgggtg ctttggagca 124500
gactcaggtt taggggccac cattgtgggg cccaacctcg accaggacac agatttttct 124560124560
ttcctgccct ggggcaacac agactttggg gtctgtgcag ggaggacctt ctggaaagtc 124620ttcctgccct ggggcaacac agactttggg gtctgtgcag ggaggacctt ctggaaagtc 124620
accaagcaca gagccctgac tgaggtggtc tcaggaagac ccccaggagg gggcttgtgc 124680accaagcaca gagccctgac tgaggtggtc tcaggaagac ccccagggagg gggcttgtgc 124680
cccttcctct catgtggacc ccatgccccc caagataggg gcatcatgca gggcaggtcc 124740cccttcctct catgtggacc cccatgccccc caagataggg gcatcatgca gggcaggtcc 124740
tccatgcagc caccactagg caactccctg gcgccggtcc ccactgcgcc tccatcccgg 124800tccatgcagc caccactagg caactccctg gcgccggtcc ccactgcgcc tccatcccgg 124800
ctctggggat gcagccacca tggccacacc aggcagcccg ggtccagcaa ccctgcagtg 124860ctctggggat gcagccacca tggccacacc aggcagcccg ggtccagcaa ccctgcagtg 124860
cccaagccct tggcaggatt cccagaggct ggagcccacc cctcctcatc cccccacacc 124920cccaagccct tggcaggatt cccagaggct ggagcccacc cctcctcatc cccccacacc 124920
tgcacacaca cacctacccc ctgcccagtc cccctccagg agggttggag ccgcccatag 124980tgcacacaca cacctacccc ctgcccagtc cccctccagg agggttggag ccgcccatag 124980
ggtgggggct ccaggtctca ctcactcgct tcccttcctg ggcaaaggag cctcgtgccc 125040ggtgggggct ccaggtctca ctcactcgct tcccttcctg ggcaaaggag cctcgtgccc 125040
cggtcccccc tgacggcgct gggcacaggt gtgggtactg ggccccaggg ctcctccagc 125100cggtcccccc tgacggcgct gggcacaggt gtgggtactg ggccccaggg ctcctccagc 125100
cccagctgcc ctgctctccc tgggaggcct gggcaccacc agaccaccag tccagggcac 125160125160
agccccaggg agccgcccac tgccagctca caggaagaag ataagcttca gaccctcagg 125220125220
gccgggagct gccttcctgc caccccttcc tgccccagac ctccatgccc tcccccaacc 125280gccgggagct gccttcctgc caccccttcc tgccccagac ctccatgccc tcccccaacc 125280
acttacacac aagccaggga gctgtttcca cacagttcaa ccccaaacca ggacggcctg 125340acttacacac aagccaggga gctgtttcca cacagttcaa ccccaaacca ggacggcctg 125340
gcactcgggt cactgccatt tctgtctgca ttcgctccca gcgcccctgt gttccctccc 125400gcactcgggt cactgccatt tctgtctgca ttcgctccca gcgcccctgt gttccctccc 125400
tcctccctcc ttcctttctt cctgcattgg gttcatgccg cagagtgcca ggtgcaggtc 125460tcctccctcc ttcctttctt cctgcattgg gttcatgccg cagagtgcca ggtgcaggtc 125460
agccctgagc ttggggtcac ctcctcactg aaggcagcct cagggtgccc aggggcaggc 125520agccctgagc ttggggtcac ctcctcactg aaggcagcct cagggtgccc aggggcaggc 125520
agggtggggg tgaggcttcc agctccaacc gctccactag ccgagactaa ggaagtgaga 125580agggtggggg tgaggcttcc agctccaacc gctccactag cggagactaa ggaagtgaga 125580
ggcagccaga aatccagacc attccatagc aaatggattt cattaaagtt accagacttc 125640ggcagccaga aatccagacc attccatagc aaatggattt cattaaagtt accagacttc 125640
agtgtaagta acatgagccc catgcacaac aatcccttat gaaggggaag tcagtgtcgc 125700agtgtaagta acatgagccc catgcacaac aatcccttat gaaggggaag tcagtgtcgc 125700
ctcggatttc ttgaaaaaca caaaaactta tcaatgcctg taaaagtctg ttggaaagaa 125760ctcggatttc ttgaaaaaca caaaaactta tcaatgcctg taaaagtctg ttggaaagaa 125760
aatatgattc aagaatgtta tgcccaacaa agctggcata ttttctaccc ggacacactc 125820aatatgattc aagaatgtta tgcccaacaa agctggcata ttttctaccc ggacacactc 125820
agggaatgtg gtcccttgag tgcttctctc actgcgtaaa tcctacgtgg tgtttaagca 125880agggaatgtg gtcccttgag tgcttctctc actgcgtaaa tcctacgtgg tgtttaagca 125880
tattcataaa tgtgtatgtc tatttttatg tgtaagatgg ttcattttta ttttatttat 125940125940
tcaatatgta caataaagaa tattgacaaa taggctggac atggtggctc ccacctgtaa 126000tcaatatgta caataaagaa tattgacaaa taggctggac atggtggctc ccacctgtaa 126000
tcccagccct ttgggaggcc gaggcgggca gatcacctga ggtctggagt tcgagaccag 126060tcccagccct ttgggaggcc gaggcgggca gatcacctga ggtctggagt tcgagaccag 126060
cctggccaac atgatgaaaa cccatctcta ctaaaaatac aaagattagc caggcatggt 126120cctggccaac atgatgaaaa cccatctcta ctaaaaatac aaagattagc caggcatggt 126120
ggtgcatgcc tgtaatccca gccactcagg aggctgagac aggagaaatg cgtgaacccg 126180ggtgcatgcc tgtaatccca gccactcagg aggctgagac aggagaaatg cgtgaacccg 126180
gaaggcggag gttgcagtga gccgagatca caccactgca ctccagcctg gcgacagagc 126240gaaggcggag gttgcagtga gccgagatca caccactgca ctccagcctg gcgacagagc 126240
aagattccat ctcaaaaaaa aaaaaagaca aagaaatttg tttttttgaa taaagacaaa 126300126300
tttcatcaca cgaagataaa gatgcaaagc tccagacagg aaggcacgga cagcacagtg 126360126360
aagcccggag cgggcgctgg ggggccaggg gcatggcggg ggtgccagcg tctctcggtt 126420aagcccggag cgggcgctgg ggggccaggg gcatggcggg ggtgccagcg tctctcggtt 126420
cctaccatgg ccactccagc ctgtgttctc acgaggatgg ctgtgcaatg ctaggagcgt 126480cctaccatgg ccactccagc ctgtgttctc acgaggatgg ctgtgcaatg ctaggagcgt 126480
gttcgaagct ctagggcaac cactggaagt gaggctgagg agcagagccc agaggcccgt 126540gttcgaagct ctagggcaac cactggaagt gaggctgagg agcagagccc agaggcccgt 126540
ggagctgatg aaaagaaagc tggagaaagt gtttgctgcc tcccaacatg gtaagaaaag 126600ggagctgatg aaaagaaagc tggagaaagt gtttgctgcc tcccaacatg gtaagaaaag 126600
atagaaagag agagcacacg gcaaagggag cttgctgagg gactctttac aatggcttgc 126660atagaaagag agagcacacg gcaaagggag cttgctgagg gactctttac aatggcttgc 126660
acagagctca gggggtctgg gaggctaggg ccctgcgcag ggcagtcacc ccagcctgct 126720acagagctca gggggtctgg gaggctaggg ccctgcgcag ggcagtcacc ccagcctgct 126720
gaccaaggtt tgctgcaggc agctctgggg gtggttgagg cgcggtccct ggagccaccc 126780gaccaaggtt tgctgcaggc agctctgggg gtggttgagg cgcggtccct ggagccaccc 126780
ctcaagggaa cgaggcagca gagtgggcca aggcccaggt cggctgcaag gctgcccagg 126840ctcaagggaa cgaggcagca gagtgggcca aggcccaggt cggctgcaag gctgcccagg 126840
acttggggtc cttacatcag cagccactga tgcagctggc ccagagagag gcgccgagca 126900acttggggtc cttacatcag cagccactga tgcagctggc ccagagagag gcgccgagca 126900
ggttgcctcc aggggacaaa ccaggtcgga gagggtgagg cagtggatgg agccacaaca 126960ggttgcctcc aggggacaaa ccaggtcgga gagggtgagg cagtggatgg agccacaaca 126960
accccgggca cgggtgacac gcacgttcat gcacatctga cccttcctcc ctcaccaaac 127020accccgggca cgggtgacac gcacgttcat gcacatctga cccttcctcc ctcaccaaac 127020
aggtccccct gccttcccca tggttgcgaa aaagcaaaat gtagacgttt tttctttttt 127080aggtccccct gccttcccca tggttgcgaa aaagcaaaat gtagacgttt tttctttttt 127080
aattcatgtt ttaattgaca aatgaagccg tatatattta ttgtgtacaa catgatgctt 127140aattcatgtt ttaattgaca aatgaagccg tatatattta ttgtgtacaa catgatgctt 127140
taaaatatgt atacatcgtg gaacagcaac gttgagctaa tttaacacgc attacttcac 127200taaaatatgt atacatcgtg gaacagcaac gttgagctaa tttaacacgc attacttcac 127200
atacttgtca tcttttgtgg cgagaatgct taaaatccac tctcttagta ttttttaaga 127260atacttgtca tcttttgtgg cgagaatgct taaaatccac tctcttagta ttttttaaga 127260
atgcaataca ttgttgtcaa ctgtggtcac cgtcatgcat agccaagctc ccgacctcac 127320atgcaataca ttgttgtcaa ctgtggtcac cgtcatgcat agccaagctc ccgacctcac 127320
cctcctgcca gctcaggctg tgcatccttt caccagcatc ccccaccccg gcccctggcc 127380cctcctgcca gctcaggctg tgcatccttt caccagcatc ccccaccccg gcccctggcc 127380
ctggtaacta ccactctata ctctacgtat gagttcagct ttttaagatt ccacagatga 127440127440
atgagatcat acagtatttg ctttctatgc ctggcttatt ttagttaaca cactgtcctc 127500atgagatcat acagtatttg ctttctatgc ctggcttatt ttagttaaca cactgtcctc 127500
cagatccatc cgttgttgca aatgacaggg tttcattctt tttaaagtct aaagagtatt 127560cagatccatc cgttgttgca aatgacaggg tttcattctt tttaaagtct aaaaggtatt 127560
ccattgtgtc aatggacctc atttgcttta tccatgcatc aactatggac atttaggttg 127620ccattgtgtc aatggacctc atttgcttta tccatgcatc aactatggac atttaggttg 127620
attccatttc ttagctgttg tggatggtgc tgcagtaaac atggggctgc agatgtctct 127680attccatttc ttagctgttg tggatggtgc tgcagtaaac atggggctgc agatgtctct 127680
tcaacatact gacatcatgt cctttggata aatacccagt agtgggatcg ctggatcaca 127740tcaacatact gacatcatgt cctttggata aatacccagt agtgggatcg ctggatcaca 127740
atgtacagtt ttttttttaa tggaaacttt cattttttgg tgaaattagg aaaacagata 127800atgtacagtt ttttttttaa tggaaacttt cattttttgg tgaaattagg aaaacagata 127800
aaacccacag aatccaaaat atatgtgaag atgccaaaaa cagttgacat tgggcagagg 127860aaacccacag aatccaaaat atatgtgaag atgccaaaaa cagttgacat tgggcagagg 127860
tcacatggaa ggaagtgaat acatgacggg gtgtgagggc ccagaggcag ctgaaatacg 127920tcacatggaa ggaagtgaat acatgacggg gtgtgagggc ccagaggcag ctgaaatacg 127920
ctttctaaac acaaggacct cttctgagag ggcagaagtt ttatcctgca catgcaatga 127980ctttctaaac acaaggacct cttctgagag ggcagaagtt ttatcctgca catgcaatga 127980
ccagcacagc taaaatacac tttctaaaca tgaggacctc ttctgagagg gcagctttat 128040ccagcacagc taaaatacac tttctaaaca tgaggacctc ttctgagagg gcagctttat 128040
cctgcaaatg caatgaccag cacaggaccc agaataaaga gagttgccag cggacgcctg 128100cctgcaaatg caatgaccag cacaggaccc agaataaaga gagttgccag cggacgcctg 128100
gtgtccatgt gtccaggtga gttcgagatg cggacggcgc tggccagcca gtcacaccct 128160gtgtccatgt gtccaggtga gttcgagatg cggacggcgc tggccagcca gtcacaccct 128160
aagtcaatct gctgcatgca tttgtccttg ccacagcaga aaacgagaaa gcctttgggc 128220aagtcaatct gctgcatgca tttgtccttg ccacagcaga aaacgagaaa gcctttgggc 128220
tgcaaagctt cacaggctcc tcttctcccg actccatgga aacagctaca aagagcaggc 128280tgcaaagctt cacaggctcc tcttctcccg actccatgga aacagctaca aagagcaggc 128280
ccagtagagc ttaattcatg aaaatgagta ataaacttga actggaacag tatcgacttt 128340128340
ttagaaacgg cagcaaagtg tataaaaaat attcaccaga acaatatttc caaacgatga 128400ttagaaacgg cagcaaagtg tataaaaaat attcaccaga acaatatttc caaacgatga 128400
gatgagaatt tcagccaagt aatcctccat ggatagaaaa taatgaaggg attggattta 128460gatgagaatt tcagccaagt aatcctccat ggatagaaaa taatgaaggg attggattta 128460
tgaaggaaaa tcatggagct caaatacaag aaaagagaat caaaaatgaa caggaggaga 128520128520
taaaatatgg tttggccaaa gttacaaaat aaatttttta aaaacccttc atcatggcaa 128580taaaatatgg tttggccaaa gttacaaaat aaatttttta aaaacccttc atcatggcaa 128580
gtagaaagag cgagaggaaa aacagatccc gtggaagaca caaataggac atggggagaa 128640gtagaaagag cgagggaaa aacagatccc gtggaagaca caaataggac atggggagaa 128640
aaatgaatga gatgaaacag agcagaaata aaattttacg gaactaaaga caagtgatct 128700128700
gaacctgcct ggggcctggg ggacctcgcc accctgaagg gaaagaacat gcctggctgg 128760gaacctgcct ggggcctggg ggacctcgcc accctgaagg gaaagaacat gcctggctgg 128760
ctttgccacc tgctcattgc agagccccac agcttgcaac aaacataggc ggtagccagg 128820ctttgccacc tgctcattgc agagccccac agcttgcaac aaacataggc ggtagccagg 128820
gagtggttac agcaggcctt gagcaagacc cagtgttgtg ctgacttcag gtctgaccca 128880gagtggttac agcaggcctt gagcaagacc cagtgttgtg ctgacttcag gtctgaccca 128880
gcactgtcat agtggtggtg tccatagtgg tagtgggggt gcttgtgtca ctccaccccc 128940gcactgtcat agtggtggtg tccatagtgg tagtgggggt gcttgtgtca ctccaccccc 128940
atctccagga ggctcagaac agacagagag agactccatt tgtttgggag aaagtaaggg 129000atctccagga ggctcagaac agacagagag agactccatt tgtttggggag aaagtaaggg 129000
atgagaacaa gagtctctgc ctggtaatcc agagaattat tctagatctt ggccaagatt 129060atgagaacaa gagtctctgc ctggtaatcc agagaattat tctagatctt ggccaagatt 129060
atcaaagcag tacctctatg agtcttttgg gcttggagtc cccctaaagc agatatagct 129120atcaaagcag tacctctatg agtcttttgg gcttggagtc cccctaaagc agatatagct 129120
aagatcacaa cacccaagtc cttttgaata tgtgggaaga cttcccaagg acaggagcaa 129180129180
acaaacaagc ccagactgca aaaaaacaag ccgagactgc aataaacacc tcactcttca 129240129240
atgcccaggc actgaagaac atctcctagc agcaacacca tccaggaaaa catggcctca 129300atgcccaggc actgaagaac atctcctagc agcaacacca tcgggaaaa catggcctca 129300
accagtgaac taaataaggc accagggacc agtctcggag aaatagaggt atgttatctt 129360accagtgaac taaataaggc accaggggacc agtctcggag aaatagaggt atgttatctt 129360
tcagagaatt caaagtagct ttgttgagga aactcaaaga aattcaagat aacacagtga 129420tcagagaatt caaagtagct ttgttgagga aactcaaaga aattcaagat aacacagtga 129420
aggaattcag aatcctatcc gataaattta acagagattg aagcaattaa aaagaattaa 129480aggaattcag aatcctatcc gataaattta acagagattg aagcaattaa aaagaattaa 129480
gcagaaatta tggagctgaa aaatgcaatt ggcatactga aaaatgcatc agagtatttt 129540gcagaaatta tggagctgaa aaatgcaatt ggcatactga aaaatgcatc agagtatttt 129540
catagcctca tatatcaagt agaagaaaga attagtgagc ttgaaaacag gctatttgga 129600catagcctca tatatcaagt agaagaaaga attagtgagc ttgaaaacag gctatttgga 129600
aaagcacgat aaaaggagac aaaagagaaa agaataaata acaatgaagc atatctacag 129660129660
gatctagaaa atagcctcaa aaggccaaat ctaagaatta ttagccttaa agaggaggta 129720gatctagaaa atagcctcaa aaggccaaat ctaagaatta ttagccttaa agaggaggta 129720
gagaaagagg gatggagagt ttattcaaag ggataataac agaaaacttc ccaaacctag 129780gagaaagagg gatggagagt ttattcaaag ggataataac agaaaacttc ccaaacctag 129780
agaaagatat caatatccaa atgcaagaag gatgtagtac accaaggaga tttaatgcaa 129840agaaagatat caatatccaa atgcaagaag gatgtagtac accaaggaga tttaatgcaa 129840
agaagactac ctcaaggcat tcaatactca aactcccata tgacaaggac tttaaaaaga 129900agaagactac ctcaaggcat tcaatactca aactcccata tgacaaggac tttaaaaaga 129900
tcctaaaagc agcaaaagaa aagaaatgaa taaaatacta tggagctcca atatgtctgg 129960tcctaaaagc agcaaaagaa aagaaatgaa taaaatacta tggagctcca atatgtctgg 129960
cagcagactt ttcagtgaag actttatatg ccaggagaga gtgtcataat ggatttaaag 130020cagcagactt ttcagtgaag actttatatg ccaggagaga gtgtcataat ggatttaaag 130020
tgctgaagga aaaaactttt accctcgaac agtatagctg gtgaaattat ccttcaaaca 130080tgctgaagga aaaaactttt accctcgaac agtatagctg gtgaaattat ccttcaaaca 130080
tgaaggagaa ataatttgtt tccagacaaa tgttgaggga tttcatgaac accagacctg 130140tgaaggagaa ataatttgtt tccagacaaa tgttgaggga ttcatgaac accagacctg 130140
tcttttaaga aatgctaaag ggagtacttc aatcagaaag aaacacgtta gtgaacaata 130200tcttttaaga aatgctaaag ggagtacttc aatcagaaag aaacacgtta gtgaacaata 130200
agaaatcatc tgaaggcaca aaactcaccg gtaatagtaa gtacacagaa aaacacagaa 130260agaaatcatc tgaaggcaca aaactcaccg gtaatagtaa gtacacagaa aaacacagaa 130260
tattataaca ctgtaactgt ggtgtgtaaa ctccttttgt ttgtttgttt gtttgtttgt 130320130320
ttgtttttgt ttttagacgg agttttgctc cagcccaggc tggagtgcaa tggcacaatc 130380ttgtttttgt ttttagacgg agttttgctc cagcccaggc tggagtgcaa tggcacaatc 130380
tcagctcact gcaacttcca cctcccgggt tcaagcaatt ctcctgcctc agcctcccaa 130440tcagctcact gcaacttcca cctcccgggt tcaagcaatt ctcctgcctc agcctcccaa 130440
gtagctggga ttacaggcat gtgctaccat gtccagctaa ttttgtattt tagtagagac 130500gtagctggga ttacaggcat gtgctaccat gtccagctaa ttttgtattt tagtagagac 130500
ggtgtttcac catgttggtc aggctagcct tatcttgagt agaaaaacta aatgatgaag 130560ggtgtttcac catgttggtc aggctagcct tatcttgagt agaaaaacta aatgatgaag 130560
caatgaaaaa taataactac aacttttcaa gacatagtac aataagatat aaatcataac 130620130620
aaaaagttaa aaggtggagg gatgaagtta aggcatagag tctttattag ttttcttttt 130680130680
acttgtctgt ttatgcaaac agtgttaagt tgtcatcagt ttaaaataat gggtcataag 130740acttgtctgt ttatgcaaac agtgttaagt tgtcatcagt ttaaaataat gggtcataag 130740
atactatttg caagcctcat ggtaacgtca aaccaaaagc aatacaacag atacacaaaa 130800atactatttg caagcctcat ggtaacgtca aaccaaaagc aatacaacag atacacaaaa 130800
aacaaaaagc aagaagctaa attacgtcat cagagaaaat caccttcact aaaaggaaga 130860aacaaaaagc aagaagctaa attacgtcat cagagaaaat caccttcact aaaaggaaga 130860
cggagaaaag aatgaagaga gagaagacca aaagcaaata gcaatatggc aggagtaagt 130920cggagaaaag aatgaagaga gagaagacca aaagcaaata gcaatatggc aggagtaagt 130920
ccttacttat caataatacc attgaatgta aatggactaa actctccaat caaaagacat 130980130980
agagtggctg aatcaattaa agaaaaaaca agacccattg atctgttgtc cacaagaaac 131040agagtggctg aatcaattaa agaaaaaaca agacccattg atctgttgtc cacaagaaac 131040
acactttatc tataaagaca cacatagact gaaaacaaag ggatggaaaa agatactcca 131100acactttatc tataaagaca cacatagact gaaaacaaag ggatggaaaa agatactcca 131100
cgccaatgga aaccaaagaa agagcaggag tagctacact tatatcaggc aaaatagatt 131160131160
tcaagacaaa aactataaga agagacaagg tcactaatga taaacaggtc aattcagcaa 131220tcaagacaaa aactataaga agagacaagg tcactaatga taaacaggtc aattcagcaa 131220
gaggatataa caattgtaaa tatatatgca cccaatgctg gagcacccag atatataaag 131280131280
caagtattta ctagagctaa agagagaaat agactccaat gcaataatag ctggagattt 131340131340
caacatccca ctttcaacat tgaacagatc ctccagatag aaaatcaaca aagaaatatt 131400aaaatcaaca aagaaatatt 131400
ggacttaatc tgcactatcg accaaatgga tctaacagat atttacagaa catttcatcc 131460ggacttaatc tgcactatcg accaaatgga tctaacagat atttacagaa catttcatcc 131460
aacagctgca gaacacacat tcttttcctc agcacataga tcattctcaa ggatagacca 131520aacagctgca gaacacacat tcttttcctc agcacataga tcattctcaa ggatagacca 131520
tatgttgggt cacaaaacaa gttttaaaat attcaaatac attgaaataa tatcaagcat 131580131580
cttctgtgac cacaatggac taaaactaga aatcaataac aagaggaatt ttggaaacta 131640131640
tataaatata tggaaattaa tgaatgctga gtgggtcaat gaagcaatta agaaggaaac 131700tataaatata tggaaattaa tgaatgctga gtgggtcaat gaagcaatta agaaggaaac 131700
tgaaattttt cttggaacga atgatcatgg aaacagaaaa taccaaaacc tatgggatac 131760131760
agcaaaagca gtactaagag ggaagtttac agctacaaat gcttacatta aaaaagaaga 131820agcaaaagca gtactaagag ggaagtttac agctacaaat gcttacatta aaaaagaaga 131820
aaaacttcaa taaaaaaacc taacaatgca tcttaaagaa ctagaaaagc aagaggaaat 131880131880
caaatccaaa attagtagaa gaaaacagta aaggtcagag cagaaataag taaaattgaa 131940caaatccaaa attagtagaa gaaaacagta aaggtcagag cagaaataag taaaattgaa 131940
atgaagaaaa caatacaaaa gatcaataaa acaacaggtt gttttcttga aaagttaaac 132000atgaagaaaa caatacaaaa gatcaataaa acaacaggtt gttttcttga aaagttaaac 132000
aaaattgaca aacctttagc cagactaaga aaaaaagaca gaagatccaa ataaataaaa 132060aaaattgaca aacctttagc cagactaaga aaaaaagaca gaagatccaa ataaataaaa 132060
tcagagatga aaaaggtgac attacaactt acaccacaga aattcaaagg atcattagtg 132120tcagagatga aaaaggtgac attacaactt acaccacaga aattcaaagg atcattagtg 132120
gctactataa gcaactatat gccaataaat tggaaaatct agaagaaatg cagaaattcc 132180gctactataa gcaactatat gccaataaat tggaaaatct agaagaaatg cagaaattcc 132180
tagacacata caacctccca agattaaacc aagaagaaat tcaaaacctg aacagactga 132240tagacacata caacctccca agattaaacc aagaagaaat tcaaaacctg aacagactga 132240
taacaagtaa tgagatcaaa gccgtaataa aaagcctccc agtaaagaga agcccaggac 132300taacaagtaa tgagatcaaa gccgtaataa aaagcctccc agtaaagaga agcccaggac 132300
ccgacggctt cactgctgaa ttctaccaaa catttaaagt agaactaata ccaatcctac 132360ccgacggctt cactgctgaa ttctaccaaa catttaaagt agaactaata ccaatcctac 132360
tcaaactatt ccaaaaaata gaggtggaag gaatacttca aaactcatta tacgaggcca 132420tcaaactatt ccaaaaaata gaggtggaag gaatacttca aaactcatta tacgaggcca 132420
gtattaacct gacaccaaaa ctagacaaag acacatgaaa aaaagaaaac tacaggccaa 132480gtattaacct gacaccaaaa ctagacaaag acacatgaaa aaaagaaaac tacaggccaa 132480
tatgtctgat gaatattgac acaaaaatcc tcaacaaaat actagcaaac caaattcaac 132540actagcaaac caaattcaac 132540
tacacattag aaagttcact catcatgacc aagtggaatt tatctaactt gggatgcaaa 132600tacacattag aaagttcact catcatgacc aagtggaatt tatctaactt gggatgcaaa 132600
gatggttcaa catatgcaaa tcaatcaatg tgatacatca tatcaacaga atgaacaaca 132660gatggttcaa catatgcaaa tcaatcaatg tgatacatca tatcaacaga atgaacaaca 132660
aaaaccattt gatcatttaa ttgatactga aaaagcattt gataaaattc aacattcctt 132720aaaaccattt gatcatttaa ttgatactga aaaagcattt gataaaattc aacattcctt 132720
cataataaaa attctcttct atactaggta caaaagaaac ttacctcaac ataataaagc 132780cataataaaa attctcttct atactaggta caaaagaaac ttacctcaac ataataaagc 132780
catatatgac agtcccacag tatgatacta aatgaggaaa aactgagagc ctttcctcta 132840catatatgac agtcccacag tatgatacta aatgaggaaa aactgagagc ctttcctcta 132840
cgatctggaa catgacaaag atgcccactt tcatcactgt tattcaacat agtactggaa 132900132900
gtcctagctg gagcgatcag acaagagaaa gatataaaag acatccaaat tggaaaggaa 132960gtcctagctg gagcgatcag acaagagaaa gatataaaag acatccaaat tggaaaggaa 132960
taagtcaaat tatcctcatt tgcatatggt atgatcttct atttagagct aactaaagac 133020taagtcaaat tatcctcatt tgcatatggt atgatcttct atttagagct aactaaagac 133020
tccaccaaaa aaagttatta gaactgacga acaaattcag taaagctgca ggatacaaaa 133080tccaccaaaa aaagttatta gaactgacga acaaattcag taaagctgca ggatacaaaa 133080
tcaacataca aaaatcagta gcatttctat atgccaacaa tgaccaatgt gaaaaagaaa 133140tcaacataca aaaatcagta gcatttctat atgccaacaa tgaccaatgt gaaaaagaaa 133140
ttaaaaagta accctattta caataaccac aaataaacac ctaggaatta accaaagagg 133200133200
taaaagattt ctgtaatgaa aactataaaa cactgatgaa agaaattgaa gagtacacca 133260taaaagattt ctgtaatgaa aactataaaa cactgatgaa agaaattgaa gagtacacca 133260
aaaaatggaa agcaattgca tgttcatgga ttagaagaat cagtgttgtt ataatgtcca 133320aaaaatggaa agcaattgca tgttcatgga ttagaagaat cagtgttgtt ataatgtcca 133320
tactatccaa agcaatctac agattcaatg caatccttat caaaatacca atgacatcat 133380tactatccaa agcaatctac agattcaatg caatccttat caaaatacca atgacatcat 133380
tcacagaaat agaaaaaaaa aatcctaaaa tttacgtgga accacaaaga cccagaatag 133440tcacagaaat agaaaaaaaa aatcctaaaa tttacgtgga accacaaaga cccagaatag 133440
ccaaagctct cctaagcaaa aagaacgaaa ctgtaggaat gacattgcct gtcttcaaat 133500ccaaagctct cctaagcaaa aagaacgaaa ctgtaggaat gacattgcct gtcttcaaat 133500
tctactacag agctatagat agtaaccaaa acagcgtggt actggcataa aaacagacac 133560133560
agagacaaac agaacaaaat ttaaaaaccc agaaataaat ccacacacct acagcaaatt 133620agagacaaac agaacaaaat ttaaaaaccc agaaataaat ccacacacct acagcaaatt 133620
catttttgac aaagttgcca agaacatact ctggggaata gataatgata tctcttcaat 133680catttttgac aaagttgcca agaacatact ctggggaata gataatgata tctcttcaat 133680
aaatagtgtg gggaaaactg gatatccata tacataacag tgaaactaga cccctctctc 133740aaatagtgtg gggaaaactg gatatccata tacataacag tgaaactaga cccctctctc 133740
tctcactata tacaaaaatc aaatcaaaat tgtttaagga cttaaatcta agacctcata 133800133800
ctatgaaacc actgcaagac aaccttggcg gaaactctcc aagacatcag tccaggcaaa 133860ctatgaaacc actgcaagac aaccttggcg gaaactctcc aagacatcag tccaggcaaa 133860
gatttcttga gtaatatccc acaagcacag acaaccaaag caaaaatgga caaatgggat 133920gatttcttga gtaatatccc acaagcacag acaaccaaag caaaaatgga caaatgggat 133920
cacatcaagt taaaaagctt ctgcacagta agggaaacaa ccaacaaaat gaagagacaa 133980133980
cccacagaat gggagaaaat atttgaaaaa tacccatctg gcaagggatt aaaaaccaga 134040cccacagaat gggagaaaat atttgaaaaa tacccatctg gcaagggatt aaaaaccaga 134040
atatatgcag aatatataag gagctcaaac agtgctatag aaaaaaaaat ctaataatct 134100atatatgcag aatatataag gagctcaaac agtgctatag aaaaaaaaat ctaataatct 134100
gatttaaaaa tgggaaaaat gttagaatag acatttctta aaataagaca tacagatggc 134160gatttaaaaa tgggaaaaat gttagaatag acatttctta aaataagaca tacagatggc 134160
aaaccgacat ggaacggtgc tcaacatcat ggattatcac agaaacacaa tcaatcaaaa 134220aaaccgacat ggaacggtgc tcaacatcat ggattatcac agaaacacaa tcaatcaaaa 134220
ctaaaactaa aatgtgctat catctcaccc cagttaaaat ggctgatatc cagaagacag 134280ctaaaactaa aatgtgctat catctcaccc cagttaaaat ggctgatatc cagaagacag 134280
gcaataacaa atgctggcaa ggatgtgggg aaaagggagc ccccatacac tgttgctggg 134340gcaataacaa atgctggcaa ggatgtgggg aaaagggagc ccccatacac tgttgctggg 134340
attgtaaatt agtacaacca ctgtggagag cagcatgaaa gttcctcaaa aaactgaaag 134400attgtaaatt agtacaacca ctgtggagag cagcatgaaa gttcctcaaa aaactgaaag 134400
aaagctacca taggatccag caatcccact gctgtgtata tactacaaaa gaaaggaagt 134460134460
cagtatatga agaggtatct gcactcccat gtttgttgca gccctgttca caacagccaa 134520cagtatatga agaggtatct gcactcccat gtttgttgca gccctgttca caacagccaa 134520
gatttggaag caacctaagt gtccatcagc agttgaatgt ataaagaaaa tgtggtgcat 134580gattggaag caacctaagt gtccatcagc agttgaatgt ataaagaaaa tgtggtgcat 134580
atacacaatg gagtattatt caataataaa aaggaatgag attgagtcat ttgcaacaac 134640atacacaatg gagtattatt caataataaa aaggaatgag attgagtcat ttgcaacaac 134640
atggatggaa ctggagatca ttatgtgaag tgaaataagc caggcacaga aagacaaaca 134700atggatggaa ctggagatca ttatgtgaag tgaaataagc caggcacaga aagacaaaca 134700
ttacaatgtt cttacttatt aatgagatct aaaaatcaaa acaattgcac ccatgttcat 134760ttacaatgtt cttacttatt aatgagatct aaaaatcaaa acaattgcac ccatgttcat 134760
aaagagtaaa aggatggtta ccagatgctg agaacggtgg tggggggata gggaaaggtg 134820aaaaggtaaa aggatggtta ccagatgctg agaacggtgg tggggggata gggaaaggtg 134820
gcagtggtta acgggtacaa aaaaatagaa agaatgaata agacttgcta cttgatagca 134880gcagtggtta acgggtacaa agaatgaata agacttgcta cttgatagca 134880
cagcaaggtg gctatagtca gtaatttagt tgtatatttt taataatgaa aggtgtataa 134940cagcaaggtg gctatagtca gtaatttagt tgtatatttt taataatgaa aggtgtataa 134940
ttggattgtt tctaacacaa aggataatgc ttaagaggat ggatacccca ttttccatga 135000ttggattgtt tctaacacaa aggataatgc ttaagaggat ggatacccca ttttccatga 135000
tgtgattatt tcacattgca cgcctagatc aaaacatcca atgtacccca taaatatata 135060135060
catcttctat gtacccataa aaattctgta aaataaaata tataaaaaga ggtgacagat 135120catcttctat gtacccataa aaattctgta aaataaaata tataaaaaga ggtgacagat 135120
atggaagaca ggcaaagaag agacgacatc cacataatcc gagtacctaa gaaagaatgg 135180135180
agtccagtgc atctcaggag ccaccattct aagccaattt tctctggttc tctcagtcac 135240agtccagtgc atctcaggag ccaccattct aagccaattt tctctggttc tctcagtcac 135240
cctaccaata cgtgggcaat cttgttttat ttcaggatag agtttttgaa attatagatt 135300135300
taagtatgct ttctgttcta ttacttttgg taattaattt tagaaagaac taatttgggc 135360taagtatgct ttctgttcta ttacttttgg taattaattt tagaaagaac taatttgggc 135360
acaaatttga aaaaattcta aatccaaaaa aaaaaagaaa aaaacacaca cacaatcatc 135420acaaatttga aaaaattcta aatccaaaaa aaaaaagaaa aaaacacaca cacaatcatc 135420
tataaggggg atgatgacca gtcctagatt tctcaccagc cacattcaag atcagtaaat 135480tataaggggg atgatgacca gtcctagatt tctcaccagc cacattcaag atcagtaaat 135480
ggtaggacaa aacctgtagg gtccttaagg gggaaagaag tagtggatag tccagagtct 135540ggtaggacaa aacctgtagg gtccttaagg gggaaagaag tagtggatag tccagagtct 135540
atatacagcc aactgttctt gaagaaaaaa ggctgctgaa aaggagttcc aaacattcta 135600atatacagcc aactgttctt gaagaaaaaa ggctgctgaa aaggagttcc aaacattcta 135600
taatccataa tctcatgatg aaactactag aggaagacca ccagccatca aaaggtgctt 135660taatccataa tctcatgatg aaactactag aggaagacca ccagccatca aaaggtgctt 135660
ggagaaccca gggccaagaa ccaaaagtaa atattaagtg tccttaactg cgagactaag 135720ggagaaccca gggccaagaa ccaaaagtaa atattaagtg tccttaactg cgagactaag 135720
atagaaatga ctgtggggga ccatgtggcc tcaacagagg tgaaatggtg tctgcctgac 135780atagaaatga ctgtggggga ccatgtggcc tcaacagagg tgaaatggtg tctgcctgac 135780
aaagtggaca ttttacaatg atcaaaacac agaatatgag atagagagca cttctgaatt 135840135840
actgcctcac tccaaataac tctcagccaa aggacttcag taaaaccaaa ttgggcatat 135900actgcctcac tccaaataac tctcagccaa aggacttcag taaaaccaaa ttgggcatat 135900
tagacagtac aaacaaattc taagaaaata atattactga ttacaatcac atgatgctag 135960tagacagtac aaacaaattc taagaaaata atattactga ttacaatcac atgatgctag 135960
agatggaggg gaaaaggaag aggaaaccag gtaatttcat actcgtatat agtaaagaac 136020agatggaggg gaaaaggaag aggaaaccag gtaatttcat actcgtatat agtaaagaac 136020
taaagtacat tgtccaaaga agaacaaaga atattttgga aagttataaa ggtagccact 136080taaagtacat tgtccaaaga agaacaaaga atattttgga aagttataaa ggtagccact 136080
acacatagaa gatagcaaag aacaagaaaa cttaagatgg aaaacttttt ggaagcataa 136140acacatagaa gatagcaaag aacaagaaaa cttaagatgg aaaacttttt ggaagcataa 136140
gaatagaaaa tataaactac taagataaga ttgaagccaa acagatctat gaaaacaaca 136200gaatagaaaa tataaactac taagataaga ttgaagccaa acagatctat gaaaacaaca 136200
aacatcaatg gccttaactt gcctattaaa aggaagagac tttcaaattg gaccacaaga 136260aacatcaatg gccttaactt gcctattaaa aggaagagac tttcaaattg gaccacaaga 136260
taaaacccaa ctctatatag catatgagta ttacacacaa aatgggaaaa gctgaaaaaa 136320taaaacccaa ctctatatag catatgagta ttacacacaa aatgggaaaa gctgaaaaaa 136320
cttgggcaaa attcacccca agcaaattcc actgtttcct ttgggacaaa atgccaagct 136380cttgggcaaa attcacccca agcaaattcc actgtttcct ttgggacaaa atgccaagct 136380
ccatgccagg gaagatgatt ctcctcagac cttctcctca ctctcccagt cctcttaggg 136440ccatgccagg gaagatgatt ctcctcagac cttctcctca ctctcccagt cctcttaggg 136440
aaggaattgg gtgttagagg agggagactc tgtcgattat cagctgaagc agtggtgtgc 136500aaggaattgg gtgttagagg agggagactc tgtcgattat cagctgaagc agtggtgtgc 136500
tcctgcgttg cttctgacct gggaaatgaa gcagcaagac tctttctgct gtgtctttgc 136560tcctgcgttg cttctgacct gggaaatgaa gcagcaagac tctttctgct gtgtctttgc 136560
ccagaagggc catcccccca gagcagagta cccaggccgg caggagcagt ggtggaagcg 136620ccagaagggc catcccccca gagcagagta cccaggccgg caggagcagt ggtggaagcg 136620
tggaaaccac gtctcctaca gcagagacca tcagaagcgg agcctcgggt ataagggaaa 136680tggaaaccac gtctcctaca gcagagacca tcagaagcgg agcctcgggt ataagggaaa 136680
caacgcgttc tccctaacct gggagtgaca gacagcgtca ttcctcacag tgataccctg 136740136740
tgttctagcc atctggccca tgacagagcc agcccagagc cagcccagag ccagcccctc 136800136800
accatcctgg agcctggcca gctcgccaag ctgcaccata ggcctggaag gcgtggagac 136860accatcctgg agcctggcca gctcgccaag ctgcaccata ggcctggaag gcgtggagac 136860
ctgcggcagt gccctgtcct cccgtgaggc ctgccatccc tgccaggggt cgcctctggc 136920ctgcggcagt gccctgtcct cccgtgaggc ctgccatccc tgccaggggt cgcctctggc 136920
ttctccttct ccaggaccgc acggtccaga ggctcagtgc ctggagtagg tgttgcctcc 136980ttctccttct ccaggaccgc acggtccaga ggctcagtgc ctggagtagg tgttgcctcc 136980
ctgcttctag gcccagaccc tcccttgttc ctgaccccgg gcctttccct ctggcttgga 137040ctgcttctag gccgaccc tcccttgttc ctgaccccgg gcctttccct ctggcttgga 137040
catccagggc cctgtctcag ctggggagct gctcctgctc aaggactgtc ttccgcggga 137100catccagggc cctgtctcag ctggggagct gctcctgctc aaggactgtc ttccgcggga 137100
tcgaaaggcc gcgtcctgaa caatgcgtgg gccacgtaag cggagcaggc tctaaaggcc 137160tcgaaaggcc gcgtcctgaa caatgcgtgg gccacgtaag cggagcaggc tctaaaggcc 137160
gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 137220gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 137220
cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 137280cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 137280
gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag 137340gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag 137340
cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc 137400cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc 137400
tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc 137460tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc 137460
gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 137520gcgtcctaaa cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa 137520
cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 137580cagtgcgtgg gccacgtgag cggagcaggc tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgcgtgg 137580
gccacgggag cggagcagac tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgtgtgg gccacgtgag 137640gccacgggag cggagcagac tctaaaggcc gcgtcctaaa cagtgtgtgg gccacgtgag 137640
cggagcgccc tctccactgc cctcggggcc gcagctccca gctcagctcc cagccctgct 137700cggagcgcc tctccactgc cctcggggcc gcagctccca gctcagctcc cagccctgct 137700
cagggcagcc aggccaggag gtaccatcca ggctaagtga ccctcagggg ggacaggtgc 137760cagggcagcc aggccaggag gtaccatcca ggctaagtga ccctcagggg ggacaggtgc 137760
cccaggagat gccagctgtt gggagaggct gggggaccaa ctcgacctgg cctgtgggcc 137820cccaggagat gccagctgtt gggagaggct gggggaccaa ctcgacctgg cctgtgggcc 137820
ctgccctggc cacccattgt aggatccagc cgccacgcct gtgacactcg tgtgctttcc 137880ctgccctggc cacccattgt aggatccagc cgccacgcct gtgacactcg tgtgctttcc 137880
ctggtgtgtg cttgtggcag gtgggggcag agggtcctca ggccagagag ccactccccc 137940ctggtgtgtg cttgtggcag gtgggggcag agggtcctca ggccagagag ccactccccc 137940
agcgccagac caccctcttc ctcactcccc cacctcaccc cctcacaggt gcctcccagg 138000agcgccagac caccctcttc ctcactcccc cacctcaccc cctcacaggt gcctcccagg 138000
ccatcagggc ccaaccaccc ctaaacaaat gggttctcgg cccctcgtgg ctggaggtgg 138060ccatcagggc ccaaccaccc ctaaacaaat gggttctcgg cccctcgtgg ctggaggtgg 138060
gttctctcac cattcccagc ctaagactcc atccccatgc tggcagctgt tcaaccatgt 138120gttctctcac cattcccagc ctaagactcc atccccatgc tggcagctgt tcaaccatgt 138120
ctagagagat ccactgtccc agacagcacc tcagggtccc ccgtcctgcc tggaaccctg 138180ctagagagat ccactgtccc agacagcacc tcagggtccc ccgtcctgcc tggaaccctg 138180
taggaaactc cacaaaccgc cgccattctg tccacacccc tacaggagcc ccaaccctct 138240taggaaactc cacaaaccgc cgccattctg tccacacccc tacaggagcc ccaaccctct 138240
ccccacatcc aggcttccct cccagacccc tcatccctgc ccgcacggtg cctgaggggg 138300ccccacatcc aggcttccct cccagacccc tcatccctgc ccgcacggtg cctgaggggg 138300
ccttcttggg cagcgcctaa gcaagccccc agcacccttc ggccccttca aggcacacag 138360ccttcttggg cagcgcctaa gcaagccccc agcacccttc ggccccttca aggcacacag 138360
gccccctttc cacccagcct caggaaacca cctgtgtcct ccaacgacag gtcccagcct 138420gccccctttc cacccagcct caggaaacca cctgtgtcct ccaacgacag gtcccagcct 138420
cccagccttt gccttgcctg ttcctctccc tggaactctg ccccgacaca gaccctcccc 138480cccagccttt gccttgcctg ttcctctccc tggaactctg ccccgacaca gaccctcccc 138480
agcaagcccg caggggcacc tcccctgccc ccagacaccc tgtgcccgtc agttcatccc 138540agcaagcccg caggggcacc tcccctgccc ccagacaccc tgtgcccgtc agttcatccc 138540
cagcagaggc cctcaccagg cacaccccca tgctcacacc tggccccagg cctcagcctc 138600cagcagaggc cctcaccagg cacaccccca tgctcacacc tggccccagg cctcagcctc 138600
cctgagggcc ccacccagcc cgcgtctggc cagtggtgcg tgcaaagccc ctcacccaga 138660cctgaggggcc ccacccagcc cgcgtctggc cagtggtgcg tgcaaagccc ctcacccaga 138660
ctcggcggaa ggcagccagt gcaggcctgg ggaggggctc tccttagacc accttgcacc 138720ctcggcggaa ggcagccagt gcaggcctgg ggaggggctc tccttagacc accttgcacc 138720
ttccctggca cccaccatgg gaagagctga gactcactga ggaccagctg aggctcagag 138780ttccctggca cccaccatgg gaagagctga gactcactga ggaccagctg aggctcagag 138780
aagggaccca gcactggtgg acacgcaggg agcccacgcc agggcgccgt ggtgagtgag 138840aagggaccca gcactggtgg acacgcaggg agcccacgcc agggcgccgt ggtgagtgag 138840
gcccagtgcc acccactgag gcctcccgtt cagtgggacg acggtgaaca ggtggaacca 138900gcccagtgcc acccactgag gcctcccgtt cagtgggacg acggtgaaca ggtggaacca 138900
accaggcaac ccccgccggg ccccacagac gggatcagag caggaaaggc ttcctgcccc 138960accaggcaac ccccgccggg ccccacagac gggatcagag caggaaaggc ttcctgcccc 138960
tgcaggccag cgaggagccc tggcgggggc cgtggccctc caggcgagga ggctcccctg 139020tgcaggccag cgaggagccc tggcggggggc cgtggccctc caggcgagga ggctcccctg 139020
gccaccgcca cccgggcctc tctgctgctg ggaaaacaag tcagaaagca agtggatgag 139080gccaccgcca ccggggcctc tctgctgctg ggaaaacaag tcagaaagca agtggatgag 139080
aggtggcgtg acagacccag cttcagatct gctctaattt acaaaagaaa aggaaaaaca 139140139140
cacttggcag ccttcagcac tctaatgatt cttaacagca gcaaattatt ggcacaagac 139200cacttggcag ccttcagcac tctaatgatt cttaacagca gcaaattatt ggcacaagac 139200
tccagagtga ctggcagggt tgagggctgg ggtctcccac gtgttttggg gctaacagcg 139260tccagagtga ctggcagggt tgagggctgg ggtctcccac gtgttttgggg gctaacagcg 139260
gaagggagag cactggcaaa ggtgctgggg gcccctggac ccgacccgcc ctggagaccg 139320gaagggagg cactggcaaa ggtgctgggg gcccctggac ccgacccgcc ctggagaccg 139320
cagccacatc agcccccagc cccacaggcc ccctaccagc cgcagggttt tggctgagct 139380cagccacatc agcccccagc cccacaggcc ccctaccagc cgcagggttt tggctgagct 139380
gagaaccact gtgctaactg gggacacagt gattggcagc tctacaaaaa ccatgctccc 139440gagaaccact gtgctaactg gggacacagt gattggcagc tctacaaaaa ccatgctccc 139440
ccgggacccc gggctgtggg tttctgtagc ccctggctca gggctgactc accgtggctg 139500ccgggacccc gggctgtggg tttctgtagc ccctggctca gggctgactc accgtggctg 139500
aatacttcca gcactggggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctcaggt gagtctgctg 139560aatacttcca gcactggggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctcaggt gagtctgctg 139560
tctggggata gcggggagcc aggtgtactg ggccaggcaa gggctttggc ttcagacttg 139620tctggggata gcggggagcc aggtgtactg ggccaggcaa gggctttggc ttcagacttg 139620
gggacaggtg ctcagcaaag gaggtcggca ggagggcgga gggtgtgttt ttgtatggga 139680gggacaggtg ctcagcaaag gaggtcggca ggagggcgga gggtgtgttt ttgtatggga 139680
gaagcaggag ggcagaggct gtgctactgg tacttcgatc tctggggccg tggcaccctg 139740gaagcaggag ggcagaggct gtgctactgg tacttcgatc tctggggccg tggcaccctg 139740
gtcactgtct cctcaggtga gtcccactgc agccccctcc cagtcttctc tgtccaggca 139800gtcactgtct cctcaggtga gtcccactgc agccccctcc cagtcttctc tgtccaggca 139800
ccaggccagg tatctggggt ctgcagccgg cctgggtctg gcctgaggcc acaccagctg 139860ccaggccagg tatctggggt ctgcagccgg cctgggtctg gcctgaggcc acaccagctg 139860
ccatccctgg ggtctccgcc atgggctgca tgccagagcc ctgctgtcac ttagccctgg 139920ccatccctgg ggtctccgcc atgggctgca tgccagagcc ctgctgtcac ttagccctgg 139920
ggccagctgg agcccccaag gacaggcagg gaccccgctg ggcttcagcc ccgtcaggga 139980ggccagctgg agcccccaag gacaggcagg gaccccgctg ggcttcagcc ccgtcaggga 139980
ccctccacag gtagcaagca ggccgagggc agggacggga aggagaagtt gtgggcagag 140040ccctccacag gtagcaagca ggccgagggc agggacggga aggagaagtt gtgggcagag 140040
cctgggctgg ggctgggcgc tggctgttca tgtgccgggg accaggcctg cgctttagtg 140100cctgggctgg ggctgggcgc tggctgttca tgtgccgggg accaggcctg cgctttagtg 140100
tggctacaag tgcttggagc actggggcca gggcagcccg gccaccgtct ccctgggaac 140160tggctacaag tgcttggagc actggggcca gggcagccg gccaccgtct ccctgggaac 140160
gtcacccctc cctgcctggg tctcagcccg ggggtctgtg tggctgggga cagggacgcc 140220gtcacccctc cctgcctggg tctcagcccg ggggtctgtg tggctgggga cagggacgcc 140220
ggctgcctct gctctgtgct tgggccatgt gacccattcg agtgtcctgc acgggcacag 140280ggctgcctct gctctgtgct tgggccatgt gacccattcg agtgtcctgc acgggcacag 140280
gtttgtgtct gggcaggaac agggactgtg tccctgtgtg atgcttttga tatctggggc 140340gtttgtgtct gggcaggaac agggactgtg tccctgtgtg atgcttttga tatctggggc 140340
caagggacaa tggtcaccgt ctcttcaggt aagatggctt tccttctgcc tcctttctct 140400caagggacaa tggtcaccgt ctcttcaggt aagatggctt tccttctgcc tcctttctct 140400
gggcccagcg tcctctgtcc tggagctggg agataatgtc cgggggctcc ttggtctgcg 140460gggcccagcg tcctctgtcc tggagctggg agataatgtc cgggggctcc ttggtctgcg 140460
ctgggccatg tggggccctc cggggctcct tctccggctg tttgggacca cgttcagcag 140520ctgggccatg tggggccctc cggggctcct tctccggctg tttgggacca cgttcagcag 140520
aaggcctttc tttgggaact gggactctgc tgctggggca aagggtgggc agagtcatgc 140580aaggcctttc tttgggaact gggactctgc tgctggggca aagggtggggc agagtcatgc 140580
ttgtgctggg gacaaaatga ccttgggaca cggggctggc tgccacggcc ggcccgggac 140640ttgtgctgggg gacaaaatga ccttgggaca cggggctggc tgccacggcc ggcccgggac 140640
agtcggagag tcaggttttt gtgcacccct taatggggcc tcccacaatg tgactacttt 140700agtcggagag tcaggttttt gtgcacccct taatggggcc tcccacaatg tgactacttt 140700
gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctcag gtgagtcctc acaacctctc 140760gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctcag gtgagtcctc acaacctctc 140760
tcctgcttta actctgaagg gttttgctgc atttttgggg ggaaataagg gtgctgggtc 140820tcctgcttta actctgaagg gttttgctgc atttttgggg ggaaataagg gtgctgggtc 140820
tcctgccaag agagccccgg agcagcctgg ggggctcagg aggatgccct gaggcaacag 140880tcctgccaag agagccccgg agcagcctgg ggggctcagg aggatgccct gaggcaacag 140880
cggccacaca gacgaggggc aagggctcca gatgctcctt cctcctgagc ccagcagcac 140940cggccacaca gacgaggggc aagggctcca gatgctcctt cctcctgagc ccagcagcac 140940
gggtctctct gtggccaggg ccaccctagg cctctggggt ccaatgccca acaacccccg 141000gggtctctct gtggccaggg ccaccctagg cctctggggt ccaatgccca acaacccccg 141000
ggccctcccc gggctcagtc tgagagggtc ccagggacgt agcggggcgc cagttcttgc 141060ggccctcccc gggctcagtc tgagagggtc ccagggacgt agcggggcgc cagttcttgc 141060
ctggggtcct ggcattgttg tcacaatgtg acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa 141120ctggggtcct ggcattgttg tcacaatgtg acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa 141120
ccctggtcac cgtctcctca ggtgagtcct caccaccccc tctctgagtc cacttaggga 141180ccctggtcac cgtctcctca ggtgagtcct caccaccccc tctctgagtc cacttaggga 141180
gactcagctt gccagggtct cagggtcaga gtcttggagg cattttggag gtcaggaaag 141240gactcagctt gccagggtct cagggtcaga gtcttggagg cattttggag gtcaggaaag 141240
aaagccgggg agagggaccc ttcgaatggg aacccagcct gtcctcccca agtccggcca 141300aaagccgggg aggggaccc ttcgaatggg aacccagcct gtcctcccca agtccggcca 141300
cagatgtcgg cagctggggg gctccttcgg ctggtctggg gtgacctctc tccgcttcac 141360cagatgtcgg cagctggggg gctccttcgg ctggtctggg gtgacctctc tccgcttcac 141360
ctggagcatt ctcaggggct gtcgtgatga ttgcgtggtg ggactctgtc ccgctccaag 141420ctggagcatt ctcaggggct gtcgtgatga ttgcgtggtg ggactctgtc ccgctccaag 141420
gcacccgctc tctgggacgg gtgccccccg gggtttttgg actcctgggg gtgacttagc 141480gcacccgctc tctgggacgg gtgccccccg gggtttttgg actcctgggg gtgacttagc 141480
agccgtctgc ttgcagttgg acttcccagg ccgacagtgg tctggcttct gaggggtcag 141540agccgtctgc ttgcagttgg acttcccagg ccgacagtgg tctggcttct gaggggtcag 141540
gccagaatgt ggggtacgtg ggaggccagc agagggttcc atgagaaggg caggacaggg 141600141600
ccacggacag tcagcttcca tgtgacgccc ggagacagaa ggtctctggg tggctgggtt 141660ccacggacag tcagcttcca tgtgacgccc ggagacagaa ggtctctgggg tggctgggtt 141660
tttgtggggt gaggatggac attctgccat tgtgattact actactacta cggtatggac 141720tttgtggggt gaggatggac attctgccat tgtgattact actactacta cggtatggac 141720
gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctcaggta agaatggcca ctctagggcc 141780gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctcaggta agaatggcca ctctagggcc 141780
tttgttttct gctactgcct gtggggtttc ctgagcattg caggttggtc ctcggggcat 141840tttgttttct gctactgcct gtggggtttc ctgagcattg caggttggtc ctcggggcat 141840
gttccgaggg gacctgggcg gactggccag gaggggacgg gcactggggt gccttgagga 141900gttccgaggg gacctgggcg gactggccag gaggggacgg gcactggggt gccttgagga 141900
tctgggagcc tctgtggatt ttccgatgcc tttggaaaat gggactcagg ttgggtgcgt 141960tctgggagcc tctgtggatt ttccgatgcc tttggaaaat gggactcagg ttgggtgcgt 141960
ctgatggagt aactgagcct ctagactgag cattgcagac taatcttgga tatttgtccc 142020ctgatggagt aactgagcct ctagactgag cattgcagac taatcttgga tatttgtccc 142020
tgagggagcc ggctgagaga agttgggaaa taaactgtct agggatctca gagcctttag 142080tgagggagcc ggctgagaga agttgggaaa taaactgtct agggatctca gagcctttag 142080
gacagattat ctccacatct ttgaaaaact aagaatctgt gtgatggtgt tggtggagtc 142140gacagattat ctccacatct ttgaaaaact aagaatctgt gtgatggtgt tggtggagtc 142140
cctggatgat gggataggga ctttggaggc tcatttgagg gagatgctaa aacaatccta 142200cctggatgat gggatagggga ctttggaggc tcatttgagg gagatgctaa aacaatccta 142200
tggctggagg gatagttggg gctgtagttg gagattttca gtttttagaa taaaagtatt 142260tggctggagg gatagttggg gctgtagttg gagattttca gtttttagaa taaaagtatt 142260
agctgcggaa tatacttcag gaccacctct gtgacagcat ttatacagta tccgatgcat 142320agctgcggaa tatacttcag gaccacctct gtgacagcat ttatacagta tccgatgcat 142320
agggacaaag agtggagtgg ggcactttct ttagatttgt gaggaatgtt ccacactaga 142380agggacaaag agtggagtgg ggcactttct ttagatttgt gaggaatgtt ccacactaga 142380
ttgtttaaaa cttcatttgt tggaaggaga gctgtcttag tgattgagtc aagggagaaa 142440ttgtttaaaa cttcatttgt tggaaggaga gctgtcttag tgattgagtc aagggagaaa 142440
ggcatctagc ctcggtctca aaagggtagt tgctgtctag agaggtctgg tggagcctgc 142500ggcatctagc ctcggtctca aaagggtagt tgctgtctag agaggtctgg tggagcctgc 142500
aaaagtccag ctttcaaagg aacacagaag tatgtgtatg gaatattaga agatgttgct 142560142560
tttactctta agttggttcc taggaaaaat agttaaatac tgtgacttta aaatgtgaga 142620tttactctta agttggttcc taggaaaaat agttaaatac tgtgacttta aaatgtgaga 142620
gggttttcaa gtactcattt ttttaaatgt ccaaaattct tgtcaatcag tttgaggtct 142680gggttttcaa gtactcattt ttttaaatgt ccaaaattct tgtcaatcag tttgaggtct 142680
tgtttgtgta gaactgatat tacttaaagt ttaaccgagg aatgggagtg aggctctctc 142740tgtttgtgta gaactgatat tacttaaagt ttaaccgagg aatgggagtg aggctctctc 142740
ataacctatt cagaactgac ttttaacaat aataaattaa gtttcaaata tttttaaatg 142800142800
aattgagcaa tgttgagttg gagtcaagat ggccgatcag aaccagaaca cctgcagcag 142860aattgagcaa tgttgagttg gagtcaagat ggccgatcag aaccagaaca cctgcagcag 142860
ctggcaggaa gcaggtcatg tggcaaggct atttggggaa gggaaaataa aaccactagg 142920ctggcaggaa gcaggtcatg tggcaaggct atttggggaa gggaaaataa aaccactagg 142920
taaacttgta gctgtggttt gaagaagtgg ttttgaaaca ctctgtccag ccccaccaaa 142980taaacttgta gctgtggttt gaagaagtgg ttttgaaaca ctctgtccag ccccaccaaa 142980
ccgaaagtcc aggctgagca aaacaccacc tgggtaattt gcatttctaa aataagttga 143040ccgaaagtcc aggctgagca aaacaccacc tgggtaattt gcatttctaa aataagttga 143040
ggattcagcc gaaactggag aggtcctctt ttaacttatt gagttcaacc ttttaatttt 143100ggattcagcc gaaactggag aggtcctctt ttaacttatt gagttcaacc ttttaatttt 143100
agcttgagta gttctagttt ccccaaactt aagtttatcg acttctaaaa tgtatttaga 143160agcttgagta gttctagttt ccccaaactt aagtttatcg acttctaaaa tgtatttaga 143160
attcattttc aaaattaggt tatgtaagaa attgaaggac tttagtgtct ttaatttcta 143220attcattttc aaaattaggt tatgtaagaa attgaaggac tttagtgtct ttaatttcta 143220
atatatttag aaaacttctt aaaattactc tattattctt ccctctgatt attggtctcc 143280atatatttag aaaacttctt aaaattactc tattattctt ccctctgatt attggtctcc 143280
attcaattct tttccaatac ccgaagcatt tacagtgact ttgttcatga tcttttttag 143340143340
ttgtttgttt tgccttacta ttaagacttt gacattctgg tcaaaacggc ttcacaaatc 143400ttgtttgttt tgccttacta ttaagacttt gacattctgg tcaaaacggc ttcacaaatc 143400
tttttcaaga ccactttctg agtattcatt ttaggagaaa gacttttttt ttaaatgaat 143460tttttcaaga ccactttctg agtattcatt ttaggagaaa gacttttttt ttaaatgaat 143460
gcaattatct agacttattt cagttgaaca tgctggttgg tggttgagag gacactcagt 143520gcaattatct agacttattt cagttgaaca tgctggttgg tggttgagag gacactcagt 143520
cagtcagtga cgtgaagggc ttctaagcca gtccacatgc tctgtgtgaa ctccctctgg 143580cagtcagtga cgtgaagggc ttctaagcca gtccacatgc tctgtgtgaa ctccctctgg 143580
ccctgcttat tgttgaatgg gccaaaggtc tgagaccagg ctgctgctgg gtaggcctgg 143640ccctgcttat tgttgaatgg gccaaaggtc tgagaccagg ctgctgctgg gtaggcctgg 143640
actttgggtc tcccacccag acctgggaat gtatggttgt ggcttctgcc acccatccac 143700acttggggtc tcccacccag acctgggaat gtatggttgt ggcttctgcc acccatccac 143700
ctggctgctc atggaccagc cagcctcggt ggctttgaag gaacaattcc acacaaagac 143760ctggctgctc atggaccagc cagcctcggt ggctttgaag gaacaattcc acacaaagac 143760
tctggacctc tccgaaacca ggcaccgcaa atggtaagcc agaggcagcc acagctgtgg 143820tctggacctc tccgaaacca ggcaccgcaa atggtaagcc agaggcagcc acagctgtgg 143820
ctgctgctct taaagcttgt aaactgtttc tgcttaagag ggactgagtc ttcagtcatt 143880ctgctgctct taaagcttgt aaactgtttc tgcttaagag ggactgagtc ttcagtcatt 143880
gctttagggg gagaaagaga catttgtgtg tcttttgagt accgttgtct gggtcactca 143940gctttagggg gagaaagaga catttgtgtg tcttttgagt accgttgtct gggtcactca 143940
catttaactt tccttgaaaa actagtaaaa gaaaaatgtt gcctgttaac caataatcat 144000catttaactt tccttgaaaa actagtaaaa gaaaaatgtt gcctgttaac caataatcat 144000
agagctcatg gtactttgag gaaatcttag aaagcgtgta tacaattgtc tggaattatt 144060agagctcatg gtactttgag gaaatcttag aaagcgtgta tacaattgtc tggaattatt 144060
tcagttaagt gtattagttg aggtactgat gctgtctcta cttcagttat acatgtgggt 144120tcagttaagt gtattagttg aggtactgat gctgtctcta cttcagttat acatgtgggt 144120
ttgaattttg aatctattct ggctcttctt aagcagaaaa tttagataaa atggatacct 144180ttgaattttg aatctattct ggctcttctt aagcagaaaa tttagataaa atggatacct 144180
cagtggtttt taatggtggg tttaatatag aaggaattta aattggaagc taatttagaa 144240cagtggtttt taatggtggg tttaatatag aaggaattta aattggaagc taatttagaa 144240
tcagtaagga gggacccagg ctaagaaggc aatcctggga ttctggaaga aaagatgttt 144300tcagtaagga gggacccagg ctaagaaggc aatcctggga ttctggaaga aaagatgttt 144300
ttagttttta tagaaaacac tactacattc ttgatctaca actcaatgtg gtttaatgaa 144360ttagttttta tagaaaacac tactacattc ttgatctaca actcaatgtg gtttaatgaa 144360
tttgaagttg ccagtaaatg tacttcctgg ttgttaaaga atggtatcaa aggacagtgc 144420tttgaagttg ccagtaaatg tacttcctgg ttgttaaaga atggtatcaa aggacagtgc 144420
ttagatccga ggtgagtgtg agaggacagg ggctggggta tggatacgca gaaggaaggc 144480ttagatccga ggtgagtgtg agggacagg ggctggggta tggatacgca gaaggaaggc 144480
cacagctgta cagaattgag aaagaataga gacctgcagt tgaggccagc aggtcggctg 144540cacagctgta cagaattgag aaagaataga gacctgcagt tgaggccagc aggtcggctg 144540
gactaactct ccagccacag taatgaccca gacagagaaa gccagactca taaagcttgc 144600144600
tgagcaaaat taagggaaca aggttgagag ccctagtaag cgaggctcta aaaagcacag 144660tgagcaaaat taagggaaca aggttgagag ccctagtaag cgaggctcta aaaagcacag 144660
ctgagctgag atgggtgggc ttctctgagt gcttctaaaa tgcgctaaac tgaggtgatt 144720ctgagctgag atgggtgggc ttctctgagt gcttctaaaa tgcgctaaac tgaggtgatt 144720
actctgaggt aagcaaagct gggcttgagc caaaatgaag tagactgtaa tgaactggaa 144780actctgaggt aagcaaagct gggcttgagc caaaatgaag tagactgtaa tgaactggaa 144780
tgagctgggc cgctaagcta aactaggctg gcttaaccga gatgagccaa actggaatga 144840tgagctgggc cgctaagcta aactaggctg gcttaaccga gatgagccaa actggaatga 144840
acttcattaa tctaggttga atagagctaa actctactgc ctacactgga ctgttctgag 144900acttcattaa tctaggttga atagagctaa actactactgc ctacactgga ctgttctgag 144900
ctgagatgag ctggggtgag ctcagctatg ctacgctgtg ttggggtgag ctgatctgaa 144960ctgagatgag ctggggtgag ctcagctatg ctacgctgtg ttggggtgag ctgatctgaa 144960
atgagatact ctggagtagc tgagatgggg tgagatgggg tgagctgagc tgggctgagc 145020atgagatact ctggagtagc tgagatgggg tgagatgggg tgagctgagc tgggctgagc 145020
tagactgagc tgagctaggg tgagctgagc tgggtgagct gagctaagct ggggtgagct 145080tagactgagc tgagctaggg tgagctgagc tgggtgagct gagctaagct ggggtgagct 145080
gagctgagct tggctgagct agggtgagct gggctgagct ggggtgagct gagctgagct 145140gagctgagct tggctgagct agggtgagct gggctgagct ggggtgagct gagctgagct 145140
ggggtaagct gggatgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct 145200ggggtaagct gggatgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct 145200
gagctggggt gagctgggct gagctgggct gagctgggct gagctggggt gagctgagct 145260gagctggggt gagctgggct gagctgggct gagctgggct gagctggggt gagctgagct 145260
ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct ggggtgagct 145320ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct ggggtgagct 145320
gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gagctgagct 145380gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gagctgagct 145380
ggggtgagct gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct 145440ggggtgagct gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct 145440
ggggtgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct gagctggggt 145500ggggtgagct ggggtgagct gagctgagct ggagtgagct gagctgggct gagctggggt 145500
gagctgggct gagctggggt gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct 145560gagctgggct gagctggggt gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct 145560
gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gggctgagct gagctgagct gagctgagct 145620gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gggctgagct gagctgagct gagctgagct 145620
gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct 145680gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct gagctgagct 145680
ggggtgagct gagctgagct gggctgagct ggggtgagct gggctgagct gggctgagct 145740ggggtgagct gagctgagct gggctgagct ggggtgagct gggctgagct gggctgagct 145740
gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctgggct gagctgagct 145800gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctgggct gagctgagct 145800
gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct ggggtgagct 145860gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct gagctgagct ggggtgagct 145860
gagctgagct gggctgagca gggctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct 145920gagctgagct gggctgagca gggctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct 145920
gggctgagct gggctgagct gagctgagct gggctgagct gggctgagct gggctgagct 145980gggctgagct gggctgagct ggctgagct gggctgagct gggctgagct gggctgagct 145980
gggctgagct gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctggggt gagctgagct 146040gggctgagct gggctgagct ggggtgagct gagctggggt gagctggggt gagctgagct 146040
ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct 146100ggggtgagct gagctggggt gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct 146100
gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctagggt gaactgggct 146160gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct gagctagggt gaactgggct 146160
gggtgagctg gagtgagctg agctgaggtg aactggggtg agccgggatg ttttgagttg 146220gggtgagctg gagtgagctg agctgaggtg aactggggtg agccgggatg ttttgagttg 146220
agctggggta agatgagctg aactggggta aactgggatg agctgtggtg agcggagctg 146280agctggggta agatgagctg aactggggta aactgggatg agctgtggtg agcggagctg 146280
gattgaactg agctgtgtga gctgagctgg ggtcagctga gcaagagtga gtagagctgg 146340gattgaactg agctgtgtga gctgagctgg ggtcagctga gcaagagtga gtagagctgg 146340
ctggccagaa ccagaatcaa ttaggctaag tgagccagat tgtgctggga tcagctgtac 146400ctggccagaa ccagaatcaa ttaggctaag tgagccagat tgtgctggga tcagctgtac 146400
tcagatgagc tgggatgagg taggctggga tgagctgggc tagctgacat ggattatgtg 146460tcagatgagc tgggatgagg taggctggga tgagctggggc tagctgacat ggattatgtg 146460
aggctgagct agcatgggct ggcctagctg atgagctaag cttgaatgag cggggctgag 146520aggctgagct agcatgggct ggcctagctg atgagctaag cttgaatgag cggggctgag 146520
ctggactcag atgtgctaga ctgagctgta ctggatgatc tggtgtaggg tgatctggac 146580ctggactcag atgtgctaga ctgagctgta ctggatgatc tggtgtaggg tgatctggac 146580
tcaactgggc tggctgatgg gatgcgccag gttgaactag gctcagataa gttaggctga 146640tcaactgggc tggctgatgg gatgcgccag gttgaactag gctcagataa gttaggctga 146640
gtagggcctg gttgagatgg ttcgggatga gctgggaaaa gatggactcg gaccatgaac 146700gtagggcctg gttgagatgg ttcgggatga gctgggaaaa gatggactcg gaccatgaac 146700
tgggctgagc tgggttggga gaccatgaat tgagctgaac tgagtgcagc tgggataaac 146760tgggctgagc tgggttggga gaccatgaat tgagctgaac tgagtgcagc tgggataaac 146760
tgggttgagc taagaataga ctacctgaat tgtgccaaac tcggctggga tcaattggaa 146820tgggttgagc taagaataga ctacctgaat tgtgccaaac tcggctggga tcaattggaa 146820
attatcagga tttagatgag ccggactaaa ctatgctgag ctggactggt tggatgtgtt 146880attatcagga tttagatgag ccggactaaa ctatgctgag ctggactggt tggatgtgtt 146880
gaactggcct gctgctgggc tggcatagct gagttgaact taaatgagga aggctgagca 146940gaactggcct gctgctgggc tggcatagct gagttgaact taaatgagga aggctgagca 146940
aggctagcct gcttgcatag agctgaactt tagcctagcc tgagctggac cagcctgagc 147000aggctagcct gcttgcatag agctgaactt tagcctagcc tgagctggac cagcctgagc 147000
tgagtaggtc taaactgagt taaaaatcaa cagggataat ttaacagcta atttaacaag 147060147060
cctgaggtct gagattgaat gagcagagct gggatgaact gaatgagttt caccaggcct 147120cctgaggtct gagattgaat gagcagagct gggatgaact gaatgagttt caccaggcct 147120
ggaccagtta ggctaggacc tcgttctata gaggcagact gtgtgctaca gtggagtttc 147180ggaccagtta ggctaggacc tcgttctata gaggcagact gtgtgctaca gtggagtttc 147180
aagatgattc catgagtcct ccccgccccc aacataaccc accttcctcc taccctacac 147240aagatgattc catgagtcct ccccgccccc aacataaccc accttcctcc taccctacac 147240
gcctgtctgg tgtgtaaatc ccagctttgt gtgctgatac agaagcctga gcccctcccc 147300gcctgtctgg tgtgtaaatc ccagctttgt gtgctgatac agaagcctga gcccctcccc 147300
cacctccacc tacctattac tttgggatga gaatagttct cccagccagt gtctcagagg 147360cacctccacc tacctattac tttgggatga gaatagttct cccagccagt gtctcagagg 147360
gaagccaagc aggacaggcc caaggctact tgagaagcca ggatctaggc ctctccctga 147420gaagccaagc aggacaggcc caaggctact tgagaagcca ggatctaggc ctctccctga 147420
gaacgggtgt tcatgcccct agagttggct gaagggccag atccacctac tctagaggca 147480gaacgggtgt tcatgcccct agagttggct gaagggccag atccacctac tctagaggca 147480
tctctccctg tctgtgaagg cttccaaagt cacgttcctg tggctagaag gcagctccat 147540tctctccctg tctgtgaagg cttccaaagt cacgttcctg tggctagaag gcagctccat 147540
agccctgctg cagtttcgtc ctgtatacca ggttcaccta ctaccatatc tagccctgcc 147600agccctgctg cagtttcgtc ctgtatacca ggttcaccta ctaccatatc tagccctgcc 147600
tgccttaaga gtagcaacaa ggaaatagca gggtgtagag ggatctcctg tctgacagga 147660tgccttaaga gtagcaacaa ggaaatagca gggtgtagag ggatctcctg tctgacagga 147660
ggcaagaaga cagattctta cccctccatt tctcttttat ccctctctgg tcctcagaga 147720ggcaagaaga cagattctta cccctccatt tctctttttat ccctctctgg tcctcagaga 147720
gtcagtcctt cccaaatgtc ttccccctcg tctcctgcga gagccccctg tctgataaga 147780gtcagtcctt cccaaatgtc ttccccctcg tctcctgcga gagccccctg tctgataaga 147780
atctggtggc catgggctgc ctggcccggg acttcctgcc cagcaccatt tccttcacct 147840atctggtggc catgggctgc ctggcccggg acttcctgcc cagcaccatt tccttcacct 147840
ggaactacca gaacaacact gaagtcatcc agggtatcag aaccttccca acactgagga 147900ggaactacca gaacaacact gaagtcatcc agggtatcag aaccttccca acactgagga 147900
cagggggcaa gtacctagcc acctcgcagg tgttgctgtc tcccaagagc atccttgaag 147960cagggggcaa gtacctagcc acctcgcagg tgttgctgtc tcccaagagc atccttgaag 147960
gttcagatga atacctggta tgcaaaatcc actacggagg caaaaacaaa gatctgcatg 148020gttcagatga atacctggta tgcaaaatcc actacggagg caaaaacaaa gatctgcatg 148020
tgcccattcc aggtaagaac caaaccctcc cagcaggggt gcccaggccc aggcatggcc 148080tgcccattcc aggtaagaac caaaccctcc cagcaggggt gcccaggccc aggcatggcc 148080
cagagggagc agcggggtgg ggcttaggcc aagctgagct cacaccttga cctttcattc 148140cagagggagc agcggggtgg ggcttaggcc aagctgagct cacaccttga cctttcattc 148140
cagctgtcgc agagatgaac cccaatgtaa atgtgttcgt cccaccacgg gatggcttct 148200cagctgtcgc agagatgaac cccaatgtaa atgtgttcgt cccaccacgg gatggcttct 148200
ctggccctgc accacgcaag tctaaactca tctgcgaggc cacgaacttc actccaaaac 148260ctggccctgc accacgcaag tctaaactca tctgcgaggc cacgaacttc actccaaaac 148260
cgatcacagt atcctggcta aaggatggga agctcgtgga atctggcttc accacagatc 148320cgatcacagt atcctggcta aaggatggga agctcgtgga atctggcttc accacagatc 148320
cggtgaccat cgagaacaaa ggatccacac cccaaaccta caaggtcata agcacactta 148380cggtgaccat cgagaacaaa ggatccacac cccaaaccta caaggtcata agcacactta 148380
ccatctctga aatcgactgg ctgaacctga atgtgtacac ctgccgtgtg gatcacaggg 148440ccatctctga aatcgactgg ctgaacctga atgtgtacac ctgccgtgtg gatcacaggg 148440
gtctcacctt cttgaagaac gtgtcctcca catgtgctgc cagtgagtgg cctgggctaa 148500gtctcacctt cttgaagaac gtgtcctcca catgtgctgc cagtgagtgg cctgggctaa 148500
gcccaatgcc tagccctccc agattaggga agtcctccta caattatggc caatgccacc 148560gcccaatgcc tagccctccc agattaggga agtcctccta caattatggc caatgccacc 148560
cagacatggt catttgctcc ttgaactttg gctccccaga gtggccaagg acaagaatga 148620cagacatggt catttgctcc ttgaactttg gctccccaga gtggccaagg acaagaatga 148620
gcaataggca gtagaggggt gagaatcagc tggaaggacc agcatcttcc cttaagtagg 148680gcaataggca gtagaggggt gagaatcagc tggaaggacc agcatcttcc cttaagtagg 148680
tttgggggat ggagactaag cttttttcca acttcacaac tagatatgtc ataacctgac 148740tttgggggat ggagactaag ctttttttcca acttcacaac tagatatgtc ataacctgac 148740
acagtgttct cttgactgca ggtccctcca cagacatcct aaccttcacc atccccccct 148800acagtgttct cttgactgca ggtccctcca cagacatcct aaccttcacc atccccccct 148800
cctttgccga catcttcctc agcaagtccg ctaacctgac ctgtctggtc tcaaacctgg 148860cctttgccga catcttcctc agcaagtccg ctaacctgac ctgtctggtc tcaaacctgg 148860
caacctatga aaccctgaat atctcctggg cttctcaaag tggtgaacca ctggaaacca 148920caacctatga aaccctgaat atctcctggg cttctcaaag tggtgaacca ctggaaacca 148920
aaattaaaat catggaaagc cctcccaatg gcaccttcag tgctaagggt gtggctagtg 148980aaattaaaat catggaaagc cctcccaatg gcaccttcag tgctaagggt gtggctagtg 148980
tttgtgtgga agactggaat aacaggaagg aatttgtgcg tactgtgact cacagggatc 149040tttgtgtgga agactggaat aacaggaagg aatttgtgcg tactgtgact cacagggatc 149040
tgccttcacc acagaagaaa ttcatctcaa aacccaatgg taggtatccc cccttccctt 149100tgccttcacc acagaagaaa ttcatctcaa aacccaatgg taggtatccc cccttccctt 149100
cccctccaat tgcaggaccc ttcctgtacc tcatagggag ggcaggtcct cttccaccct 149160cccctccaat tgcaggaccc ttcctgtacc tcatagggag ggcaggtcct cttccaccct 149160
atcctcacta ctgtcttcat ttacagaggt gcacaaacat ccacctgctg tgtacctgct 149220atcctcacta ctgtcttcat ttacagaggt gcacaaacat ccacctgctg tgtacctgct 149220
gccaccagct cgtgagcaac tgaacctgag ggagtcagcc acagtcacct gcctggtgaa 149280gccaccagct cgtgagcaac tgaacctgag ggagtcagcc acagtcacct gcctggtgaa 149280
gggcttctct cctgcagaca tcagtgtgca gtggcttcag agagggcaac tcttgcccca 149340gggcttctct cctgcagaca tcagtgtgca gtggcttcag aggggcaac tcttgcccca 149340
agagaagtat gtgaccagtg ccccgatgcc agagcctggg gccccaggct tctactttac 149400agagaagtat gtgaccagtg ccccgatgcc agagcctggg gccccaggct tctactttac 149400
ccacagcatc ctgactgtga cagaggagga atggaactcc ggagagacct atacctgtgt 149460ccacagcatc ctgactgtga cagaggagga atggaactcc ggagagacct atacctgtgt 149460
tgtaggccac gaggccctgc cacacctggt gaccgagagg accgtggaca agtccactgg 149520tgtaggccac gaggccctgc cacacctggt gaccgagagg accgtggaca agtccactgg 149520
taaacccaca ctgtacaatg tctccctgat catgtctgac acaggcggca cctgctattg 149580taaacccaca ctgtacaatg tctccctgat catgtctgac acaggcggca cctgctattg 149580
accatgctag cgctcaacca ggcaggccct gggtgtccag ttgctctgtg tatgcaaact 149640accatgctag cgctcaacca ggcaggccct gggtgtccag ttgctctgtg tatgcaaact 149640
aaccatgtca gagtgagatg ttgcatttta taaaaattag aaataaaaaa aatccattca 149700aaccatgtca gagtgagatg ttgcatttta taaaaattag aaataaaaaa aatccattca 149700
aacgtcactg gttttgatta tacaatgctc atgcctgctg agacagttgt gttttgcttg 149760aacgtcactg gttttgatta tacaatgctc atgcctgctg agacagttgt gttttgcttg 149760
ctctgcacac accctgcata cttgcctcca ccctggccct tcctctacct tgccagtttc 149820ctctgcacac accctgcata cttgcctcca ccctggccct tcctctacct tgccagtttc 149820
ctccttgtgt gtgaactcag tcaggcttac aacagacaga gtatgaacat gcgattcctc 149880ctccttgtgt gtgaactcag tcaggcttac aacagacaga gtatgaacat gcgattcctc 149880
cagctacttc tagatatatg gctgaaagct tgcatgcctg caggtcgact ctagaggatc 149940cagctacttc tagatatatg gctgaaagct tgcatgcctg caggtcgact ctagaggatc 149940
cccgggtacc gagctcgaat tcgccctata gtgagtcgta ttacaattca ctggccgtcg 150000cccgggtacc gagctcgaat tcgccctata gtgagtcgta ttacaattca ctggccgtcg 150000
ttttacaacg tcgtgactgg gaaaaccctg gcgttaccca acttaatcgc cttgcagcac 150060ttttacaacg tcgtgactgg gaaaaccctg gcgttaccca acttaatcgc cttgcagcac 150060
atcccccttt cgccagctgg cgtaatagcg aagaggcccg caccgatcgc ccttcccaac 150120atcccccttt cgccagctgg cgtaatagcg aagaggcccg caccgatcgc ccttcccaac 150120
agttgcgcag cctgaatggc gaatggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt 150180agttgcgcag cctgaatggc gaatggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt 150180
gcggtatttc acaccgcata tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt 150240gcggtatttc acaccgcata tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt 150240
taagccagcc ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgaa ccccttgc 150288taagccagcc ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgaa ccccttgc 150288
<210> 71<210> 71
<211> 23<211> 23
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 71<400> 71
ggaaggtgtg cacaccgctg gac 23ggaaggtgtg cacaccgctg gac 23
<210> 72<210> 72
<211> 23<211> 23
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 72<400> 72
ggaaggtgtg cacaccactg gac 23ggaaggtgtg cacaccactg gac 23
<210> 73<210> 73
<211> 23<211> 23
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 73<400> 73
ggaaggtgtg cacactgctg gac 23ggaaggtgtg cacactgctg gac 23
<210> 74<210> 74
<211> 23<211> 23
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 74<400> 74
agactgtgcg cacaccgctg gac 23agactgtgcg cacaccgctg gac 23
<210> 75<210> 75
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 75<400> 75
tcttatcaga cagggggctc tc 22tcttatcaga cagggggctc
<210> 76<210> 76
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 76<400> 76
aagaagcaca cgactgaggc ac 22aagaagcaca cgactgaggc
<210> 77<210> 77
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<221> изменчивость <221> variability
<222> (12)...(12)<222> (12)...(12)
<223> w = a или t<223> w = a or t
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 77<400> 77
agtggataga cwgatggggg tg 22agtggataga cwgatggggg tg 22
<210> 78<210> 78
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 78<400> 78
agtggataga ccgatggggc tg 22agtggataga ccgatggggc tg 22
<210> 79<210> 79
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 79<400> 79
aagggataga cagatggggc tg 22aagggataga cagatggggc tg 22
<210> 80<210> 80
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 80<400> 80
ggaagacatt tgggaaggac tg 22ggaagacatt tgggaaggac tg 22
<210> 81<210> 81
<211> 22<211> 22
<212> ДНК<212> DNA
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220> <220>
<223> синтетическая<223> synthetic
<400> 81<400> 81
ggaagatgga tacagttggt gc 22ggaagatgga tacagttggt gc 22
<---<---
Claims (70)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61/552,582 | 2011-10-28 | ||
US61/621,198 | 2012-04-06 | ||
US61/700,908 | 2012-09-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014121160A Division RU2661106C2 (en) | 2011-10-28 | 2012-10-26 | Genetically modified t cell receptor mice |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2797272C1 true RU2797272C1 (en) | 2023-06-01 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059263A2 (en) * | 2000-12-19 | 2002-08-01 | Sunol Molecular Corporation | Transgenic animals comprising a humanized immune system |
WO2002066630A1 (en) * | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
WO2011004192A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Genome Research Limited | Animal models and therapeutic molecules |
RU2425880C2 (en) * | 2009-07-30 | 2011-08-10 | Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН | Method of producing transgene mice |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059263A2 (en) * | 2000-12-19 | 2002-08-01 | Sunol Molecular Corporation | Transgenic animals comprising a humanized immune system |
WO2002066630A1 (en) * | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
WO2011004192A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Genome Research Limited | Animal models and therapeutic molecules |
RU2425880C2 (en) * | 2009-07-30 | 2011-08-10 | Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН | Method of producing transgene mice |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CYRILLE J. COHEN et al., Enhanced Antitumor Activity of Murine-Human Hybrid T-Cell Receptor (TCR) in Human Lymphocytes Is Associated with Improved Pairing and TCR/CD3 Stability, Cancer Res, 2006, Vol.66, N.17. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016204127B2 (en) | Restricted immunoglobulin heavy chain mice | |
AU2022201329B2 (en) | Genetically modified cells, tissues, and organs for treating disease | |
KR102266274B1 (en) | Humanized non-human animals with restricted immunoglobulin heavy chain loci | |
AU2023274083A1 (en) | Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject | |
AU2022200784B2 (en) | Non-human animal exhibiting diminished upper and lower motor neuron function and sensory perception | |
KR20190120170A (en) | VHH-containing heavy chain antibodies and their production | |
RU2797272C1 (en) | Genetically modified mice for t-cell receptor |