RU2796295C2 - Carbamate compound and the use of a composition containing it for the prevention, relief or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder - Google Patents
Carbamate compound and the use of a composition containing it for the prevention, relief or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder Download PDFInfo
- Publication number
- RU2796295C2 RU2796295C2 RU2021111036A RU2021111036A RU2796295C2 RU 2796295 C2 RU2796295 C2 RU 2796295C2 RU 2021111036 A RU2021111036 A RU 2021111036A RU 2021111036 A RU2021111036 A RU 2021111036A RU 2796295 C2 RU2796295 C2 RU 2796295C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- stress disorder
- post
- treatment
- traumatic
- formula
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
[Область техники][Technical field]
Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1 с целью профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства путем введения фармацевтической композиции, включающей указанное карбаматное соединение:The present invention relates to the use of a carbamate compound of the following formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder by administering a pharmaceutical composition comprising said carbamate compound:
[Формула 1][Formula 1]
где, Where,
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, определенные в настоящем документе.R 1 , R 2 , A 1 and A 2 have the meanings defined herein.
[Уровень техники][Prior Art]
“Острое стрессовое расстройство” представляет собой психологическое состояние, определенное в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам», 4th Edition, Text Revision, опубликованном Американской психиатрической ассоциацией, Washington, D.C., 2000 (“DSM-IV-TR”). DSM-IV-TR определяет “острое стрессовое расстройство” как характеризующееся симптомами, которые возникают в течение одного месяца после воздействия экстремального травматического стрессора. В DSM-IV-TR перечислены общепризнанные критерии диагностики и классификации острого стрессового расстройства.“Acute Stress Disorder” is a psychological condition defined in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, published by the American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000 (“DSM-IV-TR”). The DSM-IV-TR defines "acute stress disorder" as characterized by symptoms that occur within one month of exposure to an extreme traumatic stressor. The DSM-IV-TR lists generally accepted criteria for the diagnosis and classification of acute stress disorder.
“Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)” представляет собой психологическое состояние, определенное в DSM-IV-TR. DSM-IV-TR определяет “посттравматическое стрессовое расстройство” как характеризующееся постоянным повторным переживанием экстремального травматического события(ий). В DSM-IV-TR перечислены общепризнанные критерии диагностики и классификации посттравматического стрессового расстройства. Экстремальные травматические события представляют собой события, которые вызывают психические травмы, которые представляют собой экстремальные стрессы, такие как физическое насилие, насилие, война, опасные для жизни серьезные несчастные случаи и стихийные бедствия. Большинство таких травм возникает внезапно, вызывая сильную боль у испытывающего их человека, и снижая его способность справляться со стрессом. В целом он встречается у 5-10% населения, причем распространенность у женщин примерно в два раза выше, чем у мужчин.“Post-traumatic stress disorder (PTSD)” is a psychological condition defined in the DSM-IV-TR. The DSM-IV-TR defines “post-traumatic stress disorder” as characterized by persistent re-experiencing of extreme traumatic event(s). The DSM-IV-TR lists generally accepted criteria for the diagnosis and classification of post-traumatic stress disorder. Extreme traumatic events are events that cause mental trauma, which are extreme stressors such as physical abuse, violence, war, life-threatening serious accidents, and natural disasters. Most of these injuries occur suddenly, causing severe pain to the person experiencing them and reducing their ability to cope with stress. Overall, it occurs in 5-10% of the population, with the prevalence being about twice as high in women as in men.
Симптомы посттравматического стрессового расстройства включают полную или частичную амнезию ментальной травмы или ситуации (травматических событий), непроизвольное повторное переживание травматических событий посредством навязчивых воспоминаний того времени, даже несмотря на то, что травматические события прошли, стремление избегать стимулов, связанных с травматическими событиями, например, действий или мест, связанных с травматическими событиями, ночные кошмары, связанные с травматическими событиями, раздражительность, перевозбуждение (повышенное состояние чувствительности к угрозам с потенциалом опасности), сверхбдительность, гнев, плохая концентрация внимания и эмоциональное отчуждение (Nature Reviews Disease Primers volume 1, Article number: 15057 (2015)).Symptoms of post-traumatic stress disorder include total or partial amnesia of the mental trauma or situation (traumatic events), involuntary re-experiencing of traumatic events through intrusive memories of the time even though the traumatic events have passed, avoidance of stimuli associated with the traumatic events, such as actions or places associated with traumatic events, nightmares associated with traumatic events, irritability, hyperarousal (an increased state of sensitivity to threats with the potential for danger), hypervigilance, anger, poor concentration, and emotional withdrawal (Nature Reviews Disease Primers volume 1, Article number: 15057 (2015)).
При посттравматическом стрессовом расстройстве может быть предоставлено фармакологическое лечение и нефармакологическое лечение. Только два препарата - сертралин и пароксетин, которые являются антидепрессантами, имеющими механизм действия как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), - получили одобрение FDA для лечения посттравматического стрессового расстройства. Антидепрессанты, в том числе эти препараты, используют в качестве терапии первой линии при посттравматическом стрессовом расстройстве. Однако не все пациенты с ПТСР отвечают на СИОЗС, и использование СИОЗС также ограничено из-за побочных эффектов, таких как бессонница. В дополнение к этим лекарственным средствам, многие лекарственные средства используют не по одобренным показаниям для лечения посттравматического стрессового расстройства. Пропранолол и празозин, обладающие механизмом норадренергической регуляции, демонстрируют частичную эффективность в уменьшении физических симптомов, вызванных тревогой, и облегчении ночных кошмаров, соответственно. Противоэпилептические препараты, которые демонстрируют эффективность на модели киндлинга, воздействующей на лимбическую систему мозга, использовались для облегчения симптомов тревоги, страха и посттравматического стрессового расстройства за счет уменьшения чрезмерных реакций на стрессоры. Кроме того, для каждого симптома также назначают различные лекарственные средства, такие как атипичные антипсихотики (Journal of Psychiatric Research 36 (2002) 355-367, Curr Psychiatry Rep. 2007 Aug; 9(4): 291-300).For post-traumatic stress disorder, pharmacological treatment and non-pharmacological treatment may be provided. Only two drugs, sertraline and paroxetine, which are antidepressants that act as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), have received FDA approval for the treatment of post-traumatic stress disorder. Antidepressants, including these drugs, are used as first-line therapy for post-traumatic stress disorder. However, not all patients with PTSD respond to SSRIs, and the use of SSRIs is also limited due to side effects such as insomnia. In addition to these drugs, many drugs are used off-label for the treatment of post-traumatic stress disorder. Propranolol and prazosin, which have a noradrenergic regulatory mechanism, show partial efficacy in reducing anxiety-induced physical symptoms and relieving nightmares, respectively. Antiepileptic drugs, which show efficacy in the kindling model of the brain's limbic system, have been used to alleviate symptoms of anxiety, fear, and post-traumatic stress disorder by reducing overreactions to stressors. In addition, different medications are also prescribed for each symptom, such as atypical antipsychotics (Journal of Psychiatric Research 36 (2002) 355-367, Curr Psychiatry Rep. 2007 Aug; 9(4): 291-300).
Между тем, как нефармакологическое лечение, поведенческая психотерапия, такая как когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) или терапия пролонгированной экспозицией (PET), также используется для лечения посттравматического стрессового расстройства (Front Behav Neurosci. 2018; 12: 258).Meanwhile, as a non-pharmacological treatment, behavioral psychotherapy such as cognitive behavioral therapy (CBT) or prolonged exposure therapy (PET) is also used to treat post-traumatic stress disorder (Front Behav Neurosci. 2018; 12: 258).
Как описано выше, для облегчения симптомов посттравматического стрессового расстройства используют различные фармакологические методы лечения и нефармакологические методы лечения. Однако селективные ингибиторы обратного захвата серотонина считаются терапией первой линии, но они неэффективны для всех пациентов с ПТСР и не переносятся из-за побочных эффектов, включая бессонницу, сексуальную дисфункцию, желудочно-кишечные симптомы, головокружение и головные боли. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах с повышенной эффективностью и безопасностью.As described above, various pharmacological treatments and non-pharmacological treatments are used to alleviate the symptoms of post-traumatic stress disorder. However, selective serotonin reuptake inhibitors are considered first-line therapy, but are not effective in all PTSD patients and are not tolerated due to side effects including insomnia, sexual dysfunction, gastrointestinal symptoms, dizziness, and headaches. Thus, there is a need for new drugs with improved efficacy and safety.
[Раскрытие изобретения][Disclosure]
[Задача, решаемая изобретением][Problem solved by the invention]
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения способа профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства.The present invention is intended to provide a method for preventing, alleviating or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder.
Настоящее изобретение также предназначено для применения карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства:The present invention is also directed to the use of a carbamate compound of the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, amelioration or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder:
[Формула 1][Formula 1]
где, Where,
R1, R2, A1 и A2 имеют значения, определенные в настоящем документе.R 1 , R 2 , A 1 and A 2 have the meanings defined herein.
[Техническое решение задачи][Technical solution of the problem]
Настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающее терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:The present invention provides a medicament for the prevention, alleviation or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder, comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof:
[Формула 1][Formula 1]
где, Where,
R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; иR 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, halo-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy, and C 1 -C 8 alkoxy; And
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.one of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающую терапевтически эффективное количество карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и, дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention, alleviation or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder, comprising a therapeutically effective amount of carbamate compounds of the above formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and, additionally, one or more pharmaceutically acceptable carriers .
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.In addition, the present invention provides a method for preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the carbamate compounds of Formula 1 above, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, или для улучшение симптомов, связанных с ними.In addition, the present invention provides the use of carbamate compounds of the above formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, alleviation or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder, or for the improvement of symptoms associated therewith.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в вышеприведенной формуле 1, R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.According to one embodiment of the present invention, in the above formula 1, R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1 -C 8 alkyl.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, галоген C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.In one embodiment of the present invention, the C 1 -C 8 alkyl halo is perfluoroalkyl.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение вышеуказанной формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:According to another embodiment of the present invention, the carbamate compound of the above formula 1 is (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)-ethyl ester of carbamic acid of the following formula 2:
[Формула 2][Formula 2]
Средний специалист в области синтеза соединений мог бы легко получить карбаматные соединения вышеприведенных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые можно легко получить из них. В частности, способы получения соединений указанной выше формулы 1 подробно описаны в международных публикациях No. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Соединения вышеприведенной формулы 1 могут быть химически синтезированы любым из способов, описанных в вышеуказанных документах, но эти способы являются просто примерными, и порядок типового процесса и т.п. может быть выборочно изменен, при необходимости. Следовательно, вышеуказанные способы не предназначены для ограничения объема изобретения.One of ordinary skill in the art of synthesizing compounds could easily prepare the carbamate compounds of formulas 1 and 2 above using known compounds or compounds that can be easily prepared from them. In particular, methods for the preparation of compounds of the above formula 1 are described in detail in International Publications No. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, the descriptions of which are incorporated herein by reference. The compounds of the above formula 1 can be chemically synthesized by any of the methods described in the above documents, but these methods are merely exemplary, and the order of the typical process, etc. can be selectively changed, if necessary. Therefore, the above methods are not intended to limit the scope of the invention.
Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно использовать для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства.The carbamate compounds of the above formula 1 can be used for the prevention, alleviation or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder.
Дозировка карбаматных соединений формулы 1 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг в расчете на свободную форму и введение один раз в день человеку. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг.The dosage of the carbamate compounds of formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of the above diseases can usually vary depending on the severity of the disease, body weight and metabolic status of the subject. "Therapeutically effective amount" for an individual patient refers to the amount of active compound sufficient to achieve the above pharmacological effect, that is, a therapeutic effect, as described above. A therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 200 mg per per free form and administered once per day to a person. The therapeutically effective amount is preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.The compounds of the present invention may be administered by any conventional route used for administering a therapeutic agent, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.A drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may include a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of the carbamate compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and combinations thereof.
Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камзилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или гемисукцинат, сульфат или гемисульфат, таннат, тартрат, оксалат или гемитартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.Examples of pharmaceutically acceptable salts of the carbamate compounds of the above formula 1 include independently acetate, benzenesulfonate, benzoate, bitartrate, calcium acetate, camsylate, carbonate, citrate, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycoloylarsanilate, hexylresorcinate, hydravamine, hydrobromide, hydrochloride, bicarbonate, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl nitrate, methyl sulfate, mucat, napsilate, nitrate, pamoate (embonate), pantothenate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate , subacetate, succinate or hemisuccinate, sulfate or hemisulfate, tannate, tartrate, oxalate or hemitartrate, theoclate, triethiodide, benzathine, chlorprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium , sodium and zinc.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и т.п. В случае перорального введения фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть сформулирована в виде простой таблетки (таблетки без покрытия) или такой, что активное средство покрыто оболочкой или защищено от разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество к клетке-мишени. Путь введения может варьироваться в зависимости от общего состояния и возраста пациента, подлежащего лечению, режима лечения и выбранного активного ингредиента.The drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention can be administered orally or parenterally. Parenteral administration may include intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration, intravaginal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, and the like. In the case of oral administration, the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be formulated as a plain tablet (uncoated tablet) or such that the active agent is coated or protected from degradation in the stomach. In addition, the composition can be administered using any device capable of delivering the active agent to the target cell. The route of administration may vary depending on the general condition and age of the patient being treated, the treatment regimen and the selected active ingredient.
Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от таких факторов, как способ формулирования, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, режима питания, время введения, путь введения, скорость экскреции и аллергическая реакция, и врачи, обладающие обычной квалификацией, могут легко определить и назначить дозы, которые эффективны для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления можно вводить в одной или нескольких дозах, например, от одного до четырех раз в день. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 мг до 200 мг, предпочтительно от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг, в расчете на свободную форму. Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть сформулирована с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или эксципиента в соответствии со способом, который может легко осуществить специалист в данной области, таким образом, чтобы можно было получить в форме стандартной дозы или можно было поместить в многодозный контейнер. Вышеуказанная лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульгированный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу и может дополнительно включать диспергирующее или стабилизирующее средство. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, лекарственных форм для ингаляции или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.A suitable dosage of a drug or pharmaceutical composition in accordance with one embodiment of the present invention may vary depending on such factors as the method of formulation, route of administration, age, body weight and sex of patients, pathological condition, diet, time of administration, route of administration, excretion rate and allergic response, and physicians of ordinary skill can easily determine and prescribe doses that are effective for the desired treatment or prophylaxis. The pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered in one or more doses, such as one to four times per day. The pharmaceutical composition according to one embodiment may contain compounds of formula 1 in an amount of 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 mg to 200 mg, preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg, based on free form. The drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be formulated using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in accordance with a method that can be easily carried out by a person skilled in the art, so that it can be obtained in the form of a unit dose or could be placed in a multi-dose container. The above dosage form may be an oil or aqueous solution, suspension or emulsion (emulsified solution), extract, powder, granule, tablet or capsule, and may further include a dispersing or stabilizing agent. In addition, the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants or skin patches. The pharmaceutical composition may also be formulated for administration to mammals, more preferably for administration to humans.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими и могут быть одним или несколькими, выбранными из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатиков, диспергирующих веществ, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, регуляторов высвобождения, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих вещества и смазывающих агентов. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid and may be one or more selected from excipients, antioxidants, buffers, bacteriostatics, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavors, glidants, release regulators, wetting agents, stabilizers, suspending agents and lubricating agents. In addition, pharmaceutically acceptable carriers may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.In one embodiment, suitable excipients include, but are not limited to, sugar (eg, dextrose, sucrose, maltose, and lactose), starch (eg, corn starch), sugar alcohol (eg, mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and xylitol), starch hydrolyzate (eg dextrin and maltodextrin), cellulose or cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие связующие включают, но не ограничиваются ими, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.In one embodiment, suitable binders include, but are not limited to, povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, acacia, sucrose, starch, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.In one embodiment, suitable preservatives include, but are not limited to, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorobutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.In one embodiment, suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium starch glycolate, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethyl cellulose, starch, microcrystalline cellulose, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.In one embodiment, suitable sweeteners include, but are not limited to, sucralose, saccharin, sodium saccharin, potassium saccharin, calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное.In one embodiment, suitable glidants include, but are not limited to, silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, talc, and the like.
В одном варианте осуществления подходящие смазывающие агенты включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицерид воск или их смеси.In one embodiment, suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and their salts such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax, or mixtures thereof.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается комбинация для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающая (а) терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и (b) селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС):According to another embodiment of the present invention, there is provided a combination for preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder, comprising (a) a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the following Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and (b) selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI):
[Формула 1][Formula 1]
где, Where,
R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; иR 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, halo-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy, and C 1 -C 8 alkoxy; And
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.one of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор обратного захвата серотонина может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина, пароксетина и его фармацевтически приемлемой соли, но не ограничивается ими.According to another embodiment of the present invention, the selective serotonin reuptake inhibitor may be one or more selected from, but not limited to, fluoxetine, sertraline, paroxetine, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, в комбинации массовое отношение (a:b) ингредиента (a) и ингредиента (b) может находиться в пределах от 1000:1 до 1:1000. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, в комбинации массовое отношение (a:b) ингредиента (a) и ингредиента (b) может находиться в пределах от 100:1 до 1:100.According to another embodiment of the present invention, in combination, the weight ratio (a:b) of ingredient (a) and ingredient (b) may range from 1000:1 to 1:1000. According to another embodiment of the present invention, in combination, the weight ratio (a:b) of ingredient (a) and ingredient (b) may range from 100:1 to 1:100.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, комбинация может включать соединение формулы 1 в количестве от 12,5 до 500 мг в расчете на свободную форму.According to another embodiment of the present invention, the combination may include a compound of formula 1 in an amount of from 12.5 to 500 mg based on the free form.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, селективный ингибитор обратного захвата серотонина может представлять собой флуоксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, селективный ингибитор обратного захвата серотонина может представлять собой флуоксетина гидрохлорид.According to another embodiment of the present invention, the selective serotonin reuptake inhibitor may be fluoxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. According to another embodiment of the present invention, the selective serotonin reuptake inhibitor may be fluoxetine hydrochloride.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, комбинация может включать флуоксетин в количестве от 10 до 60 мг, в расчете на свободную форму.According to another embodiment of the present invention, the combination may include fluoxetine in an amount of from 10 to 60 mg, based on the free form.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается лекарственное средство для профилактики, облегчения или лечения симптома посттравматического стрессового расстройства, включающее терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:According to another embodiment of the present invention, there is provided a medicament for preventing, alleviating, or treating a symptom of post-traumatic stress disorder, comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof:
[Формула 1][Formula 1]
где, Where,
R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; иR 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, halo-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy, and C 1 -C 8 alkoxy; And
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.one of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, симптом посттравматического стрессового расстройства представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из полной или частичной амнезии травматического события, непроизвольного воспоминания у пациента, повторно переживающего травматическое событие, или стремления избегать стимула, связанного с травматическим событием, ночного кошмара, раздражительности, перевозбуждения, сверхбдительности, гнева, плохой концентрации внимания и эмоционального отчуждения.According to another embodiment of the present invention, the PTSD symptom is one or more selected from the group consisting of complete or partial amnesia of the traumatic event, involuntary memory in a patient re-experiencing the traumatic event, or avoidance of a stimulus associated with the traumatic event. , nightmare, irritability, overexcitation, hypervigilance, anger, poor concentration and emotional withdrawal.
Используемые в настоящем документе термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к снижению или устранению вероятности заболевания.As used herein, the terms "prevent", "prevention" and "prophylaxis" refer to reducing or eliminating the likelihood of a disease.
Используемые в настоящем документе термины «облегчить», «облегчение» и «смягчение» относятся к облегчению заболевания и/или сопутствующих его симптомов полностью или частично.As used herein, the terms "alleviate", "alleviate", and "mitigate" refer to the alleviation of a disease and/or its accompanying symptoms in whole or in part.
Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.As used herein, the terms "treat", "treatment", and "therapy" refer to the elimination of a disease and/or its accompanying symptoms, in whole or in part.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (например, приматам (например, человеку), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и т.п.), наиболее предпочтительно к человеку.As used herein, the term “subject” refers to an animal that is the object of therapy, observation, or experiment, preferably a mammal (e.g., primates (e.g., humans), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats , mice, etc.), most preferably in humans.
Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе, животном или человеке, включая облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, при этом указанное количество определяет исследователь, ветеринар, врач (терапевт) или другой лечащий специалист.As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to the amount of an active compound or pharmaceutical composition that elicits a biological or medical response in a system, animal, or human, including alleviation of the symptoms of the disease or disorder being treated, as determined by the investigator, veterinarian. , doctor (therapist) or other treating specialist.
Используемый в настоящем документе термин «композиция» охватывает продукт, который содержит определенное количество определенного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно является результатом комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.As used herein, the term "composition" encompasses a product that contains a certain amount of a certain ingredient, and any product that is directly or indirectly the result of a combination of certain amounts of certain ingredients.
[Эффект изобретения][Invention Effect]
Лекарственное средство и комбинация согласно настоящему изобретению могут эффективно предотвращать, облегчать и лечить острое стрессовое расстройство или посттравматическое стрессовое расстройство.The drug and combination of the present invention can effectively prevent, alleviate and treat acute stress disorder or post-traumatic stress disorder.
[Краткое описание фигур][Brief description of figures]
На фиг. 1 показано сравнение карабканья на стенки при выполнении теста принудительного плавания (FST) у крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали однократным длительным стрессом (SPS), и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).In FIG. Figure 1 shows a comparison of wall climbing in the Forced Swim Test (FST) in rats that were not induced with PTSD, rats that were induced with PTSD with a single prolonged stress (SPS) and rats that were induced with PTSD. SPS was induced, and then (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (test compound) obtained in the Preparation Example (left, middle and right, respectively) was administered.
На фиг. 2 показано сравнение времени неподвижности при проведении теста принудительного плавания у крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS, и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).In FIG. Figure 2 shows a comparison of immobility times during the forced swim test in rats that did not induced PTSD, rats that induced PTSD with SPS, and rats that induced PTSD with SPS and then administered (R)- 1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (test compound) obtained in the preparation example (left, middle and right, respectively).
На фиг. 3 показано сравнение времени плавания при проведении теста принудительного плавания у крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS, и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).In FIG. Figure 3 shows a comparison of swimming times in a forced swim test in rats not induced with PTSD, in rats in which PTSD was induced with SPS, and in rats in which PTSD was induced with SPS and then administered (R)- 1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (test compound) obtained in the preparation example (left, middle and right, respectively).
На фиг. 4 показано сравнение концентраций кортикоидов в крови крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS, и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученное в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).In FIG. 4 shows a comparison of blood corticoid concentrations in rats not induced with PTSD, in rats in which PTSD was induced with SPS, and in rats in which PTSD was induced with SPS and then administered with (R)-1-(2 -chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (test compound) obtained in the preparation example (left, middle and right, respectively).
На фиг. 5 показан синергический эффект на время неподвижности у мышей, которым вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения, вместе с флуоксетин гидрохлоридом.In FIG. 5 shows the synergistic effect on immobility time in mice administered with (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (test compound) obtained in Preparation Example along with fluoxetine hydrochloride. .
[Конкретные варианты осуществления изобретения][Specific embodiments of the invention]
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно на демонстрационных примерах. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или нескольких вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with illustrative examples. However, the following illustrative examples are only intended to illustrate one or more embodiments and are not intended to limit the scope of the invention.
Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислотыObtaining Example: Synthesis (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester
(R)-1-(2-Хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (в дальнейшем именуемый «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 международной публикации No. WO 2010/150946.(R)-1-(2-Chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (hereinafter referred to as "test compound") was prepared according to the method described in Production Example 50 of International Publication No. WO 2010/150946.
Пример 1: Тест принудительного плаванияExample 1: Forced swim test
Экспериментальные животныеexperimental animals
Использовали взрослых самцов крыс (Sprague-Dawley, от 200 до 230 г). Экспериментальных животных содержали при 12-часовом цикле свет-темнота (освещение с 19:00 до 7:00), температуре от 22 до 25°C, относительной влажности 40-60% и свободном доступе к воде и еде. Животных случайным образом разделяли на три группы следующим образом:Adult male rats (Sprague-Dawley, 200 to 230 g) were used. Experimental animals were kept under a 12-hour light-dark cycle (light from 19:00 to 07:00), temperature from 22 to 25°C, relative humidity of 40-60% and free access to water and food. Animals were randomly divided into three groups as follows:
- Четырнадцать (14) крыс в качестве контрольной группы, которым перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 1).- Fourteen (14) rats as a control group, which were orally administered saline as a carrier at a dose of 3 ml/kg (group 1).
- Двенадцать (12) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство и затем перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 2).- Twelve (12) rats induced with post-traumatic stress disorder and then orally injected with saline as a carrier at a dose of 3 ml/kg (group 2).
- Двенадцать (12) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство и затем перорально вводили тестируемое соединение в дозе 30 мг/кг (3 мл/кг) (группа 3).- Twelve (12) rats in which PTSD was induced and then administered orally with the test compound at a dose of 30 mg/kg (3 ml/kg) (group 3).
Индуцирование посттравматического стрессового расстройстваInduction of post-traumatic stress disorder
Для получения оптимального посттравматического стрессового расстройства, использовали животную модель с индукцией однократным длительным стрессом (SPS). Выражение посттравматического стрессового расстройства у животных устанавливали путем воздействия стресса в различных условиях (2 часа иммобилизационного стресса, 20 минут принудительного плавания, 15 минут отдыха, воздействие паров эфира).To obtain optimal post-traumatic stress disorder, an animal model with induction of a single long-term stress (SPS) was used. The expression of post-traumatic stress disorder in animals was established by exposure to stress in various conditions (2 hours of immobilization stress, 20 minutes of forced swimming, 15 minutes of rest, exposure to ether vapors).
Посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали в группе 2 и группе 3, как описано выше. После SPS-стрессоров крыс содержали в отдельных клетках и оставляли в покое на семь дней, чтобы индуцировать посттравматический стресс. Всех экспериментальных животных ежедневно измеряли на предмет изменений в смертности и массы тела, чтобы определить, хорошо ли индуцировано посттравматическое стрессовое расстройство.Post-traumatic stress disorder was induced in group 2 and group 3 as described above. After SPS stressors, rats were housed in individual cages and left alone for seven days to induce post-traumatic stress. All experimental animals were measured daily for changes in mortality and body weight to determine if PTSD was well induced.
ВведениеIntroduction
В течение 15 дней со дня после воздействия однократного длительного стресса, группе 2 перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя и группе 3 вводили 30 мг/кг (3 мл/кг) тестируемого соединения.Within 15 days from the day after exposure to a single long-term stress, group 2 was orally administered saline as a vehicle and group 3 was administered 30 mg/kg (3 ml/kg) of the test compound.
Между тем, группе 1, в которой посттравматическое стрессовое расстройство не индуцировали, перорально вводили физиологический раствор одновременно с началом перорального введения в группе 2 и группе 3.Meanwhile, group 1, in which PTSD was not induced, was orally administered saline at the same time as the start of oral administration in group 2 and group 3.
Тест принудительного плаванияForced swim test
Для проведения теста принудительного плавания у крыс групп 1-3, в прозрачный цилиндр (20 см в диаметре × 50 см в высоту) наливали воду с температурой 25°C на высоту 30 см.For the forced swimming test in rats of groups 1-3, a transparent cylinder (20 cm in diameter × 50 cm in height) was filled with water at a temperature of 25°C to a height of 30 cm.
Тест принудительного плавания состоял из двух сеансов. В первый день крыс акклиматизировали в цилиндре, наполненном водой, в течение 15 минут. Через 24 часа крыс помещали в цилиндр на 5 минут, и поведение крыс регистрировали и измеряли с помощью видеокамеры. Поведение крыс подразделялось на карабканье на стенки, неподвижность и плавание. При карабканье на стенки измеряли время карабканья вверх, при неподвижном поведении измеряли время без целенаправленной двигательной активности, и при поведении при плавании измеряли время горизонтального перемещения в цилиндре. Результаты представлены на фиг. 1-3, соответственно.The forced swim test consisted of two sessions. On the first day, the rats were acclimated in a cylinder filled with water for 15 minutes. After 24 hours, the rats were placed in the cylinder for 5 minutes, and the behavior of the rats was recorded and measured with a video camera. The behavior of the rats was subdivided into wall climbing, immobility, and swimming. When climbing the walls, the time of climbing up was measured, when the behavior was immobile, the time without purposeful motor activity was measured, and when the behavior was swimming, the time of horizontal movement in the cylinder was measured. The results are shown in FIG. 1-3, respectively.
СтатистикаStatistics
Эффективность соединения выражали как среднее значение± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистическую значимость признавали при различии данных р<0,05. Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа в Prism 7.04.Compound potency was expressed as mean ± standard error of the mean (SEM) and statistical significance was recognized at p<0.05 difference. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA in Prism 7.04.
Из приведенных выше результатов было подтверждено, что тестируемое соединение может быть использовано в качестве лекарственного средства для профилактики, облегчения или лечения посттравматического стрессового расстройства, демонстрируя эффективность в облегчении симптомов, связанных с посттравматическим стрессовым расстройством.From the above results, it was confirmed that the test compound can be used as a drug for the prevention, alleviation or treatment of post-traumatic stress disorder, showing efficacy in alleviating symptoms associated with post-traumatic stress disorder.
Пример 2: Изменение кортикоидовExample 2: Changing Corticoids
Экспериментальные животныеexperimental animals
Использовали взрослых самцов крыс (Sprague-Dawley, от 200 до 230 г). Экспериментальных животных содержали при 12-часовом цикле свет-темнота (освещение с 19:00 до 7:00), температуре от 22 до 25°C, относительной влажности 40-60% и свободном доступе к воде и еде. Животных случайным образом разделяли на три группы следующим образом:Adult male rats (Sprague-Dawley, 200 to 230 g) were used. Experimental animals were kept under a 12-hour light-dark cycle (light from 19:00 to 07:00), temperature from 22 to 25°C, relative humidity of 40-60% and free access to water and food. Animals were randomly divided into three groups as follows:
- Восемь (8) крыс в качестве контрольной группы, которым перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 1)- Eight (8) rats as a control group, which were orally administered saline as a vehicle at a dose of 3 ml/kg (group 1)
- Семь (7) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, и затем перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 2)- Seven (7) rats induced with PTSD and then administered orally with saline as vehicle at a dose of 3 ml/kg (Group 2)
- Семь (7) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство и затем перорально вводили тестируемое соединение в дозе 30 мг/кг (3 мл/кг) (группа 3)- Seven (7) rats induced with PTSD and then administered orally with test compound at 30 mg/kg (3 ml/kg) (Group 3)
Индуцирование посттравматического стрессового расстройстваInduction of post-traumatic stress disorder
Для получения оптимального посттравматического стрессового расстройства, использовали животную модель с индукцией однократным длительным стрессом (SPS). Выражение посттравматического стрессового расстройства у животных устанавливали путем воздействия стресса в различных условиях (2 часа иммобилизационного стресса, 20 минут принудительного плавания, 15 минут отдыха, воздействие паров эфира).To obtain optimal post-traumatic stress disorder, an animal model with induction of a single long-term stress (SPS) was used. The expression of post-traumatic stress disorder in animals was established by exposure to stress in various conditions (2 hours of immobilization stress, 20 minutes of forced swimming, 15 minutes of rest, exposure to ether vapors).
Посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали в группе 2 и группе 3, как описано выше. После SPS-стрессоров крыс содержали в отдельных клетках и оставляли в покое на семь дней, чтобы индуцировать посттравматический стресс. Всех экспериментальных животных ежедневно измеряли на предмет изменений в смертности и массы тела, чтобы определить, хорошо ли индуцировано посттравматическое стрессовое расстройство.Post-traumatic stress disorder was induced in group 2 and group 3 as described above. After SPS stressors, rats were housed in individual cages and left alone for seven days to induce post-traumatic stress. All experimental animals were measured daily for changes in mortality and body weight to determine if PTSD was well induced.
ВведениеIntroduction
В течение 15 дней со дня после воздействия однократного длительного стресса, группе 2 перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя и группе 3 вводили 30 мг/кг (3 мл/кг) тестируемого соединения.Within 15 days from the day after exposure to a single long-term stress, group 2 was orally administered saline as a vehicle and group 3 was administered 30 mg/kg (3 ml/kg) of the test compound.
Между тем, группе 1, в которой посттравматическое стрессовое расстройство не индуцировали, перорально вводили физиологический раствор одновременно с началом перорального введения в группе 2 и группе 3.Meanwhile, group 1, in which PTSD was not induced, was orally administered saline at the same time as the start of oral administration in group 2 and group 3.
Измерение кортикоидов в крови Measurement of corticoids in the blood
Крыс быстро умерщвляли обезглавливанием на следующий день после теста принудительного плавания, и кровь быстро собирали через брюшную аорту. Образец крови центрифугировали при 4000 g в течение 10 минут, сыворотку собирали и хранили при -20°C. Концентрацию кортикоидов измеряли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием набора Novus Biologicals Corticosterone. Результаты измеряли с помощью ридера ELISA (MultiRead 400) для расчета концентрации кортикоидов.Rats were sacrificed promptly by decapitation the day after the forced swim test and blood was rapidly collected via the abdominal aorta. The blood sample was centrifuged at 4000 g for 10 minutes, the serum was collected and stored at -20°C. Corticoid concentration was measured by enzyme immunoassay (ELISA) using the Novus Biologicals Corticosterone kit. The results were measured using an ELISA reader (MultiRead 400) to calculate the concentration of corticoids.
СтатистикаStatistics
Эффективность соединения выражали как среднее значение± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистическую значимость признавали при различии данных p <0,05. Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа в Prism 7.04.Compound potency was expressed as mean ± standard error of the mean (SEM), and statistical significance was recognized when the data differed p<0.05. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA in Prism 7.04.
Как видно из Фиг.4, когда тестируемое соединение вводили перорально в дозе 30 мг/кг, наблюдалось статистически значимое снижение концентрации кортикоидов в крови по сравнению с контрольной группой, в которой перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя крысам с индуцированным посттравматическим стрессовым расстройством. Поскольку субъект, страдающий посттравматическим стрессовым расстройством, имеет повышенные концентрации кортикоидов в крови, было подтверждено, что тестируемое соединение можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики, облегчения или лечения посттравматического стрессового расстройства, с учетом того, что тестируемое соединение показывает эффект на снижение повышенной концентрации кортикоидов в крови.As can be seen from Figure 4, when the test compound was administered orally at a dose of 30 mg/kg, there was a statistically significant decrease in the concentration of corticoids in the blood compared to the control group in which saline was orally administered as a vehicle to rats with induced post-traumatic stress disorder. Since a subject suffering from post-traumatic stress disorder has elevated blood corticoid concentrations, it was confirmed that the test compound can be used as a drug for the prevention, alleviation or treatment of post-traumatic stress disorder, considering that the test compound shows an effect on reducing elevated concentration corticoids in the blood.
Пример 3: Тест принудительного плавания с использованием комбинации тестируемого соединения и селективного ингибитора обратного захвата серотонинаExample 3 Forced swim test using a combination of test compound and selective serotonin reuptake inhibitor
Экспериментальные животныеexperimental animals
Использовали взрослых мышей (CD-1). Экспериментальных животных содержали при 12-часовом цикле свет-темнота (освещение с 19:00 до 7:00), температуре от 22 до 25°C, относительной влажности 40-60% и свободном доступе к воде и еде. Животных случайным образом разделяли на четыре группы следующим образом:Adult mice (CD-1) were used. Experimental animals were kept under a 12-hour light-dark cycle (light from 19:00 to 07:00), temperature from 22 to 25°C, relative humidity of 40-60% and free access to water and food. Animals were randomly divided into four groups as follows:
- Восемь (8) мышей в качестве контрольной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию физиологического раствора в качестве носителя в объеме дозы 10 мл/кг (Группа 1)- Eight (8) mice as a control group injected intraperitoneally with saline as vehicle at a dose volume of 10 ml/kg (Group 1)
- Восемь (8) мышей в качестве экспериментальной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию тестируемого соединения в дозе 5 мг/кг (10 мл/кг) (группа 2)- Eight (8) mice as experimental group injected intraperitoneally with test compound at a dose of 5 mg/kg (10 ml/kg) (group 2)
- Восемь (8) мышей в качестве экспериментальной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию флуоксетин гидрохлорида в дозе 10 мг/кг (10 мл/кг) (группа 3)- Eight (8) mice as an experimental group, which received an intraperitoneal injection of fluoxetine hydrochloride at a dose of 10 mg/kg (10 ml/kg) (group 3)
- Восемь (8) мышей в качестве экспериментальной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию тестируемого соединения в дозе 5 мг/кг (10 мл/кг) и флуоксетин гидрохлорида в дозе 10 мг/кг (10 мл/кг) (Группа 4)- Eight (8) mice as an experimental group injected intraperitoneally with test compound at a dose of 5 mg/kg (10 ml/kg) and fluoxetine hydrochloride at a dose of 10 mg/kg (10 ml/kg) (Group 4)
Тест принудительного плаванияForced swim test
Для проведения теста принудительного плавания у крыс групп 1-3, в прозрачный цилиндр наливали воду с температурой 25°C на высоту 20 см. Через 30 минут после инъекции мышей акклиматизировали в воде в течение 2 минут, и продолжительность поведенческого отчаяния, при котором они не двигались, измеряли в течение 4 минут с помощью таймера. Результаты представлены на фиг. 5.For the forced swimming test in rats of groups 1-3, water with a temperature of 25°C was poured into a transparent cylinder to a height of 20 cm. 30 minutes after the injection, the mice were acclimatized in the water for 2 minutes, and the duration of behavioral despair in which they did not moved, measured for 4 minutes using a timer. The results are shown in FIG. 5.
СтатистикаStatistics
Эффективность соединения выражали как среднее значение± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистическую значимость признавали при различии данных р<0,05. Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа в Prism 7.04.Compound potency was expressed as mean ± standard error of the mean (SEM) and statistical significance was recognized at p<0.05 difference. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA in Prism 7.04.
Благодаря приведенным выше результатам показано, что комбинация тестируемого соединения и селективного ингибитора обратного захвата серотонина (флуоксетин), которые находятся в неэффективной дозе, соответственно, является синергической в тесте принудительного плавания. Таким образом, было подтверждено, что совместное введение тестируемого соединения и селективного ингибитора обратного захвата серотонина, который использовали в качестве лечения первой линии для посттравматического стрессового расстройства, может иметь синергическую эффективность.The above results show that the combination of the test compound and the selective serotonin reuptake inhibitor (fluoxetine), which are at an ineffective dose, respectively, is synergistic in the forced swim test. Thus, it was confirmed that the co-administration of the test compound and a selective serotonin reuptake inhibitor, which was used as a first line treatment for post-traumatic stress disorder, may have synergistic efficacy.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/734,403 | 2018-09-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021111036A RU2021111036A (en) | 2022-10-21 |
| RU2796295C2 true RU2796295C2 (en) | 2023-05-22 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2418792C2 (en) * | 2005-04-22 | 2011-05-20 | Ск Холдингс Ко., Лтд. | Azole compounds with neutrotherapeutic activity |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2418792C2 (en) * | 2005-04-22 | 2011-05-20 | Ск Холдингс Ко., Лтд. | Azole compounds with neutrotherapeutic activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101918669B1 (en) | New compositions for treating neurological disorders | |
| WO2008003093A2 (en) | Pharmaceutical compositions and related methods of treatment | |
| JP2021526507A (en) | Compositions and Methods for Treating Sudden Death Induced by Seizures | |
| KR102489052B1 (en) | Use of carbamate compound for prevention or treatment of fibromyalgia or associated functional symptoms of fibromyalgia | |
| AU2010211491A1 (en) | Medical use of 5-benzylaminosalicylic acid derivative or its salt | |
| US11571410B2 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder | |
| KR20170131240A (en) | Use of carbamate compound for prophylactic treatment of headache | |
| RU2751504C2 (en) | Use of carbamate for the prevention or treatment of trigeminal neuralgia | |
| JP2011121975A (en) | Pharmaceutical composition for improving pain accompanied by fibromyalgia syndrome, for improving pain accompanied by fibromyalgia syndrome | |
| RU2796295C2 (en) | Carbamate compound and the use of a composition containing it for the prevention, relief or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| EP3854391B1 (en) | Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| JP7417595B2 (en) | Use of carbamate compounds for the prevention, alleviation or treatment of status epilepticus | |
| EP3556363B1 (en) | Use of carbamate compound for prevention, alleviation or treatment of pruritus | |
| KR20210062029A (en) | Use of carbamate compounds for the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy | |
| RU2774970C2 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, relief or treatment of bipolar disorder | |
| IL274431B1 (en) | Use of carbamate compound for reducing or treating developmental disorders including fragile x syndrome, angelman syndrome or rett syndrome | |
| RU2793742C2 (en) | Use of a carbamate compound for the reduction or treatment of developmental disorders including fragile x syndrome, angelmann syndrome, or rett syndrome | |
| RU2783733C1 (en) | Use of carbamate compound for prevention, relief, or treatment of diabetic peripheral neuropathy or peripheral neuropathy induced by chemotherapy |