RU2795928C2 - New pharmaceutical composition of tamsulozin and dutasteride - Google Patents
New pharmaceutical composition of tamsulozin and dutasteride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2795928C2 RU2795928C2 RU2020139524A RU2020139524A RU2795928C2 RU 2795928 C2 RU2795928 C2 RU 2795928C2 RU 2020139524 A RU2020139524 A RU 2020139524A RU 2020139524 A RU2020139524 A RU 2020139524A RU 2795928 C2 RU2795928 C2 RU 2795928C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- coating
- inner core
- dutasteride
- tamsulosin
- dispersion
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции тамсулозина и дутастерида и способу её получения. В частности, настоящее изобретение относится к множеству частиц тамсулозина и дутастерида, помещенным в инкапсулированную лекарственную форму или таблетированным в форме таблеток, и к способу их получения.The present invention relates to a new pharmaceutical composition of tamsulosin and dutasteride and a method for its preparation. In particular, the present invention relates to a plurality of particles of tamsulosin and dutasteride placed in an encapsulated dosage form or tableted in the form of tablets, and to a method for their preparation.
Уровень техники изобретенияState of the art invention
Тамсулозин является антагонистом α-1A адренергического рецептора. Химически тамсулозин представляет собой (-)-(R)-5-[2 -[[2-(о-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамид, моногидрохлорид. Эмпирическая формула тамсулозина гидрохлорида: C20H28N2O5S•HCl, а молекулярная масса тамсулозина гидрохлорида составляет 444,97. Его структурная формула представлена на Фигуре 1.Tamsulosin is an α-1A adrenergic receptor antagonist. Chemically, tamsulosin is (-)-(R)-5-[2-[[2-(o-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzenesulfonamide, monohydrochloride. The empirical formula of tamsulosin hydrochloride is C 20 H 28 N 2 O 5 S•HCl and the molecular weight of tamsulosin hydrochloride is 444.97. Its structural formula is shown in Figure 1.
Дутастерид представляет собой синтетическое 4-азастероидное соединение. Химически он обозначается как (5α, 17β)-N-{2,5бис(трифторметил)фенил}-3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид. Эмпирическая формула дутастерида: C27H30F6N2O2, а его молекулярная масса составляет 528,5. Его структурная формула представлена на Фигуре 2.Dutasteride is a synthetic 4-azasteroid compound. Chemically, it is designated as (5α, 17β)-N-{2,5bis(trifluoromethyl)phenyl}-3-oxo-4-azaandrost-1-en-17-carboxamide. The empirical formula of dutasteride is C 27 H 30 F 6 N 2 O 2 and its molecular weight is 528.5. Its structural formula is shown in Figure 2.
Тамсулозина гидрохлорид и дутастерид присутствуют на рынке в комбинации в форме твердых желатиновых капсул, где тамсулозина гидрохлорид находится в форме гранул с замедленным высвобождением, которые помещены в твердые желатиновые капсулы, тогда как дутастерид представляет собой форму мягких желатиновых капсул с немедленным высвобождением, которые находятся в твердой желатиновой капсуле вместе с гранулами тамсулозина с замедленным высвобождением. Тамсулозина гидрохлорид и дутастерид продаются под торговой маркой JALYN в США и торговой маркой COMBODART в Великобритании.Tamsulosin hydrochloride and dutasteride are marketed in combination in the form of hard gelatin capsules, where tamsulosin hydrochloride is in the form of sustained release granules that are placed in hard gelatin capsules, while dutasteride is in the form of immediate release soft gelatin capsules that are in hard gelatin capsule together with sustained release tamsulosin granules. Tamsulosin hydrochloride and dutasteride are sold under the brand name JALYN in the US and the brand name COMBODART in the UK.
В настоящее время на рынке представлены JALYN и COMBODART, т.е. инновационные продукты (капсулы тамсулозина и дутастерида), использующие капсульную технологию, которая является довольно сложной, трудоемкой и дорогой.JALYN and COMBODART are currently on the market, i.е. innovative products (tamsulosin and dutasteride capsules) using capsule technology, which is quite complex, time-consuming and expensive.
Некоторые документы предшествующего уровня техники, раскрывающие композицию/состав тамсулозина и дутастерида, приведены ниже:Some prior art documents disclosing the composition/formulation of tamsulosin and dutasteride are given below:
В Международной патентной заявке WO2016003180 раскрыта капсульная лекарственная форма тамсулозина и дутастерида, в которой гранулы, содержащие тамсулозин, помещены в твердую капсулу. Затем указанную твердую капсулу покрывают компонентом, содержащим дутастерид.International patent application WO2016003180 discloses a capsule dosage form of tamsulosin and dutasteride in which granules containing tamsulosin are placed in a hard capsule. Then the specified hard capsule is coated with a component containing dutasteride.
В Международной патентной заявке WO2012127495 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая внутреннее ядро; слой покрытия, содержащий нерастворимый ингибитор 5-альфа-редуктазы в качестве активного ингредиента; и необязательно красящий слой, а также способ её фармацевтического получения, где нерастворимым ингибитором 5-альфа-редуктазы является дутастерид.International Patent Application WO2012127495 discloses a pharmaceutical composition containing an inner core; a coating layer containing an insoluble 5-alpha reductase inhibitor as an active ingredient; and optionally a coloring layer, as well as a method for its pharmaceutical preparation, where the insoluble inhibitor of 5-alpha-reductase is dutasteride.
В заявке на патент США US2006204588 описаны композиции в форме наночастиц финастерида, дутастерида, гидрохлорида тамсулозина или их комбинации, имеющие эффективный средний размер частиц менее примерно 2000 нм. Эти композиции демонстрируют неожиданно пролонгированное высвобождение и могут храниться в депо для высвобождения пациенту в течение периода времени до шести месяцев.US Patent Application US2006204588 describes compositions in the form of nanoparticles of finasteride, dutasteride, tamsulosin hydrochloride, or combinations thereof, having an effective average particle size of less than about 2000 nm. These compositions show an unexpectedly prolonged release and can be stored in a patient release depot for up to six months.
В заявке на патент США US20110244033 раскрыта комбинированная лекарственная форма, содержащая дозу тамсулозина, физически отделенную от дозы ингибитора тестостерон-5α-редуктазы (дутастерид), указанная комбинированная лекарственная форма содержит внутреннюю капсулу, загруженную указанной дозой ингибитора тестостерон-5α-редуктазы, и внешнюю капсулу, окружающую внутреннюю капсулу и образующую пространство между внутренней и внешней капсулами, при этом пространство между внутренней и внешней капсулой заполнено указанной дозой тамсулозина в виде совокупности гранул тамсулозина, содержащих тамсулозина гидрохлорид, равномерно диспергированных в матрице носителя.US Patent Application US20110244033 discloses a combination dosage form containing a dose of tamsulosin physically separated from a dose of a testosterone 5α-reductase inhibitor (dutasteride), said combination dosage form comprising an inner capsule loaded with a specified dose of the testosterone 5α-reductase inhibitor and an outer capsule , surrounding the inner capsule and forming a space between the inner and outer capsules, while the space between the inner and outer capsule is filled with the specified dose of tamsulosin in the form of a set of tamsulosin granules containing tamsulosin hydrochloride, uniformly dispersed in the carrier matrix.
В Международной патентной заявке WO2006055659 раскрыта комбинация с фиксированной дозой, содержащая: дутастерид; и тамсулозин, где дутастерид представлен в форме мягкого геля, а тамсулозин представлен в форме гранул, и, кроме того, дутастерид и тамсулозин помещены в капсулу.International Patent Application WO2006055659 discloses a fixed dose combination comprising: dutasteride; and tamsulosin, where dutasteride is presented in the form of a soft gel and tamsulosin is presented in the form of granules, and, in addition, dutasteride and tamsulosin are placed in a capsule.
Тем не менее, существует неудовлетворенная потребность в создании простой, рентабельной и высокоскоростной технологии для разработки комбинированной композиции тамсулозина и дутастерида.However, there is an unmet need for a simple, cost-effective and high-speed technology to develop a combined formulation of tamsulosin and dutasteride.
В настоящем изобретении выявлена сложность существующей на рынке технологии и раскрыта комбинированная композиция тамсулозина и дутастерида, которая преодолевает ограничения документов предшествующего уровня техники.The present invention recognizes the complexity of the technology currently on the market and discloses a combination composition of tamsulosin and dutasteride that overcomes the limitations of prior art documents.
Ни в одной из цитируемых ссылок не описывается подходящая композиция капсульной лекарственной формы, включающая в себя тамсулозин и дутастерид в одной единице дозирования в виде множества частиц, помещенных в капсулу.None of the cited references describes a suitable capsule dosage form composition comprising tamsulosin and dutasteride in a single dosage unit in the form of a plurality of particles placed in a capsule.
Авторы настоящего изобретения создали новую по сравнению с присутствующей в настоящее время на рынке композицией композицию/препарат тамсулозина и дутастерида в виде отдельных гранул (множества частиц), которые помещены в твердые желатиновые капсулы.The authors of the present invention have created a composition/preparation of tamsulosin and dutasteride in the form of separate granules (multiple particles) which are placed in hard gelatin capsules, which is new compared to the composition currently on the market.
Цель изобретенияPurpose of the invention
Основной целью настоящего изобретения является получение множества частиц тамсулозина и дутастерида.The main purpose of the present invention is to obtain a plurality of particles of tamsulosin and dutasteride.
Другой целью настоящего изобретения является получение капсульной лекарственной формы, содержащей множество частиц тамсулозина и дутастерида, где тамсулозин и дутастерид присутствуют в одной единице дозирования.Another object of the present invention is to provide a capsule dosage form containing multiple particles of tamsulosin and dutasteride, where tamsulosin and dutasteride are present in one dosage unit.
Другой целью настоящего изобретения является получение капсульной лекарственной формы, содержащей множество частиц тамсулозина и дутастерида, в которых присутствует множество физически разделенных единиц тамсулозина и единиц дутастерида.It is another object of the present invention to provide a capsule dosage form containing a plurality of tamsulosin and dutasteride particles in which a plurality of physically separated tamsulosin units and dutasteride units are present.
Другой целью настоящего изобретения является получение гранулированного препарата тамсулозина и дутастерида, который затем помещают в капсулы или таблетируют в виде таблеток.Another object of the present invention is to provide a granular preparation of tamsulosin and dutasteride, which is then placed into capsules or tableted in the form of tablets.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В одном из аспектов настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: а) приготовления внутреннего ядра тамсулозина для получения модифицированного высвобождения; b) необязательного нанесения покрывающей дисперсии полимера с модифицированным высвобождением на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра с модифицированным высвобождением; c) необязательного покрытия указанного внутреннего ядра с модифицированным высвобождением раствором первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесения на указанное внутреннее ядро или покрытое внутреннее ядро с модифицированным высвобождением, или внутреннее ядро с первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсии дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.In one aspect of the present invention, the present invention relates to a method for preparing a multiparticulate composition, comprising the steps of: a) preparing the inner core of tamsulosin to obtain a modified release; b) optionally applying a coating dispersion of a modified release polymer to said inner core to obtain a modified release inner core; c) optionally coating said modified release inner core with a first seal coating solution to form a first seal coating core; d) applying to said inner core or coated modified release inner core or first seal coated inner core an outer coating dispersion of dutasteride to obtain a dutasteride coated inner core; e) optionally applying to said dutasteride-coated inner core a dispersion of a second seal coat to obtain a multiparticulate composition.
В другом аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: а) получения внутреннего ядра тамсулозина; b) необязательного нанесения покрывающей дисперсии полимера с модифицированным высвобождением на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра с модифицированным высвобождением; c) необязательного покрытия указанного внутреннего ядра или внутреннего ядра с модифицированным высвобождением раствором первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесения на указанное внутреннее ядро или покрытое внутреннее ядро с модифицированным высвобождением, или внутреннее ядро с первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсией дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.In another aspect of the present invention, the present invention relates to a method for preparing a multiparticulate composition comprising the steps of: a) obtaining an inner core of tamsulosin; b) optionally applying a coating dispersion of a modified release polymer to said inner core to obtain a modified release inner core; c) optionally coating said inner core or modified release inner core with a first seal coating solution to obtain a first seal coating core; d) coating said inner core or coated modified release inner core or first seal coated inner core with an outer coating dispersion of dutasteride to obtain a dutasteride coated inner core; e) optionally applying to said dutasteride-coated inner core a dispersion of a second seal coat to obtain a multiparticulate composition.
В еще одном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: а) получения внутреннего ядра тамсулозина для получения модифицированного высвобождения; b) нанесения покрывающей дисперсии полимера с модифицированным высвобождением на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра с модифицированным высвобождением; c) покрытия указанного внутреннего ядра с модифицированным высвобождением раствором первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесения на указанное внутреннее ядро или покрытое внутреннее ядро с модифицированным высвобождением, или внутреннее ядро с первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсией дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.In yet another aspect of the present invention, the present invention relates to a method for preparing a multiparticulate composition comprising the steps of: a) obtaining an inner core of tamsulosin to obtain a modified release; b) applying a coating dispersion of a modified release polymer to said inner core to obtain a modified release inner core; c) coating said inner core with a modified release solution of a first seal coating to obtain a core with a first seal coating; d) coating said inner core or coated modified release inner core or first seal coated inner core with an outer coating dispersion of dutasteride to obtain a dutasteride coated inner core; e) applying to said dutasteride-coated inner core a dispersion of a second seal coat to obtain a multiparticulate composition.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения получение внутреннего ядра тамсулозина включает в себя этап: i) сухого смешивания тамсулозина с, по меньшей мере, одним разбавителем и, по меньшей мере, одним антиоксидантом или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для получения смеси; ii) получения влажной массы указанной смеси со связующим раствором; iii) гранулирования, пеллетирования или экструдирования указанной влажной массы с получением гранул, пеллетов или экструдатов; iv) окатывания указанных гранул, пеллетов или экструдатов для получения окатанных гранул, пеллетов или экструдатов; v) сушки окатанных гранул, пеллетов или экструдатов.In one embodiment of the present invention, obtaining the inner core of tamsulosin includes the step of: i) dry mixing tamsulosin with at least one diluent and at least one antioxidant or one or more pharmaceutically acceptable excipients to obtain a mixture; ii) obtaining a wet mass of the specified mixture with a binder solution; iii) granulating, pelletizing or extruding said wet mass into granules, pellets or extrudates; iv) rounding said granules, pellets or extrudates to obtain rounded granules, pellets or extrudates; v) drying the rounded granules, pellets or extrudates.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения дисперсии покрытия с модифицированным высвобождением включает в себя: диспергирование модифицирующего высвобождение агента, пластификатора и агента, препятствующего слипанию, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в технологическом растворителе для получения однородной дисперсии для покрытия с модифицированным высвобождением.In one embodiment of the present invention, a method for preparing a modified release coating dispersion comprises: dispersing a modifying release agent, a plasticizer and an antiblocking agent, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients in a process solvent to obtain a uniform dispersion for a modified release coating .
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения раствора первого герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) непрерывное перемешивание указанной дисперсии для получения прозрачного раствора; iii) добавление к указанному прозрачному раствору пластификатора, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения раствора первого герметизирующего покрытия.In one embodiment of the present invention, a method for preparing a first sealant solution comprises: i) dispersing the sealant polymer in a first process solvent, followed by adding a second process solvent; ii) continuously stirring said dispersion to obtain a clear solution; iii) adding to said clear plasticizer solution, optionally one or more pharmaceutically acceptable adjuvants to obtain a first seal coating solution.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения дисперсии внешнего покрытия включает в себя: i) диспергирование дутастерида в первом технологическом растворителе при непрерывном перемешивании; ii) добавление к указанной дисперсии связующего вещества, антиоксиданта, солюбилизатора, агента, препятствующего слипанию, эмульгатора, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения однородной дисперсии внешнего покрытия.In one embodiment of the present invention, a method for preparing an outer coating dispersion comprises: i) dispersing dutasteride in a first process solvent with continuous stirring; ii) adding to said dispersion a binder, an antioxidant, a solubilizer, an anti-caking agent, an emulsifier, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients, to obtain a homogeneous outer coating dispersion.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения дисперсии второго герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) добавление пластификатора, агента, препятствующего слипанию, агента, придающего непрозрачность, красителя, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ при непрерывном перемешивании с получением однородной дисперсии второго герметизирующего покрытия.In one embodiment of the present invention, a method for preparing a second sealant dispersion comprises: i) dispersing the sealant polymer in a first process solvent, followed by adding a second process solvent; ii) adding a plasticizer, an antiblocking agent, an opacifying agent, a coloring agent, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients with continuous stirring to obtain a uniform dispersion of the second sealing coat.
В еще одном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц, содержащих: a) внутреннее ядро тамсулозина; и b) внешний покрывающий слой дутастерида.In yet another aspect of the present invention, the present invention relates to a multiparticulate composition comprising: a) an inner core of tamsulosin; and b) an outer coating layer of dutasteride.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внутреннее ядро покрыто покрытием с модифицированным высвобождением.In one embodiment of the present invention, the inner core is coated with a modified release coating.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения покрытие с модифицированным высвобождением покрыто первым герметизирующим покрытием.In one embodiment of the present invention, the modified release coating is coated with a first seal coating.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внутреннее ядро включает в себя: a) тамсулозин или его гидрохлоридную соль; b) разбавитель; c) антиоксидант; d) связующий раствор; e) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the inner core includes: a) tamsulosin or its hydrochloride salt; b) diluent; c) an antioxidant; d) bonding solution; e) optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте настоящего изобретения связующий раствор содержит: a) агент, модифицирующий высвобождение; b) пластификатор; c) поверхностно-активное вещество; d) технологический растворитель; e) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the binder solution contains: a) a release-modifying agent; b) plasticizer; c) surfactant; d) process solvent; e) optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения покрытие с модифицированным высвобождением содержит: a) агент, модифицирующий высвобождение; b) пластификатор; c) агент, препятствующий слипанию; d) технологический растворитель; e) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the modified release coating comprises: a) a release modifying agent; b) plasticizer; c) an anti-blocking agent; d) process solvent; e) optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения первое герметизирующее покрытие содержит: a) полимер герметизирующего покрытия; b) пластификатор; c) один или несколько технологических растворителей; d) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the first seal coat comprises: a) a seal coat polymer; b) plasticizer; c) one or more process solvents; d) optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внешний покрывающий слой содержит: a) дутастерид; b) антиоксидант; c) связующее вещество; d) эмульгатор; e) технологический растворитель; f) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the outer coating layer contains: a) dutasteride; b) an antioxidant; c) binder; d) emulsifier; e) process solvent; f) optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения внешний покрывающий слой покрыт вторым герметизирующим покрытием.In one embodiment of the present invention, the outer cover layer is covered with a second seal coat.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения второе герметизирующее покрытие содержит: a) полимер герметизирующего покрытия; b) пластификатор; c) агент, препятствующий слипанию; d) агент, придающий непрозрачность; e) краситель; f) технологический растворитель; g) необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the second seal coat comprises: a) a seal coat polymer; b) plasticizer; c) an anti-blocking agent; d) an opacifying agent; e) dye; f) process solvent; g) optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция находится в форме пеллетов, гранул или экструдатов.In one embodiment of the present invention, the composition is in the form of pellets, granules or extrudates.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пеллеты помещают в капсулу, предпочтительно твердую желатиновую капсулу, или прессуют/таблетируют в виде таблетки.In one embodiment of the present invention, the pellets are placed in a capsule, preferably a hard gelatin capsule, or compressed/tabletted into a tablet.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения тамсулозин представляет собой тамсулозина гидрохлорид.In one embodiment of the present invention, tamsulosin is tamsulosin hydrochloride.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения разбавитель выбран из группы, состоящей из маннита, талька, стеарата магния, хлорида натрия, хлорида калия, лимонной кислоты, высушенной распылением лактозы, гидролизованных крахмалов, прямо прессуемого крахмала, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозного полимера, сахарных спиртов (например, сорбита, ксилита и других), сахарозы, материалов на основе сахарозы, сульфата кальция, двухосновного фосфата кальция и декстрозы, фруктозы или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the diluent is selected from the group consisting of mannitol, talc, magnesium stearate, sodium chloride, potassium chloride, citric acid, spray-dried lactose, hydrolyzed starches, directly compressible starch, microcrystalline cellulose, cellulose polymer, sugar alcohols (e.g. , sorbitol, xylitol, and others), sucrose, materials based on sucrose, calcium sulfate, dibasic calcium phosphate and dextrose, fructose, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения антиоксидант выбран из группы, состоящей из алкилгаллатов (например, додецил-, этил-, октил-, пропилгаллат), бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферолов (например, альфа-токоферола), аскорбил пальмитата, аскорбиновой кислоты, аскорбат натрия, калиевых и натриевых солей сернистой кислоты (например, бисульфиты, метабисульфиты, сульфиты), флавоноидов (рутин, кверцетин) или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the antioxidant is selected from the group consisting of alkyl gallates (e.g., dodecyl-, ethyl-, octyl-, propyl gallate), butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, tocopherols (e.g., alpha-tocopherol), ascorbyl palmitate, ascorbic acid, ascorbate sodium, potassium and sodium salts of sulfurous acid (eg, bisulfites, metabisulfites, sulfites), flavonoids (rutin, quercetin), or combinations thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения модифицирующий высвобождение агент выбран из группы, состоящей из акрилатных полимеров, сополимера(ов) акрилата или метакрилата, производных повидона, производных целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы или других производных целлюлозы), или их комбинаций и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the release-modifying agent is selected from the group consisting of acrylate polymers, acrylate or methacrylate copolymer(s), povidone derivatives, cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, or other cellulose derivatives), or combinations thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пластификатор выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сложных эфиров лимонной кислоты (например, триэтилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, ацетилтрибутилцитрата), ацетилированных моноглицеридов, глицерина, триацетина, пропиленгликоля, сложных эфиров фталевой кислоты (например, диэтилфталата, дибутилфталата), касторового масла, сорбита и дибутилсекката или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the plasticizer is selected from the group consisting of polyethylene glycol, citric acid esters (e.g., triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate), acetylated monoglycerides, glycerol, triacetin, propylene glycol, phthalic acid esters (e.g., diethyl phthalate, dibutyl phthalate), castor oil, sorbitol and dibutyl seccat or a combination thereof; and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата и его производных, лаурилсульфата натрия, полоксамера, моностеарата сахарозы, монолаурата сахарозы и монопальмитата сахарозы или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the surfactant is selected from the group consisting of polysorbate and its derivatives, sodium lauryl sulfate, poloxamer, sucrose monostearate, sucrose monolaurate and sucrose monopalmitate, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения агент, препятствующий слипанию, выбран из группы, состоящей из очищенного талька, диоксида кремния, стеарата магния, стеариновой кислоты, моностеарата глицерина, стеарилфумерата натрия, гидрогенизированных масел, полиэтиленгликолей, стеарата натрия или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the anti-caking agent is selected from the group consisting of purified talc, silica, magnesium stearate, stearic acid, glycerol monostearate, sodium stearyl fumerate, hydrogenated oils, polyethylene glycols, sodium stearate, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения полимер герметизирующего покрытия выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона (ПВП), полиалкиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль, желатина, поливинилового спирта, крахмала и его производных, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, полимеров акриловой кислоты, полиметакрилатов или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the seal coating polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP), polyalkylene glycol such as polyethylene glycol, gelatin, polyvinyl alcohol, starch and its derivatives, cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellulose, acrylic acid polymers, polymethacrylates, or combinations thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения связующее вещество может быть сухим или влажным, кроме того, связующее вещество выбрано из группы, состоящей из матриксных связующих веществ (сухой крахмал, сухие сахара), пленочных связующих веществ (ПВП, крахмальная паста, целлюлозы, бентонит, сахароза), и химических связующих веществ (полимерные производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, ГПЦ и ГПМЦ; сахарные сиропы; кукурузный сироп; водорастворимые полисахариды, такие как аравийская камеди, трагакантовая камедь, гуаровая камедь и альгинаты; желатин; гидролизат желатина; агар; сахароза; декстроза; и нецеллюлозных связующих веществ, таких как ПВП, ПЭГ, сополимеры винилпирролидона, прежелатинизированный крахмал, сорбит и глюкоза) или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the binder may be dry or wet, in addition, the binder is selected from the group consisting of matrix binders (dry starch, dry sugars), film binders (PVP, starch paste, cellulose, bentonite, sucrose ), and chemical binders (polymeric cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, HPC and HPMC; sugar syrups; corn syrup; water-soluble polysaccharides such as gum arabic, gum tragacanth, guar gum and alginates; gelatin; gelatin hydrolyzate; agar; sucrose; dextrose; and non-cellulose binders such as PVP, PEG, vinylpyrrolidone copolymers, pregelatinized starch, sorbitol and glucose) or combinations thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения эмульгатор выбран из группы, состоящей из полиоксигидрированного касторового масла или его производных, аравийской камеди, лецитина, трагакантовой камеди, агара, пектина, лаурилсульфата натрия, диоктилсульфосукцината натрия или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the emulsifier is selected from the group consisting of polyoxyhydrogenated castor oil or derivatives thereof, gum arabic, lecithin, gum tragacanth, agar, pectin, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения агент, придающий непрозрачность, выбран из группы, состоящей из диоксида титана, оксида цинка, карбоната кальция, талька, силиката алюминия, карбоната магния, сульфата кальция и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the opacifying agent is selected from the group consisting of titanium dioxide, zinc oxide, calcium carbonate, talc, aluminum silicate, magnesium carbonate, calcium sulfate, and aluminum hydroxide, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения краситель выбран из группы, состоящей из диоксида титана, пищевых красителей, лаков, натуральных растительных красителей, оксидов железа, силикатов, сульфатов, гидроксида магния и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного. Цвет, одобренный Постановлением о лекарственных и косметических веществах, растворимый синтетический краситель (каменноугольные красители) и нерастворимые красители (оксид железа) или их комбинация и тому подобное.In one embodiment of the present invention, the colorant is selected from the group consisting of titanium dioxide, food colors, varnishes, natural vegetable colors, iron oxides, silicates, sulfates, magnesium hydroxide and aluminum hydroxide, or a combination thereof, and the like. Color approved by the Ordinance on Medicinal and Cosmetic Substances, soluble synthetic dye (coal tar dyes) and insoluble dyes (iron oxide) or a combination thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения технологический растворитель включает в себя без ограничений водный или неводный растворитель, технологический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, изопропилового спирта, этанола, ацетона, метанола и дихлорметана или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the process solvent includes, without limitation, an aqueous or non-aqueous solvent, the process solvent is selected from the group consisting of water, isopropyl alcohol, ethanol, acetone, methanol, and dichloromethane, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения первый технологический растворитель или второй технологический растворитель могут быть одинаковыми или разными.In one embodiment of the present invention, the first process solvent or the second process solvent may be the same or different.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Хотя настоящее изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на определенные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что различные адаптации, изменения, модификации, замены, удаления или добавления процедур и протоколов могут быть выполнены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Настоящее изобретение можно легче понять, прочитав следующее подробное описание изобретения и изучив включенные в него примеры.While the present invention has been described and illustrated with reference to certain embodiments, those skilled in the art will appreciate that various adaptations, alterations, modifications, substitutions, deletions, or additions of procedures and protocols may be made without departing from the spirit and scope of the present invention. The present invention can be more easily understood by reading the following detailed description of the invention and examining the examples included therein.
Предполагается, что используемый здесь термин «композиция» включает в себя, по меньшей мере, один активный ингредиент и другой инертный ингредиент(ы) (приемлемые вспомогательные вещества). Такие композиции, в зависимости от контекста, также являются синонимами терминов «препарат» и «лекарственная форма». Эти препараты/композиции могут быть приготовлены в любой форме, такой как твердая и жидкая лекарственная форма. Твердая лекарственная форма может включать в себя пероральную лекарственную форму (порошок, таблетку, капсулу, мягкую капсулу, водный лекарственный препарат, пилюлю, порошок, саше, гранулы и пеллеты), а жидкий состав может включать в себя раствор, суспензию, эмульсию, сироп, настойки и т.д.As used herein, the term "composition" is intended to include at least one active ingredient and other inert ingredient(s) (acceptable excipients). Such compositions, depending on the context, are also synonymous with the terms "preparation" and "dosage form". These formulations/compositions may be formulated in any form such as solid and liquid dosage forms. The solid dosage form may include an oral dosage form (powder, tablet, capsule, soft capsule, aqueous drug, pill, powder, sachet, granules and pellets), and the liquid formulation may include a solution, suspension, emulsion, syrup, tinctures, etc.
Композиция настоящего изобретения также может быть в форме фармацевтических композиций или доз, и фармацевтические лекарственные формы могут применяться в форме их фармацевтически приемлемых солей, а также могут применяться отдельно или в соответствующей комбинации, а также в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями. Желательная доза композиции настоящего изобретения варьируется в зависимости от состояния и веса субъекта, тяжести патологии, лекарственной формы, пути и периода введения и может быть выбрана специалистами в данной области техники.The composition of the present invention may also be in the form of pharmaceutical compositions or doses, and the pharmaceutical dosage forms may be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts, and may also be used alone or in an appropriate combination, as well as in combination with other pharmaceutically active compounds. The desired dose of the composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the subject, the severity of the pathology, dosage form, route and period of administration and can be selected by experts in this field of technology.
Термин «вспомогательное вещество» означает фармакологически неактивный компонент, такой как разбавитель, лубрикант, поверхностно-активное вещество, носитель и тому подобное. Вспомогательные вещества, которые можно использовать при приготовлении фармацевтической композиции, обычно безопасны, нетоксичны и приемлемы для человека, а также для использования в ветеринарии. Ссылка на вспомогательное вещество включает в себя как одно, так и несколько таких веществ. Совместно переработанные вспомогательные вещества также входят в объем настоящего изобретения.The term "adjuvant" means a pharmacologically inactive component such as a diluent, lubricant, surfactant, carrier, and the like. Excipients that can be used in the preparation of a pharmaceutical composition are generally safe, non-toxic and acceptable to humans as well as veterinary use. A reference to an excipient includes one or more of these substances. Co-processed excipients are also within the scope of the present invention.
Термин «дозировка» предназначен для обозначения препарата, выраженного в мг/кг/сутки. Дозировка представляет собой количество ингредиента, вводимого в соответствии с конкретным режимом дозирования. «Доза» представляет собой количество агента, вводимого субъекту в единице объема или массы, например, абсолютная единица дозы, выраженная в мг агента. Доза зависит от концентрации агента в препарате, например, в молях на литр (М), массе на объем (мас./об.) или массе на массу (мас./мас.). Эти два термина тесно связаны, поскольку конкретная дозировка является результатом режима введения дозы или доз препарата. Конкретный смысл в любом случае будет очевиден из контекста.The term "dosage" is intended to mean a drug expressed in mg/kg/day. Dosage is the amount of ingredient administered in accordance with a particular dosing regimen. "Dose" is the amount of an agent administered to a subject in a unit of volume or mass, such as an absolute unit of dose expressed in mg of the agent. The dose depends on the concentration of the agent in the formulation, for example in moles per liter (M), mass per volume (w/v), or mass per mass (w/w). The two terms are closely related because the specific dosage is the result of the dosage regimen or doses of the drug. The specific meaning will in any case be obvious from the context.
Используемый здесь термин «разбавитель» относится к разбавляющему агенту (также называемому наполнителем, разжижителем или разбавителем). Разбавители представляют собой низкомолекулярные соединения с низкой вязкостью, которые используются для снижения вязкости или повышения растворимости смолы и/или отвердителя. Разбавители могут быть реактивными или нереактивными. В качестве неактивных ингредиентов они добавляются в таблетки и капсулы в дополнение к активному лекарственному средству. Разбавители действуют как наполнители в фармацевтических таблетках/пеллетах/гранулах, увеличивая вес и улучшая однородность содержимого. Природные разбавители включают в себя крахмалы, гидролизованные крахмалы и частично прежелатинизированные крахмалы. Обычные разбавители включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, моногидрат лактозы, сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит, маннит, и другие фармацевтически приемлемые разбавители или их смеси и тому подобное.As used herein, the term "diluent" refers to a diluting agent (also called a filler, thinner, or diluent). Thinners are low molecular weight, low viscosity compounds that are used to reduce the viscosity or increase the solubility of the resin and/or hardener. Diluents may be reactive or non-reactive. As inactive ingredients, they are added to tablets and capsules in addition to the active drug. Diluents act as fillers in pharmaceutical tablets/pellets/granules, increasing weight and improving content uniformity. Natural diluents include starches, hydrolyzed starches and partially pregelatinized starches. Common diluents include microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, lactose monohydrate, sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, mannitol, and other pharmaceutically acceptable diluents or mixtures thereof, and the like.
Используемый здесь термин «антиоксидант» относится к тем соединениям, которые ингибируют окисление, и могут быть добавлены с этой целью в различные фармацевтические продукты, подверженные разрушению в результате окислительных процессов.The term "antioxidant" as used herein refers to those compounds that inhibit oxidation and can be added for this purpose to various pharmaceutical products susceptible to degradation by oxidative processes.
Используемый здесь термин «агент, модифицирующий высвобождение» относится к описанию продуктов, которые изменяют время и/или скорость высвобождения лекарственного вещества. Эти агенты предназначены для медленного или замедленного высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени. Препараты должны быть устойчивыми, чтобы гарантировать высвобождение лекарственного средства с течением времени и избегать быстрого высвобождения дозы.The term "release-modifying agent" as used herein refers to the description of products that modify the timing and/or rate of drug release. These agents are designed to release the drug slowly or sustained over an extended period of time. Formulations must be stable to ensure drug release over time and to avoid rapid dose release.
«Пластификатор(ы)» используются в основном в твердых лекарственных форм для перорального применения. Пластификаторы добавляют к полимерам, используемым в качестве пленкообразующих агентов, чтобы сделать полимер гибким и мягким, увеличивая гибкость и пластичность пленок. Их добавляют в эти продукты, чтобы снизить температуру стеклования, что способствует термостабильности лекарственного средства и других ингредиентов."Plasticizer(s)" are used primarily in oral solid dosage forms. Plasticizers are added to polymers used as film forming agents to make the polymer flexible and soft, increasing the flexibility and plasticity of the films. They are added to these products to lower the glass transition temperature, which contributes to the thermal stability of the drug and other ingredients.
«Поверхностно-активные вещества» широко используются при разработке новых и модификации существующих медицинских препаратов, в производстве патентованных лекарств, в производстве химических препаратов. Функциональная роль поверхностно-активных веществ в фармацевтических препаратах включает в себя: регулирование растворимости и биодоступности АФИ; повышение стабильности активных ингредиентов в лекарственных формах; помощь активным ингредиентам в поддержании предпочтительных полиморфных форм; поддержание значения pH и/или осмоляльности жидких препаратов; и модулирование иммуногенных ответов активных ингредиентов."Surfactants" are widely used in the development of new and modification of existing medicines, in the production of patented drugs, in the production of chemicals. The functional role of surfactants in pharmaceutical formulations includes: regulation of API solubility and bioavailability; increasing the stability of active ingredients in dosage forms; assisting active ingredients in maintaining preferred polymorphic forms; maintaining the pH and/or osmolality of liquid preparations; and modulating immunogenic responses of active ingredients.
«Агент, препятствующий слипанию» представляет собой необходимый компонент в системе покрытия для предотвращения липкости лекарственных форм в процессе производства. Обычно в качестве агента, препятствующего слипанию, используется тальк.An "anti-blocking agent" is a necessary component in a coating system to prevent stickiness of dosage forms during the manufacturing process. Typically, talc is used as an anti-blocking agent.
Используемый здесь термин «полимер герметизирующего покрытия» относится к полимеру, используемому для предотвращения взаимодействия между двумя слоями.As used herein, the term "sealer coating polymer" refers to the polymer used to prevent interaction between the two layers.
«Связующее вещество» предназначено для того, чтобы действовать как клей для буквально «связывания» порошков, гранул и других сухих ингредиентов, чтобы придать продукту необходимую механическую прочность. Оно также может придавать объем таблеткам с низкой дозой активного вещества. Связующие вещества, обычно используемые при влажной грануляции, добавляют для создания более эффективного и предсказуемого образования гранул. Связующие вещества классифицируются в зависимости от их применения.The "binder" is intended to act as an adhesive to literally "bind" powders, granules and other dry ingredients to give the product the required mechanical strength. It can also add volume to low dose tablets. Binders commonly used in wet granulation are added to create more efficient and predictable granule formation. Binders are classified according to their application.
«Эмульгатор(ы)» представляют собой жидкие препараты, которые обычно содержат смесь масла и воды. Смесь масла и воды остается гомогенизированной путем добавления эмульгатора. Вспомогательные вещества гарантируют, что масляная фаза будет тонко диспергирована в воде в виде мельчайших капель."Emulsifier(s)" are liquid preparations that typically contain a mixture of oil and water. The mixture of oil and water is kept homogenized by adding an emulsifier. The auxiliaries ensure that the oil phase is finely dispersed in the water in the form of tiny droplets.
«Агенты, придающие непрозрачность» используются для придания более пастельного цвета и увеличения покрытия пленки. Они могут обеспечивать белое покрытие или маскировать цвет ядра таблетки/пеллетов/гранул. В основном это неорганические материалы. Используемые вещества представляют собой диоксид титана (наиболее часто используемый), тальк, силикат алюминия, карбонат магния, сульфат кальция, гидроксид алюминия, другие фармацевтически приемлемые агенты, придающие непрозрачность, или их смеси и тому подобное."Opaquers" are used to give a more pastel color and increase film coverage. They may provide a white coating or mask the color of the tablet core/pellets/granules. Mostly these are inorganic materials. The materials used are titanium dioxide (most commonly used), talc, aluminum silicate, magnesium carbonate, calcium sulfate, aluminum hydroxide, other pharmaceutically acceptable opacifying agents, or mixtures thereof, and the like.
«Технологический растворитель(и)» или «Растворитель(и)» могут выполнять одну или несколько функций в фармацевтическом производстве или композиции. Растворители представляют собой химические вещества, которые могут растворять, суспендировать или извлекать другие материалы, как правило, без химического изменения растворителей или других материалов. Растворители могут быть органическими или неорганическими. Они используются для повышения растворимости, вкуса, антимикробной эффективности или стабильности, для уменьшения объема дозы или для оптимизации нерастворимости. Растворители также используются, чтобы помочь конечному продукту достичь надлежащей консистенции."Process solvent(s)" or "Solvent(s)" may serve one or more functions in a pharmaceutical formulation or composition. Solvents are chemicals that can dissolve, suspend or extract other materials, generally without chemically altering the solvents or other materials. Solvents may be organic or inorganic. They are used to increase solubility, taste, antimicrobial efficacy or stability, to reduce dose volume, or to optimize insolubility. Solvents are also used to help the final product reach the proper consistency.
«Красители» используются для придания отличительного внешнего вида препарату или лекарственной форме. Они нетоксичны, не содержат примесей и не обладают физиологическим действием."Colorants" are used to impart a distinctive appearance to a drug or dosage form. They are non-toxic, do not contain impurities and do not have a physiological effect.
«Другие» фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, если они присутствуют, обычно используются для обеспечения надлежащих характеристик композиции для процедуры пеллетирования."Other" pharmaceutically acceptable excipients, if present, are generally used to ensure proper performance of the composition for the pelletizing procedure.
Ядра пеллетов настоящего изобретения могут быть получены различными известными способами. Основными способами являются, например, пеллетирование с высоким усилием сдвига, пеллетирование в псевдоожиженном слое, пеллетирование из расплава и экструзия с последующим окатыванием. Подходящее оборудование для получения ядер пеллетов для продукта настоящего изобретения включает в себя смесители/грануляторы с высоким усилием сдвига. Также подходящими являются альтернативные способы пеллетирования, известные из уровня техники.The pellet cores of the present invention can be obtained by various known methods. The main processes are, for example, high shear pelletizing, fluid bed pelletizing, melt pelletizing and extrusion followed by pelletizing. Suitable equipment for making pellet cores for the product of the present invention includes high shear mixers/granulators. Also suitable are alternative pelletizing methods known in the art.
Используемый здесь термин «модифицированное высвобождение» относится к препарату или единицам дозирования настоящего изобретения, которые медленно или отсрочено и непрерывно высвобождаются или растворяются и всасываются в желудке и желудочно-кишечном тракте в течение периода времени.As used herein, the term "modified release" refers to a drug or dosage units of the present invention that is slowly or delayed and continuously released or dissolved and absorbed in the stomach and gastrointestinal tract over a period of time.
Фармацевтические лекарственные формы с модифицированным высвобождением уже давно применяются для оптимизации доставки лекарственных средств, повышения приверженности лечению пациента, поддержания однородной/практически постоянной концентрации лекарственного средства в плазме крови без значительных колебаний концентрации в плазме и снижения потребления или токсичности лекарственных средств, особенно за счет уменьшения количества доз лекарственного средства, которые пациенту необходимо принимать в сутки. В некоторых случаях также желательно, чтобы лекарственная форма доставляла более одного лекарственного средства с разными или одинаковыми скоростями или временем в комбинации в одной композиции/лекарственной форме. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением в идеале должны быть адаптируемыми, чтобы скорости и профили высвобождения могли быть согласованы с физиологическими и хронотерапевтическими требованиями. Поскольку начало и продолжительность терапевтической эффективности лекарственных средств широко варьируются, равно как и их всасывание, распределение, метаболизм и выведение, то часто желательным является по-разному изменить высвобождение разных лекарственных средств или получить первую дозу лекарственного средства (активного ингредиента), которая немедленно высвобождается из лекарственной формы, тогда как вторая доза того же или другого лекарственного средства высвобождается в модифицированном, например замедленном, пульсирующем, повторяющемся, контролируемом, непрерывном, продолжительный, отсроченном или замедленном режиме.Modified-release pharmaceutical dosage forms have long been used to optimize drug delivery, improve patient adherence, maintain a homogeneous/substantially constant plasma drug concentration without significant fluctuations in plasma concentration, and reduce drug consumption or toxicity, especially by reducing the amount of doses of the drug that the patient needs to take per day. In some cases, it is also desirable for the dosage form to deliver more than one drug at different or equal rates or times in combination in a single composition/dosage form. Modified release dosage forms should ideally be adaptable so that release rates and profiles can be matched to physiological and chronotherapeutic requirements. Since the onset and duration of therapeutic efficacy of drugs vary widely, as do their absorption, distribution, metabolism and excretion, it is often desirable to vary the release of different drugs differently or to obtain a first dose of drug (active ingredient) that is immediately released from dosage form, while a second dose of the same or a different drug is released in a modified, eg, delayed, pulsatile, repetitive, controlled, continuous, sustained, delayed, or sustained manner.
В одном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу получения композиции в виде множества частиц, включающему в себя этап: a) получения внутреннего ядра тамсулозина; b) необязательного нанесения покрывающей дисперсии с модифицированным высвобождением (МВ) на указанное внутреннее ядро для получения внутреннего ядра, покрытого МВ; c) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро с МВ-покрытием раствора первого герметизирующего покрытия для получения ядра с первым герметизирующим покрытием; d) нанесение на указанное внутреннее ядро или внутреннее ядро, покрытое МВ, или внутреннее ядро, покрытое первым герметизирующим покрытием, внешней покрывающей дисперсии дутастерида для получения внутреннего ядра, покрытого дутастеридом; e) необязательного нанесения на указанное внутреннее ядро, покрытое дутастеридом, дисперсии второго герметизирующего покрытия для получения композиции в виде множества частиц.In one aspect of the present invention, the present invention relates to a method for preparing a multiparticulate composition, comprising the step of: a) obtaining an inner core of tamsulosin; b) optionally applying a modified release (MB) coating dispersion to said inner core to obtain an MB coated inner core; c) optionally applying to said MW-coated inner core a first seal coating solution to obtain a first seal coating core; d) applying to said inner core or MB coated inner core or first seal coating inner core an outer coating dispersion of dutasteride to obtain a dutasteride coated inner core; e) optionally applying to said dutasteride-coated inner core a dispersion of a second seal coat to obtain a multiparticulate composition.
В одном варианте настоящего изобретения получение внутреннего ядра тамсулозина включает в себя этап: i) сухого смешивания тамсулозина, по меньшей мере, с одним разбавителем и, по меньшей мере, одним антиоксидантом, необязательно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, для получения смеси; ii) получения влажной массы указанной смеси с раствором связующего вещества; iii) гранулирования, пеллетирования или экструдирования указанной влажной массы с получением гранул, пеллетов или экструдатов; iv) окатывания указанных гранул, пеллетов или экструдатов для получения окатанных гранул, пеллетов или экструдатов; v) сушки окатанных гранул, пеллетов или экструдатов и пропускание через подходящее сито для получения внутреннего ядра тамсулозина.In one embodiment of the present invention, obtaining the inner core of tamsulosin includes the step of: i) dry mixing tamsulosin with at least one diluent and at least one antioxidant, optionally with one or more pharmaceutically acceptable excipients, to obtain a mixture; ii) obtaining a wet mass of the specified mixture with a solution of a binder; iii) granulating, pelletizing or extruding said wet mass into granules, pellets or extrudates; iv) rounding said granules, pellets or extrudates to obtain rounded granules, pellets or extrudates; v) drying the rounded granules, pellets or extrudates and passing through a suitable sieve to obtain the inner core of tamsulosin.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения дисперсии покрытия с модифицированным высвобождением включает в себя: диспергирование модифицирующего высвобождение агента, пластификатора, агента, препятствующего слипанию, или, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в технологическом растворителе для получения однородной дисперсии для покрытия с модифицированным высвобождением.In one embodiment of the present invention, a method for preparing a modified release coating dispersion comprises: dispersing a release modifying agent, a plasticizer, an antiblocking agent, or optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients in a process solvent to obtain a uniform dispersion for a modified release coating. release.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения раствора первого герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) непрерывное перемешивание указанной дисперсии до получения прозрачного раствора; iii) добавление пластификатора к указанному прозрачному раствору для получения раствора первого герметизирующего покрытия.In one embodiment of the present invention, a method for preparing a first sealant solution comprises: i) dispersing the sealant polymer in a first process solvent, followed by adding a second process solvent; ii) continuously stirring said dispersion until a clear solution is obtained; iii) adding a plasticizer to said clear solution to obtain a first seal coat solution.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения дисперсии внешнего покрытия включает в себя: i) диспергирование дутастерида в первом технологическом растворителе при непрерывном перемешивании; ii) добавление к указанной дисперсии связующего вещества, антиоксиданта, солюбилизатора, агента, препятствующего слипанию, эмульгатора, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения однородной дисперсии внешнего покрытия.In one embodiment of the present invention, a process for preparing an outer coating dispersion comprises: i) dispersing dutasteride in a first process solvent with continuous stirring; ii) adding to said dispersion a binder, an antioxidant, a solubilizer, an anti-caking agent, an emulsifier, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients, to obtain a homogeneous outer coating dispersion.
В одном варианте настоящего изобретения способ получения дисперсии второго герметизирующего покрытия включает в себя: i) диспергирование полимера герметизирующего покрытия в первом технологическом растворителе с последующим добавлением второго технологического растворителя; ii) добавление пластификатора, агента, препятствующего слипанию, агента, придающего непрозрачность, красителя, необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ при непрерывном перемешивании с получением однородной дисперсии второго герметизирующего покрытия.In one embodiment of the present invention, a method for preparing a second sealant dispersion comprises: i) dispersing the sealant polymer in a first process solvent, followed by adding a second process solvent; ii) adding a plasticizer, an antiblocking agent, an opacifying agent, a coloring agent, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients with continuous stirring to obtain a uniform dispersion of the second sealing coat.
В другом аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц, содержащий: a) внутреннее ядро тамсулозина; и b) слой внешнего покрытия дутастерида.In another aspect of the present invention, the present invention relates to a multiparticulate composition comprising: a) an inner core of tamsulosin; and b) an outer coating layer of dutasteride.
В одном варианте настоящего изобретения внутреннее ядро покрыто слоем покрытия с модифицированным высвобождением.In one embodiment of the present invention, the inner core is coated with a modified release coating layer.
В одном варианте настоящего изобретения слой покрытия с модифицированным высвобождением покрыт первым герметизирующим покрытием.In one embodiment of the present invention, the modified release coating layer is coated with a first seal coating.
В одном варианте настоящего изобретения внутреннее ядро содержит: a) 0,1-0,5 мас.% тамсулозина; b) 50-95 мас.% разбавителя; c) 0,1-0,5 мас.% антиоксиданта; d) 1-20 мас.% связующего раствора, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the inner core contains: a) 0.1-0.5 wt.% tamsulosin; b) 50-95 wt.% diluent; c) 0.1-0.5% by weight of an antioxidant; d) 1-20% by weight of a binder solution, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте настоящего изобретения связующий раствор содержит: a) 1-20 мас.% модифицирующего высвобождение агента; b) 0,1-5,0 мас.% пластификатора; c) 0,1-0,5 мас.% поверхностно-активного вещества; и d) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the binder solution contains: a) 1-20 wt.% modifying the release of the agent; b) 0.1-5.0% by weight of a plasticizer; c) 0.1-0.5 wt.% surfactant; and d) a process solvent, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте настоящего изобретения покрытие с модифицированным высвобождением содержит: a) 1-20 мас.% модифицирующего высвобождение агента; b) 0,1-0,5 мас.% пластификатора; c) 0,1-2,0 мас.% агента, препятствующего слипанию; d) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the modified release coating contains: a) 1-20% by weight of a release modifying agent; b) 0.1-0.5% by weight of a plasticizer; c) 0.1-2.0% by weight of an anti-caking agent; d) process solvent, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте настоящего изобретения первое герметизирующее покрытие содержит: a) 1-5 мас.% полимера герметизирующего покрытия; b) 0,1-5 мас.% пластификатора; c) один или несколько технологических растворителей, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the first seal coat comprises: a) 1-5% by weight of seal coat polymer; b) 0.1-5% by weight of a plasticizer; c) one or more process solvents, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте настоящего изобретения внешний покрывающий слой содержит: a) 0,1-0,5 мас.% дутастерида; b) 0,01-2,0 мас.% антиоксиданта; c) 1-5 мас.% связующего вещества; d) 0,1-0,5 мас.% солюбилизатора; e) 0,1-2,0 мас.% агента, препятствующего слипанию; f) 0,1-0,5 мас.% эмульгатора; и g) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the outer coating layer contains: a) 0.1-0.5 wt.% dutasteride; b) 0.01-2.0% by weight of an antioxidant; c) 1-5 wt.% binder; d) 0.1-0.5% by weight of a solubilizer; e) 0.1-2.0% by weight of an anti-caking agent; f) 0.1-0.5% by weight of an emulsifier; and g) a process solvent, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте настоящего изобретения внешний покрывающий слой покрыт вторым герметизирующим покрытием.In one embodiment of the present invention, the outer cover layer is covered with a second seal coat.
В одном варианте настоящего изобретения второе герметизирующее покрытие содержит: a) 0,5-5 мас.% полимера герметизирующего покрытия; b) 0,1-0,5 мас.% пластификатора; c) 0,1-2,0 мас.% агента, препятствующего слипанию; d) 0,1-5,0 мас.% агента, придающего непрозрачность; e) 0,01-2,0 мас.% красителя; и f) технологический растворитель, необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment of the present invention, the second seal coat comprises: a) 0.5-5% by weight of seal coat polymer; b) 0.1-0.5% by weight of a plasticizer; c) 0.1-2.0% by weight of an anti-caking agent; d) 0.1-5.0% by weight of an opacifying agent; e) 0.01-2.0 wt.% dye; and f) a process solvent, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В одном варианте настоящего изобретения композиция находится в форме пеллетов, гранул или экструдатов.In one embodiment of the present invention, the composition is in the form of pellets, granules or extrudates.
В одном варианте настоящего изобретения пеллеты помещены в капсулу, предпочтительно в твердую желатиновую капсулу, или спрессованы в форме таблетки.In one embodiment of the present invention, the pellets are placed in a capsule, preferably a hard gelatin capsule, or compressed into a tablet.
В одном варианте настоящего изобретения разбавитель выбран из группы, состоящей из маннита, талька, стеарата магния, хлорида натрия, хлорида калия, лимонной кислоты, высушенной распылением лактозы, гидролизованных крахмалов, прямо прессуемого крахмала, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозного полимера, сахарных спиртов (например, сорбита, ксилита и других), сахарозы, материалов на основе сахарозы, сульфата кальция, двухосновного фосфата кальция и декстрозы, фруктозы или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the diluent is selected from the group consisting of mannitol, talc, magnesium stearate, sodium chloride, potassium chloride, citric acid, spray-dried lactose, hydrolysed starches, directly compressible starch, microcrystalline cellulose, cellulose polymer, sugar alcohols (e.g., sorbitol, xylitol, and others), sucrose, materials based on sucrose, calcium sulfate, dibasic calcium phosphate and dextrose, fructose, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения антиоксидант выбран из группы, состоящей из алкилгаллатов (например, додецил-, этил-, октил-, пропилгаллат), бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферолов (например, альфа-токоферола), аскорбил пальмитата, аскорбиновой кислоты, аскорбат натрия, калиевых и натриевых солей сернистой кислоты (например, бисульфиты, метабисульфиты, сульфиты), флавоноидов (рутин, кверцетин) или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the antioxidant is selected from the group consisting of alkyl gallates (e.g., dodecyl-, ethyl-, octyl-, propyl gallate), butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, tocopherols (e.g., alpha-tocopherol), ascorbyl palmitate, ascorbic acid, ascorbate sodium, potassium and sodium salts of sulfurous acid (eg, bisulfites, metabisulfites, sulfites), flavonoids (rutin, quercetin), or combinations thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения модифицирующий высвобождение агент выбран из группы, состоящей из акрилатных полимеров, сополимера(ов) акрилата или метакрилата, производных повидона, производных целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы или других производных целлюлозы), или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the release-modifying agent is selected from the group consisting of acrylate polymers, acrylate or methacrylate copolymer(s), povidone derivatives, cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, or other cellulose derivatives), or combinations thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения пластификатор выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сложных эфиров лимонной кислоты (например, триэтилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, ацетилтрибутилцитрата), ацетилированных моноглицеридов, глицерина, триацетина, пропиленгликоля, сложных эфиров фталевой кислоты (например, диэтилфталата, дибутилфталата), касторового масла, сорбита и дибутилсекката или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the plasticizer is selected from the group consisting of polyethylene glycol, citric acid esters (e.g., triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate), acetylated monoglycerides, glycerol, triacetin, propylene glycol, phthalic acid esters (e.g., diethyl phthalate, dibutyl phthalate), castor oil, sorbitol and dibutyl seccat or combinations thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата и его производных, лаурилсульфата натрия, полоксамера, моностеарата сахарозы, монолаурата сахарозы и монопальмитата сахарозы или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the surfactant is selected from the group consisting of polysorbate and its derivatives, sodium lauryl sulfate, poloxamer, sucrose monostearate, sucrose monolaurate and sucrose monopalmitate, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения агент, препятствующий слипанию, выбран из группы, состоящей из очищенного талька, диоксида кремния, стеарата магния, стеариновой кислоты, моностеарата глицерина, стеарилфумерата натрия, гидрогенизированных масел, полиэтиленгликолей, стеарата натрия или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the anti-caking agent is selected from the group consisting of purified talc, silica, magnesium stearate, stearic acid, glycerol monostearate, sodium stearyl fumerate, hydrogenated oils, polyethylene glycols, sodium stearate, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения полимер герметизирующего покрытия выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона (ПВП), полиалкиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль, желатина, поливинилового спирта, крахмала и его производных, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, полимеров акриловой кислоты, полиметакрилатов или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the seal coating polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP), polyalkylene glycol such as polyethylene glycol, gelatin, polyvinyl alcohol, starch and its derivatives, cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose , ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellulose, acrylic acid polymers, polymethacrylates, or combinations thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения связующее вещество может быть сухим или влажным, кроме того, связующее вещество выбрано из группы, состоящей из матриксных связующих веществ (сухой крахмал, сухие сахара), пленочных связующих веществ (ПВП, крахмальная паста, целлюлозы, бентонит, сахароза), и химических связующих веществ (полимерные производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, ГПЦ и ГПМЦ; сахарные сиропы; кукурузный сироп; водорастворимые полисахариды, такие как аравийская камеди, трагакантовая камедь, гуаровая камедь и альгинаты; желатин; гидролизат желатина; агар; сахароза; декстроза; и нецеллюлозных связующих веществ, таких как ПВП, ПЭГ, сополимеры винилпирролидона, прежелатинизированный крахмал, сорбит и глюкоза) или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the binder may be dry or wet, in addition, the binder is selected from the group consisting of matrix binders (dry starch, dry sugars), film binders (PVP, starch paste, cellulose, bentonite, sucrose) , and chemical binders (polymeric cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, HPC and HPMC; sugar syrups; corn syrup; water-soluble polysaccharides such as gum arabic, gum tragacanth, guar gum and alginates; gelatin; gelatin hydrolysate; agar; sucrose; dextrose ; and non-cellulose binders such as PVP, PEG, vinylpyrrolidone copolymers, pregelatinized starch, sorbitol and glucose) or combinations thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения эмульгатор выбран из группы, состоящей из полиоксигидрированного касторового масла или его производных, аравийской камеди, лецитина, трагакантовой камеди, агара, пектина, лаурилсульфата натрия, диоктилсульфосукцината натрия или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the emulsifier is selected from the group consisting of polyoxyhydrogenated castor oil or derivatives thereof, gum arabic, lecithin, gum tragacanth, agar, pectin, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения агент, придающий непрозрачность, выбран из группы, состоящей из диоксида титана, оксида цинка, карбоната кальция, талька, силиката алюминия, карбоната магния, сульфата кальция и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the opacifying agent is selected from the group consisting of titanium dioxide, zinc oxide, calcium carbonate, talc, aluminum silicate, magnesium carbonate, calcium sulfate, and aluminum hydroxide, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения краситель выбран из группы, состоящей из диоксида титана, пищевых красителей, лаков, натуральных растительных красителей, оксидов железа, силикатов, сульфатов, гидроксида магния и гидроксида алюминия или их комбинации и тому подобного. Цвет, одобренный Постановлением о лекарственных и косметических веществах, растворимый синтетический краситель (каменноугольные красители) и нерастворимые красители (оксид железа) или их комбинация и тому подобное.In one embodiment of the present invention, the colorant is selected from the group consisting of titanium dioxide, food colors, varnishes, natural vegetable colors, iron oxides, silicates, sulfates, magnesium hydroxide and aluminum hydroxide, or combinations thereof, and the like. Color approved by the Ordinance on Medicinal and Cosmetic Substances, soluble synthetic dye (coal tar dyes) and insoluble dyes (iron oxide) or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения технологический растворитель включает в себя без ограничений водный или неводный растворитель, технологический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, изопропилового спирта, этанола, ацетона, метанола и дихлорметана или их комбинации и тому подобного.In one embodiment of the present invention, the process solvent includes, without limitation, an aqueous or non-aqueous solvent, the process solvent is selected from the group consisting of water, isopropyl alcohol, ethanol, acetone, methanol, and dichloromethane, or a combination thereof, and the like.
В одном варианте настоящего изобретения первый технологический растворитель или второй технологический растворитель могут быть одинаковыми или разными.In one embodiment of the present invention, the first process solvent or the second process solvent may be the same or different.
В одном варианте настоящего изобретения тамсулозин представляет собой тамсулозина гидрохлорид.In one embodiment of the present invention, tamsulosin is tamsulosin hydrochloride.
Некоторые иллюстративные неограничивающие примеры настоящего изобретения описаны ниже.Some illustrative non-limiting examples of the present invention are described below.
ПримерыExamples
Пример 1Example 1
Тамсулозин HCl 0,4 / дутастерид 0,5 мг Капсульный препаратTamsulosin HCl 0.4 / dutasteride 0.5 mg Capsule preparation
a) Состав пеллетов тамсулозина гидрохлорида и дутастеридаa) Composition of tamsulosin hydrochloride and dutasteride pellets
b) Процедура получения пеллетовb) Procedure for obtaining pellets тамсулозина гидрохлорида и дутастеридаtamsulosin hydrochloride and dutasteride
Этап I: Сухое смешивание тамсулозина, МКЦ, БГТ и ПГ в течение подходящего времени, гранулирование и приготовление пеллетов лекарственного средства с использованием экструзии, т.е. приготовление влажной массы с использованием связующего раствора и пропускание через экструдер с использованием подходящего сита. Step I : Dry blending of tamsulosin, MCC, BHT and PG for a suitable time, granulation and preparation of drug pellets using extrusion, i.e. preparing a wet mass using a binder solution and passing through an extruder using a suitable sieve.
Этап II: Загрузка экструзионной массы в сферонизатор и окатывание экструдатов. Stage II : Loading the extrusion mass into the spheronizer and pelletizing the extrudates.
Этап III: Сушка пеллетов в огнеупорной сушилке. После сушки просев пеллетов через подходящее сито. Stage III : Drying of pellets in a refractory dryer. After drying, sieving the pellets through a suitable sieve.
Этап IV: Высушенные пеллеты покрывали сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата, триэтилцитратом и очищенным тальком. Step IV : The dried pellets were coated with methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, triethyl citrate and purified talc.
Этап V: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду. Раствор непрерывно перемешивали с помощью мешалки, пока раствор не становился прозрачным, затем добавляли ПЭГ и хорошо перемешивали, покрывая тем же раствором пеллеты, покрытые тамсулозином HCl. Step V : Isopropyl alcohol was taken and hypromellose was dispersed in it, then purified water was added. The solution was continuously stirred with a stirrer until the solution became clear, then PEG was added and mixed well, coating the pellets coated with tamsulosin HCl with the same solution.
Этап VI: Наслоение раствора лекарственного средства: Брали необходимое количество изопропилового спирта и диспергировали в нем дутастерид с помощью мешалки, затем добавляли повидон, бутилированный гидрокситолуол, гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40. Перемешивали раствор с помощью мешалки до образования однородной дисперсии и наносили его на вышеуказанные пеллеты с герметичным покрытием. Step VI : Layering the drug solution: Take the required amount of isopropyl alcohol and disperse dutasteride in it with a stirrer, then add povidone, butylated hydroxytoluene, Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil. Stir the solution with a stirrer until a homogeneous dispersion is formed and apply it to the above pellets sealed coating.
Этап VII: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду, перемешали раствор, затем добавляли триэтилцитрат, очищенный тальк, диоксид титана и желтый оксид железа. Перемешивали раствор с помощью мешалки до получения однородной дисперсии и покрывали пеллеты. Step VII : Isopropyl alcohol was taken and hypromellose was dispersed in it, then purified water was added, the solution was stirred, then triethyl citrate, purified talc, titanium dioxide and yellow iron oxide were added. The solution was stirred with a stirrer until a homogeneous dispersion was obtained and the pellets were coated.
Пример 2Example 2
Тамсулозин HCl 0,4 / дутастерид 0,5 мг Стратегия приготовления капсулTamsulosin HCl 0.4 / dutasteride 0.5 mg Capsule preparation strategy
a) Состав пеллетов тамсулозина гидрохлорида и дутастеридаa) Composition of tamsulosin hydrochloride and dutasteride pellets
b) Процедура получения пеллетов тамсулозина гидрохлорида и дутастеридаb) Procedure for the preparation of tamsulosin hydrochloride and dutasteride pellets
Этап I: Сухое смешивание тамсулозина, МКЦ, БГТ и ПГ в течение подходящего времени, гранулирование и приготовление пеллетов лекарственного средства с использованием экструзии, т.е. приготовление влажной массы с использованием связующего раствора и пропускание через экструдер с использованием подходящего сита. Step I : Dry blending of tamsulosin, MCC, BHT and PG for a suitable time, granulation and preparation of drug pellets using extrusion, i.e. preparing a wet mass using a binder solution and passing through an extruder using a suitable sieve.
Этап II: Загрузка экструзионной массы в сферонизатор и окатывание экструдатов. Stage II : Loading the extrusion mass into the spheronizer and pelletizing the extrudates.
Этап III: Сушка пеллетов в огнеупорной сушилке. После сушки просев пеллетов через подходящее сито. Stage III : Drying of pellets in a refractory dryer. After drying, sieving the pellets through a suitable sieve.
Этап IV: Высушенные пеллеты покрывали сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата, триэтилцитратом и очищенным тальком. Step IV : The dried pellets were coated with methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, triethyl citrate and purified talc.
Этап V: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду. Раствор непрерывно перемешивали с помощью мешалки, пока раствор не становился прозрачным, затем добавляли ПЭГ, диоксид кремния и хорошо перемешивали, покрывая тем же раствором пеллеты, покрытые тамсулозином HCl. Step V : Isopropyl alcohol was taken and hypromellose was dispersed in it, then purified water was added. The solution was continuously stirred with a stirrer until the solution became clear, then PEG, silica were added and mixed well, coating the pellets coated with tamsulosin HCl with the same solution.
Этап VI: Наслоение раствора лекарственного средства: Брали необходимое количество изопропилового спирта и диспергировали в нем дутастерид с помощью мешалки, затем добавляли повидон, бутилированный гидрокситолуол, гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, триглицерид со средней длиной цепи и диоксид кремния. Перемешивали раствор с помощью мешалки до образования однородной дисперсии и наносили его на вышеуказанные пеллеты с герметичным покрытием. Step VI : Layering the drug solution: Take the required amount of isopropyl alcohol and disperse dutasteride in it with a stirrer, then add povidone, butylated hydroxytoluene, Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, medium chain triglyceride and silicon dioxide. The solution was mixed with a stirrer until a homogeneous dispersion was formed and applied to the above sealed pellets.
Этап VII: Брали изопропиловый спирт и диспергировали в нем гипромеллозу, затем добавляли очищенную воду, перемешали раствор, затем добавляли триэтилцитрат, очищенный тальк, диоксид титана и желтый оксид железа. Перемешивали раствор с помощью мешалки до получения однородной дисперсии и покрывали пеллеты. Step VII : Isopropyl alcohol was taken and hypromellose was dispersed in it, then purified water was added, the solution was stirred, then triethyl citrate, purified talc, titanium dioxide and yellow iron oxide were added. The solution was stirred with a stirrer until a homogeneous dispersion was obtained and the pellets were coated.
Claims (67)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201821018849 | 2018-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020139524A RU2020139524A (en) | 2022-06-21 |
| RU2795928C2 true RU2795928C2 (en) | 2023-05-15 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006055659A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin |
| EP2468262A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-27 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
| EP3162363A1 (en) * | 2014-06-30 | 2017-05-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite preparation comprising active ingredient-containing film coating layer |
| RU2015143891A (en) * | 2013-06-21 | 2017-07-24 | Вокхардт Лимитед | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TAMSULOSIN OR ITS SALTS |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006055659A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin |
| EP2468262A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-27 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
| RU2015143891A (en) * | 2013-06-21 | 2017-07-24 | Вокхардт Лимитед | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TAMSULOSIN OR ITS SALTS |
| EP3162363A1 (en) * | 2014-06-30 | 2017-05-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite preparation comprising active ingredient-containing film coating layer |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BURNS O. et al. Relative Bioavailability of Fixed-Dose Combinations of Tamsulosin and Dutasteride: Results From 2 Randomized Trials in Healthy Male Volunteers // Clin Pharmacol Drug Dev. 2018, Vol. 7(4), P. 422-434. * |
| HE D. et al. Core-shell particles for controllable release of drug // Chemical Engineering Science. 2015, Vol. 125, P. 108-120. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10973769B2 (en) | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof | |
| EP1545467B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan | |
| US20130171199A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| WO2019228363A1 (en) | Pharmaceutical combination, composition and compound preparation containing glucokinase activator and k-atp channel blocker, preparation method therefor and use thereof | |
| CN101636152B (en) | Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof | |
| HU202110B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing, containing tetracyclin compounds | |
| WO2006026504A2 (en) | Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs | |
| US8980870B2 (en) | Solid telmisartan pharmaceutical formulations | |
| SK285099B6 (en) | Method for the production of retarded multiple-unit sustained-release and agitation-independent release preparation, its use and preparation itself | |
| US20120093939A1 (en) | Oral formulations | |
| US10918630B2 (en) | Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for formulation thereof | |
| US20140255484A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole | |
| RU2795928C2 (en) | New pharmaceutical composition of tamsulozin and dutasteride | |
| EP3796899B1 (en) | Novel pharmaceutical composition of tamsulosin and dutasteride | |
| JP6856326B2 (en) | Intestinal release particle composition | |
| ES2376095A1 (en) | Duloxetine enteric pellets | |
| TR201802243T4 (en) | Vildagliptin and glyclazide combination composition. | |
| EP2377525A1 (en) | Duloxetine enteric pellets | |
| CZ2001984A3 (en) | Retarded pharmaceutical multicomponent preparations independent on agitation and process of their preparation |