RU2795027C2

RU2795027C2 - Pharmaceutical drug

Info

Publication number: RU2795027C2
Application number: RU2020125315A
Authority: RU
Inventors: Джитиндер ВИЛКХУ; Йохан БЕНДЕР
Original assignee: ДжиДаблЮ РИСЕРЧ ЛИМИТЕД
Priority date: 2018-01-03
Filing date: 2019-01-02
Publication date: 2023-04-27

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions relates to an oral pharmaceutical composition for use in the treatment of childhood epilepsy, containing cannabidiol (CBD) in an amount of approximately 10 to 30% by weight based on the total composition, poloxamer 124 and poloxamer 188, where the total amount of poloxamer is about 30 to 60% by weight based on the total composition and diacetin in the amount of about 20 to 30% by weight based on the total composition and, where the composition is substantially free of oil, also refers to a method of treating a patient with a disease or disorder selected from the group consisting of Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, refractory epilepsy, juvenile spasms, West syndrome, infantile spasms, refractory infantile spasms and tuberous sclerosis complex, also refers to a method of treatment patient with atonic, small epileptic or partial seizures, in particular simple or complex seizures, also refers to the use of a pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder selected from the group, Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, refractory epilepsy, juvenile spasms , West syndrome, infantile spasms, refractory infantile spasms, tuberous sclerosis complex, and also relates to the use of a pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of atonic, petit mal or partial seizures, in particular simple or complex seizures.

EFFECT: group of inventions ensures the achievement of improved bioavailability of the composition.

15 cl, 1 dwg, 7 tbl

Description

Область изобретенияField of invention

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей сочетание, по меньшей мере, двух каннабиноидов. Каннабиноиды представляют собой тетрагидроканнабинол (THC) или его аналоги и каннабидиол (CBD) или его аналоги.The present invention relates to an oral pharmaceutical composition containing a combination of at least two cannabinoids. The cannabinoids are tetrahydrocannabinol (THC) or its analogues and cannabidiol (CBD) or its analogues.

Уровень техникиState of the art

Каннабиноиды представляют собой липофильные вещества, которые, как известно, плохо растворимы в воде (менее 1 мкг/мл). Например, каннабидиол (CBD) растворим в этаноле (36 мг/мл) и диметилсульфоксиде ДМСО (60 мг/мл).Cannabinoids are lipophilic substances known to be poorly soluble in water (less than 1 µg/mL). For example, cannabidiol (CBD) is soluble in ethanol (36 mg/ml) and DMSO dimethyl sulfoxide (60 mg/ml).

Биодоступность принимаемых перорально фармацевтических веществ, прежде всего, зависит от степени, в которой фармацевтически активное вещество абсорбируется из кишечной среды через слизистую оболочку кишечника. Липофильные фармацевтические вещества обычно плохо абсорбируются из кишечной среды, в частности, вследствие их плохой растворимости и/или диспергируемости в воде. При этом биодоступность принимаемого перорально фармацевтического вещества зависит от предрасположенности вещества к так называемому эффекту “первого прохождения”. Абсорбируемые из кишечника вещества, прежде чем распространиться по всему организму, должны сначала пройти печень, в которой они могут немедленно метаболизироваться. Обычно предполагается, что CBD в достаточной степени предрасположен к эффекту “первого прохождения” через печень. Пероральная биодоступность CBD низкая и непредсказуемая (S. Zhornitsky, S. Potvin, Pharmaceuticals (2012) 5, 529-552). Кроме того, CBD является нестабильным лекарственным средством (A.J. Poortman, H. Huizer, Forensic Science International (1999) 101, 1-8).The bioavailability of oral pharmaceutical substances primarily depends on the extent to which the pharmaceutically active substance is absorbed from the intestinal environment through the intestinal mucosa. Lipophilic pharmaceutical substances are generally poorly absorbed from the intestinal environment, in particular due to their poor water solubility and/or dispersibility. At the same time, the bioavailability of an orally taken pharmaceutical substance depends on the predisposition of the substance to the so-called “first pass” effect. Substances absorbed from the gut must first pass through the liver, where they can be immediately metabolized, before being distributed throughout the body. It is generally assumed that CBD is sufficiently predisposed to a “first pass” effect through the liver. The oral bioavailability of CBD is low and unpredictable (S. Zhornitsky, S. Potvin, Pharmaceuticals (2012) 5, 529-552). In addition, CBD is an unstable drug (A.J. Poortman, H. Huizer, Forensic Science International (1999) 101, 1-8).

Как описано в WO 2012/033478, самоэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SEDDS) используются для обеспечения более эффективного введения каннабиноидов.As described in WO 2012/033478, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) are used to provide more efficient administration of cannabinoids.

SEDDS (самоэмульгирующаяся система лекарственной доставки) обычно состоят из твердых или мягких капсул, заполненных жидкостью или гелем, который состоит из липофильного активного фармацевтического ингредиента (API), масла (для растворения API) и поверхностно-активного вещества. При контакте с желудочным соком SEDDS самопроизвольно эмульгируется вследствие присутствия поверхностно-активных веществ. Однако многие поверхностно-активные вещества основаны на липидах и взаимодействуют с липазами в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Это может привести к снижению способности поверхностно-активных веществ на основе липидов эмульгировать API, а также масляный носитель, оба которые снижают биодоступность.SEDDS (Self-Emulsifying Drug Delivery System) usually consist of hard or soft capsules filled with a liquid or gel, which consists of a lipophilic active pharmaceutical ingredient (API), an oil (to dissolve the API), and a surfactant. Upon contact with gastric juice, SEDDS spontaneously emulsifies due to the presence of surfactants. However, many surfactants are lipid based and interact with lipases in the gastrointestinal (GI) tract. This can reduce the ability of lipid-based surfactants to emulsify the API as well as the carrier oil, both of which reduce bioavailability.

В WO 2015/184127 описана бесспиртовая композиция, содержащая каннабиноид, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.WO 2015/184127 describes an alcohol-free composition containing a cannabinoid, polyethylene glycol and propylene glycol.

В WO 2012/033478 были описаны композиции SEDDS на основе Type I, Type II и Type III.WO 2012/033478 describes SEDDS compositions based on Type I, Type II and Type III.

В PCT/GB2017/051943 (еще не опубликованном) описана композиция Type IV или подобная Type IV композиция, содержащая каннабиноид.PCT/GB2017/051943 (not yet published) describes a Type IV or Type IV-like composition containing a cannabinoid.

Другими документами, относящимися к уровню техники настоящего изобретения, являются CN103110582; CN101040855; US2012/183606; Thumma S Et Al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. vol 70, no. 2, 1 October 2008, pp 605-614; и Edward Maa Et Al, Epilepsia, vol. 55, no. 6, 1 June 2014, pp 783-786.Other documents related to the prior art of the present invention are CN103110582; CN101040855; US2012/183606; Thumma S Et Al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. vol 70, no. 2, 1 October 2008, pp 605-614; and Edward Maa et Al, Epilepsia, vol. 55, no. 6, 1 June 2014, pp. 783-786.

Система классификации лекарственных композиций на липидной основе (LFCS) была введена с целью идентифицировать характеристики липидных систем (C.W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci., 11 (Suppl. 2) (2000), pp. S93 - S98). Как классифицировано в LFCS, композиции Type I представляют собой масла, которые требуют расщепления, композиции Type II представляют собой нерастворимые в воде самоэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SEDDS), системы Type III представляют собой SEDDS или самомикроэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SMEDDS) или самонаноэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SNEDDS), которые содержат некоторые водорастворимые поверхностно-активные вещества и/или сорастворители (Type IIIA) или большую часть водорастворимых компонентов (Type IIIB). Категория Type IV соответствует современной тенденции к композициям, которые содержат преимущественно гидрофильные наполнители поверхностно-активные вещества и сорастворители. Ниже приведен, в виде таблицы, обзор системы классификации лекарственных композиций на липидной основе, взятой из США 2015/111939:The Lipid Based Drug Classification System (LFCS) was introduced to identify the characteristics of lipid systems (C. W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci., 11 (Suppl. 2) (2000), pp. S93-S98). As classified in the LFCS, Type I formulations are oils that require cleavage, Type II formulations are water insoluble self-emulsifiable drug delivery systems (SEDDS), Type III systems are SEDDS or self-microemulsifiable drug delivery systems (SMEDDS) or self-nanoemulsifiable drug delivery systems. delivery (SNEDDS), which contain some water-soluble surfactants and/or co-solvents (Type IIIA) or most of the water-soluble components (Type IIIB). The Type IV category is in line with the current trend towards compositions that contain predominantly hydrophilic excipients, surfactants and co-solvents. The following is, in tabular form, an overview of the lipid-based drug classification system taken from US 2015/111939:

Состав композиции (% по массе)The composition of the composition (% by weight) Вспомогательные вещества в композицииAuxiliary substances in the composition Type IType I Type IIType II Type IIIAType IIIA Type IIIBType IIIB Type IVType IV Масло: триглицериды или смешанные моно- и диглицеридыOil: triglycerides or mixed mono- and diglycerides 100100 40-8040-80 40-8040-80 <20<20 -- Нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества (HLB <12)Water insoluble surfactants (HLB <12) -- 20-6020-60 -- -- 0-200-20 Водорастворимые поверхностно-активные вещества (HLB >12)Water soluble surfactants (HLB >12) -- -- 20-4020-40 20-5020-50 30-8030-80 Гидрофильный сорастворительHydrophilic co-solvent -- -- 0-400-40 20-5020-50 0-500-50

Дополнительное описание Системы классификации лекарственных композиций на липидной основе также можно найти в FABAD J. Pharm. Sci., стр. 55-64, 2013.A further description of the Lipid Based Drug Classification System can also be found in FABAD J. Pharm. sci. , pp. 55-64, 2013.

Как видно из приведенной выше таблицы, композиции Type IIIB содержат <20% по массе масла относительно всего препарата. Однако следует отметить, что, по определению, композиции Type IIIB содержат некоторое количество масла, даже если оно является очень незначительным.As can be seen from the table above, Type IIIB formulations contain <20% oil by weight relative to the total formulation. However, it should be noted that, by definition, Type IIIB compositions contain some oil, even if it is very small.

Основываясь на различных молекулярных мишенях, задействованных посредством THC и CBD, активности, при которой взаимодействуют молекулярные мишени, предложенные для механизма действия, и относительной активности, наблюдаемой в экспериментальных моделях заболевания, предложено применение комбинированной THC:CBD терапии.Based on the different molecular targets involved by THC and CBD, the activity at which the molecular targets proposed for the mechanism of action interact, and the relative potency observed in experimental disease models, the use of combined THC:CBD therapy is proposed.

CBD и THC обладают различными фармакологическими профилями, основанными на их молекулярном взаимодействии с мишенью и активности, при которой они оказывают влияние на свои мишени. В частности, в отличие от аффинности наномолярных рецепторов CB1 и CB2 и агонистической активности, проявляемой THC, CBD не обладает таким взаимодействием с мишенью, а вместо этого взаимодействует с рядом других различных молекулярных мишеней в диапазоне микромолярных концентраций (например, ингибирование обратного захвата аденозина и моноамина, и антагонизм на уровне рецепторов TRPV1 и GPR55; для обзора см. Ibeas-Bih, 2015).CBD and THC have different pharmacological profiles based on their molecular interaction with the target and the activity at which they affect their targets. In particular, in contrast to the affinity of nanomolar CB1 and CB2 receptors and the agonistic activity exhibited by THC, CBD does not have this target interaction, but instead interacts with a number of other different molecular targets in the micromolar concentration range (e.g. inhibition of adenosine and monoamine reuptake). , and antagonism at the level of TRPV1 and GPR55 receptors, see Ibeas-Bih, 2015 for a review).

Терапевтическая значимость этих различий профиля молекулярной мишени и аффинности молекулярной мишени иллюстрируется относительными активностями THC и CBD в моделях заболевания.The therapeutic relevance of these differences in molecular target profile and molecular target affinity is illustrated by the relative activities of THC and CBD in disease models.

Например, THC при дозе от 1,25 до 10 мг/кг (Boggan et al., 1973)и CBD при дозе 100 мг/кг, но не при дозе 1 или 10 мг/кг, (Jones et al., 2010) являются эффективными в экспериментальных моделях острого генерализованного приступа.For example, THC at 1.25 to 10 mg/kg (Boggan et al., 1973) and CBD at 100 mg/kg but not at 1 or 10 mg/kg (Jones et al., 2010) are effective in experimental models of an acute generalized seizure.

Исходя из этого, а также учитывая относительную активность CBD и THC в мишенях, имеющих отношение к заболеванию, а также связанные с ними фармакологические эффекты в моделях заболеваний и при клиническом применении, терапевтическое сочетание THC и CBD в соотношениях 1:25-1:100 представляет собой новый подход к лечению различных заболеваний.Based on this, and taking into account the relative activity of CBD and THC in disease-relevant targets, as well as the associated pharmacological effects in disease models and in clinical use, the therapeutic combination of THC and CBD in ratios of 1:25-1:100 is a new approach to the treatment of various diseases.

Аналогичное разделение активности наблюдается у человека в случае, когда пероральное введение THC в дозе 20 мг вызывает сонливость (Gorelick et al., 2013) и аналогичные эффекты, наблюдаемые при дозе CBD около 1000 мг/сутки (Devinsky 2017).A similar split of activity has been observed in humans when oral administration of THC at 20mg causes drowsiness (Gorelick et al., 2013) and similar effects are seen at about 1000mg/day of CBD (Devinsky 2017).

Краткое изложение сущности изобретенияBrief summary of the invention

Настоящее изобретение относится к новой пероральной содержащей каннабиноид фармацевтической лекарственной форме на основе Type IV или подобной Type IV композиции, которая классифицируется с использованием Системы классификации лекарственных композиций на липидной основе. Композиция содержит сочетание, по меньшей мере, двух каннабиноидов. Первый каннабиноид выбран из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC) и его аналогов; и второго каннабиноида, выбранного из группы, состоящей из каннабидиола (CBD) и его аналогов. Под “подобная Type IV”, подразумевается, что композиция не содержит масло, например, триглицериды или смешанные глицериды. В случае применения подобной Type IV композиции, она может содержать больше 50% по массе растворителя относительно всего препарата, как указано в таблице LFCS.The present invention relates to a novel cannabinoid-containing oral pharmaceutical dosage form based on a Type IV or Type IV-like composition, which is classified using the Lipid Based Drug Classification System. The composition contains a combination of at least two cannabinoids. The first cannabinoid is selected from the group consisting of tetrahydrocannabinol (THC) and analogues thereof; and a second cannabinoid selected from the group consisting of cannabidiol (CBD) and analogues thereof. By "like Type IV", it is meant that the composition does not contain oil, eg triglycerides or mixed glycerides. If such a Type IV composition is used, it may contain more than 50% by weight of the solvent relative to the total preparation, as indicated in the LFCS table.

Пероральная лекарственная форма или фармацевтическая композиция содержит первый каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC) и его аналогов; второй каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из каннабидиола (CBD) и его аналогов; по меньшей мере, один полоксамер; и растворитель, где растворитель определен в соответствии с формулой (I)The oral dosage form or pharmaceutical composition contains a first cannabinoid selected from the group consisting of tetrahydrocannabinol (THC) and analogues thereof; a second cannabinoid selected from the group consisting of cannabidiol (CBD) and analogues thereof; at least one poloxamer; and a solvent, where the solvent is defined in accordance with formula (I)

(I)

где R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, C(O)CH₃, OH, C(O)CH₃, CH₂OH и C(O)OCH₂CH₃; R₃ независимо выбран из CH₃, CH₂OH, OH, CH₂OC(O)CH₃ и CH₂C(O)CH₂CH₃; и R₄ независимо выбран из водорода и C(O)OCH₂CH₃. where R ₁ and R ₂ are independently selected from hydrogen, C(O)CH ₃ , OH, C(O)CH ₃ , CH ₂ OH and C(O)OCH ₂ CH ₃ ; R ₃ is independently selected from CH ₃ , CH ₂ OH, OH, CH ₂ OC(O)CH ₃ and CH ₂ C(O)CH ₂ CH ₃ ; and R ₄ is independently selected from hydrogen and C(O)OCH ₂ CH ₃ .

Первый каннабиноид может быть выбран из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC), тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA), тетрагидроканнабиварина (THCV) и тетрагидроканнабивариновой кислоты (THCVA); и второй каннабиноид может быть выбран из группы, состоящей из каннабидиола (CBD), каннабидиоловой кислоты (CBDA), каннабидиварина (CBDV) и каннабидивариновой кислоты (CBDVA).The first cannabinoid may be selected from the group consisting of tetrahydrocannabinol (THC), tetrahydrocannabinolic acid (THCA), tetrahydrocannabivarine (THCV), and tetrahydrocannabivarinic acid (THCVA); and the second cannabinoid may be selected from the group consisting of cannabidiol (CBD), cannabidiolic acid (CBDA), cannabidivarine (CBDV), and cannabidivarinic acid (CBDVA).

Предпочтительно первый каннабиноид представляет собой тетрагидроканнабинол (THC), а второй каннабиноид представляет собой каннабидиол (CBD).Preferably the first cannabinoid is tetrahydrocannabinol (THC) and the second cannabinoid is cannabidiol (CBD).

Эта композиция повышает биодоступность каннабиноидов по сравнению с другими композициями на основе Type I, Type II, Type IIIA и Type IIIB, которые классифицированы в соответствии с Системой классификации лекарственных композиций на липидной основе. Соответственно, пероральная лекарственная форма или композиция не на масляной основе, то есть практически не содержит масла. Термин “по существу не содержит масло” или “по существу безмасляная” означает, что композиция содержит меньше 2% по массе масла, предпочтительно меньше 1% по массе относительно всего препарата. Такие композиции классифицируются как Type IV или подобные Type IV.This composition enhances the bioavailability of cannabinoids compared to other Type I, Type II, Type IIIA and Type IIIB based compositions that are classified according to the Classification System for Lipid Based Drug Formulations. Accordingly, the oral dosage form or composition is non-oil based, ie substantially free of oil. The term "substantially oil-free" or "substantially oil-free" means that the composition contains less than 2% by weight of oil, preferably less than 1% by weight, relative to the total formulation. Such compositions are classified as Type IV or similar to Type IV.

В результате повышения биодоступности, общее количество каннабиноидов и вспомогательных веществ, необходимое в течение определенного периода времени при лечении конкретного заболевания, может быть уменьшено.As a result of increased bioavailability, the total amount of cannabinoids and excipients required over a period of time in the treatment of a particular disease can be reduced.

Композиция по настоящему изобретению демонстрирует превосходную стабильность в различных, в частности, сухих условиях хранения.The composition of the present invention exhibits excellent stability under various, in particular dry, storage conditions.

В результате повышения стабильности, продолжительность времени, в течение которого композиции пригодны для применения, в частности перорального введения, может быть увеличена.As a result of improved stability, the length of time the compositions are suitable for use, in particular oral administration, can be increased.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

КаннабиноидCannabinoid

Композиция по настоящему изобретению содержит первый каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC) и его аналогов, и второй каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из каннабидиола (CBD) и его аналогов. Аналоги THC включают тетрагидроканнабиноловую кислоту (THCA), тетрагидроканнабиварин (THCV) и тетрагидроканнабивариновую кислоту (THCVA). Аналоги CBD включают каннабидиоловую кислоту (CBDA), каннабидиварин (CBDV) и каннабидивариновую кислоту (CBDVA).The composition of the present invention contains a first cannabinoid selected from the group consisting of tetrahydrocannabinol (THC) and its analogues, and a second cannabinoid selected from the group consisting of cannabidiol (CBD) and its analogues. THC analogues include tetrahydrocannabinolic acid (THCA), tetrahydrocannabivarin (THCV) and tetrahydrocannabivarinic acid (THCVA). CBD analogs include cannabidiolic acid (CBDA), cannabidivarine (CBDV), and cannabidivarinic acid (CBDVA).

Композиция может содержать дополнительные каннабиноиды, выбранные из группы, состоящей из каннабихромена (CBC), каннабихроменовой кислоты (CBCV), каннабигерола (CBG), каннабигеролпропильного аналога (CBGV), каннабициклола (CBL), каннабинола (CBN), каннабинолпропильного аналога (CBNV) и каннабитриола (CBO). Этот перечень не является исчерпывающим и просто конкретезирует каннабиноиды, которые указаны в настоящей заявке для информации. До настоящего времени было идентифицировано более 100 различных каннабиноидов, и эти каннабиноиды можно разделить на следующие группы: фитоканнабиноиды; эндоканнабиноиды; и синтоканнабиноиды.The composition may contain additional cannabinoids selected from the group consisting of cannabichromene (CBC), cannabichromenic acid (CBCV), cannabigerol (CBG), cannabigerol propyl analog (CBGV), cannabicyclol (CBL), cannabinol (CBN), cannabinol propyl analog (CBNV) and cannabitriol (CBO). This list is not exhaustive and simply specifies the cannabinoids that are included in this application for information. So far, over 100 different cannabinoids have been identified and these cannabinoids can be divided into the following groups: phytocannabinoids; endocannabinoids; and syntocannabinoids.

Композиция по настоящему изобретению может также содержать, по меньшей мере, один каннабиноид, выбранный из каннабиноидов, описанных в Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, глава 1, стр. 3-15.The composition of the present invention may also contain at least one cannabinoid selected from the cannabinoids described in Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, chapter 1, pages 3-15.

Каннабиноиды, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены синтетически или путем высокой очистки из своего природного источника.The cannabinoids used in the present invention may be synthetically obtained or highly purified from their natural source.

Предпочтительно композиция содержит, по меньшей мере, одно из следующих веществ: тетрагидроканнабинол (THC) или его аналог; и, по меньшей мере, одно из следующих веществ: каннабидиол (CBD) или его аналог; и отсутствуют или практически отсутствуют другие каннабиноиды.Preferably, the composition contains at least one of the following: tetrahydrocannabinol (THC) or equivalent; and at least one of the following: cannabidiol (CBD) or its equivalent; and no or virtually no other cannabinoids.

Предпочтительно композиция содержит только два каннабиноида, причем первый каннабиноид выбран из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC), тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA), тетрагидроканнабиварина (THCV) и тетрагидроканнабивариновой кислоты (THCVA); и второй каннабиноид выбран из группы, состоящей из каннабидиола (CBD), каннабидиоловой кислоты (CBDA), каннабидиварина (CBDV) и каннабидивариновой кислоты (CBDVA).Preferably the composition contains only two cannabinoids, the first cannabinoid being selected from the group consisting of tetrahydrocannabinol (THC), tetrahydrocannabinolic acid (THCA), tetrahydrocannabivarine (THCV), and tetrahydrocannabivarinic acid (THCVA); and the second cannabinoid is selected from the group consisting of cannabidiol (CBD), cannabidiolic acid (CBDA), cannabidivarine (CBDV), and cannabidivarinic acid (CBDVA).

Наиболее предпочтительно первый каннабиноид представляет собой тетрагидроканнабинол (THC), а второй каннабиноид представляет собой каннабидиол (CBD).Most preferably, the first cannabinoid is tetrahydrocannabinol (THC) and the second cannabinoid is cannabidiol (CBD).

Предпочтительно общее количество каннабиноидов составляет около 5-80% по массе относительно всего препарата, предпочтительно около 10-50% по массе, более предпочтительно около 20-30% по массе. Суммарное количество присутствующих каннабиноидов может составлять около 30% по массе.Preferably, the total amount of cannabinoids is about 5-80% by weight of the total preparation, preferably about 10-50% by weight, more preferably about 20-30% by weight. The total amount of cannabinoids present can be about 30% by weight.

Предпочтительно каннабиноиды получают синтетическим путем или путем высокой очистки из своего природного источника (например, рекристаллизованная форма растительного происхождения, такая как рекристаллизованная форма CBD растительного происхождения). В случае применения высокоочищенного каннабиноида, его очищают таким образом, что он присутствует в количестве больше чем 95%, более предпочтительно, больше чем 98% относительно общего экстракта (масса/масса). Применение синтетического или высокоочищенного каннабиноидов эффективно, поскольку они содержат относительно небольшое количество воска. Это способствует предотвращению образования маслянистой композиции, повышению физической стабильности композиции и смачиваемости в водной среде.Preferably, cannabinoids are obtained synthetically or by highly purified from their natural source (eg, a recrystallized form of plant origin, such as a recrystallized form of plant-based CBD). In the case of a highly purified cannabinoid, it is purified such that it is present in an amount greater than 95%, more preferably greater than 98%, based on the total extract (w/w). The use of synthetic or highly purified cannabinoids is effective because they contain a relatively small amount of wax. This helps to prevent the formation of an oily composition, improve the physical stability of the composition and wettability in the aquatic environment.

Массовое соотношение первого каннабиноида и второго каннабиноида может находиться в диапазоне от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 60:1 до 1:60.The weight ratio of the first cannabinoid and the second cannabinoid may range from 100:1 to 1:100, preferably from 60:1 to 1:60.

Предпочтительно массовое соотношение первого каннабиноида и второго каннабиноида находится в диапазоне от 20:1 до 1:20, более предпочтительно от 5:1 до 1:5. Например, массовое соотношение первого каннабиноида и второго каннабиноида может составлять 1:1.Preferably the weight ratio of the first cannabinoid and the second cannabinoid is in the range of 20:1 to 1:20, more preferably 5:1 to 1:5. For example, the weight ratio of the first cannabinoid and the second cannabinoid may be 1:1.

Стандартная доза каннабиноида в фармацевтической композиции для перорального применения может находиться в диапазоне от 0,001 до 350 мг, предпочтительно от 0,1 до 350 мг, более предпочтительно от 1 до 250 мг.A unit dosage of the cannabinoid in an oral pharmaceutical composition may be in the range of 0.001 to 350 mg, preferably 0.1 to 350 mg, more preferably 1 to 250 mg.

Например, предполагается, что в стандартной лекарственной форме, таблетке или капсуле, количество каждого присутствующего каннабиноида может быть независимо выбрано из следующих количеств: 0,5, 1,5, 2, 2,5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 350 мг.For example, it is contemplated that in a unit dosage form, tablet or capsule, the amount of each cannabinoid present can be independently selected from the following amounts: 0.5, 1.5, 2, 2.5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 or 350 mg.

Суммарное количество каннабиноида, присутствующего в композиции, может составлять от 20 до 30% по массе относительно всего препарата. Было обнаружено, что композиция является стабильной и представляет собой твердое вещество при комнатной температуре и давлении (определяемых в настоящем документе как 20°С и 1 атм), даже когда содержание каннабиноида является относительно высоким, таким как 25, 30 или 35% по массе. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что, по меньшей мере, один полоксамер необходим для стабильности композиции, в частности для высокого содержания каннабиноидов.The total amount of cannabinoid present in the composition may be from 20 to 30% by weight relative to the total preparation. The composition was found to be stable and solid at room temperature and pressure (defined herein as 20° C. and 1 atm) even when the cannabinoid content is relatively high, such as 25, 30 or 35% by weight. Without wishing to be bound by theory, it is believed that at least one poloxamer is necessary for the stability of the composition, in particular for high cannabinoid content.

РастворительSolvent

Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит растворитель, определенный в соответствии с формулой (I)The composition in accordance with the present invention contains a solvent defined in accordance with formula (I)

(I)

где R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, C(O)CH₃, OH, C(O)CH₃, CH₂OH и C(O)OCH₂CH₃; R₃ независимо выбран из CH₃, CH₂OH, OH, CH₂OC(O)CH₃ и CH₂C(O)CH₂CH₃; и R₄ независимо выбран из водорода и C(O)OCH₂CH₃.where R ₁ and R ₂ are independently selected from hydrogen, C(O)CH ₃ , OH, C(O)CH ₃ , CH ₂ OH and C(O)OCH ₂ CH ₃ ; R ₃ is independently selected from CH ₃ , CH ₂ OH, OH, CH ₂ OC(O)CH ₃ and CH ₂ C(O)CH ₂ CH ₃ ; and R ₄ is independently selected from hydrogen and C(O)OCH ₂ CH ₃ .

Растворитель может быть выбран из группы, состоящей из диацетина, пропиленгликоля, триацетина, моноацетина, диацетата пропиленгликоля, триэтилцитрата и их смесей.The solvent may be selected from the group consisting of diacetin, propylene glycol, triacetin, monoacetin, propylene glycol diacetate, triethyl citrate, and mixtures thereof.

Диацетин также известен как диацетат глицерина.Diacetin is also known as glycerol diacetate.

Триацетин также известен как 1,2,3-триацетоксипропан, 1,2,3-триацетилглицерин или триацетат глицерина.Triacetin is also known as 1,2,3-triacetoxypropane, 1,2,3-triacetylglycerol or glycerol triacetate.

Моноацетин также известен как моноацетат глицерина или ацетат глицерина.Monoacetin is also known as glycerol monoacetate or glycerol acetate.

Триэтилцитрат также известен как этиловый эфир лимонной кислоты.Triethyl citrate is also known as ethyl citrate.

Пропиленгликоль, пропиленгликольдиацетат и триэтилцитрат являются предпочтительными растворителями. Предпочтительно растворитель представляет собой триэтилцитрат или пропиленгликоль. Предпочтительно используемым растворителем является триэтилцитрат.Propylene glycol, propylene glycol diacetate and triethyl citrate are preferred solvents. Preferably the solvent is triethyl citrate or propylene glycol. Preferably the solvent used is triethyl citrate.

Растворитель может присутствовать в количестве от около 10 до 80% по массе относительно всего препарата, предпочтительно около 20-80% по массе, более предпочтительно от около 20 до 65% по массе, еще более предпочтительно около 20-50% по массе, наиболее предпочтительно около 20-30% по массе. Растворитель может присутствовать в количестве около 25% по массе.The solvent may be present in an amount of from about 10% to 80% by weight of the total formulation, preferably about 20% to 80% by weight, more preferably from about 20% to 65% by weight, even more preferably about 20% to 50% by weight, most preferably about 20-30% by weight. The solvent may be present in an amount of about 25% by weight.

В случае, когда используемый растворитель представляет собой диацетин, предпочтительно он присутствует в количестве около 20-50% по массе всего препарата.When the solvent used is diacetin, it is preferably present in an amount of about 20-50% by weight of the entire preparation.

В случае, когда используемый растворитель представляет собой пропиленгликоль, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве около 20-30% по массе относительно всего препарата.In the case where the solvent used is propylene glycol, it is preferably present in an amount of about 20-30% by weight relative to the total preparation.

В случае, когда растворителем является триацетин, предпочтительно он присутствует в количестве около 20-50% по массе относительно всего препарата.When the solvent is triacetin, it is preferably present in an amount of about 20-50% by weight relative to the total formulation.

В случае, когда растворителем является триэтилцитрат, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве около 20-50% по массе относительно всего препарата, более предпочтительно около 20-30% по массе.When the solvent is triethyl citrate, it is preferably present in an amount of about 20-50% by weight relative to the total preparation, more preferably about 20-30% by weight.

В случае, когда растворителем является диацетат пропиленгликоля, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве около 20-50% по массе относительно всего препарата.In the case where the solvent is propylene glycol diacetate, it is preferably present in an amount of about 20-50% by weight relative to the total formulation.

В случае, когда присутствует только один полоксамер, как будет описано ниже, предпочтительно, чтобы растворитель присутствовал в количестве около 45-55% по массе, предпочтительно 45-50% по массе относительно всего препарата.In the case where only one poloxamer is present, as will be described below, it is preferred that the solvent be present in an amount of about 45-55% by weight, preferably 45-50% by weight, relative to the total preparation.

Растворитель или смесь растворителей по настоящему изобретению могут быть единственным растворителем в составе композиции. Например, композиция может по существу не содержать воду, по существу не содержать спирт и/или по существу не содержать масло. Под “по существу не содержать воду”, “по существу не содержать спирт” и/или “по существу не содержать масло” подразумевается, что композиция содержит меньше 2% по массе, предпочтительно меньше 1% по массе воды, спирта и/или масла относительно всего препарата.The solvent or mixture of solvents of the present invention may be the only solvent in the composition. For example, the composition may be substantially free of water, substantially free of alcohol, and/or substantially free of oil. By "substantially free of water", "substantially free of alcohol" and/or "substantially free of oil" is meant that the composition contains less than 2% by weight, preferably less than 1% by weight of water, alcohol and/or oil for the entire drug.

Предпочтительно композиция по существу не содержит этанол. Более предпочтительно композиция по существу не содержит спирт.Preferably the composition is substantially free of ethanol. More preferably, the composition is substantially free of alcohol.

В некоторых вариантах осуществления, композицию применяют у педиатрического пациента, то есть пациента в возрасте до 18 лет. Применительно к педиатрическим пациентам, предпочтительно, что композиция по существу не содержит спирт.In some embodiments, the composition is administered to a pediatric patient, i.e. a patient under 18 years of age. For pediatric patients, it is preferred that the composition is substantially free of alcohol.

Композиция может, по существу, не содержать триглицериды, диглицериды или моноглицериды или их смеси, полученные из глицерина, и, по меньшей мере, одной жирной кислоты, выбранной из группы, состоящей из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, церотиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты и докозагексановой кислоты и их смесей. Предпочтительно композиция может по существу быть свободной от или не содержать триглицерины, диглицериды или моноглицериды или их смеси.The composition may be substantially free of triglycerides, diglycerides or monoglycerides, or mixtures thereof, derived from glycerol and at least one fatty acid selected from the group consisting of caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotinic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoelaidic acid, α-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid acid, erucic acid and docosahexanoic acid and mixtures thereof. Preferably, the composition may be substantially free of or free of triglycerols, diglycerides or monoglycerides, or mixtures thereof.

Композиция может по существу не содержать гидрогенизированные растительные масла, ореховые масла, анисовое масло, соевое масло, гидрогенизированное соевое масло, абрикосовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, растительное арахисовое масло, миндальное масло, масло грецкого ореха, масло кешью, масло из рисовых отрубей, маковое масло, хлопковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, гидрогенизированное кунжутное масло, кокосовое масло, льняное масло, коричное масло, гвоздичное масло, мускатное масло, кориандровое масло, лимонное масло, апельсиновое масло, сафлоровое масло, масло какао, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, подсолнечное масло, рапсовое масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, масло бурачника, пчелиный воск, ланолин, вазелиновое масло, минеральное масло и легкое минеральное масло.The composition may be substantially free of hydrogenated vegetable oils, nut oils, anise oil, soybean oil, hydrogenated soybean oil, apricot oil, corn oil, olive oil, vegetable peanut oil, almond oil, walnut oil, cashew oil, rice bran oil , poppy oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, hydrogenated sesame oil, coconut oil, linseed oil, cinnamon oil, clove oil, nutmeg oil, coriander oil, lemon oil, orange oil, safflower oil, cocoa butter, palm oil, palm kernel oil, sunflower oil, rapeseed oil, castor oil, hydrogenated castor oil, polyoxyethylene derivatives of castor oil, borage oil, beeswax, lanolin, vaseline oil, mineral oil and light mineral oil.

Более предпочтительно, композиция может не содержать триглицериды, диглицериды или моноглицериды или их смеси, полученные из глицерина и каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, церотической кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты и докозагексаеновой кислоты и их смесей, гидрогенизированных растительных масел, орехового масла, анисового масла, соевого масла, гидрогенизированного соевого масла, абрикосового масла, кукурузного масла, оливковое масло, арахисового масла, миндального масла, масла грецкого ореха, масла кешью, масла рисовых отрубей, масла мака, хлопкового масла, масла канолы, кунжутного масла, гидрогенизированного кунжутного масла, кокосового масла, льняного масла, коричного масла, гвоздичного масла, мускатного масла, кориандрового масла, лимонного масла, апельсинового масла, сафлорового масла, масла какао, пальмового масла, пальмового масла, подсолнечного масла, рапсового масла, касторового масла, гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, масла бурачника, пчелиного воска, ланолина, вазелинового масла, минерального масла и легкого минерального масла.More preferably, the composition may not contain triglycerides, diglycerides or monoglycerides, or mixtures thereof, derived from glycerol and caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoelaidic acid, α-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid and docosahexaenoic acid and mixtures thereof, hydrogenated vegetable oils, nut oil , anise oil, soybean oil, hydrogenated soybean oil, apricot oil, corn oil, olive oil, peanut oil, almond oil, walnut oil, cashew oil, rice bran oil, poppy seed oil, cottonseed oil, canola oil, sesame oil, hydrogenated sesame oil, coconut oil, linseed oil, cinnamon oil, clove oil, nutmeg oil, coriander oil, lemon oil, orange oil, safflower oil, cocoa butter, palm oil, palm oil, sunflower oil, rapeseed oil, castor oil, hydrogenated castor oil oils, polyoxyethylene derivatives of castor oil, borage oil, beeswax, lanolin, liquid paraffin, mineral oil and light mineral oil.

Еще более предпочтительно композиция может не содержать масло.Even more preferably, the composition may be oil-free.

ПолоксамерPoloxamer

Композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один полоксамер.The composition of the present invention contains at least one poloxamer.

Полоксамер определен в соответствии с формулой (II)Poloxamer defined according to formula (II)

(II)

(II)

где а представляет собой целое число от 10 до 110, и b представляет собой целое число от 20 до 60.where a is an integer from 10 to 110 and b is an integer from 20 to 60.

Предпочтительно, что когда а равно 12, b равно 20. Когда а равно 12 и b равно 20, полоксамер представляет собой известный полоксамер 124.Preferably, when a is 12, b is 20. When a is 12 and b is 20, the poloxamer is the known poloxamer 124.

Также предпочтительно, что когда а равно 80, b равно 27. Когда а равно 80 и b равно 27, полоксамер представляет собой известный полоксамер 188.It is also preferred that when a is 80, b is 27. When a is 80 and b is 27, the poloxamer is the known poloxamer 188.

Композиция может содержать два полоксамера. В случае, когда композиция содержит два полоксамера, предпочтительно, чтобы они были полоксамером 124 и полоксамером 188.The composition may contain two poloxamers. In case the composition contains two poloxamers, they are preferably poloxamer 124 and poloxamer 188.

Другими известными полоксамерами, используемыми в настоящем изобретении, являются полоксамер 237 (а=64; и b=37), полоксамер 338 (а=141 и b=44) и полоксамер 407 (а=101; и b=56).Other known poloxamers used in the present invention are poloxamer 237 (a=64; and b=37), poloxamer 338 (a=141 and b=44) and poloxamer 407 (a=101; and b=56).

Другие полоксамеры, которые известны и могут быть использованы в настоящем изобретении, включают полоксамер 108, полоксамер 182, полоксамер 183, полоксамер 212, полоксамер 217, полоксамер 238, полоксамер 288, полоксамер 331, полоксамер 338 и полоксамер 335.Other poloxamers that are known and can be used in the present invention include poloxamer 108, poloxamer 182, poloxamer 183, poloxamer 212, poloxamer 217, poloxamer 238, poloxamer 288, poloxamer 331, poloxamer 338, and poloxamer 335.

Общее количество присутствующего полоксамера может составлять около 25-75% по массе относительно всего препарата. Предпочтительно общее количество присутствующего полоксамера может составлять около 25-60% по массе или 30-60% по массе относительно всего препарата. Более предпочтительно общее количество присутствующего полоксамера составляет от около 40 до около 50% по массе. Общее количество присутствующего полоксамера может составлять около 45% по массе.The total amount of poloxamer present may be about 25-75% by weight relative to the total formulation. Preferably, the total amount of poloxamer present may be about 25-60% by weight or 30-60% by weight relative to the total formulation. More preferably, the total amount of poloxamer present is from about 40% to about 50% by weight. The total amount of poloxamer present may be about 45% by weight.

В случае, когда композиция содержит полоксамер 124 и полоксамер 188, количество полоксамера 124 может составлять 5% по массе, количество полоксамера 188 может составлять 40% по массе относительно всего препарата.In the case where the composition contains poloxamer 124 and poloxamer 188, the amount of poloxamer 124 may be 5% by weight, the amount of poloxamer 188 may be 40% by weight relative to the total preparation.

В некоторых случаях композиция может содержать только один полоксамер, причем полоксамер представляет собой полоксамер 188.In some cases, the composition may contain only one poloxamer, and the poloxamer is poloxamer 188.

Было обнаружено, что при использовании полоксамера 407 предпочтительно, чтобы присутствовал полоксамер 124.It has been found that when using poloxamer 407, it is preferable that poloxamer 124 is present.

Было обнаружено, что композиция по изобретению обладает превосходными регидратационными свойствами. Композиция регидратируется быстро и однородно. При регидратации композиция обладает превосходными свойствами высвобождения.The composition of the invention has been found to have excellent rehydration properties. The composition rehydrates quickly and uniformly. When rehydrated, the composition has excellent release properties.

Было обнаружено, что композиция по изобретению обладает превосходной стабильностью. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что присутствие, по меньшей мере, одного полоксамера в композиции обеспечивает превосходную стабильность.The composition of the invention has been found to have excellent stability. Without being limited by any theory, it is believed that the presence of at least one poloxamer in the composition provides excellent stability.

Дополнительные веществаAdditional substances

Композиция может дополнительно содержать ароматизатор, такой как мята перечная.The composition may further contain a flavoring such as peppermint.

Композиция может дополнительно содержать подсластитель, такой как сахароза.The composition may further contain a sweetener such as sucrose.

Композиция может дополнительно содержать антиоксидант, предпочтительно в количестве около 0,001-5% по массе, более предпочтительно около 0,001-2,5% по массе относительно всего препарата.The composition may additionally contain an antioxidant, preferably in an amount of about 0.001-5% by weight, more preferably about 0.001-2.5% by weight, relative to the total formulation.

Антиоксидант может быть выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, альфа-токоферола (витамина Е), аскорбилпальмитата, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, этилендиаминтетрауксусной кислоты, гидрохлорида цистеина, лимонной кислоты, цитрата натрия, бисульфата натрия, метабисульфита натрия, лецитина, пропилгаллата, сульфата натрия, монотиоглицерина и их смесей.The antioxidant may be selected from the group consisting of butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, alpha-tocopherol (vitamin E), ascorbyl palmitate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethylenediaminetetraacetic acid, cysteine hydrochloride, citric acid, sodium citrate, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, lecithin , propyl gallate, sodium sulfate, monothioglycerol and mixtures thereof.

Предпочтительной группой антиоксидантов является альфа-токоферол (витамин Е), монотиоглицерин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота и их смеси. Предпочтительным антиоксидантом является альфа-токоферол (витамин Е).A preferred group of antioxidants are alpha-tocopherol (vitamin E), monothioglycerol, ascorbic acid, citric acid, and mixtures thereof. The preferred antioxidant is alpha-tocopherol (vitamin E).

Лекарственные формыDosage forms

Композиция по изобретению может быть в лекарственной форме для перорального введения, выбранной из группы, состоящей из мукоадгезивного геля, таблетки, порошка, желатиновой капсулы с жидким наполнением, твердой капсулы, раствора для перорального применения, гранулы или экструдатов.The composition of the invention may be in an oral dosage form selected from the group consisting of a mucoadhesive gel, tablet, powder, liquid filled gelatin capsule, hard capsule, oral solution, granule, or extrudates.

Предпочтительные композицииPreferred Compositions

Предпочтительно, чтобы композиция для перорального введения Type IV в соответствии с изобретением была твердой при комнатной температуре и давлении, то есть предпочтительно композиция является твердой при температуре 20°С и давлении 1 атм. Такие композиции обычно являются текучими при производстве, твердыми при комнатной температуре и снова становятся текучими при 37°С. Для решения задач изобретения, гель считается твердым веществом.Preferably, the Type IV oral composition according to the invention is solid at room temperature and pressure, ie preferably the composition is solid at 20° C. and 1 atm. Such compositions are typically fluid upon manufacture, solid at room temperature, and fluid again at 37°C. For the purposes of the invention, the gel is considered to be a solid.

Композиция может содержать около 20-65% растворителя и около 25-75% по массе полоксамера относительно фармацевтической композиции.The composition may contain about 20-65% solvent and about 25-75% by weight of the poloxamer relative to the pharmaceutical composition.

Композиция может содержать около 20-50% по массе растворителя и два полоксамера, где общее количество полоксамера составляет около 25-60% по массе относительно фармацевтической композиции.The composition may contain about 20-50% by weight of the solvent and two poloxamers, where the total amount of poloxamer is about 25-60% by weight relative to the pharmaceutical composition.

Композиция может содержать около 20-30% по массе растворителя и два полоксамера, причем общее количество полоксамера составляет около 30-60% по массе относительно фармацевтической композиции.The composition may contain about 20-30% by weight of a solvent and two poloxamers, with the total amount of poloxamer being about 30-60% by weight relative to the pharmaceutical composition.

Предпочтительно композиция содержит 20-30% по массе общего каннабиноида, около 20-30% по массе растворителя и два полоксамера, где общее количество полоксамера составляет около 30-60% по массе относительно фармацевтической композиции.Preferably the composition contains 20-30% by weight of the total cannabinoid, about 20-30% by weight of the solvent and two poloxamers, where the total amount of poloxamer is about 30-60% by weight relative to the pharmaceutical composition.

Предпочтительно композиция содержит THC; CBD; по меньшей мере, два полоксамера, причем полоксамеры представляют собой полоксамер 124 и полоксамер 188; и растворитель, где растворителем является триэтилцитрат. Более предпочтительно, композиция содержит 20-30% по массе общего каннабиноида; около 20-30% по массе триэтилцитрата; и два полоксамера, где полоксамерами являются полоксамер 124 и полоксамер 188, причем общее количество полоксамера составляет около 30-60% по массе относительно фармацевтической композиции.Preferably the composition contains THC; CBD at least two poloxamers, the poloxamers being poloxamer 124 and poloxamer 188; and a solvent, where the solvent is triethyl citrate. More preferably, the composition contains 20-30% by weight of the total cannabinoid; about 20-30% by weight triethylcitrate; and two poloxamers, where the poloxamers are poloxamer 124 and poloxamer 188, with the total amount of poloxamer being about 30-60% by weight relative to the pharmaceutical composition.

В более предпочтительном варианте композиции, композиция содержит THC; CBD в количестве около 20-30% по массе общего количества каннабиноида; около 20-30% по массе триэтилцитрата; антиоксидант, причем антиоксидант представляет собой альфа-токоферол; и два полоксамера, причем полоксамерами являются полоксамер 124 и полоксамер 188, где общее количество полоксамера составляет около 40-50% по массе относительно фармацевтической композиции. В этой предпочтительной композиции, композиция находится в пероральной лекарственной форме, причем пероральная лекарственная форма представляет собой капсулу.In a more preferred embodiment of the composition, the composition contains THC; CBD in an amount of about 20-30% by weight of the total cannabinoid; about 20-30% by weight triethylcitrate; an antioxidant, wherein the antioxidant is alpha-tocopherol; and two poloxamers, the poloxamers being poloxamer 124 and poloxamer 188, where the total amount of poloxamer is about 40-50% by weight relative to the pharmaceutical composition. In this preferred composition, the composition is in an oral dosage form, the oral dosage form being a capsule.

Предпочтительно композиция состоит из THC; CBD; по меньшей мере, одного полоксамера; растворителя; и необязательно антиоксиданта, причем растворитель определен в соответствии с формулой (I)Preferably the composition consists of THC; CBD at least one poloxamer; solvent; and optionally an antioxidant, the solvent being defined according to formula (I)

(I)

ЛечениеTreatment

Композиция предназначена для применения в терапии, предпочтительно для применения в терапии детской эпилепсии.The composition is intended for use in therapy, preferably for use in the treatment of childhood epilepsy.

Композиция также может быть использована для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, миоклонических припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, рефрактерной эпилепсии, шизофрении, ювенильных спазмов, синдрома Веста, младенческих спазмов, рефрактерных младенческих спазмов, комплекса туберозного склероза, опухоли головного мозга, невропатической боли, расстройства, связанного с употреблением каннабиса, посттравматического стрессового расстройства, беспокойства, раннего психоза, болезни Альцгеймера и аутизма.The composition may also be used to treat a disease or disorder selected from the group consisting of Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, refractory epilepsy, schizophrenia, juvenile spasms, West syndrome, infantile spasms, refractory infantile spasms, tuberous sclerosis complex, brain tumor, neuropathic pain, cannabis use disorder, post-traumatic stress disorder, anxiety, early psychosis, Alzheimer's disease and autism.

Композиция по изобретению может быть эффективна в способе лечения пациента, имеющего расстройство, выбранное из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, миоклонических припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, рефрактерной эпилепсии, шизофрении, ювенильных спазмов, синдрома Веста, младенческих спазмов, рефрактерных детских спазмов, комплекса туберозного склероза, опухолей головного мозга, невропатической боли, расстройства употребления каннабиса, посттравматического стрессового расстройства, беспокойства, раннего психоза, болезни Альцгеймера и аутизма.The composition of the invention may be effective in a method of treating a patient having a disorder selected from the group consisting of Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, refractory epilepsy, schizophrenia, juvenile spasms, West syndrome, infantile spasms, refractory childhood spasms, tuberous sclerosis complex, brain tumors, neuropathic pain, cannabis use disorder, post-traumatic stress disorder, anxiety, early psychosis, Alzheimer's disease and autism.

В случае, когда в композиции используют каннабидиол, композиция может быть эффективна в способе лечения атонических, малых эпилептических или парциальных припадков у пациента, в частности, простых или сложных припадков. Он, в частности, эффективен в способе уменьшения припадков у пациентов, страдающих эпилепсиями, которые включают: синдром Леннокса-Гасто; комплекс туберозного склероза; синдром Драве; синдром Дузе; CDKL5; Dup15q; синдром Дживонса; эпилепсия с миоклоническими абсансами; нейрональный цероидный липофусциноз (NCL) и нарушения головного мозга.Where cannabidiol is used in the composition, the composition may be effective in a method of treating atonic, petit mal or partial seizures in a patient, in particular simple or complex seizures. It is particularly effective in reducing seizures in patients suffering from epilepsy which include: Lennox-Gastaut syndrome; tuberous sclerosis complex; Drave's syndrome; Duse syndrome; CDKL5; Dup15q; Jevons syndrome; epilepsy with myoclonic absences; neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) and brain disorders.

Способ лечения включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции или каннабиноида в композиции в соответствии с настоящим изобретением.The method of treatment comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a composition or a cannabinoid in compositions according to the present invention.

ОпределенияDefinitions

“Каннабиноиды” представляют собой группу соединений, включая эндоканнабиноиды, фитоканнабиноиды и каннабиноиды, которые не являются ни эндоканнабиноидами, ни фитоканнабиноидами, в дальнейшем “синтоканнабиноиды” (синтетические каннабиноиды).“Cannabinoids” are a group of compounds including endocannabinoids, phytocannabinoids and cannabinoids that are neither endocannabinoids nor phytocannabinoids, hereinafter referred to as “syntocannabinoids” (synthetic cannabinoids).

“Эндоканнабиноиды” представляют собой эндогенные каннабиноиды, которые являются высокоаффинными лигандами рецепторов CB1 и CB2.“Endocannabinoids” are endogenous cannabinoids that are high affinity CB1 and CB2 receptor ligands.

“Фитоканнабиноиды” представляют собой каннабиноиды, которые можно обнаружить в природе и могут быть найдены в растении каннабис. Фитоканнабиноиды могут присутствовать в экстракте, включающем растительное лекарственное вещество, выделенное или воспроизводимое синтетическим способом.“Phytocannabinoids” are cannabinoids found naturally and can be found in the cannabis plant. Phytocannabinoids may be present in an extract comprising a herbal drug isolated or synthetically reconstituted.

“Синтоканнабиноиды” представляют собой соединения, которые способны взаимодействовать с каннабиноидными рецепторами (CB1 и/или CB2), но не обнаруживаются эндогенно или в растении каннабиса. Примеры включают WIN 55212 и римонабант.“Syntocannabinoids” are compounds that are capable of interacting with cannabinoid receptors (CB1 and/or CB2) but are not found endogenously or in the cannabis plant. Examples include WIN 55212 and rimonabant.

“Выделенный фитоканнабиноид” представляет собой каннабиноид, который был извлечен из растения каннабис и очищен до такой степени, что все дополнительные компоненты, такие как вторичные и второстепенные каннабиноиды и фракция, не относящаяся к каннабиноиду, были удалены.An “isolated phytocannabinoid” is a cannabinoid that has been extracted from the cannabis plant and purified to the extent that all additional components such as secondary and non-essential cannabinoids and the non-cannabinoid fraction have been removed.

“Синтетический каннабиноид” представляет собой каннабиноид, который был получен путем химического синтеза. Этот термин включает модификацию выделенного фитоканнабиноида, например, путем образования его фармацевтически приемлемой соли.A “synthetic cannabinoid” is a cannabinoid that has been produced by chemical synthesis. The term includes the modification of an isolated phytocannabinoid, for example by forming a pharmaceutically acceptable salt thereof.

“По существу чистый” каннабиноид определяется как каннабиноид, который имеет чистоту больше, чем 95% (масса/масса). Более предпочтительно, больше, чем 96% - 99% (масса/масса) и больше.A “substantially pure” cannabinoid is defined as a cannabinoid that is greater than 95% pure (w/w). More preferably, more than 96% - 99% (w/w) or more.

“Высокоочищенный” каннабиноид определяется как каннабиноид, который был экстрагирован из растения каннабис и очищен до такой степени, что другие каннабиноиды и компоненты, не относящиеся к каннабиноидам, которые совместно экстрагируются с каннабиноидами, были по существу удалены, в результате чего высокоочищенный каннабиноид имеет чистоту, превышающую или равную 95% (масса/масса).A “highly purified” cannabinoid is defined as a cannabinoid that has been extracted from the cannabis plant and purified to the extent that other cannabinoids and non-cannabinoid components that are co-extracted with the cannabinoids have been substantially removed, resulting in a highly purified cannabinoid of purity, greater than or equal to 95% (w/w).

“Растительное лекарственное вещество” или “BDS” определено в Отраслевой инструкции руководства по растительным лекарственным средствам, август 2000 г., Центра по оценке и исследованию лекарственных препаратов при Администрации по продуктам питания и лекарственным средствам Министерства здравоохранения и социальных служб США, следующим образом: “Препарат, полученный из одного или нескольких растений, водорослей или микроскопических грибов. Его получают из растительного сырья одним или несколькими из следующих способов: измельчение, отвар, экстракция, водная экстракция, этанольная экстракция или другие подобные процессы”.“Herbal Medicinal Substance” or “BDS” is defined in the Herbal Medicines Industry Guideline, August 2000, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, U.S. Department of Health and Human Services, as follows: “ A preparation derived from one or more plants, algae or microscopic fungi. It is obtained from plant materials by one or more of the following methods: grinding, decoction, extraction, water extraction, ethanol extraction, or other similar processes.”

Растительные лекарственное вещество не включает высокоочищенное или химически модифицированное вещество, полученное из природных источников. Таким образом, в случае каннабиса, BDS, полученные из растений каннабиса, не включают высокоочищенные каннабиноиды фармакопейного качества.An herbal medicinal substance does not include a highly purified or chemically modified substance derived from natural sources. Thus, in the case of cannabis, BDS derived from cannabis plants do not include highly purified pharmacopoeial-grade cannabinoids.

“Масло” обычно определяется как одно соединение или смесь соединений, которые являются одновременно гидрофобными и липофильными. Типичные масла включают триглицериды, диглицериды, моноглицериды, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот. Триглицериды, диглицериды и моноглицериды представляют собой сложные эфиры, полученные из глицерина и одной, двух или трех жирных кислот. Диглицериды и триглицериды могут иметь одинаковые или разные жирные кислоты для каждой сложноэфирной связи. Типичные жирные кислоты включают карбоновые кислоты с насыщенными или ненасыщенными, линейными или разветвленными углеродными цепями, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, церотиновая кислота, миристолеиновая кислота, пальмитинолеиновая кислота, сапиеновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, вакценовая кислота, линолевая кислота, линоэлаидиновая кислота, α-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, эруковая кислота и докозагексаеновая кислота. Типичные смеси масел включают растительные и животные жиры и воски, такие как растительные масла, гидрогенизированные растительные масла, ореховые масла, анисовое масло, соевое масло, гидрогенизированное соевое масло, масло из косточек абрикоса, кукурузное масло, оливковое масло, арахисовое масло, миндальное масло, масло грецкого ореха, масло ореха кешью, масло из рисовых отрубей, маковое масло, хлопковое масло, каноловое масло, сезамовое масло, гидрогенизированное сезамовое масло, кокосовое масло, льняное масло, коричное масло, гвоздичное масло, мускатное масло, кориандровое масло, лимонное масло, апельсиновое масло, сафлоровое масло, масло какао, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, подсолнечное масло, рапсовое масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, производные полиоксиэтиленового касторового масла, масло бурачника, пчелиный воск, ланолин, вазелиновое масло, минеральное масло и легкие минеральные масла. Для решения задач настоящего изобретения, каннабиноиды не рассматриваются в качестве масел.An "oil" is usually defined as a single compound or mixture of compounds that is both hydrophobic and lipophilic. Typical oils include triglycerides, diglycerides, monoglycerides, fatty acids and fatty acid esters. Triglycerides, diglycerides and monoglycerides are esters derived from glycerol and one, two or three fatty acids. Diglycerides and triglycerides may have the same or different fatty acids for each ester bond. Typical fatty acids include carboxylic acids with saturated or unsaturated, straight or branched carbon chains such as caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, sapienoic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linoelaidic acid, α-linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid, and docosahexaenoic acid. Typical blends of oils include vegetable and animal fats and waxes such as vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, nut oils, anise oil, soybean oil, hydrogenated soybean oil, apricot kernel oil, corn oil, olive oil, peanut oil, almond oil, walnut oil, cashew nut oil, rice bran oil, poppy seed oil, cottonseed oil, canola oil, sesame oil, hydrogenated sesame oil, coconut oil, linseed oil, cinnamon oil, clove oil, nutmeg oil, coriander oil, lemon oil, orange oil, safflower oil, cocoa butter, palm oil, palm kernel oil, sunflower oil, rapeseed oil, castor oil, hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil derivatives, borage oil, beeswax, lanolin, vaseline oil, mineral oil and light mineral oils. For purposes of the present invention, cannabinoids are not considered oils.

Термин “спирт” имеет стандартное значение, принятое в данной области. Он включает этанол, пропанол и т.д.The term "alcohol" has a standard meaning accepted in this area. It includes ethanol, propanol, etc.

“Комнатная температура и давление” в настоящем документе соответствуют 20°C и 1 атм.“Room temperature and pressure” in this document refers to 20°C and 1 atm.

ПримерыExamples

1. Аналитические процедуры, каннабиноиды и вспомогательные вещества, используемые в примерах1. Analytical procedures, cannabinoids and excipients used in the examples

1.1 Процедура регидратации/восстановления (RH)1.1 Rehydration/recovery (RH) procedure

Пероральную фармацевтическую композицию (OPF) Type IV, содержащую, по меньшей мере, один каннабиноид, по меньшей мере, один растворитель и, по меньшей мере, один полоксамер, восстанавливали путем добавления 20 мл воды для инъекций при комнатной температуре (RH-RT) или путем добавления 20 мл воды для инъекций при 37°C (RH-37) в стеклянных бесцветных прозрачных сосудах Class-3. Сосуды перемешивали с завихрением в течение 10 секунд.An oral pharmaceutical composition (OPF) Type IV containing at least one cannabinoid, at least one solvent and at least one poloxamer was reconstituted by adding 20 ml of water for injection at room temperature (RH-RT) or by adding 20 ml of water for injection at 37°C (RH-37) in colorless transparent Class-3 glass vials. Vessels were mixed with swirling for 10 seconds.

1.2 Исследование физических свойств/внешнего вида пероральной фармацевтической композиции (OPF)1.2 Examination of the physical properties/appearance of an oral pharmaceutical composition (OPF)

Вязкость, однородность и прозрачность OPF проверяли визуально.Viscosity, uniformity and transparency of OPF were checked visually.

1.3 Физические свойства/внешний вид восстановленной пероральной фармацевтической композиции (OPF)1.3 Physical properties/appearance of the reconstituted oral pharmaceutical composition (OPF)

После восстановления, композицию проверяли визуально на однородность и наличие частиц и/или на присутствие невосстановленной OPF. Присутствие пены указывает на то, что для восстановления каннабиноида(ов) используется достаточное количество полоксамера.After reconstitution, the composition was checked visually for uniformity and presence of particles and/or for the presence of unrecovered OPF. The presence of foam indicates that a sufficient amount of poloxamer is used to restore the cannabinoid(s).

1.4 Высвобождение каннабиноида в регидратационную жидкость1.4 Cannabinoid release into rehydration fluid

Высвобождение каннабиноида в регидратационную жидкость исследовали следующим образом:Release cannabinoid into rehydration fluid was investigated as follows:

Восстановленная/регидратированная OPF была предоставлена для анализа методом ВЭЖХ. Оборудование: система ВЭЖХ с УФ-детектором с переменной длиной волны или диодно-матричным детектором. Колонка: Ace C18-AR 150 × 4,6 мм, 3 мкм. Предколонка: Ace C18-AR Guard Cartridge. Подвижная фаза: ацетонитрил:0,25% уксусная кислота (62%:38%). Температура колонки: 38ºC. Скорость потока: 1,0 мл/мин. Детекция: 220 нм. Объем введенной пробы: 10 мкл. Время исследования: 25 минут. Подготовка образца: точно подготовленные образцы для исследования в приблизительной концентрации 0,15 мг/мл в трех экземплярах. Образцы могут быть получены в более высокой концентрации для обеспечения точного количественного определения сопутствующих примесей или продуктов распада. Восстановленную OPF, в количестве 0,1 мл, разбавляли 10 мл этанола; 10 мкл вводили в систему ВЭЖХ.The recovered/rehydrated OPF was provided for HPLC analysis. Equipment: HPLC system with variable wavelength UV detector or diode array detector. Column: Ace C18-AR 150 x 4.6 mm, 3 µm. Guard Column: Ace C18-AR Guard Cartridge. Mobile phase: acetonitrile:0.25% acetic acid (62%:38%). Column temperature: 38ºC. Flow rate: 1.0 ml/min. Detection: 220 nm. Injected sample volume: 10 µl. Study time: 25 minutes. Sample Preparation: Precisely prepared test samples at approximately 0.15 mg/mL in triplicate. Samples can be obtained at higher concentrations to ensure accurate quantitation of associated impurities or degradation products. Reconstituted OPF, in an amount of 0.1 ml, was diluted with 10 ml of ethanol; 10 μl was injected into the HPLC system.

1.5 Каннабиоиды1.5 Cannabinoids

CBD: синтетические, растительного происхождения CBD, содержащие воски, и рекристаллизованные растительного происхождения CBD (CBD-r). Растительного происхождения CBDV и синтетические CBDV.CBD: synthetic, plant-derived CBD containing waxes, and recrystallized plant-derived CBD (CBD-r). Plant based CBDV and synthetic CBDV.

1.6 Вспомогательные вещества1.6 Excipients

Lutrol L44 (BASF, полоксамер 124: P124), Lutrol F68 (BASF, полоксамер 188: P188), Lutrol F87 (BASF, полоксамер 237: P237), Lutrol F108 (BASF, полоксамер 338: P338), Lutrol F127, BASAS F127 ( 407, P407), глицерин (Sigma: gly), диацетин (Sigma: di), триацетин (Sigma: tri), пропиленгликоль (Sigma: PG), этанол (Fischer), диацетат пропиленгликоля (Sigma: PGDA), триэтилцитрат (Sigma: TEC).Lutrol L44 (BASF, Poloxamer 124: P124), Lutrol F68 (BASF, Poloxamer 188: P188), Lutrol F87 (BASF, Poloxamer 237: P237), Lutrol F108 (BASF, Poloxamer 338: P338), Lutrol F127, BASAS F127 ( 407, P407), glycerin (Sigma: gly), diacetin (Sigma: di), triacetin (Sigma: tri), propylene glycol (Sigma: PG), ethanol (Fischer), propylene glycol diacetate (Sigma: PGDA), triethyl citrate (Sigma: TEC).

1.7 Процедура плавления1.7 Melting procedure

Если не указано иное, все композиции получали следующим способом. Вспомогательные вещества и каннабиноиды расфасовывали в сосуд и нагревали до расплавления. При охлаждении капсулы или сосуды заполняли гелем по массе. Вязкость геля является функцией температуры, которая обеспечивает легкость заполнения в гипромеллозные, желатиновые и мягкие желатиновые капсулы.Unless otherwise indicated, all compositions were prepared in the following manner. Excipients and cannabinoids were packaged in a vessel and heated until melted. When cooled, the capsules or vessels were filled with gel by weight. The viscosity of the gel is a function of temperature, which provides ease of filling into hypromellose, gelatin and soft gelatin capsules.

Альтернативно, могут быть получены композиции на основе геля, где вспомогательные вещества и каннабиноиды могут быть растворены в органическом растворителе, таком как этанол, метанол, пропанол, и заполнены в стеклянные сосуды со стадией процесса упаривания органического растворителя с оставлением геля в сосуде.Alternatively, gel-based compositions can be prepared where the excipients and cannabinoids can be dissolved in an organic solvent such as ethanol, methanol, propanol and filled into glass vials with a process step of evaporating the organic solvent leaving the gel in the vessel.

2. Стабильность2. Stability

Стабильность OPF определяли в соответствии с директивами ICH Q1A - Q1F. Образцы хранили при температуре 25°С ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5%, при температуре 30°С ± 2°С и относительной влажности 65% ± 5% и при температуре 40°С ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5%. Стабильность OPF оценивали посредством химического анализа и определения описанных выше физических свойств/внешнего вида. Химический анализ осуществляли описанным выше методом ВЭЖХ с указанием стабильности. Количество повторных экспериментов для каждого момента времени составляло 3, за исключением 6 месяцев, когда было проведено 6 повторных экспериментов. Получение образца: 0,1 мл восстановленного OPF разбавляли 10 мл этанола; 10 мкл вводили в систему ВЭЖХ.OPF stability was determined according to ICH Q1A - Q1F guidelines. Samples were stored at 25°C ± 2°C and 60% ± 5% relative humidity, at 30°C ± 2°C and 65% ± 5% relative humidity, and at 40°C ± 2°C and relative humidity 75%±5%. The stability of the OPF was evaluated by chemical analysis and determination of the physical properties/appearance described above. Chemical analysis was carried out by the HPLC method described above with an indication of stability. The number of repeated experiments for each time point was 3, except for 6 months, when 6 repeated experiments were performed. Sample preparation: 0.1 ml of reduced OPF was diluted with 10 ml of ethanol; 10 μl was injected into the HPLC system.

Следующую композицию получали для использования в исследовании стабильности.The following composition was prepared for use in a stability study.

Композиция Type IV (150 мг/ апсула): 30% по массе CBD; 5% по массе P124; 40% по массе P188; и 25% по массе триэтилцитрата.Composition Type IV (150 mg/ capsule): 30% by weight CBD; 5% by weight P124; 40% by weight P188; and 25% by weight of triethyl citrate.

Целью исследования стабильности является предоставление доказательств того, как качество лекарственного препарата изменяется со временем под воздействием различных факторов окружающей среды, таких как температура и влажность. Чтобы проиллюстрировать, что композиции Type IV в соответствии с изобретением демонстрируют превосходную стабильность, стабильность OPF оценивали в соответствии с директивами ICH Q1A - Q1F.The purpose of a stability study is to provide evidence of how the quality of a medicinal product changes over time under the influence of various environmental factors such as temperature and humidity. To illustrate that Type IV compositions according to the invention exhibit excellent stability, OPF stability was evaluated according to ICH Q1A - Q1F guidelines.

Результаты исследования стабильности представлены в таблицах 1-3 ниже. В таблице 1 представлены данные для образцов, хранящихся при температуре 25°С ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5%. В таблице 2 представлены данные для образцов, хранящихся при температуре 30°С ± 2°С и относительной влажности 65% ± 5%. В таблице 3 представлены данные для образцов, хранящихся при температуре 40°С ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5%.The results of the stability study are presented in tables 1-3 below. Table 1 shows data for samples stored at 25°C ± 2°C and 60% ± 5% relative humidity. Table 2 shows data for samples stored at 30°C ± 2°C and 65% ± 5% relative humidity. Table 3 shows data for samples stored at 40°C ± 2°C and 75% ± 5% relative humidity.

Таблица 1Table 1

Контрольный момент времени (месяцы)Control point in time (months) 00 33 66 77 Содержание CBD (мг/капсула)CBD content (mg/capsule) 149,13149.13 149,56149.56 149,54149.54 147,70147.70 (% от исходного содержания CBD)(% of original CBD content) 100,00100.00 100,3100.3 100,3100.3 99,099.0

Таблица 2table 2

Контрольный момент времени (месяцы)Control point in time (months) 00 33 66 77 Содержание CBD (мг/капсула)CBD content (mg/capsule) 149,13149.13 150,12150.12 148,58148.58 147,05147.05 (% от исходного содержания CBD)(% of original CBD content) 100,00100.00 100,7100.7 99,699.6 98,698.6

Таблица 3Table 3

Контрольный момент времени (месяцы)Control point in time (months) 00 33 66 Содержание CBD (мг/капсула)CBD content (mg/capsule) 149,13149.13 148,02148.02 146,20146.20 (% от исходного содержания CBD)(% of original CBD content) 100,00100.00 99,399.3 98,098.0

Как показано в таблицах 1-3, композиции Type IV в соответствии с изобретением демонстрируют превосходную стабильность даже в нестандартных условиях, например 40°C ± 2°C и относительной влажности 75% ± 5%. Даже в условиях хранения, при температуре 40°C ± 2°C и относительной влажности 75% ± 5%, 98% от исходного содержания CBD обнаруживалось через 6 месяцев.As shown in Tables 1-3, Type IV compositions according to the invention show excellent stability even under non-standard conditions, eg 40° C. ± 2° C. and 75% ± 5% relative humidity. Even under storage conditions at 40°C ± 2°C and 75% ± 5% relative humidity, 98% of the original CBD content was detectable after 6 months.

Таким образом, было показано, что композиция Type IV в соответствии с изобретением демонстрирует превосходную стабильность.Thus, the Type IV composition according to the invention has been shown to exhibit excellent stability.

3. Стабильность пероральной фармацевтической композиции (OPF), включающей THC и CBD3. Stability of an oral pharmaceutical composition (OPF) including THC and CBD

Стабильность пероральных фармацевтических композиций (OPF), содержащих THC и CBD, выполняли в соответствии с указаниями ICH Q1A - Q1F. Образцы хранили при температуре 25°С ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5% и при температуре 40°С ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5%. Стабильность OPF оценивали посредством химического анализа и по внешнему виду/физическим свойствам, описанным выше. Химический анализ осуществляли методом ВЭЖХ с указанием стабильности, описанным выше. Количество повторных экспериментов для каждого контрольного момента времени было равно 3. Получение образца: 0,1 мл восстановленной OPF разбавляли 10 мл этанола; 10 мкл вносили в систему ВЭЖХ. Количества THC, CBD, CBE I, CBE II, OH-CBD, CBN и RRT 0,46 измеряли в аликвотах, взятых в недели 0, 2 и 4.The stability of oral pharmaceutical formulations (OPF) containing THC and CBD was performed according to ICH Q1A - Q1F guidelines. Samples were stored at 25°C ± 2°C and 60% ± 5% relative humidity and at 40°C ± 2°C and 75% ± 5% relative humidity. The stability of the OPF was evaluated by chemical analysis and by the appearance/physical properties described above. Chemical analysis was carried out by HPLC with stability indication as described above. The number of replicates for each control time point was 3. Sample preparation: 0.1 ml of reconstituted OPF was diluted with 10 ml of ethanol; 10 μl was added to the HPLC system. The amounts of THC, CBD, CBE I, CBE II, OH-CBD, CBN and RRT 0.46 were measured in aliquots taken at weeks 0, 2 and 4.

Следующие композиции получали для использования в исследовании стабильности.The following compositions were prepared for use in a stability study.

Композиция Type IV (капсула, содержащая 2,5 мг THC:CBD 150 мг): 0,5% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,4% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.Composition Type IV (capsule containing 2.5mg THC:CBD 150mg): 0.5% by weight THC, 30% by weight CBD, 5% by weight poloxamer 124, 39.4% by weight poloxamer 188, 25% triethyl citrate, 0.1% by weight alpha-tocopherol.

Композиция Type IV (капсула, содержащая 1,5 мг THC:150 мг CBD): 0,3% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,6% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.Composition Type IV (capsule containing 1.5mg THC:150mg CBD): 0.3% by weight THC, 30% by weight CBD, 5% by weight poloxamer 124, 39.6% by weight poloxamer 188, 25% triethyl citrate, 0.1% by weight alpha-tocopherol.

Все композиции через 4 недели хранения при температуре 25 ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5% оставались твердым веществом светло-желтого цвета.All compositions after 4 weeks of storage at a temperature of 25 ± 2°C and a relative humidity of 60% ± 5% remained a light yellow solid.

Все композиции через 4 недели хранения при температуре 40 ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5% оставались твердым веществом светло-желтого цвета.All compositions after 4 weeks of storage at a temperature of 40 ± 2°C and a relative humidity of 75% ± 5% remained a light yellow solid.

Результаты исследования представлены в таблицах 4 и 5 ниже.The results of the study are presented in tables 4 and 5 below.

Таблица 4Table 4

КомпозицияComposition 150мг CBD 2,5мг THC150mg CBD 2.5mg THC 150мг CBD 2,5мг THC150mg CBD 2.5mg THC 150мг CBD 1,5мг THC150mg CBD 1.5mg THC 150мг CBD 1,5мг THC150mg CBD 1.5mg THC Содержание капсулы (%)Capsule content (%) 25°C 60%RH25°C 60%RH 40°C 75%RH40°C 75%RH 25°C 60%RH25°C 60%RH 40°C 75%RH40°C 75%RH Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 CBDCBD 100100 9999 9999 100100 9999 100100 100100 9999 9999 100100 9999 9999 THCTHC 100100 9999 9898 100100 9999 9898 100100 100100 9898 100100 9898 9797

Таблица 5Table 5

КомпозицияComposition 150мг CBD 2,5мг THC150mg CBD 2.5mg THC 150мг CBD 2,5мг THC150mg CBD 2.5mg THC 150мг CBD 1,5мг THC150mg CBD 1.5mg THC 150мг CBD 1,5мг THC150mg CBD 1.5mg THC Деграданты (%)Degradants (%) 25°C 60%RH25°C 60%RH 40°C 75%RH40°C 75%RH 25°C 60%RH25°C 60%RH 40°C 75%RH40°C 75%RH Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 Исходное количествоInitial quantity День 14Day 14 День 28Day 28 CBE ICBE I NDND NDND <LOQ<LOQ NDND NDND <LOQ<LOQ NDND NDND <LOQ<LOQ NDND NDND <LOQ<LOQ CBE IICBE II NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND OH-CBDOH-CBD <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ <LOQ<LOQ CBNCBN NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND NDND RRT 0,46RRT 0.46 NDND NDND 0,050.05 NDND NDND 0,050.05 NDND NDND 0,050.05 NDND NDND 0,050.05

ND означает, что соединение не было обнаружено.ND means no connection was found.

<LOQ означает, что соединение было обнаружено в количестве ниже уровня количественного определения (LOQ). В данном исследовании уровень количественного определения составлял 0,05%.<LOQ means that the compound was detected in an amount below the level of quantification (LOQ). In this study, the level of quantitation was 0.05%.

4. Растворение после хранения4. Dissolution after storage

Фармацевтические композиции для перорального применения, содержащие как THC, так и CBD, исследовалх и для определения профиля растворения после хранения при температуре 25°C ± 2°C и относительной влажности 60% ± 5% и при температуре 40°C ± 2°C и относительной влажности 75% ± 5% в течение 0,2 и 4 недель. Одну стандартную лекарственную форму (одна капсула) OPF помещали в сосуд, содержащий 900 мл 3% раствора лабразола. Раствор перемешивали с завихрением при 75 об/мин. Аликвоты отбирали с интервалами 0, 15, 30 и 45 минут. Высвобождение каннабиноида определяли количественно, используя метод ВЭЖХ, описанный ранее. Количество повторных экспериментов для каждого контрольного момента соответствовало 3.Pharmaceutical compositions for oral use containing both THC and CBD have been studied to determine the dissolution profile after storage at 25°C ± 2°C and 60% ± 5% relative humidity and at 40°C ± 2°C and relative humidity 75% ± 5% for 0.2 and 4 weeks. One standard dosage form (one capsule) OPF was placed in a vessel containing 900 ml of 3% labrazole solution. The solution was vortexed at 75 rpm. Aliquots were taken at intervals of 0, 15, 30 and 45 minutes. Cannabinoid release was quantified using the HPLC method described previously. The number of repeated experiments for each control moment corresponded to 3.

Следующие композиции получали для использования в исследовании растворения.The following compositions were prepared for use in a dissolution study.

Композиция Type IV (2,5 мг THC: капсула CBD 150 мг): 0,5% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,4% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.Composition Type IV (2.5 mg THC: 150 mg CBD capsule): 0.5 wt% THC, 30 wt% CBD, 5 wt% poloxamer 124, 39.4 wt% poloxamer 188, 25% triethyl citrate, 0.1% by weight alpha-tocopherol.

Композиция Type IV (1,5 мг THC: капсула CBD 150 мг): 0,3% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,6% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.Composition Type IV (1.5 mg THC: 150 mg CBD capsule): 0.3 wt% THC, 30 wt% CBD, 5 wt% poloxamer 124, 39.6 wt% poloxamer 188, 25% triethyl citrate, 0.1% by weight alpha-tocopherol.

Все композиции, описанные выше, хранившиеся в течение 0, 2 и 4 недель при обоих условиях хранения, описанных выше, быстро растворяются. Для всех OPF 100% исходного количества каннабиноидов высвобождалось через 45 минут, что указывает на то, что пероральные фармацевтические композиции согласно изобретению обладают превосходными свойствами высвобождения.All compositions described above, stored for 0, 2 and 4 weeks under both storage conditions described above, dissolve rapidly. For all OPFs, 100% of the initial amount of cannabinoids was released after 45 minutes, indicating that the oral pharmaceutical compositions of the invention have excellent release properties.

5. Биодоступность5. Bioavailability

Для иллюстрации того, что композиции Type IV по изобретению демонстрируют улучшенную биодоступность по сравнению с композициями Type I и Type III, было проведено сравнение и определена биодоступность для каждой композиции. Результаты исследования биодоступности представлены в таблице 6 ниже.To illustrate that the Type IV compositions of the invention exhibit improved bioavailability over Type I and Type III compositions, a comparison was made and the bioavailability of each composition was determined. The results of the bioavailability study are presented in Table 6 below.

Результат исследования также показан на фиг.1. Таким образом, композиция Type IV в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует улучшенную биодоступность по сравнению с композициями Type I и Type III, имеющими аналогичную концентрацию CBD. Как показано в таблице 6, результат для субъекта 50 представляется отклонением от нормы, поскольку он выходит за рамки общей тенденции улучшения биодоступности. Это ясно показано на фиг.1, несмотря на включение отклонение от нормы.The result of the study is also shown in Fig.1. Thus, the Type IV composition according to the present invention shows improved bioavailability compared to Type I and Type III compositions having a similar concentration of CBD. As shown in Table 6, the result for subject 50 appears to be abnormal as it is outside the general trend of improved bioavailability. This is clearly shown in figure 1, despite the inclusion of deviation from the norm.

Таким образом, было показано, что композиция Type IV, классифицированная по Системе классификации лекарственных препаратов на липидной основе, обладает улучшенной биодоступностью в отношении CBD.Thus, it was shown that the composition of Type IV, classified according to the Classification System for Lipid-Based Drugs, has improved bioavailability in relation to CBD.

5.1 Данные исследования фармакокинетики для измерения биодоступности5.1 Pharmacokinetic study data to measure bioavailability

Собаки породы бигль (предоставлены Charles River UK) получали пероральные капсульные дозы при целевом уровне 15 мг/кг. Используемые капсулы представляли собой желатиновые капсулы размера “0”, и животные получали 100 мл воды после каждого введения капсулы. Объем крови, взятой во время каждого отбора образцов, составлял 2 мл и отбирался в основном из яремной вены. В нескольких случаях образцы отбирали из головной вены. Время отбора проб составляло: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы. Определение CBD, 6-OH CBD, THC и 11 OH-THC в плазме собак осуществляли методом осаждения белка с обращенно-фазной жидкостной хроматографией с и тандемной масс-спектрометрией. Нижний предел количественного обнаружения (LLOQ) CBD составлял 1 нг/мл, и все метаболиты имели LLOQ 0,5 нг/мл.Beagle dogs (provided by Charles River UK) received oral capsule doses at a target level of 15 mg/kg. The capsules used were "0" size gelatin capsules and the animals received 100 ml of water after each capsule administration. The volume of blood drawn during each sampling was 2 ml and was drawn primarily from the jugular vein. In several cases, samples were taken from the cephalic vein. Sampling times were: 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 and 24 hours post-dose. Determination of CBD, 6-OH CBD, THC and 11 OH-THC in dog plasma was performed by protein precipitation with reverse phase liquid chromatography c and tandem mass spectrometry. The lower limit of quantification (LLOQ) of CBD was 1 ng/mL and all metabolites had an LLOQ of 0.5 ng/mL.

Эквивалентная доза для человека (HED) может быть определена с использованием следующей формулы:Human equivalent dose (HED) can be determined using the following formula:

HED=доза для животного (мг/кг), умноженная на соотношение K_m животного/K_m человекаHED=animal dose (mg/kg) multiplied by animal _Km /human _Km ratio

K_m для собаки составляет 20, при этом для человека составляет 37.K _m for a dog is 20, while for a person it is 37.

Таким образом, для человека, доза 15 мг/кг для собаки соответствует человеческой дозе около 8,1 мг/кг.Thus, for a human, a dose of 15 mg/kg for a dog corresponds to a human dose of about 8.1 mg/kg.

5.2 Композиции для определения биодоступности5.2 Bioavailability compositions

Диацетин расфасовывали по массе в сосуд с последующим добавлением P124 непосредственно сверху. Р188 взвешивали и добавляли в сосуд, содержащий диацетин и Р124. Наконец, желаемое количество CBD взвешивали, добавляли в сосуд и нагревали (100°C) до расплавления с перемешиванием с завихрением для обеспечения однородного геля. После охлаждения (30-40°C) гель заполняли в капсулы или сосуды по массе. Вязкость геля является функцией температуры, которая обеспечивает легкость заполнения капсул из гипромеллозы, желатина и мягкого желатина. При комнатной температуре, гели с низкой дозой CBD были твердыми, тогда как композиции с более высокой нагрузкой CBD оставались гелеобразными.Diacetin was packed by weight into a vessel, followed by the addition of P124 directly on top. P188 was weighed and added to a vessel containing diacetin and P124. Finally, the desired amount of CBD was weighed, added to the vessel and heated (100° C.) until melted with swirling to ensure a uniform gel. After cooling (30-40°C), the gel was filled into capsules or vials by weight. The viscosity of the gel is a function of temperature, which makes it easy to fill hypromellose, gelatin and soft gelatin capsules. At room temperature, the low dose CBD gels were solid, while the higher CBD loading formulations remained gel-like.

Следующие композиции получали для использования в исследовании фармакокинетики.The following compositions were prepared for use in a pharmacokinetic study.

Гель Type IV (125 мг/г): 12,5% по массе CBD; 38% по массе P124; 19% по массе P188; и 30% по массе диацетина. Высвобождение=99,3%. Физические свойства=твердый гель.Type IV Gel (125mg/g): 12.5% by weight CBD; 38% by weight P124; 19% by weight P188; and 30% by weight of diacetin. Release=99.3%. Physical properties=solid gel.

Гель Type IV (250 мг г): 25% по массе CBD; 34% по массе P124; 15% по массе P188; и 26% по массе диацетина. Высвобождение=97,4%. Физические свойства=прозрачный гель.Type IV Gel (250mg g): 25% by weight CBD; 34% by weight P124; 15% by weight P188; and 26% by weight of diacetin. Release=97.4%. Physical properties=transparent gel.

В обеих гелевых композициях использовался CBD в высокоочищенной форме.Both gel formulations used CBD in a highly purified form.

Тип III (i) SEDDS (250 мг/г): CBD, объединенный в составе композиции с 15% по массе масла, 45% по массе водорастворимых поверхностно-активных веществ и 40% по массе гидрофильного сорастворителя.Type III (i) SEDDS (250 mg/g): CBD formulated with 15% by weight oil, 45% by weight water-soluble surfactants and 40% by weight hydrophilic co-solvent.

Тип III (ii) SEDDS (250 мг/г): CBD, объединенный в составе композиции с 31% по массе масла, 45% по массе водорастворимых поверхностно-активных веществ и 24% по массе гидрофильного сорастворителя.Type III (ii) SEDDS (250 mg/g): CBD formulated with 31% by weight oil, 45% by weight water soluble surfactants and 24% by weight hydrophilic co-solvent.

Таблица 6Table 6

Оценка биодоступности на основе данных AUC(0-t) для CBDBioavailability assessment based on AUC(0-t) data for CBD СубъектSubject 4747 4848 4949 5050 5757 5858 5959 6060 6161 6262 6363 NN СреднееAverage SDSD Аналитanalyte Пероральная композицияOral composition Биодоступность с использованием AUCBioavailability using AUC _tt для CBD for CBD Type IType I Контроль на основе масла (125 мг/г)Oil based control (125 mg/g) 4,434.43 2,952.95 2,112.11 1,671.67 2,432.43 55 2,722.72 1,071.07 Type III (i)Type III(i) SEDDS (250 мг/г)SEDDS (250 mg/g) 19,919.9 46,746.7 15,515.5 20,020.0 27,027.0 55 25,825.8 12,412.4 Type III (ii)Type III(ii) SEDDS (250 мг/г)SEDDS (250 mg/g) 9,009.00 11,711.7 14,614.6 6,626.62 6,656.65 16,316.3 66 10,810.8 4,094.09 Type IVType IV Гель (125 мг/г)Gel (125 mg/g) 20,420.4 31,131.1 10,310.3 25,925.9 22,322.3 55 22,022.0 7,707.70 Type IVType IV Гель (250 мг/г)Gel (250 mg/g) 37,237.2 17,317.3 38,038.0 55,755.7 53,553.5 44,344.3 66 41,041.0 13,913.9

Claims

1. An oral pharmaceutical composition for use in the treatment of childhood epilepsy containing cannabidiol (CBD) in an amount of about 10 to 30% by weight based on the total composition, poloxamer 124 and poloxamer 188, where the total amount of poloxamer is from about 30 to 60% by weight based on the total composition and diacetin in an amount of from about 20 to 30% by weight based on the total composition and, where the composition essentially does not contain oil.

2. The composition of claim 1 wherein the CBD is synthetic or highly purified from its natural source.

3. The composition according to claim 1 or 2, wherein the total amount of cannabinoids is approximately 20-30% by weight based on the total composition.

4. The composition according to any one of the preceding claims, additionally containing an antioxidant, preferably in an amount of 0.001-5% by weight, more preferably 0.001-2.5% by weight, based on the total composition.

5. The composition of claim 4 wherein the antioxidant is selected from the group consisting of butylated hydroxyltoluene, butylated hydroxyanisole, alpha-tocopherol (vitamin E), ascorbyl palmitate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethylenediaminetetraacetic acid, cysteine hydrochloride, citric acid, sodium citrate, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, lecithin, propyl gallate, sodium sulfate, monothioglycerin and mixtures thereof.

6. The composition of claim 5, wherein the antioxidant is selected from the group consisting of alpha-tocopherol (vitamin E), monothioglycerol, ascorbic acid, citric acid, and mixtures thereof.

7. The composition according to any of the preceding paragraphs, where the composition is solid at a temperature of 20°C and a pressure of 1 atm.

8. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is an oral dosage form selected from the group consisting of a mucoadhesive gel, tablet, powder, liquid filled gelatin capsule, hard capsule, oral solution, granule, or extrudates.

9. A composition for use according to any one of the preceding claims, wherein the subject to be treated is under 18 years of age.

10. Composition according to any of the preceding claims for use in the treatment of diseases or disorders selected from the group consisting of Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, refractory epilepsy, juvenile spasms, West syndrome, infantile spasms, refractory infantile spasms and tuberous sclerosis complex.

11. Composition according to any one of claims 1 to 8 for use in the treatment of atonic, petit mal or partial seizures, in particular simple or complex seizures.

12. A method of treating a patient with a disease or disorder selected from the group consisting of Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, refractory epilepsy, juvenile spasms, West syndrome, infantile spasms, refractory infantile spasms, and tuberous sclerosis complex comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a composition according to any one of claims 1-8.

13. A method of treating a patient with atonic, petit mal or partial seizures, in particular simple or complex seizures, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition according to any one of claims 1 to 8.

14. The use of a composition according to any one of claims 1 to 8 in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder selected from the group, Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, myoclonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, refractory epilepsy, juvenile spasms, West syndrome, infantile spasms, refractory infantile spasms, tuberous sclerosis complex.

15. The use of a composition according to any one of claims 1 to 8 in the manufacture of a medicament for the treatment of atonic, petit mal or partial seizures, in particular simple or complex seizures.