RU2794463C1 - Self-emulsing composition of the drug based on flavonoid polyphenol, a method for its production, pharmaceutical composition based on it and its application - Google Patents
Self-emulsing composition of the drug based on flavonoid polyphenol, a method for its production, pharmaceutical composition based on it and its application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2794463C1 RU2794463C1 RU2021132211A RU2021132211A RU2794463C1 RU 2794463 C1 RU2794463 C1 RU 2794463C1 RU 2021132211 A RU2021132211 A RU 2021132211A RU 2021132211 A RU2021132211 A RU 2021132211A RU 2794463 C1 RU2794463 C1 RU 2794463C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agents
- self
- emulsifier
- emulsifying
- drug
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, способу ее получения, фармацевтической композиции на ее основе и ее применению, которые относятся к области лекарственных препаратов.The present invention relates to a self-emulsifying flavonoid polyphenol-based drug composition, a method for its preparation, a pharmaceutical composition based on it and its use, which are related to the field of drugs.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
В настоящее время соединения флавоноидного полифенола обычно делятся на три категории: (1) низкомолекулярные фенольные кислоты, такие как салициловая кислота, коричная кислота, п-гидроксикоричная кислота, кофейная кислота, феруловая кислота и хлорогеновая кислота; (2) таннины, которые представляют собой полифенольные полимеры и разделены на конденсированные таннины и гидролитические таннины, где конденсированные таннины представляют собой полифенолы, образованные путем связывания флаванолов через связи C4-C6 или C4-C8, и имеющие разные степени полимеризации, и также называемые проантоцианидином, и гидролитические таннины образуются путем образования сложного эфира галловой кислоты или эллаговой кислоты с гидроксильными группами на сахарах, таких как глюкоза; (3) полигидроксифлавоноиды, где одним типом полигидроксифлавоноидов являются антоцианы (гликозиды антоцианидинов), которые являются одним из растительных пигментов, и другим типом полигидроксифлавоноидов являются флавоноиды в узком смысле и их гликозиды, где агликоны включают флавоны, флавонолы, дигидрофлавоны, дигидрофлавонолы, изофлавоны, дигидроизофлавоны, халкон, оранжевый кетон, флаван, антоцианидины, бисфлавоны и флавоноиды (справочный документ 1: Advances in intestinal biotransformation of polyphenol constituents [C]. Eighth Academic Annual Meeting of Chinese Medicine Chemistry Branch of Chinese Traditional Medicine Society, 2013).At present, flavonoid polyphenol compounds are generally divided into three categories: (1) low molecular weight phenolic acids such as salicylic acid, cinnamic acid, p-hydroxycinnamic acid, caffeic acid, ferulic acid, and chlorogenic acid; (2) tannins, which are polyphenolic polymers and are divided into condensed tannins and hydrolytic tannins, where condensed tannins are polyphenols formed by linking flavanols through C4-C6 or C4-C8 bonds, and having different degrees of polymerization, and also called proanthocyanidin , and hydrolytic tannins are formed by ester formation of gallic acid or ellagic acid with hydroxyl groups on sugars such as glucose; (3) polyhydroxyflavonoids, where one type of polyhydroxyflavonoids is anthocyanins (anthocyanidin glycosides), which is one of plant pigments, and another type of polyhydroxyflavonoids are flavonoids in the narrow sense and their glycosides, where aglycones include flavones, flavonols, dihydroflavones, dihydroflavonols, isoflavones, dihydroisoflavones , chalcone, orange ketone, flavan, anthocyanidins, bisflavones, and flavonoids (Reference paper 1: Advances in intestinal biotransformation of polyphenol constituents [C]. Eighth Academic Annual Meeting of Chinese Medicine Chemistry Branch of Chinese Traditional Medicine Society, 2013).
Исследования показывают, что лекарственные средства на основе полифенола флавоноидного ряда обладают многими фармакологическими эффектами в различных аспектах, таких как положительные эффекты в аспектах против опухолей, против коагуляции, против бактерий, гормонального регулирования, против окисления, против старения, против атеросклероза, против инфекций, против остеопороза, против вирусов, против микроорганизмов, регулирования содержания жира в крови и снижения уровня сахара в крови. Studies show that flavonoid polyphenol-based drugs have many pharmacological effects in various aspects, such as positive effects in anti-tumor, anti-coagulation, anti-bacteria, hormonal regulation, anti-oxidation, anti-aging, anti-atherosclerosis, anti-infection, anti- osteoporosis, against viruses, against microorganisms, regulation of blood fat and lowering blood sugar levels.
Ограниченные физическими и химическими свойствами, пероральные препараты лекарственных средств на основе полифенола флавоноидного ряда имеют низкую биодоступность, что приводит к плохому эффекту перорального лечения. Следовательно, клинически важно увеличить максимальные концентрации в плазме (Cmax) и воздействие в крови (площадь под кривой, AUC) при пероральном введении посредством фармацевтических методов. Limited by physical and chemical properties, oral formulations of flavonoid polyphenol drugs have low bioavailability, resulting in poor oral treatment effect. Therefore, it is clinically important to increase peak plasma concentrations (C max ) and blood exposure (area under the curve, AUC) when administered orally via pharmaceutical methods.
Самоэмульгирующаяся система доставки лекарственных средств (SEDDS) представляет собой гомогенную смесь масляных фаз, эмульгатора и соэмульгатора и может использоваться как содержащая лекарственное средство и средство для доставки такового. После перорального приема SEDDS может быстро и спонтанно эмульгироваться с образованием капель эмульсии масло-в-воде в среде перистальтики желудочно-кишечного тракта и жидкой среде желудочно-кишечного тракта.A self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) is a homogeneous mixture of oil phases, an emulsifier and a co-emulsifier, and can be used as both drug-containing and drug-delivering agent. Following oral administration, SEDDS can rapidly and spontaneously emulsify to form oil-in-water emulsion droplets in the gastrointestinal motility environment and gastrointestinal fluid environment.
Zhiqin WANG et al. сообщили, что самоэмульгирующаяся микроэмульсия, инкапсулирующая проантоцианидины, была получена с триглицеридом каприловой/каприновой кислоты в качестве масляной фазы, касторовым маслом полиоксиэтиленом 40 в качестве эмульгатора и 1,2-пропандиолом в качестве соэмульгатора. Быстрое эмульгирование достигается, когда три компонента имеют массовое соотношение 1:3:1 с нагрузкой лекарственного средства 10%. Полиоксиэтилен 40, касторовое масло, 1,2-пропандиол и триглицерид каприловой/каприновой кислоты взвешивали при массовом соотношении и равномерно перемешивали на водяной бане при 37°C, затем в составе смешивали и растворяли некоторое количество проантоцианидинов и смесь уравновешивали при 37°C в течение 1 ч с получением самоэмульгирующейся микроэмульсии, инкапсулирующей проантоцианидины, которая имеет средний размер частиц 63,6 ± 0,7 нм после 100-кратного разбавления водой (справочный документ 2: Chinese Patent Drug, 2013, 35 (12): 2749-2752).Zhiqin WANG et al. reported that a self-emulsifying microemulsion encapsulating proanthocyanidins was prepared with caprylic/capric acid triglyceride as oil phase, castor oil, polyoxyethylene 40 as emulsifier, and 1,2-propanediol as co-emulsifier. Rapid emulsification is achieved when the three components have a 1:3:1 weight ratio with a drug load of 10%. Polyoxyethylene 40, castor oil, 1,2-propanediol, and caprylic/capric acid triglyceride were weighed at a weight ratio and mixed evenly in a water bath at 37°C, then some proanthocyanidins were mixed and dissolved in the formulation, and the mixture was equilibrated at 37°C for 1 hour to obtain a self-emulsifying microemulsion encapsulating proanthocyanidins, which has an average particle size of 63.6 ± 0.7 nm after 100-fold dilution with water (reference document 2: Chinese Patent Drug, 2013, 35 (12): 2749-2752).
Weiling ZHANG et al. сообщают, что избыточный ингредиент кверцетина подвергали магнитному перемешиванию с полиэтиленгликольглицерилолеатом в качестве масляной фазы, касторовым маслом в виде полиоксиэтилена 35 в качестве эмульгатора и моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля в качестве соэмульгатора, которые имеют соотношение 27,0:55,6:17,4 (вес:вес:вес) на водяной бане с постоянной температурой 60°C с получением перенасыщенного раствора кверцетина. Смесь перемешивали в течение 24 ч. при комнатной температуре, уравновешивали и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин, после чего отбирали супернатант с получением самоэмульгирующейся микроэмульсии, инкапсулирующей ингредиент кверцетина. Самоэмульгирующаяся микроэмульсия имеет максимальную нагрузку лекарственного средства 67,87 мг/г и средний размер частиц 25,26 нм после 50-кратного разбавления водой (справочный документ 3: Journal of Shandong University, 2016, 54 (3): 41-49).Weiling ZHANG et al. reported that the excess quercetin ingredient was magnetically mixed with polyethylene glycol glyceryl oleate as oil phase, polyoxyethylene 35 castor oil as emulsifier, and diethylene glycol monoethyl ether as co-emulsifier, which have a ratio of 27.0:55.6:17.4 (wt: wt:wt) in a water bath at a constant temperature of 60°C to obtain a supersaturated solution of quercetin. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature, equilibrated and centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes, after which the supernatant was collected to obtain a self-emulsifying microemulsion encapsulating the quercetin ingredient. The self-emulsifying microemulsion has a maximum drug loading of 67.87 mg/g and an average particle size of 25.26 nm after 50-fold dilution with water (reference document 3: Journal of Shandong University, 2016, 54 (3): 41-49).
Zemin LI et al. сообщили, что избыток ингредиента куркумина смешивали до однородности с жирной кислотой со средней длиной цепи (триглицерид со средней длиной цепи (MCT)) в качестве масляной фазы, полиоксиэтиленовым гидрогенизированным касторовым маслом (Cremophor RH40) в качестве эмульгатора и полиэтиленгликолем-400 (PEG-400) в качестве соэмульгатора, которые имеют соотношение 2:6:2 (вес./вес.), перемешивали на вортексе в течение 5 мин и встряхивали в течение 48 ч при 37°C с исключением светового излучения. Образец отбирали и центрифугировали в течение 10 мин при 12000 об/мин, и супернатант точно так же отбирали с получением самоэмульгирующейся микроэмульсии, инкапсулирующей ингредиент куркумина, которая имеет значительно улучшенную растворимость. Самоэмульгирующаяся микроэмульсия имеет максимальную нагрузку лекарственного средства 55,30 мг/г и средний размер частиц 11,8 нм после 100-кратного разбавления водой (справочный документ 4: Journal of Chengdu Medical College, 2017, 12 (2): 155-59).Zemin LI et al. reported that an excess of the curcumin ingredient was blended homogeneously with a medium chain fatty acid (medium chain triglyceride (MCT)) as the oil phase, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (Cremophor RH40) as an emulsifier, and polyethylene glycol-400 (PEG-400). ) as a co-emulsifier, which have a ratio of 2:6:2 (w/w), were vortexed for 5 minutes and shaken for 48 hours at 37°C with the exclusion of light radiation. A sample was taken and centrifuged for 10 minutes at 12,000 rpm, and the supernatant was similarly taken to obtain a self-emulsifying microemulsion encapsulating the curcumin ingredient, which has greatly improved solubility. The self-emulsifying microemulsion has a maximum drug loading of 55.30 mg/g and an average particle size of 11.8 nm after 100-fold dilution with water (reference document 4: Journal of Chengdu Medical College, 2017, 12 (2): 155-59).
Lu CAO et al. сообщили, что триацетат глицерина использовался в качестве масляной фазы, Cremophor EL и Cremophor RH40 использовались в качестве эмульгаторов и изопропанол использовался в качестве соэмульгатора, где соотношение триацетат глицерина:Cremophor EL:Cremophor RH40:изопропанол составляло 22:27:13,5:37,8 (вес./вес.). Их смешивали до однородности посредством магнитной мешалки на водяной бане при 37°C с получением чистой самоэмульгирующейся микроэмульсии. Соответствующее количество ресвератрола добавляли к чистой самоэмульгирующейся микроэмульсии и растворяли с помощью ультразвуковых волн с получением самоэмульгирующейся микроэмульсии ресвератрола. Самоэмульгирующаяся микроэмульсия ресвератрола характеризуется нагрузкой лекарственного средства 45 мг/г и средним размером частиц 15 нм после 100-кратного разбавления водой (справочный документ 5: Lu CAO, Formulation and Studies of Resveratrol-SMEDDS [D]. Hebei: Hebei Medical University, 2014).LuCAO et al. reported that glycerol triacetate was used as the oil phase, Cremophor EL and Cremophor RH40 were used as emulsifiers and isopropanol was used as co-emulsifier, where the ratio of glycerol triacetate:Cremophor EL:Cremophor RH40:isopropanol was 22:27:13.5:37, 8 (w/w). They were mixed until homogeneous with a magnetic stirrer in a water bath at 37°C to obtain a pure self-emulsifying microemulsion. An appropriate amount of resveratrol was added to the pure self-emulsifying microemulsion and dissolved using ultrasonic waves to obtain a self-emulsifying microemulsion of resveratrol. The self-emulsifying resveratrol microemulsion has a drug loading of 45 mg/g and an average particle size of 15 nm after 100-fold dilution with water (Reference Document 5: Lu CAO, Formulation and Studies of Resveratrol-SMEDDS [D]. Hebei: Hebei Medical University, 2014) .
Самоэмульгирующиеся микроэмульсии проантоцианидинов, кверцетина, куркумина и ресвератрола получали в соответствии со способами, приведенными в справочных документах 2-5 соответственно. Эти самоэмульгирующиеся микроэмульсии хранили при 4°C и комнатной температуре в течение 5 дней, одного месяца и двух месяцев по отдельности. Наблюдались изменения внешнего вида и физической стабильности самоэмульгирующихся микроэмульсий. Результаты показывают, что самоэмульгирующиеся микроэмульсии лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, полученные в соответствии с рецептурами в справочных документах 2-5, имеют очевидные дефекты стабильности: полутвердые вещества или осадки легко образуются после помещения их при 4°C, и лекарственные средства осаждаются после помещения при комнатной температуре на некоторый период времени. Self-emulsifying microemulsions of proanthocyanidins, quercetin, curcumin, and resveratrol were prepared according to the methods in References 2-5, respectively. These self-emulsifying microemulsions were stored at 4°C and room temperature for 5 days, one month and two months separately. Changes in the appearance and physical stability of self-emulsifying microemulsions have been observed. The results show that self-emulsifying flavonoid polyphenol based drug microemulsions prepared according to the formulations in References 2-5 have obvious stability defects: semi-solids or precipitates are easily formed after being placed at 4°C, and drugs precipitate after rooms at room temperature for a certain period of time.
Кроме того, Xue KE et al. сообщают, что чистую самоэмульгирующейся систему доставки микроэмульсии лекарственного средства (SMEDDS) получали в соответствии с составом с Migly-col812/Maisine35-1 (1:1) в качестве масляных фаз, Cremphor EL35/лабразолом (2:1) в качестве эмульгаторов и транскутолом P в качестве соэмульгатора, добавляли избыточное количество байкалеина, перемешивали и растворяли на водяной бане при 37°C, извлекали через 24 ч и центрифугировали при высокой скорости, составляющей 12000 об/мин-1, в течение 15 мин, и отбирали супернатант с получением самоэмульгирующейся микроэмульсии, инкапсулирующей ингредиент байкалеина, которая имеет максимальную нагрузку лекарственного средства 18,1 ± 1,11 мг/г и образует стабильную и однородную микроэмульсию в течение 3 минут после 100-кратного разбавления очищенной водой. Образовавшаяся микроэмульсия имеет размер частиц 27,2 ± 0,56 нм. По сравнению с ингредиентом байкалеина (желудочный зонд), самоэмульгирующаяся микроэмульсия байкалеина при пероральном введении крысам увеличивает Cmax в 3,1 раза и относительную биодоступность (AUC) в 3,77 раза (справочный документ 6: Chinese Journal of New Drugs, 2010, 19 (5): 371-395). In addition, Xue KE et al. report that a pure self-emulsifying microemulsion drug delivery system (SMEDDS) was formulated according to formulation with Migly-col812/Maisine35-1 (1:1) as oil phases, Cremphor EL35/labrazol (2:1) as emulsifiers, and transcutol P as a co-emulsifier, excess baicalein was added, mixed and dissolved in a water bath at 37°C, removed after 24 h and centrifuged at a high speed of 12000 rpm -1 for 15 min, and the supernatant was collected to obtain a self-emulsifying microemulsion encapsulating the baicalein ingredient, which has a maximum drug loading of 18.1 ± 1.11 mg/g and forms a stable and homogeneous microemulsion within 3 minutes after 100-fold dilution with purified water. The resulting microemulsion has a particle size of 27.2 ± 0.56 nm. Compared with the ingredient baicalein (gastric tube), self-emulsifying microemulsion of baicalein, when administered orally to rats, increased C max by 3.1 times and relative bioavailability (AUC) by 3.77 times (Reference Document 6: Chinese Journal of New Drugs, 2010, 19 (5): 371-395).
Wenli LIU et al. сообщили, что с триглицеридом каприловой/каприновой кислоты (ODO, 25%) в качестве масляной фазы, Cremophor RH40 (53,57%) в качестве эмульгатора и транскутолом P (21,43%) в качестве соэмульгатора избыточный ингредиент байкалеина и масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор перемешивали при 37°C в течение 48 ч, смесь центрифугировали при 12000 об/мин в течение 20 мин и отбирали супернатант с получением самоэмульгирующейся микроэмульсии, инкапсулирующей ингредиент байкалеина, которая имеет максимальную нагрузку лекарственного средства 32,02 мг/г и размер частиц 27,54 нм после эмульгирования с водой. По сравнению с суспензией ингредиента байкалеина (диспергированной в растворе 0,5% натрийкарбоксиметилцеллюлозы), самоэмульгирующаяся микроэмульсия байкалеина при пероральном введении крысам увеличивает Cmax в 1,6 раза и относительную биодоступность (AUC) в 2,01 раза (справочный документ 7: Fitoterapia, 2012, 83: 1532-1539).WenliLIU et al. reported that with caprylic/capric acid triglyceride (ODO, 25%) as oil phase, Cremophor RH40 (53.57%) as emulsifier and transcutol P (21.43%) as co-emulsifier, excess baicalein ingredient and oil phase, the emulsifier and co-emulsifier were stirred at 37° C. for 48 h, the mixture was centrifuged at 12,000 rpm for 20 min, and the supernatant was collected to obtain a self-emulsifying microemulsion encapsulating the baicalein ingredient, which has a maximum drug load of 32.02 mg/g and a size particles 27.54 nm after emulsification with water. Compared to a suspension of the ingredient baicalein (dispersed in a solution of 0.5% sodium carboxymethyl cellulose), self-emulsifying microemulsion of baicalein, when administered orally to rats, increased C max by 1.6-fold and relative bioavailability (AUC) by 2.01-fold (Reference Document 7: Fitoterapia, 2012, 83: 1532-1539).
Самоэмульгирующиеся микроэмульсии, полученные в справочных документах 6 и 7, значительно улучшают пероральную биодоступность байкалеина. Однако подтверждающие эксперименты показывают, что самоэмульгирующиеся микроэмульсии все еще имеют указанные ниже дефекты.The self-emulsifying microemulsions prepared in References 6 and 7 significantly improve the oral bioavailability of baicalein. However, confirmatory experiments show that self-emulsifying microemulsions still have the following defects.
(1) Полученные самоэмульгирующиеся микроэмульсии байкалеина легко образуют полутвердые вещества или выпадают в осадок после помещения их при 4°C, и лекарственные средства осаждаются после помещения при комнатной температуре в течение одного месяца.(1) The resulting self-emulsifying baicalein microemulsions readily form semi-solids or precipitate after being placed at 4°C, and drugs precipitate after being placed at room temperature for one month.
(2) При заданных условиях масляной фазы, эмульгатора и соэмульгатора нагрузку лекарственного средства байкалеина трудно дополнительно увеличить, что не может удовлетворить требования по нагрузке лекарственного средства в дозировке для клинического лечения.(2) Under the given conditions of oil phase, emulsifier, and co-emulsifier, drug loading of baicalein is difficult to further increase, which cannot meet the drug loading requirement for clinical treatment.
(3) По сравнению с ингредиентом байкалеина, самоэмульгирующиеся микроэмульсии увеличивают Cmax и AUC в ограниченных степенях.(3) Compared with the baicalein ingredient, self-emulsifying microemulsions increase Cmax and AUC to a limited extent.
Кроме того, Changshun LIU et al. сравнили фармакокинетику байкалина (BG), комплекса байкалин-фосфолипид (BGPC), SMEDDS, содержащих байкалин (BG-SMEDDS), и SMEDDS с комплексом байкалин-фосфолипид в качестве промежуточного соединения (BGPC-SMEDDS) у крыс. Результаты показывают, что по сравнению с BG, BGPC, BG-SMEDDS и BGPC-SMEDDS имеют повышенные концентрации в плазме крови, и Cmax в 3,89, 11,01 и 6,70 раз больше, чем в BG, и AUC0→24 ч в 2,46, 2,86 и 2,38 раза выше этих значений в BG. То есть для Cmax самоэмульгирующаяся микроэмульсия байкалина > самоэмульгирующейся микроэмульсии комплекса байкалин-фосфолипид > комплекса байкалин-фосфолипид; и для AUC0→24 ч самоэмульгирующаяся микроэмульсия байкалина > комплекса байкалин-фосфолипид > самоэмульгирующейся микроэмульсии комплекса байкалин-фосфолипид.In addition, Changshun LIU et al. compared the pharmacokinetics of baicalin (BG), baicalin-phospholipid complex (BGPC), baicalin-containing SMEDDS (BG-SMEDDS), and SMEDDS with baicalin-phospholipid complex as an intermediate (BGPC-SMEDDS) in rats. The results show that compared to BG, BGPC, BG-SMEDDS and BGPC-SMEDDS have elevated plasma concentrations, and C max 3.89, 11.01 and 6.70 times greater than in BG, and AUC 0 →24 h 2.46, 2.86 and 2.38 times higher than these values in BG. That is, for C max baicalin self-emulsifying microemulsion > baicalin-phospholipid complex self-emulsifying microemulsion > baicalin-phospholipid complex; and for AUC 0→24 h baicalin self-emulsifying microemulsion > baicalin-phospholipid complex > self-emulsifying baicalin-phospholipid complex microemulsion.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Идеальная самоэмульгирующаяся композиция, содержащая лекарственное средство, должна удовлетворять следующим условиям: (1) при хранении в течение длительного времени в холодильнике или при комнатной температуре самоэмульгирующаяся композиция должна представлять собой светлую и прозрачную жидкость с однородным внешним видом и не быть слоистой; (2) при хранении в течение длительного времени в холодильнике или при комнатной температуре самоэмульгирующаяся композиция должна представлять собой светлую и прозрачную жидкость с однородным внешним видом и не должна затвердевать или осаждаться, чтобы избежать процесса «нагревания и плавления смеси лекарственного средства» перед применением и уменьшить разложение лекарственного средства; (3) должна быть высокая эффективность самоэмульгирования и должны образовываться наноразмерные капли эмульсии в результате быстрого и самопроизвольного эмульгирования после разбавления определенным количеством воды в моделируемой желудочно-кишечной среде; (4) капли эмульсии, образующиеся в результате спонтанного эмульгирования самоэмульгирующейся смеси в желудочно-кишечном тракте после непосредственного перорального приема, должны быть наноразмерными (1-1000 нм), а не микронных размеров (>1 мкм).An ideal self-emulsifying drug-containing composition should satisfy the following conditions: (1) when stored for a long time in a refrigerator or at room temperature, the self-emulsifying composition should be a clear and transparent liquid with a uniform appearance and not be layered; (2) when stored for a long time in the refrigerator or at room temperature, the self-emulsifying composition should be a clear and transparent liquid with a uniform appearance, and should not solidify or precipitate, in order to avoid the process of "heating and melting the drug mixture" before use and reduce degradation of the drug; (3) the self-emulsification efficiency should be high and nano-sized emulsion droplets should be formed as a result of rapid and spontaneous emulsification after dilution with a certain amount of water in a simulated gastrointestinal environment; (4) emulsion droplets resulting from spontaneous emulsification of the self-emulsifying mixture in the gastrointestinal tract after direct oral ingestion should be nano-sized (1-1000 nm) rather than micron-sized (>1 µm).
Для SEDDS, содержащих лекарственное средство, разные лекарственные средства имеют разные содержания лекарственного средства и стабильность из-за разных физических и химических свойств. Кроме того, изменения масляной фазы, эмульгатора, соэмульгатора и соотношения будут влиять на нагрузку лекарственного средства и эффективность самоэмульгирования, влияя тем самым на проницаемость слизистой оболочки и биодоступность SEDDS, которые, как правило, не следуют законам.For drug-containing SEDDS, different drugs have different drug contents and stability due to different physical and chemical properties. In addition, changes in oil phase, emulsifier, co-emulsifier, and ratio will affect drug loading and self-emulsification efficiency, thereby affecting mucosal permeability and bioavailability of SEDDS, which generally do not follow laws.
В ходе интенсивных исследований фармацевтических препаратов лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда авторы данного изобретения обнаружили, что самоэмульгирующаяся система, полученная с использованием комплекса лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипидов в качестве промежуточного соединения, которое состоит из фосфолипидов и лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, выбранных из байкалеина, проантоцианидина, кверцетина, куркумина и ресвератрола имеют положительные эффекты в виде хорошей стабильности, высокой нагрузки лекарственного средства, высокой биодоступности и т.п.Through intensive research into pharmaceutical preparations of a flavonoid polyphenol-based drug, the inventors of the present invention found that a self-emulsifying system obtained using a complex of a flavonoid polyphenol-based drug and phospholipids as an intermediate, which is composed of phospholipids and a polyphenol-based drug flavonoid series selected from baicalein, proanthocyanidin, quercetin, curcumin and resveratrol have positive effects in terms of good stability, high drug loading, high bioavailability, and the like.
Ввиду этого в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает самоэмульгирующуюся композицию лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда. Самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда включает комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор, где лекарственное средство на основе полифенола флавоноидного ряда включает одно или более, выбранных из группы, состоящей из байкалеина, проантоцианидина, кверцетина, куркумина и ресвератрола.In view of this, in one aspect, the present invention provides a self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition. Self-emulsifying drug composition based on flavonoid polyphenol series includes a drug complex based on flavonoid polyphenol and phospholipid, an oil phase, an emulsifier and a co-emulsifier, where the drug based on flavonoid polyphenol series includes one or more selected from the group consisting of baicalein, proanthocyanidin , quercetin, curcumin and resveratrol.
Необязательно, лекарственное средство на основе полифенола флавоноидного ряда может дополнительно включать другие лекарственные средства на основе полифенола флавоноидного ряда в дополнение к байкалеину, проантоцианидину, кверцетину, куркумину и ресвератролу, где другие лекарственные средства на основе полифенола флавоноидного ряда представляют собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из вогонина, феруловой кислоты, катехина, магнолола, хонокиола, апигенина, гесперетина, ротенона, изобавахалкона, ауреузидина, дельфинидина и гинкгетина.Optionally, the flavonoid polyphenol drug may further include other flavonoid polyphenol drugs in addition to baicalein, proanthocyanidin, quercetin, curcumin, and resveratrol, wherein the other flavonoid polyphenol drug is one or more selected from a group consisting of wogonin, ferulic acid, catechin, magnolol, honokiol, apigenin, hesperetin, rotenone, isobavachalcone, aureusidin, delphinidin and ginkgetin.
Предпочтительно, лекарственное средство на основе полифенола флавоноидного ряда представляет собой байкалеин, проантоцианидин, кверцетин, куркумин или ресвератрол. Необязательно, самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда характеризуется нагрузкой лекарственного средства, составляющей 10-110 мг/г, предпочтительно 10-100 мг/г. Необязательно, самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда имеет размер частиц 10-1000 нм.Preferably, the flavonoid polyphenol drug is baicalein, proanthocyanidin, quercetin, curcumin or resveratrol. Optionally, the self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition has a drug loading of 10-110 mg/g, preferably 10-100 mg/g. Optionally, the self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition has a particle size of 10-1000 nm.
Необязательно, в комплексе лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида массовое соотношение лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида составляет 1:1-1:15, необязательно 1:1-1:8.Optionally, in the complex of the flavonoid polyphenol drug and the phospholipid, the weight ratio of the flavonoid polyphenol drug and the phospholipid is 1:1-1:15, optionally 1:1-1:8.
Комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида состоит из лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипидного материала. Необязательно, комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида имеет степень смешения лекарственного средства, превышающую или равную 80%.The flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex consists of the flavonoid polyphenol-based drug and the phospholipid material. Optionally, the flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex has a drug mixing ratio greater than or equal to 80%.
Необязательно, лекарственное средство на основе полифенола флавоноидного ряда представляет собой экстракты лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, экстрагированные из лекарственного препарата традиционной китайской медицины, и/или химически синтезированное лекарственное средство на основе полифенола флавоноидного ряда.Optionally, the flavonoid polyphenol drug is an extract of the flavonoid polyphenol drug extracted from a traditional Chinese medicine drug and/or a chemically synthesized flavonoid polyphenol drug.
Необязательно, байкалеин может являться искусственно синтезированным байкалеином, эффективным компонентом, экстрагированным из растения и характеризующимся содержанием байкалеина более чем 50%, или продуктом, полученным из растительного экстракта посредством трансформации или перекристаллизации.Optionally, baicalein may be artificially synthesized baicalein, an effective component extracted from a plant and characterized by a baicalein content of more than 50%, or a product obtained from a plant extract through transformation or recrystallization.
Необязательно, фосфолипид представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из природных фосфолипидов и синтетических фосфолипидов.Optionally, the phospholipid is one or more selected from the group consisting of natural phospholipids and synthetic phospholipids.
Необязательно, природные фосфолипиды включают один или более, выбранных из группы, состоящей из фосфолипида соевых бобов и фосфолипида яичного желтка.Optionally, the natural phospholipids include one or more selected from the group consisting of soybean phospholipid and egg yolk phospholipid.
Необязательно, синтетические фосфолипиды включают одно или более, выбранных из группы, состоящей из фосфоглицерида, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсеринглицерина, глицерофосфатидной кислоты, дистеарилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина и димиристоилфосфатидилхолина. Предпочтительно, синтетические фосфолипиды представляют собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина и глицерофосфатидной кислоты.Optionally, the synthetic phospholipids include one or more selected from the group consisting of phosphoglyceride, sphingomyelin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylserineglycerol, glycerophosphatidic acid, distearylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, and dimyristoylphosphatidylcholine. Preferably, the synthetic phospholipids are one or more selected from the group consisting of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol and glycerophosphatidic acid.
Необязательно, масляная фаза представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из растительных масел и производных растительных масел.Optionally, the oil phase is one or more selected from the group consisting of vegetable oils and vegetable oil derivatives.
Необязательно, растительные масла включают одно или более, выбранных из группы, состоящей из соевого масла, кукурузного масла, оливкового масла, кокосового масла, арахисового масла, масла камелии и касторового масла;Optionally, vegetable oils include one or more selected from the group consisting of soybean oil, corn oil, olive oil, coconut oil, peanut oil, camellia oil and castor oil;
необязательно производные растительного масла включают одно или более, выбранных из группы, состоящей из сорбитанолеата, глицерилолеата, глицериллинолеата, полиэтиленгликольглицерилолеата (Labrafil®1944cs), глицерилмонолинолеата (Maisine 35-1), этилолеата, этиллинолеата, моноглицерида C8/С10, диглицерида C8/C10 кокосового масла, триглицерида C8/C10 кокосового масла, триглицерида каприловой кислоты, диглицерида каприловой кислоты, моноглицерида каприловой кислоты, моноглицерида каприновой кислоты, диглицерида каприновой кислоты, триглицерида каприновой кислоты, моноглицерида каприловой/каприновой кислоты, глицерида каприловой/каприновой кислоты, триглицерида каприловой/каприновой кислоты, изопропилмиристата, полиэтиленгликольглицериллинолеата (Labrafil®M2125CS), полиэтиленгликольглицериллаурата (Gelucire) и пропиленгликольмонокаприлата (Capryol 90).optional vegetable oil derivatives include one or more selected from the group consisting of sorbitan oleate, glyceryl oleate, glyceryl linoleate, polyethylene glycol glyceryl oleate (Labrafil® 1944cs), glyceryl monolinoleate (Maisine 35-1), ethyl oleate, ethyl linoleate, C8/C10 monoglyceride, coconut C8/C10 diglyceride Coconut Oil, C8/C10 Triglyceride, Caprylic Acid Triglyceride, Caprylic Acid Diglyceride, Caprylic Acid Monoglyceride, Capric Acid Monoglyceride, Capric Acid Diglyceride, Capric Acid Triglyceride, Caprylic/Capric Acid Monoglyceride, Caprylic/Capric Acid Glyceride, Caprylic/Capric Acid Triglyceride , isopropyl myristate, polyethylene glycol glyceryl linoleate (Labrafil®M2125CS), polyethylene glycol glyceryl laurate (Gelucire) and propylene glycol monocaprylate (Capryol 90).
Предпочтительно, масляная фаза представляет собой одну или более фаз, выбранных из группы, состоящей из соевого масла, касторового масла, этилолеата, изопропилмиристата и глицерида каприловой/каприновой кислоты.Preferably, the oil phase is one or more phases selected from the group consisting of soybean oil, castor oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and caprylic/capric acid glyceride.
Необязательно, эмульгатор представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликольглицерида каприловой/каприновой кислоты (лабразола или лабраозола), полиэтиленгликоля (включая PEG-200, PEG-400, PEG-600, PEG-800 (число после PEG означает среднюю молекулярную массу)), Tween (включая Tween 20, Tween 21, Tween 40, Tween 60, Tween 61, Tween 80, Tween 81 и Tween 85, предпочтительно Tween 80, Tween 60, Tween 20), Span 80, полиэтиленгликольглицерилолеата (Labrafil®1944cs), полиэтиленгликольглицериллинолеата (Labrafil®M2125CS), фосфолипидов и октилфенилполиоксиэтиленового эфира (X-100). Предпочтительно, эмульгатор представляет собой одно или более из следующих компонентов: полиэтиленгликольглицерид каприловой/каприновой кислоты (лабразол или лабраозол), Tween 80, Tween 85, Triton X-100 и Labrafil®1944cs.Optionally, the emulsifier is one or more selected from the group consisting of caprylic/capric acid polyethylene glycol glyceride (labrazol or labraosol), polyethylene glycol (including PEG-200, PEG-400, PEG-600, PEG-800 (number after PEG means average molecular weight)), Tween (including Tween 20, Tween 21, Tween 40, Tween 60, Tween 61, Tween 80, Tween 81 and Tween 85, preferably Tween 80, Tween 60, Tween 20), Span 80, polyethylene glycol glyceryl oleate (Labrafil® 1944cs), polyethylene glycol glyceryl linoleate (Labrafil® M2125CS), phospholipids and octylphenyl polyoxyethylene ether (X-100). Preferably, the emulsifier is one or more of the following: caprylic/capric acid polyethylene glycol glyceride (labrazol or labraozol), Tween 80, Tween 85, Triton X-100 and Labrafil® 1944cs.
Необязательно, соэмульгатор представляет собой один или более соэмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, пропиленкарбоната, моноэтилового эфира этиленгликоля, фурфурола глицерина, диметилизосорбида, монокаприлата пропиленгликоля (Capryol 90), моноэтилового эфира диэтиленгликоля (транскутола HP или транскутола P), полиэтиленгликоля (включая PEG-200, PEG-400, PEG-600 и PEG-800 (число после PEG обозначает среднюю молекулярную массу)), глицерина, полиэтиленгликольглицерида каприловой/каприновой кислоты (лабраозола) и бензилового спирта. Предпочтительно, соэмульгатор представляет собой одно или более из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (транскутол HP или транскутол P), полиэтиленгликоля 400 (PEG-400), этанола и монокаприлата пропиленгликоля (Capryol 90).Optionally, the co-emulsifier is one or more co-emulsifiers selected from the group consisting of ethanol, propylene glycol, propylene carbonate, ethylene glycol monoethyl ether, glycerol furfural, dimethyl isosorbide, propylene glycol monocaprylate (Capryol 90), diethylene glycol monoethyl ether (transcutol HP or transcutol P), polyethylene glycol (including PEG-200, PEG-400, PEG-600 and PEG-800 (number after PEG indicates average molecular weight)), glycerin, caprylic/capric acid polyethylene glycol glyceride (labraosole) and benzyl alcohol. Preferably, the co-emulsifier is one or more of diethylene glycol monoethyl ether (transcutol HP or transcutol P), polyethylene glycol 400 (PEG-400), ethanol, and propylene glycol monocaprylate (Capryol 90).
Необязательно, в пересчете на общую массовую долю масляной фазы, эмульгатора и соэмульгатора, составляющую 100%, масляная фаза составляет 10-50% (предпочтительно 20-40%), эмульгатор составляет 30-60% (предпочтительно 40-60%), и соэмульгатор составляет 20-60% (предпочтительно 30-50%).Optionally, based on a total mass fraction of the oil phase, emulsifier and co-emulsifier of 100%, the oil phase is 10-50% (preferably 20-40%), the emulsifier is 30-60% (preferably 40-60%), and the co-emulsifier is 20-60% (preferably 30-50%).
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ получения предыдущей самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда. Способ включает следующие стадии получения.In another aspect, the present invention provides a method for preparing the previous self-emulsifying drug composition based on a flavonoid polyphenol. The method includes the following stages of obtaining.
(1) Получают комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида: лекарственное средство на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипиды растворяют в органическом растворителе, обеспечивают реакцию сочетания и высушивают с удалением органического растворителя с получением комплекса лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида. (1) A flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex is prepared: A flavonoid polyphenol-based drug and phospholipids are dissolved in an organic solvent, coupled, and dried to remove the organic solvent to obtain a flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex .
Необязательно, органический растворитель представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из этилацетата, тетрагидрофурана, метанола, ацетона, этанола, абсолютного этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, трет-бутанола, диэтилового эфира, метилэтилового эфира, диоксана, бутанона, петролейного эфира, гексана, циклогексана, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, DMSO и DMF, предпочтительно одно или более из этилацетата, тетрагидрофурана, метанола, этанола, циклогексана, DMSO и DMF.Optionally, the organic solvent is one or more selected from the group consisting of ethyl acetate, tetrahydrofuran, methanol, acetone, ethanol, absolute ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, diethyl ether, methyl ethyl ether , dioxane, butanone, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DMSO and DMF, preferably one or more of ethyl acetate, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, cyclohexane, DMSO and DMF.
(2) Получают самоэмульгирующуюся композицию лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда: комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида, полученный на стадии (1), полностью смешивают с масляной фазой, эмульгатором и соэмульгатором в любой последовательности.(2) A self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition is obtained: the flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex obtained in step (1) is completely mixed with the oil phase, emulsifier, and co-emulsifier in any order.
Например, комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида, полученный на стадии (1), может быть полностью смешан непосредственно с масляной фазой, эмульгатором и соэмульгатором.For example, the flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex obtained in step (1) can be fully mixed directly with the oil phase, emulsifier and co-emulsifier.
Альтернативно, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор смешивают до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата, а затем комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида, полученный на стадии (1), добавляют к полученному чистому самоэмульгирующемуся концентрату и полностью смешивают с ним.Alternatively, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier are mixed until homogeneous to obtain a pure self-emulsifying concentrate, and then the flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex obtained in step (1) is added to the resulting pure self-emulsifying concentrate and fully mixed with it.
Альтернативно, комплекс лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида, полученный на стадии (1), растворяют в любом из масляной фазы, эмульгатора или соэмульгатора, а затем добавляют два других из масляной фазы, эмульгатора или соэмульгатора и полностью смешивают.Alternatively, the flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex obtained in step (1) is dissolved in either of the oil phase, emulsifier or co-emulsifier, and then the other two are added from the oil phase, emulsifier or co-emulsifier and mixed completely.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция включает предыдущую самоэмульгирующуюся композицию лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и необязательное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition includes the previous self-emulsifying flavonoid polyphenol based drug composition and an optional pharmaceutically acceptable excipient.
Необязательно, лекарственная форма фармацевтической композиции включает препарат для перорального введения, препарат для инъекции, препарат для трансдермального введения, препарат для введения через слизистые оболочки, препарат для введения посредством ингаляции в легкие или препарат для энтерального введения. Необязательно, лекарственная форма фармацевтической композиции предусматривает капли, жидкости для перорального введения, таблетки, капсулы (включая мягкие капсулы и твердые капсулы), гранулы, инфузионные гранулы, пленки, гель, порошки, эмульсии, микропилюли, суппозитории, аэрозоли, спреи, порошковые аэрозоли, пластыри, лейкопластыри, растворы, мази или крем.Optionally, the dosage form of the pharmaceutical composition includes an oral formulation, an injection formulation, a transdermal formulation, a transmucosal formulation, a pulmonary inhalation formulation, or an enteral formulation. Optionally, the dosage form of the pharmaceutical composition provides for drops, oral liquids, tablets, capsules (including soft capsules and hard capsules), granules, infusion granules, films, gel, powders, emulsions, micropills, suppositories, aerosols, sprays, powder aerosols, patches, adhesive plasters, solutions, ointments or creams.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может представлять собой любое общепринятое вспомогательное вещество в области фармацевтических препаратов. Конкретное вспомогательное вещество выбирается в зависимости от способа введения для лечения конкретного пациента или типа и состояния заболевания конкретного пациента. Например, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает общепринятые разбавители, носители, наполнители, связующие вещества, смачивающие средства, разрыхлители, стимуляторы абсорбции, поверхностно-активные вещества, поглощающие среды-носители и смазывающие вещества в фармацевтической области. При необходимости, в фармацевтическую композицию также могут быть добавлены ароматизаторы, консерванты и подсластители.The pharmaceutically acceptable excipient may be any conventional excipient in the pharmaceutical art. The specific excipient is selected depending on the route of administration for the treatment of a particular patient or the type and condition of the disease of a particular patient. For example, a pharmaceutically acceptable excipient includes conventional diluents, carriers, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, absorption promoters, surfactants, absorbent carriers, and lubricants in the pharmaceutical art. Flavorings, preservatives and sweeteners may also be added to the pharmaceutical composition, if necessary.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает применение предыдущей самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда или предыдущей фармацевтической композиции для получения лекарственных средств против бактерий, против вирусов, противовоспалительных средств, средств для подавления аллергии, средств для регуляции иммунитета, противоопухолевых средств, антиоксидантов, омолаживающих средств, средств против ультрафиолетового излучения, средств для лечения недостатка гормонов, средств против гипертонии, средств для снижения содержания жиров в крови, средств против атеросклероза, средств против сенильной деменции, средств для лечения энтеровирусного везикулярного стоматита, средств против остеопороза или средств для защиты печени.In another aspect, the present invention provides the use of the previous self-emulsifying flavonoid polyphenol-based drug composition or the previous pharmaceutical composition for the preparation of antibacterial, antiviral, anti-inflammatory, allergy suppressant, immune-regulatory, antitumor, antioxidant, anti-aging drugs. agents, anti-ultraviolet agents, agents for the treatment of hormone deficiency, agents for hypertension, agents for lowering blood fat, agents for atherosclerosis, agents for senile dementia, agents for the treatment of enteroviral vesicular stomatitis, agents for osteoporosis, or agents for protecting the liver.
Положительные эффектыPositive Effects
Самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда по настоящему изобретению характеризуется положительными эффектами в виде хорошей стабильности, высокой нагрузки лекарственного средства и высокой биодоступности.The self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition of the present invention has the positive effects of good stability, high drug loading and high bioavailability.
Самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда по настоящему изобретению представляет собой однородную жидкость по внешнему виду и характеризуется нагрузкой лекарственного средства, которое может достигать более чем 100 мг/г (вес лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда/вес композиции).The self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition of the present invention is uniform liquid in appearance and has a drug load that can reach more than 100 mg/g (weight of flavonoid polyphenol drug/composition weight).
Самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда по настоящему изобретению характеризуется хорошей способностью к самоэмульгированию. После разбавления водой в 10-1000 раз самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда может быстро эмульгироваться с образованием капель с размером частиц 10-1000 нм.The self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition of the present invention is characterized by good self-emulsifying property. After dilution with water by 10-1000 times, the self-emulsifying drug composition based on the polyphenol of the flavonoid series can be quickly emulsified to form droplets with a particle size of 10-1000 nm.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
На ФИГ. 1 продемонстрирован график, показывающий кривую «концентрация-время» байкалина в плазме крови крыс в тестовых группах A, B и C в тестовом примере 2.FIG. 1 is a graph showing the concentration-time curve of baicalin in the blood plasma of rats in test groups A, B and C in test example 2.
На ФИГ. 2 продемонстрирован график, показывающий кривую «концентрация-время» байкалина в плазме крови крыс в тестовых группах A, B и C в тестовом примере 2.FIG. 2 is a graph showing the concentration-time curve of baicalin in the blood plasma of rats in test groups A, B and C in test example 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже. Необходимо понимать, что варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.Specific embodiments of the present invention are described in detail below. It is to be understood that the embodiments described herein are intended to be illustrative and not intended to limit the present invention.
В следующих примерах 1-5 скорость смешивания лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипидов в комплексе лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида измеряется с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).In the following examples 1 to 5, the rate of mixing of the flavonoid polyphenol drug and phospholipids in the flavonoid polyphenol drug and phospholipid complex is measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
Условия HPLCHPLC conditions
Хроматографическая колонка: колонка Agilent ZORBAX SB C18 (250 мм × 4,6 мм, 5 мкм);Chromatography column: Agilent ZORBAX SB C18 column (250 mm × 4.6 mm, 5 µm);
подвижная фаза: 0,05% фосфорная кислота-метанол (35:65, об./об.);mobile phase: 0.05% phosphoric acid-methanol (35:65, v/v);
скорость потока: 1,0 мл/мин;flow rate: 1.0 ml/min;
температура колонки: 25°C (нормальная температура);column temperature: 25°C (normal temperature);
объем инъекции: 10 мкл;injection volume: 10 μl;
длина волны выявления: 275 нм.detection wavelength: 275 nm.
Способ определения: точно взвешивают 24 мг лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда для сравнения, помещают в мерную колбу объемом 10 мл, добавляют абсолютный этанол до растворения и разбавляют до объема. Аккуратно переносят 1 мл в мерную колбу объемом 100 мл и добавляют абсолютный этанол для разбавления к раствору с концентрацией 24 мкг/мл в качестве раствора сравнения. Точно взвешивают 135 мг комплекса лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида, помещают в мерную колбу объемом 50 мл, растворяют в абсолютном этаноле, разбавляют до метки и равномерно встряхивают. Аккуратно переносят 1 мл в мерную колбу объемом 25 мл, добавляют абсолютный этанол до растворения, разбавляют до метки и равномерно встряхивают как тестовый раствор А. Точно взвешивают 135 мг комплекса лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида, помещают в мерную колбу объемом 50 мл, добавляют н-гексан для растворения, разбавляют до объема, равномерно встряхивают и фильтруют через 0,45 мкм органическую мембрану. Аккуратно переносят 1 мл фильтрата в мерную колбу объемом 25 мл, продувают азотом для удаления растворителя, добавляют абсолютный этанол до растворения, разбавляют до метки и равномерно встряхивают как тестовый раствор В. Контрольный раствор, тестовый раствор A и тестовый раствор B точно отмеряют по 10 мкл каждого и определяют в соответствии с предыдущим способом HPLC. Записывают хроматограмму и рассчитывают содержание комплекса лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида с помощью способа внешнего стандарта в соответствии с площадью пика, которые записываются как Wsum и Wcom отдельно.Method of determination: 24 mg of a medicinal product based on a flavonoid polyphenol series is accurately weighed for comparison, placed in a 10 ml volumetric flask, absolute ethanol is added until dissolved and diluted to volume. Gently transfer 1 ml into a 100 ml volumetric flask and add absolute ethanol for dilution to the 24 µg/ml solution as a reference solution. Accurately weigh 135 mg of a drug complex based on a flavonoid polyphenol and phospholipid, place in a 50 ml volumetric flask, dissolve in absolute ethanol, dilute to the mark and shake evenly. Carefully transfer 1 ml into a 25 ml volumetric flask, add absolute ethanol until dissolved, dilute to the mark and shake evenly as test solution A. Accurately weigh 135 mg of a drug complex based on a polyphenol of the flavonoid series and a phospholipid, place in a 50 ml volumetric flask , add n-hexane to dissolve, dilute to volume, shake evenly and filter through a 0.45 µm organic membrane. Gently transfer 1 ml of the filtrate into a 25 ml volumetric flask, purge with nitrogen to remove the solvent, add absolute ethanol until dissolved, dilute to the mark and shake evenly as test solution B. Control solution, test solution A and test solution B accurately measure 10 µl each and determined in accordance with the previous HPLC method. The chromatogram is recorded and the content of the flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex is calculated by the external standard method according to the peak area, which are recorded as Wsum and Wcom separately.
Скорость смешивания рассчитывается по следующей формуле:Mixing speed is calculated using the following formula:
скорость смешивания % = (Wcom/Wsum)*100%.mixing rate % = (Wcom/Wsum)*100%.
Пример 1. Комплексы байкалеин-фосфолипид, полученные при различных соотношениях лекарственное средство-липид (массовое соотношение ингредиента байкалеина и фосфолипидов сои)Example 1 Baicalein-Phospholipid Complexes Produced at Various Drug-Lipid Ratios (Mat Ratio of Baicalein Ingredient to Soybean Phospholipids)
Ингредиент байкалеина и фосфолипиды сои точно взвешивали в соответствии с соотношением лекарственное средство-липид в таблице 1, помещали в роторную испарительную колбу объемом 1000 мл, добавляли соответствующее количество тетрагидрофурана, смешивали с ним и равномерно встряхивали. После того как ингредиент байкалеин и фосфолипиды полностью растворялись и раствор соединения становился прозрачным, – роторную испарительную колбу ставили неподвижно в течение 15-30 мин и помещали на роторный испаритель так, чтобы растворитель выпаривался при 40°C. После того как вещество в роторной испарительной колбе вспенивалось и принимало форму сот, непрерывное роторное испарение осуществляли в течение 1-2 часов. После получения комплекса байкалеин-фосфолипид роторную испарительную колбу помещали в сушильный шкаф для высушивания в течение 3 дней, а затем твердые вещества, комплексы байкалеин-фосфолипид, осторожно соскребали и помещали в сушильный шкаф для хранения для дальнейшего использования. The baicalein ingredient and soybean phospholipids were accurately weighed according to the drug-lipid ratio in Table 1, placed in a 1000 ml rotary evaporating flask, an appropriate amount of tetrahydrofuran was added, mixed with it, and shaken evenly. After the ingredient baicalein and phospholipids were completely dissolved and the solution of the compound became transparent, the rotary evaporator flask was placed still for 15-30 min and placed on the rotary evaporator so that the solvent evaporated at 40°C. After the substance in the rotary evaporating flask had foamed and taken the form of a honeycomb, continuous rotary evaporation was carried out for 1-2 hours. After obtaining the baicalein-phospholipid complex, the rotary evaporating flask was placed in an oven to dry for 3 days, and then the solids, the baicalein-phospholipid complexes, were carefully scraped off and placed in an oven for storage for later use.
Таблица 1. Составы комплексов байкалеин-фосфолипид с различными соотношениями лекарственное средство-липид и степенями их смешиванияTable 1. Compositions of baicalein-phospholipid complexes with various drug-lipid ratios and degrees of their mixing
Пример 2. Комплексы байкалеин-фосфолипид, полученные с использованием различных органических растворителейExample 2 Baicalein Phospholipid Complexes Prepared Using Various Organic Solvents
Использовали тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что ингредиент байкалеин и фосфолипиды сои подавались в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.) и этилацетат, метанол, ацетон, этанол, абсолютный этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, диэтиловый эфир, метилэтиловый эфир, диоксан, бутанон, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, DMSO и DMF использовали в качестве растворителей для получения комплексов байкалеин-фосфолипид. Определяли коэффициенты смешивания. The same method as in example 1 was used, except that the ingredient baicalein and soybean phospholipids were fed in a mass ratio of 1:3.5 (wt./wt.) and ethyl acetate, methanol, acetone, ethanol, absolute ethanol, n -propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, diethyl ether, methyl ethyl ether, dioxane, butanone, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DMSO and DMF were used as solvents to prepare baicalein complexes -phospholipid. The mixing ratios were determined.
Результаты показывают, что когда использовали предыдущие органические растворители, – все полученные комплексы байкалеин-фосфолипид имели степень смешивания более чем 80%.The results show that when the previous organic solvents were used, all resulting baicalein-phospholipid complexes had a mixing ratio greater than 80%.
Пример 3. Комплексы байкалеин-фосфолипид, полученные с использованием различных фосфолипидовExample 3 Baicalein Phospholipid Complexes Produced Using Various Phospholipids
Использовали тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что байкалеин и фосфолипиды подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.) и природные фосфолипиды, такие как фосфолипид яичного желтка или фосфолипид соевых бобов, или синтетические фосфолипиды, такие как фосфоглицерид, сфингомиелин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин, глицерофосфатидная кислота, дистеарилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилэтаноламин или димиристоилфосфатидилхолин использовали в качестве липидных материалов для получения комплексов байкалеин-фосфолипид. Определяли коэффициенты смешивания. The same method as in Example 1 was used, except that baicalein and phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w) and natural phospholipids such as egg yolk phospholipid or soybean phospholipid, or Synthetic phospholipids such as phosphoglyceride, sphingomyelin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, glycerophosphatidic acid, distearylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine or dimyristoylphosphatidylcholine have been used as lipid materials for the preparation of phospholipid-phospholipid complexes. The mixing ratios were determined.
Результаты показывают, что все комплексы байкалеин-фосфолипид, полученные с использованием предыдущих фосфолипидов, имеют степень смешивания более чем 80%.The results show that all baicalein-phospholipid complexes prepared using the previous phospholipids have a mixing ratio of greater than 80%.
Пример 4. Комплексы байкалеин-фосфолипид, полученные с использованием ингредиента байкалеина из разных источниковExample 4 Baicalein Phospholipid Complexes Prepared Using Ingredient Baicalein from Various Sources
Использовали тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что ингредиент байкалеина и фосфолипиды сои подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), и полученные химически синтезированные байкалеин или экстракты байкалеина (с содержанием байкалеина большим или равным 50%) из лекарственного препарата традиционной китайской медицины использовали для получения серий комплексов байкалеин-фосфолипид. Определяли коэффициенты смешивания. The same method as in Example 1 was used, except that the baicalein ingredient and soybean phospholipids were fed in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), and the resulting chemically synthesized baicalein or baicalein extracts (containing baicalein greater than or equal to 50%) from a traditional Chinese medicine drug was used to prepare a series of baicalein-phospholipid complexes. The mixing ratios were determined.
Синтезированный байкалеин, используемый в данном примере, был приобретен у Nanjing Zelang Biotechnology Co., Ltd.The synthesized baicalein used in this example was purchased from Nanjing Zelang Biotechnology Co., Ltd.
Экстракт байкалеина, используемый в данном примере, получали следующим способом: порошок Scutellaria baicalensis просеивали через сито 20 меш, к порошку Scutellaria baicalensis добавляли пятикратный объем воды, ферментативно гидролизовали при 38°C в течение 24 ч, высушивали до постоянного веса с получением ферментативно гидролизованного порошка Scutellaria baicalensis; затем к порошку по отдельности добавляли в 10-кратном объеме этанол с различными концентрациями (10%, 30%, 50%, 70%, 100%), экстрагировали три раза при мощности ультразвука 70%, каждый раз по 20 минут, и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и высушивали до постоянного веса с тем, чтобы получить экстракты байкалеина с различными содержаниями.The baicalein extract used in this example was obtained by the following method: Scutellaria baicalensis powder was sieved through a 20 mesh sieve, five times the volume of water was added to the Scutellaria baicalensis powder, enzymatically hydrolyzed at 38°C for 24 hours, dried to constant weight to obtain an enzymatically hydrolyzed powder Scutellaria baicalensis; then, ethanol with different concentrations (10%, 30%, 50%, 70%, 100%) was added separately to the powder in a 10-fold volume, extracted three times at an ultrasonic power of 70%, each time for 20 minutes, and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure and dried to constant weight so as to obtain extracts of baicalein with various contents.
В результате все комплексы байкалеин-фосфолипид имели степень смешивания более чем 80%.As a result, all baicalein-phospholipid complexes had a degree of mixing greater than 80%.
Пример 5. Получение различных комплексов лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипидаExample 5. Obtaining various drug complexes based on a flavonoid polyphenol and a phospholipid
Использовали тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что проантоцианидин, кверцетин, куркумин или ресвератрол и фосфолипиды сои подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.) для получения серии комплексов лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида. Результаты показывают, что степень смешивания лекарственного средства составляла более чем 90%, см. таблицу 2.The same method as in Example 1 was used, except that proanthocyanidin, quercetin, curcumin or resveratrol, and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w) to obtain a series of drug complexes based on flavonoid polyphenol and phospholipid. The results show that the degree of mixing of the drug was more than 90%, see table 2.
Таблица 2. Коэффициенты смешивания различных комплексов лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипидаTable 2. Mixing ratios of various drug complexes based on a flavonoid polyphenol and a phospholipid
В следующих примерах представлены сравнительные примеры и тестовые примеры:The following examples provide comparative examples and test cases:
1. Размер частиц самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда после эмульгирования определяли с помощью следующего способа:1. The particle size of the self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition after emulsification was determined by the following method:
200 мкл самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда переносили с помощью пипетки и медленно добавляли к 20 мл дистиллированной воды (водяная баня 37°C, медленное перемешивание). Регистрировали время эмульгирования самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и эмульгированный раствор непосредственно измеряли с помощью лазерного анализатора размера частиц для определения размера его частиц.200 µl of a self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition was pipetted and slowly added to 20 ml of distilled water (37° C. water bath, slow stirring). The emulsification time of the self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition was recorded, and the emulsified solution was directly measured with a laser particle size analyzer to determine its particle size.
2. Нагрузку лекарственного средства в самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда определяли следующим способом:2. Drug loading in a self-emulsifying drug composition based on a flavonoid polyphenol was determined by the following method:
0,5 г самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда точно взвешивали, помещали в мерную колбу объемом 10 мл, растворяли в абсолютном этаноле, разбавляли до метки и равномерно встряхивали. Аккуратно переносили 1 мл в мерную колбу объемом 50 мл, добавляли 95% этанол (содержащий 0,02% VC) до растворения, разбавляли до метки и равномерно встряхивали как тестовый раствор. Точно взвешивали 30 мг ингредиента лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, помещали в мерную колбу объемом 25 мл, добавляли абсолютный этанол до растворения и разбавляли до объема. Аккуратно переносили 1 мл в мерную колбу объемом 50 мл и добавляли 95% этанол (содержащий 0,02% VC) для разбавления к раствору с концентрацией 24 мкг/мл в качестве контрольного раствора. Тестовый раствор и контрольный раствор точно отмеряли по 10 мкл каждого и вводили в жидкостный хроматограф для разделения и анализа. Хроматографическая колонка представляла собой колонку Agilent ZORBAX SB C18 (250 мм × 4,6 мм, 5 мкм), подвижная фаза 0,05% фосфорная кислота-метанол (35:65 об./об.), скорость потока 1,0 мл/мин, температура колонки составляла 25°C и длина волны выявления составляла 275 нм. Регистрировали хроматограмму и рассчитывали нагрузку лекарственного средства в самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда с помощью способа внешнего стандарта в соответствии с площадью пика.0.5 g of a self-emulsifying flavonoid polyphenol based drug composition was accurately weighed, placed in a 10 ml volumetric flask, dissolved in absolute ethanol, diluted to the mark, and shaken evenly. Carefully transfer 1 ml into a 50 ml volumetric flask, add 95% ethanol (containing 0.02% VC) to dissolve, dilute to the mark and shake evenly as a test solution. 30 mg of a flavonoid polyphenol drug ingredient was accurately weighed, placed in a 25 ml volumetric flask, absolute ethanol was added until dissolved, and diluted to volume. Gently transfer 1 ml into a 50 ml volumetric flask and add 95% ethanol (containing 0.02% VC) to dilute to a 24 μg/ml solution as a control solution. The test solution and control solution were accurately measured at 10 μl each and injected into the liquid chromatograph for separation and analysis. The chromatography column was an Agilent ZORBAX SB C18 column (250 mm × 4.6 mm, 5 μm), mobile phase 0.05% phosphoric acid-methanol (35:65 v/v), flow rate 1.0 ml/v min, the column temperature was 25°C and the detection wavelength was 275 nm. The chromatogram was recorded and the drug load in the self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition was calculated using the external standard method according to the peak area.
Пример 6. Скрининг масляной фазы, эмульгатора, соэмульгатора, используемых в самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, и их соотношенияExample 6 Screening of oil phase, emulsifier, co-emulsifier used in a self-emulsifying flavonoid polyphenol-based drug composition and their ratio
(а) Предварительное получение самоэмульгирующейся композиции байкалеина(a) Preliminary preparation of a self-emulsifying baicalein composition
(1) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид.(1) Baicalein and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex.
(2) С этилолеатом в качестве масляной фазы, полиэтиленгликольглицеридом каприловой/каприновой кислоты (лабраозолом) в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата.(2) With ethyl oleate as the oil phase, caprylic/capric acid polyethylene glycol glyceride (labraosole) as the emulsifier, and transcutol HP as the co-emulsifier, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed in a ratio of 2:5:3, placed in an appropriate container, and mixed to homogeneity to obtain a pure self-emulsifying concentrate.
(3) Соответствующее количество (30% от веса чистого самоэмульгирующегося концентрата) комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (1) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (2) и помещали в осциллятор на воздушной бане при температуре 25°C и скорости вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина.(3) An appropriate amount (30% by weight of the pure self-emulsifying concentrate) of the baicalein-phospholipid complex in step (1) was weighed, placed in the pure self-emulsifiable concentrate in step (2), and placed in an oscillator in an air bath at a temperature of 25°C and a rotation speed 210 rpm After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained.
Результаты продемонстрировали, что полученная самоэмульгирующаяся композиция байкалеина, представляющая собой однородный раствор, может полностью эмульгироваться в течение 2 мин и имеет размер частиц 10-1000 нм.The results demonstrated that the resulting self-emulsifying composition of baicalein, which is a homogeneous solution, can be fully emulsified within 2 minutes and has a particle size of 10-1000 nm.
(b) Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных эмульгаторов(b) Self-emulsifying baicalein compositions prepared using various emulsifiers
Самоэмульгирующуюся композицию байкалеина получали тем же способом, что и в (а), за исключением того, что лабразол заменяли одним из PEG-400, Tween 80, Tween 60, Tween 20, Tween 85, Span 80, полиэтиленгликольглицерилолеата (Labrafil®1944cs), полиэтиленгликольглицериллинолеата (Labrafil®M2125CS), эфира фосфолипидов и октилфенилполиоксиэтилена (Triton X-100), комбинации полиэтиленгликольглицерида каприловой/каприновой кислоты и Tween 80, комбинации полиэтиленгликольглицерида каприловой/каприновой кислоты и PEG-400, комбинации полиэтиленгликольглицерида каприловой/каприновой кислоты и октилфенилполиоксиэтиленового эфира, комбинации полиэтиленгликольглицерида каприловой/каприновой кислоты и фосфолипидов, комбинации Tween 80 и PEG-400, комбинации Tween 80 и октилфенилполиоксиэтиленового эфира или комбинации Tween 80 и фосфолипидов в качестве эмульгатора для получения самоэмульгирующейся композиции байкалеина.A self-emulsifying baicalein composition was prepared in the same manner as in (a), except that labrasol was replaced by one of PEG-400, Tween 80, Tween 60, Tween 20, Tween 85, Span 80, polyethylene glycol glyceryl oleate (Labrafil® 1944cs), polyethylene glycol glyceryl linoleate (Labrafil®M2125CS), phospholipid ester and octylphenyl polyoxyethylene (Triton X-100), combinations of polyethylene glycol glyceride caprylic/capric acid and Tween 80, combinations of polyethylene glycol glyceride caprylic/capric acid and PEG-400, combinations of polyethylene glycol glyceride caprylic/capric acid and octylphenyl polyoxyethylene ether, combinations caprylic/capric acid polyethylene glycol glyceride and phospholipids, a combination of Tween 80 and PEG-400, a combination of Tween 80 and octylphenyl polyoxyethylene ether, or a combination of Tween 80 and phospholipids as an emulsifier to produce a self-emulsifying baicalein composition.
Результаты продемонстрировали, что полученная самоэмульгирующаяся композиция байкалеина, представляющая собой однородный раствор, может полностью эмульгироваться в течение 2 мин и имеет размер частиц 10-1000 нм.The results demonstrated that the resulting self-emulsifying composition of baicalein, which is a homogeneous solution, can be fully emulsified within 2 minutes and has a particle size of 10-1000 nm.
(c) Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных соэмульгаторов(c) Self-emulsifying baicalein compositions prepared using various co-emulsifiers
Самоэмульгирующуюся композицию байкалеина получали тем же способом, что и в (а), за исключением того, что транскутол HP заменяли одним из этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, пропиленкарбоната, моноэтилового эфира этиленгликоля, фурфуролглицерина, диметилизосорбида, транскутола P, PEG 400, глицерина, лабраозола и бензилового спирта, комбинации транскутола HP и этанола, комбинации транскутола HP и пропиленгликоля, комбинации транскутола HP и PEG 400, комбинации транскутола HP и глицерина, комбинации транскутола HP и моноэтилового эфира этиленгликоля, комбинации лабраозола и этанола, комбинации лабраозола и пропиленгликоля, комбинации лабраозола и PEG 400 или комбинации лабраозола и глицерина в качестве соэмульгатора, и Tween 80 использовали в качестве эмульгатора для получения самоэмульгирующейся композиции байкалеина.A self-emulsifying baicalein composition was prepared in the same manner as in (a), except that HP transcutol was replaced by one of ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, propylene carbonate, ethylene glycol monoethyl ether, furfural glycerin, dimethyl isosorbide, transcutol P, PEG 400, glycerol, labraosol and benzyl alcohol, HP transcutol and ethanol combinations, HP transcutol and propylene glycol combinations, HP transcutol and PEG 400 combinations, HP transcutol and glycerin combinations, HP transcutol and ethylene glycol monoethyl ether combinations, labraosol and ethanol combinations, labraosol and propylene glycol combinations, labraosol and PEG 400 or a combination of labraosole and glycerol as a co-emulsifier and Tween 80 was used as an emulsifier to prepare a self-emulsifying baicalein composition.
Результаты продемонстрировали, что полученная самоэмульгирующаяся композиция байкалеина, представляющая собой однородный раствор, может полностью эмульгироваться в течение 2 мин и имеет размер частиц 10-1000 нм.The results demonstrated that the resulting self-emulsifying composition of baicalein, which is a homogeneous solution, can be fully emulsified within 2 minutes and has a particle size of 10-1000 nm.
(d) Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных масляных фаз(d) Self-emulsifying baicalein compositions prepared using various oil phases
Самоэмульгирующуюся композицию байкалеина получали тем же способом, что и в (а), за исключением того, что этилолеат заменяли одним из соевого масла, кукурузного масла, оливкового масла, кокосового масла, арахисового масла, масла камелии, касторового масла, сорбитанолеата, глицерилолеата, глицериллинолеата, полиэтиленгликольглицерилолеата (Labrafil®1944cs), Maisine 35-1, этиллинолеата, моноглицерида C8/C10, диглицерида C8/C10 кокосового масла, триглицерида C8/C10 кокосового масла, триглицерида каприловой кислоты, триглицерида каприловой кислоты, моноглицерида каприловой кислоты, моноглицерида каприновой кислоты, диглицерида каприновой кислоты, триглицерида каприновой кислоты, моноглицерида каприловой кислоты, глицерида каприловой/каприновой кислоты, триглицерида каприловой/каприновой кислоты, изопропилмиристата, полиэтиленгликольглицериллинолеата (Labrafil Capry®M2125CS), Gelucire и Capryol 90, комбинации этилолеата и глицерида каприловой/каприновой кислоты, комбинации этилолеата и изопропилмиристата, комбинации этилолеата и соевого масла, комбинация полиэтиленгликольглицериллинолеата и этиллинолеата, комбинации полиэтиленгликольглицериллинолеата и оливкового масла, комбинации полиэтиленгликольглицериллинолеата и моноглицерида каприловой кислоты в качестве масляной фазы, и Tween 80 использовали в качестве эмульгатора для получения самоэмульгирующейся композиции байкалеина.The self-emulsifying composition of baicalein was prepared in the same manner as in (a), except that the ethyl oleate was replaced by one of soybean oil, corn oil, olive oil, coconut oil, peanut oil, camellia oil, castor oil, sorbitan oleate, glyceryl oleate, glyceryl linoleate , polyethylene glycol glyceryl oleate (Labrafil®1944cs), Maisine 35-1, ethyl linoleate, C8/C10 monoglyceride, C8/C10 coconut oil diglyceride, C8/C10 coconut oil triglyceride, caprylic acid triglyceride, caprylic acid triglyceride, caprylic acid monoglyceride, capric acid monoglyceride, caprylic acid diglyceride, capric acid triglyceride, caprylic acid monoglyceride, caprylic/capric acid glyceride, caprylic/capric acid triglyceride, isopropyl myristate, polyethylene glycol glyceryl linoleate (Labrafil Capry®M2125CS), Gelucire and Capryol 90, combinations of ethyl oleate and caprylic/capric acid glyceride, combinations of ethyl oleate and isopropyl myristate, a combination of ethyl oleate and soybean oil, a combination of polyethylene glycol glyceryl linoleate and ethyl linoleate, a combination of polyethylene glycol glyceryl linoleate and olive oil, a combination of polyethylene glycol glyceryl linoleate and caprylic acid monoglyceride as the oil phase, and Tween 80 was used as an emulsifier to prepare a self-emulsifying baicalein composition.
Результаты продемонстрировали, что полученная самоэмульгирующаяся композиция байкалеина, представляющая собой однородный раствор, может полностью эмульгироваться в течение 2 мин и имеет размер частиц 10-1000 нм.The results demonstrated that the resulting self-emulsifying composition of baicalein, which is a homogeneous solution, can be fully emulsified within 2 minutes and has a particle size of 10-1000 nm.
(e) Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных соотношений масляной фазы, эмульгатора и соэмульгатора(e) Self-emulsifying baicalein compositions prepared using different ratios of oil phase, emulsifier and co-emulsifier
(1) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид.(1) Baicalein and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex.
(2) Масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор с этилолеатом в качестве масляной фазы, Tween 80 в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора точно взвешивали в соотношении 10%:60%:30%, 20%:50%:30% или 20%:40%:40%, в пересчете на общую массовую долю трех компонентов, составляющую 100%, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата.(2) Oil phase, emulsifier and co-emulsifier with ethyl oleate as oil phase, Tween 80 as emulsifier and transcutol HP as co-emulsifier were accurately weighed in the ratio of 10%:60%:30%, 20%:50%:30% or 20 %:40%:40%, based on a total mass fraction of the three components, which is 100%, was placed in an appropriate container and mixed until smooth to obtain a pure self-emulsifying concentrate.
(3) Соответствующее количество (30% от веса чистого самоэмульгирующегося концентрата) комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (1) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (2) и помещали в осциллятор на воздушной бане при температуре 25°C и скорости вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина.(3) An appropriate amount (30% by weight of the pure self-emulsifying concentrate) of the baicalein-phospholipid complex in step (1) was weighed, placed in the pure self-emulsifiable concentrate in step (2), and placed in an oscillator in an air bath at a temperature of 25°C and a rotation speed 210 rpm After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained.
Результаты продемонстрировали, что полученная самоэмульгирующаяся композиция байкалеина, представляющая собой однородный раствор, может полностью эмульгироваться в течение 2 мин и имеет размер частиц 10-1000 нм.The results demonstrated that the resulting self-emulsifying composition of baicalein, which is a homogeneous solution, can be fully emulsified within 2 minutes and has a particle size of 10-1000 nm.
Пример 7. Исследование нагрузки лекарственного средства в самоэмульгирующейся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного рядаExample 7 Study of drug loading in a self-emulsifying drug composition based on a flavonoid polyphenol
(1) Лекарственное средство на основе полифенола флавоноидного ряда (байкалеин, проантоцианидин, кверцетин, куркумин и ресвератрол) и фосфолипиды сои подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид, комплекса проантоцианидин-фосфолипид, комплекса кверцетин-фосфолипид, комплекса куркумин-фосфолипид и комплекса ресвератрол-фосфолипид соответственно.(1) A flavonoid polyphenol drug (baicalein, proanthocyanidin, quercetin, curcumin, and resveratrol) and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), allowing a coupling reaction with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to give a baicalein-phospholipid complex, a proanthocyanidin-phospholipid complex, a quercetin-phospholipid complex, a curcumin-phospholipid complex, and a resveratrol-phospholipid complex, respectively.
(2) С этилолеатом в качестве масляной фазы, лабраозолом в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата. (2) With ethyl oleate as the oil phase, labraosole as the emulsifier, and transcutol HP as the co-emulsifier, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were precisely weighed at a ratio of 2:5:3, placed in an appropriate container, and mixed until uniform to obtain a pure self-emulsifying concentrate .
(3) Соответствующее количество комплекса байкалеин-фосфолипид, комплекса проантоцианидин-фосфолипид, комплекса кверцетин-фосфолипид, комплекса куркумин-фосфолипид или комплекса ресвератрол-фосфолипид на стадии (1) взвешивали, помещали в 5 г масляной фазы (этилолеат) или чистого самоэмульгирующегося концентрата на стадии (2), нагревали до 37°C и перемешивали или сдвигали так, чтобы каждый фосфолипидный комплекс был полностью перемешан и растворен. Их помещали при комнатной температуре на 24 часа, чтобы наблюдать, выпало ли лекарственное средство в осадок. Если лекарственное средство не осаждалось, то добавляли соответствующее количество каждого фосфолипидного комплекса и действовали таким же образом до тех пор, пока лекарственное средство не осаждалось. Супернатант отбирали и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 20 мин. Затем отбирали супернатант и определяли насыщенную растворимость каждого комплекса лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида в масляной фазе и чистом самоэмульгирующемся концентрате с помощью предыдущего способа HPLC. (3) The appropriate amount of baicalein-phospholipid complex, proanthocyanidin-phospholipid complex, quercetin-phospholipid complex, curcumin-phospholipid complex or resveratrol-phospholipid complex in step (1) was weighed, placed in 5 g of oil phase (ethyl oleate) or pure self-emulsifying concentrate on stage (2), heated to 37°C and stirred or shifted so that each phospholipid complex was completely mixed and dissolved. They were placed at room temperature for 24 hours to observe whether the drug precipitated. If no drug precipitated, then an appropriate amount of each phospholipid complex was added and the same procedure continued until no drug precipitated. The supernatant was collected and centrifuged at 12,000 rpm for 20 minutes. The supernatant was then collected and the saturation solubility of each flavonoid polyphenol-phospholipid drug complex in the oil phase and pure self-emulsifying concentrate was determined by the previous HPLC method.
Результаты испытаний показывают, что комплекс байкалеин-фосфолипид может увеличивать растворимость в насыщенном состоянии байкалеина в масле с 0,3 мг/г до более чем 60 мг/г и повышать растворимость в насыщенном состоянии байкалеина в чистом самоэмульгирующемся концентрате (содержание лекарственного средства в самоэмульгирующейся композиции байкалеина) от 20 мг/г до более чем 100 мг/г.The test results show that the baicalein-phospholipid complex can increase the saturated state solubility of baicalein in oil from 0.3 mg/g to more than 60 mg/g and increase the saturated state solubility of baicalein in a pure self-emulsifying concentrate (drug content in a self-emulsifying composition baicalein) from 20 mg/g to more than 100 mg/g.
Фосфолипидные комплексы проантоцианидина, кверцетина, куркумина и ресвератрола могут повышать растворимость в насыщенном состоянии их соответствующего активного фармацевтического ингредиента в масле до более чем 60 мг/г и повышать растворимость в насыщенном состоянии в чистом самоэмульгирующемся концентрате до более чем 100 мг/г.The phospholipid complexes of proanthocyanidin, quercetin, curcumin and resveratrol can increase the saturation solubility of their respective active pharmaceutical ingredient in oil to over 60 mg/g and increase the saturation solubility in the pure self-emulsifying concentrate to over 100 mg/g.
Вышеупомянутые тесты показывают, что самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда по настоящему изобретению характеризуется высокой нагрузкой лекарственного средства.The above tests show that the self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition of the present invention has a high drug loading.
Пример 8. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных масляных фаз с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединенияExample 8 Self-Emulsifying Baicalein Compositions Prepared Using Various Oil Phases with Baicalein-Phospholipid Complex as an Intermediate
(1) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид.(1) Baicalein and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex.
(2) С лаброзолом в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора и с использованием различных масляных фаз, показанных в таблице 3, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в подходящий контейнер и смешивали до однородности с получением самоэмульгирующегося концентрата.(2) With labrosol as emulsifier and transcutol HP as co-emulsifier, and using various oil phases shown in Table 3, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed in a ratio of 2:5:3, placed in a suitable container, and mixed until uniform to obtain a self-emulsifying concentrate.
(3) Соответствующее количество комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (1) (подаваемого в соответствии с нагрузкой лекарственного средства 50 мг/г) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (2) и помещали в осциллятор на воздушной бане с температурой 25°C и скоростью вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина. Определяли нагрузку лекарственного средства и размер частиц после эмульгирования. Результаты показаны в таблице 3.(3) An appropriate amount of the baicalein-phospholipid complex in step (1) (delivered according to drug loading of 50 mg/g) was weighed, placed in the pure self-emulsifying concentrate in step (2), and placed in an oscillator in an air bath at 25° C and a rotation speed of 210 rpm. After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained. The drug load and particle size after emulsification were determined. The results are shown in Table 3.
Таблица 3. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных масляных фазTable 3. Self-emulsifying compositions of baicalein obtained using various oil phases
Пример 9. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных эмульгаторов с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединенияExample 9 Self-Emulsifying Baicalein Compositions Prepared Using Various Emulsifiers with a Baicalein-Phospholipid Complex Intermediate
(1) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид.(1) Baicalein and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex.
(2) С этилолеатом в качестве масляной фазы и транскутолом HP в качестве соэмульгатора и с использованием различных эмульгаторов, показанных в таблице 4, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в подходящий контейнер и смешивали до однородности с получением самоэмульгирующегося концентрата.(2) With ethyl oleate as the oil phase and transcutol HP as the co-emulsifier, and using various emulsifiers shown in Table 4, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed in a ratio of 2:5:3, placed in a suitable container, and mixed until uniform to obtain a self-emulsifying concentrate.
(3) Соответствующее количество комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (1) (подаваемого в соответствии с нагрузкой лекарственного средства 50 мг/г) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (2) и помещали в осциллятор на воздушной бане с температурой 25°C и скоростью вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина. Определяли нагрузку лекарственного средства и размер частиц после эмульгирования. Результаты показаны в таблице 4.(3) An appropriate amount of the baicalein-phospholipid complex in step (1) (delivered according to drug loading of 50 mg/g) was weighed, placed in the pure self-emulsifying concentrate in step (2), and placed in an oscillator in an air bath at 25° C and a rotation speed of 210 rpm. After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained. The drug load and particle size after emulsification were determined. The results are shown in Table 4.
Таблица 4. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных эмульгаторовTable 4. Self-emulsifying compositions of baicalein obtained using various emulsifiers
Пример 10. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных соэмульгаторов с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединенияExample 10 Self-Emulsifying Baicalein Compositions Prepared Using Various Co-Emulsifiers with a Baicalein-Phospholipid Complex Intermediate
(1) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид.(1) Baicalein and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex.
(2) С этилолеатом в качестве масляной фазы и лаброзолом в качестве эмульгатора и с использованием различных соэмульгаторов, показанных в таблице 5, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в подходящий контейнер и смешивали до однородности с получением самоэмульгирующегося концентрата.(2) With ethyl oleate as the oil phase and labrosol as the emulsifier, and using various co-emulsifiers shown in Table 5, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed in a ratio of 2:5:3, placed in a suitable container, and mixed until homogeneous with obtaining a self-emulsifying concentrate.
(3) Соответствующее количество комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (1) (подаваемого в соответствии с содержанием лекарственного средства 50 мг/г) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (2) и помещали в осциллятор на воздушной бане с температурой 25°C и скоростью вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина. Определяли нагрузку лекарственного средства и размер частиц после эмульгирования. Результаты показаны в таблице 5.(3) An appropriate amount of the baicalein-phospholipid complex in step (1) (supplied according to the drug content of 50 mg/g) was weighed, placed in a pure self-emulsifying concentrate in step (2), and placed in an oscillator in an air bath at a temperature of 25° C and a rotation speed of 210 rpm. After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained. The drug load and particle size after emulsification were determined. The results are shown in Table 5.
Таблица 5. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием различных соэмульгаторовTable 5. Self-emulsifying compositions of baicalein obtained using various co-emulsifiers
Пример 11. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные при различных соотношениях масляной фазы, эмульгатора и соэмульгатора с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединенияExample 11 Self-Emulsifying Baicalein Compositions Produced at Different Ratios of Oil Phase, Emulsifier and Co-Emulsifier with Baicalein-Phospholipid Complex as an Intermediate
(1) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид.(1) Baicalein and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex.
(2) С этилолеатом в качестве масляной фазы, лаброзолом в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора масляная фаза, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали при различных соотношениях масляной фазы, эмульгатора и соэмульгатора в таблице 6, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата.(2) With ethyl oleate as the oil phase, labrosol as the emulsifier, and transcutol HP as the co-emulsifier, the oil phase, the emulsifier and the co-emulsifier were precisely weighed at various ratios of the oil phase, emulsifier and co-emulsifier in Table 6, placed in an appropriate container, and mixed until uniform with obtaining a pure self-emulsifying concentrate.
(3) Соответствующее количество комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (1) (подаваемого в соответствии с нагрузкой лекарственного средства 50 мг/г) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (2) и помещали в осциллятор на воздушной бане с температурой 25°C и скоростью вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина. Определяли нагрузку лекарственного средства и размер частиц после эмульгирования. Результаты показаны в таблице 6.(3) An appropriate amount of the baicalein-phospholipid complex in step (1) (delivered according to drug loading of 50 mg/g) was weighed, placed in the pure self-emulsifying concentrate in step (2), and placed in an oscillator in an air bath at 25° C and a rotation speed of 210 rpm. After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained. The drug load and particle size after emulsification were determined. The results are shown in Table 6.
Таблица 6. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные при различных соотношениях масляной фазы, эмульгатора и соэмульгатораTable 6. Self-emulsifying compositions of baicalein obtained at various ratios of the oil phase, emulsifier and co-emulsifier
Пример 12. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина с различными содержаниями лекарственного средства, полученные с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединенияExample 12 Self-Emulsifying Compositions of Baicalein with Different Drug Contents Prepared with a Baicalein-Phospholipid Complex as an Intermediate
(1) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид.(1) Baicalein and soybean phospholipids were supplied in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex.
(2) С этилолеатом в качестве масляной фазы, лаброзолом в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата.(2) With ethyl oleate as the oil phase, labrosol as the emulsifier, and transcutol HP as the co-emulsifier, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed in a ratio of 2:5:3, placed in an appropriate container, and mixed until uniform to obtain a pure self-emulsifying concentrate .
(3) Различные количества комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (1) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (2) и помещали в осциллятор на воздушной бане с температурой 25°C и скоростью вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующиеся композиции байкалеина с различными содержаниями лекарственного средства. Определяли содержание лекарственного средства и размер частиц после эмульгирования. Результаты показаны в таблице 7.(3) Various amounts of the baicalein-phospholipid complex in step (1) were weighed, placed in the pure self-emulsifying concentrate in step (2), and placed in an oscillator in an air bath at 25° C. and 210 rpm. After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, self-emulsifying baicalein compositions with various drug contents were obtained. The drug content and particle size after emulsification were determined. The results are shown in Table 7.
Таблица 7. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина с различной нагрузкой лекарственного средстваTable 7. Self-Emulsifying Baicalein Compositions with Different Drug Loads
Пример 13. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с комплексами байкалеин-фосфолипид с различными соотношениями лекарственное средство-липид в качестве промежуточных соединенийExample 13 Self-Emulsifying Baicalein Compositions Prepared with Baicalein-Phospholipid Complexes with Different Drug-Lipid Ratios as Intermediates
(1) С этилолеатом в качестве масляной фазы, лаброзолом в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата.(1) With ethyl oleate as the oil phase, labrosol as the emulsifier, and transcutol HP as the co-emulsifier, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed at a ratio of 2:5:3, placed in an appropriate container, and mixed until uniform to obtain a pure self-emulsifying concentrate .
(2) Серию комплексов байкалеин-фосфолипид в примере 1 (подаваемых в соответствии с нагрузкой лекарственного средства 100 мг/г) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (1) и помещали в осциллятор с воздушной баней при температуре 25°C и скорости вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина. Определяли нагрузку лекарственного средства и размер частиц после эмульгирования. Результаты показаны в таблице 8.(2) A series of baicalein-phospholipid complexes in Example 1 (served according to a drug load of 100 mg/g) were weighed, placed in a pure self-emulsifying concentrate in step (1), and placed in an oscillator with an air bath at a temperature of 25°C and a speed rotation 210 rpm. After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained. The drug load and particle size after emulsification were determined. The results are shown in Table 8.
Таблица 8. Самоэмульгирующиеся композиции байкалеина, полученные с использованием комплексов байкалеин-фосфолипид с различными соотношениями лекарственное средство-липидTable 8 Self-Emulsifying Baicalein Compositions Prepared Using Baicalein-Phospholipid Complexes with Various Drug-Lipid Ratios
Пример 14. получение различных самоэмульгирующихся композиций лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного рядаExample 14 Preparation of Various Self-Emulsifying Drug Compositions Based on a Flavonoid Polyphenol
(1) С этилолеатом в качестве масляной фазы, лаброзолом в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата.(1) With ethyl oleate as the oil phase, labrosol as the emulsifier, and transcutol HP as the co-emulsifier, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed at a ratio of 2:5:3, placed in an appropriate container, and mixed until uniform to obtain a pure self-emulsifying concentrate .
(2) Серию комплексов лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида (подаваемых в соответствии с содержанием лекарственного средства 20 мг/г для получения композиций SEDDS-31, SEDDS-32, SEDDS-33 и SEDDS-34 и подаваемых в соответствии с нагрузкой лекарственного средства 100 мг/г для получения композиций SEDDS-35, SEDDS-36, SEDDS-37 и SEDDS-38) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (1) и помещали в осциллятор с воздушной баней при температуре 25°C и скорости вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида получали самоэмульгирующуюся композицию лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда. Определяли нагрузку лекарственного средства и размер частиц после эмульгирования. Получали самоэмульгирующиеся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда с различной нагрузкой лекарственного средства и различными размерами частиц. Результаты показаны в таблице 9.(2) A series of drug complexes based on flavonoid polyphenol and phospholipid (supplied according to drug content of 20 mg/g to obtain compositions SEDDS-31, SEDDS-32, SEDDS-33 and SEDDS-34 and supplied according to load drug 100 mg/g to obtain compositions SEDDS-35, SEDDS-36, SEDDS-37 and SEDDS-38) were weighed, placed in a pure self-emulsifying concentrate in step (1) and placed in an oscillator with an air bath at a temperature of 25°C and rotation speed 210 rpm. After complete dissolution of the drug complex based on the flavonoid polyphenol series and the phospholipid, a self-emulsifying drug composition based on the flavonoid polyphenol series was obtained. The drug load and particle size after emulsification were determined. Self-emulsifying drug compositions based on flavonoid polyphenols with different drug loading and different particle sizes were obtained. The results are shown in Table 9.
Таблица 9. Самоэмульгирующиеся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, полученные с использованием различных комплексов лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипидаTable 9. Self-Emulsifying Flavonoid Polyphenol Drug Compositions Prepared Using Various Flavonoid Polyphenol Drug Phospholipid Complexes
Как видно из результатов примеров 6-14, все самоэмульгирующиеся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда по настоящему изобретению могут быстро эмульгировать с образованием наноразмерных капель. Самоэмульгирующиеся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда с различной нагрузкой лекарственного средства получены в примерах 7-12. Самоэмульгирующаяся композиция лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда по настоящему изобретению характеризуется нагрузкой лекарственного средства более чем 100 мг/г, если требуется.As can be seen from the results of Examples 6-14, all of the self-emulsifying flavonoid polyphenol drug compositions of the present invention can quickly emulsify to form nanosized droplets. Self-emulsifying drug compositions based on flavonoid polyphenols with different drug loadings were obtained in Examples 7-12. The self-emulsifying flavonoid polyphenol drug composition of the present invention is characterized by a drug loading of more than 100 mg/g, if required.
Тестовый пример 1. Исследование физической стабильности самоэмульгирующейся композиции байкалеина по настоящему изобретению, самоэмульгирующихся микроэмульсий флавоноидного полифенола в документах 2-7 и самоэмульгирующейся композиции в сравнительном примере 1Test Example 1 Physical stability study of the self-emulsifying composition of baicalein of the present invention, the self-emulsifying flavonoid polyphenol microemulsions in Documents 2-7, and the self-emulsifying composition in Comparative Example 1
(1) Сравнительный пример 1. Получение самоэмульгирующейся композиции байкалеина, инкапсулирующей ингредиент байкалеина.(1) Comparative Example 1 Preparation of a self-emulsifying baicalein composition encapsulating an ingredient of baicalein.
Масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали с этилолеатом в качестве масляной фазы, Tween 80 в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата. Ингредиент байкалеина взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат и помещали в осциллятор с воздушной баней при температуре 25°C и скоростью вращения 210 об/мин, оставляли осциллировать в течение 24 часов и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 15 мин. Супернатант отбирали с получением самоэмульгирующейся композиции байкалеинового ингредиента, инкапсулирующей байкалеин.The oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed with ethyl oleate as the oil phase, Tween 80 as the emulsifier and transcutol HP as the co-emulsifier, the oil phase, emulsifier and co-emulsifier were accurately weighed in a ratio of 2:5:3, placed in an appropriate container and mixed until homogeneity to obtain a pure self-emulsifying concentrate. The baicalein ingredient was weighed, placed in a pure self-emulsifying concentrate and placed in an oscillator with an air bath at 25°C and a rotation speed of 210 rpm, left to oscillate for 24 hours and centrifuged at 12,000 rpm for 15 minutes. The supernatant was taken to give a self-emulsifying baicalein ingredient composition encapsulating baicalein.
(2) Сравнительный пример 2. Получение самоэмульгирующейся композиции для комплекса силимарин-фосфолипид(2) Comparative Example 2 Preparation of a self-emulsifying composition for a silymarin-phospholipid complex
В соответствии со способом в Studies on Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS) of Silymarin and Silymarin-Phospholipid Complex [D] (Linjie LIU, Шэньян, Шэньянский фармацевтический университет, 2007) с ацетоном в качестве растворителя, силимарин и фосфолипиды сои с массовым соотношением 1:1 нагревали с обратным холодильником при 55°C, концентрировали при пониженном давлении до объема жидкости, быстро добавляли к н-гексану с получением желтого осадка. Верхнюю жидкость, которая представляла собой желто-белую эмульсию, фильтровали при пониженном давлении, и осадок промывали н-гексаном, и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при комнатной температуре с получением желто-белых твердых веществ, т.е. комплекса силимарин-фосфолипид. Взвешивали 70 г комплекса силимарин-фосфолипид, добавляли 250 г смеси этилолеата и МСТ (1:1), перемешивали на вортексе до растворения, добавляли 200 г Cremophor EL и 50 г транскутола и осторожно перемешивали на водяной бане при 37°C с получением самоэмульгирующейся композиции.According to the method in Studies on Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS) of Silymarin and Silymarin-Phospholipid Complex [D] (Linjie LIU, Shenyang, Shenyang Pharmaceutical University, 2007) with acetone as a solvent, silymarin and soybean phospholipids with a mass the ratio of 1:1 was heated under reflux at 55°C, concentrated under reduced pressure to a volume of liquid, quickly added to n-hexane to obtain a yellow precipitate. The upper liquid, which was a yellow-white emulsion, was filtered under reduced pressure and the precipitate was washed with n-hexane and dried in a vacuum oven at room temperature to give yellow-white solids, ie. silymarin-phospholipid complex. Weighed 70 g of the silymarin-phospholipid complex, added 250 g of a mixture of ethyl oleate and MCT (1:1), vortexed until dissolved, added 200 g of Cremophor EL and 50 g of transcutol and gently mixed in a water bath at 37°C to obtain a self-emulsifying composition .
(3) В соответствии с рецептурами и способами получения, описанными в документах 2-7 (как описано в уровне техники настоящей заявки), были получены соответственно самоэмульгирующаяся микроэмульсия проантоцианидина YZ-1, самоэмульгирующаяся микроэмульсия кверцетина YZ-2, самоэмульгирующаяся микроэмульсия куркумина YZ-3, самоэмульгирующаяся микроэмульсия ресвератрола YZ-4, самоэмульгирующаяся микроэмульсия байкалеина YZ-5 и самоэмульгирующаяся микроэмульсия байкалеина YZ-6.(3) According to the formulations and production methods described in documents 2 to 7 (as described in the prior art of the present application), YZ-1 proanthocyanidin self-emulsifying microemulsion, YZ-2 quercetin self-emulsifying microemulsion, YZ-3 curcumin self-emulsifying microemulsion were obtained respectively , YZ-4 resveratrol self-emulsifying microemulsion, YZ-5 self-emulsifying baicalein microemulsion and YZ-6 self-emulsifying baicalein microemulsion.
(4) YZ-1, YZ-2, YZ-3, YZ-4, YZ-5, YZ-6, самоэмульгирующуюся композицию в сравнительном примере 1, и самоэмульгирующуюся композицию силимарина в сравнительном примере 2, и самоэмульгирующуюся композицию байкалеина, самоэмульгирующуюся композицию проантоцианидина, самоэмульгирующуюся композицию кверцетина, самоэмульгирующуюся композицию куркумина и самоэмульгирующуюся композицию ресвератрола, полученные в приведенных выше примерах настоящего изобретения, помещали при 4°C и комнатной температуре в течение 5 дней, одного месяца и двух месяцев по отдельности. Наблюдали за изменениями внешнего вида и исследовали физическую стабильность. Соответствующие результаты показаны в таблице 10.(4) YZ-1, YZ-2, YZ-3, YZ-4, YZ-5, YZ-6, self-emulsifying composition in Comparative Example 1, and self-emulsifying composition of silymarin in Comparative Example 2, and self-emulsifying composition of baicalein, self-emulsifying composition proanthocyanidin, self-emulsifying quercetin composition, self-emulsifying curcumin composition and self-emulsifying resveratrol composition obtained in the above examples of the present invention were placed at 4°C and room temperature for 5 days, one month and two months separately. Changes in appearance were observed and physical stability was examined. The corresponding results are shown in Table 10.
Таблица 10Table 10
Результаты показывают, что серии самоэмульгирующихся композиций лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда, полученные в соответствии с документами 2-7 и сравнительными примерами 1 и 2, легко образуют полутвердые вещества или осадки после размещения при 4°C, и осадки лекарственного средства появляются после размещения при комнатной температуре в течение 1-2 месяцев, демонстрируя плохую стабильность.The results show that the series of self-emulsifying flavonoid polyphenol drug compositions prepared according to Documents 2-7 and Comparative Examples 1 and 2 readily form semi-solids or precipitates after placement at 4°C, and drug precipitates appear after placement. at room temperature for 1-2 months, showing poor stability.
Самоэмульгирующиеся композиции лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда с комплексами лекарственного средства на основе полифенола флавоноидного ряда и фосфолипида в качестве носителей в настоящем изобретении по-прежнему остаются светлыми и прозрачными по внешнему виду и имеют высокую стабильность после размещения при 4°C и комнатной температуре в течение 2 месяцев.The self-emulsifying flavonoid polyphenol drug compositions with flavonoid polyphenol drug-phospholipid complexes as carriers in the present invention still remain clear and transparent in appearance and have high stability after being placed at 4°C and room temperature in within 2 months.
Тестовый пример 2. Исследование фармакокинетики плазмыTest Case 2 Plasma PK Study
(1) Получение самоэмульгирующейся композиции байкалеина с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединения(1) Preparation of a self-emulsifying composition of baicalein with a baicalein-phospholipid complex as an intermediate
(a) Байкалеин и фосфолипиды соевых бобов подавали в массовом соотношении 1:3,5 (вес./вес.), обеспечивали реакцию сочетания с тетрагидрофураном в качестве растворителя, затем удаляли органический растворитель и высушивали с получением комплекса байкалеин-фосфолипид. (b) Масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали с этилолеатом в качестве масляной фазы, Tween 80 в качестве эмульгатора и транскутолом HP в качестве соэмульгатора, масляную фазу, эмульгатор и соэмульгатор точно взвешивали в соотношении 2:5:3, помещали в соответствующий контейнер и смешивали до однородности с получением чистого самоэмульгирующегося концентрата. (c) Соответствующее количество комплекса байкалеин-фосфолипид на стадии (a) взвешивали, помещали в чистый самоэмульгирующийся концентрат на стадии (b) и помещали в осциллятор на воздушной бане с температурой 25°C и скоростью вращения 210 об/мин. После полного растворения комплекса байкалеин-фосфолипид получали самоэмульгирующуюся композицию байкалеина. Самоэмульгирующаяся композиция была полностью эмульгирована в течение 1 мин после 100-кратного разбавления водой, и при этом было определено, что размер частиц составлял 10 нм, и нагрузка лекарственного средства составляла 20 мг/г.(a) Baicalein and soybean phospholipids were fed in a mass ratio of 1:3.5 (w/w), coupled with tetrahydrofuran as a solvent, then the organic solvent was removed and dried to obtain a baicalein-phospholipid complex. (b) Oil phase, emulsifier and co-emulsifier accurately weighed with ethyl oleate as oil phase, Tween 80 as emulsifier and transcutol HP as co-emulsifier, oil phase, emulsifier and co-emulsifier accurately weighed in a ratio of 2:5:3, placed in an appropriate container and mixed until smooth to obtain a pure self-emulsifying concentrate. (c) An appropriate amount of the baicalein-phospholipid complex in step (a) was weighed, placed in the pure self-emulsifying concentrate in step (b), and placed in an oscillator in an air bath at 25° C. and 210 rpm. After complete dissolution of the baicalein-phospholipid complex, a self-emulsifying baicalein composition was obtained. The self-emulsifying composition was fully emulsified within 1 min after 100-fold dilution with water, and it was determined that the particle size was 10 nm and the drug loading was 20 mg/g.
(2) Тестовые группы(2) Test groups
Тестовая группа A: вводили самоэмульгирующуюся композицию байкалеина, полученную с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединения на предыдущей стадии (1) настоящего изобретения (далее обозначенную как BAPC-SMEDDS).Test Group A: The self-emulsifying baicalein composition obtained with the baicalein-phospholipid complex as an intermediate in the previous step (1) of the present invention (hereinafter referred to as BAPC-SMEDDS) was administered.
Тестовая группа B: вводили самоэмульгирующуюся композицию байкалеина, инкапсулирующую ингредиент байкалеина в сравнительном примере 1 (далее обозначенную как OBA-SMEDDS).Test Group B: The self-emulsifying baicalein composition encapsulating the baicalein ingredient in Comparative Example 1 (hereinafter referred to as OBA-SMEDDS) was administered.
Тестовая группа C: вводили ингредиент байкалеина (далее обозначенный как BA).Test Group C: Ingredient baicalein (hereinafter referred to as BA) was administered.
(3) Тестируемые животные(3) Test animals
Крыс Sprague-Dawley (самцы, 200 г) кормили в течение одной недели перед тестами, им запрещалось есть, но не пить за ночь перед тестами, и им свободно давали воду во время тестов.Sprague-Dawley rats (male, 200 g) were fed for one week before the tests, they were forbidden to eat but not drink the night before the tests, and they were freely given water during the tests.
(4) Режим введения и дозировка(4) Mode of administration and dosage
Разделяли случайным образом 15 крыс на три группы (тестовая группа A, тестовая группа B и тестовая группа C по отдельности) с 5 крысами в каждой группе. Через желудочный зонд (2-3 мл) вводили дозу 40 мг/кг. Отбирали 0,3 мл крови из ретроорбитального венозного сплетения через 5, 15, 30, 45, 60 и 75 мин и через 3, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения, помещали в предварительно гепаринизированную коническую центрифужную пробирку объемом 1,5 мл и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 15 мин Верхнюю плазму аспирировали, хранили в холодильнике при -80°C и оттаивали при нормальной температуре перед определением.15 rats were randomly divided into three groups (test group A, test group B and test group C separately) with 5 rats in each group. Through a gastric tube (2-3 ml) a dose of 40 mg/kg was administered. 0.3 ml of blood was taken from the retroorbital venous plexus at 5, 15, 30, 45, 60, and 75 minutes and at 3, 6, 8, 10, 12, and 24 hours after injection, placed in a pre-heparinized conical centrifuge tube with a volume of 1, 5 ml and centrifuged at 4000 rpm for 15 min. The upper plasma was aspirated, stored in a refrigerator at -80°C and thawed at normal temperature before determination.
(5) Определение концентрации в плазме(5) Determination of plasma concentration
Обработка образцов плазмы: отбирали 100 мкл плазмы, помещали в коническую центрифужную пробирку объемом 1,5 мл, добавляли 10 мкл аскорбиновой кислоты (200 мг/мл), 20 мкл раствора внутреннего стандарта (500 нг/мл) и 300 мкл метанола, перемешивали на вортексе в течение 60 с и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 10 мин Затем супернатант аспирировали, помещали в центрифужную пробирку, концентрировали посредством центрифугирования для удаления растворителя (40°C), добавляли 200 мкл смеси метанол:вода (80:20) до растворения, перемешивали на вортексе в течение 30 с и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 мин. Инъектировали 20 мкл супернатанта и определяли концентрацию в плазме при следующих условиях хроматографии (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия).Processing of plasma samples: 100 µl of plasma was taken, placed in a 1.5 ml conical centrifuge tube, 10 µl of ascorbic acid (200 mg/ml), 20 µl of internal standard solution (500 ng/ml) and 300 µl of methanol were added, mixed for vortex for 60 s and centrifuged at 12,000 rpm for 10 min. Then the supernatant was aspirated, placed in a centrifuge tube, concentrated by centrifugation to remove the solvent (40°C), 200 μl of methanol:water (80:20) was added to dissolution, vortexed for 30 s and centrifuged at 12,000 rpm for 5 min. 20 μl of the supernatant was injected and the plasma concentration was determined under the following chromatography conditions (liquid chromatography-mass spectrometry).
Условия HPLCHPLC conditions
Хроматографическая колонка: колонка Agilent ZORBAX SB C18 (250 мм × 4,6 мм, 5 мкм);Chromatography column: Agilent ZORBAX SB C18 column (250 mm × 4.6 mm, 5 µm);
скорость потока: 1,0 мл/мин;flow rate: 1.0 ml/min;
объем инъекции: 20 мкл;injection volume: 20 µl;
температура колонки: 25°C;column temperature: 25°C;
Подвижная фаза (градиент элюирования, см. таблицу 11): ацетонитрил-0,1% муравьиная кислота в качестве элюента.Mobile phase (elution gradient, see Table 11): acetonitrile-0.1% formic acid as eluent.
Таблица 11. Градиентное элюирование подвижной фазы LCTable 11. Gradient elution of LC mobile phase
Условия масс-спектрометрии:Mass spectrometry conditions:
источник ионов электрораспыления (ESI), режим положительных ионов, контрольное наблюдение множественных реакций (MRM).electrospray ion source (ESI), positive ion mode, multiple reaction monitoring (MRM).
Другие параметры: давление распылителя 40 фунтов/кв. дюйм, скорость потока сушильного газа 9 л/мин, температура сушильного газа 350°C, капиллярное напряжение 4000 В и соотношение деления 1:2.Other parameters: sprayer pressure 40 psi inch, drying gas flow rate 9 l/min, drying gas temperature 350°C, capillary voltage 4000 V and dividing ratio 1:2.
Ионная пара выявления MRM для количественного определения: байкалин [M+H] + 447,0 → 271,1;MRM detection ion pair for quantitation: baicalin [M+H] + 447.0 → 271.1;
байкалеин [M+H] + 271,1 → 122,8;baicalein [M+H] + 271.1 → 122.8;
6-гидроксифлавон [M+H] + 239,0 → 137,0.6-hydroxyflavone [M+H] + 239.0 → 137.0.
(6) Результаты тестов(6) Test results
6.1. После приема внутрь байкалеин быстро метаболизируется в байкалин в эпителиальных клетках кишечника и тканях печени. Кривая «концентрация-время» байкалина в плазме крови и соответствующие фармакокинетические параметры показаны на ФИГ. 1 и в таблице 12.6.1. After oral administration, baicalein is rapidly metabolized to baicalin in intestinal epithelial cells and liver tissues. The concentration-time curve of baicalin in blood plasma and the corresponding pharmacokinetic parameters are shown in FIG. 1 and in table 12.
Результаты показывают, что Cmax и AUC(0-t) самоэмульгирующейся композиции байкалеина с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединения по настоящему изобретению в 7,7 и 4,5 раза выше, чем у ингредиента байкалеина соответственно и в 1,9 раза и 1,3 раза выше, чем у самоэмульгирующейся композиции байкалеина, инкапсулирующей байкалеин, соответственно. Относительная биодоступность BAPC-SMEDDS и относительная биодоступность OBA-SMEDDS (относительно ингредиента байкалеина), рассчитанная на основе концентрации байкалина в плазме, составляла 448,7% и 342,5% соответственно.The results show that the C max and AUC (0-t) of the self-emulsifying composition of baicalein with the baicalein-phospholipid complex as an intermediate of the present invention are 7.7 and 4.5 times higher than that of the baicalein ingredient, respectively, and 1.9 times and 1.3 times higher than the self-emulsifying composition of baicalein encapsulating baicalein, respectively. The relative bioavailability of BAPC-SMEDDS and the relative bioavailability of OBA-SMEDDS (relative to the ingredient baicalein), calculated from the plasma concentration of baicalin, were 448.7% and 342.5%, respectively.
Таблица 12. Фармакокинетические параметры байкалина в плазме кровиTable 12. Pharmacokinetic parameters of baicalin in blood plasma
6.2. Кривая «концентрация-время» байкалеина в плазме крови и соответствующие фармакокинетические параметры показаны на ФИГ. 2 и в таблице 13. Cmax и AUC(0-t) самоэмульгирующейся композиции байкалеина с комплексом байкалеин-фосфолипид в качестве промежуточного соединения по настоящему изобретению в 4,6 и 3,7 раза выше, чем у ингредиента байкалеина соответственно и в 1,9 раза и 1,2 раза выше, чем у самоэмульгирующейся композиции байкалеина, инкапсулирующей байкалеин, соответственно. Относительная биодоступность BAPC-SMEDDS и относительная биодоступность OBA-SMEDDS (относительно ингредиента байкалеина), рассчитанная на основе концентрации байкалеина в плазме, составляла 374,4% и 302,3% соответственно.6.2. The plasma concentration-time curve of baicalein and the corresponding pharmacokinetic parameters are shown in FIG. 2 and in Table 13. C max and AUC (0-t) of the self-emulsifying composition of baicalein with the baicalein-phospholipid complex as an intermediate of the present invention are 4.6 and 3.7 times higher than that of the baicalein ingredient, respectively, and 1, 9 times and 1.2 times higher than self-emulsifying baicalein composition encapsulating baicalein, respectively. The relative bioavailability of BAPC-SMEDDS and the relative bioavailability of OBA-SMEDDS (relative to the ingredient baicalein) calculated from the plasma concentration of baicalein were 374.4% and 302.3%, respectively.
Таблица 13. Фармакокинетические параметры байкалеина в плазме кровиTable 13. Pharmacokinetic parameters of baicalein in blood plasma
Claims (28)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910278955.6 | 2019-04-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2794463C1 true RU2794463C1 (en) | 2023-04-18 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115176989A (en) * | 2022-07-12 | 2022-10-14 | 河南中大恒源生物科技股份有限公司 | Transparent curcumin oil solution and preparation method and application thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101088524A (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-19 | 大百汇生物科技(深圳)有限公司 | Phosphatide composition of active skull cap components and its prepn process and prepn |
RU2379031C2 (en) * | 2002-04-30 | 2010-01-20 | Юниджен Фармасьютиклз, Инк. | Preparation of mixture of flavonoids with free b-ring and flavans as therapeutic agent |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2379031C2 (en) * | 2002-04-30 | 2010-01-20 | Юниджен Фармасьютиклз, Инк. | Preparation of mixture of flavonoids with free b-ring and flavans as therapeutic agent |
CN101088524A (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-19 | 大百汇生物科技(深圳)有限公司 | Phosphatide composition of active skull cap components and its prepn process and prepn |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WU H. et al. Combined use of phospholipid complexes and self-emulsifying microemulsions for improving the oral absorption of a BCS class IV compound, baicalin // Acta Pharmaceutica Sinica B. 2014, Vol. 4(3), P. 217-226. LIU W. et al. Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery system of baicalein // Fitoterapia. 2012, Vol. 83, P. 1532-1539. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с.. BULUSU K.C. et al. Modelling of compound combination effects and applications to efficacy and toxicity: state-of-the-art, challenges and perspectives // Drug Discovery Today. 2016. Vol. 21(2). P. 225-238. GUPTA R.G. Encyclopedia of Toxicology, 2014, Vol. 4, P. 185-187. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115176989A (en) * | 2022-07-12 | 2022-10-14 | 河南中大恒源生物科技股份有限公司 | Transparent curcumin oil solution and preparation method and application thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11771660B2 (en) | Flavonoid polyphenol drug self-emulsifying composition, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof | |
Woo et al. | Formulation and biopharmaceutical evaluation of silymarin using SMEDDS | |
CN111789815A (en) | Flavone polyphenol medicine self-emulsifying composition, preparation method thereof, medicine composition and application | |
US20120329738A1 (en) | Water Soluble Drug-Solubilizer Powders and Their Uses | |
US8551507B2 (en) | Terpene glycosides and their combinations as solubilizing agents | |
Man et al. | Improved oral bioavailability of myricitrin by liquid self-microemulsifying drug delivery systems | |
KR102662912B1 (en) | Solid composition containing polyphenols | |
CN111787909B (en) | Composition comprising berberine | |
CN101088524A (en) | Phosphatide composition of active skull cap components and its prepn process and prepn | |
EP1878445A1 (en) | A method, formulation and use thereor with improved oral absorption of drugs or nutrients | |
WO2017027971A1 (en) | Transdermal formulations for delivery of berberine compounds, and their use in the treatment of berberine-responsive diseases and conditions | |
JP2013509361A (en) | Taxol submicroemulsion with steroid compound as intermediate carrier | |
Colorado et al. | Metabolic activity of anthocyanin extracts loaded into non-ionic niosomes in diet-induced obese mice | |
Wang et al. | Enhanced oral bioavailability of quercetin by a new non‐aqueous self‐double‐emulsifying drug delivery system | |
CN101088523B (en) | Nanometer solid lipid particle of active skullcap components and its prepn process and prepn | |
RU2794463C1 (en) | Self-emulsing composition of the drug based on flavonoid polyphenol, a method for its production, pharmaceutical composition based on it and its application | |
Bansode et al. | Bioactivity guided antidiabetic formulation development of Tridax procumbens Linn leaves | |
BR112021020359B1 (en) | SELF-EMULSIFIING POLYPHENOL DRUG COMPOSITION, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME | |
CN102988484B (en) | Phosphatide complexes of Radix Scutellariae active skull cap components and preparation method thereof and preparation | |
CN101618015A (en) | Microemulsion composition containing Silibinin complex | |
RU2788599C2 (en) | Compositions containing berberine |