RU2794457C1

RU2794457C1 - Method for errlich adenocarcinoma treatment

Info

Publication number: RU2794457C1
Application number: RU2022133412A
Authority: RU
Inventors: Ольга Сергеевна Плотникова; Владимир Иосифович Апанасевич; Михаил Азарьевич Медков; Дина Николаевна Грищенко; Игорь Владимирович Панкратов
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "АЛЬБУС" (ООО "АЛЬБУС")
Filing date: 2022-12-20
Publication date: 2023-04-18

Abstract

FIELD: medicine; oncology; radiation therapy.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to experimental oncology and radiation therapy, and can be used for the treatment of Ehrlich's adenocarcinoma by radiation therapy. The synthesized bioglass microparticles "Bioglass 45S5" are injected into the tumor. Then local irradiation of the neoplasm is performed with 6 MeV bremsstrahlung with a total focal dose of 20 Gy.

EFFECT: method expands the arsenal of antitumor therapy methods with high rates of treatment of Ehrlich's adenocarcinoma, allows to obtain a more affordable effective method of tumor treatment.

1 cl, 1 ex, 1 dwg

Description

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности, к рентгенологии, онкологии и лучевой терапии. И может быть использовано для лечения злокачественных новообразований.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, in particular to radiology, oncology and radiation therapy. And it can be used to treat malignant neoplasms.

Злокачественные новообразования являются одной из наиболее сложных медико-социальных проблем современного общества. Неблагоприятные демографические тенденции и сложная экологическая обстановка сопровождаются неуклонным ростом числа онкологических заболеваний. Одним из основных клинически используемых методов лечения широкого диапазона опухолей является лучевая терапия. Однако во время применения лучевой терапии только часть энергии ионизирующего излучения поглощается опухолью, остальная часть рассеивается в здоровых тканях, оказывая на них негативное влияние. Поэтому поиск малоинвазивных и вместе с тем эффективных методов улучшения локализации зоны облучения с уменьшением лучевой нагрузки на окружающие зону ткани является наиболее актуальным на сегодняшний день.Malignant neoplasms are one of the most complex medical and social problems of modern society. Unfavorable demographic trends and a difficult environmental situation are accompanied by a steady increase in the number of oncological diseases. One of the main clinically used treatments for a wide range of tumors is radiation therapy. However, during the application of radiation therapy, only part of the energy of ionizing radiation is absorbed by the tumor, the rest is scattered in healthy tissues, having a negative effect on them. Therefore, the search for minimally invasive and at the same time effective methods for improving the localization of the irradiation zone with a decrease in radiation exposure to the tissues surrounding the zone is the most relevant today.

Одним из таких способов является радиомодификация тканей, которая может проводиться за счет введения различных химических веществ. Так в настоящее время появляются данные об использовании биостёкл не только в качестве пассивного материала, но и для самостоятельного использования. Биостекла могут содержать множество экзотических элементов, в том числе менее распространенные редкоземельные элементы и запускать высокоэффективные противораковые свойства за счет комбинации лучевой терапии, фототермической терапии, магнитной гипертермии, наряду с лекарственными препаратами или доставкой терапевтических ионов. Добавление этих веществ изменяет биологическую активность, придает новые функциональные возможности и вызывает специфические биологические эффекты, которые недостижимы при использовании других классов биоматериалов.One of these methods is tissue radiomodification, which can be carried out by introducing various chemicals. So now there are data on the use of bioglasses not only as a passive material, but also for independent use. Bioglasses can contain many exotic elements, including the less common rare earth elements, and trigger highly effective anti-cancer properties through a combination of radiation therapy, photothermal therapy, magnetic hyperthermia, along with drugs or therapeutic ion delivery. The addition of these substances changes the biological activity, imparts new functionality and causes specific biological effects that are unattainable when using other classes of biomaterials.

Известно использование биоактивных стекл, содержащих ферромагнитные материалы, для лечебной гипертермии при лечении злокачественных опухолей. Так авторы [Luderer A.A. et al. «Glass-ceramic-mediated, magnetic-field-induced localized hyperthermia: response of a murine mammary carcinoma» / Radiation Research, 1983, V. 94, pp. 190-198.] опубликовали отчет о стеклокерамике на основе феррита в качестве термозатравки для гипертермической терапии. Стеклокерамика была изготовлена в тройной системе Al₂O₃-SiO₂-P₂O₅ и содержала феррит лития (LiFe₅O₈) и гематит (Fe₂O₃) в качестве кристаллической фазы; однако они не были биоактивными, и тепловыделение этих материалов было недостаточным для разрушения злокачественной карциномы.It is known to use bioactive glasses containing ferromagnetic materials for therapeutic hyperthermia in the treatment of malignant tumors. So the authors of [Luderer AA et al. "Glass-ceramic-mediated, magnetic-field-induced localized hyperthermia: response of a murine mammary carcinoma" / Radiation Research, 1983, V. 94, pp. 190-198.] published a report on ferrite-based glass-ceramic as a thermal seed for hyperthermia therapy. The glass ceramic was made in the Al ₂ O ₃ -SiO ₂ -P ₂ O ₅ ternary system and contained lithium ferrite (LiFe ₅ O ₈ ) and hematite (Fe ₂ O ₃ ) as the crystalline phase; however, they were not bioactive and the heat generation of these materials was not sufficient to destroy the malignant carcinoma.

Известен метод радионуклидной эмболизации стеклянными микросферами с радиоизотопом иттрия-90 для лечения злокачественных опухолей печени и желчевыводящих путей [Bourien H. et al. «Yttrium-90 glass microspheres radioembolization (RE) for biliary tract cancer: large single-center experience» // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2019, V. 46, pp. 669-676]. Микросферы состоят из стекла диаметром 20-30 мкм, в котором в матрицу встроен изотоп ⁸⁹Y. Перед процедурой эмболизации иттрий-89 в ядерном реакторе активируется нейтронами до иттрия-90. Микросферы с ⁹⁰Y вводят точно в артерии, питающие новообразование, и по капиллярам они попадают в ложе опухоли. Радиоизотоп создает внутри опухоли высокую дозу облучения (120-200 Гр) при относительно небольшом облучении здоровой, окружающей опухоль, ткани печени (20-30 Гр). Преимуществом использования стеклянных микросфер является их отличная стабильность, радиационная стойкость и нетоксичность. Существенным недостатком метода является радиоактивность изотопа иттрия, необходимость тщательного контроля радиационный безопасности, т.к. при неправильном введении микросфер существует высокий риск радиоактивного заражения организма. Кроме того, прямое измерение величины дозы внутреннего облучения в патологическом очаге крайне затруднительно, поэтому возрастает вероятность возникновения лучевых осложнений в нормальных тканях.A known method of radionuclide embolization glass microspheres with a radioisotope of yttrium-90 for the treatment of malignant tumors of the liver and biliary tract [Bourien H. et al. "Yttrium-90 glass microspheres radioembolization (RE) for biliary tract cancer: large single-center experience" // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2019, V. 46, pp. 669-676]. Microspheres consist of glass with a diameter of 20-30 microns, in which the ⁸⁹ Y isotope is embedded in the matrix. Before the embolization procedure, yttrium-89 in a nuclear reactor is activated by neutrons to yttrium-90. Microspheres with ⁹⁰ Y are injected precisely into the arteries that feed the neoplasm, and through the capillaries they enter the tumor bed. The radioisotope creates a high dose of radiation inside the tumor (120-200 Gy) with relatively little exposure to healthy liver tissue surrounding the tumor (20-30 Gy). The advantage of using glass microspheres is their excellent stability, radiation resistance and non-toxicity. A significant drawback of the method is the radioactivity of the yttrium isotope, the need for careful monitoring of radiation safety, because. if the microspheres are administered incorrectly, there is a high risk of radioactive contamination of the body. In addition, direct measurement of the dose of internal radiation in the pathological focus is extremely difficult, therefore, the likelihood of radiation complications in normal tissues increases.

Наиболее близким к заявляемому изобретению по технической сущности является способ лечения аденокарциномы Эрлиха [Пат. РФ 2781902, опубл. 19.10.2022] методом лучевой терапии с предварительным введением в область опухоли радиомодификатора, который представляет собой синтезированные микрочастицы фосфатного стекла, легированного 40% оксида тантала. Согласно описанному методу в перевитую мышам опухоль аденокарциномы Эрлиха за 10 минут до облучения вводят раствор микрочастиц фосфатного стекла, содержащего 40% оксида тантала, в виде 1% масс. взвеси в физиологическом растворе, далее проводят локальное облучение опухоли тормозным излучением мощностью 6 МэВ суммарной очаговой дозой 20 Гр. Данный способ обеспечивает улучшение локального контроля над опухолевым ростом, снижение лучевой нагрузки на окружающие зону операции ткани за счет применение радиомодификатора.Closest to the claimed invention in technical essence is a method for the treatment of Ehrlich's adenocarcinoma [US Pat. RF 2781902, publ. October 19, 2022] by the method of radiation therapy with preliminary injection of a radiomodifier into the tumor area, which is synthesized microparticles of phosphate glass doped with 40% tantalum oxide. According to the described method, a solution of phosphate glass microparticles containing 40% tantalum oxide, in the form of 1% wt. suspensions in physiological saline, followed by local irradiation of the tumor with 6 MeV bremsstrahlung with a total focal dose of 20 Gy. This method provides improved local control over tumor growth, reduced radiation exposure to the tissues surrounding the operation area due to the use of a radiomodifier.

Основным недостатком прототипа является высокая стоимость оксида тантала, необходимого для получения радиомодификатора. Что делает данный метод дорогостоящим, а значит, и недоступным для многих пациентов.The main disadvantage of the prototype is the high cost of tantalum oxide required to obtain a radio modifier. What makes this method expensive, and therefore inaccessible to many patients.

Задачей изобретения является оптимизация лечения злокачественных новообразований методом лучевой терапии с применением радиомодификатора.The objective of the invention is to optimize the treatment of malignant neoplasms by radiation therapy using a radiomodifier.

Технический результат заявляемого способа заключается в расширении арсенала методов противоопухолевой терапии, уменьшении стоимости радиомодификатора при высоких показателях лечения аденокарциномы Эрлиха, что позволяет получить более доступный эффективный метод лечения опухоли.The technical result of the proposed method is to expand the arsenal of methods of antitumor therapy, reduce the cost of the radiomodifier with high rates of treatment of Ehrlich's adenocarcinoma, which makes it possible to obtain a more affordable effective method of treating a tumor.

Технический результат достигается способом лечения аденокарциномы Эрлиха методом лучевой терапии, заключающемся в непосредственном введении в опухоль синтезированных микрочастиц биостекла «Bioglass 45S5» и последующим локальным облучении новообразования ионизирующим излучением мощностью 6 МэВ одной фракцией суммарной очаговой дозой 20 Гр.The technical result is achieved by a method for the treatment of Ehrlich's adenocarcinoma by radiation therapy, which consists in the direct injection of synthesized bioglass microparticles "Bioglass 45S5" into the tumor and subsequent local irradiation of the neoplasm with 6 MeV ionizing radiation with one fraction with a total focal dose of 20 Gy.

Способ лучевой терапии с использованием биостекла «Bioglass 45S5» осуществляется следующим образом.The method of radiation therapy using bioglass "Bioglass 45S5" is carried out as follows.

Для получения биостекла, известного как стекло «Bioglass 45S5», состава, мас. %: 45 SiO₂; 24,5 Na₂O; 24,5 CaO; 6P₂O₅, берут растворы олеата натрия и олеата кальция в скипидаре, тетраэтоксисилан, трибутилфосфат, смешивают их в соотношениях компонентов, соответствующих составу стекла 45S5, далее отгоняют растворитель при температуре 150-200°С. Полученный в итоге прекурсор переносят в тигель и подвергают пиролизу, нагревая в муфельной печи до 1300°С со скоростью нагрева 7°/мин, и выдерживают при данной температуре 20 мин.To obtain bioglass, known as glass "Bioglass 45S5", composition, wt. %: 45 SiO ₂ ; 24.5 Na ₂ O; 24.5 CaO; 6P ₂ O ₅ , take solutions of sodium oleate and calcium oleate in turpentine, tetraethoxysilane, tributyl phosphate, mix them in ratios of components corresponding to the composition of glass 45S5, then the solvent is distilled off at a temperature of 150-200°C. The resulting precursor was transferred to a crucible and subjected to pyrolysis by heating in a muffle furnace to 1300° C. at a heating rate of 7°/min and kept at this temperature for 20 minutes.

В злокачественное новообразование интратуморальным путем вводят микрочастицы биостекла «Bioglass 45S5», разведенные до состояния взвеси в физиологическом растворе, после чего проводят сеанс лучевой терапии в области опухоли на аппарате True Beam с применение болюса мощностью 6 МэВ одной фракцией суммарной очаговой дозой 20 Гр.Bioglass 45S5 bioglass microparticles, diluted to a state of suspension in physiological saline, are injected into a malignant neoplasm intratumorally, after which a session of radiation therapy is performed in the tumor area using a True Beam device using a 6 MeV bolus with one fraction with a total focal dose of 20 Gy.

Экспериментальное подтверждение осуществимости заявляемого способа и его эффективности проводилось in vivo на лабораторных мышах.Experimental confirmation of the feasibility of the proposed method and its effectiveness was carried out in vivo on laboratory mice.

Пример 1.Example 1

Эксперимент проводят на 42 мышах - самках, весом 22-23 г. Мышам под кожу задней правой лапы перевивают опухоль, 500000 клеток/мышь аденокарцинома Эрлиха в физиологическом растворе. После достижения достоверного роста опухоли в области введения (опухоль достигла диаметром 1-2 см), животные делят на 3 группы, по 14 мышей в каждой. The experiment is carried out on 42 mice - females, weighing 22-23 g. Under the skin of the hind right paw, mice are transplanted with a tumor, 500,000 cells/mouse of Ehrlich's adenocarcinoma in saline. After reaching a significant growth of the tumor in the area of injection (the tumor has reached a diameter of 1-2 cm), the animals are divided into 3 groups, 14 mice in each.

Группа 1. Контроль лучевой терапии. Мышам локально на область опухоли проводят сеанс лучевой терапии на аппарате True Beam фирмы Varian с применением болюса мощностью 6 МэВ, одной фракцией, СОД 20 Гр.Group 1. Radiation therapy control. Mice are treated locally on the tumor area with a session of radiation therapy using a True Beam device from Varian using a bolus with a power of 6 MeV, one fraction, SOD 20 Gy.

Группа 2. Исследование местного введения биостекла. Мышам локально в область опухоли проводят введение 0,3 мл взвеси биостекла «Bioglass 45S5» в физиологическом растворе. Для приготовления раствора 150 мг сухого вещества биостекла 45S5 разводят до состояния взвеси в 15 мл физиологического раствора, что соответствует 1 масс. %.Group 2. Study of local administration of bioglass. Mice are injected locally into the tumor area with 0.3 ml of a suspension of bioglass "Bioglass 45S5" in saline. To prepare a solution, 150 mg of dry matter of bioglass 45S5 is diluted to a state of suspension in 15 ml of saline, which corresponds to 1 wt. %.

Группа 3. Исследование местного введения биостекла «Bioglass 45S5» и лучевой терапии. Мышам локально в область опухоли проводят введение 0,3 мл взвеси биостекла «Bioglass 45S5» в физиологическом растворе, приготовленного разведением 150 мг сухого вещества биостекла 45S5 до состояния взвеси в 15 мл физиологического раствора, что соответствует 1 масс. %., с последующим облучением на аппарате True Beam фирмы Varian с применением болюса мощностью 6 МэВ, одной фракцией, СОД 20 Гр ионизирующего излучения.Group 3. Study of local administration of Bioglass 45S5 and radiation therapy. Mice are injected locally into the tumor area with 0.3 ml of a suspension of Bioglass 45S5 bioglass in saline, prepared by diluting 150 mg of dry matter of bioglass 45S5 to a state of suspension in 15 ml of saline, which corresponds to 1 wt. %., followed by irradiation on the Varian True Beam device using a 6 MeV bolus, one fraction, SOD 20 Gy of ionizing radiation.

В каждой группе из 14 мышей в эксперименте по продолжительности жизни участвуют 10 животных, 4 необходимы для забоя на 1, 7, 14 и 21 дни после начала эксперимента с целью забора органов для гистологического исследования, поэтому данные особи не учитывались при подсчете процента выживаемости. In each group of 14 mice, 10 animals participate in the lifespan experiment, 4 are required for slaughter on days 1, 7, 14 and 21 after the start of the experiment in order to collect organs for histological examination, therefore, these individuals were not taken into account when calculating the percentage of survival.

Эффективность препарата, который вводили непосредственно в злокачественное образование, рассчитывали на основании длительности жизни подопытных, учитывая получаемое различие между данными, когда граничное значение t-критерия Стьюдента = 2.101, и уровне значимости α = 0.05. На Фиг. 1 представлена зависимость длительности жизни подопытных от той методики терапии, которая применялась в определенной группе: 1 - кривая выживаемости животных в группе 1; 2 - кривая выживаемости животных в группе 2; 3 - кривая выживаемости животных в группе 3.The effectiveness of the drug, which was injected directly into the malignancy, was calculated based on the life expectancy of the experimental subjects, taking into account the difference between the data when the cutoff value of Student's t-test = 2.101, and the significance level α = 0.05. On FIG. 1 shows the dependence of the life expectancy of the experimental subjects on the method of therapy that was used in a certain group: 1 - the survival curve of animals in group 1; 2 - survival curve of animals in group 2; 3 - survival curve of animals in group 3.

Из данных длительности жизни животных видно, что в группе 1, средняя продолжительность жизни составила 15 дней. Кривая выживаемости - 30 дней. В группе 2 средняя продолжительность жизни составила 45 дней, при кривой выживаемости - 53 дня исследования. В группе 3 показатели средней продолжительности жизни - 61 день. Эксперимент был окончен на 75 день исследования, при этом в 3 группе трое животных на момент окончания эксперимента остались живы, у них не было выявлено признаков наличия остаточной опухоли, животные хорошо себя чувствовали, а жизненные показания их были в норме.From the data on the lifespan of animals, it can be seen that in group 1, the average lifespan was 15 days. The survival curve is 30 days. In group 2, the average life expectancy was 45 days, with a survival curve of 53 days of the study. In group 3, the average life expectancy is 61 days. The experiment was completed on the 75th day of the study, while in group 3, three animals remained alive at the time of the end of the experiment, they did not show signs of a residual tumor, the animals felt good, and their vital signs were normal.

Данные эксперимента показали, что введение в область опухоли 0,3 мл взвеси биостекла «Bioglass 45S5» в физиологическом растворе и дальнейшая лучевая терапия дозой ионизирующего излучения одной фракцией СОД 20 Гр увеличивает выживаемость мышей на 45 дней, что подтверждает эффективность биостекла 45S5 как радиомодефицирующего агента.The experimental data showed that the introduction of 0.3 ml of Bioglass 45S5 bioglass suspension in physiological solution into the tumor area and further radiation therapy with a dose of ionizing radiation of one SOD fraction of 20 Gy increases the survival rate of mice by 45 days, which confirms the effectiveness of Bioglass 45S5 as a radiomodifying agent.

Claims

A method for the treatment of Ehrlich's adenocarcinoma by radiation therapy, which includes local irradiation of the tumor with 6 MeV bremsstrahlung at a total focal dose of 20 Gy with preliminary administration of a radiomodifier directly into the tumor, characterized in that synthesized bioglass "Bioglass 45S5" is used as the radiomodifier, the radiomodifier is administered in the form of 1 wt.% suspension in saline.