RU2794315C1 - Method for prevention or treatment of coronavirus and other acute respiratory viral infections - Google Patents
Method for prevention or treatment of coronavirus and other acute respiratory viral infections Download PDFInfo
- Publication number
- RU2794315C1 RU2794315C1 RU2022120731A RU2022120731A RU2794315C1 RU 2794315 C1 RU2794315 C1 RU 2794315C1 RU 2022120731 A RU2022120731 A RU 2022120731A RU 2022120731 A RU2022120731 A RU 2022120731A RU 2794315 C1 RU2794315 C1 RU 2794315C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- drug
- remdesivir
- prevention
- virus
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
1. Область техники, к которой относится изобретение1. Technical field to which the invention belongs
Изобретение относится к медицине и биологии, предназначено для профилактики или лечения респираторных вирусных инфекций, включая коронавирусные инфекции, в частности, Сovid-19, путем применения препарата «ТРИАВИР ОВИД®».The invention relates to medicine and biology and is intended for the prevention or treatment of respiratory viral infections, including coronavirus infections, in particular, Сovid-19, by using the drug "TRIAVIR OVID®".
2. Уровень техники2. State of the art
В конце 2019 года в Китайской Народной Республике (КНР) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, – COVID 19 («Coronavirus disease 2019»). Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS CoV 2.At the end of 2019, an outbreak of a new coronavirus infection occurred in the People's Republic of China (PRC), with its epicenter in the city of Wuhan (Hubei Province). On February 11, 2020, the World Health Organization (WHO) officially named the infection caused by the novel coronavirus COVID 19 (“Coronavirus disease 2019”). On February 11, 2020, the International Committee on Taxonomy of Viruses assigned the official name of the infectious agent - SARS CoV 2.
Появление COVID 19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным. В настоящее время сведения об эпидемиологии, клинических особенностях, профилактике и лечении этого заболевания ограничены. The emergence of COVID 19 has presented healthcare professionals with the challenges of rapidly diagnosing and providing medical care to patients. Currently, information on the epidemiology, clinical features, prevention and treatment of this disease is limited.
Коронавирусы (Coronaviridae) – это большое семейство РНК содержащих вирусов, способных инфицировать как животных (их естественных хозяев), так и человека. Coronaviruses (Coronaviridae) are a large family of RNA viruses that can infect both animals (their natural hosts) and humans.
В настоящее время известно о циркуляции среди населения четырех коронавирусов (HCoV 229E, OC43, NL63 и HKU1), которые круглогодично присутствуют в структуре ОРВИ, и, как правило, вызывают поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести.Currently, four coronaviruses (HCoV 229E, OC43, NL63 and HKU1) are known to circulate among the population, which are present all year round in the ARVI structure and, as a rule, cause mild to moderate upper respiratory tract damage.
До 2002 г. коронавирусы рассматривались в качестве агентов, вызывающих нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей (с крайне редкими летальными исходами). В период с 2002 по 2004 гг. коронавирус SARS-CoV из рода Betacoronavirus (резервуар – летучие мыши, промежуточные хозяева – верблюды) впервые стал причиной развития эпидемии так называемой атипичной пневмонии – тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и подтвержденной причиной смерти 774 человек в 37 странах мира. Очередная эпидемия, вызванная коронавирусом MERS-CoV (резервуар – одногорбые верблюды), также из рода Betacoronavirus ближневосточный коронавирусный синдром, началась в 2012 г. на Аравийским полуострове (82% случаев в Саудовской Аравии). До 2020 г. зарегистрировано 866 летальных исходов от MERS. В настоящий момент MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания.Prior to 2002, coronaviruses were considered as agents causing mild upper respiratory infections (with extremely rare fatalities). Between 2002 and 2004 coronavirus SARS-CoV from the genus Betacoronavirus (reservoir - bats, intermediate hosts - camels) for the first time caused the development of an epidemic of the so-called SARS - severe acute respiratory syndrome (SARS) and a confirmed cause of death of 774 people in 37 countries of the world. Another epidemic caused by the coronavirus MERS-CoV (reservoir - one-humped camels), also from the genus Betacoronavirus Middle East coronavirus syndrome, began in 2012 in the Arabian Peninsula (82% of cases in Saudi Arabia). Until 2020, 866 deaths from MERS have been registered. At present, MERS-CoV continues to circulate and cause new cases.
SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК содержащий вирус, относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus. Учитывая высокую патогенность вирусов SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV отнесены ко II группе патогенности. Генетическая последовательность SARS-CoV 2 сходна с последовательностью SARS-CoV по меньшей мере на 79%.SARS-CoV-2 is a single-stranded RNA virus belonging to the Coronaviridae family, Betacoronavirus genus. Considering the high pathogenicity of SARS-CoV, SARS-CoV-2 and MERS-CoV viruses are assigned to pathogenicity group II. The genetic sequence of SARS-
Основными входными воротами вируса SARS-CoV-2 является эпителий различных отделов верхних дыхательных путей. При этом основной и быстро достижимой мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа (AT2) легких, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения. The main entry gate of the SARS-CoV-2 virus is the epithelium of various parts of the upper respiratory tract. At the same time, the main and quickly achievable target of SARS-CoV-2 is alveolar cells of type II (AT2) of the lungs, which determines the development of diffuse alveolar damage.
Установлено, что при манифестации заболевания отмечается значительная и быстро нарастающая виремия с диссеминацией SARS-CoV-2. It was found that during the manifestation of the disease there is a significant and rapidly increasing viremia with dissemination of SARS-CoV-2.
Исходя из анализа клинической симптоматики, можно предполагать тропность вируса к эпителию гортани, мерцательному эпителию дыхательных путей на всем протяжении, альвеолоцитам I и II типов. Судя по всему, вирусные поражения у таких пациентов не приводят к развитию выраженного экссудативного воспаления и соответственно катаральных явлений. Based on the analysis of clinical symptoms, we can assume the tropism of the virus to the epithelium of the larynx, ciliated epithelium of the respiratory tract throughout, alveolocytes I and II types. Apparently, viral lesions in such patients do not lead to the development of pronounced exudative inflammation and, accordingly, catarrhal phenomena.
Вирус SARS-CoV-2 выявляется при иммуногистохимическом, ПЦР, ультраструктурном исследованиях в реснитчатых клетках бронхов, эпителии бронхиол, в альвеолоцитах и макрофагах, а также в эндотелии сосудов. В части наблюдений выявлены изменения и в других органах, которые можно предположительно связать с генерализацией коронавирусной инфекции: в лимфатических узлах, кишечнике, мягкой мозговой оболочке, сердце, поджелудочной железе, почках, селезенке. Отмечены тяжелые поражения микроциркуляторного русла с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), которые оказались наиболее выраженными в легких и почках. Описаны типичные для COVID-19 кожные проявления – от геморрагического синдрома до высыпаний различного вида, патогенез которых неясен.The SARS-CoV-2 virus is detected by immunohistochemical, PCR, ultrastructural studies in the ciliated cells of the bronchi, the epithelium of bronchioles, in alveolocytes and macrophages, as well as in the vascular endothelium. In terms of observations, changes were also detected in other organs that can be presumably associated with the generalization of coronavirus infection: in the lymph nodes, intestines, pia mater, heart, pancreas, kidneys, and spleen. Severe lesions of the microvasculature with the development of disseminated intravascular coagulation (DIC) syndrome were noted, which were most pronounced in the lungs and kidneys. Skin manifestations typical of COVID-19 are described, ranging from hemorrhagic syndrome to rashes of various types, the pathogenesis of which is unclear.
Таким образом, как и при других коронавирусных инфекциях, а также гриппе А/H1N1, основным морфологическим субстратом COVID-19 является диффузное альвеолярное повреждение. Термин вирусной интерстициальной пневмонии, широко используемый в клинике, по сути своей отражает именно его развитие. Thus, as with other coronavirus infections, as well as influenza A / H1N1, the main morphological substrate of COVID-19 is diffuse alveolar damage. The term viral interstitial pneumonia, widely used in the clinic, essentially reflects its development.
С начала 2020 года отмечалось волнообразное течение, которая протекала на фоне массовой вакцинации населения и появлением новых мутаций вируса SARS-CоV2, а именно: «штамма Дельта» (B.1.617), «Дельта Плюс» (B.1.617.2.1), «Омикрон» (B.1.1.529) и его новой разновидности Омикрон Стелс (BA.2), обладающей еще большей скоростью распространения. Since the beginning of 2020, an undulating course has been noted, which proceeded against the background of mass vaccination of the population and the emergence of new mutations of the SARS-CoV2 virus, namely: “Delta strain” (B.1.617), “Delta Plus” (B.1.617.2.1), “ Omicron (B.1.1.529) and its new variant Omicron Stealth (BA.2), which has an even faster propagation speed.
Появление этих штаммов привело к значительному изменению эпидемиологических свойств и клинического течения COVID-19, а именно:The emergence of these strains has led to a significant change in the epidemiological properties and clinical course of COVID-19, namely:
Существенному уменьшению эффективности вакцинации;A significant decrease in the effectiveness of vaccination;
Значительному в 5-10 раз повышению заразности вируса. A significant 5-10 times increase in the infectiousness of the virus.
Более короткому инкубационному периоду заболевания и более длительному периоду развития вирусной пневмонии.A shorter incubation period of the disease and a longer period of development of viral pneumonia.
Кроме того, новый штамм коронавируса, недавно обнаруженный в ЮАР (NEOCoV), очевидно будет обладать существенно более высокой летальностью, характерной для вируса MERS (возбудителя ближневосточного респираторного синдрома, характеризующегося, стремительным течением заболевания и очень высокой летальностью – более 30%), с еще более высокой скоростью распространения при еще большей устойчивости к профилактическому действию векторных вакцин.In addition, a new strain of coronavirus recently discovered in South Africa (NEOCoV) will obviously have a significantly higher lethality characteristic of the MERS virus (the causative agent of the Middle East respiratory syndrome, characterized by a rapid course of the disease and a very high lethality of more than 30%), with more a higher spread rate with even greater resistance to the preventive action of vector vaccines.
В связи со всеми этими факторами объективно возникла необходимость поиска иных дополнительных способов профилактики или лечению коронавирусной инфекции.In connection with all these factors, it became objectively necessary to find other additional ways to prevent or treat coronavirus infection.
Кроме того, существует острая неудовлетворенная потребность в оптимальном лечении как коронавирусной инфекции, так и универсальных противовирусных средств, включая специфическую противовирусную терапию. На данный момент зарегистрировано более 160 рандомизированных и неслучайных исследований. Для лечения COVID-19 используют различные средства, включая кортикостероиды, различные комбинации рибавирина, лопинавира/ритонавира, хлорохина, гидроксихлорохина, интерферонов и других агентов. Проводится РКИ с использованием ремдесивира при тяжелом течении COVID-19 (NCT04257656). [15]. In addition, there is an urgent unmet need for optimal treatment of both coronavirus infection and generic antiviral agents, including specific antiviral therapy. More than 160 randomized and non-randomized trials have been registered so far. Various agents have been used to treat COVID-19, including corticosteroids, various combinations of ribavirin, lopinavir/ritonavir, chloroquine, hydroxychloroquine, interferons, and other agents. An RCT is underway using remdesivir for severe COVID-19 (NCT04257656). [15].
В уровне техники описаны следующие подходы к лечению коронавирусной инфекции.The prior art describes the following approaches to the treatment of coronavirus infection.
Остановка копирования вирусного генома.Stopping the copying of the viral genome.
Если ферменту, синтезирующему РНК, к обычным рибонуклеотидам добавить какую-нибудь молекулу-аналог, похожую на рибонуклеотид, то синтез РНК испортится: фермент остановится, не закончит начатую нить РНК или же продолжит её синтезировать, но теперь в РНК будут часто попадаться неправильные буквы, которые будут вступать в разные химические реакции и тем самым провоцировать многочисленные мутации.If an RNA-synthesizing enzyme is added to ordinary ribonucleotides with some analogue molecule similar to a ribonucleotide, then RNA synthesis will deteriorate: the enzyme will stop, will not finish the RNA thread it has started, or will continue to synthesize it, but now incorrect letters will often come across in RNA, which will enter into different chemical reactions and thereby provoke numerous mutations.
Коронавирусы и другие РНК-вирусы используют для синтеза особый фермент — РНК-зависимую РНК-полимеразу. В самой клетке такого фермента нет, клетка не занимается синтезом молекул РНК на шаблоне РНК, поэтому можно попробовать подействовать на вирусную полимеразу, не мешая клетке. Молекулы-аналоги рибонуклеотидов синтезируют давно, и некоторые из них создавали как раз для борьбы с вирусами. Например, лекарство ремдесивир разрабатывали против вирусов Эбола, но впоследствии оказалось, что ремдесивир подавляет размножение MERS-CoV и SARS-CoV. Известно, что ремдесивир блокирует инфекцию SARS-CoV-2 в культуре клеток человека и обезьяны. Клинические испытания с больными людьми проходят в Китае и США, и как минимум один пациент, принимавший ремдесивир, уже выздоровел — правда, пока непонятно, насколько он своим выздоровлением обязан именно этому препарату.Coronaviruses and other RNA viruses use a special enzyme for synthesis - RNA-dependent RNA polymerase. There is no such enzyme in the cell itself, the cell does not synthesize RNA molecules on the RNA template, so you can try to act on the viral polymerase without interfering with the cell. Molecules-analogues of ribonucleotides have been synthesized for a long time, and some of them were created just to fight viruses. For example, the drug remdesivir was developed against Ebola viruses, but later it turned out that remdesivir suppresses the reproduction of MERS-CoV and SARS-CoV. Remdesivir is known to block SARS-CoV-2 infection in human and monkey cell culture. Clinical trials with sick people are underway in China and the United States, and at least one patient who took remdesivir has already recovered - although it is not yet clear how much he owes his recovery to this particular drug.
Другой аналог рибонуклеотидов под названием EIDD-2801 разрабатывали против вируса гриппа, — и он, как говорится в недавней статье в «Science Translational Medicine», также подавляет инфекцию SARS-CoV и MERS-CoV у мышей и размножение нового SARS-CoV-2 в клетках лёгких человека. EIDD-2801 провоцирует много мутаций в вирусной РНК, при этом клеточная РНК не повреждается. Осталось дождаться результатов клинических исследований.Another ribonucleotide analogue called EIDD-2801 has been developed against the influenza virus and, according to a recent article in Science Translational Medicine, also inhibits SARS-CoV and MERS-CoV infection in mice and the replication of the new SARS-CoV-2 in mice. human lung cells. EIDD-2801 provokes many mutations in viral RNA, while cellular RNA is not damaged. It remains to wait for the results of clinical trials.
Можно попробовать выключить саму вирусную РНК-полимеразу. Хлорохин используют против малярийного паразита, иногда — против патогенных амёб. Как оказалось, он ещё и подавляет активность вирусной полимеразы: хлорохин сильно повышает в клетке уровень ионов цинка, которые как раз мешают работать ферменту. Кроме того, хлорохин не даёт вторгающемуся в клетку вирусу высвободить свой геном в клеточную цитоплазму. Однако у хлорохина есть серьёзный минус — из-за него возникают аномалии в сердечном ритме, и, чем выше доза лекарства, тем выше риск сердечных аномалий. А пока нельзя сказать, могут ли небольшие дозы хлорохина остановить инфекцию SARS-CoV-2.You can try turning off the viral RNA polymerase itself. Chloroquine is used against the malaria parasite, sometimes against pathogenic amoebas. As it turned out, it also inhibits the activity of viral polymerase: chloroquine greatly increases the level of zinc ions in the cell, which just interfere with the work of the enzyme. In addition, chloroquine prevents the invading virus from releasing its genome into the cell cytoplasm. However, chloroquine has a serious disadvantage - because of it, abnormalities in the heart rhythm occur, and the higher the dose of the drug, the higher the risk of cardiac abnormalities. In the meantime, it cannot be said whether small doses of chloroquine can stop SARS-CoV-2 infection.
Другой путь – это помешать проникнуть вирусу в клетку. Вне клетки вирус не может размножаться, а те вирусные частицы, что остались в межклеточном пространстве и в крови будут уничтожены клетками иммунной системы. S-белок играет роль отмычки, взламывающей клетку: чтобы вирус вошёл в клетку, его S-белок взаимодействует с белком ACE2, который сидит на поверхности клеточной мембраны. Another way is to prevent the virus from entering the cell. Outside the cell, the virus cannot multiply, and those viral particles that remain in the intercellular space and in the blood will be destroyed by the cells of the immune system. The S-protein plays the role of a master key that breaks the cell: in order for the virus to enter the cell, its S-protein interacts with the ACE2 protein, which sits on the surface of the cell membrane.
Вирусному S-белку можно предоставить обманку, похожую на ACE2, чтобы он отвлёкся от клеток. Например, сам ACE2, только свободно плавающий вокруг вируса, а не сидящий на клетке. Так, в апрельской статье в журнале «Cell» говорится про человеческий модифицированный ACE2, выращенный в бактериальных клетках. Его действие проверяли на органоидах — крохотных моделях почки и кровеносных сосудов, выращенных из стволовых клеток человека, и такой белок действительно не позволял вирусу проникать в человеческие клетки [19].The viral S-protein can be provided with an ACE2-like decoy to distract it from the cells. For example, ACE2 itself, only freely floating around the virus, and not sitting on the cell. So, in the April article in the journal Cell, it is said about a human modified ACE2 grown in bacterial cells. Its action was tested on organoids, tiny models of the kidney and blood vessels grown from human stem cells, and such a protein did not allow the virus to penetrate into human cells [19].
Амантадин был синтезирован в 1967 г. в качестве противовирусного средства. Амантадин представляет собой трициклический амин, относящийся к классу аминоадамантанов. Амантадин имеет уникальный двойной фармакологический профиль (дофаминергический и недофаминергический). На сегодняшний день можно говорить о следующих доказанных механизмах действия амантадинов: Amantadine was synthesized in 1967 as an antiviral agent. Amantadine is a tricyclic amine belonging to the class of aminoadamantanes. Amantadine has a unique dual pharmacological profile (dopaminergic and non-dopaminergic). To date, we can talk about the following proven mechanisms of action of amantadines:
— стимуляция выброса дофамина из пресинаптических окончаний; - stimulation of dopamine release from presynaptic endings;
— увеличение синтеза дофамина; - an increase in the synthesis of dopamine;
— уменьшение обратного захвата дофамина; — повышение чувствительности к нему дофаминовых рецепторов; - decrease in dopamine reuptake; - increased sensitivity of dopamine receptors to it;
— блокада глутаматных NMDA-рецепторов; - blockade of glutamate NMDA receptors;
— мягкое антихолинергическое действие (за счет блокады высвобождения ацетилхолина, опосредованного NMDA-рецепторами; - mild anticholinergic effect (due to the blockade of the release of acetylcholine mediated by NMDA receptors;
— противовирусное действие, связанное со способностью блокировать проникновение вируса гриппа типа А в клетки).- antiviral action associated with the ability to block the penetration of influenza A virus into cells).
Амантадин используется в качестве антивирусного препарата при лечении гриппа типа А, так как он, предположительно, блокирует репликацию вируса на ранних стадиях. В 1976 г. FDA одобрило применение амантадина для симптоматического и/или профилактического лечения гриппа типа А у взрослых. Amantadine is used as an antiviral drug in the treatment of influenza type A, as it is believed to block the replication of the virus in the early stages. In 1976, the FDA approved the use of amantadine for the symptomatic and/or prophylactic treatment of influenza type A in adults.
На сегодняшний день опубликовано несколько наблюдений, свидетельствующих о возможном защитном эффекте амантадина в отношении COVID-19.To date, several observations have been published suggesting a possible protective effect of amantadine against COVID-19.
Подобные наблюдения позволили ряду авторов рекомендовать амантадин для профилактики COVID-19 в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней после контакта с заболевшим или получении положительного анализа на COVID-19. Безусловно, для подтверждения защитного эффекта амантадинов требуются клинические исследования. Будет полезно и ретроспективное обобщение результатов на большей когорте больных БП [2].Such observations allowed a number of authors to recommend amantadine for the prevention of COVID-19 at a dose of 100
Ремдесивир (в клинических исследованиях ещё известен как GS-5734) относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу, фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов.Remdesivir (also known as GS-5734 in clinical studies) belongs to a class of antiviral drugs that inhibit RNA-dependent RNA polymerase, an enzyme required for the replication of a number of RNA viruses.
Поскольку ингибирование фермента препятствует репликации вируса в инфицированных клетках, он проявляет антивирусную активность против ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирус Эбола, вирус Марбург, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус лихорадки Ласса, и коронавирусы (включая вирусы MERS и SARS). Обосновано его применение для лечения людей, заболевших COVID-19, и, исходя из ранее принятой схемы лечения болезни, вызванной вирусом Эбола, предложен 10-дневный режим лечения ремдесивиром: в 1-й день 200 мг, а затем поддерживающие дозы 100 мг 1 р/д на протяжении 9 дней. Since inhibition of the enzyme prevents the virus from replicating in infected cells, it exhibits antiviral activity against a number of single-stranded RNA viruses such as Ebola virus, Marburg virus, human respiratory syncytial virus, Lassa fever virus, and coronaviruses (including MERS and SARS viruses). Its use for the treatment of people with COVID-19 has been justified, and, based on the previously accepted treatment regimen for the disease caused by the Ebola virus, a 10-day regimen of remdesivir treatment has been proposed: on
1 мая 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «разрешение для экстренного использования» ремдесивира для лечения COVID-19 в США. Предварительные результаты исследования NCT04280705 показали, что пациенты, получавшие ремдесивир, выздоравливали на 31 % быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо. В частности, среднее время выздоровления составляло 11 дней у пациентов, получавших ремдесивир (95 % доверительный интервал [ДИ] от 9 до 12), по сравнению с 15 днями (95 % ДИ от 13 до 19) у пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Оценки шкал Каплана—Мейера для смертности через 14 дней значимо не различались для ремдесивира по сравнению с плацебо (7,1 против 11,9 %; отношение рисков: 0,70; 95 % ДИ от 0,47 до 1,04). Показатели смертности на 28-й день не представлены, поскольку значительная часть пациентов ещё не завершила исследование. Показатели вирусной нагрузки не измерялись. Серьёзные побочные эффекты были зарегистрированы у 21,1 % в группе ремдесивира и у 27,0 % в группе плацебо. Однако некоторые исследователи критикуют предварительные выводы данного КИ, в частности, отсутствие в качестве первичной конечной точки объективных показателей (смертность, выживаемость) пациентов. В рандомизированном открытом исследовании (NCT04292899) III фазы сравнивалось 14-дневное клиническое улучшение у 397 пациентов с тяжёлой формой COVID-19. Первая группа пациентов получала лечение ремдесивиром в течение 5 дней, вторая — 10 дней. Исследование было открытым, рандомизированным, но без контрольной группы, получающей плацебо. Пациенты в группе 10-дневного лечения имели исходно более тяжёлое клиническое состояние, чем пациенты в группе 5-дневного лечения. Через 14 дней в группе, получавшей ремдесивир в течение 10 дней, показано улучшение клинического состояния в 64 % случаев по сравнению с 54 % в группе, получавшей ремдесивир 5 дней. Результаты после корректировки по исходному клиническому статусу не позволяют сделать вывод о наличии различий между двумя группами. Кроме того, в отсутствие группы, получающей плацебо, не ясно, изменил ли ремдесивир естественное развитие болезни и исходы. В РФ в реестре разрешений на проведение клинических исследований на 09.07.2020 года, зарегистрировано 2 исследования ремдесивира. Первое (WA42511) — по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии «ремдесивир плюс тоцилизумаб» в сравнении с комбинацией «ремдесивир плюс плацебо» у госпитализированных пациентов с тяжёлой пневмонией, вызванной коронавирусной инфекцией СOVID-19. Второе (№ REMVR-2020/I) — изучение безопасности и эффективности применения препарата Ремдеформ (МНН — ремдесивир), лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг. On May 1, 2020, the US Food and Drug Administration (FDA) issued an "Emergency Use Authorization" for remdesivir for the treatment of COVID-19 in the US. Preliminary results from NCT04280705 showed that patients who received remdesivir recovered 31% faster than patients who received placebo. Specifically, the median time to recovery was 11 days in patients treated with remdesivir (95% confidence interval [CI] 9 to 12) compared to 15 days (95% CI 13 to 19) in patients treated with placebo (p< 0.001). Kaplan-Meier scores for mortality at 14 days were not significantly different for remdesivir compared with placebo (7.1 vs 11.9%; hazard ratio: 0.70; 95% CI 0.47 to 1.04). Mortality rates at day 28 are not shown because a significant proportion of patients have not yet completed the study. Viral load indicators were not measured. Serious side effects were reported in 21.1% in the remdesivir group and 27.0% in the placebo group. However, some researchers criticize the preliminary findings of this CT, in particular, the absence of objective indicators (mortality, survival) of patients as a primary endpoint. A phase III randomized open-label study (NCT04292899) compared 14-day clinical improvement in 397 patients with severe COVID-19. The first group of patients received treatment with remdesivir for 5 days, the second - 10 days. The study was open, randomized, but without a placebo control group. Patients in the 10-day treatment group had a more severe clinical condition at baseline than patients in the 5-day treatment group. After 14 days, the 10-day remdesivir group showed a 64% improvement in clinical status compared to 54% in the 5-day remdesivir group. The results after adjusting for baseline clinical status do not suggest a difference between the two groups. Furthermore, in the absence of a placebo group, it is not clear whether remdesivir changed the natural course of the disease and outcomes. As of 07/09/2020, 2 studies of remdesivir have been registered in the register of permits for conducting clinical trials in the Russian Federation. The first (WA42511) evaluated the efficacy and safety of remdesivir plus tocilizumab versus remdesivir plus placebo in hospitalized patients with severe COVID-19 pneumonia. The second (No. REMVR-2020/I) was to study the safety and efficacy of the drug Remdeform (INN - remdesivir), a lyophilisate for the preparation of a solution for intravenous administration of 100 mg.
In vitro ремдесивир является субстратом изоферментов CYP3A4, CYP2C8, что говорит о возможном взаимодействии с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. В ряде протоколов препарат не рекомендован при СКФ 5 верхних норм. В исследовании Wang M с соавт. доля пациентов, у которых развилось какое-либо неблагоприятное событие, была одинаковой в группах ремдесивира и плацебо, но доля пациентов с серьёзными неблагоприятными событиями была выше в группе плацебо, чем в группе ремдесивира (26 против 18 %, соответственно). Доля пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения, была выше при применении ремдесивира, чем при применении плацебо (12 против 5 %, соответственно). Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении ремдесивира были: запор (14 %), гипоальбуминемия (13 %), анемия (13 %), гипокалиемия (12 %), анемия (12 %), тромбоцитопения (10 %) и гипербилирубинемия (10 %). Наиболее частыми серьёзными побочными явлениями оказались дыхательная недостаточность или острый респираторный дистресс-синдром (10 % — на ремдесивире и 8 % — на плацебо) и сердечно-лёгочная недостаточность (5 % — на ремдесивире и 9 % — на плацебо). Описан как минимум один случай развития печёночной недостаточности у пациента 64 лет через пять дней после начала приёма ремдесивира. После отмены препарата показатели функции печени нормализовались.In vitro, remdesivir is a substrate of CYP3A4, CYP2C8 isoenzymes, which indicates a possible interaction with inhibitors and inducers of these isoenzymes. In a number of protocols, the drug is not recommended for GFR 5 upper norms. In a study by Wang M et al. the proportion of patients who experienced any adverse event was similar in the remdesivir and placebo groups, but the proportion of patients with serious adverse events was higher in the placebo group than in the remdesivir group (26% vs. 18%, respectively). The proportion of patients who experienced adverse events leading to treatment discontinuation was higher with remdesivir than with placebo (12% vs. 5%, respectively). The most common adverse events with remdesivir were: constipation (14%), hypoalbuminemia (13%), anemia (13%), hypokalemia (12%), anemia (12%), thrombocytopenia (10%) and hyperbilirubinemia (10%) . The most common serious adverse events were respiratory failure or acute respiratory distress syndrome (10% on remdesivir and 8% on placebo) and cardiopulmonary failure (5% on remdesivir and 9% on placebo). At least one case of liver failure has been described in a 64-year-old patient five days after starting remdesivir. After discontinuation of the drug, liver function parameters returned to normal.
ВОЗ не рекомендует применение ремдесивира для лечения или профилактики COVID-19 вне клинических испытаний. Необходимо принимать во внимание ограничения применения ремдесивира, указанные в разъяснении, выпущенном FDA, а именно, ремдесивир: не следует использовать профилактически; не следует использовать на амбулаторном этапе; показан только пациентам с сатурацией менее 94 % или имеющим потребность в какой-либо форме респираторной поддержки.WHO does not recommend the use of remdesivir for the treatment or prevention of COVID-19 outside of clinical trials. Restrictions on the use of remdesivir as outlined in the guidance issued by the FDA should be taken into account, namely remdesivir: should not be used prophylactically; should not be used on an outpatient basis; is indicated only for patients with oxygen saturation less than 94% or requiring some form of respiratory support.
Предварительные результаты нескольких рандомизированных клинических исследований эффективности ремдесивира — противоречивы [3].Preliminary results from several randomized clinical trials of the efficacy of remdesivir are inconsistent [3].
Лопинавир представляет собой комбинированный антиретровирусный препарат с фиксированной дозой для лечения и профилактики СПИДа. Действующие вещества — ингибиторы протеазы лопинавир и (в низкой дозе) ритонавир. Его можно использовать для профилактики после укола иглой или воздействия другого потенциального источника заражения ВИЧ. Его принимают внутрь в виде таблеток, капсул или раствора. Общие побочные эффекты включают диарею, рвоту, чувство усталости, головные боли и боли в мышцах. Серьёзные побочные эффекты могут включать панкреатит, проблемы с печенью и высокий уровень сахара в крови. Может применяться во время беременности. Обе компоненты препарата являются ингибиторами протеазы ВИЧ. Ритонавир замедляет распад лопинавира. В 2020 году неслепое рандомизированное исследование показало, что лопинавир/ритонавир не эффективен для лечения тяжёлой формы COVID-19 [4].Lopinavir is a fixed-dose combination antiretroviral drug for the treatment and prevention of AIDS. The active ingredients are the protease inhibitors lopinavir and (at a low dose) ritonavir. It can be used for prophylaxis after a needle stick or other potential source of HIV infection. It is taken orally in the form of tablets, capsules or solution. Common side effects include diarrhea, vomiting, feeling tired, headaches, and muscle pain. Serious side effects may include pancreatitis, liver problems, and high blood sugar. Can be used during pregnancy. Both components of the drug are HIV protease inhibitors. Ritonavir slows down the breakdown of lopinavir. In 2020, a non-blind, randomized trial showed that lopinavir/ritonavir is not effective for the treatment of severe COVID-19 [4].
В методических рекомендациях лечения коронавируса говорится: "Лопинавир/ритонавир. Применялся у взрослых пациентов с COVID-19 в КНР, Иране, США. Доказательная база эффективности и безопасности у детей отсутствует. В настоящее время препарат не рекомендован ни детям, ни взрослым".The guidelines for the treatment of coronavirus say: "Lopinavir / ritonavir. Used in adult patients with COVID-19 in China, Iran, USA. There is no evidence base for efficacy and safety in children. Currently, the drug is not recommended for either children or adults."
Однако также имеются исследования указывающие на безопасность ремдесивира, лопинавира/ритонавира, при отсутствии снижения госпитальной летальности у пациентов с COVID-19 [5].However, there are also studies indicating the safety of remdesivir, lopinavir/ritonavir, in the absence of a reduction in hospital mortality in patients with COVID-19 [5].
Таким образом, в уровне техники отсутствуют данные указывающие на то, что любой из препаратов: амантадин, ремдесивир и лопинавир, действительно являются эффективными и безопасными в лечении коронавирусной инфекции. разные исследования показывают противоречащие друг другу результаты по эффективности использования указанных препаратов [6]. Thus, there is no data in the prior art indicating that any of the drugs: amantadine, remdesivir and lopinavir are really effective and safe in the treatment of coronavirus infection. different studies show contradictory results on the effectiveness of the use of these drugs [6].
Рекомбинантный интерферон альфа-2b — водорастворимый белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой примерно 19300 Да, полученный с использованием штамма Escherichia coli SG-20050/pIF 16, содержащего генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий ген интерферона альфа-2b лейкоцитов человека. Идентичен по характеристикам и свойствам человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2b.Recombinant interferon alpha-2b is a water-soluble protein containing 165 amino acids, with a molecular weight of approximately 19300 Da, obtained using the Escherichia coli SG-20050/pIF 16 strain containing a genetically engineered plasmid hybrid encoding the human leukocyte interferon alpha-2b gene. Identical in characteristics and properties to human leukocyte interferon alfa-2b.
В 2020 году было проведено исследование, целью которого было оценить профилактическую эффективность рекомбинантного интерферона α-2b (Виферон) в условиях пандемии COVID-19 у медицинских работников.In 2020, a study was conducted to evaluate the preventive efficacy of recombinant interferon α-2b (Viferon) in the context of the COVID-19 pandemic in healthcare workers.
Была выявлена выраженная профилактическая эффективность применения интереферона α-2b в различных схемах как для местного применения в виде геля (заболели 3 из 15), так и в комбинации ректальной и топической форм интерферона α-2b (1 из 60) по сравнению с группой медицинских работников без профилактической терапии (11 из 34). Такие результаты ожидаемы, совпадают с полученными ранее данными по эффективности интерферона α-2b при ОРВИ. Предполагается, что профилактическое интраназальное введение или ингаляция рекомбинантных интерферонов позволяют ограничивать репликацию вируса в верхних дыхательных путях. Таким образом в статье [7] делается вывод, что применение рекомбинантного интерферона для профилактики COVID-19 в условиях пандемии является перспективным направлением дальнейших исследований.A pronounced prophylactic efficacy of interferon α-2b in various schemes was revealed, both for topical application in the form of a gel (3 out of 15 fell ill), and in a combination of rectal and topical forms of interferon α-2b (1 out of 60) compared with a group of medical workers without preventive therapy (11 out of 34). Such results are expected, they coincide with the previously obtained data on the effectiveness of interferon α-2b in ARVI. It is assumed that prophylactic intranasal administration or inhalation of recombinant interferons can limit viral replication in the upper respiratory tract. Thus, the article [7] concludes that the use of recombinant interferon for the prevention of COVID-19 in a pandemic is a promising area for further research.
Поскольку теоретические данные говорят о возможном положительном эффекте применения указанных выше средств для лечения коронавирусной инфекции, то исследователи предприняли попытки использования данных препаратов в комбинированной терапии. Since theoretical data indicate a possible positive effect of the use of the above drugs for the treatment of coronavirus infection, researchers have made attempts to use these drugs in combination therapy.
Так в [8] раскрыт способ лечения, профилактики, улучшения состояния, замедления течения, уменьшения тяжести или профилактики коронавирусной инфекции, или инфекции COVID-19, или инфекции, вызванной вирусом подсемейства Orthocoronavirinae или вирусом семейства Coronaviridae или вируса порядка Nidovirales, включающий введение нуждающемуся в этом лицу терапевтической комбинации лекарственных средств или лекарственного средства, фармацевтической лекарственной формы, устройством для доставки лекарственного средства или продукта производства, содержащего: (а) хлорохин, хлорохина фосфат, хлорохина дифосфат или гидроксихлорохин; (b) макролидный антибиотик или макролидный препарат; (c) лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ремдесивира, осельтамивира, занамивира и их комбинации; а также г) цинк, а также комбинацию лопинавира и ритонавира и интерферона-бета-1b или интерферона альфа -2b; или амантадин, интерферон типа II и/или интерферон типа III), ремдесивир, лопинавир.Thus, in [8], a method for treating, preventing, improving the condition, slowing down the course, reducing the severity or preventing a coronavirus infection, or a COVID-19 infection, or an infection caused by a virus of the Orthocoronavirinae subfamily or a virus of the Coronaviridae family or a virus of the order Nidovirales, is disclosed, including the introduction to a person in need of to that person a therapeutic combination of drugs or a drug, pharmaceutical dosage form, drug delivery device, or a product of manufacture containing: (a) chloroquine, chloroquine phosphate, chloroquine diphosphate or hydroxychloroquine; (b) a macrolide antibiotic or macrolide preparation; (c) a drug selected from the group consisting of remdesivir, oseltamivir, zanamivir, and combinations thereof; and d) zinc, as well as a combination of lopinavir and ritonavir and interferon-beta-1b or interferon alpha-2b; or amantadine, type II interferon and/or type III interferon), remdesivir, lopinavir.
В [9] раскрыт способ профилактики или лечения индуцированного вирусом повреждения или недостаточности органов у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества димера IL-22 и дополнительно комбинацию ремдесивира, лопинавира, IFN-α, амантадина. При этом вызванное вирусом повреждение или недостаточность органов индуцируется SARS-CoV-2. [9] disclosed a method for preventing or treating virus-induced organ damage or failure in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of an IL-22 dimer and additionally a combination of remdesivir, lopinavir, IFN-α, amantadine. In this case, virus-induced organ damage or failure is induced by SARS-CoV-2.
В уровне техники широко представлено использование комбинации лопинавир, ремдесивир и амантадин в качестве дополнительного компонента композиции для лечения коронавирусной инфекции [10-15] в том, числе в виде ингаляции.In the prior art, the use of a combination of lopinavir, remdesivir and amantadine as an additional component of the composition for the treatment of coronavirus infection [10-15] is widely presented, including in the form of inhalation.
Недостатками приведенных выше способов является то, что интерферон, лопинавир, ремдесивир и/или амантадин, используются в составе комбинированной терапии, а не в составе единого средства в виде монотерапии. The disadvantages of the above methods is that interferon, lopinavir, remdesivir and / or amantadine, are used as part of combination therapy, and not as part of a single agent in the form of monotherapy.
Как известно, недостатком комбинированной терапии служит то, что иногда больным приходится принимать лекарство, в котором нет необходимости. Кроме того, подобная терапия приводит к заметному удорожанию стоимости лечения. Именно экономический аспект, который сегодня приобретает существенное, а иногда и решающее значение, во многих случаях являлся поводом для отказа от комбинированной терапии. При этом схемы приёма за частую являются сложными, а необходимость контроля за выполнением таких схем приводит к дополнительной нагрузке на персонал лечебных учреждений или ложится дополнительной ношей на больного. В таком случае не исключены ошибки и нарушения оптимальной схемы приёма. As you know, the disadvantage of combination therapy is that sometimes patients have to take a medicine that is not necessary. In addition, such therapy leads to a significant increase in the cost of treatment. It is the economic aspect, which today acquires significant and sometimes decisive importance, that in many cases was the reason for refusing combination therapy. At the same time, admission schemes are often complex, and the need to monitor the implementation of such schemes leads to an additional burden on the staff of medical institutions or places an additional burden on the patient. In this case, errors and violations of the optimal reception scheme are not ruled out.
Таким образом, использование единого комбинированного препарата, является предпочтительным в сравнении с комбинированной терапий несколькими отдельными препаратами. Thus, the use of a single combination drug is preferred over multiple single drug combination therapies.
Интерес к созданию комбинированных лекарственных препаратов (фиксированных комбинаций), содержащих два или более действующих веществ в одной лекарственной форме, в последние годы растет. Однако разработка таких препаратов является сложной, в том числе и с методологической точки зрения, так как отсутствует единая программа предрегистрационных клинических исследований комбинированных лекарственных препаратов. С другой стороны для каждого комбинированного лекарственного препарата программа предрегистрационного клинического изучения должна разрабатываться индивидуально. Выбор оптимальной стратегии клинических исследований позволяет получить достаточную информацию об эффективности и безопасности комбинированного лекарственного препарата для его последующей регистрации. Только определение оптимальной стратегии клинических исследований каждый раз является сложной задачей для разработчиков комбинированного лекарственного средства. Interest in the creation of combined drugs (fixed combinations) containing two or more active substances in one dosage form has been growing in recent years. However, the development of such drugs is difficult, including from a methodological point of view, since there is no unified program for pre-registration clinical trials of combined drugs. On the other hand, for each combination medicinal product, the pre-registration clinical study program should be developed individually. The choice of the optimal strategy for clinical trials allows obtaining sufficient information about the efficacy and safety of the combined drug for its subsequent registration. Just determining the optimal strategy for clinical trials every time is a challenge for developers of a combination drug.
Комбинированные лекарственные препараты (фиксированные комбинации) — лекарственных средств содержат два или более действующих веществ в одной лекарственной форме. Ожидаемыми преимуществами комбинированных препаратов по сравнению с монокомпонентными является большая эффективность, ускоренное наступление эффекта, большая безопасность и лучшая переносимость при сопоставимой эффективности, что возможно за счет применения более низких доз одного или нескольких компонентов комбинации, а также удобством применения: уменьшением количества одновременно принимаемых таблеток, упрощением схемы приема. Кроме того, применение комбинированного препарата в ряде случаев позволяет уменьшить частоту возникновения нежелательных реакций на один из компонентов комбинации или же осуществлять терапию одновременно существующих (сопутствующих) заболеваний с различным патогенезом [17].Combined drugs (fixed combinations) - medicines contain two or more active substances in one dosage form. The expected advantages of combination drugs compared to monocomponent ones are greater efficacy, accelerated onset of effect, greater safety and better tolerability with comparable efficacy, which is possible due to the use of lower doses of one or more components of the combination, as well as ease of use: a decrease in the number of tablets taken simultaneously, simplification of the scheme of reception. In addition, the use of a combination drug in some cases can reduce the incidence of adverse reactions to one of the components of the combination or to treat simultaneously existing (comorbid) diseases with different pathogenesis [17].
За ближайший аналог может быть принята следующая публикация. Из [18] известна терапевтическая комбинация лекарственных средств или лекарственное средство, фармацевтическая лекарственная форма, устройство для доставки лекарственного средства или продукт производства, включающие: комбинацию интерферон типа II, лопинавир, амантадин и ремдесивир. При этом указанное средство используется для лечения Covid-19. Средство для доставки может являться ингалятором. The following publication can be taken as the closest analogue. From [18], a therapeutic combination of drugs or a drug, a pharmaceutical dosage form, a drug delivery device or a production product is known, including: a combination of type II interferon, lopinavir, amantadine and remdesivir. In this case, the specified tool is used for the treatment of Covid-19. The delivery device may be an inhaler.
В ближайшем аналоге указанные лекарственные средства используются в составе комбинированной терапии, в не как единый препарат для монотерапии, что делает актуальным все недостатки, присущие такому типу лечения. В данном источнике не была поставлена задача получения одного лекарственного средства на основе интерферона, лопинавира, ремдесивира и амантадина. Таким образом, остается открытым вопрос доз и схем введения. Кроме того, в ближайшем аналоге был использован интерфером типа II, а не типа I, как предлагается в настоящем решении. Использование ИНФ 2-го типа для лечения или профилактики вирусный заболеваний, а в частности коронавирусных инфекций, уступает использованию ИНФ 1-го типа, что будет продемонстрировано в дальнейшем. In the closest analogue, these drugs are used as part of combination therapy, not as a single drug for monotherapy, which makes all the disadvantages inherent in this type of treatment relevant. In this source, the task of obtaining one drug based on interferon, lopinavir, remdesivir and amantadine was not set. Thus, the question of doses and administration regimens remains open. In addition, in the closest analogue, a type II interferer was used, and not type I, as proposed in this solution. The use of
Техническим результатом заявляемого технического решения является упрощение схемы лечения или профилактики вирусных инфекций, снижение лекарственной нагрузки на организм пациента, с одновременным получением эффективного результата профилактики или лечения. Кроме того, еще одним эффектом является простота использования препарата при его применении. Эффективность выражается в ингибировании репликации вируса, со снижением инфекционного титра вируса на 5,25 lgТЦИД50. Техническим результатом, достигаемым при реализации заявляемого решения, также является эффективная профилактика или лечение пациентов с вирусной инфекцией, в том числе с коронавирусной инфекцией.The technical result of the proposed technical solution is to simplify the regimen for the treatment or prevention of viral infections, reduce the drug load on the patient's body, while obtaining an effective result of prevention or treatment. In addition, another effect is the ease of use of the drug in its application. Efficiency is expressed in inhibition of virus replication, with a decrease in the infectious titer of the virus by 5.25 lgTCID50. The technical result achieved by implementing the proposed solution is also effective prevention or treatment of patients with a viral infection, including coronavirus infection.
Инновационными решениями при разработке препарата явилось использование ингаляционного пути введения комбинации противовирусных препаратов с различными механизмами противовирусного действия, направленными на различные клеточные и молекулярные мишени.Innovative solutions in the development of the drug was the use of the inhalation route of administration of a combination of antiviral drugs with different mechanisms of antiviral action aimed at various cellular and molecular targets.
При этом два компонента композиции- интерферон альфа и амантадин обладают выраженной противовирусной активностью против широкого спектра острых респираторных инфекций, включая грипп, что подтверждается данными литературы [1,16,20]. At the same time, two components of the composition, interferon alfa and amantadine, have a pronounced antiviral activity against a wide range of acute respiratory infections, including influenza, which is confirmed by literature data [1,16,20].
3. Сущность изобретения3. The essence of the invention
Препарат «ТРИАВИР ОВИД®» является комбинированным ингаляционным лекарственным средством, для профилактики или лечения в составе комплексной терапии «Коронавирусной инфекции CОVID-19» а также других острых респираторных инфекций, включая грипп.The drug "TRIAVIR OVID®" is a combined inhalation drug for the prevention or treatment as part of the complex therapy of "COVID-19 coronavirus infection" and other acute respiratory infections, including influenza.
Рецептура препарата «ТРИАВИР ОВИД®». Recipe of the drug "TRIAVIR OVID®".
Дозы, используемые в рецептуре могут быть выбраны из следующего диапазона: интерферон альфа 50000 - 1000000 МЕ /100 мл, лопинавир 0,1-100 мг/100 мл, ремдесивир - 0,1- 200 мг/100 мл, амантадин 0,1-200 мг/100 мл.The doses used in the formulation can be selected from the following range: interferon alfa 50,000 - 1,000,000 IU / 100 ml, lopinavir 0.1-100 mg / 100 ml, remdesivir - 0.1-200 mg / 100 ml, amantadine 0.1- 200 mg/100 ml.
Целесообразность объединения четырех компонентов в одном препарате, подтверждающее специфическую активность композиции основывается на следующих соображениях.The expediency of combining four components in one preparation, confirming the specific activity of the composition, is based on the following considerations.
Соединение четырех разных фармакологических агентов, возможно эффективных против вируса SARS-CoV-2, с разными молекулярными мишенями в одной лекарственной форме должно обеспечить суммационный эффект воздействия композиции на репликацию вируса и его проникновение в эпителиальные клетки дыхательного эпителия.The combination of four different pharmacological agents, possibly effective against the SARS-CoV-2 virus, with different molecular targets in one dosage form should provide a summed effect of the composition on the virus replication and its penetration into the epithelial cells of the respiratory epithelium.
Применение с использованием ингаляционного метода введения, должно обеспечить быстрый доступ препаратов к патологическому очагу и блокаду репликации вируса во всех отделах верхних дыхательных путей при высокой безопасности воздействия. Это является важным, особенно при COVID-19, где поражаются преимущественно нижние отделы дыхательной системы. Application using the inhalation method of administration should ensure rapid access of drugs to the pathological focus and blockade of virus replication in all parts of the upper respiratory tract with high exposure safety. This is important, especially with COVID-19, where the lower respiratory system is predominantly affected.
Как показали наши исследования, ингаляционное воздействие in situ приводит к существенному потенцированию противовирусного эффекта, предположительно в связи со значительным повышением активной концентрации вещества при его непосредственном воздействии на вирус. Очень важным доводом в пользу этого является существенно более высокая безопасность такого способа введения по сравнению с пероральным. Это связано с тем, что максимальная дозировка, которая применяется при пероральном введении лопинавира оставляет 100 мг два раза в день, при этом средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) составляет 9,8±3,7 мкг/мл и достигается примерно через 4 ч после приема. Очевидно, что ингаляционное введение препарата в дозе 100 мкг/5мл, т.е., в 2000- 4000 раз меньшей, практически безопасно (в отношении системного и местно-раздражающего действия) и при этом воздействует на SARS 3C-подобную протеазу вируса в среднем в 10-20 раз более эффективной дозой в плане её блокирующего воздействия на инфицирование вирусом. As our studies have shown, in situ inhalation exposure leads to a significant potentiation of the antiviral effect, presumably due to a significant increase in the active concentration of the substance when it is directly exposed to the virus. A very important argument in favor of this is the significantly higher safety of this route of administration compared to oral administration. This is due to the fact that the maximum dosage that is used for oral administration of lopinavir leaves 100 mg twice a day, while the average maximum plasma concentration (Cmax) is 9.8 ± 3.7 μg / ml and is reached after about 4 hours after taking. It is obvious that the inhalation administration of the drug at a dose of 100 μg/5 ml, i.e., 2000-4000 times less, is practically safe (in terms of systemic and local irritating effects) and at the same time affects the SARS 3C-like protease of the virus on average 10-20 times more effective dose in terms of its blocking effect on virus infection.
В уровне техники уже изучалось воздействие лопинавира/ритонавира на новую короновирусную инфекцию, но результаты применения лопинавира/ритонавира были неудовлетворительными. Обычно специалист ожидает повысить эффект препарата изменив путь введения на внутривенный или по меньшей мере внутримышечный. Следовательно, специалист не мог бы предполагать, что при изменении пути введения будет достигнут необходимый уровень лечебного эффекта. Следовательно, средний специалист не мог бы предположить, что ингаляционное введение будет эффективным в сравнении с пероральным. The prior art has already studied the effect of lopinavir/ritonavir on novel coronavirus infection, but the results of lopinavir/ritonavir have been unsatisfactory. Typically, one skilled in the art would expect to enhance the effect of a drug by changing the route of administration to intravenous or at least intramuscular. Therefore, the specialist could not assume that by changing the route of administration, the desired level of therapeutic effect will be achieved. Therefore, one of ordinary skill in the art would not assume that inhalation administration would be effective in comparison with oral administration.
Эффективные терапевтические дозировки ИФН при ингаляционном пути введения в тысячи раз ниже возможных токсических, и составляют для взрослого человека при дозированном ингаляционном введении 125-500 пг/мл (31250-125000МЕ/мл). При этом терапевтические дозы интерферонов, из-за их низкой концентрации практически не обладают каким-либо местно-раздражающим действием и могут применяться по нескольку раз в день в течение длительного времени (до нескольких месяцев).Effective therapeutic doses of IFN by inhalation route of administration are thousands of times lower than possible toxic ones, and for an adult with dosed inhalation administration are 125-500 pg / ml (31250-125000 IU / ml). At the same time, therapeutic doses of interferons, due to their low concentration, practically do not have any local irritating effect and can be used several times a day for a long time (up to several months).
Показаниями к применению являются: контакт с вирусной инфекции, особенно инфекцией, вызываемой РНК-вирусами, в частности, коронавирусной инфекций, включая CОVID-19, для профилактики инфицирования, в инкубационном периоде заболевания, а также как терапия на всех этапах течения заболевания. Indications for use are: contact with a viral infection, especially an infection caused by RNA viruses, in particular coronavirus infections, including COVID-19, for the prevention of infection, during the incubation period of the disease, and also as therapy at all stages of the course of the disease.
Способ применения и дозы. Из флакона 100 мл отбирается 5,0 мл раствора для ингаляций, которые помещаются в кювету ингалятора. После этого в течение 10 минут или до использования всего раствора проводится непрерывная ингаляция с использованием маски, прилагаемой в комплекте прибора. Раствор для ингаляций, можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций, например, небулайзер или любой другой холодный, компрессионный ингалятор. Использование ультразвуковых и горячих паровых ингаляторов запрещено, поскольку это приводит к разрушению интерферонов во время ингаляций.Method of application and dose. From a 100 ml vial, 5.0 ml of inhalation solution is taken, which are placed in the inhaler cuvette. After that, for 10 minutes or until the entire solution is used, continuous inhalation is carried out using the mask supplied with the device. The solution for inhalation can be used using any modern inhalation equipment, such as a nebulizer or any other cold, compression inhaler. The use of ultrasonic and hot steam inhalers is prohibited, as this leads to the destruction of interferons during inhalation.
Препарат возможно применять для профилактики инфицирования РНК-вирусом в течение всего периода эпидемии. Длительность применения препарата не ограничена.The drug can be used to prevent infection with an RNA virus during the entire period of the epidemic. The duration of the drug is not limited.
Для профилактики после посещения людных мест достаточно делать 2 ингаляции в день. При этом отсутствует необходимость строго соблюдения интервалов между ингаляциями. Желательно проводить ингаляцию перед посещением возможного очага инфекции и после.For prevention after visiting crowded places, it is enough to do 2 inhalations a day. In this case, there is no need to strictly observe the intervals between inhalations. It is advisable to carry out inhalation before visiting a possible focus of infection and after.
В случае установленного контакта с лицами, возможно инфицированными РНК-вирусами, или при установлении диагноза необходимо принимать препарат по 4-6 ингаляций в сутки с равномерными промежутками. Такой курс следует проводить в течение от 1 до 14 суток. При появлении симптомов также следует использовать данную схему до полного исчезновения симптомов.In case of established contact with persons possibly infected with RNA viruses, or when establishing a diagnosis, it is necessary to take the drug 4-6 inhalations per day at regular intervals. Such a course should be carried out within 1 to 14 days. If symptoms appear, this regimen should also be used until the symptoms disappear completely.
Действие одной ингаляции продолжается 3-4 часа, после этого риск заражения возобновляется.The action of one inhalation lasts 3-4 hours, after which the risk of infection resumes.
Не смотря на то, что далее будет приведен конкретный пример использования препарата «ТРИАВИР ОВИД®» на вирусе SARS-CoV-2, специалисту понятно, что действие препарата будет столь же эффективно в отношении любого представителя семейства coronaviridae, так как все они являются РНК-вирусами, а кроме того, препарат является эффективным для профилактики и раннего лечения любой инфекции дыхательных путей, вызванной РНК-вирусом. Это понятно специалисту, так как с одной стороны препарат содержит интерферон, который является фактором неспецифической защиты от любых вирусных инфекций. При этом в препарате использован интерферон первого типа (ИФН-α), которому присущи антивирусный и антипролиферативный эффекты, в меньшей степени - иммуномодулирующий. Он вырабатывается непосредственно после встречи с патогеном, его действие направлено на локализацию возбудителя и предотвращение его распространения в организме. Этот интерферон осуществляет раннюю и неспецифическую защиту организма от инфекционного агента. С другой стороны препарат содержит лопинавир, который является ингибитором SARS 3C-подобной протеазы, и активно изучался на возбудителях SARS и MERS in vitro, продемонстрировав определенные результаты в плане ингибирования репликации этих вирусов. При этом сравнительный генетический анализ показал практически полную идентичность структуры SARS 3C-подобной протеазы у вируса SARS-CoV-2, по сравнению с таковыми у SARS и MERS. Таким образом, если лопинавир оказывает действие на SARS и MERS, то нет оснований полагать, что он не будет работать на других видах коронавирусов. Следующим компонентом препарата является ремдесивир, который представляет собой аденозиновое нуклеотидное пролекарство, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимиразы вируса, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК. Точно также как ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (ЕС50) 9,9 нМ через 48 часов с момента начала лечения, так он проявляет противовирусную активность в отношении любого РНК-вируса, так как строение молекулы РНК у всех организмов одинаково. Значения ЕС50 ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Despite the fact that a specific example of the use of the drug "TRIAVIR OVID®" on the SARS-CoV-2 virus will be given below, it is clear to the specialist that the effect of the drug will be equally effective against any representative of the coronaviridae family, since they are all RNA- viruses, and in addition, the drug is effective for the prevention and early treatment of any respiratory tract infection caused by an RNA virus. This is understandable to a specialist, since on the one hand the drug contains interferon, which is a factor of non-specific protection against any viral infections. At the same time, interferon of the first type (IFN-α) was used in the preparation, which has antiviral and antiproliferative effects, and to a lesser extent - immunomodulatory. It is produced immediately after a meeting with a pathogen, its action is aimed at localizing the pathogen and preventing its spread in the body. This interferon provides early and non-specific protection of the body from an infectious agent. On the other hand, the drug contains lopinavir, which is an inhibitor of the SARS 3C-like protease, and has been extensively studied in vitro in SARS and MERS pathogens, showing some results in terms of inhibiting the replication of these viruses. At the same time, comparative genetic analysis showed almost complete identity of the structure of the SARS 3C-like protease in the SARS-CoV-2 virus, compared with those in SARS and MERS. Thus, if lopinavir has an effect on SARS and MERS, then there is no reason to believe that it will not work on other types of coronaviruses. The next component of the drug is remdesivir, which is an adenosine nucleotide prodrug that is metabolized in the cells of the body to form a pharmacologically active metabolite of nucleoside triphosphate. Remdesivir triphosphate acts as an analog of adenosine triphosphate (ATP) and competes with the natural ATP substrate for incorporation into nascent RNA chains by the virus's RNA-dependent RNA polymirase, resulting in delayed chain termination during viral RNA replication. Just as remdesivir showed in vitro antiviral activity against a clinical isolate of the SARS-CoV-2 virus in primary human respiratory tract epithelial cells with a half maximum effective concentration (EC50) of 9.9 nM 48 hours after the start of treatment, so it shows antiviral activity. activity against any RNA virus, since the structure of the RNA molecule is the same in all organisms. Remdesivir EC50 values against SARS-CoV-2 in Vero cells were 137 nM at 24 hours and 750 nM at 48 hours from the start of treatment.
Еще одним компонентом препарата является амантадин, который также действует непосредственно на вирус в низких концентрациях, что определяет целесообразность его ингаляционного применения. Основной механизм его действие, ингибирование репликации респираторных вирусов, в первую очередь, Гриппа А путем взаимодействовия с белком М2, который ответственен за образование в липидной оболочке ионных каналов, предположительно обеспечивающих транспорт протонов внутрь вириона и его раздевание. Кроме того, препарат может действовать и на этапе сборки вируса.Another component of the drug is amantadine, which also acts directly on the virus in low concentrations, which determines the feasibility of its inhalation use. The main mechanism of its action is the inhibition of the replication of respiratory viruses, primarily influenza A, by interacting with the M2 protein, which is responsible for the formation of ion channels in the lipid membrane, presumably ensuring the transport of protons into the virion and its undressing. In addition, the drug can also act at the stage of virus assembly.
ПримерыExamples
Способ применения и дозыDosage and administration
Из флакона 100 мл отбирается 4,0 мл исследуемого раствора для ингаляций, препарата «Триавир Овид®», которые помещаются в кювету ингалятора. После этого в течение 10 минут (до использования всего раствора) проводится непрерывная ингаляция с использованием маски, прилагаемой в комплекте прибора. После этого съёмные части тщательно промываются горячей водой с добавлением безопасных антисептических растворов. From a 100 ml vial, 4.0 ml of the test solution for inhalation, the preparation "Triavir Ovid®", are taken, which are placed in the inhaler cuvette. After that, for 10 minutes (until the entire solution is used up), continuous inhalation is carried out using the mask supplied with the device. After that, the removable parts are thoroughly washed with hot water with the addition of safe antiseptic solutions.
Раствор для ингаляций, можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций, например, небулайзер или любой другой холодный, компрессионный ингалятор. Использование ультразвуковых и горячих паровых ингаляторов запрещено, поскольку это приводит к разрушению интерферонов во время ингаляций.The solution for inhalation can be used using any modern inhalation equipment, such as a nebulizer or any other cold, compression inhaler. The use of ultrasonic and hot steam inhalers is prohibited, as this leads to the destruction of interferons during inhalation.
Ингаляции проводятся 3-6 раз в день через равные промежутки времени.Inhalations are carried out 3-6 times a day at regular intervals.
Пример 1Example 1
Получение препарата «ТРИАВИР ОВИД®».Obtaining the drug "TRIAVIR OVID®".
Для приготовления раствора для ингаляций растворяют Твин 80 и хлорид натрия в этиловом спирте, из расчета 2,0 мл спирта этилового, 900 мг хлорида натрия и 200 мг Твин 80. To prepare a solution for inhalation, Tween 80 and sodium chloride are dissolved in ethyl alcohol, at the rate of 2.0 ml of ethyl alcohol, 900 mg of sodium chloride and 200 mg of Tween 80.
Далее в полученную смесь добавляют интерферон α2b рекомбинантный, лопинавир, ремдесивир и амантадин, из расчета интерферон 50000 - 1000000 МЕ /100 мл, лопинавир 0,1-100 мг/100 мл, ремдесивир - 0,1- 200 мг/100 мл, амантадин 0,1-200 мг/100 мл.Next, recombinant interferon α2b, lopinavir, remdesivir and amantadine are added to the resulting mixture, at the rate of interferon 50,000 - 1,000,000 IU / 100 ml, lopinavir 0.1-100 mg / 100 ml, remdesivir - 0.1-200 mg / 100 ml, amantadine 0.1-200 mg/100 ml.
Смешивание проводят стандартными методами, используемыми в фармацевтической промышленности на стандартном оборудовании, соблюдая стандартные технические условия, предъявляемые к приготовлению лекарственных средств. Mixing is carried out by standard methods used in the pharmaceutical industry on standard equipment, observing the standard specifications for the preparation of drugs.
Пример 2Example 2
Анализ жизнеспособности клеток с препаратом без вируса проводили по ряду «G», в который были внесены разведения препараты, но не были внесены разведения вирусной суспензии. Жизнеспособность клеток была оценена визуально по целостности клеточного монослоя, а также по морфологической структуре клеток.Analysis of cell viability with the preparation without virus was carried out according to the “G” row, in which dilutions of the preparations were made, but no dilutions of the viral suspension were made. Cell viability was assessed visually by the integrity of the cell monolayer, as well as by the morphological structure of the cells.
Определение противовирусной эффективности тестируемого препарата «ТРИАВИР ОВИД®» по лечебно-профилактической схеме (введение ЛС за 1 час до инфицирования).Determination of the antiviral efficacy of the tested drug "TRIAVIR OVID®" according to the treatment and prophylactic scheme (
Оценку противовирусной активности препарата учитывали по снижению инфекционного титра вируса в культуре клеток Vero E6 по цитопатическому действию. Полученные результаты представлены в Таблице 1.The assessment of the antiviral activity of the drug was taken into account by reducing the infectious titer of the virus in the Vero E6 cell culture according to the cytopathic effect. The results obtained are presented in Table 1.
Как видно, амантодин практически не оказал противовирусного действия и снижения lgТЦИД50 практически не отмечалось.As can be seen, amantodine had practically no antiviral effect, and there was practically no decrease in lgTCID 50 .
В результате исследования противовирусной активности указанных выше субстанций в опытах in vitro в отношении штамма коронавируса SARS-CoV-2 по лечебно-профилактической схеме добавления препарата к культуре клеток Vero E6 установлено, что исследуемый препарат «ТРИАВИР ОВИД®» ингибировал репликацию вируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero E6 снижая инфекционный титр вируса на 5,25 lgТЦИД50. Что является самым высоким показателем для исследуемых субстанций. При этом данный показатель существенно выше, чем показатель для совместного использования ИНФ и ремдесивира, что является неожиданным, так как на основании уровня техники именно для каждого из данных препаратов выявлен наибольший лечебный эффект. Кроме того, неожиданно было выявлено, что использование ИНФ α2b в сравнении с ИНФ γ ощутимо повышает эффективность комбинации ИНФ+ЛПН+РМДР+АМН, что не мог ожидать специалист, в частности, до 5,25 lgТЦИД50 с 4.25. As a result of the study of the antiviral activity of the above substances in in vitro experiments against the SARS-CoV-2 coronavirus strain according to the therapeutic and prophylactic scheme of adding the drug to the Vero E6 cell culture, it was found that the test drug "TRIAVIR OVID®" inhibited the replication of the SARS-CoV- 2 in Vero E6 cell culture, reducing the infectious titer of the virus by 5.25 lgTCID50. What is the highest indicator for the investigated substances. At the same time, this indicator is significantly higher than the indicator for the combined use of INF and remdesivir, which is unexpected, since, based on the state of the art, it was for each of these drugs that the greatest therapeutic effect was revealed. In addition, it was unexpectedly found that the use of IFN α2b in comparison with IFN γ significantly increases the effectiveness of the combination of IFN + LDL + RMDR + AMN, which the specialist could not expect, in particular, up to 5.25 lgTCID50 from 4.25.
Для оценки противовирусной эффективности комбинации по отношению к каждому из входящих компонентов была использована формула отношения ЭКАВ и ЭΣ (А + [В+С]), где:To assess the antiviral efficacy of the combination in relation to each of the incoming components, the formula for the ratio of ECAV and EΣ (A + [B + C]) was used, where:
Противовирусный эффект комбинации (ЭК):Antiviral effect of the combination (EC):
A- Противовирусный эффект Интерферона α2bA- Antiviral effect of Interferon α2b
[В+C] - противовирусный эффект лопинавира+ ремдесивира [B+C] - antiviral effect of lopinavir + remdesivir
А+[В+C] = 5,0 lgТЦИД50. ЭКАБ =5.25 lgТЦИД50A + [B + C] \u003d 5.0 lgTCID50. ECAB \u003d 5.25 lgTCID50
ЭКАВ> ЭΣ (А + В), то есть композиция обладает потенцирующим эффектом. [Потенцирующий эффект — ЭК больше суммарного эффекта комбинантов: ЭКАВ> ЭΣ (А + В)].EKAV> EΣ (A + B), that is, the composition has a potentiating effect. [Potentiating effect - EC is greater than the total effect of the combinants: ECAV> EΣ (A + B)].
Таким образом, согласно критериям области применения данной композиции, в качестве лекарственного препарата для лечения COVID-19, она обладает потенцирующим противовирусным эффектом по отношению к составляющим комбинантам и может быть использована для профилактики и лечения данного заболевания. Thus, according to the criteria for the scope of this composition, as a drug for the treatment of COVID-19, it has a potentiating antiviral effect in relation to the constituent combinations and can be used to prevent and treat this disease.
Пример 3Example 3
В соответствии с Постановлением Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. № 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации», а также Приказа Министерства Здравоохранения и Социального Развития РФ от 9 августа 2005 г. N 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» нами были проведены малоинтервенционные клинические исследования. In accordance with Decree of the Government of the Russian Federation of April 3, 2020 No. 441 "On the peculiarities of the circulation of medicinal products for medical use, which are intended for use in conditions of a threat of the emergence and liquidation of an emergency", as well as the Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of August 9 2005 N 494 "On the procedure for the use of drugs in patients for health reasons" we conducted low-intervention clinical trials.
В ходе клинического исследования, проведенного с участием 286 (198 пациентов получали «Триавир Овид®», и 88 пациентов вошли в группу сравнения, которая получала лечение в соответствии с «Временными Методическими Рекомендациями Профилактика, Диагностика, и Лечение Новой Коронавирусной Инфекции (COVID-19)» Минздрава РФ, Версии 7- 9). Всем пациентам был подтвержден диагноз: «Новая коронавирусная инфекция с COVID-19 среднетяжёлого течения, которые наблюдались амбулаторно, было установлено, что «Триавир Овид®» позволяет сократить медиану времени до наступления клинического улучшения (по Порядковой шкале клинического улучшения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В группе «Триавир Овид®» клиническое улучшение наступало на 4 (±1,1) день, а в группе стандартной терапии на 7,4 (±5,0) день (р<0,05). Таким образом, применение «Триавира®» позволяет в среднем сократить период до наступления клинического улучшения на 3,4 дня. Важно отметить, что на 10-й день в группе «Триавир Овид®» у всех пациентов наступало практически полное выздоровление, тогда как в группе сравнения, в которой использовалась стандартная терапия, оно наступало лишь на 14 день (фиг.1). In a clinical trial involving 286 patients (198 patients) received Triavir Ovid®, and 88 patients were included in the comparison group, which received treatment in accordance with the Interim Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Novel Coronavirus Infection (COVID-19 )" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Versions 7-9). All patients were diagnosed with: “A novel coronavirus infection with COVID-19 of moderate course, which were observed on an outpatient basis, it was found that Triavir Ovid® can reduce the median time to clinical improvement (according to the World Health Organization (WHO) Ordinal Scale of Clinical Improvement) In the Triavir Ovid® group, clinical improvement occurred on day 4 (±1.1), and in the standard therapy group on day 7.4 (±5.0) (p<0.05). Triavir® "allows on average to reduce the period until the onset of clinical improvement by 3.4 days. It is important to note that on the 10th day in the Triavir Ovid® group, almost complete recovery occurred in all patients, while in the comparison group, in which used standard therapy, it occurred only on day 14 (figure 1) .
Было также проведено малоинтервенционное исследование с участием 70 пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения, находящихся на стационарном лечении. Исследование проводилось со следующим дизайном: «Пилотное рандомизированное контролируемое в параллельных группах, малоинтервенционное, одноцентровое терапевтическое исследование комбинированной ингаляционной смеси препарата «Триавир Овид®» для профилактики и лечения COVID-19: у пациентов 18-65 лет». В результате клинического исследования было установлено, что улучшение (по Порядковой шкале клинического улучшения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), соответствующее положительной динамике или разрешению клинической симптоматики, в группе «Триавир Овид®» наступало на 6,2 (±1,4) день, а в группе стандартной терапии (согласно схеме лечения в амбулаторных условиях в соответствии с «Временными Методическими Рекомендациями Профилактика, Диагностика, и Лечение Новой Коронавирусной Инфекции (COVID-19)» Минздрава РФ, Версии 7- 9) на 12,4 (±5,0) день (р<0,005). Таким образом, применение «Триавира®» позволяет в среднем сократить период до наступления клинического улучшения на 6,2 дня (фиг.2). A low-intervention study was also conducted in 70 patients with moderate COVID-19 who are being treated in hospital. The study was conducted with the following design: “Pilot, randomized, controlled in parallel groups, low-intervention, single-center therapeutic study of the combined inhalation mixture of Triavir Ovid® for the prevention and treatment of COVID-19: in patients 18-65 years old.” As a result of a clinical study, it was found that improvement (according to the Ordinal Scale of Clinical Improvement of the World Health Organization (WHO), corresponding to positive dynamics or resolution of clinical symptoms, in the Triavir Ovid® group occurred on day 6.2 (± 1.4), and in the standard therapy group (according to the outpatient treatment regimen in accordance with the Interim Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Novel Coronavirus Infection (COVID-19) of the Ministry of Health of the Russian Federation, Versions 7-9) by 12.4 (±5, 0) day (p<0.005) Thus, the use of "Triavir®" allows to reduce the period until the onset of clinical improvement by 6.2 days on average (Fig. 2).
Необходимо отметить, что на фоне приёма «Триавир Овид®» в ходе клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая, при котором бы был рекомендован перевод в ОРИТ, тогда как в группе сравнения, не получавшей соответствующую терапию препаратом, 3 пациента (8.6%) были переведены в ОРИТ в связи с нарастанием тяжести течения заболевания.It should be noted that while taking Triavir Ovid®, in the course of clinical trials, not a single case was registered in which transfer to the ICU was recommended, while in the comparison group that did not receive appropriate drug therapy, 3 patients (8.6%) were transferred to the ICU due to the increase in the severity of the course of the disease.
Не менее важным результатом стало подтверждение благоприятного профиля безопасности «Триавир Овид®». Так, общая частота нежелательных явлений в группе пациентов, получавшей проходившую испытания терапию, сопоставима с аналогичными показателями на фоне стандартной терапии. Никаких специфических побочных действий, вязанных с приемом препарата «Триавир Овид®», отмечено не было.An equally important result was the confirmation of the favorable safety profile of Triavir Ovid®. Thus, the overall frequency of adverse events in the group of patients who received the therapy being tested is comparable to similar indicators against the background of standard therapy. No specific side effects associated with the use of the drug "Triavir Ovid®" were noted.
Малоинтервенционное клиническое исследование было проведено с участием 298 добровольцев, находящихся в контакте с лицами, инфицированными COVID-19, которые наблюдались амбулаторно. A low-intervention clinical study was conducted in 298 volunteers who were in contact with persons infected with COVID-19, who were observed on an outpatient basis.
Таблица 1 демонстрирует оптимальный потенцирующий эффект композиции ИФН+ЛПН+РМДР+АМН. Это согласуется со следующими дозировками препарата Триавир Овид:Table 1 shows the optimal potentiating effect of the IFN+LPN+RMDR+AMN composition. This is consistent with the following dosages of Triavir Ovid:
ИФН 500 МЕ/мл соответствует ингаляционной дозе – 4 мл раствора концентрации 200000 МЕ/100 млIFN 500 IU / ml corresponds to an inhalation dose - 4 ml of a solution with a concentration of 200,000 IU / 100 ml
ЛПН – 2 мг/100 млLDL - 2 mg / 100 ml
РМДР – 2 мг/100 млRMDR - 2 mg / 100 ml
АМН – 1,5 мг/100 млAMN - 1.5 mg / 100 ml
Соотношение 100 000/1/1/0.75Ratio 100,000/1/1/0.75
В указанной дозировке – 100 000/5/5/5.In the indicated dosage - 100,000/5/5/5.
При этом само по себе соотношение компонентов не имеет значения, важны лишь оптимальные концентрации действующих веществ. In this case, the ratio of components in itself does not matter, only the optimal concentrations of active substances are important.
При необходимости можно скорректировать дозы.Doses can be adjusted if necessary.
Таблица 2 сравнение in vitro решения по настоящему изобретению с известным из уровня техники решением.Table 2 in vitro comparison of the solution of the present invention with the prior art solution.
lg TCID 50
lg
Список литературы:Bibliography:
1. Н. Д. Ющук, О. С. Хадарцев, Использование интерферонов в профилактике и лечении респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей. Лечащий врач №03, 2018 1. N. D. Yushchuk, O. S. Khadartsev, The use of interferons in the prevention and treatment of respiratory viral infections in adults and children. Attending physician №03, 2018
2. Катунина Е.А. Амантадины в лечении болезни Паркинсона. Новые возможности в условиях COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):101-106.
Katunina EA. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease. New opportunities in the context of COVID-19. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2021;121(4):101-106. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro20211210411012. Katunina E.A. Amantadines in the treatment of Parkinson's disease. New opportunities in the context of COVID-19. Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2021;121(4):101-106.
Katunina EA. Amantadine in the treatment of Parkinson's disease. New opportunities in the context of COVID-19. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. 2021;121(4):101-106. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro2021121041101
3. Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19 // Качественная клиническая практика. — 2020. — №S4. — С.99-102. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4- 99-1023. Tsvetov V.M., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Possibility and prospects for the use of remdesivir in patients with COVID-19. Qualitative Clinical Practice. - 2020. - №S4. — P.99-102. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-99-102
4. Cao, B. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 : [англ.] / B. Cao, Y. Wang, D. Wen … [et al.] // New England Journal of Medicine. — 2020. — Vol. 382, no. 19. — P. 1787–1799. — doi:10.1056/NEJMoa2001282. — PMID 32187464. — PMC 7121492 4. Cao, B. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 : [English] / B. Cao, Y. Wang, D. Wen … [et al.] // New England Journal of Medicine . - 2020. - Vol. 382, no. 19. - P. 1787-1799. - doi:10.1056/NEJMoa2001282. — PMID 32187464. — PMC 7121492
5. Федеральное государственное бюджетное учреждение НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР КАРДИОЛОГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Е.И. ЧАЗОВА Министерства здравоохранения Российской Федерации, 20 октября 2020, https://cardioweb.ru/news/item/2429-remdesivir-gidroksikhlorokhin-lopinavir-ritonavir-interferon-beta1-a-ne-snizhayut-gospitalnuyu-letalnost-u-patsientov-s-covid-19-promezhutochnye-rezultaty-naibolee-krupnogo-na-segodnya-randomizirovannogo-issledovaniya-solidarity5. Federal state budgetary institution NATIONAL MEDICAL
RESEARCH CENTER OF CARDIOLOGY NAMED AFTER ACADEMICIAN E.I. CHAZOVA of the Ministry of Health of the Russian Federation, October 20, 2020, https://cardioweb.ru/news/item/2429-remdesivir-gidroksikhlorokhin-lopinavir-ritonavir-interferon-beta1-a-ne-snizhayut-gospitalnuyu-letalnost-u-patsientov- s-covid-19-promezhutochnye-resultaty-naibolee-krupnogo-na-segodnya-randomizirovannogo-issledovaniya-solidarity
6. A. Vitiello, F. Ferrara и др., Remdesivir versus ritonavir/lopinavir in COVID-19 patients, Irish Journal of Medical Science, Published 18 November 2020, https://www.semanticscholar.org/paper/Remdesivir-versus-ritonavir%2Flopinavir-in-COVID-19-Vitiello-Ferrara/363935556c18f2406494c6ae5599d93916eaa5e96. A. Vitiello, F. Ferrara et al., Remdesivir versus ritonavir/lopinavir in COVID-19 patients, Irish Journal of Medical Science, Published 18 November 2020, https://www.semanticscholar.org/paper/Remdesivir-versus -ritonavir%2Flopinavir-in-COVID-19-Vitiello-Ferrara/363935556c18f2406494c6ae5599d93916eaa5e9
7. Понежева Ж. Б., Гришаева А. А., Маннанова И. В., Купченко А. Н., Яцышина С. Б., Краснова С. В., Малиновская В. В., Акимкин В. Г. Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона α-2b в условиях пандемии COVID-19 // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 56-60. DOI: 10.26295/OS.2020.29.66.0117. Ponezheva Zh. B., Grishaeva A. A., Mannanova I. V., Kupchenko A. N., Yatsyshina S. B., Krasnova S. V., Malinovskaya V. V., Akimkin V. G. Preventive effectiveness of recombinant interferon α-2b in the context of the COVID-19 pandemic // Attending Doctor. 2020; 12(23):56-60. DOI: 10.26295/OS.2020.29.66.011
8. US 20210330663 28.10.2021 A18. US 20210330663 10/28/2021 A1
9. WO 2021160163 19.08.2021 A19. WO 2021160163 19.08.2021 A1
10. WO 2021203100 07.10.2021 A910. WO 2021203100 07.10.2021 A9
11. WO 2021248008 09.12.2021 A1 11. WO 2021248008 09.12.2021 A1
12. US 20210393536 23.12.2021 A1 12. US 20210393536 12/23/2021 A1
13. WO 2021223894 11.11.2021 A1 13. WO 2021223894 11/11/2021 A1
14. US 0010925889 23.02.2021 B2 14. US 0010925889 02/23/2021 B2
15. WO 2021226479 11.11.2021 A115. WO 2021226479 11.11.2021 A1
16. C Wang, K Takeuchi, L H Pinto, and R A Lamb,Ion channel activity of influenza A virus M2 protein: characterization of the amantadine block.J Virol. 1993 Sep; 67(9): 5585–5594.16. C Wang, K Takeuchi, L H Pinto, and R A Lamb, Ion channel activity of influenza A virus M2 protein: characterization of the amantadine block. J Virol. 1993 Sep; 67(9): 5585–5594.
17. Добровольский АВ. Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе с учетом требований действующего законодательства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):14–27. https://doi. org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-2717. Dobrovolsky AV. Approaches to the clinical development of combined drugs in the Russian Federation and the Eurasian Economic Union, taking into account the requirements of the current legislation. Bulletin of the Scientific Center for Expertise of Medicinal Products. 2019;9(1):14–27. https://doi. org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27
18. WO 2021155443 12.08.2021 A118. WO 2021155443 12.08.2021 A1
19. К. Стасевич, Как лечить коноравирус, Наука и жизнь, №5, 2020, стр.2-6.19. K. Stasevich, How to treat conoravirus, Science and Life, No. 5, 2020, pp. 2-6.
20. Binod Kumar, 1 Kumari Asha,1 Madhu Khanna,2 Larance Ronsard,3 Clement Adebajo Meseko,4 and Melvin Sanicas The emerging influenza virus threat: status and new prospects for its therapy and control. Arch Virol. 2018; 163(4): 831–844.20. Binod Kumar, 1 Kumari Asha, 1 Madhu Khanna, 2 Larance Ronsard, 3 Clement Adebajo Meseko, 4 and Melvin Sanicas The emerging influenza virus threat: status and new prospects for its therapy and control. Arch Virol. 2018; 163(4): 831–844.
Claims (5)
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2794315C1 true RU2794315C1 (en) | 2023-04-14 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111297838A (en) * | 2020-04-08 | 2020-06-19 | 宁波合康生物医药科技有限公司 | Inhalation spray of antiviral drug |
CN112891327A (en) * | 2021-03-03 | 2021-06-04 | 陈西敬 | Liquid preparation for atomization and inhalation of Rudesiwei and preparation method thereof |
WO2021159050A1 (en) * | 2020-02-09 | 2021-08-12 | Hepalink Usa Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infection |
WO2021253008A1 (en) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Ihp Therapeutics Inc. | Partially desulfated heparin for treating coronaviral infections |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021159050A1 (en) * | 2020-02-09 | 2021-08-12 | Hepalink Usa Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infection |
CN111297838A (en) * | 2020-04-08 | 2020-06-19 | 宁波合康生物医药科技有限公司 | Inhalation spray of antiviral drug |
WO2021253008A1 (en) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Ihp Therapeutics Inc. | Partially desulfated heparin for treating coronaviral infections |
CN112891327A (en) * | 2021-03-03 | 2021-06-04 | 陈西敬 | Liquid preparation for atomization and inhalation of Rudesiwei and preparation method thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Dos Santos | Natural history of COVID-19 and current knowledge on treatment therapeutic options | |
Yousefi et al. | A global treatments for coronaviruses including COVID‐19 | |
Klimke et al. | Hydroxychloroquine as an aerosol might markedly reduce and even prevent severe clinical symptoms after SARS-CoV-2 infection | |
Biswas et al. | Candidate antiviral drugs for COVID-19 and their environmental implications: a comprehensive analysis | |
Ashour et al. | A systematic review of the global intervention for SARS-CoV-2 combating: from drugs repurposing to molnupiravir approval | |
Pajak | Zieli nski, R | |
US20210361688A1 (en) | System, method and use of a certain medication for reducing viral replication in the airways mucosae | |
Zhang et al. | Current targeted therapeutics against COVID-19: based on first-line experience in China | |
Bolarin et al. | Therapeutic drugs for SARS-CoV-2 treatment: Current state and perspective | |
Duan et al. | Current and future therapeutical approaches for COVID-19 | |
Khatri et al. | Nitazoxanide/Camostat combination for COVID-19: An unexplored potential therapy | |
JP2023520323A (en) | Novel use of type 2 angiotensin II receptor agonists | |
KR20240108337A (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating epidemic rna virus infection | |
Elkholy et al. | Ivermectin: a closer look at a potential remedy | |
Naik et al. | Therapeutic Strategies in the Management of COVID-19 | |
Smyk et al. | Favipiravir in the battle with respiratory viruses | |
RU2794315C1 (en) | Method for prevention or treatment of coronavirus and other acute respiratory viral infections | |
Nomier et al. | Distinctive Therapeutic Strategies against Corona Virus19 (COVID-19): A Pharmacological Review. | |
US20230210866A1 (en) | Composition comprising diltiazem for treating a viral infection caused by sars-cov-2 viruses | |
US20230233488A1 (en) | Novel use of a modulator of glucosylceramide degradation for viral infections | |
Akilesh et al. | Repositioning of Drugs to Counter COVID-19 Pandemic-An Insight | |
Azka et al. | Antiviral Therapy in Corona Virus Disease-19 (Covid-19) | |
Marouf et al. | Re-tasking the use of pre-existing medications and potential therapeutic options for coronavirus disease (COVID-19): systematic review of clinical studies | |
TR202008399A2 (en) | KAMOSTAT MESILAT AND UMIFENOVIR HYDROCHLORIDE COMBINATION | |
Hassan et al. | Pharmacologic agents for the management of COVID-19: a review |