RU2793936C2 - Boron-containing pde4 inhibitors - Google Patents
Boron-containing pde4 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2793936C2 RU2793936C2 RU2021108990A RU2021108990A RU2793936C2 RU 2793936 C2 RU2793936 C2 RU 2793936C2 RU 2021108990 A RU2021108990 A RU 2021108990A RU 2021108990 A RU2021108990 A RU 2021108990A RU 2793936 C2 RU2793936 C2 RU 2793936C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- oxaborolan
- pyridin
- alkoxy
- methoxy
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным борсодержащим соединениям, которые ингибируют фосфодиэстеразу 4 (PDE4), фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению для лечения или профилактики заболеваний, состояний или расстройств, облегчаемых ингибированием PDE4.The present invention relates to pharmaceutically active boron compounds that inhibit phosphodiesterase 4 (PDE4), pharmaceutical compositions containing these compounds, and use in the treatment or prevention of diseases, conditions or disorders ameliorated by PDE4 inhibition.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Воспаление является основным компонентом множества заболеваний, и индивидуумы с такими заболеваниями часто демонстрируют высокие уровни воспалительных регуляторов, которые включают, но не ограничены ими, следующие цитокины IL-1α,IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-23, IL-31, IL-33, TNF-α, IFN-α, IFN-β и IFN-γ. Неограничивающий список болезненных состояний, которые напрямую связаны с воспалительными цитокинами, включает: атопический дерматит, при котором воспалительные цитокины вызывают воспаление; псориаз, при котором воспалительные цитокины вызывают дерматит; артрит, при котором воспалительные цитокины могут привести к поражению синовиальной оболочки и разрушению суставного хряща и кости; фиброз, при котором воспалительные цитокины могут атаковать травмированную ткань; волчанку, при которой воспалительные цитокины могут усугублять отложение и повреждение иммунного комплекса; аллергию, при которой воспалительные цитокины могут вызывать воспаление, выработку IgE и застой; фибромиалгию, при которой у пациентов повышены воспалительные цитокины; и хирургические осложнения, при которых воспалительные цитокины могут препятствовать заживлению.Inflammation is a major component of many diseases, and individuals with such diseases often exhibit high levels of inflammatory regulators, which include, but are not limited to, the following cytokines IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL -5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-23, IL-31, IL-33, TNF-α, IFN-α , IFN-β and IFN-γ. A non-limiting list of disease states that are directly related to inflammatory cytokines include: atopic dermatitis, in which inflammatory cytokines cause inflammation; psoriasis, in which inflammatory cytokines cause dermatitis; arthritis, in which inflammatory cytokines can lead to synovial damage and destruction of articular cartilage and bone; fibrosis, in which inflammatory cytokines can attack injured tissue; lupus, in which inflammatory cytokines can exacerbate immune complex deposition and damage; allergies, in which inflammatory cytokines can cause inflammation, IgE production, and congestion; fibromyalgia, in which patients have elevated inflammatory cytokines; and surgical complications, in which inflammatory cytokines can interfere with healing.
Другие заболевания, связанные с хроническим воспалением, включают: рак; сердечный приступ, при котором хроническое воспаление способствует коронарному атеросклерозу; Болезнь Альцгеймера, при которой хроническое воспаление отрицательно влияет на клетки мозга; застойная сердечная недостаточность, при которой хроническое воспаление вызывает истощение сердечной мышцы; инсульт, при котором хроническое воспаление способствует тромбоэмболическим явлениям; и стеноз аортального клапана, при котором хроническое воспаление повреждает клапаны сердца. С воспалением также связаны артериосклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, а также рассеянный склероз (типичное аутоиммунное воспалительное заболевание). Современные способы, доступные для лечения таких воспалительных заболеваний, могут быть неудовлетворительными из-за недостаточной эффективности и/или побочных эффектов, связанных с лекарственными средствами. Следовательно, существует потребность в новых терапевтических способах, которые модулируют воспалительный процесс, связанный с заболеваниями, состояниями и расстройствами, описанными в настоящем документе.Other diseases associated with chronic inflammation include: cancer; heart attack, in which chronic inflammation contributes to coronary atherosclerosis; Alzheimer's disease, in which chronic inflammation negatively affects brain cells; congestive heart failure, in which chronic inflammation causes wasting of the heart muscle; stroke, in which chronic inflammation contributes to thromboembolic events; and aortic valve stenosis, in which chronic inflammation damages the heart valves. Also associated with inflammation are arteriosclerosis, osteoporosis, Parkinson's disease, bacterial infection, viral infection, inflammatory bowel disease including Crohn's disease and ulcerative colitis, and multiple sclerosis (a typical autoimmune inflammatory disease). Current methods available for the treatment of such inflammatory diseases may be unsatisfactory due to lack of efficacy and/or side effects associated with drugs. Therefore, there is a need for new therapeutic methods that modulate the inflammatory process associated with the diseases, conditions and disorders described herein.
В частности, атопический дерматит (AD) представляет собой воспалительное заболевание кожи, которое обычно проявляется в раннем детстве, но может появиться в подростковом или взрослом возрасте и следует за хроническим или рецидивирующим/трудноподдающимся лечению прогрессированием заболевания. У пациентов с AD наблюдается кожный зуд и предрасположенность к кожным вторичным бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Пациенты с AD могут также демонстрировать нарушение барьерной функции, что приводит к активации кератиноцитов и других иммунных клеток. Ряд воспалительных цитокинов участвует в симптомах, характерных для AD, включая, помимо прочего, IL-1 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-22, IL-23, IL-31, IL-33, IL-36 и TNF-α. Воспалительные цитокины способствуют продуцированию различных хемоаттрактантов или хемокинов, которые поддерживают привлечение лейкоцитов в место заболевания. Хемокины, которые вносят вклад в воспаление у пациентов с AD, включают, но не ограничены ими, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL13, CCL17, CCL18, CCL20, CCL22, CCL26 и CCL27.In particular, atopic dermatitis (AD) is an inflammatory skin disease that usually presents in early childhood but may appear in adolescence or adulthood and follows a chronic or recurrent/hard-to-treat progression of the disease. Patients with AD have pruritus and a predisposition to skin secondary bacterial, viral, and fungal infections. Patients with AD may also exhibit impaired barrier function, resulting in the activation of keratinocytes and other immune cells. A number of inflammatory cytokines are involved in the symptoms characteristic of AD, including but not limited to IL-1 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, IL-17 , IL-18, IL-22, IL-23, IL-31, IL-33, IL-36 and TNF-α. Inflammatory cytokines promote the production of various chemoattractants or chemokines that support the recruitment of leukocytes to the disease site. Chemokines that contribute to inflammation in AD patients include, but are not limited to, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL13, CCL17, CCL18, CCL20, CCL22, CCL26, and CCL27.
Существуют ограниченные терапевтические возможности для лечения AD. Местное применение противовоспалительных стероидов используют при лечении AD, особенно в случае обострения болезни. Стероиды подавляют активацию и пролиферацию воспалительных клеток, а также кератиноцитов и фибробластов. Однако стероиды могут вызывать неблагоприятные местные побочные эффекты, которые включают, помимо прочего, атрофию кожи, телеангиэктазию (аномальное расширение капиллярных сосудов), нарушение эпидермального барьера, стрии, розацеа, угри, гипертрихоз, гипопигментацию, замедленное заживление ран и изменения в эластичности кожи. Смягчающие средства, включая вазелин и увлажняющие средства, отпускаемые без рецепта, используют для сокращения использования местных стероидов. Местное применение мевалоновой кислоты и никотинамида используют для улучшения проницаемости эпидермального барьера за счет продуцирования холестерина и церамида. Местные ингибиторы кальциневрина (TCI), такие как такролимус и пимекролимус, используют для лечения AD. Циклоспорин A (CyA) используют в качестве иммунодепрессанта для ингибирования кальциневринфосфатазы, что приводит к снижению уровней IL-2 и ингибированию пролиферации Т-клеток. There are limited therapeutic options for the treatment of AD. Topical application of anti-inflammatory steroids is used in the treatment of AD, especially in the case of an exacerbation of the disease. Steroids inhibit the activation and proliferation of inflammatory cells, as well as keratinocytes and fibroblasts. However, steroids can cause adverse local side effects that include, but are not limited to, skin atrophy, telangiectasia (abnormal dilation of capillaries), disruption of the epidermal barrier, striae, rosacea, acne, hypertrichosis, hypopigmentation, delayed wound healing, and changes in skin elasticity. Emollients, including petroleum jelly and over-the-counter moisturizers, are used to reduce the use of topical steroids. Topical application of mevalonic acid and nicotinamide is used to improve the permeability of the epidermal barrier through the production of cholesterol and ceramide. Topical calcineurin inhibitors (TCIs) such as tacrolimus and pimecrolimus are used to treat AD. Cyclosporine A (CyA) is used as an immunosuppressant to inhibit calcineurin phosphatase, resulting in a decrease in IL-2 levels and inhibition of T cell proliferation.
Системное лечение включает гуманизированные моноклональные антитела, такие как Омализумаб, Эфализумаб и Этанерцепт, Дупилумаб, которые нацелены на сывороточные IgE, LFA-1, TNF-α и IL-4, соответственно [Rahman, Inf. & All. 2011, 10, 486]. Дополнительные экземы, кожные и болезненные состояния включают дерматит рук, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит, нейродермит, периоральный дерматит, застойный дерматит, дисгидротическую экзему, ксерозный дерматит, нуммалярный дерматит, себорейный дерматит, дерматит век, дерматомиозиты, красный плоский лишай, склероатрофический лишай, очаговую алопецию, витилиго, розацеа, буллезный эпидермолиз, волосяной кератоз, себорейную экзему, пузырчатку, вульвовагинит, акне, хроническую спонтанную крапивницу, хроническую идиопатическую крапивницу, хроническую физическую крапивницу, синдром Фогта-Коянаги-Харада, невус/невусы Саттона, поствоспалительную гипопигментацию, сенильную лейкодерму, химическую/лекарственную лейкодерму, кожную красную волчанку, дискоидную волчанку, ладонно-подошвенный пустулез, пемфигоид, синдром Свита и гнойный гидраденит [Eyerich and Eyerich, J. Eur. Ac. Derm. Ven., 32, 692 (2018)].Systemic treatment includes humanized monoclonal antibodies such as Omalizumab, Efalizumab and Etanercept, Dupilumab, which target serum IgE, LFA-1, TNF-α and IL-4, respectively [Rahman, Inf. & All. 2011, 10, 486]. Additional eczema, skin, and disease conditions include hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, dermatomyositis, lichen planus , lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, Sutton's nevus/nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, and hidradenitis suppurativa [Eyerich and Eyerich, J. Eur. Ac. Derm. Ven., 32, 692 (2018)].
Псориаз представляет собой иммуноопосредованное хроническое заболевание кожи, которое существует в нескольких различных формах, включая пятнистый псориаз, пустулезный псориаз, псориаз ногтей, псориаз складок, каплевидный псориаз, псориазный артрит, эритродермический псориаз и обратный псориаз. Пятнистый псориаз (psoriasis vulgaris) является наиболее частой формой псориаза и обычно проявляется в виде бляшек выступающей красной кожи, покрытых шелушащимися белыми наростами. Пустулезный псориаз проявляется в виде выпуклостей, заполненных неинфекционным гноем (пустул). Кожа под пустулами и вокруг них красная и болезненная. Пустулезный псориаз может быть локализованным, обычно на руках и ногах, или генерализованным с обширными пятнами на любой части тела. Псориаз ногтей вызывает множество изменений внешнего вида ногтей пальцев рук и ног. Эти изменения включают обесцвечивание под ногтевой пластиной, изъязвление ногтей, линии на ногтях, утолщение кожи под ногтем, а также ослабление (онихолизис) и крошение ногтя. Псориаз складок (обратный псориаз) проявляется в виде гладких воспаленных участков кожи. Это происходит в складках кожи, особенно вокруг гениталий (между бедром и пахом), в подмышечных впадинах, под избыточным весом живота (паннус) и под грудью (в складках под молочными железами). Он усугубляется трением и потом, а также подвержен грибковым инфекциям. Каплевидный псориаз характеризуется многочисленными небольшими пятнами овальной формы. Эти пятна псориаза появляются на больших участках тела, таких как туловище, конечности и кожа головы. Псориатический артрит включает воспаление суставов и соединительной ткани. Псориатический артрит может поражать любой сустав, но чаще всего встречается в суставах пальцев рук и ног. Псориатический артрит может привести к отеку пальцев рук и ног, известному как дактилит. Псориатический артрит также может поражать бедра, колени и позвоночник (спондилит). Эритродермический псориаз включает широко распространенное воспаление и шелушение кожи на большей части поверхности тела. Он может сопровождаться сильным зудом, отеком и болью. Он часто является результатом обострения нестабильного пятнистого псориаза, особенно после резкого прекращения системного лечения. Современные способы лечения псориаза включают местное лечение, фототерапию и системные применения. Лечение либо нежелательно с косметической точки зрения, либо неудобно для длительного использования, либо имеет ограниченную эффективность.Psoriasis is an immune-mediated chronic skin disease that exists in several different forms, including patchy psoriasis, pustular psoriasis, nail psoriasis, wrinkle psoriasis, guttate psoriasis, psoriasis arthritis, erythrodermic psoriasis, and inverse psoriasis. Spotted psoriasis (psoriasis vulgaris) is the most common form of psoriasis and usually presents as patches of raised red skin covered with scaly white growths. Pustular psoriasis appears as bumps filled with non-infectious pus (pustules). The skin under and around the pustules is red and sore. Pustular psoriasis can be localized, usually on the hands and feet, or generalized with extensive patches on any part of the body. Nail psoriasis causes many changes in the appearance of finger and toe nails. These changes include discoloration under the nail plate, ulceration of the nails, lines on the nails, thickening of the skin under the nail, and weakening (onycholysis) and crumbling of the nail. Fold psoriasis (inverse psoriasis) appears as smooth, inflamed patches of skin. It occurs in the folds of the skin, especially around the genitals (between the thigh and groin), in the armpits, under the overweight abdomen (pannus) and under the breasts (in the folds under the mammary glands). It is aggravated by friction and sweat, and is also prone to fungal infections. Guttate psoriasis is characterized by numerous small oval patches. These patches of psoriasis appear on large areas of the body such as the torso, limbs, and scalp. Psoriatic arthritis involves inflammation of the joints and connective tissue. Psoriatic arthritis can affect any joint, but is most common in the joints of the fingers and toes. Psoriatic arthritis can lead to swelling of the fingers and toes, known as dactylitis. Psoriatic arthritis can also affect the hips, knees, and spine (spondylitis). Erythrodermic psoriasis involves widespread inflammation and scaling of the skin over much of the surface of the body. It may be accompanied by severe itching, swelling and pain. It is often the result of exacerbation of unstable patchy psoriasis, especially after the abrupt cessation of systemic treatment. Current treatments for psoriasis include topical treatments, phototherapy, and systemic applications. The treatment is either cosmetically undesirable, inconvenient for long-term use, or has limited efficacy.
Воспалительное заболевание кишечника (IBD) описывает группу кишечных расстройств, которые включают воспаление пищеварительного тракта, включая язвенный колит и болезнь Крона. Язвенный колит (UC) вызывает периодические и хронические воспаления и язвы в слизистой оболочке толстого кишечника (толстой кишки). Болезнь Крона (CD) характеризуется воспалением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и может проникать в родственные ткани. Пациенты с IBD могут демонстрировать диарею, боль в животе, утомляемость и потерю веса, и эти состояния могут быть тяжелыми и изнурительными. Поскольку симптомы варьируются в зависимости от уровня и продолжительности воспаления, средство, которое модулирует указанное воспаление, может быть полезно при лечении IBD.Inflammatory bowel disease (IBD) describes a group of intestinal disorders that involve inflammation of the digestive tract, including ulcerative colitis and Crohn's disease. Ulcerative colitis (UC) causes recurrent and chronic inflammation and ulcers in the lining of the large intestine (colon). Crohn's disease (CD) is characterized by inflammation of the lining of the gastrointestinal tract and may invade related tissues. Patients with IBD may exhibit diarrhea, abdominal pain, fatigue, and weight loss, and these conditions can be severe and debilitating. Because symptoms vary with the level and duration of inflammation, an agent that modulates said inflammation may be useful in the treatment of IBD.
Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, которые катализируют гидролиз различных циклических нуклеозидмонофосфатов, включая циклический аденозинмонофосфат (cAMP) и циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). PDE регулируют уровень циклических нуклеотидов в клетках и поддерживают гомеостаз циклических нуклеотидов путем гидролиза таких циклических мононуклеотидов, вызывающего прекращение их роли мессенджера. Ферменты PDE могут быть сгруппированы в семейства в соответствии с их специфичностью к гидролизу cAMP и/или cGMP, их чувствительностью к регуляции кальцием и кальмодулином и их селективным ингибированием различными соединениями.Phosphodiesterases (PDEs) are a family of enzymes that catalyze the hydrolysis of various cyclic nucleoside monophosphates, including cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP). PDEs regulate the levels of cyclic nucleotides in cells and maintain cyclic nucleotide homeostasis by hydrolyzing such cyclic mononucleotides, causing them to cease their messenger role. PDE enzymes can be grouped into families according to their specificity for hydrolysis of cAMP and/or cGMP, their sensitivity to regulation by calcium and calmodulin, and their selective inhibition by various compounds.
Подсемейство фермента PDE4 состоит из четырех генов, которые продуцируют 4 изоформы фермента PDE4, обозначенные PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D [Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320 (1997)]. Кроме того, были идентифицированы различные варианты сплайсинга каждой изоформы PDE4. Изоферменты PDE4 специфически инактивируют cAMP, катализируя его гидролиз до аденозин-5'-монофосфата (AMP). Регулирование активности cAMP играет важную роль во многих биологических процессах, включая воспаление.The PDE4 enzyme subfamily consists of four genes that produce 4 isoforms of the PDE4 enzyme, designated PDE4A, PDE4B, PDE4C and PDE4D [Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320 (1997)]. In addition, different splicing variants of each PDE4 isoform have been identified. PDE4 isoenzymes specifically inactivate cAMP by catalyzing its hydrolysis to adenosine 5'-monophosphate (AMP). The regulation of cAMP activity plays an important role in many biological processes, including inflammation.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют фосфодиэстеразы, включая PDE4, и модулируют уровни воспалительных цитокинов и, следовательно, полезны при лечении воспалительных заболеваний, таких как атопический дерматит, экзема, псориаз, артрит, астма, фиброз, волчанка, аллергия, фибромиалгия, заживление ран, язвенный колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника и воспаление в результате хирургических осложнений.The compounds of the present invention inhibit phosphodiesterases, including PDE4, and modulate levels of inflammatory cytokines and are therefore useful in the treatment of inflammatory diseases such as atopic dermatitis, eczema, psoriasis, arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, and inflammation resulting from surgical complications.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), которые ингибируют PDE4 и применяются для лечения или профилактики расстройств, облегчаемых ингибированием PDE4 у человека,The present invention provides compounds of formula (I) which inhibit PDE4 and are useful in the treatment or prevention of disorders ameliorated by PDE4 inhibition in humans,
X-Y-ZX-Y-Z
Формула (I)Formula (I)
или их фармацевтически приемлемая соль, гдеor their pharmaceutically acceptable salt, where
X является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином или триазином, где каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые независимо являются дейтерием, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкенилокси, (C2-C6)алкенилтио, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, (C2-C6)алкинилом, (C2-C6)алкинилокси, (C2-C6)алкинилтио, арилом, арил(C1-C6)алкокси, арил(C1-C6)алкилом, арил(C1-C6)алкилтио, арилокси, арилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, (C3-C8)циклоалкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилтио, (C3-C8)циклоалкилокси, (C3-C8)циклоалкилтио, галоген, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гало(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкокси, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилокси, (5-6-членным)гетероарилтио, (4-7-членным)гетероциклом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкокси, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилом, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилтио, (4-7-членным)гетероциклокси, (4-7-членным)гетероциклтио, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, тио(C1-C6)алкилом, -NRARB, NRARB(C1-C6)алкокси, NRARB(C1-C6)алкилом или (NRARB)карбонилом; RA и RB независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, триазином, фураном, тиофеном, пирролом, оксазолом, тиазолом, имидазолом, изоксазолом, изотиазолом, пиразолом, оксадиазолом, тиадиазолом или триазолом, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются дейтерием, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, -NRCRD, NRCRD(C1-C6)алкокси, NRCRD(C1-C6)алкилом или (NRCRD)карбонилом; RC и RD независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; Z являетсяX is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, or triazine, each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents that are independently deuterium, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkenyloxy, (C 2 -C 6 )alkenylthio, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, (C 2 -C 6 )alkynyl, (C 2 -C 6 )alkynyloxy, (C 2 -C 6 )alkynylthio, aryl, aryl(C 1 -C 6 )alkoxy, aryl(C 1 -C 6 )alkyl, aryl(C 1 -C 6 )alkylthio, aryloxy, arylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkylthio, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, (C 3 -C 8 )cycloalkylthio, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 - C 6 )alkyl, halo(C 1 -C 6 )alkylthio, (5-6 membered)heteroaryl, (5-6 membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkoxy, (5-6 membered)heteroaryl( C 1 -C 6 )alkyl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 - C 6 )alkylthio, (5-6-membered)heteroaryloxy, (5-6-membered)heteroarylthio, (4-7-membered) heterocycle containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S, (4-7-membered)heterocycle(C 1 -C 6 )alkoxy, (4-7-membered)heterocycle( C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered) heterocycle (C 1 -C 6 )alkylthio, (4-7-membered) heterocycloxy, (4-7-membered) heterocyclthio, hydroxy, hydroxy(C 1 - C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, thio(C 1 -C 6 )alkyl, -NR A R B , NR A R B (C 1 -C 6 )alkoxy, NR A R B (C 1 -C 6 )alkyl or (NR A R B )carbonyl; R A and R B are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole or triazole, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents which independently are deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 - C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio , carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 ) alkyl, mercapto, nitro, -NR C R D , NR C R D (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR C R D (C 1 - C 6 )alkyl or (NR C R D )carbonyl; RC and RD are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; Z is
, ,
, ,
где B является бором; R10 в каждом случае независимо является H, дейтерием, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкилом или тио(C1-C6)алкилом; R11 в каждом случае независимо является дейтерием, (C1-C3)алкилом или (C1-C3)алкил-d 1-7; R12 независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3 или 4; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.where B is boron; R 10 is independently at each occurrence H, deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl or thio(C 1 -C 6 )alkyl; R 11 is independently at each occurrence deuterium, (C 1 -C 3 )alkyl, or (C 1 -C 3 )alkyl -d 1-7 ; R 12 is independently H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; m is 0, 1, 2, or 3; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; q is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительных заболеваний у млекопитающих, в частности, человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing inflammatory diseases in a mammal, particularly a human, comprising administering to the mammal or human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительных заболеваний у млекопитающих, в частности, человека, включающий местное введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing inflammatory diseases in a mammal, particularly a human, comprising topically administering to a mammal or human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте, в настоящем изобретении представлено применение соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих, в частности, человека.In another aspect, the present invention provides the use of compounds of formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases in mammals, in particular humans.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
На фигуре 1 представлена рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 3).Figure 1 shows the X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 3).
На фигуре 2 представлена рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (R) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 4).Figure 2 shows the X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (R)4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 4).
На фигуре 3 представлена рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 5).Figure 3 shows the X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 5).
На фигуре 4 представлена рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 19).Figure 4 shows the X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 19 ).
На фигуре 5 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 3).Figure 5 shows an X-ray powder diffraction analysis of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 3).
На фигуре 6 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 4).Figure 6 shows an X-ray powder diffraction analysis of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 4).
На фигуре 7 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 5).Figure 7 shows an X-ray powder diffraction analysis of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 5).
На фигуре 8 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 10).Figure 8 shows the X-ray powder diffraction analysis of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (example 10).
На фигуре 9 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (пример 19).Figure 9 shows an X-ray powder diffraction analysis of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 19) .
На фигуре 10 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллической (4-метокси-3-пропоксифенил)бороновой кислоты.Figure 10 shows an X-ray powder diffraction analysis of crystalline (4-methoxy-3-propoxyphenyl)boronic acid.
На фигуре 11 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллического 3-бром-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина.Figure 11 shows an X-ray powder diffraction analysis of crystalline 3-bromo-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine.
На фигуре 12 представлен анализ порошковой рентгеновской дифракции кристаллического 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина.Figure 12 shows an X-ray powder diffraction analysis of crystalline 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I)In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I)
X-Y-ZX-Y-Z
формула (I)formula (I)
или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые независимо являются дейтерием, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкенилокси, (C2-C6)алкенилтио, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, (C2-C6)алкинилом, (C2-C6)алкинилокси, (C2-C6)алкинилтио, арилом, арил(C1-C6)алкокси, арил(C1-C6)алкилом, арил(C1-C6)алкилтио, арилокси, арилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, (C3-C8)циклоалкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилтио, (C3-C8)циклоалкилокси, (C3-C8)циклоалкилтио, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гало(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкокси, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилокси, (5-6-членным)гетероарилтио, (4-7-членным)гетероциклом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкокси, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилом, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилтио, (4-7-членным)гетероциклокси, (4-7-членным)гетероциклтио, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, тио(C1-C6)алкилом, -NRARB, NRARB(C1-C6)алкокси, NRARB(C1-C6)алкилом или (NRARB)карбонилом; RA и RB независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются дейтерием, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, -NRCRD, NRCRD(C1-C6)алкокси, NRCRD(C1-C6)алкилом или (NRCRD)карбонилом; RC и RD независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; Z такой, как определен в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе; R10 в каждом случае является H, дейтерием, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13 или гидрокси(C1-C6)алкилом; R11 в каждом случае является дейтерием, метилом или метил-d 3; R12 независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0 или 1; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; q равно 0, 1, 2 или 3; и r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents that are independently deuterium, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkenyloxy, (C 2 -C 6 )alkenylthio, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, (C 2 -C 6 )alkynyl, (C 2 -C 6 )alkynyloxy, (C 2 -C 6 )alkynylthio, aryl, aryl( C 1 -C 6 )alkoxy, aryl(C 1 -C 6 )alkyl, aryl(C 1 -C 6 )alkylthio, aryloxy, arylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkylthio, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, (C 3 -C 8 )cycloalkylthio, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, halo(C 1 -C 6 )alkylthio, (5-6 membered)heteroaryl, (5-6 membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkoxy, (5-6 membered)heteroaryl (C 1 -C 6 )alkyl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 - C 6 )alkylthio, (5-6-membered)heteroaryloxy, (5-6-membered)heteroarylthio, (4-7-membered )heterocycle containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S, (4-7-membered)heterocycle (C 1 -C 6 )alkoxy, (4-7-membered)heterocycle (C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered) heterocycle (C 1 -C 6 )alkylthio, (4-7-membered) heterocycloxy, (4-7-membered) heterocyclthio, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, thio(C 1 -C 6 )alkyl, -NR A R B , NR A R B (C 1 -C 6 )alkoxy, NR A R B (C 1 -C 6 )alkyl or (NR A R B )carbonyl; R A and R B are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole, or thiadiazole, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, ( C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto , nitro, -NR C R D , NR C R D (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR C R D (C 1 -C 6 ) alkyl or (NR C R D ) carbonyl; RC and RD are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; Z is as defined in the Summary of the Invention section of this document; R 10 in each case is H, deuterium, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl -d 1-13 or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 11 is in each case deuterium, methyl or methyl- d 3 ; R 12 is independently H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; m is 0, 1, 2, or 3; n is 0 or 1; p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; q is 0, 1, 2 or 3; and r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является или , где B является бором;In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, where each is optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is or where B is boron;
R10 в каждом случае является H, метилом или гидроксиметилом; m равно 1; и p равно 1.R 10 in each case is H, methyl or hydroxymethyl; m is 1; and p is equal to 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (3-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (3-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, where each is optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is , where B is boron.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, where each is optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is , where B is boron.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is , where B is boron.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридин или пиримидин, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является или , где B является бором;In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is or where B is boron;
R10 в каждом случае является H, метилом или гидроксиметилом; p равно 1; и r равно 1.R 10 in each case is H, methyl or hydroxymethyl; p is equal to 1; and r is 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридин или пиримидин, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является или , где B является бором; R10 в каждом случае является H, метилом или гидроксиметилом; R12 в каждом случае независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, where each is optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is or where B is boron; R 10 in each case is H, methyl or hydroxymethyl; R 12 is independently at each occurrence H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридин или пиримидин, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R12 в каждом случае независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, where each is optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 12 is independently at each occurrence H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R12 в каждом случае независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 12 is independently at each occurrence H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; и R12 в каждом случае независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; and R 12 is independently at each occurrence H, (C 1 -C 6 )alkyl, or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R10 в каждом случае является H, метилом или гидроксиметилом; R11 в каждом случае независимо является (C1-C3)алкилом; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, where each is optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 10 in each case is H, methyl or hydroxymethyl; R 11 is independently at each occurrence (C 1 -C 3 )alkyl; and n is 0, 1, 2, 3, or 4.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R11 является метилом; и n равно 0 или 1.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 11 is methyl; and n is 0 or 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R11 является метилом; и n равно 0 или 1.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 11 is methyl; and n is 0 or 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R11 является метилом; и n равно 0 или 1.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 11 is methyl; and n is 0 or 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразол или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является или , где B является бором; R10 в каждом случае является H, метилом или гидроксиметилом; R11 в каждом случае независимо является (C1-C3)алкилом; и q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, where each is optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is or where B is boron; R 10 in each case is H, methyl or hydroxymethyl; R 11 is independently at each occurrence (C 1 -C 3 )alkyl; and q is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R11 в каждом случае является метилом; и q равно 0, 1, 2 или 3.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 11 in each case is methyl; and q is 0, 1, 2, or 3.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является , где B является бором; R11 в каждом случае является метилом; и q равно 0, 1, 2 или 3.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 11 in each case is methyl; and q is 0, 1, 2, or 3.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является фенилом, пиридином или пиримидином, где каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо являются (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, циано, (C3-C8)циклоалкилокси, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, (4-7-членным)гетероциклокси или гидрокси(C1-C6)алкокси; Y является фенилом, пиридином, пиримидином, пиразином, пиридазином, тиазолом, пиразолом или тиадиазолом, где каждый необязательно замещен 1 заместителем, который является (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкил; Z является , где B является бором; R11 в каждом случае является метилом; и q равно 0, 1, 2 или 3.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is phenyl, pyridine, or pyrimidine, each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents that are independently (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycloxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy; Y is phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, pyrazole or thiadiazole, each optionally substituted with 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is where B is boron; R 11 in each case is methyl; and q is 0, 1, 2, or 3.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X являетсяIn another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is
; A1 и A2 независимо являются O или S; R1, R2 и R5 независимо являются H, дейтерием, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются H, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; Y является ; A 1 and A 2 are independently O or S; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, deuterium, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Y is
; ;
R6, R7, R8 и R9 независимо являются H, дейтерием, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13,(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, -NRCRD, NRCRD(C1-C6)алкокси, NRCRD(C1-C6)алкилом или (NRCRD)карбонилом; RC и RD независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; Z такой, как определен в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе; R10 в каждом случае независимо является H, дейтерием, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкилом или тио(C1-C6)алкилом; R11 в каждом случае независимо является (C1-C3)алкилом или (C1-C3)алкил-d 1-7; R12 независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3 или 4; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently H, deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 ,(C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 - C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, -NR C R D , NR C R D (C 1 - C 6 alkoxy, NR C R D (C 1 -C 6 ) alkyl or (NR C R D ) carbonyl; RC and RD are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; Z is as defined in the Summary of the Invention section of this document; R 10 is independently at each occurrence H, deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl or thio(C 1 -C 6 )alkyl; R 11 is independently at each occurrence (C 1 -C 3 )alkyl or (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 ; R 12 is independently H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; m is 0, 1, 2, or 3; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; q is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X является , или ; R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; Y являетсяIn another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is , or ; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Y is
R6, R7, R8 и R9 независимо являются H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z такой, как определен в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе; R10 в каждом случае независимо является H, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкилом или тио(C1-C6)алкилом; R11 в каждом случае независимо является (C1-C3)алкилом; R12 независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3 или 4; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy( C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is as defined in the Summary of the Invention section of this document; R 10 is independently at each occurrence H, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl or thio(C 1 -C 6 )alkyl; R 11 is independently at each occurrence (C 1 -C 3 )alkyl; R 12 is independently H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; m is 0, 1, 2, or 3; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; q is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X являетсяIn another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is
; ;
R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; Y являетсяR 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Y is
R6, R7, R8 и R9 независимо являются H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; Z является или , где B является бором; R10 в каждом случае независимо является H, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; m равно 0, 1, 2 или 3; и р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy( C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Z is or where B is boron; R 10 is independently at each occurrence H, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; m is 0, 1, 2, or 3; and p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X являетсяIn another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is
; ;
R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; Y являетсяR 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Y is
R6, R7, R8 и R9 независимо являются H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; и Z является , где B является бором.R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy( C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; and Z is , where B is boron.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X являетсяIn another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is
; ;
R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; Y являетсяR 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Y is
R6, R7, R8 и R9 независимо являются H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; и Z является , где B является бором.R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy( C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; and Z is , where B is boron.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где X являетсяIn another embodiment, the present invention provides compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is
; ;
R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; Y являетсяR 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; Y is
R6, R7, R8 и R9 независимо являются H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; и Z является , где B является бором.R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy( C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; and Z is , where B is boron.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IA)In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IA)
формула (IA)formula (IA)
или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 независимо являются O или S; R1, R2 и R5 независимо являются H, дейтерием, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкенилокси, (C2-C6)алкенилтио, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, (C2-C6)алкинилом, (C2-C6)алкинилокси, (C2-C6)алкинилтио, арилом, арил(C1-C6)алкокси, арил(C1-C6)алкилом, арил(C1-C6)алкилтио, арилокси, арилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, (C3-C8)циклоалкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилтио, (C3-C8)циклоалкилокси, (C3-C8)циклоалкилтио, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гало(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкокси, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилокси, (5-6-членным)гетероарилтио, (4-7-членным)гетероциклом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкокси, (4-7-членным)гетероцикл(C1-C6)алкилом, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилтио, (4-7-членным)гетероциклокси, (4-7-членным)гетероциклтио, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, тио(C1-C6)алкилом, -NRARB, NRARB(C1-C6)алкокси, NRARB(C1-C6)алкил или (NRARB)карбонилом; RA и RB независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; R3 и R4 независимо являются H, дейтерием, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются, H, дейтерием, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, -NRCRD, NRCRD(C1-C6)алкокси, NRCRD(C1-C6)алкил или (NRCRD)карбонил; RC и RD независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; R10 в каждом случае независимо является дейтерием, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкилом или тио(C1-C6)алкилом; и р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.or their pharmaceutically acceptable salt, where B is boron; A 1 and A 2 are independently O or S; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, deuterium, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkenyloxy, (C 2 -C 6 )alkenylthio, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 2 -C 6 ) alkynyloxy, (C 2 -C 6 ) alkynylthio, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl (C 1 -C 6 )alkylthio, aryloxy, arylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkylthio, (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkylthio, halogen, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkylthio, (5-6- membered)heteroaryl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkoxy, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkyl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 - C 6 )alkylthio, (5-6-membered)heteroaryloxy, (5-6-membered)heteroarylthio, (4-7-membered)heterocycle containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S, (4-7-membered)heterocycle (C 1 -C 6 )alkoxy, (4-7-membered)heterocycle (C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered)heterocycle (C 1 - C 6 )alkylthio, (4-7-membered) heterocycloxy, (4-7-membered) heterocyclthio, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, thio (C 1 -C 6 )alkyl, -NR A R B , NR A R B (C 1 -C 6 )alkoxy, NR A R B (C 1 -C 6 )alkyl or (NR A R B )carbonyl; R A and R B are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; R 3 and R 4 are independently H, deuterium, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- d 1-13 , (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently, H, deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 - C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo( C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, -NR C R D , NR C R D (C 1 -C 6 )alkoxy, NR C R D (C 1 -C 6 ) alkyl or (NR C R D ) carbonyl; RC and RD are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; R 10 at each occurrence is independently deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , ( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl or thio (C 1 -C 6 )alkyl; and p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются O; R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются(C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются, H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкил; R10 является (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; и р равно 0 или 1.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently, H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 10 is (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; and p is 0 or 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются O; R1, R2 и R5 являются H; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; R10 является метилом; и р равно 0, 1 или 2.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; R 10 is methyl; and p is 0, 1, or 2.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; и р равно 0.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C3)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; и р равно 0.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 3 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C3)алкилом; R6, R7 и R9 являются Н; и р равно 0. In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 3 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are H; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IB)In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IB)
формула (IB)formula (IB)
или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 независимо являются O или S; R1, R2 и R5 независимо являются H, дейтерием, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкенилокси, (C2-C6)алкенилтио, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, (C2-C6)алкинилом, (C2-C6)алкинилокси, (C2-C6)алкинилтио, арилом, арил(C1-C6)алкокси, арил(C1-C6)алкилом, арил(C1-C6)алкилтио, арилокси, арилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, (C3-C8)циклоалкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилтио, (C3-C8)циклоалкилокси, (C3-C8)циклоалкилтио, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гало(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкокси, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилокси, (5-6-членным)гетероарилтио, (4-7-членным)гетероциклом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкокси, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилом, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилтио, (4-7-членным)гетероциклокси, (4-7-членным)гетероциклтио, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, тио(C1-C6)алкилом, -NRARB, NRARB(C1-C6)алкокси, NRARB(C1-C6)алкилом или (NRARB)карбонилом; RA и RB независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; R3 и R4 независимо являются H, дейтерием, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются, H, дейтерием, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, -NRCRD, NRCRD(C1-C6)алкокси, NRCRD(C1-C6)алкилом или (NRCRD)карбонилом; RC и RD независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; R10 в каждом случае независимо является дейтерием, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкилом или тио(C1-C6)алкилом; и р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.or their pharmaceutically acceptable salt, where B is boron; A 1 and A 2 are independently O or S; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, deuterium, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkenyloxy, (C 2 -C 6 )alkenylthio, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 2 -C 6 ) alkynyloxy, (C 2 -C 6 ) alkynylthio, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl (C 1 -C 6 )alkylthio, aryloxy, arylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkylthio, (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkylthio, halogen, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkylthio, (5-6- membered)heteroaryl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkoxy, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkyl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 - C 6 )alkylthio, (5-6-membered)heteroaryloxy, (5-6-membered)heteroarylthio, (4-7-membered)heterocycle containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S, (4-7-membered) heterocycle (C 1 -C 6 )alkoxy, (4-7-membered) heterocycle (C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered) heterocycle (C 1 - C 6 )alkylthio, (4-7-membered) heterocycloxy, (4-7-membered) heterocyclthio, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, thio (C 1 -C 6 )alkyl, -NR A R B , NR A R B (C 1 -C 6 )alkoxy, NR A R B (C 1 -C 6 )alkyl or (NR A R B )carbonyl; R A and R B are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; R 3 and R 4 are independently H, deuterium, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- d 1-13 , (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently, H, deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 - C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 ) alkyl, mercapto, nitro, -NR C R D , NR C R D (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR C R D (C 1 -C 6 ) alkyl or (NR C R D ) carbonyl; RC and RD are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; R 10 at each occurrence is independently deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , ( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl or thio (C 1 -C 6 )alkyl; and p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IB) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются, H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; R10 является (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; и р равно 0 или 1.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IB), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently, H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 10 is (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; and p is 0 or 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IB) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; R10 является метилом; и р равно 0, 1 или 2.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IB), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; R 10 is methyl; and p is 0, 1, or 2.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IB) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; и р равно 0.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IB), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IB) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C3)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; и р равно 0. In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IB), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 3 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IB) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C3)алкилом; R6, R7 и R9 являются Н; и р равно 0. In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IB), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 3 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are H; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IC)In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IC)
формула (IC)formula (IC)
или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 независимо являются O или S; R1, R2 и R5 независимо являются H, дейтерием, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкенилокси, (C2-C6)алкенилтио, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, (C2-C6)алкинилом, (C2-C6)алкинилокси, (C2-C6)алкинилтио, арилом, арил(C1-C6)алкокси, арил(C1-C6)алкилом, арил(C1-C6)алкилтио, арилокси, арилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, (C3-C8)циклоалкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилтио, (C3-C8)циклоалкилокси, (C3-C8)циклоалкилтио, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гало(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкокси, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилом, (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилтио, (5-6-членным)гетероарилокси, (5-6-членным)гетероарилтио, (4-7-членным)гетероциклом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкокси, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилом, (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилтио, (4-7-членным)гетероциклокси, (4-7-членным)гетероциклтио, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, тио(C1-C6)алкилом, -NRARB, NRARB(C1-C6)алкокси, NRARB(C1-C6)алкил или (NRARB)карбонил; RA и RB независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; R3 и R4 независимо являются H, дейтерием, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкил или гидрокси(C1-C6)алкил; R6, R7 и R9 независимо являются, H, дейтерием, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-d 1-13, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилкарбонилом, (C1-C6)алкилтио, карбокси, карбокси(C1-C6)алкокси, карбокси(C1-C6)алкилом, циано, галогеном, гало(C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто, нитро, -NRCRD, NRCRD(C1-C6)алкокси, NRCRD(C1-C6)алкил или (NRCRD)карбонил; RC и RD независимо являются водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом; R10 в каждом случае независимо является дейтерием, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкил-d 1-7, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкил-d 1-13, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкилом или тио(C1-C6)алкилом; и р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.or their pharmaceutically acceptable salt, where B is boron; A 1 and A 2 are independently O or S; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, deuterium, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkenyloxy, (C 2 -C 6 )alkenylthio, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 2 -C 6 ) alkynyloxy, (C 2 -C 6 ) alkynylthio, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl (C 1 -C 6 )alkylthio, aryloxy, arylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkoxy, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkylthio, (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkylthio, halogen, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkylthio, (5-6- membered)heteroaryl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkoxy, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkyl, (5-6-membered)heteroaryl(C 1 - C 6 )alkylthio, (5-6-membered)heteroaryloxy, (5-6-membered)heteroarylthio, (4-7-membered)heterocycle containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S, (4-7-membered) heterocycle (C 1 -C 6 )alkoxy, (4-7-membered) heterocycle (C 1 -C 6 )alkyl, (4-7-membered) heterocycle (C 1 - C 6 )alkylthio, (4-7-membered) heterocycloxy, (4-7-membered) heterocyclthio, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, thio (C 1 -C 6 )alkyl, -NR A R B , NR A R B (C 1 -C 6 )alkoxy, NR A R B (C 1 -C 6 )alkyl or (NR A R B )carbonyl; R A and R B are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; R 3 and R 4 are independently H, deuterium, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- d 1-13 , (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently, H, deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 - C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 )alkylthio, carboxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, cyano, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkoxy, halo( C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, mercapto, nitro, -NR C R D , NR C R D (C 1 -C 6 )alkoxy, NR C R D (C 1 -C 6 ) alkyl or (NR C R D ) carbonyl; RC and RD are independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl; R 10 at each occurrence is independently deuterium, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 , ( C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 , (C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl or thio (C 1 -C 6 )alkyl; and p is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IC) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 независимо являются H, циано, галогеном или гало(C1-C6)алкилом; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются, H, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, карбокси(C1-C6)алкилом, галогеном, гало(C1-C6)алкилом, гидрокси(C1-C6)алкокси или гидрокси(C1-C6)алкилом; R10 является (C1-C3)алкилом, (C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; и р равно 0 или 1.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are independently H, cyano, halo or halo(C 1 -C 6 )alkyl; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently, H, (C 1 -C 6 )alkoxy, (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, carboxy(C 1 -C 6 )alkyl, halogen, halo(C 1 -C 6 )alkyl, hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy, or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 10 is (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; and p is 0 or 1.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IC) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; R10 является метилом; и р равно 0, 1 или 2. In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; R 10 is methyl; and p is 0, 1, or 2.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IC) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, гало(C1-C6)алкилом или гидрокси(C1-C6)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; и р равно 0. In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl or hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IC) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C3)алкилом; R6, R7 и R9 независимо являются H или (C1-C3)алкилом; и р равно 0. In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 3 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are independently H or (C 1 -C 3 )alkyl; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (IC) или их фармацевтически приемлемая соль, где B является бором; A1 и A2 являются О; R1, R2 и R5 являются Н; R3 и R4 независимо являются (C1-C3)алкилом; R6, R7 и R9 являются Н; и р равно 0.In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is boron; A 1 and A 2 are O; R 1 , R 2 and R 5 are H; R 3 and R 4 are independently (C 1 -C 3 )alkyl; R 6 , R 7 and R 9 are H; and p is 0.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены следующие соединения:In another embodiment, the present invention provides the following compounds:
(R) 4-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6'-метокси-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6'-метокси-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборинан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборинан-2-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборолан-2-ол; 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборол-2(5H)-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-4-метил-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-4-метил-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-5-метил-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-5-метил-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(гидроксиметил)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(гидроксиметил)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-(3-фторпропокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-(3-фторпропокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (S) 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (R) 3'-(2-гидрокси-2,5-дигидро-1,2-оксаборол-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (S) 3'-(2-гидрокси-2,5-дигидро-1,2-оксаборол-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (R) 4-(5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(гидроксиметил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(гидроксиметил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (2R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол; (2S)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол; (R) 4-(5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол: (S) 4-(5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-(2-фторэтокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-(2-фторэтокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(4-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(4-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-метокси-3-(тиетан-3-илокси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-метокси-3-(тиетан-3-илокси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(5-этокси-4-метокси-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(5-этокси-4-метокси-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-изопропокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-изопропокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-этокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-этокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидротиофен-3-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидротиофен-3-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R)-4-(6-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R)-4-(6-((R)-1-гидроксиэтил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S)-4-(6-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S)-4-(6-((R)-1-гидроксиэтил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (R) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метокси-2-пропоксибензонитрил; (S) 6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метокси-2-пропоксибензонитрил; (R) 4-(4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3-(4-(циклопентилокси)-5-метоксипиримидин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-(4-(циклопентилокси)-5-метоксипиримидин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3,4-диэтоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3,4-диэтоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-этокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-этокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(4'-метокси-3'-(пентилокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(4'-метокси-3'-(пентилокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-(метилтио)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-(метилтио)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2'-фтор-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2'-фтор-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4,5-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил; (S) 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4,5-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил; (R) 3-этокси-5-(5-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензонитрил; (S) 3-этокси-5-(5-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензонитрил; 4-(3-(6-этокси-5-метоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол; (R) 4-(3-(6-этокси-5-метоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-(6-этокси-5-метоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3-(4,5-диметоксипиримидин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-(4,5-диметоксипиримидин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; 4-(3'-(циклопентилокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол; (R) 4-(3'-(циклопентилокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-(циклопентилокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (R) 4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) этил 2-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат; (S) этил 2-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат; (R) 2-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)уксусная кислота; (S) 2-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)уксусная кислота; (R) 4-(5-фтор-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-фтор-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(4-(дифторметил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(4-(дифторметил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2'-фтор-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2'-фтор-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 2-этокси-6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метоксибензонитрил; (S) 2-этокси-6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метоксибензонитрил; (R) 4-(3-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 6-(5-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-3-ил)-2,3-диметоксибензонитрил; (S) 6-(5-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-3-ил)-2,3-диметоксибензонитрил; (R) 4-(2-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; 4-(3-(5-метокси-6-пропоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол; (R) 4-(3-(5-метокси-6-пропоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-(5-метокси-6-пропоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3',4',5-триметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3',4',5-триметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4-метилпиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4-метилпиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(3,4-диметоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(3,4-диметоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-2,6-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-2,6-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-(циклопропилметокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-(циклопропилметокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-этокси-2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-этокси-2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-этилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-этилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-этокси-4'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-этокси-4'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(4-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(4-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-3,4-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (S) 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-3,4-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (R) 4-(5-метокси-4-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-метокси-4-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(4'-этокси-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(4'-этокси-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-изобутокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-изобутокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-циклобутокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол: (S) 4-(3'-циклобутокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-этокси-3-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-этокси-3-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 3-этокси-3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (S) 3-этокси-3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил; (R) 4-(6-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(4-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(4-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(1-(4-метокси-3-пропоксифенил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(1-(4-метокси-3-пропоксифенил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,6-диметилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,6-диметилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3'-метокси-4'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3'-метокси-4'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3',4'-диметокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3',4'-диметокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2'-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2'-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-(4-этокси-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-(4-этокси-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6'-метокси-2-метил-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6'-метокси-2-метил-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-этокси-2-(3-этокси-4-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-этокси-2-(3-этокси-4-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-метокси-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(6-метокси-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 2-(циклопентилокси)-6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метоксибензонитрил; (S) 2-(циклопентилокси)-6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метоксибензонитрил; 4-(2-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол; 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол; (R) 4-(3-фтор-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3-фтор-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(5-метокси-2'-метил-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(5-метокси-2'-метил-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (S) 4-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; (R) 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; и (S) 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол; или их фармацевтически приемлемая соль.(R) 4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(3-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(3-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6'-methoxy-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6'-methoxy-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborinan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborinan-2-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-4-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-4-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-5-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-5-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(hydroxymethyl)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(hydroxymethyl)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-(3-fluoropropoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(3-fluoropropoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (S) 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (R) 3'-(2-hydroxy-2,5-dihydro-1,2-oxaborol-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (S) 3'-(2-hydroxy-2,5-dihydro-1,2-oxaborol-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (R) 4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (2R)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-(4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)propan- 1-ol; (2S)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-(4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)propan- 1-ol; (R) 4-(5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol: (S) 4-(5-methoxy-6 -propoxy-[2,3'-bipyridine]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-(2-fluoroethoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(2-fluoroethoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-methoxy-3-(thietan-3-yloxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-methoxy-3-(thietan-3-yloxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(5-ethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(5-ethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-isopropoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-isopropoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-ethoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-ethoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydrothiophen-3-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydrothiophen-3-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R)-4-(6-((S)-1-hydroxyethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R)-4-(6-((R)-1-hydroxyethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S)-4-(6-((S)-1-hydroxyethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S)-4-(6-((R)-1-hydroxyethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (R) 4 -(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxy-2-propoxybenzonitrile; (S) 6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxy-2-propoxybenzonitrile; (R) 4-(4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4-(cyclopentyloxy)-5-methoxypyrimidin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4-(cyclopentyloxy)-5-methoxypyrimidin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3,4-diethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3,4-diethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(methoxymethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(methoxymethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-ethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-ethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4'-methoxy-3'-(pentyloxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-methoxy-3'-(pentyloxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-(methylthio)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-(methylthio)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4,5-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile; (S) 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4,5-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile; (R) 3-ethoxy-5-(5-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-3-yl)-2-methoxybenzonitrile; (S) 3-ethoxy-5-(5-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-3-yl)-2-methoxybenzonitrile; 4-(3-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(3'-(cyclopentyloxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3'-(cyclopentyloxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(cyclopentyloxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (R) 4-(6-( 3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) ethyl 2-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate; (S) ethyl 2-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate; (R) 2-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetic acid; (S) 2-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetic acid; (R) 4-(5-fluoro-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-fluoro-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(difluoromethyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(difluoromethyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-4',5'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-4',5'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 2-ethoxy-6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxybenzonitrile; (S) 2-ethoxy-6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxybenzonitrile; (R) 4-(3-(5,6-dimethoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5,6-dimethoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 6-(5-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-3-yl)-2,3-dimethoxybenzonitrile; (S) 6-(5-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-3-yl)-2,3-dimethoxybenzonitrile; (R) 4-(2-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)-6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)-6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(3-(5-methoxy-6-propoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-(5-methoxy-6-propoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5-methoxy-6-propoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4',5-trimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4',5-trimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-methylpyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-methylpyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-(cyclopropylmethoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(cyclopropylmethoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-ethoxy-2'-fluoro-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-ethoxy-2'-fluoro-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2,4-dimethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2,4-dimethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-ethylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-ethylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-ethoxy-4'-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-ethoxy-4'-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-3,4-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (S) 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-3,4-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (R) 4-(5-methoxy-4-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-methoxy-4-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4'-ethoxy-3'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-ethoxy-3'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-isobutoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-isobutoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-cyclobutoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol: (S) 4-(3'-cyclobutoxy -4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3-ethoxy-3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (S) 3-ethoxy-3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile; (R) 4-(6-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(1-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(1-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-methoxy-4'-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-methoxy-4'-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4'-dimethoxy-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4'-dimethoxy-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-3',4'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-3',4'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-ethoxy-2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-ethoxy-2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6'-methoxy-2-methyl-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6'-methoxy-2-methyl-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-ethoxy-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-ethoxy-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-methoxy-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-methoxy-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 2-(cyclopentyloxy)-6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxybenzonitrile; (S) 2-(cyclopentyloxy)-6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxybenzonitrile; 4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-fluoro-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-fluoro-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-methoxy-2'-methyl-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-methoxy-2'-methyl-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; and (S) 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формула (IC) или их фармацевтически приемлемая соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing an inflammatory disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC) or their pharmaceutically acceptable salt.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у человека, включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли, в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing an inflammatory disease in a human, comprising topically administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, or inverse psoriasis in humans, comprising administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula ( IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека, включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли, в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans, comprising topical administration to a person in need of such treatment of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula ( I), formula (IA), formula (IB) or formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли, в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula ( I), formula (IA), formula (IB) or formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), formula (IA), formula ( IB) or formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease in a human.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis , allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, congestive dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalar dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, rosacea, vitiligo epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, Sutton's nevus/nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma , cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, suppurative hydradenitis, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, nail psoriasis, fold psoriasis, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, or inverse psoriasis in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing or inflammation after surgical complications in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or The human crown.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 10,5 ± 0,2, 18,3 ± 0,2 и 24,9 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks of 10.5 ± 0.2, 18.3 ± 0.2 and 24.9 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 10,5 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,3 ± 0,2 и 24,9 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 10.5 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 18.3 ± 0.2 and 24.9±0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 10,5 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 24,9 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,8 ± 0,2 и 30,2 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 10.5 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 18.3 ± 0.2 , 21.5 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 27 .8 ± 0.2 and 30.2 ± 0.2 degrees are two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую 3-10 пиков дифракции, перечисленных в таблице 5.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing 3-10 diffraction peaks listed in Table 5.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции, перечисленные в таблице 5.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing the diffraction peaks listed in Table 5.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, изображенную на фигуре 5.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, depicted in figure 5.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol and, at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing an inflammatory disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine- 3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans, comprising administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, or inverse psoriasis in humans, comprising topical administration to a person in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl )pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R) -4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля.In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising topical administration to a human in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (R )-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy -4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of inflammatory disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол в производстве лекарственного средства для лечения атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, congestive dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, Sutton's nevus/nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, suppurative hidradenitis, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, nail psoriasis, fold psoriasis, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2 и 25,1 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks of 11.0 ± 0.2, 22.9 ± 0.2 and 25.1 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 25,1 ± 0,2 и 26,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 25.1 ± 0.2 and 26.4 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 25,1 ± 0,2 и 26,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.3 ± 0.2 , 22.9 ± 0.2, 25.1 ± 0.2 and 26.4 ± 0.2 degrees are two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 17,7 ± 0,2,18,8 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,3 ± 0,2 и 22,9 ± 0,2, градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2 , 15.9 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21 .3 ± 0.2 and 22.9 ± 0.2, degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 17,7 ± 0,2,18,8 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,9 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,5 ± 0,2 и 28,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2 , 15.9 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21 .3 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 25.1 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, 26.4 ± 0.2, 27.5 ± 0.2 and 28.4 ±0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую 3-10 пиков дифракции, перечисленных в таблице 6.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing 3-10 diffraction peaks listed in Table 6.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции, перечисленные в таблице 6.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing the diffraction peaks listed in Table 6.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, изображенную на фигуре 6.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, depicted in figure 6.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol and, at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing an inflammatory disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine- 3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, or inverse psoriasis in humans, comprising administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl) pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans, comprising topical administration to a person in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl )pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R) -4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising topically administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R )-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy -3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of inflammatory disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, congestive dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalar dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, Sutton's nevus/nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, suppurative hidradenitis, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, nail psoriasis, fold psoriasis, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2 и 25,0 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks of 18.7 ± 0.2, 22.8 ± 0.2 and 25.0 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2 и 25,0 ± 0,2, градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.8 ± 0.2 and 25.0 ± 0.2 , degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2 и 25,0 ± 0,2, градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2 , 18.7 ± 0.2, 22.8 ± 0.2 and 25.0 ± 0.2, degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,0 ± 0,2 и 26,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2 , 18.7 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 25.0 ± 0.2 and 26.4 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,4 ± 0,2 и 28,3 ± 0,2, градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing diffraction peaks 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2 , 18.7 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 25 .0 ± 0.2, 26.4 ± 0.2, 27.4 ± 0.2 and 28.3 ± 0.2, degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую 3-10 пиков дифракции, перечисленных в таблице 7.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing 3-10 diffraction peaks listed in Table 7.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции, перечисленные в таблице 7.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, containing the diffraction peaks listed in Table 7.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, изображенную на фигуре 7.In another embodiment, the present invention provides crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having an X-ray powder diffraction pattern, depicted in figure 7.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol and, at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing an inflammatory disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine- 3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans, comprising administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl) pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans, comprising topical administration to a person in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl )pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (S) -4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising topical administration to a human in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (S )-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy -3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of inflammatory disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического(S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, congestive dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalar dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, Sutton's nevus/nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, suppurative hidradenitis, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, nail psoriasis, fold psoriasis, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for treatment of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 12,8 ± 0,2, 20,4 ± 0,2 и 25,7 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks of 12.8 ± 0.2, 20.4 ± 0.2 and 25.7 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 12,8 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 и 25,7 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having an x-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks 12.8 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 23.1 ± 0.2 and 25, 7 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 8,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,3 ± 0,2,12,8 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 и 25,7 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks 8.9 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 20, 4 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 23.1 ± 0.2 and 25.7 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 8,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,3 ± 0,2,12,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,6 ± 0,2 и 20,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks 8.9 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 14, 2 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.6 ± 0.2 and 20.4 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 8,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,3 ± 0,2,12,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 и 25,7 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks 8.9 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 14, 2 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.4 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 23.1 ± 0.2 and 25.7 ± 0, 2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую 3-10 пиков дифракции, перечисленных в таблице 8.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having an X-ray powder diffraction pattern containing 3-10 diffraction peaks listed in Table 8.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции, перечисленные в таблице 8.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having an X-ray powder diffraction pattern containing the diffraction peaks listed in Table 8.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, изображенную на фигуре 8.In another embodiment, the present invention provides crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, having a powder x-ray diffraction pattern shown in figure 8.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan- 2-ol; and at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent, or carrier.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing an inflammatory disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4 -methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans, comprising administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy -4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, or inverse psoriasis in humans, comprising topical administration to a person in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3- ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising topically administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a crystalline (- ) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl )-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicinal product for the treatment of atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, congestive dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis , lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, nevus /Sutton's nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, fold psoriasis, guttate psoriasis psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for the treatment of arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing or inflammation following surgical complications in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis or Crohn's disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2 и 23,8 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having a powder x-ray diffraction pattern containing diffraction peaks 21.1 ± 0.2, 22.7 ± 0.2 and 23.8 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 10,9 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,8 ± 0,2 и 30,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having a powder x-ray diffraction pattern containing diffraction peaks 10.9 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 23.8 ± 0 .2 and 30.4 ± 0.2 degrees are two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 10,9 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,8 ± 0,2 и 30,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having a powder x-ray diffraction pattern containing diffraction peaks 10.9 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 21.1 ± 0 .2, 22.7 ± 0.2, 23.8 ± 0.2 and 30.4 ± 0.2 degrees are two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции 10,9 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 26,5 ± 0,2 и 30,4 ± 0,2 градусов два тэта.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having a powder x-ray diffraction pattern containing diffraction peaks 10.9 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 19.3 ± 0 .2, 21.1 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 and 30.4 ± 0.2 degrees two theta.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую 3-10 пиков дифракции, перечисленных в таблице 9.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having a powder x-ray a diffraction pattern containing 3-10 diffraction peaks listed in Table 9.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики дифракции, перечисленные в таблице 9.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having a powder x-ray diffraction pattern containing the diffraction peaks listed in Table 9.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, изображенную на фигуре 9.In another embodiment, the present invention provides crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol having a powder x-ray diffractogram shown in figure 9.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol and at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing an inflammatory disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6- methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans, comprising administering to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis, lichen planus, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, syndrome Vogt-Koyanagi-Harada, Sutton's nevus/nevi, postinflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis suppurativa, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, psoriasis of the nails, psoriasis of the folds, guttate psoriasis, psoriatic arthritis, erythrodermic psoriasis, or inverse psoriasis in humans comprising topical administration to a person in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (R)4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека включающий местное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following surgical complications in a human, comprising topical administration to a human in need of such treatment of a therapeutically effective amount of crystalline (R ) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the form of a transdermal patch, ointment, lotion, cream or gel.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен способ лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола. In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease in a human, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy- 4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a drug agents for the treatment of inflammatory disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического(R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол в производстве лекарственного средства для лечения атопического дерматита, дерматита рук, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, раздражающего контактного дерматита, нейродермита, периорального дерматита, застойного дерматита, дисгидротической экземы, ксерозного дерматита, нуммалярного дерматита, себорейного дерматита, дерматита век, пеленочного дерматита, дерматомиозита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, очаговой алопеции, витилиго, розацеа, буллезного эпидермолиза, волосяного кератоза, себорейной экземы, пузырчатки, вульвовагинита, угрей, хронической спонтанной крапивницы, хронической идиопатической крапивницы, хронической физической крапивницы, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, невуса/невусов Саттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермии, химической/лекарственной лейкодермии, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида, синдрома Свита, гнойного гидраденита, псориаза, пятнистого псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, псориаза складок, каплевидного псориаза, псориатического артрита, эритродермического псориаза или обратного псориаза у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a drug agents for the treatment of atopic dermatitis, hand dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, neurodermatitis, perioral dermatitis, congestive dermatitis, dyshidrotic eczema, xerotic dermatitis, nummalary dermatitis, seborrheic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, dermatomyositis red flat lichen, lichen sclerosus, alopecia areata, vitiligo, rosacea, epidermolysis bullosa, keratosis pilaris, seborrheic eczema, pemphigus, vulvovaginitis, acne, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, chronic physical urticaria, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, Sutton's nevus/nevi , post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug leukoderma, cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid, Sweet's syndrome, hidradenitis purulent, psoriasis, patchy psoriasis, pustular psoriasis, nail psoriasis, wrinkle psoriasis, psoriasis guttate arthritis, erythrodermic psoriasis or inverse psoriasis in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол в производстве лекарственного средства для лечения артрита, астмы, фиброза, волчанки, аллергии, фибромиалгии, заживления ран или воспаления после хирургических осложнений у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a drug agents for the treatment of arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing, or inflammation following human surgical complications.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлено применение кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита или болезни Крона у человека.In another embodiment, the present invention provides the use of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol in the manufacture of a drug agents for the treatment of inflammatory bowel disease, ulcerative colitis or Crohn's disease in humans.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены фармацевтические комбинации для местного введения, содержащие соединение формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с другим фармацевтическим агентом для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в настоящем документе. Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для местного введения, включают, но не ограничиваются ими: второе соединение формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC); ингибитор изофермента PDE4, включая, но не ограничиваясь ими,, кризаборол, ампремиласт, рофлумиласт, ролипрам и пикламиласт; кортикостероид, включая, но не ограничиваясь ими, флуоцинонид, дезоксиметазон, мометазон, триамцинолон, бетаметазон, алклометазон, дезонид, гидрокортизон и мапракорат; ингибитор кальциневрина, включая, но не ограничиваясь ими, такролимус, пимекролимус и циклоспорин; ингибитор JAK, включая, но не ограничиваясь ими, тофацитиниб, ATI-502, SNA-152, SHR-0302, JTE052, BMS-986165, филготиниб, барицитиниб, упадацитиниб, руксолитиниб, пецитиниб, PF-04965842, PF-06651600, PF-06700841 и PF06826647; агонист арилуглеводородного рецептора, включая, но не ограничиваясь ими, тапинароф; ингибитор IRAK4, включая, но не ограничиваясь ими, PF-06650833; нестероидные противовоспалительные средства, включая, но не ограничивая ими, WBI-1001 и MRX-6; аналог витамина D, такой как кальципотриен; производные ретиноевой кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин; селективный агонист Х рецептора печени (LXR), включая, но не ограничиваясь ими, VTP-38543; антагонисты рецептора H4, включая, но не ограничивая ими, ZPL-389; антагонисты рецептора NKI, включая, но не ограничиваясь ими, Апрепитант и Традипитант; антагонисты рецептора CRTH2, включая, но не ограничиваясь ими, февипипрант и OC-459; ингибиторы химазы, включая, но не ограничиваясь ими, SUN 13834; ингибиторы GATA-3, включая, но не ограничиваясь ими, SB-011 и GR-MD-02; и обратные агонисты ROR, включая, но не ограничиваясь ими, VTP-43742, ARN6039, TAK-828 и JTE-451; иммуномодуляторы, такие как PF-06763809 и ингибиторы SYK, BTK и ITK, включая, но не ограничиваясь ими, R-348, цердулатиниб, ибрутиниб, энтосплетиниб, тирабрутиниб и JTE-051.In another embodiment, the present invention provides topical pharmaceutical combinations comprising a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with another pharmaceutical agent for the treatment of diseases. , conditions and/or disorders described herein. Suitable pharmaceutical agents that can be used in combination with the topical compounds of the present invention include, but are not limited to: a second compound of formula (I), formula (IA), formula (IB), or formula (IC); an inhibitor of the PDE4 isoenzyme, including, but not limited to, crisaborole, ampremilast, roflumilast, rolipram, and piclamilast; a corticosteroid including, but not limited to, fluocinonide, deoxymethasone, mometasone, triamcinolone, betamethasone, alklomethasone, desonide, hydrocortisone, and mapracorate; a calcineurin inhibitor, including but not limited to tacrolimus, pimecrolimus, and cyclosporine; JAK inhibitor including but not limited to tofacitinib, ATI-502, SNA-152, SHR-0302, JTE052, BMS-986165, filgotinib, baricitinib, upadacitinib, ruxolitinib, pecitinib, PF-04965842, PF-06651600, PF- 06700841 and PF06826647; an aryl hydrocarbon receptor agonist, including but not limited to tapinarof; an IRAK4 inhibitor including but not limited to PF-06650833; non-steroidal anti-inflammatory drugs, including but not limited to WBI-1001 and MRX-6; a vitamin D analog such as calcipotriene; retinoic acid derivatives, including but not limited to alitretinoin; a selective liver X receptor (LXR) agonist, including but not limited to VTP-38543; H4 receptor antagonists, including but not limited to ZPL-389; NKI receptor antagonists including, but not limited to, Aprepitant and Tradipitant; CRTH2 receptor antagonists including, but not limited to, fevipiprant and OC-459; chymase inhibitors, including but not limited to SUN 13834; GATA-3 inhibitors including but not limited to SB-011 and GR-MD-02; and ROR inverse agonists including but not limited to VTP-43742, ARN6039, TAK-828 and JTE-451; immunomodulators such as PF-06763809 and SYK, BTK and ITK inhibitors including but not limited to R-348, cerdulatinib, ibrutinib, entospletinib, tirabrutinib and JTE-051.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены фармацевтические комбинации для перорального введения, содержащие соединение формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с другим фармацевтическим агентом для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в настоящем документе. Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для перорального введения, включают, но не ограничиваются ими: пероральные производные ретиноевой кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин; пероральные селективные агонисты X рецептора печени (LXR), включая, но не ограничиваясь ими, VTP-38543; пероральные антагонисты рецептора H4, включая, но не ограничиваясь ими, ZPL-389; пероральные антагонисты рецепторов NKI, включая, но не ограничиваясь ими, Апрепитант и Традипитант; пероральные антагонисты рецептора CRTH2, включая, но не ограничиваясь ими, февипипрант и OC-459; оральные ингибиторы химазы, включая, но не ограничиваясь ими, SUN 13834; пероральные ингибиторы GATA-3, включая, но не ограничиваясь ими, SB-011; пероральные обратные агонисты ROR, включая, но не ограничивая ими, VTP-43742, ARN6039, TAK-828 и JTE-451; пероральные ингибиторы JAK, включая, но не ограничиваясь ими, барицитиниб, цердулатиниб, децернотиниб, дельгоцитиниб, федратиниб, филготиниб, гандотиниб, ильгинатиниб, итацитиниб, лестауртиниб, момелотиниб, оклацитиниб, пакритиниб, пефицитиниб, руксолитиниб, тофацитиниб, упадациниб, ASN-002, AT9283, ATI-501, ATI-502, AZD1480, AZD4205, BMS-911543, BMS-986165, INCB-52793, INCB-54707, PF-04965842, PF-06263276, PF-06651600, PF-06700841, PF-06826647, SHR-0302, SNA-125 или TD-1473; иммуномодуляторы и ингибиторы SYK, BTK и ITK, включая, но не ограничиваясь ими, фостаматиниб, ибрутиниб, мастиниб, мивавотиниб, энтосплетиниб, спербрутиниб, тирабрутиниб, фенебрутиниб, TOP-1288, R-348, цердулатиниб, SKI-O-703, TAS-05567, CG-806, R-343, CG-103065, PRT-2607, GSK-143, VRT-750018, UR-67767, PRN-1008, BMS-935177, PRN-473, ABBV-105, AS-550, M-7583, WXFL-10230486, LOU-064, AEG-42766, HCI-1401, KBP-7536, ARQ-531, GNE-4997 и GNE-9822; и пероральные ингибиторы IRAK4 включая, но не ограничиваясь ими, PF-06650833 и BAY-1830839. In another embodiment, the present invention provides oral pharmaceutical combinations comprising a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB) or formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with another pharmaceutical agent for the treatment of diseases. , conditions and/or disorders described herein. Suitable pharmaceutical agents that can be used in combination with the compounds of the present invention for oral administration include, but are not limited to: oral derivatives of retinoic acid, including, but not limited to, alitretinoin; oral selective liver X receptor (LXR) agonists, including but not limited to VTP-38543; oral H4 receptor antagonists, including but not limited to ZPL-389; oral NKI receptor antagonists including, but not limited to, Aprepitant and Tradipitant; oral CRTH2 receptor antagonists including, but not limited to, fevipiprant and OC-459; oral chymase inhibitors, including but not limited to SUN 13834; oral GATA-3 inhibitors, including but not limited to SB-011; oral ROR inverse agonists including but not limited to VTP-43742, ARN6039, TAK-828 and JTE-451; oral JAK inhibitors, including but not limited to baricitinib, cerdulatinib, decernotinib, delgocitinib, fedratinib, filgotinib, gandotinib, ilginatinib, itacitinib, lestaurtinib, momelotinib, oclacitinib, pacritinib, peficitinib, ruxolitinib, tofacitinib, upadacinib, ASNAT-002 , ATI-501, ATI-502, AZD1480, AZD4205, BMS-911543, BMS-986165, INCB-52793, INCB-54707, PF- 04965842 -0302, SNA-125 or TD-1473; immunomodulators and inhibitors of SYK, BTK and ITK, including, but not limited to, fostamatinib, ibrutinib, mastinib, mivavotinib, entospletinib, sperbrutinib, tirabrutinib, fenebrutinib, TOP-1288, R-348, cerdulatinib, SKI-O-703, TAS- 05567, CG-806, R-343, CG-103065, PRT-2607, GSK-143, VRT-750018, UR-67767, PRN-1008, BMS-935177, PRN-473, ABBV-105, AS-550, M-7583, WXFL-10230486, LOU-064, AEG-42766, HCI-1401, KBP-7536, ARQ-531, GNE-4997 and GNE-9822; and oral IRAK4 inhibitors including but not limited to PF-06650833 and BAY-1830839.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены фармацевтические комбинации для введения инъекцией, содержащие соединение формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с другим фармацевтическим агентом для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в настоящем документе. Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для введения инъекцией включают, но не ограничиваются ими: ингибиторы TNFα, включая, но не ограничиваясь ими, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб пегол; инъекционные анти-IL4, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, IL-31, IL-33, IgE препараты, такие как дупилумаб, лебрикизумаб, немолизумаб, тралокинумаб, этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, устекинумаб, секукинумаб, омазумилаб и CIM-331.In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical combinations for administration by injection comprising a compound of formula (I), formula (IA), formula (IB) or formula (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with another pharmaceutical agent for the treatment of diseases. , conditions and/or disorders described herein. Suitable pharmaceutical agents that can be used in combination with the compounds of the present invention for administration by injection include, but are not limited to: TNFα inhibitors, including, but not limited to, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol; injectable anti-IL4, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, IL-31, IL-33, IgE drugs such as dupilumab, lebrikizumab, nemolizumab, tralokinumab, etanercept, adalimumab, infliximab, ustekinumab, secukinumab, omazumilab and CIM-331.
Комбинированная терапия включает введение двух или более терапевтических агентов одновременно или последовательно. Агенты можно вводить в любом порядке. Альтернативно, несколько терапевтических агентов можно объединить в единую композицию, которую можно вводить пациенту. Например, одна фармацевтическая композиция может содержать соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство в соответствии с формулами (I), (IA), (IB) и (IC), другой терапевтический агент или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или его пролекарство и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.Combination therapy involves the administration of two or more therapeutic agents simultaneously or sequentially. Agents can be entered in any order. Alternatively, multiple therapeutic agents can be combined into a single composition that can be administered to a patient. For example, one pharmaceutical composition may contain a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof according to formulas (I), (IA), (IB) and (IC), another therapeutic agent or a pharmaceutically acceptable salt, ester or its a prodrug; and at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
При использовании в вышеуказанных или других вариантах лечения, терапевтически эффективное количество одного из соединений по настоящему изобретению можно использовать в чистой форме или, если такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или пролекарства. Альтернативно, соединение можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение, представляющее интерес, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению означает достаточное количество соединения для лечения заболеваний, состояний или расстройств, указанных в настоящем документе, при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, которое лечат, и тяжесть расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в медицине.When used in the above or other treatment options, a therapeutically effective amount of one of the compounds of the present invention can be used in pure form or, if such forms exist, in the form of a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, or prodrug. Alternatively, the compound may be administered as a pharmaceutical composition containing the compound of interest in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. The phrase "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention means a sufficient amount of the compound to treat the diseases, conditions or disorders set forth herein, at a reasonable benefit/risk ratio applicable to any medical treatment. The specific therapeutically effective dose level for any particular patient will depend on a variety of factors, including the disease being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound used; the particular composition used; age, body weight, general health, sex and diet of the patient; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the particular compound used; duration of treatment; drugs used in combination or simultaneously with the specific compound used; and similar factors well known in medicine.
Фармацевтические композиции или составыPharmaceutical compositions or formulations
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции или составы, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Фармацевтические композиции или составы по настоящему изобретению могут вводиться человеку и другим млекопитающим местно, перорально, парентерально, интрацистерально, интравагинально, внутрибрюшинно, буккально, в виде перорального спрея, в виде назального спрея, ректально в виде суппозитория или в форме липосом.In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions or formulations containing a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. The pharmaceutical compositions or compositions of the present invention may be administered to humans and other mammals topically, orally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, buccally, as an oral spray, as a nasal spray, rectally as a suppository, or as liposomes.
Типовую фармацевтическую композицию или состав получают смешиванием соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты включают материалы, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, вода и подобные. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которых применяется соединение по настоящему изобретению. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси. Составы могут также включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для обеспечения элегантного внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в производстве фармацевтического продукта (т.е. для использования при приготовлении лекарственного средства).A typical pharmaceutical composition or formulation is prepared by mixing a compound of the present invention and a carrier, diluent, or excipient. Suitable carriers, diluents, and excipients include materials such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like. The specific carrier, diluent or excipient used will depend on the means and purpose for which the compound of the present invention is being used. Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (eg PEG400, PEG300), etc. and their mixtures. The formulations may also include one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, coating agents, glidants, processing aids, colors, sweeteners, flavors, flavorings, and other known additives. to provide an elegant appearance to a drug (i.e., a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof) or to aid in the manufacture of a pharmaceutical product (i.e., to be used in the preparation of a drug).
Составы могут быть приготовлены с использованием обычных процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких вспомогательных веществ, описанные выше. Скорость растворения плохорастворимых в воде соединений может быть увеличена за счет использования высушенных распылением дисперсий, таких как те, которые описаны в Takeuchi, H., et al. in “Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method и disintegrants” J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); и EP0901786 B1 (US2002/009494), включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Соединение по настоящему изобретению обычно составляют в виде фармацевтических дозированных форм для обеспечения легко контролируемой дозировки лекарственного средства и для получения пациентом элегантного и легко обрабатываемого продукта.The formulations can be prepared using conventional dissolution and mixing procedures. For example, the bulk drug substance (i.e., a compound of the present invention or a stabilized form of the compound (e.g., complexed with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent)) is dissolved in a suitable solvent in the presence of one or more of the excipients described above. The rate of dissolution of poorly water-soluble compounds can be increased by using spray-dried dispersions such as those described in Takeuchi, H., et al. in “Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants” J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); and EP0901786 B1 (US2002/009494), incorporated herein by reference. The compound of the present invention is typically formulated into pharmaceutical dosage forms to provide an easily controlled dosage of the drug and to provide the patient with an elegant and easily processed product.
Фармацевтическая композиция или состав для применения может быть упакован различными способами в зависимости от метода, используемого для введения лекарственного средства. Обычно изделие для распространения включает контейнер, который содержит фармацевтический состав в соответствующей форме. Подходящие контейнеры включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер может также включать в себя защищенную от взлома сборку для предотвращения несанкционированного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнер нанесена этикетка, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка может также включать соответствующие предупреждения.The pharmaceutical composition or composition for use may be packaged in various ways depending on the method used to administer the drug. Typically, the product for distribution includes a container that contains the pharmaceutical composition in the appropriate form. Suitable containers include materials such as bottles (plastic and glass), sachets, ampoules, plastic bags, metal cylinders, and the like. The container may also include a tamper-resistant assembly to prevent unauthorized access to the contents of the package. In addition, the container has a label that describes the contents of the container. The label may also include appropriate warnings.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к среде носителя, которая обеспечивает подходящую доставку эффективного количества активного агента, как определено в настоящем документе, не влияет на эффективность биологической активности активного агента, и которая в достаточной степени не токсична для хозяина или пациента. Типовые носители включают воду, масла, как растительные, так и минеральные, основы для кремов, основы для лосьонов, основы для мазей и подобные. Эти основы включают суспендирующие агенты, загустители, усилители проникновения и подобные. Дополнительную информацию относительно носителей можно найти в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), который включен в настоящий документ в качестве ссылки. Другими примерами материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этил лаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезионные агенты, покрывающие вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, по мнению составителя.The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a carrier medium that provides for the appropriate delivery of an effective amount of the active agent as defined herein, does not interfere with the efficacy of the biological activity of the active agent, and that is sufficiently non-toxic to the host or patient. Typical carriers include water, oils, both vegetable and mineral, cream bases, lotion bases, ointment bases, and the like. These bases include suspending agents, thickeners, penetration enhancers and the like. Additional information regarding carriers can be found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), which is incorporated herein by reference. Other examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers are sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffer solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants may also be present in the composition, in the opinion compiler.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель для местного применения» относится к фармацевтически приемлемым носителям, как описано в настоящем документе выше, подходящим для местного применения. Неактивная жидкость или кремовый носитель, способный суспендировать или растворять активный агент(ы) и обладающий свойствами нетоксичности и невызывающий воспаление при нанесении на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто, является примером фармацевтически приемлемого носителя для местного применения. Этот термин специально предназначен для охвата материалов носителя, одобренных для использования в косметике для местного применения.The term "pharmaceutically acceptable carrier for topical use" refers to pharmaceutically acceptable carriers, as described herein above, suitable for topical use. An inactive liquid or cream carrier capable of suspending or dissolving the active agent(s) and having non-toxic and non-inflammatory properties when applied to the skin, nail, hair, claw or hoof is an example of a pharmaceutically acceptable topical carrier. The term is specifically intended to cover carrier materials approved for use in topical cosmetics.
Термин «местное введение» относится к нанесению фармацевтического агента на внешнюю поверхность кожи, ногтя, волос, когтя или копыта, так что агент проходит через внешнюю поверхность кожи, ногтя, волос, когтя или копыта и попадает в низлежащие ткани. Местное введение включает нанесение композиции на неповрежденную кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто или на сломанную, необработанную или открытую рану кожи, ногтя, волос, когтя или копыта. Местное введение фармацевтического агента может привести к ограниченному распределению агента на коже и окружающих тканях или, когда агент удаляется из области лечения кровотоком, может привести к системному распределению агента.The term "topical administration" refers to the application of a pharmaceutical agent to the outer surface of the skin, nail, hair, claw or hoof such that the agent passes through the outer surface of the skin, nail, hair, claw or hoof and into the underlying tissues. Topical administration includes applying the composition to intact skin, nail, hair, claw, or hoof, or to a broken, raw, or open wound of skin, nail, hair, claw, or hoof. Topical administration of a pharmaceutical agent may result in limited distribution of the agent to the skin and surrounding tissues or, when the agent is removed from the treatment area by the bloodstream, may result in systemic distribution of the agent.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Летучие соединения могут потребовать смешивания со специальными препаратообразующими агентами или специальными упаковочными материалами, чтобы гарантировать правильную дозировку. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые имеют плохую проницаемость для кожи человека, могут потребовать одного или нескольких усилителей проницаемости, тогда как для соединений, быстро всасывающихся через кожу, может потребоваться состав с замедляющими абсорбцию агентами или барьерами.Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of the present invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants, or patches. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers that may be required. Volatile compounds may require mixing with special formulation agents or special packaging materials to ensure correct dosage. In addition, compounds of the present invention that have poor human skin permeability may require one or more penetration enhancers, while compounds that are rapidly absorbed through the skin may require a formulation with absorption delaying agents or barriers.
Мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки и растворы для местного применения могут содержать, помимо активного соединения по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк, оксид цинка, консерванты, антиоксиданты, ароматизаторы, эмульгаторы, красители, инертные наполнители, агенты, не вызывающие раздражения, вещества, повышающие клейкость, отдушки, замутнители, антиоксиданты, гелеобразующие агенты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, смягчающие вещества, красители, консерванты, буферные агенты, усилители проницаемости или их смеси. Эксципиенты для местного применения не должны влиять на эффективность биологической активности активного агента и не быть вредными для эпителиальных клеток или их функции.Ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders and topical solutions may contain, in addition to the active compound of the present invention, pharmaceutically acceptable excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc, zinc oxide, preservatives, antioxidants, fragrances, emulsifiers, colorants, excipients, non-irritating agents, tackifiers, fragrances, opacifiers, antioxidants, gelling agents, stabilizers, surface active agents, emollients, colorants, preservatives, buffering agents, penetration enhancers or mixtures thereof. Excipients for topical application should not affect the effectiveness of the biological activity of the active agent and not be harmful to epithelial cells or their function.
Термины «усилитель проницаемости» или «усилитель проникновения» относятся к увеличению проницаемости кожи, ногтей, волос, когтей или копыт для лекарственного средства, чтобы увеличить скорость, с которой лекарство проникает через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Усиление проницаемости, достигаемое за счет использования таких усилителей, можно наблюдать, например, через измерение скорости диффузии лекарственного средства через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто животного или человека с использованием аппарата диффузионных клеток. Диффузионная клетка описывается у Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162. Термин «усилитель проницаемости» или «усилитель проникновения» означает агент или смесь агентов, которые, по отдельности или в комбинации, действуют, увеличивая проницаемость кожи, ногтей, волос или копыт для лекарственного средства.The terms "permeation enhancer" or "penetration enhancer" refers to increasing the permeability of the skin, nails, hair, claws, or hooves for a drug to increase the rate at which the drug penetrates the skin, nail, hair, claw, or hoof. The permeability enhancement achieved by using such enhancers can be observed, for example, by measuring the diffusion rate of the drug through the skin, nail, hair, claw or hoof of an animal or human using a diffusion cell apparatus. The diffusion cell is described by Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162. The term "permeation enhancer" or "penetration enhancer" means an agent or mixture of agents which, alone or in combination, acts to increase the permeability of skin, nails, hair or hooves to a drug.
Термин «трансдермальная доставка» относится к диффузии агента через барьер кожи, ногтя, волос, когтей или копыта в результате местного введения или другого применения композиции. Роговой слой действует как барьер, и немногие фармацевтические агенты способны проникать через неповрежденную кожу. Напротив, эпидермис и дерма проницаемы для многих растворенных веществ, и поэтому всасывание лекарств легче происходит через кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто, которые истираются или иным образом лишаются рогового слоя, обнажая эпидермис. Трансдермальная доставка включает инъекцию или другую доставку через любую часть кожи, ногтя, волос, когтя или копыта или слизистой оболочки и абсорбцию или проникновение через оставшуюся часть. Абсорбция через неповрежденную кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто может быть усилена помещением активного агента в соответствующий фармацевтически приемлемый носитель перед нанесением на кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто. Пассивное местное введение может состоять из нанесения активного агента непосредственно на обрабатываемый участок в сочетании со смягчающими средствами или усилителями проникновения. В настоящем документе, трансдермальная доставка включает доставку путем проникновения через или через покровы, то есть кожу, ноготь, волосы, коготь или копыто.The term "transdermal delivery" refers to the diffusion of an agent through the barrier of the skin, nail, hair, claw or hoof as a result of topical administration or other application of the composition. The stratum corneum acts as a barrier and few pharmaceutical agents are able to penetrate intact skin. In contrast, the epidermis and dermis are permeable to many solutes, and therefore absorption of drugs occurs more easily through the skin, nail, hair, claw, or hoof, which is abraded or otherwise stripped of the stratum corneum to expose the epidermis. Transdermal delivery includes injection or other delivery through any part of the skin, nail, hair, claw or hoof or mucous membrane and absorption or penetration through the remainder. Absorption through intact skin, nail, hair, claw or hoof can be enhanced by placing the active agent in an appropriate pharmaceutically acceptable carrier prior to application to the skin, nail, hair, claw or hoof. Passive topical administration may consist of applying the active agent directly to the area to be treated, in combination with emollients or penetration enhancers. As used herein, transdermal delivery includes delivery by penetration through or through integument, ie skin, nail, hair, claw or hoof.
Порошки и спреи могут содержать, помимо соединений по настоящему изобретению, лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.Powders and sprays may contain, in addition to the compounds of the present invention, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или фосфат кальция, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь; с) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированная форма может также содержать буферные агенты.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound is admixed with at least one inert pharmaceutically acceptable carrier such as sodium citrate or calcium phosphate and/or a) excipients or diluents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and salicylic acid. acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose and gum arabic; c) humectants such as glycerin; d) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; e) dissolution retarding agents such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; h) absorbents such as kaolin and bentonite clay; and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also contain buffering agents.
Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием лактозы или молочного сахара, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты и также могут быть композицией, из которой они высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примеры заливающих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the art of pharmaceutical formulation. They may optionally contain opacifying agents and may also be of a composition from which they release the active ingredient(s) only or preferentially in a certain part of the intestinal tract in a delayed manner. Examples of potting compositions that can be used include polymeric materials and waxes.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to active compounds, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol. , benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (particularly cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof .
Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavors and flavors.
Термин «парентерально», используемый в настоящем документе, относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутригрудинную, подкожную, внутрисуставную инъекцию и инфузию. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для парентеральной инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или не водные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и не водных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, при использовании покрытия, такого как лецитин, при поддержании требуемого размера частиц в случае дисперсий и при использовании поверхностно-активных веществ.The term "parenteral" as used herein refers to routes of administration that include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous, intraarticular injection and infusion. Pharmaceutical compositions of the present invention for parenteral injection include pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or carriers include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, while maintaining the required particle size in the case of dispersions, and when using surfactants.
Формы депо для инъекций получают формированием микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные формы депо также получают улавливанием лекарственного средства липосомами или микроэмульсиями, которые совместимы с тканями организма.Depot injectable forms are prepared by forming microencapsulated drug matrices in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Depot injectables are also prepared by trapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
Составы для инъекций могут быть простерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением.Formulations for injection may be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporation of sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which may be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium immediately prior to use.
Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для инъекций также может быть стерильный раствор, суспензия или эмульсия для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous or oily suspensions, may be formulated using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic, parenterally acceptable diluent or solvent such as a solution in 1,3-butanediol. Acceptable carriers and solvents that may be used include water, Ringer's solution, U.S.P. and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are commonly used as a solvent or suspending medium. Any bland fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
Фармацевтические композиции или составы для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими не раздражающими носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или влагалище и высвобождают активное соединение.Pharmaceutical compositions or formulations for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by mixing the compounds of the present invention with suitable non-irritating carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax which are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vagina and release the active compound.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосом. Липосомы обычно получены из фосфолипидов или других жировых веществ и образованы моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый жир, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в форме липосом могут содержать, помимо соединений настоящего изобретения, стабилизаторы, консерванты и подобные. Предпочтительными жирами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), используемые отдельно или вместе. Способы образования липосом известны в данной области. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), стр. 33 и далее.The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. Liposomes are usually derived from phospholipids or other fatty substances and are formed by mono- or multilayer hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable fat capable of forming liposomes can be used. The present compositions in the form of liposomes may contain, in addition to the compounds of the present invention, stabilizers, preservatives and the like. Preferred fats are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), used alone or together. Methods for the formation of liposomes are known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), pp. 33ff.
Фармацевтические композиции или составы по настоящему изобретению могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и подобными. Также может быть желательно включить изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия и подобные. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечена использованием агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.Pharmaceutical compositions or formulations of the present invention may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be provided by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved by the use of absorption delaying agents such as aluminum monostearate and gelatin.
Фармацевтические композиции или составы по изобретению могут быть суспензиями. Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такими как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен сорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.The pharmaceutical compositions or formulations of the invention may be suspensions. Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar, tragacanth, and mixtures thereof.
Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению. Термин «сольват» относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулами (I), (IA), (IB) и (IC), включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя, которые обычно используются в фармацевтике, как известно, безвредны для реципиента, например вода, этанол, этиленгликоль, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль и подобные. «Гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме. Другие растворители могут применяться в качестве промежуточных сольватов при приготовлении более желательных сольватов. Промежуточные растворители включают, но не ограничиваются ими, метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, 1,4-бутиндиол и подобные.Pharmaceutical compositions also include solvates and hydrates of the compounds of the present invention. The term "solvate" refers to a molecular complex of a compound represented by formulas (I), (IA), (IB) and (IC), including its pharmaceutically acceptable salts, with one or more solvent molecules. Such solvent molecules, which are commonly used in pharmaceuticals, are known to be harmless to the recipient, such as water, ethanol, ethylene glycol, (S)-propylene glycol, (R)-propylene glycol and the like. "Hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water. The solvates and/or hydrates preferably exist in crystalline form. Other solvents may be used as intermediate solvates in the preparation of more desirable solvates. Intermediate solvents include, but are not limited to, methanol, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, 1,4-butyndiol, and the like.
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях настоящего изобретения могут варьироваться для получения количества активного соединения(й), которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиций и способа введения. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести состояния, подлежащего лечению, состояния и предшествующей истории болезни пациента, подвергаемого лечению. Однако в компетенции специалиста в данной области техники начинать дозирование соединения с уровней ниже, чем требуется, для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.Actual dosage levels of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention may vary to obtain an amount of active compound(s) that is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, compositions and route of administration. The selected dosage level will depend on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, the condition and prior medical history of the patient being treated. However, it is within the skill of the art to start dosing the compound at levels lower than required to achieve the desired therapeutic effect, and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.
Общая суточная доза соединений по изобретению, вводимая человеку или низшему животному, может варьироваться от примерно 0,000001 до примерно 10 мг/кг/сутки. Для целей перорального введения, более предпочтительные дозы могут быть в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 1 мг/кг/сутки. Для местного введения, более предпочтительные дозы могут быть в диапазоне от 0,00001 мг/кг/сутки до примерно 5 мг/кг/сутки. При желании, эффективная суточная доза может быть поделена на множество доз для целей введения, например, от двух до четырех отдельных доз в сутки.The total daily dose of the compounds of the invention administered to a human or lower animal may vary from about 0.000001 to about 10 mg/kg/day. For oral administration purposes, more preferred dosages may be in the range of about 0.001 to about 1 mg/kg/day. For topical administration, more preferred doses may be in the range of 0.00001 mg/kg/day to about 5 mg/kg/day. If desired, the effective daily dose may be divided into multiple doses for administration purposes, eg, two to four separate doses per day.
ОпределенияDefinitions
В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения, следующие термины имеют следующие значения:In the context of this description and the appended claims, the following terms have the following meanings:
Термин «(C2-C6)алкенил» в настоящем документе означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Типовые примеры (C2-C6)алкенила включают, но не ограничены ими, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.The term "(C 2 -C 6 )alkenyl" as used herein means a straight or branched hydrocarbon chain containing from 2 to 6 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. Representative examples of (C 2 -C 6 )alkenyl include, but are not limited to, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, and 5-hexenyl.
Термин «(C2-C6)алкенилокси» в настоящем документе означает (C2-C6)алкенильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода.The term "(C 2 -C 6 )alkenyloxy" as used herein means a (C 2 -C 6 )alkenyl group as defined herein attached to the main molecular group via an oxygen atom.
Термин «(C2-C6)алкенилтио» в настоящем документе означает (C2-C6)алкенильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы.The term "(C 2 -C 6 )alkenylthio" as used herein means a (C 2 -C 6 )alkenyl group as defined herein attached to the main molecular group via a sulfur atom.
Термин «(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типовые примеры (C1-C6)алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.The term "(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means a (C 1 -C 6 )alkyl group, as defined herein, attached to the main molecular group via an oxygen atom. Typical examples of (C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
Термин «(C1-C6)алкокси-d 1-13» в настоящем документе означает (C1-C6)алкил-d 1-13 группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типовые примеры (C1-C6)алкокси-d 1-13 включают, но не ограничены ими, метокси-d 3, этокси-d 5, пропокси-d 7, 2-пропокси-d 7, бутокси-d 9, трет-бутокси-d 9, пентилокси-d 11 и гексилокси-d 13.The term "(C 1 -C 6 )alkoxy- d 1-13 " as used herein means a (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 group, as defined herein, attached to the main molecular group via an oxygen atom. Representative examples of (C 1 -C 6 )alkoxy d 1-13 include, but are not limited to, methoxy d 3 , ethoxy d 5 , propoxy d 7 , 2-propoxy d 7 , butoxy d 9 , tert -butoxy- d 9 , pentyloxy- d 11 and hexyloxy- d 13 .
Термин «(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через другую (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси включают, но не ограничены ими, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.The term "(C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means a (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein attached to the main molecular group through another (C 1 - C 6 )alkoxy group as defined herein. Typical examples of (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, t-butoxymethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-methoxyethoxy, and methoxymethoxy.
Термин «(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил включают, но не ограничены ими, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.The term "(C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means a (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 ) an alkyl group as defined herein. Typical examples of (C 1 -C 6 )alkoxy(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl, and methoxymethyl.
Термин «(C1-C6)алкоксикарбонил» в настоящем документе означает (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C1-C6)алкоксикарбонил включают, но не ограничены ими, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.The term "(C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl" as used herein means a (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein attached to the main molecular group via a carbonyl group as defined herein. Representative examples of (C 1 -C 6 )alkoxycarbonyl include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl.
Термин «(C1-C3)алкил» в настоящем документе означает прямой или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Типовые примеры (C1-C3)алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил.The term "(C 1 -C 3 )alkyl" in this document means a straight or branched hydrocarbon containing from 1 to 3 carbon atoms. Typical examples of (C 1 -C 3 )alkyl include methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
Термин «(C1-C3)алкил-d 1-7» в настоящем документе означает прямой или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, где от одного до семь атомов водорода заменены дейтерием (2H или D). Типовые примеры (C1-C3)алкил-d 1-7 включают метил-d 3, этил-d 5, этил-2,2,2-d 3, пропил-d 7 и 2-пропил-d 7.The term "(C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 " as used herein means a straight or branched hydrocarbon containing from 1 to 3 carbon atoms, where one to seven hydrogen atoms are replaced by deuterium ( 2 H or D). Typical examples of (C 1 -C 3 )alkyl- d 1-7 include methyl- d 3 , ethyl- d 5 , ethyl-2,2,2- d 3 , propyl- d 7 and 2-propyl- d 7 .
Термин «(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает прямой или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Типовые примеры (C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.The term "(C 1 -C 6 )alkyl" in this document means a straight or branched hydrocarbon containing from 1 to 6 carbon atoms. Representative examples of (C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, and n -hexyl.
Термин «(C1-C6)алкил-d 1-13» в настоящем документе означает прямой или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, где от одного до тринадцати атомов водорода замещены дейтерием (2H или D). Типовые примеры (C1-C6)алкил-d 1-13 включают, но не ограничены ими, метил-d 3, этил-d 5, этил-2,2,2-d 3, пропил-d 7, 2-пропил-d 7, бутил-d 9, трет-бутил-d 9, пентил-d 11 и гексил-d 13.The term "(C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 " as used herein means a straight or branched hydrocarbon containing from 1 to 6 carbon atoms, where one to thirteen hydrogen atoms are replaced by deuterium ( 2 H or D). Typical examples of (C 1 -C 6 )alkyl- d 1-13 include, but are not limited to, methyl- d 3 , ethyl- d 5 , ethyl-2,2,2- d 3 , propyl- d 7 , 2- propyl d 7 , butyl d 9 , tert-butyl d 9 , pentyl d 11 and hexyl d 13 .
Термин «(C1-C6)алкилкарбонил» в настоящем документе означает (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C1-C6)алкилкарбонила включают, но не ограничены ими, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.The term "(C 1 -C 6 )alkylcarbonyl" as used herein means a (C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein attached to the main molecular group via a carbonyl group as defined herein. Typical examples of (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl include, but are not limited to, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl, 1-oxobutyl, and 1-oxopentyl.
Термин «(C1-C6)алкилтио» в настоящем документе означает (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типовые примеры (C1-C6)алкилтио включают, но не ограничены ими, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио. The term "(C 1 -C 6 )alkylthio" as used herein means a (C 1 -C 6 )alkyl group, as defined herein, attached to the main molecular group via a sulfur atom. Representative examples of (C 1 -C 6 )alkylthio include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, t-butylthio, and hexylthio.
Термин «(C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает (C1-C6)алкилтио группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, метилтиометил и 2-(этилтио)этил.The term "(C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means a (C 1 -C 6 )alkylthio group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 ) an alkyl group as defined herein. Typical examples of (C 1 -C 6 )alkylthio(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, methylthiomethyl and 2-(ethylthio)ethyl.
Термин «(C2-C6)алкинил» в настоящем документе означает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типовые примеры (C2-C6)алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.The term "(C 2 -C 6 )alkynyl" as used herein means a straight or branched hydrocarbon group containing from 2 to 6 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of (C 2 -C 6 ) alkynyl include, but are not limited to, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, and 1-butynyl.
Термин «(C2-C6)алкинилокси» в настоящем документе означает (C2-C6)алкинильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. The term "(C 2 -C 6 )alkynyloxy" as used herein means a (C 2 -C 6 )alkynyl group as defined herein attached to the main molecular group via an oxygen atom.
Термин «(C2-C6)алкинилтио» в настоящем документе означает (C2-C6)алкинильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. The term "(C 2 -C 6 )alkynylthio" as used herein means a (C 2 -C 6 )alkynyl group as defined herein attached to the main molecular group via a sulfur atom.
Термин «арил» в настоящем документе означает фенильную или нафтильную группу.The term "aryl" as used herein means a phenyl or naphthyl group.
Термин «арил(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает арильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем документе.The term "aryl(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means an aryl group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein.
Термин «арил(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает арильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры арил(C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил. The term "aryl(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means an aryl group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein. Representative examples of aryl(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 2-naphth-2-ylethyl.
Термин «арил(C1-C6)алкилтио» в настоящем документе означает арил(C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы, как определено в настоящем документе. Типовые примеры арил(C1-C6)алкилтио включают, но не ограничены ими, бензилтио, фенилэтилтио, 3-фенилпропилтио и 2-нафт-2-илэтилтио. The term "aryl(C 1 -C 6 )alkylthio" as used herein means an aryl(C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein attached to the main molecular group via a sulfur atom as defined herein. Typical examples of aryl(C 1 -C 6 )alkylthio include, but are not limited to, benzylthio, phenylethylthio, 3-phenylpropylthio, and 2-naphth-2-ylethylthio.
Термин «арилокси» в настоящем документе означает арильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типовые примеры арилокси включают, но не ограничены ими, фенокси и нафталенилокси.The term "aryloxy" in this document means an aryl group, as defined herein, attached to the main molecular group through an oxygen atom. Representative examples of aryloxy include, but are not limited to, phenoxy and naphthalenyloxy.
Термин «арилтио» в настоящем документе означает арильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типовые примеры арилтио включают, но не ограничены ими, фенилтио и нафталенилтио.The term "arylthio" as used herein means an aryl group, as defined herein, attached to the main molecular group via a sulfur atom. Representative examples of arylthio include, but are not limited to, phenylthio and naphtalenylthio.
Термин «карбонил» в настоящем документе означает -C(O)- группу. The term "carbonyl" as used herein means a -C(O)- group.
Термин «карбокси» в настоящем документе означает -C(O)OH группу. The term "carboxy" as used herein means a -C(O)OH group.
Термин «карбокси(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает карбоксигруппу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу, как определено в настоящем документе.The term "carboxy(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means a carboxy group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein.
Термин «карбокси(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает карбоксигруппу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. The term "carboxy(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means a carboxy group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein.
Термин «циано» в настоящем документе означает -CN группу. The term "cyano" in this document means -CN group.
Термин «(C3-C8)циклоалкил» в настоящем документе означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, примеры (C3-C8)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.The term "(C 3 -C 8 )cycloalkyl" as used herein means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, examples of (C 3 -C 8 )cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Термин «(C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает (C3-C8)циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу, как определено в настоящем документе. The term "(C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means a (C 3 -C 8 )cycloalkyl group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 ) an alkoxy group as defined herein.
Термин «(C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает (C3-C6)циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил и 4-циклогептилбутил. The term "(C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means a (C 3 -C 6 )cycloalkyl group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 ) an alkyl group as defined herein. Typical examples of (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and 4-cycloheptylbutyl.
Термин «(C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкилтио» в настоящем документе означает (C3-C8)циклоалкил(C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. The term "(C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkylthio" as used herein means a (C 3 -C 8 )cycloalkyl(C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein attached to a basic molecular group through the sulfur atom.
Термин «(C3-C8)циклоалкилокси» в настоящем документе означает (C3-C8)циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C3-C8)циклоалкилокси включают, но не ограничены ими, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси. The term "(C 3 -C 8 )cycloalkyloxy" as used herein means a (C 3 -C 8 )cycloalkyl group as defined herein attached to the main molecular group via an oxygen atom as defined herein. Representative examples of (C 3 -C 8 )cycloalkyloxy include, but are not limited to, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
Термин «(C3-C8)циклоалкилтио» в настоящем документе означает (C3-C8)циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (C3-C8)циклоалкилтио включают, но не ограничены ими, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио и циклооктилтио.The term "(C 3 -C 8 )cycloalkylthio" as used herein means a (C 3 -C 8 )cycloalkyl group as defined herein attached to the main molecular group via a sulfur atom as defined herein. Typical examples of (C 3 -C 8 )cycloalkylthio include, but are not limited to, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio, and cyclooctylthio.
Термин «формил» в настоящем документе означает -C(O)H группу.The term "formyl" as used herein means a -C(O)H group.
Термин «гало» или «галоген» в настоящем документе означает -Cl, -Br, -I или -F. The term "halo" or "halogen" in this document means -Cl, -Br, -I or -F.
Термин «гало(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры гало(C1-C6)алкокси включают, но не ограничены ими, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.The term "halo(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means at least one halogen as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein . Representative examples of halo(C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, chloromethoxy, 2-fluoroethoxy, trifluoromethoxy, and pentafluoroethoxy.
Термин «гало(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры гало(C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.The term "halo(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means at least one halogen, as defined herein, attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkyl group, as defined herein. document. Typical examples of halo(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, and 2-chloro-3-fluoropentyl.
Термин «гало(C1-C6)алкилтио» в настоящем документе означает гало(C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типовые примеры гало(C1-C6)алкилтио включают, но не ограничены ими, трифторметилтио. The term "halo(C 1 -C 6 )alkylthio" as used herein means a halo(C 1 -C 6 )alkyl group, as defined herein, attached to the main molecular group via a sulfur atom. Typical examples of halo(C 1 -C 6 )alkylthio include, but are not limited to, trifluoromethylthio.
Термин «(5-6-членный)гетероарил» в настоящем документе означает 5 или 6-членный моноциклический гетероарил. 5-членное кольцо состоит из двух двойных связей и одной, двух, трех или четырех атомов азота и/или, необязательно, одного атома кислорода или серы. 6-членное кольцо состоит из трех двойных связей и одной, двух, трех или четырех атомов азота. 5- или 6-членный гетероарил соединен с исходной молекулой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в гетероариле. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены ими, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил.The term "(5-6 membered) heteroaryl" as used herein means 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl. A 5-membered ring consists of two double bonds and one, two, three or four nitrogen atoms and/or optionally one oxygen or sulfur atom. A 6-membered ring consists of three double bonds and one, two, three or four nitrogen atoms. The 5- or 6-membered heteroaryl is connected to the parent molecule through any carbon atom or any nitrogen atom contained in the heteroaryl. Representative examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl, and triazinyl.
Термин «(5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает (5-6-членный)гетероарил, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры гетероарил(C1-C6)алкокси включают, но не ограничены ими, фур-3-илметокси, 1H-имидазол-2-илметокси, 1H-имидазол-4-илметокси, 1-(пиридин-4-ил)этокси, пиридин-3-илметокси, 6-хлорпиридин-3-илметокси, пиридин-4-илметокси, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси, (6-(циано)пиридин-3-ил)метокси, (2-(циано)пиридин-4-ил)метокси, (5-(циано)пиридин-2-ил)метокси, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метокси, пиримидин-5-илметокси, 2- (пиримидин-2-ил)пропокси, тиен-2-илметокси и тиен-3-илметокси.The term "(5-6 membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means (5-6 membered)heteroaryl as defined herein attached to the main molecular group via (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein. Representative examples of heteroaryl(C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, fur-3-ylmethoxy, 1H-imidazol-2-ylmethoxy, 1H-imidazol-4-ylmethoxy, 1-(pyridin-4-yl)ethoxy , pyridin-3-ylmethoxy, 6-chloropyridin-3-ylmethoxy, pyridin-4-ylmethoxy, (6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methoxy, (6-(cyano)pyridin-3-yl)methoxy, ( 2-(cyano)pyridin-4-yl)methoxy, (5-(cyano)pyridin-2-yl)methoxy, (2-(chloro)pyridin-4-yl)methoxy, pyrimidin-5-ylmethoxy, 2-( pyrimidin-2-yl)propoxy, thien-2-ylmethoxy and thien-3-ylmethoxy.
Термин «(5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает (5-6-членный)гетероарил, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры гетероарил(C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, фур-3-илметил, 1H-имидазол-2-илметил, 1H-имидазол-4-илметил, 1-(пиридин-4-ил)этил, пиридин-3-илметил, 6-хлорпиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил, (6-(циано)пиридин-3-ил)метил, (2-(циано)пиридин-4-ил)метил, (5-(циано)пиридин-2-ил)метил, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метил, пиримидин-5-илметил, 2-(пиримидин-2-ил)пропил, тиен-2-илметил и тиен-3-илметил. The term "(5-6 membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means (5-6 membered)heteroaryl as defined herein attached to the main molecular group via (C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein. Representative examples of heteroaryl(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, fur-3-ylmethyl, 1H-imidazol-2-ylmethyl, 1H-imidazol-4-ylmethyl, 1-(pyridin-4-yl)ethyl , pyridin-3-ylmethyl, 6-chloropyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, (6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl, (6-(cyano)pyridin-3-yl)methyl, ( 2-(cyano)pyridin-4-yl)methyl, (5-(cyano)pyridin-2-yl)methyl, (2-(chloro)pyridin-4-yl)methyl, pyrimidin-5-ylmethyl, 2-( pyrimidin-2-yl)propyl, thien-2-ylmethyl and thien-3-ylmethyl.
Термин «(5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкилтио» в настоящем документе означает (5-6-членный)гетероарил(C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типовые примеры гетероарил(C1-C6)алкилтио включают, но не ограничены ими, фур-3-илметилтио, 1H-имидазол-2-илметилтио, 1H-имидазол-4-илметилтио, пиридин-3-илметилтио, 6-хлорпиридин-3-илметилтио, пиридин-4-илметилтио, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метилтио, (6-(циано)пиридин-3-ил)метилтио, (2-(циано)пиридин-4-ил)метилтио, (5-(циано)пиридин-2-ил)метилтио, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метилтио, пиримидин-5-илметилтио, 2-(пиримидин-2-ил)пропилтио, тиен-2-илметилтио и тиен-3-илметилтио. The term "(5-6 membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkylthio" as used herein means a (5-6 membered)heteroaryl(C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein attached to a basic molecular group through the sulfur atom. Representative examples of heteroaryl(C 1 -C 6 )alkylthio include, but are not limited to, fur-3-ylmethylthio, 1H-imidazol-2-ylmethylthio, 1H-imidazol-4-ylmethylthio, pyridin-3-ylmethylthio, 6-chloropyridin- 3-ylmethylthio, pyridin-4-ylmethylthio, (6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methylthio, (6-(cyano)pyridin-3-yl)methylthio, (2-(cyano)pyridin-4-yl) methylthio, (5-(cyano)pyridin-2-yl)methylthio, (2-(chloro)pyridin-4-yl)methylthio, pyrimidin-5-ylmethylthio, 2-(pyrimidin-2-yl)propylthio, thien-2 -ylmethylthio; and thien-3-ylmethylthio.
Термин «(5-6-членный)гетероарилокси» в настоящем документе означает (5-6-членный)гетероарил, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типовые примеры гетероарилокси включают, но не ограничены ими, фур-3-илокси, 1H-имидазол-2-илокси, 1H-имидазол-4-илокси, пиридин-3-илокси, 6-хлорпиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси, (6-(циано)пиридин-3-ил)окси, (2-(циано)пиридин-4-ил)окси, (5-(циано)пиридин-2-ил)окси, (2-(хлор)пиридин-4-ил)окси, пиримидин-5-илокси, пиримидин-2-илокси, тиен-2-илокси и тиен-3-илокси. The term "(5-6 membered)heteroaryloxy" as used herein means (5-6 membered)heteroaryl, as defined herein, attached to the main molecular group via an oxygen atom. Representative examples of heteroaryloxy include, but are not limited to, fur-3-yloxy, 1H-imidazol-2-yloxy, 1H-imidazol-4-yloxy, pyridin-3-yloxy, 6-chloropyridin-3-yloxy, pyridin-4- yloxy, (6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy, (6-(cyano)pyridin-3-yl)oxy, (2-(cyano)pyridin-4-yl)oxy, (5-(cyano) pyridin-2-yl)oxy, (2-(chloro)pyridin-4-yl)oxy, pyrimidin-5-yloxy, pyrimidin-2-yloxy, thien-2-yloxy and thien-3-yloxy.
Термин «(5-6-членный)гетероарилтио» в настоящем документе означает (5-6-членным)гетероарил, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через атом серы. Типовые примеры гетероарилтио включают, но не ограничены ими, пиридин-3-илтио и хинолин-3-илтио.The term "(5-6 membered)heteroarylthio" as used herein means (5-6 membered)heteroaryl, as defined herein, attached to the main molecular group via a sulfur atom. Representative examples of heteroarylthio include, but are not limited to, pyridin-3-ylthio and quinolin-3-ylthio.
Термин «(4-7-членный)гетероцикл» или «гетероциклический» в настоящем документе означает 4, 5, 6 или 7-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. 4-членное кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. 5-членное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. 6- или 7-членное кольцо содержит ноль, одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Гетероцикл соединен с исходной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в гетероцикле. Типовые примеры гетероцикла включают, но не ограничены ими, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоиланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолин сульфон), тиопиранил и тритианил.The term "(4-7 membered) heterocycle" or "heterocyclic" as used herein means a 4, 5, 6 or 7 membered ring containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S. A 4-membered ring contains 1 heteroatom selected from the group consisting of O, N and S. A 5-membered ring contains zero or one double bond and one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S. A 6- or 7-membered ring contains zero, one, or two double bonds and one, two, or three heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S. The heterocycle is linked to the parent molecular group through any carbon atom or any atom nitrogen contained in the heterocycle. Exemplary heterocycle examples include, but are not limited to, azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, diazepanyl, 1,3-dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dithioylanyl, 1,3-dithianyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolinyl, isothiazolidinyl, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолин сульфон ), thiopyranil and trithianil.
Термин «(4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает (4-7-членный)гетероцикл, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу, как определено в настоящем документе.The term "(4-7 membered)heterocycle (C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means a (4-7 membered)heterocycle as defined herein attached to the main molecular group via (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein.
Термин «(4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает (4-7-членный)гетероцикл, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе.The term "(4-7 membered)heterocycle(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means a (4-7 membered)heterocycle as defined herein attached to the main molecular group via (C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein.
Термин «(4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкилтио» в настоящем документе означает (4-7-членный)гетероцикл(C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы.The term "(4-7 membered)heterocycle(C 1 -C 6 )alkylthio" as used herein means a (4-7 membered)heterocycle(C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein attached to a basic molecular group through the sulfur atom.
Термин «(4-7-членный)гетероциклокси» в настоящем документе означает (4-7-членный)гетероцикл, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типовые примеры гетероарилокси включают, но не ограничены ими, пиридин-3-илокси и пиримидин-2-илокси.The term "(4-7 membered) heterocycloxy" as used herein means a (4-7 membered) heterocycle, as defined herein, attached to the main molecular group via an oxygen atom. Typical examples of heteroaryloxy include, but are not limited to, pyridin-3-yloxy and pyrimidin-2-yloxy.
Термин «(4-7-членный)гетероциклтио» в настоящем документе означает (4-7-членный)гетероцикл, как определено в настоящем документе, присоединенный к основной молекулярной группе через атом серы. Типовые примеры гетероарилтио включают, но не ограничены ими, пиридин-3-илтио и пиримидин-2-илтио.The term "(4-7 membered) heterocyclethio" as used herein means a (4-7 membered) heterocycle as defined herein attached to the main molecular group via a sulfur atom. Typical examples of heteroarylthio include, but are not limited to, pyridin-3-ylthio and pyrimidin-2-ylthio.
Термин «гидрокси» в настоящем документе означает -OH группу.The term "hydroxy" in this document means -OH group.
Термин «гидрокси(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает, по меньшей мере, одну гидрокси группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры гидрокси(C1-C6)алкокси включают, но не ограничены ими, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипентокси и 2-этил-4-гидроксигептокси. The term "hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means at least one hydroxy group as defined herein attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkoxy group as defined herein. document. Representative examples of hydroxy(C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2,3-dihydroxypentoxy, and 2-ethyl-4-hydroxyheptoxy.
Термин «гидрокси(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает, по меньшей мере, одну гидроксигруппу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры гидрокси(C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил. The term "hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means at least one hydroxy group, as defined herein, attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkyl group, as defined herein. document. Representative examples of hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypentyl, and 2-ethyl-4-hydroxyheptyl.
Термин «меркапто» в настоящем документе означает -SH группу. The term "mercapto" in this document means -SH group.
Термин «нитро» в настоящем документе означает -NO2 группу. The term "nitro" in this document means -NO 2 group.
Термин «тио(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает атом серы, присоединенный к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры тио(C1-C6)алкила включают, но не ограничены ими, тиометил, 2-тиоэтил, 3-тиопропил и 4-тиобутил.The term "thio(C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means a sulfur atom attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkyl group as defined herein. Typical examples of thio(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, thiomethyl, 2-thioethyl, 3-thiopropyl, and 4-thiobutyl.
Термин «-NRARB» в настоящем документе означает две группы, RA и RB присоединенные к основной молекулярной группе через атом азота. RA и RB каждый независимо является водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом. Типовые примеры -NRARB включают, но не ограничены ими, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино и ацетилметиламино.The term "-NR A R B " in this document means two groups, R A and R B attached to the main molecular group through a nitrogen atom. R A and R B are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl. Representative examples of -NR A R B include, but are not limited to, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, and acetylmethylamino.
Термин «NRARB(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает NRARB группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу.The term "NR A R B (C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means an NR A R B group attached to the parent molecular group via a (C 1 -C 6 )alkoxy group.
Термин «NRARB(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает NRARB группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу.The term "NR A R B (C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means an NR A R B group attached to the parent molecular group via a (C 1 -C 6 )alkyl group.
Термин «(NRARB)карбонил» в настоящем документе означает NRARB группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, как определено в настоящем документе. Типовые примеры (NRARB)карбонила включают, но не ограничены ими, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.The term "(NR A R B )carbonyl" as used herein means an NR A R B group as defined herein attached to the main molecular group via a carbonyl group as defined herein. Representative examples of (NR A R B )carbonyl include, but are not limited to, aminocarbonyl, (methylamino)carbonyl, (dimethylamino)carbonyl, and (ethylmethylamino)carbonyl.
Термин «-NRCRD» в настоящем документе означает две группы, RC и RD, присоединенные к основной молекулярной группе через атом азота. RC и RD каждый независимо является водородом, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкилкарбонилом. Типовые примеры -NRCRD включают, но не ограничены ими, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино и ацетилметиламино. The term "-NR C R D " in this document means two groups, R C and R D , attached to the main molecular group through a nitrogen atom. R C and R D are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, or (C 1 -C 6 )alkylcarbonyl. Representative examples of -NR C R D include, but are not limited to, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, and acetylmethylamino.
Термин «NRCRD(C1-C6)алкокси» в настоящем документе означает NRCRD группу, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкоксигруппу. The term "NR C R D (C 1 -C 6 )alkoxy" as used herein means an NR C R D group attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 )alkoxy group.
Термин «NRCRD(C1-C6)алкил» в настоящем документе означает NRCRD группу, присоединенную к основной молекулярной группе через (C1-C6)алкильную группу. The term "NR C R D (C 1 -C 6 )alkyl" as used herein means an NR C R D group attached to the main molecular group via a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
Термин «(NRCRD)карбонил» в настоящем документе означает NRCRD группу, как определено в настоящем документе, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, как определено в настоящем документе.The term "(NR C R D )carbonyl" as used herein means an NR C R D group as defined herein attached to the main molecular group via a carbonyl group as defined herein.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать координативные связи бор-кислород после воздействия воды, спиртов (ROH, r является алкилом) и диолов (ROH, r является гидроксиалкилом), как показано на схеме А.The compounds of the present invention can form boron-oxygen coordinative bonds upon exposure to water, alcohols (ROH, r is alkyl), and diols (ROH, r is hydroxyalkyl) as shown in Scheme A.
Схема AScheme A
Если атом бора ковалентно связан с атомом кислорода и координативно связан со вторым атомом кислорода, координативная связь и ковалентная связь могут взаимно превращаться или образовывать резонансный гибрид, представленный структурами (1), (2), (3) и (4) на Схеме A. Соединения настоящего изобретения после воздействия воды, спиртов и диолов могут существовать в виде нейтральных соединений, представленных соединениями (1)-(4), или в виде отрицательно заряженных соединений, изображенных соединениями (5) и (6), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 и p такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе. В дополнение к кислороду, бор может образовывать координативные связи с серой и азотом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), которые образуют координативные связи с кислородом, серой и азотом, включая, но не ограничиваясь ими, соединения (7)-(12). Подходящие противоионы включают, но не ограничены ими, литий, натрий, калий, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, диэтиламмоний, этиламмоний, кальций, магний и алюминий.If a boron atom is covalently bonded to an oxygen atom and coordinately bonded to a second oxygen atom, the coordinative bond and the covalent bond can interconvert or form a resonant hybrid represented by structures (1), (2), (3), and (4) in Scheme A. The compounds of the present invention, after exposure to water, alcohols and diols, can exist as neutral compounds represented by compounds (1) to (4) or as negatively charged compounds represented by compounds (5) and (6), where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 and p are as defined in the Summary of the Invention section herein. In addition to oxygen, boron can form coordinative bonds with sulfur and nitrogen. It should be understood that the present invention covers compounds of formula (I), formula (IA), formula (IB) and formula (IC) which form coordinative bonds with oxygen, sulfur and nitrogen, including, but not limited to, compounds (7) -(12). Suitable counterions include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, triethylammonium, diethylammonium, ethylammonium, calcium, magnesium, and aluminum.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать кислород-связанные димеры после воздействия воды. Типовые димеры настоящего изобретения показаны на схеме B где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 и p такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе.The compounds of the present invention can form oxygen-bonded dimers upon exposure to water. Exemplary dimers of the present invention are shown in Scheme B where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 and p are as defined in the Summary of the Invention section herein .
Схема BScheme B
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает кислород-связанные димеры формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), включая, но не ограничиваясь ими, бис((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)дибороновую кислоту и бис((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)дибороновую кислоту.It is to be understood that the present invention encompasses oxygen-bonded dimers of formula (I), formula (IA), formula (IB), and formula (IC), including, but not limited to, bis((R)-3-hydroxy-2- (5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)diboronic acid and bis((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine-3 -yl)propyl)diboronic acid.
Соединения по настоящему изобретению также могут формировать ациклические и циклические тримеры при обработке водой. Типовые ациклические и циклические тримеры настоящего изобретения показаны на схеме C, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 и p такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе.The compounds of the present invention can also form acyclic and cyclic trimers when treated with water. Exemplary acyclic and cyclic trimers of the present invention are shown in Scheme C, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 and p are as defined in the Summary of the Invention » in this document.
Схема CScheme C
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает ациклические и циклические тримеры формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), включая, но не ограничивая ими, ациклические тримеры (13) и (14), показанные на схеме C, и циклические тримеры (2R,2'R,2''R)-3,3',3''-(1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан-2,4,6-триил)трис(2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1-ол) и (2S,2'S,2''S)-3,3',3''-(1,3,5,2,4,6- триоксатриборинан -2,4,6-триил)трис(2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1-ол).It should be understood that the present invention covers the acyclic and cyclic trimers of formula (I), formula (IA), formula (IB) and formula (IC), including, but not limited to, acyclic trimers (13) and (14) shown in Scheme C, and cyclic trimers (2R,2'R,2''R)-3,3',3''-(1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan-2,4,6-triyl )tris(2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1-ol) and (2S,2'S,2''S)-3,3',3''- (1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan-2,4,6-triyl)tris(2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1-ol ).
Настоящее изобретение охватывает ангидриды формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), образованные в условиях дегидратации. Типовые ангидриды настоящего изобретения показаны на схеме D, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 и p такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе.The present invention covers anhydrides of formula (I), formula (IA), formula (IB) and formula (IC) formed under dehydration conditions. Exemplary anhydrides of the present invention are shown in Scheme D, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 and p are as defined in the Summary of the Invention section of this document.
Схема DScheme D
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает ангидриды формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), включая, но не ограничиваясь ими, 5,5'-((4S,4'S)-оксибис(1,2-оксаборолан-2,4-диил))бис(3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин) и 5,5'-((4R,4'R)-оксибис(1,2-оксаборолан-2,4-диил))бис(3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин).It is to be understood that the present invention encompasses the anhydrides of formula (I), formula (IA), formula (IB), and formula (IC), including, but not limited to, 5,5'-((4S,4'S)-oxybis(1 ,2-oxaborolan-2,4-diyl))bis(3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine) and 5,5'-((4R,4'R)-oxybis(1,2-oxaborolan- 2,4-diyl))bis(3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine).
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать поли- или многовалентные соединения, собранные из одного соединения или из более чем одного соединения по настоящему изобретению. Полимерные конструкции могут быть «гомополимерными», состоящими из одинаковых или родственных конструкций, или «гетерополимерными», состоящими из множества различных конструкций.The compounds of the present invention may form poly- or multivalent compounds assembled from a single compound or from more than one compound of the present invention. Polymer constructs can be "homopolymer" consisting of the same or related constructs, or "heteropolymer" consisting of many different constructs.
Настоящее изобретение охватывает соединения, которые могут быть составлены с эксципиентами, так что один или несколько эксципиентов взаимодействуют с соединением по настоящему изобретению, давая одно-, поли- или многовалентные соединения, включая, например, такие соединения, как сложные эфиры, димеры, тримеры, тетрамеры и высшие гомологи. Например, соединения формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC) могут образовывать сложные эфиры бора с пропиленгликолем или гексиленгликолем в соответствующих условиях. Типовые эфиры настоящего изобретения показаны на схеме E, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 и p такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе. The present invention encompasses compounds that can be formulated with excipients such that one or more excipients react with a compound of the present invention to give mono-, poly-, or multivalent compounds, including, for example, compounds such as esters, dimers, trimers, tetramers and higher homologues. For example, compounds of formula (I), formula (IA), formula (IB), and formula (IC) can form boron esters with propylene glycol or hexylene glycol under appropriate conditions. Exemplary esters of the present invention are shown in Scheme E, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 and p are as defined in the Summary of the Invention section of this document.
Схема EScheme E
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает сложные эфиры бора формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), включая, но не ограничиваясь ими, 1-гидроксипропан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-1-гидроксипропан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (R)-1-гидроксипропан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, 2-гидроксипропил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-2-гидроксипропил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (R)-2-гидроксипропил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, 4-гидрокси-2-метилпентан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-4-гидрокси-2-метилпентан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (R)-4-гидрокси-2-метилпентан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, 4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил гидро-((R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, 1-гидроксипропан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-1-гидроксипропан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (R)-1-гидроксипропан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, 2-гидроксипропил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-2-гидроксипропил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (R)-2-гидроксипропил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, 4-гидрокси-2-метилпентан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-4-гидрокси-2-метилпентан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (R)-4-гидрокси-2-метилпентан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, 4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат, (S)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат и (R)-4-гидрокси-4-метилпентан-2-ил гидро-((S)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)боронат.It should be understood that the present invention encompasses boron esters of formula (I), formula (IA), formula (IB) and formula (IC), including, but not limited to, 1-hydroxypropan-2-yl hydro-((R) -3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (S)-1-hydroxypropan-2-yl hydro-((R)-3-hydroxy -2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (R)-1-hydroxypropan-2-yl hydro-((R)-3-hydroxy-2-( 5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, 2-hydroxypropyl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine) -3-yl)propyl)boronate, (S)-2-hydroxypropyl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate , (R)-2-hydroxypropyl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, 4-hydroxy-2-methylpentane -2-yl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (S)-4-hydroxy-2-methylpentane -2-yl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (R)-4-hydroxy-2-methylpentane -2-yl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, 4-hydroxy-4-methylpentan-2-yl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (S)-4-hydroxy-4-methylpentan-2-yl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (R)-4-hydroxy-4-methylpentan-2-yl hydro-((R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, 1-hydroxypropan-2-yl hydro-((S)-3 -hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (S)-1-hydroxypropan-2-yl hydro-((S)-3-hydroxy-2 -(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (R)-1-hydroxypropan-2-yl hydro-((S)-3-hydroxy-2-(5- (4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, 2-hydroxypropyl hydro-((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine-3 -yl)propyl)boronate, (S)-2-hydroxypropyl hydro-((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, ( R)-2-hydroxypropyl hydro-((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, 4-hydroxy-2-methylpentan-2 -yl hydro-((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (S)-4-hydroxy-2-methylpentan-2 -yl hydro-((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (R)-4-hydroxy-2-methylpentan-2 -yl hydro-((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, 4-hydroxy-4-methylpentan-2-yl hydro- ((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate, (S)-4-hydroxy-4-methylpentan-2-yl hydro- ((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate and (R)-4-hydroxy-4-methylpentan-2-yl hydro- ((S)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronate.
Настоящее изобретение также охватывает циклические сложные эфиры, образованные взаимодействием формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC) с некоторыми диолами, которые включают, но не ограничены ими, пропиленгликоль и гексиленгликоль. Типичные циклические эфиры показаны на схеме F, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 и p такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе.The present invention also encompasses cyclic esters formed by the reaction of formula (I), formula (IA), formula (IB) and formula (IC) with certain diols, which include, but are not limited to, propylene glycol and hexylene glycol. Representative cyclic ethers are shown in Scheme F, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 and p are as defined in the Summary of the Invention section herein .
Схема FScheme F
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает циклические сложные эфиры бора формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), включая, но не ограничиваясь ими, (2R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-1-ол, (R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((S)-4-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-1-ол, (R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((R)-4-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-1-ол, (2R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол, (R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((S)-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол, (R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((R)-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол, (2S)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-1-ол, (S)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((S)-4-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-1-ол, (S)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((R)-4-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-1-ол, (2S)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол, (S)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((S)-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол и (S)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-((R)-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол.It should be understood that the present invention encompasses cyclic boron esters of formula (I), formula (IA), formula (IB) and formula (IC), including, but not limited to, (2R)-2-(5-(4- methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-(4-methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-1-ol, (R)-2-(5-(4- methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-((S)-4-methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-1-ol, (R)-2-(5 -(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-((R)-4-methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-1-ol, (2R)- 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-(4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)propan-1-ol, (R)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-((S)-4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2- yl)propan-1-ol, (R)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-((R)-4,4,6-trimethyl-1, 3,2-dioxaborinan-2-yl)propan-1-ol, (2S)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-(4-methyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-1-ol, (S)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-((S)-4- methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-1-ol, (S)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-((R )-4-methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-1-ol, (2S)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3 -(4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)propan-1-ol, (S)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine-3- yl)-3-((S)-4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)propan-1-ol and (S)-2-(5-(4-methoxy- 3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-((R)-4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)propan-1-ol.
Соли, сложные эфиры, ангидриды, димеры и тримеры, представленные на схемах A-F, представляют собой пролекарства, которые могут гидролизоваться до исходных соединений в водных условиях, которые включают условия in vivo, реформирующие оксабороловое кольцо.The salts, esters, anhydrides, dimers, and trimers shown in Schemes A-F are prodrugs that can be hydrolyzed to parent compounds under aqueous conditions, which include in vivo conditions that reform the oxaborol ring.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот. Под «фармацевтически приемлемой солью» подразумевают те соли, которые в рамках обоснованного медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных и которые соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19, в настоящем документе, включенном в качестве ссылки. Соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения по настоящему изобретению или отдельно путем взаимодействия свободного основания (основного азота) с подходящей органической или неорганической кислотой. Типичные кислотно-аддитивные соли включают, но не ограничены ими ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие. Таким образом, получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Примеры кислот, которые могут применяться для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.The compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids. By "pharmaceutically acceptable salt" is meant those salts which, within reasonable medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or the like, and which are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge et al. describe in detail pharmaceutically acceptable salts in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19, herein incorporated by reference. Salts can be generated in situ during the final isolation and purification of the compound of the present invention, or separately by reacting the free base (basic nitrogen) with a suitable organic or inorganic acid. Representative acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide , 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-toluenesulfonate and undecanoate. Also, the basic nitrogen-containing groups can be quaternized with agents such as lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates; long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides; arylalkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides and others. In this way, products soluble or dispersible in water or oil are obtained. Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid. .
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, где присутствуют асимметрические или хиральные центры. Эти стереоизомеры являются «R» или «S» в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины «R» и «S», применяемые в настоящем документе, являются конфигурациями, как определено в IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. В частности, стереохимия в точке присоединения Y и Z, как показано в формулах (I), (IA) и (IB), может независимо быть либо (R), либо (S), если специально не указано иное. Энантиомеры настоящего изобретения, обозначенные (R), (S) или *, по существу не содержат другой энантиомер. «По существу не содержит» означает, что энантиомерный избыток составляет более примерно 90%, предпочтительно, более примерно 95% и более предпочтительно, более примерно 99%. В контексте энантиомерного избытка термин «примерно» означает ±1,0%. Символ * обозначает хиральный атом углерода либо в (R), либо в (S) стереохимии в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси, которые конкретно включены в объем этого изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и смеси энантиомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений настоящего изобретения могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или хиральные центры, или путем приготовления рацемических смесей с последующим разделением, хорошо известным специалистам в данной области техники. Эти способы разделения включают, но не ограничены ими, (1) присоединение хирального вспомогательного вещества к смеси энантиомеров, разделение полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и выделение оптически чистого продукта из вспомогательного вещества или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.The compounds of the present invention may exist as stereoisomers where asymmetric or chiral centers are present. These stereoisomers are "R" or "S" depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon. The terms "R" and "S" as used herein are configurations as defined in IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. In particular, the stereochemistry at the point of attachment of Y and Z, as shown in formulas (I), (IA) and (IB), may independently be either (R) or (S), unless specifically indicated otherwise. Enantiomers of the present invention, designated (R), (S) or *, essentially do not contain the other enantiomer. "Substantially free" means that the enantiomeric excess is greater than about 90%, preferably greater than about 95%, and more preferably greater than about 99%. In the context of enantiomeric excess, the term "about" means ±1.0%. The symbol * denotes a chiral carbon atom in either (R) or (S) stereochemistry depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof, which are specifically included within the scope of this invention. Stereoisomers include enantiomers and mixtures of enantiomers. The individual stereoisomers of the compounds of the present invention may be prepared synthetically from commercially available starting materials that contain asymmetric or chiral centers, or by preparing racemic mixtures, followed by resolution, well known to those skilled in the art. These separation methods include, but are not limited to, (1) adding a chiral auxiliary to a mixture of enantiomers, separating the resulting mixture of diastereomers by recrystallization or chromatography and isolating an optically pure product from the auxiliary, or (2) directly separating the mixture of optical enantiomers on chiral chromatographic columns.
Соединения по настоящему изобретению, не обозначенные (R), (S) или *, могут существовать в виде рацематов (т.е. 50% (R) и 50% (S)) или в виде смеси двух энантиомеров, где один энантиомер находится в избытке. Например, энантиомерные смеси могут включать (R) энантиомер в 51% и (S) энантиомер в 49% или наоборот, или любую комбинацию (R) и (S), отличную от рацемической смеси 50% (R) и 50% (S). Настоящее изобретение включает рацематы и энантиомерные смеси соединений по настоящему изобретению.Compounds of the present invention not designated by (R), (S) or * may exist as racemates (i.e. 50% (R) and 50% (S)) or as a mixture of two enantiomers, where one enantiomer is in excess. For example, enantiomeric mixtures may include the (R) enantiomer at 51% and the (S) enantiomer at 49% or vice versa, or any combination of (R) and (S) other than a racemic mixture of 50% (R) and 50% (S) . The present invention includes racemates and enantiomeric mixtures of the compounds of the present invention.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделены. Торсионная асимметрия из-за ограниченного вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за пространственных препятствий или деформации кольца, может допускать разделение различных конформеров. Соединения по настоящему изобретению дополнительно включают каждый конформационный изомер соединения формулы (I), (IA), (IB) и (IC) и их смеси.The compounds of the present invention may exist in a variety of stable conformational forms that can be separated. Torsion asymmetry due to limited rotation around an asymmetric single bond, such as due to steric hindrances or ring deformation, may allow separation of different conformers. The compounds of the present invention further include each conformational isomer of the compound of formula (I), (IA), (IB) and (IC) and mixtures thereof.
Таутомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению, и конкретно включены в объем настоящего изобретения. Термин «таутомер» в настоящем документе означает сдвиг протона от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы, где два или более структурно различных соединения находятся в равновесии друг с другом. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение рассматривает таутомеры из-за сдвигов протонов от одного атома к другому атому одной и той же молекулы с образованием двух или более различных соединений, находящихся в равновесии друг с другом.Tautomers may exist in the compounds of the present invention, and are specifically included within the scope of the present invention. The term "tautomer" in this document means the shift of a proton from one atom of a molecule to another atom of the same molecule, where two or more structurally different compounds are in equilibrium with each other. The compounds of the present invention may exist as tautomers. The present invention considers tautomers due to shifts of protons from one atom to another atom of the same molecule to form two or more different compounds in equilibrium with each other.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены и использованы per se или в форме их фармацевтически приемлемых солей. В соответствии с настоящим изобретением, соединения с несколькими основными атомами азота могут образовывать соли с различным числом эквивалентов («экв.») кислоты. Практикующим специалистам будет понятно, что все такие соли входят в объем настоящего изобретения.The compounds of the present invention may be isolated and used per se or in the form of their pharmaceutically acceptable salts. In accordance with the present invention, compounds with several basic nitrogen atoms can form salts with different numbers of equivalents ("eq.") acid. Practitioners will appreciate that all such salts are within the scope of the present invention.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в более чем одной кристаллической форме. Полиморфы соединений формулы (I), (IA), (IB) и (IC) и их солей (включая сольваты и гидраты) составляют часть настоящего изобретения и могут быть получены кристаллизацией соединения настоящего изобретения в различных условиях. Например, используя разные растворители или разные смеси растворителей для перекристаллизации; кристаллизации при разных температурах; различные режимы охлаждения, от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизации. Полиморфы также могут быть получены нагреванием или плавлением соединения настоящего изобретения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Присутствие полиморфов может быть определено с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с твердотельным датчиком, инфракрасной (ИК) спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, порошковой рентгеновской дифракции или других подобных методов.The compounds of the present invention may exist in more than one crystalline form. Polymorphs of the compounds of formula (I), (IA), (IB) and (IC) and their salts (including solvates and hydrates) form part of the present invention and can be obtained by crystallizing the compound of the present invention under various conditions. For example, using different solvents or different solvent mixtures for recrystallization; crystallization at different temperatures; various cooling modes, from very fast to very slow cooling during crystallization. Polymorphs can also be obtained by heating or melting the compounds of the present invention, followed by gradual or rapid cooling. The presence of polymorphs can be determined using solid-state nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, infrared (IR) spectroscopy, differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction, or other similar methods.
Это изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описанным формулами (I), (IA), (IB) и (IC), но из-за того факта, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, хлора, йода и фтора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 125I, 129I, 18F и 19F, соответственно. Определенные меченые изотопами соединения настоящего изобретения, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, применяют в анализа распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Тритированные (т.е., 3H) и углерод-14 (т.е., 14C), изотопы особенно предпочтительны благодаря простоте их получения и определяемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., 2H), может дать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшенные требования к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получить, выполняя процедуры, описанные на схемах и/или в примерах ниже, путем замены легко доступным изотопно меченным реагентом реагента, не меченого изотопами.This invention also includes isotopically labeled compounds which are identical to those described by formulas (I), (IA), (IB) and (IC), but due to the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass a number other than the atomic mass or mass number normally found in nature. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, chlorine, iodine and fluorine, such as 2 H, 3 H , 13 C, 14 C, 15 N , 18 O, 17 O, 35 S, 36 Cl, 125 I, 129 I, 18 F, and 19 F, respectively. Certain isotopically labeled compounds of the present invention, for example, in which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated (ie, 3 H) and carbon-14 (ie, 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2 H) may confer certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore , may be preferred in some circumstances. Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by following the procedures outlined in the Schemes and/or in the examples below by substituting a readily available isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
В частности, настоящее изобретение включает дейтерированные соединения формулы (I), (IA), (IB) и (IC). Любой из атомов водорода, содержащихся в соединениях по настоящему изобретению, можно заменить на дейтерий. Типовые примеры дейтерированных соединений настоящего изобретения включают, но не ограничены ими, соединения, перечисленные ниже, где D является дейтерием.In particular, the present invention includes deuterated compounds of formula (I), (IA), (IB) and (IC). Any of the hydrogen atoms contained in the compounds of the present invention can be replaced by deuterium. Typical examples of deuterated compounds of the present invention include, but are not limited to, the compounds listed below, where D is deuterium.
. .
Все патенты, заявки на патенты и ссылки на литературу, цитируемые в описании, полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки.All patents, patent applications, and literature references cited in the specification are incorporated herein by reference in their entirety.
Соединения по настоящему изобретению были поименованы Chemdraw Professional версии 15,0 или 16,0 или им были даны наименования, которые, по-видимому, соответствовали номенклатуре Chemdraw.The compounds of the present invention have been named Chemdraw Professional version 15.0 or 16.0, or have been given names that appear to be consistent with the Chemdraw nomenclature.
Настоящее изобретение включает соединения формул (I), (IA), (IB) и (IC), полученные с помощью процессов синтеза или метаболических процессов. Получение соединений изобретения с помощью метаболических процессов включает процессы, происходящие в организме человека или животного (in vivo), или процессы, происходящие in vitro.The present invention includes compounds of formulas (I), (IA), (IB) and (IC) obtained using synthetic processes or metabolic processes. The preparation of the compounds of the invention by metabolic processes includes processes occurring in the human or animal body (in vivo) or processes occurring in vitro.
Настоящее изобретение также рассматривает фармацевтически активные метаболиты, образованные путем биотрансформации in vivo соединений формул (I), (IA), (IB) и (IC). Термин фармацевтически активный метаболит, используемый в настоящем документе, относится к соединению, образованному in vivo биотрансформацией соединений формулы (I), (IA), (IB) и (IC). Подробное обсуждение биотрансформации представлено в (Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)).The present invention also contemplates pharmaceutically active metabolites formed by in vivo biotransformation of compounds of formulas (I), (IA), (IB) and (IC). The term pharmaceutically active metabolite as used herein refers to a compound formed in vivo by biotransformation of compounds of formula (I), (IA), (IB) and (IC). A detailed discussion of biotransformation is provided in (Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)).
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные тем, которые хорошо известны в области химии, особенно в свете описания, содержащегося в настоящем документе. Исходные материалы обычно доступны из коммерческих источников или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получены способами, обычно описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные через онлайн базу данных Beilstein)). The compounds of the present invention can be synthesized by synthetic methods that include processes similar to those well known in the field of chemistry, especially in light of the description contained herein. Starting materials are usually available from commercial sources or can be easily prepared using methods well known to those skilled in the art (e.g., prepared by methods generally described in Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19 , Wiley, New York (1967-1999 ed.) or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including appendices (also available through the Beilstein online database)).
В иллюстративных целях схемы реакций, изображенные ниже, обеспечивают возможные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также промежуточных соединений для получения соединений настоящего изобретения. Более подробное описание отдельных стадий реакции представлено в разделе «Примеры» ниже. Специалисты в данной области поймут, что для синтеза соединений по изобретению можно использовать другие пути синтеза. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, другие исходные материалы и реагенты могут быть заменены, чтобы обеспечить множество производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные описанными ниже способами, могут быть дополнительно модифицированы в свете этого раскрытия с использованием общепринятой химии, хорошо известной специалистам в данной области.For illustrative purposes, the reaction schemes depicted below provide possible routes for the synthesis of the compounds of the present invention, as well as intermediates for obtaining the compounds of the present invention. A more detailed description of the individual reaction steps is provided in the Examples section below. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the compounds of the invention. While specific starting materials and reagents are depicted in the diagrams and discussed below, other starting materials and reagents may be substituted to provide a variety of derivatives and/or reaction conditions. In addition, many of the compounds obtained by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.
При получении соединений по настоящему изобретению может потребоваться защита удаленных функциональных групп, таких как карбоновые кислоты, амины и/или гидроксигруппы промежуточных соединений. Потребность в такой защите будет варьироваться в зависимости от характера удаленной функциональности и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы (NH-PG) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, «гидрокси-защитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие гидрокси-защитные группы (O-PG) включают, например, аллил, ацетил, силил, бензил, пара-метоксибензил, тритил и подобные. Защитные группы карбоновой кислоты включают алкиловые эфиры, такие как метил, этил, пропил и трет-бутил. Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в данной области техники. Общее описание защитных групп и их использования см. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. When preparing compounds of the present invention, it may be necessary to protect remote functional groups such as carboxylic acids, amines and/or hydroxy groups of intermediates. The need for such protection will vary depending on the nature of the removed functionality and the conditions of the acquisition methods. Suitable amino protecting groups (NH-PG) include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc). Similarly, "hydroxy protecting group" refers to a substituent on a hydroxy group that blocks or protects a hydroxy functional group. Suitable hydroxy protecting groups (O-PG) include, for example, allyl, acetyl, silyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trityl, and the like. Carboxylic acid protecting groups include alkyl esters such as methyl, ethyl, propyl and t-butyl. The need for such protection is readily determined by one skilled in the art. For a general description of protecting groups and their uses, see T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Реакции проводят в растворителе, подходящем для используемых реагентов и материалов и подходящем для осуществляемых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональность, присутствующая в молекуле, должна соответствовать предлагаемым превращениям. Иногда это потребует решения изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну конкретную схему процесса по сравнению с другой, чтобы получить желаемое соединение по настоящему изобретению.The reactions are carried out in a solvent suitable for the reagents and materials used and suitable for the transformations to be carried out. Those skilled in the art of organic synthesis will appreciate that the functionality present in the molecule must be consistent with the proposed transformations. Sometimes this will require a decision to change the order of the steps in the synthesis or choose one particular process scheme over another in order to obtain the desired compound of the present invention.
Также будет понятно, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным документом, описывающим множество альтернатив для обученного практикующего специалиста, является Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Подходящие защитные группы включают, но не ограничены ими, защитные группы трет-бутоксикарбонил (BOC), триметилсилилэтансульфонамид (SES), бензилоксикарбонил (CBZ) и бензил (Bn). Защитная группа BOC может быть удалена обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или концентрированная хлористоводородная кислота, и защитная группа SES может быть удалена с помощью фторида, такой как фторид цезия или фторид тетрабутиламмония. Защитные группы CBZ и Bn могут быть удалены каталитическим гидрированием. Дополнительные подходящие защитные группы для гидрокси заместителей включают, но не ограничены ими, защитные группы трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), тетрагидропиранил (THP) или изопропил (i-Pr). Защитные группы TBDMS и THP могут быть удалены обработкой кислотой, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота, в то время как защитная группа i-Pr может быть удалена трихлоридом алюминия.It will also be understood that another important factor in planning any synthetic route in this area is the judicious choice of the protecting group used to protect the reactive functional groups present in the compounds described in the present invention. The authoritative document describing the many alternatives for the trained practitioner is Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Suitable protecting groups include, but are not limited to, tert-butoxycarbonyl (BOC), trimethylsilylethanesulfonamide (SES), benzyloxycarbonyl (CBZ), and benzyl (Bn) protecting groups. The BOC protecting group may be removed by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or concentrated hydrochloric acid, and the SES protecting group may be removed with a fluoride such as cesium fluoride or tetrabutylammonium fluoride. The protecting groups CBZ and Bn can be removed by catalytic hydrogenation. Additional suitable protecting groups for hydroxy substituents include, but are not limited to, t-butyldimethylsilyl (TBDMS), tetrahydropyranyl (THP), or isopropyl (i-Pr) protecting groups. The TBDMS and THP protecting groups can be removed by treatment with an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, while the i-Pr protecting group can be removed with aluminum trichloride.
Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, описанных в настоящем документе, при желании может быть осуществлена с помощью любой подходящей процедуры разделения или очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого, среднего или высокого давления или комбинация этих процедур. Конкретные иллюстрации подходящих процедур разделения и выделения можно найти в приведенных ниже примерах в настоящем документе. Однако также могут быть использованы другие эквивалентные процедуры разделения или выделения.Isolation and purification of the compounds and intermediates described herein, if desired, can be carried out using any suitable separation or purification procedure, such as, for example, filtration, extraction, crystallization, column chromatography, thin layer chromatography, thick layer chromatography, preparative liquid chromatography low, medium or high pressure, or a combination of these procedures. Specific illustrations of suitable separation and isolation procedures can be found in the following examples throughout this document. However, other equivalent separation or separation procedures may also be used.
Соединения по изобретению могут быть получены любым способом, известным в данной области техники, для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью процедур, описанных со ссылкой на схемы, которые следуют ниже, или с помощью конкретных способов, описанных в примерах, или с помощью способов, аналогичных любому из них.The compounds of the invention may be prepared by any method known in the art to obtain compounds of similar structure. In particular, the compounds of the present invention can be obtained using the procedures described with reference to the schemes that follow, or using specific methods described in the examples, or using methods similar to any of them.
Квалифицированный специалист поймет, что экспериментальные условия, изложенные в следующих схемах, иллюстрируют подходящие условия для осуществления показанных превращений и что может быть необходимо или желательно изменить точные условия, используемые для получения соединений формулы (I), (IA), (IB) и (IC). Также будет понятно, что может быть необходимо или желательно выполнить преобразования в порядке, отличном от того, который описан в схемах, или изменить одно или несколько превращений, чтобы получить желаемое соединение по изобретению.The skilled artisan will appreciate that the experimental conditions set forth in the following Schemes illustrate suitable conditions for carrying out the transformations shown and that it may be necessary or desirable to modify the exact conditions used to prepare compounds of formula (I), (IA), (IB) and (IC ). It will also be appreciated that it may be necessary or desirable to perform transformations in a different order from that described in the Schemes, or to change one or more of the transformations in order to obtain the desired compound of the invention.
Производные формул (I), (IA), (IB) и (IC) могут быть получены с помощью процедур, описанных в общих способах, представленных ниже, или путем их обычных модификаций. Настоящее изобретение также включает один или несколько из этих способов получения производных формул (I), (IA), (IB) и (IC) в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым в настоящем документе. Специалист в данной области техники поймет, что следующие реакции можно нагревать термически или под воздействием микроволнового излучения.Derivatives of formulas (I), (IA), (IB) and (IC) can be obtained using the procedures described in the General methods below, or by their usual modifications. The present invention also includes one or more of these methods for obtaining derivatives of formulas (I), (IA), (IB) and (IC) in addition to any new intermediates used in this document. One skilled in the art will appreciate that the following reactions can be heated thermally or by exposure to microwave radiation.
Приведенные ниже пути, включая указанные в примерах и примерах получения, иллюстрируют способы синтеза соединений формул (I), (IA), (IB) и (IC). Специалист в данной области техники поймет, что соединения по изобретению и промежуточные соединения к ним могут быть получены способами, отличными от тех, которые конкретно описаны в настоящем документе, например, путем адаптации способов, описанных в настоящем документе, например, способами, известными в данной области техники. Подходящими руководствами по синтезу, взаимопревращениям функциональных групп, использованию защитных групп и т. д. являются, например: «Comprehensive Organic Transformations» by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry» by J. March, Wiley Interscience (1985); «Designing Organic Synthesis» by S Warren, Wiley Interscience (1978); «Organic Synthesis - The Disconnection Approach» by S Warren, Wiley Interscience (1982); «Guidebook to Organic Synthesis» by RK Mackie и DM Smith, Longman (1982); «Protective Groups in Organic Synthesis» by TW Greene и PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); и «Protecting Groups» by PJ Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); и любые обновленные версии указанных стандартных работ.The routes below, including those indicated in the Examples and Preparations, illustrate methods for the synthesis of compounds of formulas (I), (IA), (IB) and (IC). One skilled in the art will appreciate that the compounds of the invention and intermediates thereto may be prepared by methods other than those specifically described herein, for example, by adapting the methods described herein, for example, by methods known in this document. the field of technology. Suitable guidelines for synthesis, functional group interconversions, use of protecting groups, etc. are, for example: "Comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry" by J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); and "Protecting Groups" by PJ Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); and any updated versions of said standard works.
Кроме того, специалист в данной области техники поймет, что на любой стадии синтеза соединений по изобретению может быть необходимо или желательно защитить одну или несколько чувствительных групп, чтобы предотвратить нежелательные побочные реакции. В частности, может быть необходимо или желательно защитить группы спирта, амино или карбоновой кислоты. Защитные группы, используемые при получении соединений по изобретению, могут применяться обычным способом. См., например, описанные в 'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley и Sons, 2014), включенный в настоящий документ в качестве ссылки, где также описаны способы удаления таких групп. In addition, one skilled in the art will appreciate that at any stage in the synthesis of the compounds of the invention, it may be necessary or desirable to protect one or more sensitive groups to prevent unwanted side reactions. In particular, it may be necessary or desirable to protect the alcohol, amino or carboxylic acid groups. The protecting groups used in the preparation of the compounds of the invention may be used in the usual manner. See, for example, those described in 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), incorporated herein by reference, which also describes how to remove such groups.
В общих способах синтеза, приведенных ниже, если не указано иное, заместители имеют значения, указанные выше со ссылкой на соединения формулы (I) выше. Если даны соотношения растворителей, они даны по объему, если не указано иное.In the general synthesis methods below, unless otherwise indicated, substituents have the meanings given above with reference to compounds of formula (I) above. When ratios of solvents are given, they are by volume unless otherwise indicated.
Соединения по изобретению могут быть получены любым способом, известным в данной области техники, для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью процедур, описанных со ссылкой на схемы, которые следуют ниже, или с помощью конкретных способов, описанных в примерах, или с помощью способов, аналогичных любому из них.The compounds of the invention may be prepared by any method known in the art to obtain compounds of similar structure. In particular, the compounds of the present invention can be obtained using the procedures described with reference to the schemes that follow, or using specific methods described in the examples, or using methods similar to any of them.
Специалист в данной области техники поймет, что экспериментальные условия, изложенные в следующих схемах, иллюстрируют подходящие условия для осуществления показанных превращений, и что может быть необходимо или желательно изменить точные условия, используемые для получения соединений формулы (I).One skilled in the art will appreciate that the experimental conditions set forth in the following Schemes illustrate suitable conditions for carrying out the transformations shown, and that it may be necessary or desirable to change the exact conditions used to prepare the compounds of formula (I).
Согласно первому способу, соединения формулы (1D) (где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 и p такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» в настоящем документе и v=0, 1, 2, 3, 4, 5) могут быть получены из соединения формулы (II) и (III) как показано на схеме 1.According to the first method, the compounds of formula (1D) (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 and p such as defined in the section "Summary of the invention" in herein and v=0, 1, 2, 3, 4, 5) can be obtained from a compound of formula (II) and (III) as shown in Scheme 1.
Схема 1Scheme 1
На схеме 1, соединения формулы (II), где R14 является подходящей защитной группой (предпочтительно, TBS), превращают в соединение формулы (III), где R15 является бороновой кислотой (предпочтительно) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (Bpin) обработкой подходящим гидроборирующим источником, таким как катехолборан или бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего катализатора (бис(1,5-циклооктадиен)ди-µ-метоксидииридия(I) или димера (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридия(I)) и лиганда (этиленбис(дифенилфосфина), в подходящем растворителе, таким как ДХЭ или ТГФ, при подходящей температуре (15°C - 70°C). Специалист в данной области техники также знает, что альтернативные методы гидроборирования алкенов достижимы с использованием альтернативных реагентов, растворителей и температур. Соединение формулы (III) превращают в соединение формулы (1D) в водных кислых условиях, обрабатывая подходящей кислотой (уксусной или хлористоводородной) при подходящей температуре. Специалисту в данной области техники хорошо понятно, что соединение формулы (III) получают и выделяют, как описано выше, или получают in situ без выделения в стратегии последовательной реакции, дающей соединение (1D). В случае, когда соединения формулы (III) и (1D) приводят к присутствию хирального центра, специалисту в данной области техники хорошо понятно, что отдельные энантиомеры могут быть получены с использованием подходящего способа разделения, такого как ЖХВД или СЖХ-хроматография, чтобы получить оба (+) и (-) энантиомера соединения формулы (III) и (1D). Специалисту в данной области техники хорошо понятно, что индивидуальный энантиомер соединения формулы (III) и (1D) получают и выделяют, как описано выше, или выделяют с использованием альтернативной методики разделения, такой как ЖХВД или СЖХ, с использованием подходящей хиральной неподвижной фазы, элюируемой подходящей подвижной фазой, которая определена как необходимая для выделения требуемых энантиомеров.In Scheme 1, compounds of formula (II) where R 14 is an appropriate protecting group (preferably TBS) are converted to a compound of formula (III) where R 15 is boronic acid (preferably) or 4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolane (Bpin) by treatment with a suitable hydroborating source such as catecholborane or bis(pinacolato)diboron in the presence of a suitable catalyst (bis(1,5-cyclooctadiene)di-µ-methoxydiiridium(I) or a dimer ( 1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I)) and ligand (ethylenebis(diphenylphosphine), in a suitable solvent such as DCE or THF at a suitable temperature (15°C - 70°C). also knows that alternative methods of alkene hydroboration are achievable using alternative reagents, solvents and temperatures A compound of formula (III) is converted to a compound of formula (1D) under aqueous acidic conditions by treatment with a suitable acid (acetic or hydrochloric) at a suitable temperature. It is well understood in the art that the compound of formula (III) is prepared and isolated as described above, or prepared in situ without isolation in a sequential reaction strategy to give compound (1D). In the case where compounds of formula (III) and (1D) result in the presence of a chiral center, it is well understood by one skilled in the art that the individual enantiomers can be obtained using a suitable separation method such as HPLC or SLC chromatography to obtain both (+) and (-) enantiomer of the compound of formula (III) and (1D). It is well understood by one skilled in the art that the individual enantiomer of a compound of formula (III) and (1D) is prepared and isolated as described above, or isolated using an alternative separation technique such as HPLC or SLC using an appropriate chiral stationary phase eluted with a suitable mobile phase that is determined to be necessary to isolate the desired enantiomers.
Согласно второму способу, соединения формулы (1E) или (1F) могут быть получены из формулы (II) как показано на схеме 2.According to the second method, compounds of formula (1E) or (1F) can be obtained from formula (II) as shown in scheme 2.
Схема 2Scheme 2
На схеме 2, соединения формулы (1E) или (1F) могут быть получены по методике, изображенной на схеме 1, с применением подходящих хиральных лигандов, таких как (S, S)-[2-(4'-и-пропилоксазолин-2-ил)ферроцинил]дифенилфосфин или (R, R)-[2-(4'-и-пропилоксазолин-2-ил)ферроцинил]дифенилфосфин, с получением хирального соединения формулы (IV). Специалист в данной области техники знает, что в стратегиях хирального гидроборирования можно использовать альтернативные хиральные лиганды, катализаторы, источники бора, комбинации растворителей и температур. Специалисту в данной области техники хорошо понятно, что соединение формулы (IV) может быть получено и выделено, как описано выше, или получено in situ без выделения в последовательной реакции, дающей соединение формулы (1E) или (1F). Специалист в данной области техники также знает, что соединения формулы (1E) или (1F) могут быть дополнительно обогащены с помощью методов кристаллизации или хиральной хроматографии (ЖХВД или СЖХ) с использованием подходящей хиральной стационарной фазы, элюируя подходящей подвижной фазой, которая определена как необходимая для выделения требуемых энантиомеров.In Scheme 2, compounds of formula (1E) or (1F) can be prepared according to the procedure depicted in Scheme 1 using suitable chiral ligands such as (S, S)-[2-(4'-n-propyloxazoline-2 -yl)ferrocinyl]diphenylphosphine or (R,R)-[2-(4'-i-propyloxazolin-2-yl)ferrocinyl]diphenylphosphine to give a chiral compound of formula (IV). One skilled in the art will recognize that alternative chiral ligands, catalysts, boron sources, solvent and temperature combinations can be used in chiral hydroboration strategies. It will be well understood by one skilled in the art that a compound of formula (IV) may be prepared and isolated as described above, or prepared in situ without isolation in a sequential reaction yielding a compound of formula (1E) or (1F). The person skilled in the art also knows that compounds of formula (1E) or (1F) can be further enriched by crystallization or chiral chromatography (HPLC or SLC) techniques using an appropriate chiral stationary phase, eluting with an appropriate mobile phase as determined to be necessary. to isolate the desired enantiomers.
Согласно третьему способу, соединения формулы (1G) могут быть получены из формулы (II) как показано на схеме 3.According to the third method, the compounds of formula (1G) can be obtained from formula (II) as shown in scheme 3.
Схема 3Scheme 3
На схеме 3, соединения формулы (II) превращают в соединения формулы (V) обработкой галогенирующим агентом, таким как трибромид пиридиния, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при подходящей температуре, такой как 0°C. Специалист в данной области техники также знает, что альтернативные способы специфического введения подходящей галогеновой группы, такой как Br, проводят с применением альтернативных реагентов, растворителей и температур. Соединения формулы (VI) могут быть синтезированы этим способом или реакцией соединения формулы (V) с применением DBU с подходящим растворителем, таким как ДХМ, при подходящей температуре, такой как 25°C. Соединения формулы (VI) могут быть превращены в соединения формулы (VII) (где R15=Bpin) с применением условий борилирования Мияура. Типовые условия получения сложного эфира бороната включают Pd(dppf)Cl2∙ДХМ и ацетат калия с биспинаколатобором в 1,4-диоксане при подходящей температуре, такой как 55°C. Соединение формулы (VII) может быть превращено в соединение формулы (1G) в водных кислых условиях, обрабатывая подходящей кислотой (уксусной или хлористоводородной) при подходящей температуре.In Scheme 3, compounds of formula (II) are converted to compounds of formula (V) by treatment with a halogenating agent such as pyridinium tribromide in a suitable solvent such as DCM at a suitable temperature such as 0°C. The person skilled in the art also knows that alternative methods for the specific introduction of a suitable halogen group, such as Br, are carried out using alternative reagents, solvents and temperatures. Compounds of formula (VI) can be synthesized by this method or by reacting a compound of formula (V) using DBU with a suitable solvent such as DCM at a suitable temperature such as 25°C. Compounds of formula (VI) may be converted to compounds of formula (VII) (wherein R 15 =Bpin) using Miyaura borylation conditions. Typical boronate ester preparation conditions include Pd(dppf)Cl 2 .DCM and potassium acetate with bispinacolatoboron in 1,4-dioxane at a suitable temperature such as 55°C. A compound of formula (VII) can be converted to a compound of formula (1G) under aqueous acidic conditions by treatment with a suitable acid (acetic or hydrochloric) at a suitable temperature.
Соединения формулы (II) могут быть получены из соединений формул (VIII), (IX), (X) и (XI) как показано на схеме 4.Compounds of formula (II) can be prepared from compounds of formulas (VIII), (IX), (X) and (XI) as shown in
Схема 4
На схеме 4, соединения формулы (X), где R17 является хлором, бромом или йодом, могут быть получены из соединений формулы (VIII) и (IX) с применением подходящей реакции металлорганического кросс-сочетания, такой как реакция кросс-сочетания Сузуки, которое предшествует, при необходимости, получение бороновой кислоты или сложного эфира. Типовые условия кросс-сочетания Сузуки включают палладиевый катализатор, содержащий подходящие фосфиновые лиганды, в присутствии неорганического основания, в водном диоксане или метаноле, при повышенных температурах, либо термически, либо при микроволновом облучении. Предпочтительные условия включают Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh3)4 с карбонатом натрия, цезия или калия, в водном диоксане или метаноле при температуре от комнатной температуры до 120°C. Специалист в данной области техники знает, что могут применяться реакции металлорганического кросс-сочетания, включающие альтернативные комбинации металлов, катализаторов, лигандов, оснований, растворителей и температур. Типовые условия получения сложного боронового эфира включают Pd(dppf)Cl2 и ацетат калия с биспинаколатодибором с соединением формулы (VIII), где R16=хлор, бром или йод, в диоксане при кипении с обратным холодильником. Соединения формулы (VIII) также могут быть получены коммерчески или синтезированы специалистом в данной области техники согласно литературе или по аналогии со способами, описанными в настоящем документе.In
Соединения формулы (II) могут быть получены из соединений формулы (X) и (XI), (где R18=бороновая кислота или Bpin) реакцией металлорганического кросс-сочетания, аналогичной тем, которые описаны выше. Специалист в данной области техники знает, что также могут применяться альтернативные стратегии реакции металлорганического кросс-сочетания, включающие альтернативные сочетания металлов, катализаторов, лигандов, оснований, растворителей и температур. Предпочтительные условия Сузуки включают Pd(dppf)Cl2 с карбонатом калия и ацетатом калия в диоксане от комнатной температуры до 120°C.Compounds of formula (II) can be prepared from compounds of formula (X) and (XI) (wherein R 18 =boronic acid or Bpin) by an organometallic cross-coupling reaction similar to those described above. One skilled in the art will recognize that alternative organometallic cross-coupling reaction strategies may also be employed, including alternative combinations of metals, catalysts, ligands, bases, solvents, and temperatures. Preferred Suzuki conditions include Pd(dppf)Cl 2 with potassium carbonate and potassium acetate in dioxane from room temperature to 120°C.
Альтернативно, соединения формулы (II) могут быть получены из соединений формул (VIII), (IX), (XI) и (XII), в обратной последовательности к той, которая указана на схеме 4, показанной на схеме 5.Alternatively, compounds of formula (II) may be prepared from compounds of formulas (VIII), (IX), (XI) and (XII) in reverse order to that shown in
Схема 5Scheme 5
Соединения формулы (XII) могут быть получены из соединений формулы (XI) (где R18=бороновая кислота или пинакол) и (IX) (где R17 является хлором, бромом или йодом) с применением реакции металлорганического кросс-сочетания, как описано на схеме 4. Предпочтительные условия включают Pd(dppf)Cl2 с карбонатом калия в водном диоксане при температуре от комнатной температуры до 120°C. Соединения формулы (XI) могут быть синтезированы специалистами в данной области техники согласно литературе или по аналогии со способами, описанными в настоящем документе. Соединения формулы (XII) могут быть превращены в соединения формулы (II) с применением способа, подобного тому, который описан ранее на схеме 4, реакции кросс-сочетания Сузуки, которой может предшествовать, при необходимости, получение бороновой кислоты или сложного эфира. Специалист в данной области техники знает, что также могут применяться альтернативные стратегии реакции металлорганического кросс-сочетания, включающие альтернативные сочетания металлов, катализаторов, лигандов, оснований, растворителей и температур.Compounds of formula (XII) can be prepared from compounds of formula (XI) (where R 18 = boronic acid or pinacol) and (IX) (where R 17 is chlorine, bromine or iodine) using an organometallic cross-coupling reaction as described on
Согласно шестому способу, соединения формулы (1H) могут быть получены из формулы (XIII) и (XIV) как показано на схеме 6.According to the sixth method, compounds of formula (1H) can be obtained from formulas (XIII) and (XIV) as shown in
Схема 6
Соединения формулы (1H), где A является углеродом или азотом, могут быть получены аналогично соединениям формулы (1D), (1E) или (1F), как описано на схемах 1-5. Специалисту в данной области техники хорошо понятно, что отдельные энантиомеры могут быть получены с применением подходящего способа разделения, такого как ЖХВД или СЖХ хроматография, с получением обоих (+) и (-) энантиомеров соединения формулы (XIV) и (1H). Также специалисту в данной области техники хорошо понятно, что отдельный энантиомер соединения формулы (XIV) и (1H) получают и выделяют как описано выше или выделяют с применением альтернативного метода разделения, такого как ЖХВД или СЖХ, с применением подходящего элюирования хиральной неподвижной фазы подходящей подвижной фазой, как определено по необходимости для выделения требуемых энантиомеров. Дополнительно, соединения формулы (1H), в которых центральное кольцо замещено замещенным 5-членным гетероциклом (представленным Y в формуле (1)), также могут быть синтезированы аналогичным образом специалистом в данной области техники.Compounds of formula (1H) where A is carbon or nitrogen can be prepared analogously to compounds of formula (1D), (1E) or (1F) as described in Schemes 1-5. It will be well understood by one skilled in the art that the individual enantiomers can be obtained using a suitable separation method, such as HPLC or SLC chromatography, to give both the (+) and (-) enantiomers of the compound of formula (XIV) and (1H). It is also well understood by one skilled in the art that the individual enantiomer of a compound of formula (XIV) and (1H) is prepared and isolated as described above or isolated using an alternative separation method such as HPLC or SLC using the appropriate elution of the chiral stationary phase with the appropriate mobile phase, as determined as necessary to isolate the desired enantiomers. Additionally, compounds of formula (1H) in which the central ring is substituted with a substituted 5-membered heterocycle (represented by Y in formula (1)) can also be synthesized in a similar manner by a person skilled in the art.
Соединения и способы настоящего изобретения будут лучше поняты в связи со следующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, а не ограничения объема изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.The compounds and methods of the present invention will be better understood in connection with the following examples, which are intended to illustrate and not limit the scope of the invention as defined in the appended claims.
В описании схем и в следующих ниже примерах использовались следующие сокращения: Ac является ацетилом; AcOH является уксусной кислотой; Ac2O является уксусным ангидридом; катализатором Адама является оксид платины (IV); Br2 является бромом; n-BuLi является н-бутиллитием; °C являются градусами Цельсия; CDCl3 является дейтеро-хлороформом; CD3OD является дейтерометанолом; CO2 является диоксидом углерода; Cs2CO3 является карбонатом цезия; δ является химическим сдвигом; DAST является тетрафторборатом N, N-диэтиламино-S, S-дифторсульфиния; DBU является 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном; ДХЭ является 1,2-дихлорэтаном; ДХМ является дихлорметаном или метиленхлоридом; ДЭА является диэтиламином; ДМАП является 4-диметиламинопиридином; ДМФ является диметилформамидом; ДМСО является диметилсульфоксидом; ДМСО-d 6 является дейтеродиметилсульфоксидом; Et2O является диэтиловым эфиром; EtOAc является этилацетатом; EtOH является этанолом; Et3N является триэтиламином; Fe является железом; g является граммом; HCl является хлористоводородной кислотой; HCO2H является муравьиной кислотой; ГМТА является гексаметилентетрамином; ЖХВД является жидкостной хроматографией высокого давления; H2 является водородом; H2O является водой; h является часом; Hr является часов; Гц является герцем; ИПС является изопропиловым спиртом; ИПАм: является изопропиламином; [Ir(COD)Cl]2 является дихлоридом бис(1,5циклооктадиен)дииридия(I); [Ir(COD)OMe]2 является димером (1,5-циклолктадиен)(метокси)иридия(I); K2CO3 является карбонатом калия; K3PO4 является трехосновным фосфатом калия; KBr является бромидом калия; KMnO4 является перманганатом калия; KOAc является ацетатом калия; L является литром; ЖХМС является жидкостной хроматографией масс спектрометрией; ДАЛ является диизопропиламидом лития; LiHMDS является бис(триметилсилил)амидом лития; LiOH является моногидратом гидроксида лития; ТМПЛ является тетраметилпиперидином лития; m является молярным; м-ХПБК является мета-хлорпероксибензойной кислотой; MeCN является ацетонитрилом; MeOH является метанолом; MeNH2 является метиламином; мг является миллиграммом; MgSO4 является сульфатом магния; МГц является мегагерцем; мин является минутами; мл является миллилитром; мм является миллиметром; ммоль является миллимолем; моль является молем; МС m/z является пиком масс спектра; МТБЭ является трет-бутил метиловым эфиром; MsCl является мезилхлоридом; NaBH4 является боргидридом натрия; Na2CO3 является карбонатом натрия; NaOH является гидроксидом натрия; NaOMe является метоксидом натрия; Na2SO4 является сульфатом натрия; NBS является N-бромсукцинимидом; NH3 является аммиаком; NH4Cl является хлоридом аммония; NH2OH∙HCl является гидрохлоридом гидроксиламина; NH4OH является гидроксидом аммония; нМ является наномолярным; PCl5 является пентахлоридом фосфора; Pd/C является палладием на угле; Pd(dppf)Cl2 является [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II); Pd(dppf)Cl2 .ДХМ является [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II), комплексом с дихлорметаном; Pd(dppf)-tBu является [1,1’-бис(и-т-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II); Pd(OAc)2 является ацетатом палладия; PPh3 является трифенилфосфином; пет. эфир является петролейным эфиром; pH является водородным ионом; Pin2B2 является бис(пинаколато)дибором; PinBO-iPr является 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом; ф./кв.д. является фунтом на квадратный дюйм; ч./млн. является частями на миллион; POCl3 является оксихлоридом фосфора; PrOH является 1-пропанолом; PtO2 является оксидом платины (IV); кт является комнатной температурой, ВУ является временем удержания; SEM-Cl является 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом; СЖХ является сверхкритической жидкостной хроматографией; ТБС является т-бутилдиметилсилилом; ТБС-Cl является хлоридом т-бутилдиметилсилила; tBu3P является три-т-бутилфосфина; ТФК является трифторуксусной кислотой; ТФУА является трифторуксусным ангидридом; TiCl4 является тетрахлоридом титана; TfO является трифторметансульфонилом; Tf2O является трифторметансульфоновым ангидридом; pTsOH является п-толуолсульфоновой кислотой; Турбо Гриньяр является раствором комплекса хлорид изопропилмагния-хлорид лития; Xantphos является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном; XPhos-Pd-G2 является хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладием(II).The following abbreviations have been used in the description of the schemes and in the following examples: Ac is acetyl; AcOH is acetic acid; Ac 2 O is acetic anhydride; Adam's catalyst is platinum(IV) oxide; Br 2 is bromine; n-BuLi is n-butyllithium; °C are degrees Celsius; CDCl 3 is deutero-chloroform; CD 3 OD is deuteromethanol; CO 2 is carbon dioxide; Cs 2 CO 3 is cesium carbonate; δ is the chemical shift; DAST is N,N-diethylamino-S,S-difluorosulfinium tetrafluoroborate; DBU is 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene; DCE is 1,2-dichloroethane; DXM is dichloromethane or methylene chloride; DEA is diethylamine; DMAP is 4-dimethylaminopyridine; DMF is dimethylformamide; DMSO is dimethyl sulfoxide; DMSO- d 6 is deuterodimethyl sulfoxide; Et 2 O is diethyl ether; EtOAc is ethyl acetate; EtOH is ethanol; Et 3 N is triethylamine; Fe is iron; g is a gram; HCl is hydrochloric acid; HCO 2 H is formic acid; HMTA is hexamethylenetetramine; HPLC is high pressure liquid chromatography; H 2 is hydrogen; H 2 O is water; h is the hour; Hr is hours; Hz is hertz; IPA is isopropyl alcohol; IPAM: is isopropylamine; [Ir(COD)Cl] 2 is bis(1,5cyclooctadiene)diiridium(I) dichloride; [Ir(COD)OMe] 2 is a dimer of (1,5-cyclolctadiene)(methoxy)iridium(I); K 2 CO 3 is potassium carbonate; K 3 PO 4 is tribasic potassium phosphate; KBr is potassium bromide; KMnO 4 is potassium permanganate; KOAc is potassium acetate; L is a liter; LCMS is liquid chromatography mass spectrometry; DAL is lithium diisopropylamide; LiHMDS is lithium bis(trimethylsilyl)amide; LiOH is lithium hydroxide monohydrate; TMPL is lithium tetramethylpiperidine; m is molar; m -CPBA is meta-chloroperoxybenzoic acid; MeCN is acetonitrile; MeOH is methanol; MeNH 2 is methylamine; mg is a milligram; MgSO 4 is magnesium sulfate; MHz is megahertz; min is minutes; ml is a milliliter; mm is a millimeter; mmol is a millimol; a mole is a mole; MS m/z is the peak of the mass spectrum; MTBE is tert- butyl methyl ether; MsCl is mesyl chloride; NaBH 4 is sodium borohydride; Na 2 CO 3 is sodium carbonate; NaOH is sodium hydroxide; NaOMe is sodium methoxide; Na 2 SO 4 is sodium sulfate; NBS is N-bromosuccinimide; NH 3 is ammonia; NH 4 Cl is ammonium chloride; NH 2 OH∙HCl is hydroxylamine hydrochloride; NH 4 OH is ammonium hydroxide; nM is nanomolar; PCl 5 is phosphorus pentachloride; Pd/C is palladium on carbon; Pd(dppf)Cl 2 is [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II); Pd(dppf)Cl 2 . DCM is [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), complexed with dichloromethane; Pd(dppf)-tBu is [1,1'-bis(n-t-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II); Pd(OAc) 2 is palladium acetate; PPh 3 is triphenylphosphine; pet. ether is petroleum ether; pH is a hydrogen ion; Pin 2 B 2 is bis(pinacolato)diboron; PinBO-iPr is 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane; f./sq.d. is pounds per square inch; ppm is parts per million; POCl 3 is phosphorus oxychloride; PrOH is 1-propanol; PtO 2 is platinum (IV) oxide; kt is room temperature, RT is the hold time; SEM-Cl is 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride; SLC is supercritical liquid chromatography; TBS is t -butyldimethylsilyl; TBS-Cl is t -butyldimethylsilyl chloride; tBu 3 P is tri- t -butylphosphine; TFA is trifluoroacetic acid; TFUA is trifluoroacetic anhydride; TiCl 4 is titanium tetrachloride; TfO is trifluoromethanesulfonyl; Tf 2 O is trifluoromethanesulfonic anhydride; pTsOH is p-toluenesulfonic acid; Turbo Grignard is a solution of an isopropyl magnesium chloride-lithium chloride complex; Xantphos is 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene; XPhos-Pd-G2 is chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II ).
1H и 19F спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствует предложенным структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) даны в частях на миллион вниз от тетраметилсилана (для 1H-ЯМР) и вверх от трихлорфторметана (для 19F ЯМР) с применением обычных сокращений для обозначения основных пиков: т.е. с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; дд, дублет дублетов; дт, дублет триплетов; тд, триплет дублетов; м, мультиплет; ш, широкий. Следующие сокращения применяют для обычных растворителей: CDCl3, дейтерохлороформ; ДМСО-d 6 , дейтеродиметилсульфоксид; и CD3OD, дейтерометанол. Если применимо, таутомеры могут быть записаны в ЯМР данных; и некоторые обмениваемые протоны могут быть невидимы. 1 H and 19 F spectrum of nuclear magnetic resonance (NMR) in all cases corresponds to the proposed structures. Characteristic chemical shifts (δ) are given in parts per million down from tetramethylsilane (for 1 H-NMR) and up from trichlorofluoromethane (for 19 F NMR) using the usual abbreviations for major peaks: i.e. s, singlet; e, doublet; t, triplet; square, quartet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; td, triplet of doublets; m, multiplet; w, wide. The following abbreviations apply to common solvents: CDCl 3 , deuterochloroform; DMSO- d 6 , deuterodimethyl sulfoxide; and CD 3 OD, deuteromethanol. If applicable, tautomers may be recorded in the NMR data; and some exchanged protons may be invisible.
Масс спектр, МС (m/z), записывают с применением либо ионизации электрораспылением (ИЭР),либо химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД). The mass spectrum, MS (m/z), is recorded using either electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI).
В соответствующих случаях и, если не указано иное, предоставленные m/z данные относятся к изотопам 19F, 35Cl, 79Br и 127I.Where applicable and unless otherwise indicated, m/z data provided refer to 19 F, 35 Cl, 79 Br and 127 I isotopes.
Если используют препаративную ТСХ или колоночную хроматографию (диоксид кремния), специалист в данной области может выбрать любую комбинацию подходящих растворителей для очистки желаемого соединения.If using preparative TLC or column chromatography (silica), the person skilled in the art can choose any combination of suitable solvents to purify the desired compound.
Удельное вращение, основанное на уравнении [α] = (100.α)/(l.c), представлено в виде безразмерных чисел, где концентрация c дана в г/100 мл и длина пути l дана в дециметрах. Единицы удельного вращения, (гр. . мл)/г. дм) являются неявными и не включаются в полученное значение.The specific rotation based on the equation [α] = (100 . α)/(l . c) is represented as a dimensionless number, where the concentration c is given in g/100 ml and the path length l is given in decimetres. Units of specific rotation, (gr . ml) / g. dm) are implicit and are not included in the resulting value.
Ниже приведены методы аналитической и препаративной хроматографии, используемые для анализа и очистки соединений по изобретению.The following are analytical and preparative chromatography methods used to analyze and purify the compounds of the invention.
Способы препаративной СЖХPreparative FLC Methods
Преп СЖХ Способ A: Колонка: Chiralpak IC-H, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH, 60/40 (об./об.); Скорость потока: 65 мл/минPrep LC Method A: Column: Chiralpak IC-H, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH, 60/40 (v/v); Flow rate: 65 ml/min
Преп СЖХ Способ B: Колонка: Lux Amylose-1 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/MeOH+0,2% (7N аммиак в MeOH) 80/20 (об./об.); Скорость потока: 150 мл/минPrep FLC Method B: Column: Lux Amylose-1 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /MeOH+0.2% (7N ammonia in MeOH) 80/20 (v/v); Flow rate: 150 ml/min
Преп СЖХ Способ C: Колонка: Chiralpak IC-H, 250 мм x 50 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/ИПС 85/15 (об./об.); Скорость потока: 250 мл/минPrep LC Method C: Column: Chiralpak IC-H, 250 mm x 50 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /IPS 85/15 (v/v); Flow rate: 250 ml/min
Преп СЖХ Способ D: Колонка: Chiralcel OJ, 250 мм X 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/ИПС, 65/35 (об./об.); Скорость потока: 50 мл/мин)Prep LC Method D: Column: Chiralcel OJ, 250 mm X 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /IPS, 65/35 (v/v); Flow rate: 50ml/min)
Преп СЖХ Способ E: Колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм X 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 60/40 (об./об.); Скорость потока: 50 мл/минPrep LC Method E: Column: Daicel Chiralpak AD, 250 mm X 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 60/40 (v/v); Flow rate: 50 ml/min
Преп СЖХ Способ F: Колонка: Daicel Chiralpak IC, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 60/40 (об./об.); Скорость потока: 200 мл/мин)Prep LC Method F: Column: Daicel Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 60/40 (v/v); Flow rate: 200ml/min)
Преп СЖХ Способ G: Колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм x 50 мм, 10 µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 55/45 (об./об.); Скорость потока: 200 мл/минPrep LC Method G: Column: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 50 mm, 10 µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 55/45 (v/v); Flow rate: 200 ml/min
Преп СЖХ Способ H: Колонка: Chiralpak IC-H, 250 мм X 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 75/25 (об./об.); Скорость потока: 200 мл/минPrep LC Method H: Column: Chiralpak IC-H, 250 mm X 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 75/25 (v/v); Flow rate: 200 ml/min
Преп СЖХ Способ I: Колонка: Chiralpak IC, 250 мм x 30 мм, 10µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 60/40 (об./об.); Скорость потока: 60,0 мл/минPrep SLC Method I: Column: Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 10µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 60/40 (v/v); Flow rate: 60.0 ml/min
Преп СЖХ Способ J: Колонка: Chiralpak IC 250 мм x 30 мм, 10µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 80/20 (об./об.); Скорость потока: 60 мл/минPrep FLC Method J: Column: Chiralpak IC 250 mm x 30 mm, 10µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 80/20 (v/v); Flow rate: 60 ml/min
Преп СЖХ Способ K: Колонка: Chiralpak AD, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/MeOH (0,1% NH4OH), 75/25 (об./об.); Скорость потока: 50,0 мл/минPrep LC Method K: Column: Chiralpak AD, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /MeOH (0.1% NH 4 OH), 75/25 (v/v); Flow rate: 50.0 ml/min
Преп СЖХ Способ L: Колонка: Chiralpak AD, 250 мм x 30 мм, 10µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/MeOH (0,1% NH4OH), 75/25 (об./об.); Скорость потока: 200,0 мл/минPrep LC Method L: Column: Chiralpak AD, 250 mm x 30 mm, 10µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /MeOH (0.1% NH 4 OH), 75/25 (v/v); Flow rate: 200.0 ml/min
Преп СЖХ Способ M: Колонка: Chiralpak IC, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 55/45 (об./об.); Скорость потока: 50,0 мл/минPrep SLC Method M: Column: Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 55/45 (v/v); Flow rate: 50.0 ml/min
Преп СЖХ Способ N: Колонка: Chiralpak IC, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 75/25 (об./об.); Скорость потока: 60,0 мл/минPrep LC Method N: Column: Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 75/25 (v/v); Flow rate: 60.0 ml/min
Преп СЖХ Способ O: Колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/MeOH, 60/40 (об./об.); Скорость потока: 200 мл/минPrep FLC Method O: Column: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /MeOH, 60/40 (v/v); Flow rate: 200 ml/min
Преп СЖХ Способ P: Колонка: Chiralcel OJ-H, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,1% NH4OH), 85/15 (об./об.); Скорость потока: 50 мл/минPrep SLC Method P: Column: Chiralcel OJ-H, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.1% NH 4 OH), 85/15 (v/v); Flow rate: 50 ml/min
Преп СЖХ Способ Q: Колонка: Daicel Chiralpak AD, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/ИПС (0,1% NH4OH), 75/25 (об./об.); Скорость потока: 60 мл/минPrep LC Method Q: Column: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /IPS (0.1% NH 4 OH), 75/25 (v/v); Flow rate: 60 ml/min
Преп СЖХ Способ R: Колонка: Chiral Technologies AD-H, 250 мм x 21 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/MeOH (0,2% NH4OH), 80/20 (об./об.); Скорость потока: 75 мл/минPrep LC Method R: Column: Chiral Technologies AD-H, 250 mm x 21 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /MeOH (0.2% NH 4 OH), 80/20 (v/v); Flow rate: 75 ml/min
Преп СЖХ Способ S: Колонка: Princeton PPU, 250 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/MeOH, 80/20 (об./об.); Скорость потока: 80 мл/минPrep FLC Method S: Column: Princeton PPU, 250 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /MeOH, 80/20 (v/v); Flow rate: 80 ml/min
Способы аналитической СЖХAnalytical SLC Methods
Аналитическая СЖХ Способ A: Колонка: Chiralpak IC, 250 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% изопропиламин); Градиент: A:B=65:35; Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method A: Column: Chiralpak IC, 250 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% isopropylamine); Gradient: A:B=65:35; Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ B: Колонка: Lux Amylose-1, 250 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,2% MeNH2); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (1,0 мин, 95%A, 5%B), (9,0 мин, 40%A, 60%B), (10 мин, 95%A, 5%B); Скорость потока: 3,0 мл/минAnalytical SLC Method B: Column: Lux Amylose-1, 250 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.2% MeNH 2 ); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (1.0 min, 95%A, 5%B), (9.0 min, 40%A, 60%B), (10 min, 95%A, 5%B); Flow rate: 3.0 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ C: Колонка: Chiralpak IC-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: ИПС (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,5 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method C: Column: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: IPA (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.5 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ D: Колонка: Chiralpak AD-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,5 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method D: Column: Chiralpak AD-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.5 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ E: Колонка: Chiralpak IC-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,5 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method E: Column: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.5 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ F: Колонка: Chiralpak AD-3, 50 мм x 3,0 мм, 3µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,05% ДЭА), 60/40 (об./об.); Скорость потока: 2,0 мл/минAnalytical SLC Method F: Column: Chiralpak AD-3, 50 mm x 3.0 mm, 3µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.05% DEA), 60/40 (v/v); Flow rate: 2.0 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ G: Колонка: Chiralpak AD-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,0 мин, 60%A, 40%B), (7,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method G: Column: Chiralpak AD-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.0 min, 60%A, 40%B), (7.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ H: Колонка: Chiralcel OJ-3, 100 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,0 мин, 60%A, 40%B), (7,5 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,8 мл/минAnalytical SLC Method H: Column: Chiralcel OJ-3, 100 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.0 min, 60%A, 40%B), (7.5 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.8 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ I: Колонка: Chiralpak IC-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,5 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method I: Column: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.5 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ J: Колонка: Chiralpak AD-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,0 мин, 60%A, 40%B), (7,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method J: Column: Chiralpak AD-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.0 min, 60%A, 40%B), (7.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ K: Колонка: Chiral Technologies AD-H, 100 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,2% NH4OH); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (5 мин, 60%A, 40%B, [Скорость потока: 1,5 мл/минAnalytical SLC Method K: Column: Chiral Technologies AD-H, 100 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.2% NH 4 OH); Gradient elution (time, %A, %B): (5 min, 60%A, 40%B, [Flow rate: 1.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ L: Колонка: ChiralCel OJ-H, 150 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,0 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method L: Column: ChiralCel OJ-H, 150 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.0 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ M: Колонка: Chiral Tech IG, 250 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,2% 7N NH3 в MeOH); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (1,0 мин, 95%A, 5%B), (9,0 мин, 40%A, 60%B), (9,5 мин, 40%A, 60%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 3,0 мл/минAnalytical SLC Method M: Column: Chiral Tech IG, 250 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.2% 7N NH3 in MeOH); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (1.0 min, 95%A, 5%B), (9.0 min, 40%A, 60%B), (9.5 min, 40%A, 60%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 3.0 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ N: Колонка: Chiralcel OJ-H 250 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: ИПС (0,05% ИПАм), Градиентное элюирование: B а A от 10% до 40% за 10 минут, Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method N: Column: Chiralcel OJ-H 250 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: IPA (0.05% IPAm), Gradient elution: B and A from 10% to 40% in 10 minutes, Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ O:Колонка: ChiralPak AY-3 150 мм × 4,6 мм, 3 µ; Подвижная фаза: A: CO2, Подвижная фаза B: Метанол (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование: (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,5 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 60%A, 40%B) (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/мин Analytical FLC Method O: Column: ChiralPak AY-3 150 mm × 4.6 mm, 3 µ; Mobile phase: A: CO 2 , Mobile phase B: Methanol (0.05% DEA); Gradient elution: (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.5 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 60%A , 40%B) (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ P:Колонка: Chiralcel OJ-3 100 мм × 4,6 мм, 3 µ; Подвижная фаза: A: CO2, Подвижная фаза B: Метанол (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование: (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,5 мин, 60%A, 40%B), (7,5 мин, 60%A, 40%B) (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,8 мл/мин Analytical SLC Method P: Column: Chiralcel OJ-3 100 mm × 4.6 mm, 3 µ; Mobile phase: A: CO 2 , Mobile phase B: Methanol (0.05% DEA); Gradient elution: (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.5 min, 60%A, 40%B), (7.5 min, 60%A , 40%B) (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.8 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ Q: Колонка: ChiralCel OD-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,0 мин, 60%A, 40%B), (5,5 мин, 95%A, 5%B), (7 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method Q: Column: ChiralCel OD-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.0 min, 60%A, 40%B), (5.5 min, 95%A, 5%B), (7 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ R: Колонка: Chiralpak AD-3, 100 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,05% ДЭА), 60/40 (об./об.); Скорость потока: 2,08 мл/минAnalytical SLC Method R: Column: Chiralpak AD-3, 100 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.05% DEA), 60/40 (v/v); Flow rate: 2.08 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ S: Колонка: Chiral Technologies OJ-H, 100 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,2% NH4OH), 95/5 (об./об.); Скорость потока: 3,0 мл/минAnalytical SLC Method S: Column: Chiral Technologies OJ-H, 100 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.2% NH 4 OH), 95/5 (v/v); Flow rate: 3.0 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ T: Колонка: Chiralpak IC, 100 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (0,5 мин, 95%A, 5%B) (4,5 мин, 60%A, 40%B), (7,0 мин, 60%A, 40%B), (9,5 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 1,5 мл/минAnalytical SLC Method T: Column: Chiralpak IC, 100 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (0.5 min, 95%A, 5%B) (4.5 min, 60%A, 40 %B), (7.0 min, 60%A, 40%B), (9.5 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 1.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ U: Колонка: Lux Amylose-2, 100 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,2% NH4OH); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 70%A, 30%B), (5,0 мин, 70%A, 30%B); Скорость потока: 1,5 мл/минAnalytical SLC Method U: Column: Lux Amylose-2, 100 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.2% NH 4 OH); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 70%A, 30%B), (5.0 min, 70%A, 30%B); Flow rate: 1.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ V: Колонка: Chiral Technologies AD-H, 100 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,2% Гидроксид аммония); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 85%A, 15%B) (10 мин, 85%A, 15%B). Скорость потока: 1,5 мл/минAnalytical SLC Method V: Column: Chiral Technologies AD-H, 100 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.2% ammonium hydroxide); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 85%A, 15%B) (10 min, 85%A, 15%B). Flow rate: 1.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ W: Колонка: Chiral Tech IG, 250 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (1,0 мин, 95%A, 5%B), (9,0 мин, 40%A, 60%B), (9,5 мин, 40%A, 60%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 3,0 мл/минAnalytical SLC Method W: Column: Chiral Tech IG, 250 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (1.0 min, 95%A, 5%B), (9.0 min, 40%A, 60%B), (9.5 min, 40%A, 60%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 3.0 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ X: Колонка: ChiralPak AY, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,0 мин, 40%A, 60%B), (7,5 мин, 40%A, 60%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method X: Column: ChiralPak AY, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.0 min, 40%A, 60%B), (7.5 min, 40%A, 60%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ Y: Колонка: Chiral Tech OJ-H, 100 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,2% NH4OH); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 1,5 мл/минAnalytical SLC Method Y: Column: Chiral Tech OJ-H, 100 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.2% NH 4 OH); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 1.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ Z: Колонка: Chiralcel OJ-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5 мин, 60%A, 40%B), (7,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method Z: Column: Chiralcel OJ-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5 min, 60%A, 40%B), (7.5 min, 60%A, 40% B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ AA:Колонка: ChiralPak AD-3 100 мм × 4,6 мм, 3 µ; Подвижная фаза: A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование: (время, %A, %B): (0 мин, 60%A, 40%B), Скорость потока: 2,8 мл/мин Analytical SLC Method AA: Column: ChiralPak AD-3 100 mm × 4.6 mm, 3 µ; Mobile phase: A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.05% DEA); Gradient elution: (time, %A, %B): (0 min, 60%A, 40%B), Flow rate: 2.8 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ BA: Колонка: Chiralpak IC-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: ИПС (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5 мин, 60%A, 40%B), (7,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method BA: Column: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: IPA (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5 min, 60%A, 40%B), (7.5 min, 60%A, 40% B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ CA: Колонка: Lux Cellulose 100 мм х 4,6 мм, 5 µ; Подвижная фаза: A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,2% NH4OH); Градиентное элюирование: (время, %A, %B): (0 мин, 70%A, 30%B), (5 мин, 70%A, 30%B), Скорость потока: 1,5 мл/мин Analytical SLC Method CA: Column: Lux Cellulose 100 mm x 4.6 mm, 5 µ; Mobile phase: A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.2% NH 4 OH); Gradient elution: (time, %A, %B): (0 min, 70%A, 30%B), (5 min, 70%A, 30%B), Flow rate: 1.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ DA: Колонка: Lux Cellulose-2, 150 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: MeOH (0,05% ДЭА); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (5,0 мин, 60%A, 40%B), (8,5 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method DA: Column: Lux Cellulose-2, 150 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: MeOH (0.05% DEA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (5.0 min, 60%A, 40%B), (8.5 min, 60%A, 40%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ EA: Колонка: Chiralcel OJ-3, 150 мм x 4,6 мм, 3µ; Подвижная фаза - Изократные условия: CO2/EtOH (0,05% ДЭА), 60/40 (об./об.); Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method EA: Column: Chiralcel OJ-3, 150 mm x 4.6 mm, 3µ; Mobile phase - Isocratic conditions: CO 2 /EtOH (0.05% DEA), 60/40 (v/v); Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ FA: Колонка: ChiralPak AD-3, 250 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: EtOH (0,05% ИПАм); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 65%A, 35%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method FA: Column: ChiralPak AD-3, 250 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: EtOH (0.05% IPAM); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 65%A, 35%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Аналитическая СЖХ Способ GA: Колонка: Chiral Tech IC, 250 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: CO2, Подвижная фаза B: ИПС (0,2% NH3 в MeOH); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (1 мин, 95%A, 5%B), (9 мин, 40%A, 60%B), (9,5 мин, 40%A, 60%B), (10 мин, 95%A, 5%B), Скорость потока: 2,5 мл/минAnalytical SLC Method GA: Column: Chiral Tech IC, 250 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: IPA (0.2% NH 3 in MeOH); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (1 min, 95%A, 5%B), (9 min, 40%A, 60%B) , (9.5 min, 40%A, 60%B), (10 min, 95%A, 5%B), Flow rate: 2.5 ml/min
Способы препаративной ЖХВДPreparative HPLC Methods
Преп ЖХВД Способ A: Колонка: Xtimate C18, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B MeCN; B%: 18%-58%, 12 мин; Скорость потока: 25 мл/минHPLC prep Method A: Column: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B MeCN; B%: 18%-58%, 12 min; Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ B: Колонка: Phenomenex XB-C18, 250 мм x 21,2 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,1% HCO2H), Подвижная фаза B: MeCN (0,1% HCO2H); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (1,5 мин, 95%A, 5%B), (10,0 мин, 0%A, 100%B), (11 мин, 0%A, 100%B), (12,5 мин, 95%A, 5%B); Скорость потока: 27 мл/минHPLC prep Method B: Column: Phenomenex XB-C18, 250 mm x 21.2 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.1% HCO 2 H), Mobile phase B: MeCN (0.1% HCO 2 H); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (1.5 min, 95%A, 5%B), (10.0 min, 0%A, 100%B), (11 min, 0%A, 100%B), (12.5 min, 95%A, 5%B); Flow rate: 27 ml/min
Преп ЖХВД Способ C: Колонка: Waters Atlantis C18, 50 мм x 4,6 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% ТФК), Подвижная фаза B: MeCN (0,05% ТФК); Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 95%A, 5%B), (4 мин, 5%A, 95%B), (5 мин, 5%A, 95%B); Скорость потока: 2 мл/минHPLC Prep Method C: Column: Waters Atlantis C18, 50 mm x 4.6 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% TFA), Mobile phase B: MeCN (0.05% TFA); Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 95%A, 5%B), (4 min, 5%A, 95%B), (5 min, 5%A, 95%B) ; Flow rate: 2 ml/min
Преп ЖХВД Способ D: Колонка: Xtimate C18, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксид аммония), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 25% до 65% за 12 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC Prep Method D: Column: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide), Mobile phase B: MeCN; B%: 25% to 65% in 12 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ E: Колонка: Waters Xbridge, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (10 мМ NH4HCO3), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 20%-50%, 12 минHPLC prep Method E: Column: Waters Xbridge, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (10 mM NH 4 HCO 3 ), Mobile phase B: MeCN; B%: 20%-50%, 12 min
Преп ЖХВД Способ F: Колонка: Phenomenex luna C18, 250 мм x 80 мм, 10µ; Подвижная фаза A: вода (0,1%ТФК), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 1%-25%, 20 минHPLC prep Method F: Column: Phenomenex luna C18, 250 mm x 80 mm, 10µ; Mobile phase A: water (0.1% TFA), Mobile phase B: MeCN; B%: 1%-25%, 20 min
Преп ЖХВД Способ G: Колонка: Phenomenex Synergi Max-RP, 250 мм x 80 мм, 10µ; Подвижная фаза A: вода (0,1%ТФК), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 10%-40%, 20 минHPLC prep Method G: Column: Phenomenex Synergi Max-RP, 250 mm x 80 mm, 10µ; Mobile phase A: water (0.1% TFA), Mobile phase B: MeCN; B%: 10%-40%, 20 min
Преп ЖХВД Способ H: Колонка: Boston Green ODS, 150 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,225% HCO2H), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 5%-53%, 11 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC Prep Method H: Column: Boston Green ODS, 150 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.225% HCO 2 H), Mobile phase B: MeCN; B%: 5%-53%, 11 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ I: Колонка: Agela Durashell C18, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,225% HCO2H), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 9%-39%, 12 мин, скорость потока: 25 мл/минHPLC prep Method I: Column: Agela Durashell C18, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.225% HCO 2 H), Mobile phase B: MeCN; B%: 9%-39%, 12 min, flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ J: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксид аммония), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 5%-25%, 15 мин, скорость потока: 100 мл/минHPLC prep Method J: Column: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide), Mobile phase B: MeCN; B%: 5%-25%, 15 min, flow rate: 100 ml/min
Преп ЖХВД Способ K: Колонка: Agela Durashell C18, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,225% HCO2H), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 0%-32%, 11 мин, Скорость потока 25 мл/минHPLC prep Method K: Column: Agela Durashell C18, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.225% HCO 2 H), Mobile phase B: MeCN; B%: 0%-32%, 11 min, Flow rate 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ L: Колонка: Xtimate C18, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 15%-55%, 12 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC Prep Method L: Column: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 15%-55%, 12 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ M: Колонка: Agela Durashell 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 30%-60%, 2,5 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC prep Method M: Column: Agela Durashell 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 30%-60%, 2.5 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ N: Колонка: Phenomenex luna C18, 250 мм x 80 мм, 10µ; Подвижная фаза A: вода (0,1% ТФК), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 25%-55%, 20 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC prep Method N: Column: Phenomenex luna C18, 250 mm x 80 mm, 10µ; Mobile phase A: water (0.1% TFA), Mobile phase B: MeCN; B%: 25%-55%, 20 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ O: Колонка: Agela Durashell, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 25%-55%, 10 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC Prep Method O: Column: Agela Durashell, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 25%-55%, 10 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ P: Колонка: Agela Durashell, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 30%-60%, 10 мин, скорость потока: 25 мл/минHPLC prep Method P: Column: Agela Durashell, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 30%-60%, 10 min, flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ Q: Колонка: Agela Durashell, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 23%-53%, 10 мин, скорость потока: 25 мл/минHPLC Prep Method Q: Column: Agela Durashell, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 23%-53%, 10 min, flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ R: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: Вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (15 мин, 60%A, 40%B), (18 мин, 0%A, 100%B), Скорость потока: 110 мл/мин)HPLC Prep Method R: Column: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: Water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 90%A, 10%B), (15 min, 60%A, 40%B), (18 min, 0%A, 100%B) , flow rate: 110ml/min)
Преп ЖХВД Способ S: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: Вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 80%A, 20%B), (15 мин, 60%A, 40%B), (18 мин, 0%A, 100%B), Скорость потока: 110 мл/минHPLC prep Method S: Column: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: Water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 80%A, 20%B), (15 min, 60%A, 40%B), (18 min, 0%A, 100%B) , Flow rate: 110ml/min
Преп ЖХВД Способ T: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: Вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 20%-40%, 15 мин, скорость потока 110 мл/минHPLC Prep Method T: Column: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: Water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 20%-40%, 15 min, flow rate 110 ml/min
Преп ЖХВД Способ U: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: Вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 75%A, 25%B), (15 мин, 55%A, 45%B), (18 мин, 0%A, 100%B), Скорость потока: 110 мл/минHPLC prep Method U: Column: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: Water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 75%A, 25%B), (15 min, 55%A, 45%B), (18 min, 0%A, 100%B) , Flow rate: 110ml/min
Преп ЖХВД Способ V: Колонка: Phenomenex Synergi Max-RP, 150 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: Вода (0,225% HCO2H), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 0%-30%, 25 мин, скорость потока 120 мл/минHPLC prep Method V: Column: Phenomenex Synergi Max-RP, 150 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: Water (0.225% HCO 2 H), Mobile phase B: MeCN; B%: 0%-30%, 25 min, flow rate 120 ml/min
Преп ЖХВД Способ W: Колонка: Xtimate C18, 150 мм x 25 мм, 5µ; Подвижная фаза A: Вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 17%-57%, 12 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC Prep Method W: Column: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5µ; Mobile phase A: Water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 17%-57%, 12 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ X: Колонка: Agela Durashell C18, 150 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза A: Вода, Подвижная фаза B: MeCN; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 82%A, 18%B), (10 мин, 42%A, 58%B), (18 мин, 0%A, 100%B), Скорость потока: 25 мл/минHPLC prep Method X: Column: Agela Durashell C18, 150 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase A: Water; Mobile phase B: MeCN; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 82%A, 18%B), (10 min, 42%A, 58%B), (18 min, 0%A, 100%B) , Flow rate: 25ml/min
Преп ЖХВД Способ Y: Колонка: Boston Green ODS, 150 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 45%-65%, 9 мин, Скорость потока 25 мл/минHPLC prep Method Y: Column: Boston Green ODS, 150 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 45%-65%, 9 min, Flow rate 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ Z: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: Вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 80%A, 20%B), (15 мин, 60%A, 40%B), (18 мин, 0%A, 100%B), Скорость потока: 110 мл/минHPLC Prep Method Z: Column: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: Water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 80%A, 20%B), (15 min, 60%A, 40%B), (18 min, 0%A, 100%B) , Flow rate: 110ml/min
Преп ЖХВД Способ AA: Колонка: Gemini C18, 15 мм x 21,2 мм, 5 µ; Подвижная фаза A: вода (0,1% HCO2H) Подвижная фаза B: MeCN (0,1% HCO2H); B% 25% - 35%; 25 мл/минHPLC prep Method AA: Column: Gemini C18, 15 mm x 21.2 mm, 5 µ; Mobile phase A: water (0.1% HCO 2 H) Mobile phase B: MeCN (0.1% HCO 2 H); B% 25% - 35%; 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ BA: Колонка: Agela Durashell C18, 150 мм x 30 мм, 5µ; Подвижная фаза A: вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; B%: 20%-55%, 15 мин, Скорость потока: 25 мл/минHPLC prep Method BA: Column: Agela Durashell C18, 150 mm x 30 mm, 5µ; Mobile phase A: water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; B%: 20%-55%, 15 min, Flow rate: 25 ml/min
Преп ЖХВД Способ CA: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 250 мм x 50 мм, 10µ; Подвижная фаза A: Вода (0,05% NH4OH об./об.), Подвижная фаза B: MeCN; Градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 75%A, 25%B), (15 мин, 55%A, 45%B), (18 мин, 0%A, 100%B); Скорость потока: 110 мл/минHPLC Prep Method CA: Column: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10µ; Mobile phase A: Water (0.05% NH 4 OH v/v), Mobile phase B: MeCN; Gradient elution (time, %A, %B): (0 min, 75%A, 25%B), (15 min, 55%A, 45%B), (18 min, 0%A, 100%B) ; Flow rate: 110 ml/min
ПримерыExamples
Пример получения 1: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин Production Example 1 5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine
К раствору 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (Пример получения 2, 1,6 г, 3,13 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляют Pd/C (0,5 г, 10% загрузка). Смесь перемешивают под H2 (5 ф./кв.д. изб) при 20°C в течение примерно 3 ч. Смесь фильтруют и концентрируют с получением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (1,2 г), который применяют сразу без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,04-7,01 (м, 1H), 4,15-4,20 (м, 1H), 4,00 (д, J=8,4 Гц, 6H), 3,75-3,79 (м, 1H), 2,10 (с, 12H), 1,31 (д, J=11,2 Гц, 9H), 1,15 (д, J=12,8 Гц, 1H), 0,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 0,01-0,02 (м, 6H). ЖХМС m/z=514 [MH]+.To a solution of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)prop-1-en-2-yl )-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 2, 1.6 g, 3.13 mmol) in EtOAc (50 ml) was added with Pd/C (0.5 g, 10% loading). The mixture was stirred under H 2 (5 psig) at 20° C. for about 3 hours. The mixture was filtered and concentrated to give 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine (1.2 g), which is used immediately without further cleaning. 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 ( s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.10 (s, 12H) , 1.31 (d, J =11.2 Hz, 9H), 1.15 (d, J =12.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 0 .01-0.02 (m, 6H). LCMS m/z=514 [MH] + .
Пример получения 2: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин Production Example 2 -yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine
Раствор 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (Пример получения 37, 0,83 г, 1,79 ммоль), Pd(dppf)Cl2∙ДХМ (73 мг, 89 мкмоль), KOAc (263 мг, 2,68 ммоль) и Pin2B2 (CAS 73183-34-3, 681 мг, 2,68 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревают до 55°C под N2 в течение 12 ч. Смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (3:1) с получением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (900 мг, 98%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,94 (с, 3H). ЖХМС m/z=512 [MH]+.3-(1-Bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine solution (Preparation Example 37, 0.83 g, 1 .79 mmol), Pd(dppf)Cl 2 ∙DCM (73 mg, 89 µmol), KOAc (263 mg, 2.68 mmol) and Pin 2 B 2 (CAS 73183-34-3, 681 mg, 2.68 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was heated to 55° C. under N 2 for 12 h. The mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (3:1) to give 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)prop -1-en-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine (900 mg, 98%). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H ), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s , 3H), 3.94 (s, 3H). LCMS m/z=512 [MH] + .
Пример получения 3: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 3 5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин (3,8 г, 95%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 1 с применением 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 4, 4,0 г, 7,6 ммоль) который применяют без дальнейшей очистки.3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (3.8 g, 95%) was prepared in a manner analogous to Preparation 1 using 3-(1-bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en- 2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 4, 4.0 g, 7.6 mmol) which was used without further purification.
Пример получения 4: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 4 -yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин (7,5 г, 97%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 2 с применением 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 38, 7,0 г, 14,6 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,69-8,73 (м, 2H), 8,03 (с, 1H), 7,14 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (с, 1H), 1,51 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33 (с, 12H), 0,83 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)prop-1-en-2-yl)- 5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (7.5 g, 97%) was prepared in a manner analogous to Preparation 2 using 3-(1-bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop- 1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Production Example 38, 7.0 g, 14.6 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.69-8.73 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz , 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (kv, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 1.51 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 0.83 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Пример получения 5: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 5 5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
К раствору 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 8, 4,00 г, 7,41 ммоль) в EtOAc (100 мл) добавляют Pd/C (1,0 г, 10% загрузка) под N2. Смесь перемешивают под H2 (14 ф./кв.д. изб) при примерно 25°C в течение примерно 3 ч. Смесь фильтруют и концентрируют с получением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (3,44 г, 86%), который применяют без дальнейшей очистки.To a solution of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)prop-1-en-2-yl )-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 8, 4.00 g, 7.41 mmol) in EtOAc (100 mL) Pd/C (1.0 g, 10% loading) was added under N2 . The mixture was stirred under H 2 (14 psig) at about 25° C. for about 3 hours. The mixture was filtered and concentrated to give 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (3.44 g, 86%) which is used without further purification.
Пример получения 6: (R)-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)бороновой кислоты Production Example 6 : (R)-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronic acid
Способ A:Method A:
К смеси 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 50, 50,00 г, 120,9 ммоль), [Ir(COD)Cl]2 (CAS 12112-67-3, 2,03 г, 3,02 ммоль) и (S, S)-[2-(4'-и-пропилоксазолин-2-ил)ферроцинил]дифенилфосфина (CAS 163169-29-7, 3,20 г, 6,65 ммоль) добавляют безводный ТГФ (403 мл). Смесь перемешивают в течение примерно 15 мин при примерно 20°C под N2. Колбу охлаждают на бане с ледяной водой, пока температура раствора не станет примерно 0°C. Катехолборан (181,48 мл, 181 ммоль, 1,0 M в ТГФ) добавляют по каплям более 1 ч. После добавления катехолборана, колбу удаляют из охлаждающей бани и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 3 ч. Смесь гасят добавлением по каплям метанола (25 мл) при примерно 0°C (ледяная баня). Раствор удаляют с ледяной бани и перемешивают примерно 30 мин. Раствор концентрируют с получением (R)-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)бороновой кислоты (88 г), которую применяют сразу, без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z=460 [MH]+.To a mixture of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Production Example 50, 50.00 g, 120, 9 mmol), [Ir(COD)Cl] 2 (CAS 12112-67-3, 2.03 g, 3.02 mmol) and (S, S)-[2-(4'-i-propyloxazoline-2- yl)ferrocinyl]diphenylphosphine (CAS 163169-29-7, 3.20 g, 6.65 mmol) anhydrous THF (403 mL) was added. The mixture is stirred for about 15 minutes at about 20° C. under N 2 . The flask is cooled in an ice water bath until the temperature of the solution is about 0°C. Catecholborane (181.48 mL, 181 mmol, 1.0 M in THF) was added dropwise over 1 h. drops of methanol (25 ml) at about 0°C (ice bath). The solution is removed from the ice bath and stirred for approximately 30 minutes. The solution was concentrated to give (R)-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronic acid (88 g), which applied immediately without further purification. LCMS m/z =460 [MH] + .
Способ B: Method B:
К раствору Турбо Гриньяр (180 мл, 117 ммоль, 1,3 M в ТГФ) добавляют 1,4-диоксан (19 мл) и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. К смеси медленно добавляют раствор (R)-3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йодпропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 42, 46,8 г, 86,5 ммоль) в безводном ТГФ (270 мл), который перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 20 мин. Раствор триметилбората (96,4 мл, 865 ммоль) в ТГФ (107 мл) добавляют по каплям и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 30 мин. Смесь концентрируют и разделяют между водой (500 мл) и EtOAc (200 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные EtOAc слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (80:20-0:100), затем EtOAc/MeOH (100:0-90:10) с получением (R)-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)бороновой кислоты (29,0 г, 73%). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (шс, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,00 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,27 (шс, 2H), 3,07-3,14 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,10-1,33 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,81 Гц, 3H), 0,79 (с, 9H), -0,08 (д, J=12,9 Гц, 6H). ЖХМС m/z=460 [MH]+.To a solution of Turbo Grignard (180 mL, 117 mmol, 1.3 M in THF) was added 1,4-dioxane (19 mL) and stirred at about 20° C. for about 1 hour. 3-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-iodopropan-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 42, 46.8 g, 86.5 mmol) in anhydrous THF (270 ml) which is stirred at about 20° C. for about 20 minutes. A solution of trimethyl borate (96.4 ml, 865 mmol) in THF (107 ml) was added dropwise and stirred at about 20° C. for about 30 minutes. The mixture was concentrated and partitioned between water (500 ml) and EtOAc (200 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (3×100 ml). The combined EtOAc layers are washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (80:20-0:100) followed by EtOAc/MeOH (100:0-90:10) to give (R)-(3-((tert-butyldimethylsilyl )hydroxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronic acid (29.0 g, 73%). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8.51 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.85 (br , 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3 .85 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.07-3.14 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.81 Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), -0.08 (d , J =12.9 Hz, 6H). LCMS m/z =460 [MH] + .
Пример получения 7: (S)-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)бороновой кислоты Production Example 7 : (S)-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronic acid
К смеси 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 50, 1,0 г, 2,42 ммоль), [Ir(COD)Cl]2 (CAS 12112-67-3, 44,2 мг, 0,06 ммоль) и (R, R)-[2-(4'-и-пропилоксазолин-2-ил)ферроцинил]дифенилфосфина (CAS 541540-70-9, 58,2 мг, 0,12 ммоль) добавляют безводный ТГФ (8,1 мл). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до примерно 0°C и катехолборан (6,04 мл, 6,04 ммоль, 1,0 M в ТГФ) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до примерно 20°C и перемешивают в течение примерно 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до примерно 5°C и гасят MeOH. Смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют ДХМ/MeOH (100:0-90:10) с получением (S)-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)бороновой кислоты (889 мг, 80%). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (шс, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,00 (т, J=6,6 Гц, 2 H), 3,85 (с, 3H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,27 (шс, 2H), 3,07-3,14 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,10-1,33 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,81 Гц, 3H), 0,79 (с, 9H), -0,08 (д, J=12,9 Гц, 6H). ЖХМС m/z=460 [MH]+.To a mixture of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Production Example 50, 1.0 g, 2, 42 mmol), [Ir(COD)Cl] 2 (CAS 12112-67-3, 44.2 mg, 0.06 mmol) and (R, R)-[2-(4'-i-propyloxazoline-2- yl)ferrocinyl]diphenylphosphine (CAS 541540-70-9, 58.2 mg, 0.12 mmol) anhydrous THF (8.1 ml) was added. The mixture is stirred at about 20° C. for about 10 minutes. The reaction mixture is cooled to about 0°C and catecholborane (6.04 ml, 6.04 mmol, 1.0 M in THF) is added dropwise. The reaction mixture is heated to about 20° C. and stirred for about 8 hours. The reaction mixture is cooled to about 5° C. and quenched with MeOH. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (silica) and eluted with DCM/MeOH (100:0-90:10) to give (S)-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4- methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronic acid (889 mg, 80%). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8.51 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.85 (br , 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.85(s, 3H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.27(brs, 2H), 3.07-3.14(m, 1H), 1.76-1, 85 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.81 Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), -0.08 ( e, J =12.9 Hz, 6H). LCMS m/z =460 [MH] + .
Пример получения 8: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 8 -yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
3-(1-Бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин (Пример получения 39, 5,60 г, 11,37 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (415,98 мг, 568,50 мкмоль), Pin2B2 (4,33 г, 17,06 ммоль) и KOAc (2,23 г, 22,74 ммоль) в диоксане (100 мл) нагревают до примерно 60°C под N2 в течение примерно 16 ч. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (5:1) с получением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (6,10 г, 99%). 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,70-8,73 (м, 2H), 8,03 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 1H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,33 (с, 12H), 1,08 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,83 (с, 9H), 0,07 (с, 6H).3-(1-Bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Production Example 39, 5.60 g, 11.37 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (415.98 mg, 568.50 µmol), Pin 2 B 2 (4.33 g, 17.06 mmol) and KOAc (2.23 g, 22.74 mmol) in dioxane (100 ml) is heated to about 60°C under N 2 for about 16 hours the Mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (5:1) to give 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)prop -1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (6.10 g, 99%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.70-8.73 (m, 2H), 8.03 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 2, 0, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.08 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
Пример получения 9: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 9 5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
Бис(1,5-циклооктадиен)ди-µ-метоксидииридий(I) (CAS 12148-71-9, 96 мг, 0,15 ммоль) и этиленбис(дифенилфосфин) (CAS, 1663-45-2, 116 мг, 0,29 ммоль) в безводном ДХЭ (10 мл) перемешивают в течение примерно 15 мин под N2 при примерно 15°C. 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин (Пример получения 51, 600 мг, 1,45 ммоль) добавляют к смеси под N2 при примерно 15°C. После перемешивания в течение примерно 5 мин, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (CAS 25015-63-9, 913 мг, 7,13 ммоль) добавляют при примерно 70°C и перемешивают в течение еще 15 мин. Реакционную смесь гасят MeOH и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир:EtOAc (100:0-85:15) с получением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридина (750 мг, 96%). ЖХМС m/z=542 [MH]+.Bis(1,5-cyclooctadiene)di-µ-methoxydiiridium(I) (CAS 12148-71-9, 96 mg, 0.15 mmol) and ethylenebis(diphenylphosphine) (CAS, 1663-45-2, 116 mg, 0 .29 mmol) in anhydrous DCE (10 ml) was stirred for about 15 min under N 2 at about 15°C. 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 51, 600 mg, 1.45 mmol) was added to the mixture under N 2 at about 15°C. After stirring for about 5 minutes, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (CAS 25015-63-9, 913 mg, 7.13 mmol) is added at about 70° C. and stirred at for another 15 min. The reaction mixture is quenched with MeOH and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether: EtOAc (100:0-85:15) to give 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -yl)propan-2-yl)-5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (750 mg, 96%). LCMS m/z =542 [MH] + .
Пример получения 10: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 10 5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин (750 мг, 95%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 52, 600 мг, 1,46 ммоль). ЖХМС m/z=540 [MH]+.3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (750 mg, 95%) was prepared in a similar manner to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5 -(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 52, 600 mg, 1.46 mmol). LCMS m/z=540 [MH] + .
Пример получения 11: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 11 5-(3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридин (2,0 г, 81%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)пиридина (Пример получения 53, 2,0 г, 3,8 ммоль). ЖХМС m/z=658 [MH]+.3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (2.0 g, 81%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-(2-((tert -butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)-5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)pyridine (Production Example 53, 2.0 g, 3.8 mmol). LCMS m/z=658 [MH] + .
Пример получения 12: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 12 5-(3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридин (12,0 г, 97%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 54, 10,0 г, 18,4 ммоль). ЖХМС m/z=671 [MH]+.3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (12.0 g, 97%) was prepared in a similar manner to Preparation 9 using 3-(3-((t-butyldimethylsilyl) hydroxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Production Example 54, 10.0 g, 18.4 mmol). LCMS m/z =671 [MH] + .
Пример получения 13: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 13 5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин (700 мг, 89%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 55, 600 мг, 1,4 ммоль). ЖХМС m/z=433 [MH]+.3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (700 mg, 89%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-ene-2- yl)-5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 55, 600 mg, 1.4 mmol). LCMS m/z=433 [MH] + .
Пример получения 14: трет-бутил(2-(3'-(3-фторпропокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропокси)диметилсилан Production Example 14 : tert-Butyl(2-(3'-(3-fluoropropoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propoxy)dimethylsilane
трет-Бутил(2-(3'-(3-фторпропокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропокси)диметилсилан получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 56).tert-Butyl (2-(3'-(3-fluoropropoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)propoxy)dimethylsilane was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-( 3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Production Example 56).
Пример получения 15: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 15 5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин (300 мг, 46%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 57, 361 мг, 1,13 ммоль). ЖХМС m/z=578 [MH]+.3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(2 -(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (300 mg, 46%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en- 2-yl)-5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 57, 361 mg, 1.13 mmol). LCMS m/z=578 [MH] + .
Пример получения 16: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин Production Example 16 5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин (650 мг, 75%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 58, 660 мг, 1,58 ммоль). ЖХМС m/z=546 [MH]+.3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (650 mg, 75%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-ene-2- yl)-5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 58, 660 mg, 1.58 mmol). LCMS m/z =546 [MH] + .
Пример получения 17: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 17 5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин (800 мг, 77%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 59, 800 мг, 1,8 ммоль). ЖХМС m/z=562 [MH]+.3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (800 mg, 77%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2- yl)-5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 59, 800 mg, 1.8 mmol). LCMS m/z =562 [MH] + .
Пример получения 18: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин Production Example 18 5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин (2,0 г, 85%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 60, 1,80 г, 4,31 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,56 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 6,88 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,68-3,75 (м, 2H), 3,07-3,14 (м, 1H), 1,47 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,22-1,29 (м, 2H), 1,09 (д, J=13,1 Гц, 12H), 0,81 (с, 9H), -0,06 (д, J=6,5 Гц, 6H). ЖХМС m/z=546 [MH]+.3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(5 -ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (2.0 g, 85%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en- 2-yl)-5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 60, 1.80 g, 4.31 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.56 (t, J =1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H ), 6.88 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J =11.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 1H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.22-1.29 (m, 2H), 1.09 (d, J =13.1 Hz, 12H), 0.81 (s, 9H), -0.06 (d, J =6, 5 Hz, 6H). LCMS m/z =546 [MH] + .
Пример получения 19: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 19 5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин (2,05 г, 73%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 61, 2,17 г, 5,0 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,44 (м, 2H), 7,63 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,64-3,74 (м, 2H), 3,06-3,13 (м, 1H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,23-1,29 (м, 2H), 1,08 (д, J=13,6 Гц, 12H), 0,79 (с, 9H), -0,08 (д, J=6,8 Гц, 6H).3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(2 -chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (2.05 g, 73%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-ene- 2-yl)-5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 61, 2.17 g, 5.0 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.44 (m, 2H), 7.63 (t, J =2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 ( s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 1.45 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.08 (d, J =13.6 Hz, 12H) , 0.79 (s, 9H), -0.08 (d, J =6.8 Hz, 6H).
Пример получения 20: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин Production Example 20 5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин (4,0 г, 86%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 62, 6 г, 8,3 ммоль). ЖХМС m/z=560 [MH]+.3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(2 -fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine (4.0 g, 86%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-ene- 2-yl)-5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 62, 6 g, 8.3 mmol). LCMS m/z =560 [MH] + .
Пример получения 21: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 21 5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин (2,25 г, 88%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 63, 2,0 г, 4,5 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,09-7,12 (м, 2H), 6,61 (т, J=75,3 Гц, 1H), 4,05 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,67-3,77 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 1H), 2,16 (с, 2H), 1,84-1,93 (2H), 1,06-1,11 (м, 15H), 0,81 (с, 9H), -0,07 - -0,05 (д, J=5,8 Гц, 6H). ЖХМС m/z=578 [MH]+.3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(4 -(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridine (2.25 g, 88%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2- yl)-5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 63, 2.0 g, 4.5 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.61 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 2.1Hz, 1H), 7.24(d, J =8.0Hz, 1H), 7.09-7.12(m, 2H), 6.61(t, J =75.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.84-1.93 (2H), 1.06-1.11 (m, 15H), 0.81 (s, 9H), -0.07 - -0.05 (d , J =5.8 Hz, 6H). LCMS m/z =578 [MH] + .
Пример получения 22: 5'-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридин Production Example 22 : 5'-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl) -3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine
5'-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридин (4,02 г, колич.) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 5'-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридина (Пример получения 64, 3,1 г, 7,17 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,03 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,13-8,15 (м, 1H), 6,95 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,12 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,68-3,76 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,22-1,29 (м, 2H), 1,10 (д, J=11,5 Гц, 12H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,81 (с, 9H), -0,07 - -0,06 (д, J=7,5Гц, 6H). ЖХМС m/z=561 [MH]+ 5'-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-3-fluoro -5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine (4.02 g, quant.) 1-en-2-yl)-3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine (Preparation Example 64, 3.1 g, 7.17 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 6.95 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.76 (m , 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.10 (d, J = 11.5 Hz, 12H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.07 - -0.06 (d, J = 7, 5Hz, 6H). LCMS m/z =561 [MH] +
Пример получения 23: 5'-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-метокси-5-пропокси-3,3'-бипиридин Production Example 23 : 5'-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl) -6-methoxy-5-propoxy-3,3'-bipyridine
5'-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-метокси-5-пропокси-3,3'-бипиридин (2,55 г, 81%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 5'-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-6-метокси-5-пропокси-3,3'-бипиридина (Пример получения 65, 2,4 г, 5,8 ммоль). ЖХМС m/z=543 [MH]+.5'-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-6-methoxy -5-propoxy-3,3'-bipyridine (2.55 g, 81%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 5'-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-ene- 2-yl)-6-methoxy-5-propoxy-3,3'-bipyridine (Preparation Example 65, 2.4 g, 5.8 mmol). LCMS m/z =543 [MH] + .
Пример получения 24: 5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилпиридин Production Example 24 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylpyridine
5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилпиридин (700 мг, 91%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилпиридина (Пример получения 66, 590 мг, 1,43 ммоль). ЖХМС m/z=542 [MH]+.5-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-3-(3 -ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylpyridine (700 mg, 91%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl )-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylpyridine (Preparation Example 66, 590 mg, 1.43 mmol). LCMS m/z =542 [MH] + .
Пример получения 25: 4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин Production Example 25 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine
4-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин (0,94 г, 59%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидина (Пример получения 67, 1,27 г, 2,63 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,17-8,19 (м, 1H), 8,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,12-4,16 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,79-3,89 (м, 2H), 3,31-3,37 (м, 1H), 1,90-1,99 (м, 2H), 1,23-1,29 (м, 2H), 1,13 (с, 6H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,05 (с, 6H), 0,80-0,82 (с, 9H), -0,04 (т, J=3,1 Гц, 3H), -0,08 (т, J=3,1 Гц, 3H). ЖХМС m/z=611 [MH]+ 4-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-2-(4 -methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (0.94 g, 59%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 4-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1- en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (Preparation Example 67, 1.27 g, 2.63 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.17-8.19 (m, 1H), 8.10 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12-4.16 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 2H) , 3.31-3.37(m, 1H), 1.90-1.99(m, 2H), 1.23-1.29(m, 2H), 1.13(s, 6H), 1 .10 (t, J =7.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H), 0.80-0.82 (s, 9H), -0.04 (t, J =3.1 Hz , 3H), -0.08 (t, J =3.1 Hz, 3H). LCMS m/z =611 [MH] +
Пример получения 26: 2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин Production Example 26 6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine
2-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин (720 мг, 43%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразина (Пример получения 68, 1,26 г, 3,1 ммоль). ЖХМС m/z=529 [MH]+.2-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-6-(3 -ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine (720 mg, 43%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 2-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-6 -(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine (Preparation Example 68, 1.26 g, 3.1 mmol). LCMS m/z =529 [MH] + .
Пример получения 27: 2-(6-(1-бороно-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)уксусная кислота Production Example 27 : 2-(6-(1-borono-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetic acid
Этил 2-(6-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат (Пример получения 28, 758 мг, 1,21 ммоль) растворяют в MeCN (10 мл) и воде (10 мл). К раствору добавляют LiOH∙H2O (101 мг, 2,41 ммоль) порциями. Смесь перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют. Реакционную смесь применяют сразу на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z=519 [MH]+.Ethyl 2-(6-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)- 2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate (Preparation Example 28, 758 mg, 1.21 mmol) was dissolved in MeCN (10 ml) and water (10 ml). LiOH∙H 2 O (101 mg, 2.41 mmol) was added to the solution in portions. The mixture is stirred at about 25° C. for about 1 hour. The mixture is concentrated. The reaction mixture was used immediately in the next step without further purification. LCMS m/z =519 [MH] + .
Пример получения 28: этил 2-(6-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат Production Example 28 : Ethyl 2-(6-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2 -yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate
Этил 2-(6-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат (437 мг, 70%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением этил 2-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетата (Пример получения 69, 500 мг, 0,99 ммоль). ЖХМС m/z=629 [MH]+.Ethyl 2-(6-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)- 2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate (437 mg, 70%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using ethyl 2-(6-(3-((tert-butyldimethylsilyl) hydroxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate (Preparation Example 69, 500 mg, 0.99 mmol). LCMS m/z =629 [MH] + .
Пример получения 29: 4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин Production Example 29 : 4-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)- 6-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidine
4-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин (1,0 г, 58%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидина (Пример получения 70, 1,4 г, 2,5 ммоль). ЖХМС m/z=687 [MH]+.4-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-6-(( (tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidine (1.0 g, 58%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 4-(((tert-butyldimethylsilyl) hydroxy)methyl)-6-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidine (Production Example 70, 1.4 g , 2.5 mmol). LCMS m/z =687 [MH] + .
Пример получения 30: метил (Z)-2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилат Production Example 30 : Methyl (Z)-2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)acrylate
Смесь метил (Z)-2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)акрилата (Пример получения 40, 15,00 г, 30,03 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,10 г, 1,50 ммоль), Pin2B2 (11,44 г, 45,05 ммоль) и KOAc (4,42 г, 45,05 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивают при примерно 80°C в течение примерно 2 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (5:1) с получением метил (Z)-2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилата (13,6 г, 94%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,52 (с, 1H), 7,49-7,47 (м, 1H), 7,42-7,40 (м, 2H), 7,14-7,11 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 4,18-4,14 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 1,90-1,81 (м, 2H), 1,25 (с, 12H), 1,06 (т, J=3,6 Гц, 3H).Methyl (Z)-2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)acrylate mixture (Preparation Example 40, 15.00 g, 30.03 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1.10 g, 1.50 mmol), Pin 2 B 2 (11.44 g, 45.05 mmol) and KOAc (4.42 g, 45.05 mmol) in 1,4-dioxane (200 ml) was stirred at about 80° C. for about 2 hours under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (5:1) to give methyl (Z)-2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)acrylate (13.6 g, 94%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.14 -7.11 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 12H), 1.06 (t, J= 3.6 Hz, 3H).
Пример получения 31: 2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутан-2-ил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 31 : 2-(4-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butan-2-yl)- 6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
2-(4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутан-2-ил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин (140 мг, 12%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бут-1-ен-2-ил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 71, 900 мг, 2,10 ммоль). ЖХМС m/z=556 [MH]+.2-(4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butan-2-yl)-6-(4 -methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (140 mg, 12%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 2-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-1-en-2-yl)-6 -(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 71, 900 mg, 2.10 mmol). LCMS m/z =556 [MH] + .
Пример получения 32: (E)-3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-2-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 32 : (E)-3-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-2 -en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (CAS 768-66-1, 1,08 мл, 6,41 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) охлаждают до примерно 0°C (ледяная баня) под N2. N-BuLi (2,56 мл, 6,41 ммоль, 2,5 M в гексане) добавляют по каплям к раствору и перемешивают в течение примерно 30 мин при примерно 0°C. Раствор 2,2'-(этан-1,1-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) (Пример получения 149, 1810 мг, 6,41 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют по каплям, затем перемешивают в течение примерно 5 мин, затем охлаждают до примерно -78°C. Раствор 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)этан-1-он (Пример получения 75, 666 мг, 1,60 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) добавляют по каплям и перемешивают под N2 при примерно -78°C в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь помещают на ледяную баню и перемешивают в течение еще часа. Реакционную смесь гасят водой и разбавляют EtOAc. EtOAc отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Раствор фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (9:1) с получением (E)-3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-2-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (400 мг, 45%). ЖХМС m/z=554 [MH]+.A solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (CAS 768-66-1, 1.08 ml, 6.41 mmol) in THF (2.5 ml) was cooled to about 0° C. (ice bath) under N 2 . N-BuLi (2.56 ml, 6.41 mmol, 2.5 M in hexane) is added dropwise to the solution and stirred for about 30 minutes at about 0°C. Solution of 2,2'-(ethane-1,1-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (Preparation Example 149, 1810 mg, 6.41 mmol) in THF (2 ml) is added dropwise, then stirred for about 5 minutes, then cooled to about -78°C. 2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-1-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)ethan-1-one solution (Preparation Example 75, 666 mg, 1.60 mmol) in THF (3.0 ml) was added dropwise and stirred under N 2 at about -78°C for about 1 hour. The reaction mixture was placed in an ice bath and stirred for another hour. The reaction mixture is quenched with water and diluted with EtOAc. EtOAc is separated, washed with brine and dried over MgSO 4 . The solution is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (9:1) to give (E)-3-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-2-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (400 mg, 45%). LCMS m/z =554 [MH] + .
Пример получения 33: этил 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропаноат Production Example 33 : Ethyl 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl) propanoate
К смеси этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропаноата (Пример получения 110, 249 мг, 0,625 ммоль) и 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 114, 357 мг, 1,22 ммоль) в 1,4-диоксане (8,5 мл) добавляют раствор K3PO4 в воде (2,0 M, 0,625 мл, 1,25 ммоль). Смесь дегазируют с применением N2 при примерно 20°C в течение примерно 10 мин. Бис(три-т-бутилфосфин)палладий(0) (CAS 53199-31-8, 16,0 мг, 0,03 ммоль) добавляют, и смесь перемешивают при примерно 20°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют EtOAc, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (100:0-0:100) с получением этил 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропаноата (134 мг, 44%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц,): δ 7,40-7,56 (м, 1H), 7,23-7,38 (м, 4H), 7,07-7,13 (м, 4H), 6,96 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,33 (с, 1H), 4,02-4,22 (м, 7H), 3,93 (с, 6H), 1,83-2,08 (м, 4H), 1,71 (с, 4H), 1,49-1,67 (м, 9H), 1,37 (с, 1H), 1,17-1,29 (м, 19H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 7H). ЖХМС m/z=399 [MH]+.To a mixture of ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propanoate (Production Example 110, 249 mg, 0.625 mmol) and 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 114, 357 mg, 1.22 mmol) in 1,4-dioxane (8.5 ml) was added a solution of K 3 PO 4 in water (2.0 M, 0.625 ml, 1.25 mmol). The mixture is degassed using N 2 at about 20° C. for about 10 minutes. Bis(tri-t-butylphosphine)palladium(0) (CAS 53199-31-8, 16.0 mg, 0.03 mmol) is added and the mixture is stirred at about 20° C. for 2 hours. The mixture is diluted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4 , filter and concentrate. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0-0:100) to give ethyl 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2-methyl- 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propanoate (134 mg, 44%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.40-7.56 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 4H), 7.07-7.13 (m, 4H ), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.02-4.22 (m, 7H), 3.93 (s, 6H), 1 .83-2.08 (m, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.49-1.67 (m, 9H), 1.37 (s, 1H), 1.17-1.29 (m, 19H), 1.09 (t, J= 7.4 Hz, 7H). LCMS m/z =399 [MH] + .
Пример получения 34: 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутан-2-ил)-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин Production Example 34 3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine
5-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутан-2-ил)-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин (160 мг, 41%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бут-1-ен-2-ил)-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазина (Пример получения 72, 300 мг, 0,7 ммоль). ЖХМС m/z=557 [MH]+.5-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butan-2-yl)-3-(4 -methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine (160 mg, 41%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 5-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)but-1-en-2-yl)-3 -(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine (Preparation Example 72, 300 mg, 0.7 mmol). LCMS m/z =557 [MH] + .
Пример получения 35: 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин Production Example 35 5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine
3-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин (0,28 г, 26%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридина (Пример получения 73, 0,8 г, 1,93 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,36 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,75-6,78 (м, 1H), 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,64-3,68 (м, 1H), 3,38-3,46 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,22-1,29 (м, 2H), 1,03-1,08 (м, 12H), 0,79 (с, 9H), -0,11--0,08 (м, 6H). ЖХМС m/z=542 [MH]+ 3-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3 -ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine (0.28 g, 26%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-ene-2 -yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine (Preparation Example 73, 0.8 g, 1.93 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.92 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.75- 6.78 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1, 45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 12H), 0.79 (s, 9H), - 0.11--0.08 (m, 6H). LCMS m/z =542 [MH] +
Пример получения 36: 4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол Production Example 36 : 4-(1-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)- 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole
4-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол (0,41 г, 39%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 9 с применением 4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазола (Пример получения 74, 0,8 г, 1,97 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=2,0, 8,5 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,88-3,92 (с, 4H), 3,77-3,81 (м, 1H), 3,27-3,34 (м, 1H), 1,51 (т, J=7,0Гц, 3H), 1,27-1,30 (м, 2H), 1,15 (д, J=13,6, 12 H), 0,85 (с, 9H), -0,03 (с, 6H). ЖХМС m/z=534 [MH]+.4-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-2-(3 -ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole (0.41 g, 39%) was prepared in a manner analogous to Preparation 9 using 4-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl) -2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole (Preparation Example 74, 0.8 g, 1.97 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.53 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =2.0, 8.5 Hz, 1H), 6, 91 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88-3.92 (s, 4H ), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.15 (d, J =13.6, 12H), 0.85 (s, 9H), -0.03 (s, 6H). LCMS m/z =534 [MH] + .
Пример получения 37: 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин Production Example 37 : 3-(1-bromo-3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine
К раствору 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (Пример получения 48, 30,00 г, 77,81 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляют трибромид пиридиния (CAS 39416-48-3, 24,9 г, 77,8 ммоль) порциями при примерно 0°C. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч и выливают в холодный водный Na2SO3 (100 мл). Смесь экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. DBU (CAS 6674-22-2, 58,64 мл, 389,1 ммоль) добавляют в полученную выше смесь в ДХМ (500 мл) при примерно 20°C. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 16 ч и выливают в водный NH4Cl (500 мл). Смесь экстрагируют ДХМ (3×200 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (15:1) с получением 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (27,0 г, 75%), 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,88 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,08 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,76 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 0,82 (с, 9H), 0,07 (с, 6H).To a solution of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 48, 30.00 g, 77.81 mmol ) in DCM (500 ml) was added pyridinium tribromide (CAS 39416-48-3, 24.9 g, 77.8 mmol) in portions at about 0°C. The mixture is stirred at about 20°C for about 1 h and poured into cold aqueous Na 2 SO 3 (100 ml). The mixture is extracted with DCM (3×50 ml). The combined DCM extracts were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. DBU (CAS 6674-22-2, 58.64 ml, 389.1 mmol) is added to the above mixture in DCM (500 ml) at about 20°C. The mixture is stirred at about 20°C for about 16 h and poured into aqueous NH 4 Cl (500 ml). The mixture is extracted with DCM (3×200 ml). The combined DCM extracts were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (15:1) to give 3-(1-bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine (27 .0 g, 75%), 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 3.0 Hz, 1H ), 7.88 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 0 .82 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
Пример получения 38: 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 38 : 3-(1-bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
Смесь 3-(1,2-дибром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 47a, 11,0 г, 19,66 ммоль) и DBU (CAS 6674-22-2, 5,99 г, 39,33 ммоль, 5,93 мл) в ДХМ (150 мл) перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 16 ч. Смесь промывают 1N HCl (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (10:1) с получением 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (7,0 г, 74%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,14 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,18 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 1,51 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,82 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).3-(1,2-dibromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine mixture (Production Example 47a, 11.0 g, 19 .66 mmol) and DBU (CAS 6674-22-2, 5.99 g, 39.33 mmol, 5.93 ml) in DCM (150 ml) was stirred at about 25°C for about 16 hours. The mixture was washed with 1N HCl (300 ml), brine (300 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 3-(1-bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (7.0 g, 74%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.74 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6, 57 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.51 (t, J= 6 .8 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Пример получения 39: 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 39 : 3-(1-bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
К смеси 3-(1,2-дибром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 47b, 10,0 г, 17,44 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляют DBU (CAS 6674-22-2, 5,26 мл, 34,88 ммоль), затем перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 16 ч под N2. Смесь промывают 1N HCl (400 мл), насыщенным раствором соли (400 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (10:1) с получением 3-(1-бром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (5,60 г, 65%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,13 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,82 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).To a mixture of 3-(1,2-dibromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Production Example 47b, 10.0 g, 17.44 mmol) in DCM (150 mL) was added DBU (CAS 6674-22-2, 5.26 mL, 34.88 mmol) followed by stirring at about 25° C. for about 16 hours under N 2 . The mixture was washed with 1N HCl (400 ml), brine (400 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 3-(1-bromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (5.60 g, 65%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6, 57 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.87-1.96 (m , 2H), 1.08 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Пример получения 40: метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)акрилат Production Example 40 : Methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)acrylate
К раствору метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-гидроксиакрилата (Пример получения 41, 14,5 г, 39,47 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляют LiOH (11,59 г, 276,27 ммоль) в воде (30 мл). К смеси добавляют Tf2O (CAS 358-23-8, 15,63 мл, 94,72 ммоль) по каплям при примерно 0°C. Смесь перемешивают при примерно 0°C в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (500 мл) и экстрагируют EtOAc (2×500 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×300 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (15:1) с получением метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)акрилата (15,00 г, 74%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,56-7,59 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,13-7,18 (м, 3H), 4,19 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3H).To a solution of methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-hydroxyacrylate (Production Example 41, 14.5 g, 39, 47 mmol) in toluene (500 ml) LiOH (11.59 g, 276.27 mmol) in water (30 ml) was added. Tf 2 O (CAS 358-23-8, 15.63 ml, 94.72 mmol) was added dropwise to the mixture at about 0°C. The mixture was stirred at about 0° C. for about 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (500 ml) and extracted with EtOAc (2×500 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (2×300 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (15:1) to give methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(((trifluoromethyl) sulfonyl)oxy)acrylate (15.00 g, 74%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.56-7.59 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H) , 7.13-7.18 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1, 83-1.92 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Пример получения 41: метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-гидроксиакрилат Production Example 41 : Methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-hydroxyacrylate
К смеси метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)ацетата (Пример получения 85, 12,0 г, 35,36 ммоль) и этилформиата (11,39 мл, 141,43 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляют TiCl4 (13,41 г, 70,72 ммоль, 7,62 мл) и Et3N (8,59 г, 84,86 ммоль, 11,76 мл) медленно при примерно 0°C. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. Вода (150 мл) добавляют и смесь экстрагируют ДХМ (2×150 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-гидроксиакрилата (14,50 г), который применяют сразу без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,09 (д, J=12,4 Гц, 1H), 7,43-7,44 (м, 3H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,15 (с, 2H), 4,19 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 1,84-1,93 (м, 2H), 1,07-1,11 (м, 3H).To a mixture of methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)acetate (Preparation Example 85, 12.0 g, 35.36 mmol) and ethyl formate (11.39 ml, 141.43 mmol) in DCM (150 ml) TiCl 4 (13.41 g, 70.72 mmol, 7.62 ml) and Et 3 N (8.59 g, 84, 86 mmol, 11.76 ml) slowly at about 0°C. The mixture was stirred at about 20° C. for about 1 hour. Water (150 ml) was added and the mixture was extracted with DCM (2×150 ml). The combined DCM extracts were washed with brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]- 3-yl)-3-hydroxyacrylate (14.50 g), which was used immediately without further purification. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 12.09 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.43-7.44 (m, 3H), 7.38-7.41 (m , 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 3H).
Пример получения 42: (R)-3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йодпропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 42 : (R)-3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-iodopropan-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
Смесь метансульфоната (R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропила (Пример получения 43, 45,5 г, 89,28 ммоль) и йодида лития (38,2 г, 286 ммоль) в ацетоне (446 мл) перемешивают при примерно 30°C в течение 3 дней. Реакционную смесь нагревают до примерно 50°C в течение примерно 45 мин. Смесь охлаждают до примерно 20°C и концентрируют для удаления ацетона. Остаток разбавляют ДХМ и промывают водой (2×100 мл). ДХМ экстракт сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают в гептане/EtOAc (1:1, 100 мл) в течение примерно 45 мин. Твердый продукт фильтруют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (85:15 до 30:70) с получением (R)-3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-йодпропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (41,2 г, 85%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,06 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,98-4,02 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,84-3,88 (м, 1H), 3,68-3,72 (м, 1H), 3,43-3,47 (м, 1H), 3,09-3,15 (м, 1H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,05 (д, J=7,4 Гц, 6H). ЖХМС m/z=542 [MH]+.(R)-3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl methanesulfonate mixture (Production Example 43, 45.5 g, 89, 28 mmol) and lithium iodide (38.2 g, 286 mmol) in acetone (446 ml) was stirred at about 30° C. for 3 days. The reaction mixture is heated to about 50°C for about 45 minutes. The mixture is cooled to about 20°C and concentrated to remove acetone. The residue is diluted with DCM and washed with water (2×100 ml). The DCM extract is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was triturated in heptane/EtOAc (1:1, 100 mL) for about 45 minutes. The solid product is filtered and purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (85:15 to 30:70) to give (R)-3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-iodopropane-2 -yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (41.2 g, 85%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J =2.0Hz, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 6.98(d, J =8.2Hz, 1H), 4.06(t, J =7.0 Hz, 2H), 3.98-4.02(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.84-3.88(m, 1H), 3.68-3.72(m, 1H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.09-3.15(m, 1H), 1.87-1.96(m, 2H), 1.08(t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (d, J =7.4 Hz, 6H). LCMS m/z =542 [MH] + .
Пример получения 43: метансульфонат (R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропила Production Example 43 : (R)-3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl methanesulfonate
К ледяному раствору (S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1-ола (Пример получения 44, 42,8 г, 99,2 ммоль) в ДХМ (600 мл) добавляют Et3N (25,1 мл, 178 ммоль) и перемешивают в течение примерно 30 мин. MsCl (9,98 мл, 129 ммоль) добавляют по каплям и нагревают и перемешивают при примерно 20°C в течение ночи. Смесь промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют, пропускают через гелевый слой диоксида кремния и концентрируют с получением метансульфоната (R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропила (45,5 г), который применяют в Примере получения 42. ЖХМС m/z=510 [MH]+.To an ice-cold solution of (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1-ol (Production Example 44, 42, 8 g, 99.2 mmol) in DCM (600 ml) was added Et 3 N (25.1 ml, 178 mmol) and stirred for about 30 minutes. MsCl (9.98 ml, 129 mmol) is added dropwise and heated and stirred at about 20° C. overnight. The mixture was washed with water, dried over MgSO 4 , filtered, passed through a silica gel pad and concentrated to give (R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl) methanesulfonate )pyridin-3-yl)propyl (45.5 g) used in Preparation 42. LCMS m/z =510 [MH] + .
Пример получения 44: (S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1-ол Production Example 44 : (S)-3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1-ol
К ледяному раствору (S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропилацетата (Пример получения 45, 45,7 г, 96,5 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляют водный NaOH (154 мл, 1 N). Смесь нагревают и перемешивают при примерно 20°C в течение 2 дней. Органическую фазу отделяют и концентрируют. Остаток растворяют в ДХМ (300 мл). Водный слой экстрагируют ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением (S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1-ола (42,8 г), который применяют в Примере получения 43. ЖХМС m/z=432 [MH]+.To an ice-cold solution of (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl acetate (Production Example 45, 45.7 g, 96 .5 mmol) in THF (400 ml) was added aqueous NaOH (154 ml, 1 N). The mixture is heated and stirred at about 20°C for 2 days. The organic phase is separated and concentrated. The residue is dissolved in DCM (300 ml). The aqueous layer is extracted with DCM. The combined DCM extracts were washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl )pyridin-3-yl)propan-1-ol (42.8 g), which was used in Preparation 43. LCMS m/z =432 [MH] + .
Пример получения 45: (S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропилацетата Production Example 45 : (S)-3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl acetate
К ледяному раствору (R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропилацетата (Пример получения 46, 43,4 г, 121 ммоль) в 2-MeТГФ (1400 мл) добавляют ДХМ (800 мл), имидазол (41,1 г, 604 ммоль) и ТБС-Cl (91,0 г, 604 ммоль). Реакционную смесь нагревают до примерно 20°C и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и твердые вещества промывают EtOAc. Объединенные фильтраты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (100:0-60:40) с получением (S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропилацетата (48,3 г, 85%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,74 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,08-7,14 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,40-4,49 (м, 2H), 4,06 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,86-3,95 (м, 5H), 3,17-3,23 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,67-1,96 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,01 (д, J=2,3 Гц, 6H). ЖХМС m/z=474 [MH]+.To an ice-cold solution of (R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl acetate (Preparation Example 46, 43.4 g, 121 mmol) in 2-MeTHF ( 1400 ml) DCM (800 ml), imidazole (41.1 g, 604 mmol) and TBS-Cl (91.0 g, 604 mmol) are added. The reaction mixture is heated to about 20°C and stirred overnight. The mixture is filtered and the solids are washed with EtOAc. The combined filtrates are washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0-60:40) to give (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3 -propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl acetate (48.3 g, 85%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40-4.49 (m, 2H ), 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86-3.95 (m, 5H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.67-1.96(m, 2H), 1.08(t, J =7.4Hz, 3H), 0.87(s, 9H), 0.01(d, J =2 .3 Hz, 6H). LCMS m/z =474 [MH] + .
Пример получения 46: (R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропилацетат Production Example 46 : (R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl acetate
К смеси 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1,3-диола (Пример получения 82, 38,3 г, 121 ммоль) в 2-MeТГФ (1088 мл) добавляют обездвиженную липазу Rhizomucor miehei (1,53 г, Lipozyme® RM IM, Novozymes A/S, Denmark). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 5 мин. Винилацетат (89,0 мл, 965 ммоль) добавляют к смеси, затем 2-MeТГФ (100 мл). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 39 ч. Смесь фильтруют и фильтровальную лепешку промывают 2-MeТГФ (50 мл). Объединенные фильтраты концентрируют с получением (R)-3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропилацетата (36,0 г, 83%), который применяют в Примере получения 45.To a mixture of 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1,3-diol (Preparation Example 82, 38.3 g, 121 mmol) in 2-MeTHF (1088 ml) immobilized Rhizomucor miehei lipase (1.53 g, Lipozyme® RM IM, Novozymes A/S, Denmark) is added. The mixture is stirred at about 20° C. for about 5 minutes. Vinyl acetate (89.0 ml, 965 mmol) was added to the mixture followed by 2-MeTHF (100 ml). The mixture was stirred at about 20° C. for about 39 hours. The mixture was filtered and the filter cake was washed with 2-MeTHF (50 ml). The combined filtrates were concentrated to give (R)-3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl acetate (36.0 g, 83%), which was used in Preparation Example 45 .
Пример получения 47a: 3-(1,2-дибром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 47a : 3-(1,2-dibromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
К смеси 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 49, 8,00 г, 20,02 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляют трибромид пиридиния (CAS 39416-48-3, 7,68 г, 24,02 ммоль) одной порцией при примерно 0°C под N2. Смесь перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 3 ч. ДХМ смесь промывают водным Na2SO3 (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (10:1) с получением 3-(1,2-дибром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (11,00 г) который принимают сразу на следующей стадии. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72-8,74 (м, 2H), 7,99 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,37-4,40 (м, 2H), 4,28 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,21-4,26 (м, 3H), 3,93 (с, 3H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,94 (с, 9H), 0,14 (д, J=9,6 Гц, 6H).To a mixture of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Production Example 49, 8.00 g, 20, 02 mmol) in DCM (150 ml) was added pyridinium tribromide (CAS 39416-48-3, 7.68 g, 24.02 mmol) in one portion at about 0° C. under N 2 . The mixture was stirred at about 25° C. for about 3 hours. The mixture was washed with aqueous Na 2 SO 3 (100 ml), brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 3-(1,2-dibromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (11 00 g) which is taken immediately at the next stage. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.72-8.74 (m, 2H), 7.99 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 2 .0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.40 (m, 2H), 4.28 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.21-4.26 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.52 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (d, J= 9.6 Hz, 6H).
Пример получения 47b: 3-(1,2-дибром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 47b : 3-(1,2-dibromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
К смеси 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 50, 7,00 г, 16,92 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляют трибромид пиридиния (CAS 39416-48-3, 6,49 г, 20,30 ммоль) одной порцией при примерно 0°C под N2. Смесь перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 3 ч. ДХМ смесь промывают водный Na2SO3 (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (10:1) с получением 3-(1,2-дибром-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (10,00 г), который принимают сразу на следующей стадии. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72-8,75 (м, 2H), 7,99 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39 (д, J=10,8 Гц, 2H), 4,28 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,20 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,07 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,97-1,87 (м, 1H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,14 (д, J=9,6 Гц, 6H).To a mixture of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Production Example 50, 7.00 g, 16, 92 mmol) in DCM (150 ml) was added pyridinium tribromide (CAS 39416-48-3, 6.49 g, 20.30 mmol) in one portion at about 0° C. under N 2 . The mixture was stirred at about 25° C. for about 3 hours. The mixture was washed with aqueous Na 2 SO 3 (100 ml), brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 3-(1,2-dibromo-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (10 00 g), which is taken immediately at the next stage. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.72-8.75 (m, 2H), 7.99 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 2 .0, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.28 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J= 6 .8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.93 (s , 9H), 0.14 (d, J= 9.6 Hz, 6H).
Пример получения 48: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин Production Example 48 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine
Смесь 3-(3,4-диметоксифенил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (Пример получения 91a, 2,0 г, 5,86 ммоль), 2-бромаллилокси-трет-бутилдиметилсилана (Пример получения 227, 1,47 г, 5,86 ммоль), Pd(dppf)Cl2 .ДХМ (239,34 мг, 293 мкмоль), Na2CO3 (621,26 мг, 5,86 ммоль) и KOAc (1,15 г, 11,72 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (5 мл) нагревают до примерно 90°C в течение примерно 12 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют ДХМ/MeCN (5:1) с получением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (2,10 г, 5,45 ммоль, 93%). 1H ЯМР(CDCl3, 400 МГц): δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,14-7,16 (м, 1H), 7,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,52 (д, J=12,0 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,12 (с, 6H).3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine mixture (Preparation Example 91a, 2.0 g, 5.86 mmol), 2-bromoallyloxy-tert-butyldimethylsilane (Preparation Example 227, 1.47 g, 5.86 mmol), Pd(dppf)Cl 2 . DCM (239.34 mg, 293 µmol), Na 2 CO 3 (621.26 mg, 5.86 mmol) and KOAc (1.15 g, 11.72 mmol) in 1,4-dioxane (50 ml) and water (5 ml) is heated to about 90° C. for about 12 hours. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with DCM/MeCN (5:1) to give 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3.4 -dimethoxyphenyl)pyridine (2.10 g, 5.45 mmol, 93%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 0, 93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Пример получения 49: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 49 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
Смесь 3-бром-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 92, 20 г, 64,9 ммоль), трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (Пример получения 146, 23,23 г, 77,88 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,42 г, 1,95 ммоль), K2CO3 (17,94 г, 129,8 ммоль) и KOAc (9,55 г, 97,35 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) и воде (10 мл) дегазируют и нагревают до примерно 90°C в течение примерно 16 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (3:1) с получением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (18,0 г, 69%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,54 (с, 1H), 5,50 (с, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,12 (с, 6H).3-Bromo-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine mixture (Preparation Example 92, 20 g, 64.9 mmol), t-butyldimethyl ((2-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane (Preparation Example 146, 23.23 g, 77.88 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1.42 g, 1.95 mmol), K 2 CO 3 (17.94 g, 129.8 mmol) and KOAc (9.55 g, 97.35 mmol) in 1,4-dioxane (300 ml) and water (10 ml) are degassed and heated to about 90 °C for about 16 h under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (3:1) to give 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (18.0 d, 69%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.99 ( d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Пример получения 50: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 50 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
Смесь 3-бром-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 93a, 15,0 г, 46,55 ммоль), трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (Пример получения 146, 18,05 г, 60,51 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,70 г, 2,33 ммоль), K2CO3 (12,87 г, 93,10 ммоль) и KOAc (6,85 г, 69,83 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) и воде (5 мл) дегазируют и нагревают до примерно 90°C в течение примерно 16 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (3:1) с получением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (13,50 г, 70%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,53 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,13 (с, 6H).3-Bromo-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine mixture (Preparation Example 93a, 15.0 g, 46.55 mmol), t-butyldimethyl ((2-(4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane (Preparation Example 146, 18.05 g, 60.51 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1.70 g, 2.33 mmol ), K 2 CO 3 (12.87 g, 93.10 mmol) and KOAc (6.85 g, 69.83 mmol) in 1,4-dioxane (250 ml) and water (5 ml) are degassed and heated to about 90°C for about 16 h under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (3:1) to give 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (13.50 d, 70%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.99 ( d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7 .2 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
Пример получения 51: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 51 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин (1,1 г, 75%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 94, 1,15 г, 3,6 ммоль) при примерно 90°C в течение примерно 2 ч. ЖХМС m/z=414 [MH]+.3-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (1.1 g, 75%) was obtained by a method similar to Preparation 50 using 3-bromo-5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Production Example 94, 1.15 g, 3.6 mmol) at about 90° C. for about 2 hours. LCMS m/ z =414 [MH] + .
Пример получения 52: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 52 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин (730 мг, 76%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 95, 0,75 г, 2,34 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,85 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14-7,22 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=1,3, 10,3 Гц, 2H), 4,50-4,62 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,84 (тт, J=3,2, 6,1 Гц, 1H), 0,81-0,96 (м, 13H), 0,11-0,14 (м, 6H). ЖХМС m/z=412 [MH]+.3-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (730 mg, 76%) was prepared in a manner analogous to Preparation Example 50 using 3-bromo-5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 95, 0.75 g, 2.34 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J= 1.3, 10.3 Hz, 2H), 4.50-4.62 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (tt, J= 3.2, 6.1 Hz, 1H), 0.81-0.96 (m, 13H), 0.11-0.14 (m, 6H). LCMS m/z =412 [MH] + .
Пример получения 53: 3-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)пиридин Production Example 53 )pyridine
3-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)пиридин (6,7 г, 62%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 96, 9,3 г, 21 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 6,96-7,01 (м, 1H), 5,52 (дд, J=1,3, 10,3 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,16-4,22 (м, 2H), 4,02-4,07 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 0,92-0,95 (м, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,12 (с, 6H), 0,10 (с, 6H). ЖХМС m/z=530 [MH]+.3-(3-(2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)-5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)pyridine (6 .7 g, 62%) was prepared in a manner analogous to Preparation 50 using 3-bromo-5-(3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation 96, 9.3 g, 21 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 5.52 (dd, J= 1.3, 10, 3 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 0.92-0.95 (m, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H), 0.10 (s, 6H). LCMS m/z =530 [MH] + .
Пример получения 54: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 54 )pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридин (12,9 г, 99%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 97, 10,8 г, 23,8 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,49-5,54 (м, 2H), 4,56 (т, J=1,5 Гц, 2H), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,05-2,13 (м, 2H), 0,92-0,94 (м, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,12 (с, 6H), 0,05 (с, 6H). ЖХМС m/z=544 [MH]+.3-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (12 .9 g, 99%) was prepared in a manner analogous to Preparation 50 using 3-bromo-5-(3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation 97, 10.8 g, 23.8 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 2.2Hz, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 6.98(d, J= 8.3Hz, 1H), 5.49-5.54(m, 2H ), 4.56 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 0.92-0.94 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H), 0.05 (s, 6H). LCMS m/z =544 [MH] + .
Пример получения 55: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 55 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин (1,6 г, 78%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 98, 1,4 г, 4,7 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,70-8,73 (м, 1H), 7,73 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,84-6,90 (м, 1H), 6,07 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,76 (т, J=1,7 Гц, 2H), 4,06 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 1,81-1,86 (м, 2H), 1,03-1,09 (м, 3H), 0,95 (с, 9H), 0,14 (с, 6H). ЖХМС m/z=433 [MH]+.3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (1.6 g, 78%) was obtained in a similar manner to Preparation 50 using 3-bromo-5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation 98, 1.4 g, 4.7 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 7.73 (t, J= 8 .6 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 1.5 Hz, 1H ), 4.76 (t, J= 1.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.14 (s, 6H). LCMS m/z =433 [MH] + .
Пример получения 56: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 56 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)пиридин получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 99).3-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine was prepared in a manner analogous to Preparation Example 50 using 3-bromo-5-(3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Production Example 99)
Пример получения 57: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 57 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
Раствор 2-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ол (Пример получения 76, 321 мг, 0,71 ммоль) и имидазол (97,2 мг, 1,43 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют ТБС-Cl (129 мг, 0,86 ммоль) при примерно 0°C. Реакционную смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 15 ч. Дополнительный ТБС-Cl (129 мг, 0,86 ммоль) добавляют, и реакционную смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 20 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (100:0 до 60:40) с получением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (361 мг, 75%). 1H ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,05-7,10 (м, 1H), 6,78-7,03 (м, 2H), 5,51 (дд, J=1,5, 14,1 Гц, 2H), 4,55 (т, J=1,5 Гц, 2H), 4,17 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,88-0,94 (м, 9H), 0,09-0,13 (м, 6H). ЖХМС m/z=450 [MH]+.A solution of 2-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)prop-2-en-1-ol (Preparation Example 76, 321 mg, 0.71 mmol) and imidazole (97.2 mg, 1.43 mmol) in DCM (20 ml) TBS-Cl (129 mg, 0.86 mmol) was added at about 0°C. The reaction mixture is stirred at about 20°C for about 15 hours. Additional TBS-Cl (129 mg, 0.86 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at about 20°C for about 20 hours. The reaction mixture is concentrated and purified by column chromatography (silicon dioxide) and elute pet. ether/EtOAc (100:0 to 60:40) to give 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy -4-methoxyphenyl)pyridine (361 mg, 75%). 1 H NMR (CDCl 3 .400 MHz): δ 8.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.78-7.03 (m, 2H), 5.51 (dd, J= 1.5, 14, 1 Hz, 2H), 4.55 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 4.17 (kv, J= 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.88-0.94 (m, 9H), 0.09-0.13 (m, 6H). LCMS m/z =450 [MH] + .
Пример получения 58: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин Production Example 58 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine
Смесь 3-бром-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)пиридина (Пример получения 86, 795 мг, 2,42 ммоль), 2-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 132, 652 мг, 2,2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 .ДХМ и K2CO3 (760 мг, 5,5 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (0,7 мл). Смесь дегазируют и нагревают до примерно 85°C под N2 в течение примерно 9 ч. Смесь концентрируют и МТБЭ (50 мл) добавляют, перемешивая в течение примерно 20 мин. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (100:0 до 80:20) с получением 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридина (660 мг, 72%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (дд, J=2,2, 15,4 Гц, 2H), 7,82 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=2,2, 11,0 Гц, 1H), 6,88 (т, J=1,7 Гц, 1H), 5,50-5,57 (м, 2H), 4,54-4,57 (м, 2H), 4,18 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 1,50 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,12 (с, 6H). ЖХМС m/z=418 [MH]+.3-Bromo-5-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)pyridine mixture (Preparation Example 86, 795 mg, 2.42 mmol), 2-(3-ethoxy- 5-fluoro-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 132, 652 mg, 2.2 mmol), Pd(dppf)Cl 2 . DCM and K 2 CO 3 (760 mg, 5.5 mmol) are suspended in 1,4-dioxane (20 ml) and water (0.7 ml). The mixture is degassed and heated to about 85° C. under N 2 for about 9 hours. The mixture is concentrated and MTBE (50 ml) is added with stirring for about 20 minutes. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 80:20) to give 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-5-fluoro-4 -methoxyphenyl)pyridine (660 mg, 72%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.66 (dd, J= 2.2, 15.4 Hz, 2H), 7.82 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6, 94 (dd, J= 2.2, 11.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 5.50-5.57 (m, 2H), 4.54 -4.57(m, 2H), 4.18(kv, J= 7.0Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 1.50(t, J= 7.1Hz, 3H) , 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). LCMS m/z =418 [MH] + .
Пример получения 59: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 59 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин (840 мг, 61%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 58 с применением 2-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 133, 1,0 г, 3,2 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 8,66 (дд, J=2,2, 11,5 Гц, 2H), 7,83 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=1,5, 12,2 Гц, 2H), 4,52-4,63 (м, 2H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 1,51 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,90-0,97 (м, 9H), 0,08-0,15 (м, 6H).3-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (840 mg, 61%) was obtained according to the method , analogous to Preparation 58 using 2-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation 133, 1.0 g, 3.2 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 .400 MHz): δ 8.66 (dd, J= 2.2, 11.5 Hz, 2H), 7.83 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7, 19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J= 1.5, 12.2 Hz, 2H), 4.52-4.63(m, 2H), 4.17(kv, J= 7.2Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 1.51(t, J= 6.9Hz , 3H), 0.90-0.97 (m, 9H), 0.08-0.15 (m, 6H).
Пример получения 60: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин Production Example 60 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин (400 мг, 89%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 101, 350 мг, 1,07 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,84-7,86 (м, 1H), 6,91 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,75 (д, J=11,7 Гц, 1H), 5,50-5,53 (м, 2H), 4,56 (т, J=1,3 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 1,48 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,11 (с, 6H). ЖХМС m/z=418 [MH]+.3-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (400 mg, 89%) was obtained according to the method analogous to Preparation 50 using 3-bromo-5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation 101, 350 mg, 1.07 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.66 (t, J =1.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.84-7, 86 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.50-5.53 (m, 2H ), 4.56 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.48 (t, J =7.0 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). LCMS m/z =418 [MH] + .
Пример получения 61: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин Production Example 61 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин (2,1 г, 48%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 58 с применением 2-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 135, 3,13 г, 10,0 ммоль). ЖХМС m/z=434 [MH]+.3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (2.1 g, 48%) was obtained in the same manner as in Preparation 58 using 2-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation 135, 3.13 g, 10.0 mmol). LCMS m/z =434 [MH] + .
Пример получения 62: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин Production Example 62 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин (5,0 г, 99%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 102, 7,0 г, 9,0 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 8,66 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,76 (д, J=11,7 Гц, 1H), 5,52 (д, J=9,8 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,00 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,84-1,93 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,94-0,92 (м, 9H), 0,12-0,11 (м, 6H). ЖХМС m/z=432 [MH]+.3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine (5.0 g, 99%) was obtained in a similar manner to Preparation 50 using 3-bromo-5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine (Preparation 102, 7.0 g, 9.0 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 .400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 9.8 Hz, 2H) , 4.55 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1, 06 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.94-0.92 (m, 9H), 0.12-0.11 (m, 6H). LCMS m/z =432 [MH] + .
Пример получения 63: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 63 : 3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridine
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин (2,1 г, 62%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 58 с применением 2-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 142, 2,46 г, 7,5 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66-8,71 (м, 2H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,27-7,29 (м, 1H), 7,12-7,14 (м, 2H) 6,63 (т, J=75,3 Гц, 1H), 5,53 (д, J=12,0 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,07 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,12 (с, 6H). ЖХМС m/z=450 [MH]+.3-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridine (2.1 g, 62%) was obtained according to the method , analogous to Preparation 58 using 2-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Production Example 142, 2.46 g, 7, 5 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.66-8.71 (m, 2H), 7.85 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m , 1H), 7.12-7.14 (m, 2H) 6.63 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4, 56 (s, 2H), 4.07 (t, J =6.4 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.09 (t, J =7.4 Hz, 3H ), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). LCMS m/z =450 [MH] + .
Пример получения 64: 5'-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридин Production Example 64 : 5'-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine
К смеси 5'-хлор-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридина (Пример получения 103, 3,0 г, 10,11 ммоль) и трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (Пример получения 146, 12,1 г, 40,4 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) добавляют Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5, 0,64 г, 0,81 ммоль), Pd(dppf)-tBu (0,66 г, 1,01 ммоль), K2CO3 (2,79 г, 20,2 ммоль) и KOAc (0,50 г, 5,06 ммоль). Смесь дегазируют, нагревают до примерно 70°C в течение примерно 16 ч под N2. Смесь разбавляют EtOAc (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (100:0 до 85:15) с получением 5'-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридина (3,1 г, 71%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,13-9,14 (м, 1H), 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,28 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,51-5,54 (м, 2H), 4,57 (т, J=1,5 Гц, 2H), 4,44 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,86-1,95 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,12 (с, 6H). ЖХМС m/z=433 [MH]+ To a mixture of 5'-chloro-3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine (Production Example 103, 3.0 g, 10.11 mmol) and tert-butyldimethyl ((2-(4 ,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane (Preparation Example 146, 12.1 g, 40.4 mmol) in 1,4-dioxane (300 ml ) add Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5, 0.64 g, 0.81 mmol), Pd(dppf)-tBu (0.66 g, 1.01 mmol), K 2 CO 3 (2.79 g, 20.2 mmol) and KOAc (0.50 g, 5.06 mmol). The mixture is degassed, heated to about 70° C. for about 16 hours under N 2 . The mixture was diluted with EtOAc (50 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 85:15) to give 5'-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy -2,3'-bipyridine (3.1 g, 71%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.13-9.14 (m, 1H), 8.62 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.28 (t, J =2 .1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.51-5.54 (m, 2H), 4.57 (t, J = 1.5 Hz, 2H ), 4.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7, 5 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). LCMS m/z =433 [MH] +
Пример получения 65: 5'-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-6-метокси-5-пропокси-3,3'-бипиридин Production Example 65 : 5'-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-6-methoxy-5-propoxy-3,3'-bipyridine
5'-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-6-метокси-5-пропокси-3,3'-бипиридин (4,85 г, 87%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 58 с применением 2-метокси-3-пропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (Пример получения 124, 3,95 г, 13,5 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 8,67 (дд, J =2,2, 16,9 Гц, 2H), 7,9 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,47-5,60 (м, 2H), 4,56 (т, J=1,3 Гц, 2H), 4,03-4,08 (м, 5H), 1,90-1,99 (м, 2H), 1,04-1,13 (м, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,10-0,13 (м, 6H).5'-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-6-methoxy-5-propoxy-3,3'-bipyridine (4.85 g, 87%) was prepared according to in the same manner as in Preparation 58 using 2-methoxy-3-propoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (Preparation 124, 3.95 g, 13.5 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 .400 MHz): δ 8.67 (dd, J =2.2, 16.9 Hz, 2H), 7.9 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7, 83 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47-5.60 (m, 2H), 4.56 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 4.03-4.08 (m, 5H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.04-1.13 (m, 3H), 0, 92 (s, 9H), 0.10-0.13 (m, 6H).
Пример получения 66: 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилпиридин Production Example 66 : 5-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylpyridine
3-Бром-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-метилпиридин (Пример получения 87, 1,28 г, 3,7 ммоль) и 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Пример получения 113, 1,25 г, 4,49 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (274 мг, 0,374 ммоль) и K2CO3 (1,29 г, 9,35 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (60 мл) и воде (2 мл). Смесь дегазируют и нагревают до примерно 80°C под N2 в течение примерно 5 ч. Смесь концентрируют и к остатку добавляют МТБЭ (100 мл), затем перемешивают в течение примерно 20 мин. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ (50 мл). Объединенные фильтраты сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (100:0-85:15) с получением 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилпиридина (640 мг, 41%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94-6,97 (м, 1H), 6,85-6,88 (м, 1H), 6,83-6,84 (м, 1H), 5,48 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,43-5,45 (м, 1H), 4,52 (т, J=1,5 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,90-0,93 (м, 9H), 0,09-0,11 (м, 6H). ЖХМС m/z=414 [MH]+.3-Bromo-5-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-methylpyridine (Preparation Example 87, 1.28 g, 3.7 mmol) and 2-( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 113, 1.25 g, 4.49 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (274 mg, 0.374 mmol) and K 2 CO 3 (1.29 g, 9.35 mmol) are suspended in 1,4-dioxane (60 ml) and water (2 ml). The mixture is degassed and heated to about 80° C. under N 2 for about 5 hours. The mixture is concentrated and MTBE (100 ml) is added to the residue, then stirred for about 20 minutes. The mixture is filtered and the filter cake washed with MTBE (50 ml). The combined filtrates are dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0-85:15) to give 5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 2-methylpyridine (640 mg, 41%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.54 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94-6, 97(m, 1H), 6.85-6.88(m, 1H), 6.83-6.84(m, 1H), 5.48(d, J= 1.5Hz, 1H), 5 .43-5.45 (m, 1H), 4.52 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 4.12 (kv, J= 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.49 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.90-0.93 (m, 9H), 0.09-0.11 (m , 6H). LCMS m/z =414 [MH] + .
Пример получения 67: 4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин Production Example 67 : 4-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine
К смеси 4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-хлор-6-(трифторметил)пиримидина (Пример получения 90, 1,33 г, 3,77 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Пример получения 114, 1,32 г, 4,52 ммоль), K3PO4 (3,01 г, 11,3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,41 г, 0,57 ммоль). Смесь дегазируют и нагревают до примерно 90°C в течение примерно 5 ч под N2. Смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир:EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидина (1,27 г, 70%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,13-8,16 (м, 1H), 8,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,31 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,95 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,65 (т, J=1,6 Гц, 2H), 4,13 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 1,90-1,99 (м, 2H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (с, 9H), 0,13 (с, 6H). ЖХМС m/z=483 [MH]+ To a mixture of 4-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (Preparation Example 90, 1.33 g, 3.77 mmol ) in 1,4-dioxane (40 ml) was added 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Production Example 114, 1.32 g , 4.52 mmol), K 3 PO 4 (3.01 g, 11.3 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (0.41 g, 0.57 mmol). The mixture is degassed and heated to about 90° C. for about 5 hours under N 2 . The mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether: EtOAc (100:0 to 90:10) to give 4-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)- 6-(trifluoromethyl)pyrimidine (1.27 g, 70%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.13-8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4, 65 (t, J =1.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J =6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H ), 1.10 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z =483 [MH] +
Пример получения 68: 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин Production Example 68 : 2-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine
2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин (1,26 г, 65%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 2-бром-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразина (Пример получения 104, 1,5 г, 4,9 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,77-8,90 (м, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,1, 8,44 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,07 (кв, J=1,4 Гц, 1H), 5,77 (кв, J=1,9 Гц, 1H), 4,80 (т, J=1,7 Гц, 2H), 4,23 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 1,53 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,90-0,98 (м, 9H), 0,13-0,18 (м, 6H). ЖХМС m/z=401 [MH]+.2-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine (1.26 g, 65%) was obtained by a method similar to Preparation 50 using 2-bromo-6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine (Preparation 104, 1.5 g, 4.9 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.77-8.90 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.1, 8.44 Hz, 1H), 6.99 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.07 (kv, J= 1.4 Hz, 1H ), 5.77 (kv, J= 1.9 Hz, 1H), 4.80 (t, J= 1.7 Hz, 2H), 4.23 (kv, J= 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.53 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.90-0.98 (m, 9H), 0.13-0.18 (m, 6H) . LCMS m/z =401 [MH] + .
Пример получения 69: этил 2-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат Production Example 69 : Ethyl 2-(6-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate
Этил 2-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат (5,6 г, 82%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением этил 2-(6-хлор-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетата (Пример получения 105, 5 г, 13,7 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,05 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 8,01-8,03 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,24 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,81 (т, J=1,6 Гц, 2H), 4,21 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 1,80-1,92 (м, 2H), 1,26-1,31 (м, 3H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,95 (с, 9H), 0,13-0,16 (м, 6H). ЖХМС m/z=501 [MH]+.Ethyl 2-(6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate (5.6 g, 82%) prepared in a manner analogous to Preparation 50 using ethyl 2-(6-chloro-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate (Preparation 105, 5 g, 13 .7 mmol). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8.05 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.46 ( s, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.81 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 4.21 (kv, J= 7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 3H), 1.08 (t , J= 7.5 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.13-0.16 (m, 6H). LCMS m/z =501 [MH] + .
Пример получения 70: 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин Production Example 70 : 4-(((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3 -propoxyphenyl)pyrimidine
4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин (1 г, 77%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 58 с применением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-хлорпиримидина (Пример получения 89, 2,0 г, 5,2 ммоль) и 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 114, 0,817 г, 2,8 ммоль) при примерно 90°C и замещением K3PO4 (1,55 г, 5,80 ммоль) на K2CO3. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02-8,08 (м, 2H), 7,52 (с, 1H), 6,94-6,99 (м, 1H), 6,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,80-4,86 (м, 4H), 4,09-4,15 (м, 2H), 3,93-3,96 (м, 3H), 1,91-1,98 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00 (с, 9H), 0,97 (с, 9H), 0,17 (с, 6H), 0,15 (с, 6H). ЖХМС m/z=559 [MH]+.4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidine (1 g, 77%) was prepared in a manner analogous to Preparation 58 using 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en- 2-yl)-2-chloropyrimidine (Preparation Example 89, 2.0 g, 5.2 mmol) and 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolane (Preparation Example 114, 0.817 g, 2.8 mmol) at about 90° C. and replacing K 3 PO 4 (1.55 g, 5.80 mmol) with K 2 CO 3 . 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.02-8.08 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.80-4.86 (m, 4H), 4.09-4.15 ( m, 2H), 3.93-3.96 (m, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H), 0.15 (s, 6H). LCMS m/z =559 [MH] + .
Пример получения 71: 2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бут-1-ен-2-ил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 71 : 2-(4-((t-butyldimethylsilyl)oxy)but-1-en-2-yl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бут-1-ен-2-ил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин (900 мг, 68%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 2-бром-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 93b, 1000 мг, 3,10 ммоль) и трет-бутилдиметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-ен-1-ил)окси)силана (Пример получения 148, 969 мг, 3,10 ммоль). ЖХМС m/z=428 [MH]+.2-(4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)but-1-en-2-yl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (900 mg, 68%) was prepared in a manner analogous to Preparation Example 50 using 2-bromo-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 93b, 1000 mg, 3.10 mmol) and t-butyldimethyl((3-(4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en-1-yl)oxy)silane (Preparation Example 148, 969 mg, 3.10 mmol). LCMS m/z =428 [MH] + .
Пример получения 72: 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бут-1-ен-2-ил)-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин Production Example 72 : 5-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)but-1-en-2-yl)-3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine
5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бут-1-ен-2-ил)-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин (3,0 г, 89%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 5-хлор-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазина (Пример получения 107, 2,2 г, 7,9 ммоль) и трет-бутилдиметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-ен-2-ил)окси)силана (Пример получения 147, 4,9 г, 15,8 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=2,0, 8,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,08-4,18 (м, 3H), 3,95 (с, 3H), 1,86-1,99 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,12 (д, J=19,6 Гц, 6H). ЖХМС m/z=429 [MH]+.5-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)but-1-en-2-yl)-3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine (3.0 g, 89%) was obtained by a method similar to Preparation 50 using 5-chloro-3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine (Production Example 107, 2.2 g, 7.9 mmol) and t-butyldimethyl ((3-(4.4.5 ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en-2-yl)oxy)silane (Preparation Example 147, 4.9 g, 15.8 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.58 ( s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.08-4.18 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.86-1.99 (m, 2H), 1 .29 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (d, J= 19, 6 Hz, 6H). LCMS m/z =429 [MH] + .
Пример получения 73: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин Production Example 73
3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин (0,8 г, 77%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридина (Пример получения 108, 0,81 г, 3,28 ммоль) и трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (Пример получения 146, 0,98 г, 3,28 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,35 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 6,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,61-5,63 (m 1H), 5,10-5,12 (м, 1H), 4,31-4,32 (м, 2H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,48 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,08 (с, 6H). ЖХМС m/z=414 [MH]+.3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine (0.8 g, 77%) was prepared according to in a manner analogous to Preparation 50 using 3-bromo-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine (Preparation 108, 0.81 g, 3.28 mmol) and t-butyldimethyl ((2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane (Preparation Example 146, 0.98 g, 3.28 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.95 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.83- 6.86 (m, 1H), 6.78 (d, J =2.0 Hz, 1H), 5.61-5.63 (m 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 4.31-4.32(m, 2H), 4.12(q, J =7.0Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.48 (t, J =7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS m/z =414 [MH] + .
Пример получения 74: 4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол Production Example 74 : 4-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole
4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол получают (0,8 г, 91%) по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 4-бром-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазола (Пример получения 109, 0,68 г, 2,16 ммоль) и трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (Пример получения 146, 0,84 г, 2,81 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,57 (д, J=2,3Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,3, 8,3Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,3Гц, 1H), 6,07-6,08 (м, 1H), 5,50-5,52 (м, 1H), 4,60-4,61 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,0Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,52 (т, J=7,0Гц, 3H), 0,99 (с, 1H), 0,95 (с, 9H), 0,13 (с, 6H). ЖХМС m/z=406 [MH]+.4-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole is obtained (0.8 g, 91%) by a method similar to Preparation 50 using 4-bromo-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole (Production Example 109, 0.68 g, 2.16 mmol) and t-butyldimethyl ((2-(4.4.5 ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane (Preparation Example 146, 0.84 g, 2.81 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.57 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 7.17 ( s, 1H), 6.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.07-6.08 (m, 1H), 5.50-5.52 (m, 1H), 4.60- 4.61(m, 1H), 4.22(kv, J=7.0Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.52(t, J=7.0Hz, 3H), 0, 99 (s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z =406 [MH] + .
Пример получения 75: 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)этан-1-он Production Example 75 : 2-((t-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)ethan-1-one
К смеси 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-она (Пример получения 88, 1270 мг, 4,36 ммоль), K2CO3 (1000 мг, 7,27 ммоль), KOAc (357 мг, 3,63 ммоль), Pd(dppf)Cl2 .ДХМ (151 мг, 0,182 ммоль) и раствору 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 114, 1200 мг, 3,633 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) добавляют воду (2,4 мл). Смесь дегазируют и нагревают до примерно 90°C в течение примерно 16 ч под N2. Реакционную смесь фильтруют через слой MgSO4 и гелевый диоксид кремния, промывая ДХМ и EtOAc. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептан/EtOAc (100:0 до 95:5) с получением 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)этан-1-она (1,21 г, 80%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,84-7,93 (м, 3H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,12 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 1,90-2,00 (м, 2H), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,00 (с, 9H), 0,16-0,20 (м, 6H). ЖХМС m/z=416 [MH]+.To a mixture of 1-(6-bromopyridin-2-yl)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethan-1-one (Preparation Example 88, 1270 mg, 4.36 mmol), K 2 CO 3 (1000 mg , 7.27 mmol), KOAc (357 mg, 3.63 mmol), Pd(dppf)Cl 2 . DCM (151 mg, 0.182 mmol) and 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane solution (Preparation Example 114, 1200 mg, 3.633 mmol) in 1,4-dioxane (24 ml) water (2.4 ml) is added. The mixture is degassed and heated to about 90° C. for about 16 hours under N 2 . The reaction mixture is filtered through a pad of MgSO 4 and silica gel, washing with DCM and EtOAc. The filtrate was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 95:5) to give 2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(6-(4-methoxy-3- propoxyphenyl)pyridin-2-yl)ethan-1-one (1.21 g, 80%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.84-7.93 (m, 3H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 2 .0, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.12 (t, J= 6.8 Hz, 2H ), 3.95 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0 .16-0.20 (m, 6H). LCMS m/z =416 [MH] + .
Пример получения 76: 2-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ол Production Example 76 : 2-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)prop-2-en-1-ol
2-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ол (321 мг, 61%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 3-бром-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 100, 558 мг, 1,56 ммоль) при примерно 100°C в течение примерно 15 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,76-7,79 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,96 (т, J=54,4 Гц, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,12-4,22 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,75 (шс, 1H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H,). ЖХМС m/z=336 [MH]+.2-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)prop-2-en-1-ol (321 mg, 61%) was prepared in a manner analogous to Preparation 50 using 3-bromo-5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 100, 558 mg, 1.56 mmol) at about 100° C. for about 15 hours. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.79 ( m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H ), 1.75 (br, 1H), 1.43 (t, J =7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =336 [MH] + .
Пример получения 77: 3-(5-(йодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Production Example 77 : 3-(5-(iodomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
К раствору (5-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфоната (Пример получения 78, 140 мг, 0,30 ммоль) в ацетоне (1,20 мл) добавляют йодид лития (201 мг, 1,50 ммоль). Раствор перемешивают при примерно 50°C в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до примерно 50°C, разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (100:0 до 0:100) с получением 3-(5-(йодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (138 мг, 92%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,66 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,08-7,17 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,25-4,37 (м, 2H), 4,14-4,23 (м, 2H), 4,07 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 1,92 (квд, J=7,2, 14,3 Гц, 2H), 1,49 (д, J=18,3 Гц, 6H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=498 [MH]+.To a solution of (5-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methylmethanesulfonate (Preparation Example 78, 140 mg, 0 .30 mmol) in acetone (1.20 ml) lithium iodide (201 mg, 1.50 mmol) is added. The solution is stirred at about 50° C. for about 16 hours. The reaction mixture is cooled to about 50° C., diluted with EtOAc, washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 0:100) to give 3-(5-(iodomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)- 5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (138 mg, 92%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 2.0Hz, 1H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.00(d, J= 8.2Hz, 1H), 4.25-4.37(m, 2H ), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 1 .92 (qvd, J= 7.2, 14.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 18.3 Hz, 6H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H) . LCMS m/z =498 [MH] + .
Пример получения 78: (5-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфонат Production Example 78 : (5-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methylmethanesulfonate
К смеси (5-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (Пример получения 79, 128 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (7,0 мл) добавляют Me3N (84 мкл, 0,60 ммоль), затем MsCl (33 мкл, 0,43 ммоль). Раствор перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 3,5 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (100:0 до 0:100) с получением (5-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфоната (144 мг, 94%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,08-7,17 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,20-4,28 (м, 2H), 4,03-4,18 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 2,92-3,01 (м, 3H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,51 (д, J=4,3 Гц, 6H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H).To a mixture of (5-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (Preparation Example 79, 128 mg, 0 .33 mmol) in DCM (7.0 ml) Me 3 N (84 μl, 0.60 mmol) was added followed by MsCl (33 μl, 0.43 mmol). The solution was stirred at about 20° C. for about 3.5 hours. The mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 0:100) to give (5-(5-(4 -methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methylmethanesulfonate (144 mg, 94%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4, 20-4.28 (m, 2H), 4.03-4.18 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.92-3.01 (m, 3H), 1.87- 1.96 (m, 2H), 1.51 (d, J= 4.3 Hz, 6H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Пример получения 79: (5-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол Production Example 79 : (5-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol
К раствору 2-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1,3-диола (Пример получения 80, 406 мг, 1,17 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляют 2,2-диметоксипропан (0,43 мл, 3,51 ммоль) и pTSOH (33 мг, 0,18 ммоль). Раствор перемешивают при примерно 40°C в течение примерно 24 ч и примерно 20°C в течение примерно 4 дней. Раствор концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептан/EtOAc (100:0 до 0:100 градиент) с получением (5-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (129 мг, 28%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,05-7,15 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,19 (д, J=5,5 Гц, 3H), 4,12-4,17 (м, 3H), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,91 (квд, J=7,2, 14,4 Гц, 2H), 1,62-1,64 (м, 1H), 1,49 (д, J=5,1 Гц, 6H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=388 [MH]+.To a solution of 2-(hydroxymethyl)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1,3-diol (Preparation Example 80, 406 mg, 1.17 mmol) in DCM (12 ml) 2,2-dimethoxypropane (0.43 ml, 3.51 mmol) and pTSOH (33 mg, 0.18 mmol) are added. The solution is stirred at about 40° C. for about 24 hours and at about 20° C. for about 4 days. The solution was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 0:100 gradient) to give (5-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (129 mg, 28%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 5.5 Hz, 3H), 4.12-4.17 (m, 3H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.91 (kvd, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.49 (d, J= 5.1 Hz, 6H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =388 [MH] + .
Пример получения 80: 2-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1,3-диол Production Example 80 : 2-(hydroxymethyl)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1,3-diol
К раствору метил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропаноата (Пример получения 81, 250 мг, 0,67 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляют LiBH4 (17,5 мг, 0,80 ммоль). Раствор перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 21 ч. Смесь обрабатывают насыщенным водным NH4Cl и экстрагируют ДХМ. ДХМ экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 2-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1,3-диола (55 мг, 24%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,49 (шс, 1H), 8,28 (шс, 1H), 7,90 (шс, 1H), 6,83-7,00 (м, 2H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,78 (шс, 2H), 4,04 (шс, 5H), 3,74-3,99 (м, 6H), 1,74-1,91 (м, 2H), 1,26 (с, 1H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=348 [MH]+.To a solution of methyl 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propanoate (Preparation Example 81, 250 mg, 0.67 mmol) in methanol ( 2.0 ml) add LiBH 4 (17.5 mg, 0.80 mmol). The solution is stirred at about 20° C. for about 21 hours. The mixture is treated with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with DCM. The DCM extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 2-(hydroxymethyl)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1,3 -diol (55 mg, 24%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.49 (br, 1H), 8.28 (br, 1H), 7.90 (br, 1H), 6.83-7.00 (m, 2H ), 6.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.78 (brs, 2H), 4.04 (brs, 5H), 3.74-3.99 (m, 6H), 1 .74-1.91 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =348 [MH] + .
Пример получения 81: метил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропаноат Production Example 81 : Methyl 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propanoate
К раствору метил 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)ацетата (Пример получения 84, 65 г, 210 ммоль) в ДМСО (200 мл) добавляют параформальдегид (6,81 г, 227 ммоль), затем ДМСО (300 мл). NaOMe (2,23 г, 41,2 ммоль) добавляют, затем еще 100 мл ДМСО. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 18 ч. Смесь разбавляют водой (1200 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром и EtOAc. Объединенные экстракты диэтилового эфира и EtOAc промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток перемешивают EtOH (200 мл) при примерно 65°C до растворения остатка. Раствор охлаждают до примерно 20°C при перемешивании в течение примерно 2 ч. Смесь охлаждают до примерно 0°C (баня с ледяной водой) в течение еще 1 ч. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают ледяным EtOH. Объединенные EtOH фильтраты концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) элюируя EtOAc/MeOH (95:5) с получением метил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропаноата (5,46 г, 7%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,98 -7,10 (м, 2H), 6,94 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,36 (д, J=11,3 Гц, 2H), 4,24 (д, J=11,3 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,03 (с, 1H), 1,78-1,97 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,4 Гц, 3H).Paraformaldehyde (6.81 g, 227 mmol), then DMSO (300 ml). NaOMe (2.23 g, 41.2 mmol) is added, followed by another 100 ml of DMSO. The mixture was stirred at about 20° C. for about 18 hours. The mixture was diluted with water (1200 ml) and extracted with diethyl ether and EtOAc. The combined extracts of diethyl ether and EtOAc are washed with water, brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue is stirred with EtOH (200 ml) at about 65°C until the residue is dissolved. The solution is cooled to about 20° C. with stirring for about 2 hours. The mixture is cooled to about 0° C. (ice water bath) for another 1 hour. The mixture is filtered and the filter cake is washed with ice-cold EtOH. The combined EtOH filtrates are concentrated and the residue is purified by column chromatography (silica) eluting with EtOAc/MeOH (95:5) to give methyl 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine -3-yl)propanoate (5.46 g, 7%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 -7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4, 36 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.90 ( s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.78-1.97 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H ).
Пример получения 82: 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1,3-диол Production Example 82 : 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1,3-diol
К ледяному раствору метил 3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропаноата (Пример получения 83, 26,4 г, 73,5 ммоль) в MeOH (350 мл) добавляют LiBH4 (3,2 г, 147 ммоль) 3 порциями. Смесь перемешивают в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют и разбавляют ДХМ. Смесь промывают 2N NaOH. Слой ДХМ отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют ДХМ/MeOH (100:0 до 90:10) с получением 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропан-1,3-диола (20,3 г, 87%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,68 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,21-7,25 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,64 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,03 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,65-3,79 (м, 4H), 2,89-2,95 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=318 [MH]+.To an ice-cold solution of methyl 3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propanoate (Preparation Example 83, 26.4 g, 73.5 mmol) in MeOH (350 mL) add LiBH 4 (3.2 g, 147 mmol) in 3 portions. The mixture is stirred for about 1 hour. The mixture is concentrated and diluted with DCM. The mixture is washed with 2N NaOH. The DCM layer is separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with DCM/MeOH (100:0 to 90:10) to give 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propan-1,3- diol (20.3 g, 87%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.68 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.84 ( t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5 .4 Hz, 2H), 4.03 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 4H), 2.89-2 .95 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =318 [MH] + .
Пример получения 83: метил 3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропаноат Production Example 83 : Methyl 3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propanoate
Смесь метил 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)ацетата (Пример получения 84, 30,0 г, 95 ммоль), параформальдегида (3,14 г, 105 ммоль) и NaOMe (1,03 г, 19,0 ммоль) в безводном ДМСО (317 мл) перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 16 ч. Смесь разбавляют водой (1200 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром и EtOAc. Объединенные экстракты диэтилового эфира и EtOAc промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в горячем EtOH (120 мл). Раствор охлаждают до примерно 20°C при перемешивании. Дальнейшее охлаждение, до примерно 0°C (ледяная баня) дает осадок, который фильтруют с получением метил 3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропаноата (15,6 г). Фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) с получением дополнительного твердого вещества (10,8 г). Твердые вещества объединяют с получением метил 3-гидрокси-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропаноата (26,4 г, 78%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,76 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,07-7,12 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,16-4,22 (м, 1H), 4,05 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,91-3,99 (м, 5H), 3,76 (с, 3H), 2,66-2,70 (м, 1H), 1,67-1,95 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=346 [MH]+.A mixture of methyl 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)acetate (Preparation Example 84, 30.0 g, 95 mmol), paraformaldehyde (3.14 g, 105 mmol) and NaOMe ( 1.03 g, 19.0 mmol) in anhydrous DMSO (317 ml) was stirred at about 20° C. for about 16 hours. The mixture was diluted with water (1200 ml) and extracted with diethyl ether and EtOAc. The combined extracts of diethyl ether and EtOAc are washed with water, brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in hot EtOH (120 ml). The solution is cooled to about 20°C with stirring. Further cooling to about 0°C (ice bath) gave a precipitate which was filtered to give methyl 3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propanoate (15.6 g ). The filtrate was concentrated and purified by column chromatography (silica) to give an additional solid (10.8 g). The solids are combined to give methyl 3-hydroxy-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propanoate (26.4 g, 78%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.72 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J =2.0Hz, 1H), 7.07-7.12(m, 2H), 6.97(d, J =8.6Hz, 1H), 4.16-4.22(m, 1H ), 4.05 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 2.66-2.70 (m, 1H), 1.67-1.95 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =346 [MH] + .
Пример получения 84: метил 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)ацетат Production Example 84 : Methyl 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)acetate
Смесь метил 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетата (55,5 г, 241,0 ммоль), 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 114, 84,7 г, 290 ммоль) и безводного Na2CO3 (51,1 г, 482 ммоль) в 1,4-диоксане (700 мл) и воде (180 мл) дегазируют и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 20 мин под N2. Pd(dppf)Cl2 (9,85 г, 12,1 ммоль) добавляют к смеси, затем нагревают до примерно 85°C в течение примерно 18 ч под N2. Реакционную смесь охлаждают до примерно 20°C и концентрируют. Остаток разделяют между водой и EtOAc. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) элюируя гептаном/EtOAc (85:15 до 40:60) с получением метил 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)ацетата (75,4 г, 88%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 2,94 (с, 3H), 1,86-1,95 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=316 [MH]+.A mixture of methyl 2-(5-bromopyridin-3-yl)acetate (55.5 g, 241.0 mmol), 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolane (Preparation Example 114, 84.7 g, 290 mmol) and anhydrous Na 2 CO 3 (51.1 g, 482 mmol) in 1,4-dioxane (700 ml) and water (180 ml) degassed and stirred at about 20°C for about 20 min under N 2 . Pd(dppf)Cl 2 (9.85 g, 12.1 mmol) was added to the mixture, then heated to about 85° C. for about 18 h under N 2 . The reaction mixture is cooled to about 20°C and concentrated. The residue is partitioned between water and EtOAc. The aqueous layer is extracted with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) eluting with heptane/EtOAc (85:15 to 40:60) to give methyl 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)acetate (75.4 g , 88%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 2.0Hz, 1H), 7.13(dd, J =2.3, 8.6Hz, 1H), 7.09(d, J =2.3Hz, 1H), 6.98( d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.94 ( s, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =316 [MH] + .
Пример получения 85: метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)ацетат Production Example 85 : Methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)acetate
К раствору 6-бром-3-метокси-2-пропоксибензонитрила (Пример получения 171, 10,0 г, 37,02 ммоль), (3-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)бороновой кислоты (7,18 г, 37,02 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,35 г, 1,85 ммоль), KOAc (3,63 г, 37,02 ммоль) и Na2CO3 (7,85 г, 74,04 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (5 мл) дегазируют и нагревают до примерно 90°C в течение примерно 5 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (4:1) с получением метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)ацетата (12,0 г, 96%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,40-7,44 (м, 3H), 7,33 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,18 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,71 (д, J=5,6 Гц, 5H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H).To a solution of 6-bromo-3-methoxy-2-propoxybenzonitrile (Preparation Example 171, 10.0 g, 37.02 mmol), (3-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl)boronic acid (7.18 g , 37.02 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1.35 g, 1.85 mmol), KOAc (3.63 g, 37.02 mmol) and Na 2 CO 3 (7.85 g, 74, 04 mmol) in 1,4-dioxane (100 ml) and water (5 ml) is degassed and heated to about 90°C for about 5 h under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (4:1) to give methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl) acetate (12.0 g, 96 %). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.40-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8 .8 Hz, 2H), 4.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (d, J= 5.6 Hz, 5H), 1, 83-1.92 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Пример получения 86: 3-бром-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)пиридин Production Example 86 : 3-bromo-5-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)pyridine
Смесь трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (Пример получения 146, 14,9 г, 50 ммоль), 3,5-дибромпиридина (12,4 г, 52,5 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,83 г, 2,5 ммоль) и K2CO3 (20,7 г, 150 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (300 мл) и воде (20 мл). Смесь дегазируют и нагревают до примерно 85°C в течение примерно 5 ч под N2. Смесь вынимают из тепла и выдерживают в течение выходных. Смесь концентрируют, МТБЭ (100 мл) добавляют и перемешивают в течение примерно 20 мин. Смесь фильтруют и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ (50 мл). Объединенные МТБЭ фильтраты сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) элюируя пет. эфир/EtOAc (100:0 до 95:5) с получением 3-бром-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)пиридина (8,5 г, 51,8%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,55-8,63 (м, 2H), 7,84-7,93 (м, 1H), 5,44-5,55 (м, 2H), 4,49 (т, J=1,5 Гц, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,10 (с, 6H). ЖХМС m/z=329 [MH]+.tert-Butyldimethyl((2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane mixture (Production Example 146, 14.9 g, 50 mmol), 3,5-dibromopyridine (12.4 g, 52.5 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1.83 g, 2.5 mmol) and K 2 CO 3 (20.7 g, 150 mmol) are suspended in 1,4-dioxane (300 ml) and water (20 ml). The mixture is degassed and heated to about 85° C. for about 5 hours under N 2 . The mixture is taken out of the heat and aged over the weekend. The mixture is concentrated, MTBE (100 ml) is added and stirred for about 20 minutes. The mixture is filtered and the filter cake washed with MTBE (50 ml). The combined MTBE filtrates are dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) eluting with pet. ether/EtOAc (100:0 to 95:5) to give 3-bromo-5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)pyridine (8.5 g, 51, 8%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.55-8.63 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 1H), 5.44-5.55 (m, 2H) , 4.49 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LCMS m/z =329 [MH] + .
Пример получения 87: 3-бром-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-метилпиридин Production Example 87 : 3-bromo-5-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-methylpyridine
Смесь трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (Пример получения 146, 4,2 г, 14,08 ммоль), 3,5-дибром-2-метилпиридина (3,71 г, 14,8 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1030 мг, 1,41 ммоль) и K2CO3 (5,84 г, 42,2 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (150 мл) и воде (5 мл). Смесь дегазируют и нагревают до примерно 80°C в течение примерно 5 ч под N2. Смесь концентрируют и добавляют МТБЭ (100 мл), перемешивая в течение примерно 20 мин. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ (50 мл). Объединенные МТБЭ фильтраты концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) элюируя пет. эфир/EtOAc (100:0 до 95:5) с получением 3-бром-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-метилпиридина (930 мг, 19,3%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,46-8,53 (м, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,41-5,50 (м, 2H), 4,43-4,54 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,10 (с, 6H).tert-Butyldimethyl((2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane mixture (Production Example 146, 4.2 g, 14.08 mmol ), 3,5-dibromo-2-methylpyridine (3.71 g, 14.8 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1030 mg, 1.41 mmol) and K 2 CO 3 (5.84 g, 42 .2 mmol) is suspended in 1,4-dioxane (150 ml) and water (5 ml). The mixture is degassed and heated to about 80° C. for about 5 hours under N 2 . The mixture is concentrated and MTBE (100 ml) is added with stirring for about 20 minutes. The mixture is filtered and the filter cake washed with MTBE (50 ml). The combined MTBE filtrates are concentrated and the residue is purified by column chromatography (silica) eluting with pet. ether/EtOAc (100:0 to 95:5) to give 3-bromo-5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-methylpyridine (930 mg, 19 .3%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.46-8.53 (m, 1H), 7.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.41-5.50 (m , 2H), 4.43-4.54 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
Пример получения 88: 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-он Production Example 88 : 1-(6-bromopyridin-2-yl)-2-((t-butyldimethylsilyl)oxy)ethan-1-one
Раствор 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтан-1-она (Пример получения 237, 977 мг, 4,52 ммоль) и ДХМ (30 мл) охлаждают до примерно 0°C, добавляют имидазол (770 мг, 11,3 ммоль) и ТБС-Cl (750 мг, 4,97 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 0°C в течение примерно 2,5 ч. Реакционную смесь гасят водой и слои разделяют. ДХМ слой промывают водой и насыщенным раствором соли. ДХМ слой пропускают через слой MgSO4 и гелевый диоксид кремния. Фильтрат концентрируют с получением 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-она (1,35 г, 90%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,93-8,04 (м, 1H), 7,62-7,78 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 0,97 (с, 9H), 0,15 (с, 6H).A solution of 1-(6-bromopyridin-2-yl)-2-hydroxyethan-1-one (Preparation Example 237, 977 mg, 4.52 mmol) and DCM (30 mL) was cooled to about 0°C, imidazole (770 mg, 11.3 mmol) and TBS-Cl (750 mg, 4.97 mmol). The mixture is stirred at about 0° C. for about 2.5 hours. The reaction mixture is quenched with water and the layers are separated. The DCM layer was washed with water and brine. DCM layer is passed through a layer of MgSO 4 and silica gel. The filtrate was concentrated to give 1-(6-bromopyridin-2-yl)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethan-1-one (1.35 g, 90%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.93-8.04 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
Пример получения 89: 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-хлорпиримидин Production Example 89 : 4-(((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-chloropyrimidine
4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-хлорпиримидин (0,9 г, 34%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,6-дихлорпиримидина (Пример получения 230, 1,65 г, 5,5 ммоль) и K3PO4 в качестве основания. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,63 (с, 1H), 6,23 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,87 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,76 (д, J=1,0 Гц, 2H), 4,62-4,66 (м, 2H), 0,97-0,99 (м, 9H), 0,94 (с, 9H), 0,12-0,16 (м, 12H). ЖХМС m/z=429 [MH]+.4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-chloropyrimidine (0.9 g, 34%) prepared in a manner analogous to Preparation 50 using 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2,6-dichloropyrimidine (Preparation 230, 1.65 g, 5.5 mmol) and K 3 PO 4 in as a basis. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 6.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 4.62-4.66 (m, 2H), 0.97-0.99 (m, 9H), 0.94 (s , 9H), 0.12-0.16 (m, 12H). LCMS m/z =429 [MH] + .
Пример получения 90: 4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-хлор-6-(трифторметил)пиримидин Production Example 90 : 4-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine
4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-2-хлор-6-(трифторметил)пиримидин (1,33 г, 66%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 50 с применением 2,4-дихлор-6-(трифторметил)пиримидина (CAS 16097-64-6, 1,24 г, 5,72 ммоль) и замещая K3PO4 (4,57 г, 17,1 ммоль) на K2CO3. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,77 (с, 1H), 6,38-6,39 (м, 1H), 5,99-6,00 (м, 1H), 4,65 (т, J=1,5Гц, 2H), 0,92-0,94 (м, 9H), 0,13 (с, 6H). ЖХМС m/z=353 [MH]+.4-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (1.33 g, 66%) was prepared in a manner analogous to Preparation Example 50 using 2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (CAS 16097-64-6, 1.24 g, 5.72 mmol) and replacing K 3 PO 4 (4.57 g, 17.1 mmol) to K 2 CO 3 . 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 5.99-6.00 (m, 1H), 4.65 (t, J=1.5Hz, 2H), 0.92-0.94 (m, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z =353 [MH] + .
Пример получения 91a: 3-(3,4-диметоксифенил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин Preparation Example 91a : 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine
Смесь 3-бром-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (Пример получения 91b, 12,20 г, 41,48 ммоль), Pin2B2 (21,07 г, 82,96 ммоль), KOAc (8,14 г, 82,96 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (607 мг, 830 мкмоль) в 1,4-диоксане (500 мл) дегазируют и перемешивают при примерно 110°C в течение примерно 4 ч под N2. Смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) элюируя пет. эфир/EtOAc (100:1 до 10:1) с получением 3-(3,4-диметоксифенил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (6,00 г, 42%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 1,33 (с, 13H).3-Bromo-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine mixture (Preparation 91b, 12.20 g, 41.48 mmol), Pin 2 B 2 (21.07 g, 82.96 mmol), KOAc (8 .14 g, 82.96 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (607 mg, 830 μmol) in 1,4-dioxane (500 ml) are degassed and stirred at about 110° C. for about 4 h under N 2 . The mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica) eluting with pet. ether/EtOAc (100:1 to 10:1) to give 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (6.00 g, 42%). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 8.97 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.33 (s, 13H).
Пример получения 91b: 3-бром-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин Preparation Example 91b : 3-bromo-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine
Смесь 3,5-дибромпиридина (17,90 г, 75,56 ммоль), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (CAS 122775-35-3, 12,50 г, 68,69 ммоль), Na2CO3 (10,92 г, 103,0 ммоль), KOAc (10,11 г, 103,03 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1,01 г, 1,37 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазируют и перемешивают при примерно 90°C в течение примерно 8 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (20:1 до 1:1) с получением 3-бром-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (20,2 г, 59%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,35 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,79 (с, 3H). ЖХМС m/z=294 [MH]+.Mixture of 3,5-dibromopyridine (17.90 g, 75.56 mmol), (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid (CAS 122775-35-3, 12.50 g, 68.69 mmol), Na 2 CO 3 (10.92 g, 103.0 mmol), KOAc (10.11 g, 103.03 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (1.01 g, 1.37 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) degassed and stirred at about 90°C for about 8 hours under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (20:1 to 1:1) to give 3-bromo-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine (20.2 g, 59%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.88 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.35 ( t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). LCMS m/z =294 [MH] + .
Пример получения 92: 3-Бром-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Preparation Example 92 : 3-Bromo-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
Смесь 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 113, 20,0 г, 71,9 ммоль), 3,5-дибромпиридина (34,07 г, 143,8 ммоль), K2CO3 (19,87 г, 143,8 ммоль), KOAc (10,58 г, 107,9 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (2,10 г, 2,88 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) и воде (10 мл) дегазируют и нагревают до примерно 100°C в течение примерно 5 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (5:1) с получением 3-бром-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (20 г, 90%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,11 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,97 (т, J=4,0 Гц, 1H), 4,18 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 1,49 (т, J=6,8 Гц, 3H).2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane mixture (Preparation Example 113, 20.0 g, 71.9 mmol), 3,5- dibromopyridine (34.07 g, 143.8 mmol), K 2 CO 3 (19.87 g, 143.8 mmol), KOAc (10.58 g, 107.9 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (2 , 10 g, 2.88 mmol) in 1,4-dioxane (600 ml) and water (10 ml) is degassed and heated to about 100° C. for about 5 h under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (5:1) to give 3-bromo-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (20 g, 90%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 2.0 , 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 4.18 (kv, J= 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
Пример получения 93a: 3-бром-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Preparation Example 93a : 3-bromo-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
2-(4-Метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Пример получения 114, 28,00 г, 95,83 ммоль), 3,5-дибромпиридин (45,40 г, 191,66 ммоль), K2CO3 (19,87 г, 143,75 ммоль), KOAc (14,11 г, 143,75 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (3,51 г, 4,79 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) и воде (10 мл) дегазируют и нагревают до примерно 100°C в течение примерно 5 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (5:1) с получением 3-бром-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (15,00 г, 49%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H).2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 114, 28.00 g, 95.83 mmol), 3,5-dibromopyridine (45.40 g, 191.66 mmol), K 2 CO 3 (19.87 g, 143.75 mmol), KOAc (14.11 g, 143.75 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (3, 51 g, 4.79 mmol) in 1,4-dioxane (600 ml) and water (10 ml) are degassed and heated to about 100° C. for about 5 h under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (5:1) to give 3-bromo-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (15.00 g, 49%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.98 ( d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Пример получения 93b: 2-бром-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин Preparation Example 93b : 2-bromo-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
2-(4-Метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Пример получения 114, 10,6 г, 36,3 ммоль), 2,6-дибромпиридин (9,0 г, 38,0 ммоль), K3PO4 (16,1 г, 76,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1,55 г, 1,90 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл) дегазируют и нагревают до примерно 80°C в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли (150 мл) и EtOAc (150 мл). Слои разделяют, и EtOAc слой промывают насыщенным раствором соли (75 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептан/EtOAc (100:0 до 3:1) с получением 2-бром-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (5,34 г, 44%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,81-8,72 (м, 2H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,35 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,11 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,86-1,97 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H).2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 114, 10.6 g, 36.3 mmol), 2,6-dibromopyridine (9.0 g, 38.0 mmol), K 3 PO 4 (16.1 g, 76.0 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (1.55 g, 1.90 mmol) in dioxane (6 ml ) and water (1.5 ml) degassed and heated to about 80° C. overnight. The mixture was diluted with brine (150 ml) and EtOAc (150 ml). The layers are separated and the EtOAc layer is washed with brine (75 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 3:1) to give 2-bromo-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (5.34 g, 44%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.81-8.72 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J =7.4 Hz , 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.86-1 .97 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Пример получения 94: 3-бром-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин Preparation Example 94 : 3-bromo-5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-бром-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин (1,15 г, 52%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(3-изопропокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 115, 2 г, 6,8 ммоль) при примерно 120°C в течение примерно 2 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,71 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,09 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,58-4,67 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,0 Гц, 6H). ЖХМС m/z=323 [MH]+.3-bromo-5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (1.15 g, 52%) was prepared in a similar manner to Preparation 93a using 2-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)-4.4 ,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 115, 2 g, 6.8 mmol) at about 120° C. for about 2 hours. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.71 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.12-7 .16 (m, 1H), 7.09 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.0 Hz, 6H). LCMS m/z =323 [MH] + .
Пример получения 95: 3-бром-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин Preparation Example 95 : 3-bromo-5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-бром-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин (860 мг, 52%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 117, 1,5 г, 5,2 ммоль) при примерно 120°C в течение примерно 2 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,99 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=2,5, 8,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,81-3,87 (м, 1H), 0,83-0,96 (м, 4H). ЖХМС m/z=321 [MH]+.3-Bromo-5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (860 mg, 52%) was prepared in a similar manner to Preparation 93a using 2-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5 ,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 117, 1.5 g, 5.2 mmol) at about 120° C. for about 2 hours. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7, 43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 0.83-0.96 (m, 4H). LCMS m/z =321 [MH] + .
Пример получения 96: 3-бром-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридин3-бром-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 96 )ethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-бром-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридин3-бром-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридин (6,8 г, 32%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением трет-бутил(2-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этокси)диметилсилана (Пример получения 120, 20 г, 49 ммоль) при примерно 120°C в течение примерно 3 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,69-8,78 (м, 1H), 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,13 (квд, J=2,2, 4,4 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,16-4,23 (м, 2H), 4,02-4,09 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 0,88-0,93 (м, 9H), 0,10 (с, 6H). ЖХМС m/z=439 [MH]+.3-bromo-5-(3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine3-bromo-5-(3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)- 4-Methoxyphenyl)pyridine (6.8 g, 32%) was prepared in a similar manner to Preparation 93a using t-butyl(2-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)ethoxy)dimethylsilane (Preparation Example 120, 20 g, 49 mmol) at about 120° C. for about 3 hours. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz):
Пример получения 97: 3-бром-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 97 : 3-bromo-5-(3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-бром-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридин (12,4 г, 64%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением трет-бутил(3-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропокси)диметилсилана (Пример получения 121, 18 г, 42,6 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,94-8,01 (м, 1H), 7,10 (дд, J=2,5, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,80-3,86 (м, 2H), 2,03-2,11 (м, 2H), 0,85-0,90 (м, 9H), 0,04 (с, 6H). ЖХМС m/z=454 [MH]+.3-bromo-5-(3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (12.4 g, 64%) was prepared in a similar manner to Preparation 93a using tert-butyl (3-(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propoxy)dimethylsilane (Preparation Example 121, 18 g, 42.6 mmol ). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.94-8, 01 (m, 1H), 7.10 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 2.03 -2.11 (m, 2H), 0.85-0.90 (m, 9H), 0.04 (s, 6H). LCMS m/z =454 [MH] + .
Пример получения 98: 3-бром-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 98 : 3-bromo-5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-Бром-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин(1,8 г, 74%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 122, 2,2 г, 7,4 ммоль) при примерно 120°C в течение примерно 2 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,68-8,76 (м, 1H), 8,58-8,65 (м, 1H), 7,97 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=2,0, 8,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,83-4,92 (м, 1H), 4,72-4,81 (м, 1H), 4,37-4,44 (м, 1H), 4,25-4,36 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 3H). ЖХМС m/z=325 [MH]+.3-Bromo-5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (1.8 g, 74%) was prepared in a manner analogous to Preparation 93a using 2-(3-(2-fluoroethoxy)- 4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 122, 2.2 g, 7.4 mmol) at about 120°C for about 2 hours 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.68-8.76 (m, 1H), 8.58-8.65 (m, 1H), 7.97 (t, J= 2.3 Hz, 1H ), 7.18 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz , 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 3H). LCMS m/z =325 [MH] + .
Пример получения 99: 3-бром-5-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)пиридин Production Example 99 : 3-bromo-5-(3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine
3-Бром-5-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)пиридин получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 123).3-Bromo-5-(3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine was prepared in a manner analogous to Preparation 93a using 2-(3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)-4,4, 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Production Example 123)
Пример получения 100: 3-бром-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин Preparation Example 100 : 3-bromo-5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine
3-Бром-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин (1000 мг, 28%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 127, 4,09 г, 12,46 ммоль) нагревают до примерно 100°C в течение примерно 15 ч. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,84-7,13 (м, 4H), 4,17 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС m/z=359 [MH]+.3-Bromo-5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (1000 mg, 28%) was prepared in a manner analogous to Preparation 93a using 2-(2-(difluoromethyl)-3- ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 127, 4.09 g, 12.46 mmol) heated to about 100° C. for about 15 hours 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.86 (t , J= 2.0 Hz, 1H), 6.84-7.13 (m, 4H), 4.17 (kv, J= 7.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1 .42 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =359 [MH] + .
Пример получения 101: 3-бром-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин Production Example 101 : 3-bromo-5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine
3-Бром-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин (350 мг, 27%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 134, 1,2 г, 4,05 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,68 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,98-8,00 (м, 1H), 6,88 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,75 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС m/z=327 [MH]+.3-Bromo-5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (350 mg, 27%) was prepared in a manner analogous to Preparation 93a using 2-(5-ethoxy-2-fluoro-4- methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 134, 1.2 g, 4.05 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.68 (t, J =1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.98-8, 00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (t, J =7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =327 [MH] + .
Пример получения 102: 3-бром-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин Preparation Example 102 : 3-bromo-5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine
3-Бром-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин (3,4 г, 31%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 138, 10 г, 32 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,68 (т, J=1,5 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (кв, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,75 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,00 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,84-1,93 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,6 Гц, 3H). ЖХМС m/z=339 [MH]+.3-Bromo-5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine (3.4 g, 31%) was prepared in a manner analogous to Preparation 93a using 2-(2-fluoro-4-methoxy- 5-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 138, 10 g, 32 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.68 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (q, J= 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS m/z =339 [MH] + .
Пример получения 103: 5'-хлор-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридин Production Example 103 : 5'-chloro-3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine
5'-Хлор-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридин (3,11 г, 78%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 3-фтор-2-йод-5-метокси-6-пропоксипиридина (Пример получения 220, 4,18 г, 13,44 ммоль) и (5-хлорпиридин-3-ил)бороновой кислоты (2,11 г, 13,4 ммоль) при примерно 90°C в течение примерно 16 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,13 (с, 1H), 8,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,27 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,43 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,86-1,95 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.5'-Chloro-3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine (3.11 g, 78%) was prepared in a manner analogous to Preparation 93a using 3-fluoro-2-iodo- 5-methoxy-6-propoxypyridine (Preparation Example 220, 4.18 g, 13.44 mmol) and (5-chloropyridin-3-yl)boronic acid (2.11 g, 13.4 mmol) at about 90°C 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Пример получения 104: 2-бром-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин Preparation Example 104 : 2-bromo-6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine
2-Бром-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин (2,9 г, 52%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 113, 5 г, 18 ммоль) и 2,6-дибромпиразина (6,4 г, 27 ммоль) при примерно 110°C в течение примерно 16 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,86-8,92 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,23 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 1,53 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС m/z=309 [MH]+.2-Bromo-6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine (2.9 g, 52%) was prepared in a similar manner to Preparation 93a using 2-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 113.5 g, 18 mmol) and 2,6-dibromopyrazine (6.4 g, 27 mmol) at about 110° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.86-8.92 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.23 (kv, J= 6 .9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =309 [MH] + .
Пример получения 105: этил 2-(6-хлор-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетат Production Example 105 : Ethyl 2-(6-chloro-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate
POCl3 (253 мл, 2716 ммоль) добавляют к этил 2-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)ацетату (Пример получения 106, 42,98 г, 124,08 ммоль), затем гидрохлорид пиридина (14,3 г, 124 ммоль) при примерно 25°C. Полученную смесь нагревают до примерно 80°C в течение примерно 0,5 ч. Смесь разбавляют EtOAc (200 мл) и добавляют в воду по каплям. EtOAc слой обрабатывают NaHCO3. EtOAc слой промывают насыщенным раствором соли, сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на колонке с обращенной фазой, элюируя MeCN/водой (0:100 до 100:0) с получением этил 2-(6-хлор-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетата (22,07 г, 49%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,24 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,11 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,85 (с, 2H), 1,89-1,96 (м, 2H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=365 [MH]+.POCl 3 (253 ml, 2716 mmol) was added to ethyl 2-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)acetate (Production Example 106, 42.98 g, 124.08 mmol), then pyridine hydrochloride (14.3 g, 124 mmol) at about 25°C. The resulting mixture is heated to about 80° C. for about 0.5 h. The mixture is diluted with EtOAc (200 ml) and added dropwise to water. The EtOAc layer is treated with NaHCO 3 . The EtOAc layer was washed with brine, dried with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column chromatography eluting with MeCN/water (0:100 to 100:0) to give ethyl 2-(6-chloro-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl) acetate (22.07 g, 49%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.08 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7, 20 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H ), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =365 [MH] + .
Пример получения 106: этил 2-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)ацетат Production Example 106 : Ethyl 2-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)acetate
Смесь 4-метокси-3-пропоксибензимидамида (Пример получения 233, 25,3 г, 121 ммоль), NaHCO3 (12,2 мг, 146 ммоль) и диэтил 1,3-ацетондикарбоксилат (CAS 105-50-0, 29,4 г, 146 ммоль) в EtOH (500 мл) перемешивают при примерно 100°C в течение примерно 24 ч. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ (200 мл), MeOH (100 мл) и ДХМ (50 мл) с получением этил 2-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)ацетата (34,34 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,44 (шс, 1H), 7,73-7,86 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,23 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,16 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 1,92-1,97 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=346 [MH]+.A mixture of 4-methoxy-3-propoxybenzimidamide (Preparation Example 233, 25.3 g, 121 mmol), NaHCO 3 (12.2 mg, 146 mmol) and diethyl 1,3-acetone dicarboxylate (CAS 105-50-0, 29, 4 g, 146 mmol) in EtOH (500 ml) was stirred at about 100°C for about 24 hours. The mixture was filtered and the filter cake washed with MTBE (200 ml), MeOH (100 ml) and DCM (50 ml) to obtain ethyl 2-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)acetate (34.34 g, 82%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 12.44 (br, 1H), 7.73-7.86 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.23 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 7.5 Hz , 3H). LCMS m/z =346 [MH] + .
Пример получения 107: 5-хлор-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин Preparation Example 107 : 5-Chloro-3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine
5-хлор-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин (2,9 г, 52%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 114, 4,3 г, 14,7 ммоль) и 3,5-дихлорпиридазина (2,3 г, 15,5 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,08 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,5 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 1,92-1,97 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z=278 [MH]+.5-Chloro-3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine (2.9 g, 52%) was prepared in a similar manner to Preparation 93a using 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4.4 ,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 114, 4.3 g, 14.7 mmol) and 3,5-dichloropyridazine (2.3 g, 15.5 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.08 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.95 ( s, 3H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z =278 [MH] + .
Пример получения 108: 3-бром-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин Preparation Example 108 : 3-bromo-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine
3-бром-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин (0,82 г, 35%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 93a с применением 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 113, 2,0 г, 7,19 ммоль) и 3,5-дибром-4-метилпиридина (2,71 г, 10,8 ммоль) при примерно 120°C в течение примерно 2 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,61 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС m/z=323 [MH]+.3-Bromo-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine (0.82 g, 35%) was prepared in a manner analogous to Preparation 93a using 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 113, 2.0 g, 7.19 mmol) and 3,5-dibromo-4-methylpyridine (2.71 g, 10 8 mmol) at about 120° C. for about 2 hours. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.94 (d, J =8.0Hz, 1H), 6.81-6.83(m, 1H), 6.78(d, J =2.3Hz, 1H), 4.10(q, J =7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (t, J =7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =323 [MH] + .
Пример получения 109: 4-бром-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол Preparation Example 109 : 4-bromo-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole
К смеси Pd(OAc)2 (CAS 3375-31-3, 40,4 мг, 0,18 ммоль) и Xantphos (CAS 161265-03-8, 208,0 мг, 0,36 ммоль), перемешивая в течение примерно 10 мин., добавляют 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Пример получения 113, 1,0 г, 3,60 ммоль), 2,4-дибромтиазол (0,83 г, 3,42 ммоль) и K3PO4 (2,44 г, 11,5 ммоль). Объединенные смесь дегазируют и нагревают до примерно 60°C в течение примерно 16 ч. Смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) элюируя пет. эфир:EtOAc (100:0 до 85:15) с получением 4-бром-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазола (0,68 г, 60%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,51 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС m/z=315 [MH]+.To a mixture of Pd(OAc) 2 (CAS 3375-31-3, 40.4 mg, 0.18 mmol) and Xantphos (CAS 161265-03-8, 208.0 mg, 0.36 mmol), stirring for approx. 10 minutes, add 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 113, 1.0 g, 3.60 mmol), 2,4-dibromothiazole (0.83 g, 3.42 mmol) and K 3 PO 4 (2.44 g, 11.5 mmol). The combined mixture is degassed and heated to about 60° C. for about 16 hours. The mixture is concentrated and the residue is purified by column chromatography (silica) eluting pet. ether: EtOAc (100:0 to 85:15) to give 4-bromo-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole (0.68 g, 60%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.51 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =2.3, 8.3 Hz, 1H), 7, 14 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1, 51 (t, J =7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =315 [MH] + .
Пример получения 110: этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропаноат Production Example 110 : Ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propanoate
К смеси йодида натрия (1,05 г, 6,98 ммоль) и ацетона (1,50 мл) добавляют 2-(хлорметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (187 мг, 1,06 ммоль) и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 30 мин. Смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют и концентрируют с безводным ТГФ (3×5 мл). Остаток растворяют в ТГФ (6,0 мл) и добавляют к холодной суспензии NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 349 мг, 8,73 ммоль) и этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)пропаноата (Пример получения 111, 1,502 г, 5,819 ммоль) в ТГФ (13,0 мл), которую дегазируют под N2. Объединенные смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 18 ч. Смесь обрабатывают насыщенным водным NH4Cl и экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ДМСО (5 мл) и очищают препаративной ЖХВД (Biotage C18 RP колонка, 60 г) элюируя MeCN (0,1% NH4CO2H)/водой (0:100 до 100:0) с получением этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропаноата (339 мг, 14%). 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 7,44-7,48 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 4,15 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,67-1,70 (м, 3H), 1,54 (с, 2H), 1,23-1,25 (м, 7H), 1,20 (д, J=3,9 Гц, 13H). ЖХМС m/z=399 [MH]+. To a mixture of sodium iodide (1.05 g, 6.98 mmol) and acetone (1.50 ml) was added 2-(chloromethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (187 mg , 1.06 mmol) and stirred at about 20° C. for about 30 minutes. The mixture is filtered through a pad of Celite® and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved and concentrated with anhydrous THF (3×5 ml). The residue was dissolved in THF (6.0 mL) and added to a cold suspension of NaH (60% dispersion in mineral oil, 349 mg, 8.73 mmol) and ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)propanoate (Production Example 111 , 1.502 g, 5.819 mmol) in THF (13.0 ml) which is degassed under N 2 . The combined mixture was stirred at about 20° C. for about 18 hours. The mixture was treated with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with EtOAc. The combined EtOAc extracts are washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in DMSO (5 ml) and purified by preparative HPLC (Biotage C18 RP column, 60 g) eluting with MeCN (0.1% NH 4 CO 2 H)/water (0:100 to 100:0) to give ethyl 2- (6-bromopyridin-2-yl)-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propanoate (339 mg, 14%). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 7.44-7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 4.15 (kv, J= 7.1 Hz, 2H), 1.67-1.70 (m, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.23-1.25 (m, 7H), 1, 20 (d, J= 3.9 Hz, 13H). LCMS m/z =399 [MH] + .
Пример получения 111: этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)пропаноат Preparation Example 111 : Ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)propanoate
К раствору этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)ацетата (Пример получения 112, 5,72 г, 23,4 ммоль) в ТГФ (117 мл), охлажденному до примерно -78°C, добавляют раствор LiHMDS в ТГФ (1,0 M, 29,3 мл, 29,3 ммоль). Раствор перемешивают в течение примерно 1 ч и йодметан (3,33 г, 23,4 ммоль, 1,46 мл) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до примерно 20°C в течение примерно 19 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc. Смесь промывают насыщенным водным NH4Cl, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (100:0 до 80:20) с получением этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)ацетата (5,06 г, 84%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц,): δ 7,50-7,57 (м, 1H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26-7,31 (м, 1H), 4,19 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 1,57 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС m/z=259 [MH]+.To a solution of ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)acetate (Preparation Example 112, 5.72 g, 23.4 mmol) in THF (117 mL) cooled to about -78°C was added a solution of LiHMDS in THF (1.0 M, 29.3 ml, 29.3 mmol). The solution is stirred for about 1 hour and iodomethane (3.33 g, 23.4 mmol, 1.46 ml) is added dropwise. The reaction mixture is heated to about 20° C. for about 19 hours. The reaction mixture is diluted with EtOAc. The mixture was washed with saturated aqueous NH 4 Cl, brine, dried over MgSO 4 and Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 80:20) to give ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)acetate (5.06 g, 84%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz,): δ 7.50-7.57 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.31 ( m, 1H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.93 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =259 [MH] + .
Пример получения 112: этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)ацетат Preparation Example 112 : Ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)acetate
К раствору 2-бром-6-метилпиридина (CAS 5315-25-3, 10,2 г, 59,1 ммоль) в ТГФ (62 мл) охлаждают до примерно -78°C под N2 добавляют раствор ДАЛ в ТГФ (2,0 M, 59 мл, 118 ммоль) медленно перемешивая. Раствор перемешивают при примерно -78°C в течение примерно 30 мин. К смеси добавляют диэтилкарбонат (8,6 мл, 70,9 ммоль) при примерно -78°C. Смесь нагревают до примерно 20°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до примерно 0°C и разбавляют насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой экстрагируют ДХМ, и объединенные ДХМ экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (100:0 до 60:40) с получением этил 2-(6-бромпиридин-2-ил)ацетата (7,7 г, 53%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц,): δ 7,55 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (с, 2H), 1,26-1,34 (м, 3H). ЖХМС m/z=245 [MH]+.To a solution of 2-bromo-6-methylpyridine (CAS 5315-25-3, 10.2 g, 59.1 mmol) in THF (62 ml) was cooled to about -78°C under N 2 was added a solution of DAL in THF (2 .0 M, 59 ml, 118 mmol) with slow stirring. The solution is stirred at about -78° C. for about 30 minutes. Diethyl carbonate (8.6 ml, 70.9 mmol) was added to the mixture at about -78°C. The mixture is heated to about 20°C overnight. The reaction mixture is cooled to about 0°C and diluted with saturated aqueous NH 4 Cl. The aqueous layer is extracted with DCM and the combined DCM extracts are washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 60:40) to give ethyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)acetate (7.7 g, 53%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.55 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.28-7 .34 (m, 1H), 4.21 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.26-1.34 (m, 3H). LCMS m/z =245 [MH] + .
Пример получения 113: 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан Preparation Example 113 : 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Смесь 4-бром-2-этокси-1-метоксибензола (Пример получения 150, 48,0 г, 207,7 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4,56 г, 6,23 ммоль), Pin2B2 (58,0 г, 228,5 ммоль) и KOAc (40,8 г, 415,4 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) дегазируют и нагревают до примерно 90°C в течение примерно 16 ч под N2. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (10:1) с получением 2-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (50,0 г, 86%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,16 (кв, J =7,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34 (с, 12H).4-Bromo-2-ethoxy-1-methoxybenzene mixture (Preparation Example 150, 48.0 g, 207.7 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (4.56 g, 6.23 mmol), Pin 2 B 2 (58.0 g, 228.5 mmol) and KOAc (40.8 g, 415.4 mmol) in 1,4-dioxane (500 ml) are degassed and heated to about 90°C for about 16 h under N 2 . The mixture is filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (50.0 g, 86%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H).
Пример получения 114: 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан Preparation Example 114 : 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Смесь 4-бром-1-метокси-2-пропоксибензола (Пример получения 151, 43,00 г, 175,43 ммоль), KOAc (34,43 г, 350,86 ммоль), Pin2B2 (49,00 г, 192,97 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 .ДХМ (4,30 г, 5,26 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) дегазируют и перемешивают при примерно 80°C в течение примерно 16 ч. Твердое вещество удаляют фильтрацией, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (10:1) с получением 2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (51,0 г, 99%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,40-7,42 (м, 1H), 7,30 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,03 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 1,84-1,93 (м, 2H), 1,34 (с, 12H), 1,05 (т, J=7,4 Гц, 3H). 4-Bromo-1-methoxy-2-propoxybenzene mixture (Preparation Example 151, 43.00 g, 175.43 mmol), KOAc (34.43 g, 350.86 mmol), Pin 2 B 2 (49.00 g , 192.97 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 . DCM (4.30 g, 5.26 mmol) in 1,4-dioxane (500 mL) was degassed and stirred at about 80° C. for about 16 hours. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (51.0 g, 99%). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 7.40-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8 .0 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.34 (s , 12H), 1.05 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Следующие соединения получают с применением подходящего бромида и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) по методике, описанной в Примере получения 114.The following compounds are prepared using the appropriate bromide and 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) by the method described in Get example 114 .
2-(3-изопропокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-изобутокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-isobutoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(4-метокси-3-((тетрагидротиофен-3-ил)окси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(4-methoxy-3-((tetrahydrothiophen-3-yl)oxy)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(4-метокси-3-((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(4-methoxy-3-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
трет-бутил(2-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этокси)диметилсилан
tert-butyl (2-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)ethoxy)dimethylsilane
трет-бутил(3-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси) пропокси)диметилсилан
tert-Butyl(3-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propoxy)dimethylsilane
2-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-(3-фторпропокси)-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-(3-fluoropropoxy)-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-метокси-3-пропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
2-methoxy-3-propoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine
2,3-диметокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
2,3-dimethoxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile
2-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
3-метокси-2-пропокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
3-methoxy-2-propoxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile
2-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(2,4-dimethoxy-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(циклопентилокси)-3-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
2-(cyclopentyloxy)-3-methoxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile
2-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(5-этокси-4-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(5-ethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-этокси-2,6-дифтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-ethoxy-2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(4-этокси-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(4-этокси-2-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(4-ethoxy-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3,4-диэтоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3,4-diethoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
2-(3-(циклопентилокси)-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-(3-(cyclopentyloxy)-4-(methylthio)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Пример получения 146: трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силан Production Example 146 : tert-Butyldimethyl((2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane
Способ A:Method A:
Пять реакций проводят параллельно. Смесь ((2-бромаллил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (Пример получения 227, 300 г, 1,19 моль), KOAc (234 г, 2,39 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (333 г, 1,31 моль) и Pd(PPh3)2Cl2 (16,7 г, 0,023 моль) в 1,4-диоксане (1,5 л) дегазируют и перемешивают при примерно 80°C в течение примерно 16 ч. Твердые вещества удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (1:0) с получением трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (520 г, 30%). ГХ (Колонка: Agilent J&W HP-5MS 30M x 0,25 мм ID x 0,25 мкм толщина пленки; температура впрыска 250°C; коэффициент деления потока 100:1; температура источника ионов 230°C; граничная температура. 250°C; температура колонки 50°C 1 мин до 100°C @ 30°C/мин до 250°C @ 10°C/мин.; время прогона 17,67 мин.; скорость потока 1,5 мл/мин; ВУ=11,67 мин. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,97 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,88 (тд, J=1,8, 3,9 Гц, 1H), 4,29 (т, J=2,0 Гц, 2H), 1,21-1,30 (м, 12H), 0,93 (с, 9H), 0,07 (с, 6H).Five reactions are carried out in parallel. Mixture of ((2-bromoallyl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane (Preparation Example 227, 300 g, 1.19 mol), KOAc (234 g, 2.39 mol), 4,4,4',4', 5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (333 g, 1.31 mol) and Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (16.7 g , 0.023 mol) in 1,4-dioxane (1.5 L) is degassed and stirred at about 80° C. for about 16 hours. The solids are removed by filtration and the filtrate is concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (1:0) to give tert-butyldimethyl((2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane (520 g, 30 %). GC (Column: Agilent J&W HP-5MS 30M x 0.25 mm ID x 0.25 µm film thickness; injection temperature 250°C; split ratio 100:1; ion source temperature 230°C; cutoff temperature. 250°C ; column temperature 50°C 1 min to 100°C @ 30°C/min to 250°C @ 10°C/min; run time 17.67 min; flow rate 1.5 mL/min; RT=11 .67 min 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.97 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.88 (td, J= 1.8, 3.9 Hz, 1H ), 4.29 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 1.21-1.30 (m, 12H), 0.93 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
Способ B: Method B:
К смеси трет-бутилдиметил(проп-2-ин-1-илокси)силан (250 мг, 1,47 ммоль), трет-бутоксида натрия (21,2 мг, 0,220 ммоль), хлорида меди (I) (14,5 мг, 0,10 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (410 мг, 1,61 ммоль) под N2 добавляют по каплям раствор tBu3P (1,0M раствор в толуоле, 0,176 мл, 0,12 ммоль) в безводном толуоле (2,5 мл). MeOH (94 мг, 2,94 ммоль) добавляют к смеси по каплям, и смесь перемешивают при примерно 20°C в течение ночи. Реакционную смесь гасят MeOH (20 мл) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 80:20) с получением трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана (2,2 г, 50%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,97 (шс, 1H), 5,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 1,25-1,33 (м, 12H), 0,93 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).To a mixture of tert-butyldimethyl (prop-2-in-1-yloxy)silane (250 mg, 1.47 mmol), sodium tert-butoxide (21.2 mg, 0.220 mmol), copper (I) chloride (14.5 mg, 0.10 mmol) and 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (410 mg, 1 .61 mmol) under N 2 is added dropwise a solution of tBu 3 P (1.0M solution in toluene, 0.176 ml, 0.12 mmol) in anhydrous toluene (2.5 ml). MeOH (94 mg, 2.94 mmol) was added dropwise to the mixture and the mixture was stirred at about 20° C. overnight. The reaction mixture was quenched with MeOH (20 ml) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 80:20) to give tert-butyldimethyl((2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)oxy)silane ( 2.2 g, 50%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.97 (br s, 1H), 5.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.25- 1.33 (m, 12H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Пример получения 147: трет-бутилдиметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-ен-2-ил)окси)силан Production Example 147 : tert-Butyldimethyl((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en-2-yl)oxy)silane
К смеси (бут-3-ин-2-илокси)(трет-бутил)диметилсилана (CAS 193812-02-1, 10 г, 54,24 ммоль), трет-бутоксида натрия (782 мг, 8,41 ммоль), хлорида меди (I) (537 мг, 5,42 ммоль) и Pin2B2 (15,2 г, 59,7 ммоль) в толуоле (120 мл) под N2 добавляют раствор tBu3P (13,2 г, 6,51 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) по каплям. MeOH (3,48 г, 108 ммоль) добавляют по каплям, и смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь гасят MeOH (10 мл) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 97:3) с получением трет-бутилдиметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-ен-2-ил)окси)силана (8,2 г, 48,4%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,88-6,02 (м, 1H), 5,79 (дд, J=1,5, 3,5 Гц, 1H), 4,40-4,56 (м, 1H), 1,27 (д, J=3,5 Гц, 12H), 1,24 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,05 (д, J=5,5 Гц, 6H). To a mixture of (but-3-yn-2-yloxy)(tert-butyl)dimethylsilane (CAS 193812-02-1, 10 g, 54.24 mmol), sodium tert-butoxide (782 mg, 8.41 mmol), copper chloride (I) (537 mg, 5.42 mmol) and Pin 2 B 2 (15.2 g, 59.7 mmol) in toluene (120 ml) under N 2 add a solution of tBu 3 P (13.2 g, 6.51 mmol) in anhydrous toluene (10 ml) dropwise. MeOH (3.48 g, 108 mmol) is added dropwise and the mixture is stirred at about 20° C. for about 16 hours. The reaction mixture is quenched with MeOH (10 ml) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 97:3) to give tert-butyldimethyl((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en- 2-yl)oxy)silane (8.2 g, 48.4%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.88-6.02 (m, 1H), 5.79 (dd, J= 1.5, 3.5 Hz, 1H), 4.40-4 .56 (m, 1H), 1.27 (d, J= 3.5 Hz, 12H), 1.24 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0 .05 (d, J= 5.5 Hz, 6H).
Пример получения 148: трет-бутилдиметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-ен-1-ил)окси)силан Production Example 148 : tert-Butyldimethyl((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en-1-yl)oxy)silane
Смесь ((3-бромбут-3-ен-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (Пример получения 229, 2,0 г, 7,54 ммоль), Pin2B2 (2,87 г, 11,3 ммоль) и KOAc (0,74 г, 7,54 ммоль) суспендируют в безводном 1,4-диоксане (10 мл). Смесь дегазируют в течение примерно 10 мин при примерно 18°C под N2. Pd(PPh3)2Cl2 (106 мг, 0,15 ммоль) добавляют, и смесь нагревают до примерно 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до примерно 20°C и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают 1,4-диоксаном, и объединенные фильтраты концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептан/EtOAc (100:0 до 80:20) с получением трет-бутилдиметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-ен-1-ил)окси)силана (1,15 г, 49%). ЖХМС m/z=313 [MH]+.Mixture of ((3-bromobut-3-en-1-yl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane (Preparation Example 229, 2.0 g, 7.54 mmol), Pin 2 B 2 (2.87 g, 11 .3 mmol) and KOAc (0.74 g, 7.54 mmol) are suspended in anhydrous 1,4-dioxane (10 ml). The mixture is degassed for about 10 minutes at about 18° C. under N 2 . Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (106 mg, 0.15 mmol) is added and the mixture is heated to about 90°C for 16 hours. The reaction mixture is cooled to about 20°C and filtered. The filter cake is washed with 1,4-dioxane and the combined filtrates are concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (100:0 to 80:20) to give t-butyldimethyl((3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- 2-yl)but-3-en-1-yl)oxy)silane (1.15 g, 49%). LCMS m/z =313 [MH] + .
Пример получения 149: 2,2'-(этан-1,1-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан) Preparation Example 149 : 2,2'-(ethane-1,1-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)
Смесь 1,1-дибромэтан (14,9 г, 58,6 ммоль), метоксида лития (3,03 г, 79,8 ммоль) и йодида меди (I) (5,07 г, 26,6 ммоль) суспендируют в ДМФ (150 мл) под N2. Дополнительный метоксид лития (5,0 г, 2,43 мл) в ДМФ (10 мл) добавляют к смеси. Реакционную смесь нагревают до примерно 40°C и перемешивают в течение примерно 48 ч под N2. Раствор охлаждают до примерно 20°C и экстрагируют гептаном (3×300 мл). Гептановые экстракты промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и пропускают через слой MgSO4 и гелевый диоксид кремния. Слой промывают ДХМ (100 мл). Объединенные фильтраты концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют ДХМ с получением 2,2'-(этан-1,1-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,6 г, 48%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,23 (д, J=3,1 Гц, 24H), 1,05 (д, J=7,4 Гц, 3H), 0,72 (кв, J=7,0 Гц, 1H).A mixture of 1,1-dibromoethane (14.9 g, 58.6 mmol), lithium methoxide (3.03 g, 79.8 mmol) and copper (I) iodide (5.07 g, 26.6 mmol) is suspended in DMF (150 ml) under N 2 . Additional lithium methoxide (5.0 g, 2.43 ml) in DMF (10 ml) was added to the mixture. The reaction mixture is heated to about 40°C and stirred for about 48 h under N 2 . The solution is cooled to about 20°C and extracted with heptane (3×300 ml). The heptane extracts were washed with water (100 ml), brine (100 ml) and passed through a pad of MgSO 4 and silica gel. The layer was washed with DCM (100 ml). The combined filtrates are concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with DCM to give 2,2'-(ethane-1,1-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (3,6 d, 48%) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.23 (d, J= 3.1 Hz, 24H), 1.05 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 0.72 (kv, J= 7.0 Hz, 1H).
Пример получения 150: 4-бром-2-этокси-1-метоксибензол Preparation Example 150 : 4-bromo-2-ethoxy-1-methoxybenzene
Смесь 5-бром-2-метоксифенола (40,0 г, 197,0 ммоль), йодэтана (23,6 мл, 295,5 ммоль) и Cs2CO3 (96,3 г, 295,5 ммоль) в ДМФ (350 мл) перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 16 ч. Смесь фильтруют, и воду (500 мл) добавляют к фильтрату. Смесь экстрагируют EtOAc (2×400 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1) с получением 4-бром-2-этокси-1-метоксибензола (48,0 г), который применяют сразу на следующей стадии. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,02 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,76-6,73 (м, 1H), 4,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H).A mixture of 5-bromo-2-methoxyphenol (40.0 g, 197.0 mmol), iodoethane (23.6 ml, 295.5 mmol) and Cs 2 CO 3 (96.3 g, 295.5 mmol) in DMF (350 ml) was stirred at about 25° C. for about 16 hours. The mixture was filtered and water (500 ml) was added to the filtrate. The mixture is extracted with EtOAc (2×400 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 4-bromo-2-ethoxy-1-methoxybenzene (48.0 g) which is used immediately in the next step. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.02 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6, 76-6.73(m, 1H), 4.08(kv, J= 7.2Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 1.47(t, J= 7.2Hz, 3H ).
Пример получения 151: 4-бром-1-метокси-2-пропоксибензол Preparation Example 151 : 4-bromo-1-methoxy-2-propoxybenzene
К раствору 5-бром-2-метоксифенола (40,0 г, 197,0 ммоль) и K2CO3 (54,5 г, 394 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляют 1-йодпропан (28,9 мл, 295 ммоль) порциями при примерно 20°C. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. Смесь выливают в ледяную воду (500 мл) и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (40:1) с получением 4-бром-1-метокси-2-пропоксибензола (43,0 г, неочищенный). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,27 (с, 1H), 6,99-7,03 (м, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,96 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,6 Гц, 3H).To a solution of 5-bromo-2-methoxyphenol (40.0 g, 197.0 mmol) and K 2 CO 3 (54.5 g, 394 mmol) in DMF (200 ml), 295 mmol) in portions at about 20°C. The mixture was stirred at about 20° C. for about 1 hour. The mixture was poured into ice water (500 ml) and extracted with EtOAc (3×300 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (40:1) to give 4-bromo-1-methoxy-2-propoxybenzene (43.0 g, crude). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.27 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz , 3H).
Пример получения 152: 4-бром-2-изопропокси-1-метоксибензол Preparation Example 152 : 4-bromo-2-isopropoxy-1-methoxybenzene
4-бром-2-изопропокси-1-метоксибензол (16 г, 95%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 150 с применением 2-бромпропана (12,7 г, 103,4 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,00-7,05 (м, 2H), 6,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,50-4,54 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 1,35-1,40 (м, 6H). ЖХМС m/z=245 [MH]+.4-Bromo-2-isopropoxy-1-methoxybenzene (16 g, 95%) was prepared in a manner analogous to Preparation 150 using 2-bromopropane (12.7 g, 103.4 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.00-7.05 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.50-4.54 (m , 1H), 3.83 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 6H). LCMS m/z =245 [MH] + .
Пример получения 153: 4-бром-2-изобутокси-1-метоксибензол Production Example 153 : 4-bromo-2-isobutoxy-1-methoxybenzene
К раствору 5-бром-2-метоксифенола (25 г, 120 ммоль), 2-метилпропан-1-ола (11,0 г, 148 ммоль), PPh3 (48,4 г, 185 ммоль) в безводном ДХМ (400 мл) при примерно 0°C добавляют DIAD (37,3 г, 185 ммоль) по каплям под N2. Смесь перемешивают при примерно 0°C в течение примерно 2 ч. Дополнительный DIAD (2,53 г, 12,5 ммоль) и 2-метилпропан-1-ол (1,03 г, 13,9 ммоль) добавляют, и смесь перемешивают при примерно 10°C в течение примерно 5 дней, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. МТБЭ (500 мл) добавляют, и смесь перемешивают при примерно 10°C в течение примерно 20 мин. Белый осадок фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в воде (200 мл) и экстрагируют МТБЭ (2×300 мл). Объединенные МТБЭ экстракты концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:1 до 90:10) с получением 4-бром-2-изобутокси-1-метоксибензола (22 г, 69%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,99-7,03 (м, 1H), 6,96-6,99 (м, 1H), 6,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,75 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,11-2,22 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,5 Гц, 6H).To a solution of 5-bromo-2-methoxyphenol (25 g, 120 mmol), 2-methylpropan-1-ol (11.0 g, 148 mmol), PPh 3 (48.4 g, 185 mmol) in anhydrous DCM (400 ml) at about 0°C add DIAD (37.3 g, 185 mmol) dropwise under N 2 . The mixture is stirred at about 0° C. for about 2 hours. Additional DIAD (2.53 g, 12.5 mmol) and 2-methylpropan-1-ol (1.03 g, 13.9 mmol) are added and the mixture is stirred at about 10°C for about 5 days, then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure. MTBE (500 ml) is added and the mixture is stirred at about 10° C. for about 20 minutes. The white precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated. The residue is dissolved in water (200 ml) and extracted with MTBE (2×300 ml). The combined MTBE extracts are concentrated and the residue is purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:1 to 90:10) to give 4-bromo-2-isobutoxy-1-methoxybenzene (22 g, 69%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.99-7.03 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.5 Hz , 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.5Hz, 6H).
Пример получения 154: 4-бром-2-циклопропокси-1-метоксибензол Preparation Example 154 : 4-bromo-2-cyclopropoxy-1-methoxybenzene
4-бром-2-циклопропокси-1-метоксибензол (6,15 г, 64%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 150 с применением бромциклопропана (8,0 г, 39 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,36 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,70-3,77 (м, 1H), 0,80-0,90 (м, 4H).4-Bromo-2-cyclopropoxy-1-methoxybenzene (6.15 g, 64%) was prepared in a similar manner to Preparation 150 using bromocyclopropane (8.0 g, 39 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.36 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6, 74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 0.80-0.90 (m, 4H).
Пример получения 155: 3-(5-бром-2-метоксифенокси)тетрагидротиофен Production Example 155 : 3-(5-bromo-2-methoxyphenoxy)tetrahydrothiophene
К раствору 5-бром-2-метоксифенола (1,6 г, 7,88 ммоль), тетрагидротиофен-3-ола (0,903 г, 8,67 ммоль), PPh3 (3,10 г, 11,8 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) при примерно 0°C добавляют DIAD (2,39 г, 11,8 ммоль) по каплям под N2. Смесь перемешивают при примерно 0°C в течение примерно 2 ч. Смесь перемешивают в течение примерно 3 дней. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют МТБЭ (50 мл) и перемешивают при примерно 10°C в течение примерно 20 мин. Белый осадок фильтруют. Фильтрат снова концентрируют. Остаток растворяют в воде (20 мл) и экстрагируют МТБЭ (2×30 мл). Объединенные МТБЭ экстракты концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:1 до 90:10) с получением 3-(5-бром-2-метоксифенокси)тетрагидротиофена (2,0 г, 88%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,05-7,11 (м, 2H), 6,74-6,79 (м, 1H), 5,06-5,09 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,04-3,15 (м, 3H), 2,93 (ддд, J=3,7, 7,3, 10,5 Гц, 1H), 2,38-2,47 (м, 1H), 2,03-2,05 (м, 1H).To a solution of 5-bromo-2-methoxyphenol (1.6 g, 7.88 mmol), tetrahydrothiophen-3-ol (0.903 g, 8.67 mmol), PPh 3 (3.10 g, 11.8 mmol) in anhydrous DCM (20 ml) at about 0°C add DIAD (2.39 g, 11.8 mmol) dropwise under N 2 . The mixture is stirred at about 0° C. for about 2 hours. The mixture is stirred for about 3 days. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. MTBE (50 ml) was added to the residue and stirred at about 10° C. for about 20 minutes. The white precipitate is filtered off. The filtrate is again concentrated. The residue is dissolved in water (20 ml) and extracted with MTBE (2×30 ml). The combined MTBE extracts are concentrated and the residue is purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:1 to 90:10) to give 3-(5-bromo-2-methoxyphenoxy)tetrahydrothiophene (2.0 g, 88%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.05-7.11 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.06-5.09 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H), 3.04-3.15 (m, 3H), 2.93 (ddd, J= 3.7, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 2.38 -2.47 (m, 1H), 2.03-2.05 (m, 1H).
Пример получения 156: 4-(5-бром-2-метоксифенокси) тетрагидро-2H-тиопиран Preparation Example 156 : 4-(5-bromo-2-methoxyphenoxy)tetrahydro-2H-thiopyran
4-(5-бром-2-метоксифенокси) тетрагидро-2H-тиопиран (5,1 г, 68%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155 с применением тетрагидро-2H-тиопиран-4-ола (3,2 г, 27,1 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,03-7,08 (м, 1H), 7,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,73-6,77 (м, 1H), 4,21-4,29 (м, 1H), 3,81-3,84 (м, 3H), 2,87-2,96 (м, 2H), 2,52-2,62 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 2H).4-(5-Bromo-2-methoxyphenoxy)tetrahydro-2H-thiopyran (5.1 g, 68%) was prepared in a similar manner to Preparation 155 using tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol (3.2 g, 27.1 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.03-7.08 (m, 1H), 7.01 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.73-6.77 (m , 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H).
Пример получения 157: (2-(5-бром-2-метоксифенокси)этокси)(трет-бутил)диметилсилан Production Example 157 : (2-(5-bromo-2-methoxyphenoxy)ethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane
(2-(5-бром-2-метоксифенокси)этокси)(трет-бутил)диметилсилан (60 г, 86%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155 с применением 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-ола (34 г, 190 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 6,71-6,76 (м, 1H), 4,06-4,11 (м, 2H), 3,96-4,02 (м, 2H), 3,81-3,85 (м, 3H), 0,88-0,93 (м, 9H), 0,08-0,12 (м, 6H).(2-(5-Bromo-2-methoxyphenoxy)ethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane (60 g, 86%) was prepared in a similar manner to Preparation 155 using 2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethane-1 -ola (34 g, 190 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.07 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.71-6.76 (m , 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 3H), 0.88-0.93 (m, 9H), 0.08-0.12 (m, 6H).
Пример получения 158: (3-(5-бром-2-метоксифенокси)пропокси)(трет-бутил)диметилсилан Production Example 158 : (3-(5-bromo-2-methoxyphenoxy)propoxy)(tert-butyl)dimethylsilane
(3-(5-бром-2-метоксифенокси)пропокси)(трет-бутил)диметилсилан (19,8 г, 86%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155 с применением 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-1-ола (Пример получения 236, 12,5 г, 61,6 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,99-7,03 (м, 2H), 6,71-6,75 (м, 1H), 4,08-4,13 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,81 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,00-2,07 (м, 2H), 0,88-0,91 (м, 9H), 0,04-0,07 (м, 6H).(3-(5-Bromo-2-methoxyphenoxy)propoxy)(tert-butyl)dimethylsilane (19.8 g, 86%) was prepared in a similar manner to Preparation 155 using 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propane -1-ol (Preparation Example 236, 12.5 g, 61.6 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.99-7.03 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 9H ), 0.04-0.07 (m, 6H).
Пример получения 159: 4-бром-2-(2-фторэтокси)-1-метоксибензол Production Example 159 : 4-bromo-2-(2-fluoroethoxy)-1-methoxybenzene
4-бром-2-(2-фторэтокси)-1-метоксибензол (12 г, 98%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155 с применением 2-фторэтан-1-ола (3,79 г, 59 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,08 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,75-6,79 (м, 1H), 4,82-4,87 (м, 1H), 4,71-4,74 (м, 1H), 4,27-4,31 (м, 1H), 4,20-4,24 (м, 1H), 3,86 (с, 3H).4-Bromo-2-(2-fluoroethoxy)-1-methoxybenzene (12 g, 98%) was prepared in a manner analogous to Preparation 155 using 2-fluoroethan-1-ol (3.79 g, 59 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.08 (dd, J= 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6, 75-6.79 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
Пример получения 160: 4-бром-2-(3-фторпропокси)-1-метоксибензол Production Example 160 : 4-bromo-2-(3-fluoropropoxy)-1-methoxybenzene
4-бром-2-(3-фторпропокси)-1-метоксибензол (10 г, 100%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155 с применением 3-фторпропан-1-ола (3,69 г, 47,3 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,03-7,07 (м, 1H), 7,01-7,03 (м, 1H), 6,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,72 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,61 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,26-2,28 (м, 1H), 2,19-2,22 (м, 1H).4-Bromo-2-(3-fluoropropoxy)-1-methoxybenzene (10 g, 100%) was prepared in a similar manner to Preparation 155 using 3-fluoropropan-1-ol (3.69 g, 47.3 mmol) . 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.03-7.07 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.3 Hz , 1H), 4.72 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 6.1 Hz, 2H ), 3.84 (s, 3H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H).
Пример получения 161: 1-бром-2-фтор-3,4-диметоксибензол Preparation Example 161 : 1-bromo-2-fluoro-3,4-dimethoxybenzene
Смесь 1-фтор-2,3-диметоксибензола (35,0 г, 224,1 ммоль) и NBS (43,9 г, 246,6 ммоль) в ДХМ (300 мл) дегазируют и перемешивают при примерно 15°C в течение примерно 12 ч под N2. Реакционную смесь гасят водой (300 мл) и экстрагируют ДХМ (2×300 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1) с получением 1-бром-2-фтор-3,4-диметоксибензола (35,0 г, 66%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,17-7,21 (м, 1H), 6,60-6,63 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).A mixture of 1-fluoro-2,3-dimethoxybenzene (35.0 g, 224.1 mmol) and NBS (43.9 g, 246.6 mmol) in DCM (300 ml) was degassed and stirred at about 15° C. for about 12 h under N 2 . The reaction mixture was quenched with water (300 ml) and extracted with DCM (2×300 ml). The combined DCM extracts were washed with brine (2×100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 1-bromo-2-fluoro-3,4-dimethoxybenzene (35.0 g, 66%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
Пример получения 162: 6-бром-2,3-диметоксибензонитрил Preparation Example 162 : 6-bromo-2,3-dimethoxybenzonitrile
К раствору оксима 6-бром-2,3-диметоксибензальдегида (Пример получения 163, 30,0 г, 115 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляют ТФУА (24,0 мл, 173 ммоль) и Et3N (48,0 мл, 346,0 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 2 ч. Смесь гасят вода (200 мл) при примерно 0°C и экстрагируют ДХМ (300 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 , фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1 до 3:1) с получением 6-бром-2,3-диметоксибензонитрила (25,0 г, 90%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,34-7,29 (м, 1H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,04-4,01 (м, 3H), 3,90-3,88 (м, 3H).To a solution of 6-bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde oxime (Preparation Example 163, 30.0 g, 115 mmol) in DCM (500 ml) was added TFAA (24.0 ml, 173 mmol) and Et 3 N (48.0 ml, 346.0 mmol). The mixture was stirred at about 20° C. for about 2 hours. The mixture was quenched with water (200 ml) at about 0° C. and extracted with DCM (300 ml). The combined DCM extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1 to 3:1) to give 6-bromo-2,3-dimethoxybenzonitrile (25.0 g, 90%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.34-7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m , 3H), 3.90-3.88 (m, 3H).
Пример получения 163: оксим 6-бром-2,3-диметоксибензальдегид Production Example 163 : 6-bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde oxime
К раствору 6-бром-2,3-диметоксибензальдегида (Пример получения 164, 15,0 г, 61,2 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляют NaHCO3 (7,7 г, 91,8 ммоль) и NH2OH∙HCl (6,4 г, 91,8 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 2 ч. Смесь гасят добавлением воды (300 мл) при примерно 0°C и экстрагируют EtOAc (200 мл). EtOAc слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 , фильтруют и концентрируют с получением оксима 6-бром-2,3-диметоксибензальдегида (15,0 г), который применяют в Примере получения 162. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,27-7,34 (м, 1H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,00-4,03 (м, 3H), 3,87-3,90 (м, 3H).NaHCO 3 (7.7 g, 91.8 mmol) and NH 2 OH ∙HCl (6.4 g, 91.8 mmol). The mixture was stirred at about 20° C. for about 2 hours. The mixture was quenched by adding water (300 ml) at about 0° C. and extracted with EtOAc (200 ml). The EtOAc layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 6-bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde oxime (15.0 g) which was used in Preparation 162. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.27-7.34 (m, 1H), 6.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 3H), 3.87 -3.90 (m, 3H).
Пример получения 164: 6-бром-2,3-диметоксибензальдегид Preparation Example 164 : 6-bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde
6-бром-2,3-диметоксибензальдегид (35,0 г, 82,5%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (Пример получения 165, 40 г, 173,1 ммоль) и йодметана (36,8 г, 259,7 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,35 (с, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,90 (с, 3H).6-Bromo-2,3-dimethoxybenzaldehyde (35.0 g, 82.5%) was prepared in a manner analogous to Preparation 172 using 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (Preparation 165, 40 g, 173 .1 mmol) and iodomethane (36.8 g, 259.7 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.35 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
Пример получения 165: 6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензальдегид Production Example 165 : 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde
К раствору ацетата 3-бром-2-формил-6-метоксифенила (Пример получения 166, 40,0 г, 146,5 ммоль) в MeOH (400 мл) и воде (50 мл) добавляют NaHCO3 (13,5 г, 161,1 ммоль) и LiOH (12,3 г, 293,0 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 12 ч. Реакционную смесь доводят до pH 5-6 и экстрагируют ДХМ. ДХМ слой концентрируют с получением 6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (40,0 г), который применяют в Примере получения 164. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,21 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,81-3,85 (м, 3H).To a solution of 3-bromo-2-formyl-6-methoxyphenyl acetate (Production Example 166, 40.0 g, 146.5 mmol) in MeOH (400 ml) and water (50 ml) was added NaHCO 3 161.1 mmol) and LiOH (12.3 g, 293.0 mmol). The mixture is stirred at about 20° C. for about 12 hours. The reaction mixture is adjusted to pH 5-6 and extracted with DCM. The DCM layer was concentrated to give 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (40.0 g) which was used in Preparation 164. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 12.21 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.81-3.85 ( m, 3H).
Пример получения 166: ацетат 3-бром-2-формил-6-метоксифенила Production Example 166 : 3-bromo-2-formyl-6-methoxyphenyl acetate
К раствору ацетата 2-формил-6-метоксифенила (Пример получения 167, 50,0 г, 257,5 ммоль) в воде (500 мл) добавляют Br2 (53,5 г, 334,7 ммоль) и KBr (46,0 г, 386,2 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 10 ч. Осадок фильтруют, промывают этилацетатом и перекристаллизовывают EtOAc/пет. эфира с получением ацетата 3-бром-2-формил-6-метоксифенила (40,0 г, 57%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,28 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).To a solution of 2-formyl-6-methoxyphenyl acetate (Production Example 167, 50.0 g, 257.5 mmol) in water (500 ml) were added Br 2 (53.5 g, 334.7 mmol) and KBr (46, 0 g, 386.2 mmol). The mixture is stirred at about 20° C. for about 10 hours. The precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate and recrystallized with EtOAc/pet. ether to give 3-bromo-2-formyl-6-methoxyphenyl acetate (40.0 g, 57%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Пример получения 167: ацетата 2-формил-6-метоксифенила Production Example 167 : 2-formyl-6-methoxyphenyl acetate
К раствору 2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (50,0 г, 328,6 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляют Ac2O (33,5 г, 329 ммоль), ДМАП (4,0 г, 32,8 ммоль) и Et3N (33,2 г, 329 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водный NH4Cl (100 мл) и экстрагируют ДХМ (2×100 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывают HCl (100 мл, 1 M), насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением ацетата 2-формил-6-метоксифенила (60,0 г, 94%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,12-10,17 (м, 1H), 7,46 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).To a solution of 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (50.0 g, 328.6 mmol) in DCM (200 ml) was added Ac 2 O (33.5 g, 329 mmol), DMAP (4.0 g, 32.8 mmol) and Et 3 N (33.2 g, 329 mmol). The mixture was stirred at about 20° C. for about 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl (100 ml) and extracted with DCM (2×100 ml). The combined DCM extracts were washed with HCl (100 ml, 1 M), brine (300 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 2-formyl-6-methoxyphenyl acetate (60.0 g, 94%) . 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.12-10.17 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t , J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 1.6, 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Пример получения 168: 1-бром-2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксибензол Production Example 168 : 1-bromo-2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxybenzene
К смеси DAST (CAS 38078-09-0, 17,8 мл, 143,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляют раствор 6-бром-2-этокси-3-метоксибензальдегида (Пример получения 169, 4,64 г, 17,9 ммоль) в ДХМ (20 мл) при примерно -20°C. Реакционную смесь нагревают до примерно 25°C в течение 0,5 ч и затем при примерно 25°C в течение примерно 15 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водный NaHCO3 (200 мл) при примерно 0°C и смесь экстрагируют ДХМ (2×100 мл). Объединенные ДХМ экстракты концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (100:0 до 97:3) с получением 1-бром-2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксибензола (4,77 г, 95%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (т, J=54,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H).To a mixture of DAST (CAS 38078-09-0, 17.8 ml, 143.0 mmol) in DCM (100 ml) was added a solution of 6-bromo-2-ethoxy-3-methoxybenzaldehyde (Production Example 169, 4.64 g, 17.9 mmol) in DCM (20 ml) at about -20°C. The reaction mixture is heated to about 25°C for 0.5 h and then at about 25°C for about 15 h. 100 ml). The combined DCM extracts are concentrated and the residue is purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 97:3) to give 1-bromo-2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxybenzene (4.77 g, 95%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.31 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J =54.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.8Hz, 1H), 4.11(kv, J =7.0Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 1.40(t, J =7.0Hz, 3H) .
Пример получения 169: 6-бром-2-этокси-3-метоксибензальдегид Production Example 169 : 6-bromo-2-ethoxy-3-methoxybenzaldehyde
К смеси 6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (Пример получения 165, 5 г, 21,64 ммоль) и K2CO3 (5,98 г, 43,3 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляют йодэтан (16,9 г, 108 ммоль). Смесь нагревают до 60°C и перемешивают в течение 4 ч, затем нагревают до 100°C в течение 19 ч. Смесь охлаждают до к.т. и конденсируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром:EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 6-бром-2-этокси-3-метоксибензальдегида (5,1 г, 92%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,37 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H). To a mixture of 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (Production Example 165.5 g, 21.64 mmol) and K 2 CO 3 (5.98 g, 43.3 mmol) in MeCN (100 ml) was added iodoethane (16.9 g, 108 mmol). The mixture is heated to 60° C. and stirred for 4 h, then heated to 100° C. for 19 h. The mixture is cooled to rt. and condense under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether:EtOAc (100:0 to 90:10) to give 6-bromo-2-ethoxy-3-methoxybenzaldehyde (5.1 g, 92%) as a light yellow oil. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.37 (s, 1H), 7.34 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, J =7.0 Hz, 3H).
Пример получения 170a: 1-бром-3-этокси-2-фтор-4-метоксибензол Preparation Example 170a : 1-bromo-3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxybenzene
1-бром-3-этокси-2-фтор-4-метоксибензол (25 г, 58%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155 с применением 3-бром-2-фтор-6-метоксифенола (38 г, 170 ммоль) и йодэтана (40,2 г, 258 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,14-7,20 (м, 1H), 6,58-6,63 (м, 1H), 4,02 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,75-1,80 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,5 Гц, 3H).1-Bromo-3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxybenzene (25 g, 58%) was prepared in a similar manner to Preparation 155 using 3-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenol (38 g, 170 mmol) and iodoethane (40.2 g, 258 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.14-7.20 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.02 (t, J= 6.7 Hz , 2H), 3.86 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Пример получения 170b: 1-бром-2-фтор-4-метокси-3-пропоксибензол Preparation Example 170b : 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-3-propoxybenzene
1-бром-2-фтор-4-метокси-3-пропоксибензол (10,2 g 57%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155 с применением 3-бром-2-фтор-6-метоксифенола (15 г, 68,2 ммоль) и 1-бромпропана (10,8 г, 88,6 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,14-7,20 (м, 1H), 6,58-6,63 (м, 1H), 4,02 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,75-1,80 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,5 Гц, 3H).1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-3-propoxybenzene (10.2 g, 57%) was prepared in a manner analogous to Preparation 155 using 3-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenol (15 g, 68. 2 mmol) and 1-bromopropane (10.8 g, 88.6 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.14-7.20 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.02 (t, J= 6.7 Hz , 2H), 3.86 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Пример получения 171: 6-бром-3-метокси-2-пропоксибензонитрил Production Example 171 : 6-bromo-3-methoxy-2-propoxybenzonitrile
6-бром-3-метокси-2-пропоксибензонитрил (10,9 г, 92%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 155, с применением 6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензонитрила (10 г, 44 ммоль) и 1-бромпропана (7 г, 57 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,27-7,30 (м, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,15 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,78-1,87 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=270 [MH]+.6-Bromo-3-methoxy-2-propoxybenzonitrile (10.9 g, 92%) was prepared in a similar manner to Preparation 155 using 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzonitrile (10 g, 44 mmol) and 1-bromopropane (7 g, 57 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.27-7.30 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6 .6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =270 [MH] + .
Пример получения 172: 5-бром-1-этокси-3-фтор-2-метоксибензол Production Example 172 : 5-bromo-1-ethoxy-3-fluoro-2-methoxybenzene
К смеси 5-бром-3-фтор-2-метоксифенола (Пример получения 173, 2,21 г, 10,0 ммоль) и йодэтана (3,12 г, 20,0 ммоль) растворяют в MeCN (30 мл) добавляют K2CO3 (2,07 г, 15 ммоль). Смесь нагревают до примерно 50°C и перемешивают в течение примерно 5 ч. Смесь охлаждают до примерно 20°C и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с МТБЭ (20 мл) в течение примерно 20 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением 5-бром-1-этокси-3-фтор-2-метоксибензола (1,85 г, 74%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,88-6,91 (м, 1H), 6,82-6,83 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,90 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H).K 2 CO 3 (2.07 g, 15 mmol). The mixture is heated to about 50° C. and stirred for about 5 hours. The mixture is cooled to about 20° C. and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was triturated with MTBE (20 ml) for about 20 minutes. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated to give 5-bromo-1-ethoxy-3-fluoro-2-methoxybenzene (1.85 g, 74%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.88-6.91 (m, 1H), 6.82-6.83 (m, 1H), 4.07 (q, J =7.0 Hz , 2H), 3.90 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Пример получения 173: 5-бром-3-фтор-2-метоксифенол Production Example 173 : 5-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenol
К смеси формиата 5-бром-3-фтор-2-метоксифенила (Пример получения 174, 4,98 г, 20,0 ммоль) в MeOH (30 мл) и воде (30 мл) добавляют LiOH (1,68 г, 40,0 ммоль) порциями. Смесь перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 16 ч. Смесь концентрируют. Полученную водную фазу разбавляют вода и NaHCO3 добавляют до pH 8. Водную фазу промывают МТБЭ (2×30 мл) и объединенные МТБЭ экстракты концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 85:15) с получением 5-бром-3-фтор-2-метоксифенола (2,4 г, 54% за 2 стадии). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,91-6,92 (м, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 5,82 (с, 1H), 4,00 (д, J=1,8 Гц, 3H).To a mixture of 5-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl formate (Production Example 174, 4.98 g, 20.0 mmol) in MeOH (30 mL) and water (30 mL) was added LiOH (1.68 g, 40 .0 mmol) in portions. The mixture is stirred at about 25° C. for about 16 hours. The mixture is concentrated. The resulting aqueous phase is diluted with water and NaHCO 3 added to
Пример получения 174: формиат 5-бром-3-фтор-2-метоксифенил Production Example 174 : 5-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl formate
К смеси 5-бром-3-фтор-2-метоксибензальдегида (Пример получения 175, 3,50 г, 15,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют м-ХПБК (4,85 г, 22,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением 2-(5-бром-3-фтор-2-метоксифенил)ацетальдегида (3,74 г), который применяют в Примере получения 173.To a mixture of 5-bromo-3-fluoro-2-methoxybenzaldehyde (Production Example 175, 3.50 g, 15.0 mmol) in DCM (50 ml) was added m- CPBA (4.85 g, 22.5 mmol). The resulting mixture was stirred at about 25°C for about 16 hours. The reaction mixture was concentrated to give 2-(5-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl)acetaldehyde (3.74 g), which was used in Preparation 173.
Пример получения 175: 5-бром-3-фтор-2-метоксибензальдегид Production Example 175 : 5-bromo-3-fluoro-2-methoxybenzaldehyde
К смеси 5-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида (Пример получения 176, 18,6 г, 85,0 ммоль) в MeCN (150 мл) добавляют K2CO3 (17,6 г, 128,0 ммоль) и йодметан (24,1 г, 170,0 ммоль). Смесь нагревают до примерно 50°C в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток растирают в МТБЭ (50 мл) и полученное твердое вещество фильтруют с получением 5-бром-3-фтор-2-метоксибензальдегида (4,9 г, 25%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,33 (с, 1H), 7,73-7,74 (м, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 4,10 (д, J=3,0 Гц, 3H).To a mixture of 5-bromo-3-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde (Production Example 176, 18.6 g, 85.0 mmol) in MeCN (150 ml) was added K 2 CO 3 (17.6 g, 128.0 mmol) and iodomethane (24.1 g, 170.0 mmol). The mixture is heated to about 50° C. for about 16 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue was triturated in MTBE (50 ml) and the resulting solid was filtered to give 5-bromo-3-fluoro-2-methoxybenzaldehyde (4.9 g, 25%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 4.10 (d, J =3.0 Hz, 3H).
Пример получения 176: 5-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегид Production Example 176 : 5-bromo-3-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde
К смеси 4-бром-2-фторфенола (20,0 г, 104,7 ммоль), растворенного в ТФК (100 мл), добавляют ГМТА (CAS 100-97-0, 29,4 г, 209,0 ммоль) порциями. Смесь нагревают при примерно 90°C в течение примерно 16 ч. Смесь выливают в воду (800 мл) и получают твердое вещество, которое фильтруют. Лепешку промывают водой (2×150 мл) и сушат с получением 5-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида (18,9 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,90 (с, 1H), 9,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H).To a mixture of 4-bromo-2-fluorophenol (20.0 g, 104.7 mmol) dissolved in TFA (100 ml) was added HMTA (CAS 100-97-0, 29.4 g, 209.0 mmol) in portions . The mixture is heated at about 90°C for about 16 hours the Mixture is poured into water (800 ml) and get a solid, which is filtered. The cake was washed with water (2×150 ml) and dried to give 5-bromo-3-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde (18.9 g, 82%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 9.88 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H).
Пример получения 177: 5-бром-1-хлор-3-этокси-2-метоксибензол Production Example 177 : 5-bromo-1-chloro-3-ethoxy-2-methoxybenzene
5-бром-1-хлор-3-этокси-2-метоксибензол (1,25 г, 86%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172, с применением 5-бром-3-хлор-2-метоксифенола (Пример получения 178, 1,3 г, 5,47 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H).5-bromo-1-chloro-3-ethoxy-2-methoxybenzene (1.25 g, 86%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 5-bromo-3-chloro-2-methoxyphenol (Preparation 178 , 1.3 g, 5.47 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J =2.3 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Пример получения 178: 5-бром-3-хлор-2-метоксифенол Production Example 178 : 5-bromo-3-chloro-2-methoxyphenol
К смеси формиата 5-бром-3-хлор-2-метоксифенила (Пример получения 179, 15,6 г, 58,76 ммоль) в MeOH (100 мл) и воде (100 мл) добавляют LiOH (4,93 г, 118,0 ммоль) порциями. Смесь перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 16 ч. Смесь концентрируют, и полученную водную фазу разбавляют водный NaHCO3 (50 мл). Раствор экстрагируют МТБЭ (2×30 мл) и объединенные МТБЭ экстракты сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром:EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 5-бром-3-хлор-2-метоксифенола (1,3 г, 7% за 2 стадии). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,79 (с, 1H), 3,92 (с, 3H). LiOH (4.93 g, 118 .0 mmol) in portions. The mixture was stirred at about 25° C. for about 16 hours. The mixture was concentrated and the resulting aqueous phase was diluted with aqueous NaHCO 3 (50 ml). The solution is extracted with MTBE (2×30 ml) and the combined MTBE extracts are dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether:EtOAc (100:0 to 90:10) to give 5-bromo-3-chloro-2-methoxyphenol (1.3 g, 7% over 2 steps). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.07 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J =2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
Пример получения 179: формиат 5-бром-3-хлор-2-метоксифенила Production Example 179 : 5-bromo-3-chloro-2-methoxyphenyl formate
К смеси 5-бром-3-хлор-2-метоксибензальдегида (Пример получения 180, 20,0 г, 80,16 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляют м-ХПБК (25,9 г, 120 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 25°C в течение примерно 16 ч. Белое твердое вещество фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением формиата 5-бром-3-хлор-2-метоксифенила (15,0 г, 70%), который применяют в Примере получения 178. ЖХМС m/z=266 [MH]+.To a mixture of 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzaldehyde (Production Example 180, 20.0 g, 80.16 mmol) in DCM (200 ml) was added m- CPBA (25.9 g, 120 mmol). The mixture was stirred at about 25° C. for about 16 hours. The white solid was filtered and the filtrate was concentrated to give 5-bromo-3-chloro-2-methoxyphenyl formate (15.0 g, 70%), which was used in Preparation Example. 178. LCMS m/z =266 [MH] + .
Пример получения 180: 5-бром-3-хлор-2-метоксибензальдегид Preparation Example 180 : 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzaldehyde
К смеси 5-бром-3-хлор-2-гидроксибензальдегида (Пример получения 181, 10 г, 42,5 ммоль) растворяют в MeCN (150 мл) добавляют йодметан (24,1 г, 170 ммоль) и K2CO3 (11,7 г, 84,9 ммоль). Смесь нагревают до примерно 50°C и перемешивают в течение примерно 24 ч. Смесь охлаждают до примерно 20°C, фильтруют. Фильтрат концентрируют, и остаток растирают с МТБЭ (30 мл) в течение примерно 20 мин, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, и остаток разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные EtOAc экстракты концентрируют с получением 5-бром-3-хлор-2-метоксибензальдегида (8,9 г, 84%), который применяют в Примере получения 179. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,30 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H).To a mixture of 5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde (Production Example 181, 10 g, 42.5 mmol) was dissolved in MeCN (150 ml), iodomethane (24.1 g, 170 mmol) and K 2 CO 3 ( 11.7 g, 84.9 mmol). The mixture is heated to about 50° C. and stirred for about 24 hours. The mixture is cooled to about 20° C., filtered. The filtrate was concentrated and the residue was triturated with MTBE (30 ml) for about 20 minutes, then filtered. The filtrate is concentrated and the residue is diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (2×100 ml). The combined EtOAc extracts were concentrated to give 5-bromo-3-chloro-2-methoxybenzaldehyde (8.9 g, 84%), which was used in Preparation 179. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.30 ( s, 1H), 7.87 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J =2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
Пример получения 181: 5-бром-3-хлор-2-гидроксибензальдегид Production Example 181 : 5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde
К смеси 4-бром-2-хлорфенола (20,0 г, 94,41 ммоль) в ТФК (150 мл) добавляют ГМТА (CAS 100-97-0, 27,0 г, 193 ммоль) порциями. Смесь перемешивают при примерно 90°C в течение примерно 16 ч. Смесь выливают в воду (800 мл) с получением осадка. Осадок фильтруют, промывают водой (2×150 мл) и сушат с получением 5-бром-3-хлор-2-гидроксибензальдегида (22,7 г), который применяют в Примере получения 180. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 11,40 (шс, 1H), 9,86 (с, 1H), 7,75 (д, J=2,3Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,3Гц, 1H).To a mixture of 4-bromo-2-chlorophenol (20.0 g, 94.41 mmol) in TFA (150 ml) was added HMTA (CAS 100-97-0, 27.0 g, 193 mmol) in portions. The mixture was stirred at about 90° C. for about 16 hours. The mixture was poured into water (800 ml) to give a precipitate. The precipitate is filtered, washed with water (2×150 ml) and dried to give 5-bromo-3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde (22.7 g) which is used in Preparation 180. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) : δ 11.40 (brs, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.75 (d, J =2.3Hz, 1H), 7.63 (d, J =2.3Hz, 1H).
Пример получения 182: 1-бром-5-этокси-2-фтор-4-метоксибензол Production Example 182 : 1-bromo-5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxybenzene
1-бром-5-этокси-2-фтор-4-метоксибензол (7,1 г, 90%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 5-бром-4-фтор-2-метоксифенола (Пример получения 192, 7,0 г, 32,0 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,96-6,98 (м, 1H), 6,69-6,71 (м, 1H), 4,02-4,07 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 1,41-1,52 (м, 3H).1-Bromo-5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxybenzene (7.1 g, 90%) was prepared in a manner analogous to Preparation 172 using 5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenol (Preparation 192, 7.0 g, 32.0 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.96-6.98 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H), 1.41-1.52 (m, 3H).
Пример получения 183: 1-бром-2-хлор-5-этокси-4-метоксибензол Preparation Example 183 : 1-bromo-2-chloro-5-ethoxy-4-methoxybenzene
1-бром-2-хлор-5-этокси-4-метоксибензол (5,7 г, 98%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 5-бром-4-хлор-2-метоксифенола (Пример получения 184, 5,2 г, 21,9 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,05 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,0 Гц, 3H).1-bromo-2-chloro-5-ethoxy-4-methoxybenzene (5.7 g, 98%) was prepared in a manner analogous to Preparation 172 using 5-bromo-4-chloro-2-methoxyphenol (Preparation 184, 5.2 g, 21.9 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.06 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.86 ( s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Пример получения 184: 5-бром-4-хлор-2-метоксифенол Production Example 184 : 5-bromo-4-chloro-2-methoxyphenol
К смеси формиата 5-бром-4-хлор-2-метоксифенила (Пример получения 185, 3,2 г, 12,05 ммоль) в MeOH (50 мл) и воде (50 мл) добавляют NaOH (0,72 г, 18,1 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. Смесь подкисляют с применением 1N HCl до pH 3. Смесь концентрируют и оставшуюся водную фазу экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат с безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 5-бром-4-хлор-2-метоксифенола (2,8 г, 98%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,16 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 3,28 (с, 3H).NaOH (0.72 g, 18 .1 mmol). The mixture is stirred at about 20° C. for about 1 hour. The mixture is acidified using 1N HCl to pH 3. The mixture is concentrated and the remaining aqueous phase is extracted with EtOAc (3×100 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (200 ml), dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 5-bromo-4-chloro-2-methoxyphenol (2.8 g, 98%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.28 (s, 3H).
Пример получения 185: формиат 5-бром-4-хлор-2-метоксифенила Production Example 185 : 5-bromo-4-chloro-2-methoxyphenyl formate
К смеси 5-бром-4-хлор-2-метоксибензальдегида (Пример получения 186, 12,2 г, 48,9 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляют м-ХПБК (21,1 г, 97,8 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 18°C в течение примерно 16 ч. Смесь разделяют между ДХМ (400 мл) и насыщенным раствором метабисульфита натрия (200 мл). Отделенный ДХМ слой промывают водой (400 мл), насыщенным раствором соли (400 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением формиата 5-бром-4-хлор-2-метоксифенила (3,2 г, 25%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,22 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 3,85 (с, 3H).To a mixture of 5-bromo-4-chloro-2-methoxybenzaldehyde (Production Example 186, 12.2 g, 48.9 mmol) in DCM (300 ml) was added m- CPBA (21.1 g, 97.8 mmol). The mixture was stirred at about 18° C. for about 16 hours. The mixture was partitioned between DCM (400 ml) and saturated sodium metabisulphite solution (200 ml). The separated DCM layer was washed with water (400 ml), brine (400 ml), dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give 5-bromo-4-chloro-2-methoxyphenyl formate (3.2 g, 25%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
Пример получения 186: 5-бром-4-хлор-2-метоксибензальдегид Preparation Example 186 : 5-bromo-4-chloro-2-methoxybenzaldehyde
К смеси 1-бром-2-хлор-4-метоксибензола (15,0 г, 67,73 ммоль) в ТФК (100 мл) добавляют ГМТА (CAS 100-97-0, 14,2 г, 102 ммоль) порциями. Смесь перемешивают при примерно 80°C в течение примерно 12 ч. Смесь выливают в воду (1000 мл) и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч, с образованием осадка. Осадок фильтруют, растворяют в EtOAc (200 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 5-бром-4-хлор-2-метоксибензальдегида (6,7 г, 40%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,33 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 3,94 (с, 3H).To a mixture of 1-bromo-2-chloro-4-methoxybenzene (15.0 g, 67.73 mmol) in TFA (100 ml) was added HMTA (CAS 100-97-0, 14.2 g, 102 mmol) in portions. The mixture is stirred at about 80°C for about 12 hours. The mixture is poured into water (1000 ml) and stirred at about 20°C for about 1 hour, with the formation of a precipitate. The precipitate is filtered, dissolved in EtOAc (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give 5-bromo-4-chloro-2-methoxybenzaldehyde (6.7 g, 40%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
Пример получения 187: 1-бром-5-этокси-4-метокси-2-метилбензол Production Example 187 : 1-bromo-5-ethoxy-4-methoxy-2-methylbenzene
1-бром-5-этокси-4-метокси-2-метилбензол (8,0 г, 99%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 5-бром-2-метокси-4-метилфенола (Пример получения 189, 7,16 г, 33,0 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,01 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 4,05 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,33 (с, 3H) 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H).1-Bromo-5-ethoxy-4-methoxy-2-methylbenzene (8.0 g, 99%) was prepared in a manner analogous to Preparation 172 using 5-bromo-2-methoxy-4-methylphenol (Preparation 189, 7.16 g, 33.0 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.05 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.85 ( s, 3H), 2.33 (s, 3H) 1.46 (t, J =7.0 Hz, 3H).
Пример получения 188: 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-пропоксибензол Production Example 188 : 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-propoxybenzene
1-бром-2-фтор-4-метокси-5-пропоксибензол (13,5 г, 95%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 5-бром-4-фтор-2-метоксифенола (Пример получения 192, 12 г, 109 ммоль) и 1-йодпропана (18,5 г, 109 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,98 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,93 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 1,81-1,90 (m 2H), 1,04 (т, J=7,6 Гц, 3H).1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-propoxybenzene (13.5 g, 95%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenol (Preparation 192, 12 g, 109 mmol) and 1-iodopropane (18.5 g, 109 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.98 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.81-1.90 (m 2H), 1.04 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
Пример получения 189: 5-бром-2-метокси-4-метилфенол Production Example 189 : 5-bromo-2-methoxy-4-methylphenol
К смеси формиата 5-бром-2-метокси-4-метилфенила (Пример получения 190, 19,3 г, 78,58 ммоль) в MeOH (100 мл) и воде (100 мл) добавляют NaOH (4,72 г, 118,1 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. Смесь подкисляют с применением 1N HCl до pH 3. Смесь концентрируют, и оставшуюся водную фазу экстрагируют EtOAc (3×150 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 80:20) с получением 5-бром-2-метокси-4-метилфенола (10,25 г, 60% за 2 стадии). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,10 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,46 (шс, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).NaOH (4.72 g, 118 .1 mmol). The mixture is stirred at about 20° C. for about 1 hour. The mixture is acidified using 1N HCl to pH 3. The mixture is concentrated and the remaining aqueous phase is extracted with EtOAc (3×150 ml). The combined EtOAc extracts are dried, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 80:20) to give 5-bromo-2-methoxy-4-methylphenol (10.25 g, 60% over 2 steps). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.10 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.46 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 2, 33 (s, 3H).
Пример получения 190: формиат 5-бром-2-метокси-4-метилфенил Production Example 190 : 5-bromo-2-methoxy-4-methylphenyl formate
К смеси 5-бром-2-метокси-4-метилбензальдегида (Пример получения 191, 18,0 г, 78,58 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляют м-ХПБК (33,9 г, 157,0 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 18°C в течение примерно 16 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток промывают водный раствором метабисульфита натрия (1N, 200 мл), водным Na2CO3 (1N, 100 мл) и водой. Остаток дает формиат 5-бром-2-метокси-4-метилфенила (19,3 г), который применяют в Примере получения 189.To a mixture of 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzaldehyde (Production Example 191, 18.0 g, 78.58 mmol) in DCM (200 ml) was added m- CPBA (33.9 g, 157.0 mmol). The mixture is stirred at about 18° C. for about 16 hours. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue was washed with aqueous sodium metabisulphite (1N, 200 ml), aqueous Na 2 CO 3 (1N, 100 ml) and water. The residue gave 5-bromo-2-methoxy-4-methylphenyl formate (19.3 g) which was used in Preparation 189.
Пример получения 191: 5-бром-2-метокси-4-метилбензальдегид Production Example 191 : 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzaldehyde
К смеси 1-бром-4-метокси-2-метилбензола (25,1 г, 125,0 ммоль) в ТФК (120 мл) добавляют ГМТА (26,3 г, 188 ммоль) порциями. Смесь перемешивают при примерно 80°C в течение примерно 12 ч. Смесь выливают в воду (500 мл) и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 2 ч, с образованием осадка. Осадок фильтруют, суспендируют в воде при примерно 60°C в течение примерно 20 мин, охлаждают до примерно 20°C и фильтруют. Осадок растворяют в EtOAc (300 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 5-бром-2-метокси-4-метилбензальдегида (18,0 г, 63%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,34 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,45 (с, 3H).To a mixture of 1-bromo-4-methoxy-2-methylbenzene (25.1 g, 125.0 mmol) in TFA (120 ml) was added HMTA (26.3 g, 188 mmol) in portions. The mixture is stirred at about 80° C. for about 12 hours. The mixture is poured into water (500 ml) and stirred at about 20° C. for about 2 hours, with the formation of a precipitate. The precipitate is filtered, suspended in water at about 60°C for about 20 minutes, cooled to about 20°C and filtered. The precipitate was dissolved in EtOAc (300 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzaldehyde (18.0 g, 63%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2, 45 (s, 3H).
Пример получения 192: 5-бром-4-фтор-2-метоксифенола Production Example 192 : 5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenol
К раствору 4-фтор-2-метоксифенола (5 г, 40 ммоль) и порошка Fe (98,2 мг, 1,76 ммоль) в ДХМ (230 мл) добавляют раствор Br2 (6,18 г, 38,7 ммоль) в ДХМ (20 мл). Раствор перемешивают в течение примерно 16 ч при примерно 20°C. Смесь промывают вода (3×200 мл) и NaOH (1N). ДХМ слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 5-бром-4-фтор-2-метоксифенола (6,0 г, 77%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,07 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,87 (с, 3H).To a solution of 4-fluoro-2-methoxyphenol (5 g, 40 mmol) and Fe powder (98.2 mg, 1.76 mmol) in DCM (230 ml) was added a solution of Br 2 (6.18 g, 38.7 mmol ) in DCM (20 ml). The solution is stirred for about 16 hours at about 20°C. The mixture was washed with water (3×200 ml) and NaOH (1N). The DCM layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give 5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenol (6.0 g, 77%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
Пример получения 193: 2-этокси-1,5-дифтор-3-метоксибензол Production Example 193 : 2-ethoxy-1,5-difluoro-3-methoxybenzene
К смеси 2-этокси-3,5-дифторфенола (6,0 г, 34,45 ммоль) и йодметана (Пример получения 194, 24,5 г, 172,0 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляют K2CO3 (9,52 г, 68,9 ммоль). Смесь нагревают до примерно 60°C и перемешивают в течение примерно 5 ч. Смесь охлаждают до примерно 20°C, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc (200 мл). EtOAc слой промывают водой (80 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 2-этокси-1,5-дифтор-3-метоксибензола (5,0 г, 77%), который применяют в Примере получения 137. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,43-6,50 (м, 2H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H).To a mixture of 2-ethoxy-3,5-difluorophenol (6.0 g, 34.45 mmol) and iodomethane (Production Example 194, 24.5 g, 172.0 mmol) in MeCN (100 ml) was added K 2 CO 3 (9.52 g, 68.9 mmol). The mixture is heated to about 60° C. and stirred for about 5 hours. The mixture is cooled to about 20° C., filtered and concentrated. The residue is dissolved in EtOAc (200 ml). The EtOAc layer was washed with water (80 ml), brine (50 ml), dried over MgSO4, filtered and concentrated to give 2-ethoxy-1,5-difluoro-3-methoxybenzene (5.0 g, 77%) which used in Preparation Example 137. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.43-6.50 (m, 2H), 4.07 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.36 (t, J =7.0 Hz, 3H).
Пример получения 194: 2-этокси-3,5-дифторфенол Production Example 194 : 2-ethoxy-3,5-difluorophenol
К смеси 2-(2-этокси-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 195, 13,0 г, 45,76 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют H2O2 (30%, 7,78 г, 68,6 ммоль) и водный NaOH (1M, 48,0 мл, 48,0 ммоль) при примерно 0°C. Смесь нагревают до примерно 25°C в течение примерно 2 ч. Смесь подкисляют 1N HCl до pH 5. Насыщенным раствором соли (100 мл) добавляют, и смесь экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушат над NaSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1) с получением 2-этокси-3,5-дифторфенола (6,0 г, 75%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,49-6,52 (м, 1H), 6,37-6,43 (м, 1H), 5,95 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,18 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H).To a mixture of 2-(2-ethoxy-3,5-difluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 195, 13.0 g, 45.76 mmol) in THF (100 ml) add H 2 O 2 (30%, 7.78 g, 68.6 mmol) and aqueous NaOH (1M, 48.0 ml, 48.0 mmol) at about 0°C. The mixture is heated to about 25° C. for about 2 hours. The mixture is acidified with 1N HCl to pH 5. Saturated salt solution (100 ml) is added and the mixture is extracted with EtOAc (2×200 ml). The combined EtOAc extracts are dried over NaSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 2-ethoxy-3,5-difluorophenol (6.0 g, 75%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.49-6.52 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 5.95 (d, J =1.5 Hz , 1H), 4.18 (q, J =7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J =7.0 Hz, 3H).
Пример получения 195: 2-(2-этокси-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан Production Example 195 : 2-(2-ethoxy-3,5-difluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Объединенную смесь 1-бром-2-этокси-3,5-дифторбензола (Пример получения 196, 11,0 г, 46,4 ммоль), Pin2B2 (6,53 г, 51,0 ммоль) Pd(dppf)Cl2 (1,7 г, 2,32 ммоль) и KOAc (9,11 г, 92,8 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (200 мл) дегазируют, нагревают и перемешивают при примерно 80°C в течение примерно 24 ч под N2. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 70:30) с получением 2-(2-этокси-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (13,0 г, 99%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,14-7,17 (м, 1H), 6,90-6,95 (м, 1H), 4,06 (кв, J=7,1Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,1Гц, 3H), 1,37 (с, 12H). ЖХМС m/z=285 [MH]+.Combined 1-bromo-2-ethoxy-3,5-difluorobenzene mixture (Preparation Example 196, 11.0 g, 46.4 mmol), Pin 2 B 2 (6.53 g, 51.0 mmol) Pd(dppf) Cl 2 (1.7 g, 2.32 mmol) and KOAc (9.11 g, 92.8 mmol) in anhydrous 1,4-dioxane (200 ml) are degassed, heated and stirred at about 80°C for about 24 h under N 2 . The suspension is filtered and the filtrate is concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 70:30) to give 2-(2-ethoxy-3,5-difluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (13.0 g , 99%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.14-7.17 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.37 (s, 12H). LCMS m/z =285 [MH] + .
Пример получения 196: 1-бром-2-этокси-3,5-дифторбензол Preparation Example 196 : 1-bromo-2-ethoxy-3,5-difluorobenzene
К смеси 2-бром-4,6-дифторфенола (10,0 г, 47,85 ммоль) и йодэтана (14,9 г, 95,7 ммоль) в MeCN (200 мл) добавляют K2CO3 (13,2 г, 95,7 ммоль). Смесь нагревают до примерно 60°C и перемешивают в течение примерно 16 ч. Смесь охлаждают до примерно 20°C, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc (200 мл). EtOAc слой промывают водой (80 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 1-бром-2-этокси-3,5-дифторбензола (11,0 г, 97%), который применяют в Примере получения 195. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,09-7,12 (м, 1H), 6,82-6,88 (м, 1H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H).K 2 CO 3 (13.2 g, 95.7 mmol). The mixture is heated to about 60° C. and stirred for about 16 hours. The mixture is cooled to about 20° C., filtered and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in EtOAc (200 ml). The EtOAc layer was washed with water (80 ml), brine (50 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 1-bromo-2-ethoxy-3,5-difluorobenzene (11.0 g, 97%), which is used in Preparation Example 195. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.09-7.12 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.12 (q , J =7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J =7.0 Hz, 3H).
Пример получения 197: 4-бром-1,2-диэтоксибензол Preparation Example 197 : 4-bromo-1,2-diethoxybenzene
4-бром-1,2-диэтоксибензол (6,3 г, 97%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 4-бромбензол-1,2-диола (5,0 г, 26 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,96-7,01 (м, 2H), 6,71-6,76 (м, 1H), 4,06 (дкв, J=3,5, 7,0 Гц, 4H), 1,40-1,48 (м, 6H).4-Bromo-1,2-diethoxybenzene (6.3 g, 97%) was prepared in a manner analogous to Preparation 172 using 4-bromobenzene-1,2-diol (5.0 g, 26 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.96-7.01 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 4.06 (dq, J= 3.5, 7.0 Hz, 4H), 1.40-1.48 (m, 6H).
Пример получения 198: 4-бром-1-этокси-2-метоксибензол Preparation Example 198 : 4-bromo-1-ethoxy-2-methoxybenzene
4-бром-1-этокси-2-метоксибензол (5,1 г, 98%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 4-бром-2-метоксифенола (4,57 г, 22,5 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,99-7,03 (м, 1H), 6,97-6,99 (м, 1H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,46 (т, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС m/z=231 [MH]+.4-Bromo-1-ethoxy-2-methoxybenzene (5.1 g, 98%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 4-bromo-2-methoxyphenol (4.57 g, 22.5 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.99-7.03 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz , 1H), 4.07 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, J= 6.9 Hz, 3H). LCMS m/z =231 [MH] + .
Пример получения 199: 1-бром-4-этокси-2-фтор-3-метоксибензол Production Example 199 : 1-bromo-4-ethoxy-2-fluoro-3-methoxybenzene
1-бром-4-этокси-2-фтор-3-метоксибензол получают в виде желтого масла (6,3 г, 99%) по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 3-бром-6-этокси-2-фторфенола (Пример получения 200, 6 г, 25,5 ммоль) и йодметана (10,9 г, 76,6 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,13-7,19 (м, 1H), 6,60 (дд, J=2,0, 9,3 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3H).1-Bromo-4-ethoxy-2-fluoro-3-methoxybenzene was obtained as a yellow oil (6.3 g, 99%) in a manner analogous to Preparation 172 using 3-bromo-6-ethoxy-2-fluorophenol ( Preparation Example 200, 6 g, 25.5 mmol) and iodomethane (10.9 g, 76.6 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.13-7.19 (m, 1H), 6.60 (dd, J= 2.0, 9.3 Hz, 1H), 4.08 (q , J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Пример получения 200: 3-бром-6-этокси-2-фторфенол Preparation Example 200 : 3-bromo-6-ethoxy-2-fluorophenol
К раствору 2-(3-бром-6-этокси-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Пример получения 201, 15,2 г, 44,1 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляют H2O2 (30%, 7,49 г, 66,1 ммоль) и водный NaOH (1M, 46,3 мл, 46,3 ммоль) при примерно 0°C. Смесь нагревают до примерно 25°C в течение примерно 1,5 ч. Смесь подкисляют с 1N HCl до pH 5. Насыщенным раствором соли (150 мл) добавляют, и смесь экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 3-бром-6-этокси-2-фторфенола (10,0 г, 97%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,99 (дд, J=7,0, 9,0 Гц, 1H), 6,53-6,62 (м, 1H), 4,07-4,20 (м, 3H), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H).To a solution of 2-(3-bromo-6-ethoxy-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (Preparation Example 201, 15.2 g, 44.1 mmol) in THF (150 ml) add H 2 O 2 (30%, 7.49 g, 66.1 mmol) and aqueous NaOH (1M, 46.3 ml, 46.3 mmol) at about 0°C. The mixture is heated to about 25° C. for about 1.5 hours. The mixture is acidified with 1N HCl to pH 5. Saturated salt solution (150 ml) is added and the mixture is extracted with EtOAc (2×200 ml). The combined EtOAc extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 3-bromo-6-ethoxy-2-fluorophenol (10.0 g, 97%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.99 (dd, J= 7.0, 9.0 Hz, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 4.07-4 .20 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Пример получения 201: 2-(3-бром-6-этокси-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан Production Example 201 : 2-(3-bromo-6-ethoxy-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
К раствору 1-бром-4-этокси-2-фторбензола (Пример получения 202, 11,0 г, 50,2 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляют по каплям раствор ДАЛ (37,7 мл, 75,3 ммоль, 2 M в ТГФ) при примерно -78°C. Раствор перемешивают при примерно -78°C в течение примерно 1 ч, PinBO-Pr (14,0 г, 75,3 ммоль) добавляют по каплям. После перемешивания при примерно -78°C в течение примерно 2 ч, раствор гасят водный NH4Cl (1 M, 100 мл) и экстрагируют МТБЭ (3×300 мл). Объединенные МТБЭ экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1) с получением 2-(3-бром-6-этокси-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (15,2 г, 88%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,43 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,99 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,35-1,45 (м, 16H).To a solution of 1-bromo-4-ethoxy-2-fluorobenzene (Production Example 202, 11.0 g, 50.2 mmol) in THF (250 ml) was added dropwise a DAL solution (37.7 ml, 2 M in THF) at about -78°C. The solution is stirred at about -78°C for about 1 hour, PinBO-Pr (14.0 g, 75.3 mmol) is added dropwise. After stirring at about -78°C for about 2 h, the solution is quenched with aqueous NH 4 Cl (1 M, 100 ml) and extracted with MTBE (3×300 ml). The combined MTBE extracts were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 2-(3-bromo-6-ethoxy-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (15.2 g, 88 %). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.43 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.35-1.45 (m, 16H).
Пример получения 202: 1-бром-4-этокси-2-фторбензол Production Example 202 : 1-bromo-4-ethoxy-2-fluorobenzene
1-бром-4-этокси-2-фторбензол (11 г, 96%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172, с применением 4-бром-2-метоксифенола (10 г, 52 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,33-7,45 (м, 1H), 6,69 (дд, J=2,9, 10,8 Гц, 1H), 6,60 (ддд, J=1,0, 2,9, 8,8 Гц, 1H), 4,00 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3H).1-Bromo-4-ethoxy-2-fluorobenzene (11 g, 96%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 4-bromo-2-methoxyphenol (10 g, 52 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.33-7.45 (m, 1H), 6.69 (dd, J= 2.9, 10.8 Hz, 1H), 6.60 (dd , J= 1.0, 2.9, 8.8 Hz, 1H), 4.00 (kv, J= 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 3H) .
Пример получения 203: (4-бром-2-метоксифенил)(метил)сульфан Preparation Example 203 : (4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane
К раствору диметилдисульфида (35 г, 371 ммоль) и изопентилнитрита (57,9 г, 495 ммоль) в ТГФ (600 мл) медленно добавляют 4-бром-2-метоксибензоламин (50 г, 247,46 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 70°C в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением (4-бром-2-метоксифенил)(метил)сульфана (50 г, 87%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,07-7,12 (м, 1H), 6,99-7,03 (м, 1H), 6,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,42 (с, 3H). ЖХМС m/z=233,0 [MH]+.To a solution of dimethyl disulfide (35 g, 371 mmol) and isopentyl nitrite (57.9 g, 495 mmol) in THF (600 ml) was slowly added 4-bromo-2-methoxybenzamine (50 g, 247.46 mmol). The mixture is stirred at about 70° C. for about 3 hours. The reaction mixture is concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give (4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane (50 g, 87%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.07-7.12 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.96 (d, J= 2.0 Hz , 1H), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). LCMS m/z =233.0 [MH] + .
Пример получения 204: (4-бром-2-этоксифенил)(метил)сульфан Production Example 204 : (4-bromo-2-ethoxyphenyl)(methyl)sulfane
(4-бром-2-этоксифенил)(метил)сульфан (35,0 г, 83%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 5-бром-2-(метилтио)фенола (Пример получения 20, 16 г, 73 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,05-7,09 (м, 1H), 6,97-7,01 (м, 1H), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,0 Гц, 3H).(4-Bromo-2-ethoxyphenyl)(methyl)sulfane (35.0 g, 83%) was prepared in a manner analogous to Preparation 172 using 5-bromo-2-(methylthio)phenol (Production Example 20, 16 g, 73 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.05-7.09 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J= 2.0 Hz , 1H), 4.09 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Пример получения 205: (4-бром-2-(циклопентилокси)фенил)(метил)сульфан Production Example 205 : (4-bromo-2-(cyclopentyloxy)phenyl)(methyl)sulfane
(4-бром-2-(циклопентилокси)фенил)(метил)сульфан (6,0 г, 92%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 153 с применением 5-бром-2-(метилтио)фенола (5 г, 22,8 ммоль) и циклопентанола (2,36 г, 27,4 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,05 (дд, J=2,0, 8,3 Гц, 1H), 6,93-6,98 (м, 2H), 4,80-4,84 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,79-1,95 (м, 6H), 1,60-1,68 (м, 2H).(4-bromo-2-(cyclopentyloxy)phenyl)(methyl)sulfane (6.0 g, 92%) was prepared in a manner analogous to Preparation 153 using 5-bromo-2-(methylthio)phenol (5 g, 22 .8 mmol) and cyclopentanol (2.36 g, 27.4 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.05 (dd, J= 2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 4.80-4 .84 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.79-1.95 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 2H).
Пример получения 206: 5-бром-2-(метилтио)фенол Preparation Example 206 : 5-bromo-2-(methylthio)phenol
К раствору (4-бром-2-метоксифенил)(метил)сульфана (19,0 г, 81,5 ммоль) в ДХМ (300 мл) при примерно -78°C добавляют BBr3 (179 мл, 179 ммоль, 1 M в ДХМ) по каплям под атмосферой N2. Реакционную смесь нагревают до примерно 20°C и перемешивают в течение примерно 2 ч. Смесь гасят MeOH при примерно 0°C и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 70:30) с получением 5-бром-2-(метилтио)фенола (16,3 г, 91%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 6,67 (шс, 1H), 2,32 (с, 3H).To a solution of (4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane (19.0 g, 81.5 mmol) in DCM (300 ml) at about -78°C was added BBr 3 (179 ml, 179 mmol, 1 M in DCM) dropwise under N 2 atmosphere. The reaction mixture is heated to about 20° C. and stirred for about 2 hours. The mixture is quenched with MeOH at about 0° C. and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 70:30) to give 5-bromo-2-(methylthio)phenol (16.3 g, 91%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.35 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.67 (br, 1H), 2.32 (s, 3H).
Пример получения 207: 6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензонитрил Preparation Example 207 : 6-bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzonitrile
Смесь оксима 6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегид (Пример получения 208, 7 г, 22,3 ммоль), ТФУА (7,16 г, 33,45 ммоль) и Et3N (6,76 г, 66,9 ммоль) в ДХМ (100 мл) перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 16 ч. Вода (200 мл) добавляют к смеси и экстрагируют ДХМ (2×200 мл). Объединенные ДХМ экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1) с получением 6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензонитрила (1,6 г, 24%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,26-7,30 (м, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,11-5,17 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 1,89-2,02 (м, 4H), 1,70-1,80 (м, 2H), 1,59-1,68 (м, 2H).A mixture of 6-bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzaldehyde oxime (Preparation Example 208, 7 g, 22.3 mmol), TFAA (7.16 g, 33.45 mmol) and Et 3 N (6.76 g , 66.9 mmol) in DCM (100 ml) was stirred at about 20° C. for about 16 hours. Water (200 ml) was added to the mixture and extracted with DCM (2×200 ml). The combined DCM extracts were washed with brine (200 ml), dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 6-bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzonitrile (1.6 g, 24%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.26-7.30 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.11-5.17 (m , 1H), 3.87 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H ).
Пример получения 208: оксим 6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегид Production Example 208 : 6-bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzaldehyde oxime
К раствору 6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегида (Пример получения 209, 6,8 г, 22,7 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляют NaHCO3 (3,8 г, 45,4 ммоль) и NH2OH∙HCl (2,35 г, 34 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением оксима 6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегида (7 г), который применяют в Примере получения 207. To a solution of 6-bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzaldehyde (Production Example 209, 6.8 g, 22.7 mmol) in EtOH (100 ml) was added NaHCO 3 (3.8 g, 45.4 mmol) and NH 2 OH∙HCl (2.35 g, 34 mmol). The mixture was stirred at about 20°C for about 2 hours. The reaction mixture was concentrated to give 6-bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzaldehyde oxime (7 g), which was used in Preparation 207.
Пример получения 209: 6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегид Production Example 209 : 6-bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzaldehyde
6-бром-2-(циклопентилокси)-3-метоксибензальдегид (6,8 г, 90%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (Пример получения 165, 6 г, 30 ммоль) и бромциклопентана (4,26 г, 28,6 ммоль) при примерно 60°C в течение примерно 3 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,31-10,38 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,95-5,01 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 1,70-1,93 (м, 7H), 1,62 (д, J=5,4 Гц, 2H). ЖХМС m/z=323 [M+Na]+.6-Bromo-2-(cyclopentyloxy)-3-methoxybenzaldehyde (6.8 g, 90%) was prepared in a manner analogous to Preparation 172 using 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (Production Example 165, 6 g , 30 mmol) and bromocyclopentane (4.26 g, 28.6 mmol) at about 60° C. for about 3 hours. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.31-10.38 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 3, 87 (s, 3H), 1.70-1.93 (m, 7H), 1.62 (d, J= 5.4 Hz, 2H). LCMS m/z =323 [M+Na] + .
Пример получения 210: 1-бром-2,4-диметокси-3-пропоксибензол Preparation Example 210 : 1-bromo-2,4-dimethoxy-3-propoxybenzene
1-бром-2,4-диметокси-3-пропоксибензол (10 г, 85%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172, с применением 3-бром-2,6-диметоксифенола (Пример получения 211, 10 г, 43 ммоль) и 1-йодпропана (14,6 г, 86 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,17-7,22 (м, 1H), 6,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,95-3,99 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 1,73-1,85 (м, 2H), 1,01-1,07 (м, 4H). ЖХМС m/z=276 [MH]+.1-Bromo-2,4-dimethoxy-3-propoxybenzene (10 g, 85%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 3-bromo-2,6-dimethoxyphenol (Preparation 211, 10 g, 43 mmol ) and 1-iodopropane (14.6 g, 86 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.17-7.22 (m, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m , 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 4H). LCMS m/z =276 [MH] + .
Пример получения 211: 3-бром-2,6-диметоксифенол Preparation Example 211 : 3-bromo-2,6-dimethoxyphenol
К перемешиваемому раствору 2,6-диметоксифенола (1 г, 6,5 ммоль) в CCI4 (35 мл) при примерно -10°C добавляют Br2 (1,04 г, 6,5 ммоль) и перемешивают в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь разбавляют CCl4 (20 мл), промывают водой (3×60 мл) и CCl4 слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 80:20) с получением 3-бром-2,6-диметоксифенола (1,46 г, 97%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (с, 3H).To a stirred solution of 2,6-dimethoxyphenol (1 g, 6.5 mmol) in CCI 4 (35 ml) at about -10°C, add Br 2 (1.04 g, 6.5 mmol) and stir for about 2 h. The reaction mixture was diluted with CCl 4 (20 ml), washed with water (3×60 ml) and the CCl 4 layer was washed with saturated salt solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 80:20) to give 3-bromo-2,6-dimethoxyphenol (1.46 g, 97%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Пример получения 212: 6-йод-3-метокси-2-пропоксипиридин Preparation Example 212 : 6-iodo-3-methoxy-2-propoxypyridine
6-йод-3-метокси-2-пропоксипиридин (11 г, 95%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172, с применением 6-йод-2-пропоксипиридин-3-ола (Пример получения 213, 11 г, 39 ммоль) и 1-йодметана (57 г, 402 ммоль) при примерно 15°C в течение примерно 6 ч. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,25 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 1,73-1,90 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=293 [MH]+.6-iodo-3-methoxy-2-propoxypyridine (11 g, 95%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 6-iodo-2-propoxypyridin-3-ol (Preparation 213, 11 g, 39 mmol ) and 1-iodomethane (57 g, 402 mmol) at about 15° C. for about 6 hours. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.73-1.90 ( m, 2H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =293 [MH] + .
Пример получения 213: 6-йод-2-пропоксипиридин-3-ол Preparation Example 213 : 6-iodo-2-propoxypyridin-3-ol
Ппропан-1-олат натрия (21,8 г, 265 ммоль) добавляют к 2-бром-6-йодпиридин-3-олу (Пример получения 214, 26,5 г, 88,4 ммоль) в ДМФ (200 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 16 ч при примерно 110°C под N2. После охлаждения до примерно 20°C, реакционную смесь разделяют между насыщенным раствором соли (200 мл) и EtOAc (250 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (200 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 80:20) с получением 6-йод-2-пропоксипиридин-3-ола (11,2 г, 45%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,31 (дт, J=0,9, 6,7 Гц, 2H), 1,74-1,86 (м, 2H), 0,98-1,05 (м, 3H).Sodium p-propan-1-olate (21.8 g, 265 mmol) was added to 2-bromo-6-iodopyridin-3-ol (Preparation Example 214, 26.5 g, 88.4 mmol) in DMF (200 ml), and the reaction mixture is stirred for about 16 h at about 110°C under N 2 . After cooling to about 20°C, the reaction mixture is divided between saturated salt solution (200 ml) and EtOAc (250 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (200 ml). The combined EtOAc extracts are dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 80:20) to give 6-iodo-2-propoxypyridin-3-ol (11.2 g, 45%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.31 (dt, J= 0.9, 6.7 Hz, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 3H).
Пример получения 214: 2-бром-6-йодпиридин-3-ол Preparation Example 214 : 2-bromo-6-iodopyridin-3-ol
К раствору 2-бром-3-гидрокси пиридина (20,0 г, 114,95 ммоль) в воде (250 мл) добавляют K2CO3 (31,8g, 230 ммоль) и I2 (29,2 г, 115 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 5 ч. Смесь охлаждают до 0°C и обрабатывают концентрируют HCl. Осадок фильтруют с получением 2-бром-6-йодпиридин-3-ола (30 г, 87%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 11,10 (шс, 1H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1H). ЖХМС m/z=299 [MH]+.K 2 CO 3 ( 31.8 g, 230 mmol) and I 2 (29.2 g , 115 mmol). The mixture is stirred at about 20° C. for about 5 hours. The mixture is cooled to 0° C. and treated with concentrated HCl. The precipitate is filtered to give 2-bromo-6-iodopyridin-3-ol (30 g, 87%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 11.10 (br s, 1H), 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H). LCMS m/z =299 [MH] + .
Пример получения 215: 5-бром-2-метокси-3-пропоксипиридин Preparation Example 215 : 5-bromo-2-methoxy-3-propoxypyridine
К раствору 2-метокси-3-пропоксипиридина (Пример получения 216, 5,68 г, 34 ммоль) растворяют в ДХМ (60 мл) добавляют HOAc (2,04 г, 34ммоль). К смеси порциями добавляют NBS (6,35 г, 35,7 ммоль) при перемешивании. Смесь перемешивают при примерно 12°C в течение примерно 16 ч. Смесь концентрируют. Остаток разбавляют вода (200 мл) и экстрагируют EtOAc (2×100 мл) Объединенные EtOAc экстракты сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 85:15) с получением смесь 6-бром-2-метокси-3-пропоксипиридина и 5-бром-2-метокси-3-пропоксипиридина. Смесь охлаждают до примерно -10°C в течение ночи. Получают осадок, который отделяют от масла центрифугированием (3×5 мин @ 3000 об./мин.) с получением 5-бром-2-метокси-3-пропоксипиридина (3 г, 53%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,95 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H).To a solution of 2-methoxy-3-propoxypyridine (Preparation Example 216, 5.68 g, 34 mmol) was dissolved in DCM (60 ml), HOAc (2.04 g, 34 mmol) was added. To the mixture was added NBS (6.35 g, 35.7 mmol) in portions with stirring. The mixture is stirred at about 12° C. for about 16 hours. The mixture is concentrated. The residue was diluted with water (200 ml) and extracted with EtOAc (2×100 ml). The combined EtOAc extracts were dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 85:15) to give a mixture of 6-bromo-2-methoxy-3-propoxypyridine and 5-bromo-2-methoxy-3-propoxypyridine. The mixture is cooled to about -10°C during the night. A precipitate is obtained which is separated from the oil by centrifugation (3×5 min @ 3000 rpm) to give 5-bromo-2-methoxy-3-propoxypyridine (3 g, 53%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Пример получения 216: 2-метокси-3-пропоксипиридин Preparation Example 216 : 2-methoxy-3-propoxypyridine
2-метокси-3-пропоксипиридин (5,7 г, 85%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172, с применением 2-метоксипиридин-3-ола (5 г, 40 ммоль) и 1-йодпропана (13,6 г, 80 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,73 (дд, J=1,5, 4,9 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=1,5, 7,82 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=5,0, 7,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,97 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,86-1,93 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H).2-methoxy-3-propoxypyridine (5.7 g, 85%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 2-methoxypyridin-3-ol (5 g, 40 mmol) and 1-iodopropane (13.6 g , 80 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.73 (dd, J= 1.5, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 1.5, 7.82 Hz, 1H ), 6.83 (dd, J= 5.0, 7.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.86 -1.93 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Пример получения 217: 2-бром-5-метокси-4-пропоксипиридин Preparation Example 217 : 2-bromo-5-methoxy-4-propoxypyridine
К раствору 2-бром-4-йод-5-метоксипиридина (Пример получения 218, 4,0 г, 13 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют NaH (765 мг, 19,1 ммоль, 60%) и 1-пропанол (1,53 г, 25,5 ммоль) в ДМФ (25 мл) при примерно 20°C. Смесь нагревают до примерно 60°C в течение примерно 1 ч. Раствор гасят водный NH4Cl (1 M, 30 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 89:11) с получением 2-бром-5-метокси-4-пропоксипиридина (2 г, 64%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,84 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,00 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z=247,8 [MH]+.To a solution of 2-bromo-4-iodo-5-methoxypyridine (Production Example 218, 4.0 g, 13 mmol) in DMF (30 ml) was added NaH (765 mg, 19.1 mmol, 60%) and 1-propanol (1.53 g, 25.5 mmol) in DMF (25 ml) at about 20°C. The mixture is heated to about 60° C. for about 1 hour. The solution is quenched with aqueous NH 4 Cl (1 M, 30 ml) and extracted with EtOAc (3×100 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 89:11) to give 2-bromo-5-methoxy-4-propoxypyridine (2 g, 64%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.90 ( s, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z =247.8 [MH] + .
Пример получения 218: 2-бром-4-йод-5-метоксипиридин Preparation Example 218 : 2-bromo-4-iodo-5-methoxypyridine
Гидрид натрия (1,27 г, 31,8 ммоль, 60%) суспендируют в MeOH (2,55 г, 79,5 ммоль) и ДМФ (80 мл) при примерно 25°C. Смесь добавляют к раствору 2-бром-5-фтор-4-йодпиридина (Пример получения 219, 8 г, 26,50 ммоль) в ДМФ (10 мл) при примерно 0°C. Смесь перемешивают при примерно 0°C в течение примерно 1 ч. Раствор гасят водный NH4Cl (1 M, 60 мл) и экстрагируют MBTE (3×200 мл). Объединенные МТБЭ экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 2-бром-4-йод-5-метоксипиридина (4 г, 48,1%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,88 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 3,97 (с, 3H).Sodium hydride (1.27 g, 31.8 mmol, 60%) is suspended in MeOH (2.55 g, 79.5 mmol) and DMF (80 ml) at about 25°C. The mixture was added to a solution of 2-bromo-5-fluoro-4-iodopyridine (Production Example 219, 8 g, 26.50 mmol) in DMF (10 ml) at about 0°C. The mixture was stirred at about 0° C. for about 1 hour. The solution was quenched with aqueous NH 4 Cl (1 M, 60 ml) and extracted with MBTE (3×200 ml). The combined MTBE extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give 2-bromo-4-iodo-5-methoxypyridine (4 g, 48.1%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
Пример получения 219: 2-бром-5-фтор-4-йодпиридин Preparation Example 219 : 2-bromo-5-fluoro-4-iodopyridine
Раствор 2-бром-5-фторпиридина (24,6 г, 140 ммоль) в ТГФ (300 мл) охлаждают до примерно -78°C. ДАЛ (2 M в ТГФ, 90,9 мл, 182 ммоль) добавляют по каплям, и смесь перемешивают в течение примерно 20 мин. К смеси добавляют раствор йода (49,7 г, 196 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям. Реакционную смесь нагревают до примерно 0°C и перемешивают в течение примерно 30 мин. Реакционную смесь гасят 10% водн. раствор Na2S2O3 и экстрагируют EtOAc (3×500 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1) с получением 2-бром-5-фтор-4-йодпиридина (50 г, 67% чистота). Продукт дополнительно очищают препаративной ЖХВД (Колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 150 мм x 50 мм, 10 µ; Подвижная фаза: [вода (0,225% HCO2H)-АЦН]; B%: 30%-60%, 25 мин. Скорость потока 120 мл/мин.) с получением 2-бром-5-фтор-4-йодпиридина (16,8 г, 40%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (с, 1H), 7,92 (с, 1H). ЖХМС m/z=303 [MH]+.A solution of 2-bromo-5-fluoropyridine (24.6 g, 140 mmol) in THF (300 ml) is cooled to about -78°C. DAL (2 M in THF, 90.9 mL, 182 mmol) is added dropwise and the mixture is stirred for about 20 minutes. A solution of iodine (49.7 g, 196 mmol) in THF (100 ml) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture is warmed to about 0° C. and stirred for about 30 minutes. The reaction mixture was quenched with 10% aq. Na 2 S 2 O 3 solution and extracted with EtOAc (3×500 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (500 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1) to give 2-bromo-5-fluoro-4-iodopyridine (50 g, 67% pure). The product was further purified by preparative HPLC (Column: Phenomenex Synergi Max-RP 150 mm x 50 mm, 10 µ; Mobile phase: [water (0.225% HCO 2 H)-ACN]; B%: 30%-60%, 25 min. Flow rate 120 ml/min) to give 2-bromo-5-fluoro-4-iodopyridine (16.8 g, 40%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). LCMS m/z =303 [MH] + .
Пример получения 220: 3-фтор-2-йод-5-метокси-6-пропоксипиридин Preparation Example 220 : 3-fluoro-2-iodo-5-methoxy-6-propoxypyridine
К раствору 5-фтор-3-метокси-2-пропоксипиридина (Пример получения 221, 2,80 г, 15,1 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляют Ag2SO4 (7,07 г, 22,7 ммоль) и I2 (5,76 г, 22,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при примерно 10°C в течение примерно 16 ч. Смесь и раствор разделяют между EtOAc (3×100 мл) и водой (100 мл). EtOAc экстракты сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 3-фтор-2-йод-5-метокси-6-пропоксипиридина (4,38 г, 93%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,58-7,74 (м, 1H), 4,30 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 1,75-1,91 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z=311 [MH]+.Ag 2 SO 4 (7.07 g , 22.7 mmol) was added to a solution of 5-fluoro-3-methoxy-2-propoxypyridine (Production Example 221, 2.80 g, 15.1 mmol) in EtOH (50 ml) and I 2 (5.76 g, 22.7 mmol). The reaction mixture was stirred at about 10° C. for about 16 hours. The mixture and solution were partitioned between EtOAc (3×100 ml) and water (100 ml). The EtOAc extracts were dried with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 3-fluoro-2-iodo-5-methoxy-6-propoxypyridine (4.38 g, 93%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.58-7.74 (m, 1H), 4.30 (t, J =6.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.75-1.91 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z =311 [MH] + .
Пример получения 221: 5-фтор-3-метокси-2-пропоксипиридин Preparation Example 221 : 5-fluoro-3-methoxy-2-propoxypyridine
Смесь tBuXPhos-Pd-G3 (CAS 14447963-75-8, 443 мг, 0,557 ммоль), PrOH (803 мг, 13,4 ммоль), 2-хлор-5-фтор-3-метоксипиридина (Пример получения 222, 1800 мг, 11,14 ммоль) и Cs2CO3 (7260 мг, 22,3 ммоль) растворяют в PrOH (40 мл) под N2. Смесь нагревают при примерно 90°C в течение примерно 16 ч. Смесь сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 5-фтор-3-метокси-2-пропоксипиридина (1280 мг, 77%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,57 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,7, 9,3 Гц, 1H), 4,31 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 1,77-1,93 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 3H). ЖХМС m/z=185 [MH]+.tBuXPhos-Pd-G3 mixture (CAS 14447963-75-8, 443 mg, 0.557 mmol), PrOH (803 mg, 13.4 mmol), 2-chloro-5-fluoro-3-methoxypyridine (Production Example 222, 1800 mg , 11.14 mmol) and Cs 2 CO 3 (7260 mg, 22.3 mmol) are dissolved in PrOH (40 ml) under N 2 . The mixture is heated at about 90° C. for about 16 hours. The mixture is dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give 5-fluoro-3-methoxy-2-propoxypyridine (1280 mg, 77%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4, 31 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.77-1.93 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 3H). LCMS m/z =185 [MH] + .
Пример получения 222: 2-хлор-5-фтор-3-метоксипиридин Preparation Example 222 : 2-chloro-5-fluoro-3-methoxypyridine
2-хлор-5-фтор-3-метоксипиридин (1,8 г, 72%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 153 с применением 2-хлор-5-фторпиридин-3-ола (2,3 г, 16 ммоль) и метанола (5 г, 156 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,89 (д, J=2,70 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=2,5, 9,1 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H).2-Chloro-5-fluoro-3-methoxypyridine (1.8 g, 72%) was prepared in a similar manner to Preparation 153 using 2-chloro-5-fluoro-pyridin-3-ol (2.3 g, 16 mmol) and methanol (5 g, 156 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.89 (d, J= 2.70 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 3, 93 (s, 3H).
Пример получения 223: 4-бром-1-(дифторметокси)-2-пропоксибензол Production Example 223 : 4-bromo-1-(difluoromethoxy)-2-propoxybenzene
Порошковый KOH (1,34 г, 23,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-бром-2-пропоксифенола (Пример получения 224, 5,5 г, 23,8 ммоль) в NMP (150 мл) при примерно 15°C под N2. Смесь нагревают при примерно 50°C в течение примерно 45 мин, затем охлаждают до примерно 15°C. Дифторхлорметан барботируют через реакционную смесь (приблизительно 20 мин) до насыщения и смесь перемешивают в течение еще 20 мин. Гидроксид калия (2,68 г в 3 мл воды) добавляют по каплям, сохраняя температуру ниже 33°C. Смесь перемешивают в течение еще 40 мин. Дополнительный гидроксид калия (1,34 г, в 3 мл воды) добавляют по каплям и смесь перемешивают в течение 1 ч. N2 барботируют через реакционную смесь и добавляют воду. pH полученной смеси доводят до 8 добавлением гидроксида калия (водного) и смесь экстрагируют с применением МТБЭ (2×100 мл). Объединенные MBTE экстракты промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (3×100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 4-бром-1-(дифторметокси)-2-пропоксибензола (4,8 г, 72%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,09 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,03-7,06 (м, 2H), 6,33-6,74 (м, 1H), 3,93-4,01 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H).Powdered KOH (1.34 g, 23.8 mmol) is added to a stirred solution of 4-bromo-2-propoxyphenol (Production Example 224, 5.5 g, 23.8 mmol) in NMP (150 ml) at about 15°C under N 2 . The mixture is heated at about 50°C for about 45 minutes, then cooled to about 15°C. Difluorochloromethane is bubbled through the reaction mixture (approximately 20 minutes) until saturated and the mixture is stirred for another 20 minutes. Potassium hydroxide (2.68 g in 3 ml of water) is added dropwise, keeping the temperature below 33°C. The mixture is stirred for another 40 minutes. Additional potassium hydroxide (1.34 g, in 3 ml water) was added dropwise and the mixture was stirred for 1 hour. N 2 was bubbled through the reaction mixture and water was added. The pH of the resulting mixture was adjusted to 8 with potassium hydroxide (aqueous) and the mixture was extracted using MTBE (2×100 ml). The combined MBTE extracts were washed with water (50 ml), brine (3×100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give 4-bromo-1-(difluoromethoxy)-2-propoxybenzene (4.8 g, 72%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.09 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.33-6.74 (m , 1H), 3.93-4.01 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Пример получения 224: 4-бром-2-пропоксифенол Production Example 224 : 4-bromo-2-propoxyphenol
К раствору формиата 4-бром-2-пропоксифенила (Пример получения 225, 10,9 г, 42 ммоль) в MeOH (75 мл) и воде (75 мл) добавляют NaOH (4200 мг, 105 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 10°C в течение примерно 1 ч. Смесь выстаивают в течение ночи. Смесь подкисляют HCl (1N) до pH 3. Смесь концентрируют и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают водой (20 мл). Лепешку растворяют в МТБЭ (200 мл) и EtOAc (50 мл). Объединенные МТБЭ и EtOAc экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 75:25) с получением 4-бром-2-пропоксифенола (6,11 г, 63%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,94-7,06 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,99 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,79-1,95 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H). To a solution of 4-bromo-2-propoxyphenyl formate (Preparation Example 225, 10.9 g, 42 mmol) in MeOH (75 ml) and water (75 ml) was added NaOH (4200 mg, 105 mmol). The mixture is stirred at about 10° C. for about 1 hour. The mixture is allowed to stand overnight. The mixture is acidified with HCl (1N) to pH 3. The mixture is concentrated and filtered. The filter cake is washed with water (20 ml). The cake is dissolved in MTBE (200 ml) and EtOAc (50 ml). The combined MTBE and EtOAc extracts are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 75:25) to give 4-bromo-2-propoxyphenol (6.11 g, 63%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.94-7.06 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 6 .8 Hz, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Пример получения 225: формиата 4-бром-2-пропоксифенила Production example of 225 : 4-bromo-2-propoxyphenyl formate
К раствору 4-бром-2-пропоксибензальдегида (Пример получения 226, 10,2 г, 42 ммоль) растворяют в ДХМ (150 мл) добавляют м-ХПБК (18,1 г, 84 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 18°C в течение примерно 16 ч, затем выстаивают в течение выходных. Смесь фильтруют и концентрируют с получением формиата 4-бром-2-пропоксифенила (10,9 г), который применяют в Примере получения 224. ЖХМС m/z=248 [MH]+.To a solution of 4-bromo-2-propoxybenzaldehyde (Preparation Example 226, 10.2 g, 42 mmol) was dissolved in DCM (150 ml) m- CPBA (18.1 g, 84 mmol) was added. The mixture is stirred at about 18°C for about 16 hours, then stand over the weekend. The mixture is filtered and concentrated to give 4-bromo-2-propoxyphenyl formate (10.9 g) which is used in Preparation 224. LCMS m/z =248 [MH] + .
Пример получения 226: 4-бром-2-пропоксибензальдегид Preparation Example 226 : 4-bromo-2-propoxybenzaldehyde
4-бром-2-пропоксибензальдегид (11,5 г, 95%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172, с применением 4-бром-2-гидроксибензальдегида (10 г, 50 ммоль) и 1-йодпропана (11 г, 65 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,45 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,22 (м, 2H), 4,04 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,80-2,02 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,3 Гц, 3H).4-bromo-2-propoxybenzaldehyde (11.5 g, 95%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 4-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (10 g, 50 mmol) and 1-iodopropane (11 g, 65 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.45 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.11-7, 22 (m, 2H), 4.04 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.3 Hz, 3H ).
Пример получения 227: ((2-бромаллил)окси)(трет-бутил)диметилсилан Production Example 227 : ((2-bromoallyl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane
Пять реакций проводят параллельно. К раствору 2-бромпроп-2-ен-1-ола (Пример получения 60, 150 г, 1,10 моль) и имидазола (Пример получения 228, 74,6 г, 0,985 моль) в ДМФ (900 мл) добавляют ТБС-Cl (140 г, 0,93 моль) порциями при примерно 30°C. Затем смесь перемешивают при примерно 35°C в течение 1 ч. Смесь выливают в воду (5,0 л). Объединенные смеси экстрагируют МТБЭ (3×2,5 л). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (2,0 л), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением ((2-бромаллил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (1250 г, 92%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,54 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,22 (т, J=1,5 Гц, 2H), 0,89-0,97 (м, 9H), 0,11 (с, 6H).Five reactions are carried out in parallel. TBS- Cl (140 g, 0.93 mol) in portions at about 30°C. The mixture is then stirred at about 35° C. for 1 hour. The mixture is poured into water (5.0 L). The combined mixtures are extracted with MTBE (3 x 2.5 L). The organic layer was washed with brine (2.0 L), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give ((2-bromoallyl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane (1250 g, 92%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 0.89-0.97 (m, 9H), 0.11 (s, 6H).
Пример получения 228: 2-бромпроп-2-ен-1-ол Preparation Example 228 : 2-bromoprop-2-en-1-ol
Пять реакций проводят параллельно: К раствору 2,3-дибромпроп-1-ена (300 г, 1,50 моль) в ДМФ (900 мл) добавляют KOAc (221 г, 2,25 моль) порциями при перемешивании при примерно 20°C. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 12 ч. Раствор LiOH (126 г, 3,01 моль) в MeOH (900 мл) и H2O (300 мл) добавляют по каплям в полученную выше смесь при перемешивании при примерно 20°C. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют и выливают в ледяную воду (2,0 л). Смесь экстрагируют EtOAc (3×1,5 л). EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (1,0 л), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 2-бромпроп-2-ен-1-ол (750 г, 72%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,87-6,02 (м, 1H), 5,45-5,62 (м, 1H), 4,17 (с, 2H), 3,70 (шс, 1H).Five reactions are carried out in parallel: To a solution of 2,3-dibromoprop-1-ene (300 g, 1.50 mol) in DMF (900 ml) is added KOAc (221 g, 2.25 mol) in portions with stirring at about 20°C . The mixture was stirred at about 20° C. for about 12 hours. A solution of LiOH (126 g, 3.01 mol) in MeOH (900 ml) and H 2 O (300 ml) was added dropwise to the above mixture with stirring at about 20 °C. The mixture is stirred at about 20° C. for about 1 hour. The mixture is concentrated and poured into ice water (2.0 L). The mixture is extracted with EtOAc (3×1.5 L). The EtOAc extracts were washed with brine (1.0 L), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give 2-bromoprop-2-en-1-ol (750 g, 72%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.87-6.02 (m, 1H), 5.45-5.62 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.70 (ws, 1H).
Пример получения 229: ((3-бромбут-3-ен-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан Production Example 229 : ((3-bromobut-3-en-1-yl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane
К смеси 3-бромбут-3-ен-1-ола (CAS 76334-36-6, 10,0 г, 66,2 ммоль) в безводном ДХМ (65 мл) добавляют имидазол (5,41 г, 79,5 ммоль) и ТБС-Cl (9,98 г, 66,2 ммоль). Смесь перемешивают при примерно 18°C в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир с получением ((3-бромбут-3-ен-1-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (16,0 г, 91%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,64 (с, 1H), 5,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,80 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,63 (т, J=6,2 Гц, 2H), 0,90 (с, 9H), -0,08 (с, 6H).To a mixture of 3-bromobut-3-en-1-ol (CAS 76334-36-6, 10.0 g, 66.2 mmol) in anhydrous DCM (65 ml) was added imidazole (5.41 g, 79.5 mmol ) and TBS-Cl (9.98 g, 66.2 mmol). The mixture was stirred at about 18° C. for about 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc (2×200 ml). The combined EtOAc extracts are washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate is concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether to give ((3-bromobut-3-en-1-yl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane (16.0 g, 91%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.64 (s, 1H), 5.46 (d, J =1.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J =6.2 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), -0.08 (s, 6H).
Пример получения 230: 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,6-дихлорпиримидин Production Example 230 : 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2,6-dichloropyrimidine
К раствору 2,6-дихлорпиримидин-4-ил)метанола (Пример получения 231, 3,5 г, 19,55 ммоль) и имидазола (1,6 г, 23,5 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляют ТБС-Cl (3,24 г, 22,4 моль) порциями при примерно 0°C. Смесь перемешивают при примерно 0°C в течение примерно 2 ч. Смесь выливают в ледяную воду (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×30 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфир/EtOAc (100:0 до 90:10) с получением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,6-дихлорпиримидина (3,1 г, 54%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,48-7,57 (м, 1H), 4,72-4,82 (м, 2H), 0,93-1,03 (м, 9H), 0,14 (с, 6H). ЖХМС m/z=293 [MH]+.TBS- Cl (3.24 g, 22.4 mol) in portions at about 0°C. The mixture was stirred at about 0° C. for about 2 hours. The mixture was poured into ice water (50 ml) and extracted with EtOAc (3×50 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (2×30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 90:10) to give 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2,6-dichloropyrimidine (3.1 g, 54%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.48-7.57 (m, 1H), 4.72-4.82 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 9H) , 0.14 (s, 6H). LCMS m/z =293 [MH] + .
Пример получения 231: 2,6-дихлорпиримидин-4-ил)метанол Production Example 231 : 2,6-dichloropyrimidin-4-yl)methanol
2,6-дихлорпиримидин-4-карбонилхлорид (Пример получения 232, 10 г, 47,3 ммоль) растворяют в смеси MeCN (60 мл) и ТГФ (70 мл). Смесь охлаждают до примерно -78°C и обрабатывают раствор NaBH4 (3,58 г, 94,6 ммоль) в ДМФ (30 мл) по каплям. Смесь перемешивают при примерно -78°C в течение примерно 2 ч и разбавляют водным раствором HCl (1 M, 10 мл). Смесь разбавляют насыщенным водным NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 2,6-дихлорпиримидин-4-ил)метанола (8 г, 95%), который применяют в Примере получения 230. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,51 (с, 1H), 4,78 (с, 2H).2,6-Dichloropyrimidine-4-carbonyl chloride (Preparation Example 232, 10 g, 47.3 mmol) was dissolved in a mixture of MeCN (60 ml) and THF (70 ml). The mixture is cooled to about -78°C and treated with a solution of NaBH 4 (3.58 g, 94.6 mmol) in DMF (30 ml) dropwise. The mixture was stirred at about -78°C for about 2 h and diluted with aqueous HCl (1 M, 10 ml). The mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc (2×100 ml). The combined EtOAc extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 2,6-dichloropyrimidin-4-yl)methanol (8 g, 95%), which was used in Preparation 230. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.78 (s, 2H).
Пример получения 232: 2,6-дихлорпиримидин-4-карбонилхлорид Preparation Example 232 : 2,6-dichloropyrimidine-4-carbonyl chloride
Раствор 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (50 г, 0,32 моль) и PCl5 (220 г, 1,06 моль) в POCl3 (250 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником (120°C) в течение примерно 16 ч. Полученную смесь концентрируют и дистиллируют при пониженном давлении (120°C, 10 мм рт. ст.) с получением 2,6-дихлорпиримидин-4-карбонилхлорида (21 г, 31%), который применяют в Примере получения 231.A solution of 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid (50 g, 0.32 mol) and PCl 5 (220 g, 1.06 mol) in POCl 3 (250 ml) is heated to reflux (120° C.) for about 16 hours. The resulting mixture was concentrated and distilled under reduced pressure (120° C., 10 mmHg) to give 2,6-dichloropyrimidine-4-carbonyl chloride (21 g , 31%), which is used in Preparation Example 231.
Пример получения 233: 4-метокси-3-пропоксибензимидамид Preparation Example 233 : 4-methoxy-3-propoxybenzimidamide
Этил 4-метокси-3-пропоксибензимидат (Пример получения 234, 37,6 г, 158,45 ммоль) растворяют в EtOH (226 мл). Аммиак в метанол (226 мл) добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают при примерно 28°C в течение примерно 24 ч. После концентрации, МТБЭ (150 мл) выливают к остатку, перемешивают в течение 1 ч и фильтруют и концентрируют с получением 4-метокси-3-пропоксибензимидамида (33,8 г, 100%). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7,46 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,04 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,81-1,90 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,6 Гц, 3H). ЖХМС m/z=209 [MH]+.Ethyl 4-methoxy-3-propoxybenzimidate (Preparation Example 234, 37.6 g, 158.45 mmol) was dissolved in EtOH (226 ml). Ammonia in methanol (226 ml) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at about 28°C for about 24 hours. After concentration, MTBE (150 ml) was poured onto the residue, stirred for 1 hour and filtered and concentrated to give 4-methoxy-3-propoxybenzimidamide (33.8 g, 100%). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 7.46 (dd, J= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7 .14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.6 Hz, 3H). LCMS m/z =209 [MH] + .
Пример получения 234: этил 4-метокси-3-пропоксибензимидат Production Example 234 : Ethyl 4-methoxy-3-propoxybenzimidate
Ацетилхлорид (69,0 г, 879 ммоль) добавляют по каплям к раствору 4-метокси-3-пропоксибензонитрила (Пример получения 235, 21,0 г, 110 ммоль) в сухом EtOH (60,7 г, 1320 ммоль), затем перемешивают при примерно 30°C в течение примерно 12 ч. Смесь концентрируют, и к остатку добавляют МТБЭ (150 мл). Смесь перемешивают в течение примерно 1 ч и фильтруют с получением этила 4-метокси-3-пропоксибензимидата (26,1 г, 100%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 12,28 (шс, 1H), 11,56 (шс, 1H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 7,0 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 1,85-1,96 (м, 2H), 1,61 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=238 [MH]+.Acetyl chloride (69.0 g, 879 mmol) was added dropwise to a solution of 4-methoxy-3-propoxybenzonitrile (Production Example 235, 21.0 g, 110 mmol) in dry EtOH (60.7 g, 1320 mmol), then stirred at about 30° C. for about 12 hours. The mixture is concentrated and MTBE (150 ml) is added to the residue. The mixture was stirred for about 1 hour and filtered to give ethyl 4-methoxy-3-propoxybenzimidate (26.1 g, 100%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 12.28 (br, 1H), 11.56 (br, 1H), 8.01 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.98 ( dd, J= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.91 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4, 21 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.61 (t, J= 7.0 Hz, 2H ), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =238 [MH] + .
Пример получения 235: 4-метокси-3-пропоксибензонитрил Preparation Example 235 : 4-methoxy-3-propoxybenzonitrile
4-метокси-3-пропоксибензонитрил (32,10 г, 100%) получают по методике, аналогичной Примеру получения 172 с применением 3-гидрокси-4-метоксибензонитрила (25 г, 170 ммоль) и 1-йодпропана (57 г, 335 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,25-7,29 (м, 1H), 7,08 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J= 8,3 Гц, 1H), 3,99 (т, J= 6,9 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 1,84-1,93 (м, 2H), 1,03-1,09 (м, 3H). ЖХМС m/z=191 [MH]+.4-Methoxy-3-propoxybenzonitrile (32.10 g, 100%) was prepared in a similar manner to Preparation 172 using 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile (25 g, 170 mmol) and 1-iodopropane (57 g, 335 mmol ). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.25-7.29 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8 .3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.03-1 .09 (m, 3H). LCMS m/z =191 [MH] + .
Пример получения 236: 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-1-ол Production Example 236 : 3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)propan-1-ol
Пропан-1,3-диол (20 г, 260 ммоль), трет-бутилхлордиметилсилан (47,5 г, 315 ммоль), Et3N (76,0 мл, 526 ммоль) и ДМАП (1,610 г, 13,1 ммоль) суспендируют в ДХМ (300 мл). Смесь перемешивают при примерно 18°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между ДХМ (3×300 мл) и вода (300 мл). Объединенные ДХМ экстракты концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (100:0 до 97:3) с получением 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-1-ола (50 г, 100%), который применяют в Примере получения 158.Propan-1,3-diol (20 g, 260 mmol), tert-butylchlorodimethylsilane (47.5 g, 315 mmol), Et 3 N (76.0 ml, 526 mmol) and DMAP (1.610 g, 13.1 mmol ) is suspended in DCM (300 ml). The mixture is stirred at about 18°C overnight. The reaction mixture is partitioned between DCM (3×300 ml) and water (300 ml). The combined DCM extracts are concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (100:0 to 97:3) to give 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propan-1-ol (50 g, 100%), which is used in Preparation 158.
Пример получения 237: 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтан-1-он Production Example 237 : 1-(6-bromopyridin-2-yl)-2-hydroxyethan-1-one
Стадия 1: Раствор 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (CAS 49669-13-8, 5,0 г, 25,0 ммоль) в AcOH (12 мл) нагревают до примерно 70°C. Бром (1,4 мл, 27,5 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 мин. Раствор перемешивают при примерно 70°C в течение примерно 19 ч. Раствор охлаждают EtOAc (50 мл) и добавляют гексан (50 мл). Осадок фильтруют и промывают гептаном (2×50 мл). Объединенные фильтраты промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 2-бром-1-(6-бромпиридин-2-ил)этан-1-она (6,85 г), который применяют сразу на следующей стадии.Step 1: A solution of 1-(6-bromopyridin-2-yl)ethanone (CAS 49669-13-8, 5.0 g, 25.0 mmol) in AcOH (12 ml) is heated to about 70°C. Bromine (1.4 ml, 27.5 mmol) is added dropwise over 30 minutes. The solution is stirred at about 70° C. for about 19 hours. The solution is cooled with EtOAc (50 ml) and hexane (50 ml) is added. The precipitate is filtered and washed with heptane (2×50 ml). The combined filtrates were washed with brine (30 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 2-bromo-1-(6-bromopyridin-2-yl)ethan-1-one (6.85 g) which was used immediately to the next stage.
Стадия 2: К раствору 2-бром-1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (6,74 г) в ДМФ (30 мл) добавляют нитрит натрия (2,00 г). Раствор перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 22 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают водой (100 мл). Водный слои экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (90:10 до 70:30) с получением 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтан-1-она (977 мг), который применяют в Примере получения 88. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,99-8,11 (м, 1H), 7,68-7,83 (м, 2H), 5,08 (д, J=5,1 Гц, 2H).Step 2: To a solution of 2-bromo-1-(6-bromopyridin-2-yl)ethanone (6.74 g) in DMF (30 ml) was added sodium nitrite (2.00 g). The solution was stirred at about 20° C. for about 22 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and washed with water (100 ml). The aqueous layers are extracted with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed with brine (20 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (90:10 to 70:30) to give 1-(6-bromopyridin-2-yl)-2-hydroxyethan-1-one (977 mg) which was used in Preparation 88. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.99-8.11 (m, 1H), 7.68-7.83 (m, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
Пример 1: 4-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 1 : 4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 32, 500 мг, 1,67 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ A) с получением 4-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (233 мг, 46%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,72 (д, J=2,8 Гц, 2H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,95 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,28 (т, J=4,28 Гц, 1H), 3,84-3,88 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 1,28-1,34 (м, 1H), 1,12-1,18 (м, 1H).ЖХМС m/z=300 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ A] = 5,20 мин.4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 32, 500 mg, 1.67 mmol) further purified by preparative SLC (Prep SLC Method A) to give 4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (233 mg, 46%). 1 H NMR ( DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (d, J =2.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.95 ( t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J =4 .28 Hz, 1H), 3.84-3.88 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 1.28-1.34 ( m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H). LCMS m/z =300 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method A] = 5.20 min.
Пример 2: (S)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 2 : (S)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 33, 2,3 г, 7,3 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ B). Твердые вещества перекристаллизовывают EtOAc (442 мг в 2 мл) с получением 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (253 мг, 11%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,92-7,94 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,45-3,55 (м, 1H), 1,28-1,39 (м, 4H), 1,10-1,20 (м, 1H). ЖХМС m/z=314 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ B] = 6,59 мин. [α]20 D +19,5 (c=0,3, EtOH).4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 33, 2.3 g, 7.3 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep SLC Method B). The solids are recrystallized with EtOAc (442 mg in 2 ml) to give 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (253 mg, 11%) as a crystalline solid. 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.13 (kv, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s , 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 4H), 1.10-1.20 (m, 1H). LCMS m/z =314 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method B] = 6.59 min. [α] 20 D +19.5 ( c =0.3, EtOH).
Пример 3: (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 3 : (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Дополнительное элюирование препаративной СЖХ колонки (Преп СЖХ Способ B), описанное в Примере 2, дает энантиомер 2, который перекристаллизовывают из EtOAc с получением(R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (610 мг, 27%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,92-7,94 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,45-3,55 (м, 1H), 1,28-1,39 (м, 4H), 1,10-1,20 (м, 1H). ЖХМС m/z=314 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ B] = 7,07 мин. [α]20 D -22,5 (c=0,2, EtOH).Further elution of the preparative SLC column (Prep SLC Method B) described in Example 2 gave enantiomer 2 which was recrystallized from EtOAc to give (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl) -1,2-oxaborolan-2-ol (610 mg, 27%) as a crystalline solid. 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.13 (kv, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s , 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 4H), 1.10-1.20 (m, 1H). LCMS m/z =314 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method B] = 7.07 min. [α] 20 D -22.5 ( c =0.2, EtOH).
Пример 4: (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 4 : (R)-4-(5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Способ A:Method A:
К смеси (R)-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)бороновой кислоты (Пример получения 6, 55 г, 120 ммоль) в ИПС (247 мл) добавляют 5 M хлороводорода в ИПС (37 мл, 185 ммоль) при примерно 20°C. Смесь перемешивают в течение примерно 3 ч и концентрируют. Остаток разбавляют EtOAc (500 мл) и добавляют 1N HCl (500 мл). Слои разделяют, и EtOAc слой экстрагируют 0,5 N HCl (2×200 мл). Водные экстракты объединяют с отделенным кислым водным слоем и промывают EtOAc (3×250 мл). Объединенные кислые водные слои обрабатывают K3PO4 до pH 5-6. Смесь экстрагируют EtOAc (1×500 мл, 2×200 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (34,5 г, 88%). Полученную смесь дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ C) с получением 29 г в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяют в метаноле (250 мл) и воде (50 мл) и перемешивают при 20°C в течение примерно 30 мин, затем концентрируют. Концентрированный раствор разделяют между насыщенным раствором соли и EtOAc. Водный слой разделяют и экстрагируют EtOAc. EtOAc экстракты объединяют с отделенным EtOAc слоем и промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток растворяют в дегазированном EtOAc (200 мл) и медленно добавляют дегазированный гептан (100 мл). Гептан добавляют до появления осадка, и полученную смесь перемешивают в течение ночи под N2. Твердое вещество фильтруют с получением 8,08 г продукта. Фильтрат концентрируют, и остаток растворяют в EtOAc (50 мл). Гептан (25 мл) медленно добавляют, и смесь перемешивают в течение ночи на открытом воздухе. Твердое вещество фильтруют с получением второй партии (6,16 г). Обработку повторяют второй раз с получением 3,0 г. Фильтрат перемешивают в течение ночи с получением дополнительных партий (2,09 г и 3,1 г), соответственно. Твердые партии объединяют с получением (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (22,3 г, 57%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,15 (дд, J=10,5, 16,4 Гц, 1H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=328 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ B] = 7,30 мин. [α]20 D -23,7 (c=0,9, EtOH). Элементный анализ, рассчитано (%) для C18H22BNO4: C 66,08, H 6,78, N 4,28. Найдено: C 65,86, H 6,59, N 4,18.To a mixture of (R)-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronic acid (Production Example 6, 55 g, 120 mmol) in IPA (247 ml) add 5 M hydrogen chloride in IPA (37 ml, 185 mmol) at about 20°C. The mixture is stirred for about 3 hours and concentrated. The residue was diluted with EtOAc (500 ml) and 1N HCl (500 ml) was added. The layers are separated and the EtOAc layer is extracted with 0.5 N HCl (2×200 ml). The aqueous extracts are combined with the separated acidic aqueous layer and washed with EtOAc (3×250 ml). The combined acidic aqueous layers are treated with K 3 PO 4 to pH 5-6. The mixture is extracted with EtOAc (1×500 ml, 2×200 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolane -2-ol (34.5 g, 88%). The resulting mixture was further purified by preparative SLC (Prep SLC Method C) to give 29 g as a crude product. The crude product was dissolved in methanol (250 ml) and water (50 ml) and stirred at 20° C. for about 30 minutes, then concentrated. The concentrated solution is divided between brine and EtOAc. The aqueous layer is separated and extracted with EtOAc. The EtOAc extracts are combined with the separated EtOAc layer and washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was dissolved in degassed EtOAc (200 ml) and degassed heptane (100 ml) was added slowly. Heptane is added until a precipitate appears and the resulting mixture is stirred overnight under N 2 . The solid is filtered to give 8.08 g of product. The filtrate was concentrated and the residue was taken up in EtOAc (50 ml). Heptane (25 ml) is added slowly and the mixture is stirred overnight in the open air. The solid is filtered to obtain a second batch (6.16 g). The workup is repeated a second time to give 3.0 g. The filtrate is stirred overnight to give additional batches (2.09 g and 3.1 g), respectively. Solid lots are combined to give (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (22.3 g, 57%) as crystalline solid. 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9 .0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.28-1.35 ( m, 1H), 1.15 (dd, J= 10.5, 16.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =328 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method B] = 7.30 min. [α] 20 D -23.7 ( c =0.9, EtOH). Elemental analysis, calculated (%) for C 18 H 22 BNO 4 : C 66.08, H 6.78, N 4.28. Found: C 65.86, H 6.59, N 4.18.
Способ B:Method B:
Стадия 1: К ТГФ (18,0 мл) добавляют 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин (Пример получения 50, 3,0 г, 7,25 ммоль), [Ir(COD)Cl]2(CAS 12112-67-3, 36,9 мг, 0,054 ммоль) и (S)[(Sp)-2-(дифенилфосфино)фенноценил]-4-изопропилоксазолин (CAS 163169-29-7, 52,4 мг, 0,109 ммоль). Дополнительный ТГФ (6,0 мл) добавляют к смеси, которую нагревают до примерно 50°C в течение примерно 5 мин. Катехолборан (10,9 мл, 1,0 M в ТГФ) добавляют к смеси и перемешивают при примерно 50°C в течение примерно 1 ч. Смесь охлаждают до примерно 20°C и обрабатывают HCl (12,2 M, 1,51 мл) более 1 мин. Смесь хранят при примерно 20°C в течение примерно 1 ч, после чего образуется осадок. Смесь охлаждают до примерно 10°C и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают ТГФ (6,0 мл) и сушат в течение ночи при 35°C под вакуумом с получением моногидрата гидрохлорида (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (3,98 г, 91%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ8,98 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,67 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,09 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,89-3,92 (м, 1H), 3,86-3,95 (м, 5H), 3,46 (шс, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,31-1,42 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.Step 1: To THF (18.0 ml) was added 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Example 50, 3.0 g, 7.25 mmol), [Ir(COD)Cl] 2 (CAS 12112-67-3, 36.9 mg, 0.054 mmol) and (S)[(S p )-2- (diphenylphosphino)phenocenyl]-4-isopropyloxazoline (CAS 163169-29-7, 52.4 mg, 0.109 mmol). Additional THF (6.0 ml) was added to the mixture, which was heated to about 50° C. for about 5 minutes. Catecholborane (10.9 ml, 1.0 M in THF) is added to the mixture and stirred at about 50°C for about 1 hour. The mixture is cooled to about 20°C and treated with HCl (12.2 M, 1.51 ml ) more than 1 min. The mixture is stored at about 20° C. for about 1 hour, after which a precipitate forms. The mixture is cooled to about 10°C and filtered. The filtered solid was washed with THF (6.0 ml) and dried overnight at 35°C under vacuum to give (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl) hydrochloride monohydrate -1,2-oxaborolan-2-ol (3.98 g, 91%) as a crystalline solid. 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ8.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3, 89-3.92(m, 1H), 3.86-3.95(m, 5H), 3.46(brs, 1H), 1.85(m, 2H), 1.31-1.42( m, 2H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Стадия 2: К раствору моногидрата гидрохлорида (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (2,0 г, 5,24 ммоль) в воде (60 мл) добавляют EtOAc (20 мл). К перемешиваемой смеси добавляют NaOH (1N) по каплям для доведения pH водного слоя до 7-8. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 5 мин. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные EtOAc экстракты концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ/МТБЭ (1:3, 22 мл) и перемешивают при примерно 20°C в течение ночи. Осадок фильтруют и сушат под вакуумом с получением (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (1,17 г, 68%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,15 (дд, J=10,5, 16,4 Гц, 1H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.Step 2: To a solution of (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol hydrochloride monohydrate (2.0 g, 5.24 mmol) in water (60 ml) add EtOAc (20 ml). NaOH (1N) was added dropwise to the stirred mixture to adjust the pH of the aqueous layer to 7-8. The mixture is stirred at about 20° C. for about 5 minutes. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2×10 ml). The combined EtOAc extracts are concentrated. The residue was dissolved in THF/MTBE (1:3, 22 ml) and stirred at about 20° C. overnight. The precipitate is filtered and dried under vacuum to give (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (1.17 g, 68% ) as a crystalline solid. 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9 .0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.28-1.35 ( m, 1H), 1.15 (dd, J= 10.5, 16.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Способ C: Method C:
К раствору (R)-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)пропил)бороновой кислоты (Пример получения 6, 29,0 г, 63,1 ммоль) в ТГФ (66 мл) добавляют водный HCl (84,2 мл, 252 ммоль, 3,0 M) и перемешивают при 20°C в течение примерно 1,5 ч. Смесь концентрируют. Смесь разбавляют 1 M HCl и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают 1 M HCl (3×50 мл). Объединенные водные экстракты нейтрализуют K3PO4 до pH 7-8 и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (19,0 г, 92%). Его дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ C) с получением 18 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяют в MeOH (100 мл) и вода (50 мл). Смесь разделяют между насыщенным раствором соли и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 15 г продукта. Остаток растворяют в EtOAc (60 мл) и медленно добавляют гептан (30 мл) в течение примерно 3 ч. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение ночи. Осадок фильтруют и сушат с получением (8,08 г). Этот процесс повторяют еще 2 раза с получением дополнительных партий (2,01 г и 1,03 г), соответственно. Три партии объединяют в гептане (100 мл), охлаждают до примерно -78°C в течение примерно 10 мин, фильтруют и сушат с получением (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (10,4 г, 51%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,15 (дд, J=10,5, 16,4 Гц, 1H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.To a solution of (R)-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)propyl)boronic acid (Production Example 6, 29.0 g, 63.1 mmol) in THF (66 mL) was added aqueous HCl (84.2 mL, 252 mmol, 3.0 M) and stirred at 20° C. for about 1.5 hours. The mixture was concentrated. The mixture was diluted with 1 M HCl and extracted with EtOAc (3×100 ml). The combined EtOAc extracts were washed with 1 M HCl (3 x 50 ml). The combined aqueous extracts were neutralized with K 3 PO 4 to pH 7-8 and extracted with EtOAc (3×100 ml). The combined EtOAc extracts are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol ( 19.0 g, 92%). It was further purified by preparative SLC (Prep SLC Method C) to give 18 g of crude product. The crude product was dissolved in MeOH (100 ml) and water (50 ml). The mixture is partitioned between brine and EtOAc. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The combined EtOAc extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give 15 g of product. The residue was dissolved in EtOAc (60 ml) and heptane (30 ml) was added slowly over about 3 hours. The mixture was stirred at about 20° C. overnight. The precipitate is filtered and dried to give (8.08 g). This process is repeated 2 more times to obtain additional batches (2.01 g and 1.03 g), respectively. Three batches are combined in heptane (100 ml), cooled to about -78°C over about 10 min, filtered and dried to give (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine-3- yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (10.4 g, 51%) as a crystalline solid. 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9 .0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.28-1.35 ( m, 1H), 1.15 (dd, J= 10.5, 16.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Пример 5: (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 5 : (S)-4-(5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Смесь 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 50, 30 г, 73 ммоль), [Ir(COD)Cl]2 (CAS 12112-67-3, 1,22 г, 1,81 ммоль), (R, R)-[2-(4'-и-пропилоксазолин-2-ил)фенноценил]дифенилфосфина (CAS 541540-70-9, 1,75 г, 3,63 ммоль) и ТГФ (240 мл) охлаждают на ледяной бане в течение примерно 30 мин. Раствор катехолборана (109 мл, 109 ммоль, 1,0 M в ТГФ) медленно добавляют в течение примерно 20 мин, затем смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь гасят MeOH (30 мл). Смесь концентрируют и сушат в течение ночи. Остаток обрабатывают 3 M водной HCl/ТГФ (1:1, об./об.) в течение примерно 2 ч и промывают EtOAc. Водный слой разделяют и нейтрализуют до pH 7-8 и экстрагируют EtOAc. EtOAc экстракт сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ/МТБЭ (1:1, 180 мл) и перемешивают со смолой Biotage MP-TMT (28 г, Biotage P/N 801470) при примерно 20°C, под N2, в течение ночи. Смесь фильтруют и смолу промывают ТГФ (2×50 мл). Объединенные ТГФ/МТБЭ фильтраты концентрируют с получением (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (23,5 г, 71%). Его дополнительно очищают через СЖХ очистку (Преп СЖХ Способ C) с получением 12 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяют в MeOH (35 мл) и воде (15 мл). Смесь разделяют между насыщенным раствором соли и EtOAc. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAC. Объединенные EtOAc экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc (30 мл) и гептан добавляют до замутнения. Смесь перемешивают в течение ночи. Осадок фильтруют и сушат с получением (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (5,39 г, 45%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,15 (дд, J=10,5, 16,4 Гц, 1H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=328 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ B] = 6,35 мин. [α]20 D +27,3 (c=0,6, EtOH). Элементный анализ, рассчитано (%) для C18H22BNO4: C 66,08, H 6,78, N 4,28. Найдено: C 66,01, H 6,52, N 4,15.[ Ir(COD)Cl] 2 (CAS 12112-67-3, 1.22 g, 1.81 mmol), (R, R)-[2-(4'-i-propyloxazolin-2-yl)phenocenyl]diphenylphosphine (CAS 541540-70-9, 1.75 g, 3.63 mmol) and THF (240 ml) are cooled in an ice bath for about 30 minutes. A solution of catecholborane (109 ml, 109 mmol, 1.0 M in THF) was added slowly over about 20 minutes, then the mixture was stirred at about 20° C. for about 3 hours. The reaction mixture was quenched with MeOH (30 ml). The mixture is concentrated and dried overnight. The residue is treated with 3 M aqueous HCl/THF (1:1, v/v) for about 2 h and washed with EtOAc. The aqueous layer is separated and neutralized to pH 7-8 and extracted with EtOAc. The EtOAc extract is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in THF/MTBE (1:1, 180 ml) and mixed with Biotage MP-TMT resin (28 g, Biotage P/N 801470) at about 20° C., under N 2 , overnight. The mixture is filtered and the resin is washed with THF (2×50 ml). The combined THF/MTBE filtrates are concentrated to give (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (23.5 g, 71% ). This was further purified via SLC purification (Prep SLC Method C) to give 12 g of crude product. The crude product was dissolved in MeOH (35 ml) and water (15 ml). The mixture is partitioned between brine and EtOAc. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with EtOAC. The combined EtOAc extracts are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (30 ml) and heptane was added until cloudy. The mixture is stirred overnight. The precipitate is filtered and dried to give (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (5.39 g, 45%) in form of a crystalline solid. 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9 .0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.28-1.35 ( m, 1H), 1.15 (dd, J= 10.5, 16.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =328 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method B] = 6.35 min. [α] 20 D +27.3 ( c =0.6, EtOH). Elemental analysis, calculated (%) for C 18 H 22 BNO 4 : C 66.08, H 6.78, N 4.28. Found: C 66.01, H 6.52, N 4.15.
Пример 6: 4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 6 : 4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 35, 90 мг, 0,28 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ D) затем препаративной ЖХВД (Способ A) с получением 4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (17 мг, 19%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,72 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,68-4,74 (м, 1H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,47-3,55 (м, 1H), 1,26-1,35 (м, 7H), 1,10-1,18 (м, 1H). ЖХМС m/z=328 [MH]+. ВУ [Аналитическая СЖХ Способ C] = 5,425 мин.4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 35, 90 mg, 0.28 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep SLC Method D) then preparative HPLC (Method A) to give 4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (17 mg, 19% ). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.27 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.79 (s , 3H), 3.47-3.55(m, 1H), 1.26-1.35(m, 7H), 1.10-1.18(m, 1H). LCMS m/z =328 [MH] + . RT [Analytical SLC Method C] = 5.425 min.
Пример 7: 4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 7 : 4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 36, 5,0 г, 4,54 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ E) с получением 4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 2 (205 мг, 41%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,69-8,72 (м, 2H), 8,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,25-4,31 (м, 1H), 3,97-4,01 (м, 1H), 3,86 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,46-3,57 (м, 1H), 1,32 (дд, J=8,1, 16,4 Гц, 1H), 1,14 (дд, J=10,3, 16,1 Гц, 1H), 0,76-0,83 (м, 2H), 0,67-0,72 (м, 2H). ЖХМС m/z=326 [MH]+. ВУ [Аналитическая СЖХ Способ D] = 5,736 мин.4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 36, 5.0 g, 4.54 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep SLC Method E) to give 4-(5-(3-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 (205 mg, 41%) . 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.69-8.72 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d , J= 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46-3.57 (m, 1H), 1.32 (dd, J= 8.1, 16.4 Hz, 1H), 1.14 (dd , J= 10.3, 16.1 Hz, 1H), 0.76-0.83 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H). LCMS m/z =326 [MH] + . RT [Analytical SLC Method D] = 5.736 min.
Пример 8: (-) 4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 8 : (-) 4-(5-(3-(2-Hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 37, 1,5 г, 4,56 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ F) с получением 4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (261 мг, 27%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70-8,72 (м, 2H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,94 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,88 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,25-4,30 (м, 1H), 4,09 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,75 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 3,46-3,53 (м, 1H), 1,28-1,34 (м, 1H), 1,15 (дд, J=10,5, 16,1 Гц, 1H). ЖХМС m/z=348 [MH+H2O]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ D] = 3,357 мин. [α]20 D-25,9 (c=0,1, EtOH).4-(5-(3-(2-Hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 37, 1.5 g, 4.56 mmol) was further purified preparative SLC (Prep SLC Method F) to give 4-(5-(3-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (261 mg , 27%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d , J= 8.6 Hz, 1H), 4.88 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.09 (t, J= 5, 0 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (kv, J= 5.2 Hz, 2H), 3.46 -3.53 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.15 (dd, J =10.5, 16.1 Hz, 1H). LCMS m/z =348 [MH+H 2 O] + ; RT [Analytical SLC Method D] = 3.357 min. [α] 20 D -25.9 ( c =0.1, EtOH).
Пример 9: (-) 4-(5-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 9 : (-) 4-(5-(3-(3-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 38, 1,2 г, 7,28 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ G) с получением 4-(5-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 2 (639 мг, 35%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,68-8,72 (м, 2H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,94 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,55 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,14 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,58 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,44-3,55 (м, 1H), 1,86-1,92 (м, 2H), 1,27-1,35 (м, 1H), 1,11-1,19 (м, 1H). ЖХМС m/z=344 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ F] = 1,060 мин. [α]20 D -19,5 (c=0,02, EtOH).4-(5-(3-(3-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 38, 1.2 g, 7.28 mmol) was further purified preparative SLC (Prep SLC Method G) to give 4-(5-(3-(3-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 (639 mg , 35%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.68-8.72 (m, 2H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz , 1H), 4.55 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 6.4 Hz, 2H ), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (kv, J= 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H). LCMS m/z =344 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method F] = 1.060 min. [α] 20 D -19.5 ( c =0.02, EtOH).
Пример 10: (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 10 : (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 41, 800 мг, 2,20 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ H) с получением 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (308 мг, 39%). Продукт перекристаллизовывают из EtOAc/гептана (1:1, об./об.) с получением кристаллического твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,69 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,80-7,14 (м, 2H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,80 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,45-3,54 (м, 1H), 1,25-1,38 (м, 4H), 1,00-1,12 (м, 1H). ЖХМС m/z=364 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ E] = 3,640 мин. [α]23 D -27,5 (c=0,2, EtOH).4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 41, 800 mg, 2.20 mmol) further purified preparative SLC (Prep SLC Method H) to give 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 ( 308 mg, 39%). The product is recrystallized from EtOAc/heptane (1:1, v/v) to give a crystalline solid, 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.48 ( d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80-7.14 (m, 2H), 4.27 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3, 89 (s, 3H), 3.80 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 4H), 1 .00-1.12 (m, 1H). LCMS m/z =364 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method E] = 3.640 min. [α] 23 D -27.5 ( c= 0.2, EtOH).
Пример 11: (+) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 11 : (+) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
Дополнительное элюирование препаративной СЖХ на колонке (Преп СЖХ Способ H), описанное в Примере 10, дает 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 (259 мг, 32%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,69 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,80-7,14 (м, 2H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,80 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,45-3,54 (м, 1H), 1,25-1,38 (м, 4H), 1,00-1,12 (м, 1H). ЖХМС m/z=364 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ E] = 4,050 мин. [α]23 D +18,3 (c=0,2, EtOH).Additional elution of the preparative SLC column (Prep SLC Method H) described in Example 10 gives 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2- oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 (259 mg, 32%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80-7.14 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (kv, J= 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 4H), 1.00-1.12 (m, 1H). LCMS m/z =364 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method E] = 4.050 min. [α] 23 D +18.3 ( c= 0.2, EtOH).
Пример 12: 4-(5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 12 4-(5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-Этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 44, 60 мг, 0,18 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ I) с получением 4-(5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (18 мг, 30%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,47 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,27 (дд, J=2,0, 11,7 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,21 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,82-3,90 (м, 3H), 3,45-3,56 (м, 2H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,26-1,34 (м, 1H), 1,12-1,20 (м, 1H). ЖХМС m/z=350 [MH+H2O]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ D] = 4,282 мин. 4-(5-(3-Ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 44, 60 mg, 0.18 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep LC Method I) to give 4-(5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (18 mg, 30 %). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 2.0, 11.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 (kv, J= 6.9 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H) , 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.12-1.20 (m, 1H). LCMS m/z =350 [MH+H 2 O] + ; RT [Analytical SLC Method D] = 4.282 min.
Пример 13: 4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол энантиомер 1 Example 13 4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol enantiomer 1
4-(5-(3-Хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 45, 150 мг, 0,43 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ J) с получением 4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (411,3 мг, 37%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,18-4,30 (м, 3H), 3,83-3,91 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,44-3,57 (м, 1H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,26-1,34 (м, 1H), 1,12-1,22 (м, 1H). ЖХМС m/z=348 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ D] = 4,932 мин.4-(5-(3-Chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 45, 150 mg, 0.43 mmol) further purified by preparative SLC (Prep LC Method J) to give 4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (411.3 mg , 37%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.57 (m, 1H) , 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H). LCMS m/z =348 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method D] = 4.932 min.
Пример 14: 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 14 : 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 46, 385 мг, 1,16 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ K) с получением 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 2 (122 мг, 32%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,72 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,82-3,86 (м, 4H), 3,46-3,55 (м, 1H), 1,29-1,34 (м, 4H), 1,07-1,14 (м, 1H). ЖХМС m/z=332 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ D] = 4,111 мин.4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 46, 385 mg, 1.16 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep LC Method K) to give 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 (122 mg, 32 %). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.09 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J =8.2 Hz, 1H), 4, 07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.46-3.55 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 4H), 1.07-1.14 (m, 1H). LCMS m/z =332 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method D] = 4.111 min.
Пример 15: (-) 4-(5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 15 : (-) 4-(5-(2-Chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 47, 1,6 г, 4,60 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ L) с получением 4-(5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 2 (550 мг, 34%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 8,48 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,76 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,26-4,30 (м, 1H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,81-3,85 (м, 4H), 3,47-3,55 (м, 1H), 1,29-1,35 (м, 4H), 1,06-1,12 (м, 1H). ЖХМС m/z=348 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ G] = 4,089 мин. [α]20 D -18,0 (c=0,1, EtOH).4-(5-(2-Chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 47, 1.6 g, 4.60 mmol) was further purified preparative SLC (Prep SLC Method L) to give 4-(5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 (550 mg , 34%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (t, J =2.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J =2.2 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 4.06(kv, J =7.0Hz, 2H ), 3.81-3.85 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 1H), 1.29-1.35 (m, 4H), 1.06-1.12 (m , 1H). LCMS m/z =348 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method G] = 4.089 min. [α] 20 D -18.0 ( c= 0.1, EtOH).
Пример 16: (-) 4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 16 : (-) 4-(3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 48, 770 мг, 2,22 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ M) с получением 4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (298 мг, 39%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,89 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,49 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,28-4,33 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,49-3,57 (м, 1H), 1,73-1,81 (м, 2H), 1,31-1,37 (м, 1H), 1,03-1,09 (м, 1H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=347 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ D] = 4,347 мин. [α]20 D -12,1 (c=0,1, EtOH).4-(3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 48, 770 mg, 2.22 mmol ) further purified by preparative SLC (Prep SLC Method M) to give 4-(3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridine]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2 -ol, enantiomer 1 (298 mg, 39%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8, 09 (s, 1H), 7.49 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.28-4.33 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (t , J = 8.7 Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =347 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method D] = 4.347 min. [α] 20 D -12.1 ( c = 0.1, EtOH).
Пример 17: (-) 4-(5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 17 : (-) 4-(5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 50, 506 мг, 1,39 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ N) с получением 4-(5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (165 мг, 33%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,1Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,0Гц, 1H), 8,00 (т, J=2,0Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6Гц, 1H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,09 (т, J=74,5Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,3Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,4Гц, 2H), 3,87 (т, J=9,1Гц, 1H), 3,47-3,56 (м, 1H), 1,73-1,82 (м, 2H), 1,29-1,35 (м, 1H), 1,12-1,19 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,5Гц, 3H). ЖХМС m/z=381 [MH+H2O]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ E] = 3,402 мин. [α]20 D -21,2 (c=0,1, EtOH).4-(5-(4-(Difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 50, 506 mg, 1.39 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep SLC Method N) to give 4-(5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (165 mg, 33%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.74 (d, J =2.1Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.09 ( t, J =74.5Hz, 1H), 4.28 (t, J =8.3Hz, 1H), 4.12 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.87 (t, J =9 .1Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 1H), 1.12-1 .19 (m, 1H), 1.01 (t, J =7.5Hz, 3H). LCMS m/z =381 [MH+H 2 O] + ; RT [Analytical SLC Method E] = 3.402 min. [α] 20 D -21.2 ( c= 0.1, EtOH).
Пример 18: (-) 4-(6'-метокси-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 18 : (-) 4-(6'-methoxy-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6'-Метокси-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 51, 1,1 г, 3,4 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ O) с получением 4-(6'-метокси-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (411 мг, 37%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,01 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,26-4,31 (м, 1H), 4,08 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,48-3,56 (м, 1H), 1,73-1,82 (м, 2H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,13-1,21 (м, 1H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=347 [MH+H2O]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ G] = 4,231 мин. [α]20 D -27,2 (c=0,1, EtOH).4-(6'-Methoxy-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 51, 1.1 g, 3.4 mmol) further purified by preparative SLC (Prep SLC Method O) to give 4-(6'-methoxy-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (411 mg, 37%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.08 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (t, J= 9 .1 Hz, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.13- 1.21 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =347 [MH+H 2 O] + ; RT [Analytical SLC Method G] = 4.231 min. [α] 20 D -27.2 ( c =0.1, EtOH).
Пример 19: (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 19 : (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 52, 171,7 мг, 0,53 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ P) с получением 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1, (66 мг, 36%).Продукт перекристаллизовывают EtOAc/гептан с получением кристаллического твердого вещества, 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,67 (с, 1H), 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=2,0, 7,8 Гц, 1H), 4,24 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,04 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,76-3,83 (м, 4H), 3,39-3,50 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,24-1,36 (м, 4H), 1,01-1,10 (м, 1H). ЖХМС m/z=328 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ H] = 1,768 мин. [α]20 D -20,0 (c=0,4, EtOH).4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 52, 171.7 mg, 0.53 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep LC Method P) to give 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1, (66 mg, 36%. The product is recrystallized with EtOAc/heptane to give a crystalline solid, 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.0 Hz , 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H ), 6.88 (dd, J= 2.0, 7.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.04 (kv, J= 6.9 Hz , 2H), 3.76-3.83 (m, 4H), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 4H ), 1.01-1.10 (m, 1H). LCMS m/z =328 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method H] = 1.768 min. [α] 20 D -20.0 ( c =0.4, EtOH).
Пример 20: (S)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 20 : (S)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
Дополнительное элюирование препаративной СЖХ на колонке (Преп СЖХ Способ P) описанное в Примере 19 дает 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2, (69 мг, 40%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,67 (с, 1H), 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=2,0, 7,8 Гц, 1H), 4,24 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,04 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,76-3,83 (м, 4H), 3,39-3,50 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,24-1,36 (м, 4H), 1,01-1,10 (м, 1H). ЖХМС m/z=328 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ H] = 2,168 мин.Additional elution of the preparative SLC column (Prep SLC Method P) described in Example 19 gives 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol , enantiomer 2, (69 mg, 40%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.0, 7 .8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.04 (kv, J= 6.9 Hz, 2H), 3.76-3.83 (m, 4H ), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 1H). LCMS m/z =328 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method H] = 2.168 min.
Пример 21: 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1 Example 21 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 53, 45 мг, 0,14 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ I) с получением 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 1 (12,5 мг, 28%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 4,24-4,28 (м, 1H), 4,03 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,90-3,95 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,30-1,36 (м, 4H), 1,04-1,10 (м, 1H). ЖХМС m/z=328 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ I] = 5,208 мин.4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 53, 45 mg, 0.14 mmol) was further purified by preparative SLC ( Prep LC Method I) to give 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1 (12.5 mg, 28 %). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.04 (d, J =8 .0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =2.3 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4 .03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.04-1.10 (m, 1H). LCMS m/z =328 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method I] = 5.208 min.
Пример 22: (-) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 22 : (-) 4-(2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 54, 2,5 г, 7,28 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ Q) с получением 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 2 (68 мг, 22%). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,03 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,17 (шс, 1H), 4,07 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,00 (шс, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,41 (шс, 1H), 2,52 (с, 2H), 1,84-1,89 (м, 2H), 1,29-1,38 (м, 1H), 1,21-1,29 (м, 1H), 1,09 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z=343 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ J] = 3,148 мин. [α]20 D -23,2 (c=0,1, EtOH).4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 54, 2.5 g, 7.28 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep LC Method Q) to give 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 (68 mg, 22 %). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8.03 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7 .07 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.07 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4 .00 (brs, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (brs, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1, 29-1.38 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.09 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z =343 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method J] = 3.148 min. [α] 20 D -23.2 ( c =0.1, EtOH).
Пример 23: (-) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 23 : (-) 4-(2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 55, 572 мг, 1,45 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ M) с получением 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 2 (100 мг, 18%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,72 (с, 1H), 8,03 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=7,4, 9,0 Гц, 1H), 3,98-4,09 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,73-3,82 (м, 1H), 1,73-1,84 (м, 1H), 1,31-1,41 (м, 1H), 1,18-1,26 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=397 [MH]+; ВУ [Аналитическая СЖХ Способ E] = 4,765 мин. [α]20 D -12,6 (c=0,4, EtOH).4-(2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 55, 572 mg, 1.45 mmol) further purified preparative SLC (Prep SLC Method M) to give 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 ( 100 mg, 18%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 7.4, 9.0 Hz , 1H), 3.98-4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.82 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H ), 1.31-1.41 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =397 [MH] + ; RT [Analytical SLC Method E] = 4.765 min. [α] 20 D -12.6 ( c =0.4, EtOH).
Пример 24: 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2 Example 24 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(6-(3-Этокси-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 56, 20 мг, 0,06 ммоль) дополнительно очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ R) с получением 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола, энантиомера 2 (6,4 мг, 34%). ЖХМС m/z=315 [MH]+. ВУ [Аналитическая СЖХ Способ K] = 3,23 мин.4-(6-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 56, 20 mg, 0.06 mmol) was further purified by preparative SLC (Prep SLC Method R) to give 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2 (6.4 mg, 34%). LCMS m/z =315 [MH] + . RT [Analytical SLC Method K] = 3.23 min.
Пример 25: 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол Example 25 : 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
Смесь 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 8, 1,30 г, 2,41 ммоль) в AcOH (10 мл) и воде (5 мл) перемешивают при примерно 50°C в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют и добавляют EtOH (10 мл). Смесь перемешивают при примерно 0°C в течение примерно 15 мин и фильтруют. Твердое вещество промывают водой (15 мл) и сушат с получением 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ола (560 мг, 68%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (т, J =2,0 Гц, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 1,72-1,81 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H). ЖХМС m/z=326 [MH]+.A mixture of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)prop-1-en-2-yl) -5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Production Example 8, 1.30 g, 2.41 mmol) in AcOH (10 ml) and water (5 ml) was stirred at about 50° C. for about 1 h. The mixture is concentrated and add EtOH (10 ml). The mixture is stirred at about 0° C. for about 15 minutes and filtered. The solid was washed with water (15 ml) and dried to give 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol (560 mg, 68 %). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 3H). LCMS m/z =326 [MH] + .
Пример 26: 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборинан-2-ол Example 26 : 4-(6-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborinan-2-ol
2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутан-2-ил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин (Пример получения 31, 140 мг, 0,25 ммоль) растворяют в AcOH (4,3 мл) и вода (0,2 мл) и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 16 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ B) с получением 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборинан-2-ола (60 мг, 70%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 7,71-7,76 (м, 4H), 7,64-7,66 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,6Гц, 1H), 4,02 (т, J=6,6Гц, 2H), 3,64-3,98 (м, 2H), 3,81 (м, 3H), 3,13-3,20 (м, 1H), 1,92-2,00 (м, 1H), 1,72-1,82 (м, 3H), 1,09 (д, J=7,0Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4Гц, 3H). ЖХМС m/z=342 [MH]+. 2-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butan-2-yl)-6-(4 -methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 31, 140 mg, 0.25 mmol) was dissolved in AcOH (4.3 ml) and water (0.2 ml) and stirred at about 20°C for about 16 h The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method B) to give 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborinan-2-ol (60 mg, 70%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 7.71-7.76 (m, 4H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.64-3.98 (m, 2H), 3.81 ( m, 3H), 3.13-3.20 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 3H), 1.09 (d, J=7.0Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.4Hz, 3H). LCMS m/z =342 [MH] + .
Пример 27: 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборолан-2-ол Example 27 : 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol
Смесь 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборол-2(5H)-ола (Пример 28, 50 мг, 0,15 ммоль) и катализатора Адама (10,0 мг, 0,044 ммоль) в EtOAc (1,5 мл) гидрируют при 20 ф./кв.д. изб при примерно 40°C в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют гептаном/EtOAc (80:20 до 0:100), затем ДХМ/MeOH (90:10), с получением 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборолан-2-ола (40 мг, 80%). 1H ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 7,73 (шс, 1H), 7,51-7,66 (м, 4H), 6,92-7,00 (м, 2H), 4,36 (д, J=3,1 Гц, 2H), 4,12 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,56 (шс, 1H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,80 (д, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС m/z=342 [MH]+. 4-(6-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborol-2(5H)-ol mixture (Example 28, 50 mg, 0.15 mmol) and Adam's catalyst (10.0 mg, 0.044 mmol) in EtOAc (1.5 mL) were hydrogenated at 20 psi. surf at about 40° C. for about 2 hours. The reaction mixture is filtered through a pad of Celite® and the filtrate is concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with heptane/EtOAc (80:20 to 0:100) followed by DCM/MeOH (90:10) to give 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine -2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol (40 mg, 80%). 1 H NMR (CDCl 3 .400 MHz): δ 7.73 (br, 1H), 7.51-7.66 (m, 4H), 6.92-7.00 (m, 2H), 4.36 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (brs, 1H), 1.87 -1.96 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z =342 [MH] + .
Пример 28: 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборол-2(5H)-ол Example 28 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2-оксаборол-2(5H)-ол(105 мг, 46%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 25, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-2-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 32, 370 мг, 0,668 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 7,86-7,91 (м, 2H), 7,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,36-7,44 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,95 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,71-1,85 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=340 [MH]+.4-(6-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2-oxaborol-2(5H)-ol (105 mg, 46%) is obtained by a method similar to that described in Example 25 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-2-ene -2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 32, 370 mg, 0.668 mmol). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H ), 7.67 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 4.95 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) , 1.71-1.85 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =340 [MH] + .
Пример 29: 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-4-метил-1,2-оксаборолан-2-ол Example 29 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-4-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol
К раствору этил 2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропаноата (Пример получения 33, 134 мг, 0,277 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при примерно 20°C добавляют LiBH4 (6,0 мг, 0,28 ммоль), затем воду (0,10 мл). Реакционную смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 3 ч. Добавляют другую порцию LiBH4 (25 мг, 1,15 ммоль) и воды (0,2 мл). Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 5 мин. Добавляют другую порцию LiBH4 (25 мг, 1,15 ммоль) и воду (0,3 мл) и перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 10 мин. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. EtOAc экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Смесь фильтруют, концентрируют и растворяют в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл). Раствор обрабатывают избытком LiBH4 при примерно 20°C в течение примерно 3 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. EtOAc экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ C) с получением 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-4-метил-1,2-оксаборолан-2-ола (46,1 мг, 49%). 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц): δ 7,80 (шс, 1H), 7,74 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,07-4,16 (м, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,47 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,55 (д, J=16,1 Гц, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,20 (д, J=15,7 Гц, 1H), 1,10 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z=342 [MH]+.To a solution of ethyl 2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl)propanoate (Preparation Example 33, 134 mg, 0.277 mmol) in THF (3.0 mL) at about 20°C, add LiBH 4 (6.0 mg, 0.28 mmol) followed by water (0.10 mL ). The reaction mixture is stirred at about 20°C for about 3 hours Add another portion of LiBH 4 (25 mg, 1.15 mmol) and water (0.2 ml). The mixture is stirred at about 20° C. for about 5 minutes. Add another portion of LiBH 4 (25 mg, 1.15 mmol) and water (0.3 ml) and stir at about 20° C. for about 10 minutes. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The mixture is filtered, concentrated and dissolved in THF (3 ml) and water (1 ml). The solution is treated with excess LiBH 4 at about 20° C. for about 3 hours. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The EtOAc extract was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by prep HPLC (Prep HPLC Method C) to give 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-4-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol (46.1 mg, 49%). 1 H NMR (CD 3 OD, 500 MHz): δ 7.80 (br, 1H), 7.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz , 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s , 1H), 4.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.07-4.16 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.20 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 1.10 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z =342 [MH] + .
Пример 30: 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-5-метил-1,2-оксаборолан-2-ол Example 30 : 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-5-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol
Смесь 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутан-2-ил)-3-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазина (Пример получения 34, 160 мг, 0,29 ммоль) в AcOH (6 мл) и воде (1 мл) перемешивают при примерно 70°C в течение примерно 21 ч. Смесь концентрируют, растворяют в MeCN (15 мл) и снова концентрируют. Смесь очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ D) с получением 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-5-метил-1,2-оксаборолан-2-ола (10,6 мг, 11%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 9,12 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,68-7,81 (м, 3H), 7,07-7,16 (м, 2H), 4,64 (т, J=6,5 Гц, 1H), 4,25-4,35 (м, 1H), 4,04 (т, J=6,5 Гц, 3H), 3,84 (с, 5H), 3,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,92-3,01 (м, 1H), 1,74-1,83 (м, 3H), 1,48 (дд, J=10,0, 16,1 Гц, 1H), 1,24-1,39 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H), 0,77 (д, J=7,0 Гц, 1H). ЖХМС m/z=343 [MH]+.A mixture of 5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butan-2-yl)-3-( 4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazine (Preparation Example 34, 160 mg, 0.29 mmol) in AcOH (6 ml) and water (1 ml) was stirred at about 70° C. for about 21 hours. The mixture was concentrated, dissolved in MeCN (15 ml) and concentrated again. The mixture was purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method D) to give 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-5-methyl-1,2-oxaborolan-2-ol (10.6 mg, 11%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 9.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8, 69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68-7.81 (m, 3H), 7.07-7.16 (m, 2H) , 4.64 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.04 (t, J= 6.5 Hz, 3H), 3.84 ( s, 5H), 3.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.48 (dd, J= 10.0, 16.1 Hz, 1H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.01 ( t, J= 7.0 Hz, 6H), 0.77 (d, J= 7.0 Hz, 1H). LCMS m/z =343 [MH] + .
Пример 31: 4-(гидроксиметил)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 31 4-(hydroxymethyl)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Турбо Гриньяр (0,5 мл, 1,3 M в ТГФ) перемешивают с безводным 1,4-диоксане (0,05 мл) при примерно 20°C под N2 в течение примерно 30 мин с получением смеси, которую применяют сразу в следующем методе (Реагент A). К раствору 3-(5-(йодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 77, 120 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) под N2 добавляют Реагент A. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. Триметилборат (0,33 мл, 2,98 ммоль) добавляют и перемешивают при примерно 20°C под N2 в течение примерно 1 ч. Охлажденную смесь обрабатывают HCl в ИПС (5,5 M, 0,45 мл, 2,48 ммоль) в течение примерно 1 ч. Смесь разбавляют 1 M HCl и промывают EtOAc. EtOAc слой экстрагируют 1 M HCl (2×5 мл). Объединенные водный экстракты нейтрализуют до pH 6-7 с K3PO4. Водный экстракт экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной СЖХ (Преп СЖХ Способ S) с получением 4-(гидроксиметил)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (38 мг, 43%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,99 (м, 1H), 4,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,00-4,13 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 3,47 (шс, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,28-1,38 (м, 1H), 1,14-1,22 (м, 1H), 0,96-1,08 (м, 3H). ЖХМС m/z=358 [MH]+.Turbo Grignard (0.5 ml, 1.3 M in THF) was stirred with anhydrous 1,4-dioxane (0.05 ml) at about 20° C. under N 2 for about 30 min to give a mixture that was used immediately in following method (Reagent A). To a solution of 3-(5-(iodomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 77, 120 mg, 0. 25 mmol) in THF (0.50 ml) under N 2 add Reagent A. The mixture is stirred at about 20° C. for about 1 hour. Trimethyl borate (0.33 ml, 2.98 mmol) is added and stirred at about 20° C under N 2 for about 1 hour. The cooled mixture is treated with HCl in IPA (5.5 M, 0.45 ml, 2.48 mmol) for about 1 hour. The mixture is diluted with 1 M HCl and washed with EtOAc. The EtOAc layer was extracted with 1 M HCl (2×5 ml). The combined aqueous extracts are neutralized to pH 6-7 with K 3 PO 4 . The aqueous extract is extracted with EtOAc (3×10 ml). The combined EtOAc extracts are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by preparative SLC (Prep SLC Method S) to give 4-(hydroxymethyl)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (38 mg, 43%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.19-7.28(m, 2H), 7.08(d, J= 8.6Hz, 1H), 4.99(m, 1H ), 4.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (brs, 2H), 1 .77 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.14-1.22 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 3H). LCMS m/z =358 [MH] + .
Пример 32: 4-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 32 4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Смесь 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)пиридина (Пример получения 1, 1,0 г, 1,95 ммоль) в AcOH (15 мл), ТГФ (5 мл) и вода (5 мл) перемешивают при примерно 55°C в течение примерно 6 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ E) с получением 4-(5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (98 мг, 17%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,72 (д, J=2,8 Гц, 2H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,95 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,28 (т, J=4,28 Гц, 1H), 3,84-3,88 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 1,28-1,34 (м, 1H), 1,12-1,18 (м, 1H). ЖХМС m/z=300 [MH]+.A mixture of 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-( 3,4-dimethoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 1, 1.0 g, 1.95 mmol) in AcOH (15 ml), THF (5 ml) and water (5 ml) was stirred at about 55° C. for about 6 h. The mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method E) to give 4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (98 mg, 17 %). 1 H NMR ( DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (d, J =2.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.95 ( t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J =4 .28 Hz, 1H), 3.84-3.88 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 1.28-1.34 ( m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H). LCMS m/z =300 [MH] + .
Пример 33: 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 33 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Смесь 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 3, 3,80 г, 7,20 ммоль) в AcOH (60 мл) и воды (10 мл) перемешивают при примерно 50°C в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ F) с получением 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (810 мг, 34%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,92-7,94 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,45-3,55 (м, 1H), 1,28-1,39 (м, 4H), 1,10-1,20 (м, 1H). ЖХМС m/z=314 [MH]+.A mixture of 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 3, 3.80 g, 7.20 mmol) in AcOH (60 mL) and water (10 mL) was stirred at about 50° C. for about 1 hour. The mixture was concentrated and the residue was purified by prep HPLC (Prep HPLC Method F) to give 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (810 mg, 34%) . 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.13 (kv, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s , 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 4H), 1.10-1.20 (m, 1H). LCMS m/z =314 [MH] + .
Пример 34: 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 34 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Смесь 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 5, 3,44 г, 6,35 ммоль) в AcOH (60 мл) и воды (10 мл) перемешивают при примерно 50°C в течение примерно 1 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ G) с получением 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (1,04 г, 49%),1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,15 (дд, J=10,5, 16,4 Гц, 1H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.A mixture of 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-( 4-Methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 5, 3.44 g, 6.35 mmol) in AcOH (60 mL) and water (10 mL) was stirred at about 50° C. for about 1 hour. The mixture was concentrated and the residue was purified by prep HPLC (Prep HPLC Method G) to give 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (1.04 g, 49 %), 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2 .0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.06 (d , J= 8.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.28-1, 35 (m, 1H), 1.15 (dd, J= 10.5, 16.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Пример 35: 4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 35 : 4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (103 мг, 43%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33 с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 9, 400 мг, 0,74 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ H). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,72 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,68-4,74 (м, 1H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,47-3,55 (м, 1H), 1,26-1,35 (м, 7H), 1,10-1,18 (м, 1H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (103 mg, 43%) was prepared in a manner similar to that described in Example 33 using 3- (1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3-isopropoxy -4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 9, 400 mg, 0.74 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method H). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.27 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.79 (s , 3H), 3.47-3.55(m, 1H), 1.26-1.35(m, 7H), 1.10-1.18(m, 1H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Пример 36: 4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 36 4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (45 мг, 10%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33 с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 10, 750 мг, 1,39 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ I). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,69-8,72 (м, 2H), 8,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,25-4,31 (м, 1H), 3,97-4,01 (м, 1H), 3,86 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,46-3,57 (м, 1H), 1,32 (дд, J=8,1, 16,4 Гц, 1H), 1,14 (дд, J=10,3, 16,1 Гц, 1H), 0,76-0,83 (м, 2H), 0,67-0,72 (м, 2H). ЖХМС m/z=326 [MH]+.4-(5-(3-Cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (45 mg, 10%) was prepared in a manner similar to that described in Example 33 using 3- (1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5-(3-cyclopropoxy -4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 10, 750 mg, 1.39 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method I). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.69-8.72 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d , J= 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46-3.57 (m, 1H), 1.32 (dd, J= 8.1, 16.4 Hz, 1H), 1.14 (dd , J= 10.3, 16.1 Hz, 1H), 0.76-0.83 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H). LCMS m/z =326 [MH] + .
Пример 37: 4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 37 : 4-(5-(3-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (1,5 г, 75%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33 с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 11, 4,0 г, 6,1 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ J). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,70-8,72 (м, 2H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,94 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,88 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,25-4,30 (м, 1H), 4,09 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,75 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 3,46-3,53 (м, 1H), 1,28-1,34 (м, 1H), 1,15 (дд, J=10,5, 16,1 Гц, 1H). ЖХМС m/z=330 [MH]+.4-(5-(3-(2-Hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (1.5 g, 75%) is obtained by a method similar to that described in Example 33 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)- 5-(3-(2-((t-Butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 11, 4.0 g, 6.1 mmol) and purified by prep HPLC (Prep HPLC Method J). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d , J= 8.6 Hz, 1H), 4.88 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.09 (t, J= 5, 0 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (kv, J= 5.2 Hz, 2H), 3.46 -3.53 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.15 (dd, J =10.5, 16.1 Hz, 1H). LCMS m/z =330 [MH] + .
Пример 38: 4-(5-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 38 : 4-(5-(3-(3-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (2,5 г, 41%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 12, 12 г, 18,0 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ K). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,68-8,72 (м, 2H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,94 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,55 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,14 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,58 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,44-3,55 (м, 1H), 1,86-1,92 (м, 2H), 1,27-1,35 (м, 1H), 1,11-1,19 (м, 1H). ЖХМС m/z=344 [MH]+.4-(5-(3-(3-Hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (2.5 g, 41%) is obtained by a method similar to that described in Example 33 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl) -5-(3-(3-((t-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 12, 12 g, 18.0 mmol) and purified by prep HPLC (Prep HPLC Method K). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.68-8.72 (m, 2H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz , 1H), 4.55 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 6.4 Hz, 2H ), 3.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (kv, J= 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H). LCMS m/z =344 [MH] + .
Пример 39: 4-(5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 39 : 4-(5-(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (122 мг, 29%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 13, 700 мг, 1,28 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ L). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,71-8,78 (м, 2H), 8,44 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,81-4,87 (м, 1H), 4,70-4,75 (м, 1H), 4,38-4,43 (м, 1H), 4,30-4,34 (м, 1H), 4,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,87 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,47-3,57 (м, 1H), 1,32 (дд, J=8,3, 16,3 Гц, 1H), 1,10-1,21 (м, 1H). ЖХМС m/z=332 [MH]+.4-(5-(3-(2-Fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (122 mg, 29%) was obtained by a method similar to that described in Example 33 , using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5 -(3-(2-fluoroethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 13, 700 mg, 1.28 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method L). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71-8.78 (m, 2H), 8.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.87 (m, 1H) , 4.70-4.75(m, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.30-4.34(m, 1H), 4.27(d, J= 8, 5 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 1H), 1.32 (dd, J= 8.3, 16.3 Hz, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H). LCMS m/z =332 [MH] + .
Пример 40: 4-(3'-(3-фторпропокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 40 : 4-(3'-(3-fluoropropoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3'-(3-фторпропокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением трет-бутил(2-(3'-(3-фторпропокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропокси)диметилсилана (Пример получения 14). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 7,50 (шс, 1H), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H) 7,18-7,25 (м, 3H), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,69 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,57 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,26 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,02-4,18 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,42-3,51 (м, 1H), 2,07-2,19 (м, 2H), 1,22-1,32 (м, 1H), 1,05-1,12 (м, 1H). ЖХМС m/z=345 [MH]+. 4-(3'-(3-fluoropropoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol was obtained by a method similar to that described in Example 33, using tert-butyl (2-(3'-(3-fluoropropoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propoxy)dimethylsilane (Production Example 14) 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 7.50 (br s, 1H), 7.46 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J =7.8 Hz, 1H) 7.18-7.25 (m, 3H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J =5.9 Hz, 1H), 4 .57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02-4.18 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.05-1.12 ( m, 1H). LCMS m/z =345 [MH] + .
Пример 41: 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 41 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол получают (80 мг, 42%) по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 15, 300 мг, 0,519 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ M). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,69 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,80-7,14 (м, 2H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,80 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,45-3,54 (м, 1H), 1,25-1,38 (м, 4H), 1,00-1,12 (м, 1H). ЖХМС m/z=364 [MH]+.4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol is obtained (80 mg, 42%) by a method similar to that described in Example 33 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl) -5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 15, 300 mg, 0.519 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method M). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80-7.14 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (kv, J= 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 4H), 1.00-1.12 (m, 1H). LCMS m/z =364 [MH] + .
Пример 42: 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил Example 42 : 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile
К раствору 3'-(2-гидрокси-2,5-дигидро-1,2-оксаборол-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Пример 43, 500 мг, 1,43 ммоль) в EtOAc (15 мл) добавляют PtO2 (16 мг, 72 мкмоль) под N2. Смесь перемешивают под H2 (15 ф./кв.д.) при примерно 0°C в течение примерно 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ N) с получением 3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (284 мг, 55%), 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,81 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,43-3,52 (м, 1H), 1,69-1,78 (м, 2H), 1,29 (кв, J=8,0 Гц, 1H). 1,07-1,11 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H). ЖХМС m/z=352 [MH]+.To a solution of 3'-(2-hydroxy-2,5-dihydro-1,2-oxaborol-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile (Example 43 , 500 mg, 1.43 mmol) in EtOAc (15 ml) was added with PtO 2 (16 mg, 72 μmol) under N 2 . The mixture was stirred under H 2 (15 psi) at about 0° C. for about 2 hours. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method N) to give 3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2- carbonitrile (284 mg, 55%), 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.43-3, 52 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.29 (q, J= 8.0 Hz, 1H). 1.07-1.11 (m, 1H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 3H). LCMS m/z =352 [MH] + .
Пример 43: 3'-(2-гидрокси-2,5-дигидро-1,2-оксаборол-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил Example 43 : 3'-(2-hydroxy-2,5-dihydro-1,2-oxaborol-4-yl)-4-methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile
К смеси метил 2-(2'-циано-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилата (Пример получения 30, 13,6 г, 28,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) и MeOH (5 мл) добавляют NaBH4 (754 мг, 19,9 ммоль) медленно при примерно 0°C. Смесь перемешивают при примерно 20°C в течение примерно 1 ч. Воду (150 мл) добавляют, и смесь экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния) и элюируют пет. эфиром/EtOAc (10:1), затем перекристаллизовывают из EtOH (30 мл) при примерно 0°C с получением 3'-(2-гидрокси-2,5-дигидро-1,2-оксаборол-4-ил)-4-метокси-3-пропокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (2,60 г, 26%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,64-7,65 (м, 1H), 7,53 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,13 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,69-1,77 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС m/z=350 [MH]+.To a mixture of methyl 2-(2'-cyano-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)acrylate (Preparation Example 30, 13.6 g, 28.5 mmol) in THF (150 ml) and MeOH (5 ml) NaBH 4 (754 mg, 19.9 mmol) was added slowly at about 0°C. The mixture was stirred at about 20° C. for about 1 hour. Water (150 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (2×150 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine (150 ml), dried with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica) and eluted with pet. ether/EtOAc (10:1), then recrystallized from EtOH (30 ml) at about 0°C to give 3'-(2-hydroxy-2,5-dihydro-1,2-oxaborol-4-yl)-4 -methoxy-3-propoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile (2.60 g, 26%). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.53 (d , J= 4.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H ), 4.95 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1 .02 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z =350 [MH] + .
Пример 44: 4-(5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 44 4-(5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (90 мг, 25%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 16, 600 мг, 1,1 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ O). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,47 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,27 (дд, J=2,0, 11,7 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,27 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,21 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,82-3,90 (м, 3H), 3,45-3,56 (м, 2H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,26-1,34 (м, 1H), 1,12-1,20 (м, 1H). ЖХМС m/z=332 [MH]+.4-(5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (90 mg, 25%) was prepared in a manner similar to that described in Example 33 , using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5 -(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 16, 600 mg, 1.1 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method O). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 2.0, 11.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 (kv, J= 6.9 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H) , 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.12-1.20 (m, 1H). LCMS m/z =332 [MH] + .
Пример 45: 4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 45 : 4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (150 мг, 30%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33 с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 17, 800 мг, 1,42 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ P). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 400 МГц): δ 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,18-4,30 (м, 3H), 3,83-3,91 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,44-3,57 (м, 1H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,26-1,34 (м, 1H), 1,12-1,22 (м, 1H). ЖХМС m/z=347 [MH]+.4-(5-(3-Chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (150 mg, 30%) was obtained by a method similar to that described in Example 33 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5- (3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 17, 800 mg, 1.42 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method P). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.57 (m, 1H) , 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H). LCMS m/z =347 [MH] + .
Пример 46: 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 46 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (385 мг, 32%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 18, 2,0 г, 3,67 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ Q). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,72 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,82-3,86 (м, 4H), 3,46-3,55 (м, 1H), 1,29-1,34 (м, 4H), 1,07-1,14 (м, 1H). ЖХМС m/z=332 [MH]+.4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (385 mg, 32%) was prepared in a manner similar to that described in Example 33 , using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5 -(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 18, 2.0 g, 3.67 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method Q). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.09 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J =8.2 Hz, 1H), 4, 07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.46-3.55 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 4H), 1.07-1.14 (m, 1H). LCMS m/z =332 [MH] + .
Пример 47: 4-(5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 47 : 4-(5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (1,6 г, 65%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридина (Пример получения 19, 4,1 г, 7,30 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ R). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 8,48 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,76 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,26-4,30 (м, 1H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,81-3,85 (м, 4H), 3,47-3,55 (м, 1H), 1,29-1,35 (м, 4H), 1,06-1,12 (м, 1H). ЖХМС m/z=348 [MH]+.4-(5-(2-Chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (1.6 g, 65%) is obtained by a method similar to that described in Example 33 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl) -5-(2-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 19, 4.1 g, 7.30 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method R). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (t, J =2.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J =2.2 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 4.06(kv, J =7.0Hz, 2H ), 3.81-3.85 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 1H), 1.29-1.35 (m, 4H), 1.06-1.12 (m , 1H). LCMS m/z =348 [MH] + .
Пример 48: 4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 48 4-(3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (780 мг, 49%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 5'-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-3-фтор-5-метокси-6-пропокси-2,3'-бипиридина (Пример получения 22, 4,02 г, 7,14 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ S). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,89 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,49 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,28-4,33 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,49-3,57 (м, 1H), 1,73-1,81 (м, 2H), 1,31-1,37 (м, 1H), 1,03-1,09 (м, 1H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=347 [MH]+. 4-(3-Fluoro-5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (780 mg, 49%) is obtained according to the method, similar to that described in Example 33, using 5'-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan- 2-yl)-3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-2,3'-bipyridine (Preparation Example 22, 4.02 g, 7.14 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method S). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8, 09 (s, 1H), 7.49 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.28-4.33 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (t , J = 8.7 Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =347 [MH] + .
Пример 49: 4-(5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 49 : 4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (1,2 г, 49%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 20, 4,0 г, 7,1 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ T). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,89 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,47-7,53 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,50-3,56 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 2H), 1,34 (дд, J=8,2, 16,3 Гц, 1H), 1,01-1,12 (м, 1H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z=347 [MH]+.4-(5-(2-Fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (1.2 g, 49%) is obtained by a method similar to that described in Example 33 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl) -5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 20, 4.0 g, 7.1 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method T). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8, 09 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.34 (dd, J= 8.2, 16.3 Hz , 1H), 1.01-1.12 (m, 1H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z =347 [MH] + .
Пример 50: 4-(5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 50 : 4-(5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (0,51 г, 31%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(4-(дифторметокси)-3-пропоксифенил)пиридина (Пример получения 21, 2,6 г, 4,50 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ U). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,74 (д, J=2,1Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,0Гц, 1H), 8,00 (т, J=2,0Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6Гц, 1H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,09 (т, J=74,5Гц, 1H), 4,28 (т, J=8,3Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,4Гц, 2H), 3,87 (т, J=9,1Гц, 1H), 3,47-3,56 (м, 1H), 1,73-1,82 (м, 2H), 1,29-1,35 (м, 1H), 1,12-1,19 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,5Гц, 3H). ЖХМС m/z=382 [MH+H2O]+.4-(5-(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (0.51 g, 31%) was prepared by a method similar to that described in Example 33 , using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-5 -(4-(difluoromethoxy)-3-propoxyphenyl)pyridine (Preparation Example 21, 2.6 g, 4.50 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method U). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.74 (d, J =2.1Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.09 ( t, J =74.5Hz, 1H), 4.28 (t, J =8.3Hz, 1H), 4.12 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.87 (t, J =9 .1Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 1H), 1.12-1 .19 (m, 1H), 1.01 (t, J =7.5Hz, 3H). LCMS m/z =382 [MH+H 2 O] + .
Пример 51: 4-(6'-метокси-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 51 : 4-(6'-methoxy-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6'-метокси-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол получают (720 мг, 25%) по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 5'-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-метокси-5-пропокси-3,3'-бипиридина (Пример получения 23, 1,034 г, 1,9 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ V). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,01 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,26-4,31 (м, 1H), 4,08 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,48-3,56 (м, 1H), 1,73-1,82 (м, 2H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,13-1,21 (м, 1H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z=329 [MH]+.4-(6'-Methoxy-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol is obtained (720 mg, 25%) by a method similar to that described in Example 33 using 5'-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl )-6-methoxy-5-propoxy-3,3'-bipyridine (Preparation Example 23, 1.034 g, 1.9 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method V). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.08 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (t, J= 9 .1 Hz, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.13- 1.21 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =329 [MH] + .
Пример 52: 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 52 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (182 мг, 43%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилпиридина (Пример получения 24, 700 мг, 1,29 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ W). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,67 (с, 1H), 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=2,0, 7,8 Гц, 1H), 4,24 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,04 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,76-3,83 (м, 4H), 3,39-3,50 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,24-1,36 (м, 4H), 1,01-1,10 (м, 1H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (182 mg, 43%) was obtained by a method similar to that described in Example 33, using 5-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylpyridine (Preparation Example 24, 700 mg, 1.29 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method W). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.0, 7 .8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.04 (kv, J= 6.9 Hz, 2H), 3.76-3.83 (m, 4H ), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 1H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Пример 53: 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 53 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (0,06 г, 33%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридина (Пример получения 35, 0,28 г, 0,51 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ X). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 4,24-4,28 (м, 1H), 4,03 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,90-3,95 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,30-1,36 (м, 4H), 1,04-1,10 (м, 1H). ЖХМС m/z=328 [MH]+.4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (0.06 g, 33%) was prepared in a manner similar to that described in Example 33 using 3-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)- 5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridine (Preparation Example 35, 0.28 g, 0.51 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method X). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.04 (d, J =8 .0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =2.3 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4 .03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.04-1.10 (m, 1H). LCMS m/z =328 [MH] + .
Пример 54: 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 54 : 4-(2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (314 мг, 95%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением этил 2-(6-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетата (Пример получения 28, 500 мг, 0,96 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ Y). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,03 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,17 (шс, 1H), 4,07 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,00 (шс, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,41 (шс, 1H), 2,52 (с, 2H), 1,84-1,89 (м, 2H), 1,29-1,38 (м, 1H), 1,21-1,29 (м, 1H), 1,09 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z=343 [MH]+.4-(2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (314 mg, 95%) was obtained by a method similar to that described in Example 33, using ethyl 2-(6-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl )-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetate (Preparation Example 28, 500 mg, 0.96 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method Y). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8.03 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7 .07 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.07 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4 .00 (brs, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (brs, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1, 29-1.38 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.09 (t, J= 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z =343 [MH] + .
Пример 55: 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 55 : 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол(582 мг, 36%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидина (Пример получения 25, 2,5 г, 4,09 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ Z). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,72 (с, 1H), 8,03 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=7,4, 9,0 Гц, 1H), 3,98-4,09 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,73-3,82 (м, 1H), 1,73-1,84 (м, 1H), 1,31-1,41 (м, 1H), 1,18-1,26 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z=397 [MH]+.4-(2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (582 mg, 36%) is obtained by a method similar to that described in Example 33 using 4-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl) -2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (Preparation Example 25, 2.5 g, 4.09 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method Z). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 7.4, 9.0 Hz , 1H), 3.98-4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.82 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H ), 1.31-1.41 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z =397 [MH] + .
Пример 56: 4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 56 4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол(30 мг, 7%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиразина (Пример получения 26, 720 мг, 1,36 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ AA). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 9,06 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,37-8,50 (м, 1H), 7,65-7,79 (м, 2H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,30 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,98 (дд, J=6,5, 8,9 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,66-3,70 (м, 1H), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,27-1,34 (м, 1H), 1,14-1,22 (м, 1H). ЖХМС m/z=315 [MH]+.4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (30 mg, 7%) was prepared in a manner similar to that described in Example 33 using 2 -(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-6-(3- ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrazine (Preparation Example 26, 720 mg, 1.36 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method AA). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 9.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37-8.50 (m , 1H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4 .12 (kv, J= 6.9 Hz, 2H), 3.98 (dd, J= 6.5, 8.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3, 70 (m, 1H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.14-1.22 (m, 1H). LCMS m/z =315 [MH] + .
Пример 57: 4-(6-(гидроксиметил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 57 : 4-(6-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(гидроксиметил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол(0,2 г, 38,4%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидина (Пример получения 29, 1,0 г, 1,5 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ BA). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,71 (с, 1H), 8,00 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,27-7,31 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,60-5,66 (м, 1H), 4,59 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,31 (дд, J=7,0, 9,0 Гц, 1H), 3,96-4,04 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,57-3,65 (м, 1H), 1,75-1,82 (м, 2H), 1,25-1,35 (м, 1H), 1,12-1,21 (м, 1H), 0,96-1,07 (м, 3H). ЖХМС m/z=359 [MH]+.4-(6-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (0.2 g, 38.4%) was obtained according to the method , similar to that described in Example 33, using 4-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan- 2-yl)-6-(((t-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidine (Preparation Example 29, 1.0 g, 1.5 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method BA). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.60 -5.66 (m, 1H), 4.59 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J= 7.0, 9.0 Hz, 1H), 3.96- 4.04 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.65 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.25-1, 35 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H), 0.96-1.07 (m, 3H). LCMS m/z=359 [MH] + .
Пример 58: 4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол Example 58 4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (0,31 г, 37%) получают по методике, аналогичной описанной в Примере 33, с применением 4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропан-2-ил)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазола (Пример получения 36, 1,42 г, 2,66 ммоль) и очищают препаративной ЖХВД (Преп ЖХВД Способ CA). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,66 (шс, 1H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,24-4,28 (м, 1H), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,90-3,95 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,55-3,63 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,25-1,31 (м, 1H), 1,11-1,18 (м, 1H). ЖХМС m/z=320 [MH]+.4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (0.31 g, 37%) was prepared in a manner similar to that described in Example 33, with using 4-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propan-2-yl)-2-( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazole (Preparation Example 36, 1.42 g, 2.66 mmol) and purified by preparative HPLC (Prep HPLC Method CA). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.66 (br s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.05 (d , J =8.3Hz, 1H), 4.24-4.28(m, 1H), 4.09(kv, J =7.0Hz, 2H), 3.90-3.95(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 1H), 1.36 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m , 1H), 1.11-1.18 (m, 1H). LCMS m/z =320 [MH] + .
Пример 59: (2R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ол Example 59: (2R)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-(4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl )propan-1-ol
К гексиленгликолю (1,0 г, 8,46 ммоль) добавляют (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол (Пример 4, 0,051 г, 0,16 ммоль) при примерно 20°C. Смесь перемешивают до гомогенности с получением (2R)-2-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пропан-1-ола (5% масс. раствор в гексиленгликоле) в виде смеси диастереоизомеров (соотношение 1:1). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): δ 8,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,02 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,97-4,07 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,46-3,58 (м, 2H), 2,84-2,98 (м, 1H), 1,69-1,83 (м, 3H), 1,14 (м, 1H), 1,02-1,09 (м, 10H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,83 (дд, J=9,0, 15,0 Гц, 1H). ЖХМС m/z=428 [MH]+.To hexylene glycol (1.0 g, 8.46 mmol) was added (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 4, 0.051 g, 0.16 mmol) at about 20°C. The mixture is stirred until homogeneous to obtain (2R)-2-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3-(4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan- 2-yl)propan-1-ol (5% wt. solution in hexylene glycol) as a mixture of diastereoisomers (ratio 1:1). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.64 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.77 ( t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97-4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 -3.58(m, 2H), 2.84-2.98(m, 1H), 1.69-1.83(m, 3H), 1.14(m, 1H), 1.02-1 .09 (m, 10H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (dd, J = 9.0, 15.0 Hz, 1H). LCMS m/z =428 [MH] + .
Следующие соединения, Пример 60-, получают аналогично, с применением способов, описанных выше. Примеры, содержащие звездочку (*), обозначают один энантиомер, полученный способами хиральной очистки. Для этих примеров, охарактеризованных ЖХВД временем удержания (ВУ), описаны способы аналитической ЖХВД.The following compounds, Example 60-, receive similarly, using the methods described above. Examples containing an asterisk (*) denote one enantiomer obtained by chiral purification methods. For these HPLC retention time (RT) HPLC examples, analytical HPLC methods are described.
4-(5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridine]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridine]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridine]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(3'-(2-фторэтокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-(2-fluoroethoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(4-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(4-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(4-метокси-3-(тиетан-3-илокси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-methoxy-3-(thietan-3-yloxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(5-этокси-4-метокси-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(5-ethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(5-этокси-4-метокси-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(5-ethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(5-этокси-4-метокси-2-метилфенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(5-ethoxy-4-methoxy-2-methylphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-2-фтор-4-
метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-ethoxy-2-fluoro-4-
methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(3'-изопропокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-isopropoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(6-(гидроксиметил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил) пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(6-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl) pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(3'-этокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-ethoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидротиофен-3-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydrothiophen-3-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидротиофен-3-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, диастереомер 1
4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydrothiophen-3-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, diastereomer 1
4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидротиофен-3-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, диастереомер 2
4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydrothiophen-3-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, diastereomer 2
4-(5-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(6-(1-гидроксиэтил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, диастереомер 1
4-(6-(1-hydroxyethyl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, diastereomer 1
4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(+) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(+) 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метокси-2-пропоксибензонитрил
6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxy-2-propoxybenzonitrile
6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метокси-2-пропоксибензонитрил, энантиомер 2
6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxy-2-propoxybenzonitrile, enantiomer 2
4-(4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(2-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(2-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол энантиомер 2
(-) 4-(2-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol enantiomer 2
4-(3-(4-(циклопентилокси)-5-метоксипиримидин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3-(4-(cyclopentyloxy)-5-methoxypyrimidin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-ethoxy-4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-4-метокси-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(3-ethoxy-4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3,4-диэтоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3,4-diethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3,4-диэтоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3,4-diethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(3,4-диэтоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(3,4-diethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол энантиомер 1
4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol enantiomer 1
4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(methoxymethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(2-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(methoxymethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(4-этокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-ethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-этокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(4-ethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(4-этокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(4-ethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(4'-метокси-3'-(пентилокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(4'-methoxy-3'-(pentyloxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(5-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(5-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(4-(метилтио)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-(methylthio)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-(метилтио)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(4-(methylthio)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(4-(метилтио)-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(4-(methylthio)-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2'-фтор-4'-метокси-3'-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2'-fluoro-4'-methoxy-3'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4,5-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил
3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4,5-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile
3-этокси-5-(5-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензонитрил
3-ethoxy-5-(5-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-3-yl)-2-methoxybenzonitrile
3-этокси-5-(5-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метоксибензонитрил, энантиомер 1
3-ethoxy-5-(5-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-3-yl)-2-methoxybenzonitrile, enantiomer 1
4-(3-(6-этокси-5-метоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол
4-(3-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
4-(3-(6-этокси-5-метоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3-(4,5-диметоксипиримидин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3-(4,5-диметоксипиримидин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(3-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
(+) 4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(+) 4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(3'-(циклопентилокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол
4-(3'-(cyclopentyloxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
4-(3'-(циклопентилокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-(cyclopentyloxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
этил 2-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил) пиримидин-4-ил)ацетат
ethyl 2-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl) pyrimidin-4-yl)acetate
2-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)уксусная кислота
2-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)acetic acid
4-(5-фтор-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-fluoro-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридазин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridazin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(4-(дифторметил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(4-(difluoromethyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(4-(дифторметил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(4-(difluoromethyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(4-(дифторметил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(4-(difluoromethyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(5-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(5-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(5-(3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(5-(3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
[ɑ]20 D -10,3 (c=0,1, EtOH). 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 8.70 (br s, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.47 (d, J= 2.2 Hz, 1H ), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.12 (dd, J= 6.7, 9.2 Hz, 1H) , 4.01 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 1.72-1.81 ( m, 2H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z =335 [MH] + .
[ɑ] 20 D -10.3 ( c =0.1, EtOH).
4-(5-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2'-фтор-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2'-fluoro-4',5'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
2-этокси-6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метоксибензонитрил
2-ethoxy-6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxybenzonitrile
4-(3-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3-(5,6-dimethoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol
6-(5-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-3-ил)-2,3-диметоксибензонитрил
6-(5-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-3-yl)-2,3-dimethoxybenzonitrile
(-) 4-(2-(2-фтор-4-метокси-5-пропоксифенил)-6-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(2-(2-fluoro-4-methoxy-5-propoxyphenyl)-6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(3-(5-метокси-6-пропоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол
4-(3-(5-Methoxy-6-propoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
4-(3-(5-метокси-6-пропоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3-(5-methoxy-6-propoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3',4',5-триметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3',4',5-trimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(4-метокси-3-пропоксифенил)-4-метилпиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-methylpyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3,4-диметоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3,4-диметоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(2-fluoro-3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-2,6-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-ethoxy-2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(5-(3-этокси-2,6-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(5-(3-ethoxy-2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(3'-(циклопропилметокси)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-(cyclopropylmethoxy)-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3'-этокси-2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-ethoxy-2'-fluoro-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(2,4-dimethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(5-(2,4-диметокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(5-(2,4-dimethoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-метокси-3-((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(4-methoxy-3-((tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-этилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-ethylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3'-этокси-4'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-ethoxy-4'-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-хлор-5-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3-chloro-5-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(3-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)фенил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3-(4,5-dimethoxypyridin-2-yl)phenyl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(4-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(4-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-3,4-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-3,4-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile
4-(5-метокси-4-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-methoxy-4-propoxy-[2,3'-bipyridine]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-метокси-4-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-methoxy-4-propoxy-[2,3'-bipyridine]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(2-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил) пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(2-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl) pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
(-) 4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(4'-этокси-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(4'-ethoxy-3'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3'-изобутокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-isobutoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3'-циклобутокси-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-cyclobutoxy-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метоксипиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(4-этокси-3-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-этокси-3-метоксифенил) пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl) pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(3-изопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3-isopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
3-этокси-3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
3-ethoxy-3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile
3-этокси-3'-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)-4-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил, энантиомер 2
3-ethoxy-3'-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)-4-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile, enantiomer 2
4-(5-(3-циклопропокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(5-(3-cyclopropoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
(-) 4-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazol-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(6-(2-гидроксиэтокси)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил) пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(6-(2-hydroxyethoxy)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl) pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(4-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(4-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-этокси-2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3-ethoxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(1-(4-метокси-3-пропоксифенил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(1-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(гидроксиметил)-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(hydroxymethyl)-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-этокси-4-(метилтио)фенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(6-(3-ethoxy-4-(methylthio)phenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
(+) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-4,6-диметилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(+) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(3'-метокси-4'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3'-methoxy-4'-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3',4'-диметокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3',4'-dimethoxy-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(+) 4-(3-фтор-5-метокси-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(+) 4-(3-fluoro-5-methoxy-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(2'-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2'-fluoro-3',4'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(2-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-этокси-5-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3-ethoxy-5-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(6-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(2-фтор-4-метокси-3-пропоксифенил)пиразин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(6-(2-fluoro-4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrazin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(5-(4-этокси-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(5-(4-ethoxy-2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6'-метокси-2-метил-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6'-methoxy-2-methyl-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(6'-метокси-2-метил-5'-пропокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(6'-methoxy-2-methyl-5'-propoxy-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3,4-диметоксифенил) пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
4-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(6-этокси-2-(3-этокси-4-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-ethoxy-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-этокси-2-(3-этокси-4-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(6-ethoxy-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(6-метокси-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-Methoxy-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
(-) 4-(6-метокси-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(-) 4-(6-methoxy-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
2-(циклопентилокси)-6-(6-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)пиридин-2-ил)-3-метоксибензонитрил
2-(cyclopentyloxy)-6-(6-(2-hydroxy-1,2-oxaborolan-4-yl)pyridin-2-yl)-3-methoxybenzonitrile
4-(2-(3,4-диметоксифенил)пиридин-4-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол
4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-4-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
(+) 4-(5-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 2
(+) 4-(5-(3-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 2
4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборол-2(5H)-ол
4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
4-(3-фтор-6-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
4-(3-fluoro-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
(-) 4-(5-метокси-2'-метил-6-пропокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол, энантиомер 1
(-) 4-(5-methoxy-2'-methyl-6-propoxy-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiomer 1
4-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(3',4'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол
4-(6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol
Монокристаллический рентгеновский анализ кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 3)Single crystal X-ray analysis of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 3)
Кристаллическую структуру Примера 3 определяют монокристаллической рентгеновской дифракцией. Сбора данных монокристаллической рентгеновской дифракции проводят на дифрактометре Bruker D8 Quest при комнатной температуре. Сбор данных состоит из сканирования омега и фи. Структуру разрешают через внутреннее фазирование с применением программного пакета SHELX в пространственной группе Моноклинического класса P21. Структуру затем уточняют методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все отличные от водорода атомы были найдены и уточнены с применением параметров двоякопреломляющего замещения. Атомы водорода, расположенные на кислороде, были найдены из разностной карты Фурье и уточнены с закрепленными расстояниями. Оставшиеся атомы водорода были помещены в расчетные положения и позволили связаться с из атомами-носителями. Конечное уточнение включает параметры изотропного замещения для всех атомов водорода. Анализ абсолютной структуры с применением вероятностных способов (Hooft 2008) проводят с применением PLATON (Spek 2010). Параметр Хофта указан как 0,02 с ВСО 0,003 и параметр Пирсона указан как 0,02 с ВСО 0,003. Конечный R-индекс составляет 4,5%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствия или смещения электронной плотности.The crystal structure of Example 3 was determined by single crystal X-ray diffraction. Single crystal X-ray diffraction data collection is carried out on a Bruker D8 Quest diffractometer at room temperature. Data collection consists of omega and phi scans. Structure is resolved via internal phasing using the SHELX software package in a Monoclinic class space group P2 1 . The structure is then refined by the least squares method in the full matrix approximation. All non-hydrogen atoms were found and refined using birefringent substitution parameters. Hydrogen atoms located on oxygen were found from the difference Fourier map and refined with fixed distances. The remaining hydrogen atoms were placed in the calculated positions and allowed to contact their carrier atoms. The final refinement includes isotropic substitution parameters for all hydrogen atoms. Absolute structure analysis using probabilistic methods (Hooft 2008) is performed using PLATON (Spek 2010). The Hooft parameter is indicated as 0.02 with HSD 0.003 and the Pearson parameter is indicated as 0.02 with HSD 0.003. The final R-index is 4.5%. The finite Fourier difference did not reveal the absence or shift of the electron density.
На фигуре 1 представлена полученная рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 3). Данные кристаллической структуры суммированы в таблице 1.Figure 1 shows the resulting X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 3). Crystal structure data are summarized in Table 1.
Таблица 1Table 1
Кристаллические данные и уточнение структуры для примера 3Crystal Data and Structure Refinement for Example 3
Монокристаллический рентгеновский анализ кристаллического (R) 4-(5-(4-метокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 4)Single crystal X-ray analysis of crystalline (R) 4-(5-(4-methoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 4)
Кристаллическую структуру Примера 4 определяют монокристаллической рентгеновской дифракцией. Сбора данных монокристаллической рентгеновской дифракции проводят на дифрактометре Bruker D8 Venture при температуре -150°C. Сбор данных состоит из сканирования омега и фи. Структуру разрешают через внутреннее фазирование с применением программного пакета SHELX в пространственной группе Моноклинического класса P21. Структуру затем уточняют методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все отличные от водорода атомы были найдены и уточнены с применением параметров двоякопреломляющего замещения. Атомы водорода, расположенные на кислороде, были найдены из разностной карты Фурье и уточнены с закрепленными расстояниями. Оставшиеся атомы водорода были помещены в расчетные положения и позволили связаться с из атомами-носителями. Конечное уточнение включает параметры изотропного замещения для всех атомов водорода. Анализ абсолютной структуры с применением вероятностных способов (Hooft 2008) проводят с применением PLATON (Spek 2010). Параметр Хофта указан как 0,08 с ВСО 0,003 и параметр Пирсона указан как 0,15 с ВСО 0,003. Конечный R-индекс составляет 4,6%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствия или смещения электронной плотности.The crystal structure of Example 4 was determined by single crystal X-ray diffraction. Single crystal X-ray diffraction data collection is carried out on a Bruker D8 Venture diffractometer at -150°C. Data collection consists of omega and phi scans. Structure is resolved via internal phasing using the SHELX software package in a Monoclinic class space group P2 1 . The structure is then refined by the least squares method in the full matrix approximation. All non-hydrogen atoms were found and refined using birefringent substitution parameters. Hydrogen atoms located on oxygen were found from the difference Fourier map and refined with fixed distances. The remaining hydrogen atoms were placed in the calculated positions and allowed to contact their carrier atoms. The final refinement includes isotropic substitution parameters for all hydrogen atoms. Absolute structure analysis using probabilistic methods (Hooft 2008) is performed using PLATON (Spek 2010). The Hooft parameter is listed as 0.08 s HSD 0.003 and the Pearson parameter is listed as 0.15 s HSD 0.003. The final R-index is 4.6%. The finite Fourier difference did not reveal the absence or shift of the electron density.
На фигуре 2 представлена полученная рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (R) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 4). Данные кристаллической структуры суммированы в таблице 2.Figure 2 shows the resulting X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (R) 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 4). Crystal structure data are summarized in Table 2.
Таблица 2table 2
Кристаллические данные и уточнение структуры для примера 4Crystal Data and Structure Refinement for Example 4
Монокристаллический рентгеновский анализ кристаллического (S) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 5)Single crystal X-ray analysis of crystalline (S) 4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 5)
Кристаллическую структуру Примера 5 также определяют монокристаллической рентгеновской дифракцией. Сбора данных монокристаллической рентгеновской дифракции проводят на дифрактометре Bruker D8 Quest при комнатной температуре. Сбор данных состоит из сканирования омега и фи. Структуру разрешают через внутреннее фазирование с применением программного пакета SHELX в пространственной группе Моноклинического класса P21. Структуру затем уточняют методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все отличные от водорода атомы были найдены и уточнены с применением параметров двоякопреломляющего замещения. Атомы водорода, расположенные на кислороде, были найдены из разностной карты Фурье и уточнены с закрепленными расстояниями. Оставшиеся атомы водорода были помещены в расчетные положения и позволили связаться с из атомами-носителями. Конечное уточнение включает параметры изотропного замещения для всех атомов водорода. Анализ абсолютной структуры с применением вероятностных способов (Hooft 2008) проводят с применением PLATON (Spek 2010). Параметр Хофта указан как 0,01 с ВСО 0,007 и параметр Пирсона указан как 0,01 с ВСО 0,006. Конечный R-индекс составляет 4,8%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствия или смещения электронной плотности.The crystal structure of Example 5 is also determined by single crystal X-ray diffraction. Single crystal X-ray diffraction data collection is carried out on a Bruker D8 Quest diffractometer at room temperature. Data collection consists of omega and phi scans. Structure is resolved via internal phasing using the SHELX software package in a Monoclinic class space group P2 1 . The structure is then refined by the least squares method in the full matrix approximation. All non-hydrogen atoms were found and refined using birefringent substitution parameters. Hydrogen atoms located on oxygen were found from the difference Fourier map and refined with fixed distances. The remaining hydrogen atoms were placed in the calculated positions and allowed to contact their carrier atoms. The final refinement includes isotropic substitution parameters for all hydrogen atoms. Absolute structure analysis using probabilistic methods (Hooft 2008) is performed using PLATON (Spek 2010). The Hooft parameter is indicated as 0.01 with HSD 0.007 and the Pearson parameter is indicated as 0.01 with HSD 0.006. The final R-index is 4.8%. The finite Fourier difference did not reveal the absence or shift of the electron density.
На фигуре 3 представлена полученная рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (S) 4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 5). Данные кристаллической структуры суммированы в таблице 3.Figure 3 shows the resulting X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (S)4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 5). Crystal structure data are summarized in Table 3.
Таблица 3Table 3
Кристаллические данные и уточнение структуры для примера 5Crystal Data and Structure Refinement for Example 5
Монокристаллический рентгеновский анализ кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 19)Single crystal X-ray analysis of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 19)
Кристаллическую структуру Примера 19 также определяют монокристаллической рентгеновской дифракцией. Сбора данных монокристаллической рентгеновской дифракции проводят на дифрактометре Bruker D8 Quest при комнатной температуре. Сбор данных состоит из сканирования омега и фи. Структуру разрешают через внутреннее фазирование с применением программного пакета SHELX в пространственной группе Моноклинического класса P21. Структуру затем уточняют методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все отличные от водорода атомы были найдены и уточнены с применением параметров двоякопреломляющего замещения. Атомы водорода, расположенные на кислороде, были найдены из разностной карты Фурье и уточнены с закрепленными расстояниями. Оставшиеся атомы водорода были помещены в расчетные положения и позволили связаться с из атомами-носителями. Конечное уточнение включает параметры изотропного замещения для всех атомов водорода. Анализ абсолютной структуры с применением вероятностных способов (Hooft 2008) проводят с применением PLATON (Spek 2010). Параметр Хофта указан как 0,06 с ВСО 0,003 и параметр Пирсона указан как 0,06 с ВСО 0,003. Конечный R-индекс составляет 4,0%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствия или смещения электронной плотности.The crystal structure of Example 19 was also determined by single crystal X-ray diffraction. Single crystal X-ray diffraction data collection is carried out on a Bruker D8 Quest diffractometer at room temperature. Data collection consists of omega and phi scans. Structure is resolved via internal phasing using the SHELX software package in a Monoclinic class space group P2 1 . The structure is then refined by the least squares method in the full matrix approximation. All non-hydrogen atoms were found and refined using birefringent substitution parameters. Hydrogen atoms located on oxygen were found from the difference Fourier map and refined with fixed distances. The remaining hydrogen atoms were placed in the calculated positions and allowed to contact their carrier atoms. The final refinement includes isotropic substitution parameters for all hydrogen atoms. Absolute structure analysis using probabilistic methods (Hooft 2008) is performed using PLATON (Spek 2010). The Hooft parameter is indicated as 0.06 with HSD 0.003 and the Pearson parameter is indicated as 0.06 with HSD 0.003. The final R-index is 4.0%. The finite Fourier difference did not reveal the absence or shift of the electron density.
На фигуре 4 представлена полученная рентгеновская структура (изображение ORTEP) кристаллического (R) 4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 19). Данные кристаллической структуры суммированы в таблице 4.Figure 4 shows the resulting X-ray structure (ORTEP image) of crystalline (R) 4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 19). Crystal structure data are summarized in Table 4.
Таблица 4Table 4
Кристаллические данные и уточнение структуры для примера 19Crystal Data and Structure Refinement for Example 19
Рентгеновская порошковая дифракцияX-ray powder diffraction
Кристаллические структуры примеров 3, 4, 5, 10 и 19 анализируют с применением рентгеновской порошковой дифракции («ПРД»).The crystal structures of examples 3, 4, 5, 10 and 19 are analyzed using X-ray powder diffraction ("XRD").
Для примера 4, порошковую рентгеновскую дифракцию проводят с применением дифрактометра Bruker AXS D8 ADVANCE, оборудованного источником излучения Cu (K-α среднее). Система оборудована 2,5 аксиальными щелями Соллера на первичном контуре. На вторичном контуре применяются 2,5 аксиальные щели Соллера и моторные щели. Дифрагированное излучение определяется датчиком Lynx Eye XE. Напряжение и силу тока рентгеновской трубки устанавливают на 40 кВ и 40 мА, соответственно. Данные собирают в угломере Тэта-Тэта при длине волны Cu от 3,0 до 40,0 градусов 2-Тэта с применением размера шага 0,037 градусов и времени шага 10 секунд на шаг. Образцы получают размещением их в малофоновом держателе (Bruker артикул: C79298A3244B261) и вращением во время сбора. Данные собирают с применением программы Bruker DIFFRAC Plus. Анализ проводят в программе EVA diffract plus. Файл с данными ПРД не обрабатывают до выявления пика. С применением алгоритма поиска пика в программе EVA, пики, выбранные с пороговым значением 1 и шириной 0,3, применяют для проведения предварительного определения пиков. Для обеспечения достоверности, корректировки проводят вручную; визуально проверяют вывод автоматических определений, и положения пиков доводят до максимума пика. Обычно выбирают пики с относительной интенсивностью ≥3%. Пики, которые не разрешены или соответствуют шуму, не выбирают. Типовая ошибка, связанная с положением пика из ПРД, указана в USP вплоть до +/-0,2° 2-Тета (USP-941).For Example 4, X-ray powder diffraction was performed using a Bruker AXS D8 ADVANCE diffractometer equipped with a Cu (K-α average) radiation source. The system is equipped with 2.5 Soller axial slots on the primary circuit. On the secondary circuit, 2.5 axial Soller slots and motor slots are used. Diffracted radiation is detected by the Lynx Eye XE sensor. The voltage and current of the X-ray tube are set to 40 kV and 40 mA, respectively. Data is collected on a Theta-Theta goniometer at a Cu wavelength of 3.0 to 40.0 degrees 2-Theta using a step size of 0.037 degrees and a step time of 10 seconds per step. Samples are obtained by placing them in a low background holder (Bruker part number: C79298A3244B261) and rotating during collection. Data is collected using the Bruker DIFFRAC Plus software. The analysis is carried out in the EVA diffract plus program. The TX data file is not processed until the peak is detected. Using the peak search algorithm in the EVA program, the peaks selected with a threshold value of 1 and a width of 0.3 are used to perform a preliminary peak determination. To ensure reliability, adjustments are made manually; the output of the automatic determinations is visually checked and the peak positions are adjusted to the maximum peak. Usually choose peaks with a relative intensity ≥3%. Peaks that are not resolved or correspond to noise are not selected. The typical error associated with the position of the peak from the XRD is specified in the USP up to +/-0.2° 2-Theta (USP-941).
Для примеров 3, 5, 10 и 19, порошковую рентгеновскую дифракцию проводят с применением дифрактометра Bruker AXS D4 Endeavor, оборудованного источником излучения Cu (K-α среднее). Система оборудована 2,5 аксиальными щелями Соллера на первичном контуре. На вторичном контуре применяются 2,5 аксиальные щели Соллера и моторные щели. Дифрагированное излучение определяется датчиком Lynx Eye XE. Напряжение и силу тока рентгеновской трубки устанавливают на 40 кВ и 40 мА, соответственно. Данные собирают в угломере Тэта-2Тэта при длине волны Cu от 3,0 до 43,0 градусов 2-Тэта с применением размера шага 0,020 градусов и времени шага 3 секунды на шаг. Образцы получают размещением их в малофоновом держателе (Bruker артикул: C79298A3244B261) и вращением во время сбора. Данные собирают с применением программы Bruker DIFFRAC Plus. Анализ проводят в программе EVA diffract plus. Файл с данными ПРД не обрабатывают до выявления пика. С применением алгоритма поиска пика в программе EVA, пики, выбранные с пороговым значением 1 и шириной 0,3, применяют для проведения предварительного определения пиков. Для обеспечения достоверности, корректировки проводят вручную; визуально проверяют вывод автоматических определений, и положения пиков доводят до максимума пика. Обычно выбирают пики с относительной интенсивностью ≥3%. Пики, которые не разрешены или соответствуют шуму, не выбирают. Типовая ошибка, связанная с положением пика из ПРД, указана в USP вплоть до +/-0,2° 2-Тета (USP-941).For examples 3, 5, 10 and 19, X-ray powder diffraction was performed using a Bruker AXS D4 Endeavor diffractometer equipped with a Cu (K-α average) radiation source. The system is equipped with 2.5 Soller axial slots on the primary circuit. On the secondary circuit, 2.5 axial Soller slots and motor slots are used. Diffracted radiation is detected by the Lynx Eye XE sensor. The voltage and current of the X-ray tube are set to 40 kV and 40 mA, respectively. Data is collected with a Theta-2Theta goniometer at a Cu wavelength of 3.0 to 43.0 degrees 2-Theta using a step size of 0.020 degrees and a step time of 3 seconds per step. Samples are obtained by placing them in a low background holder (Bruker part number: C79298A3244B261) and rotating during collection. Data is collected using the Bruker DIFFRAC Plus software. The analysis is carried out in the EVA diffract plus program. The TX data file is not processed until the peak is detected. Using the peak search algorithm in the EVA program, the peaks selected with a threshold value of 1 and a width of 0.3 are used to perform a preliminary peak determination. To ensure reliability, adjustments are made manually; visually check the output of automatic determinations, and the positions of the peaks are adjusted to the maximum peak. Usually choose peaks with a relative intensity ≥3%. Peaks that are not resolved or correspond to noise are not selected. The typical error associated with the position of the peak from the XRD is specified in the USP up to +/-0.2° 2-Theta (USP-941).
Как будет понятно специалисту в области кристаллографии, относительные интенсивности различных пиков, представленные в таблицах и на фигурах ниже, могут варьироваться из-за ряда факторов, таких как степень ориентации кристаллов в рентгеновском луче или чистота анализируемого материала или степень кристалличности образца. Положения пиков останутся в основном такими, как определено. Специалист в области кристаллографии также поймет, что измерения с использованием другой длины волны приведут к различным сдвигам в соответствии с уравнением Брэгга -nλ=2d sin θ. Такие дополнительные образцы ПРД кристаллических материалов настоящего изобретения как таковые входят в объем настоящей информации.As one skilled in the art of crystallography will appreciate, the relative intensities of the various peaks presented in the tables and figures below may vary due to a number of factors such as the degree of orientation of the crystals in the x-ray beam or the purity of the material being analyzed or the degree of crystallinity of the sample. The peak positions will remain largely as defined. One skilled in the art of crystallography will also appreciate that measurements using a different wavelength will result in different shifts according to the Bragg equation -nλ=2d sin θ. Such additional samples of the XRP crystalline materials of the present invention, as such, are included in the scope of this information.
На фигуре 5 представлен профиль порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 3) и в таблице 5 перечислены пики ПРД.Figure 5 shows the X-ray powder diffraction profile for crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 3) and in Table 5 lists the PRD peaks.
Таблица 5Table 5
Данные ПРД для Примера 3DRP Data for Example 3
На фигуре 6 представлен профиль порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 4) и в таблице 6 перечислены пики ПРД.Figure 6 shows the X-ray powder diffraction profile for crystalline (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 4) and in Table 6 lists the peaks of the PRD.
Таблица 6Table 6
Данные ПРД для Примера 4DRP Data for Example 4
На фигуре 7 представлен профиль порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 5) и в таблице 7 перечислены пики ПРД.Figure 7 shows the X-ray powder diffraction profile for crystalline (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 5) and in Table 7 lists the PRD peaks.
Таблица 7Table 7
Данные ПРД для Примера 5DRP Data for Example 5
На фигуре 8 представлен профиль порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического (-) 4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 10) и в таблице 8 перечислены пики ПРД.Figure 8 shows the X-ray powder diffraction profile for crystalline (-) 4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol ( Example 10) and Table 8 lists the PRD peaks.
Таблица 8Table 8
Данные ПРД для Примера 10DRP data for Example 10
На фигуре 9 представлен профиль порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ола (Примера 19) и в таблице 9 перечислены пики ПРД.Figure 9 shows the X-ray powder diffraction profile for crystalline (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol (Example 19 ) and Table 9 lists the PRD peaks.
Таблица 9Table 9
Данные ПРД для Примера 11DRP data for Example 11
Примеры составовComposition examples
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий: (a) активный агент по изобретению, который лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, (b) от примерно 5% (масс./масс.) до примерно 15% (масс./масс.) растворителя и (c) основу для мази. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий: (a) активный агент по изобретению, который лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват,(b) от примерно 5% (масс./масс.) до примерно 15% (масс./масс.) растворителя и (c) вазелин. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий: (a) активный агент по изобретению, который лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, (b) от примерно 5% (масс./масс.) до примерно 15% (масс./масс.) растворителя, (c) мазь, (d) антиоксидант, (e) стабилизатор, (f) эмульгирующий агент и (g) наполнитель, увеличивающий жесткость смеси. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий: (a) активный агент по изобретению, который лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, (b) от примерно 5% (масс./масс.) до примерно 15% (масс./масс.) растворителя, (c) мазь, (d) антиоксидант, (e) эмульгирующий агент и (f) наполнитель, увеличивающий жесткость смеси. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий: (a) активный агент по изобретению, который лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, (b) от примерно 5% (масс./масс.) до примерно 15% (масс./масс.) растворителя, (c) вазелин, (d) антиоксидант, (e) эмульгирующий агент и (f) наполнитель, увеличивающий жесткость смеси. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий: (a) активный агент по изобретению, который лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, (b) от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 10% (масс./масс.) пропилен- или гексиленгликоль, (c) от примерно 75%(масс./масс.) до примерно 80% (масс./масс.) медицинский вазелин, (d) от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 10% смеси глицеридов, (e) от примерно 4% до примерно 6% парафина и (f) от примерно 0,05% до 0,5% бутилированного гидрокситолуола. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий: (a) активный агент по изобретению, который лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат или сольват, (b) от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 10% (масс./масс.) гексиленгликоля, (c) от примерно 75%(масс./масс.) до примерно 80% (масс./масс.) медицинского вазелина, (d) от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 10% глицеридной смеси, (e) от примерно 4% до примерно 6% парафина и (f) от примерно 0,05% до 0,5% бутилированного гидрокситолуола.In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical composition comprising: (a) an active agent of the invention that treats an inflammation-related condition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, (b) from about 5% (wt. /mass.) to about 15% (wt./mass.) solvent and (c) the base for the ointment. In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical composition comprising: (a) an active agent of the invention that treats an inflammation-related condition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, (b) from about 5% (w/w) ./mass.) to about 15% (wt./mass.) solvent and (c) petrolatum. In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical composition comprising: (a) an active agent of the invention that treats an inflammation-related condition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, (b) from about 5% (w/w) ./wt.) to about 15% (wt./wt.) solvent, (c) ointment, (d) antioxidant, (e) stabilizer, (f) emulsifying agent and (g) filler that increases the stiffness of the mixture. In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical composition comprising: (a) an active agent of the invention that treats an inflammation-related condition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, (b) from about 5% (w/w) ./wt.) to about 15% (wt./wt.) solvent, (c) ointment, (d) antioxidant, (e) emulsifying agent and (f) filler that increases the stiffness of the mixture. In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical composition comprising: (a) an active agent of the invention that treats an inflammation-related condition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, (b) from about 5% (w/w) ./mass.) to about 15% (wt./mass.) solvent, (c) petrolatum, (d) antioxidant, (e) emulsifying agent and (f) filler that increases the stiffness of the mixture. In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical formulation comprising: (a) an active agent of the invention that treats an inflammation-related condition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, (b) from about 8% (w/w) ./wt.) to about 10% (wt./wt.) propylene or hexylene glycol, (c) from about 75% (wt./wt.) to about 80% (wt./wt.) medical petrolatum, ( d) about 8% (w/w) to about 10% glyceride mixture, (e) about 4% to about 6% paraffin, and (f) about 0.05% to 0.5% butylated hydroxytoluene. In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical formulation comprising: (a) an active agent of the invention that treats an inflammation-related condition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, (b) from about 8% (w/w) ./wt.) to about 10% (wt./wt.) hexylene glycol, (c) from about 75% (wt./wt.) to about 80% (wt./wt.) medical petrolatum, (d) from about 8% (w/w) to about 10% glyceride mixture, (e) about 4% to about 6% paraffin, and (f) about 0.05% to 0.5% butylated hydroxytoluene.
В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий активный агент, где «активным агентом» является соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В другом варианте осуществления, активным агентом является (R)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В другом варианте осуществления, активным агентом является (S)-4-(5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В другом варианте осуществления, активным агентом является (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В другом варианте осуществления, активным агентом является (R)-4-(5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В другом варианте осуществления, активным агентом является (-)-4-(5-(2-(дифторметил)-3-этокси-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-1,2-оксаборолан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.In one embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical composition containing an active agent, where the "active agent" is a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In another embodiment, the active agent is (R)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate In another embodiment, the active agent is (S)-4-(5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate In another embodiment, the active agent is (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate In another embodiment, the active agent is (R)-4-(5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt thereof , hydrate or solvate. In another embodiment, the active agent is (-)-4-(5-(2-(difluoromethyl)-3-ethoxy-4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-1,2-oxaborolan-2-ol or its a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен местный фармацевтический состав, содержащий активный агент, присутствующий в концентрации от примерно 0,0001% до примерно 3,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, активный агент присутствует в концентрации от примерно 0,001% до примерно 2,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, активный агент присутствует в концентрации от примерно 0,01% до примерно 1,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, активный агент присутствует в концентрации от примерно 0,05% до примерно 0,5% (масс./масс.).In another embodiment, the present invention provides a topical pharmaceutical composition containing an active agent present at a concentration of from about 0.0001% to about 3.0% (w/w). In another embodiment, the active agent is present at a concentration of from about 0.001% to about 2.0% (w/w). In another embodiment, the active agent is present at a concentration of from about 0.01% to about 1.0% (w/w). In another embodiment, the active agent is present at a concentration of from about 0.05% to about 0.5% (w/w).
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен активный агент или его соль, гидрат или сольват. В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлена комбинация активного агента и второго активного агента, где второй активный агент применяют для лечения воспалительных расстройств, таких как атопический дерматит, экзема, псориаз, артрит, астма, фиброз, волчанка, аллергия, фибромиалгия, заживление ран и воспаление после хирургических осложнений. Комбинация может состоять из смеси или совместного состава двух активных ингредиентов. Альтернативно, комбинация может быть упакована в дозатор, где один активный агент находится в одной камере, а другой активный ингредиент находится во второй камере, но при дозировании два активных агента одновременно доставляются вместе, так что введение комбинации может происходить в одно применение. Альтернативно, активные агенты могут быть введены по отдельности с другим активным агентом, где второй активный агент может вводиться перорально или местно.In another embodiment, the present invention provides an active agent or its salt, hydrate or solvate. In another embodiment, the present invention provides a combination of an active agent and a second active agent, wherein the second active agent is used to treat inflammatory disorders such as atopic dermatitis, eczema, psoriasis, arthritis, asthma, fibrosis, lupus, allergies, fibromyalgia, wound healing and inflammation after surgical complications. The combination may consist of a mixture or co-formulation of the two active ingredients. Alternatively, the combination can be packaged in a dispenser where one active agent is in one chamber and the other active ingredient is in a second chamber, but when dosing, the two active agents are simultaneously delivered together so that administration of the combination can occur in a single application. Alternatively, the active agents may be administered separately with another active agent, where the second active agent may be administered orally or topically.
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен активный агент, описанный в настоящем документе, или его соль, гидрат или сольват, в местном составе, который содержит растворитель. В другом варианте осуществления, растворителем является алкилгликоль или алкиловый спирт. В другом варианте осуществления, растворителем является алкилгликоль. В другом варианте осуществления, растворителем является пропиленгликоль. В другом варианте осуществления, растворителем является гексиленгликоль. В другом варианте осуществления, растворителем является бутиленгликоль. В другом варианте осуществления, растворитель присутствует в концентрации от примерно 5,0% (масс./масс.) до примерно 15,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, растворитель присутствует в концентрации от примерно 6,0% (масс./масс.) до примерно 12,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, растворитель присутствует в концентрации от примерно 7,0% (масс./масс.) до примерно 11,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, растворитель присутствует в концентрации от примерно 8,0% (масс./масс.) до примерно 10,0% (масс./масс.).In another embodiment, the present invention provides the active agent described herein, or its salt, hydrate or solvate, in a local composition that contains a solvent. In another embodiment, the solvent is an alkyl glycol or an alkyl alcohol. In another embodiment, the solvent is an alkyl glycol. In another embodiment, the solvent is propylene glycol. In another embodiment, the solvent is hexylene glycol. In another embodiment, the solvent is butylene glycol. In another embodiment, the solvent is present at a concentration of from about 5.0% (w/w) to about 15.0% (w/w). In another embodiment, the solvent is present at a concentration of from about 6.0% (w/w) to about 12.0% (w/w). In another embodiment, the solvent is present at a concentration of from about 7.0% (w/w) to about 11.0% (w/w). In another embodiment, the solvent is present at a concentration of from about 8.0% (w/w) to about 10.0% (w/w).
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен активный агент, описанный в настоящем документе, или его соль, гидрат или сольват, в местном составе, который содержит основу для мази. В другом варианте осуществления, основой для мази является медицинский вазелин. В другом варианте осуществления, основой для мази является вазелин, вазелин, желтый вазелин, желтый мягкий парафин, желтый вазелин, медицинский вазелин или белый мягкий парафин. В другом варианте осуществления, основой является минеральное масло, легкое минеральное масло, парафин или ланолиновый спирт. Количество основы для мази в фармацевтической композиции для местного применения будет зависеть от количеств других компонентов. В другом варианте осуществления, основа для мази присутствует в достаточной концентрации. В другом варианте осуществления, основа для мази присутствует в концентрации от примерно 65% (масс./масс.) до примерно 85% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, основа присутствует в концентрации от примерно 70% (масс./масс.) до примерно 80% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, основа присутствует в концентрации от примерно 75% (масс./масс.) до примерно 80% (масс./масс.).In another embodiment, the present invention provides the active agent described herein, or a salt, hydrate or solvate thereof, in a topical formulation that contains an ointment base. In another embodiment, the base for the ointment is medical vaseline. In another embodiment, the ointment base is petrolatum, petrolatum, yellow petrolatum, yellow soft paraffin, yellow petrolatum, medical petrolatum, or white soft paraffin. In another embodiment, the base is mineral oil, light mineral oil, paraffin, or lanolin alcohol. The amount of ointment base in a topical pharmaceutical composition will depend on the amounts of the other components. In another embodiment, the ointment base is present in sufficient concentration. In another embodiment, the ointment base is present at a concentration of from about 65% (w/w) to about 85% (w/w). In another embodiment, the base is present at a concentration of from about 70% (w/w) to about 80% (w/w). In another embodiment, the base is present at a concentration of from about 75% (w/w) to about 80% (w/w).
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении представлен активный агент, описанный в настоящем документе, или его соль, гидрат или сольват, в местном составе, который дополнительно содержит антиоксидант. В другом варианте осуществления, антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновая кислота, аскорбиновый пальмитат, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, эриторбиновая кислота, гваяковая смола, пропилгаллат, тиодипропионовая кислота, дилаурил тиодипропионат, трет-бутилгидрохинон или токоферол. В другом варианте осуществления, антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол. В другом варианте осуществления, антиоксидант присутствует в концентрации от примерно 0,01% (масс./масс.) до примерно 1% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, антиоксидант присутствует в концентрации от примерно 0,01% (масс./масс.) до примерно 0,5% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, антиоксидант присутствует в концентрации от примерно 0,05% (масс./масс.) до примерно 0,5% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, антиоксидант присутствует в концентрации от примерно 0,075% (масс./масс.) до примерно 0,2% (масс./масс.).In another embodiment, the present invention provides the active agent described herein, or a salt, hydrate or solvate thereof, in a topical formulation, which further contains an antioxidant. In another embodiment, the antioxidant is butylated hydroxytoluene, ascorbic acid, ascorbic palmitate, butylated hydroxyanisole, 2,4,5-trihydroxybutyrophenone, 4-hydroxymethyl-2,6-di-tert-butylphenol, erythorbic acid, guaiac gum, propyl gallate, thiodipropionic acid, dilauryl thiodipropionate, tert-butyl hydroquinone, or tocopherol. In another embodiment, the antioxidant is butylated hydroxytoluene. In another embodiment, the antioxidant is present at a concentration of from about 0.01% (w/w) to about 1% (w/w). In another embodiment, the antioxidant is present at a concentration of from about 0.01% (w/w) to about 0.5% (w/w). In another embodiment, the antioxidant is present at a concentration of from about 0.05% (w/w) to about 0.5% (w/w). In another embodiment, the antioxidant is present at a concentration of from about 0.075% (w/w) to about 0.2% (w/w).
В другом варианте осуществления, местный фармацевтический состав дополнительно содержит эмульгирующий агент. В другом варианте осуществления, эмульгирующим агентом является глицеридная смесь. В другом варианте осуществления, эмульгирующим агентом является глицеридная смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид. В другом варианте осуществления, эмульгирующим агентом является глицеридная смесь, где глицеридная смесь содержит моногдицерид, диглицерид и триглицерид. В другом варианте осуществления, эмульгирующим агентом является глицеридная смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид, и где от примерно 40% (масс./масс.) до примерно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси составляет моноглицерид. В другом варианте осуществления, эмульгирующим агентом является глицеридная смесь, где глицеридная смесь содержит моногдицерид, диглицерид и триглицерид, и где от примерно 40% (масс./масс.) до примерно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси составляет моноглицерид. В другом варианте осуществления, моноглицерид выбирают из группы, состоящей из глицерилмоностеарата, глицерилмонопальмитата, глицерилмоноолеата или их комбинаций. В другом варианте осуществления, моноглицеридом является моноглицериловый эфир длинноцепочечной насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты. В одном варианте осуществления, моноглицеридом является альфа-моноглицерид. В предпочтительном варианте осуществления, диглицеридом является диглицериловый эфир длинноцепочечной насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты. В другом варианте осуществления, глицеридная смесь присутствует в концентрации от примерно 3,0% (масс./масс.) до примерно 10,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, глицеридная смесь присутствует в концентрации от примерно 5,0% (масс./масс.) до примерно 10,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, глицеридная смесь присутствует в концентрации от примерно 6,0% (масс./масс.) до примерно 8,0% (масс./масс.).In another embodiment, the topical pharmaceutical formulation further comprises an emulsifying agent. In another embodiment, the emulsifying agent is a glyceride mixture. In another embodiment, the emulsifying agent is a glyceride mixture, where the glyceride mixture contains a monoglyceride and a diglyceride. In another embodiment, the emulsifying agent is a glyceride mixture, wherein the glyceride mixture contains a monoglyceride, a diglyceride, and a triglyceride. In another embodiment, the emulsifying agent is a glyceride mixture, wherein the glyceride mixture comprises a monoglyceride and a diglyceride, and wherein from about 40% (w/w) to about 55% (w/w) of the glyceride mixture is monoglyceride. In another embodiment, the emulsifying agent is a glyceride mixture, wherein the glyceride mixture comprises a monoglyceride, a diglyceride, and a triglyceride, and wherein from about 40% (w/w) to about 55% (w/w) of the glyceride mixture is monoglyceride. In another embodiment, the monoglyceride is selected from the group consisting of glyceryl monostearate, glyceryl monopalmitate, glyceryl monooleate, or combinations thereof. In another embodiment, the monoglyceride is a monoglyceryl ester of a long chain saturated or unsaturated fatty acid. In one embodiment, the monoglyceride is an alpha-monoglyceride. In a preferred embodiment, the diglyceride is a diglyceryl ester of a long chain saturated or unsaturated fatty acid. In another embodiment, the glyceride mixture is present at a concentration of from about 3.0% (w/w) to about 10.0% (w/w). In another embodiment, the glyceride mixture is present at a concentration of from about 5.0% (w/w) to about 10.0% (w/w). In another embodiment, the glyceride mixture is present at a concentration of from about 6.0% (w/w) to about 8.0% (w/w).
В другом варианте осуществления, местный фармацевтический состав дополнительно содержит наполнитель, увеличивающий жесткость смеси. В другом варианте осуществления, наполнителем, увеличивающим жесткость смеси, является воск. В другом варианте осуществления, наполнителем, увеличивающим жесткость смеси, является воск, и воск выбирают из группы, состоящее из пчелиного воска, парафина и спермацетового воска. В другом варианте осуществления, наполнителем, увеличивающим жесткость смеси, является парафин. В другом варианте осуществления, наполнитель, увеличивающий жесткость смеси, присутствует в концентрации от примерно 3,0% (масс./масс.) до примерно 7,0% (масс./масс.). В предпочтительном варианте осуществления, наполнитель, увеличивающий жесткость смеси, присутствует в концентрации от примерно 4,0% (масс./масс.) до примерно 6,0% (масс./масс.). В другом варианте осуществления, наполнитель, увеличивающий жесткость смеси, присутствует в концентрации от примерно 4,5%(масс./масс.) до примерно 5,5% (масс./масс.).In another embodiment, the topical pharmaceutical formulation further comprises an excipient to increase the stiffness of the mixture. In another embodiment, the hardening agent is a wax. In another embodiment, the hardening agent is a wax and the wax is selected from the group consisting of beeswax, paraffin and spermaceti wax. In another embodiment, the filler that increases the hardness of the mixture is paraffin. In another embodiment, the stiffener is present at a concentration of from about 3.0% (w/w) to about 7.0% (w/w). In a preferred embodiment, the stiffener is present at a concentration of from about 4.0% (w/w) to about 6.0% (w/w). In another embodiment, the stiffening agent is present at a concentration of from about 4.5% (w/w) to about 5.5% (w/w).
В другом варианте осуществления, местный фармацевтический состав дополнительно содержит стабилизатор. В другом варианте осуществления, стабилизатором является этилендиаминтетрауксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления, стабилизатором является a фармацевтически приемлемая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и этой солью является соль натрия или соль калия или соль кальция или их комбинация. В другом варианте осуществления, стабилизатор присутствует в концентрации от примерно 0,000010% (масс./масс.) до примерно 0,0450% (масс./масс.).In another embodiment, the topical pharmaceutical formulation further comprises a stabilizer. In another embodiment, the stabilizer is ethylenediaminetetraacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, the stabilizer is a pharmaceutically acceptable salt of ethylenediaminetetraacetic acid and the salt is a sodium salt or a potassium salt or a calcium salt, or a combination thereof. In another embodiment, the stabilizer is present at a concentration of from about 0.000010% (w/w) to about 0.0450% (w/w).
Композиция составов для местного применения соединений по настоящему изобретению включает эксципиенты, которые обеспечивают, по меньшей мере, одну из следующих функциональных возможностей: растворителя; основы; диспергирующего агента; эмульгирующего агента; наполнителя, увеличивающего жесткость смеси; агента, модифицирующего реологию; стабилизирующего агента; и антиоксиданта. Например, подходящие составы в виде мази для местного применения, например, включают, но не ограничены ими, составы, перечисленные в таблицах 10, 11, 13 и 14. В дополнение к составам в виде мази, перечисленным в таблицах 10 и 11, другие составы для местного применения, подходящие для соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничены ими, кремы, лосьоны, гели, растворы, суспензии, пены и спреи.The composition of topical formulations of the compounds of the present invention includes excipients that provide at least one of the following functionality: solvent; basics; a dispersing agent; emulsifying agent; a filler that increases the rigidity of the mixture; a rheology modifying agent; stabilizing agent; and an antioxidant. For example, suitable topical ointment formulations, for example, include, but are not limited to, those listed in Tables 10, 11, 13, and 14. In addition to the ointment formulations listed in Tables 10 and 11, other formulations for topical use, suitable compounds of the present invention include, but are not limited to, creams, lotions, gels, solutions, suspensions, foams, and sprays.
Таблица 10Table 10
*дк или достаточной количество означает достаточное количество для получения полного объема=100%*dk or sufficient quantity means sufficient quantity to obtain full volume=100%
Местные составы, полученные с Примером 4, на которых тестируют проницаемость кожи и максимальный поток Примера 4, перечислены в таблице 11.The topical formulations prepared with Example 4, on which the skin permeability and maximum flux of Example 4 are tested, are listed in Table 11.
Таблица 11Table 11
Исследование проницаемости кожи in vitro или анализ клеток Франца используют для демонстрации способности составов из таблицы 11 обеспечивать проникновение Примера 4 через барьер рогового слоя и продвижение через эпидермис и дерму через измерение потока. Составы демонстрируют зависящий от концентрации поток через кожу (таблица 12) и могут вмещать широкий диапазон концентраций примера 4, обеспечивая диапазон термодинамических движущих сил для Примера 4 для проникновения через кожу. Более высокая движущая сила может быть достигнута за счет включения в составы дополнительных усилителей проникновения, таких как олеиловый спирт.An in vitro skin permeability study or a Franz cell assay is used to demonstrate the ability of the formulations of Table 11 to allow Example 4 to penetrate the stratum corneum barrier and progress through the epidermis and dermis through the flow measurement. The formulations exhibit concentration-dependent flux through the skin (Table 12) and can accommodate a wide range of concentrations of Example 4, providing a range of thermodynamic driving forces for Example 4 to penetrate the skin. Higher driving force can be achieved by including additional penetration enhancers such as oleyl alcohol in formulations.
Таблица 12Table 12
Суммарное проникнувшее количество и максимальный поток Примера 4 Total Penetrated Amount and Maximum Flow of Example 4
* Количество доноров кожи=3; Повторов на донора=5.* Number of skin donors=3; Repeats per donor=5.
Таблица 13Table 13
* Среднецепочечные триглицериды содержат две или три жирных кислоты, имеющих алифатический хвост из 6-12 атомов углерода.* Medium chain triglycerides contain two or three fatty acids having an aliphatic tail of 6-12 carbon atoms.
Таблица 14Table 14
Местные составы Примера 4 в виде мазиLocal compositions of Example 4 in the form of an ointment
Биологические анализыBiological analyzes
Анализ PDE4 SPAPDE4 SPA analysis
Активность фосфодиэстеразы (PDE) определяют через измерение действия тестируемого агента на активность фермента PDE4B в сцинтилляционном анализе сближения (SPA). Во время анализа приблизительно 30 мкл PDE4B (aa 152-484, Uniprot ID Q07343) в 50 мм Tris pH 7,5, 1,3 мм MgCl2, 0,004% Brij 35 добавляют в 384-луночный белый полистироловый планшет с прозрачным дном (Corning), содержащий 1 мкл варьирующихся концентраций тестируемого соединения. Через ~10 минут при комнатной температуре (КТ; ~21°C), анализ начинают добавлением 20 мкл смеси 3H-меченого (аденозин 3’,5’-циклический фосфат, аммониевая соль, [2,8-3H]; Perkin Elmer) и не меченого cAMP. Конечные условия анализа включают приблизительно 81,6 pM PDE4B в 50 мм Tris pH 7,5, 1,3 мм MgCl2, 0,004% Brij 35, 1 мкМ 3H-меченого/не меченого cAMP (1425 р/мин/пмоль) и указанную конечную концентрацию тестируемого соединения (приблизительно от 10 мкМ до 9,5 пМ при 4-кратном разведении). Конечная концентрация ДМСО в анализе составляет приблизительно 2,0%. Через 30 минут при КТ анализ заканчивают добавлением приблизительно 20 мкл водного раствора PDE YSI SPA шариков (8 мг/мл в воде; Perkin Elmer). Шарикам дают осесть в течение, по меньшей мере, 2 часов, и планшет затем считывают на MicroBeta2 (Perkin Elmer). Значения концентраций и полученного эффекта для тестируемых соединений наносят на график, и концентрации соединения, требуемые для 50% действия (IC50) определяют с применением четырехпараметрического логистического уравнения доза-ответ (E-WorkBook, ID Business Solutions Ltd.) и показывают в таблице 15.Phosphodiesterase (PDE) activity is determined by measuring the effect of a test agent on PDE4B enzyme activity in a scintillation proximity assay (SPA). During the assay, approximately 30 µl of PDE4B (aa 152-484, Uniprot ID Q07343) in 50 mM Tris pH 7.5, 1.3 mM MgCl 2 , 0.004% Brij 35 is added to a 384-well white clear bottom polystyrene plate (Corning ) containing 1 µl of varying concentrations of the test compound. After ~10 minutes at room temperature (RT; ~21°C), the assay is started by adding 20 µl of a mixture of 3 H-labeled (adenosine 3',5'-cyclic phosphate, ammonium salt, [ 2.8-3 H]; Perkin Elmer) and unlabeled cAMP. Final assay conditions include approximately 81.6 pM PDE4B in 50 mM Tris pH 7.5, 1.3 mM MgCl 2 , 0.004% Brij 35, 1 μM 3 H-labeled/unlabeled cAMP (1425 r/min/pmol) and the indicated final concentration of the test compound (approximately 10 μM to 9.5 pM at 4-fold dilution). The final concentration of DMSO in the assay is approximately 2.0%. After 30 minutes at RT, the assay is terminated by adding approximately 20 μl of an aqueous solution of PDE YSI SPA beads (8 mg/ml in water; Perkin Elmer). The beads are allowed to settle for at least 2 hours and the plate is then read on MicroBeta2 (Perkin Elmer). The concentration and effect values for the test compounds are plotted and the compound concentrations required for 50% effect (IC50) are determined using a four parameter logistic dose-response equation (E-WorkBook, ID Business Solutions Ltd.) and are shown in Table 15.
Цитокиновый анализCytokine analysis
Действие по ингибированию цитокинов определяют через измерение действия тестируемого агента на выделение цитокинов IL-4, IL-13 и IFNγ из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) человека, стимулированных T-клеточным митогеном фитогемагглютинином-L (PHA-L). Во время анализа, PBMC человека (Astarte Biologics) вынимают из криоконсервации, быстро размораживают при 37°C, разводят в аналитической среде (среде RPMI - Gibco 1640, 10% инактивированной теплом фетальной бычьей сыворотки (HIFBS), 2 мм глутамина и 10 мм HEPES pH 7,4) и затем центрифугируют при 250 x g в течение 5 минут. Полученный дебрис ресуспендируют в аналитической среде до концентрации приблизительно 5×106 клеток/мл, и 50 мкл этой клеточной суспензии (приблизительно 250000 клеток) добавляют в каждую лунку 384-луночного титровального микропланшета для культивирования клеток (Perkin Elmer). Разные концентрации тестируемого соединения затем разводят в аналитической среде и добавляют в лунки аналитического планшета в объеме 25 мкл. Через ~10 минут при комнатной температуре (~21°C) клетки стимулируют добавлением 25 мкл PHA-L (14 мкг/мл; Millipore), и аналитический планшет помещают в инкубатор при 37°C в увлажненной среде в 5% двуокиси углерода. Конечные условия анализа включают приблизительно 250000 PBMC человека в аналитической среде, содержащей 3,5 мкг/мл PHA-L и указанную конечную концентрацию тестируемого соединения (приблизительно от 10 мкМ до 9,5 пМ при 4-кратном разведении). Конечная концентрация ДМСО в анализе составляет приблизительно 0,25%. Через 48 часов аналитический планшет удаляют из инкубатора и центрифугируют при 250 x g в течение 5 минут. Часть полученного клеточного супернатанта затем добавляют для определения количества IL-4, IL-13 и IFNγ в каждой лунке. Измерения цитокинов проводят с применением наборов HTRF для анализа IL-4, IL-13 или IFNγ человека (CisBio) согласно протоколу анализа производителя. Полученные значения концентраций и действия для тестируемых соединений наносят на график, и концентрацию соединения, требуемую для 50% эффекта (IC50) определяют с применением четырехпараметрического логистического уравнения доза-ответ (E-WorkBook, ID Business Solutions Ltd.) и показывают в таблице 15.Cytokine inhibitory activity is determined by measuring the effect of the test agent on the release of cytokines IL-4, IL-13 and IFNγ from human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) stimulated with the T-cell mitogen phytohemagglutinin-L (PHA-L). During analysis, human PBMCs (Astarte Biologics) are taken out of cryopreservation, rapidly thawed at 37°C, diluted in assay medium (RPMI medium -
Таблица 15Table 15
IC50 нМPDE4B2
IC 50 nM
IC50 нМIL13
IC 50 nM
IC50 нМIL4
IC 50 nM
IC50 нМIFNγ
IC 50 nM
PDE4B является основной изоформой PDE4 в нейтрофилах и моноцитах, и вариант PDE4B2 является основным подтипом в этих клетках, связанных с воспалением. Интерферон гамма (IFNγ), интерлейкин 4 (IL4) и интерлейкин 13 (IL13) представляют собой цитокины, которые в основном продуцируются Т-клетками в дополнение к определенным популяциям клеток врожденного иммунитета. Продуцирование этих цитокинов связано с воспалительными кожными заболеваниями, такими как атопический дерматит, и с другими иммунными и воспалительными заболеваниями. Ингибирование высвобождения этих воспалительных цитокинов может модулировать воспалительную реакцию.PDE4B is the main PDE4 isoform in neutrophils and monocytes, and the PDE4B2 variant is the main subtype in these cells associated with inflammation. Interferon gamma (IFNγ), interleukin 4 (IL4) and interleukin 13 (IL13) are cytokines that are primarily produced by T cells in addition to certain innate immune cell populations. The production of these cytokines is associated with inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis and other immune and inflammatory diseases. Inhibition of the release of these inflammatory cytokines can modulate the inflammatory response.
Следует понимать, что приведенное выше подробное описание и сопровождающие его примеры являются просто иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие изменения и модификации, включая, без ограничений, те, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, синтезу, составам и/или способам применения изобретения, могут быть сделаны без отступления от его сущности и объема.It should be understood that the foregoing detailed description and accompanying examples are merely illustrative and should not be construed as limiting the scope of the invention, which is defined by the appended claims. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such changes and modifications, including, without limitation, those relating to the chemical structures, substituents, derivatives, intermediates, synthesis, compositions, and/or methods of using the invention, may be made without departing from its spirit and scope.
Анализ порошковой рентгеновской дифракцией для кристаллической (4-метокси-3-пропоксифенил)бороновой кислоты, 3-бром-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина и 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина.Powder X-ray diffraction analysis for crystalline (4-methoxy-3-propoxyphenyl)boronic acid, 3-bromo-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine and 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop- 1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine.
Анализ порошковой рентгеновской дифракцией проводят с применением дифрактометра Bruker AXS D8 Endeavor, оборудованного источником излучения Cu (K-α средний). Щель расходимости установлена на 15 мм непрерывное облучение. Дифрагированное излучение определяют датчиком PSD-Lynx Eye, где отверстие датчика PSD установлено на 2,99 градуса. Напряжение и силу тока рентгеновской трубки устанавливают на 40 кВ и 40 мА, соответственно. Данные собирают в угломере Тэта-Тэта при длине волны Cu от 3,0 до 40,0 градусов 2-Тэта с применением размера шага 0,01 градуса и времени шага 1 секунда. Антирассеивающий экран устанавливают на фиксированном расстоянии 1,5 мм. Образцы вращают со скоростью 15 вращений/мин во время сбора. Образцы получают размещением их в кремниевом малофоновом держателе для образцов и вращением во время сбора. Данные собирают с применением программы Bruker DIFFRAC Plus, и анализ проводят в программе EVA diffract plus.X-ray powder diffraction analysis was performed using a Bruker AXS D8 Endeavor diffractometer equipped with a Cu (K-α medium) radiation source. The divergence slit is set to 15 mm continuous exposure. Diffracted radiation is measured with a PSD-Lynx Eye sensor where the aperture of the PSD sensor is set to 2.99 degrees. The voltage and current of the X-ray tube are set to 40 kV and 40 mA, respectively. Data is collected on a Theta-Theta protractor at a Cu wavelength of 3.0 to 40.0 degrees 2-Theta using a step size of 0.01 degrees and a step time of 1 second. The anti-scattering screen is installed at a fixed distance of 1.5 mm. The samples are rotated at 15 rotations/min during collection. Samples are obtained by placing them in a silicon low background sample holder and rotating during collection. Data is collected using the Bruker DIFFRAC Plus software and analysis is performed on the EVA diffract plus software.
Анализ проводят в программе EVA diffract plus (версия 4,2,1). Файл с данными ПРД не обрабатывают до выявления пика. С применением алгоритма поиска пика в программе EVA, пики, выбранные с пороговым значением 1, применяют для проведения предварительного определения пиков. Для обеспечения достоверности, корректировки проводят вручную; визуально проверяют вывод автоматических определений, и положения пиков доводят до максимума пика. Обычно выбирают пики с относительной интенсивностью ≥3%. Пики, которые не разрешены или соответствуют шуму, не выбирают. Типовая ошибка, связанная с положением пика кристаллического продукта из ПРД, указана в USP вплоть до +/-0,2° 2-Тета (USP-941).The analysis is carried out in the EVA diffract plus program (
Таблица 16 Table 16
Список пиков ПРД для (4-метокси-3-пропоксифенил)бороновой кислоты.List of XRD peaks for (4-methoxy-3-propoxyphenyl)boronic acid.
Таблица 17Table 17
Список пиков ПРД для 3-бром-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридина.List of XRD peaks for 3-bromo-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine.
Таблица 18Table 18
Список пиков ПРД для 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-2-ил)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)пиридинаList of XRD peaks for 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-2-yl)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine
Claims (58)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/741,868 | 2018-10-05 | ||
US62/889,599 | 2019-08-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021108990A RU2021108990A (en) | 2022-11-14 |
RU2793936C2 true RU2793936C2 (en) | 2023-04-10 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006089067A2 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US20090291917A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-11-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-Containing Small Molecules as Anti-Inflammatory Agents |
RU2637946C2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-12-08 | Интрексон Корпорейшн | Boron-containing diacylhydrasines |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006089067A2 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US20090291917A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-11-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-Containing Small Molecules as Anti-Inflammatory Agents |
RU2547441C2 (en) * | 2008-03-06 | 2015-04-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
RU2637946C2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-12-08 | Интрексон Корпорейшн | Boron-containing diacylhydrasines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BUTCHER TREVOR W. et al, Regioselective Copper-catalyzed Boracarboxylation of Vinyl Arenes, Organic letters, 16.12.2016, v.18, no.24, p. 6428-6431. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11559538B2 (en) | Substituted 1,2-oxaborolan-2-ols as PDE4 inhibitors | |
US20180028532A1 (en) | Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors | |
CN118290357A (en) | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease | |
US20210299100A1 (en) | Biaryl derivatives as yap/taz-tead protein-protein interaction inhibitors | |
EP4028403B1 (en) | 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors | |
JP5645318B2 (en) | Imidazole derivatives | |
CN116096723A (en) | Heterocyclic compounds useful as MAGL inhibitors | |
RU2793936C2 (en) | Boron-containing pde4 inhibitors | |
WO2017219800A1 (en) | Mechanistic target of rapamycin signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof | |
JP7406672B2 (en) | Nicotinamide RIPK1 inhibitor | |
JP5963025B2 (en) | 2-pyridone compounds | |
EA045319B1 (en) | BORON-CONTAINING PDE4 INHIBITORS | |
OA20225A (en) | Baron containing PDE4 inhibitors. | |
WO2021150918A1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine sumo inhibitors and uses thereof | |
EP3686197B1 (en) | 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof | |
JP6048533B2 (en) | Medicament containing 2-pyridone compound | |
US20240083892A1 (en) | Fused heterocyclic rings as ripk1 inhibitors |