RU2792728C2

RU2792728C2 - Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide

Info

Publication number: RU2792728C2
Application number: RU2019103880A
Authority: RU
Inventors: Осама СУЛЕЙМАН; Лусия Ромеро ПЕРЕС; Корнелиус Стефан ХАРЛАХЕР; Стюарт ДЖОУНЗ
Original assignee: Мерео Байофарма 1 Лимитед
Priority date: 2016-07-14
Filing date: 2017-07-13
Publication date: 2023-03-23

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a method for producing a crystalline polymorph of the form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, wherein said form A has a powder X-ray diffractogram measured using Cu Kα emission, with peaks at 2θ = approximately 9.3, 9.7, 10.2, 10.5, 11.7, 13.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.4, 16.9, 17.8, 18.0, 20.0, 20.5, 20.9, 22.0, 22.3, 23.4, 24.2, and 24.5°, including (a) dissolving 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide at a temperature of at least 40°C in an anhydrous solvent or a mixture of anhydrous solvents, resulting in a solution wherein the solvent or solvents comprise less than approximately 5 wt.% water relative to the initial substance, 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, and wherein the anhydrous solvent or mixture of anhydrous solvents is selected from the group consisting of C_1-6 alcohols or mixtures thereof; (a') optionally introducing seeding into the solution of crystals of form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; (b) cooling the solution, thereby producing crystals of the polymorph of form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; (c) isolating crystals; wherein the stage of cooling (b) is executed at a speed of approximately 1 to 0.01°C /min, wherein the temperature applied during crystallisation does not exceed 80°C, wherein the solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide is not exposed to temperatures over 70°C for longer than 24 hours.

EFFECT: selective production of a non-hygroscopic crystalline form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazole-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide.

20 cl, 6 dwg, 4 tbl, 1 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Описанными в настоящем изобретении являются способы селективного получения конкретных кристаллических полиморфов соединения, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.Described in the present invention are methods for the selective preparation of specific crystalline polymorphs of the compound, 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide.

ОПИСАНИЕ РОДСТВЕННОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИDESCRIPTION OF RELATED PRIOR ART

Твердые вещества существуют или в виде аморфных или в виде кристаллических форм. В случае кристаллических форм, молекулы расположены в узлах 3-мерной решетки. Кристаллизация твердых веществ из раствора является известной в данной области техники, например, смешением требуемого соединения в подходящем количестве растворителя или смеси растворителей, нагреванием для достижения растворения и охлаждением для осаждения продукта.Solids exist either as amorphous or as crystalline forms. In the case of crystalline forms, the molecules are located at the nodes of a 3-dimensional lattice. Crystallization of solids from solution is known in the art, for example by mixing the desired compound in a suitable amount of solvent or mixture of solvents, heating to achieve dissolution and cooling to precipitate the product.

Когда соединение перекристаллизовывают из раствора или суспензии, оно может кристаллизоваться с различными пространственными упаковками решетки, свойство, называемое ʺполиморфизмʺ, причем различные кристаллические формы отдельно называют ʺполиморфомʺ. Различные полиморфные формы указанного вещества могут также отличаться друг от друга относительно одного или более физических свойств, таких как растворимость, истинная плотность, форма кристаллов, поведение при прессовании, свойства текучести и/или стабильность твердого состояния.When a compound is recrystallized from solution or suspension, it can crystallize with different lattice spatial packings, a property referred to as "polymorphism", with the different crystal forms being separately referred to as "polymorph". The various polymorphs of said substance may also differ from each other with respect to one or more physical properties such as solubility, true density, crystal shape, compression behavior, flow properties and/or solid state stability.

В случае химического вещества, которое существует в виде двух (или более) полиморфных форм, имеющих различные термодинамические стабильности, более нестабильные формы обычно превращаются в более термодинамически стабильные формы при указанной температуре после значительного периода времени. Когда данное превращение не является быстрым, термодинамически нестабильную форму называют ʺметастабильнойʺ формой. В общем, стабильная форма обладает наибольшей температурой плавления, наименьшей растворимостью и максимальной химической стабильностью из различных полиморфных форм. Однако метастабильная форма может обладать достаточной химической и физической стабильностью в обычных условиях хранения, обеспечивая ее применение в коммерческой форме. Кроме того, метастабильная форма, хотя и менее стабильная, чем самая термодинамически стабильная полиморфная форма, может обладать свойствами, которые являются более желательными, чем свойства более стабильной формы, такими как лучшая способность образовывать состав, повышенная диспергируемость в воде и подобными.In the case of a chemical that exists as two (or more) polymorphic forms having different thermodynamic stabilities, the more unstable forms typically convert to the more thermodynamically stable forms at the specified temperature after a significant period of time. When this transformation is not rapid, the thermodynamically unstable form is referred to as the "metastable" form. In general, the stable form has the highest melting point, lowest solubility, and maximum chemical stability of the various polymorphs. However, the metastable form may have sufficient chemical and physical stability under normal storage conditions to be useful in a commercial form. In addition, the metastable form, although less stable than the most thermodynamically stable polymorph form, may have properties that are more desirable than those of the more stable form, such as better formulation, increased water dispersibility, and the like.

Было обнаружено, что соединение, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, существует в виде большого количества полиморфных форм. Многие из данных форм являются нежелательными с точки зрения получения фармацевтически приемлемых композиций. Это происходит по ряду причин, включая отсутствие стабильности, высокую гигроскопичность, низкую растворимость в воде и сложности с обработкой.The compound, 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, has been found to exist as a large number of polymorphs. Many of these forms are undesirable in terms of obtaining pharmaceutically acceptable compositions. This occurs for a number of reasons, including lack of stability, high hygroscopicity, low water solubility, and processing difficulties.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Описанные в настоящем изобретении способы кристаллизации обеспечивают селективный контроль кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Конкретно, настоящее изобретение включает способ получения конкретной полиморфной формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, обозначенной в настоящем изобретении как форма A.The crystallization methods described in the present invention provide selective control of the crystallization of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide polymorphs. Specifically, the present invention includes a method for preparing a particular polymorph of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, referred to in the present invention as form A.

Перекристаллизация 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида из ряда различных растворителей приводит к смеси различных полиморфных форм, включая сольваты, гидраты, безводные формы и подобные. Если другие полиморфные формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, полученные в процессе перекристаллизации, нельзя превратить в форму A, то их требуется удалить, что приводит в результате к потере дохода и способам неэффективного производства.Recrystallization of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide from a variety of different solvents results in a mixture of various polymorphs, including solvates, hydrates, anhydrous forms, and the like. If other polymorphs of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide obtained by recrystallization cannot be converted to form A, then they must be removed, which results in loss of income and inefficient production methods.

Форма A обладает конкретными преимуществами с точки зрения фармацевтического формулирования и обработки. Форма A является особенно предпочтительной, поскольку она является негигроскопичной и способы настоящего изобретения дают сыпучий порошок, с которым легко манипулировать и обрабатывать, получая фармацевтические составы, содержащие 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид.Form A has particular advantages in terms of pharmaceutical formulation and processing. Form A is particularly preferred because it is non-hygroscopic and the methods of the present invention produce a free-flowing powder that is easy to handle and process into pharmaceutical formulations containing 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide.

В настоящее время не существует простых способов контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Таким образом, существует острая и неудовлетворенная необходимость в данной области техники в эффективных способах селективного контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.Currently, there are no simple ways to control the crystallization of polymorphs of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide. Thus, there is an urgent and unmet need in the art for effective methods for selectively controlling the crystallization of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide polymorphs.

Было обнаружено, что варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, удовлетворяют этой до сих пор неудовлетворенной необходимости, поскольку они обеспечивают способ селективного контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. В частности, заявленные в настоящем изобретении способы обеспечивают улучшенный контроль свойств частиц, таких как размер частиц, обеспечивают повышенные выходы конкретных полиморфов и снижают загрязнение остаточными растворителями.The embodiments described herein have been found to satisfy this hitherto unmet need, as they provide a method for selectively controlling the crystallization of polymorphs of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]- N-cyclopropyl-4-methylbenzamide. In particular, the methods of the present invention provide improved control of particle properties such as particle size, provide increased yields of specific polymorphs, and reduce residual solvent contamination.

В первом аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа, формы A, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:In a first aspect, a process is provided for preparing a crystalline polymorph, form A, of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, comprising:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где растворитель или растворители содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;(a) dissolving 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide at a temperature of at least 40° C. in an anhydrous solvent or mixture of anhydrous solvents, obtaining a solution, where the solvent or solvents contain less than about 5% by weight of water relative to the original substance, 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide;

(a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;(a') optionally seeding a solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Form A crystals;

(b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;(b) cooling the solution, thereby obtaining crystals of polymorph, form A 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide;

(c) выделение кристаллов.(c) isolation of crystals.

Во втором аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:In a second aspect, a method is provided for preparing a crystalline polymorph, form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, comprising:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор;(a) dissolving 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide at a temperature of at least 40° C. in an anhydrous solvent or mixture of anhydrous solvents, receiving a solution;

(c) выделение кристаллов;(c) isolation of crystals;

где температура всех стадий способа не превышает 100°C.where the temperature of all stages of the method does not exceed 100°C.

В третьем аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:In a third aspect, a process is provided for preparing a crystalline polymorph, form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, comprising:

(c) выделение кристаллов;(c) isolation of crystals;

В процессе получения, форму A получают с приемлемым выходом, когда 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид перекристаллизовывают в неводном растворе. В присутствии больше чем приблизительно 5% воды, относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, подвергнутого перекристаллизации, гидрат 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида образуется в неприемлемых количествах, который содержит полиморфную форму, отличную от формы A, посредством этого образуя примесь.During preparation, form A is obtained in acceptable yield when 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide is recrystallized in a non-aqueous solution. In the presence of more than about 5% water, based on the weight of recrystallized 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, 3-[5-amino hydrate -4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide is formed in unacceptable amounts, which contains a polymorph other than Form A, thereby forming an impurity.

В процессе получения, форму A получают с приемлемым выходом, когда 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид перекристаллизовывают при температурах, не превышающих 100°C. Если данная температура превышена, отличная полиморфная форма 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенная формой B) образуется в неприемлемых количествах, посредством этого образуя примесь.During preparation, form A is obtained in acceptable yield when 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide is recrystallized at temperatures not exceeding 100°C. If this temperature is exceeded, a distinct polymorph of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide (denoted form B) is formed in unacceptable amounts, thereby forming an impurity .

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Определенные аспекты вариантов осуществления, описанные в настоящем изобретении, могут быть более понятными со ссылкой на чертежи, которые предполагаются для иллюстрации, но не ограничения, настоящего изобретения, и где:Certain aspects of the embodiments described in the present invention may be better understood with reference to the drawings, which are intended to illustrate, but not limit, the present invention, and where:

Фигура 1 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;Figure 1 is an x-ray powder diffraction pattern of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide polymorph, Form A;

Фигура 2 представляет собой рамановский спектр полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;Figure 2 is the Raman spectrum of the polymorph, form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide;

Фигура 3 представляет собой ИК-спектр с Фурье-преобразованием полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.Figure 3 is a FT-IR spectrum of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide polymorph, form A.

Фигуры 4a и 4b представляют собой СЭМ изображения текучей формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, перекристаллизованной способом настоящего изобретения.Figures 4a and 4b are SEM images of 3-[5-Amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Fluid Form A recrystallized by the method of the present invention.

Фигура 5 представляет собой исследование с помощью порошковая рентгеновская дифракция с переменной температурой формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, показывающее превращение в форму B.Figure 5 is a variable temperature X-ray powder diffraction study of Form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide showing conversion to Form B.

Фигура 6 показывает ДСК эксперименты, проведенные на форме A при различных скоростях нагревания (10 °C/мин).Figure 6 shows DSC experiments carried out on Form A at various heating rates (10°C/min).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF SPECIFIC IMPLEMENTATION OPTIONS

Исходное вещество для любых аспектов настоящего изобретения может иметь любой источник 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Например, исходное вещество для способа получения формы A согласно настоящему изобретению можно выбрать из группы, состоящей из неочищенного, аморфного, полиморфного (отличного от чистой формы B или включающего форму A), смеси полиморфов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол -1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и их смесей. Например, исходное вещество, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, применяемое для получения формы B согласно описанному способу в WO 2005/009973 (такому как его пример 161).The starting material for any aspects of the present invention may be any source of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide. For example, the starting material for the process for preparing Form A according to the present invention may be selected from the group consisting of a crude, amorphous, polymorphic (other than pure Form B or comprising Form A), mixture of 3-[5-amino-4-(3- cyanobenzoyl)pyrazol -1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, and mixtures thereof. For example, the starting material, 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, used to prepare Form B according to the process described in WO 2005/009973 (such as his example 161).

Способы любого из аспектов настоящего изобретения дают чистую форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.The methods of any of the aspects of the present invention provide pure form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide.

Как применяют в настоящем изобретении, ʺчистая форма Aʺ обозначает кристаллическую полиморфную форму A, содержащую меньше чем 10% по весу любой другой полиморфной формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, предпочтительно меньше чем 5% по весу, предпочтительно меньше чем 2% по весу, предпочтительно меньше чем 1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,5% по весу, предпочтительно меньше чем 0,1% по весу других полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.As used herein, "pure form A" means a crystalline Form A polymorph containing less than 10% by weight of any other 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl polymorph -4-methylbenzamide, preferably less than 5% by weight, preferably less than 2% by weight, preferably less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, preferably less than 0.1% by weight of other polymorphs 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide forms.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы и данные для полиморфной формы A являются совершенно отличными от других полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Форма A дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу как указано в таблице ниже, имеющую характеристические пики (выраженные в градусах 2θ (+/-0,2° θ) в одном или более из следующих положений:The powder x-ray diffraction patterns and data for polymorph form A are quite different from other polymorphs of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide. Form A produces an X-ray powder diffraction pattern essentially as indicated in the table below, having characteristic peaks (expressed in 2θ degrees (+/-0.2° θ) at one or more of the following positions:

угол-2-тетаangle-2-theta интенсивность %intensity % 9,39.3 4,64.6 9,79.7 13,713.7 10,210.2 5,45.4 10,510.5 5,15.1 11,711.7 100,0100.0 13,013.0 6,66.6 14,514.5 19,719.7 15,015.0 31,631.6 15,515.5 14,014.0 16,016.0 12,512.5 16,416.4 14,914.9 16,916.9 12,312.3 17,817.8 27,927.9 18,018.0 13,913.9 20,020.0 17,617.6 20,520.5 64,464.4 20,920.9 23,123.1 22,022.0 39,939.9 22,322.3 34,134.1 23,423.4 45,845.8 24,224.2 26,326.3 24,524.5 32,232.2

Подходящие составы композиций, содержащих форму A, можно получить общепринятыми способами. Они включают получение порошков, пеллетов, растворов, суспензий, эмульсий, смачиваемых порошков и подобных.Suitable compositions of compositions containing form A can be obtained by conventional methods. These include the preparation of powders, pellets, solutions, suspensions, emulsions, wettable powders, and the like.

В одном варианте осуществления, форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида можно получить кристаллизацией 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида из безводного растворителя или смеси растворителей.In one embodiment, form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide can be obtained by crystallization of 3-[5-amino-4-(3- cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide from an anhydrous solvent or mixture of solvents.

В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из аспектов выше настоящего изобретения, способ включает получение неводного раствора 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в одном или более из приведенных выше неводных растворителей или смеси растворителей, нагреванием до завершения растворения, но не превышая температуру 100°C, затем медленным охлаждением водного раствора, предпочтительно при скорости охлаждения приблизительно 1-0,01°C/мин, предпочтительно 0,5-0,05°C/мин, предпочтительно 0,2-0,08°C/мин, предпочтительно при приблизительно 0,1°C/мин. Выбор данной скорости охлаждения способствует повышению выхода формы A и чистоты формы A в кристаллическом продукте.In a preferred embodiment according to any of the aspects above of the present invention, the method comprises providing a non-aqueous solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide in one or more of the above non-aqueous solvents or mixtures of solvents, by heating until the dissolution is complete, but not exceeding 100°C, then slowly cooling the aqueous solution, preferably at a cooling rate of approximately 1-0.01°C/min, preferably 0.5-0.05 °C/min, preferably 0.2-0.08°C/min, preferably at about 0.1°C/min. The choice of this cooling rate improves the yield of Form A and the purity of Form A in the crystalline product.

В частности, любой из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения способен давать Кристаллы формы A с чистотой больше чем 80% по весу конечного кристаллического материала, обычно больше чем 90% по весу, предпочтительно больше чем 95% по весу, например, больше чем 98% по весу конечного кристаллического материала.In particular, any of the above numbered aspects of the present invention is capable of producing Form A Crystals with a purity greater than 80% by weight of the final crystalline material, typically greater than 90% by weight, preferably greater than 95% by weight, for example greater than 98% by weight. weight of the final crystalline material.

Необязательная стадия внесения затравки (a') в любом из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения предпочтительно осуществляют с больше чем 0,1% по весу формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, растворенного на стадии (a), предпочтительно больше чем 0,5%, более предпочтительно больше чем 1% по весу, предпочтительно больше чем 3% по весу, предпочтительно больше чем 4% по весу.The optional seeding step (a') in any of the above numbered aspects of the present invention is preferably carried out with more than 0.1% by weight of Form A 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]- N-cyclopropyl-4-methylbenzamide relative to the weight of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide dissolved in step (a), preferably greater than 0, 5%, more preferably more than 1% by weight, preferably more than 3% by weight, preferably more than 4% by weight.

Когда применяют внесение затравки, это обычно осуществляют для широкомасштабного производства (больше чем 5 кг) вещества. Затравку формы A предпочтительно получают способами, приведенными в настоящем изобретении, или получают отделением кристаллов формы A из смеси кристаллов, полученных согласно способам предшествующего уровня техники. Кристаллы формы A легко охарактеризовать и идентифицировать порошковой рентгеновской дифрактограммой.When seeding is used, this is usually done for large scale production (greater than 5 kg) of the substance. Form A seed is preferably prepared by the methods of the present invention or obtained by separating Form A crystals from a mixture of crystals obtained according to prior art methods. Form A crystals are easily characterized and identified by X-ray powder diffraction.

В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из аспектов выше настоящего изобретения, предпочтительно температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 80°C, предпочтительно не превышает 70°C, предпочтительно не превышает 60°C, предпочтительно не превышает 50°C. Предпочтительно, температура, применяемая при кристаллизации, является большей чем 40°C. По мере увеличения температуру до 70°C, увеличивается количество полиморфа, формы B, особенно при повышенном времени, проведенном при более высокой температуре.In a preferred embodiment according to any of the aspects above of the present invention, preferably the temperature used in the crystallization does not exceed 80°C, preferably does not exceed 70°C, preferably does not exceed 60°C, preferably does not exceed 50°C. Preferably, the temperature used in the crystallization is greater than 40°C. As the temperature rises to 70°C, the amount of polymorph, Form B, increases, especially with increased time spent at the higher temperature.

Таким образом, предпочтительно раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температуры больше чем 70°C в течение более чем 24 часов, предпочтительно не более чем 12 часов, предпочтительно не более чем 6 часов. Это продемонстрировано в следующей таблице, где различные растворители испытывали при различных температурах.Thus, preferably, the 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide solution is not exposed to a temperature greater than 70° C. for more than 24 hours, preferably not more than 12 hours, preferably not more than 6 hours. This is demonstrated in the following table, where different solvents were tested at different temperatures.

ТемператураTemperature РастворительSolvent Конечный полиморфEnd polymorph продолжительностьduration 80°C80°C EtOHEtOH BB 2 дня2 days н-PrOHn-PrOH BB 2 дня2 days изо-PrOHiso-PrOH BB 2 дня2 days изо-BuOHiso-BuOH BB 2 дня2 days 70°C70°C EtOHEtOH A+BA+B 3 дня3 days н-PrOHn-PrOH A+BA+B 3 дня3 days изо-PrOHiso-PrOH AA 3 дня3 days изо-BuOHiso-BuOH AA 3 дня3 days 60°C60°C EtOHEtOH AA 1 день1 day н-PrOHn-PrOH AA 1 день1 day изо-PrOHiso-PrOH AA 1 день1 day изо-BuOHiso-BuOH AA 1 день1 day DMAC/H₂O=1/1DMAC/H ₂ O=1/1 гидратhydrate 1 день1 day H₂O _H2O гидратhydrate 1 день1 day

Таким образом, можно видеть, что при более высоких температурах 70 и 80°C, осуществляется превращение в форму B или получают смесь формы A и формы B, особенно при длительном периоде времени. Можно также видеть, что гидрат образуется, когда вода включена в растворитель.Thus, it can be seen that at higher temperatures of 70 and 80°C, conversion to form B or a mixture of form A and form B is obtained, especially over a long period of time. It can also be seen that a hydrate is formed when water is included in the solvent.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺбезводный растворитель или смесь безводных растворителейʺ обозначает один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-6 спиртов, C_4-10циклических эфиров, C_1-6нитрилов, C_1-6галогеналканов, C_1-6 кетонов, диалкилформамидов, диалкилсульфоксидов, C_3-10арилов, C_5-10алканов, петролейного эфира, C_1-6алкилацетата, C_1-6эфира, предпочтительно в по существу отсутствии воды.As used in the present invention, the term "anhydrous solvent or mixture of anhydrous solvents" means one or more solvents selected from the group consisting of C _1-6 alcohols, C _4-10 cyclic ethers, C _1-6 nitriles, C _1-6 haloalkanes, C _1-6 ketones, dialkylformamides, dialkyl sulfoxides, C _3-10 aryls, C _5-10 alkanes, petroleum ether, C _1-6 alkyl acetate, C _1-6 ether, preferably in substantially the absence of water.

Предпочтительные неводные растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлористого метилена, изопропилового спирта, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), толуола, бензола, н-гексана, петролейного эфира, этилацетата, эфира, дихлорметана, хлороформа и тетрахлорида углерода, предпочтительно в по существу отсутствии воды.Preferred non-aqueous solvents are selected from the group consisting of methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, isopropyl alcohol, acetone, N,N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), toluene, benzene, n-hexane, petroleum ether, ethyl acetate, ether, dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, preferably in the absence of water.

Особенно предпочтительные неводные растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропилового спирта и изобутанола, предпочтительно в по существу отсутствии воды.Particularly preferred non-aqueous solvents are selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropyl alcohol and isobutanol, preferably in the absence of water.

В процессе стадии (b) любой из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения, можно добавлять антирастворитель, способствуя осаждению требуемых кристаллов. Предпочтительные антирастворители включают C_1-6эфиры и C_1-6нитроалканы, такие как трет-бутилметиловый эфир и нитрометан. Однако специалист в данной области техники способен выбрать антирастворитель, в зависимости от того, какой растворитель применяют в данном способе.During step (b) of any of the above numbered aspects of the present invention, an anti-solvent may be added to assist in the precipitation of the desired crystals. Preferred antisolvents include C _1-6 ethers and C _1-6 nitroalkanes such as tert-butyl methyl ether and nitromethane. However, one skilled in the art will be able to select an anti-solvent depending on which solvent is used in the process.

Соотношение антирастворитель:растворитель предпочтительно находится в диапазоне 0,1:1-1:0,1.The ratio of antisolvent:solvent is preferably in the range of 0.1:1-1:0.1.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺпо существу отсутствие водыʺ обозначает меньше чем 5% по весу относительно 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, применяемого в способе, предпочтительно меньше чем 1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,5% по весу, предпочтительно меньше чем 0,1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,05% по весу, предпочтительно меньше чем 0,001% по весу. Выход формы A снижается линейно выше приблизительно 1% по весу воды, следовательно, особенно предпочтительно поддерживать содержание воды ниже 1% по весу.As used in the present invention, the term "substantially free of water" means less than 5% by weight relative to 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide used in method, preferably less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, preferably less than 0.1% by weight, preferably less than 0.05% by weight, preferably less than 0.001% by weight. The yield of Form A decreases linearly above about 1% by weight of water, hence it is particularly preferred to keep the water content below 1% by weight.

Способы настоящего изобретения успешно дают форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, имеющую D₅₀размер частиц меньше чем 400 мкм, предпочтительно меньше чем 300 мкм, предпочтительно меньше чем 200 мкм.The methods of the present invention successfully provide form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide having a D ₅₀ particle size of less than 400 µm, preferably less than 300 µm, preferably less than 200 µm.

Способы настоящего изобретения успешно дают форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, имеющую D₁₀размер частиц больше чем 10 мкм.The methods of the present invention successfully provide form A of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide having a D ₁₀ particle size greater than 10 μm.

Кристаллы формы A выделяют общепринятым способом, известным в данной области техники, например, фильтрованием, центрифугирование, и т.д. Их можно сушить в сушильном шкафу и/или вакуумной сушилке.Form A crystals are isolated in a conventional manner known in the art, eg, filtration, centrifugation, etc. They can be dried in an oven and/or vacuum dryer.

Перед или в процессе любой из стадий охлаждения согласно любому из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения, количество растворителя можно снизить, например, отгонкой, концентрируя раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. В частности, на стадии (b), количество растворителя снижают отгонкой.Before or during any of the cooling steps according to any of the above numbered aspects of the present invention, the amount of solvent can be reduced, for example by distillation, by concentrating a solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N -cyclopropyl-4-methylbenzamide. In particular, in step (b), the amount of solvent is reduced by distillation.

Настоящее изобретение далее будет описано дополнительно со ссылкой на следующие примеры, которые предполагаются иллюстративными, но не ограничивающими, объем прилагаемой формулы изобретения.The present invention will now be further described with reference to the following examples, which are intended to be illustrative, but not limiting, of the scope of the appended claims.

Пример 1Example 1

Из описания способаFrom the description of the method

3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид растворяли в этаноле при 75°C. Полученный раствор фильтровали через фракционный фильтр во второй реактор. После охлаждения до внутренней температуры (IT) (внутренняя температура)=40°C добавляли суспензию затравки 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в этаноле. Реакционную смесь выдерживали в течение дополнительных 2 часов при IT=40°C, перед началом медленного охлаждения (0,1 K/мин) до IT=-10°C. Суспензию выдерживали в течение, по меньшей мере, 5 часов при IT=-10°C. Продукт выделяли на фильтр-сушилке. Остаток на фильтре промывали в реактор, применяя этанол 3 порциями без перемешивания. Сушку влажного остатка на фильтре проводили в две операционные стадии. Первую стадию осуществляли 5 часов при JT (температура в рубашке)=50°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии мешалку не применяли. Вторую стадию осуществляли 5 часов при JT=60°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии мешалку включали на 1 мин и выдерживали 14 минут без движения. После данного периода удовлетворялось содержание этанола ≤ 0,5%-м/м. Очистка реакционного сосуда между партиями не требуется.3-[5-Amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide was dissolved in ethanol at 75°C. The resulting solution was filtered through a fractional filter into the second reactor. After cooling to internal temperature (IT) (internal temperature)=40°C, a seeding suspension of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide in ethanol was added. The reaction mixture was kept for an additional 2 hours at IT=40°C, before slow cooling (0.1 K/min) to IT=-10°C. The suspension was kept for at least 5 hours at IT=-10°C. The product was isolated on a filter dryer. The filter cake was washed into the reactor using 3 portions of ethanol without stirring. Drying of the wet residue on the filter was carried out in two operational stages. The first stage was carried out for 5 hours at JT (jacket temperature)=50°C and pressure=10-20 mbar. During this stage, the stirrer was not used. The second stage was carried out for 5 hours at JT=60°C and pressure=10-20 mbar. During this stage, the stirrer was turned on for 1 min and held for 14 minutes without movement. After this period, an ethanol content of ≤ 0.5% m/m was satisfied. Cleaning the reaction vessel between batches is not required.

Частицы, полученные на данной стадии, представляют собой хорошо текучие агрегаты (средний диаметр 250 мкм) кристаллов с достаточно гладкой поверхностью, как показано на СЭМ изображениях, показанных на фигуре 4. Их можно применять как есть, или можно легко измельчать, регулируя до требуемого размера частиц лекарственного вещества.The particles obtained at this stage are well flowing aggregates (average diameter 250 µm) of crystals with a fairly smooth surface, as shown in the SEM images shown in figure 4. They can be used as is, or can be easily crushed, adjusted to the required size drug particles.

1. Доступность сырого материала1. Availability of raw material

В способе можно применять затравку кристаллов, но она не необходима. Затравка кристаллов в настоящем изобретении способствует контролированию размера частиц получаемых в результате кристаллов формы A. Кристаллы затравки, при применении, измельчают (получая большую площадь поверхности частиц).Crystal seeding can be used in the process, but is not necessary. The seeding of the crystals in the present invention aids in controlling the particle size of the resulting form A crystals. The seeding crystals, when used, are pulverized (obtaining a large surface area of the particles).

2. Информация о приборах и способах2. Information about devices and methods

2.1 Дифракция рентгеновских лучей (XRPD)2.1 X-ray diffraction (XRPD)

2.1.1 Bruker AXS C2 GADDS2.1.1 Bruker AXS C2 GADDS

Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на Bruker AXS C2 GADDS дифрактометре, применяя Cu K_альфа излучение (40 кВ, 40 мА), автоматизированный XYZ уровень, лазерный видеомикроскоп для автоматического размещения образца и HiStar 2-мерный площадный детектор. Рентгеновская оптика состояла из одного многослойного зеркала Гебеля в сочетании с коллиматором с точечной апертурой 0,3 мм. Еженедельную проверку технических характеристик проводили, применяя сертифицированный стандарт NIST 1976 Corundum (плоская пластина).Powder X-ray diffraction patterns were obtained on a Bruker AXS C2 GADDS diffractometer using Cu K _alpha radiation (40 kV, 40 mA), an automated XYZ level, a laser video microscope for automatic sample placement, and a HiStar 2-dimensional area detector. The X-ray optics consisted of a single multilayer Goebel mirror coupled with a collimator with a pinpoint aperture of 0.3 mm. Weekly performance checks were performed using certified NIST 1976 Corundum (flat plate).

Расходимость луча, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце, составляла приблизительно 4 мм. θ-θ непрерывный режим сканирования применяли с расстоянием образец-детектор 20 см, которое давало эффективный 2 θ диапазон 3,2°-29,7°. Обычно образец будут подвергать воздействию рентгеновского луча в течение 120 секунд. Программное обеспечение, применяемое для сбора данных, представляло собой GADDS для XP/2000 4.1.43, и данные анализировали и представляли, применяя Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.Beam divergence, i.e. the effective size of the x-ray beam on the sample was approximately 4 mm. The θ-θ continuous scan mode was used with a sample-detector distance of 20 cm, which gave an effective 2 θ range of 3.2°-29.7°. Typically, the sample will be exposed to the X-ray beam for 120 seconds. The software used for data collection was GADDS for XP/2000 4.1.43 and the data was analyzed and presented using Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Образцы, прогоняемые в условиях окружающей среды, получали в виде образцов на плоской пластине, применяя порошок, который получали без измельчения. Приблизительно 1-2 мг образца слегка прессовали на предметном стекле, получая плоскую поверхность.Ambient samples were prepared as flat plate samples using the powder that was obtained without milling. Approximately 1-2 mg of the sample was lightly pressed on a glass slide to form a flat surface.

2.1.2 Bruker AXS D8 Advance2.1.2 Bruker AXS D8 Advanced

Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на Bruker D8 дифрактометре, применяя Cu K_альфа излучение (40 кВ, 40 мА), θ-2θ гониометр и дивергенцию V4 и приемную щель, Ge монохроматор и Lynxeye детектор. Характеристики прибора проверяли, применяя сертифицированный Corundum стандарт (NIST 1976). Программное обеспечение, применяемое для получения данных, представляло собой Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1, и данные анализировали и представляли, применяя Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.Powder X-ray diffraction patterns were obtained on a Bruker D8 diffractometer using Cu K _alpha radiation (40 kV, 40 mA), θ-2θ goniometer and V4 divergence and receiving slit, Ge monochromator and Lynxeye detector. Instrument performance was verified using a Corundum certified standard (NIST 1976). The software used to acquire the data was Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 and the data was analyzed and presented using Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Образцы прогоняли в условиях окружающей среды в виде образцов на плоских пластинах, применяя порошок, как он получен. Образцы аккуратно упаковывали в полость, вырезанную в гладкой, установленной на нулевой уровень (510) кремниевой пластине. Образец вращали в его собственной плоскости в процессе анализа. Детали получения данных являются следующими:Samples were run at ambient conditions as samples on flat plates using the powder as obtained. The samples were neatly packed into a cavity cut in a smooth zero level (510) silicon wafer. The sample was rotated in its own plane during the analysis. The details of getting data are as follows:

диапазон углов: 2-42° 2 θangle range: 2-42° 2 θ

размер шага: 0,05° 2 θstep size: 0.05° 2 θ

время сбора данных: 0,5 с/шагacquisition time: 0.5 s/step

Короткий способ применяли для скрининга образцов. Подробности о получении данных являются следующими:The short method was used to screen the samples. Details about getting data are as follows:

диапазон углов: 2-31° 2θangle range: 2-31° 2θ

размер шага: 0,05° 2θstep size: 0.05° 2θ

время сбора данных: 0,5 с/шагacquisition time: 0.5 s/step

Условия, отличные от условий окружающей средыConditions other than ambient conditions

Образец помещали в Anton-Paar TTK 450 камеру при 25^oC. Температуру контролировали in-situ с помощью файлов для измерения: p2853-vt, LRP-1301-39-01.dql, LRP-1301-42-01.dql, LRP-1301-42-02.dql. Образец нагревали от 25°C до 200°C при 1°C/мин. Данные порошковой рентгеновской дифракции собирали от 30°C до 200°C каждые 10°C. Приблизительно 40 мг образца помещали в покрытый Ni держатель образца в условиях окружающей среды. Образец загружали при 25°C.The sample was placed in an Anton-Paar TTK 450 chamber at 25 ^° C. The temperature was monitored in-situ using measurement files: p2853-vt, LRP-1301-39-01.dql, LRP-1301-42-01.dql, LRP -1301-42-02.dql. The sample was heated from 25°C to 200°C at 1°C/min. Powder X-ray diffraction data was collected from 30°C to 200°C every 10°C. Approximately 40 mg of sample was placed in a Ni-coated sample holder under ambient conditions. The sample was loaded at 25°C.

3. Монокристальная рентгеновская дифрактометрия (SCXRD)3. Single crystal X-ray diffractometry (SCXRD)

Данные собирали на Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD дифрактометре, снабженном Oxford Cryosystems Cobra охлаждающим устройством. Данные собирали, применяя CuK_альфа излучение. Структуры обычно разрешали, применяя или SHELXS или SHELXD программу, и уточняли SHELXL программой в качестве части Bruker AXS SHELXTL пакета (V6.10). Если не указано иначе, атомы водорода, соединенные с углеродом, помещали геометрически и позволяли откорректироваться с плавающим параметром изотопного замещения. Атомы водорода, соединенные с гетероатомом, располагали в дифференциальном синтезе Фурье и позволяли свободно откорректироваться с параметром изотопного замещения.Data were collected on a Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD diffractometer equipped with an Oxford Cryosystems Cobra cooling unit. Data was collected using CuK _alpha radiation. Structures were typically resolved using either the SHELXS or SHELXD program, and refined by the SHELXL program as part of the Bruker AXS SHELXTL package (V6.10). Unless otherwise indicated, hydrogen atoms bonded to carbon were placed geometrically and allowed to adjust with a floating isotopic substitution parameter. The hydrogen atoms bonded to the heteroatom were positioned in differential Fourier synthesis and allowed to be freely corrected with the isotopic substitution parameter.

4. Протонный ядерный магнитный резонанс (1H-ЯМР)4. Proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR)

ЯМР спектры регистрировали на Bruker 400MHz приборе, снабженном автосэмплером и контролируемом DRX400 пультом. Автоматизированные эксперименты проводили, применяя прогон программы ICON NMR v4.0.7 с Topspin v1.3, применяя стандартный Bruker загрузочный эксперимент. Для нерутинной спектроскопии, данные получали применением только Topspin.NMR spectra were recorded on a Bruker 400MHz instrument equipped with an autosampler and controlled by a DRX400 remote control. Automated experiments were performed using ICON NMR v4.0.7 run with Topspin v1.3 using a standard Bruker boot experiment. For non-routine spectroscopy, data were obtained using Topspin alone.

Образцы получали в DMSO-d6, если не указано иначе. Анализ в автономном режиме осуществляли, применяя ACD Spectrus Processor 2014.Samples were prepared in DMSO-d6 unless otherwise noted. Offline analysis was performed using ACD Spectrus Processor 2014.

5. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)5. Differential Scanning Calorimetry (DSC)

5.1 TA Instruments Q20005.1 TA Instruments Q2000

ДСК данные получали на TA Instruments Q2000, снабженном автосэмплером с 50 позициями. Калибровку для теплоемкости осуществляли, применяя сапфир, и калибровку энергии и температуры осуществляли, применяя сертифицированный индий. Обычно 0,5 3 мг каждого образца, в алюминиевой кювете с точечным отверстием, нагревали при 10°C/мин от 25°C до 300°C. Продувку сухого азота при 50 мл/мин осуществляли над образцом.DSC data were acquired on a TA Instruments Q2000 equipped with a 50 position autosampler. Heat capacity calibration was performed using sapphire, and energy and temperature calibration was performed using certified indium. Typically, 0.5 to 3 mg of each sample, in a pinhole aluminum cuvette, was heated at 10°C/min from 25°C to 300°C. Dry nitrogen purge at 50 ml/min was performed over the sample.

ДСК с регулируемой температурой осуществляли, применяя скорость нагрева подложки 2°C/мин и параметры регулирования температуры ± 0,318°C (амплитуда) каждые 60 секунд (период).Temperature controlled DSC was performed using a substrate heating rate of 2°C/min and temperature control parameters of ±0.318°C (amplitude) every 60 seconds (period).

Программное обеспечение для контролирования прибора представляло собой Advantage для Q серии v2.8.0.394 и Thermal Advantage v5.5.3, и данные анализировали, применяя Universal Analysis v4.5A.The instrument control software was Advantage for Q series v2.8.0.394 and Thermal Advantage v5.5.3, and the data was analyzed using Universal Analysis v4.5A.

5.2 TA Instruments Discovery DSC5.2 TA Instruments Discovery DSC

ДСК данные собирали на TA Instruments Discovery DSC, автосэмплером с 50 позициями. Калибровку для теплоемкости осуществляли, применяя сапфир, и калибровку энергии и температуры осуществляли, применяя сертифицированный индий. Обычно 0,5 3 мг каждого образца, в алюминиевой кювете с точечным отверстием, нагревали при 10 °C/мин от 25°C до 300°C. Продувку сухого азота при 50 мл/мин осуществляли над образцом.DSC data was collected on a TA Instruments Discovery DSC, 50 position autosampler. Heat capacity calibration was performed using sapphire, and energy and temperature calibration was performed using certified indium. Typically, 0.5-3 mg of each sample, in a pinhole aluminum cuvette, was heated at 10°C/min from 25°C to 300°C. Dry nitrogen purge at 50 ml/min was performed over the sample.

Программное обеспечение для контроля прибора и анализа данных представляло собой TRIOS v3.2.0.3877.The instrument control and data analysis software was TRIOS v3.2.0.3877.

6. Термогравиметрический анализ (ТГА)6. Thermogravimetric analysis (TGA)

6.1 TA Instruments Q5006.1 TA Instruments Q500

ТГА данные собирали на TA Instruments Q500 ТГА, снабженном автосэмплером с 16 положениями. Прибор калибровали по температуре, применяя сертифицированный алюмель и никель. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали в предварительно тарированную алюминиевую кювету для ДСК и нагревали при 10°C/мин от температуры окружающей среды до 350°C. Продувку азотом при 60 мл/мин осуществляли над образцом.TGA data were collected on a TA Instruments Q500 TGA equipped with a 16 position autosampler. The instrument was temperature calibrated using certified alumel and nickel. Typically, 5-10 mg of each sample was loaded into a pre-tared aluminum DSC cuvette and heated at 10°C/min from ambient temperature to 350°C. A nitrogen purge at 60 ml/min was performed over the sample.

Программное обеспечение для контроля прибора представляло собой Advantage для Q серии v2.5.0.256 и Thermal Advantage v5.5.3, и данные анализировали, применяя Universal Analysis v4.5A.The instrument control software was Advantage for Q series v2.5.0.256 and Thermal Advantage v5.5.3 and the data was analyzed using Universal Analysis v4.5A.

6.2 TA Instruments Discovery ТГА6.2 TA Instruments Discovery TGA

ТГА данные собирали на TA Instruments Discovery ТГА, снабженном автосэмплером с 25 положениями. Прибор калибровали по температуре, применяя сертифицированный алюмель и никель. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали в предварительно тарированную алюминиевую кювету для ДСК и нагревали при 10°C/мин от температуры окружающей среды до 350°C. Продувку азотом при 25 мл/мин осуществляли над образцом.TGA data were collected on a TA Instruments Discovery TGA equipped with a 25 position autosampler. The instrument was temperature calibrated using certified alumel and nickel. Typically, 5-10 mg of each sample was loaded into a pre-tared aluminum DSC cuvette and heated at 10°C/min from ambient temperature to 350°C. A nitrogen purge at 25 ml/min was performed over the sample.

7. Сканирующая электронная микроскопия(СЭМ)7. Scanning electron microscopy (SEM)

Данные получали на Phenom Pro электронно-сканирующем микроскопе. Небольшое количество образца устанавливали на алюминиевый стержень, применяя проводящую двухстороннюю самоклеющуюся ленту. Тонкий слой золота наносили, применяя устройство для ионного напыления (20 мА, 120 с).Data were obtained on a Phenom Pro scanning electron microscope. A small amount of the sample was mounted on an aluminum rod using conductive double-sided self-adhesive tape. A thin layer of gold was deposited using an ion sputtering device (20 mA, 120 s).

8. Определение содержания воды титрованием по способу Карла Фишера (KF)8. Determination of water content by Karl Fischer (KF) titration

Содержание воды в каждом образце измеряли на Metrohm 874 Oven Sample Processor при 150°C с 851 Titrano Coulometer, применяя Hydranal Coulomat AG реагент для сушильного шкафа и продувку азотом. Взвешенные твердые образцы вводили в герметичную пробирку для образца. Приблизительно 10 мг образца применяли на титрование, и осуществляли определение в двух экземплярах. Сбор и анализ данных осуществляли, применяя Tiamo v2.2.The water content of each sample was measured on a Metrohm 874 Oven Sample Processor at 150° C. with an 851 Titrano Coulometer using Hydranal Coulomat AG oven reagent and nitrogen purge. Weighed solid samples were introduced into a sealed sample tube. Approximately 10 mg of the sample was used per titration, and the determination was carried out in duplicate. Data collection and analysis was performed using Tiamo v2.2.

9. Определение химической чистоты с помощью ВЭЖХ9. Determination of chemical purity by HPLC

Анализ чистоты проводили на Agilent серии HP1100 системе, снабженной детектором на диодной матрице и применяя ChemStation программное обеспечение vB.04.03, применяя способ, подробно описанный ниже:Purity analysis was performed on an Agilent HP1100 series system equipped with a diode array detector and using ChemStation software vB.04.03 using the method detailed below:

Таблица 1 Способ ВЭЖХ для определения химической чистотыTable 1 HPLC Method for Determination of Chemical Purity

ПараметрParameter ВеличинаValue Тип способаWay type Обращенная фаза с градиентным элюированиемReverse phase with gradient elution Получение образцаGetting a Sample 0,5 мг/мл в ацетонитрил:вода 1:10.5 mg/ml in acetonitrile:water 1:1 колонкаcolumn Supelco Ascentis Express C18, 100×4,6 мм, 2,7 мкмSupelco Ascentis Express C18, 100x4.6 mm, 2.7 µm Температура колонки (°C)Column temperature (°C) 2525 ввод (мкл)input (µl) 55 Длина волны, ширина полосы (нм)Wavelength, bandwidth (nm) 255,90255.90 Скорость потока (мл/мин)Flow rate (ml/min) 22 фаза Aphase A 0,1% TFA в воде0.1% TFA in water фаза Bphase B 0,085% TFA в ацетонитриле0.085% TFA in acetonitrile График работыSchedule продолжительность (мин)duration (min) % фаза A% phase A % фаза B% phase B 00 9595 55 66 55 9595 6,26.2 9595 55 88 9595 55

Порошковая рентгеновская дифракция с переменной температурой (смотри фигуру 5) показала, что форма A превращалась в форму B при нагревании выше 100 °C. При 200 °C, наблюдали изменения (сдвиги) положения пика в области больших 2-тета. Это можно приписать эффекту термического расширения. Однако, данный термический эффект был обратимым, и форма B оставалась неизменной по порошковой рентгеновской дифракции после охлаждения до комнатной температуры.Variable temperature X-ray powder diffraction (see Figure 5) showed that Form A converted to Form B when heated above 100°C. At 200°C, changes (shifts) in the position of the peak in the region of large 2-theta were observed. This can be attributed to the effect of thermal expansion. However, this thermal effect was reversible and form B remained unchanged by powder x-ray diffraction after cooling to room temperature.

Таблица 2 дополнительные ДСК эксперименты на форме ATable 2 Additional DSC experiments on Form A

ЭкспериментExperiment Кювета с точечным отверстием
(T начала)Cuvette with pinhole
(T start) Герметичная кювета
(T начала)Sealed cuvette
(T start) 1^ый Эндотерм ^1st Endotherm 2^ой Эндотерм ^2nd Endotherm 1^ый Эндотерм ^1st Endotherm 2^ой Эндотерм ^2nd Endotherm 2°C/мин2°C/min -- 216,4°C216.4°C -- 216,4°C216.4°C 10°C/мин10°C/min 105,7°C105.7°C 216,6°C216.6°C 107,3°C107.3°C 216,2°C216.2°C 50°C/мин50°C/min 111,2°C111.2°C 218,0°C218.0°C 111,5°C111.5°C 218,2°C218.2°C

ДСК эксперименты проводили на форме A при различных скоростях нагревания, определяя характер двух эндотерм, наблюдаемых на фазе характеризации партии (показано на фигуре 6). Не наблюдали существенных различий при проведении экспериментов в герметичных алюминиевых кюветах или кюветах с точечным отверстием. При различных скоростях нагревания, наблюдали существенные различия для начала первой эндотермы (событие перехода), указывающие на то, что он представляет собой возможное кинетическое событие.DSC experiments were performed on form A at different heating rates, determining the nature of the two endotherms observed in the characterization phase of the party (shown in figure 6). No significant differences were observed when performing experiments in sealed aluminum cuvettes or cuvettes with a pinhole. At different heating rates, significant differences were observed for the onset of the first endotherm (transition event), indicating that it represents a possible kinetic event.

Claims

1. A process for preparing a crystalline polymorph of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Form A, wherein said Form A has an X-ray powder diffraction pattern measured using radiation Cu Kα, with peaks at 2θ = approximately 9.3, 9.7, 10.2, 10.5, 11.7, 13.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16 .4, 16.9, 17.8, 18.0, 20.0, 20.5, 20.9, 22.0, 22.3, 23.4, 24.2 and 24.5°, including:

(a) dissolving 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide at a temperature of at least 40° C. in an anhydrous solvent or mixture of anhydrous solvents, obtaining a solution, where the solvent or solvents contain less than about 5% by weight of water relative to the starting material, 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide, and where the anhydrous solvent or mixtures of anhydrous solvents are selected from the group consisting of C _1-6 alcohols or mixtures thereof;

(a') optionally seeding a solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Form A crystals;

(b) cooling the solution, thereby obtaining crystals of polymorph, form A 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide;

(c) isolation of crystals;

where the cooling step (b) is carried out at a rate of approximately 1-0.01 °C/min,

where the temperature applied during crystallization does not exceed 80°C,

where the solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide is not exposed to temperatures greater than 70°C for more than 24 hours.

2. A process for preparing a crystalline polymorph of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Form A, wherein said Form A has an X-ray powder diffraction pattern measured using radiation Cu Kα, with peaks at 2θ = approximately 9.3, 9.7, 10.2, 10.5, 11.7, 13.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16 .4, 16.9, 17.8, 18.0, 20.0, 20.5, 20.9, 22.0, 22.3, 23.4, 24.2 and 24.5°, including:

(a) dissolving 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide at a temperature of at least 40° C. in an anhydrous solvent or mixture of anhydrous solvents, obtaining a solution, where the anhydrous solvent or mixtures of anhydrous solvents are selected from the group consisting of C _1-6 alcohols or mixtures thereof;

(c) isolation of crystals;

where the temperature of all stages of the method does not exceed 100°C,

where the temperature applied during crystallization does not exceed 80°C,

3. A process for preparing a crystalline polymorph of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Form A, wherein said Form A has an X-ray powder diffraction pattern measured using radiation Cu Kα, with peaks at 2θ = approximately 9.3, 9.7, 10.2, 10.5, 11.7, 13.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16 .4, 16.9, 17.8, 18.0, 20.0, 20.5, 20.9, 22.0, 22.3, 23.4, 24.2 and 24.5°, including:

(c) isolation of crystals;

where the temperature of all stages of the method does not exceed 100°C,

where the temperature applied during crystallization does not exceed 80°C,

4. The method according to any one of the preceding claims, wherein the cooling step (b) is carried out at a rate of approximately 0.5-0.05 °C/min.

5. The method according to claim 1, wherein the cooling step (b) is carried out at a rate of approximately 0.2-0.08 °C/min.

6. The method according to claim 5, wherein the cooling step (b) is carried out at a rate of approximately 0.1 °C/min.

7. The method according to any one of the preceding claims, wherein the seeding step (a') is carried out at more than 0.1% by weight of Form A 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]- N-cyclopropyl-4-methylbenzamide relative to the weight of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide dissolved in step (a).

8. The method of claim 7, wherein the seeding step (a') is carried out at more than 0.5% by weight of Form A 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N -cyclopropyl-4-methylbenzamide relative to the weight of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide dissolved in step (a).

9. The method of claim 8, wherein the seeding step (a') is carried out at more than 1% by weight of Form A 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl -4-methylbenzamide relative to the weight of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide dissolved in step (a).

10. The method according to any one of the preceding claims, wherein the temperature used in the crystallization does not exceed 70°C.

11. The method according to claim 10, wherein the temperature used in the crystallization does not exceed 60°C.

12. The method according to claim 11, wherein the temperature used in the crystallization does not exceed 50°C.

13. The method according to claim 12, wherein the temperature used in the crystallization does not exceed 40°C.

14. The method according to any one of the preceding claims, wherein the solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide is not exposed to temperatures greater than 70°C for no more than 12 hours.

15. The method according to claim 14, where the solution of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide is not exposed to temperatures greater than 70°C for not more than 6 hours.

16. The method according to any one of the preceding claims, wherein the anhydrous solvent(s) is selected from the group consisting of methanol, ethanol and isopropyl alcohol.

17. The method of claim 16 wherein the anhydrous solvent or mixture of anhydrous solvents is substantially free of water.

18. The method according to any one of the preceding claims, wherein in step (b) an anti-solvent is added to the solution.

19. The method according to any one of the preceding claims, wherein in step (b) the amount of solvent is reduced.

20. The method according to claim 19, wherein in step (b) the amount of solvent is reduced by distillation.