RU2792626C1 - New pan-raf kinase inhibitor and applications thereof - Google Patents
New pan-raf kinase inhibitor and applications thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2792626C1 RU2792626C1 RU2021124474A RU2021124474A RU2792626C1 RU 2792626 C1 RU2792626 C1 RU 2792626C1 RU 2021124474 A RU2021124474 A RU 2021124474A RU 2021124474 A RU2021124474 A RU 2021124474A RU 2792626 C1 RU2792626 C1 RU 2792626C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- group
- synthesized
- esi
- methyl
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
В настоящем изобретении предложено соединение в качестве ингибитора киназы, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение, и применение указанного соединения в терапии. В частности, в настоящем изобретении описано производное пиразолов или имидазолов, подходящее для ингибирования RAF- и/или RAS-киназы и для лечения заболевания, опосредованного RAF- и/или RAS-киназой.The present invention provides a compound as a kinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing said compound, and the use of said compound in therapy. In particular, the present invention describes a pyrazole or imidazole derivative useful for inhibiting RAF and/or RAS kinase and for treating a disease mediated by RAF and/or RAS kinase.
Уровень техникиState of the art
Семейство генов RAF включает BRAF, ARAF и CRAF. BRAF представляет собой онкоген, расположенный на длинном плече хромосомы 7 и кодирующий белок, содержащий 766 аминокислотных остатков. Этот белок представляет собой серин/треонин-специфичную киназу, которая играет роль важного фактора трансдукции в сигнальном пути RAS/RAF/MEK/ERK. Только после фосфорилирования киназой RAS белок BRAF проявляет киназную активность для активации следующего по каскаду белка МЕК, и затем белок МЕК активирует белок ERK. Белок ERK входит в ядро клетки, а затем активирует различные белки ниже по каскаду для запуска транскрипции различных генов ниже по каскаду, что приводит к пролиферации и делению клеток. Когда в BRAF происходит мутация V600E, аминокислотный остаток в положении 600 BRAF изменяется с валина на глутамат, и белок BRAF всегда находится в активированном состоянии. В опухолях, имеющих мутацию RAS, непрерывная активация белка RAS приводит к образованию гомодимера BRAF-BRAF или гетеродимера BRAF-CRAF ниже по каскаду, который передает сигнал активации ниже по каскаду и способствует злокачественной пролиферации опухолевых клеток. Следовательно, разработка низкомолекулярных таргетированных лекарственных средств, нацеленных на Pan-RAF, может одновременно ингибировать рак, вызванный мутацией V600E и мутацией RAS в BRAF.The RAF gene family includes BRAF, ARAF and CRAF. BRAF is an oncogene located on the long arm of
В настоящее время в качестве ингибиторов BRAF для лечения меланомы, несущей мутацию BRAF, одобрены вемурафениб, дабрафениб и LGX818. Однако вышеуказанные препараты не действуют в опухоли, несущей мутацию RAS. Причина в основном заключается в том, что мутация RAS может приводить к образованию димера BRAF и CRAF, а ингибирование BRAF может, в свою очередь, активировать CRAF. Во-вторых, имеющиеся на рынке ингибиторы BRAF оказывают слабое ингибирующее действие на CRAF, и, таким образом, указанные ингибиторы BRAF теряют свой противораковый эффект. Поэтому исследование и разработка ингибиторов RAF были сосредоточены на создании ингибиторов Pan-RAF, которые могут одновременно воздействовать на белки BRAF и CRAF и могут эффективно ингибировать активность МЕК и ERK ниже по каскаду.Vemurafenib, dabrafenib, and LGX818 are currently approved as BRAF inhibitors for the treatment of BRAF-mutant melanoma. However, the above drugs do not work in a tumor carrying a RAS mutation. The reason is mainly that RAS mutation can lead to the formation of a dimer of BRAF and CRAF, and inhibition of BRAF can in turn activate CRAF. Secondly, commercially available BRAF inhibitors have a weak inhibitory effect on CRAF, and thus said BRAF inhibitors lose their anti-cancer effect. Therefore, research and development of RAF inhibitors has been focused on creating Pan-RAF inhibitors that can simultaneously act on BRAF and CRAF proteins and can effectively inhibit downstream MEK and ERK activity.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В настоящем изобретении предложен селективный ингибитор киназы, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:The present invention provides a selective kinase inhibitor comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof:
гдеWhere
X выбран из группы, состоящей из один из Y и Z представляет собой углерод, а другой представляет собой азот, предпочтительно Y представляет собой азот, и Z представляет собой углерод;X is selected from the group consisting of one of Y and Z is carbon and the other is nitrogen, preferably Y is nitrogen and Z is carbon;
кольцо А выбрано из группы, состоящей из предпочтительно А представляет собой, и заместители R4 и R5 находятся в мета- и пара-положениях бензольного кольца, соответственно;ring A is selected from the group consisting of preferably A is, and the substituents R 4 and R 5 are in the meta and para positions of the benzene ring, respectively;
R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 гидроксиалкокси, С3-6 циклоалкил-C1-6 алкокси, C1-6 алкокси-С1-6 алкокси, фенила, пиридила, фенил-C1-6 алкокси, фурил-C1-6 алкокси, гетероциклоалкила, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкилфенила, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкилкарбонила, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкил-C1-6 алкокси, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкил-С1-6 алканоиламино, необязательно замещенного R6, С3-6 циклоалкила C1-6 алканоиламино и C1-6 алкиламинокарбонил-C1-6 алкокси, или R1 совместно с R3 образуют где R1, R2 и R3 не представляют собой Н одновременно;R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 hydroxyalkoxy, C 3-6 cycloalkyl- C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy, phenyl, pyridyl, phenyl-C 1-6 alkoxy, furyl-C 1-6 alkoxy, heterocycloalkyl optionally substituted with R 6 , heterocycloalkylphenyl optionally substituted with R 6 , heterocycloalkylcarbonyl optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyloxy optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyl-C 1-6 alkanoylamino optionally substituted with R 6 , C 3-6 cycloalkyl C 1- 6 alkanoylamino and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy, or R 1 together with R 3 form where R 1 , R 2 and R 3 do not represent H at the same time;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 цианоалкила, гетероциклоалкил-С1-6 алкила, необязательно замещенного R6, фенила, необязательно замещенного R6, гетероарила, необязательно замещенного R6, и аминосульфонила или R4 и R5 совместно образуют и R4 и R5 не представляют собой Н одновременно;each of R 4 and R 5 is independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl, optionally substituted with R 6 , phenyl, optionally substituted R 6 , heteroaryl optionally substituted with R 6 , and aminosulfonyl, or R 4 and R 5 together form and R 4 and R 5 do not represent H at the same time;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из оксо, C1-6 алкила, С2-6 алканоила, C1-6 алкилсульфонила, C1-6 алкиламино С2-6 алканоила и C1-6 галогеналкила.R 6 is independently selected from the group consisting of oxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkanoyl, and C 1-6 haloalkyl.
"Гетероциклоалкил", как описано выше, предпочтительно представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий атом(а) кислорода и/или азота, такой как пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азетидинил и тому подобное. Кроме того, атом азота или атом углерода этих гетероциклоалкилов может быть необязательно замещен группой R6, выбранной из группы, состоящей из оксо (=О), C1-6 алкила, С2-6 алканоила, C1-6 алкилсульфонила, C1-6 алкиламино С2-6 алканоила и C1-6 галогеналкила."Heterocycloalkyl" as described above is preferably a 4-6 membered heterocycloalkyl containing oxygen and/or nitrogen atom(s), such as pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azetidinyl and the like. In addition, the nitrogen atom or carbon atom of these heterocycloalkyls may be optionally substituted with an R 6 group selected from the group consisting of oxo (=O), C 1-6 alkyl, C 2-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1 -6 alkylamino C 2-6 alkanoyl and C 1-6 haloalkyl.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения каждый R1, R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, циано, C1-6 алкила (такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и тому подобное), C1-6 гидроксиалкокси (такого как гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидорксипропокси, 4-гидроксибутокси и тому подобное), С3-6 циклоалкил-С1-6 алкокси (такого как циклопентилметокси и тому подобное), C1-6 алкокси-С1-6 алкокси (такого как 2-метоксиэтокси и тому подобное), фенила, пиридила (такого как 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), фенил-С1-6 алкокси (такого как фенилметокси и тому подобное), фурил-С1-6 алкокси (такого как фуран-3-илметокси и тому подобное), гетероциклоалкила, необязательно замещенного R6 (такого как N-морфолинил, пиперазин-1-ил, 4-метил-пиперазин-1-ил и тому подобное), гетероциклоалкилфенила, необязательно замещенного R6 (такого как 4-метилпиперазинилфенил и тому подобное), гетероциклоалкилкарбонила, необязательно замещенного R6 (такого как 4-метилпиперизан-1-илкарбонил и тому подобное), гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного R6 (такого как тетрагидропиран-4-илокси, тетрагидрофуран-3-илокси, оксетан-3-илокси, азетидин-3-илокси и тому подобное), гетероциклоалкил-С1-6-алкокси, необязательно замещенного R6 (такого как 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, тетрагидрофуран-2-илметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, тетрагидропиран-4-илметокси, оксетан-3-илметокси, пирролидин-3-илметокси и тому подобное), гетероциклоалкил-С1-6 алканоиламино, необязательно замещенного R6 (такого как тетрагидропиран-4-илформиламино, тетрагидрофуран-3-илформиламино, тетрагидропиран-4-илацетиламино, тетрагидрофуран-3-илацетиламино, 3-метилоксетан-3-илформиламино, 3-оксадицикло[3.1.0]гексан-6-илформиламино и тому подобное), С3-6 циклоалкил-С1-6 алканоиламино (такого как циклопропилформиламино и тому подобное) и C1-6 алкиламинокарбонил-С1-6 алкокси (такого как диметиламинокарбонилметокси и тому подобное), или R1 и R3 совместно с образуют где R1, R 2 и R3 не представляют собой Н одновременно;In a preferred embodiment of the present invention, each R 1 , R 2 and R 3 is independently selected from the group consisting of H, cyano, C 1-6 alkyl (such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t- butyl and the like), C 1-6 hydroxyalkoxy (such as hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy and the like), C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkoxy (such as cyclopentylmethoxy and the like ), C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy (such as 2-methoxyethoxy and the like), phenyl, pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), phenyl-C 1-6 alkoxy (such as phenylmethoxy and the like), furyl-C 1-6 alkoxy (such as furan-3-ylmethoxy and the like), heterocycloalkyl optionally substituted with R 6 (such as N-morpholinyl, piperazin-1-yl, 4- methyl-piperazin-1-yl and the like), heterocycloalkylphenyl optionally substituted with R 6 (such as 4-methylpiperazinylphenyl and the like), heterocycloalkylcarbonyl optionally substituted R 6 (such as 4-methylpiperizan-1-ylcarbonyl and the like), heterocycloalkyloxy, optionally substituted R 6 (such as tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, oxetan-3-yloxy, azetidin-3-yloxy and the like), heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy optionally substituted with R 6 (such as 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy, tetrahydropyran-4-ylmethoxy, oxetan-3- ylmethoxy, pyrrolidin-3-ylmethoxy and the like), heterocycloalkyl-C 1-6 alkanoylamino optionally substituted with R 6 (such as tetrahydropyran-4-ylformylamino, tetrahydrofuran-3-ylformylamino, tetrahydropyran-4-ylacetylamino, tetrahydrofuran-3-ylacetylamino , 3-methyloxetan-3-ylformylamino, 3-oxadicyclo[3.1.0]hexan-6-ylformylamino and the like), C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkanoylamino (such as cyclopropylformylamino and the like), and C 1- 6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy (such as dimethylaminocarbonylmethoxy and the like), or R 1 and R 3 together with form where R 1 , R 2 and R 3 do not represent H at the same time;
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложен селективный ингибитор киназы Pan-RAF, содержащий соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:In another preferred embodiment, the present invention provides a selective Pan-RAF kinase inhibitor comprising a compound of formula (Ia), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof:
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше. В более предпочтительном варианте реализации изобретенияwhere R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above. In a more preferred embodiment of the invention
R1 выбран из группы, состоящей из Н, пиридила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилфенила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкил-С1-6 алкокси и C1-6 алкиламинокарбонил-С1-6 алкокси;R 1 is selected from the group consisting of H, pyridyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylphenyl optionally substituted with C 1-6 alkyl, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкокси, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкил-С1-6 алкокси;R 2 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy, heterocycloalkyloxy, and heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и Сз-6 циклоалкила C1-6 алканоиламино;R 3 is selected from the group consisting of H and C3 -6 cycloalkyl C 1-6 alkanoylamino;
где R1, R2 и R3He представляют собой Н одновременно;where R 1 , R 2 and R 3 He represent H at the same time;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 галогеналкила и C1-6 цианоалкила;R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl and C 1-6 cyanoalkyl;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила и гетероциклоалкил-С1-6 алкила, необязательно замещенного C1-6 алкилом.R 5 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl optionally substituted with C 1-6 alkyl.
В особенно предпочтительном варианте реализации R1 выбран из группы, состоящей из 3-пиридила, 4-пиридила, N-морфолинила, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкил-C1-6 алкокси и C1-6 алкиламинокарбонила-С1-6 алкокси; R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 галогеналкила и C1-6 цианоалкила; каждый из R2, R3 и R5 представляет собой Н.In a particularly preferred embodiment, R 1 is selected from the group consisting of 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-morpholinyl, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy; R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl and C 1-6 cyanoalkyl; each of R 2 , R 3 and R 5 is H.
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R2 выбран из группы, состоящей из C1-6 гидроксиалкокси, C1-6 алкокси-С1-6 алкокси, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкил-С1-6 алкокси; R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 галогеналкила и C1-6 цианоалкила; каждый из R1, R3 и R5 представляет собой Н.In another particularly preferred embodiment, R 2 is selected from the group consisting of C 1-6 hydroxyalkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy, heterocycloalkyloxy and heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy; R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl and C 1-6 cyanoalkyl; each of R 1 , R 3 and R 5 is H.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен селективный ингибитор киназы Pan-RAF, содержащий соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:In another embodiment, the present invention provides a selective Pan-RAF kinase inhibitor comprising a compound of formula (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof:
гдеWhere
X выбран из группы, состоящей из и предпочтительно является X is selected from the group consisting of and preferably is
один из Y и Z представляет собой углерод, а другой представляет собой азот;one of Y and Z is carbon and the other is nitrogen;
кольцо А выбрано из группы, состоящей из и предпочтительно является ring A is selected from the group consisting of and preferably is
каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 цианоалкила, пиперазинил C1-6 алкила, необязательно замещенного R6, фенила, необязательно замещенного R6, имидазолила, необязательно замещенного R6, тиенила, необязательно замещенного R6, пиридила, необязательно замещенного R6, и аминосульфонила или R4 и R5 совместно образуют и R4 и R5 не представляют собой Н одновременно;each of R 4 and R 5 is independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, piperazinyl C 1-6 alkyl, optionally substituted with R 6 , phenyl, optionally substituted R 6 , imidazolyl optionally substituted with R 6 , thienyl optionally substituted with R 6 , pyridyl optionally substituted with R 6 , and aminosulfonyl, or R 4 and R 5 together form and R 4 and R 5 do not represent H at the same time;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.R 6 is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
В другом отношении, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор киназы, как описано в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и, необязательно, другой терапевтический агент.In another respect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a kinase inhibitor as described in the present invention, a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant, and optionally another therapeutic agent.
Настоящее изобретение также относится к применению описанного ингибитора киназы при получении лекарственного средства для ингибирования активности тирозинкиназы RAF и/или RAS, и при получении лекарственного средства для лечения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, которое модулируется активностью RAF и/или RAS, или зависит от указанной активности, или вовлечено в нее.The present invention also relates to the use of the disclosed kinase inhibitor in the manufacture of a medicament for inhibiting RAF and/or RAS tyrosine kinase activity, and in the manufacture of a medicament for the treatment, prevention, or amelioration of a disease, disorder, or condition that is modulated by RAF and/or RAS activity, or depends on the specified activity, or is involved in it.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1a-1b иллюстрируют ингибирующее действие исследуемых соединений на опухоль на мышиной модели с трансплантированной опухолью из клетки A375.Fig. 1a-1b illustrate the tumor inhibitory effect of test compounds in an A375 cell tumor transplanted mouse model.
Фиг. 2а-2с иллюстрируют ингибирующее действие исследуемых соединений на опухоль на мышиной модели с трансплантированной опухолью Calu-6.Fig. 2a-2c illustrate the tumor inhibitory effect of test compounds in a Calu-6 tumor transplanted mouse model.
Фиг. 3а-3b иллюстрируют ингибирующее действие исследуемых соединений на опухоль на мышиной модели с трансплантированной опухолью из клеток НСТ116.Fig. 3a-3b illustrate the tumor inhibitory effect of test compounds in a mouse model with transplanted tumor from HCT116 cells.
Фиг. 4а-4b иллюстрируют ингибирующее действие исследуемых соединений на опухоль на мышиной модели с трансплантированной опухолью клетки COLO205.Fig. 4a-4b illustrate the tumor inhibitory effect of test compounds in a COLO205 cell tumor transplanted mouse model.
Фиг. 5а-5b иллюстрируют ингибирующее действие исследуемых соединений на опухоль на мышиной модели с трансплантированной опухолью ВхРС3.Fig. 5a-5b illustrate tumor inhibitory effects of test compounds in a BxPC3 tumor transplanted mouse model.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
ТерминологияTerminology
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем описании, имеют значение, принятое специалистами в области техники, к которой относится заявленное изобретение.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in the present description have the meaning accepted by experts in the field of technology to which the claimed invention relates.
Если не указано иное, в настоящем описании используют общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, технологий рекомбинантной ДНК и фармакологии в пределах компетенции специалиста в данной области техники. Если конкретные определения не приведены, номенклатура, используемая в аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, а также их лабораторные процедуры и методики, описанные в настоящем изобретении, являются известными в данной области техники. Как правило, вышеупомянутые методики и процедуры могут быть выполнены традиционными способами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных источниках, которые цитируются и рассматриваются по всему тексту настоящего описания.Unless otherwise indicated, the present description uses conventional methods of mass spectroscopy, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA technology and pharmacology within the competence of a person skilled in the art. Unless specific definitions are given, the nomenclature used in analytical chemistry, synthetic organic chemistry, and medicinal and pharmaceutical chemistry, as well as their laboratory procedures and techniques described in the present invention, are known in the art. Typically, the above techniques and procedures can be performed by conventional methods well known in the art and described in various general and more specific sources, which are cited and discussed throughout the text of this description.
Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может иметь разветвленную или прямую цепь. В зависимости от структуры алкильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, алкиленовую группу). В настоящем изобретении алкильная группа предпочтительно представляет собой "низший алкил", содержащий от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и тому подобное. Следует понимать, что "алкил", упомянутый в настоящем изобретении, включает все возможные конфигурации и конформации алкила, которые могут присутствовать. Например, "пропил", как указано в настоящем изобретении, включает н-пропил, изопропил. «Бутил», как указано в настоящем описании, включает n-бутил, изо-бутил и трет-бутил. "Пентил", упомянутый в настоящем изобретении, включает н-пентил, изопентил, неопентил, трет-бутил и пент-3-ил.The term "alkyl" refers to an aliphatic hydrocarbon group, which may be branched or straight chain. Depending on the structure, the alkyl group may be a mono-radical or a di-radical (ie, an alkylene group). In the present invention, the alkyl group is preferably "lower alkyl" having 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms. Representative alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, and the like. It should be understood that "alkyl" referred to in the present invention includes all possible configurations and conformations of alkyl that may be present. For example, "propyl" as used herein includes n-propyl, isopropyl. "Butyl" as used herein includes n-butyl, iso-butyl and tert-butyl. "Pentyl" as used herein includes n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-butyl and pent-3-yl.
Термин "алкокси" относится к -О-алкильной группе, где алкил является таким, как определено в настоящем изобретении. Типичные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.The term "alkoxy" refers to a -O-alkyl group, where alkyl is as defined in the present invention. Representative alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.
Термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, замещенной алкоксигруппой, как определено в настоящем изобретении.The term "alkoxyalkyl" refers to an alkyl group, as defined in the present invention, substituted by an alkoxy group, as defined in the present invention.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов. В зависимости от структуры цикло алкильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (например, циклоалкиленовую группу). В настоящем изобретении циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно «низший циклоалкил», содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Типичные цикло алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и диамантанил.The term "cycloalkyl" refers to a monocyclic or polycyclic radical that contains only carbon and hydrogen. Cycloalkyl groups include groups containing 3 to 10 ring atoms. Depending on the structure, the cycloalkyl group may be a mono-radical or a di-radical (eg a cycloalkylene group). In the present invention, the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more preferably a "lower cycloalkyl" having 3 to 6 carbon atoms. Representative cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and diamantanyl.
Термин «алкил(циклоалкил)» или «циклоалкилалкил» означает алкильный радикал, как определено в настоящем изобретении, замещенный циклоалкильной группой, как определено в настоящем изобретении. Неограничивающие циклоалкилалкильные группы включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и тому подобное.The term "alkyl(cycloalkyl)" or "cycloalkylalkyl" means an alkyl radical, as defined in the present invention, substituted with a cycloalkyl group, as defined in the present invention. Non-limiting cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and the like.
Термин "ароматический" относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему π-электронов, содержащую 4n+2 π электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические кольца могут состоять из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более чем девяти атомов. Ароматические соединения могут быть необязательно замещены. Термин "ароматический" включает как карбоциклические арильные (например, фенил), так и гетероциклические арильные (или "гетероарильные" или "гетероароматические") группы (например, пиридин). Указанный термин включает моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (то есть, кольцами, которые имеют общие пары смежных атомов углерода).The term "aromatic" refers to a planar ring having a delocalized π electron system containing 4n+2 π electrons, where n is an integer. Aromatic rings can be five, six, seven, eight, nine, or more than nine atoms. Aromatic compounds may be optionally substituted. The term "aromatic" includes both carbocyclic aryl (eg phenyl) and heterocyclic aryl (or "heteroaryl" or "heteroaromatic") groups (eg pyridine). This term includes monocyclic groups or polycyclic groups with fused rings (ie, rings that share a common pair of adjacent carbon atoms).
Используемый в настоящем изобретении термин "арил" относится к ароматическому кольцу, где каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные кольца могут состоять из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более чем девяти атомов. Арильные группы могут быть необязательно замещены. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталенил, фенантреонил, антраценил, флуоренил и инденил. В зависимости от структуры арильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, ариленовую группу).As used in the present invention, the term "aryl" refers to an aromatic ring, where each of the atoms forming the ring is a carbon atom. Aryl rings may be five, six, seven, eight, nine, or more than nine atoms. Aryl groups may be optionally substituted. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthalenyl, phenanthreonyl, anthracenyl, fluorenyl, and indenyl. Depending on the structure, the aryl group may be a mono-radical or a di-radical (ie, an arylene group).
Термин "арилокси" относится к -О-арильной группе, где арил является таким, как определено в настоящем изобретении.The term "aryloxy" refers to a -O-aryl group, where aryl is as defined in the present invention.
Термин "гетероарил" относится к арильной группе, которая содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий "гетероарильный" фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов скелета кольца представляет собой атом азота. В зависимости от структуры гетероарильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, гетероариленовую группу). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, нафтиридинил, фуропиридинил и тому подобные.The term "heteroaryl" refers to an aryl group that contains one or more ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. An N-containing "heteroaryl" moiety refers to an aromatic group in which at least one of the ring backbone atoms is a nitrogen atom. Depending on the structure, the heteroaryl group may be a mono-radical or a di-radical (ie, a heteroarylene group). Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanil, benzofurazanil, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl and the like.
Термин «алкил(арил)» или «аралкил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, замещенной арильной группой, как определено в настоящем изобретении. Неограничивающий алкил(арил) включает бензил, фенетил и тому подобное.The term "alkyl(aryl)" or "aralkyl" refers to an alkyl group, as defined in the present invention, substituted with an aryl group, as defined in the present invention. Non-limiting alkyl(aryl) includes benzyl, phenethyl, and the like.
Термин «алкил(гетероарил)» относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, замещенной гетероарильной группой, как определено в настоящем изобретении.The term "alkyl(heteroaryl)" refers to an alkyl group, as defined in the present invention, substituted by a heteroaryl group, as defined in the present invention.
Используемый в настоящем описании термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой один или более атомов скелетной цепи представляют собой гетероатом, например, кислород, азот, серу, кремний, фосфор или их комбинации. Гетероатом(ы) может быть расположен в любом положении в гетероалкильной группе или в положении, в котором гетероалкильная группа присоединена к остальной части молекулы.As used herein, the term "heteroalkyl" refers to an alkyl group, as defined herein, in which one or more backbone atoms is a heteroatom, such as oxygen, nitrogen, sulfur, silicon, phosphorus, or combinations thereof. The heteroatom(s) may be located at any position in the heteroalkyl group or at the position where the heteroalkyl group is attached to the rest of the molecule.
Используемый в настоящем описании термин "гетероциклоалкил" или "гетероциклическая группа" относится к не ароматическому кольцу, где один или более атомов, образующих кольцо, представляют собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкильное кольцо может представлять собой моноциклическое или полициклическое кольцо, образованное из трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или более чем девяти атомов. Гетероциклоалкильное кольцо может быть необязательно замещено. Примеры гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолидин, пирролидон, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан. В зависимости от структуры гетероциклоалкильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (то есть, гетероциклоалкиленовую группу).As used herein, the term "heterocycloalkyl" or "heterocyclic group" refers to a non-aromatic ring, where one or more ring-forming atoms is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. The heterocycloalkyl ring may be a monocyclic or polycyclic ring formed from three, four, five, six, seven, eight, nine, or more than nine atoms. The heterocycloalkyl ring may be optionally substituted. Examples of heterocycloalkyls include, but are not limited to, lactams, lactones, cyclic imides, cyclic thioimides, cyclic carbamates, tetrahydrothiopyran, 4H-pyran, tetrahydropyran, piperidine, 1,3-dioxin, 1,3-dioxane, 1,4-dioxin, 1,4-dioxane, piperazine, 1,3-oxatian, 1,4-oxathiine, 1,4-oxatian, tetrahydro-1,4-thiazine, 2H-1,2-oxazine, maleimide, succinimide, barbituric acid, thiobarbituric acid, dioxopiperazine, hydantoin, dihydrouracil, morpholine, trioxane, hexahydro-1,3,5-triazine, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrolidone, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolane, 1,3-dithiol, 1,3-dithiolane, isoxazoline, isoxazolidine, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazoline, thiazolidine, and 1,3-oxathiolan. Depending on the structure, the heterocycloalkyl group may be a mono-radical or a di-radical (ie, a heterocycloalkylene group).
Термин «алкил(гетероциклоалкил)» или «гетероциклоалкилалкил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, замещенной гетероциклоалкильной группой, как определено в настоящем изобретении.The term "alkyl(heterocycloalkyl)" or "heterocycloalkylalkyl" refers to an alkyl group as defined herein substituted with a heterocycloalkyl group as defined herein.
Термин «алкилокси(гетероциклоалкил)» или «гетероциклоалкилалкилокси» относится к алкилоксигруппе, как определено в настоящем изобретении, замещенной гетероциклоалкильной группой, как определено в настоящем изобретении.The term "alkyloxy(heterocycloalkyl)" or "heterocycloalkylalkyloxy" refers to an alkyloxy group as defined herein substituted with a heterocycloalkyl group as defined herein.
Термин «галоген» («halo») или «галоген» («halogen») относится к фтору, хлору, брому и йоду.The term "halogen" ("halo") or "halogen" ("halogen") refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Термины "галоалкил", "галоалкокси" и "галогенгетероалкил" включают структуру алкила, алкокси или гетероалкила, в которой по меньшей мере один водород заменен на атом галогена. В некоторых вариантах реализации, если два или более атомов водорода заменены на атомы галогена, указанные атомы галогена являются одинаковыми или отличаются друг от друга.The terms "haloalkyl", "haloalkoxy", and "haloheteroalkyl" include an alkyl, alkoxy, or heteroalkyl structure in which at least one hydrogen has been replaced by a halogen atom. In some embodiments, if two or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms, said halogen atoms are the same or different from each other.
Термин «гидрокси» относится к группе -ОН.The term "hydroxy" refers to the -OH group.
Термин «циано» относится к группе -CN.The term "cyano" refers to the -CN group.
Термин "сложный эфир" относится к химическому фрагменту с формулой -COOR, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой углерод) и гетероциклической группы (связанной через кольцевой углерод).The term "ester" refers to a chemical moiety with the formula -COOR, where R is selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (linked through the ring carbon) and heterocyclic group (linked through the ring carbon).
Термин «амино» относится к группе -NH2.The term "amino" refers to the -NH 2 group.
Термин «аминокарбонил» относится к группе -CO-NH2.The term "aminocarbonyl" refers to the group -CO-NH 2 .
Термин «алкиламинокарбонил» относится к группе -CO-NH-R, где R представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем изобретении.The term "alkylaminocarbonyl" refers to the group -CO-NH-R, where R represents an alkyl group, as defined in the present invention.
Термин "амид" или "амидо" относится к -NR-CO-R', где R и R' каждый независимо представляет собой водород или алкил.The term "amide" or "amido" refers to -NR-CO-R', where R and R' are each independently hydrogen or alkyl.
Термин «алкиламино» относится к аминозаместителю, который дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами, конкретно относится к группе -NRR', где R и R' каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода или низшего алкила, при условии, что -NRR' не является -NH2. «Алкиламино» включает фрагмент соединения, где азот в -NH2 присоединен по меньшей мере к одной алкильной группе. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино и тому подобное. «Диалкиламино» включает фрагмент, в котором азот в -NH2 присоединен по меньшей мере к двум другим алкильным группам. Примеры диалкиламино группы включают, но не ограничиваются ими, диметиламино, диэтиламино и тому подобное.The term "alkylamino" refers to an amino substituent that is further substituted with one or two alkyl groups, specifically refers to the group -NRR', where R and R' are each independently selected from the group consisting of hydrogen or lower alkyl, provided that -NRR' is not -NH 2 . "Alkylamino" includes a moiety of a compound where the nitrogen in -NH 2 is attached to at least one alkyl group. Examples of alkylamino groups include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, and the like. "Dialkylamino" includes a moiety in which the nitrogen in -NH 2 is attached to at least two other alkyl groups. Examples of the dialkylamino group include, but are not limited to, dimethylamino, diethylamino, and the like.
Термин «алкиламиноалкил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, замещенной алкиламино, как определено в настоящем изобретении.The term "alkylaminoalkyl" refers to an alkyl group as defined in the present invention substituted with an alkylamino as defined in the present invention.
Термин «аминоалкил» относится к замещенному алкилу, который дополнительно замещен одной или более аминогруппами.The term "aminoalkyl" refers to a substituted alkyl that is further substituted with one or more amino groups.
Термин «аминоалкокси» относится к алкоксизамещенному, который дополнительно замещен одной или более аминогруппами.The term "aminoalkoxy" refers to alkoxy-substituted which is further substituted with one or more amino groups.
Термин «гидроксиалкил» или «гидроксилалкил» относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами.The term "hydroxyalkyl" or "hydroxylalkyl" refers to an alkyl substituent that is further substituted with one or more hydroxyl groups.
Термин «цианоалкил» относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более цианогруппами.The term "cyanoalkyl" refers to an alkyl substituent that is further substituted with one or more cyano groups.
Термин «ацил» относится к одновалентной группе, оставленной после удаления гидроксильной группы из органической или неорганической кислородной кислоты, имеющей общую формулу R-M(O)-, где М обычно представляет собой С.The term "acyl" refers to the monovalent group left after the removal of the hydroxyl group from an organic or inorganic oxy acid having the general formula R-M(O)-, where M is usually C.
Термин «карбонил» относится к органической функциональной группе (С=O), образованной атомом углерода и атомом кислорода посредством двойной связи.The term "carbonyl" refers to an organic functional group (C=O) formed by a carbon atom and an oxygen atom through a double bond.
Термин «алканоил» или «ал кил карбонил» относится к карбонильной группе, которая дополнительно замещена одной алкильной группой. Типичные алканоильные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил и тому подобное.The term "alkanoyl" or "alkyl carbonyl" refers to a carbonyl group that is additionally substituted with one alkyl group. Representative alkanoyl groups include, but are not limited to, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, and the like.
Термин «арилкарбонил» относится к карбонильной группе, как определено выше, замещенной алкилом, как определено в настоящем изобретении.The term "arylcarbonyl" refers to a carbonyl group as defined above substituted with an alkyl as defined in the present invention.
Термин «алкоксикарбонил» относится к карбонильной группе, которая дополнительно замещена одной алкоксигруппой.The term "alkoxycarbonyl" refers to a carbonyl group that is further substituted with one alkoxy group.
Термин «гетероциклоалкилкарбонил» относится к карбонильной группе, которая дополнительно замещена одной гетероциклоалкильной группой.The term "heterocycloalkylcarbonyl" refers to a carbonyl group that is further substituted with one heterocycloalkyl group.
Термины «алкиламинокарбонил», «циклоалкиламинокарбонил»,The terms "alkylaminocarbonyl", "cycloalkylaminocarbonyl",
«ариламинокарбонил», «аралкиламинокарбонил», «гетероариламинокарбонил» относятся к карбонилу, замещенному алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, аралкиламино или гетероариламино, как определено в настоящем изобретении, соответственно."arylaminocarbonyl", "aralkylaminocarbonyl", "heteroarylaminocarbonyl" refers to carbonyl substituted with alkylamino, cycloalkylamino, arylamino, aralkylamino or heteroarylamino as defined in the present invention, respectively.
Термин «алкилкарбонилалкил» или «алкилацилалкил» относится к алкильной группе, дополнительно замещенной одним ал кил карбонил ом.The term "alkylcarbonylalkyl" or "alkylacylalkyl" refers to an alkyl group additionally substituted with one alkyl carbonyl ohm.
Термин «алкилкарбонилалкокси» или «алкилацилалкокси» относится к алкоксигруппе, дополнительно замещенной одним алкилкарбонилом.The term "alkylcarbonylalkoxy" or "alkylacylalkoxy" refers to an alkoxy group additionally substituted with one alkylcarbonyl.
Термин «сульфонил» или «сульфурил» относится к функциональной группе, оставленной после удаления гидроксильной группы из сульфоновой кислоты, в частности, -S(=O)2-группы.The term "sulfonyl" or "sulfuryl" refers to the functional group left after removal of the hydroxyl group from the sulfonic acid, in particular the -S(=O)2 group.
Термин «алкилсульфонил» или «алкилсульфурил» относится к -S(=О)2-R, где R представляет собой алкильную группу.The term "alkylsulfonyl" or "alkylsulfuryl" refers to -S(=O) 2 -R, where R is an alkyl group.
Термин "необязательный" означает, что одно или более описанных далее событий могут произойти или не произойти, и включает как происходящие события, так и не происходящие события. Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» означает, что упомянутая группа может быть замещена одной или более дополнительными группами, каждая из которых независимо выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, алкокси, циано, галогена, амида, нитро, галогеналкила, амино, метил суль фонила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, гетероарилалкила, гетероциклоалкилалкила, аминоацила, аминозащитной группы и тому подобного. Среди прочего, аминозащитная группа предпочтительно выбрана из группы, состоящей из пивалоила, трет-6утилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, бензила, п-метоксибензила, аллилоксикарбонила, трифторацетила и тому подобного.The term "optional" means that one or more of the following events may or may not occur, and includes both events that occur and events that do not occur. The term "optionally substituted" or "substituted" means that said group may be substituted with one or more additional groups each independently selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, cyano, halogen, amide, nitro , haloalkyl, amino, methylsulfonyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heterocycloalkylalkyl, aminoacyl, amino protecting group, and the like. Among others, the amino protecting group is preferably selected from the group consisting of pivaloyl, t -6 utiloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, allyloxycarbonyl, trifluoroacetyl and the like.
Используемый в настоящем описании термин "тирозин-протеинкиназа" (ТПК) относится к классу киназ, которые катализируют перенос γ-фосфата из АТФ в тирозиновый остаток на белках и которые способны катализировать фосфорилирование тирозинового остатка различных белковых субстратов и, таким образом, оказывают важное влияние на рост, пролиферацию и дифференцировку клеток.As used herein, the term "tyrosine protein kinase" (TPK) refers to a class of kinases that catalyze the transfer of γ-phosphate from ATP to a tyrosine residue on proteins and that are capable of catalyzing the phosphorylation of a tyrosine residue of various protein substrates and thus have an important effect on cell growth, proliferation and differentiation.
Используемые в настоящем описании термины "ингибировать", "ингибирующий" или "ингибитор", употребляемые в отношении киназы, относятся к ингибированию активности фосфотрансферазы.As used herein, the terms "inhibit", "inhibitory" or "inhibitor" as used in relation to a kinase refer to the inhibition of phosphotransferase activity.
"Метаболит" соединения, описанного в настоящем описании, представляет собой производное указанного соединения, которое образуется при метаболизме указанного соединения. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизме указанного соединения. Используемый в настоящем описании термин "метаболизм" относится к сумме процессов (включая, но не ограничиваясь ими, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, такие как реакции окисления), посредством которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут вызывать специфические структурные изменения. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительно-восстановительные реакции, в то время как дифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматический спирт, алифатический спирт, карбоновую кислоту, амин и свободную меркаптогруппу. Дополнительную информацию о метаболизме можно получить из The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты соединений, описанных в настоящем описании, могут быть идентифицированы либо путем введения соединений хозяину и анализа образцов ткани хозяина, либо путем инкубации соединений с клетками печени in vitro и анализа полученных соединений. Оба способа хорошо известны в данной области техники. В некоторых вариантах реализации метаболиты соединения образуются в результате процессов окисления и соответствуют соответствующему гидроксисодержащему соединению. В некоторых вариантах реализации соединение метаболизируется до фармакологически активных метаболитов. Используемый в настоящем описании термин "модулировать" означает взаимодействовать с мишенью прямо или косвенно с целью изменения активности мишени, в том числе, только в качестве примера, для усиления активности мишени, ингибирования активности мишени, ограничения активности мишени или продления активности мишени.A "metabolite" of a compound described herein is a derivative of said compound that is formed from the metabolism of said compound. The term "active metabolite" refers to a biologically active derivative of a compound that is formed during the metabolism of said compound. As used herein, the term "metabolism" refers to the sum of the processes (including, but not limited to, hydrolysis reactions and reactions catalyzed by enzymes, such as oxidation reactions) by which a particular substance is altered by the body. Thus, enzymes can cause specific structural changes. For example, cytochrome P450 catalyzes various redox reactions, while diphosphate glucuronyltransferases catalyze the transfer of an activated glucuronic acid molecule to an aromatic alcohol, an aliphatic alcohol, a carboxylic acid, an amine, and a free mercapto group. Additional information on metabolism can be obtained from The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Metabolites of the compounds described herein can be identified either by administering the compounds to the host and analyzing host tissue samples, or by incubating the compounds with liver cells in vitro and analyzing the resulting compounds. Both methods are well known in the art. In some embodiments, the metabolites of a compound are formed from oxidative processes and correspond to the corresponding hydroxy-containing compound. In some embodiments, the compound is metabolized to pharmacologically active metabolites. As used herein, the term "modulate" means to interact with a target, directly or indirectly, to change the activity of the target, including, by way of example only, enhancing the activity of the target, inhibiting the activity of the target, limiting the activity of the target, or prolonging the activity of the target.
Используемый в настоящем описании термин "целевой белок" относится к молекуле белка или части белка, способной быть связанной селективным связывающим соединением. В некоторых вариантах реализации целевой белок представляет собой тирозинкиназу RAF (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), тирозинкиназу RAS (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), BCR/ABL (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), ABL (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), KIT (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), EGFR (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FLT3 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), VEGFR2 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), RET (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), PDGFRα (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), PDGFRβ (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FGFR1 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FGFR2 (дикий тип, или различные мутанты, или их комбинацию), FGFR3 (дикий тип, или их комбинацию), FGFR4 (дикий тип, или их различные мутанты, или их комбинацию).As used herein, the term "target protein" refers to a protein molecule or portion of a protein capable of being bound by a selective binding compound. In some embodiments, the target protein is RAF tyrosine kinase (wild type, or various mutants, or a combination thereof), RAS tyrosine kinase (wild type, or various mutants, or a combination thereof), BCR/ABL (wild type, or various mutants, or a combination thereof), ABL (wild type or various mutants or a combination thereof), KIT (wild type or various mutants or a combination thereof), EGFR (wild type or various mutants or a combination thereof), FLT3 (wild type , or various mutants, or a combination thereof), VEGFR 2 (wild type, or various mutants, or a combination thereof), RET (wild type, or various mutants, or a combination thereof), PDGFRα (wild type, or various mutants, or a combination thereof). combination), PDGFRβ (wild type, or various mutants, or combination thereof), FGFR1 (wild type, or various mutants, or combination thereof), FGFR2 (wild type, or various mutants, or combination thereof), FGFR 3 (wild type , or a combination thereof), FGFR4 (wild type, or various mutants thereof, or a combination thereof).
Используемый в настоящем описании термин IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного исследуемого соединения, при которой достигается 50% ингибирование максимального ответа в анализе, посредством которого измеряют такой ответ.As used herein, the term IC 50 refers to the amount, concentration, or dose of a particular test compound that achieves 50% inhibition of the maximum response in the assay by which such response is measured.
Используемый в настоящем описании термин ЕС50 относится к дозе, концентрации или количеству исследуемого соединения, которое вызывает дозозависимый ответ при 50% максимальной экспрессии конкретного ответа, который индуцируется, провоцируется или потенцируется конкретным исследуемым соединением.As used herein, the term EC 50 refers to the dose, concentration, or amount of a test compound that elicits a dose-dependent response at 50% maximum expression of a particular response that is induced, provoked, or potentiated by a particular test compound.
Используемый в настоящем описании термин GI50 относится к концентрации лекарственного средства, необходимой для 50% ингибирования роста клеток, то есть к концентрации лекарственного средства, при которой рост 50% клеток (таких как раковые клетки) может ингибироваться или контролироваться лекарственным средством.As used herein, the term GI 50 refers to the drug concentration required to inhibit cell growth by 50%, that is, the drug concentration at which 50% of the cells (such as cancer cells) can be inhibited or controlled by the drug.
Новый ингибитор киназы согласно настоящему изобретениюNovel kinase inhibitor according to the present invention
В настоящем изобретении предложен селективный ингибитор киназы Pan-RAF, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:The present invention provides a selective Pan-RAF kinase inhibitor comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof:
где Where
X выбран из группы, состоящей из один из Y и Z представляет собой углерод, а другой представляет собой азот;X is selected from the group consisting of one of Y and Z is carbon and the other is nitrogen;
кольцо А выбрано из группы, состоящей из ring A is selected from the group consisting of
R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 гидроксиалкокси, С3-6 циклоалкил-С1-6 алкокси, C1-6 алкокси-С1-6 алкокси, фенила, пиридила, фенил-С1-6 алкокси, фурил-С1-6 алкокси, гетероциклоалкила, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкилфенила, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкилкарбонила, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкил-C1-6 алкокси, необязательно замещенного R6, гетероциклоалкил-С1-6 алканоиламино, необязательно замещенного R6, С3-6 циклоалкил-С1-6 алкиламино, и C1-6 алкиламинокарбонил-С1-6 R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 hydroxyalkoxy, C 3-6 cycloalkyl- C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy, phenyl, pyridyl, phenyl-C 1-6 alkoxy, furyl-C 1-6 alkoxy, heterocycloalkyl optionally substituted with R 6 , heterocycloalkylphenyl optionally substituted with R 6 , heterocycloalkylcarbonyl optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyloxy optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyl-C 1-6 alkanoylamino optionally substituted with R 6 , C 3-6 cycloalkyl-C 1 -6 alkylamino, and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6
алкокси, или R1 и R3 совместно образуют, где R1, R2 и R3 не представляют собой Н одновременно;alkoxy, or R 1 and R 3 together form, where R 1 , R 2 and R 3 do not represent H at the same time;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 цианоалкила, гетероциклоалкил-С1-6 алкила, необязательно замещенного R6, фенила, необязательно замещенного R6, гетероарила, необязательно замещенного R6, и аминосульфонила или R4 и R5 совместно образуют и R4 и R5 не представляют собой Н одновременно;each of R 4 and R 5 is independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, heterocycloalkyl-C1-6 alkyl, optionally substituted with R 6 , phenyl, optionally substituted R 6 , heteroaryl optionally substituted with R 6 , and aminosulfonyl, or R 4 and R 5 together form and R 4 and R 5 do not represent H at the same time;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из оксо (=)), C1-6 алкила, С2-6 алканоила, C1-6 алкилсульфонила, C1-6 алкиламино С2-6 алканоила и C1-6 галогеналкила.R 6 is independently selected from the group consisting of oxo (=)), C 1-6 alkyl, C 2-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkanoyl, and C 1-6 haloalkyl.
В предпочтительном аспекте в формуле (I) Y представляет собой азот, a Z представляет собой углерод.In a preferred aspect, in formula (I), Y is nitrogen and Z is carbon.
В другом аспекте в формуле (I) кольцо А представляет собой и заместители R4 и R5 находятся в мета- и пара-положениях бензольного кольца, соответственно; более предпочтительно, R4 не представляет собой Н, и R5 представляет собой Н.In another aspect, in formula (I), ring A is and substituents R 4 and R 5 are in the meta and para positions of the benzene ring, respectively; more preferably R 4 is not H and R 5 is H.
В некоторых вариантах реализации R2 и R3 представляют собой Н; и R1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, гетероциклоалкилфенила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, гетероциклоалкилкарбонила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкил-C1-6 алкокси и C1-6 алкиламинокарбонила-C1-6 алкокси.In some embodiments, R 2 and R 3 are H; and R 1 is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-6 alkyl, heterocycloalkylphenyl optionally substituted with C 1-6 alkyl, heterocycloalkylcarbonyl optionally substituted with C 1-6 alkyl, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkyl-C 1- 6 alkoxy; and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy.
В других вариантах реализации R1 представляет собой Н; R2 выбран из группы, состоящей из Н, циано, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкокси, С3-6 циклоалкил-C1-6 алкокси, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, фенил-C1-6 алкокси, фурил-C1-6 алкокси, гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного группой R6, гетероциклоалкил-C1-6 алкокси, необязательно замещенного группой R6, гетероциклоалкил-C1-6 алканоиламино, необязательно замещенного C1-6 алкилом, и C1-6 алкиламинокарбонил-C1-6 алкокси, где R6 независимо выбран из группы, состоящей из оксо (С=), С2-6 алканоила, C1-6 алкилсульфонила, С1-6 алкиламино С2-6 алканоила; R3 выбран из группы, состоящей из Н и С3-6 циклоалкил-C1-6 алкиламино; и R2 и R3 не представляют собой Н одновременно.In other embodiments, R 1 is H; R 2 is selected from the group consisting of H, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkoxy, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy, phenyl- C 1-6 alkoxy, furyl-C 1-6 alkoxy, heterocycloalkyloxy optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy optionally substituted with R 6 , heterocycloalkyl-C 1-6 alkanoylamino optionally substituted with C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy, where R 6 is independently selected from the group consisting of oxo (C=), C 2-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylamino C 2 -6 alkanoyl; R 3 is selected from the group consisting of H and C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkylamino; and R 2 and R 3 are not H at the same time.
В настоящем изобретении «гетероциклоалкил», как указано, предпочтительно представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий атом(а) кислорода и/или азота, такой как пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азетидинил и тому подобное. Кроме того, атом азота или атом углерода этих гетероциклоалкилов может быть необязательно замещен группой R6, выбранной из группы, состоящей из оксо (=О), С1-6 алкила, С2-6 алканоила, С1-6 алкилсульфонила, C1-6 алкиламино С2-6 алканоила и C1-6 галогеналкила.In the present invention, "heterocycloalkyl" as indicated is preferably a 4-6 membered heterocycloalkyl containing oxygen and/or nitrogen atom(s), such as pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azetidinyl and the like. In addition, the nitrogen atom or carbon atom of these heterocycloalkyls may be optionally substituted with an R 6 group selected from the group consisting of oxo (=O), C 1-6 alkyl, C 2-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1 -6 alkylamino C 2-6 alkanoyl and C 1-6 haloalkyl.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения каждый R1, R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, циано, О-в алкила (такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-6утил, трет-6утил и тому подобное), С1-6 гидроксиалкокси (такого как гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 4-гидроксибутокси или тому подобного), С3-6 циклоалкил-С1-6 алкокси (такого как циклопентилметокси или тому подобного), C1-6 алкокси-С1-6 алкокси (такого как 2-метоксиэтокси или тому подобного), фенила, пиридила (такого как 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), фенил-С1-6 алкокси (такого как фенилметокси или тому подобного), фурил-С1-6 алкокси (такого как фуран-3-илметокси и тому подобное), гетероциклоалкила, необязательно замещенного R6 (такого как N-морфолинил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил и тому подобное), гетероциклоалкилфенила, необязательно замещенного R6 (такого как 4-метилпиперазинилфенил и тому подобное), гетероциклоалкилкарбонил, необязательно замещенный R6 (такого как 4-метилпиперизан-1-илкарбонил и тому подобное), гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного R6 (такого как тетрагидропиран-4-илокси, тетрагидрофуран-3-илокси, оксетан-3-илокси, азетидин-3-илокси и тому подобное), гетероциклоалкил-С1-6-алкокси, необязательно замещенного R6 (такого как 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, тетрагидрофуран-2-илметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, тетрагидропиран-4-илметокси, оксетан-3-илметокси, пирролидин-3-илметокси и тому подобное), гетероциклоалкил-С1-6 алканоиламино, необязательно замещенного R6 (такого как тетрагидропиран-4-илформиламино, тетрагидрофуран-3-илформиламино, тетрагидропиран-4-илацетиламино, тетрагидрофуран-3-илацетиламино, 3-метилоксетан-3-илформиламино, 3-оксадицикло[3.1.0]гексан-6-илформиламино и тому подобное), С3-6 циклоалкил-С1-6 алканоиламино (такого как циклопропилформиламино и тому подобное) и С1-6 алкиламинокарбонил-C1-6 алкокси (такого как диметиламинокарбонилметокси и тому подобное), где R1, R2 и R3 не представляют собой Н одновременно.In a preferred embodiment of the present invention, each R 1 , R 2 and R 3 is independently selected from the group consisting of H, cyano, O-in alkyl (such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n -6 util, tert - 6 util and the like), C 1-6 hydroxyalkoxy (such as hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy or the like), C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkoxy (such as cyclopentylmethoxy or the like). like), C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy (such as 2-methoxyethoxy or the like), phenyl, pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), phenyl-C 1-6 alkoxy (such as phenylmethoxy or the like), furyl-C 1-6 alkoxy (such as furan-3-ylmethoxy and the like), heterocycloalkyl optionally substituted with R 6 (such as N-morpholinyl, piperazin-1-yl, 4 -methylpiperazin-1-yl and the like), heterocycloalkylphenyl optionally substituted with R 6 (such as 4-methylpiperazinylphenyl and the like), heterocycloalkylcarbonyl optionally substituted R 6 (such as 4-methylpiperizan-1-ylcarbonyl and the like), heterocycloalkyloxy, optionally substituted R 6 (such as tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, oxetan-3-yloxy, azetidin-3-yloxy and the like), heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy optionally substituted with R 6 (such as 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy, tetrahydropyran-4-ylmethoxy, oxetan-3 -ylmethoxy, pyrrolidin-3-ylmethoxy and the like), heterocycloalkyl-C 1-6 alkanoylamino optionally substituted with R 6 (such as tetrahydropyran-4-ylformylamino, tetrahydrofuran-3-ylformylamino, tetrahydropyran-4-ylacetylamino, tetrahydrofuran-3- ylacetylamino, 3-methyloxetan-3-ylformylamino, 3-oxadicyclo[3.1.0]hexan-6-ylformylamino and the like), C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkoylamino (such as cyclopropylformylamino and the like), and C 1 -6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy (such as dimethylaminocarbonylmethoxy and the like) , where R 1 , R 2 and R 3 do not represent H at the same time.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложен селективный ингибитор киназы Pan-RAF, содержащий соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:In another preferred embodiment, the present invention provides a selective Pan-RAF kinase inhibitor comprising a compound of formula (Ia), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof:
где R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше.where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
В более предпочтительном варианте реализации изобретенияIn a more preferred embodiment of the invention
R1 выбран из группы, состоящей из Н, пиридила (такого как, 3-пиридил, 4-пиридил), гетероциклоалкила (такого как, N-морфолинил, пиперазин-1-ил), гетероциклоалкил фенила, необязательно замещенного C1-6 алкилом (таким как, 4-метилпиперазинилфенил), гетероциклоалкилокси (такого как, тетрагидропиран-4-илокси, оксетан-3-илокси), гетероциклоалкил-С1-6 алкокси (такого как 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, тетрагидрофуран-3-илметокси) и С1-6 алкиламинокарбонила-С1-6 алкокси (такого как диметиламинокарбонилметокси);R 1 is selected from the group consisting of H, pyridyl (such as 3-pyridyl, 4-pyridyl), heterocycloalkyl (such as N-morpholinyl, piperazin-1-yl), heterocycloalkyl phenyl optionally substituted with C 1-6 alkyl (such as 4-methylpiperazinylphenyl), heterocycloalkyloxy (such as tetrahydropyran-4-yloxy, oxetan-3-yloxy), heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy (such as 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy ) and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy (such as dimethylaminocarbonylmethoxy);
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила (такого как метил), C1-6 гидроксиалкокси (такого как 2-гидроксиэтокси, 3-гидорксипропокси, 4-гидроксибутокси), С1-6 алкокси-С1-6 алкокси (такого как 2-метоксиэтокси), гетероциклоалкил оке и (такого как тетрагидропиран-4-илокси, тетрагидрофуран-3-илокси, оксетан-3-илокси, азетидин-3-илокси) и гетероциклоалкил-С1-6 алкокси (такого как 2-морф олиноэтокси, тетрагидрофуран-2-илметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, тетрагидропиран-4-илметокси, оксетан-3-илметокси, пирролидин-3-илметокси);R 2 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl (such as methyl), C 1-6 hydroxyalkoxy (such as 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy), C 1-6 alkoxy-C 1 -6 alkoxy (such as 2-methoxyethoxy), heterocycloalkyl oxe (such as tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, oxetan-3-yloxy, azetidin-3-yloxy) and heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy ( such as 2-morph olinoethoxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy, tetrahydropyran-4-ylmethoxy, oxetan-3-ylmethoxy, pyrrolidin-3-ylmethoxy);
R3 выбран из группы, состоящей из Н и С3-6 циклоалкила C1-6 алканоиламино (такого как циклопропилформиламино);R 3 is selected from the group consisting of H and C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkanoylamino (such as cyclopropylformylamino);
где R1, R2 и R3 не представляют собой Н одновременно;where R 1 , R 2 and R 3 do not represent H at the same time;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 галогеналкила (такого как, трифторметил) и C1-6 цианоалкила (такого как, 2-циано-этил-2-ил), 2-циано-проп-2-ила);R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl (such as trifluoromethyl) and C 1-6 cyanoalkyl (such as 2-cyano-ethyl-2-yl), 2-cyano-prop-2-yl) ;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила (такого как метил) и гетероциклоалкил-С1-6 алкила, необязательно замещенного C1-6 алкилом (таким как 4-метил-пиперазин-1-илметил).R 5 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl (such as methyl) and heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl optionally substituted with C 1-6 alkyl (such as 4-methyl-piperazin-1-ylmethyl).
В особенно предпочтительном варианте реализации R1 выбран из группы, состоящей из 3-пиридил а, 4-пиридила, N-морфолинила, гетероциклоалкил оке и (предпочтительно, оксетан-3-илокси), гетероциклоалкил-С1-6 алкокси (предпочтительно, 3-морфолинопропокси, тетрагидрофуран-3-илметокси) и С1-6 алкиламинокарбонила-С1-6 алкокси (предпочтительно, диметиламинокарбонилметокси); R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 галогенажила (предпочтительно, трифторметила) и C1-6 цианоалкила (предпочтительно, 2-циано-этил-2-ила), 2-цианопроп-2-ила); каждый из R2, R3 и R5 представляет собой Н.In a particularly preferred embodiment, R 1 is selected from the group consisting of 3-pyridyl a, 4-pyridyl, N-morpholinyl, heterocycloalkyl oke and (preferably oxetan-3-yloxy), heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy (preferably 3 -morpholinopropoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy) and C 1-6 alkylaminocarbonyl-C 1-6 alkoxy (preferably dimethylaminocarbonylmethoxy); R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 halogenated (preferably trifluoromethyl) and C 1-6 cyanoalkyl (preferably 2-cyano-ethyl-2-yl), 2-cyanoprop-2-yl); each of R 2 , R 3 and R 5 is H.
В другом особенно предпочтительном варианте реализации R2 выбран из группы, состоящей из C1-6 гидроксиалкокси (предпочтительно, 3-гидорксипропокси, 4-гидроксибутокси), C1-6 алкокси-С1-6 алкокси (предпочтительно, 2-метоксиэтокси), гетероциклоалкилокси (предпочтительно, тетрагидропиран-4-илокси, тетрагидрофуран-3-илокси, азетидин-3-илокси) и гетероциклоалкил-С1-6 алкокси (предпочтительно, тетрагидропиран-4-илметокси, оксетан-3-илметокси); R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 галогеналкила (предпочтительно, трифторметила) и C1-6 цианоалкила (предпочтительно, 2-цианоэтил-2-ила, 2-цианопроп-2-ила); каждый из R1, R3 и R5 представляет собой Н.In another particularly preferred embodiment, R 2 is selected from the group consisting of C 1-6 hydroxyalkoxy (preferably 3-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy), C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy (preferably 2-methoxyethoxy), heterocycloalkyloxy (preferably tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, azetidin-3-yloxy) and heterocycloalkyl-C 1-6 alkoxy (preferably tetrahydropyran-4-ylmethoxy, oxetan-3-ylmethoxy); R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl (preferably trifluoromethyl) and C 1-6 cyanoalkyl (preferably 2-cyanoethyl-2-yl, 2-cyanoprop-2-yl); each of R 1 , R 3 and R 5 is H.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложен селективный ингибитор киназы Pan-RAF, содержащий соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство:In another preferred embodiment, the present invention provides a selective Pan-RAF kinase inhibitor comprising a compound of formula (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof:
где Where
X выбран из группы, состоящей из и предпочтительно представляет собой X is selected from the group consisting of and preferably is
один из Y и Z представляет собой углерод, а другой представляет собой азот;one of Y and Z is carbon and the other is nitrogen;
кольцо А выбрано из группы, состоящей из и предпочтительно представляет собой;ring A is selected from the group consisting of and preferably is;
R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила (такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и тому подобное), C1-6 галогеналкила (такого как трифторметил), C1-6 цианоалкила (такого как 2-цианоэтил-2-ил, 2-цианопроп-2-ил), пиперазинил C1-6 алкила, необязательно замещенного R6 (такого как пиперазин-1-илметил), фенила, необязательно замещенного R6, имидазолила, необязательно замещенного R6, тиенила, необязательно замещенного R6, пиридила, необязательно замещенного R6, и аминосульфонила, или R4 и R5 совместно образуют и R4 и R5 не представляют собой Н одновременно; R6 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила (такого как, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и тому подобное) и C1-6 галогеналкила (такого как, трифторметил).R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl (such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, and the like), C 1-6 haloalkyl (such as trifluoromethyl), C 1-6 cyanoalkyl (such as 2-cyanoethyl-2-yl, 2-cyanoprop-2-yl), piperazinyl C 1-6 alkyl optionally substituted with R 6 (such as piperazin-1-ylmethyl ), phenyl optionally substituted with R 6 , imidazolyl optionally substituted with R 6 , thienyl optionally substituted with R 6 , pyridyl optionally substituted with R 6 , and aminosulfonyl, or R 4 and R 5 together form and R 4 and R 5 do not represent H at the same time; R 6 is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl (such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, and the like) and C 1-6 haloalkyl (such as trifluoromethyl ).
В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к следующему соединению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, сложному эфиру, кислоте, метаболиту или пролекарству:In a preferred embodiment, the present invention relates to the following compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof:
В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. Следует понимать, что заместители и схемы замещения соединений, предложенных в настоящем изобретении, могут быть выбраны специалистами в данной области техники для получения химически стабильных соединений, которые могут быть синтезированы с помощью методов, известных в данной области техники, а также методов, изложенных в настоящем описании.This document considers any combination of the groups described above for various variables. It should be understood that the substituents and substitution patterns of the compounds proposed in the present invention can be selected by experts in the art to obtain chemically stable compounds that can be synthesized using methods known in the art, as well as the methods set forth in this description.
В настоящем документе описан новый ингибитор киназы. Фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, кислоты, фармацевтически активные метаболиты и пролекарства указанных соединений также описаны в настоящем изобретении.The present document describes a novel kinase inhibitor. Pharmaceutically acceptable salts, solvates, esters, acids, pharmaceutically active metabolites and prodrugs of these compounds are also described in the present invention.
В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, метаболизируются при введении в организм, нуждающийся в этом, с получением метаболита, который затем применяют для получения желаемого эффекта, включая желаемый терапевтический эффект.In other embodiments, the compounds described herein are metabolized, when administered to an organism in need thereof, to produce a metabolite, which is then used to obtain the desired effect, including the desired therapeutic effect.
Описанные в настоящем изобретении соединения могут быть образованы и/или применены в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими: (1) соли присоединения кислоты, образованные взаимодействием соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и тому подобное; или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, манделиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2] окт-2-ен-1-карбоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, трет-6утилуксусная кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилауксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, салициловая кислота, гидроксинафтойная кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; (2) соли присоединения основания, образованные таким образом, что протон кислоты, присутствующий на родительском соединении либо замещается ионом металла, таким как ион щелочного металла (такого как литий, натрий, калий), щелочно-земельного металла (такого как магний или кальций) или ион алюминия; или координируется с органическим основанием или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметиламин, N-метилглюкамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.The compounds described herein may be formulated and/or administered as pharmaceutically acceptable salts. Types of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to: (1) acid addition salts formed by reacting a compound in free base form with a pharmaceutically acceptable inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid etc; or with an organic acid such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentane propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, malic acid, citric acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, 4-methylbicyclo-[ 2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, tert -6 utilyacetic acid, glucoheptonic acid, 4,4'-methylenebis-(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, salicylic acid, hydroxynaphthoic acid, stearic acid, muconic acid and the like; (2) base addition salts formed such that an acid proton present on the parent compound is either replaced by a metal ion, such as an alkali metal (such as lithium, sodium, potassium), alkaline earth metal (such as magnesium, or calcium) ion or an aluminum ion; or coordinates with an organic base or an inorganic base. Acceptable organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trimethylamine, N-methylglucamine, and the like. Suitable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like.
Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей могут быть проанализированы и идентифицированы с применением различных методов, включая, но не ограничиваясь ими, ионообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индуктивно связанную плазму, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.Appropriate counterions of pharmaceutically acceptable salts can be analyzed and identified using various methods, including, but not limited to, ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, inductively coupled plasma, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry, or any combination thereof.
Соли выделяют с применением по меньшей мере одного из следующих методов: фильтрация, осаждение осадителем с последующей фильтрацией, выпаривание растворителя или, в случае водных растворов, лиофилизация.The salts are isolated using at least one of the following methods: filtration, precipitation with a precipitant followed by filtration, evaporation of the solvent or, in the case of aqueous solutions, lyophilization.
Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов могут быть осуществлены с применением различных методов, включая, но не ограничиваясь ими, термический анализ, рентгеновскую дифракцию, спектроскопию, микроскопию и элементный анализ. Различные применяемые спектроскопические методы включают, но не ограничиваются ими, рамановскую спектроскопию, FTIR, UVIS и ЯМР (в жидком и твердом состоянии). Различные методы микроскопии включают, но не ограничиваются ими, ИК-микроскопию и рамановскую микроскопию.Screening and characterization of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and/or solvates can be carried out using various methods, including, but not limited to, thermal analysis, x-ray diffraction, spectroscopy, microscopy and elemental analysis. The various spectroscopic techniques used include, but are not limited to, Raman spectroscopy, FTIR, UVIS, and NMR (liquid and solid state). Various microscopy techniques include, but are not limited to, IR microscopy and Raman microscopy.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретениюPharmaceutical composition according to the present invention
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) или (Ia) или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, фармацевтически активный метаболит или пролекарство соединения и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и необязательно другие терапевтические агенты.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) or (Ia), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, pharmaceutically active metabolite or prodrug of the compound, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and optionally others. therapeutic agents.
Во время лечения ее можно применять отдельно или в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами. Лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, может быть введено пациенту посредством по меньшей мере одного способа, выбранного из инъекции, перорального введения, ингаляции, ректального и трансдермального введения. Другие терапевтические агенты могут быть выбраны из следующих: иммунодепрессанты (такие как такролимус, циклоспорин, рапамицин, метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин, микофенолат или FTY720), глюкокортикоиды (такие как преднизон, кортизона ацетат, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, гидрогидроксипреднизолон, беклометазон, флуогидрокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат, альдостерон), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (такие как, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты, N-арилантраниловые кислоты, оксикамы, коксибы или сульфонанилиды), аллерговакцины, антигамисты, антилейкотриены, (3-агонисты, теофиллин, антихолинергические средства или другие селективные ингибиторы киназы (такие как mTOR, ингибиторы c-Met) или средства с антителами к her2. Кроме того, другие терапевтические агенты также могут представлять собой рапамицин, кризотиниб, тамоксифен, ралоксифен, анастрозол, эксеместан, летрозол, Герцептин™ (трастузумаб), Гливекμ (иматиниб), Таксол™ (паклитаксел), циклофосфамид, ловастатин, минозин, цитарабин, 5-фторурацил (5-ФУ), метотрексат (МТТ), Таксотер™ (доцетаксел), Золадекс™ (гозерелин), винкристин, винбластин, нокодазол, тенипозид, этопозид, Гемзар™ (гемцитабин), эпотилон, навельбин, камптотецин, даунонибицин, д актином ицин, моксантрон, амакрин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин или идарубицин. В качестве альтернативы другие терапевтические агенты могут представлять собой, например, но не ограничиваясь ими, цитокины, такие как G-CSF (гранулоцитарный колонне стимулирующий фактор). В качестве альтернативы другие терапевтические агенты могут представлять собой, например, CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил), CAF (циклофосфамид, адриамицин и 5-фторурацил), АС (адриамицин и циклофосфамид), FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид), ACT или АТС (адриамицин, циклофосфамид и паклитаксел) или CMFP (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил и преднизон).During treatment, it can be used alone or in combination with one or more other therapeutic agents. The drug containing the compound of the present invention may be administered to a patient by at least one route selected from injection, oral administration, inhalation, rectal and transdermal administration. Other therapeutic agents may be selected from the following: immunosuppressants (such as tacrolimus, cyclosporine, rapamycin, methotrexate, cyclophosphamide, azathioprine, mercaptopurine, mycophenolate, or FTY720), glucocorticoids (such as prednisone, cortisone acetate, prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone , hydrohydroxyprednisolone, beclomethasone, fluohydrocortisone acetate, deoxycorticosterone acetate, aldosterone), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (such as salicylates, arylalkanoic acids, 2-arylpropionic acids, N-arylanthranilic acids, oxicams, coxibs or sulfonanilides), allergy vaccines, antigamists, antileukotrienes, (3-agonists, theophylline, anticholinergics or other selective kinase inhibitors (such as mTOR, c-Met inhibitors) or anti-her2 antibodies. In addition, other therapeutic agents may also be rapamycin, crizotinib, tamoxifen, raloxifene, anastrozole , exemestane, l metrozole, Herceptin™ (trastuzumab), Glivecμ (imatinib), Taxol™ (paclitaxel), cyclophosphamide, lovastatin, minosin, cytarabine, 5-fluorouracil (5-FU), methotrexate (MTT), Taxotere™ (docetaxel), Zoladex™ ( goserelin), vincristine, vinblastine, nocodazole, teniposide, etoposide, Gemzar™ (gemcitabine), epothilone, navelbine, camptothecin, daunonibicin, d-actinomicin, moxantrone, amacrine, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, or idarubicin. Alternatively, other therapeutic agents may be, for example, but not limited to, cytokines such as G-CSF (granulocyte column stimulating factor). Alternatively, other therapeutic agents may be, for example, CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil), CAF (cyclophosphamide, adriamycin and 5-fluorouracil), AC (adriamycin and cyclophosphamide), FEC (5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide ), ACT or ATC (adriamycin, cyclophosphamide and paclitaxel) or CMFP (cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil and prednisone).
В различных вариантах реализации настоящего изобретения при лечении пациента в соответствии с настоящим изобретением количество данного агента будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретный режим дозирования, тип заболевания или состояния и его тяжесть, отличительные черты (например, масса) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но может быть легко определено способом, известным в данной области техники, в соответствии с конкретными обстоятельствами, связанными с данным случаем, включая, например, конкретный вводимый агент, способ введения, подвергаемое лечению состояние и подвергаемого лечению субъекта или хозяина. В целом дозы, используемые для лечения взрослых людей, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг в день, например примерно 1-1500 мг в день. Необходимая доза может быть удобным образом представлена в виде разовой дозы или отдельных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. Специалистам в данной области техники будет понятно, что, хотя приведены вышеупомянутые диапазоны доз, конкретные эффективные количества могут быть соответствующим образом скорректированы в зависимости от состояния пациента и суждения практикующего врача.In various embodiments of the present invention, when treating a patient in accordance with the present invention, the amount of a given agent will vary depending on such factors as the specific dosing regimen, the type of disease or condition and its severity, the distinguishing features (for example, weight) of the subject or host in need in treatment, but can be readily determined by a method known in the art according to the particular circumstances of the case, including, for example, the particular agent administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated. In general, doses used to treat adult humans are typically in the range of 0.02-5000 mg per day, eg about 1-1500 mg per day. The required dose may conveniently be presented as a single dose or as separate doses administered simultaneously (or over a short period of time) or at appropriate intervals, for example as two, three, four or more sub-doses per day. Those skilled in the art will appreciate that while the aforementioned dosage ranges are given, specific effective amounts may be appropriately adjusted depending on the condition of the patient and the judgment of the practitioner.
Применение лекарственных средств согласно настоящему изобретениюThe use of drugs according to the present invention
Соединение согласно настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство, или фармацевтическую композицию можно применять для ингибирования активности тирозинкиназы RAF (дикого типа или различных мутантов или их комбинации) и/или RAS (дикого типа или различных мутантов или их комбинации). Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сложный эфир, кислота, метаболит или пролекарство или фармацевтическая композиция могут быть использованы для лечения, предотвращения или облегчения одного или более заболеваний, выбранных из группы, состоящей из: солидных опухолей (включая доброкачественные или особенно злокачественные типы), особенно саркомы, гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), колоректального рака, острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), хронического миелолейкоза (ХМЛ), неоплазии, карциномы щитовидной железы, системного мастоцитоза, синдрома эозинофилии, фиброза, красной волчанки, болезни «трансплантат против хозяина», нейрофиброматоза, легочной гипертензии, болезни Альцгеймера, семиномы, дизгерминомы, тучноклеточных опухолей, рака легкого, бронхиальной карциномы, внутриэпителиальной неоплазии яичек, меланомы, рака молочной железы, нейробластомы, папиллярной/фолликулярной карциномы щитовидной железы, злокачественной лимфомы, неходжскинской лимфомы, множественной эндокринной неоплазии 2 типа, феохромоцитомы, карциномы щитовидной железы, гиперплазии/аденомы паращитовидных желез, рака толстой кишки, колоректальной аденомы, рака яичников, рака предстательной железы, глиобластомы, опухоли головного мозга, злокачественной глиомы, рака поджелудочной железы, злокачественной эндотелиомы плевры, гемангиобластомы, гемангиомы, рака почки, рака печени, карциномы надпочечников, рака мочевого пузыря, рака желудка, рака прямой кишки, рака влагалища, рака шейки матки, рака эндометрия, множественной миеломы, опухоли шеи и головы, а также других пролиферативных состояний и т.п., или их комбинации. Особенно предпочтительно для лечения рака головы и шеи, карциномы щитовидной железы, меланомы, колоректального рака, рака легкого, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака печени, лейкоза, неоплазии или тому подобного или их комбинации.A compound of the present invention, including a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof, or pharmaceutical composition thereof, can be used to inhibit RAF (wild-type or various mutants, or combinations) and/or RAS (wild-type or different mutants or combinations thereof). A compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition thereof, may be used to treat, prevent, or alleviate one or more diseases selected from the group consisting of: solid tumors (including benign or especially malignant types), especially sarcomas, gastrointestinal stromal tumors (GISTs), colorectal cancer, acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML), neoplasia, thyroid carcinoma, systemic mastocytosis, eosinophilia syndrome, fibrosis, lupus erythematosus, disease " graft-versus-host disease, neurofibromatosis, pulmonary hypertension, Alzheimer's disease, seminoma, dysgerminoma, mast cell tumors, lung cancer, bronchial carcinoma, testicular intraepithelial neoplasia, melanoma, breast cancer, neuroblastoma, papillary/follicular thyroid carcinoma, malignant mfoma, non-Hodgkin's lymphoma, multiple endocrine neoplasia type 2, pheochromocytoma, thyroid carcinoma, parathyroid hyperplasia/adenoma, colon cancer, colorectal adenoma, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, brain tumor, malignant glioma, pancreatic cancer, malignant endothelioma of the pleura, hemangioblastoma, hemangioma, kidney cancer, liver cancer, adrenal carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, rectal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, multiple myeloma, neck and head tumors, and other proliferative states, etc., or combinations thereof. Particularly preferred for the treatment of head and neck cancer, thyroid carcinoma, melanoma, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, liver cancer, leukemia, neoplasia, or the like, or a combination thereof.
Получение соединенияGetting a connection
Соединение по настоящему изобретению может быть синтезировано с применением стандартных способов синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с применением способов, известных в данной области техники, в комбинации со способами, описанными в настоящем изобретении. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакций, представленные в настоящем изобретении, могут варьироваться в зависимости от способов в данной области техники. В качестве дополнительного руководства также могут быть применены следующие способы синтеза.The compound of the present invention can be synthesized using standard synthetic methods known to those skilled in the art, or using methods known in the art in combination with the methods described in the present invention. In addition, solvents, temperatures, and other reaction conditions presented in the present invention may vary depending on the methods in the art. As an additional guide, the following synthesis methods may also be applied.
Реакции могут быть применены последовательно для получения соединений, описанных в настоящем изобретении, или они могут быть применены для синтеза строительных блоков, которые впоследствии соединяют способами, описанными в настоящем изобретении и/или известными в данной области техники.The reactions can be applied sequentially to obtain the compounds described in the present invention, or they can be used to synthesize building blocks, which are subsequently connected by the methods described in the present invention and/or known in the art.
В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы получения и способы применения соединений-ингибиторов тирозинкиназы, описанных в настоящем изобретении. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, можно синтезировать с помощью следующих схем синтеза. Соединения могут быть синтезированы с применением методик, аналогичных описанным ниже, с применением соответствующих альтернативных исходных материалов.In some embodiments, the present invention provides methods for preparing and using the tyrosine kinase inhibitor compounds described in the present invention. In certain embodiments, the compounds described in the present invention can be synthesized using the following synthesis schemes. Compounds can be synthesized using procedures similar to those described below using appropriate alternative starting materials.
Исходные материалы, применяемые для синтеза соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть синтезированы или могут быть получены на коммерческой основе. Соединения, описанные в настоящем изобретении, и другие родственные соединения, имеющие отличающиеся заместители, могут быть синтезированы с применением методов и материалов, известных специалистам в данной области техники. Общие способы получения соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть получены на основе известных реакций в данной области, и реакции могут быть модифицированы с применением соответствующих реагентов и условий, которые будут очевидны специалисту в данной области техники, для введения различных фрагментов в молекулы, предложенные в настоящем изобретении.Starting materials used for the synthesis of the compounds described in the present invention can be synthesized or can be obtained on a commercial basis. The compounds described in the present invention and other related compounds having different substituents can be synthesized using methods and materials known to those skilled in the art. General methods for preparing the compounds described in the present invention can be obtained from known reactions in this field, and the reactions can be modified using appropriate reagents and conditions that will be obvious to a person skilled in the art, to introduce various fragments into the molecules proposed in the present invention.
Продукты реакции могут быть выделены и очищены при необходимости с применением традиционных методов, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Характеристики таких продуктов могут быть определены с применением традиционных средств, включая физические константы и спектральные данные.The reaction products can be isolated and purified, if necessary, using conventional methods, including, but not limited to, filtration, distillation, crystallization, chromatography, and the like. Such products can be characterized using conventional means, including physical constants and spectral data.
Пример 1: N-(3-(4-([3,3'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-4-метил-3-(трифторметил)бензамид 1Example 1: N-(3-(4-([3,3'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)
Стадия 1. Синтез 4-бром-1-(2-метил-5-нитрофенил)-1Н-пиразола а:
Соединения 4-бромпиразол (5 г, 1 экв.), 2-фтор-1-метил-4-нитробензол (5,5 г, 1,05 экв.) и карбонат калия (13,1, 3 экв.) смешивали в ДМ ФА (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в атмосфере азота, затем охлаждали и концентрировали. В концентрат добавляли этилацетат (200 мл). Затем полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением желтого продукта а (5,2 г).Compounds 4-bromopyrazole (5 g, 1 eq.), 2-fluoro-1-methyl-4-nitrobenzene (5.5 g, 1.05 eq.) and potassium carbonate (13.1, 3 eq.) were mixed in DM FA (50 ml). The mixture was stirred overnight at 120° C. under nitrogen, then cooled and concentrated. Ethyl acetate (200 ml) was added to the concentrate. The resulting mixture was then washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and then separated by column chromatography to give a yellow product a (5.2 g).
Стадия 2. Синтез 1-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола b:
Соединение а (5 г, 1 экв.), бис(пинаколато)диборон (5,8 г, 1,3 экв.), ацетат калия (3,5 г, 2 экв.) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорид палладия (0,72 г, 0,05 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота и затем концентрировали. Концентрат отделяли с применением колоночной хроматографии с получением желтого продукта b (4,0 г).Compound a (5 g, 1 eq.), bis(pinacolato)diborone (5.8 g, 1.3 eq.), potassium acetate (3.5 g, 2 eq.) and [1,1-bis(diphenylphosphino )ferrocene]palladium dichloride (0.72 g, 0.05 equiv.) was mixed in 1,4-dioxane (50 ml). The mixture was stirred overnight at 100° C. under nitrogen and then concentrated. The concentrate was separated using column chromatography to give yellow product b (4.0 g).
Стадия 3. Синтез 5-(1-(2-метил-5-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил)-3,3'-бипиридила с:
Соединение b (4,0 г, 1,1 экв.), 5-бром-3,3'-бипиридил (2,6 г, 1 экв.), карбонат калия (3,0 г, 2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,6 г, 0,05 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (4 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота и затем концентрировали. Концентрат отделяли с применением колоночной хроматографии с получением желтого продукта с (2,8 г).Compound b (4.0 g, 1.1 eq.), 5-bromo-3,3'-bipyridyl (2.6 g, 1 eq.), potassium carbonate (3.0 g, 2 eq.) and tetrakis (triphenylphosphine)palladium (0.6 g, 0.05 eq.) was mixed in 1,4-dioxane (40 ml) and water (4 ml). The mixture was stirred overnight at 90° C. under nitrogen and then concentrated. The concentrate was separated using column chromatography to give a yellow product c (2.8 g).
Стадия 4. Синтез 3-(4-([3,3'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метиланилина d:
Соединение с (2,8 г, 1 экв.) и палладий на угле (0,5 г) смешивали в метаноле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем добавляли дихлорметан (100 мл) для разбавления смеси. Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением бледно-зеленого продукта d (2,1 г).Compound c (2.8 g, 1 eq.) and palladium-carbon (0.5 g) were mixed in methanol (30 ml). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature under a hydrogen atmosphere. Dichloromethane (100 ml) was then added to dilute the mixture. The resulting mixture was filtered and concentrated to give pale green product d (2.1 g).
Стадия 5. Синтез N-(3-(4-([3,3'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-4-метил-3-(трифторметил)бензамида 1:
Соединение d (0,05 г, 1 экв.), 4-метил-3-(трифторметил)бензойную кислоту (0,031 г, 1 экв.), HATU (0,064, 1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (0,020 г, 1 экв.) смешивали в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем добавляли этилацетат (50 мл) для разбавления смеси. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и разделяли с помощью ВЭЖХ с получением продукта 1 (0,07 г). Точная масса (расчетная): 513,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 514,17.Compound d (0.05 g, 1 eq.), 4-methyl-3-(trifluoromethyl)benzoic acid (0.031 g, 1 eq.), HATU (0.064, 1.1 eq.) and diisopropylethylamine (0.020 g, 1 equiv.) was mixed in DMF (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. Ethyl acetate (50 ml) was then added to dilute the mixture. The mixture was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and separated by HPLC to give product 1 (0.07 g). Exact weight (calculated): 513.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 514.17.
Пример 2: N-(3-(4-([3,3'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 2Example 2: N-(3-(4-([3,3'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)
Соединение 2 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 499,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 500,16.
Пример 3: N-(3-(4-([3,3'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 3Example 3: N-(3-(4-([3,3'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(2-cyanoprop-2-yl )
Соединение 3 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 498,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 499,21.
Пример 4: N-(3-(4-([3,3'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-5-(трет-6утил)изоксазол-3-карбоксамид 4Example 4: N-(3-(4-([3,3'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-5-(tert -6 util)isoxazol- 3-
Соединение 4 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 478,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 479,21.
Пример 5: N-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 5Example 5: N-(3-(4-([3,4'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(2-cyanoprop-2-yl )
Соединение 5 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 498,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 499,21.
Пример 6: N-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(1-цианоэтил)бензамид 6Example 6: N-(3-(4-([3,4'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(1-cyanoethyl)
Соединение 6 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 484,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 484,20.
Пример 7: N-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-4-метил-3-(трифторметил)бензамид 7Example 7 N-(3-(4-([3,4'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)
Соединение 7 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 513,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 514,17.
Пример 8: N-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамид 8Example 8: N-(3-(4-([3,4'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-4-((4-methylpiperazin-1- yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)
Соединение 8 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 611,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 612,26.
Пример 9: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 9Example 9 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)
Соединение 9 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 506,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 507,24.
Пример 10: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 10Example 10: 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)
Соединение 10 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 492,22 МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 493,22.
Пример 11: 4-метил-N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифтор метил)бензамид 11Example 11 4-methyl-N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)
Соединение 11 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 521,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,20.
Пример 12: N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамид 12Example 12: N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl) -3-(trifluoromethyl)
Соединение 12 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 619,28; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 620,28.
Пример 13: N-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 13Example 13 N-(3-(4-([3,4'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)
Соединение 13 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 499,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 500,16.
Пример 14: N-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-5-(трет-бутил)изоксазол-3-карбоксамид 14Example 14 N-(3-(4-([3,4'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-5-(tert-butyl)isoxazol-3 -
Соединение 14 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 478,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 479,21.
Пример 15: 1-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина 15Example 15: 1-(3-(4-([3,4'-bipyridyl]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(5-(tert-butyl) isoxazol-3-yl)urea 15
Стадия 1. Синтез фенил (5-(трет-6утил)изоксазол-3-ил)карбамата е
5-(трет-бутил) изоксазол-3-амин(5 г, 1 экв.), DIPEA (5,1 г, 1,1 экв.) и ТГФ (20 мл) смешивали при 0°С в атмосфере азота. К смеси добавляли фенилхлорформиат (5,9 г, 1,05 экв.). Реакцию проводили в течение 0,5 часа при данной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (120 мл), последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали н-гексаном и фильтровали с получением белого твердого вещества е (7g).5-(tert-butyl)isoxazol-3-amine (5 g, 1 eq.), DIPEA (5.1 g, 1.1 eq.) and THF (20 ml) were mixed at 0°C under nitrogen atmosphere. Phenyl chloroformate (5.9 g, 1.05 eq.) was added to the mixture. The reaction was carried out for 0.5 hours at this temperature. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (120 ml), washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The resulting solid was washed with n-hexane and filtered to give a white solid e (7g).
Стадия 2. Синтез 1-(3-(4-([3,4'-бипиридил]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевины 15:
Соединение f синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Смешивали соединение е (0,05 г, 1 экв.), соединение f (0,055 г, 1 экв.) и ДМСО (2 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 80°С.Затем добавляли этилацетат (50 мл). Полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат отделяли с помощью ВЭЖХ с получением Соединения 12 (0,06 г). Точная масса (расчетная): 493,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 494,22.Compound f was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Compound e (0.05 g, 1 eq), compound f (0.055 g, 1 eq) and DMSO (2 ml) were mixed. The mixture was stirred for 4 hours at 80°C. Then ethyl acetate (50 ml) was added. The resulting mixture was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The concentrate was separated by HPLC to give Compound 12 (0.06 g). Exact weight (calculated): 493.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 494.22.
Пример 16: N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 16Example 16 N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)
Соединение 16 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 507,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 508,18.
Пример 17: 5-(трет-бутил)-N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)изоксазол-3-карбоксамид 17Example 17 5-(tert-butyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)isoxazol-3-carboxamide 17
Соединение 17 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 486,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 487,23.Compound 17 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 486.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 487.23.
Пример 18: 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)мочевина 18Example 18: 1-(5-(t-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl) phenyl)
Соединение 18 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 15. Точная масса (расчетная): 501,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 502,24.
Пример 19: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 19Example 19 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol- 1-yl)phenyl)benzamide 19
Соединение 19 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 547,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 548,26.Compound 19 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 547.26; MS(ESI) m/z(M+1)+: 548.26.
Пример 20: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 20Example 20 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl) phenyl)
Соединение 20 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 533,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 534,25.
Пример 21: N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 21Example 21 N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)
Соединение 21 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 548,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 549,21.
Пример 22: 5-(трет-бутил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)изоксазол-3-карбоксамид 22Example 22 5-(t-butyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl) phenyl)isoxazole-3-
Пример 22 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в Примере 1. Точная масса (расчетная): 527,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 528,26.Example 22 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 527.26; MS(ESI) m/z(M+1)+: 528.26.
Пример 23: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 23Example 23 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol- 1-yl)phenyl)benzamide 23
Соединение 23 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 519,27; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 520,27.Compound 23 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 519.27; MS(ESI) m/z(M+1)+: 520.27.
Пример 24: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 24Example 24 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl) phenyl)
Соединение 24 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 505,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 506,27.
Пример 25: N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 25Example 25: N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl) benzamide 25
Соединение 25 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 520,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 521,21.Compound 25 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 520.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 521.21.
Пример 26: 5-(трет-бутил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)изоксазол-3-карбоксамид 26Example 26 5-(tert-butyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl) phenyl)isoxazole-3-
Соединение 26 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 499,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 500,26.
Пример 27: 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-метил-3-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)мочевина 27Example 27: 1-(5-(t-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-methyl-3-(4-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl) -1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)urea 27
Соединение 27 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 15. Точная масса (расчетная): 514,28; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 515,28.Compound 27 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 15. Exact weight (calculated): 514.28; MS(ESI) m/z(M+1)+: 515.28.
Пример 28: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-фенилпирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 28Example 28 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-phenylpyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)
Соединение 28 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в Примере 1. Точная масса (расчетная): 497,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 498,22.
Пример 29: N-(4-метил-3-(4-(5-фенилпирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 29Example 29 N-(4-methyl-3-(4-(5-phenylpyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 29
Соединение 29 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 498,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 499,16.Compound 29 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 498.16; MS(ESI) m/z(M+1)+: 499.16.
Пример 30: N-(4-метил-3-(4-(5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 30Example 30: N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(2-cyanoprop-2-yl)
Соединение 30 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 595,31; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 596,31
Пример 31: N-(4-метил-3-(4-(5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 31Example 31: N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 31
Соединение 31 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 596,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 597,26.Compound 31 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 596.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 597.26.
Пример 32: N-(4-метил-3-(4-(5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 32Example 32: N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 32
Соединение 32 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 610,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 611,26.Compound 32 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 610.26; MS(ESI) m/z(M+1)+: 611.26.
Пример 33: 5-(трет-бутил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)изоксазол-3-карбоксамид 33Example 33 5-(t-butyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazole -1-yl)phenyl)isoxazol-3-carboxamide 33
Соединение 33 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 575,30; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 576,30.Compound 33 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 575.30; MS(ESI) m/z(M+1)+: 576.30.
Пример 34: N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 54Example 34: N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 54
Соединение 34 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 521,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,20.Compound 34 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 521.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.20.
Пример 35: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(6-(циклопропилформиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 35Example 35 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(6-(cyclopropylformylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)benzamide 35
Соединение 35 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 504,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 505,22.Compound 35 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 504.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 505.22.
Пример 36: N-(3-(4-(6-(циклопропилформиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 3 6Example 36: N-(3-(4-(6-(cyclopropylformylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)
Соединение 36 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 505,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 506,17.Compound 36 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 505.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 506.17.
Пример 37: N-(5-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-2-ил) циклопропанкарбоксамид 37Example 37: N-(5-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-2-yl)cyclopropanecarboxamide 37
Соединение 37 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 519,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 520,18.Compound 37 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 519.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 520.18.
Пример 38: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(6-(циклопропилформиламино)-4-метилпирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 38Example 38 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(6-(cyclopropylformylamino)-4-methylpyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4- methylphenyl)benzamide 38
Соединение 38 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 518,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 519,24.Compound 38 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 518.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 519.24.
Пример 39: N-(3-(4-(6-(циклопропилформиламино)-4-метилпирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 39Example 39: N-(3-(4-(6-(cyclopropylformylamino)-4-methylpyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 39
Соединение 39 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 519,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 520,18.Compound 39 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 519.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 520.18.
Пример 40: N-(4-метил-5-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-2-ил) циклопропанкарбоксамид 40Example 40: N-(4-methyl-5-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-2- yl)
Соединение 40 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 533,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 534,20.
Пример 41: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(2-морфолино этокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 41Example 41 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(2-morpholinoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl )phenyl)benzamide 41
Стадия 1. Синтез 4-(2-((5-бромпирид-3-ил)окси)этил) морфолина g Смешивали 2-морфолиноэтанол (3 г, 1 экв), DIPEA (3,2 г, 1,1 экв.) и ТГФ (15 мл). К смеси по каплям добавляли метилсуфонилхлорид (2,7 г, 1,1 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали, элюировали этилацетатом (100 мл), последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта 2-морфолиноэтилметансульфоната (3,8 г, 1 экв.). Продукт смешивали с 5-6ромпирид-3-олом (2,8 г, 0,9 экв.), карбонатом калия (3,7 г, 2 экв.). Смесь перемешивали в ДМФА (30 мл) при 70°С в течение 5 часов. Затем полученную смесь концентрировали, элюировали этилацетатом (150 мл), последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта 4-(2-((5-бромпирид-3-ил)окси)этил)морфолина g (3,2 г).
Стадия 2. Соединение 41 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 550,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 551,26.
Пример 42: N-(4-метил-3-(4-(5-(2-морфолиноэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 42Example 42: N-(4-methyl-3-(4-(5-(2-morpholinoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 42
Соединение 42 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 551,21. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 552,21.Compound 42 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 551.21. MS(ESI) m/z(M+1)+: 552.21.
Пример 43: N-(4-метил-3-(4-(5-(2-морфолиноэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид43Example 43: N-(4-methyl-3-(4-(5-(2-morpholinoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl )acetamide43
Соединение 43 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 565,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 566,23.Compound 43 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 565.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 566.23.
Пример 44: N-(3-(4-(4-циано-6-(циклопропилформиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 44Example 44 N-(3-(4-(4-cyano-6-(cyclopropylformylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(2-cyanoprop-2 -yl)benzamide 44
Соединение 44 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 529,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 530,22.Compound 44 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 529.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 530.22.
Пример 45: N-(3-(4-(4-циано-6-(циклопропилформиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 45Example 45: N-(3-(4-(4-cyano-6-(cyclopropylformylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 45
Соединение 45 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 530,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 531,16.Compound 45 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 530.16; MS(ESI) m/z(M+1)+: 531.16.
Пример 46: N-(4-циано-5-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-2-ил) циклопропанкарбоксамид46Example 46 N-(4-cyano-5-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-2- yl) cyclopropanecarboxamide46
Соединение 46 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 544,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 545,18.Compound 46 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 544.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 545.18.
Пример 47: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(3-морфолино пропокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 47Example 47 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(3-morpholino-propoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl )phenyl)benzamide 47
Соединение 47 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 564,28. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 565,28.Compound 47 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 564.28. MS(ESI) m/z(M+1)+: 565.28.
Пример 48: N-(4-метил-3-(4-(5-(3-морфолино пропокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 48Example 48: N-(4-methyl-3-(4-(5-(3-morpholino propoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 48
Соединение 48 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 565,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 566,23.Compound 48 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 565.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 566.23.
Пример 49: N-(4-метил-3-(4-(5-(3-морфолино пропокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 49Example 49: N-(4-methyl-3-(4-(5-(3-morpholino propoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3-(trifluoromethyl) phenyl)acetamide 49
Соединение 49 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 579,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 580,24.Compound 49 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 579.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 580.24.
Пример 50: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 50Example 50 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)pyrid-3-yl) -1H-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 50
Соединение 50 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,24.Compound 50 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.24.
Пример 51: N-(4-метил-3-(4-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 51Example 51: N-(4-methyl-3-(4-(5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 51
Соединение 51 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в Примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.Compound 51 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.18.
Пример 52: N-(4-метил-3-(4-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 52Example 52: N-(4-methyl-3-(4-(5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 52
Соединение 52 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 536,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 537,20.Compound 52 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 536.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 537.20.
Пример 53: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(5-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 53Example 53: 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(5-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1- yl)-4-methylphenyl)benzamide 53
Соединение 53 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,23.Compound 53 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.23.
Пример 54: N-(3-(4-(5-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 54Example 54 N-(3-(4-(5-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl )benzamide 54
Соединение 54 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 523,18. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 524,18.Compound 54 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 523.18. MS(ESI) m/z(M+1)+: 524.18.
Пример 55: N,N-диметил-2-((5-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-3-ил)окси)ацетамид 55Example 55 N,N-dimethyl-2-((5-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyride -3-yl)oxy)acetamide 55
Соединение 55 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 537,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 538,19.Compound 55 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 537.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 538.19.
Пример 56: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 56Example 56 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)pyrid-3-yl) -1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 56
Соединение 56 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,24.Compound 56 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.24.
Пример 57: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 57Example 57: N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 57
Соединение 57 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,20.Compound 57 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.20.
Пример 58: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 58Example 58: N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 58
Соединение 58 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 536,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 537,20.Compound 58 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 536.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 537.20.
Пример 59: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 59Example 59 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1- yl)-4-methylphenyl)benzamide 59
Соединение 59 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,23.Compound 59 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.23.
Пример 60: N-(3-(4-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 60Example 60 N-(3-(4-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl )
Соединение 60 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,23.
Пример 61: N,N-диметил-2-((3-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)окси)ацетамид 61Example 61 N,N-dimethyl-2-((3-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyride -4-yl)hydroxy)acetamide 61
Соединение 61 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в Примере 61. Точная масса (расчетная): 537,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 538,19.Compound 61 was synthesized using steps similar to those described in Example 61. Exact weight (calculated): 537.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 538.19.
Пример 62: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 62Example 62 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazole -1-yl)phenyl)benzamide 62
Соединение 62 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,24. Пример 63: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 63Compound 62 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.24. Example 63: N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl )benzamide 63
Соединение 63 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.Compound 63 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.18.
Пример 64: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 64Example 64 N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3 -(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 64
Соединение 64 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 536,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 537,20.Compound 64 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 536.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 537.20.
Пример 65: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 65Example 65 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazole -1-yl)phenyl)benzamide 65
Соединение 65 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,24.Compound 65 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.24.
Пример 66: N-(4-метил-3-(4-(5-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 66Example 66 N-(4-methyl-3-(4-(5-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl )benzamide 66
Соединение 66 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.Compound 66 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.18.
Пример 67: N-(4-метил-3-(4-(5-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 67Example 67: N-(4-methyl-3-(4-(5-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3 -(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 67
Соединение 67 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 536,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 537,20.Compound 67 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 536.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 537.20.
Пример 68: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 68Example 68 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazole -1-yl)phenyl)benzamide 68
Соединение 68 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 507,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 508,22.Compound 68 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 507.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 508.22.
Пример 69: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 69Example 69 N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl )benzamide 69
Соединение 69 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 508,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 509,17.Compound 69 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 508.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.17.
Пример 70: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 70Example 70 N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3 -(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 70
Соединение 70 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.Compound 70 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.18.
Пример 71: N-(3-(4-([3,4'-бипирид]-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 71Example 71: N-(3-(4-([3,4'-bipyride]-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl) acetamide 71
Соединение 71 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в Примере 1. Точная масса (расчетная): 513,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 514,17.Compound 71 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 513.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 514.17.
Пример 72: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 72Example 72 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)pyrid-3-yl) -1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 72
Соединение 72 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 535,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 536,25.Compound 72 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 535.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 536.25.
Пример 73: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 73Example 73 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazole -1-yl)phenyl)benzamide 73
Соединение 73 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,25.Compound 73 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.25.
Пример 74: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 74Example 74: N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 74
Соединение 74 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 536,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 537,20.Compound 74 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 536.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 537.20.
Пример 75: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 75Example 75: N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 75
Соединение 75 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 550,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 551,21.Compound 75 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 550.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 551.21.
Пример 76: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(2-морфолиноэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 76Example 76 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl) phenyl)benzamide 76
Соединение 76 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 550,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 551,26.Compound 76 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 550.26; MS(ESI) m/z(M+1)+: 551.26.
Пример 77: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(2-морфолиноэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 77Example 77 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 77
Соединение 77 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 536,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 537,25.Compound 77 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 536.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 537.25.
Пример 78: N-(4-метил-3-(4-(4-(2-морфолино этокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид78Example 78 N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3-(trifluoromethyl) phenyl)acetamide78
Соединение 78 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 565,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 566,23.Compound 78 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 565.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 566.23.
Пример 79: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 79Example 79 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1- yl)phenyl)benzamide 79
Соединение 79 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 493,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 494,21.Compound 79 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 493.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 494.21.
Пример 80: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 80Example 80 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)
Соединение 80 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 479,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 480,19.
Пример 81: N-(4-метил-3-(4-(4-(2-морфолиноэтокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 81Example 81: N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 81
Соединение 81 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,22.Compound 81 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.22.
Пример 82: N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 82Example 82: N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 82
Соединение 82 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 494,15; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 495,15.Compound 82 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 494.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 495.15.
Пример 83: N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 83Example 83: N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3-(trifluoromethyl )phenyl)acetamide 83
Соединение 83 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 508,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 509,18.Compound 83 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 508.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.18.
Пример 84: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 84Example 84 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1- yl)phenyl)benzamide 84
Соединение 84 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 493,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 494,21.Compound 84 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 493.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 494.21.
Пример 85: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 85Example 85 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl) benzamide 85
Соединение 85 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 479,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 480,19. Пример 86: N-(4-метил-3-(4-(5-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 86Compound 85 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 479.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 480.19. Example 86 N-(4-methyl-3-(4-(5-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3-(trifluoromethyl )phenyl)acetamide 86
Соединение 86 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 508,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 509,17.Compound 86 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 508.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.17.
Пример 87: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 87Example 87: 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1- yl)phenyl)benzamide 87
Соединение 87 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 507,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 508,22.Compound 87 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 507.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 508.22.
Пример 88: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 88Example 88 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl) benzamide 88
Соединение 88 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 493,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 494,21.Compound 88 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 493.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 494.21.
Пример 89: N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 89Example 89: N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 89
Соединение 89 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 508,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 509,17.Compound 89 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 508.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.17.
Пример 90: N-(4-метил-3-(4-(4-(оксетан-3-илметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 90Example 90: N-(4-methyl-3-(4-(4-(oxetan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3-(trifluoromethyl )phenyl)
Соединение 90 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.
Пример 91: N-(3-(4-(4-(бензилокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 91Example 91 N-(3-(4-(4-(benzyloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(2-cyanoprop-2-yl)benzamide 91
Соединение 91 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 527,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 528,24.Compound 91 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 527.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 528.24.
Пример 92: N-(3-(4-(4-(бензилокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 92Example 92: N-(3-(4-(4-(benzyloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 92
Соединение 92 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 528,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 529,17.Compound 92 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 528.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 529.17.
Пример 93: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 93Example 93 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazole -1-yl)phenyl)benzamide 93
Соединение 93 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,24.Compound 93 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.24.
Пример 94: 3-(1-цианоэтил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 94Example 94 3-(1-cyanoethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl )phenyl)benzamide 94
Соединение 94 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 507,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 508,22.Compound 94 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 507.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 508.22.
Пример 95: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 95Example 95: N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl )benzamide 95
Соединение 95 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.Compound 95 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.18.
Пример 96: N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 96Example 96: N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2-(3 -(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 96
Соединение 96 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 536,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 537,20.Compound 96 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 536.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 537.20.
Пример 97: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-(циклопентилметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 97Example 97 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-(cyclopentylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)benzamide 97
Соединение 97 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 519,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 520,26.Compound 97 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 519.26; MS(ESI) m/z(M+1)+: 520.26.
Пример 98: 3-(1-цианоэтил)-N-(3-(4-(4-(циклопентилметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 98Example 98 3-(1-cyanoethyl)-N-(3-(4-(4-(cyclopentylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)benzamide 98
Соединение 98 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 505,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 506,24.Compound 98 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 505.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 506.24.
Пример 99: N-(3-(4-(4-(циклопентилметокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 99Example 99: N-(3-(4-(4-(cyclopentylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 99
Соединение 99 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 520,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 521,20.Compound 99 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 520.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 521.20.
Пример 100: N-(3-(4-(4-(циклопентилметокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 100Example 100: N-(3-(4-(4-(cyclopentylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)
Соединение 100 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 534,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 535,22.
Пример 101: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-(фуран-3-илметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 101Example 101 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-(furan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4 -methylphenyl)benzamide 101
Соединение 101 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 517,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 518,21.Compound 101 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 517.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 518.21.
Пример 102: 3-(1-цианоэтил)-N-(3-(4-(4-(фуран-3-илметокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 102Example 102 3-(1-cyanoethyl)-N-(3-(4-(4-(furan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)benzamide 102
Соединение 102 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 503,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 504,19.Compound 102 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 503.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 504.19.
Пример 103: N-(3-(4-(4-(фуран-3-илметокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 103Example 103: N-(3-(4-(4-(furan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 103
Соединение 103 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 518,15; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 519,15.Compound 103 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 518.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 519.15.
Пример 104: N-(3-(4-(4-(фуран-3-илметокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 104Example 104: N-(3-(4-(4-(furan-3-ylmethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-(3-(trifluoromethyl) phenyl)acetamide 104
Соединение 104 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 532,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 533,17.Compound 104 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 532.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 533.17.
Пример 105: (S)-3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 105Example 105: (S)-3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyrid-3-yl) -1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 105
Соединение 105 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 507,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 508,22.Compound 105 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 507.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 508.22.
Пример 106: (R)-3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 106Example 106: (R)-3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyrid-3-yl) -1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 106
Соединение 106 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 507,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 508,22.Compound 106 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 507.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 508.22.
Пример 107: (S)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 107Example 107: (S)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 107
Соединение 107 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в Примере 41. Точная масса (расчетная): 508,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 509,17.Compound 107 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 508.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.17.
Пример 108: (R)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 108Example 108: (R)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 108
Соединение 108 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 508,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 509,17.Compound 108 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 508.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.17.
Пример 109: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-морфолино пирид-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)бензамид 109Example 109 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholino-pyrid-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)phenyl)benzamide 109
Соединение 109 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 506,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 507,24.Compound 109 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 506.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 507.24.
Пример 110: N-(4-метил-3-(4-(5-(оксетан-3-илокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 110Example 110: N-(4-methyl-3-(4-(5-(oxetan-3-yloxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 110
Соединение 110 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 506,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 507,24.Compound 110 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 506.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 507.24.
Пример 111: N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопирид-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 111Example 111: N-(4-methyl-3-(4-(5-morpholinopyrid-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 111
Соединение 111 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 507,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 508,18.Compound 111 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 507.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 508.18.
Пример 112: (S)-3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 112Example 112: (S)-3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl) -1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 112
Соединение 112 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,24.Compound 112 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.24.
Пример 113: (R)-3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 113Example 113: (R)-3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl) -1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 113
Соединение 113 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 521,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 522,24.Compound 113 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 521.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.24.
Пример 114: (S)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 114Example 114: (S)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 114
Соединение 114 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.Compound 114 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.18.
Пример 115: (R)-N-(4-метил-3-(4-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 115Example 115: (R)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 3-(trifluoromethyl)benzamide 115
Соединение 115 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 522,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 523,18.Compound 115 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 522.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.18.
Пример 116: N-(3-(4-(4-((1-ацетилпирролидин-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 116Example 116: N-(3-(4-(4-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-( 2-cyanoprop-2-yl)benzamide 116
Соединение 116 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 562,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 563,26.Compound 116 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 562.26; MS(ESI) m/z(M+1)+: 563.26.
Пример 117: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 117Example 117 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl )-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 117
Соединение 117 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 598,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 599,23.Compound 117 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 598.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 599.23.
Пример 118: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-метилфенил)бензамид 118Example 118 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-((1-(2-(dimethylamino)acetyl)pyrrolidin-3-yl)methoxy)pyrid-3- yl)-1Н-pyrazol-1 -yl)-4-methylphenyl)benzamide 118
Соединение 118 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 605,31; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 606,31.Compound 118 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 605.31; MS(ESI) m/z(M+1)+: 606.31.
Пример 119: N-(3-(4-(4-((1-ацетилпирролидин-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 119Example 119 N-(3-(4-(4-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-( trifluoromethyl)benzamide 119
Соединение 119 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 563,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 564,21.Compound 119 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 563.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 564.21.
Пример 120: N-(4-метил-3-(4-(4-((1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 120Example 120: N-(4-methyl-3-(4-(4-((1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl) -3-(trifluoromethyl)
Соединение 120 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 599,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 600,18.
Пример 121: N-(3-(4-(4-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-ил)метокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 121Example 121: N-(3-(4-(4-((1-(2-(dimethylamino)acetyl)pyrrolidin-3-yl)methoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)- 4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 121
Соединение 121 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 606,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 607,25.Compound 121 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 606.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 607.25.
Пример 122: (8)-3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-((5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метокси)пирид-3-ил)-Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 122Example 122: (8)-3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-((5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methoxy)pyrid-3- yl)-N-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 122
Соединение 122 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 535,22. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 536,22.Compound 122 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 535.22. MS(ESI) m/z(M+1)+: 536.22.
Пример 123: N-(3-(4-(4-((1 -ацетилазетидин-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил))-3-(трифторметил)бензамид 123Example 123: N-(3-(4-(4-((1-acetylazetidin-3-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl))-3- (trifluoromethyl)benzamide 123
Соединение 123 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 535,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 536,18.Compound 123 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 535.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 536.18.
Пример 124: N-(4-метил-3-(4-(4-((1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)окси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 124Example 124: N-(4-methyl-3-(4-(4-((1-(methylsulfonyl)azetidin-3-yl)oxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl) -3-(trifluoromethyl)benzamide 124
Соединение 124 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 571,15; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 572,15.Compound 124 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 571.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 572.15.
Пример 125: N-(3-(1-(5-(3-(2-цианопроп-2-ил)бензоиламино)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид 125Example 125: N-(3-(1-(5-(3-(2-cyanoprop-2-yl)benzoylamino)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)tetrahydro- 2Н-pyran-4-carboxamide 125
Стадия 1. Синтез N-(3-бромпирид-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида h
3-бромпирид-4-иламин (1,0 г, 1 экв.), тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (0,75 г, 1 экв.), HATU (2,4 г, 1,1 экв.), DIPEA (0,75) и DMF (5 мл) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем полученную смесь элюировали этилацетатом (150 мл), последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта h (1,3 г), который непосредственно применяли на следующей стадии.3-bromopyride-4-ylamine (1.0 g, 1 eq.), tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (0.75 g, 1 eq.), HATU (2.4 g, 1.1 eq. .), DIPEA (0.75) and DMF (5 ml) were mixed and stirred at room temperature for 0.5 hour. The resulting mixture was then eluted with ethyl acetate (150 ml), washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to give product h (1.3 g) which was used directly in the next step.
Стадия 2. Конечный продукт Соединение 125 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в Примере 1. Точная масса (расчетная): 548,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 549,25.
Пример 126: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензоиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид 126Example 126: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzoylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)tetrahydro-2H-pyran-4 -carboxamide 126
Соединение 126 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 549,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 550,19.Compound 126 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 549.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 550.19.
Пример 127: N-(3-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид 127Example 127: N-(3-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)tetrahydro- 2Н-pyran-4-carboxamide 127
Соединение 127 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 563,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 564,24.Compound 127 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 563.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 564.24.
Пример 128: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид 128Example 128: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)tetrahydro- 2Н-pyran-4-carboxamide 128
Соединение 128 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 564,20. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 565,20.Compound 128 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 564.20. MS(ESI) m/z(M+1)+: 565.20.
Пример 129: N-(3-(1-(5-(3-(5-(трет-6утил)изоксазол-3-ил)уреидо)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид 129Example 129: N-(3-(1-(5-(3-(5-(tert -6 util)isoxazol-3-yl)ureido)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid- 4-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 129
Соединение 129 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 543,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 544,25.Compound 129 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 543.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 544.25.
Пример 130: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетиламино)пирид-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 130Example 130 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetylamino)pyrid-3- yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide 130
Соединение 130 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 562,26; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 563,26.Compound 130 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 562.26; MS(ESI) m/z(M+1)+: 563.26.
Пример 131: N-(4-метил-3-(4-(4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 131Example 131 N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl )-3-(trifluoromethyl)benzamide 131
Соединение 131 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 563,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 564,21.Compound 131 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 563.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 564.21.
Пример 132: N-(4-метил-3-(4-(4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 132Example 132: N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl )-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 132
Соединение 132 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 577,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 578,23.Compound 132 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 577.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 578.23.
Пример 133: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид 133Example 133: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-2 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamide 133
Соединение 133 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 578,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 579,22.Compound 133 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 578.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 579.22.
Пример 134: N-(3-(1-(5-(3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)уреидо)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид 134Example 134 N-(3-(1-(5-(3-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)ureido)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4 -yl)-2-(tetrahydro-2Н-pyran-4-yl)acetamide 134
Соединение 134 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 557,27; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 558,27.Compound 134 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 557.27; MS(ESI) m/z(M+1)+: 558.27.
Пример 135: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(4-(2-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетил амино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид135Example 135: 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-(tetrahydrofuran-3-yl)acetyl amino)pyrid-3-yl)- 1Н-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide135
Соединение 135 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 548,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 549,25.Compound 135 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 548.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 549.25.
Пример 136: N-(4-метил-3-(4-(4-(2-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 136Example 136: N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-(tetrahydrofuran-3-yl)acetylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3- (trifluoromethyl)benzamide 136
Соединение 136 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 549,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 550,19.Compound 136 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 549.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 550.19.
Пример 137: N-(4-метил-3-(4-(4-(2-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетиламино)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид 137Example 137: N-(4-methyl-3-(4-(4-(2-(tetrahydrofuran-3-yl)acetylamino)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2- (3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide 137
Соединение 137 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 563,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 564,21.Compound 137 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 563.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 564.21.
Пример 138: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетамид138Example 138: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-2 -(tetrahydrofuran-3-yl)acetamide138
Соединение 138 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 564,20. МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 565,20.Compound 138 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 564.20. MS(ESI) m/z(M+1)+: 565.20.
Пример 139: N-(3-(1-(5-(3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)уреидо)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)ацетамид 139Example 139 N-(3-(1-(5-(3-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)ureido)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4 -yl)-2-(tetrahydrofuran-3-yl)acetamide 139
Соединение 139 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 543,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 544,25.Compound 139 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 543.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 544.25.
Пример 140: N-(3-(1-(5-(3-(2-цианопроп-2-ил)бензоиламино)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид 140Example 140: N-(3-(1-(5-(3-(2-cyanoprop-2-yl)benzoylamino)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)tetrahydrofuran- 3-
Соединение 140 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 534,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 535,23.
Пример 141: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензоиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид 141Example 141: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzoylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide 141
Соединение 141 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 535,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 536,18.Compound 141 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 535.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 536.18.
Пример 142: N-(3-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид 142Example 142: N-(3-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)tetrahydrofuran- 3-carboxamide 142
Соединение 142 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 549,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 550,19.Compound 142 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 549.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 550.19.
Пример 143: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-тетрагидрофуранкарбоксамид 143Example 143: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-3 -tetrahydrofurancarboxamide 143
Соединение 143 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 550,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 551,19.Compound 143 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 550.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 551.19.
Пример 144: N-(3-(1-(5-(3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)уреидо)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид 144Example 144: N-(3-(1-(5-(3-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)ureido)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4 -yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide 144
Соединение 144 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 529,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 530,24.Compound 144 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 529.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 530.24.
Пример 145: N-(3-(1-(5-(3-(2-цианопроп-2-ил)бензоиламино)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид 145Example 145: N-(3-(1-(5-(3-(2-cyanoprop-2-yl)benzoylamino)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-3 -methyloxetane-3-carboxamide 145
Соединение 145 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 534,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 535,23.Compound 145 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 534.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 535.23.
Пример 146: 3-метил-N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензоиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил) оксетан-3-карбоксамид 146Example 146 3-methyl-N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzoylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)oxetan-3 -carboxamide 146
Соединение 146 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 535,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 536,18.Compound 146 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 535.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 536.18.
Пример 147: 3-метил-N-(3-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)оксетан-3-карбоксамид 147Example 147 3-methyl-N-(3-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4- yl)oxetane-3-carboxamide 147
Соединение 147 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 549,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 550,19.Compound 147 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 549.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 550.19.
Пример 148: 3-метил-N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)оксетан-3-карбоксамид 148Example 148 3-methyl-N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4- yl)oxetane-3-carboxamide 148
Соединение 148 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 550,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 551,19.Compound 148 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 550.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 551.19.
Пример 149: N-(3-(1-(5-(3-(5-(трет-6утил)изоксазол-3-ил)уреидо)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид 149Example 149: N-(3-(1-(5-(3-(5-(tert -6 util)isoxazol-3-yl)ureido)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid- 4-yl)-3-methyloxetan-3-carboxamide 149
Соединение 149 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 529,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 530,24.Compound 149 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 529.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 530.24.
Пример 150: N-(3-(1-(5-(3-(2-цианопроп-2-ил)бензоиламино)-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-оксадицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид 150Example 150: N-(3-(1-(5-(3-(2-cyanoprop-2-yl)benzoylamino)-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-3 -oxadicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxamide 150
Соединение 150 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 546,23; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 547,23.Compound 150 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 546.23; MS(ESI) m/z(M+1)+: 547.23.
Пример 151: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензоиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-оксадицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид 151Example 151: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzoylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-3-oxadicyclo[3.1. 0]hexane-6-carboxamide 151
Соединение 151 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 547,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 548,18.Compound 151 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 547.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 548.18.
Пример 152: N-(3-(1-(2-метил-5-(2-(3-(трифторметил)фенил)ацетиламино)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-оксадицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид 152Example 152: N-(3-(1-(2-methyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-3 -oxadicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxamide 152
Соединение 152 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 561,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 562,19.Compound 152 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 561.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 562.19.
Пример 153: N-(3-(1-(2-метил-5-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-оксадицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид 153Example 153: N-(3-(1-(2-methyl-5-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4-yl)-3 -oxadicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxamide 153
Соединение 153 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 562,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 563,19.Compound 153 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 562.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 563.19.
Пример 154: N-(3-(1-(5-(3-(5-(трет-6утил)изоксазол-3-ил)уреидо)2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил)пирид-4-ил)-3-оксадицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид 154Example 154 N-(3-(1-(5-(3-(5-(tert -6 util)isoxazol-3-yl)ureido)2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrid-4 -yl)-3-oxadicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxamide 154
Соединение 154 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1, 125 и 15. Точная масса (расчетная): 541,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 542,24.Compound 154 was synthesized using steps similar to those described in examples 1, 125 and 15. Exact weight (calculated): 541.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 542.24.
Пример 155: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-(2-гидроксиэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 155Example 155 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-(2-hydroxyethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl )benzamide 155
Соединение 155 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 125. Точная масса (расчетная): 481,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 482,21.Compound 155 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 125. Exact weight (calculated): 481.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 482.21.
Пример 156: N-(3-(4-(4-(2-гидроксиэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 156Example 156: N-(3-(4-(4-(2-Hydroxyethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 156
Соединение 156 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 482,15; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 483,15.Compound 156 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 482.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 483.15.
Пример 157: 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(4-(4-(2-гидроксиэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)мочевина 157Example 157: 1-(5-(t-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(3-(4-(4-(2-hydroxyethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl )-4-methylphenyl)urea 157
Соединение 157 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 1 и 41. Точная масса (расчетная): 476,21; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 477,21.Compound 157 was synthesized using steps similar to those described in examples 1 and 41. Exact weight (calculated): 476.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 477.21.
Пример 158: 1-(3-(4-(4-(2-гидроксиэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина 158Example 158: 1-(3-(4-(4-(2-Hydroxyethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl) urea 158
Соединение 158 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 497,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 498,16.Compound 158 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 497.16; MS(ESI) m/z(M+1)+: 498.16.
Пример 159: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-(2-метоксиэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 159Example 159 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-(2-methoxyethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl )benzamide 159
Соединение 159 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 495,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 496,22.Compound 159 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 495.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 496.22.
Пример 160: N-(3-(4-(4-(2-метоксиэтокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 160Example 160: N-(3-(4-(4-(2-Methoxyethoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 160
Соединение 160 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 496,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 497,17.Compound 160 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 496.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 497.17.
Пример 161: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-(3-гидорксипропокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 161Example 161 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-(3-hydroxypropoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl )benzamide 161
Соединение 161 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 495,22; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 496,22.Compound 161 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 495.22; MS(ESI) m/z(M+1)+: 496.22.
Пример 162: N-(3-(4-(4-(3-гидроксипропокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 162Example 162: N-(3-(4-(4-(3-Hydroxypropoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 162
Соединение 162 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 496,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 497,17.Compound 162 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 496.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 497.17.
Пример 163: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(4-метил-3-(4-(5-(пиперизан-1-ил)пирид-3-ил)1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамид 163Example 163 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(4-methyl-3-(4-(5-(piperizan-1-yl)pyrid-3-yl)1H-pyrazol-1-yl )phenyl)benzamide 163
Соединение 163 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 505,25; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 506,25.Compound 163 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 505.25; MS(ESI) m/z(M+1)+: 506.25.
Пример 164: N-(4-метил-3-(4-(5-(пиперизан-1-ил)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид 164Example 164: N-(4-methyl-3-(4-(5-(piperizan-1-yl)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 164
Соединение 164 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 506,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 507,20.Compound 164 was synthesized using steps similar to those described in Example 1. Exact weight (calculated): 506.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 507.20.
Пример 165: 3-(2-цианопроп-2-ил)-N-(3-(4-(4-(4-гидроксибутокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)бензамид 165Example 165 3-(2-cyanoprop-2-yl)-N-(3-(4-(4-(4-hydroxybutoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl )benzamide 165
Соединение 165 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 509,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 510,24.Compound 165 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 509.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 510.24.
Пример 166: N-(3-(4-(4-(4-гидроксибутокси)пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 166Example 166: N-(3-(4-(4-(4-Hydroxybutoxy)pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 166
Соединение 166 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 41. Точная масса (расчетная): 510,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 511,18.Compound 166 was synthesized using steps similar to those described in Example 41. Exact weight (calculated): 510.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 511.18.
Пример 167: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид 167Example 167: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 167
Стадия 1. Синтез 4-бром-1-(2-метил-5-нитрофенил)-1Н-пиразола i:
4-бромпиразол (5 г, 1 экв.), 2-фтор-1-метил-4-нитробензол (5,5 г, 1,05 экв.), карбонат калия (13,1, 3 экв.) смешивали в ДМФА (50 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота, и затем охлаждали и концентрировали. К концентрату добавляли этилацетат (200 мл). Полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением желтого продукта i (5,2 г).4-bromopyrazole (5 g, 1 eq.), 2-fluoro-1-methyl-4-nitrobenzene (5.5 g, 1.05 eq.), potassium carbonate (13.1, 3 eq.) were mixed in DMF (50 ml) and stirred overnight at 100° C. under nitrogen, and then cooled and concentrated. Ethyl acetate (200 ml) was added to the concentrate. The resulting mixture was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and then separated by column chromatography to give a yellow product i (5.2 g).
Стадия 2. Синтез 1-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола j:
Соединение i (5 г, 1 экв.), бис(пинаколато)диборон (5,8 г, 1,3 экв.), ацетат калия (3,5 г, 2 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорид палладия (0,72 г, 0,05 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота и затем концентрировали. Концентрат отделяли с применением колоночной хроматографии с получением желтого продукта j (4,0 г).Compound i (5 g, 1 eq.), bis(pinacolato)diborone (5.8 g, 1.3 eq.), potassium acetate (3.5 g, 2 eq.) and [1,1'-bis( diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (0.72 g, 0.05 eq.) was mixed in 1,4-dioxane (50 ml). The mixture was stirred overnight at 100° C. under nitrogen and then concentrated. The concentrate was separated using column chromatography to give a yellow product j (4.0 g).
Стадия 3. 5-(1-(2-метил-5-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло[2,3-b]пиридин k:
Соединение j (4,0 г, 1,1 экв.), 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (2,2 г, 1 экв.), карбонат калия (3,0 г, 2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,6 г, 0,05 экв.) смешивали в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (4 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота и затем концентрировали. Концентрат отделяли с применением колоночной хроматографии с получением желтого продукта к (2,8 г).Compound j (4.0 g, 1.1 eq.), 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (2.2 g, 1 eq.), potassium carbonate (3.0 g, 2 eq.) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.6 g, 0.05 eq.) were mixed in 1,4-dioxane (40 ml) and water (4 ml). The mixture was stirred overnight at 90° C. under nitrogen and then concentrated. The concentrate was separated using column chromatography to give a yellow product (2.8 g).
Стадия 4. Синтез 3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метиланилина l:
Соединение к (2,8 г, 1 экв.) и палладий на угле (0,5 г) смешивали в метаноле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем добавляли дихлорметан (100 мл) для разбавления смеси. Полученную смесь фильтровали, и концентрировали с получением бледно-зеленого продукта 1 (2,1 г).Compound k (2.8 g, 1 eq.) and palladium-carbon (0.5 g) were mixed in methanol (30 ml). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature under a hydrogen atmosphere. Dichloromethane (100 ml) was then added to dilute the mixture. The resulting mixture was filtered and concentrated to give pale green product 1 (2.1 g).
Стадия 5. Синтез N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b] пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида 167:
Соединение 1 (0,05 г, 1 экв.), 3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил) бензойную кислоту (0,46 г, 1 экв.), HATU (0,072, 1,1 экв.) и диизопропилэтилендиамин (0,22 г, 1 экв.) смешивали в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли этилацетат (50 мл) для разбавления смеси. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и разделяли с помощью ВЭЖХ с получением Соединения 167 (0,07 г). Точная масса (расчетная): 541,18; MC(H3P)m/z(M+1)+: 542,19.Compound 1 (0.05 g, 1 eq.), 3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid (0.46 g, 1 eq.), HATU (0.072 , 1.1 eq.) and diisopropylethylenediamine (0.22 g, 1 eq.) were mixed in DMF (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (50 ml) was then added to dilute the mixture. The mixture was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and separated by HPLC to give Compound 167 (0.07 g). Exact weight (calculated): 541.18; MS(H3P)m/z(M+1)+: 542.19.
Пример 168: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамид 168Example 168: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-4-((4-methylpiperazine -1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 168
Соединение 168 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 573,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 574,25.Compound 168 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 573.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 574.25.
Пример 169: N-(3-(4-(1Н-пирроло [2,3-b]пирид-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-4- метил-3-(трифтор метил)бензамид 169Example 169: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-4-methyl-3-( trifluoromethyl)benzamide 169
Соединение 169 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 475,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 476,16.Compound 169 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 475.16; MS(ESI) m/z(M+1)+: 476.16.
Пример 170: N-(3-(4-(1H-пирроло [2,3-b]пирид-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3- (трифторметил)бензамид 170Example 170: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 170
Соединение 170 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 461,14; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 462,14.Compound 170 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 461.14; MS(ESI) m/z(M+1)+: 462.14.
Пример 171: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 171Example 171: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(2-cyanoprop- 2-yl)benzamide 171
Соединение 171 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 460,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 461,20.Compound 171 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 460.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 461.20.
Пример 172: N-(3-(4-(1H-пирроло [2,3-b]пирид-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-5-(трет-бутил)изоксазол-3-карбоксамид 172Example 172: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-5-(tert-butyl) isoxazole-3-carboxamide 172
Соединение 172 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 440,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 441,19.Compound 172 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 440.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 441.19.
Пример 173: 1-(3-(4-(1Н-пирроло [2,3-b]пирид-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина 173Example 173: 1-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(5-(tert -butyl)isoxazol-3-yl)urea 173
Соединение 173 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примерах 15 и 167. Точная масса (расчетная): 455,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 456,20.Compound 173 was synthesized using steps similar to those described in examples 15 and 167. Exact weight (calculated): 455.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 456.20.
Пример 174: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилфенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамид 174Example 174: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-imidazol-1-yl)-4-methylphenyl)-4-((4-methylpiperazine -1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 174
Соединение 174 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 573,24; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 574,24.Compound 174 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 573.24; MS(ESI) m/z(M+1)+: 574.24.
Пример 175: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилфенил)-4-метил-3-(трифторметил)бензамид 175Example 175: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-imidazol-1-yl)-4-methylphenyl)-4-methyl-3-( trifluoromethyl)benzamide 175
Соединение 175 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 475,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 476,16.Compound 175 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 475.16; MS(ESI) m/z(M+1)+: 476.16.
Пример 176: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(2-цианопроп-2-ил)бензамид 176Example 176: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-imidazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(2-cyanoprop- 2-yl)benzamide 176
Соединение 176 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 460,20; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 461,20.Compound 176 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 460.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 461.20.
Пример 177: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид 177Example 177: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-imidazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 177
Соединение 177 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 461,14; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 462,14.Compound 177 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 461.14; MS(ESI) m/z(M+1)+: 462.14.
Пример 178: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-4-метилфенил)-5-(трет-бутил)изоксазол-3-карбоксамид 178Example 178: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-imidazol-1-yl)-4-methylphenyl)-5-(tert-butyl) isoxazole-3-carboxamide 178
Соединение 178 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 440,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 441,19.Compound 178 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 440.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 441.19.
Пример 179: N-(3-(4-(1Н-пирроло [2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(1-цианоэтил)бензамид 179Example 179: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(1-cyanoethyl) benzamide 179
Соединение 179 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 466,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 467,18.Compound 179 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 466.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 467.18.
Пример 180: N-(3-(4-(1Н-пирроло [2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)бензамид 180Example 180: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(4-trifluoromethylphenyl) benzamide 180
Соединение 180 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 537,17; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 538,17.Compound 180 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 537.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 538.17.
Пример 181: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-аминосульфонилбензамид 181Example 181: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-aminosulfonylbenzamide 181
Соединение 181 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 472,13; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 473,13.Compound 181 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 472.13; MS(ESI) m/z(M+1)+: 473.13.
Пример 182: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)хинолин-7-карбоксамид 182Example 182: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)quinoline-7-carboxamide 182
Соединение 182 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 444,16; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 445,16.Compound 182 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 444.16; MS(ESI) m/z(M+1)+: 445.16.
Пример 183: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(тиен-3-ил)бензамид 183Example 183: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(thien-3- yl)benzamide 183
Соединение 183 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 475,14; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 476,14.Compound 183 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 475.14; MS(ESI) m/z(M+1)+: 476.14.
Пример 184: N-(3-(4-(1Н-пирроло [2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-3-(пирид-2-ил)бензамид 184Example 184: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(pyrid-2- yl) benzamide 184
Соединение 184 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 470,18; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 471,18.Compound 184 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 470.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 471.18.
Пример 185: N-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пирид-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенил)-[1,1'-дифенил]-3-карбоксамид 185Example 185: N-(3-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-4-methylphenyl)-[1,1'-diphenyl ]-3-carboxamide 185
Соединение 185 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 167. Точная масса (расчетная): 469,19; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 470,19.Compound 185 was synthesized using steps similar to those described in Example 167. Exact weight (calculated): 469.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 470.19.
Сравнительный пример 1: 3-трифторметил-N-(4-метил-3-(4-(пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамидComparative Example 1: 3-trifluoromethyl-N-(4-methyl-3-(4-(pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide
Сравнительное соединение 1 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 422,14; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 423,14.
Сравнительный пример 2: 3-хлор-N-(4-метил-3-(4-(пирид-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)бензамидComparative Example 2: 3-chloro-N-(4-methyl-3-(4-(pyrid-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)benzamide
Сравнительное соединение 2 синтезировали с применением стадий, аналогичных описанным в примере 1. Точная масса (расчетная): 388,11; МС(ИЭР) m/z(M+1)+: 389,12.
Пример 186: Влияние на пролиферацию раковых клетокExample 186 Effect on Cancer Cell Proliferation
Соединения согласно настоящему изобретению тестировали на их влияние на рост раковых клеток (таблица 2), чтобы дополнительно оценить соединения согласно настоящему изобретению на их ингибирующее воздействие на пролиферацию раковых клеток и их селективность в ингибировании пролиферации раковых клеток.The compounds of the present invention were tested for their effect on cancer cell growth (Table 2) to further evaluate the compounds of the present invention for their inhibitory effect on cancer cell proliferation and their selectivity in inhibiting cancer cell proliferation.
В настоящем примере использовали первичную В-клетку мыши BaF3 (приобретенную у АТСС), клетку мыши BaF3-FL-BRAF-V600E (стабильно экспрессирующую полноразмерную мутантную киназу BRAF-V600E), клетку меланомы А375 (экспрессирующую мутантную киназу BRAF-V600E, приобретенную у Cobioer Biosciences Co., Ltd., Нанкин, Китай), клетку колоректального рака COLO205 (экспрессирующую мутантную киназу BRAF-V600E, приобретенную в АТСС, США), клетку острого лейкоза человека OC1-AML-3 (экспрессирующую мутантную киназу NRAS-Q61L, приобретенную у Cobioer Biosciences Co., Ltd., Нанкин, Китай) и клетку острого лейкоза человека NB4 (экспрессирующую мутантную киназу KRAS-A18D, приобретенную в АТСС, США). Вышеупомянутую линию мутантных клеток BaF3-FL-BRAF-V600E получали следующим способом. Последовательность полноразмерной области мутантной киназы BRAF-V600E человека амплифицировали с помощью ПЦР, включали в вектор MSCV-Puro (приобретенный у Clontech) и стабильно трансфицировали в клетки BaF3 мыши с помощью ретровирусного способа, а фактор роста IL-3 удаляли. В конечном итоге была получена клеточная линия, зависимая от полноразмерного белка BRAF-V600E, имеющего различные перенесенные мутации.In the present example, a BaF3 primary mouse B cell (purchased from ATCC), a BaF3-FL-BRAF-V600E mouse cell (stably expressing the BRAF-V600E full-length mutant kinase), an A375 melanoma cell (expressing the BRAF-V600E mutant kinase purchased from Cobioer Biosciences Co., Ltd., Nanjing, China), COLO205 colorectal cancer cell (expressing BRAF-V600E mutant kinase purchased from ATCC, USA), OC 1- AML-3 human acute leukemia cell (expressing NRAS-Q61L mutant kinase acquired from Cobioer Biosciences Co., Ltd., Nanjing, China) and NB4 human acute leukemia cell (expressing KRAS-A18D mutant kinase, purchased from ATCC, USA). The above mutant cell line BaF3-FL-BRAF-V600E was obtained by the following method. The sequence of the full-length region of the mutant human BRAF-V600E kinase was amplified by PCR, incorporated into the MSCV-Puro vector (purchased from Clontech) and stably transfected into mouse BaF3 cells by the retroviral method, and the growth factor IL-3 was removed. Finally, a cell line dependent on the full-length BRAF-V600E protein having various carried mutations was obtained.
В указанном примере к вышеуказанным клеткам соответственно добавляли растворы тестируемого соединения в ДМСО в различных концентрациях (0,000508 мкМ, 0,00152 мкМ, 0,00457 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,0411 мкМ, 0,123 мкМ, 0,370 мкМ, 1,11 мкМ, 3,33 мкМ, 10 мкМ). Клетки инкубировали в течение 72 часов. Количество жизнеспособных клеток определяли с помощью набора для определения жизнеспособности клеток Cell Titer-Glo (Promega, США) путем количественного определения АТФ в жизнеспособных клетках. Определяли значения Gbo (единицы) соединений согласно настоящему изобретению относительно каждой из тестируемых клеток. Результаты экспериментов показаны в таблице 2.In this example, solutions of the test compound in DMSO at various concentrations (0.000508 μM, 0.00152 μM, 0.00457 μM, 0.0137 μM, 0.0411 μM, 0.123 μM, 0.370 μM, 1, 11 μM, 3.33 μM, 10 μM). Cells were incubated for 72 hours. The number of viable cells was determined using a cell viability kit Cell Titer-Glo (Promega, USA) by quantitative determination of ATP in viable cells. The Gbo values (units) of the compounds of the present invention were determined relative to each of the tested cells. The experimental results are shown in Table 2.
Экспериментальным путем было показано, что соединения согласно настоящему изобретению могут обладать сравнимой или даже более высокой ингибирующей активностью в отношении клеточных линий BaF3-FL-BRAF-V600E, А375 и COLO205, экспрессирующих BRAF-V600E, по сравнению со сравнительным соединением 1 или обладают даже более высокой ингибирующей активностью по сравнению с сравнительным соединением 2. В клетках OC1-AML-3 и NB4, экспрессирующих мутацию NRAS или мутацию KRAS, соединения согласно настоящему изобретению также демонстрировали сравнимую или лучшую ингибирующую активность по сравнению с сравнительным соединением 1 и сравнительным соединением 2.It has been experimentally shown that the compounds of the present invention can have comparable or even higher inhibitory activity against BaF3-FL-BRAF-V600E, A375 and COLO205 cell lines expressing BRAF-V600E compared to
Пример 187: Анализ протеазной активностиExample 187 Protease Activity Assay
Активность Соединения 16 и контрольного соединения PLX4032 (MedChem ExpR6ss, Китай) в отношении целевых сайтов BRAF, BRAF V599E и RAF1 (cRAF) Y340 тестировали с помощью Invitrogen (Carlsbad, США).The activity of
Данные свидетельствуют о том, что Соединение 16 согласно настоящему изобретению обладало сильным ингибирующим действием в отношении каждого из белка BRAF, белка BRAF-V600E и белка Y340D RAF1 (CRAF) in vitro, превзошедшим контрольное соединение PLX4032.The data indicate that
Пример 188: Исследование фармакокинетических параметров у крысExample 188: Study of pharmacokinetic parameters in rats
В примере использовались крысы SD (180-220 г, самцы) (приобретены в Центре экспериментальных животных Медицинского университета Аньхой, Китай). Животных содержали в клетках, проветриваемых независимо, по 6 крыс на клетку. Кормление проводили при температуре 20~26°С и влажности 35-75%. Освещенность составляла 12 часов освещения / 12 часов темноты. Подстилку из кукурузного початка обновляли раз в неделю. Крысы получали пищу и питьевую воду ad libitum. Крысы были помечены цифрой на хвостах. В ходе эксперимента, разведение и использование животных строго следуют регламенту Ассоциации по оценке и аккредитации лаборатории Animal Care International.The example used SD rats (180-220 g, male) (purchased from the Experimental Animal Center of Anhui Medical University, China). Animals were kept in independently ventilated cages, 6 rats per cage. Feeding was carried out at a temperature of 20~26°C and a humidity of 35-75%. Illumination was 12 hours light / 12 hours dark. The corncob bedding was updated once a week. The rats received food and drinking water ad libitum. The rats were marked with a number on their tails. During the experiment, the breeding and use of animals strictly follow the rules of the Animal Care International Laboratory Evaluation and Accreditation Association.
Растворы Соединения 16 и Сравнительного соединения 1 получали следующим образом. 10 мг тестируемого соединения точно взвешивали в стерильном флаконе и растворяли в небольшом количестве ДМСО, а затем доводили до постоянного объема 5 мл 5%-ным раствором глюкозы с получением испытуемого раствора через зонд в концентрации 2 мг/мл. Точно отбирали 0,5 мл вышеуказанного испытуемого раствора через зонд в концентрации 2 мг/мл и доводили до постоянного объема 5 мл 4,5 мл 5% раствора глюкозы для внутривенного введения испытуемого раствора в концентрации 0,2 мг/мл. Раствор готовили непосредственно перед использованием в эксперименте.Solutions of
6 крыс SD были случайным образом разделены на две группы, и синтезированные соединения вводили путем инъекции через желудочный зонд и хвостовую вену, соответственно. Примерно 0,3 мл образцов крови собирали из ретроорбитального венозного сплетения через 0 ч перед введением и через 5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 9 ч, 12 ч, 24 ч после введения для группы зонда; и через 0 ч перед введением и через 2 мин, 5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 9 ч и 12 ч после введения для группы хвостовой вены. Каждый из собранных образцов крови помещали в 1,5 мл центрифужную пробирку с гепарином (Sigma, США). Образец центрифугировали при 6000 об/мин в течение 3 мин для отделения плазмы. 100 мкл плазмы в верхнем слое помещали в новую центрифужную пробирку емкостью 1,5 мл и хранили при температуре -80°С для определения.6 SD rats were randomly divided into two groups, and the synthesized compounds were administered by injection via gavage and tail vein, respectively. Approximately 0.3 ml of blood samples were collected from the retroorbital venous plexus 0 h before administration and 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 9 h, 12 h , 24 h after administration for the probe group; and 0 hours before administration and 2 minutes, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 9 hours and 12 hours after administration for the tail vein group. Each of the collected blood samples was placed in a 1.5 ml centrifuge tube with heparin (Sigma, USA). The sample was centrifuged at 6000 rpm for 3 minutes to separate the plasma. 100 μl of the plasma in the top layer was placed in a new 1.5 ml centrifuge tube and stored at -80° C. for determination.
10 мг стандарта тестируемого соединения точно взвешивали в мерной колбе емкостью 10 мл и растворяли путем добавления метанола для получения постоянного объема и равномерно перемешивали с получением 1 мг/мл исходного раствора. Затем исходный раствор постепенно разбавляли метанолом с получением серии рабочих растворов в концентрациях 0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20 мкг/мл. Рабочие растворы помещали в холодильник при 4°С для последующего использования.10 mg of the test compound standard was accurately weighed into a 10 ml volumetric flask and dissolved by adding methanol to obtain a constant volume and mixed evenly to obtain a 1 mg/ml stock solution. Then the initial solution was gradually diluted with methanol to obtain a series of working solutions at concentrations of 0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20 µg/ml. The working solutions were placed in a refrigerator at 4°C for later use.
Использовали 11 центрифужных пробирок. 10 мкл вышеуказанных рабочих растворов соответственно добавляли в каждую из центрифужных пробирок, и затем 90 мкл холостой плазмы крыс соответственно добавляли в каждую из центрифужных пробирок. Смеси перемешивали равномерно, так что концентрация соединения в плазме крыс составляла 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 нг/мл. Затем в него добавляли 20 мкл раствора кофеина в качестве внутреннего стандарта (200 нг/мл) (National Institutes for Food and Drug Control, China), и полученные смеси перемешивали на вортексе в течение 10 с. Затем добавляли 400 мкл метанола. Полученные смеси перемешивали на вортексе в течение 10 мин и центрифугировали при 16000 об/мин в течение 5 мин. После этого 70 мкл надосадочной жидкости помещали во вставляемую трубку пробоотборной бутылки. 5 мкл образца вводили для анализа ЖХ-МС/МС. Стандартная кривая соединения в плазме крыс была получена с помощью линейной регрессии, проведенной путем принятия отношения площади пика образца к площади пика внутреннего стандарта As/Ais в качестве вертикальной ординаты, принимая концентрацию С (мкг/мл) в качестве горизонтальной ординаты и принимая 1/С2 в качестве весового коэффициента.Used 11 centrifuge tubes. 10 μl of the above working solutions were respectively added to each of the centrifuge tubes, and then 90 μl of blank rat plasma were respectively added to each of the centrifuge tubes. The mixtures were stirred evenly so that the concentration of the compound in rat plasma was 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 ng/ml. Then, 20 µl of caffeine solution as an internal standard (200 ng/ml) (National Institutes for Food and Drug Control, China) was added thereto, and the resulting mixtures were vortexed for 10 s. Then 400 μl of methanol was added. The resulting mixtures were vortexed for 10 min and centrifuged at 16,000 rpm for 5 min. Thereafter, 70 μl of the supernatant was placed into the insertion tube of the sampling bottle. 5 µl of sample was injected for LC-MS/MS analysis. Rat plasma compound standard curve was obtained by linear regression performed by taking the ratio of sample peak area to internal standard peak area As/Ais as the vertical ordinate, taking the concentration C (µg/mL) as the horizontal ordinate, and taking 1/C 2 as a weighting factor.
К 100 мкл исследуемой плазмы крыс, хранившейся при -80°С, добавляли 20 мкл раствора кофеина (200 нг/мл) в качестве внутреннего стандарта. Полученную смесь перемешивали на вортексе в течение 10 с. Затем добавляли 400 мкл метанола. Полученную смесь перемешивали на вортексе в течение 10 мин, и центрифугировали при 16000 об/мин в течение 5 мин. Затем 70 мкл надосадочной жидкости помещали во вставную трубку пробоотборной бутылки. Для анализа ЖХ-МС/МС вводили 5 мкл образца.To 100 µl of test rat plasma stored at -80°C, 20 µl of caffeine solution (200 ng/ml) was added as an internal standard. The resulting mixture was vortexed for 10 s. Then 400 μl of methanol was added. The resulting mixture was vortexed for 10 min and centrifuged at 16,000 rpm for 5 min. Then 70 μl of the supernatant was placed in the insertion tube of the sampling bottle. For LC-MS/MS analysis, 5 μl of sample was injected.
Анализ ЖХ-МС/МС проводили следующим образом. Экспериментальный прибор представлял собой детектор API 4000 Triple Quad (АВ SCIEX, США); рабочее программное обеспечение представляло собой Analyst 1.5.1 (Applied Biosystems Co., Ltd., США); использовались жидкостный насос Shimadzu LC-30AD, блок дегазации Shimadzu DGU-20A, печь с колонкой Shimadzu СТО-30А и автоматический пробоотборник SIL-30АС (Shimadzu Corporation, Япония). Условия хроматографирования были следующими. Хроматографическая колонка представляла собой Hanbon Hedera ODS-2 (Jiangsu Hanbon Science & Technology Co., Ltd., Китай), размер (мм): 150×2,1, Pro. №: H18100205.15; Серийный №: C981210513; температура колонки составляла 40°С; подвижная фаза А представляла собой водную фазу (содержащую 0,1% муравьиной кислоты), а подвижная фаза В представляла собой метанол для градиентного элюирования: 0-0,5 мин, В 10%; 0,5-1,0 мин, В 90%; 1,0-5,0 мин, В 90%; 5,0-5,5 мин, В 10%; 5,5-7 мин, В 10%. Скорость потока составляла 0,3 мл/мин. Объем вводимой пробы составлял 5 мкл. Условия масс-спектрометрии были следующими. Источником ионов был источник Turbo Spray; CAD составлял 10; газ завесы (CUR) составлял 25; температура нагрева составляла 500°С; газ источника ионов GS1 составлял 45; газ источника ионов GS2 составлял 45; напряжение распыления составляло 5500 В; и температура источника составляла 500°С.LC-MS/MS analysis was carried out as follows. The experimental instrument was an
Результаты показаны в таблице 4-7 ниже. Результаты показали, что самая высокая концентрация Cmax Соединения 16 в крови была выше, чем у сравнительного Соединения 1, будь то введение путем внутривенной инъекции или введение через желудочный зонд. При введении через желудочный зонд максимальная абсорбция Соединения 16 in vivo у крыс составляла 1482 нг/мл, кумулятивная концентрация лекарственного средства в AUC0-t in vivo составляла 10930 ч*нг/мл, и пероральная биодоступность F% составляла 144,1%. С другой стороны, максимальная абсорбция лекарственного средства сравнительного соединения 1 in vivo у крыс составляла 575,7 нг/мл, кумулятивная концентрация лекарственного средства в AUC0-t in vivo составляла 1012 ч*нг/мл, и пероральная биодоступность F% составляла 110,7%. Таким образом, путем введения замещающей группы в пиридильную группу соединение согласно настоящему изобретению может иметь значительно улучшенную абсорбцию у крыс и значительно улучшенную пероральную биодоступность.The results are shown in Table 4-7 below. The results showed that the highest blood Cmax of
Пример 189: Эксперимент по оценке эффективности препарата на животныхExample 189 Animal Drug Evaluation Experiment
В настоящем примере приведены результаты экспериментов для соединения 16, сравнительного соединения 1 и контрольных соединений LY30019120 (приобретенного в MedChemExpress, Китай), PLX4032 (приобретенного в MedChemExpress, Китай), RAF709 (приобретенного в MedChemExpress, Китай), RAF265 (приобретенного в MedChemExpress, Китай) и PLX8394 (приобретенных у MedChemExpress, Китай) на мышиных моделях дегенеративного рака легких Calu-6 (экспрессирующих мутантную киназу KRAS Q61K, приобретенных в Cobioer Biosciences Co., Ltd., Наньцзин, Китай), клетках меланомы А375 (экспрессирующих мутантную киназу BRAF-V600E, приобретенных в Cobioer Biosciences Co., Ltd., Наньцзин, Китай), клетках рака поджелудочной железы ВхРС3 (экспрессирующих дикий тип KRAS, BRAF V487-P492> А-делетированную мутантную киназу, приобретенных в Cobios Biosciences Co., Ltd., Нанцзянь, Китай), клетках колоректального рака НСТ116 (экспрессирующих мутантную киназу KRAS G13D, приобретенных в АТСС, США), клетках колоректального рака COLO205 (экспрессирующих мутантную киназу BRAF-V600E, приобретенную в АТСС, США).This example shows the experimental results for
Этапы экспериментов были следующими:The stages of the experiments were as follows:
(1) Самок мышей SCID в возрасте 4-6 недель (A375/COLO205) и голых мышей (HCT116/Calu-6/BxPC3), приобретенных у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., выращивали на уровне SPF в лаборатории. Питьевую воду и подстилку стерилизовали в автоклаве. Все операции на мышах проводили в асептических условиях.(1) 4-6 week old female SCID mice (A375/COLO205) and nude mice (HCT116/Calu-6/BxPC3) purchased from Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. were reared at SPF in the laboratory . Drinking water and bedding were sterilized in an autoclave. All operations on mice were performed under aseptic conditions.
(2) В день 0 около 5×106 клеток немелкоклеточного рака легкого Calu-6, колоректального рака НСТ116, колоректального рака COLO205, меланомы А375 и рака поджелудочной железы ВхРС3 вводили подкожно в левую часть спины мыши.(2) On
(3) Начиная с 14-го дня соответствующим мышам перорально вводили растворитель касторового масла : этанол : вода (1:1:6) каждый день (5 мышей); Соединение 16 в дозе 50 мг/кг, 100 мг/кг и PLX4032 в дозе 100 г/кг для трансплантированной опухоли А375; Соединение 16 в дозе 50 мг/кг, 100 мг/кг и 200 мг/кг, RAF709 в дозе 100 г/кг, LY30019120 в дозе 60 мг/кг и Сравнительное соединение 1 в дозе 100 мг/кг для трансплантированной опухоли Calu-6; Соединение 16 в дозе 50 мг/кг, 100 мг/кг, RAF709 в дозе 100 мг/кг и LY30019120 в дозе 60 мг/кг для трансплантированной опухоли НСТ116; Соединение 16 в дозе 25 мг/кг, 50 мг/кг, 100 мг/кг, PLX4032 в дозе 100 мг/кг для трансплантированной опухоли COLO205; Соединение 16 в дозе 50 мг/кг, 200 мг/кг, LY3009120 в дозе 100 мг/кг, RAF265 в дозе 100 мг/кг и 100 мг/кг в дозе 100 мг/кг для трансплантированной опухоли ВхРС3. Начиная со дня 15, соответствующим мышам вводили перорально с растворителем касторового масла : этанол : вода (1:1:6) каждый день.(3) Starting from the 14th day, castor oil diluent : ethanol : water (1:1:6) was orally administered to the respective mice every day (5 mice);
(4) Начиная с 15-го дня каждый день измеряли длину/ширину подкожных опухолей с помощью штангенциркуля, и каждый день регистрировали массу мыши, чтобы определить эффект Соединения 16 на массу мыши.(4) Starting from the 15th day, the length/width of subcutaneous tumors was measured every day with a caliper, and the weight of the mouse was recorded every day to determine the effect of
(5) Для каждой из модельных групп мышей умерщвляли на 36-й день, 42-й день, 26-й день, 35-й день или 42-й день.(5) For each of the model groups, mice were sacrificed on day 36, day 42,
(6) Тенденцию роста субэндотелиальных опухолей анализировали статистически. Объем опухоли рассчитывали следующим образом: длина × ширина × ширина / 2 мм3.(6) The growth trend of subendothelial tumors was analyzed statistically. Tumor volume was calculated as follows: length × width × width / 2 mm 3 .
Экспериментально продемонстрировано, что Соединение 16 согласно настоящему изобретению обладало ингибирующим действием, превосходящим контрольные соединения в мышиных трансплантированных опухолевых моделях различных раковых клеток, экспрессирующих мутации KRAS, BRAF или NRAS. По сравнению с сравнительным соединением 1, в модели опухоли, трансплантированной клеткой calu6, сравнительное соединение 1 имело очень сильную токсичность, поскольку все мыши умирали на 8 день, в то время как соединение 16 не проявляло никакой токсичности. Также было доказано, что соединение согласно настоящему изобретению, введенное в качестве морфолинильного заместителя, будет оказывать неожиданное фармацевтическое воздействие in vivo на мышей, не вызывая значительной токсичности.It was experimentally demonstrated that
Промышленная применимостьIndustrial Applicability
В настоящем изобретении предложен новый ингибитор киназы Pan-RAF, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир, кислоту, метаболит или пролекарство. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения или предотвращения расстройства, связанного с активностью RAF и/или киназы RAS. Таким образом, указанный ингибитор может быть получен в виде соответствующего лекарственного средства и имеет промышленную применимость.The present invention provides a novel Pan-RAF kinase inhibitor comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof. The present invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the treatment or prevention of a disorder associated with RAF and/or RAS kinase activity. Thus, said inhibitor can be obtained as an appropriate drug and has industrial applicability.
Несмотря на то, что изобретение было подробно описано в настоящем документе, изобретение не ограничивается описанием, и специалисты в данной области техники могут вносить модификации на основе принципов изобретения, и, таким образом, следует понимать, что все модификации в соответствии с принципами изобретения находятся в рамках объема охраны изобретения.Although the invention has been described in detail herein, the invention is not limited to the description, and modifications may be made by those skilled in the art based on the principles of the invention, and thus it should be understood that all modifications in accordance with the principles of the invention are within within the scope of protection of the invention.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910139510.X | 2019-02-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2792626C1 true RU2792626C1 (en) | 2023-03-22 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101501023A (en) * | 2006-07-07 | 2009-08-05 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | Phenyl substituted heteroaryl-derivatives and use thereof as anti-tumor agents |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101501023A (en) * | 2006-07-07 | 2009-08-05 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | Phenyl substituted heteroaryl-derivatives and use thereof as anti-tumor agents |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Hu L, Zheng Y, Li Z, et al. Design, synthesis, and biological activity of phenyl-pyrazole derivatives as BCR-ABL kinase inhibitors. Bioorg Med Chem. 2015; 23(13): 3147-3152. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102388312B1 (en) | Aminopyrimidine compound, preparation method and use thereof | |
JPWO2015022926A1 (en) | Novel condensed pyrimidine compound or salt thereof | |
CN114728945B (en) | 3, 5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof | |
KR20170043546A (en) | Quinazoline Derivative | |
JP7311918B2 (en) | Novel pan-RAF kinase inhibitor and use thereof | |
CN110903283B (en) | Substituted quinazoline compound, pharmaceutical composition containing compound and application of compound | |
EP3663285A1 (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
CN113350347B (en) | Use of indazoles | |
RU2792626C1 (en) | New pan-raf kinase inhibitor and applications thereof | |
EP3896059B1 (en) | Pan-kit kinase inhibitor having quinoline structure and application thereof | |
CN109942544B (en) | Novel indazole derivative kinase inhibitor | |
CN110283160B (en) | PDGFR kinase inhibitor | |
CN111138426B (en) | Indazole kinase inhibitor and application thereof | |
WO2018159613A1 (en) | Antitumor-effect enhancer using pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound | |
RU2789405C2 (en) | Pan-kit kinase inhibitor having quinoline structure and its use | |
JP2022548055A (en) | Substituted imidazoquinoxaline compounds and their applications |