RU2792143C2 - Chemical compounds as interleukin-1 inhibitors - Google Patents
Chemical compounds as interleukin-1 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2792143C2 RU2792143C2 RU2019126388A RU2019126388A RU2792143C2 RU 2792143 C2 RU2792143 C2 RU 2792143C2 RU 2019126388 A RU2019126388 A RU 2019126388A RU 2019126388 A RU2019126388 A RU 2019126388A RU 2792143 C2 RU2792143 C2 RU 2792143C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- halogen
- pharmaceutically acceptable
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США №62/449,431, поданной 23 января 2017 г., и предварительной заявке США №62/492,813, поданной 1 мая 2017 г., содержание которых включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.[0001] This application claims priority over U.S. Provisional Application No. 62/449,431, filed January 23, 2017, and U.S. Provisional Application No. 62/492,813, filed May 1, 2017, the contents of which are incorporated herein in their entirety by reference .
Область техникиTechnical field
[0002] Данное изобретение относится к новым соединениям сульфонилмочевины и сульфонилтиомочевины и родственным соединениям и их применению для лечения заболевания или состояния, чувствительного к модуляции цитокинов, таких как IL-1β и IL-18, модуляции NLRP3 или ингибированию активации NLRP3 или связанных с ним компонентов воспалительного процесса.[0002] This invention relates to novel sulfonylurea and sulfonylurea compounds and related compounds and their use in the treatment of a disease or condition susceptible to modulation of cytokines such as IL-1β and IL-18, modulation of NLRP3, or inhibition of the activation of NLRP3 or its related components. inflammatory process.
Уровень техникиState of the art
[0003] Семейство NOD-подобных рецепторов (NLR), пириновый домен, содержащий белок 3 (NLRP3), является компонентом воспалительного процесса, и его аберрантная активация является патогенной при наследственных заболеваниях, таких как криопирин-связанные периодические синдромы (CAPS), и при сложных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.[0003] The NOD-like receptor (NLR) family, pyrin domain containing protein 3 (NLRP3), is a component of the inflammatory process and its aberrant activation is pathogenic in inherited diseases such as cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) and in complex diseases such as multiple sclerosis,
[0004] NLRP3 является внутриклеточным рецепторным белком, который воспринимает определенные воспалительные сигналы. После активации NLRP3 связывается с апоптоз-ассоциированным speck-подобным белком, содержащим домен активации и рекрутирования каспазы (ASC). Комплекс NLRP3-ASC затем полимеризуется с образованием большого агрегата, известного как ASC-speck. Полимеризованный NLRP3-ASC, в свою очередь, взаимодействует с цистеинпротеазой каспазой-1, образуя комплекс, называемый инфламмасомой. Это приводит к активации каспазы-1, которая расщепляет провоспалительные цитокины IL-1β и IL-18 до их активных форм и опосредует тип гибели воспалительных клеток, известный как пироптоз. ASC-speck также может рекрутировать и активировать каспазу-8, которая может приводить в действие про-IL-1β и npo-IL-18 и запускать апоптотическую гибель клеток.[0004] NLRP3 is an intracellular receptor protein that senses certain inflammatory signals. Upon activation, NLRP3 binds to an apoptosis-associated speck-like protein containing the caspase activation and recruitment domain (ASC). The NLRP3-ASC complex then polymerizes to form a large aggregate known as the ASC-speck. The polymerized NLRP3-ASC, in turn, interacts with the cysteine protease caspase-1 to form a complex called the inflammasome. This leads to the activation of caspase-1, which cleaves the pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-18 to their active forms and mediates a type of inflammatory cell death known as pyroptosis. ASC-speck can also recruit and activate caspase-8, which can activate pro-IL-1β and npo-IL-18 and trigger apoptotic cell death.
[0005] Каспаза-1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм, которые выделяются из клетки. Активная каспаза-1 также расщепляет газдермин-D, чтобы вызвать пироптоз. Благодаря контролю пироптотического пути гибели клеток каспаза-1 также обеспечивает высвобождение молекул алармина, таких как IL-33 и белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1). Каспаза-1 также расщепляет внутриклеточный IL-1R2, что приводит к его деградации и позволяет высвобождать IL-1α. В клетках человека каспаза-1 также может контролировать процессинг и секрецию IL-37. Ряд других субстратов каспазы-1, таких как компоненты пути цитоскелета и гликолиза, могут способствовать каспаза-1-зависимому воспалению.[0005] Caspase-1 cleaves pro-IL-1β and pro-IL-18 to their active forms, which are released from the cell. Active caspase-1 also cleaves gasdermin-D to induce pyroptosis. By controlling the pyroptotic pathway of cell death, caspase-1 also releases alarmin molecules such as IL-33 and the
[0006] NLRP3-зависимые пятнышки ASC высвобождаются во внеклеточную среду, где они могут активировать каспазу-1, индуцировать процессинг субстратов каспазы-1 и передавать воспаление.[0006] NLRP3-dependent ASC specks are released into the extracellular environment, where they can activate caspase-1, induce processing of caspase-1 substrates, and transmit inflammation.
[0007] Активные цитокины, полученные в результате активации инфламмасом NLRP3, являются важными факторами воспаления и взаимодействуют с другими цитокиновыми путями для формирования иммунного ответа на инфекцию и повреждение. Например, передача сигналов IL-1β индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF. IL-1β и IL-18 взаимодействуют с IL-23, вызывая продуцирование IL-17 клетками CD4 Th17 с памятью и γδ Т-клетками в отсутствие взаимодействия с Т-клеточными рецепторами. IL-18 и IL-12 также синергизируют, чтобы индуцировать выработку IFN-γ из Т-клеток памяти и NK-клеток, вызывая Th1-ответ.[0007] Active cytokines derived from NLRP3 inflammasome activation are important factors in inflammation and interact with other cytokine pathways to generate an immune response to infection and injury. For example, IL-1β signaling induces the secretion of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF. IL-1β and IL-18 interact with IL-23 to cause production of IL-17 by memory CD4 Th17 cells and γδ T cells in the absence of interaction with T cell receptors. IL-18 and IL-12 also synergize to induce the production of IFN-γ from memory T cells and NK cells, causing a Th1 response.
[0008] Другие внутриклеточные рецепторы распознавания образов (PRR) также способны образовывать инфламмасомы. К ним относятся другие члены семейства NLR, такие как NLRP1 и NLRC4, а также PRR не-NLR, такие как сенсоры двухцепочечной ДНК (dsDNA), отсутствующие в меланоме 2 (AIM2) и интерферон, гамма-индуцибельный белок 16 (IFI16). NLRP3-зависимая обработка IL-1β также может быть активирована косвенным, неканоническим путем, расположенным ниже каспазы-11.[0008] Other intracellular pattern recognition receptors (PRRs) are also capable of forming inflammasomes. These include other members of the NLR family such as NLRP1 and NLRC4, as well as non-NLR PRRs such as double-stranded DNA (dsDNA) sensors absent from melanoma 2 (AIM2) and interferon gamma-inducible protein 16 (IFI16). NLRP3-dependent processing of IL-1β can also be activated in an indirect, non-canonical way downstream of caspase-11.
[0009] Унаследованные заболевания CAPS, синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный простудный ауто-воспалительный синдром и мультисистемное воспалительное заболевание у новорожденных вызваны мутациями прироста функции в NLRP3, что определяет NLRP3 как критический компонент воспалительного процесса. NLRP3 также участвует в патогенезе ряда сложных заболеваний, в том числе метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра.[0009] The inherited diseases of CAPS, Muckle-Wales syndrome (MWS), familial cold auto-inflammatory syndrome, and neonatal multisystem inflammatory disease are caused by gain-of-function mutations in NLRP3, which define NLRP3 as a critical component of the inflammatory process. NLRP3 is also involved in the pathogenesis of a number of complex diseases, including metabolic disorders such as
[0010] Роль NLRP3 проявляется в заболеваниях центральной нервной системы, и было показано, что заболевания легких влияют на NLRP3. Кроме того, NLRP3 играет роль в развитии заболеваний печени, почек и старения. Многие из этих ассоциаций были определены с использованием мышей с конститутивной активацией NLRP3, но также есть понимание специфической активации NLRP3 при этих заболеваниях. При диабете 2 типа отложение островкового амилоидного полипептида в поджелудочной железе активирует передачу сигналов NLRP3 и IL-1β, что приводит к гибели клеток и воспалению.[0010] The role of NLRP3 appears in diseases of the central nervous system, and diseases of the lung have been shown to affect NLRP3. In addition, NLRP3 plays a role in the development of liver and kidney diseases and aging. Many of these associations have been identified using mice with constitutive NLRP3 activation, but there is also an understanding of specific NLRP3 activation in these diseases. In
[0011] Существует необходимость в обеспечении соединений с улучшенными фармакологическими и/или физиологическими, и/или физико-химическими свойствами, и/или такими, которые обеспечивают полезную альтернативу известным соединениям.[0011] There is a need to provide compounds with improved pharmacological and/or physiological and/or physicochemical properties, and/or those that provide a useful alternative to known compounds.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
[0012] В данном изобретении предложены соединения, которые эффективны в ингибировании инфламмасомы, такой как NLRP3 инфламмасома. Соединения также эффективны для модулирования интерлейкинов. Описанные соединения имеют желательные молекулярные массы, физико-химические свойства и липофильность, которые являются характеристиками, которые помогают достигать терапевтической эффективности и уменьшать ответственность за непреднамеренные побочные эффекты.[0012] The present invention provides compounds that are effective in inhibiting an inflammasome, such as the NLRP3 inflammasome. The compounds are also effective in modulating interleukins. The disclosed compounds have desirable molecular weights, physicochemical properties, and lipophilicity, which are characteristics that help achieve therapeutic efficacy and reduce liability for unintended side effects.
[0013] В данном изобретении предложены соединения формулы I:[0013] This invention provides compounds of formula I:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3,R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m - CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5 или N;each A is independently CR 5 or N;
А1 представляет собой NR5, О, S или С(О);A 1 is NR 5 , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5, C(R5)2, N, NR5, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5 , C(R 5 ) 2 , N, NR 5 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5;X 2 is N or CR 5 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO2, SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; илиeach R 5 is independently H, D, halogen, OH, CN, NO 2 , SR 6 , OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S (O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; or
два R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиtwo R 5 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
два геминальных R5 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5 can form an oxo group;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or a heteroaryl containing 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5 , O, S or S(O) 2 .
[0014] В данном изобретении предложены соединения формулы Ia:[0014] This invention provides compounds of formula Ia:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3,R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m - CH 3 ,
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой ;R 2 is ;
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать Сз-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; или-S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; or
два R5b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;two R 5b together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or a heteroaryl containing 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[0015] В данном изобретении предложены соединения формулы Ib:[0015] This invention provides compounds of formula Ib:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3,R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m - CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S (O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, NH(С1-С6алкилом) или N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl) or N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или C2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С1-С6алкилом,-ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[0016] В данном изобретении предложены соединения формулы Ic:[0016] This invention provides compounds of formula Ic:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m - CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2,each R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 ,
-NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; или-NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или C2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -O-С1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - C 6 alkyl, -OH, -O-C 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[0017] В данном изобретении предложены соединения формулы Id:[0017] This invention provides compounds of formula Id:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3,R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
R3 и R4 представляют собой H;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, NH(С1-С6алкилом) или N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S (O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl) or N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С1алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 1 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[0018] В данном изобретении предложены соединения формулы Ie:[0018] This invention provides compounds of formula Ie:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
каждый Rb10, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 и Rb15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо;each R b10 , R b11 , R b12 , R b13 , R b14 and R b15 independently represents H, -OH or oxo;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O ) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,two R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 ,
-S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; или-S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O ) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted with D, halogen, -CN,
-OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;-OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO2,each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, NO 2 ,
-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; или-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6,two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; и-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or a heteroaryl containing 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[0019] В данном изобретении предложены соединения формулы If:[0019] This invention provides compounds of the formula If:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O ) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,two R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 ,
-S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; или-S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O ) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2,each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 ,
-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or
-N(C1-С6алкилом)2; или-N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6,two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; и-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[0020] В данном изобретении предложены соединения формулы Ig:[0020] The present invention provides compounds of formula Ig:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -C(O)R6,each R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -C(O)R 6 ,
-S(O)2R6, -C(O)OR6, -С(O)NR6, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или-S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -S(O)2-R6; -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -S(O) 2 -R 6 ; -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted with D, halogen, -CN,
-OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2,each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 ,
-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or
-N(C1-С6алкилом)2; или-N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6,two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; и-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2 with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2
[0021] В данном изобретении предложены соединения формулы Ih:[0021] This invention provides compounds of formula Ih:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, С1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C1-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 - C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2, -SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH2 -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6;each R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O )2R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH 2 -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O)2R 6 ;
причем по меньшей мере R5a2 представляет собой -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N; где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(С1-С6алкил) или -N(C1-С6алкил)2 и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6;and at least R 5a2 represents -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl containing N; where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C( O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O)2R 6 ;
R5b1 представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted with D, halogen, -CN,
-OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO2,each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, NO 2 ,
-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or
-N(С1-С6алкилом)2; или-N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6,two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; и-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[0022] В данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент.[0022] This invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of this invention and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, and/or excipient.
[0023] В данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.[0023] The present invention provides a method for treating or preventing a disease, disorder, or condition, comprising the step of administering an effective amount of a compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers thereof, to treat or prevent the disease, disorder, or condition in a subject in need.
[0024] В данном изобретении предложено соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры или фармацевтическая композиция по данному изобретению для применения при лечении или профилактике заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.[0024] This invention provides a compound of this invention and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers thereof, or a pharmaceutical composition of this invention for use in the treatment or prevention of a disease, disorder or condition in a subject in need thereof.
[0025] В данном изобретении предложено применение соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.[0025] This invention provides the use of a compound of this invention and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers thereof for the treatment or prevention of a disease, disorder or condition in a subject in need thereof.
[0026] В данном изобретении предложены применение соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров, в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния.[0026] This invention provides the use of a compound of this invention and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers, in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease, disorder or condition.
[0027] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.[0027] In certain embodiments, the disease, disorder, or condition is responsive to inflammasome inhibition.
[0028] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации NLRP3 инфламмасомы.[0028] In certain embodiments, the disease, disorder, or condition is responsive to inhibition of NLRP3 inflammasome activation.
[0029] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы, печени, легкого, кожи, сердечно-сосудистой системы, почечной системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, эндокринной системы, центральной нервной системы, или представляет собой рак или другие злокачественные новообразования, или вызвано или связано с патогенным микроорганизмом.[0029] In certain embodiments, the disease, disorder or condition is a disease, disorder or condition of the immune system, liver, lung, skin, cardiovascular system, renal system, gastrointestinal tract, respiratory system, endocrine system, central nervous system system, or is a cancer or other malignancy, or is caused by or associated with a pathogenic microorganism.
[0030] В данном изобретении предложены способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей.[0030] The present invention provides a method for modulating the activity of a biological target, comprising the step of exposing the biological target to a compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0031] Биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[0031] The biological target can be selected from the group consisting of NLRP3 inflammasome, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33, and Th17 cells .
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
[0032] На Фиг. 1 изображено ингибирование продуцирования IL-1β в мононуклеоцитах периферической крови (РВМС) в результате обработки соединением 1, соединением 2 или соединением 3.[0032] In FIG. 1 shows the inhibition of IL-1β production in peripheral blood mononucleocytes (PBMCs) following treatment with
[0033] На Фиг. 2 изображено ингибирование продуцирования IL-1β и IL-18, но не продуцирования TNFα в клетках Купфера (КС) в результате обработки соединением 1, соединением 4 или соединением 5.[0033] In FIG. 2 shows inhibition of IL-1β and IL-18 production but not TNFα production in Kupffer cells (KS) following treatment with
[0034] На Фиг. 3 изображена модуляция IL-1β в испытуемой модели LPS и АТР соединением 1 и соединением 2.[0034] In FIG. 3 shows the modulation of IL-1β in the tested LPS and ATP model by
[0035] На Фиг. 4 изображена модуляция TNFα в испытуемой модели LPS и АТР соединением 1 и соединением 2.[0035] In FIG. 4 shows the modulation of TNFα in the test LPS and ATP model by
[0036] На Фиг. 5 изображена модуляция IL-1β в испытуемой модели LPS и АТР соединением 3.[0036] In FIG. 5 shows the modulation of IL-1β in the tested LPS and ATP model by
[0037] На Фиг. 6 изображено ингибирование активации каспазы 1 (превращение прокаспазы 1 в активную каспазу 1) в результате обработки соединением 1, соединением 4 или соединением 2.[0037] In FIG. 6 shows inhibition of
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0038] Используемые выше и во всем данном описании, следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения. Если термин отсутствует, значение определяет общепринятый термин, известный специалисту в данной области техники.[0038] Used above and throughout this description, the following terms, unless otherwise indicated, should be understood as having the following meanings. If the term is absent, the meaning determines the generally accepted term known to a person skilled in the art.
[0039] В контексте данного документа термины «включающий», «состоящий из» и «содержащий» используются в их открытом, неограничивающем смысле.[0039] In the context of this document, the terms "including", "consisting of" and "comprising" are used in their open, non-limiting sense.
[0040] Формы единственного числа используются в данном описании для обозначения одного или более чем одного (то есть по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.[0040] Singular forms are used herein to refer to one or more than one (i.e., at least one) grammatical entity. For example, "element" means one element or more than one element.
[0041] Термин «и/или» используется в данном описании для обозначения «и» или «или», если не указано иное.[0041] The term "and/or" is used herein to mean "and" or "or" unless otherwise indicated.
[0042] Чтобы дать более краткое описание, для некоторых количественных выражений, приведенных в данном документе, не дана количественная оценка термином «около». Понятно, что независимо от того, используется ли термин «около» явно или нет, каждая величина, приведенная в данном документе, предназначена для обозначения фактического заданного значения, а также для ссылки на приближение к такому заданному значению, которое было бы разумно выведено на основе знаний среднего специалиста в данной области техники, включая эквиваленты и приближения из-за экспериментальных условий и/или условий измерения для такого заданного значения. Всякий раз, когда выход указан в процентах, такой выход относится к массе объекта, для которого приведен выход по отношению к максимальному количеству того же объекта, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приведены в процентах, относятся к массовым соотношениям, если не указано иное.[0042] To give a more concise description, some quantitative expressions given in this document are not quantified by the term "about". It is understood that, whether the term "about" is used explicitly or not, each value given in this document is intended to indicate an actual setpoint, as well as to refer to an approximation to such a setpoint that would reasonably be inferred from the knowledge of one of ordinary skill in the art, including equivalents and approximations due to experimental and/or measurement conditions for such a given value. Whenever a yield is given as a percentage, that yield refers to the weight of the item for which the yield is given relative to the maximum amount of the same item that can be produced under specific stoichiometric conditions. Concentrations that are given as a percentage refer to mass ratios unless otherwise indicated.
[0043] «Пациентом» является млекопитающее, например человек, мышь, крыса, морская свинка, собака, кошка, лошадь, корова, свинья или примат, не являющийся человеком, такой как обезьяна, шимпанзе, павиан или макак-резус. «Пациент» включает в себя как человека, так и животных.[0043] A "patient" is a mammal, such as a human, a mouse, a rat, a guinea pig, a dog, a cat, a horse, a cow, a pig, or a non-human primate such as a monkey, chimpanzee, baboon, or rhesus monkey. "Patient" includes both humans and animals.
[0044] Термин «ингибитор» относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, фермент или гормон, который блокирует или иным образом препятствует определенной биологической активности.[0044] The term "inhibitor" refers to a molecule, such as a compound, drug, enzyme, or hormone, that blocks or otherwise interferes with a particular biological activity.
[0045] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» при использовании в сочетании с соединением относятся к достаточному количеству соединения для обеспечения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение интенсивности и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любого другого желательного изменения биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее «эффективное количество» в любом отдельном случае может быть определено средним специалистом в данной области с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение «эффективное количество» обычно относится к количеству, для которого активное вещество оказывает терапевтическое действие. В данном случае активное вещество является ингибитором инфламмасомы.[0045] The terms "effective amount" or "therapeutically effective amount" when used in combination with a compound refer to a sufficient amount of the compound to provide the desired biological result. Such a result may be a reduction in the intensity and/or alleviation of the signs, symptoms or causes of a disease or any other desired change in the biological system. For example, an "effective amount" for therapeutic use is the amount of a composition containing a compound described herein necessary to provide a clinically significant reduction in the symptoms of a disease. An appropriate "effective amount" in any particular case can be determined by one of ordinary skill in the art using routine experimentation. Thus, the expression "effective amount" usually refers to the amount for which the active substance has a therapeutic effect. In this case, the active substance is an inflammasome inhibitor.
[0046] В контексте данного документа термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и предназначены для обозначения отсрочки развития заболеваний, предотвращения развития заболеваний и/или уменьшения выраженности таких симптомов, которые будут или, как ожидается, будут развиваться., Таким образом, данные термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, улучшение состояния или предотвращение основных причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, остановку развития расстройства или заболевания, ослабление расстройства или заболевания, вызывающее регрессию заболевания, ослабление состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение или ослабление симптомов заболевания или расстройства.[0046] In the context of this document, the terms "treat" or "treatment" are synonymous with the term "prevent" and are intended to mean delaying the development of diseases, preventing the development of diseases, and/or reducing the severity of such symptoms that will or are expected to develop. Thus, these terms include alleviating existing symptoms of a disease, preventing additional symptoms, improving or preventing underlying causes of symptoms, inhibiting a disorder or disease, e.g. disease or disorder, or cessation or amelioration of the symptoms of the disease or disorder.
[0047] Термин «расстройство» используется в данном описании для обозначения и используется взаимозаменяемо с терминами заболевание, состояние или болезнь, если не указано иное.[0047] the Term "disorder" is used in this description to refer to and is used interchangeably with the terms disease, condition or disease, unless otherwise indicated.
[0048] Под терминами «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» подразумевается материал, который не является биологически или иным образом нежелательным - материал можно вводить индивидууму, не вызывая каких-либо по существу нежелательных биологических эффектов или без взаимодействия вредным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.[0048] By "pharmaceutically acceptable" or "pharmacologically acceptable" is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable - the material can be administered to an individual without causing any substantially undesirable biological effects or without interacting in an adverse manner with any of the components composition in which it is contained.
[0049] Термин «носитель», используемый в данном описании, охватывает носители, эксципиенты и разбавители и означает материал, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке фармацевтического агента от одного органа или части тела к другому органу или части тела субъекта. Эксципиенты следует выбирать исходя из совместимости и свойств профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Иллюстративные примеры материалов носителей включают, например, связующие, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие агенты, разбавители, высушенные распылением дисперсии и тому подобное.[0049] The term "carrier" as used herein encompasses carriers, excipients, and diluents, and means a material, composition, or carrier medium such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material involved in the transfer or transport of a pharmaceutical agent from one organ or body part to another organ or body part of the subject. Excipients should be selected based on compatibility and properties of the release profile of the desired dosage form. Illustrative examples of carrier materials include, for example, binders, suspending agents, disintegrating agents, fillers, surfactants, solubilizers, stabilizers, lubricants, wetting agents, diluents, spray-dried dispersions, and the like.
[0050] Термин «фармацевтически совместимые материалы носителя» может включать, например, акацию, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, натрий стеароиллактилат, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, предварительно желатинизированный крахмал и тому подобное. См., например, Hoover, John Е., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания 1975.[0050] The term "pharmaceutically compatible carrier materials" may include, for example, acacia, gelatin, colloidal silicon dioxide, calcium glycerophosphate, calcium lactate, maltodextrin, glycerin, magnesium silicate, sodium caseinate, soy lecithin, sodium chloride, tricalcium phosphate, dipotassium phosphate, sodium stearoyl lactylate, carrageenan, monoglyceride, diglyceride, pregelatinized starch and the like. See, for example, Hoover, John E., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 1975.
[0051] В контексте данного документа термин «субъект» охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и видов обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и тому подобное. В одном варианте реализации изобретения по данному изобретению млекопитающее представляет собой человека.[0051] In the context of this document, the term "subject" includes mammals and non-mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the class of mammals: humans, non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; domestic animals such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals including rodents such as rats, mice and guinea pigs, and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like. In one embodiment of the invention according to this invention, the mammal is a human.
[0052] Данное описание также включает «пролекарства» соединений. Термин «пролекарство» означает соединение, которое превращается in vivo метаболическими средствами (например, путем гидролиза) в описанное соединение или активный компонент. Пролекарства могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Данные методики обычно модифицируют подходящие функциональные группы, например гидрокси, амино, карбокси и т.д., группы в данном соединении. Однако из этих модифицированных функциональных групп регенирируют исходные функциональные группы обычными манипуляциями или in vivo. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидрокси или аминогрупп в соединениях по данному изобретению, амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и тому подобное) и тому подобное. Поскольку известно, что пролекарства усиливают многочисленные желательные качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство, транспорт, фармакодинамика и т.д.), соединения по данному изобретению могут быть доставлены в форме пролекарства. Пролекарства, например, могут быть биодоступными при пероральном введении, даже если исходное лекарство не является таковым. Таким образом, данное описание предназначено для охвата пролекарств заявляемых в настоящее время соединений, их способов доставки и композиций, содержащих их. Вообще говоря, пролекарства являются производными лекарств как таковых, которые после введения подвергаются превращению или метаболизму в физиологически активные виды. Превращение может быть самопроизвольным, таким как гидролиз в физиологической среде, или может быть катализировано ферментом. Пролекарства включают соединения, которые можно окислять, восстанавливать, аминировать, дезаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизировать, этерифицировать, алкилировать, дезалкилировать, ацилировать, дезацилировать, фосфорилировать и/или дефосфорилировать для получения активного соединения.[0052] This description also includes "prodrugs" of the compounds. The term "prodrug" means a compound that is converted in vivo by metabolic means (eg, hydrolysis) to the described compound or active ingredient. Prodrugs can be obtained by methods known to the person skilled in the art. These techniques typically modify suitable functional groups, eg hydroxy, amino, carboxy, etc., groups on a given compound. However, from these modified functional groups, the original functional groups are regenerated by conventional manipulations or in vivo. Examples of prodrugs include, but are not limited to, esters (e.g., acetate, formate, and benzoate derivatives), carbamates (e.g., N,N-dimethylaminocarbonyl) of the hydroxy or amino functional groups in the compounds of this invention, amides (e.g., trifluoroacetylamino, acetylamino and the like) and the like. Because prodrugs are known to enhance numerous desirable properties of pharmaceuticals (eg, solubility, bioavailability, manufacturing, transport, pharmacodynamics, etc.), the compounds of this invention can be delivered in prodrug form. Prodrugs, for example, may be orally bioavailable even if the parent drug is not. Thus, this description is intended to cover the prodrugs of the currently claimed compounds, their modes of delivery, and compositions containing them. Generally speaking, prodrugs are derivatives of drugs as such, which, after administration, are converted or metabolized into physiologically active species. The transformation may be spontaneous, such as hydrolysis in a physiological environment, or may be catalyzed by an enzyme. Prodrugs include compounds that can be oxidized, reduced, aminated, deaminated, hydroxylated, dehydroxylated, hydrolysed, esterified, alkylated, dealkylated, acylated, deacylated, phosphorylated and/or dephosphorylated to provide the active compound.
[0053] Термин "IC50", используемый в данном документе, термин относится к концентрациям, при которых измеряемая активность, фенотип или ответ, например рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, ингибируется на 50%. Значения IC50 могут быть оценены из подходящей кривой доза-эффект, например, визуально или с использованием подходящей кривой или статистического программного обеспечения. Более конкретно, значения IC50 может быть определен с помощью нелинейного регрессионного анализа.[0053] The term "IC 50 ", as used herein, refers to concentrations at which a measurable activity, phenotype, or response, such as growth or proliferation of cells, such as tumor cells, is inhibited by 50%. IC 50 values can be estimated from a suitable dose-response curve, eg visually or using a suitable curve or statistical software. More specifically, IC 50 values can be determined using non-linear regression analysis.
[0054] Термины «введенный», «введение» или «ввод», используемые в данном описании, относятся либо к непосредственному введению описанного соединения, либо фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции субъекту, либо к введению производного пролекарства или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, которое может образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта, включая животное, нуждающееся в лечении, путем введения такого индивидуума в контакт с или иного воздействия такого индивидуума, такого соединения.[0054] The terms "administered", "administration" or "administration" as used herein refer either to the direct administration of a described compound or a pharmaceutically acceptable salt of a described compound or composition to a subject, or to the administration of a prodrug derivative or analogue of a compound or a pharmaceutically acceptable a salt of a compound or composition to a subject that can form an equivalent amount of the active compound in the body of the subject, including an animal in need of treatment, by bringing such an individual into contact with or otherwise exposing such an individual, such a compound.
[0055] В контексте данного документа, «алкил» означает насыщенную цепь с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 10 атомов углерода. Типичные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и тому подобное, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть прямыми или разветвленными. В контексте данного документа, "низший алкил" означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.[0055] In the context of this document, "alkyl" means a saturated chain with a straight or branched chain, having from 1 to 10 carbon atoms. Typical saturated alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1 -butyl, 2-methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2 -pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, butyl, isobutyl , t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and the like, and longer alkyl groups such as heptyl and octyl and the like. The alkyl group may be unsubstituted or substituted. Alkyl groups containing three or more carbon atoms may be straight or branched. In the context of this document, "lower alkyl" means alkyl having from 1 to 6 carbon atoms.
[0056] В контексте данного документа, «алкенил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил, как определено в данном документе, также может быть разветвленным или прямым.[0056] In the context of this document, "alkenyl" includes a straight or branched hydrocarbon chain containing 2-12 carbon atoms. The "alkenyl" group contains at least one double bond. The double bond of the alkenyl group may be unconjugated or conjugated to another unsaturated group. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethyleneyl, vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, 2-ethylhexenyl, 2-propyl-2-butenyl, 4-(2-methyl-3-butene )-pentenyl and the like. The alkenyl group may be unsubstituted or substituted. Alkenyl, as defined herein, may also be branched or straight.
[0057] В контексте данного документа, «алкинил» включает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь алкинильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.[0057] As used herein, "alkynyl" includes a straight or branched unsaturated hydrocarbon chain containing 2-12 carbon atoms. The "alkynyl" group contains at least one triple bond. The triple bond of the alkynyl group may be unconjugated or conjugated to another unsaturated group. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, methylpropynyl, 4-methyl-1-butynyl, 4-propyl-2-pentynyl, 4-butyl-2-hexynyl, and the like. The alkynyl group may be unsubstituted or substituted.
[0058] Термин «гидроксил» или «гидрокси» означает группу ОН;[0058] The term "hydroxyl" or "hydroxy" means an OH group;
[0059] Используемый в данном документе термин «алкокси» относится к прямолинейной или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащей 1-12 атомов углерода, содержащей концевой «О» в цепи, то есть -О (алкил). Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси или пентоксигруппы.[0059] As used herein, the term "alkoxy" refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing 1-12 carbon atoms, containing a terminal "O" in the chain, i.e. -O (alkyl). Examples of alkoxy groups include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, or pentoxy groups.
[0060] Следует также отметить, что любой углерод, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах в данном документе, как предполагается, имеют достаточное количество атомов водорода, чтобы насытить валентности.[0060] It should also be noted that any carbon, as well as heteroatom with unsaturated valences in the text, schemes, examples and tables in this document, is assumed to have a sufficient number of hydrogen atoms to saturate the valences.
[0061] В контексте данного документа, ссылки на водород также могут относиться к замещению дейтерием, если это необходимо. Используемый в данном документе термин «дейтерий» означает стабильный изотоп водорода, имеющий нечетное число протонов и нейтронов.[0061] In the context of this document, references to hydrogen may also refer to substitution by deuterium, if necessary. As used herein, the term "deuterium" means a stable isotope of hydrogen having an odd number of protons and neutrons.
[0062] Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.[0062] The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
[0063] Используемый в данном документе, термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено в данном документе, которая замещена одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.[0063] As used herein, the term "haloalkyl" refers to an alkyl group, as defined herein, that is substituted with one or more halogen atoms. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, pentafluoroethyl, trichloromethyl, etc.
[0064] Используемый в данном документе термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, определенной в данном описании, которая замещена одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.[0064] As used herein, the term "haloalkoxy" refers to an alkoxy group as defined herein that is substituted with one or more halogen atoms. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, pentafluoroethoxy, trichloromethoxy, and the like.
[0065] Используемый в данном документе термин «циано» означает заместитель, имеющий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью, т.е. [0065] As used herein, the term "cyano" means a substituent having a carbon atom bonded to a nitrogen atom in a triple bond, i.
[0066] Используемый в данном документе термин «амино» означает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. Конкретно, NH2, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)2 или диалкиламино, амид, карбоксамид, мочевина и сульфамидные заместители включены в термин «амино».[0066] As used herein, the term "amino" means a substituent containing at least one nitrogen atom. Specifically, NH 2 , -NH(alkyl) or alkylamino, -N(alkyl) 2 or dialkylamino, amide, carboxamide, urea and sulfamide substituents are included in the term "amino".
[0067] Если специально не определено иное, термин «арил» относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. Если ароматические кольца арильной группы содержат два ароматических кольца (бициклические и т.д.), они могут быть соединены в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Кроме того, если они содержат два конденсированных кольца, арильные группы, определенные в данном описании, могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Иллюстративные примеры кольцевых систем данных арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталинил, тетрагидробензоаннуленил и тому подобное.[0067] Unless specifically defined otherwise, the term "aryl" refers to cyclic aromatic hydrocarbon groups that have from 1 to 3 aromatic rings, including monocyclic or bicyclic groups such as phenyl, biphenyl or naphthyl. If the aromatic rings of the aryl group contain two aromatic rings (bicyclic, etc.), they can be connected at one point (for example, biphenyl) or condensed (for example, naphthyl). The aryl group may optionally be substituted with one or more substituents, for example 1 to 5 substituents, at any point of attachment. The substituents may themselves be optionally substituted. In addition, if they contain two fused rings, the aryl groups as defined herein may have an unsaturated or partially saturated ring fused to a fully saturated ring. Illustrative examples of these aryl group ring systems include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenalenyl, phenanthrenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthalenyl, tetrahydrobenzoannulenyl, and the like.
[0068] Если специально не определено иное, «гетероарил» означает одновалентный моноциклический или полициклический ароматический радикал с 5-18 кольцевыми атомами или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О или S, остальные атомы кольца представляют собой С. Гетероарил, как определено в данном описании, также означает бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбирают из N, О или S. Ароматический радикал независимо необязательно замещен одним или более заместителями, описанными в данном документе. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензотиофен, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индол ил, тиофен-2-ил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b] пиразол ил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, бензоимидазолил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиринил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-b]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ2-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 1H-пиридо[3,4-b][1,4]тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b] пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо [с] [1,2,5] тиадиазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Кроме того, когда содержит два конденсированных кольца, гетероарильные группы, определенные в данном документе, могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом.[0068] Unless specifically defined otherwise, "heteroaryl" means a monovalent monocyclic or polycyclic aromatic radical with 5-18 ring atoms, or a polycyclic aromatic radical containing one or more ring heteroatoms selected from N, O or S, the remaining ring atoms are C. Heteroaryl, as defined herein, also means a bicyclic heteroaromatic group in which the heteroatom is selected from N, O, or S. The aromatic radical is independently optionally substituted with one or more substituents as described herein. The substituents may themselves be optionally substituted. Examples include, but are not limited to, benzothiophene, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, indolyl, thiophen-2-yl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl , thieno[3,2-b]thiophene, triazolyl, triazinyl, imidazo[1,2-b]pyrazolyl, furo[2,3-c]pyridinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, indazolyl, pyrrolo[ 2,3-c]pyridinyl, pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, pyrazolo[3,4-c]pyridinyl, benzimidazolyl, thieno[3,2-c]pyridinyl, thieno[2,3-c]pyridinyl, thieno[2,3-b]pyridinyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, indolinonyl, dihydrobenzothiophenyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuran, chromanyl, thiochromanyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzothiazine, dihydrobenzoxanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1,6-naphthyridinyl, benzo[de]isoquinolinyl, pyrido[4,3-b][1,6]naphthyrinyl, thieno[2,3-b]pyrazinyl, quinazolinyl, tetrazolo[1,5-a]pyridinyl, [1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridinyl, isoindolyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, pyrrolo[3,4-b]pyridinyl, pyrrolo[3,2 -b]pyridinyl, imidazo[5,4-b]pyridinyl, pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl, tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl, 3,4-dihydro-2H-1λ 2 -pyrrolo[2, 1-b]pyrimidine, dibenzo[b,d]thiophene, pyridin-2-one, furo[3,2-c]pyridinyl, furo[2,3-c]pyridinyl, 1H-pyrido[3,4-b] [1,4]thiazinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, furo[2,3-b]pyridinyl, benzothiophenyl, 1,5-naphthyridinyl, furo[3,2-b]pyridine, [1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridinyl, benzo[1,2,3]triazolyl, imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinyl, benzo[c] [1, 2,5]thiadiazolyl, benzo[c][1,2,5]oxadiazole, 1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one, 3,4-dihydro-2H-pyrazolo[1,5 -b][1,2]oxazinyl, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridinyl, thiazolo[5,4-d]thiazolyl, imidazo[2,1-b][1,3 ,4]thiadiazolyl, thieno[2,3-b]pyrrolyl, 3H-indolyl and their derivatives. Additionally, when containing two fused rings, the heteroaryl groups as defined herein may have an unsaturated or partially saturated ring fused to a fully saturated ring.
[0069] В контексте данного документа, термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 18 атомов углерода на кольцо. циклоалкильное кольцо или карбоцикл могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2,2,2]октанил, бицикло[2,2,2]октенил, декагидронафталинил, октагидро-1Н-инденил, циклопентенил, циклогексенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-1,3-диенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, октагидропенталенил, За, 4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-инденил, 1,2,3,3а-тетрагидропенталенил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[2,1,0]пентанил, спиро[3,3]гептанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[2,2,1]гепт-2-енил, бицикло[2,2,2]октанил, 6-метилбицикло[3,1,1]гептанил, 2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептанил и его производные.[0069] In the context of this document, the term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially saturated, monocyclic, fused or spiro-polycyclic carbocycle having from 3 to 18 carbon atoms per ring. the cycloalkyl ring or carbocycle may be optionally substituted with one or more substituents, eg 1 to 5 substituents, at any point of attachment. The substituents may themselves be optionally substituted. Examples of cycloalkyl groups include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptanyl, cyclooctanyl, norboranyl, norborenyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, bicyclo[2.2.2]octenyl, decahydronaphthalenyl, octahydro-1H- indenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexa-1,4-dienyl, cyclohexa-1,3-dienyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, octahydropentalenyl, Za, 4,5,6,7,7a-hexahydro-1H- indenyl, 1,2,3,3a-tetrahydropentalenyl, bicyclo[3.1.0]hexanyl, bicyclo[2.1.0]pentanyl, spiro[3.3]heptanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2,2,1]hept-2-enyl, bicyclo[2,2,2]octanyl, 6-methylbicyclo[3,1,1]heptanyl, 2,6,6-trimethylbicyclo[3,1,1] heptanyl and its derivatives.
[0070] В контексте данного документа, термин «циклоалкенил» относится к частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 18 атомов углерода на кольцо, и содержит по меньшей мере одну двойную связь. циклоалкенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными.[0070] As used herein, the term "cycloalkenyl" refers to a partially saturated, monocyclic, fused, or spiro-polycyclic carbocycle having 3 to 18 carbon atoms per ring and containing at least one double bond. the cycloalkenyl ring may optionally be substituted with one or more substituents, for example 1 to 5 substituents, at any attachment point. The substituents may themselves be optionally substituted.
[0071] В контексте данного документа, термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной и неароматической моноциклической или конденсированной или спиро, полициклической, кольцевой структуре из 4-18 атомов углерода, содержащей углерод и гетероатомы, взятые из кислорода, азота или серы и причем делокализованные л-электроны (ароматичность) не распределены между кольцевым углеродом или гетероатомами. Гетероциклоалкильная или гетероциклильная кольцевая структура может быть замещена одним или более заместителями. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклоалкильных или гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолфинил-в-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, гомотропанил, дигидротиофен-2(3Н)-онил, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, дигидрофуран-2(3Н)-он, 1,3-диоксолан-2-он, изотиазолидин-1,1-диоксид, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидрооксазолил, оксиранил, пиразолидинил, 4Н-1,4-тиазинил, тиоморфолинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиразинил, 1,3-оксазинан-2-он, тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, 7-оксабицикло[2,2,1]гептанил, 1,2-тиазепан-1,1-диоксид, октагидро-2Н-хинолизинил, 1,3-диазабицикло[2,2,2]октанил, 2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин, 3-азабицикло[3,2,1]октанил, 8-азаспиро[4,5]декан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанил, 2-азабицикло[2,2,1]гептан, 2,8-диазаспиро[5,5]ундеканил, 2-азаспиро[5,5]ундеканил, 3-азаспиро[5,5]ундеканил, декагидроизохинолинил, 1-окса-8-азаспиро[4,5]деканил, 8-азабицикло[3,2,1]октанил, 1,4'-бипиперидинил, азепанил, 8-окса-3-азабицикло [3,2,1]октанил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил, 1,4-диазепанил, феноксатиинил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксинил, 4-(пиперидин-4-ил)морфолинил, 3-азаспиро[5,5]ундеканил, декагидрохинолинил, пиперазин-2-он, 1-(пирролидин-2-илметил)пирролидинил, 1,3'-бипирролидинил и 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепинил.[0071] In the context of this document, the term "heterocycloalkyl" or "heterocyclyl" refers to a saturated or partially unsaturated and non-aromatic monocyclic or fused or spiro, polycyclic, ring structure of 4-18 carbon atoms containing carbon and heteroatoms taken from oxygen, nitrogen or sulfur, and moreover, the delocalized n-electrons (aromaticity) are not distributed between the ring carbon or heteroatoms. The heterocycloalkyl or heterocyclyl ring structure may be substituted with one or more substituents. The substituents may themselves be optionally substituted. Examples of heterocycloalkyl or heterocyclyl rings include, but are not limited to, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, pyranyl, thiopyranyl, tetrahydropyranyl, dioxalinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl-S-thiomorpholinyl β-dioxide, piperazinyl, azepinyl, oxepinyl, diazepinil, tropanil, homotropanil, dihydrothiophen-2(3H)-onyl, tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, imidazolidin-2-one, pyrrolidine -2-one, dihydrofuran-2(3H)-one, 1,3-dioxolan-2-one, isothiazolidin-1,1-dioxide, 4,5-dihydro-1H-imidazolyl, 4,5-dihydrooxazolyl, oxiranil, pyrazolidinyl, 4H-1,4-thiazinyl, thiomorpholinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 1,3-oxazinan-2-one, tetrahydro-2H-thiopyran-1, 1-dioxide, 7-oxabicyclo[2.2.1]heptanyl, 1,2-thiazepan-1,1-dioxide, octahydro-2H-quinolisinyl, 1,3-diazabicyclo[2.2.2]octanyl, 2, 3-dihydrobenzo[b][1,4] dioxin, 3-azabicyclo[3,2,1]octanyl, 8- azaspiro[4,5]decane, 8-oxa-3-azabicyclo[3,2,1]octanyl, 2-azabicyclo[2,2,1]heptane, 2,8-diazaspiro[5,5]undecanil, 2- azaspiro[5,5]undecanil, 3-azaspiro[5,5]undecanil, decahydroisoquinolinyl, 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decanyl, 8-azabicyclo[3,2,1]octanyl, 1,4' -bipiperidinyl, azepanil, 8-oxa-3-azabicyclo[3,2,1]octanyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazinyl, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridinyl, 1,4-diazepanyl, phenoxathiinyl, benzo[d][1,3]dioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxinyl, 4- (piperidin-4-yl)morpholinyl, 3-azaspiro[5,5]undecanyl, decahydroquinolinyl, piperazin-2-one, 1-(pyrrolidin-2-ylmethyl)pyrrolidinyl, 1,3'-bipyrrolidinyl and 6,7,8 ,9-tetrahydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepinyl.
[0072] Числовые диапазоны, используемые в данном документе, предназначены для включения последовательных целых чисел. Например, диапазон, выраженный как «от 0 до 5», будет включать 0, 1, 2, 3, 4 и 5.[0072] The numeric ranges used herein are intended to include consecutive integers. For example, a range expressed as "0 to 5" would include 0, 1, 2, 3, 4, and 5.
[0073] В контексте данного документа, термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеет один или более подходящих заместителей, причем заместители могут соединяться с указанной группой или фрагментом в одном или более положениях. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может указывать на то, что циклоалкил соединяется с одним атомом арила с помощью связи или путем слияния с арилом и имеет два или более общих атомов.[0073] In the context of this document, the term "substituted" means that the specified group or fragment has one or more suitable substituents, and the substituents can connect to the specified group or fragment in one or more positions. For example, aryl substituted with cycloalkyl may indicate that the cycloalkyl is bonded to one aryl atom via a bond or fused to an aryl and has two or more atoms in common.
[0074] В контексте данного документа, термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей.[0074] In the context of this document, the term "unsubstituted" means that the specified group has no substituents.
[0075] Подразумевается, что термин "необязательно замещенный" означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но не обязан) связывать другие заместители (например, гетероатомы). Например, алкильная группа, которая является необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (то есть чистый углеводород). Альтернативно, одна и та же необязательно замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, в любой точке цепи он может быть связан с атомом галогена, гидроксигруппой или любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент может содержать другие функциональные группы, но не обязательно имеет какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, используемые при необязательном замещении описанных групп, включают, без ограничения, оксо, -галоген, C1-C6 алкил, C1-С6 алкокси, C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкокси, -OC1-C6 алкенил, -OC1-C6 алкинил, -C1-C6 алкенил, -C1-C6 алкинил, -ОН, CN (циано), -CH2CN, -ОР(O)(ОН)2, -С(O)ОН, -OC(O)C1-C6 алкил, -C(O)C1-C6 алкил, -С(О)-С0-С6 алкиленил-циклоалкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-гетероциклоалкил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-арил, -С(O)-С0-С6 алкиленил-гетероарил, -ОС(O)ОС1-С6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), Н(С1-С6алкил)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -C(O)NH циклоалкил, -C(O)N(C1-C6 алкил)цикло алкил, -С(O)NHгетероциклоалкил, -C(O)N(C1-C6 алкил)гетероциклоалкил, -С(O)NHарил, -C(O)N(C1-C6 алкил)арил, -С(O)NHгетероарил, -C(O)N(C1-C6 алкил)гетероарил, -S(O)2-C1-C6 алкил, -S(O)2-C1-C6 галогеналкил, -S(O)2-циклоалкил, -S(O)2-гетероциклоалкил, -S(O)2- арил, -S(O)2-гетероарил -С0-С6 алкиленил-S(O)2NH2, -S(O)2NHC1-C6 алкил, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2NHциклоалкил, -S(O)2NHгетepoциклоалкил, -S(O)2NHарил, -S(O)2NHгетероарил, -NHS(O)2C1-C6 алкил, -N(С1-С6алкил)S(O)2(С1-С6 алкил), -NHS(O)2арил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2 арил, -NHS(O)2 гетероарил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2 гетероарил, -NHS(O)2 циклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2 циклоалкил, -NHS(О)2 гетероциклоалкил, -N(C1-C6 алкил)S(O)2 гетероциклоалкил, -N(C1-С6 алкил)S(O)2 арил, -С0-С6 алкиленил-арил, -С0-С6 алкиленил-гетероарил, -С0-С6 алкиленил-циклоалкил, -С0-С6 алкиленил-гетероциклоалкил, -О-арил, -NH-арил N(C1-C6 алкил)арил. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Когда показан многофункциональный фрагмент, точка присоединения к ядру обозначена линией, например, (циклоалкилокси)алкил- означает, что алкил является точкой присоединения к ядру, в то время как циклоалкил присоединен к алкил через оксигруппу. «Необязательно замещенный» также относится к «замещенному» или «незамещенному» в значениях, описанных выше.[0075] The term "optionally substituted" is intended to mean that a given chemical moiety (eg, an alkyl group) can (but need not) bind other substituents (eg, heteroatoms). For example, an alkyl group that is optionally substituted may be a fully saturated alkyl chain (ie, a pure hydrocarbon). Alternatively, the same optionally substituted alkyl group may have substituents other than hydrogen. For example, at any point in the chain, it may be linked to a halogen atom, a hydroxy group, or any other substituent described herein. Thus, the term "optionally substituted" means that a given chemical moiety may contain other functional groups, but does not necessarily have any additional functional groups. Suitable substituents used in the optional substitution of the described groups include, without limitation, oxo, -halo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, -OC 1 -C 6 alkenyl, -OC 1 -C 6 alkynyl, -C 1 -C 6 alkenyl, -C 1 -C 6 alkynyl, -OH, CN (cyano), -CH 2 CN, -OP (O) (OH ) 2 , -C (O) OH, -OC (O) C 1 -C 6 alkyl, -C (O) C 1 -C 6 alkyl, -C (O) -C 0 -C 6 alkylenyl-cycloalkyl, - C (O) -C 0 -C 6 alkylenyl-heterocycloalkyl, -C (O) -C 0 -C 6 alkylenyl-aryl, -C (O) -C 0 -C 6 alkylenyl-heteroaryl, -OC (O) OS 1 -C 6 alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 alkyl), H (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -C (O) NH 2 , -C (O) NH (C 1 -C 6 alkyl), -C(O)N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -C(O)NH cycloalkyl, -C(O)N(C 1 -C 6 alkyl)cyclo alkyl, -C(O)NHheterocycloalkyl , -C(O)N(C 1 -C 6 alkyl)heterocycloalkyl, -C(O)NHaryl, -C(O)N(C 1 -C 6 alkyl)aryl, -C(O)NHheteroaryl, -C( O) N (C 1 -C 6 alkyl) heteroaryl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 haloalkyl, -S (O) 2 -cycloalkyl, -S(O) 2 -heterocycloalkyl, -S(O) 2 - aryl, - S (O) 2 -heteroaryl -C 0 -C 6 alkylenyl-S (O) 2 NH 2 , -S (O) 2 NHC 1 -C 6 alkyl, -S (O) 2 N (C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 NHcycloalkyl, -S(O) 2 NHheterocycloalkyl, -S(O) 2 NHaryl, -S(O) 2 NHheteroaryl, -NHS(O) 2 C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -NHS (O) 2 aryl, -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 aryl, -NHS ( O) 2 heteroaryl, -N(C 1 -C 6 alkyl)S(O) 2 heteroaryl, -NHS(O) 2 cycloalkyl, -N(C 1 -C 6 alkyl)S(O) 2 cycloalkyl, -NHS( O) 2 heterocycloalkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 heterocycloalkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) S (O) 2 aryl, -C 0 -C 6 alkylenyl-aryl, - C 0 -C 6 alkylenyl-heteroaryl, -C 0 -C 6 alkylenyl-cycloalkyl, -C 0 -C 6 alkylenyl-heterocycloalkyl, -O-aryl, -NH-aryl N(C 1 -C 6 alkyl) aryl. The substituents may themselves be optionally substituted. When a multifunctional fragment is shown, the point of attachment to the core is indicated by a line, for example, (cycloalkyloxy)alkyl- means that alkyl is the point of attachment to the core, while cycloalkyl is attached to alkyl through an oxy group. "Optionally substituted" also refers to "substituted" or "unsubstituted" in the meanings described above.
[0076] Используемый в данном документе термин «окса» относится к группе «-О-».[0076] As used herein, the term "oxa" refers to the "-O-" group.
[0077] Используемый в данном документе термин «оксо» относится к группе «=О».[0077] As used herein, the term "oxo" refers to the group "=O".
[0078] Термин «сольват» относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом и растворителем. Такие растворители для целей данного описания могут не мешать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Сольваты, в которых вода является молекулой растворителя, обычно называют гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие переменные количества воды.[0078] The term "solvate" refers to a complex of variable stoichiometry formed by a solute and a solvent. Such solvents, for the purposes of this disclosure, may not interfere with the biological activity of the solute. Examples of suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, and acetic acid. Solvates in which water is the solvent molecule are commonly referred to as hydrates. Hydrates include compositions containing stoichiometric amounts of water as well as compositions containing varying amounts of water.
[0079] Термин «соль(и)», как он использован в данном документе, обозначает кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы содержит как основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, цвиттерионы («внутренние соли») могут быть образованными и включены в термин «соль(и)», используемый в данном документе. Фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются пригодными. Соли соединений формулы могут быть получены, например, путем введения в реакцию соединения формулы с количеством кислоты или основания, такого как эквивалентное количество, в среде, в которой осаждается соль или в водной среде, с последующей лиофилизацией.[0079] The term "salt(s)", as used herein, means acid salts formed with inorganic and/or organic acids, as well as basic salts formed with inorganic and/or organic bases. In addition, when a compound of the formula contains both a basic moiety, such as, but not limited to, pyridine or imidazole, and an acidic moiety, such as, but not limited to, a carboxylic acid, zwitterions ("internal salts") can be formed and included in the term "salt(s)" as used in this document. Pharmaceutically acceptable (ie, non-toxic, physiologically acceptable) salts are preferred, although other salts are also suitable. Salts of compounds of the formula can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula with an amount of acid or base, such as an equivalent amount, in a medium in which the salt precipitates or in an aqueous medium, followed by lyophilization.
[0080] В другом варианте реализации данного изобретения соединения формулы (I) представляют собой энантиомеры. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения представляют собой (S)-энантиомер. В других вариантах реализации изобретения соединения представляют собой (R)-энантиомер. В еще одних вариантах реализации изобретения соединения формулы (I) могут представлять собой (+) или (-) энантиомеры.[0080] In another embodiment of this invention, the compounds of formula (I) are enantiomers. In some embodiments, the compounds are the (S)-enantiomer. In other embodiments, the compounds are the (R)-enantiomer. In yet other embodiments of the invention, the compounds of formula (I) may be (+) or (-) enantiomers.
[0081] Следует понимать, что все изомерные формы включены в данное описание, включая их смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь конфигурацию Е или Z. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Подразумевается также, что включены все таутомерные формы.[0081] It should be understood that all isomeric forms are included in this description, including mixtures thereof. If the compound contains a double bond, the substituent may have the E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have the cis or trans configuration. It is also intended that all tautomeric forms be included.
[0082] Соединения различных формул и их соли, сольваты, сложные эфиры и их пролекарства могут существовать в их таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Все такие таутомерные формы рассматриваются в данном документе как часть данного описания.[0082] Compounds of various formulas and their salts, solvates, esters, and their prodrugs may exist in their tautomeric form (eg, as an amide or imino ester). All such tautomeric forms are considered in this document as part of this description.
[0083] Соединения различных формул могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений различных формул, а также их смесей, включая рацемические смеси, составляют часть данного изобретения. Кроме того, данное описание охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение различных формул включает двойную связь или конденсированное кольцо, в объем данного изобретения включены как цис-, так и транс-формы, а также смеси. Каждое описанное в данном документе соединение включает все энантиомеры, которые соответствуют общей структуре соединения. Соединения могут быть в рацемической или энантиомерно чистой форме или в любой другой форме с точки зрения стереохимии. Результаты анализа могут отражать данные, собранные для рацемической формы, энантиомерно чистой формы или любой другой формы с точки зрения стереохимии.[0083] Compounds of different formulas may contain asymmetric or chiral centers and therefore exist in different stereoisomeric forms. All stereoisomeric forms of the compounds of various formulas, as well as mixtures thereof, including racemic mixtures, are intended to form part of this invention. In addition, this description covers all geometric and positional isomers. For example, if a compound of various formulas includes a double bond or a fused ring, both the cis and trans forms, as well as mixtures, are included within the scope of this invention. Each compound described herein includes all enantiomers that correspond to the general structure of the compound. The compounds may be in racemic or enantiomerically pure form, or in any other form in terms of stereochemistry. The results of the analysis may reflect the data collected for the racemic form, enantiomerically pure form, or any other form in terms of stereochemistry.
[0084] Диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем введения в реакцию с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров, в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений различных формул могут быть атропоизомерами (например, замещенными биарилами) и рассматриваются как часть данного описания. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием колонки хиральной ВЭЖХ.[0084] Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers based on their physicochemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as, for example, chromatography and/or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting an enantiomeric mixture to a diastereomeric mixture by reacting with a suitable optically active compound (e.g., a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher acid chloride), separating the diastereomers, and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereomers to corresponding pure enantiomers. In addition, some of the compounds of various formulas may be atropisomers (eg, substituted biaryls) and are considered part of this description. Enantiomers can also be separated using a chiral HPLC column.
[0085] Также возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем данного изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в данное описание.[0085] It is also possible that the compounds of formula (I) may exist in different tautomeric forms, and all such forms are included within the scope of this invention. Also, for example, all keto-enol and imine-enamine forms of the compounds are included in this description.
[0086] Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) соединений по данному изобретению (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как те, которые могут существовать благодаря наличию асимметричных атомов углерода при различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, рассматриваются в объеме данного изобретения, как и позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение различных формул включает в себя двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси включены в объем данного изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в данное описание.) Индивидуальные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут, например, по существу не содержать других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры по данному изобретению могут иметь конфигурацию S или R, как определено рекомендациями R7PAC 1974.[0086] All stereoisomers (e.g., geometric isomers, optical isomers, and the like) of the compounds of this invention (including salts, solvates, esters, and prodrugs of compounds, as well as salts, solvates, and esters of prodrugs), such as those that may to exist due to the presence of asymmetric carbon atoms at various substituents, including enantiomeric forms (which can exist even in the absence of asymmetric carbon atoms), rotamer forms, atropisomers and diastereomeric forms are contemplated within the scope of this invention, as are positional isomers (such as, for example, 4 -pyridyl and 3-pyridyl). (For example, if the compound of various formulas includes a double bond or a fused ring, both cis and trans forms, as well as mixtures are included in the scope of this invention. Also, for example, all keto-enol and imine-enamine forms of the compounds are included in this specification.) Individual stereoisomers of the compounds of this invention may, for example, be substantially free of other isomers, or may be mixed, for example, as racemates or with all or other selected stereoisomers. The chiral centers of this invention may be in the S or R configuration as defined by R 7 PAC 1974.
[0087] Данное описание также охватывает изотопно-меченные соединения по данному изобретению, которые идентичны тем, которые перечислены здесь, но за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н (или D), 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно.[0087] This description also covers isotopically labeled compounds of this invention that are identical to those listed here, but except for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number other than atomic mass or mass numbers commonly found in nature. Examples of isotopes that can be included in the compounds of this invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 2 H (or D), 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl, respectively.
[0088] Некоторые изотопно-меченные соединения различных формул (например, те, которые помечены 3Н и 14С) пригодны в анализах распределения соединений и/или субстрата в ткани. Особенно предпочтительны изотопы трития (то есть 3Н) и углерод-14 (то есть 14С) из-за их простоты получения и обнаружения. Дополнительно, замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. 2Н) может обеспечивать определенное терапевтическое преимущество в результате более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полужизни in vivo или снижения необходимых доз), и, следовательно, в некоторых ситуациях может быть предпочтительным. Изотопно-меченные соединения различных формул обычно можно получить, следуя методам, аналогичным тем, которые описаны на схемах и/или в приведенных ниже примерах, заменяя подходящим изотопно-меченным реагентом немеченный изотопами реагент.[0088] Certain isotopically labeled compounds of various formulas (eg, those labeled with 3 H and 14 C) are useful in tissue distribution and/or substrate distribution assays. Particularly preferred isotopes of tritium (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) due to their ease of production and detection. Additionally, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e. 2 H) may provide some therapeutic benefit as a result of higher metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced doses required), and therefore, in some situations may be preferred. Isotopically labeled compounds of various formulas can usually be obtained by following methods similar to those described in the schemes and/or in the examples below, replacing the non-isotopically labeled reagent with a suitable isotopically labeled reagent.
[0089] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения содержат в себя по меньшей мере один атом дейтерия. Например, в соединении по данному изобретению один или более атомов водорода могут быть заменены или замещены дейтерием. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит два или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов дейтерия.[0089] In some embodiments, the compounds contain at least one deuterium atom. For example, in the compound of this invention, one or more hydrogen atoms may be replaced or replaced by deuterium. In some embodiments of the invention, the compound contains two or more deuterium atoms. In some embodiments, the compound contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 deuterium atoms.
[0090] Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Подразумевается, что ссылка на соединение формулы в данном документе включает ссылку на его соли, если не указано иное.[0090] the Compounds of formula (I) can form salts, which are also included in the scope of this invention. Reference to a compound of formula herein is intended to include reference to its salts, unless otherwise indicated.
[0091] В данном описании предложены соединения, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, их изомеры или таутомеры и фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры или таутомеры.[0091] Provided herein are the compounds described herein and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers or tautomers thereof, and pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds described herein, or pharmaceutically acceptable compounds thereof. salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers or tautomers.
[0092] В данном описании ссылка на формулу (1b) включает ссылку на формулу (1b)-1 и аналогично для формулы (Ic), (Id) и (Ig). В данном описании ссылка, например, на формулу 1b-1g включает ссылку на формулу (1b)-1, (Ic)-1, (Id)-1, (1g)-1 и (Ih)-1[0092] In this description, reference to formula (1b) includes reference to formula (1b)-1 and similarly for formula (Ic), (Id) and (Ig). In this specification, reference to, for example, formula 1b-1g includes reference to formula (1b)-1, (Ic)-1, (Id)-1, (1g)-1 and (Ih)-1
СоединенияConnections
[0093] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I),[0093] The present invention provides a compound having the structure of formula (I),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
[0094] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ia),[0094] The present invention provides a compound having the structure of formula (Ia),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
[0095] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ib),[0095] The present invention provides a compound having the structure of formula (Ib),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
[0096] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ib), которое представляет собой формулу (Ib)-1:[0096] In certain embodiments of the invention, this invention provides a compound having the structure of formula (Ib), which is formula (Ib)-1:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[0097] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ic),[0097] The present invention provides a compound having the structure of formula (Ic),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
[0098] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ic), которое представляет собой формулу (Ic)-1:[0098] In certain embodiments of the invention, this invention provides a compound having the structure of formula (Ic), which is formula (Ic)-1:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2,each R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S (O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 ,
-NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; или-NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S (O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 - C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[0099] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Id),[0099] The present invention provides a compound having the structure of formula (Id),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
[00100] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Id), которое представляет собой формулу (Id)-1:[00100] In certain embodiments, the invention provides a compound having the structure of formula (Id) which is formula (Id)-1:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О, S, X 1 represents O, S,
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
R3 и R4 представляют собой H;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2,each R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 ,
-NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; или-NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or N(C 1 - With 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или C2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -О-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - C 6 alkyl, -OH, -O-C 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[00101] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ie),[00101] The present invention provides a compound having the structure of formula (Ie),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
[00102] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (If),[00102] The present invention provides a compound having the structure of formula (If),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above.
[00103] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ig),[00103] The present invention provides a compound having the structure of formula (Ig),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше. Соединения формулы (If) не содержат основной аминогруппы в заместителе R1. Фрагмент сульфонилмочевины в соединениях формулы (1g) отображают значения pka для этих соединений в диапазоне 5,2-6,2, характеризуя их как слабые органические кислоты. Соединения данной структуры могут демонстрировать низкие объемы распределения in vivo и могут проявлять высокое связывание с белками плазмы.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above. The compounds of formula (If) do not contain a basic amino group in the substituent R 1 . The sulfonylurea moiety in the compounds of formula (1g) displays pka values for these compounds in the range of 5.2-6.2, characterizing them as weak organic acids. Compounds of this structure may exhibit low volumes of distribution in vivo and may exhibit high plasma protein binding.
[00104] В конкретных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ig), которое представляет собой формулу (Ig)-1:[00104] In specific embodiments, the invention provides a compound having the structure of formula (Ig) which is formula (Ig)-1:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2 -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6,R 5a1a is H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 ,
-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, C2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6,-NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(C1-С6алкилом), N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо выбраны из H, D, галогена, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, C4-С8циклоалкенила, С2-С6алкинила, С3-С8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила илиR 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently selected from H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -C(O)R 6 . -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or
-СН2-С3-С8циклоалкила; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, -NS(O)2R6; или-CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NS(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f, которые являются геминальными, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6,two R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f that are geminal, together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-S(O)2-R6; -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NS(O)2R6; или-S(O) 2 -R 6 ; -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , or -NS(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted with D, halogen, -CN,
-OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;-OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO2,each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, NO 2 ,
-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or
-N(C1-С6алкилом)2; или-N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6,two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; и-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О.R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or a heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O.
[00105] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ih),[00105] The present invention provides a compound having the structure of formula (Ih),
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X1, R1, R2, R3 и R4 находятся в соответствии с описанными выше. Соединения формулы (Ih) содержат основную аминогруппу. Можно ожидать, что включение основной аминогруппы в соединение формулы (Ih), которое также имеет кислотный фрагмент сульфонилмочевины, существует в виде цвиттериона, имеющего результирующий нулевой заряд. Цвиттер-ионные соединения могут иметь другие физико-химические свойства, чем слабые органические кислоты. Примечательно, что могут быть увеличены объемы распределения in vivo, а также снижено связывание с белками плазмы. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ih, один или два R5a2 представляют собой -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N; где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2, и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ih один R5a2 представляет собой -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N; где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2, и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6.and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, hydrates, solvates, prodrugs, isomers and tautomers, wherein X 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above. The compounds of formula (Ih) contain a basic amino group. The inclusion of a basic amino group in a compound of formula (Ih) which also has an acidic sulfonylurea moiety can be expected to exist as a zwitterion having a net charge of zero. Zwitterionic compounds may have different physicochemical properties than weak organic acids. Notably, in vivo volumes of distribution may be increased as well as reduced plasma protein binding. In specific embodiments of the invention of formula Ih, one or two R 5a2 represent -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl containing N; where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C( O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 . In specific embodiments of formula Ih, one R 5a2 is -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, or heterocyclyl containing N; where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C( O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 .
[00106] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ih), которое представляет собой формулу (Ih)-1:[00106] In certain embodiments of the invention, this invention provides a compound having the structure of formula (Ih), which is formula (Ih)-1:
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers or tautomers,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2 -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6,R 5a1a is H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 ,
-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, C2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6,-NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(C1-С6алкилом), N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо выбраны из H, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкила и гетероциклила, содержащего N; где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2 и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6;each R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently selected from H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl and heterocyclyl containing N; where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C( O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ;
R5b1 представляет собой H, D, галоген, -CN,-OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,
-OR6, -NH2, NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2;-OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2,each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 ,
-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or
-N(C1-С6алкилом)2; или-N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6,two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; и-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О.R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or a heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O.
[00107] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, где R1 представляет собой илизатем по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5, О, S или S(O)2. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, где R1 представляет собой или затем по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.[00107] In specific embodiments of the invention of formula I, where R 1 represents or then at least one A 2 is N, NR 5 , O, S or S(O) 2 . In specific embodiments of the invention of formula Ia-Id, where R 1 represents or then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[00108] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, X1 представляет собой О. В определенных вариантах реализации изобретения X1 представляет собой S. В определенных вариантах реализации изобретения X1 представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения X1 представляет собой [00108] In certain embodiments, in the formulas described herein, X 1 is O. In certain embodiments, X 1 is S. In certain embodiments, X 1 is In certain embodiments of the invention, X 1 is
[00109] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации R2 представляет собой [00109] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 2 is In specific embodiments of the invention of formula I, R 2 represents In specific embodiments of the invention of formula Ia-Id, R 2 is In particular embodiments, R 2 is In particular embodiments, R 2 is
[00110] В определенных вариантах реализации формулы, описанной в данном документе, R2 представляет [00110] In certain embodiments of the formula described herein, R 2 represents
[00111] В определенных вариантах реализации изобретения формулы I R5 представляет собой Н, D, галоген, CN, OR6 или C1-С6алкил. В определенных вариантах реализации изобретения, R5 представляет собой Н, галоген или C1-С6алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R5 представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R5 представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R5 представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R5 представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R5 собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R5 представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R5 представляет собой метил.[00111] In certain embodiments of the formula IR 5 is H, D, halogen, CN, OR 6 or C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention, R 5 represents H, halogen or C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention R 5 represents H, halogen or methyl. In certain embodiments of the invention R 5 represents H, fluorine, chlorine or methyl. In certain embodiments, R 5 is H. In certain embodiments, R 5 is halogen. In certain embodiments of the invention, R 5 is fluoro. In certain embodiments of the invention R 5 represents chlorine. In certain embodiments of the invention, R 5 is methyl.
[00112] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id R5b представляет собой Н, D, галоген, CN, -OR6 или C1-С6алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b представляет собой Н, галоген или C1-С6алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R5b представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R5b собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R5b представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R5b представляет собой метил.[00112] In specific embodiments of formulas Ia-Id, R 5b is H, D, halogen, CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention R 5b represents H, halogen or C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention R 5b represents H, halogen or methyl. In certain embodiments of the invention R 5b represents H, fluorine, chlorine or methyl. In certain embodiments, R 5b is H. In certain embodiments, R 5b is halogen. In certain embodiments of the invention, R 5b is fluoro. In certain embodiments of the invention R 5b represents chlorine. In certain embodiments of the invention, R 5b is methyl.
[00113] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id R2 представляет собойВ определенных вариантах реализации изобретения n равен нулю, одному или двум.[00113] In specific embodiments of Formula I, R 2 is In specific embodiments of the invention of formula Ia-Id R 2 is In certain embodiments of the invention, n is zero, one, or two.
[00114] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I каждый R5 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, -NO2, -OR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и -CN.[00114] In particular embodiments of formula I, each R 5 is independently H, halogen, OH, CN, -NO 2 , -OR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, each R 5 is independently selected from the group consisting of H, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, and -CN.
[00115] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id каждый R5b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, -NO2, -OR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и -CN.[00115] In particular embodiments of Formula Ia-Id, each R 5b is independently H, halo, OH, CN, -NO 2 , -OR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, each R 5b is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, and -CN.
[00116] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R2 представляет собой [00116] In specific embodiments of Formula I, R 2 is In specific embodiments of the invention of formula Ia-Id, R 2 is In specific embodiments of the invention of formula I, R 2 represents In specific embodiments of the invention of formula Ia-Id, R 2 is
[00117] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе R2 выбирают из группы, состоящей из ,,,и. В определенных вариантах реализации изобретения, где R2 выбирают из группы, состоящей из,и .[00117] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 2 is selected from the group consisting of , , , And . In certain embodiments of the invention, where R 2 is selected from the group consisting of , And .
В конкретных вариантах реализации R2 представляет собой .In particular embodiments, R 2 is .
[00118] В определенных вариантах реализации изобретения формул Ie-Ih, R2 представляет собой где по меньшей мереодин из R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 представляет собой C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, причем C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 представляет собой C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил необязательно замещены галогеном.[00118] In certain embodiments of formulas Ie-Ih, R 2 is where at least one of R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, with C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl optional substituted with D, halo, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments of the invention, at least one of R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with halogen.
[00119] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R1 представляет собой C1-С6 алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R1 представляет собой C1-С3 алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R1 представляет собой метил. В определенных вариантах реализации изобретения R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкенил. В определенных вариантах реализации изобретения R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкинил. В определенных вариантах реализации изобретения R1 представляет собой -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3, каждый m независимо равен целому числу от одного до 4.[00119] In certain embodiments of the formulas described herein, R 1 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention, R 1 is C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention, R 1 is C 1 -C 3 alkyl. In certain embodiments of the invention, R 1 is methyl. In certain embodiments of the invention, R 1 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl. In certain embodiments of the invention, R 1 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl. In certain embodiments of the invention, R 1 is -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -CH 3 , each m is independently an integer from one to 4.
[00120] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 выбирают из группы, состоящей из [00120] In certain embodiments of the formulas described herein, R 1 is selected from the group consisting of
[00121] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой [00121] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is
[00122] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой ,, или [00122] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is , , or
[00123] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой , , или [00123] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is , , or
[00124] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой ,,или .[00124] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is , , or .
[00125] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой [00125] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is
[00126] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой [00126] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is
[00127] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собойВ конкретных вариантах реализации R1 представляет собойВ некоторых вариантах реализации R1 представляет собой.[00127] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is In particular embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is .
[00128] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А2, образуя таким образом насыщенное кольцо. В определенных вариантах реализации изобретения от одной до двух представляют собой двойные связи в кольце, содержащем А2, образуя таким образом ненасыщенное кольцо.[00128] In certain embodiments, in the formulas described herein, are single bonds in the ring containing A 2 , thus forming a saturated ring. In certain embodiments of the invention, one to two are double bonds in the ring containing A 2 , thus forming an unsaturated ring.
[00129] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I А представляет собой CR5. В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id А представляет собой CR5a. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А представляет собой N.[00129] In specific embodiments of Formula I, A is CR 5 . In specific embodiments of the invention of formulas Ia-Id And represents CR 5a . In certain embodiments of the formulas described herein, A is N.
[00130] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I А1 представляет собой NR5. В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id А1 представляет собой NR5a. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А1 представляет собой О. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А1 представляет собой S. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А1 представляет собой С(О).[00130] In specific embodiments of Formula I, A 1 is NR 5 . In specific embodiments of the invention of formulas Ia-Id And 1 represents NR 5a . In certain embodiments, in the formulas described herein, A 1 is O. In certain embodiments, in the formulas described herein, A 1 is S. In certain embodiments, in the formulas described herein, A 1 is C(O).
[00131] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, каждый А2 независимо представляет собой СН2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 представляет собой CH2.[00131] In certain embodiments, in the formulas described herein, each A 2 is independently CH 2 or O. In certain embodiments, each A 2 is CH 2 .
[00132] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, один А представляет собой CR5 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5)2, NR5 или О.[00132] In particular embodiments of Formula I, one A is CR 5 and the other A is N. In certain embodiments, each A 2 is independently C(R 5 ) 2 , NR 5 , or O.
[00133] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id один А представляет собой CR5a и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5a)2, NR5a или О.[00133] In specific embodiments of Formulas Ia-Id, one A is CR 5a and the other A is N. In certain embodiments, each A 2 is independently C(R 5a ) 2 , NR 5a , or O.
[00134] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R5 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.[00134] In particular embodiments of formula I, R 5 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S( O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S( O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 - C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted.
[00135] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.[00135] In particular embodiments of Formula Ia, each R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S (O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S (O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted.
[00136] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO2, SR6, OR6, NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.[00136] In particular embodiments of Formula Ia, each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, NO 2 , SR 6 , OR 6 , NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted.
[00137] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I два R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.[00137] In specific embodiments of the invention of formula I, two R 5 together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O. In certain embodiments of the invention C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted.
[00138] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным. В определенных вариантах реализации изобретения С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -NH2, NH(C1-С6алкилом) или N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00138] In specific embodiments of the invention of formulas Ia-Id, two R 5a together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O. In certain embodiments of the invention C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted. In certain embodiments, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl), or N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments, the two R 5a , together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH( C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00139] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, два геминальных R5 могут образовывать оксогруппу. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу.[00139] In certain embodiments, in the formulas described herein, two geminal R 5 can form an oxo group. In specific embodiments of the invention of formula Ia-Id, the two geminal R 5a may form an oxo group.
[00140] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO2, SR6, OR6, NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения R5a представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, NH(C1-С6алкилом) или N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения R5a представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00140] In specific embodiments of formulas Ib-Id, each R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, NO 2 , SR 6 , OR 6 , NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O ) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S( O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments, R 5a is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with D, halo, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl), or N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments, R 5a is heterocyclyl optionally substituted with D, halo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00141] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00141] In specific embodiments of the invention of formulas Ib-Id, two R 5a together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 - With 6 alkyl) 2 . In certain embodiments, the two R 5a , together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH( C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00142] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ib-Id два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу.[00142] In specific embodiments of Formula Ib-Id, the two geminal R 5a may form an oxo group.
[00143] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00143] In specific embodiments of formulas Ib-Id, each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , NR 6 R 7 , -S (O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00144] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I каждый R5 независимо представляет собой H, -NHR6 или NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5)2 или О; и каждый R5 независимо представляет собой Н, -NHR6 или -NR6R7.[00144] In specific embodiments of Formula I, each R 5 is independently H, -NHR 6 or NR 6 R 7 . In certain embodiments of the invention, each A 2 is independently C(R 5 ) 2 or O; and each R 5 is independently H, -NHR 6 or -NR 6 R 7 .
[00145] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id каждый R5a независимо представляет собой Н, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N, где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(С1-С6алкил) или -N(C1-С6алкил)2 и при этом гетероциклил необязательно замещен D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5a)2 или О; и каждый R5a независимо представляет собой Н, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N, где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2 и при этом гетероциклил необязательно замещен D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00145] In particular embodiments of formulas Ia-Id, each R 5a is independently H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, or heterocyclyl containing N, where C 1 -C 6 alkyl is substituted -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and the heterocyclyl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments of the invention, each A 2 is independently C(R 5a ) 2 or O; and each R 5a is independently H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, or heterocyclyl containing N, where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and heterocyclyl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00146] В определенных вариантах реализации изобретения формул, описанных в данном документе, R1 выбирают из группы, состоящей из[00146] In certain embodiments of the formulas described herein, R 1 is selected from the group consisting of
где R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6; иwhere R 5a1a represents H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ; And
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо выбраны из Н, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкила или гетероциклила, содержащего N, где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2 и причем гетероциклилнеобязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкил, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6.R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently selected from H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl containing N, where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and wherein heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 .
[00147] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.[00147] In certain embodiments of the formulas described herein, R 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P, and O. In certain embodiments, the implementation of the invention C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted.
[00148] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения гетероциклил или гетероарил является необязательно замещенным.[00148] In certain embodiments of the formulas described herein, R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached, can form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S , P and O. In certain embodiments of the invention heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted.
[00149] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения R6 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения R7 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2.[00149] In specific embodiments of the invention of formulas Ib-Id, R 6 and R 7 independently represent, in each case, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments, R 6 is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with D, halo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), or -N( C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments, R 7 is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with D, halo, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), or -N( C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00150] Как описано выше для формулы Ie, R2 может представлять собой где каждый Rb10, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 и Rb15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо. В определенных вариантах реализации изобретения один из Rb10, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 и Rb15 представляет собой -ОН или оксо и остальные представляют собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения один из Rb10, Rbu, Rb12, Rb13, Rb14 и Rb15 представляет собой -ОН и остальные представляют собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения один из Rb10, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 и Rb15 представляет собой оксо и остальные представляют собой Н.[00150] As described above for formula Ie, R 2 may be where each R b10 , R b11 , R b12 , R b13 , R b14 and R b15 independently represents H, -OH or oxo. In certain embodiments, one of R b10 , R b11 , R b12 , R b13 , R b14 and R b15 is -OH or oxo and the remainder is H. In certain embodiments one of R b10 , Rbu, R b12 , R b13 , R b14 and R b15 is -OH and the rest are H. In certain embodiments, one of R b10 , R b11 , R b12 , R b13 , R b14 and R b15 is oxo and the rest are N.
[00151] Как описано выше для формулы Ie-Ih, X1 представляет собой О или S. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ig X1 представляет собой О. В определенных вариантах реализации изобретения X1 представляет собой S.[00151] As described above for Formula Ie-Ih, X 1 is O or S. In specific embodiments of Formula Ie-Ig, X 1 is O. In certain embodiments, X 1 is S.
[00152] Как описано выше для формулы Ie-Ih, R2 представляет собой или [00152] As described above for formula Ie-Ih, R 2 is or
[00153] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 представляет собой [00153] In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 2 is
[00154] Как описано выше для формулы Ie-Ih X2 представляет собой N или CR5b1. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih X2 представляет собой CR5b1. В конкретных вариантах реализации изобретения X2 представляет собой N.[00154] As described above for the formula Ie-Ih X 2 is N or CR 5b1 . In specific embodiments of the invention of formula Ie-Ih X 2 is CR 5b1 . In specific embodiments of the invention, X 2 is N.
[00155] Как описано выше для формулы Ie-Ih R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00155] As described above for formula Ie-Ih, R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00156] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R5b1 представляет собой Н, галоген или C1-С6алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой метил. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R5b1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой -OR6. В определенных вариантах реализации изобретения R5b1 представляет собой -OH.[00156] In specific embodiments of formula Ie-Ih, R 5b1 is H, halogen, or C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention R 5b1 represents H, halogen or methyl. In certain embodiments of the invention R 5b1 represents H, fluorine, chlorine or methyl. In certain embodiments, R 5b1 is H. In certain embodiments, R 5b1 is halogen. In certain embodiments of the invention, R 5b1 is fluoro. In certain embodiments of the invention R 5b1 represents chlorine. In certain embodiments of the invention, R 5b1 is methyl. In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 5b1 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl. In certain embodiments of the invention R 5b1 represents C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted with halogen. In certain embodiments of the invention, R 5b1 is -OR 6 . In certain embodiments of the invention, R 5b1 represents -OH.
[00157] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации R2 представляет собой [00157] In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 2 is In particular embodiments, R 2 is
[00158] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 представляет собой [00158] In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 2 is
[00159] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; или два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00159] As described above for formula Ie-Ih, each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached may form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl , aryl or heteroaryl is optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00160] В определенных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -OR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, галогена, C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и -CN. В определенных вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 не представляет собой водород. В определенных вариантах реализации изобретения один из R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 представляет собой -OR6. В определенных вариантах реализации изобретения один из R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 представляет собой -ОН.[00160] In certain embodiments of Formula Ie-Ih, each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -OR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is independently selected from the group consisting of H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and -CN. In certain embodiments of the invention, at least one of R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is not hydrogen. In certain embodiments of the invention, one of R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is -OR 6 . In certain embodiments of the invention, one of R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is —OH.
[00161] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 представляет собой [00161] In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 2 is In specific embodiments of the invention of the formula Ie-Ih R 2 is
[00162] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 выбирают из группы, состоящей из В определенных вариантах реализации изобретения, где R2 выбирают из группы, состоящей изВ конкретных вариантах реализации R2 представляет собой [00162] In specific embodiments of the invention of formula Ie-Ih R 2 is selected from the group consisting of In certain embodiments of the invention, where R 2 is selected from the group consisting of In particular embodiments, R 2 is
[00163] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил, где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2.[00163] In specific embodiments of the invention of formula Ie-Ih, two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments of the invention, two adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl, where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 .
[00164] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5b2 и R5b4 выбирают из группы, состоящей из Н, D, галогена, C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и -CN.[00164] In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 2 is In certain embodiments of the invention, each R 5b2 and R 5b4 is selected from the group consisting of H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and -CN.
[00165] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R2 представляет собой [00165] In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 2 is
[00166] Как описано выше для формулы Ie-Ih R1 выбирают из группы, состоящей из [00166] As described above for formula Ie-Ih R 1 is selected from the group consisting of
при этом представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо. wherein is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring.
[00167] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih представляют одинарную связь. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih представляет двойную связь. В определенных вариантах реализации изобретения представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А2, образуя таким образом насыщенное кольцо.[00167] In specific embodiments of the invention of the formula Ie-Ih represent a single bond. In specific embodiments of the invention of the formula Ie-Ih represents a double bond. In certain embodiments of the invention are single bonds in the ring containing A 2 , thus forming a saturated ring.
[00168] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R1 представляет собой [00168] In particular embodiments of formula Ie-Ih, R 1 is
В определенных вариантах реализации изобретения R1 представляет собой In certain embodiments of the invention, R 1 is
или or
[00169] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N; и каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2.[00169] As described above for formula Ie-Ih, each A is independently CR 5a1 or N; and each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[00170] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О.[00170] In specific embodiments of Formula Ie-Ih, one A is CR 5a1 and the other A is N. In certain embodiments, each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 or O.
[00171] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO2, SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6.[00171] As described above for formula Ie-Ih, each R 5a1 is independently H, D, halogen, OH, CN, NO 2 , SR 6 , -
[00172] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, каждый R5a1 независимо представляет собой Н, галоген, ОН,[00172] In specific embodiments of formula Ie-Ih, each R 5a1 is independently H, halogen, OH,
-OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или гетероциклил, где C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C1-С6алкилом, -OR6,-OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl, where C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6.-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 .
[00173] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или[00173] As described above for formula Ie-Ih, each R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 . -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 - C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,two R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 ,
-S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; или два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;-S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or two geminal R 5a2 may form an oxo group;
[00174] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie, If и Ig, каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или гетероциклил; где C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6.[00174] In specific embodiments of formulas Ie, If, and Ig, each R 5a2 is independently H, halogen, OH, -OR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or heterocyclyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 .
[00175] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie, If и Ih, каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или гетероциклил; где C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или NR6C(O)R6.[00175] In particular embodiments of Formulas Ie, If, and Ih, each R 5a2 is independently H, halo, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or NR 6 C(O)R 6 .
[00176] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie, If и Ih, каждый R5a2 независимо представляет собой Н,[00176] In specific embodiments of formulas Ie, If, and Ih, each R 5a2 is independently H,
-NHR6 или C1-С6алкил; где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2 независимо представляет собой Н или гетероциклил, содержащий N; причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6.-NHR 6 or C 1 -C 6 alkyl; where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 . In certain embodiments of the invention, each R 5a2 is independently H or a heterocyclyl containing N; wherein the heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 .
[00177] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie, If, каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2 или О; и каждый R5a2 независимо представляет собой Н, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N; где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH (С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2 и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6.[00177] In particular embodiments of formula Ie, If, each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 or O; and each R 5a2 is independently H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, or heterocyclyl containing N; where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O )R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 .
[00178] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie-Ih, два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу.[00178] In specific embodiments of formulas Ie-Ih, two geminal R 5a2 may form an oxo group.
[00179] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie-If, R1 выбирают из группы, состоящей из[00179] In particular embodiments of formulas Ie-If, R 1 is selected from the group consisting of
где R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,where R5a1a is H, D, halogen, OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,
-NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;-NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl , C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо выбраны из H, D, галогена, ОН, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С4-С8циклоалкенила, С2-С6алкинила, С3-С8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или -СН2-С3-С8циклоалкила; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently selected from H, D, halo, OH, CN, -NO2-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 . -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 - C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f, которые являются геминальными, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6,two R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f that are geminal, together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6,-NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 ,
-NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; или-NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f can form an oxo group.
[00180] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ig R1 выбирают из группы, состоящей из[00180] In specific embodiments of the invention, formula Ie-Ig R 1 is selected from the group consisting of
где R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,where R 5a1a represents H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)0R6 или -NR6C(O)R6;-NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl , C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)0R 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f выбирают из H, D, галогена, OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, C4-С8циклоалкенила, С2-С6алкинила, С3-С8циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или -СН2-С3-С8циклоалкила; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6;; илиR 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are selected from H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -C(O)R 6 , - S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ;; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f, которые являются геминальными, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6,two R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f that are geminal, together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 ,
-S(O)2-R6; -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; или-S(O) 2 -R 6 ; -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f can form an oxo group.
[00181] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-If и Ih R1 выбирают из группы, состоящей из[00181] In specific embodiments of the invention, the formulas Ie-If and Ih R 1 are selected from the group consisting of
где R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6; иwhere R 5a1a represents H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ; And
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо выбраны из Н, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкила или гетероциклила, содержащего N; где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2 и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently selected from H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl containing N; where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ,
-NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6.-NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 .
[00182] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00182] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is In certain embodiments, one A is CR 5a1 and the other A is N. In certain embodiments, each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O. In certain embodiments, where each R 5a2 is independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, where two R 5a2 together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00183] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой который представляет собой формулу где:[00183] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is which is the formula Where:
A2ab выбирают из CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from CR 5a2 , C(R 5a2a )(R 5a2b ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2cd is selected from CR 5a2 , C(R 5a2c )(R 5a2d ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2ef is selected from CR 5a2 , C(R 5a2e )(R 5a2f ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2gh выбирают из CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2gh is selected from CR 5a2 , C(R 5a2g )(R 5a2h ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h independently represent H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , - NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6,-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h can form an oxo group.
[00184] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой [00184] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is
где R5ala представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,where R 5ala is H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 ,
-NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;-NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl , C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
R5a2c и R5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, SR6, OR6,R 5a2c and R 5a2d are each independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , SR 6 , OR 6 ,
-NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,-NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ,
-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или-NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2c and R 5a2d together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d могут образовывать оксогруппу.R 5a2c and R 5a2d may form an oxo group.
[00185] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2c и R5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,[00185] In certain embodiments of the invention, each R 5a2c and R 5a2d independently represents H, halogen, OH,
-OR6, -NHR6, NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2c и R5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,-OR 6 , -NHR 6 , NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, each R 5a2c and R 5a2d independently represents H, halogen, OH,
OR6, NHR6 или -NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения один из R5a2c и R5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR6, -NHR6 или -NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.OR 6 , NHR 6 or -NR 6 R 7 . In certain embodiments, one of R 5a2c and R 5a2d is H and the other is independently halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , or -NR 6 R 7 . In certain embodiments of the invention, R 5a2c and R 5a2d , together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00186] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой где[00186] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is Where
R5a2a и R5a2b; каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, SR6, OR6, R5a2a and R5a2b ; each independently are H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , SR 6 , OR 6 ,
-NHR6, NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,-NHR 6 , NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ,
-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или-NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2a и R5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2a and R 5a2b together with the atoms to which they are attached may form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2a и R5a2b могут образовывать оксогруппу.R 5a2a and R 5a2b may form an oxo group.
[00187] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2a и R5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6,[00187] In certain embodiments of the invention, each R 5a2a and R 5a2b independently represents H, halogen, OH, -OR 6 ,
-NHR6, NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2a и R5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН,-NHR 6 , NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, each R 5a2a and R 5a2b independently represents H, halogen, OH,
-OR6, -NHR6 или NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения один из R5a2a и R5a2b представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR6, NHR6 или -NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения R5a2a и R5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.-OR 6 , -NHR 6 or NR 6 R 7 . In certain embodiments, one of R 5a2a and R 5a2b is H and the other is independently halogen, OH, -OR 6 , NHR 6 , or -NR 6 R 7 . In certain embodiments of the invention, R 5a2a and R 5a2b , together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00188] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой где[00188] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is Where
R5a2e и R5a2f, каждый независимо, независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,R 5a2e and R 5a2f are each independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 ,
-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С3-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или-SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or
-СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,-CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ,
-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или-NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2e и R5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2e and R 5a2f together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2e и R5a2f могут образовывать оксогруппу.R 5a2e and R 5a2f may form an oxo group.
[00189] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2e и R5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6,[00189] In certain embodiments of the invention, each R 5a2e and R 5a2f independently represents H, halogen, OH, -OR 6 ,
-NHR6, -NR6R7, С1-С6алкил, С3-С8пиклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2e и R5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН,-NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 picloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, each R 5a2e and R 5a2f independently represents H, halogen, OH,
-OR6, -NHR6 или -NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения один из R5a2e и R5a2f представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR6, -NHR6 или -NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения R5a2e и R5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.-OR 6 , -NHR 6 or -NR 6 R 7 . In certain embodiments, one of R 5a2e and R 5a2f is H and the other is independently halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , or -NR 6 R 7 . In certain embodiments of the invention, R 5a2e and R 5a2f , together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00190] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой где[00190] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is Where
R5a2c и R5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6,R5a2c and R5a2d, each independently, are H, D, halogen, OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6,
-NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,-NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ,
-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или NR6S(O)2R6; или-NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2c and R 5a2d together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d могут образовывать оксогруппу.R 5a2c and R 5a2d may form an oxo group.
[00191] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2c и R5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6,[00191] In certain embodiments of the invention, each R 5a2c and R 5a2d independently represents H, halogen, OH, -OR 6 ,
-NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R5a2c и R5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,-NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, each R 5a2c and R 5a2d independently represents H, halogen, OH,
OR6, NHR6 или -NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения один из R5a2c и R5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR6, -NHR6 или NR6R7. В определенных вариантах реализации изобретения R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.OR 6 , NHR 6 or -NR 6 R 7 . In certain embodiments, one of R 5a2c and R 5a2d is H and the other is independently halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , or NR 6 R 7 . In certain embodiments of the invention, R 5a2c and R 5a2d , together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00192] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 выбирают из группы, состоящей из [00192] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is selected from the group consisting of
причем представляет собой связь с остальным соединением.and represents a link to the rest of the compound.
[00193] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 выбирают из группы, состоящей из причем представляет собой связь с остальным соединением.[00193] In certain embodiments of the formulas described herein, R 1 is selected from the group consisting of and represents a link to the rest of the compound.
[00194] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 выбирают из группы, состоящей из причем представляет собой связь с остальным соединением.[00194] In certain embodiments of the formulas described herein, R 1 is selected from the group consisting of and represents a link to the rest of the compound.
[00195] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00195] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is In certain embodiments, one A is CR 5a1 and the other A is N. In certain embodiments, each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O. In certain embodiments, where each R 5a2 independently represents H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or -CH 2 -C 3 - C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, where two R 5a2 together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00196] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой который представляет собой формулу где[00196] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is which is the formula Where
A2ab выбирают из CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from CR 5a2 , C(R 5a2a )(R 5a2b ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2cd is selected from CR 5a2 , C(R 5a2c )(R 5a2d ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2ef is selected from CR 5a2 , C(R 5a2e )(R 5a2f ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2gh выбирают из CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2gh is selected from CR 5a2 , C(R 5a2g )(R 5a2h ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ij выбирают из CR5a2, C(R5a2i)(R5a2j), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2ij is selected from CR 5a2 , C(R 5a2i )(R 5a2j ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g, R5a2h, R5a2i и R5a2j независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6,each R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g , R 5a2h , R 5a2i and R 5a2j are independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 ,
-C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или-C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or - CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g, R5a2h, R5a2i и R5a2j вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6,two R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g , R 5a2h , R 5a2i and R 5a2j together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 ,
-NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; или-NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g, R5a2h, R5a2i и R5a2j могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g , R 5a2h , R 5a2i and R 5a2j can form an oxo group.
[00197] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой [00197] In certain embodiments of the invention in the formulas described herein, R 1 is
[00198] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, OR6, NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00198] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is In certain embodiments, one A is CR 5a1 and the other A is N. In certain embodiments, each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O. In certain embodiments, where each R 5a2 independently represents H, halogen, OH, OR 6 , NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, where two R 5a2 together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00199] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой который представляет собой формулу где[00199] In certain embodiments of the invention in the formulas described herein, R 1 is which is the formula Where
A2ab выбирают из C(R5a2a)(R5a2b), NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from C(R 5a2a )(R 5a2b ), NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из C(R5a2c)(R5a2d), NR5a2, О, S или S(O)2;A 2cd is selected from C(R 5a2c )(R 5a2d ), NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из C(R5a2e)(R5a2f), NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ef is selected from C(R 5a2e )(R 5a2f ), NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN,each R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently H, D, halogen, OH, CN,
-NO2,-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или-NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O )NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or
-СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2,-CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ,
-NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или-NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, -R5a2d, -R5a2e и R5a2f могут образовывать оксогруппу.the two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , -R 5a2d , -R 5a2e and R 5a2f can form an oxo group.
[00200] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой [00200] In certain embodiments of the invention in the formulas described herein, R 1 is
[00201] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, OR6, NHR6, NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00201] In certain embodiments, in the formulas described herein, R 1 is In certain embodiments, one A is CR 5a1 and the other A is N. In certain embodiments, each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O. In certain embodiments, where each R 5a2 independently represents H, halogen, OH, OR 6 , NHR 6 , NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl. In certain embodiments of the invention, where two R 5a2 together with the atoms to which they are attached, can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00202] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R1 представляет собой который представляет собой формулу где[00202] In certain embodiments of the invention in the formulas described herein, R 1 is which is the formula Where
A2ab выбирают из CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from CR 5a2 , C(R 5a2a )(R 5a2b ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2cd is selected from CR 5a2 , C(R 5a2c )(R 5a2d ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2ef is selected from CR 5a2 , C(R 5a2e )(R 5a2f ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2gh выбирают из CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2gh is selected from CR 5a2 , C(R 5a2g )(R 5a2h ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6,each R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h independently represent H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , - NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 ,
-C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или-C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or - CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or
-NR6S(O)2R6, или-NR 6 S(O) 2 R 6 , or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6 илиtwo R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h can form an oxo group.
[00203] В данном изобретении предложено соединение формулы Ie-If, где[00203] The present invention provides a compound of formula Ie-If, wherein
X1 представляет собой О;X 1 is O;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет одинарную связь;Where represents a single bond;
каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2 или О;each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 or O;
X2 представляет собой CR5b1;X 2 is CR 5b1 ;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил; где C1-С6алкил необязательно замещен D, галогеном, -OR6, -NH2, NH(C1-С6алкилом), N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; where C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl), N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил; где C1-С6алкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6; илиeach R 5a2 is independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl; where C 1 -C 6 alkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C (O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2 или -S(O)2-R6; илиtwo R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 or -S(O) 2 -R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген или C1-С6алкил;R 5b1 represents H, D, halogen or C 1 -C 6 alkyl;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR6, C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, -CN, -OR 6 , C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5b2, R5b3, R5b4, R5b5H R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены галогеном или C1-С6алкилом; иtwo R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 HR 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with halogen or C 1 -C 6 alkyl; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкинил или арил; где С1-С8алкил, С2-С8алкинил и арил, необязательно замещены D, галогеном или C1-С6алкилом.R 6 and R 7 independently represent, at each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkynyl or aryl; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkynyl and aryl, optionally substituted with D, halogen or C 1 -C 6 alkyl.
[00204] В определенных вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:[00204] In certain embodiments of the invention, the compound has the formula:
[00205] В определенных вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:[00205] In certain embodiments of the invention, the compound has the formula:
[00206] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) X1 представляет[00206] In certain embodiments of Formula (I), X 1 is
собой О и R2 представляет собой is O and R 2 is
[00207] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) X1 представляет собой О и R1 представляет собой [00207] In certain embodiments of Formula (I), X 1 is O and R 1 is
[00208] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) R1 представляет собой и R2 представляет собой [00208] In certain embodiments of Formula (I), R 1 is and R 2 is
[00209] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):[00209] In some embodiments, this invention provides a compound of formula (I):
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
a) X представляет собой О;a) X is O;
b) R1 представляет собой b) R 1 is
c) R2 представляет собой c) R 2 is
d) X2 представляет собой СН или CF.d) X 2 is CH or CF.
[00210] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):[00210] In some embodiments, this invention provides a compound of formula (I):
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
a) X представляет собой О;a) X is O;
b) R1 представляет собой b) R 1 is
c) R2 представляет собой c) R 2 is
d) X2 представляет собой СН.d) X 2 is CH.
[00211] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):[00211] In some embodiments, this invention provides a compound of formula (I):
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
a) X представляет собой S;a) X is S;
b) R1 представляет собой b) R 1 is
c) R2 представляет собой c) R 2 is
d) X2 представляет собой СН.d) X 2 is CH.
[00212] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):[00212] In some embodiments, this invention provides a compound of formula (I):
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
a) X представляет собой О;a) X is O;
b) R1 представляет собой метил;b) R 1 is methyl;
c) R2 представляет собой c) R 2 is
d) X2 представляет собой СН.d) X 2 is CH.
[00213] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):[00213] In some embodiments, this invention provides a compound of formula (I):
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
а) X представляет собой S;a) X is S;
b) R1 представляет собой метил;b) R 1 is methyl;
c) R2 представляет собой c) R 2 is
d) X2 представляет собой СН.d) X 2 is CH.
[00214] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):[00214] In some embodiments, this invention provides a compound of formula (I):
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
a) X представляет собой О;a) X is O;
b) R1 представляет собой b) R 1 is
c) R2 представляет собой c) R 2 is
d) X2 представляет собой СН.d) X 2 is CH.
[00215] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы Ie-If,[00215] In some embodiments, this invention provides a compound of formula Ie-If,
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
a) X представляет собой О;a) X is O;
b) R1 представляет собой b) R 1 is
c) один из R5a2c и R5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR6, -NHR6 или -NR6R7;c) one of R 5a2c and R 5a2d is H and the other is independently halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 or -NR 6 R 7 ;
d) R2 представляет собой d) R 2 is
e) X2 представляет собой CH или CF.e) X 2 is CH or CF.
[00216] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):[00216] In some embodiments, this invention provides a compound of formula (I):
имеющее один, два или три из следующих признаков:having one, two or three of the following:
a) X представляет собой О;a) X is O;
b) R1 представляет собой b) R 1 is
c) R2 представляет собой c) R 2 is
[00217] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00217] In certain embodiments, this invention provides
N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли.N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazin-3-sulfonamide and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[00218] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00218] In certain embodiments, this invention provides
N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли.N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-yl)carbamoyl)methanesulfonamide and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[00219] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00219] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00220] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00220] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00221] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00221] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00222] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00222] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00223] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00223] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00224] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00224] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00225] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00225] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00226] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено[00226] In certain embodiments, this invention provides
и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts.
[00227] В определенных вариантах реализации изобретения данное изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, изомерам и таутомерам, выбранным из группы, состоящей из:[00227] In certain embodiments of the invention, this invention relates to a compound and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers selected from the group consisting of:
[00228] В определенных вариантах реализации изобретения данное изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, изомерам и таутомерам, выбранным из группы, состоящей из:[00228] In certain embodiments of the invention, this invention relates to a compound and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers selected from the group consisting of:
[00229] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00229] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00230] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00230] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00231] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00231] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00232] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00232] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00233] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00233] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00234] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00234] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00235] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:[00235] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof:
[00236] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:[00236] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof:
[00237] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00237] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00238] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00238] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00239] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00239] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00240] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00240] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00241] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00241] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00242] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры[00242] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers
[00243] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00243] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00244] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00244] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00245] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00245] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00246] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:[00246] In certain embodiments, the invention provides the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers, and tautomers:
[00247] Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данную структуру, за исключением замены атома водорода на дейтерий или тритий или замены атома углерода на 13С или 14С или замены атома азота 15N или замены атома кислорода на 17O или 18O находятся в рамках объема данного описания. Такие изотопно-меченные соединения пригодны в качестве инструментов исследования или диагностики.[00247] Unless otherwise indicated, structures depicted herein are also intended to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having this structure, except for the replacement of a hydrogen atom with deuterium or tritium, or the replacement of a carbon atom with 13 C or 14 C, or the replacement of a nitrogen atom with 15 N, or the replacement of an oxygen atom with 17 O or 18 O, are within the scope of this description. Such isotopically labeled compounds are useful as research or diagnostic tools.
Способы леченияMethods of treatment
[00248] Описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических средств, как обсуждается в данном документе.[00248] The described compounds (for example, compounds of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig and Ih) and their pharmaceutically acceptable salts have activity as pharmaceutical agents, as discussed in this document.
[00249] В данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.[00249] The present invention provides a method for treating or preventing a disease, disorder or condition, comprising the step of administering an effective amount of a compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers thereof to treat or prevent the disease, disorder or condition in a subject in need.
[00250] В данном изобретении предложено соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры или фармацевтическая композиция по данному изобретению для применения при лечении или профилактике заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.[00250] This invention provides a compound of this invention and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers thereof, or a pharmaceutical composition of this invention for use in the treatment or prevention of a disease, disorder or condition in a subject in need thereof.
[00251] В данном изобретении предложено применение соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.[00251] This invention provides the use of a compound of this invention and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers thereof for the treatment or prevention of a disease, disorder or condition in a subject in need thereof.
[00252] В данном изобретении предложены применение соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров, в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния.[00252] This invention provides the use of a compound of this invention and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, isomers and tautomers, in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease, disorder or condition.
[00253] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации инфламмасомы. В конкретных вариантах реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации NLRP3 инфламмасомы.[00253] In certain embodiments, the disease, disorder, or condition is responsive to inhibition of inflammasome activation. In specific embodiments of the invention, the disease, disorder or condition is responsive to inhibition of NLRP3 inflammasome activation.
[00254] Согласно данному варианту реализации изобретения соединение по данному изобретению или его фармацевтически эффективная соль, сольват или пролекарство является специфическим ингибитором NLRP3.[00254] According to this embodiment, the compound of this invention, or a pharmaceutically effective salt, solvate, or prodrug thereof, is a specific inhibitor of NLRP3.
[00255] В дополнительных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на модуляцию одного или более IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17. В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на модуляцию одного или более IL-1β и IL-18.[00255] In additional embodiments, the disease, disorder, or condition is responsive to modulation of one or more of IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 and Th17 cells. In certain embodiments of the invention, the disease, disorder or condition is responsive to the modulation of one or more IL-1β and IL-18.
[00256] В одном варианте реализации изобретения, модуляция представляет собой ингибирование одного или более IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22 и IL-33. В одном варианте реализации изобретения модуляция представляет собой ингибирование одного или более IL-1β и IL-18.[00256] In one embodiment, the modulation is the inhibition of one or more of IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, and IL-33. In one embodiment, the modulation is the inhibition of one or more of IL-1β and IL-18.
[00257] В одном варианте реализации изобретения, модуляция клеток Th17 заключается в ингибировании продукции и/или секреции IL-17.[00257] In one embodiment, the modulation of Th17 cells is to inhibit the production and/or secretion of IL-17.
[00258] В общем варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта, почечной системы, дыхательной системы, центральной нервной системы, представляет собой рак или другие злокачественные новообразования и/или вызваны или связаны с патогеном.[00258] In a general embodiment, the disease, disorder or condition is a disease, disorder or condition of the immune system, cardiovascular system, endocrine system, gastrointestinal tract, renal system, respiratory system, central nervous system, is cancer or other malignant neoplasms and/or caused by or associated with a pathogen.
[00259] Понятно, что эти общие варианты реализации изобретения, определенные в соответствии с широкими категориями заболеваний, расстройств и состояний, не являются взаимоисключающими. В этом отношении любое конкретное заболевание, расстройство или состояние могут быть классифицированы в соответствии с более чем одним из вышеупомянутых общих вариантов реализации изобретения. Неограничивающий пример представляет собой диабет I типа, который является аутоиммунным заболеванием и заболеванием эндокринной системы.[00259] It is understood that these general embodiments of the invention, defined in accordance with the broad categories of diseases, disorders and conditions, are not mutually exclusive. In this regard, any particular disease, disorder, or condition may be classified according to more than one of the aforementioned general embodiments. A non-limiting example is type I diabetes, which is an autoimmune and endocrine disorder.
[00260] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с иммунной системой. В конкретных вариантах реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание, расстройство или состояние или аутоиммунное заболевание, расстройство или состояние.[00260] In one embodiment, the disease, disorder or condition is associated with the immune system. In specific embodiments, the disease, disorder, or condition is an inflammatory disease, disorder, or condition, or an autoimmune disease, disorder, or condition.
[00261] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с печенью.[00261] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the liver.
[00262] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с легкими.[00262] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the lungs.
[00263] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с кожей.[00263] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the skin.
[00264] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с сердечно-сосудистой системой.[00264] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the cardiovascular system.
[00265] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования. В контексте данного документа, раковые опухоли и злокачественные новообразования, относящиеся к заболеваниям, расстройствам или состояниям или к клеткам или тканям, связанным с заболеваниями, расстройствами или состояниями, характеризующимися аберрантной или аномальной клеточной пролиферацией, дифференциацией и/или миграцией, часто сопровождаемой аберрантным или аномальным молекулярным фенотипом, который включает одну или более генетических мутаций или других генетических изменений, связанных с онкогенезом, экспрессией опухолевых маркеров, потерей экспрессии или активности супрессора опухоли и/или аберрантной или аномальной экспрессией маркера клеточной поверхности. В общих вариантах реализации изобретения различные виды рака, опухоли и злокачественные новообразования могут включать саркомы, лимфомы, лейкозы, солидные опухоли, бластомы, глиомы, карциномы, меланомы и метастатические раковые заболевания, хотя и не ограничиваясь ими. Более полный список раковых опухолей и злокачественных новообразований можно найти на веб-сайте Национального института рака http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist, который включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме.[00265] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is a cancer, tumor, or other malignancy. As used herein, cancers and malignancies referring to diseases, disorders or conditions or cells or tissues associated with diseases, disorders or conditions characterized by aberrant or abnormal cell proliferation, differentiation and/or migration, often accompanied by aberrant or abnormal a molecular phenotype that includes one or more genetic mutations or other genetic changes associated with tumorigenesis, expression of tumor markers, loss of tumor suppressor expression or activity, and/or aberrant or abnormal expression of a cell surface marker. In general embodiments, various cancers, tumors, and malignancies may include, but are not limited to, sarcomas, lymphomas, leukemias, solid tumors, blastomas, gliomas, carcinomas, melanomas, and metastatic cancers. A more complete list of cancers and malignancies can be found at the National Cancer Institute website http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist, which is incorporated herein by reference in its entirety.
[00266] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с почечной системой.[00266] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the renal system.
[00267] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с желудочно-кишечным трактом.[00267] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the gastrointestinal tract.
[00268] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с дыхательной системой.[00268] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the respiratory system.
[00269] В дополнительном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с эндокринной системой.[00269] In an additional embodiment of the invention, the disease, disorder or condition is associated with the endocrine system.
[00270] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с центральной нервной системой (ЦНС).[00270] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is associated with the central nervous system (CNS).
[00271] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние обусловлено или связано с патогеном. Патоген может быть вирусом, бактерией, протистом, червем или грибком или любым другим организмом, способным инфицировать млекопитающее, хотя и не ограничиваясь ими.[00271] In one embodiment, the disease, disorder, or condition is caused by or associated with a pathogen. The pathogen may be a virus, bacterium, protist, worm or fungus, or any other organism capable of infecting a mammal, but not limited to.
[00272] Неограничивающие примеры вирусов включают вирус гриппа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), альфа-вирус, такой как вирус Чикунгунья и Росс-Ривер, флавивирусы, такие как вирус Денге, вирус Зика и вирус папилломы, хотя и не ограничиваясь ими.[00272] Non-limiting examples of viruses include influenza virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human immunodeficiency virus (HIV), alpha virus such as Chikungunya and Ross River virus, flaviviruses such as dengue virus, Zika virus, and papilloma virus, although not limited to them.
[00273] Неограничивающие примеры патогенных бактерий включают Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteureiia multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi и Yersinia pestis, хотя и не ограничиваясь ими.[00273] Non-limiting examples of pathogenic bacteria include Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteureiium tuberculosis, mycobacteria, Shigella Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi и Yersinia pestis , although not limited to them.
[00274] Неограничивающие примеры протистов включают Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania и Trypanosomes, хотя и не ограничиваясь ими.[00274] Non-limiting examples of protists include, but are not limited to, Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania, and Trypanosomes.
[00275] Неограничивающие примеры глистов включают глисты, в том числе сланцевые, круглые черви, ленточные черви и трематоды, хотя и не ограничиваясь ими.[00275] Non-limiting examples of worms include worms, including but not limited to shale, roundworms, tapeworms, and flukes.
[00276] Неограничивающие примеры грибов включают виды Candida и Aspergillus, хотя и не ограничиваясь ими.[00276] Non-limiting examples of fungi include, but are not limited to, Candida and Aspergillus species.
[00277] В конкретных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, включая связанные с криопирином периодические синдромы (CAPS): синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный простудный ауто-воспалительный синдром (FCAS) и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID); включая аутовоспалительные заболевания: семейную средиземноморскую лихорадку (FMF), периодический синдром, связанный с рецептором TNF (TRAPS), дефицит мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки (HIDS), дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA), синдром Маджида, пиогенный артрит, гангренозную пиодермию и угри (PAPA), гаплонедостаточность А20 (HA20), педиатрический гранулематозный артрит (PGA), дефицит антител, связанных с PLCG2, и иммунную дисрегуляцию (PLAID), ауто-воспаление, связанное с PLCG2, дефицит антител и иммунную дисрегуляция (APLAID), сидеробластическую анемию с В-клеточным иммунодефицитом, периодические лихорадки и задержку в развитии (SIFD); синдром Свита, хронический небактериальный остеомиелит (CNO), хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO) и синовит, прыщи, пустулез, гиперостоз, синдром остеита (S АРНО); аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (PC), диабет 1 типа, псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, синдром Шегрена и синдром Шницлера; респираторных заболеваний, включая идиопатический легочный фиброз (IPF), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), стероид-резистентную астму, асбестоз, силикоз и муковисцидоз; заболеваний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь двигательных нейронов, болезнь Хантингтона, церебральную малярию и повреждение головного мозга от пневмококкового менингита; заболеваний обмена веществ, включая диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение, подагру, псевдо-подагру; глазных заболеваний, включая заболевания глазного эпителия, возрастную макулярную дегенерацию (AMD), инфекцию роговицы, увеит и сухость глаз; заболеваний почек, включая хронические заболевания почек, оксалатную нефропатию и диабетическую нефропатию; заболевания печени, включая неалкогольный стеатогепатит и алкогольное заболевание печени; воспалительных реакций в коже, включая контактную гиперчувствительность и солнечный ожог; воспалительных реакций в суставах, включая остеоартрит, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, рецидивирующий полихондрит; вирусных инфекций, включая альфа-вирус (Чикунгунья, Росс-ривер) и флавивирус (вирус Денге и Зика), грипп, ВИЧ; гидраденит гнойный (ГС) и другие кистозные заболевания кожи; раковых заболеваний, включая метастазы рака легкого, рак поджелудочной железы, рак желудка, миелодиспластический синдром, лейкоз; полимиозит; инсульта; инфаркта миокарда; болезнь «трансплантат против хозяина»; гипертонии; колита; инфекции гельминтами; бактериальной инфекции; аневризмы брюшной аорты; лечения раны; депрессии, психологического стресса; перикардита, включая синдром Дресслера, ишемическая реперфузионная травму и любое заболевание, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.[00277] In specific embodiments, the disease, disorder, or condition is selected from the group consisting of constitutive inflammation, including cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS): Mackle-Wales syndrome (MWS), familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS), and multisystem inflammatory disease of neonatal age (NOMID); including autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever (FMF), TNF receptor associated periodic syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency (MKD), hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (HIDS), interleukin 1 receptor antagonist deficiency (DIRA), syndrome Majida, pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne (PAPA), A20 haploinsufficiency (HA20), pediatric granulomatous arthritis (PGA), PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation (PLAID), PLCG2-associated auto-inflammation, antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID), sideroblastic anemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers and developmental delay (SIFD); Sweet's syndrome, chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO), chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) and synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis syndrome (S ARNO); autoimmune diseases including multiple sclerosis (PC), type 1 diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Behçet's disease, Sjögren's syndrome and Schnitzler's syndrome; respiratory diseases, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), steroid-resistant asthma, asbestosis, silicosis, and cystic fibrosis; diseases of the central nervous system, including Parkinson's disease, Alzheimer's disease, motor neurone disease, Huntington's disease, cerebral malaria, and brain damage from pneumococcal meningitis; metabolic diseases, including type 2 diabetes, atherosclerosis, obesity, gout, pseudo-gout; eye diseases, including ocular epithelial diseases, age-related macular degeneration (AMD), corneal infection, uveitis, and dry eyes; kidney diseases, including chronic kidney disease, oxalate nephropathy and diabetic nephropathy; liver disease, including non-alcoholic steatohepatitis and alcoholic liver disease; inflammatory reactions in the skin, including contact hypersensitivity and sunburn; inflammatory reactions in the joints, including osteoarthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, adult Still's disease, relapsing polychondritis; viral infections, including alpha virus (Chikungunya, Ross River) and flavivirus (Dengue and Zika virus), influenza, HIV; purulent hidradenitis (HS) and other cystic skin diseases; cancers including lung cancer metastases, pancreatic cancer, gastric cancer, myelodysplastic syndrome, leukemia; polymyositis; stroke myocardial infarction; graft-versus-host disease; hypertension; colitis; helminth infections; bacterial infection; aneurysms of the abdominal aorta; wound treatment; depression, psychological stress; pericarditis, including Dressler's syndrome, ischemic reperfusion injury, and any disease in which a person is determined to have a germline or somatic non-silent mutation in NLRP3.
[00278] В одном неограничивающем примере из описанных, заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой NASH. Активация NLRP3-инфламмасом является центральной для воспалительного рекрутирования в NASH, а ингибирование NLRP3 может как предотвратить, так и обратить вспять фиброз печени. Соединения по данному изобретению, прерывая функцию инфламмасом NLRP3 в ткани печени, могут вызывать гистологическое снижение воспаления печени, снижение рекрутирования макрофагов и нейтрофилов и подавление активации NF-κB. Ингибирование NLRP3 может снижать печеночную экспрессию npo-IL-1β и нормализованных печеночных и циркулирующих уровней IL-1β, IL-6 и МСР-1, тем самым способствуя лечению заболевания.[00278] In one non-limiting example of those described, the disease, disorder, or condition being treated is NASH. NLRP3-inflammasome activation is central to inflammatory recruitment in NASH, and inhibition of NLRP3 can both prevent and reverse liver fibrosis. The compounds of this invention, by interrupting the function of NLRP3 inflammasomes in liver tissue, can cause a histological reduction in liver inflammation, a decrease in macrophage and neutrophil recruitment, and suppression of NF-κB activation. Inhibition of NLRP3 can reduce hepatic expression of npo-IL-1β and normalized hepatic and circulating levels of IL-1β, IL-6 and MCP-1, thereby contributing to the treatment of the disease.
[00279] В другом неограничивающем примере описанных случаев заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой тяжелую стероидорезистентную (SSR) астму. Респираторные инфекции индуцируют в легких сигнальную ось инфламмасомы NLRP3/каспазы-1/IL-Iβ, которая способствует SSR-астме. Инфламмасома NLRP3 рекрутирует и активирует про-каспазу-1 для индукции ответов IL-1β. Поэтому индуцированные инфламмасомой NLRP3 ответы IL-β важны для контроля инфекций, однако чрезмерная активация приводит к аберрантному воспалению и связана с патогенезом SSR астмы и COPD. Введение соединений по данному изобретению, которые нацелены на специфические процессы заболевания, являются более терапевтически привлекательными, чем неспецифическое ингибирование воспалительных реакций стероидами или IL-1β.Поэтому нацеливание на сигнальную ось инфламмасомы NLRP3/каспазы-l/IL-1β с соединениями по данному изобретению может быть пригодным при лечении астмы SSR и других стероид-резистентных воспалительных состояний.[00279] In another non-limiting example of reported cases, the disease, disorder, or condition being treated is severe steroid-resistant (SSR) asthma. Respiratory infections induce the NLRP3/caspase-1/IL-Iβ inflammasome signaling axis in the lungs, which contributes to SSR asthma. The NLRP3 inflammasome recruits and activates pro-caspase-1 to induce IL-1β responses. Therefore, NLRP3 inflammasome-induced IL-β responses are important for infection control, however, excessive activation leads to aberrant inflammation and is associated with the pathogenesis of asthma SSR and COPD. Administration of compounds of this invention that target specific disease processes are more therapeutically attractive than non-specific inhibition of inflammatory responses by steroids or IL-1β. Therefore, targeting the NLRP3/caspase-l/IL-1β inflammasome signaling axis with be useful in the treatment of SSR asthma and other steroid-resistant inflammatory conditions.
[00280] В еще одном неограничивающем примере описанных заболеваний заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой болезнь Паркинсона. Паркинсонизм является наиболее распространенным нейродегенеративным двигательным расстройством и характеризуется избирательной потерей допаминргических нейронов, сопровождающейся накоплением неправильно сложенного а-синуклеина (Syn) в тельцах Леви, которые являются патологическими признаками заболевания. Хроническое микроглиальное нейровоспаление проявляется на ранних стадиях заболевания и, как полагают, ведет к патологии.[00280] In another non-limiting example of the diseases described, the disease, disorder, or condition being treated is Parkinson's disease. Parkinsonism is the most common neurodegenerative movement disorder and is characterized by a selective loss of dopaminergic neurons accompanied by an accumulation of misfolded α-synuclein (Syn) in Lewy bodies, which are pathological features of the disease. Chronic microglial neuroinflammation appears early in the disease and is thought to lead to pathology.
[00281] Центральная роль микроглиальной NLRP3 постулируется в прогрессировании болезни Паркинсона. Инфламмасома NLRP3 активируется фибриллярным Syn с помощью Syk киназозависимого механизма и также возникает при отсутствии патологии Syn на ранних стадиях допаминергической дегенерации и приводит к потере нейронов. Соединения по данному изобретению могут блокировать активацию инфламмасом NLRP3 фибриллярным Syn или митохондриальной дисфункцией и, таким образом, обеспечивать эффективную нейропротекцию нигростриарной допаминергической системы и помогать в лечении болезни Паркинсона.[00281] A central role for microglial NLRP3 has been postulated in the progression of Parkinson's disease. The NLRP3 inflammasome is activated by fibrillar Syn via a Syk kinase-dependent mechanism and also occurs in the absence of Syn pathology in the early stages of dopaminergic degeneration and leads to neuronal loss. The compounds of this invention can block the activation of the NLRP3 inflammasome by Syn fibrillar or mitochondrial dysfunction and thus provide effective neuroprotection of the nigrostriatal dopaminergic system and help in the treatment of Parkinson's disease.
[00282] В определенных вариантах реализации изобретения способ лечит или предотвращает заболевание или расстройство, включая, но не ограничиваясь ими, бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, грибковую инфекцию, воспалительное заболевание кишечника, целиакию, колит, гиперплазию кишечника, рак, метаболический синдром, ожирение, ревматоидный артрит, заболевание печени, фиброз печени, стеатоз печени, жировую болезнь печени, неалкогольную жировая болезнь печени (NAFLD) и неалкогольный стеатогепатит (NASH).[00282] In certain embodiments, the method treats or prevents a disease or disorder, including, but not limited to, bacterial infection, viral infection, fungal infection, inflammatory bowel disease, celiac disease, colitis, intestinal hyperplasia, cancer, metabolic syndrome, obesity, rheumatoid arthritis, liver disease, liver fibrosis, hepatic steatosis, fatty liver disease, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
[00283] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из NASH (неалкогольный стеатогепатит); CAPS (Криопирин-ассоциированные периодические синдромы); IPF (идиопатический легочный фиброз); MI (R/I) (инфаркт миокарда и реперфузионное повреждение); подагры; I/O (иммуноонкология); Астмы; IBD (воспалительное заболевание кишечника); Почечного фиброза; начала болезни Стилла у взрослых; системного ювенильного идиопатического артрита; периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS); устойчивой к колхицину семейной средиземноморской лихорадки (FMF), синдрома гипер-IgD (HIDS)/дефицита мевалонат-киназы (MKD); травматического повреждения мозга; Болезни Паркинсона; воспалительных угрей средней или тяжелой степени; острого не переднего неинфекционного увеита (NIU); AD (болезнь Альцгеймера); COPD (хроническая обструктивная болезнь легких); Сепсиса; МС (рассеянный склероз); Болезни Бехчета; RA (ревматоидный артрит); эрозивного остеоартрита; T1D (диабет 1 типа); T2D (диабет 2 типа); Ожирения; остеопороза; кистозного фиброза; алкогольного заболевания печени; старения; НСС (гепатоцеллюлярная карцинома); депрессии; эндометриоза; гангренозной пиодермии («PG»), редкого язвенного заболевания кожи; Волчаночного нефрита; эпилепсии; ишемического приступа; глухоты; серповидноклеточной анемии; SLE (системная красная волчанка); и Травмы спинного мозга.[00283] In certain embodiments, the disease, disorder, or condition is selected from the group consisting of NASH (non-alcoholic steatohepatitis); CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes); IPF (idiopathic pulmonary fibrosis); MI (R/I) (myocardial infarction and reperfusion injury); gout; I/O (immuno-oncology); asthma; IBD (inflammatory bowel disease); Renal fibrosis; onset of Still's disease in adults; systemic juvenile idiopathic arthritis; tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS); colchicine-resistant familial Mediterranean fever (FMF), hyper-IgD syndrome (HIDS)/mevalonate kinase deficiency (MKD); traumatic brain injury; Parkinson's disease; inflammatory acne of moderate or severe degree; acute non-anterior non-infectious uveitis (NIU); AD (Alzheimer's disease); COPD (chronic obstructive pulmonary disease); sepsis; MS (multiple sclerosis); Behçet's disease; RA (rheumatoid arthritis); erosive osteoarthritis; T1D (type 1 diabetes); T2D (type 2 diabetes); obesity; osteoporosis; cystic fibrosis; alcoholic liver disease; aging; HCC (hepatocellular carcinoma); depression; endometriosis; pyoderma gangrenosum ("PG"), a rare skin ulcer; lupus nephritis; epilepsy; ischemic attack; deafness; sickle cell anemia; SLE (systemic lupus erythematosus); and spinal cord injury.
[00284] Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка, конечно, будет варьироваться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Например, дневная доза соединения по данному изобретению при вдыхании может находиться в диапазоне от около 0,05 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг) до около 100 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг). Альтернативно, если соединение вводят перорально, то суточная доза соединения по данному изобретению может находиться в диапазоне от около 0,01 микрограмма на килограмм веса тела (мкг/кг) до около 100 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг).[00284] For the aforementioned therapeutic uses, the dosage administered will, of course, vary depending on the compound used, the route of administration, the treatment desired, and the disorder in question. For example, a daily inhalation dose of a compound of this invention may range from about 0.05 micrograms per kilogram of body weight (μg/kg) to about 100 micrograms per kilogram of body weight (μg/kg). Alternatively, if the compound is administered orally, the daily dose of the compound of this invention may range from about 0.01 micrograms per kilogram of body weight (μg/kg) to about 100 milligrams per kilogram of body weight (mg/kg).
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
[00285] Описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться сами по себе, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой раскрытое соединение/соль (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih и их соли) (активный компонент) находится в ассоциации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Обычные процедуры выбора и приготовления подходящих фармацевтических препаратов описаны, например, в, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.[00285] The described compounds (for example, compounds of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig and Ih) and their pharmaceutically acceptable salts can be used alone, but they are usually administered in the form of a pharmaceutical composition in which a disclosed compound/salt (eg, compounds of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig and Ih and their salts) (active ingredient) is in association with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical preparations are described, for example, in "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
[00286] В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет составлять от около 0,05 до около 99% мас. (процент по массе), более конкретно от около 0,05 до около 80% мае, еще более конкретно от около 0,10 до около 70% мас. и еще более конкретно от около 0,10 до около 50% мас. активного компонента, причем все массовые доли рассчитаны на основе на общей массы композиции.[00286] Depending on the route of administration, the pharmaceutical composition will be from about 0.05 to about 99% wt. (percent by weight), more specifically from about 0.05 to about 80% wt., even more specifically from about 0.10 to about 70% wt. and even more specifically from about 0.10 to about 50% wt. active ingredient, all weight fractions being calculated based on the total weight of the composition.
[00287] Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей описанное соединение (например, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.[00287] This invention also relates to a pharmaceutical composition containing the described compound (for example, a compound of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig and Ih) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined above, in combination with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.
[00288] В данном описании дополнительно предложен способ получения фармацевтической композиции по данному изобретению, который включает смешивание описанного соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.[00288] This description further provides a method for preparing a pharmaceutical composition of this invention, which includes mixing the described compound (for example, compounds of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig and Ih) or its pharmaceutically acceptable salt, as defined above, with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.
[00289] Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в кожу или в легкие и/или в дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гептафторалкановых (HFA) аэрозолей и сухих порошковых композиций, например, препаратов в ингаляторе, известных как Turbuhaler®; или системно, например пероральным введением в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии для инъекций (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузионное); или путем ректального введения в виде суппозиториев.[00289] Pharmaceutical compositions can be administered topically (for example, to the skin or to the lungs and/or respiratory tract) in the form of, for example, creams, solutions, suspensions, heptafluoroalkane (HFA) aerosols, and dry powder compositions, for example, inhaler formulations, known as Turbuhaler®; or systemically, for example by oral administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules; or by parenteral administration in the form of a sterile injectable solution, suspension or emulsion (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion); or by rectal administration in the form of suppositories.
[00290] Сухие порошковые композиции и аэрозоли HFA под давлением соединений по данному изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли) могут вводиться путем оральной или назальной ингаляции. Для ингаляции соединение желательно полностью разделить. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет масс-медианный диаметр менее 10 микрометров (мкм) и может быть суспендировано в пропеллентной смеси с помощью диспергатора, такого как С8-С20 жирная кислота или ее соль (например, олеиновая кислота), кислота), желчная соль, фосфолипид, алкилсахарид, перфторированное или полиэтоксилированное поверхностно-активное вещество или другой фармацевтически приемлемый диспергатор.[00290] Dry powder formulations and pressurized HFA aerosols of the compounds of this invention (including pharmaceutically acceptable salts) may be administered by oral or nasal inhalation. For inhalation, the compound is desirably completely separated. The finely divided compound preferably has a mass median diameter of less than 10 micrometers (μm) and can be suspended in the propellant mixture with a dispersant such as C 8 -C 20 fatty acid or its salt (for example, oleic acid), acid), bile salt, a phospholipid, an alkyl saccharide, a perfluorinated or polyethoxylated surfactant, or other pharmaceutically acceptable dispersant.
[00291] Соединения по данному изобретению могут также вводиться с помощью ингаляции сухого порошка. Ингаляция может быть ингаляцией с однократной или многократной дозы и может быть ингаляцией сухого порошка, приводимой в действие дыханием.[00291] The compounds of this invention may also be administered by dry powder inhalation. The inhalation may be a single or multiple dose inhalation and may be a dry powder inhalation actuated by the breath.
[00292] Одна возможность состоит в том, чтобы смешать тонкоизмельченное соединение по данному изобретению с веществом-носителем, например, моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например, лактоза, глюкоза, рафиноза, мелезитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может быть покрыто другим веществом Порошковая смесь также может быть распределена в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения.[00292] One possibility is to mix the finely divided compound of this invention with a carrier material, such as a mono-, di-, or polysaccharide, sugar alcohol, or other polyol. Suitable carriers are sugars, eg lactose, glucose, raffinose, melesitose, lactitol, maltitol, trehalose, sucrose, mannitol; and starch. Alternatively, the finely divided compound may be coated with another substance. The powder mixture may also be dispensed into hard gelatin capsules, each containing the desired dose of the active compound.
[00293] Другая возможность состоит в том, чтобы перерабатывать тонкоизмельченный порошок на сферы, которые разбиваются во время процедуры ингаляции. Этот сферонизированный порошок может быть заполнен в резервуар с лекарственным средством многодискового ингалятора, например, известного как Turbuhaler®, в котором дозирующее устройство измеряет желаемую дозу, которая затем вдыхается пациентом. С помощью этой системы активный компонент с веществом-носителем или без него доставляется пациенту.[00293] Another possibility is to process the fine powder into spheres that break during the inhalation procedure. This spheronized powder can be filled into the drug reservoir of a multi-disc inhaler, such as known as the Turbuhaler®, in which a dosing device measures the desired dose, which is then inhaled by the patient. With this system, the active ingredient, with or without a carrier substance, is delivered to the patient.
[00294] Другой возможностью является обработка соединения в виде аморфной дисперсии в полимерной матрице, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). Как следует из названия, высушенные распылением дисперсии (SDD) получают путем растворения лекарственного средства и полимера в органическом растворителе, распыления полученного раствора в капли и выпаривания до высушенных твердых частиц. SDD обычно пригодны для применения с различными конечными пероральными лекарственными формами, включая капсулы и таблетки.[00294] Another possibility is to treat the compound as an amorphous dispersion in a polymer matrix such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS). As the name suggests, spray-dried dispersions (SDDs) are prepared by dissolving the drug and polymer in an organic solvent, spraying the resulting solution into droplets, and evaporating to dried solids. SDDs are generally suitable for use with a variety of final oral dosage forms, including capsules and tablets.
[00295] Для перорального введения соединение по данному изобретению может быть смешано с адъювантом или носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например, картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим, например, желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и тому подобным, и затем спрессованы в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, сердцевины, приготовленные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, таблетка может быть покрыта подходящим полимерным растворили в легколетучем органическом растворителе.[00295] For oral administration, the compound of this invention may be mixed with an adjuvant or carrier, eg lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; starch, for example potato starch, corn starch or amylopectin; a cellulose derivative; a binder, for example, gelatin or polyvinylpyrrolidone; and/or a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, wax, paraffin and the like, and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores prepared as described above may be coated with a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc and titanium dioxide. Alternatively, the tablet may be coated with a suitable polymer dissolved in a highly volatile organic solvent.
[00296] Для приготовления мягких желатиновых капсул соединение по данному изобретению может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения, используя каждый из упомянутых выше наполнителей для таблеток. Также жидкие или полутвердые композиции соединения по данному изобретению могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы.[00296] For the preparation of soft gelatin capsules, the compound of this invention can be mixed with, for example, vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatin capsules may contain granules of the compound using each of the tablet excipients mentioned above. Also, liquid or semi-solid compositions of the compound of this invention may be placed in hard gelatin capsules.
[00297] Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по данному изобретению, при этом баланс представляет собой сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области.[00297] Oral liquid preparations may be in the form of syrups or suspensions, eg solutions, containing a compound of this invention, the balance being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Optionally, such liquid preparations may contain colorants, flavors, saccharin and/or carboxymethyl cellulose as a thickener, or other excipients known to those skilled in the art.
Комбинированная терапияCombination Therapy
[00298] Соединения по данному изобретению (то есть соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih и их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить в сочетании с другими соединениями, используемыми для лечения вышеуказанных состояний.[00298] The compounds of this invention (i.e., compounds of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig and Ih and their pharmaceutically acceptable salts) can also be administered in combination with other compounds used to treat the above conditions.
[00299] Данное изобретение, следовательно, дополнительно относится к комбинированной терапии, в которой соединение по данному изобретению или фармацевтическую композицию или композицию, содержащую соединение по данному изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более из перечисленных состояний.[00299] The present invention therefore further relates to a combination therapy in which a compound of the present invention or a pharmaceutical composition or composition containing a compound of the present invention is administered simultaneously or sequentially or as a combination preparation with another therapeutic agent or agents for the treatment of one or more of the listed states.
Методы синтеза соединенийMethods for the synthesis of compounds
[00300] Соединения по данному изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические методы. Один подходящий путь синтеза изображен на схеме, представленной ниже.[00300] the Compounds of this invention can be obtained in various ways, including standard chemical methods. One suitable synthesis route is depicted in the scheme below.
[00301] Соединения по данному изобретению (например, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер, могут быть получены методами, известными в области органического синтеза, как частично изложено по следующей схеме синтеза. В схеме, описанной ниже, хорошо понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются там, где это необходимо, в соответствии с общими принципами или химией. Превращения с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Т.W. Greene и P.G.М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, Нью-Йорк 1999, включенной в данный документ в полном объеме посредством ссылки). Данные группы удаляются на удобной стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны для специалистов в данной области. Способы выбора, а также условия размещения смеси и порядок их выполнения должны соответствовать получению описанных соединений (например, соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih).[00301] Compounds of this invention (e.g., a compound of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, and Ih), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, hydrate, solvate, prodrug, isomer, or tautomer thereof, may be prepared by methods known in the art of organic synthesis, as set forth in part in the following synthesis scheme. In the scheme described below, it is well understood that protective groups for sensitive or reactive groups are used where necessary, in accordance with general principles or chemistry. Protective group transformations are carried out according to standard methods of organic synthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, incorporated herein in its entirety by links). These groups are removed at a convenient stage in the synthesis of the compound using methods that are obvious to those skilled in the art. The methods of selection, as well as the conditions for placing the mixture and the order in which they are performed, should correspond to the preparation of the described compounds (for example, compounds of formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig and Ih).
[00302] Специалисты в данной области поймут, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, данное описание включает в себя как возможные стереоизомеры (если это не указано в синтезе), так и включает не только рацемические соединения, но также индивидуальные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда соединение желательно в виде индивидуального энантиомера или диастереомера, оно может быть получено стереоспецифическим синтезом или разделением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. На разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала может влиять любой подходящий метод, известный в данной области. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" E.L. Eliel, S.H. Wilen и L N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.[00302] Those skilled in the art will appreciate whether a stereocenter exists in compounds of formula (I). Accordingly, this description includes both possible stereoisomers (unless indicated in the synthesis) and includes not only racemic compounds, but also individual enantiomers and/or diastereomers. When a compound is desired as a single enantiomer or diastereomer, it may be prepared by stereospecific synthesis or resolution of the final product or any suitable intermediate. The separation of the final product, intermediate, or starting material can be influenced by any suitable method known in the art. See, for example, "Stereochemistry of Organic Compounds" E.L. Eliel, S.H. Wilen and L N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), which is hereby incorporated by reference in its entirety.
[00303] Описанные в данном документе соединения могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с помощью известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.[00303] The compounds described herein can be obtained from commercially available starting materials or synthesized using known organic, inorganic and/or enzymatic processes.
Получение соединенийGetting connections
[00304] Соединения по данному изобретению могут быть получены рядом методов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по данному изобретению могут быть синтезированы с использованием методов, описанных ниже, вместе с методами синтеза, известными в области синтетической органической химии или их вариациями, которые оценены специалистами в данной области. Иллюстративные методы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, следуя шагам, изложенным на Схеме 1. Исходные материалы либо имеются в продаже, либо изготовлены по известным методикам, описанным в литературе, или как проиллюстрировано на схемах.[00304] The compounds of this invention can be prepared by a number of methods well known to those skilled in the art of organic synthesis. By way of example, the compounds of this invention can be synthesized using the methods described below, together with synthetic methods known in the art of synthetic organic chemistry, or variations thereof as appreciated by those skilled in the art. Illustrative methods include, but are not limited to, the methods described below. Compounds of this invention can be synthesized following the steps outlined in
[00305] Формула I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih может быть получена в соответствии с общими процедурами, описанными на Схеме 1. В методе А описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и 1h) легко доступны по реакции сульфонил-изоцианата или изотиоцианата (соединение А-1) и амина (соединение А-2). В определенных вариантах реализации изобретения соединение А-2 обрабатывают основанием в подходящем растворителе. Затем, соединение А-1 добавляют к соединению А-2. Реакцию проводят в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) при комнатной температуре до температуры кипения с обратным холодильником.[00305] Formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, and Ih can be prepared according to the general procedures described in
[00306] Со ссылкой на Схему 1 в методе В соединения формулы (I) легко доступны по реакции изоцианата или изотиоцианата (соединение В-1) и сульфонамида (соединение В-2). В определенных вариантах реализации изобретения соединение В-2 обрабатывают основанием в подходящем растворителе. Затем соединение В-1 прибавляют к соединению В-2. Реакцию проводят в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) при комнатной температуре до температуры кипения с обратным холодильником.[00306] With reference to
Схема 1
Иллюстративные примеры вариантов реализации изобретенияIllustrative examples of embodiments of the invention
[00307] Вариант реализации изобретения I-1. Соединение формулы I:[00307] Embodiment I-1. Compound of Formula I:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof. Where:
X1 представляет собой О, S, или X 1 represents O, S, or
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, (CH2)m-O-(CH2)m-CH3, R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, (CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5 или N;each A is independently CR 5 or N;
А1 представляет собой NR5, О, S или С(О);A 1 is NR 5 , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5, C(R5)2, N, NR5, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5 , C(R 5 ) 2 , N, NR 5 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой или R 2 is or
X2 представляет собой N или CR5;X 2 is N or CR 5 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, C2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; илиeach R 5 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O )R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; or
два R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиtwo R 5 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
два геминальных R5 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5 can form an oxo group;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5 , O, S or S(O) 2 .
[00308] Вариант реализации изобретения I-2. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, где X1 представляет собой О.[00308] Embodiment I-2. The compound of Embodiment I-1, wherein X 1 is O.
[00309] Вариант реализации изобретения I-3. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, где X1 представляет собой S.[00309] Embodiment I-3. Compound of Embodiment I-1, wherein X 1 is S.
[00310] Вариант реализации изобретения I-4. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-3, где R2 представляет собой [00310] Embodiment I-4. The compound according to any one of embodiments of the invention from I-1 to I-3, where R 2 represents
[00311] Вариант реализации изобретения I-5. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-3, где R2 представляет собой [00311] Embodiment I-5. The compound according to any one of embodiments of the invention from I-1 to I-3, where R 2 represents
[00312] Вариант реализации изобретения I-6. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, отличающееся тем, что представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А2, образуя таким образом насыщенное кольцо.[00312] Embodiment I-6. A compound according to any of the embodiments of the invention from I-1 to I-5, characterized in that are single bonds in the ring containing A 2 , thus forming a saturated ring.
[00313] Вариант реализации изобретения I-7. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R1 представляет собой [00313] Embodiment I-7. The compound according to any one of embodiments of the invention from I-1 to I-5, where R 1 represents
[00314] Вариант реализации изобретения I-8. Соединение по варианту реализации изобретения I-7, где каждый А2 независимо представляет собой CH2 или О.[00314] Embodiment I-8. The compound of Embodiment I-7 wherein each A 2 is independently CH 2 or O.
[00315] Вариант реализации изобретения I-9. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R1 представляет собой [00315] Embodiment I-9. The compound according to any one of embodiments of the invention from I-1 to I-5, where R 1 represents
[00316] Вариант реализации изобретения I-10. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R1 представляет собой метил.[00316] Embodiment I-10. The compound according to any one of embodiments of the invention from I-1 to I-5, where R 1 represents methyl.
[00317] Вариант реализации изобретения I-11. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-9, где соединение имеет формулу:[00317] Embodiment I-11. A compound according to any one of embodiments I-1 to I-9, wherein the compound has the formula:
[00318] Вариант реализации изобретения I-12. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое представляет собой[00318] Embodiment I-12. The compound of Embodiment I-1, which is
N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид.N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazine-3-sulfonamide.
[00319] Вариант реализации изобретения I-13. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое представляет собой[00319] Embodiment I-13. The compound of Embodiment I-1, which is
N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид.N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)methanesulfonamide.
[00320] Вариант реализации изобретения I-14. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое выбирают из группы, состоящей из[00320] Embodiment I-14. The compound of Embodiment I-1, which is selected from the group consisting of
[00321] Вариант реализации изобретения I-15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 и фармацевтически приемлемый носитель.[00321] Embodiment I-15. A pharmaceutical composition containing a compound according to any of the embodiments of the invention from I-1 to I-14 and a pharmaceutically acceptable carrier.
[00322] Вариант реализации изобретения I-16. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата его изомер или таутомер для лечения или профилактики заболевания или состояния.[00322] Embodiment I-16. A method of treating or preventing a disease, disorder, or condition, comprising the step of administering an effective amount of a compound according to any one of embodiments I-1 to I-14, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate isomer or tautomer thereof, to treat or prevent the disease, or states.
[00323] Вариант реализации изобретения I-17. Способ по варианту реализации изобретения I-16, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00323] Embodiment I-17. The method of embodiment I-16 wherein the disease, disorder, or condition is responsive to inflammasome inhibition.
[00324] Вариант реализации изобретения I-18. Способ по варианту реализации изобретения I-16 или I-17, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние является одним из тех, которые реагируют на активацию NLRP3 инфламмасомы.[00324] Embodiment I-18. The method of embodiment I-16 or I-17, wherein the disease, disorder, or condition is one that responds to inflammasome NLRP3 activation.
[00325] Вариант реализации изобретения I-19. Способ по варианту реализации изобретения I-16 или I-17, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[00325] Embodiment I-19. The method of embodiment I-16 or I-17, wherein the disease, disorder, or condition is responsive to modulation of one or more of IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL -37, IL-22, IL-33 and Th17 cells.
[00326] Вариант реализации изобретения I-20. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы.[00326] Embodiment I-20. The method according to any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the immune system.
[00327] Вариант реализации изобретения I-21. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание или состояние или аутоиммунное заболевание или состояние.[00327] Embodiment I-21. The method of any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is an inflammatory disease or condition, or an autoimmune disease or condition.
[00328] Вариант реализации изобретения I-22. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.[00328] Embodiment I-22. The method of any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a liver disease, disorder, or condition.
[00329] Вариант реализации изобретения I-23. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние легкого.[00329] Embodiment I-23. The method of any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the lung.
[00330] Вариант реализации изобретения I-24. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние кожи.[00330] Embodiment I-24. The method of any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the skin.
[00331] Вариант реализации изобретения I-25. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние сердечнососудистой системы.[00331] Embodiment I-25. The method according to any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the cardiovascular system.
[00332] Вариант реализации изобретения I-26. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования.[00332] Embodiment I-26. The method according to any one of embodiments of the invention from I-16 to I-19, characterized in that the disease, disorder or condition is a cancer, tumor or other malignant neoplasms.
[00333] Вариант реализации изобретения I-27. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние почечной системы.[00333] Embodiment I-27. The method according to any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the renal system.
[00334] Вариант реализации изобретения I-28. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние желудочно-кишечного тракта.[00334] Embodiment I-28. The method according to any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the gastrointestinal tract.
[00335] Вариант реализации изобретения I-29. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние дыхательной системы.[00335] Embodiment I-29. The method of any one of embodiments I-16 to I-19 wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the respiratory system.
[00336] Вариант реализации изобретения I-30. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние эндокринной системы.[00336] Embodiment I-30. The method according to any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the endocrine system.
[00337] Вариант реализации изобретения I-31. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние центральной нервной системы (ЦНС).[00337] Embodiment I-31. The method according to any one of embodiments I-16 to I-19, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the central nervous system (CNS).
[00338] Вариант реализации изобретения I-32. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), семейного простудного ауто-воспалительного синдрома (FCAS), мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), ауто-воспалительных заболеваний, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодического синдрома, связанного с рецептором TNF (TRAPS), дефицита мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемии D, синдрома периодической лихорадки (HIDS), дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдрома Маджида, пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гаплонедостаточности А20 (НА20), гранулематозного артрита у детей (PGA), дефицита антител, связанных с PLCG2 и иммунной дисрегуляции (PLAID), ауто-воспаления, ассоциированного с PLCG2, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), сидеробластной анемии с В-клеточным иммунодефицитом, периодических лихорадок, задержки в развитии (SIFD), синдрома Свита, хронического небактериального остеомиелита (CNO), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) и синовита, угрей, пустулеза, гиперостоза, синдрома остеита (SAPHO), аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (MS), диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Бехчета, синдрома Шегрена, синдрома Шницлера, респираторных заболеваний, идиопатического легочного фиброза (IPF), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), стероид-резистентной астмы, асбестоза, силикоза, муковисцидоза, заболевания центральной нервной системы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни двигательных нейронов, болезни Хантингтона, церебральной малярии, черепно-мозговой травмы от пневмококкового менингита, метаболических заболеваний, диабета 2 типа, атеросклероза, ожирения, подагры, псевдо-подагры, глазной болезни, болезни глазного эпителия, возрастной макулярной дегенерации (AMD), инфекции роговицы, увеита, сухости глаз, заболевания почек, хронической болезни почек, оксалатной нефропатии, диабетической нефропатии, заболевания печени, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, воспалительных реакций в коже, контактной гиперчувствительности, солнечных ожогов, воспалительных реакций в суставах, остеоартрита, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, рецидивирующего полихондрита, вирусных инфекций, альфа-вирусной инфекции, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Росс-ривер, флавивирусной инфекции, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции Зика, гриппа, ВИЧ-инфекции, гнойного гидраденита (HS), вызывающих кисту кожных заболеваний, рака, метастазирования рака легких, рака поджелудочной железы, рака желудка, миелодиспластического синдрома, лейкоза, полимиозита, инсульта, инфаркта миокарда, болезни «трансплантат против хозяина», гипертонии, колита, гельминтной инфекции, бактериальной инфекции, аневризмы брюшной аорты, заживления ран, депрессии, психологического стресса, перикардита, синдрома Дресслера, ишемической реперфузионной травмы и любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.[00338] Embodiment I-32. The method according to any one of the embodiments of the invention from I-16 to I-19, characterized in that the disease, disorder or condition is selected from the group consisting of constitutive inflammation, cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), Muckle-Wells syndrome (MWS) , familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS), multisystem inflammatory disease of neonatal age (NOMID), auto-inflammatory diseases, familial Mediterranean fever (FMF), TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency (MKD) , hyperimmunoglobulinemia D, intermittent fever syndrome (HIDS), interleukin-1 receptor antagonist deficiency (DIRA), Majid syndrome, pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne (PAPA), A20 haploinsufficiency (HA20), granulomatous arthritis in children (PGA), deficiency PLCG2-associated antibodies and immune dysregulation (PLAID), PLCG2-associated auto-inflammation, antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID), sideroblastic anemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers, developmental delays (SIFD), Sweet's syndrome, chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO), chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) and synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, syndrome osteitis (SAPHO), autoimmune diseases including multiple sclerosis (MS), type 1 diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Behcet's disease, Sjögren's syndrome, Schnitzler's syndrome, respiratory diseases, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , steroid-resistant asthma, asbestosis, silicosis, cystic fibrosis, central nervous system disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, motor neuron disease, Huntington's disease, cerebral malaria, traumatic brain injury from pneumococcal meningitis, metabolic disease, type 2 diabetes, atherosclerosis, obesity, gout, pseudo-gout, eye disease, ocular epithelial disease, age-related macular degeneration (AMD), corneal infection, uveitis, dry eye, kidney disease, chronic kidney disease, oxalate nephropathy, diabetic nephropathy, liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, inflammatory reactions in the skin, contact hypersensitivity, sunburn, inflammatory joint reactions, osteoarthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, adult-onset Still's disease, relapsing polychondritis, viral infections, alpha virus infection, Chikungunya virus infection, Ross River virus infection, flavivirus infection, Dengue virus infection, Zika virus infection, influenza, HIV infection, hidradenitis suppurativa (HS), cyst-causing skin disease, cancer, lung cancer metastasis, pancreatic cancer, gastric cancer, myelodysplastic syndrome, leukemia, polymyositis, stroke, myocardial infarction, graft versus master, hype arthritis, colitis, helminth infection, bacterial infection, abdominal aortic aneurysm, wound healing, depression, psychological stress, pericarditis, Dressler's syndrome, ischemic reperfusion injury, and any disease in which a person is determined to have a germline or somatic non-silent mutation in NLRP3.
[00339] Вариант реализации изобретения I-33. Способ по варианту реализации изобретения I-15, отличающийся тем, что расстройство выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, колита, кишечной гиперплазии, рака, метаболического синдрома, ожирения, ревматоидного артрита, заболевания печени, стеатоза печени, ожирения печени, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).[00339] Embodiment I-33. The method according to embodiment I-15, wherein the disorder is selected from the group consisting of bacterial infection, viral infection, fungal infection, inflammatory bowel disease, celiac disease, colitis, intestinal hyperplasia, cancer, metabolic syndrome, obesity, rheumatoid arthritis, liver disease, hepatic steatosis, fatty liver, liver fibrosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
[00340] Вариант реализации изобретения I-34. Способ по варианту реализации изобретения I-33, отличающийся тем, что расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).[00340] Embodiment I-34. The method of embodiment I-33, wherein the disorder is non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
[00341] Вариант реализации изобретения I-35. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-34, отличающийся тем, что лечение или предотвращение заболевание, расстройство или состояние проводят на млекопитающем.[00341] Embodiment I-35. The method according to any one of the embodiments of the invention from I-16 to I-34, characterized in that the treatment or prevention of the disease, disorder or condition is carried out on a mammal.
[00342] Вариант реализации изобретения I-36. Способ по варианту реализации изобретения I-35, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.[00342] Embodiment I-36. The method of embodiment I-35, wherein the mammal is a human.
[00343] Вариант реализации изобретения I-37. Способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства.[00343] Embodiment I-37. A method for modulating the activity of a biological target, comprising the step of exposing the biological target to a compound according to any one of embodiments of the invention from I-1 to I-14, or a pharmaceutically effective salt, solvate, or prodrug thereof.
[00344] Вариант реализации изобретения I-38. Способ по варианту реализации изобретения I-37, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[00344] Embodiment I-38. The method according to embodiment I-37, wherein the biological target can be selected from the group consisting of NLRP3 inflammasome, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 and Th17 cells.
[00345] Вариант реализации изобретения I-39. Применение соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 в лечении заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00345] Embodiment I-39. The use of a compound according to any one of embodiments I-1 to I-14 in the treatment of a disease, disorder, or condition that responds to inflammasome inhibition.
[00346] Вариант реализации изобретения I-40. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00346] Embodiment I-40. A compound according to any one of embodiments I-1 to I-14 for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease, disorder or condition that responds to inflammasome inhibition.
[00347] Вариант реализации изобретения II-1. Соединение формулы Ia:[00347] Embodiment II-1. Compound of formula Ia:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof. Where:
X1 представляет собой О, S, или X 1 represents O, S, or
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3, R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m - CH 3,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой или R 2 is or
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7, NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - , -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , C(O)NR 6 R 7 , NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O) R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; илиeach R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; or
два R5b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;two R 5b together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or a heteroaryl containing 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[00348] Вариант реализации изобретения П-2. Соединение формулы Ib:[00348] An embodiment of the invention P-2. Compound of formula Ib:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof. Where:
X1 представляет собой О, S, или X 1 represents O, S, or
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3,R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m - CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой или R 2 is or
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7, NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - , -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , C(O)NR 6 R 7 , NR 6 S(O) 2 R 7 , -S(O) R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S (O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 - C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С1-С6алкилом,-ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or a heteroaryl containing 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[00349] Вариант реализации изобретения II-3. Соединение формулы 1 с:[00349] Embodiment II-3.
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof. Where:
X1 представляет собой О, S, или X 1 represents O, S, or
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3, R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m - CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b;X 2 is N or CR 5b ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С1-С6алкилом,-ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)г; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - With 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) g; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[00350] Вариант реализации изобретения II-4. Соединение формулы Id:[00350] Embodiment II-4. Compound Formula Id:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof. Where:
X1 представляет собой О, S, или X 1 represents O, S, or
R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, -(СН2)m-O-(СН2)m-СН3,R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkynyl, -(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -CH 3 ,
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a или N;each A is independently CR 5a or N;
А1 представляет собой NR5a, О, S или С(О);A 1 is NR 5a , O, S or C(O);
каждый А2 независимо представляет собой CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a , C(R 5a ) 2 , N, NR 5a , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2- -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5a is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 - -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S( O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиtwo R 5a together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 - With 6 alkyl) 2 ; or
два геминальных R5a могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a can form an oxo group;
каждый R5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;each R 5b is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 ) 2 -, -S(O) 2 R 6 , -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O) 2 R 7 , -S (O)R 6 , -S(O)NR 6 R 7 , -NR 6 S(O)R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 2 - C 6 alkynyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C1-С6алкил, С2-С8алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, halogen, C 1 - C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; иeach m is independently an integer from one to 4; And
n равно целому числу от нуля до 5;n is an integer from zero to 5;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1 представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a , O, S or S(O) 2 .
[00351] Вариант реализации изобретения II-5. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-4, где R1 выбирают из группы, состоящей из:[00351] Embodiment II-5. The compound according to any one of embodiments of the invention from II-1 to II-4, where R 1 is selected from the group consisting of:
[00352] Вариант реализации изобретения II-6. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-5, где X1 представляет собой О.[00352] Embodiment II-6. A compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-5, where X 1 is O.
[00353] Вариант реализации изобретения II-7. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-5, где X1 представляет собой S.[00353] Embodiment II-7. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-5, where X 1 represents S.
[00354] Вариант реализации изобретения II-8. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-3 и от II-5 до II-7, где R2 представляет собой [00354] Embodiment II-8. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-3 and from II-5 to II-7, where R 2 represents
[00355] Вариант реализации изобретения II-9. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-3 и от II-5 до II-7, где R2 представляет собой [00355] Embodiment II-9. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-3 and from II-5 to II-7, where R 2 represents
[00356] Вариант реализации изобретения II-10. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-9, отличающееся тем, что представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А2, образуя таким образом насыщенное кольцо.[00356] Embodiment II-10. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-9, characterized in that are single bonds in the ring containing A 2 , thus forming a saturated ring.
[00357] Вариант реализации изобретения II-11. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R1 представляет собой [00357] Embodiment II-11. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-10, where R 1 represents
[00358] Вариант реализации изобретения II-12. Соединение по варианту реализации изобретения II-11, где каждый А2 независимо представляет собой CH2 или О.[00358] Embodiment II-12. The compound of Embodiment II-11 wherein each A 2 is independently CH 2 or O.
[00359] Вариант реализации изобретения II-13. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R1 представляет собой [00359] Embodiment II-13. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-10, where R 1 represents
[00360] Вариант реализации изобретения II-14. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R1 представляет собой [00360] Embodiment II-14. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-10, where R 1 represents
[00361] Вариант реализации изобретения II-15. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R1 представляет собой [00361] Embodiment II-15. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-10, where R 1 represents
[00362] Вариант реализации изобретения II-16. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-15, где R1 представляет собой метил.[00362] Embodiment II-16. A compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-15, where R 1 represents methyl.
[00363] Вариант реализации изобретения II-17. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-3 и II-5 до II-16, отличающееся тем, что соединение имеет формулу:[00363] Embodiment II-17. The compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-3 and II-5 to II-16, characterized in that the compound has the formula:
[00364] Вариант реализации изобретения II-18. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой[00364] Embodiment II-18. The compound of Embodiment II-1, which is
N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazin-3-sulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[00365] Вариант реализации изобретения II-19. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой[00365] Embodiment II-19. The compound of Embodiment II-1, which is
N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)methanesulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[00366] Вариант реализации изобретения II-20. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой[00366] Embodiment II-20. The compound of Embodiment II-1, which is
или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[00367] Вариант реализации изобретения II-21. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой[00367] Embodiment II-21. The compound of Embodiment II-1, which is
или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[00368] Вариант реализации изобретения II-22. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое выбирают из группы, состоящей из[00368] Embodiment II-22. The compound of Embodiment II-1, which is selected from the group consisting of
[00369] Вариант реализации изобретения II-23. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое выбирают из группы, состоящей из[00369] Embodiment II-23. The compound of Embodiment II-1, which is selected from the group consisting of
[00370] Вариант реализации изобретения II-24. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-4, которое выбирают из группы, состоящей из[00370] Embodiment II-24. The compound according to any one of the embodiments of the invention from II-1 to II-4, which is selected from the group consisting of
[00371] Вариант реализации изобретения II-25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 и фармацевтически приемлемый носитель.[00371] Embodiment II-25. A pharmaceutical composition containing a compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-24 and a pharmaceutically acceptable carrier.
[00372] Вариант реализации изобретения II-26. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата его изомер или таутомер для лечения или профилактики заболевания или состояния.[00372] Embodiment II-26. A method of treating or preventing a disease, disorder or condition, comprising the step of administering an effective amount of a compound according to any one of embodiments II-1 to II-24, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate isomer or tautomer thereof, to treat or prevent the disease, or states.
[00373] Вариант реализации изобретения II-27. Способ по варианту реализации изобретения II-25, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00373] Embodiment II-27. The method of embodiment II-25, wherein the disease, disorder, or condition is responsive to inflammasome inhibition.
[00374] Вариант реализации изобретения II-28. Способ по варианту реализации изобретения II-26 или II-27, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние является одним из тех, которые реагируют на активацию NLRP3 инфламмасомы.[00374] Embodiment II-28. The method of embodiment II-26 or II-27, wherein the disease, disorder, or condition is one that responds to inflammasome NLRP3 activation.
[00375] Вариант реализации изобретения II-29. Способ по варианту реализации изобретения II-26 или II-27, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[00375] Embodiment II-29. The method of embodiment II-26 or II-27, wherein the disease, disorder, or condition is responsive to modulation of one or more of IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL -37, IL-22, IL-33 and Th17 cells.
[00376] Вариант реализации изобретения II-30. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы.[00376] Embodiment II-30. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the immune system.
[00377] Вариант реализации изобретения II-31. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание или состояние или аутоиммунное заболевание или состояние.[00377] Embodiment II-31. The method of any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is an inflammatory disease or condition, or an autoimmune disease or condition.
[00378] Вариант реализации изобретения II-32. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.[00378] Embodiment II-32. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the liver.
[00379] Вариант реализации изобретения II-33. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние легкого.[00379] Embodiment II-33. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the lung.
[00380] Вариант реализации изобретения II-34. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние кожи.[00380] Embodiment II-34. The method of any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the skin.
[00381] Вариант реализации изобретения II-35. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние сердечно-сосудистой системы.[00381] Embodiment II-35. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the cardiovascular system.
[00382] Вариант реализации изобретения II-36. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования.[00382] Embodiment II-36. The method according to any one of embodiments of the invention from II-26 to II-29, characterized in that the disease, disorder or condition is a cancer, tumor or other malignant neoplasms.
[00383] Вариант реализации изобретения II-37. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние почечной системы.[00383] Embodiment II-37. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the renal system.
[00384] Вариант реализации изобретения II-38. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние желудочно-кишечного тракта.[00384] Embodiment II-38. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the gastrointestinal tract.
[00385] Вариант реализации изобретения II-39. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние дыхательной системы.[00385] Embodiment II-39. The method of any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the respiratory system.
[00386] Вариант реализации изобретения II-40. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние эндокринной системы.[00386] Embodiment II-40. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the endocrine system.
[00387] Вариант реализации изобретения II-41. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние центральной нервной системы (ЦНС).[00387] Embodiment II-41. The method according to any one of embodiments II-26 to II-29, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the central nervous system (CNS).
[00388] Вариант реализации изобретения II-42. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), семейного простудного ауто-воспалительного синдрома (FCAS), мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), ауто-воспалительных заболеваний, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодического синдрома, связанного с рецептором TNF (TRAPS), дефицита мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемии D, синдрома периодической лихорадки (HIDS), дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдрома Маджида, пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гаплонедостаточности А20 (НА20), гранулематозного артрита у детей (PGA), дефицита антител, связанных с PLCG2 и иммунной дисрегуляции (PLAID), ауто-воспаления, ассоциированного с PLCG2, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), сидеробластной анемии с В-клеточным иммунодефицитом, периодических лихорадок, задержки в развитии (SIFD), синдрома Свита, хронического небактериального остеомиелита (CNO), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) и синовита, угрей, пустулеза, гиперостоза, синдрома остеита (SAPHO), аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (MS), диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Бехчета, синдрома Шегрена, синдрома Шницлера, респираторных заболеваний, идиопатического легочного фиброза (IPF), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), стероид-резистентной астмы, асбестоза, силикоза, муковисцидоза, заболевания центральной нервной системы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни двигательных нейронов, болезни Хантингтона, церебральной малярии, черепно-мозговой травмы от пневмококкового менингита, метаболических заболеваний, диабета 2 типа, атеросклероза, ожирения, подагры, псевдо-подагры, глазной болезни, болезни глазного эпителия, возрастной макулярной дегенерации (AMD), инфекции роговицы, увеита, сухости глаз, заболевания почек, хронической болезни почек, оксалатной нефропатии, диабетической нефропатии, заболевания печени, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, воспалительных реакций в коже, контактной гиперчувствительности, солнечных ожогов, воспалительных реакций в суставах, остеоартрита, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, рецидивирующего полихондрита, вирусных инфекций, альфа-вирусной инфекции, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Росс-ривер, флавивирусной инфекции, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции Зика, гриппа, ВИЧ-инфекции, гнойного гидраденита (HS), вызывающих кисту кожных заболеваний, рака, метастазирования рака легких, рака поджелудочной железы, рака желудка, миелодиспластического синдрома, лейкоза, полимиозита, инсульта, инфаркта миокарда, болезни «трансплантат против хозяина», гипертонии, колита, гельминтной инфекции, бактериальной инфекции, аневризмы брюшной аорты, заживления ран, депрессии, психологического стресса, перикардита, синдрома Дресслера, ишемической реперфузионной травмы и любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.[00388] Embodiment II-42. The method according to any one of the embodiments of the invention from II-26 to II-29, characterized in that the disease, disorder or condition is selected from the group consisting of constitutive inflammation, cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), Muckle-Wells syndrome (MWS) , familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS), multisystem inflammatory disease of neonatal age (NOMID), auto-inflammatory diseases, familial Mediterranean fever (FMF), TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency (MKD) , hyperimmunoglobulinemia D, intermittent fever syndrome (HIDS), interleukin-1 receptor antagonist deficiency (DIRA), Majid syndrome, pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne (PAPA), A20 haploinsufficiency (HA20), granulomatous arthritis in children (PGA), deficiency PLCG2-associated antibodies and immune dysregulation (PLAID), PLCG2-associated auto-inflammation, antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID), sideroblastic anemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers, developmental delays (SIFD), Sweet's syndrome, chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO), chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) and synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis syndrome (SAPHO), autoimmune diseases including multiple sclerosis (MS), type 1 diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Behcet's disease, Sjögren's syndrome, Schnitzler's syndrome, respiratory diseases, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ), steroid-resistant asthma, asbestosis, silicosis, cystic fibrosis, central nervous system disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, motor neurone disease, Huntington's disease, cerebral malaria, traumatic brain injury from pneumococcal meningitis, metabolic disease, type 2 diabetes, atherosclerosis , obesity, gout, pseudo-gout, eye diseases and, ocular epithelial disease, age-related macular degeneration (AMD), corneal infection, uveitis, dry eye, kidney disease, chronic kidney disease, oxalate nephropathy, diabetic nephropathy, liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, inflammatory reactions in the skin, contact hypersensitivity, sunburn, inflammatory joint reactions, osteoarthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, adult-onset Still's disease, relapsing polychondritis, viral infections, alpha virus infection, Chikungunya virus infection, Ross River virus infection, flavivirus infection, viral infection Dengue, Zika virus infection, influenza, HIV infection, hidradenitis suppurativa (HS), cyst-causing skin diseases, cancer, lung cancer metastasis, pancreatic cancer, gastric cancer, myelodysplastic syndrome, leukemia, polymyositis, stroke, myocardial infarction, disease " graft versus host, gi pertonia, colitis, helminth infection, bacterial infection, abdominal aortic aneurysm, wound healing, depression, psychological stress, pericarditis, Dressler's syndrome, ischemic reperfusion injury, and any disease in which a person is determined to have a germline or somatic non-silent mutation in NLRP3.
[00389] Вариант реализации изобретения II-43. Способ по варианту реализации изобретения II-26, отличающийся тем, что расстройство выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, колита, кишечной гиперплазии, рака, метаболического синдрома, ожирения, ревматоидного артрита, заболевания печени, стеатоза печени, ожирения печени, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).[00389] Embodiment II-43. The method according to embodiment II-26, wherein the disorder is selected from the group consisting of bacterial infection, viral infection, fungal infection, inflammatory bowel disease, celiac disease, colitis, intestinal hyperplasia, cancer, metabolic syndrome, obesity, rheumatoid arthritis, liver disease, hepatic steatosis, fatty liver, liver fibrosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
[00390] Вариант реализации изобретения II-44. Способ по варианту реализации изобретения II-43, отличающийся тем, что расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).[00390] Embodiment II-44. The method of embodiment II-43 wherein the disorder is non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
[00391] Вариант реализации изобретения II-45. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-44, отличающийся тем, что лечение или предотвращение заболевание, расстройство или состояние проводят на млекопитающем.[00391] Embodiment II-45. The method according to any one of embodiments of the invention from II-26 to II-44, characterized in that the treatment or prevention of the disease, disorder or condition is carried out on a mammal.
[00392] Вариант реализации изобретения II-46. Способ по варианту реализации изобретения II-45, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.[00392] Embodiment II-46. The method of embodiment II-45, wherein the mammal is a human.
[00393] Вариант реализации изобретения II-47. Способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства.[00393] Embodiment II-47. A method for modulating the activity of a biological target, comprising the step of exposing the biological target to a compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-24 or a pharmaceutically effective salt, solvate or prodrug thereof.
[00394] Вариант реализации изобретения II-48. Способ по варианту реализации изобретения II-47, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[00394] Embodiment II-48. The method of embodiment II-47, wherein the biological target may be selected from the group consisting of NLRP3 inflammasome, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 and Th17 cells.
[00395] Вариант реализации изобретения II-49. Применение соединения по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 в лечении заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00395] Embodiment II-49. The use of a compound according to any of the embodiments of the invention from II-1 to II-24 in the treatment of a disease, disorder or condition that responds to inflammasome inhibition.
[00396] Вариант реализации изобретения II-50. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00396] Embodiment II-50. A compound according to any one of embodiments II-1 to II-24 for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease, disorder or condition that responds to inflammasome inhibition.
[00397] Вариант реализации изобретения III-1. Соединение формулы If:[00397] Embodiment III-1. Compound Formula If:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер.or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof.
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O ) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиeach R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , -
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; иtwo adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом,-ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[00398] Вариант реализации изобретения III-2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где:[00398] Embodiment III-2. A compound according to
X1 представляет собой О;X 1 is O;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет одинарную связь;Where represents a single bond;
каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2 или О;each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 or O;
X2 представляет собой CR5b1;X 2 is CR 5b1 ;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил; где C1-С6алкил необязательно замещен D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; where C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with D, halo, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O )OR 6 or NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил; где C1-С6алкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, NH(С1-С6алкилом), M(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6; илиeach R 5a2 is independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl; where C 1 -C 6 alkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkyl), M(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O )OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2 или -S(O)2-R6; илиtwo R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 or -S(O) 2 -R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген или C1-С6алкил;R 5b1 represents H, D, halogen or C 1 -C 6 alkyl;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6, C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, -CN, -OR 6 , C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted with D, halogen, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
два R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены галогеном или C1-С6алкилом; иtwo R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached may form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted halogen or C 1 -C 6 alkyl; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкинил или арил; где С1-С8алкил, С2-С8алкинил и арил, необязательно замещены D, галогеном или C1-С6алкилом.R 6 and R 7 independently represent, at each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkynyl or aryl; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkynyl and aryl, optionally substituted with D, halogen or C 1 -C 6 alkyl.
[00399] Вариант реализации изобретения III-3. Соединение формулы Ig:[00399] Embodiment III-3. Compound of formula Ig:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер,or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O) OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -S(O)2-R6; -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -S(O) 2 -R 6 ; -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, C3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиeach R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , -
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; иtwo adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[00400] Вариант реализации изобретения III-4. Соединение формулы Ih:[00400] Embodiment III-4. Compound of formula Ih:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер,or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, С1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C1-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 - C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S( O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
где по меньшей мере один R5a2 представляет собой -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N, где С1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкил) или -N(C1-С6алкил)2 и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6;where at least one R 5a2 represents -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl containing N, where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and wherein the heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C( O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 ;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , -
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; иtwo adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[00401] Вариант реализации изобретения III-5. Соединение формулы Ie:[00401] Embodiment III-5. Compound of formula Ie:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер,or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof,
где:Where:
X1 представляет собой О или S;X 1 represents O or S;
R1 выбирают из группы, состоящей изR 1 is selected from the group consisting of
где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А2, представляет собой неароматическое кольцо;Where is a single or double bond, provided that the ring containing one or more A 2 is a non-aromatic ring;
каждый А независимо представляет собой CR5a1 или N;each A is independently CR 5a1 or N;
каждый А2 независимо представляет собой CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, О, S или S(O)2;each A 2 is independently CR 5a2 , C(R 5a2 ) 2 , N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
R2 представляет собой R 2 is
X2 представляет собой N или CR5b1;X 2 is N or CR 5b1 ;
каждый Rb10, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 и Rb15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо;each R b10 , R b11 , R b12 , R b13 , R b14 and R b15 independently represents H, -OH or oxo;
R3 и R4 представляют собой Н;R 3 and R 4 are H;
каждый R5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;each R 5a1 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
каждый R5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2 is independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O ) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2 могут образовывать оксогруппу;two geminal R 5a2 can form an oxo group;
R5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR6 или C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, -C(O)NR6, -C(O)OR6; где C1-С6алкил и С3-С8циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2;R 5b1 is H, D, halogen, -CN, -OR 6 or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -C(O)NR 6 , -C(O)OR 6 ; where C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl are optionally substituted with D, halogen, -CN, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил или С2-С6алкинил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С3-С8циклоалкил и С2-С6алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; илиeach R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 independently represents H, D, halogen, OH, -CN, -NO 2 , -SR 6 , -
два смежных R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом) или -N(C1-С6алкилом)2; иtwo adjacent R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with halogen, -CN, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; And
R6 и R7 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С1-С6алкилом, -ОН, -O-C1-С6алкилом, -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2; илиR 6 and R 7 are independently, in each occurrence, H, D, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; moreover, heterocyclyl and heteroaryl contain 1-5 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; or
R6 и R7 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;R 6 and R 7 together with the atom to which they are attached may form a heterocyclyl or heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O;
при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А1, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А2 представляет собой N, NR5a2, О, S или S(O)2.with the proviso that when the ring containing A and/or A 1 is imidazole, then at least one A 2 is N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 .
[00402] Вариант реализации изобретения III-6. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 и от III-3 до III-5 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где X1 представляет собой О.[00402] Embodiment III-6. A compound according to any one of embodiments III-1 and III-3 to III-5, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein X 1 is O.
[00403] Вариант реализации изобретения III-7. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-6 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00403] Embodiment III-7. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-6, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is
[00404] Вариант реализации изобретения III-8. Соединение по варианту реализации изобретения III-7 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где X2 представляет собой CR5b1.[00404] Embodiment III-8. The compound of Embodiment III-7, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein X 2 is CR 5b1 .
[00405] Вариант реализации изобретения III-9. Соединение по варианту реализации изобретения III-8 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R5b1 представляет собой Н, галоген или C1-С6алкил.[00405] Embodiment III-9. The compound of Embodiment III-8, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 5b1 is H, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
[00406] Вариант реализации изобретения III-10. Соединение по варианту реализации изобретения III-8 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R5b1 представляет собой Н, фтор, хлор или метил.[00406] Embodiment III-10. The compound of Embodiment III-8, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 5b1 is H, fluorine, chlorine, or methyl.
[00407] Вариант реализации изобретения III-11. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-10 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00407] Embodiment III-11. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-10, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is
[00408] Вариант реализации изобретения III-12. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-10 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00408] Embodiment III-12. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-10, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is
[00409] Вариант реализации изобретения III-13. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-6 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00409] Embodiment III-13. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-6, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is
[00410] Вариант реализации изобретения III-14. Соединение по варианту реализации изобретения III-13 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -OR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил или С3-С8циклоалкил.[00410] Embodiment III-14. The compound of Embodiment III-13, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is independently H, D, halogen, OH , CN, -NO 2 , -OR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl.
[00411] Вариант реализации изобретения III-15. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-13 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00411] Embodiment III-15. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-13, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is
[00412] Вариант реализации изобретения III-16. Соединение по варианту реализации изобретения III-15 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 и R5b6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, галогена, C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и -CN.[00412] Embodiment III-16. The compound of Embodiment III-15, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, wherein each R 5b2 , R 5b3 , R 5b4 , R 5b5 and R 5b6 is independently selected from the group consisting of H, D , halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and -CN.
[00413] Вариант реализации изобретения III-17. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-16 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 выбирают из группы, состоящей из [00413] Embodiment III-17. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-16, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of
[00414] Вариант реализации изобретения III-18. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-17 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 выбирают из группы, состоящей из [00414] Embodiment III-18. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-17, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of
[00415] Вариант реализации изобретения III-19. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-18 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00415] Embodiment III-19. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-18, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is
[00416] Вариант реализации изобретения III-20. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-13 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00416] Embodiment III-20. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-13, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 2 is
[00417] Вариант реализации изобретения III-21. Соединение по варианту реализации изобретения III-20 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5b2 и R5b4 выбирают из группы, состоящей из Н, D, галогена, C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и -CN.[00417] Embodiment III-21. The compound of Embodiment III-20, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each R 5b2 and R 5b4 is selected from the group consisting of H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and -CN.
[00418] Вариант реализации изобретения III-22. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-20 и III-21 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R2 представляет собой [00418] Embodiment III-22. The compound according to any of the embodiments of the invention from III-20 and III-21 or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer, where R 2 represents
[00419] Вариант реализации изобретения III-23. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [00419] Embodiment III-23. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00420] Вариант реализации изобретения III-24. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [00420] Embodiment III-24. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00421] Вариант реализации изобретения III-25. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-24 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N.[00421] Embodiment III-25. A compound according to any of embodiments III-1 to III-24, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein one A is CR 5a1 and the other A is N.
[00422] Вариант реализации изобретения III-26. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-25 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О.[00422] Embodiment III-26. A compound according to any of embodiments III-1 to III-25, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O.
[00423] Вариант реализации изобретения III-27. Соединение по варианту реализации изобретения III-26, где каждый R5a2 независимо представляет собой Н, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил или гетероциклил, содержащий N, причем C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкилом) или -N(С1-С6алкилом)2 и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6.[00423] Embodiment III-27. The compound of Embodiment III-26 wherein each R 5a2 is independently H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, or heterocyclyl containing N, wherein C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C( O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 .
[00424] Вариант реализации изобретения III-28. Соединение по варианту реализации изобретения III-27, где R1 выбирают из группы, состоящей из [00424] Embodiment III-28. The compound of Embodiment III-27, wherein R 1 is selected from the group consisting of
где R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6; иwhere R 5a1a represents H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ; And
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо выбраны из H, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкила или гетероциклила, содержащего N, где C1-С6алкил замещен -NH2, -NH(C1-С6алкил) или -N(C1-С6алкилом)2 и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6.R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently selected from H, -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl or heterocyclyl containing N, where C 1 -C 6 alkyl is substituted with -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 and heterocyclyl is optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 , - NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 .
[00425] Вариант реализации изобретения III-29. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-23 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [00425] Embodiment III-29. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-23, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00426] Вариант реализации изобретения III-30. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N.[00426] Embodiment III-30. The compound of Embodiment III-29, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein one A is CR 5a1 and the other A is N.
[00427] Вариант реализации изобретения III-31. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-29 до III-30 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О.[00427] Embodiment III-31. A compound according to any of embodiments III-29 to III-30, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O.
[00428] Вариант реализации изобретения III-32. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-29 до III-30 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил.[00428] Embodiment III-32. A compound according to any of embodiments III-29 to III-30, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each R 5a2 is independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl.
[00429] Вариант реализации изобретения III-33. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-20 до III-32 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где два R5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00429] Embodiment III-33. A compound according to any one of embodiments III-20 to III-32, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein two R 5a2 together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00430] Вариант реализации изобретения III-34. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой который представляет собой формулу где[00430] Embodiment III-34. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is which is the formula Where
A2ab выбирают из CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from CR 5a2 , C(R 5a2a )(R 5a2b ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2cd is selected from CR 5a2 , C(R 5a2c )(R 5a2d ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S или S(O)2; иA 2ef is selected from CR 5a2 , C(R 5a2e )(R 5a2f ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ; And
A2gh выбирают из CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2gh is selected from CR 5a2 , C(R 5a2g )(R 5a2h ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h independently represent H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , - NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the heterocyclyl contains 13 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h can form an oxo group.
[181] Вариант реализации изобретения III-35. Соединение по варианту реализации изобретения III-34 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой где[181] Embodiment III-35. The compound of Embodiment III-34, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is Where
где R5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6 или -NR6C(O)R6;where R 5a1a represents H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 or -NR 6 C(O)R 6 ;
R5a2c и R5a2d; каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; или R5a2c and R5a2d ; each independently are H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2c and R 5a2d together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d могут образовывать оксогруппу.R 5a2c and R 5a2d may form an oxo group.
[00432] Вариант реализации изобретения III-36. Соединение по варианту реализации изобретения III-35 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5a2c и R5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил.[00432] Embodiment III-36. The compound of Embodiment III-35, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 5a2c and R 5a2d are each independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl.
[00433] Вариант реализации изобретения III-37. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-35 до III-36 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00433] Embodiment III-37. A compound according to any of embodiments III-35 to III-36, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, wherein R 5a2c and R 5a2d together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00434] Вариант реализации изобретения III-38. Соединение по варианту реализации изобретения III-34 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой где[00434] Embodiment III-38. The compound of Embodiment III-34, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is Where
R5a2a и R5a2b, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2a and R 5a2b are each independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2a и вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2a and together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
R5a2a и R5a2b могут образовывать оксогруппу.R 5a2a and R 5a2b may form an oxo group.
[00435] Вариант реализации изобретения III-39. Соединение по варианту реализации изобретения III-38 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5a2a и R5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил.[00435] Embodiment III-39. The compound of Embodiment III-38, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 5a2a and R 5a2b are each independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl.
[00436] Вариант реализации изобретения III-40. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-38 до III-39 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R5a2a и R5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00436] Embodiment III-40. A compound according to any of embodiments III-38 to III-39, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, wherein R 5a2a and R 5a2b together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00437] Вариант реализации изобретения III-41. Соединение по варианту реализации изобретения III-33 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой где[00437] Embodiment III-41. The compound of Embodiment III-33, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is Where
R5a2e и R5a2f, каждый независимо, независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2e and R 5a2f are each independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2e и R5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2e and R 5a2f together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
R5a2e и R5a2f могут образовывать оксогруппу.R 5a2e and R 5a2f may form an oxo group.
[00438] Вариант реализации изобретения III-42. Соединение по варианту реализации изобретения III-41 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5a2e и R5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил.[00438] Embodiment III-42. The compound of Embodiment III-41, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 5a2e and R 5a2f are each independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl.
[00439] Вариант реализации изобретения III-43. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-41 до III-42 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R5a2e и R5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00439] Embodiment III-43. A compound according to any one of embodiments III-41 to III-42, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, wherein R 5a2e and R 5a2f together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[184] Вариант реализации изобретения III-44. Соединение по варианту реализации изобретения от III-34 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой где[184] Embodiment III-44. A compound according to an embodiment of the invention from III-34, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is Where
R5a2c и R5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2c and R 5a2d are each independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиR 5a2c and R 5a2d together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
R5a2c и R5a2d могут образовывать оксогруппу.R 5a2c and R 5a2d may form an oxo group.
[00441] Вариант реализации изобретения III-45. Соединение по варианту реализации изобретения III-44 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R5a2c и R5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил.[00441] Embodiment III-45. The compound of Embodiment III-44, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 5a2c and R 5a2d are each independently H, halogen, OH, -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl.
[00442] Вариант реализации изобретения III-46. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-44 до III-45 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R5a2c и R5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил.[00442] Embodiment III-46. A compound according to any of embodiments III-44 to III-45, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, wherein R 5a2c and R 5a2d together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl.
[00443] Вариант реализации изобретения III-47. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 выбирают из группы, состоящей из [00443] Embodiment III-47. The compound of Embodiment III-29, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of
[00444] Вариант реализации изобретения III-48. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 выбирают из группы, состоящей из [00444] Embodiment III-48. The compound of Embodiment III-29, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of
[186] Вариант реализации изобретения III-49. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 выбирают из группы, состоящей из [186] Embodiment III-49. The compound of Embodiment III-29, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of
[00446] Вариант реализации изобретения III-50. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [00446] Embodiment III-50. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00447] Вариант реализации изобретения III-51. Соединение по варианту реализации изобретения III-50 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N.[00447] Embodiment III-51. The compound of Embodiment III-50, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein one A is CR 5a1 and the other A is N.
[00448] Вариант реализации изобретения III-52. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-50 до III-51 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О.[00448] Embodiment III-52. A compound according to any of embodiments III-50 to III-51, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O.
[00449] Вариант реализации изобретения III-53. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой который представляет собой формулу где[00449] Embodiment III-53. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is which is the formula Where
A2ab выбирают из CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from CR 5a2 , C(R 5a2a )(R 5a2b ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2cd is selected from CR 5a2 , C(R 5a2c )(R 5a2d ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S или S(O)2; иA 2ef is selected from CR 5a2 , C(R 5a2e )(R 5a2f ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ; And
A2gh выбирают из CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2gh is selected from CR 5a2 , C(R 5a2g )(R 5a2h ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ij выбирают из CR5a2, C(R5a2i)(R5a2j), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2ij is selected from CR 5a2 , C(R 5a2i )(R 5a2j ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g, R5a2h, R5a2i и R5a2j независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, C2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g , R 5a2h , R 5a2i and R 5a2j are independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g, R5a2h, R5a2i и R5a2j вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(C1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g , R 5a2h , R 5a2i and R 5a2j together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g, R5a2h, R5a2i и R5a2j могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g , R 5a2h , R 5a2i and R 5a2j can form an oxo group.
[00450] Вариант реализации изобретения III-54. Соединение по варианту реализации изобретения III-50 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [00450] Embodiment III-54. The compound of Embodiment III-50, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00451] Вариант реализации изобретения III-55. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [00451] Embodiment III-55. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00452] Вариант реализации изобретения III-56. Соединение по варианту реализации изобретения III-55 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N.[00452] Embodiment III-56. The compound of Embodiment III-55, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein one A is CR 5a1 and the other A is N.
[00453] Вариант реализации изобретения III-57. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-55 до III-56 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О.[00453] Embodiment III-57. A compound according to any of embodiments III-55 to III-56, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O.
[00454] Вариант реализации изобретения III-58. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой который представляет собой формулу где[00454] Embodiment III-58. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is which is the formula Where
A2ab выбирают из C(R5a2a)(R5a2b), NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from C(R 5a2a )(R 5a2b ), NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из C(R5a2c)(R5a2d), NR5a2, О, S или S(O)2;A 2cd is selected from C(R 5a2c )(R 5a2d ), NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из C(R5a2e)(R5a2f), NR5a2, О, S или S(O)2; иA 2ef is selected from C(R 5a2e )(R 5a2f ), NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ; And
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(C1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6; илиeach R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f are independently H, D, halogen, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , -NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , or -NR 6 S(O) 2 R 6 ; or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6; илиtwo R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 ; or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e и R5a2f могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e and R 5a2f can form an oxo group.
[189] Вариант реализации изобретения III-59. Соединение по варианту реализации изобретения III-55 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [189] Embodiment III-59. The compound of Embodiment III-55, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00456] Вариант реализации изобретения III-60. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой [00456] Embodiment III-60. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is
[00457] Вариант реализации изобретения III-61. Соединение по варианту реализации изобретения III-60 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR5a1 и другой А представляет собой N.[00457] Embodiment III-61. The compound of Embodiment III-60, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein one A is CR 5a1 and the other A is N.
[00458] Вариант реализации изобретения III-62. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-60 до III-61 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А2 независимо представляет собой C(R5a2)2, NR5a2 или О.[00458] Embodiment III-62. A compound according to any of embodiments III-60 to III-61, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein each A 2 is independently C(R 5a2 ) 2 , NR 5a2 , or O.
[00459] Вариант реализации изобретения III-63. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R1 представляет собой который представляет собой формулу где[00459] Embodiment III-63. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-22, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein R 1 is which is the formula Where
A2ab выбирают из CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, О, S или S(O)2;A 2ab is selected from CR 5a2 , C(R 5a2a )(R 5a2b ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2cd выбирают из CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2cd is selected from CR 5a2 , C(R 5a2c )(R 5a2d ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
A2ef выбирают из CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S или S(O)2; иA 2ef is selected from CR 5a2 , C(R 5a2e )(R 5a2f ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ; And
A2gh выбирают из CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S или S(O)2;A 2gh is selected from CR 5a2 , C(R 5a2g )(R 5a2h ), N, NR 5a2 , O, S or S(O) 2 ;
каждый R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH2-С3-С8циклоалкил; где C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С4-С8циклоалкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH2-С3-С8циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 или -NR6S(O)2R6 илиeach R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h independently represent H, D, halo, OH, CN, -NO 2 , -SR 6 , -OR 6 , - NHR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -S(O) 2 R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 6 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl; where C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -CH 2 -C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with D, -CN, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , - NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , NR 6 C(O)NR 6 , -NR 6 C(O)R 6 or -NR 6 S(O) 2 R 6 or
два R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С3-С8циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С3-С8циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C1-С6алкилом, -OR6, -NH2, -NH(С1-С6алкилом), -N(С1-С6алкилом)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 или -NR6S(O)2R6 илиtwo R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h together with the atoms to which they are attached can form C 3 -C 8 cycloalkyl or heterocyclyl; moreover, the heterocyclyl contains 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, P and O; where C 3 -C 8 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR 6 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , -S(O) 2 -R 6 , -COR 6 , NR 6 C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 6 , -NR 6 C(O)NR 6 or -NR 6 S (O) 2 R 6 or
два геминальных R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g и R5a2h могут образовывать оксогруппу.two geminal R 5a2a , R 5a2b , R 5a2c , R 5a2d , R 5a2e , R 5a2f , R 5a2g and R 5a2h can form an oxo group.
[00460] Вариант реализации изобретения III-64. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения III-1 до III-63 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А2, образуя таким образом насыщенное кольцо.[00460] Embodiment III-64. A compound according to any one of embodiments III-1 to III-63, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, wherein are single bonds in the ring containing A 2 , thus forming a saturated ring.
[00461] Вариант реализации изобретения III-65. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из[00461] Embodiment III-65. A compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, selected from the group consisting of
[00462] Вариант реализации изобретения III-66. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из[00462] Embodiment III-66. A compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, selected from the group consisting of
[00463] Вариант реализации изобретения III-61. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей и[00463] Embodiment III-61. A compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, selected from the group consisting of and
[00464] Вариант реализации изобретения III-68. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из[00464] Embodiment III-68. A compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer thereof, selected from the group consisting of
[00465] Вариант реализации изобретения III-69. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.[00465] Embodiment III-69. A pharmaceutical composition containing a compound according to any of the embodiments of the invention from III-1 to III-68 or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer or tautomer and a pharmaceutically acceptable carrier.
[00466] Вариант реализации изобретения III-70. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы, включающий введение эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера, чтобы тем самым лечить или предотвращать заболевание или состояние у нуждающегося в этом субъекта.[00466] Embodiment III-70. A method of treating or preventing a disease, disorder, or condition that responds to inflammasome inhibition, comprising administering an effective amount of a compound according to any of embodiments III-1 to III-68, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof to thereby treat or prevent a disease or condition in a subject in need thereof.
[00467] Вариант реализации изобретения III-71. Способ по варианту реализации изобретения III-70, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние является одним из тех, которые реагируют на активацию NLRP3 инфламмасомы.[00467] Embodiment III-71. The method of embodiment III-70, wherein the disease, disorder, or condition is one that responds to inflammasome NLRP3 activation.
[00468] Вариант реализации изобретения III-72. Способ по варианту реализации изобретения III-70 или III-71, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[00468] Embodiment III-72. The method of embodiment III-70 or III-71, wherein the disease, disorder, or condition is responsive to modulation of one or more of IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL -37, IL-22, IL-33 and Th17 cells.
[00469] Вариант реализации изобретения III-73. Способ по варианту реализации изобретения III-70 или III-71, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-1β и IL-18.[00469] Embodiment III-73. The method of embodiment III-70 or III-71, wherein the disease, disorder, or condition is responsive to modulation of one or more of IL-1β and IL-18.
[00470] Вариант реализации изобретения III-74. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы.[00470] Embodiment III-74. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the immune system.
[00471] Вариант реализации изобретения III-75. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание или состояние или аутоиммунное заболевание или состояние.[00471] Embodiment III-75. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is an inflammatory disease or condition, or an autoimmune disease or condition.
[00472] Вариант реализации изобретения III-16. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.[00472] Embodiment III-16. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the liver.
[00473] Вариант реализации изобретения III-77. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние легкого.[00473] Embodiment III-77. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the lung.
[00474] Вариант реализации изобретения III-78. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние кожи.[00474] Embodiment III-78. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the skin.
[00475] Вариант реализации изобретения III-79. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние сердечно-сосудистой системы.[00475] Embodiment III-79. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the cardiovascular system.
[00476] Вариант реализации изобретения III-80. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования.[00476] Embodiment III-80. The method according to any of the embodiments of the invention from III-70 to III-73, characterized in that the disease, disorder or condition is a cancer, tumor or other malignant neoplasms.
[00477] Вариант реализации изобретения III-81. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние почечной системы.[00477] Embodiment III-81. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the renal system.
[00478] Вариант реализации изобретения III-82. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы[00478] Embodiment III-82. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the immune system
[00479] Вариант реализации изобретения III-83. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние дыхательной системы.[00479] Embodiment III-83. The method according to any of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the respiratory system.
[00480] Вариант реализации изобретения III-84. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние эндокринной системы.[00480] Embodiment III-84. The method according to any of the embodiments of the invention from III-70 to III-73, characterized in that the disease, disorder or condition is a disease, disorder or condition of the endocrine system.
[00481] Вариант реализации изобретения III-85. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние центральной нервной системы (ЦНС).[00481] Embodiment III-85. The method according to any one of embodiments III-70 to III-73, wherein the disease, disorder, or condition is a disease, disorder, or condition of the central nervous system (CNS).
[00482] Вариант реализации изобретения III-86. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), семейного простудного ауто-воспалительного синдрома (FCAS), мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), ауто-воспалительных заболеваний, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодического синдрома, связанного с рецептором TNF (TRAPS), дефицита мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемии D, синдрома периодической лихорадки (HIDS), дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдрома Маджида, пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гаплонедостаточности А20 (НА20), гранулематозного артрита у детей (PGA), дефицита антител, связанных с PLCG2 и иммунной дисрегуляции (PLAID), ауто-воспаления, ассоциированного с PLCG2, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), сидеробластной анемии с В-клеточным иммунодефицитом, периодических лихорадок, задержки в развитии (SIFD), синдрома Свита, хронического небактериального остеомиелита (CNO), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) и синовита, угрей, пустулеза, гиперостоза, синдрома остеита (SAPHO), аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (MS), диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Бехчета, синдрома Шегрена, синдрома Шницлера, респираторных заболеваний, идиопатического легочного фиброза (IPF), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), стероид-резистентной астмы, асбестоза, силикоза, муковисцидоза, заболевания центральной нервной системы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни двигательных нейронов, болезни Хантингтона, церебральной малярии, черепно-мозговой травмы от пневмококкового менингита, метаболических заболеваний, диабета 2 типа, атеросклероза, ожирения, подагры, псевдо-подагры, глазной болезни, болезни глазного эпителия, возрастной макулярной дегенерации (AMD), инфекции роговицы, увеита, сухости глаз, заболевания почек, хронической болезни почек, оксалатной нефропатии, диабетической нефропатии, заболевания печени, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, воспалительных реакций в коже, контактной гиперчувствительности, солнечных ожогов, воспалительных реакций в суставах, остеоартрита, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, рецидивирующего полихондрита, вирусных инфекций, альфа-вирусной инфекции, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Росс-ривер, флавивирусной инфекции, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции Зика, гриппа, ВИЧ-инфекции, гнойного гидраденита (HS), вызывающих кисту кожных заболеваний, рака, метастазирования рака легких, рака поджелудочной железы, рака желудка, миелодиспластического синдрома, лейкоза, полимиозита, инсульта, инфаркта миокарда, болезни «трансплантат против хозяина», гипертонии, колита, гельминтной инфекции, бактериальной инфекции, аневризмы брюшной аорты, заживления ран, депрессии, психологического стресса, перикардита, синдрома Дресслера, ишемической реперфузионной травмы и любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.[00482] Embodiment III-86. The method according to any one of the embodiments of the invention from III-70 to III-73, characterized in that the disease, disorder or condition is selected from the group consisting of constitutive inflammation, cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), Muckle-Wells syndrome (MWS) , familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS), multisystem inflammatory disease of neonatal age (NOMID), auto-inflammatory diseases, familial Mediterranean fever (FMF), TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency (MKD) , hyperimmunoglobulinemia D, intermittent fever syndrome (HIDS), interleukin-1 receptor antagonist deficiency (DIRA), Majid syndrome, pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne (PAPA), A20 haploinsufficiency (HA20), granulomatous arthritis in children (PGA), deficiency PLCG2-associated antibodies and immune dysregulation (PLAID), PLCG2-associated auto-inflammation, antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID), sideroblastic anemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers, developmental delays (SIFD), Sweet's syndrome, chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO), chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) and synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis syndrome (SAPHO), autoimmune diseases including multiple sclerosis (MS), type 1 diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Behcet's disease, Sjögren's syndrome, Schnitzler's syndrome, respiratory diseases, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ), steroid-resistant asthma, asbestosis, silicosis, cystic fibrosis, central nervous system disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, motor neurone disease, Huntington's disease, cerebral malaria, traumatic brain injury from pneumococcal meningitis, metabolic disease, type 2 diabetes, atherosclerosis , obesity, gout, pseudo-gout, eye pain ocular epithelial disease, age-related macular degeneration (AMD), corneal infection, uveitis, dry eye, kidney disease, chronic kidney disease, oxalate nephropathy, diabetic nephropathy, liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, inflammatory reactions in the skin, contact hypersensitivity, sunburn, inflammatory joint reactions, osteoarthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, adult-onset Still's disease, relapsing polychondritis, viral infections, alpha virus infection, Chikungunya virus infection, Ross River virus infection, flavivirus infection, viral infection Dengue, Zika virus infection, influenza, HIV infection, hidradenitis suppurativa (HS), cyst-causing skin diseases, cancer, lung cancer metastasis, pancreatic cancer, gastric cancer, myelodysplastic syndrome, leukemia, polymyositis, stroke, myocardial infarction, disease " graft versus host, hypertension, colitis, helminth infection, bacterial infection, abdominal aortic aneurysm, wound healing, depression, psychological stress, pericarditis, Dressler's syndrome, ischemic reperfusion injury, and any disease in which a person is determined to have a germline or somatic non-silent mutation in NLRP3.
[00483] Вариант реализации изобретения III-87. Способ по варианту реализации изобретения III-86, отличающийся тем, что расстройство выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, колита, кишечной гиперплазии, рака, метаболического синдрома, ожирения, ревматоидного артрита, заболевания печени, стеатоза печени, ожирения печени, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).[00483] Embodiment III-87. The method of embodiment III-86 wherein the disorder is selected from the group consisting of bacterial infection, viral infection, fungal infection, inflammatory bowel disease, celiac disease, colitis, intestinal hyperplasia, cancer, metabolic syndrome, obesity, rheumatoid arthritis, liver disease, hepatic steatosis, fatty liver, liver fibrosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
[00484] Вариант реализации изобретения III-88. Способ по варианту реализации изобретения III-87, отличающийся тем, что расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).[00484] Embodiment III-88. The method of embodiment III-87 wherein the disorder is non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
[00485] Вариант реализации изобретения III-89. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-88, отличающийся тем, что лечение или предотвращение заболевание, расстройство или состояние проводя на мелкопитающем.[00485] Embodiment III-89. The method according to any of the embodiments of the invention from III-70 to III-88, characterized in that the treatment or prevention of a disease, disorder or condition is carried out on a small-nourisher.
[00486] Вариант реализации изобретения III-90. Способ по варианту реализации изобретения III-89, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.[00486] Embodiment III-90. The method of embodiment III-89, wherein the mammal is a human.
[00487] Вариант реализации изобретения III-91. Способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера.[00487] Embodiment III-91. A method for modulating the activity of a biological target, comprising the step of exposing the biological target to a compound according to any one of embodiments III-1 to III-68 or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof.
[00488] Вариант реализации изобретения III-92. Способ по варианту реализации изобретения III-91, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[00488] Embodiment III-92. Method according to embodiment III-91, wherein the biological target can be selected from the group consisting of NLRP3 inflammasome, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 and Th17 cells.
[00489] Вариант реализации изобретения III-93. Способ по варианту реализации изобретения III-91, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из IL-1β и IL-18.[00489] Embodiment III-93. The method of embodiment III-91, wherein the biological target may be selected from the group consisting of IL-1β and IL-18.
[00490] Вариант реализации изобретения III-94. Способ ингибирования активации инфламмасомы, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера.[00490] Embodiment III-94. A method for inhibiting inflammasome activation, comprising the step of exposing a biological target to a compound according to any one of embodiments III-1 to III-68 or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof.
[00491] Вариант реализации изобретения III-95. Способ по варианту реализации изобретения III-94, отличающийся тем, что инфламмасома представляет собой NLRP3 инфламмасому.[00491] Embodiment III-95. The method of embodiment III-94, wherein the inflammasome is an NLRP3 inflammasome.
[00492] Вариант реализации изобретения III-96. Способ по варианту реализации изобретения III-94 или III-95, отличающийся тем, что ингибирование инфламмасомы связано с одним или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.[00492] Embodiment III-96. The method of embodiment III-94 or III-95, wherein the inflammasome inhibition is associated with one or more of IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL -22, IL-33 and Th17 cells.
[00493] Вариант реализации изобретения III-97. Способ по варианту реализации изобретения III-96, отличающийся тем, что ингибирование инфламмасомы связано с одним или более из IL- 1β и IL-18.[00493] Embodiment III-97. The method of embodiment III-96 wherein the inhibition of the inflammasome is associated with one or more of IL-1β and IL-18.
[00494] Вариант реализации изобретения III-98. Применение соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00494] Embodiment III-98. Use of a compound according to any of embodiments III-1 to III-68, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, for the treatment of a disease, disorder, or condition that responds to inflammasome inhibition.
[00495] Вариант реализации изобретения III-99. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.[00495] Embodiment III-99. A compound according to any of embodiments III-1 to III-68, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomer, or tautomer thereof, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease, disorder, or condition that responds to inflammasome inhibition.
ПримерыExamples
[00496] Следующие примеры приведены для иллюстрации данного описания и не должны рассматриваться как ограничивающие его. В данных примерах все части и проценты даны по массе, если не указано иное. Условные обозначения в примерах указаны ниже.[00496] The following examples are provided to illustrate this description and should not be construed as limiting it. In these examples, all parts and percentages are by weight unless otherwise indicated. The conventions in the examples are shown below.
Условных обозначенияSymbols
Пример 1: Синтез соединения 1. (N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид)Example 1: Synthesis of Compound 1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide)
[00497] N,N-диметилпиридин-4-амин (0,517 ммоль, 0,063 г) растворили в ТГФ (1,5 мл) и затем медленно прибавили раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,492 ммоль, 0,113 мл) в ТГФ (1,5 мл). После перемешивания в течение нескольких минут, раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-амина (0,492 ммоль, 0,085 г) в ТГФ (1 мл) прибавили и смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,492 ммоль, 100 мг) в ТГФ (1 мл) обработали гидридом натрия (0,492 ммоль, 0,018 г) и оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время два раствора смешали и оставили перемешиваться в течение 18 ч.[00497] N,N-dimethylpyridin-4-amine (0.517 mmol, 0.063 g) was dissolved in THF (1.5 ml) and then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (0.492 mmol, 0.113 ml) in THF (1, 5 ml). After stirring for several minutes, a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-amine (0.492 mmol, 0.085 g) in THF (1 ml) was added and the mixture was allowed to stir for 30 min. At the same time, 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (0.492 mmol, 100 mg) in THF (1 ml) was treated with sodium hydride (0.492 mmol, 0.018 g) and left to mix for 30 minutes. At the same time, the two solutions were mixed and allowed to stir for 18 hours.
[00498] Реакционную смесь затем погасили насыщ. NH4Cl (10 мл) и разбавили EtOAc (10 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали водой (10 мл) и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН (5 мл), отфильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-40% MeCN:10 мМ водн. NH3). Очищенные фракции объединили и концентрировали с выходом N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Соединение 1) (3,5 мг, 1,768%) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ найдено 403.[00498] The reaction mixture was then quenched with sat. NH 4 Cl (10 ml) and diluted with EtOAc (10 ml). The layers were separated and aq. the layer was extracted with EtOAc (10 ml). The combined organic extracts were then washed with water (10 ml) and concentrated. The resulting solid was suspended in MeOH (5 ml), filtered and the filtrate was purified using preparative HPLC (10-40% MeCN:10 mm aq. NH 3 ). The purified fractions were combined and concentrated to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Compound 1) (3.5 mg, 1.768%) as a white solid. [M+N] + found 403.
[00499] 1Н ЯМР (400 МГц; MeOD): δ 7,67 (с, 1H), 6,93 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,42 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,86 (т, J=7,4 Гц, 4Н), 2,86 (т, J=7,4 Гц, 4Н), 2,74-2,71 (м, 4Н), 2,74-2,71 (м, 4Н), 2,31-2,25 (м, 3Н), 2,31-2,25 (м, 3Н), 2,08-2,00 (м, 6Н), 2,08-2,00 (м, 6Н).[00499] 1 H NMR (400 MHz; MeOD): δ 7.67 (s, 1H), 6.93 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 4H) , 2.74-2.71 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 4H), 2.31-2.25 (m, 3H), 2.31-2.25 (m, 3H), 2.08-2.00 (m, 6H), 2.08-2.00 (m, 6H).
Получение ТСРСGetting TCPC
[00500] Раствор 2,4,6-трихлорфенола (50 г, 250 ммоль) и пиридина (20,5 мл, 250 ммоль) в эфире (800 мл) охладили до -78°С в атмосфере N2. При охлаждении в смеси образуются твердые вещества. К смеси медленно прибавили SO2Cl2 (21 мл, 250 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комн. темп, в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промывали эфиром (300 мл). Раствор эфира концентрировали ниже 40°С. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан ~ РЕ) с получением ТСРС (55 г, выход 75%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00500] A solution of 2,4,6-trichlorophenol (50 g, 250 mmol) and pyridine (20.5 ml, 250 mmol) in ether (800 ml) was cooled to -78° C. under N 2 . On cooling, the mixture forms solids. SO 2 Cl 2 (21 ml, 250 mmol) was slowly added to the mixture. The reaction mixture was then stirred at room temperature. pace, during the night. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and washed with ether (300 ml). The ether solution was concentrated below 40°C. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane~PE) to give TCPC (55 g, 75% yield) as a colorless oily liquid.
[00501] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,45 (с, 2Н).[00501] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.45 (s, 2H).
Стадия 1
[00502] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (4,0 г, 47,6 ммоль) и K2CO3 (23,0 г, 166,7 ммоль) нагревали до 130°С в ДМ ФА (80 мл). Прибавили 1,3-дибромпропан (11,6 г, 57,1 ммоль) и смесь нагревали в течение 3 часов и затем концентрировали. Остаток разделили между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 1/2) с получением 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (3,0 г, выход: 51%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00502] 1,2-Dihydro-pyrazol-3-one (4.0 g, 47.6 mmol) and K 2 CO 3 (23.0 g, 166.7 mmol) were heated to 130° C. in DM FA ( 80 ml). 1,3-dibromopropane (11.6 g, 57.1 mmol) was added and the mixture was heated for 3 hours and then concentrated. The residue was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EA (50 ml) and the combined organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/2) to give 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (3.0 g, yield: 51%) as a yellow oily liquid.
[00503] 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ = 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,29-2,22 (м, 2Н).[00503] 1 H NMR (400 MHz; CDCl 3 ): δ = 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4, 28 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H).
[00504] NBS (4,4 г, 24,7 ммоль) порциями прибавили к раствору 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (3,0 г, 24,3 ммоль) в MeCN (40 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и очищали с помощью обращенно-фазной колонки (5% - 95% MeCN в Н2О) с получением 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (3,6 г, выход: 74%) в виде желтого твердого вещества.[00504] NBS (4.4 g, 24.7 mmol) was added in portions to a solution of 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (3.0 g, 24.3 mmol) in MeCN (40 ml) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered and purified with a reverse phase column (5%-95% MeCN in H 2 O) to give 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (3.6 g, yield: 74%) as a yellow solid.
[00505] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,30 (с, 1H), 4,36 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,17 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,30-2,24 (м, 2Н).[00505] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.30 (s, 1H), 4.36 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6 .2 Hz, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H).
Стадия 3
[00506] К раствору 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,8 г, 8,9 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 3,5 мл, 8,9 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl2 в эфире (1 М, 8,9 мл, 8,9 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. ТСРС (2,6 г, 8,9 ммоль) затем прибавили при 0°С и перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 4[00506] To a solution of 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1.8 g, 8.9 mmol) in dry THF (15 ml) slowly added n-BuLi in hexane (2.5 M, 3.5 ml, 8.9 mmol) at -78° C. under N 2 atmosphere. After stirring with cooling for 20 min, ZnCl 2 in ether (1 M, 8.9 ml, 8.9 mmol) was added slowly at the same temperature. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature. temp, over 1 h. TCPC (2.6 g, 8.9 mmol) was then added at 0° C. and stirred at room temperature. temp, for 1 h. The reaction was quenched with a saturated solution of NH 4 Cl (10 ml) and divided between water (80 ml) and EA (80 ml). The organic layer was washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give
[00507] Смесь 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~8,9 ммоль), NH4OH (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН = 5 и разделили между ЕА (10 мл) и водой (50 мл). Водный слой очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H2O) с получением амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоноваой кислоты (650 мг, выход: 36% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.[00507] 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-
[00508] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,47 (с, 1H), 7,09 (уш. с, 2Н), 4,40 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,25 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,22-2,14 (м, 2Н). МС: m/z 203,9 (М+Н+).[00508] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.47 (s, 1H), 7.09 (br. s, 2H), 4.40 (t, J=5.2 Hz , 2H), 4.25 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H). MS: m/z 203.9 (M+H + ).
Стадия 5
[00509] К раствору амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (120 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (40 мг, 0,7 ммоль) и перемешивали при комн. темп, в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.[00509] MeONa was added to a solution of 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (120 mg, 0.6 mmol) in THF (10 mL) (40 mg, 0.7 mmol) and stirred at room temperature. pace, for 20 min to obtain a suspension of sodium salt.
[00510] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-иламина (110 мг, 0,6 ммоль) и TEA (120 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл), одной порцией прибавили трифосген (120 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали при комн. темп, в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комн. темп, в течение 20 мин. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Водную фазу подкислили до рН = 5 конц. HCl и экстрагировали ЕА (60 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали до исчезновения белого твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (57 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.[00510] In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-ylamine (110 mg, 0.6 mmol) and TEA (120 mg, 1.2 mmol) in THF (10 ml), triphosgene (120 mg, 0.4 mmol) was added in one portion and stirred at room temperature. temp, in an N2 atmosphere for 20 min. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and stirred at room temperature. pace for 20 min. Thereafter, the reaction solution was partitioned between EA (60 ml) and water (60 ml). The aqueous phase was acidified to pH = 5 conc. HCl and extracted with EA (60 ml). The organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated until the disappearance of a white solid. The resulting solid was collected by filtration and dried to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5, 1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (57 mg, yield: 22%) as a white solid.
[00511] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,46 (уш. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,42 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,25 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,22-2,18 (м, 2Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 403,0 (М+Н+).[00511] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.46 (br. s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.6 Hz , 4H), 2.60 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 4H). MS: m/z 403.0 (M+H + ).
Пример 2: Синтез соединения 2. N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид:Example 2 Synthesis of Compound 2 N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)methanesulfonamide:
[00512] К раствору метансульфонамида (95 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили NaH (60%, 45 мг, 1,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с получением суспензии натриевой соли.[00512] To a solution of methanesulfonamide (95 mg, 1.0 mmol) in THF (5 ml) was added NaH (60%, 45 mg, 1.1 mmol) and stirred at room temperature for 10 min to obtain a suspension of the sodium salt.
[00513] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (173 мг, 1,0 ммоль) и TEA (0,5 мл, 3,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) одной порцией прибавили трифосген (120 мг, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционный раствор разделили между этилацетатом (50 мл) и водой (100 мл). Водную фазу отфильтровали и подкислили до рН = 5 водн. HCl (1N). Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамида (130 мг, выход: 44%) в виде белого твердого вещества.[00513] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (173 mg, 1.0 mmol) and TEA (0.5 ml, 3.5 mmol) in THF (10 ml) triphosgene (120 mg, 0.4 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 20 minutes. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (100 ml). The aqueous phase was filtered and acidified to pH = 5 aq. HCl (1N). The resulting solid was collected by filtration and dried to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)methanesulfonamide (130 mg, yield: 44%) as white solid.
[00514] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,19 (уш. с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 4Н),2,71 (т, J=7,2 Гц,4Н), 2,03-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 295,0 (М+Н+).[00514] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.19 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.03-1.94 (m, 4H) . MS: m/z 295.0 (M+H + ).
Пример 3: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексягидро-s-индяцен-4-ил)карбямотиоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 3: Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indyacen-4-yl)carbamothioyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00515] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамотиоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфон амид а проиллюстрирован ниже.[00515] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamothioyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazine-3-sulfone amide a is illustrated below.
Стадия 1
[00516] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-й-индацен-4-иламина (350 мг, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавили тиофосген (233 мг, 2 ммоль) и TEA (612 мг, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выпарили в вакууме. Остаток разбавили в насыщенном NaHCO3 (50 мл) и водную фазу экстрагировали ЕА (50 мл × 3). Органические экстракты объединили, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали е вакууме с получением 4-изотиоцианато-1,2,35,6,7-гексагидро-s-индацена в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00516] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-p-indacen-4-ylamine (350 mg, 2 mmol) in THF (20 ml) was added thiophosgene (233 mg, 2 mmol) and TEA (612 mg, 6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then evaporated in vacuo. The residue was diluted in saturated NaHCO 3 (50 ml) and the aqueous phase was extracted with EA (50 ml × 3). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 4-isothiocyanato-1,2,35,6,7-hexahydro-s-indacene as a crude product which was used in the next step without further purification.
Стадия 2
[00517] К раствору амида 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (60 мг, 0,3 ммоль) в ДМ ФА (5 мл) прибавили 4-изотиоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (64,5 мг, 0,3 ммоль) и NaH (60%в минеральном масле, 24 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов (за ходом реакции наблюдали с помощью ЖХМС) и погасили Н2О (20 мл). Смесь подкислили 1 М HCl до рН = 3 и экстрагировали ЕА (20 мл × 3). Органическую фазу объединили, сушили над безводным Na2SO4 и выпарили в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамотиоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (30 мг, выход: 24,2%) в виде белого твердого вещества.[00517] 4- isothiocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (64.5 mg, 0.3 mmol) and NaH (60% in mineral oil, 24 mg, 0.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours (reaction progress was monitored by LCMS) and quenched with H 2 O (20 ml). The mixture was acidified with 1 M HCl to pH = 3 and was extracted with EA (20 ml × 3). The organic phase was combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamothioyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (30 mg, yield: 24.2%) as a white solid.
[00518] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,62 (с, 1H), 7,21-6,96 (м, 2Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,63-2,58 (м, 4Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 417,0 (М-Н+).[00518] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.62 (s, 1H), 7.21-6.96 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.19-2 .16 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 4H). MS: m/z 417.0 (M-H + ).
Пример 4: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида:Example 4 Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine -3-sulfonamide:
[00519] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00519] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine -3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00520] К раствору 3-бром-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридина (1 г, 5 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 2 мл, 5 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl2 в эфире (1 М, 5 мл, 5 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем прибавили ТСРС (1,8 г, 5 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реагенты разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00520] To a solution of 3-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridine (1 g, 5 mmol) in dry THF (10 mL) was slowly added n-BuLi in hexane ( 2.5 M, 2 ml, 5 mmol) at -78° C. under N2. After stirring with cooling for 20 min, ZnCl 2 in ether (1 M, 5 ml, 5 mmol) was added slowly at the same temperature. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then TCPC (1.8 g, 5 mmol) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 h. The reagents were partitioned between water (80 ml) and EA ( 80 ml). The organic layer was washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give
Стадия 2
[00521] Смесь 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~5 ммоль), NH3⋅H2O (15 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5 и разделили между ЕА (15 мл) и водой (70 мл). Водную фазу очищали с помощью обращенно-фазной колонки с получением амида 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (270 мг, выход: 27% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.[00521] 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-
[00522] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,62 (с, 1H), 7,15 (уш. с, 2Н), 4,08 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,98-1,92 (м, 2Н), 1,83-1,77 (м, 2Н). МС: m/z 201,9 (М+Н+).[00522] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (s, 1H), 7.15 (br. s, 2H), 4.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H). MS: m/z 201.9 (M+H + ).
Стадия 3
[00523] Данная стадия аналогична методу синтеза n-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).[00523] This step is similar to the method for the synthesis of n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Example 1).
[00524] НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,54 (с, 1H), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,09 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,98-1,90 (м, 6Н), 1,82-1,78 (м, 2Н). МС: m/z 401,0 (М+Н+).[00524] NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.94 (s, 1H) , 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2 .57 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.98-1.90 (m, 6H), 1.82-1.78 (m, 2H). MS: m/z 401.0 (M+H + ).
Пример 5: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[оксетан-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3,-сульфонамидаExample 5 Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5',7'-dihydrospiro[oxetane-3,6'-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine]-3,-sulfonamide
[00525] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[оксетан-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00525] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5',7'-dihydrospiro[oxetan-3,6'-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonamide is illustrated below.
[00526] Указанное в заголовке соединение получали, используя общий метод синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).[00526] The title compound was prepared using the general synthetic method N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Example 1).
[00527] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,77 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,59 (с, 2Н), 4,50 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,43 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 4Н), 1,94-1,90 (м, 4Н). МС: m/z 445,0 (М+Н+).[00527] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (s , 2H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.76 (t , J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=6.4 Hz, 4H), 1.94-1.90 (m, 4H). MS: m/z 445.0 (M+H + ).
Пример 6: Синтез N-((2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 6: Synthesis of N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00528] Синтез N-((2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00528] The synthesis of N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00529] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,123 ммоль, 0,025 г) суспендировали в ТГФ (1 мл) и охладили до 0С. NaH (0,123 ммоль, 2,95 мг) прибавили и смесь оставили перемешиваться в течение 5 мин. Затем прибавили 2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол (0,123 ммоль, 0,026 мл) и смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. В то же время реакционную смесь погасили водой и органический растворитель выпарили. Реакционную смесь затем подкислили HCl и белый осадок отфильтровали, промывали водой и сушили с выходом N-((2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (38 мг, 76%). 1H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 10,60 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,24 (т, J=1,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,1 Гц, 2Н), 4,46-4,44 (м, 2Н), 4,11 (дд, J=7,5, 4,7 Гц, 2Н), 2,91 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,23-2,20 (м, 2Н), 1,13-1,01 (м, 12Н). МС: m/z 407 (М+Н+).[00529] 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (0.123 mmol, 0.025 g) was suspended in THF (1 ml) and cooled to 0°C. NaH (0.123 mmol, 2.95 mg) was added and the mixture was allowed to stir for 5 minutes. Then 2-isocyanato-1,3-diisopropylbenzene (0.123 mmol, 0.026 ml) was added and the mixture was left to stir at room temperature for 2 hours. At the same time, the reaction mixture was quenched with water and the organic solvent was evaporated. The reaction mixture was then acidified with HCl and the white precipitate was filtered off, washed with water and dried to give N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazine-3-sulfonamide (38 mg, 76%). 1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 10.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.1 Hz, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.11 (dd, J=7.5, 4 .7 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 12H). MS: m/z 407 (M+H + ).
Пример 7: Синтез N-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 7 Synthesis of N-((4-chloro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00530] Синтез N-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00530] The synthesis of N-((4-chloro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00531] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,105 ммоль, 0,021 г)растворили в ТГФ (2 мл) и обработали NaH (0,105 ммоль, 4,21 мг) при 0С. Через несколько минут прибавили 5-хлор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол (0,105 ммоль, 25 мг) и смесь оставили перемешиваться в течение выходных. Реакционную смесь затем погасили водой и объем растворителя уменьшили до ~1/3 от оригинального объема. Реакционную смесь затем подкислили 1М HCl и мелкокристаллический осадок отфильтровали, промывали водой и сушили с выходом N-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (23,7 мг, 51,1%). 1H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 10,70 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,15 (с, 2Н), 4,45 (дд, J=5,4, 4,8 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,62-3,59 (м, 3Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,24-2,20 (м, 2Н), 1,78-1,75 (м, 3Н), 1,11-1,01 (м, 13Н). МС: m/z 442 (М+Н+).[00531] 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (0.105 mmol, 0.021 g) was dissolved in THF (2 ml) and treated with NaH (0.105 mmol, 4.21 mg) at 0C. After a few minutes, 5-chloro-2-isocyanato-1,3-diisopropylbenzene (0.105 mmol, 25 mg) was added and the mixture was allowed to stir over the weekend. The reaction mixture was then quenched with water and the solvent volume was reduced to ~1/3 of the original volume. The reaction mixture was then acidified with 1 M HCl and the finely crystalline precipitate was filtered off, washed with water and dried to give N-((4-chloro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3]oxazine-3-sulfonamide (23.7 mg, 51.1%). 1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 10.70 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (s, 2H) , 4.45 (dd, J=5.4, 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.62-3.59 (m, 3H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 3H), 1.11-1.01 (m, 13H ). MS: m/z 442 (M+H + ).
Пример 8: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 8: Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00532] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00532] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00533] К суспензии PPh3 (252,0 г, 961,5 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) по каплям прибавили раствор Br2 (49,3 мл, 961,5 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при 0°С, затем прибавили 2,2-диметил-пропан-1,3-диол (50,0 г, 480,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаточное твердое вещество промывали (РЕ/ЕА=3/1, 300 мл) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и дистиллировали с получением 1,3-дибромо-2,2-диметил-пропана (45,0 г, выход: 41%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00533] To a suspension of PPh 3 (252.0 g, 961.5 mmol) in acetonitrile (600 ml) was added dropwise a solution of Br 2 (49.3 ml, 961.5 mmol) in acetonitrile (200 ml) at 0° C, then 2,2-dimethyl-propane-1,3-diol (50.0 g, 480.8 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 85°C and boiled under reflux for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residual solid was washed (PE/EA=3/1, 300 ml) and filtered. The filtrate was concentrated and distilled to give 1,3-dibromo-2,2-dimethyl-propane (45.0 g, yield: 41%) as a colorless oily liquid.
[00534] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 3,42 (с, 4Н), 1,18 (с, 6Н).[00534] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 3.42 (s, 4H), 1.18 (s, 6H).
Стадия 2
[00535] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (25,0 г, 297,6 ммоль) и K2CO3 (144,0 г, 1041,7 ммоль) нагревали до 120°С в ДМ ФА (700 мл). Прибавили 1,3-дибром-2,2-диметил-пропан (82,0 г, 357,1 ммоль) и смесь нагревали в течение 24 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаток разделили между ЕА/Н2О (200 мл /500 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (200 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток охладили до 5°С и промывали РЕ (100 мл) с получением 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (14,0 г, выход: 31%) в виде желтого твердого вещества.[00535] 1,2-Dihydro-pyrazol-3-one (25.0 g, 297.6 mmol) and K 2 CO 3 (144.0 g, 1041.7 mmol) were heated to 120° C. in DM FA ( 700 ml). 1,3-Dibromo-2,2-dimethyl-propane (82.0 g, 357.1 mmol) was added and the mixture was heated for 24 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was divided between EA/H 2 O (200 ml/500 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EA (200 ml) and the combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was cooled to 5°C and washed with PE (100 ml) to give 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (14.0 g, yield : 31%) as a yellow solid.
[00536] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 7,32 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,87 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,13 (с, 6Н).[00536] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.32 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H ), 1.13 (s, 6H).
Стадия 3-5Stage 3-5
[00537] Три указанные стадии аналогичны общему методу синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).[00537] These three steps are similar to the general method for the synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Example 1).
Стадия 6
[00538] К суспензии амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (400 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (190 мг, 3,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. с получением суспензии натриевой соли.[00538] To a suspension of 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (400 mg, 1.7 mmol) in THF (10 ml) was added MeONa (190 mg, 3.5 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. to obtain a suspension of sodium salt.
[00539] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (300 мг, 1,7 ммоль) и TEA (530 мг, 5,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) одной порцией прибавили трифосген (210 мг, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (50 мл) и водой (150 мл). Водную фазу отфильтровали и пропускали N2 в течение 5 мин, затем подкислили до рН=5 конц. HCl. Образованное твердое вещество растворили, после прибавили MeCN (50 мл). И смесь концентрировали для удаления MeCN при 40°С. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (320 мг, выход: 43%) в виде белого твердого вещества.[00539] In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (300 mg, 1.7 mmol) and TEA (530 mg, 5.2 mmol) in THF (15 ml) was added triphosgene (210 mg, 0.7 mmol) in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 20 minutes. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the reaction solution was partitioned between EA (50 ml) and water (150 ml). The aqueous phase was filtered and passed N 2 for 5 min, then acidified to pH=5 conc. HCl. The formed solid was dissolved, then MeCN (50 ml) was added. And the mixture was concentrated to remove MeCN at 40°C. The resulting solid was collected by filtration and dried to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydro- 5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (320 mg, yield: 43%) as a white solid.
[00540] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,49 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,14 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,90 (м, 4Н), 1,02 (с, 6Н). МС: m/z 431,0 (М+Н+).[00540] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.49 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.14 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.58 (t, J=7.2 Hz , 4H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.02 (s, 6H). MS: m/z 431.0 (M+H+).
Пример 9: Синтез амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислотыExample 9 Synthesis of 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide
[00541] Другой метод синтеза амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты проиллюстрирован ниже.[00541] Another method for the synthesis of 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide is illustrated below.
Стадия 1
[00542] 6,6-Диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (3,0 г, 19,7 ммоль) порциями прибавили к ClSO3H (25 мл) при 0°С. После перемешивания при 80°С в течение 16 часов реакционную смесь по каплям прибавили к ледяной воде (250 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток охладили до 5°С и промывали РЕ/ЕА (5/1, 30 мл) с получением 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (2,4 г, выход: 49%) в виде желтого твердого вещества.[00542] 6,6-Dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (3.0 g, 19.7 mmol) was added portionwise to ClSO 3 H (25 ml) at 0°C. After stirring at 80° C. for 16 hours, the reaction mixture was added dropwise to ice water (250 ml) and extracted with EA (100 ml×3). The combined organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was cooled to 5°C and washed with PE/EA (5/1, 30 ml) to give 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- 3-sulfonyl chloride (2.4 g, yield: 49%) as a yellow solid.
[00543] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 7,79 (с, 1H), 4,16 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н). Стадия 2[00543] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.79 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.20 (s, 6H ).
[00544] К раствору 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (2,2 г, 8,8 ммоль) в ТГФ (18 мл) прибавили NH3⋅H2O (10 мл). После перемешивания при 60°С в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток разбавили МеОН (20 мл) и подкислили с помощью водн. HCl (2 N) до рН=5. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной колонки (0% - 60% MeCN в H2O) с получением амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (1,6 г, выход: 79%) в виде желтого твердого вещества.[00544] To a solution of 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonyl chloride (2.2 g, 8.8 mmol) in THF (18 ml) was added NH 3 ⋅H 2 O (10 ml). After stirring at 60° C. for 1 hour, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was diluted with MeOH (20 ml) and acidified with aq. HCl (2 N) to pH=5. The resulting solution was purified using a reverse phase column (0% - 60% MeCN in H 2 O) to obtain the
Пример 10: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 10 Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00545] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00545] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00546] К раствору 1,3-дибром-пропан-2-ола (42,5 г, 0,19 моль) и DHP (33 г, 0,38 моль) в ДХМ (300 мл), порциями прибавили TsOH (3,6 г, 0,019 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 50/1) с получением 2-(2-бром-1-бромметил-этокси)-тетрагидро-пирана (34 г, выход: 60%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00546] TsOH (3 .6 g, 0.019 mol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=50/1) to obtain 2-(2-bromo-1-bromomethyl-ethoxy)-tetrahydro-pyran (34 g, yield: 60%) as a colorless oily liquid.
[00547] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,80-4,79 (м, 1H), 4,04-3,90 (м, 2Н), 3,72-3,52 (м, 5Н), 1,87-1,55 (м, 6Н).[00547] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.80-4.79 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.72-3, 52 (m, 5H), 1.87-1.55 (m, 6H).
Стадия 2
[00548] Смесь 2-(2-бром-1-бромметил-этокси)-тетрагидро-пирана (17 г, 56,3 ммоль), 1,2-дигидро-пиразол-3-она (4 г, 47 ммоль) и K2CO3 (23 г, 165 ммоль) в ДМ ФА (250 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали ЕА (200 мл). Органические слои объединили, промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (4,9 г, выход: 46%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00548] A mixture of 2-(2-bromo-1-bromomethyl-ethoxy)-tetrahydro-pyran (17 g, 56.3 mmol), 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (4 g, 47 mmol) and K 2 CO 3 (23 g, 165 mmol) in DM FA (250 ml) was stirred at 100° C. overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EA (200 ml) and water (200 ml). The aqueous phase was extracted with EA (200 ml). The organic layers were combined, washed with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (4.9 g , yield: 46%) as a yellow oily liquid.
[00549] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,34 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,89-4,83 (м, 1H), 4,36-4,24 (м, 4Н), 3,93-3,88 (м, 1H), 3,59-3,54 (м, 1H), 1,79-1,69 (м, 3Н), 1,65-1,51 (м, 4Н). МС: m/z 224,9 (М+Н+).[00549] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4, 36-4.24 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 4H). MS: m/z 224.9 (M+H + ).
Стадия 3
[00550] К раствору 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (5,1 г, 22,8 ммоль) в MeCN, двумя порциями прибавили NBS при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (100 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 3-бром-6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (5,6 г, выход: 81%) в виде желтого твердого вещества.[00550] To a solution of 6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (5.1 g, 22.8 mmol) in MeCN, two portions were added NBS at 0°C in an atmosphere of N 2 . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between EA (100 ml) and water (200 ml). The organic layer was washed with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 3-bromo-6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazine (5.6 g, yield: 81%) as a yellow solid.
[00551] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,33 (с, 1H), 4,88-4,82 (м, 1H), 4,48-4,18 (м, 5Н), 3,88-3,75 (м, 1H), 3,58-3,53 (м, 1H), 1,84-1,51 (м, 7Н). МС: m/z 303,0 (М+Н+).[00551] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (s, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.48-4.18 (m, 5H ), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 1.84-1.51 (m, 7H). MS: m/z 303.0 (M+H + ).
Стадия 4
[00552] К раствору 3-бром-6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (2 г, 6,6 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 2,6 мл, 6,6 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl2 в эфире (1 М, 6,6 мл, 6,6 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСРС (2 г, 6,6 ммоль) затем прибавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между водой (100 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00552] To a solution of 3-bromo-6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (2 g, 6.6 mmol) in dry THF (20 ml) was added slowly n-BuLi in hexane (2.5 M, 2.6 ml, 6.6 mmol) at -78° C. under N 2 atmosphere. After stirring with cooling for 20 min, ZnCl 2 in ether (1 M, 6.6 ml, 6.6 mmol) was added slowly at the same temperature. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. TCPC (2 g, 6.6 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was partitioned between water (100 ml) and EA ( 100 ml). The organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give
Стадия 5
[00553] Смесь 2,4,6-трихлор-фениловый эфир 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~6,6 ммоль), NH4OH (20 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5 и экстрагировали ЕА (100 мл × 5). Органические слои объединили, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого амида 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 304,1 (М+Н+).[00553] 6-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3 2,4,6-trichlorophenyl ether mixture -sulfonic acid (crude, ~6.6 mmol), NH 4 OH (20 ml) and THF (20 ml) were stirred at 60°C during the night. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 10 ml of remaining liquid. The remaining solution was acidified with 1 N HCl to pH=5 and extracted with EA (100 ml x 5). The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give crude amide 6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-sulfonic acid as a yellow gel, which was used directly in the next step without further purification. MS: m/z 304.1 (M+H + ).
Стадия 6
[00554] К раствору амида 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, 6,6 ммоль) в ТГФ/Н2О/EtOH (50 мл/10 мл/50 мл) прибавили конц. HCl (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H2O) с получением амида 6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (290 мг, выход: 21% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.[00554] To a solution of 6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (crude, 6, 6 mmol) in THF/H 2 O/EtOH (50 ml/10 ml/50 ml) was added conc. HCl (10 ml) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase column (MeCN/H 2 O) to give 6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide ( 290 mg, yield: 21% over 3 steps) as a white solid.
[00555] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,48 (с, 1H), 7,11 (уш. с, 2Н), 5,65 (уш. с, 1H), 4,30-4,20 (м, 4Н), 3,96-3,92 (м, 1H). МС: m/z 220,1 (М+Н+).[00555] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (s, 1H), 7.11 (br. s, 2H), 5.65 (br. s, 1H), 4, 30-4.20 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 1H). MS: m/z 220.1 (M+H + ).
Стадия 7
[00556] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (63,1 мг, 0,365 ммоль) и TEA (0,203 мл, 1,1 ммоль) в ТГФ (5 мл), прибавили трифосген (43,7 мг, 0,146 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе к раствору амида 6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (80 мг, 0,365 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (21,7 мг, 0,401 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Полученный 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен отфильтровали для удаления полученного осадка и фильтрат прибавили в другую колбу, содержащую сульфонамидную соль. Ход реакции мониторили с помощью ТСХ и погасили путем прибавления воды (30 мл) через 20 мин. Водную фазу промывали ЕА (20 мл) и позже отфильтровали. Фильтрат подкислили до рН=3~4. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (15 мг, выход: 10%) в виде белого твердого вещества.[00556] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (63.1 mg, 0.365 mmol) and TEA (0.203 ml, 1.1 mmol) in THF (5 ml), triphosgene (43.7 mg, 0.146 mmol) was added and the mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. In another round bottom flask to a solution of 6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (80 mg, 0.365 mmol) in THF (5 ml ) was added MeONa (21.7 mg, 0.401 mmol) and the mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. The resulting 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene was filtered to remove the resulting precipitate, and the filtrate was added to another flask containing the sulfonamide salt. The progress of the reaction was monitored by TLC and quenched by adding water (30 ml) after 20 minutes. The aqueous phase was washed with EA (20 ml) and later filtered. The filtrate was acidified to pH=3~4. The resulting solid was collected by filtration to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (15 mg, yield: 10%) as a white solid.
[00557] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 4,34 (с, 3Н), 4,24 (дд, J=4,0, 3,2 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,98-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 419,1 (М+Н+).[00557] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.24 (dd, J=4.0, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J=12 .4 Hz, 1H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.98-1.93 (m, 4H ). MS: m/z 419.1 (M+H + ).
Пример 11: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазепин-3-сульфонамидаExample 11: Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazepine-3-sulfonamide
[00558] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазепин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже [00558] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazepine-3-sulfonamide illustrated below
Стадия 1
[00559] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (3,0 г, 35,7 ммоль) и K2CO3 (17,0 г, 125,0 ммоль) нагревали до 130°С в ДМФА (100 мл). Прибавили 1,4-днбром-бутан (9,3 г, 42,9 ммоль) и смесь нагревали в течение 16 часов. Растворитель удалили е вакууме. Остаток разделили между ЕА/Н2О (50 мл /80 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) и объединенный органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 5,6,7,8-тетрагидро-4-окса-1,8а-диаза-азулена (1,3 г, выход: 27%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00559] 1,2-Dihydro-pyrazol-3-one (3.0 g, 35.7 mmol) and K 2 CO 3 (17.0 g, 125.0 mmol) were heated to 130° C. in DMF (100 ml). 1,4-dnbromo-butane (9.3 g, 42.9 mmol) was added and the mixture was heated for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was divided between EA/H 2 O (50 ml/80 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EA (50 ml) and the combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxa-1,8a-diaza-azulene (1.3 g, yield: 27%) in form of a colorless oily liquid.
[00560] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 7,24 (д,J=1,5 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 4,06 (т,J=5,1 Гц, 2Н), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,91-1,84 (м, 2Н). Стадия 2-5[00560] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.24 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4, 25-4.20 (m, 2H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H). Stage 2-5
[00561] Четыре данных стадии аналогичны общей методике синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 3).[00561] These four steps are similar to the general procedure for the synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Example 3).
[00562] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,60 (с, 1H), 7,94 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,22-4,16 (м,4Н),2,79 (т, J=7,6 Гц,4Н), 2,5 8 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,03-1,90 (м, 6Н), 1,80-1,70 (м, 2Н). МС: m/z 417,0 (М+Н+).[00562] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.94 (s , 1H), 4.22-4.16 (m, 4H), 2.79 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.5 8 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.03-1.90 (m, 6H), 1.80-1.70 (m, 2H). MS: m/z 417.0 (M+H + ).
Пример 12: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 12 Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00563] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00563] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00564] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (2,0 г, 23,8 ммоль) и K2CO3 (11,5 г, 83,3 ммоль) нагревали до 120°С в ДМ ФА (60 мл). Прибавили 1,3-дибром-бутан (6,2 г, 28,6 ммоль) и смесь нагревали в течение 16 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаток разделили между ЕА/Н2О (50 мл /80 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) и объединенный органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = от 5/1 до 1/1) с получением 7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,3 г, выход: 40%) в виде желтой маслянистой жидкости и 5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (500 мг, выход: 15%) в виде желтого твердого вещества.[00564] 1,2-Dihydro-pyrazol-3-one (2.0 g, 23.8 mmol) and K 2 CO 3 (11.5 g, 83.3 mmol) were heated to 120° C. in DM FA ( 60 ml). Added 1,3-dibromo-butane (6.2 g, 28.6 mmol) and the mixture was heated for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was divided between EA/H 2 O (50 ml/80 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EA (50 ml) and the combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 5/1 to 1/1) to give 7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1 .3 g, yield: 40%) as a yellow oily liquid and 5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (500 mg, yield: 15%) as a yellow solid.
[00565] 7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,45 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 1H), 2,34-2,27 (м, 1H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,0 Гц, 3Н).[00565] 7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.32 (d, J =2.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H) , 2.34-2.27 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.0 Hz, 3H).
[00566] 5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,38-4,30 (м, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 2,19-2,03 (м, 2Н), 1,46 (д, J=6,4 Гц, 3Н).[00566] 5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.30 (d, J =1.6Hz, 1H), 5.45(d, J=2.0Hz, 1H), 4.38-4.30(m, 1H), 4.25-4.20(m, 1H) , 4.15-4.08 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Стадия 2-5Stage 2-5
[00567] Четыре данных стадии аналогичны общей методике синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).[00567] These four steps are similar to the general procedure for the synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Example 1).
[00568] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,47 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,94 (с, 1Н), 4,53-4,32 (м, 3Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,38-2,31 (м, 1H), 1,99-1,91 (м, 5Н), 1,45 (д, J=6,0 Гц, 3Н). МС: m/z 417,0 (М+Н+).[00568] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.47 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.94 (s , 1H), 4.53-4.32 (m, 3H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.58 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2 .38-2.31 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 5H), 1.45 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS: m/z 417.0 (M+H + ).
Пример 13: Синтез 6-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-инедацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 13: Synthesis of 6-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-nedacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00569] Синтез 6-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00569] Synthesis of 6-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00570] К раствору амида 6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили DAST (148 мг, 0,92 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили Н2О (20 мл) и разделили между ДХМ (40 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H2O) с получением амида 6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (18 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 222,1 (М+Н+).[00570] To a solution of 6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (100 mg, 0.46 mmol) in DCM (5 ml) was added DAST (148 mg, 0.92 mmol) at -78°C in an atmosphere of N 2 . The reaction mixture was then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with H 2 O (20 ml) and partitioned between DCM (40 ml) and water (20 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified using a reverse phase column (MeCN/H 2 O) to give 6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide ( 18 mg, yield: 18%) as a white solid. MS: m/z 222.1 (M+H + ).
Стадия 2
[00571] Данная стадия аналогична методу синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).[00571] This step is similar to the method for the synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Example 1).
[00572] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,58 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,58 (д, J=44,0 Гц, 1H), 4,75(т, J=12,0 Гц, 1Н), 4,59-4,37 (м, 3Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,90 (м, 4Н). МС: m/z 421,0 (М+Н+).[00572] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.58 (d, J=44.0 Hz, 1H), 4.75(t, J=12.0 Hz, 1H), 4.59-4.37 (m, 3H), 2, 78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H). MS: m/z 421.0 (M+H + ).
Пример 14: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 14 Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00573] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00573] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00574] К раствору 3-бром-6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (4,6 г, 15,2 ммоль) в ТГФ/H2O/EtOH (50 мл/10 мл/50 мл) прибавили конц. HCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали. Остаток обработали насыщенным раствором NaHCO3. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (2,76 г, выход: 84%) в виде белого твердого вещества.[00574] To a solution of 3-bromo-6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (4.6 g, 15 .2 mmol) in THF/H 2 O/EtOH (50 ml/10 ml/50 ml) was added conc. HCl. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated. The residue was treated with saturated NaHCO 3 solution. The solid formed was collected by filtration to give 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (2.76 g, yield: 84%) as white solid.
[00575] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,36 (с, 1H), 5,59 (уш. с, 1H), 4,28-4,18 (м, 4Н), 3,95-3,90 (м, 1H).[00575] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.36 (s, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 4.28-4.18 (m, 4H) , 3.95-3.90 (m, 1H).
Стадия 2
[00576] К раствору 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (1,2 г, 5,5 ммоль) в ДМФА (12 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 263 мг, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили MeI (940 мг, 6,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H2O) с получением 3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1 г, выход: 78%) в виде белого твердого вещества.[00576] To a solution of 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (1.2 g, 5.5 mmol) in DMF (12 ml) NaH (60% in mineral oil, 263 mg, 6.6 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . MeI (940 mg, 6.6 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (60 ml) and extracted with EA (50 ml). The organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified using a reverse phase column (MeCN/H 2 O) to give 3-bromo-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1 g , yield: 78%) as a white solid.
[00577] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 7,34 (с, 1H), 4,53-4,48 (м, 1H), 4,27-4,18 (м, 3Н), 3,94-3,93 (м, 1H), 3,49 (с, 3Н). МС: m/z 232,9 (М+Н+).[00577] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.34 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 3H) , 3.94-3.93 (m, 1H), 3.49 (s, 3H). MS: m/z 232.9 (M+H+).
Стадия 3~5
[00578] Данные стадии аналогичны общему методу синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида Пример 1).[00578] These steps are similar to the general method for the synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5, 1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide Example 1).
[00579] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,47 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,24-4,22 (м, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 433,0 (М+Н+).[00579] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.47 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.65 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.24-4.22 (m, 2H), 4 .06 (s, 1H), 3.34 (overlapped, 3H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1 .98-1.91 (m, 4H). MS: m/z 433.0 (M+H + ).
Пример 15: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 15 Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00580] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00580] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00581] Указанное в заголовке соединение получали, используя общей метод синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).[00581] The title compound was prepared using the general synthetic method N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (Example 1).
[00582] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,51 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,60-4,56 (м, 1H), 4,13-4,08 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,28-2,24 (м, 1H), 1,98-1,93 (м, 5Н), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 3Н). МС: m/z 417,0 (М+Н+).[00582] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.94 (s , 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.59 ( t, J=6.8 Hz, 4H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 5H), 1.38 (d, J=6.0 Hz , 3H). MS: m/z 417.0 (M+H + ).
Пример 16: Синтез N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамидаExample 16: Synthesis of N-((8-chloro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[00583] Синтез N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00583] Synthesis of N-((8-chloro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00584] 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (2,332 ммоль, 404 мг) и NCS (2,332 ммоль, 0,311 г) смешали в ДХМ (5 мл) и оставили перемешиваться в течение ночи. Смесь затем разделили между водой (20 мл) и ДХМ (20 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (2,332 ммоль, 404 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без очистки. МС: m/z 209 (М+Н+).[00584] 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine (2.332 mmol, 404 mg) and NCS (2.332 mmol, 0.311 g) were mixed in DCM (5 ml) and allowed to stir during the night. The mixture was then partitioned between water (20 ml) and DCM (20 ml). The layers were separated and aq. the layer was extracted with DCM (20 ml). The combined organic layers were then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to yield 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine (2.332 mmol, 404 mg) as a brown solid, which was used without purification. MS: m/z 209 (M+H + ).
Стадия 2
[00585] N,N-диметилпиридин-4-амин (0,481 ммоль, 0,059 г) растворили в ТГФ (1,5 мл) и затем медленно прибавили раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,481 ммоль, 0,111 мл) в ТГФ (1,5 мл). После перемешивания в течение нескольких минут прибавили раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (0,481 ммоль, 100 мг) в ТГФ (1 мл) и смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время, 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,481 ммоль, 0,098 г) в ТГФ (1 мл) обработали гидридом натрия (0,481 ммоль, 0,012 г) и оставили перемешиваться в течение 30 мин. В это же время два раствора смешали и оставили перемешиваться в течение 18 ч.[00585] N,N-dimethylpyridin-4-amine (0.481 mmol, 0.059 g) was dissolved in THF (1.5 ml) and then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (0.481 mmol, 0.111 ml) in THF (1.5 ml) was added slowly 5 ml). After stirring for several minutes, a solution of 8-chloro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene-4-amine (0.481 mmol, 100 mg) in THF (1 ml) was added and the mixture was allowed to stir within 30 min. At the same time, 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (0.481 mmol, 0.098 g) in THF (1 ml) was treated with sodium hydride (0.481 mmol , 0.012 g) and left to mix for 30 minutes. At the same time, the two solutions were mixed and allowed to stir for 18 hours.
[00586] Реакционную смесь затем погасили насыщ. NH4Cl (10 мл) и разбавили EtOAc (40 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали водой (20 мл) и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН : вода (10:1, 10 мл), красноватое твердое вещество отфильтровали и выбросили. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-40% MeCN:10 мМ водн. NH3). Очищенные фракции объединили и концентрировали с получением N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (5,8 мг, 2,76%) в виде белого твердого вещества.[00586] The reaction mixture was then quenched with sat. NH4Cl (10 ml) and diluted with EtOAc (40 ml). The layers were separated and aq. the layer was extracted with EtOAc (30 ml). The combined organic extracts were then washed with water (20 ml) and concentrated. The resulting solid was suspended in MeOH:water (10:1, 10 ml), the reddish solid was filtered off and discarded. The filtrate was concentrated and purified by preparative HPLC (10-40% MeCN:10 mM aq. NH3). Purified fractions were combined and concentrated to give N-((8-chloro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (5.8 mg, 2.76%) as a white solid.
[00587] 1H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 7,88-7,85 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 4,42-4,39 (м, 2Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 2,85-2,82 (м, 4Н), 2,71 (т, J=7,4 Гц, 4Н), 2,22-2,16 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 4Н). МС: m/z 437 (М+Н+).[00587] 1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 4H), 2.71 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.22-2 .16 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 4H). MS: m/z 437 (M+H + ).
Пример 17: Синтез 4-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамидаExample 17: Synthesis of 4-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5 -a]pyridine-3-sulfonamide
[00588] Синтез 4-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00588] Synthesis of 4-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5 -a]pyridine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00589] К раствору этилового эфира 4-бром-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (8,0 г, 36,4 ммоль) в ДМФА (80 мл) прибавили K2CO3 (10 г, 72,8 ммоль) и этиловый эфир 4-бром-масляной кислоты (10 г, 54,8 ммоль), затем суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления ЕА (200 мл) и воды(200 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Органические слои объединили и промывали водой (300 мл × 3), солевым раствором (300 мл) и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением этилового эфира 4-бром-2-(3-этоксикарбонил-пропил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (6,7 г, выход: 55,4%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС: m/z 332,8 (М+Н+).[00589] To a solution of 4-bromo-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (8.0 g, 36.4 mmol) in DMF (80 ml) was added K 2 CO 3 (10 g, 72.8 mmol) and 4-bromobutyric acid ethyl ester (10 g, 54.8 mmol), then the suspension was stirred overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of EA (200 ml) and water (200 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (200 ml). The organic layers were combined and washed with water (300 ml×3), brine (300 ml) and dried over Na 2 SO 4 . The solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=10/1) to give 4-bromo-2-(3-ethoxycarbonyl-propyl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (6.7 g, yield: 55 .4%) as a colorless oily liquid. MS: m/z 332.8 (M+H + ).
Стадия 2
[00590] К раствору этилового эфира 4-бром-2-(3-этоксикарбонил-пропил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (6,7 г, 20,2 ммоль) в ТГФ (120 мл) прибавили NaH (1,2 г, 30,3 ммоль) при 0°С и затем смесь нагревали до кипения в течение ночи. Когда реакция завершилась, реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕА (100 мл × 2). Экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением этилового эфира 3-бром-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (5,2 г, выход: 90%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 286,9 (М+Н+).[00590] NaH (1 .2 g, 30.3 mmol) at 0°C and then the mixture was heated to boiling overnight. When the reaction was complete, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl (20 ml). The aqueous phase was extracted with EA (100 ml x 2). The extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give 3-bromo-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridine-5 ethyl ester -carboxylic acid (5.2 g, yield: 90%) as a white solid. MS: m/z 286.9 (M+H + ).
Стадия 3
[00591] К раствору этилового эфира 3-бром-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (5,2 г, 15,7 ммоль) в ДМСО (200 мл) и воды (5 мл) прибавили NaCl (5,5 г, 94 ммоль) и смесь нагревали до 150°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реагенты разбавили ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл × 3), насыщенным солевым раствором (300 мл) и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-она (2,6 г, выход: 66%) в виде белого твердого вещества.[00591] To a solution of 3-bromo-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (5.2 g, 15.7 mmol) in DMSO (200 ml) and water (5 ml) was added NaCl (5.5 g, 94 mmol) and the mixture was heated to 150°C for 2 hours. After cooling to room temperature, the reagents were diluted with EA (200 ml) and water (200 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (200 ml). The combined organic layers were washed with water (300 ml×3), brine (300 ml) and dried over Na 2 SO 4 . The solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=5/1) to give 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-one (2.6 g, yield: 66%) as a white solid.
[00592] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,55 (с, 1H), 4,40 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,36-2,40 (м, 2Н).[00592] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H).
Стадия 4
[00593] К раствору 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-она (1,6 г, 7,36 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили NaBH4-(l,4 г, 12,8 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, реагенты выпарили для удаления МеОН. Остаток разделили между ЕА (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали с получением 3-бром-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола (1,4 г, выход: 88%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 216,9 (М+Н+).[00593] To a solution of 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-one (1.6 g, 7.36 mmol) in MeOH (20 ml) was added NaBH - (l.4 g, 12.8 mmol) at 0°C and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. When the reaction was complete, the reactants were evaporated to remove the MeOH. The residue was partitioned between EA (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml) and dried over Na 2 SO 4 . The solution was concentrated to give 3-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-ol (1.4 g, yield: 88%) as a white solid. MS: m/z 216.9 (M+H + ).
Стадия 5
[00594] К раствору 3-бром-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола (1,4 г, 6,5 ммоль) в ДХМ (30 мл) прибавили DAST (2,1 г, 13 ммоль) при -60°С. Раствор оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, ДХМ (50 мл) и воду (50 мл) прибавили к смеси. Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали ДХМ (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3-бром-4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридина (830 мг, выход: 59%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00594] To a solution of 3-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-ol (1.4 g, 6.5 mmol) in DCM (30 ml) was added DAST (2.1 g, 13 mmol) at -60°C. The solution was allowed to slowly warm to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. When the reaction was complete, DCM (50 ml) and water (50 ml) were added to the mixture. The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with DCM (50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=5/1) to give 3-bromo-4-fluoro-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridine (830 mg, yield: 59%) as a yellow oily liquid.
[00595] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,50 (с, 1H), 5,60 (дт, J=51,2, 2,8 Гц, 1H), 4,28-4,32 (м, 1H), 3,87-3,94 (м, 1H), 2,26-2,40 (м, 2Н), 1,92-2,00 (м, 2Н).[00595] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50 (s, 1H), 5.60 (dt, J=51.2, 2.8 Hz, 1H), 4.28- 4.32(m, 1H), 3.87-3.94(m, 1H), 2.26-2.40(m, 2H), 1.92-2.00(m, 2H).
Стадия 6
[00596] К раствору 3-бром-4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридина (0,5 г, 2,3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (0,92 мл, 2,3 ммоль, 2,5 М) при -78°С в атмосфере N2, После перемешивания при указанной температуре в течение 20 мин, медленно прибавили ZnCl2 в эфире (2,3 мл, 2,3 ммоль, 1 М) при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСРС (0,68 г, 2,3 ммоль) прибавили к смеси при 0°С и смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4Cl (2 мл) и разделили между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенильного эфира 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости Сырой продукт растворили в ТГФ (5 мл) и NH3⋅H2O (5 мл) прибавили, затем нагревали до 60°С в течение ночи. Когда реакция завершилась, реакционный раствор концентрировали для удаления растворителя. Остаток подкислили 1 N HCl до рН=5 и разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением амида 4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (0,17 г, выход: 34%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 220,0 (М+Н+).[00596] To a solution of 3-bromo-4-fluoro-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridine (0.5 g, 2.3 mmol) in dry THF (5 ml) n-BuLi in hexane (0.92 ml, 2.3 mmol, 2.5 M) was added slowly at -78° C. under N 2 . After stirring at that temperature for 20 min, ZnCl 2 in ether ( 2.3 ml, 2.3 mmol, 1 M) at the indicated temperature. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. TCPC (0.68 g, 2.3 mmol) was added to the mixture at 0° C. and the mixture was allowed to stir at room temperature for 1 h. The reaction was quenched with saturated solution NH 4 Cl (2 ml) and partitioned between water (20 ml) and EA (20 ml). The organic layer was washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give
Стадия 7
[00597] К раствору амида 4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (75 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл) прибавили MeONa (22 мг, 0,41 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. с получением суспензии натриевой соли.[00597] To a solution of 4-fluoro-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonic acid amide (75 mg, 0.34 mmol) in THF (2 ml) was added MeONa (22 mg, 0.41 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. to obtain a suspension of sodium salt.
[00598] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (59 мг, 0,34 ммоль) и TEA (69 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (3 мл), одной порцией прибавили трифосген (141 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (15 мл) и водой (15 мл). Водную фазу отделили и подкислили до рН=5 1М HCl. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 4-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида (45 мг, выход: 31,4%) в виде белого твердого вещества.[00598] In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (59 mg, 0.34 mmol) and TEA (69 mg, 0.68 mmol) in THF (3 mL), triphosgene (141 mg, 0.14 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 20 min. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and stirred at room temperature for 1 hour. After that, the reaction solution was partitioned between EA (15 ml) and water (15 ml). The aqueous phase was separated and acidified to pH=5 with 1M HCl. The resulting solid was collected by filtration and air dried to give 4-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonamide (45 mg, yield: 31.4%) as a white solid.
[00599] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,67 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,94(с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,08 (д, J=49,2 Гц, 1H), 4,35-4,37 (м, 1H), 4,05-4,08 (м, 1H), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,55 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,92-2,29 (м, 8Н). МС: m/z 419,0 (М+Н+).[00599] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.08 (d, J=49.2 Hz, 1H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 2.78 (t , J=6.8 Hz, 4H), 2.55 (t, J=6.8 Hz, 4H), 1.92-2.29 (m, 8H). MS: m/z 419.0 (M+H + ).
Пример 18Example 18
[00600] Синтез ((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00600] Synthesis of ((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)((1,2,3,5,6,7-hexahydro -s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide sodium is illustrated below.
Стадия 1:Stage 1:
[00601] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (53,0 г, 630,9 ммоль) и K2CO3 (305,0 г, 2210,1 ммоль) нагревали до 130°С в ДМФА (1 л). Прибавили 1,3-дибромпропан (140,0 г, 693,1 ммоль) и смесь нагревали в течение 8 часов и затем концентрировали. Остаток разделили между ЕА (200 мл) и водой (500 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (150 мл × 8) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (32,0 г, выход: 41%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00601] 1,2-Dihydro-pyrazol-3-one (53.0 g, 630.9 mmol) and K 2 CO 3 (305.0 g, 2210.1 mmol) were heated to 130° C. in DMF (1 l). 1,3-dibromopropane (140.0 g, 693.1 mmol) was added and the mixture was heated for 8 hours and then concentrated. The residue was partitioned between EA (200 ml) and water (500 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EA (150 ml x 8) and the combined organic layer was washed with brine (300 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=3/1) to give 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (32.0 g, yield: 41%) as a yellow oily liquid.
[00602] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,18 (r,J=6,2 Гц, 2Н), 2,29-2,22 (м, 2Н).[00602] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4, 28 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.18 (r, J=6.2 Hz, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H).
Стадия 2:Stage 2:
[00603] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (64,0 г, 516,1 ммоль) по каплям прибавили к ClSO3H (380 мл) при 0°С. После перемешивания при 80°С в течение 16 часов, реакционную смесь по каплям прибавили к смеси лед-вода/ ЕА (4 л/1,5 л). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ЕА (300 мл × 2). Органические слои промыли солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток промывали РЕ (200 мл) с получением 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (73,0 г, выход: 63%) в виде желтого твердого вещества.[00603] 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (64.0 g, 516.1 mmol) was added dropwise to ClSO 3 H (380 ml) at 0° WITH. After stirring at 80°C for 16 hours, the reaction mixture was added dropwise to a mixture of ice-water/EA (4 l/1.5 l). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (300 ml x 2). The organic layers were washed with brine (500 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was washed with PE (200 ml) to give 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonyl chloride (73.0 g, yield: 63%) as a yellow solid substances.
Стадия 3:Stage 3:
[00604] К раствору 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (73,0 г, 328,8 ммоль) в ТГФ (430 мл) прибавили NH3⋅H2O (180 мл). После перемешивания при 60°С в течение 16 часов, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток промывали водн. HCl (0,2 М, 110 мл), Н2О (40 мл) и сушили с получением амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (52,0 г, выход: 78%) в виде желтого твердого вещества.[00604] NH 3 ⋅H 2 O (180 ml). After stirring at 60°C for 16 hours, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was washed with aq. HCl (0.2 M, 110 ml), H 2 O (40 ml) and dried to give 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (52.0 g, yield: 78%) as a yellow solid.
[00605] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,47 (с, 1H), 7,08 (с, 2Н), 4,40 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н).[00605] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.47 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.1 Hz, 2H ), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H).
Стадия 4:Stage 4:
[00606] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (15,0 г, 87 ммоль) и TEA (13,3 мл, 95,4 ммоль) в ТГФ (300 мл) одной порцией прибавили трифосген (8,5 г, 28,6 ммоль) при 0~5°С и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N2 в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через диатомит. Затем фильтр-прессную лепешку промывали 30 мл РЕ. Фильтрат концентрировали досуха и растворили в 100 мл н-гексане. Смесь отфильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали досуха с получением 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (14,6 г, выход: 84%) в виде розовой маслянистой жидкости.[00606] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (15.0 g, 87 mmol) and TEA (13.3 ml, 95.4 mmol) in THF (300 ml) triphosgene (8.5 g, 28.6 mmol) was added in one portion at 0~5°C and the mixture was stirred at 70°C under N 2 atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was then filtered through diatomaceous earth. The filter press cake was then washed with 30 ml of PE. The filtrate was concentrated to dryness and dissolved in 100 ml n-hexane. The mixture was filtered through a pad of silica gel. The filtrate was concentrated to dryness to give 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (14.6 g, yield: 84%) as a pink oily liquid.
[00607] Суспензию амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (14,3 г, 70,4 ммоль) в МеОН (500 мл) перемешивали при 80°С до получения прозрачного раствора, затем прибавили MeONa (3,8 г, 70,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Раствор концентрировали досуха и остаток совместно выпарили с MeCN (100 мл). Оставшееся твердое вещество суспендировали в MeCN (320 мл) и прибавили 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (14,6 г, 73,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку растирали с EtOH (250 мл), РЕ/ЕА (5/1, 250 мл) с получением продукта. Продукт растворили в H2O (200 мл) и концентрировали досуха с получением ((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия (24,5 г, выход: 82%) в виде белого твердого вещества.[00607] A suspension of 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (14.3 g, 70.4 mmol) in MeOH (500 mL) was stirred at 80° C. until a clear solution was obtained, then MeONa (3.8 g, 70.4 mmol) was added and the mixture was stirred for 5 min. The solution was concentrated to dryness and the residue co-evaporated with MeCN (100 ml). The remaining solid was suspended in MeCN (320 ml) and 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (14.6 g, 73.3 mmol) was added. The mixture was stirred for 16 hours at room temperature and filtered. The filter press cake was triturated with EtOH (250 ml), PE/EA (5/1, 250 ml) to give the product. The product was dissolved in H 2 O (200 ml) and concentrated to dryness to give ((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)((1, 2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide sodium (24.5 g, yield: 82%) as a white solid.
[00608] 1Н ЯМР (400 МГц, D2O): δ = 7,64 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,40 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,28-2,22 (м, 2Н), 2,04-1,96 (м, 4Н). МС: m/z 403,1 (М+Н+).[00608] 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.64 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.40 (t, J=5.2 Hz, 2H) , 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2 .28-2.22 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 4H). MS: m/z 403.1 (M+H + ).
Пример 19Example 19
[00609] Синтез 1-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил))-3-(2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфонил)-мочевины проиллюстрирован ниже.[00609] Synthesis of 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl))-3-(2,3-dihydro-pyrazolo[5,1-b]oxazole -7-sulfonyl)-urea is illustrated below.
Стадия 1
[00610] К раствору 1,2-дигидро-пиразол-3-она (500 мг, 5,9 ммоль) в MeCN (50 мл) прибавили 1,2-дибром-этан (3,3 г, 17,6 ммоль) и K2CO3 (2,4 г, 17,6 ммоль). После перемешивания при кипячении в течение ночи, реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN в Н2О, от 5% до 95%) с получением 2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазола (260 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.[00610] To a solution of 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (500 mg, 5.9 mmol) in MeCN (50 ml) was added 1,2-dibromo-ethane (3.3 g, 17.6 mmol) and K 2 CO 3 (2.4 g, 17.6 mmol). After stirring at reflux overnight, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN in H 2 O, 5% to 95%) to give 2,3-dihydro-pyrazolo[5,1-b]oxazole (260 mg, 40%) as a yellow solid substances.
[00611] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,27 (с, 1Н), 5,37 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,06 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=8,0 Гц, 2Н).[00611] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.27 (s, 1H), 5.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J=8.0 Hz, 2H).
Стадия 2
[00612] 2,3-Дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол (1 г, 9,1 ммоль) растворили в ClSO3H (20 мл). После нагревания при 80°С в течение ночи, реакционную смесь по каплям прибавили к смеси ЕА (150 мл), NH3⋅H2O (20 мл) и Н2О (150 мл). После перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в МеОН (30 мл), перемешивали в течение 0,5 ч и смесь отфильтровали. Фильтрат выпарили в вакууме и остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN в воде, от 0% до 60%) с получением амида 2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфоновой кислоты (60 мг, 4%) в виде желтого твердого вещества.[00612] 2,3-Dihydro-pyrazolo[5,1-b]oxazole (1 g, 9.1 mmol) was dissolved in ClSO 3 H (20 ml). After heating at 80°C overnight, the reaction mixture was added dropwise to a mixture of EA (150 ml), NH 3 ⋅H 2 O (20 ml) and H 2 O (150 ml). After stirring at room temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was suspended in MeOH (30 ml), stirred for 0.5 h and the mixture was filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN in water, 0% to 60%) to give 2,3-dihydro-pyrazolo[5,1-b]oxazole-7-sulfonic acid amide (60 mg, 4%) as a yellow solid.
Стадия 3 - Получение ЕStage 3 - Getting E
[00613] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (55 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили трифосген (30 мг, 0,1 ммоль) и TEA (48 мг, 0,48 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат выпарили в вакууме. Остаток затем растворили в ТГФ (5 мл). Затем к смеси прибавили амид 2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфоновой кислоты (60 мг, 0,32 ммоль) и NaOMe (35 мг, 0,64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционную смесь погасили H2O (10 мл), подкислили 3 N HCl до рН=3 и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органическую фазу объединили, сушили над безводным Na2SO4 и выпарили в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил))-3-(2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфонил)-мочевины (6 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.[00613] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (55 mg, 0.32 mmol) in THF (10 ml) mmol) and TEA (48 mg, 0.48 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was filtered. The filtrate was evaporated in vacuo. The residue was then dissolved in THF (5 ml). Then 2,3-dihydro-pyrazolo[5,1-b]oxazole-7-sulfonic acid amide (60 mg, 0.32 mmol) and NaOMe (35 mg, 0.64 mmol) were added to the mixture. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was quenched with H 2 O (10 ml), acidified with 3 N HCl to pH=3 and extracted with EA (10 ml×3). The organic phase was combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give 1-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl))-3-(2,3-dihydro-pyrazolo[5.1 -b]oxazole-7-sulfonyl)-urea (6 mg, 5%) as a white solid.
[00614] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,52 (уш. с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,21 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 4,32 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 389,0 (М+Н+).[00614] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.52 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.21 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.2 Hz , 4H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.98-1.91 (m, 4H). MS: m/z 389.0 (M+H + ).
Пример 20Example 20
[00615] Синтез (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-N-((l,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00615] Synthesis of (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonamide and (S)-N-((l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl) -6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00616] К растворурау-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (530 мг, 2,4 ммоль) и пиридина (382 мг, 4,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили TBSOTf (702 мг, 2,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили Н2О (20 мл) и подкислили до рН=5 1 N HCl. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (330 мг, выход: 41%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 334,1 (М+Н+).[00616] To a solution of ura-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (530 mg, 2.4 mmol) and pyridine (382 mg , 4.8 mmol) in THF (10 ml) was added TBSOTf (702 mg, 2.7 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with H 2 O (20 ml) and acidified to pH=5 with 1 N HCl. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give 6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-sulfonamide (330 mg, yield: 41%) as a white solid. MS: m/z 334.1 (M+H + ).
Стадия 2
[00617] Рау-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (420 мг, 1,3 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением двух изомеров (S)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (180 мг, выход: 42%) в виде белого твердого вещества; (R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (200 мг, выход: 46%) в виде белого твердого вещества.[00617] Pau-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (420 mg, 1.3 mmol ) separated by chiral preparative HPLC to give two isomers (S)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3 -sulfonamide (180 mg, yield: 42%) as a white solid; (R)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (200 mg, yield: 46%) as a white solid.
Стадия 3
[00618] К раствору (S)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (180 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (4 мл) прибавили конц. HCl (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением (S)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (115 мг, выход: 97%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 220,1 (М+Н+).[00618] To a solution of (S)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (180 mg, 0.5 mmol) in THF (4 ml) was added conc. HCl (4 ml). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give (S)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3- sulfonamide (115 mg, yield: 97%) as a white solid. MS: m/z 220.1 (M+H + ).
[00619] (R)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.[00619] (R)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared using a similar procedure.
Стадия 4
[00620] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении А в данном документе с получением желаемого продукта (50 мг, выход: 23%) в виде белого твердого вещества.[00620] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation A herein to give the desired product (50 mg, yield: 23%) as a white solid.
[00621] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 5,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,34 (с, 3Н), 4,24 (дд, J=4,0, 3,2 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4H), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 419,0 (М+Н+).[00621] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 5.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.24 (dd, J=4.0, 3.2 Hz, 1H), 3 .96 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.98 -1.91 (m, 4H). MS: m/z 419.0 (M+H + ).
[00622] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.[00622] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared using a similar procedure.
[00623] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 5,66 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,34 (с, 3Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 3,96 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 419,0 (М+Н+).[00623] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 5.66 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.96 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.98-1.91 (m, 4H). MS: m/z 419.0 (M+H + ).
Пример 21Example 21
[00624] Синтез рац-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00624] Synthesis of rac-6-(dimethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00625] К раствору рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (1,0 г, 3,2 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили ТФК (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением сырого рац-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 218,0 (М+Н+).[00625] To a solution of rac-tert-butyl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (1.0 g, 3.2 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (5 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness to give crude rac-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6-amine as a yellow solid, which was used directly in the next step without further purification. MS: m/z 218.0 (M+H + ).
Стадия 2
[00626] К раствору рац-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина (сырой, ~3,2 ммоль) в МеОН (10 мл) прибавили НСНО (30%, 3,2 г, 31,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем прибавили NaBH3CN (2,0 г, 31,5 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% -95% MeCN в Н2О) с получением рац-3-бром-N,N-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина (410 мг, выход: 53%) в виде твердого вещества.[00626] To a solution of rac-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6-amine (crude, ~3.2 mmol) in MeOH (10 ml) HCHO (30%, 3.2 g, 31.5 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then NaBH 3 CN (2.0 g, 31.5 mmol) was added. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase HPLC (0%-95% MeCN in H 2 O) to give rac-3-bromo-N,N-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b ][1,3]oxazine-6-amine (410 mg, yield: 53%) as a solid.
[00627] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 7,33 (с, 1H), 4,45-4,44 (м, 1H), 4,30-4,24 (м, 2Н), 4,18-4,11 (м, 1H), 3,00-2,97 (м, 1H), 2,40 (с, 6Н). МС: m/z 245,9 (М+Н+).[00627] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.33 (s, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H) , 4.18-4.11 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.40 (s, 6H). MS: m/z 245.9 (M+H + ).
Стадия 3 - Получение ВStage 3 - Getting B
[00628] К раствору рац-3-бром-N,N-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина (400 мг, 1,6 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) медленно прибавили n-BuLi (2,5 М в гексане, 0,7 мл, 1,6 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl2 (1Mb эфире, 1,6 мл, 1,6 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем прибавили ТСРС (479 мг, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между водой (30 мл) и ЕА (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната в виде желтого геля, который использовали на следующей стадии без очистки.[00628] To a solution of rac-3-bromo-N,N-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6-amine (400 mg, 1.6 mmol) in dry THF (5 ml) was added slowly n-BuLi (2.5 M in hexane, 0.7 ml, 1.6 mmol) at -78° C. under N2 atmosphere. After stirring with cooling for 20 min, ZnCl 2 (1Mb ether, 1.6 ml, 1.6 mmol) was slowly added at the same temperature. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. TCPC (479 mg, 1.6 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between water (30 ml) and EA ( 30 ml). The organic layer was washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give crude rac-2,4,6-trichlorophenyl-6-(dimethylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonate as a yellow gel, which was used in the next step without purification.
Стадия 4 - Получение СStage 4 - Getting C
[00629] Смесь рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат (сырой, -1,6 ммоль), NH4OH (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 95% MeCN в Н2О) с получением[00629] A mixture of rac-2,4,6-trichlorophenyl-6-(dimethylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate (crude, - 1.6 mmol), NH 4 OH (10 ml) and THF (10 ml) were stirred at 60° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 10 ml of remaining liquid. The remaining solution was acidified with 1 N HCl to pH=5. The residue was purified by reverse phase HPLC (0%-95% MeCN in H 2 O) to give
[00630] Рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (66 мг, выход: 16% за две стадии) в виде белого твердого вещества. Альтернативно, раствор могут быть концентрированы досуха и очищали флэш-хроматографией.[00630] Rac-2,4,6-trichlorophenyl-6-(dimethylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate (66 mg, yield : 16% over two steps) as a white solid. Alternatively, the solution may be concentrated to dryness and purified by flash chromatography.
[00631] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,47 (с, 1H), 7,13 (уш. с, 2Н), 4,95-4,41 (м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 2Н), 2,89-2,86 (м, 1H), 2,26 (с, 6Н).[00631] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.47 (s, 1H), 7.13 (br. s, 2H), 4.95-4.41 (m, 2H) , 4.23-4.13(m, 2H), 2.89-2.86(m, 1H), 2.26(s, 6H).
Стадия 5 - Получение АStage 5 - Getting A
[00632] К раствору рац-2,4,6-трихлорфенил 6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (66 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (18 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.[00632] To a solution of rac-2,4,6-trichlorophenyl 6-(dimethylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate (66 mg, 0.3 mmol) in THF (5 ml) was added MeONa (18 mg, 0.3 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 min to obtain a suspension of the sodium salt.
[00633] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-иламина (47 мг, 0,3 ммоль) и TEA (55 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) одной порцией прибавили трифосген (33 мг, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу подкислили до рН=5 1 N HCl. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением рац-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5Д-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (27 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.[00633] In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-ylamine (47 mg, 0.3 mmol) and TEA (55 mg, 0.5 mmol) in THF (5 ml) was added triphosgene (33 mg, 0.1 mmol) in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 20 minutes. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and stirred at room temperature for 20 minutes. Thereafter, the reaction solution was partitioned between EA (20 ml) and water (20 ml). The aqueous phase was acidified to pH=5 with 1 N HCl. The resulting solid was collected by filtration and dried to give rac-6-(dimethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5D-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (27 mg, yield: 22%) as a white solid.
[00634] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,41 (с, 1Н), 7,33 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,37-4,22 (м, 2Н), 4,11-4,09 (м, 1Н), 4,03-4,01 (м, 1Н), 2,83-2,82 (м, 1Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,93-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 446,0 (М+Н+).[00634] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.37-4 .22 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 2.83-2.82 (m, 1H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.93-1.86 (m, 4H) . MS: m/z 446.0 (M+H + ).
Пример 22Example 22
[00635] Синтез (S)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (R)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00635] Synthesis of (S)-6-(dimethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H -pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide and (R)-6-(dimethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s- indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00636] Рац-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (110 мг, 0,4 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (S)-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (41 мг, выход: 42%) в виде белого твердого вещества и (R)-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (36 мг, выход: 37%) в виде белого твердого вещества.[00636] Rac-6-(dimethylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (110 mg, 0.4 mmol) was separated using a chiral preparative HPLC to give (S)-6-(dimethylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (41 mg, yield: 42%) in as a white solid and (R)-6-(dimethylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (36 mg, yield: 37%) as a white solid.
Стадия 2
[00637] (S)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении А с получением желаемого продукта (14 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества.[00637] (S)-6-(dimethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation A to give the desired product (14 mg, yield: 18%) as a white solid.
[00638] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,47 (уш. с, 1Н), 7,84 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,46-4,43 (м, 2Н), 4,24-4,12 (м, 2Н), 2,92-2,91 (м, 1H), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,93-1,90 (м, 4Н). МС: m/z 446,0 (М+Н+).[00638] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.47 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.80 (t , J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.93-1.90 (m, 4H). MS: m/z 446.0 (M+H + ).
[00639] (R)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали аналогичным способом с получением продукта в виде белого твердого вещества (15 мг, выход: 22%).[00639] (R)-6-(dimethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized in a similar manner to give the product as a white solid (15 mg, yield: 22%).
[00640] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,91 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 2Н), 2,93-2,91 (м, 1Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62-2,54 (м, 4Н), 2,27 (с, 6Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 446,0 (М+Н+).[00640] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.54-4 .45 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.62-2.54 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 1.99-1.92 (m, 4H). MS: m/z 446.0 (M+H + ).
Пример 23Example 23
[00641] Синтез (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-N-((l,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00641] Synthesis of (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonamide and (S)-N-((l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl) -6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00642] Рац-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (460 мг) разделили с помощью хиральной колонки с получением двух изомеров:[00642] Rac-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (460 mg) was separated using a chiral column to give two isomers:
[00643] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5Д-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (пик 1, 91 мг) и (S)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (пик 2, 116 мг).[00643] (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5D-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (
Стадия 2
[00644] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (44 мг, выход: 31%) в виде белого твердого вещества.[00644] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (44 mg, yield: 31%) as a white solid.
[00645] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,48 (уш. с, 1Н), 7,92 (уш. с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,36 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,27-4,19 (м, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 433,0 (М+Н+).[00645] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.48 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6 .93 (s, 1H), 4.63 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.34 (overlapped, 3H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.99-1.93 (m, 4H). MS: m/z 433.0 (M+H + ).
[00646] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.[00646] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared using a similar procedure.
[00647] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,51 (с, 1H), 7,98 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,64 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,24-4,22 (м, 2Н), 4,05 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 433,0 (М+Н+).[00647] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.24-4.22 (m, 2H), 4 .05 (s, 1H), 3.34 (overlapped, 3H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1 .98-1.91 (m, 4H). MS: m/z 433.0 (M+H + ).
Пример 24Example 24
[00648] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида и (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00648] Synthesis of (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide and (S)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl )((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
Стадия 1
[00649] К раствору рац-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (36 г, 0,161 моль) в МеОН (200 мл) и Н2О (50 мл) прибавили конц. HCl (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток обработали насыщенным раствором NaHCO3 (рН=8) и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 50% MeCN в Н2О) с получением рац-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5Д-b][1,3]оксазин-6-ола (27 г, сырой выход: количественный) в виде желтого твердого вещества.[00649] To a solution of rac-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (36 g, 0.161 mol) in MeOH (200 ml) and H 2 O (50 ml) was added conc. HCl (50 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with saturated NaHCO 3 (pH=8) and purified by reverse phase HPLC (0%-50% MeCN in H 2 O) to give rac-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5D-b][ 1,3]oxazin-6-ol (27 g, crude yield: quantitative) as a yellow solid.
[00650] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,21 (с, 1Н), 5,56 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 4,23-4,15 (м, 4Н), 3,94-3,89 (м, 1Н).[00650] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.21 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.23-4 .15 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 1H).
Стадия 2
[00651] К раствору рац-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (10 г, 71,4 ммоль) в сухом ДМФА (150 мл) прибавили NaH (60%, 4,3 г, 107 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч MeI (15,2 г, 107 ммоль) прибавили к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, вылили в воду (100 мл) и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку сушили с получением рау-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (5,5 г, выход: 50%) в виде желтого твердого вещества.[00651] To a solution of rac-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (10 g, 71.4 mmol) in dry DMF (150 ml) was added NaH (60%, 4.3 g, 107 mmol) at 0° C. under N 2 atmosphere. After stirring at room temperature for 1 h, MeI (15.2 g, 107 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, poured into water (100 ml) and filtered. The filter press cake was dried to give rau-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (5.5 g, yield: 50%) as a yellow solid substances.
[00652] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,21 (с, 1Н), 5,44 (с, 1H), 4,44-4,40 (м, 1H), 4,23-4,10 (м, 3Н), 3,96 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н).[00652] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.21 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4 .23-4.10 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.34 (overlapped, 3H).
Стадия 3
[00653] Rac-6-Метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (5,5 г) разделили с помощью хиральной колонки с получением двух изомеров:[00653] Rac-6-Methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (5.5 g) was separated using a chiral column to give two isomers:
[00654] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (пик 1, 2,4 г) в виде белого твердого вещества и (S)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (пик 2, 2,5 г) в виде белого твердого вещества.[00654] (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (
Стадия 4
[00655] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (2,4 г, 15,6 ммоль) в MeCN порциями прибавили NBS (2,78 г, 15,6 ммоль) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением (R)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (2,6 г, выход: 72%).[00655] To a solution of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (2.4 g, 15.6 mmol) in MeCN was added in portions NBS (2.78 g, 15.6 mmol) under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give (R)-3-bromo-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine (2.6 g, yield: 72%).
[00656] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ = 7,33 (с, 1H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,32-4,20 (м, 3Н), 3,93-3,92 (м, 1H), 3,49 (с, 3Н).[00656] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.33 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H) , 3.93-3.92 (m, 1H), 3.49 (s, 3H).
[00657] (S)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин получали, используя аналогичную методику.[00657] (S)-3-bromo-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine was prepared using a similar procedure.
Стадия 5
[00658] (R)-2,4,6-трихлорфенил-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00658] (R)-2,4,6-trichlorophenyl-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B , which gave the product as a yellow oil, which was used in the next step without further purification.
[00659] (5)-2,4,6-трихлорфенил- 6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат получали, используя аналогичную методику.[00659] (5)-2,4,6-Trichlorophenyl-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate was prepared using a similar procedure .
Стадия 6
[00660] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (800 мг, выход: 32% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 234,0 (М+Н+).[00660] (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation C to give the desired product (800 mg, yield: 32% over 2 steps) as a yellow solid. MS: m/z 234.0 (M+H + ).
[00661] (S)-6-Метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.[00661] (S)-6-Methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared using a similar procedure.
Стадия 7 - Получение DStage 7 - Getting D
[00662] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (800 мг, 3,43 моль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (370 мг, 6,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением суспензии натриевой соли.[00662] To a solution of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (800 mg, 3.43 mol) in THF (10 ml) was added MeONa (370 mg, 6.86 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to give a sodium salt slurry.
[00663] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (891 мг, 5,1 моль) и TEA (1,5 г, 15,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) одной порцией прибавили трифосген (611 мг, 2,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (50 мл) и водой (80 мл). Водную фазу очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (250 мг, выход: 16%) в виде желтого твердого вещества.[00663] In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine (891 mg, 5.1 mol) and TEA (1.5 g, 15.3 mmol ) in THF (20 ml) triphosgene (611 mg, 2.1 mmol) was added in one portion. After stirring at room temperature under N 2 for 30 minutes, the reaction mixture was filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, the reaction solution was partitioned between EA (50 ml) and water (80 ml). The aqueous phase was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)(( Sodium 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide (250 mg, yield: 16%) as a yellow solid.
[00664] 1Н ЯМР (400 МГц, D2O): δ=7,52 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,51 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,16-4,11 (м, 3Н), 4,02-4,00 (м, 1H), 3,30 (с, 3Н), 2,68 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,51 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,90-1,81 (м, 4Н). МС: m/z 433,1 (М+Н+).[00664] 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ=7.52 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.51 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 4.16-4.11 (m, 3H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (t, J=7.2 Hz, 4H ), 2.51 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.90-1.81 (m, 4H). MS: m/z 433.1 (M+H + ).
[00665] (S)-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия получали, используя аналогичную методику.[00665] (S)-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium was obtained using a similar method.
[00666] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,47 (уш. с, 1H), δ=7,39 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,49 (дт, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 4,14-4,08 (м, 1H), 3,99-3,95 (м, 1H), 3,34 (с, 3Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,65 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 433,1 (М+Н+).[00666] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.47 (br. s, 1H), δ=7.39 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4 .49 (dt, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.99- 3.95 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.65 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.96-1.86 (m, 4H). MS: m/z 433.1 (M+H + ).
Пример 25Example 25
[00667] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00667] Synthesis of (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
[00668] Раствор 1,2-дигидро-пиразол-3-она (50,0 г, 600 ммоль) в пиридине (300 мл) нагревали до 95°С. К раствору медленно прибавили раствор уксусного ангидрида (61,2 г, 600 ммоль) в пиридине (100 мл) в течение 0,5 часа. Реакционную смесь нагревали в течение дополнительного 1 ч при 95°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая темно-красную маслянистую жидкость, которую растирали с МеОН (150 мл) и отфильтровали с получением 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (54,0 г, выход: 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-А): δ=10,92 (с, 1H), 8,08 (с, 1Н), 5,96 (с, 1H), 2,45 (перекрывается, 3Н).[00668] A solution of 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (50.0 g, 600 mmol) in pyridine (300 ml) was heated to 95°C. To the solution was slowly added a solution of acetic anhydride (61.2 g, 600 mmol) in pyridine (100 ml) over 0.5 hour. The reaction mixture was heated for an additional 1 h at 95°C. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a dark red oil which was triturated with MeOH (150 ml) and filtered to give 1-acetyl-1,2-dihydro-pyrazol-3-one (54.0 g, yield: 71% ) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-A): δ=10.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.45 (overlapped, 3H).
Стадия 2
[00669] Смесь 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (34,7 г, 280 моль) и PPh3 (24,9 г, 420 моль) в ТГФ (400 мл) охладили до 0°С в атмосфере N2. К смеси медленно прибавили DIAD (84,8 г, 420 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при 0°С, затем медленно прибавили (R)-оксиран-2-илметанол (25,2 г, 340 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением (R)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (34,8 г, выход: 68%) в виде белого твердого вещества.[00669] A mixture of 1-acetyl-1,2-dihydro-pyrazol-3-one (34.7 g, 280 mol) and PPh 3 (24.9 g, 420 mol) in THF (400 ml) was cooled to 0° C in an N 2 atmosphere. DIAD (84.8 g, 420 mmol) was slowly added to the mixture. The reaction mixture was stirred for an additional 1 hour at 0° C., then (R)-oxiran-2-ylmethanol (25.2 g, 340 mmol) was added slowly. The reaction mixture was then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=10/1) to give (R)-1-acetyl-2-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3(2H)- she (34.8 g, yield: 68%) as a white solid.
[00670] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=8,06 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,00 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,55 (дд, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=12,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,39 (к, J=3,2 Гц, 1H), 2,92 (т, J=4,4 Гц, 1H), 2,76 (дд, J=4,4, 2,4 Гц, 1H), 2,57 (с, 3Н).[00670] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=8.06 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4, 55 (dd, J=12.0, 3.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12.0, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (k, J=3.2 Hz , 1H), 2.92 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
Стадия 3
[00671] К раствору (R)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (34,8 г, 190 ммоль) в АсОН (34,2 г, 570 ммоль) и ТГФ (200 мл), прибавили LiCl (13,1 г, 310 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого (R)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она в виде бесцветной маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00671] To a solution of (R)-1-acetyl-2-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3(2H)-one (34.8 g, 190 mmol) in AcOH (34.2 g, 570 mmol) and THF (200 ml), LiCl (13.1 g, 310 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between EA (200 ml) and water (200 ml). The organic layer was washed with sat. NaHCO 3 (100 ml) and brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give crude (R)-1-acetyl-2-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazole -3(2H)-one as a colorless oily liquid, which was used directly in the next step without further purification.
[00672] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,25 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,23 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,59 (уш. с, 1H), 4,24-4,19 (м, 2Н), 4,07-4,04 (м, 1H), 3,75-3,62 (м, 2Н), 2,50 (перекрывается, 3Н). МС: m/z 219,4 (М+Н+).[00672] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.25 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 2.50 (overlapped, 3H). MS: m/z 219.4 (M+H + ).
Стадия 4
[00673] Смесь (R)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (сырой, 190 ммоль) и K2CO3 (78,7 г, 570 ммоль) в ДМФА (400 мл) перемешивали при 135°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением (R)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (12,8 г, выход: 48%) в виде белого твердого вещества.[00673] A mixture of (R)-1-acetyl-2-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-3(2H)-one (crude, 190 mmol) and K 2 CO 3 (78.7 g , 570 mmol) in DMF (400 ml) was stirred at 135° C. overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give (R)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (12.8 g, yield: 48 %) as a white solid.
[00674] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,21 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,51 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,24-4,13 (м, 4Н), 3,92 (д, J=12,4 Гц, 1H).[00674] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 4H), 3.92 (d, J=12.4 Hz, 1H).
Стадия 5
[00675] К раствору (R)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (12,8 г, 91,4 ммоль) в MeCN (200 мл) двумя порциями прибавили NBS (17,9 г, 100,6 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ЕА (50 мл) и отфильтровали с получением (R)-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (11,3 г, выход: 57%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 219,3 (М+Н+).[00675] To a solution of (R)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (12.8 g, 91.4 mmol) in MeCN (200 ml) NBS (17.9 g, 100.6 mmol) was added in two portions at 0° C. under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between EA (200 ml) and water (200 ml). The organic layer was washed with sat. NaHCO 3 (100 ml) and brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was triturated with EA (50 ml) and filtered to give (R)-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (11.3 g, yield: 57%) as a white solid. MS: m/z 219.3 (M+H + ).
Стадия 6
[00676] К раствору (R)-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (12,2 г, 55,7 ммоль) в ДМФА (60 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 2,7 г, 66,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили MeI (9,5 г, 66,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь вылили в воду (200 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 2). Органический слой промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с МеОН/H2O (2/1, 100 мл) и отфильтровали с получением (R)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (9,5 г, выход: 73%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 233,3 (М+Н+).[00676] To a solution of (R)-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (12.2 g, 55.7 mmol) in DMF (60 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 2.7 g, 66.8 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . MeI (9.5 g, 66.8 mmol) was then added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into water (200 ml) and extracted with EA (100 ml×2). The organic layer was washed with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was triturated with MeOH/H 2 O (2/1, 100 ml) and filtered to give (R)-3-bromo-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1 ,3]oxazine (9.5 g, yield: 73%) as a white solid. MS: m/z 233.3 (M+H + ).
Стадия 7
[00677] (R)-2,4,6-трихлорфенил 6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00677] (R)-2,4,6-trichlorophenyl 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B, which gave the product as a yellow oily liquid which was used directly in the next step without further purification.
[00678] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (2,6 г, выход: 27% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.[00678] (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation C to give the desired product (2.6 g, yield: 27% over 2 steps) as a white solid.
[00679] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,47 (с, 1H), 7,08 (с, 2Н), 4,58-4,54 (м, 1H), 4,32-4,18 (м, 3Н), 4,01 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 3,35 (перекрывается, 3Н).[00679] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.47 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4 .32-4.18 (m, 3H), 4.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.35 (overlapped, 3H).
Стадия 8
[00680] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (15,0 г, 87 ммоль) и TEA (13,3 мл, 95,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) одной порцией прибавили трифосген (8,5 г, 28,6 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через диатомит. Фильтр-прессную лепешку промывали 30 мл РЕ. Фильтрат концентрировали досуха и растворили в 100 мл н-гексане. Смесь отфильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали досуха с получением 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (14,1 г, выход: 81%) в виде розовой маслянистой жидкости.[00680] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (15.0 g, 87 mmol) and TEA (13.3 ml, 95.4 mmol) in THF (30 ml) triphosgene (8.5 g, 28.6 mmol) was added in one portion at 0° C. and the mixture was stirred at 70° C. under N 2 for 1 hour. The reaction mixture was then filtered through diatomaceous earth. The filter press cake was washed with 30 ml of PE. The filtrate was concentrated to dryness and dissolved in 100 ml n-hexane. The mixture was filtered through a pad of silica gel. The filtrate was concentrated to dryness to give 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (14.1 g, yield: 81%) as a pink oily liquid.
[00681] Суспензию (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (1,6 г, 6,9 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 80°С до получения прозрачного раствора, затем прибавили MeONa (372,6 мг, 6,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор концентрировали досуха и остаток совместно выпарили с MeCN (30 мл). Остаток твердого вещества суспендировали в MeCN (30 мл) и прибавили 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (1,4 г, 7,2 ммоль). Раствор смеси перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Фильтр прессную лепешку растирали с РЕ/ЕА (5/1, 40 мл) с получением (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (2,4 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.[00681] A suspension of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (1.6 g, 6.9 mmol) in MeOH (30 ml) was stirred at 80° C. until a clear solution was obtained, then MeONa (372.6 mg, 6.9 mmol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The solution was concentrated to dryness and the residue co-evaporated with MeCN (30 ml). The remainder of the solid was suspended in MeCN (30 ml) and 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (1.4 g, 7.2 mmol) was added. The mixture solution was stirred for 16 hours at room temperature and filtered. The filter cake was triturated with PE/EA (5/1, 40 mL) to give (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)(( Sodium 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide (2.4 g, yield: 80%) as white solid substances.
[00682] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,42 (с, 1Н), 7,36 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,50 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,21-4,08 (м, 3Н), 3,95 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,76 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,67 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,94-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 433,1 (М+Н+).[00682] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.50 (d , J=12.0 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 3H), 3.95 (s, 1H), 3.34 (overlap, 3H), 2.76 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 2.67 (t, J=6.8 Hz, 4H), 1.94-1.88 (m, 4H). MS: m/z 433.1 (M+H + ).
Пример 26Example 26
[00683] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00683] Synthesis of (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
[00684] К раствору (R)-3-хлорпропан-1,2-диола (61,0 г, 552,0 ммоль) в пиридине (450 мл) порциями прибавили TsCl (105,2 г, 552,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию погасили H2O (10 мл) и концентрировали. Остаток вылили в водн. HCl (2 N, 200 мл) и экстрагировали ДХМ (300 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщ. NaHCO3 (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением (R)-3-хлор-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфоната (121,8 г, сырой, выход: 76%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00684] To a solution of (R)-3-chloropropane-1,2-diol (61.0 g, 552.0 mmol) in pyridine (450 ml) was added TsCl (105.2 g, 552.0 mmol) in portions at 0°C. After stirring at room temperature for 1 h, the reaction was quenched with H 2 O (10 ml) and concentrated. The residue was poured into aq. HCl (2 N, 200 ml) and extracted with DCM (300 ml x 3). The combined organic layer was washed with sat. NaHCO 3 (300 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give (R)-3-chloro-2-hydroxypropyl-4-methylbenzenesulfonate (121.8 g, crude, yield: 76%) as a yellow oily liquid .
Стадия 2
[00685] Смесь (R)-3-хлор-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфоната (121,8 г, 461,4 ммоль), CH3I (43 мл, 690,4 ммоль) и Ag2O (128,0 г, 551,7 ммоль) в ДХМ (1 L) кипятили с обратным холодильником при 45°С в течение 24 часов. Прибавили другую порцию CH3I (28,7 мл, 460,8 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов. Ag2O удалили фильтрованием и фильтрат концентрировали, очищая с помощью колонки с силикагелем (РЕ/ЕА=8/1) с получением (R)-3-хлор-2-метоксипропил-4-метилбензолсульфоната (77,0 г, выход: 60%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00685] A mixture of (R)-3-chloro-2-hydroxypropyl-4-methylbenzenesulfonate (121.8 g, 461.4 mmol), CH 3 I (43 ml, 690.4 mmol) and Ag 2 O (128, 0 g, 551.7 mmol) in DCM (1 L) was refluxed at 45° C. for 24 hours. Added another portion of CH 3 I (28.7 ml, 460.8 mmol) and the reaction mixture was refluxed for an additional 24 hours. Ag 2 O was removed by filtration and the filtrate was concentrated by purifying with a silica gel column (PE/EA=8/1) to give (R)-3-chloro-2-methoxypropyl-4-methylbenzenesulfonate (77.0 g, yield: 60 %) as a yellow oily liquid.
[00686] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,79 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).[00686] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4, 15-4.08 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
Стадия 3-4Stage 3-4
[00687] Смесь (R)-3-хлор-2-метоксипропил-4-метилбензолсульфоната (26,2 г, 94,2 ммоль), 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (11,9 г, 94,2 ммоль) и K2CO3 (39,0 г, 282,6 ммоль) в ДМФА (350 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Прибавили Н2О (35 мл) и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение дополнительных 3 часов. K2CO3 удалили фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (13,8 г, содержит некоторое количество ДМФА и неизвестного побочного продукта, выход: 95%) в виде белого твердого вещества.[00687] A mixture of (R)-3-chloro-2-methoxypropyl-4-methylbenzenesulfonate (26.2 g, 94.2 mmol), 1-acetyl-1,2-dihydro-pyrazol-3-one (11.9 g, 94.2 mmol) and K 2 CO 3 (39.0 g, 282.6 mmol) in DMF (350 ml) were stirred at 50°C for 16 hours. Added N 2 About (35 ml) and the reaction mixture was stirred at 130°C for an additional 3 hours. K 2 CO 3 was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to obtain (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (13, 8 g, contains some DMF and an unknown by-product, yield: 95%) as a white solid.
[00688] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,40-4,34 (м, 1H), 4,32-4,23 (м, 2Н), 4,17 (дд, J=11,6, 1,6 Гц, 1H), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,48 (с, 3Н).[00688] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4, 40-4.34 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.17 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.92-3, 89 (m, 1H), 3.48 (s, 3H).
Стадия 5
[00689] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (13,8 г, 89,6 ммоль) в ДХМ (150 мл) по каплям прибавили ClSO3H (13,1 мл, 197,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, по каплям прибавили пиридин (15,8 мл, 197,1 ммоль) при 0°С и затем порциями прибавили PCl3 (41,0 г, 197,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вылили в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (16,7 г, сырой, выход: 74%) в виде желтого твердого вещества.[00689] To a solution of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (13.8 g, 89.6 mmol) in DCM (150 ml) was added dropwise ClSO 3 H (13.1 ml, 197.1 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 16 hours, pyridine (15.8 ml, 197.1 mmol) was added dropwise at 0°C and then PCl 3 (41.0 g, 197.1 mmol) was added in portions at 0°C . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, poured into ice water (200 ml) and extracted with EA (100 ml x 3). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazine-3-sulfonyl chloride (16.7 g, crude, yield: 74%) as a yellow solid.
Стадия 6
[00690] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (16,7 г, 66,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) прибавили NH3.H2O (42 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали до около 20 мл. Остаток суспензии подкислили водн. HCl (1 N) до рН=3 и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали Н2О (50 мл) и растирали с МеОН (20 мл) с получением (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (10,7 г, выход: 69%) в виде белого твердого вещества.[00690] To a solution of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonyl chloride (16.7 g, 66.3 mmol) in THF (100 ml) was added NH 3 .H 2 O (42 ml). After stirring at 60°C for 2 hours, the reaction mixture was concentrated to about 20 ml. The remainder of the suspension was acidified with aq. HCl (1 N) to pH=3 and filtered. The filter press cake was washed with H 2 O (50 ml) and triturated with MeOH (20 ml) to give (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazine-3-sulfonamide (10.7 g, yield: 69%) as a white solid.
[00691] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,49 (с, 1H), 7,12 (с, 2Н), 4,59 (тд, J=11,6, 2,4 Гц, 1H), 4,32 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,27-4,17 (м, 2Н), 4,04-4,02 (м, 1H), 3,35 (с, 3Н).[00691] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.49 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (td, J=11.6, 2, 4 Hz, 1H), 4.32 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3, 35 (s, 3H).
Стадия 7
[00692] (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид синтезировали, как описано в Стадии 8 в предыдущем примере для получения желаемого продукта (2,4 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.[00692] (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide was synthesized as described in
Пример 27Example 27
[00693] Альтернативный синтез (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00693] An alternative synthesis of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00694] К раствору (R)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,0 г, 4,3 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 2,1 мл, 5,2 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 1 ч, (BnS)2 (1,6 г, 6,5 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и разделили между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением (R)-3-(бензилтио)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (760 мг, выход: 63%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 277,4 (М+Н+).[00694] To a solution of (R)-3-bromo-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1.0 g, 4.3 mmol) in dry THF (10 ml) was added slowly n-BuLi in hexane (2.5 M, 2.1 ml, 5.2 mmol) at -78° C. under N 2 atmosphere. After stirring with cooling for 1 h, (BnS) 2 (1.6 g, 6.5 mmol) was added slowly at the same temperature. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated NH 4 Cl solution (5 ml) and partitioned between water (20 ml) and EA (20 ml). The organic layer was washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to obtain (R)-3-(benzylthio)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1, 3]oxazine (760 mg, yield: 63%) as a yellow oily liquid. MS: m/z 277.4 (M+H + ).
Стадия 2
[00695] К раствору (R)-3-(бензилтио)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (750 мг, 2,7 ммоль) в АсОН/H2O (3 мл/1 мл) двумя порциями прибавили NCS (1,5 г, 10,9 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO3 (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00695] To a solution of (R)-3-(benzylthio)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (750 mg, 2.7 mmol) NCS (1.5 g, 10.9 mmol) was added in AcOH/H 2 O (3 ml/1 ml) in two portions at 0° C. under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between EA (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with sat. NaHCO 3 (20 ml) and brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give crude (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b ][1,3]oxazine-3-sulfonyl chloride as a yellow oily liquid, which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 3
[00696] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (280 мг, выход: 44% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.[00696] (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation C to give the desired product (280 mg, yield: 44% over 2 steps) as a white solid.
[00697] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,48 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 4,61-4,56 (м, 1H), 4,34 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,26-4,16 (м, 2Н), 4,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,35 (с, 3Н). МС: m/z 233,8 (М+Н+).[00697] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4 .34 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). MS: m/z 233.8 (M+H + ).
Пример 28Example 28
[00698] Синтез рац-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид проиллюстрирован ниже.[00698] Synthesis of rac-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00699] К раствору 2-метил-пропан-1,3-диола (1 г, 11,1 ммоль) и TEA (4,5 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) медленно прибавили MsCl (2,8 г, 24,4 ммоль) при охлаждении льдом в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением бесцветной маслянистой жидкости. Смесь данной маслянистой жидкости, 1,2-дигидро-пиразол-3-она (993 мг, 11,1 ммоль) и K2CO3 (6,1 г, 44,4 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали до 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (100 мл) и водой (200 мл) и слои разделили. Органический слой промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (500 мг, выход: 33%) в виде белого твердого вещества.[00699] To a solution of 2-methyl-propane-1,3-diol (1 g, 11.1 mmol) and TEA (4.5 g, 44.4 mmol) in THF (30 ml), 8 g, 24.4 mmol) under ice-cooling under N 2 . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The filtrate was concentrated to give a colorless oily liquid. A mixture of this oily liquid, 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (993 mg, 11.1 mmol) and K 2 CO 3 (6.1 g, 44.4 mmol) in DMF (40 ml) was heated to 80 °C for 12 hours. The reaction mixture was cooled and partitioned between EA (100 ml) and water (200 ml) and the layers were separated. The organic layer was washed with water (80 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to give rac-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (500 mg, yield : 33%) as a white solid.
[00700] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,31 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,27-4,23 (м, 2Н), 3,87-3,68 (м, 2Н), 2,47-2,45 (м, 1H), 1,23-1,09 (м, 3Н). МС: m/z 139,0 (М+Н+).[00700] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.31 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.87 -3.68 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.23-1.09 (m, 3H). MS: m/z 139.0 (M+H + ).
Стадия 2~3
[00701] Раствор рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (500 мг, 3,6 ммоль) в хлорсульфоновой кислоте (5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь растворили в ЕА (60 мл) и медленно прибавили к воде (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворили в ТГФ (15 мл) и прибавили аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, подкислили 1 N HCl и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением амид рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (450 мг, выход: 58% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.[00701] A solution of rac-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (500 mg, 3.6 mmol) in chlorosulfonic acid (5 ml) was stirred at 80°C during the night. The reaction mixture was dissolved in EA (60 ml) and slowly added to water (100 ml). The organic layer was washed with brine (60 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was dissolved in THF (15 ml) and ammonia (5 ml) was added. The mixture was stirred at 60°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, acidified with 1 N HCl and purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give the amide rac-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1 ,3]oxazine-3-sulfonic acid (450 mg, yield: 58% over 2 steps) as a white solid.
[00702] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,46 (с, 1Н), 7,11 (уш. с, 2Н), 4,43-4,38 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,76-3,69 (м, 1H), 2,42-2,34 (м, 1Н), 1,02-1,00 (м, 3Н).[00702] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.46 (s, 1H), 7.11 (br. s, 2H), 4.43-4.38 (m, 1H) , 4.21-4.15 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.02-1.00 (m, 3H).
Стадия 4
[00703] Рац-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (29,7 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества.[00703] Rac-H-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5, 1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (29.7 mg, yield: 18%) as a white solid.
[00704] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,49 (с, 1H), 7,92 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,44-4,18 (м, 1H), 4,08 (т, J=11,4 Гц, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,40 (перекрывается, 1H), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3Н). МС: m/z 417,0 (М+Н+).[00704] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.44-4.18 (m, 1H), 4.08 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.77- 3.72 (m, 1H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.40 (overlapped, 1H), 1.98-1.91 (m, 4H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS: m/z 417.0 (M+H + ).
Пример 29Example 29
[00705] Синтез (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00705] Synthesis of (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonamide and (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl) -6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00706] Рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (350 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (S)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (242 мг в виде диэтиламиновой соли) и (R)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (240 мг в виде диэтиламиновой соли)[00706] Rac-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (350 mg) was separated by chiral preparative HPLC to give (S) -6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (242 mg as diethylamine salt) and (R)-6-methyl-6, 7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (240 mg as diethylamine salt)
Стадия 2
[00707] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении А с получением желаемого продукта (112 мг, выход: 37%) в виде белого твердого вещества.[00707] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation A to give the desired product (112 mg, yield: 37%) as a white solid.
[00708] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,45 (уш. с, 1Н), 7,90 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,44-4,18 (м, 1H), 4,08 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,77-3,72 (м, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,40 (перекрывается, 1H), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3Н). МС: m/z 417,1 (М+Н+).[00708] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.45 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.44-4.18 (m, 1H), 4.08 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3, 77-3.72 (m, 1H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.40 (overlapped, 1H ), 1.98-1.91 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS: m/z 417.1 (M+H + ).
[00709] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.[00709] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared using a similar procedure.
[00710] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1H), 4,22-4,18 (м, 1H), 4,11-4,06 (м, 1H), 3,77-3,72 (м, 1H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,42-2,38 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3Н). МС: m/z 417,1 (М+Н+).[00710] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.42-2.38 (m, 1H) , 1.98-1.92 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: m/z 417.1 (M+H + ).
Пример 30Example 30
[00711] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00711] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,6'-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonamide is illustrated below.
[00712] К раствору (1-гидроксиметил-циклопропил)-метанола (1,53 г, 15 ммоль) и TEA (6,1 г, 60 ммоль) в ТГФ (45 мл), медленно прибавили MsCl (3,8 г, 33 ммоль) при охлаждении льдом в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разделили между ЕА (500 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над (Na2SO4) и концентрировали с получением бесцветной маслянистой жидкости. Смесь данной маслянистой жидкости, 1,2-дигидро-пиразол-3-она (1,3 г, 15 ммоль) и K2CO3 (8,3 г, 60 ммоль) в ДМФА (60 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (120 мл) и водой (300 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением 5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (380 мг, выход: 17%) в виде белого твердого вещества.[00712] To a solution of (1-hydroxymethyl-cyclopropyl)-methanol (1.53 g, 15 mmol) and TEA (6.1 g, 60 mmol) in THF (45 ml), MsCl (3.8 g, 33 mmol) when cooled with ice in an atmosphere of N 2 . After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was partitioned between EA (500 ml) and water (100 ml). The organic layer was washed with brine (100 ml), dried over (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give a colorless oily liquid. A mixture of this oily liquid, 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (1.3 g, 15 mmol) and K 2 CO 3 (8.3 g, 60 mmol) in DMF (60 ml) was heated to 80°C during the night. The reaction mixture was cooled and partitioned between EA (120 ml) and water (300 ml). The organic layer was washed with water (100 ml) and brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give 5',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine] (380 mg , yield: 17%) as a white solid.
[00713] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 4Н), 0,81-0,49 (м, 4Н). МС: m/z 151,0 (М+Н+).[00713] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3, 99 (s, 4H), 0.81-0.49 (m, 4H). MS: m/z 151.0 (M+H + ).
Стадия 2
[00714] NBS (960 мг, 5 ммоль) порциями прибавили к раствору 5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (380 мг, 5,3 ммоль) в MeCN (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промыли солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 3'-бром-5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (380 мг, выход: 66%) в виде желтого твердого вещества.[00714] NBS (960 mg, 5 mmol) was added in portions to a solution of 5',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine] (380 mg, 5 .3 mmol) in MeCN (15 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was partitioned between EA (60 ml) and water (60 ml). The organic layer was washed with brine (60 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to give 3'-bromo-5',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazine] (380 mg, yield: 66%) as a yellow solid.
[00715] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,33 (с, 1H), 4,07 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 0,86-0,81 (м, 4Н). МС: m/z 230,9 (М+Н+).[00715] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.33 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 0.86-0.81 (m, 4H). MS: m/z 230.9 (M+H + ).
Стадия 3
[00716] 2,4,6-трихлорфенил-5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00716] 2,4,6-trichlorophenyl-5',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonate was synthesized using Preparation B to give the product as a yellow oil which was used in the next step without further purification.
Стадия 4
[00717] 5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (105 мг, выход: 27% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.[00717] 5',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonamide was synthesized as in Preparation C to give the desired product (105 mg , yield: 27% over 2 steps) as a white solid.
[00718] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,49 (с, 1H), 7,12 (уш. с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 0,78 (с, 4Н).[00718] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.49 (s, 1H), 7.12 (br. s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 0.78 (s, 4H).
Стадия 5
[00719] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[цикло пропан-1,6'-пиразоло [5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (54 мг, выход: 34%) в виде белого твердого вещества.[00719] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5',7'-dihydrospiro[cyclopropane-1,6'-pyrazolo [ 5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (54 mg, yield: 34%) as a white solid.
[00720] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,53 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,25 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,93 (м, 4Н), 0,78 (с, 4Н). МС: m/z 429,0 (М+Н+).[00720] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.94 (s , 1H), 4.25 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz , 4H), 1.99-1.93 (m, 4H), 0.78 (s, 4H). MS: m/z 429.0 (M+H + ).
Пример 31Example 31
[00721] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00721] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1-tosyl-5',7'-dihydrospiro[azetidine-3,6 '-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonamide is illustrated below.
[00722] К раствору [3-бромметил-1-(толуол-4-сульфонил)-азетидин-3-ил]-метанола (4 г, 12 ммоль) в ДХМ (60 мл) прибавили CBr4 (6,4 г, 19,2 ммоль) и PPh3 (5,2 г, 19,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь разделили между ДХМ (200 мл) и Н2О (200 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3,3-бис-бромметил-1-(толуол-4-сульфонил)-азетидина (3,8 г, выход: 79%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 395,9 (М+Н+).[00722] To a solution of [3-bromomethyl-1-(toluene-4-sulfonyl)-azetidin-3-yl]methanol (4 g, 12 mmol) in DCM (60 ml) was added CBr 4 19.2 mmol) and PPh 3 (5.2 g, 19.2 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was partitioned between DCM (200 ml) and H 2 O (200 ml). The aqueous layer was extracted with DCM (200 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=5/1) to give 3,3-bis-bromomethyl-1-(toluene-4-sulfonyl)-azetidine (3.8 g, yield: 79%) as yellow solid. MS: m/z 395.9 (M+H + ).
Стадия 2
[00723] К раствору 3,3-бис-бромметил-1-(толуол-4-сульфонил)-азетидина (4,2 г, 10,6 ммоль) и 1,2-дигидро-пиразол-3-она (0,89 г, 10,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) прибавили K2CO3 (3,7 г, 26,5 ммоль). После перемешивания при 130°С в течение 16 часов, реакционную смесь охладили и погасили путем прибавления ЕА (100 мл) и воды (100 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Органические слои объединяли, промыли солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (1,4 г, выход: 42%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 320 (М+Н+).[00723] To a solution of 3,3-bis-bromomethyl-1-(toluene-4-sulfonyl)-azetidine (4.2 g, 10.6 mmol) and 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (0. 89 g, 10.6 mmol) in DMF (50 ml) was added K 2 CO 3 (3.7 g, 26.5 mmol). After stirring at 130°C for 16 hours, the reaction mixture was cooled and extinguished by adding EA (100 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (100 ml). The organic layers were combined, washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 1-tosyl-5',7'-dihydrospiro[azetidine-3,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine ] (1.4 g, yield: 42%) as a white solid. MS: m/z 320 (M+H + ).
Стадия 3
[00724] NBS (0,64 г, 3,6 ммоль) порциями прибавили к раствору 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (1 г, 0,33 ммоль) в MeCN (10 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (5% - 95% MeCN в H2O) с получением 3'-бром-1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (1,16 г, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 398 (М+Н+).[00724] NBS (0.64 g, 3.6 mmol) was added in portions to a solution of 1-tosyl-5',7'-dihydrospiro[azetidine-3,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazine] (1 g, 0.33 mmol) in MeCN (10 ml) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was purified by reverse phase HPLC (5%-95% MeCN in H 2 O) to give 3'-bromo-1-tosyl-5',7'-dihydrospiro[azetidine-3,6'-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine] (1.16 g, yield: 83%) as a yellow solid. MS: m/z 398 (M+H + ).
Стадия 4
[00725] 2,4,6-трихлорфенил 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости.[00725] 2,4,6-trichlorophenyl 1-tosyl-5',7'-dihydrospiro[azetidine-3,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonate was synthesized using Preparation B which gave the product as a yellow oily liquid.
[00726] 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (140 мг, выход: 32%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 399,1 (М+Н+).[00726] 1-Tosyl-5',7'-dihydrospiro[azetidine-3,6'-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonamide was synthesized as in Preparation C to give the desired product (140 mg, yield: 32%) as a light yellow solid. MS: m/z 399.1 (M+H + ).
Стадия 5
[00727] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали, используя Получение А и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что дало желаемый продукт (24 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.[00727] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1-tosyl-5',7'-dihydrospiro[azetidine-3,6' -pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine]-3'-sulfonamide was synthesized using Preparation A and further purified by preparative HPLC to give the desired product (24 mg, yield: 22%) as white solid.
[00728] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,52 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1H), 4,24 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,68 (с, 4Н), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,55 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 1,91-1,98 (м, 4Н). МС: m/z 598,2 (М+Н+).[00728] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H ), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.00 (s , 2H), 3.68 (s, 4H), 2.80 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.55 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.46 (s , 3H), 1.91-1.98 (m, 4H). MS: m/z 598.2 (M+H + ).
Пример 32Example 32
[00729] Синтез 6-амино-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00729] Synthesis of 6-amino-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00730] К раствору 2-аминопропан-1,3-диола (5,0 г, 54,9 ммоль) и TEA (11,1 г, 109,9 ммоль) в ДХМ (40 мл) прибавили Boc2O (14,4 г, 65,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого трет-бутил-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00730] Boc 2 O (14 .4 g, 65.9 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between water (80 ml) and EA (80 ml). The organic layer was washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give crude tert-butyl-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamate as a white solid, which was used directly in the next step without additional cleaning.
Стадия 2
[00731] К раствору трет-бутил-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата (сырой, ~21,0 ммоль) и TEA (8,5 г, 84,0 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) прибавили MsCl (5,3 г, 46,0 ммоль) и при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфоната (3,9 г, выход: 53%) в виде белого твердого вещества.[00731] To a solution of tert-butyl-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamate (crude, ~21.0 mmol) and TEA (8.5 g, 84.0 mmol) in dry THF (30 mL) added MsCl (5.3 g, 46.0 mmol) and at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propane-1,3-diyldimethanesulfonate (3.9 g, yield: 53%) as a white solid .
[00732] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=5,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,36-4,22 (м, 5Н), 3,07 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н).[00732] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=5.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 5H), 3.07 (s , 6H), 1.44 (s, 9H).
Стадия 3
[00733] Смесь 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфоната (3,9 г, 11,2 ммоль), 1,2-дигидро-пиразол-3-она (945 мг, 11,2 ммоль) и K2CO3 (5,4 г, 39,3 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали до 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (150 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (975 мг, выход: 13%) в виде белого твердого вещества.[00733] A mixture of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-1,3-diyldimethanesulfonate (3.9 g, 11.2 mmol), 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (945 mg, 11. 2 mmol) and K 2 CO 3 (5.4 g, 39.3 mmol) in DMF (30 ml) was heated to 80°C for 12 hours. The reaction mixture was cooled and partitioned between EA (150 ml) and water (200 ml). The organic layer was washed with water (80 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give tert-butyl-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (975 mg, yield: 13%) as a white solid.
[00734] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,55 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,14-5,04 (м, 1H), 4,43-4,12 (м, 5Н), 1,46 (с, 9Н). МС: m/z 240,1 (М+Н+).[00734] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.37 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5, 14-5.04 (m, 1H), 4.43-4.12 (m, 5H), 1.46 (s, 9H). MS: m/z 240.1 (M+H + ).
Стадия 4
[00735] К раствору трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (610 мг, 2,6 ммоль) в MeCN, двумя порциями прибавили NBS (454 мг, 2,6 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил (3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (640 мг, выход: 79%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 318,0 (М+Н+).[00735] To a solution of tert-butyl-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (610 mg, 2.6 mmol) in MeCN, NBS (454 mg, 2.6 mmol) was added in two portions at 0° C. under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between EA (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give t-butyl (3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6- yl)carbamate (640 mg, yield: 79%) as a white solid. MS: m/z 318.0 (M+H + ).
Стадия 5
[00736] 2,4,6-трихлорфенил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00736] 2,4,6-trichlorophenyl 6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B which gave the product as a yellow gel which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 6
[00737] Смесь 2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат (сырой, ~1,9 ммоль), NH4OH (20 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5 и экстрагировали ЕА (20 мл × 2). Органические слои объединили, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=40/1) с получением трет-бутил (3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (80 мг, выход: 13% за 2 стадии) в виде желтого полутвердого вещества. МС: m/z 317,0 (М-Н+).[00737] A mixture of 2,4,6-trichlorophenyl-6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate ( crude, ~1.9 mmol), NH 4 OH (20 ml) and THF (20 ml) were stirred at 60°C during the night. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 10 ml of remaining liquid. The remaining solution was acidified with 1 N HCl to pH=5 and extracted with EA (20 ml x 2). The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=40/1) to give t-butyl (3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6- yl)carbamate (80 mg, yield: 13% over 2 steps) as a yellow semi-solid. MS: m/z 317.0 (M-H + ).
Стадия 7
[00738] трет-Бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (28 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.[00738] tert-Butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate was synthesized using Preparation A to give the desired product (28 mg, yield: 22%) as a white solid.
Стадия 8
[00739] К раствору трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (28 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили ТФК (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растирали с ЕА с получением ТФК соли 6-амино-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (5,4 мг, выход: 23%) в виде белого твердого вещества.[00739] To a solution of tert-butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro- 5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (28 mg, 0.05 mmol) in DCM (5 ml) TFA (5 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature in within 20 min. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was triturated with EA to give the TFA salt of 6-amino-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (5.4 mg, yield: 23%) as a white solid.
[00740] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,15 (уш. с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,32-4,30 (м, 1H), 4,21-4,16 (м, 1H), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,81-3,75 (м, 1H), 3,47 (перекрывается, 1Н), 2,77 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,67-2,62 (м, 4Н), 1,97-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 418,2 (М+Н+).[00740] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.15 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.32 -4.30(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 4.11-4.01(m, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3 .47 (overlapped, 1H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.67-2.62 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 4H). MS: m/z 418.2 (M+H + ).
Пример 33Example 33
[00741] Синтез ((6-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00741] Synthesis of ((6-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)( Sodium (1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide is illustrated below.
[00742] Смесь 1,2-дигидро-пиразол-3-она (10,42 г, 0,124 моль) и K2CO3 (42,8 г, 0,31 моль) в ДМФА (700 мл) нагревали до 100°С. Прибавили 3-хлор-2-хлорметил-пропена (15,5 г, 0,124 моль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаток разделили между ЕА (200 мл) и Н2О (500 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 6-метилен-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,7 г, выход: 10%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00742] A mixture of 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (10.42 g, 0.124 mol) and K 2 CO 3 (42.8 g, 0.31 mol) in DMF (700 ml) was heated to 100° WITH. 3-Chloro-2-chloromethyl-propene (15.5 g, 0.124 mol) was added and the mixture was stirred at 100° C. for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between EA (200 ml) and H 2 O (500 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (200 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 6-methylene-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1.7 g, yield : 10%) as a yellow oily liquid.
[00743] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,34 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,39 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н). МС: m/z 137,1 (М+Н+).[00743] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.34 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.80 (s, 2H ), 4.63 (s, 2H). MS: m/z 137.1 (M+H + ).
Стадия 2
[00744] К раствору 6-метилен-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,7 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавили ВН3/Me2S (10М, 5 мл, 50 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, к реакционной смеси медленно прибавили раствор NaOH (3 М, 50 мл, 150 ммоль) и Н2О2 (30%, 5,7 г, 50 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 2 часов реакционную смесь охладили. Насыщенный водный раствор Na2SO3 (50 мл) прибавили к реакционной смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч полученную смесь экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением (6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)-метанола (1,3 г, выход: 68%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00744] To a solution of 6-methylene-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1.7 g, 12.5 mmol) in THF (20 mL) was added BH 3 /Me 2 S (10M, 5 ml, 50 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 16 hours, a solution of NaOH (3 M, 50 ml, 150 mmol) and H 2 O 2 (30%, 5.7 g, 50 mmol) was slowly added to the reaction mixture. After stirring at 80°C for 2 hours, the reaction mixture was cooled. Saturated aqueous Na 2 SO 3 solution (50 ml) was added to the reaction mixture. After stirring at room temperature for 0.5 h, the resulting mixture was extracted with EA (100 ml x 3). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give (6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)- methanol (1.3 g, yield: 68%) as a yellow oily liquid.
[00745] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,37 (дд, J=11,4, 3 Гц, 1H), 4,28-4,12 (м, 2Н), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,77 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,58-2,50 (м, 1H).[00745] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4, 37 (dd, J=11.4, 3 Hz, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.77 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H).
Стадия 3
[00746] К раствору (6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)-метанола (2,05 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) прибавили DPPA (7,3 г, 26,6 ммоль) и DBU (6,1 г, 39,9 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили прибавлением ЕА (100 мл) и воды (100 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промыли водой и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 6-азидометил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,24 г, выход: 62%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 180,3 (М+Н+).[00746] To a solution of (6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)-methanol (2.05 g, 13.3 mmol) in THF (30 ml) DPPA (7.3 g, 26.6 mmol) and DBU (6.1 g, 39.9 mmol) were added at room temperature. The suspension was stirred at 60°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of EA (100 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (100 ml). The organic layer was washed with water and brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to give 6-azidomethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1.24 g, yield : 62%) as a yellow oily liquid. MS: m/z 180.3 (M+H + ).
Стадия 4
[00747] К раствору 6-азидометил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,24 г, 16,9 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили Boc2O (3 г, 13,8 ммоль) и Pd/C (5%, 0,2 г). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (атмосфера из баллона) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 254,0 (М+Н+).[00747] To a solution of 6-azidomethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1.24 g, 16.9 mmol) in MeOH (20 mL) was added Boc 2 O (3 g, 13.8 mmol) and Pd/C (5%, 0.2 g). The mixture was stirred under H 2 (balloon atmosphere) at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give a crude product which was used directly in the next step without further purification. MS: m/z 254.0 (M+H + ).
Стадия 5
[00748] NBS (1,3 г, 24,7 ммоль) порциями прибавили к раствору трет-бутил-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (сырой, 6,9 ммоль) в MeCN (20 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (5%-95% MeCN в H2O) с получением трет-бутил-((3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (1,62 г, выход: 71%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 331,9 (М+Н+).[00748] NBS (1.3 g, 24.7 mmol) was added portionwise to a solution of tert-butyl-((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6- yl)methyl)carbamate (crude, 6.9 mmol) in MeCN (20 ml) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (5%-95% MeCN in H 2 O) to give t-butyl-((3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3]oxazin-6-yl)methyl)carbamate (1.62 g, yield: 71%) as a yellow solid. MS: m/z 331.9 (M+H + ).
Стадия 6
[00749] 2,4,6-трихлорфенил-6-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00749] 2,4,6-trichlorophenyl-6-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3- the sulfonate was synthesized using Preparation B to give the product as a yellow oil which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 7
[00750] трет-бутил-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамат синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (80 мг, выход: 33% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 333,4 (М+Н+).[00750] tert-Butyl-((3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)carbamate was synthesized as in Preparation C to give the desired product (80 mg, yield: 33% over 2 steps) as a light yellow solid. MS: m/z 333.4 (M+H + ).
Стадия 8
[00751] ((6-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (27 мг, выход: 21%) в виде белого твердого вещества.[00751] ((6-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)(( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (27 mg, yield: 21%) as a white solid.
[00752] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,35 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,75 (с, 1Н), 4,31 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,10-3,98 (м, 2Н), 3,78 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 3,07-3,04 (м, 2Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,40-2,3 (м, 1H), 1,93-1,86 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н). МС: m/z 532,2 (М+Н+).[00752] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.75 (s , 1H), 4.31 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.78 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2, 40-2.3 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). MS: m/z 532.2 (M+H + ).
Пример 34Example 34
[00753] Синтез рац-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида проиллюстрирован ниже.[00753] Synthesis of rac-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro- 5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)acetamide is illustrated below.
[00754] К раствору рац-трет-бутил-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (сырой, ~1,05 ммоль) в ДХМ (3 мл) прибавили ТФК (1 мл). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, раствор концентрировали и растворили с Ас2О (3 мл). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, реакционный раствор погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Органические слои объединили и промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением рац-N-ацетил-N-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (90 мг, выход: 31%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 238,4 (М+Н+).[00754] To a solution of rac-tert-butyl-((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)carbamate (crude, ~1.05 mmol) in DCM (3 ml) was added TFA (1 ml). Then the solution was stirred at room temperature for 2 hours, the solution was concentrated and dissolved with Ac 2 O (3 ml). After stirring at reflux for 3 hours, the reaction solution was quenched by adding EA (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (10 ml). The organic layers were combined and washed with brine (10 ml) and dried over Na 2 SO 4 . The solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give rac-N-acetyl-N-((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- 6-yl)methyl)acetamide (90 mg, yield: 31%) as a yellow oily liquid. MS: m/z 238.4 (M+H + ).
Стадия 2
[00755] К раствору рац-N-ацетил-N-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (90 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (2 мл) по каплям прибавили ClSO3H (0,075 мл, 1,14 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, пиридин (0,092 мл, 1,14 ммоль) по каплям прибавили к реакционной смеси при 0°С, с последующим прибавлением PCl5 (237 мг, 1,14 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вылили в ледяную воду (2 мл) и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением а сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 3[00755] To a solution of rac-N-acetyl-N-((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)acetamide (90 mg, 0 .38 mmol) in DCM (2 ml) was added dropwise ClSO 3 H (0.075 ml, 1.14 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 16 hours, pyridine (0.092 ml, 1.14 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at 0° C., followed by addition of PCl 5 (237 mg, 1.14 mmol) in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, poured into ice water (2 ml) and extracted with EA (10 ml x 3). The combined organic layer was washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give a crude product which was used directly in the next step without further purification.
[00756] К раствору рац-6-((N-ацетилацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (сырой, ~0,387 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавили NH3.H2O (3 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали до около 1 мл. Остаток суспензии подкислили водн. HCl (1 N) до рН=3 и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением рац-N-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (67 мг, выход: 64%) в виде белого твердого вещества.[00756] To a solution of rac-6-((N-acetylacetamido)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonyl chloride (crude, ~0.387 mmol ) in THF (3 ml) was added NH 3 .H 2 O (3 ml). After stirring at 60°C for 2 hours, the reaction mixture was concentrated to about 1 ml. The remainder of the suspension was acidified with aq. HCl (1 N) to pH=3 and filtered. The filtrate was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-N-((3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- 6-yl)methyl)acetamide (67 mg, yield: 64%) as a white solid.
[00757] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,02 (уш. с, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,65 (уш. с, 2Н), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,17-4,04 (м, 2Н), 3,85-3,73 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 2Н), 2,50 (перекрывается, 1H), 1,76 (с, 3Н).[00757] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.02 (br. s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.65 (br. s, 2H), 4 .40-4.30 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H) , 2.50 (overlapped, 1H), 1.76 (s, 3H).
Стадия 4
[00758] Рац-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (34 мг, выход: 48%) в виде белого твердого вещества.[00758] Rac-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro-5H -pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)acetamide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (34 mg, yield: 48%) as a white solid.
[00759] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,47 (с, 1H), 8,07 (т, J=6 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,48 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,26-4,14 (м, 2Н), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,23-3,08 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,50 (перекрывается, 1Н), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН). МС: m/z 474,2 (М+Н+).[00759] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.47 (s, 1H), 8.07 (t, J=6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.93 -3.85 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.59 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.50 (overlap, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.83 (s, 3H). MS: m/z 474.2 (M+H + ).
Пример 35Example 35
[00760] Синтезрау-6-((диметиламино)метил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00760] Synthesrau-6-((dimethylamino)methyl)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H -pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00761] К растворурац-трет-бутал-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (110 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (2 мл) прибавили HCl/диоксан (4 М, 1 мл, 4 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, раствор концентрировали с получением сырого рац-6-(аминометил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2[00761] To a solution of urac-tert-butal-((3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)carbamate (110 mg, 0.33 mmol) in MeOH (2 ml) was added HCl/dioxane (4 M, 1 ml, 4 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, the solution was concentrated to give crude rac-6-(aminomethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide hydrochloride , which was directly used in the next step without further purification.
[00762] К раствору рац-6-(аминометил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида (сырой, 0,33 ммоль) в МеОН (2 мл) прибавили НСНО (1,5 мл) и NaCNBH3 (20,8 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционную смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением рац-6-((диметиламино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (50 мг, выход: 59%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 261,1 (М+Н+).[00762] To a solution of rac-6-(aminomethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide hydrochloride (crude, 0.33 mmol) in MeOH (2 ml) was added HCHO (1.5 ml) and NaCNBH 3 (20.8 mg, 0.33 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was filtered and the filtrate was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-6-((dimethylamino)methyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (50 mg, yield: 59%) as a white solid. MS: m/z 261.1 (M+H + ).
Стадия 3
[00763] Рац-6-((диметиламино)метил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (27 мг, выход: 21%) в виде белого твердого вещества.[00763] Rac-6-((dimethylamino)methyl)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H -pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (27 mg, yield: 21%) as a white solid.
[00764] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+CD3CD): δ=7,37 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,37 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 1H), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,80-3,75 (м, 1H), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,47-2,43 (м, 1H), 2,23 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 1,95-1,85 (м, 4Н). МС: m/z 460,1 (М+Н+).[00764] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +CD 3 CD): δ=7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4 .37 (dd, J=6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.74 (t , J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.23 (d, J=7, 2 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.95-1.85 (m, 4H). MS: m/z 460.1 (M+H + ).
Пример 36Example 36
[00765] Синтез рац-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00765] Synthesis of rac-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00766] К раствору рац-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)-метанола (0,6 г, 3,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили NaH (187 мг, 4,7 ммоль) с последующим прибавлением MeI (667 мг, 4,7 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и воды (20 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл). Органические слои объединяли, промыли солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получениемрау-6-метоксиметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (270 мг, выход: 41%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 169,3 (М+Н+).[00766] To a solution of rac-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)-methanol (0.6 g, 3.9 mmol) in THF (10 ml) was added NaH (187 mg, 4.7 mmol) followed by the addition of MeI (667 mg, 4.7 mmol) at 0°C. After stirring overnight, the reaction mixture was quenched by the addition of EA (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 ml). The organic layers were combined, washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give rau-6-methoxymethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (270 mg, yield: 41%) as a yellow solid. MS: m/z 169.3 (M+H + ).
Стадия 2
[00767] NBS (256 мг, 1,44 ммоль) порциями прибавили к раствору 6-метоксиметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (230 мг, 1,37 ммоль) в MeCN (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (5%-95% MeCN в Н2О) с получением 3-бром-6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (220 мг, выход: 65%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 247,3 (М+Н+).[00767] NBS (256 mg, 1.44 mmol) was added in portions to a solution of 6-methoxymethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (230 mg, 1.37 mmol) in MeCN (5 ml) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was purified by reverse phase HPLC (5%-95% MeCN in H 2 O) to give 3-bromo-6-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b ][1,3]oxazine (220 mg, yield: 65%) as a yellow oily liquid. MS: m/z 247.3 (M+H + ).
Стадия 3
[00768] 2,4,6-трихлорфенил 6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00768] 2,4,6-trichlorophenyl 6-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B to give product as a yellow oily liquid which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 4
[00769] 6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (25 мг, выход: 13% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.[00769] 6-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation C to give the desired product (25 mg, yield: 13% over 2 steps) as a light yellow solid.
Стадия 5
[00770] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (9 мг, выход: 20%) в виде белого твердого вещества.[00770] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5, 1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (9 mg, yield: 20%) as a white solid.
[00771] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,46 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,51 (дд, J=10,8, 2,8 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=11,2, 7,2 Гц, 1H), 4,51 (дд, J=12,4, 5,2 Гц, 1H), 4,51 (дд, J=12,4, 7,2 Гц, 1H), 3,43 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61-2,58 (м, 5Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 446,8 (М+Н+).[00771] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.46 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.51 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.61-2.58 (m, 5H), 1.99-1.92 (m, 4H) . MS: m/z 446.8 (M+H + ).
Пример 37Example 37
[00772] Синтез рац-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00772] Synthesis of rac-6-ethoxy-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00773] К раствору рац-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (700 мг, 3,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 192 мг, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили иодэтан (549 мг, 3,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением рац-3-бром-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (640 мг, выход: 81%) в виде белого твердого вещества.[00773] To a solution of rac-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (700 mg, 3.2 mmol) in DMF (10 ml) NaH (60% in mineral oil, 192 mg, 4.8 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . Iodoethane (549 mg, 3.5 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (60 ml) and extracted with EA (50 ml). The organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-3-bromo-6-ethoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine ( 640 mg, yield: 81%) as a white solid.
[00774] МС: m/z 248,9 (М+Н+).[00774] MS: m/z 248.9 (M+H + ).
Стадия 2
[00775] 2,4,6-трихлорфенил-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00775] 2,4,6-trichlorophenyl-6-ethoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B to give the product as a yellow oily liquid, which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 3
[00776] Раствор рац-2,4,6-трихлорфенил-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (сырой) и NH3.H2O (8,4 мл) в ТГФ (8,4 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением рац-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (222,0 мг, выход: 35%) в виде белого твердого вещества.[00776] Solution of rac-2,4,6-trichlorophenyl-6-ethoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate (crude) and NH 3 .H 2 O (8.4 ml) in THF (8.4 ml) was stirred at 60°C for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-6-ethoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide ( 222.0 mg, yield: 35%) as a white solid.
[00777] МС: m/z 247,9 (М+Н+).[00777] MS: m/z 247.9 (M+H + ).
Стадия 4 - Получение FStage 4 - Getting F
[00778] К раствору рац-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (116 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) прибавили MeONa (28 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.[00778] To a solution of rac-6-ethoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (116 mg, 0.47 mmol) in THF (8 0 ml) was added MeONa (28 mg, 0.52 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 min to obtain a suspension of the sodium salt.
[00779] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (81 мг, 0,47 ммоль) и TEA (142 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) одной порцией прибавили трифосген (56,0 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Водную фазу подкислили до рН=5 конц. HCl и экстрагировали ЕА (60 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали до исчезновения белого твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением рац-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (68 мг, выход: 32%) в виде белого твердого вещества.[00779] In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (81 mg, 0.47 mmol) and TEA (142 mg, 1.4 mmol) in THF (10 ml) was added triphosgene (56.0 mg, 0.19 mmol) in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 20 minutes. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Thereafter, the reaction solution was partitioned between EA (60 ml) and water (60 ml). The aqueous phase was acidified to pH=5 conc. HCl and extracted with EA (60 ml). The organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated until the disappearance of a white solid. The resulting solid was collected by filtration and dried to give rac-6-ethoxy-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro- 5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (68 mg, yield: 32%) as a white solid.
[00780] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,48 (с, 1H), 7,91 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,58 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,36 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 447,0 (М+Н+).[00780] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4 .18-4.15 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7 .2 Hz, 4H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: m/z 447.0 (M+H + ).
Пример 38Example 38
[00781] Синтез (R)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00781] Synthesis of (R)-6-ethoxy-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide and (S)-6-ethoxy-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene-4- yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00782] Рац-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (222 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (R)-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (20 мг) в виде белого твердого вещества и (S)-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (20 мг) в виде белого твердого вещества.[00782] Rac-6-ethoxy-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5, 1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (222 mg) was separated by chiral preparative HPLC to give (R)-6-ethoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3]oxazine-3-sulfonamide (20 mg) as a white solid and (S)-6-ethoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-sulfonamide (20 mg) as a white solid.
Стадия 2
[00783] (R)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (5,0 мг, выход: 14%) в виде белого твердого вещества.[00783] (R)-6-ethoxy-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as described in Preparation F to give the desired product (5.0 mg, yield: 14%) as a white solid.
[00784] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,47 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,58 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,59 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,09 (т, J=6,8 Гц, 3Н). МС: m/z 447,1 (М+Н+).[00784] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.47 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.58 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4 .18-4.15 (m, 2H), 3.59 (k, J=7.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.09 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS: m/z 447.1 (M+H + ).
[00785] (S)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.[00785] (S)-6-ethoxy-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared using a similar procedure.
[00786] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,47 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,59 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,53 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,08 (т, J=7,2 Гц, ЗН). МС: m/z 447,1 (М+Н+).[00786] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.59 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4 .17-4.15 (m, 2H), 3.53 (k, J=7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.98-1.91 (m, 4H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, ZN). MS: m/z 447.1 (M+H + ).
Пример 39Example 39
[00787] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00787] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-isopropoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00788] К раствору диметилмалоната (5,0 г, 38,0 ммоль) и TEA (7,7 г, 76,0 ммоль) в MeCN (80 мл) прибавили 4-ацетамидобензолсульфонилазид (9,1 г, 38,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промыли солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением диметил-2-диазомалоната (3,9 г, выход: 53%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00788] To a solution of dimethylmalonate (5.0 g, 38.0 mmol) and TEA (7.7 g, 76.0 mmol) in MeCN (80 ml) was added 4-acetamidobenzenesulfonyl azide (9.1 g, 38.0 mmol ) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was partitioned between water (80 ml) and EA (80 ml). The organic layer was washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=10/1) to obtain dimethyl 2-diazomalonate (3.9 g, yield: 53%) as a yellow oily liquid.
Стадия 2
[00789] К раствору диметил-2-диазомалоната (3,4 г, 21,5 ммоль) и Rh2(Ac)4 (36 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) прибавили i-PrOH (132,0 г, 0,2 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха.[00789] To a solution of dimethyl-2-diazomalonate (3.4 g, 21.5 mmol) and Rh 2 (Ac) 4 (36 mg, 0.2 mmol) in DCM (10 ml) was added i-PrOH (132 0 g, 0.2 mol) and the reaction mixture was stirred at 70°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением диметил-2-изопропоксималоната (3,7 г, выход: 90%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=10/1) to obtain dimethyl 2-isopropoxymalonate (3.7 g, yield: 90%) as a colorless oily liquid.
[00790] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=4,60 (с, 1H), 3,81-3,74 (м, 7Н), 1,26 (д, J=6,0 Гц, 6Н).[00790] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=4.60 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 7H), 1.26 (d, J=6.0 Hz , 6H).
Стадия 3
[00791] К раствору диметил-2-изопропоксималоната (3,7 г, 19,4 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) прибавили LiBH4 (2 M в ТГФ, 19,4 мл, 38,7 моль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили H2O (20 мл) и смесь сушили над MgSO4. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением 2-изопропоксипропан-1,3-диола (2,5 г, выход: 96%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00791] To a solution of dimethyl-2-isopropoxymalonate (3.7 g, 19.4 mmol) in dry THF (30 ml) was added LiBH 4 (2 M in THF, 19.4 ml, 38.7 mol) at 0° C and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with H 2 O (20 ml) and the mixture was dried over MgSO 4 . The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give 2-isopropoxypropane-1,3-diol (2.5 g, yield: 96%) as a colorless oily liquid.
[00792] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=3,72-3,50 (м, 6Н), 1,26 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 1,22 (д, J=6,0 Гц, 6Н).[00792] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=3.72-3.50 (m, 6H), 1.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.22 (d , J=6.0 Hz, 6H).
Стадия 4
[00793] К раствору 2-изопропоксипропан-1,3-диола (2,5 г, 18,7 ммоль) и TEA (5,7 г, 56,0 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) прибавили MsCl (4,7 г, 41,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением сырой 2-изопропоксипропан-1,3-диилдиметансульфоната в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00793] To a solution of 2-isopropoxypropane-1,3-diol (2.5 g, 18.7 mmol) and TEA (5.7 g, 56.0 mmol) in dry THF (30 ml) 7 g, 41.0 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give crude 2-isopropoxypropane-1,3-diyldimethanesulfonate as a white solid, which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 5
[00794] Смесь 2-изопропоксипропан-1,3-диилдиметансульфоната (сырой, ~18,7 ммоль), 1,2-дигидро-пиразол-3-она (1,6 г, 18,7 ммоль) и K2CO3 (7,7 г, 56,0 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали до 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (150 мл) и водой (200 мл) и слои разделили. Органический слой промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/2) с получением 6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (2,1 г, выход: 88%) в виде белого твердого вещества.[00794] A mixture of 2-isopropoxypropan-1,3-diyldimethanesulfonate (crude, ~18.7 mmol), 1,2-dihydro-pyrazol-3-one (1.6 g, 18.7 mmol) and K 2 CO 3 (7.7 g, 56.0 mmol) in DMF (40 ml) was heated to 100°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled and partitioned between EA (150 ml) and water (200 ml) and the layers were separated. The organic layer was washed with water (80 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/2) to give 6-isopropoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (2.1 g, yield : 88%) as a white solid.
[00795] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,33 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,31-3,84 (м, 5Н), 3,84-3,80 (м, 1H), 1,22-118 (м, 6Н). МС: m/z 183,3 (М+Н+).[00795] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.33 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.31-3.84 (m, 5H), 3.84 -3.80 (m, 1H), 1.22-118 (m, 6H). MS: m/z 183.3 (M+H + ).
Стадия 6
[00796] К раствору 6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,0 г, 7,8 ммоль) в MeCN двумя порциями прибавили NBS (1,5 г, 8,6 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разделили между ЕА (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 3-бром-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,2 г, выход: 75%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 261,2 (М+Н+).[00796] NBS (1 .5 g, 8.6 mmol) at 0° C. under N 2 . The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between EA (40 ml) and water (40 ml). The organic layer was washed with water (40 ml) and brine (40 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to give 3-bromo-6-isopropoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (1, 2 g, yield: 75%) as a yellow solid. MS: m/z 261.2 (M+H + ).
Стадия 7
[00797] 2,4,6-трихлорфенил-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00797] 2,4,6-trichlorophenyl-6-isopropoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B to give the product as a yellow gel, which was used directly in the next step without further purification.
[00798] 6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (110 мг, выход: 22% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 262,3 (М+Н+).[00798] 6-isopropoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation C to give the desired product (110 mg, yield: 22% in 2 steps) as a yellow solid. MS: m/z 262.3 (M+H + ).
Стадия 8
[00799] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (18 мг, выход: 10%) в виде белого твердого вещества.[00799] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-isopropoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (18 mg, yield: 10%) as a white solid.
[00800] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,47 (уш. с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,49-4,46 (м, 1H), 4,37 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,28-4,24 (м, 2Н), 4,09-4,06 (м, 1H), 3,87-3,81 (м, 1H), 2,77 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 2,61 (перекрывается, 4Н), 1,97-1,91 (м, 4Н), 1,09-1,05 (м, 6Н). МС: m/z 461,1 (М+Н+).[00800] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.47 (br. s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.37 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4. 09-4.06 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.77 (t, J=8.0 Hz, 4H), 2.61 (overlapped, 4H), 1 .97-1.91 (m, 4H), 1.09-1.05 (m, 6H). MS: m/z 461.1 (M+H + ).
Пример 40Example 40
[00801] Синтез рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00801] Synthesis of rac-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
[00802] К раствору 2-аминопропан-1,3-диола (10,0 г, 0,1 моль) в EtOH (100 мл) прибавили ди-трет-бутилдикарбонат (24,0 г, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме досуха с получением трет-бутил (1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата (21,0 г, выход: 100%) в виде белого твердого вещества.[00802] To a solution of 2-aminopropane-1,3-diol (10.0 g, 0.1 mol) in EtOH (100 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (24.0 g, 0.1 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated to dryness in vacuo to obtain t-butyl (1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamate (21.0 g, yield: 100%) as a white solid.
Стадия 2
[00803] К раствору трет-бутил (1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата (21,0 г, 0,1 моль) и TEA (23,0 г, 0,2 моль) в сухом CH2Cl2 (200 мл) прибавили MsCl (26,0 г, 0,2 моль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением сырого 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфоната (37,0 г, выход: 97%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00803] To a solution of tert-butyl (1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamate (21.0 g, 0.1 mol) and TEA (23.0 g, 0.2 mol) in dry CH 2 Cl 2 (200 ml) was added MsCl (26.0 g, 0.2 mol) at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give crude 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propane-1,3-diyldimethanesulfonate (37.0 g, yield: 97%) as a white solid, which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 3
[00804] 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфонат (37,3 г, 0,11 моль), 1Н-пиразол-3(2Н)-он (9,0 г, 0,11 моль) и K2CO3 (30,0 г, 0,22 моль) в ДМФА (300 мл) нагревали при 120°С в течение 16 часов. После концентрирования остаток разделили между ЕА (300 мл) и водой (500 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха с получением рац-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (8,8 г, выход: 34%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 240,0 (М+Н+).[00804] 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)propan-1,3-diyldimethanesulfonate (37.3g, 0.11mol), 1H-pyrazol-3(2H)-one (9.0g, 0. 11 mol) and K 2 CO 3 (30.0 g, 0.22 mol) in DMF (300 ml) were heated at 120°C for 16 hours. After concentration, the residue was partitioned between EA (300 ml) and water (500 ml). The aqueous layer was extracted with EA (300 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness in vacuo to give rac-tert-butyl-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazin-6-yl)carbamate (8.8 g, yield: 34%) as a yellow solid. MS: m/z 240.0 (M+H + ).
Стадия 4
[00805] NBS (6,5 г, 37,0 ммоль) порциями прибавили к раствору рац-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (8,8 г, 37,0 ммоль) в MeCN (100 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (2,5 г, выход: 21%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 319,9 (М+Н+).[00805] NBS (6.5 g, 37.0 mmol) was added in portions to a solution of rac-tert-butyl-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6 -yl)carbamate (8.8 g, 37.0 mmol) in MeCN (100 ml) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=5/1) to give rac-tert-butyl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -6-yl)carbamate (2.5 g, yield: 21%) as a yellow solid. MS: m/z 319.9 (M+H + ).
Стадия 5
[00806] К раствору рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (900 мг, 2,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 226 мг, 5,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили иодметан (2,0 г, 14,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (550 мг, выход: 59%) в виде желтого твердого вещества.[00806] To a solution of rac-tert-butyl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (900 mg, 2, 8 mmol) in DMF (10 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 226 mg, 5.7 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . Iodomethane (2.0 g, 14.2 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (60 ml) and extracted with EA (50 ml). The organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-tert-butyl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -6-yl)(methyl)carbamate (550 mg, yield: 59%) as a yellow solid.
[00807] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,36 (с, 1H), 4,6 (уш, 1Н), 4,38-4,29 (м, 4Н), 2,82 (д, J=3,6 Гц, 3Н), 1,50 (с, 9Н). МС: m/z 333,9 (М+Н+).[00807] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.36 (s, 1H), 4.6 (br, 1H), 4.38-4.29 (m, 4H), 2.82 (d, J=3.6 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H). MS: m/z 333.9 (M+H + ).
Стадия 6
[00808] Рац-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00808] Rac-2,4,6-trichlorophenyl-6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- The 3-sulfonate was synthesized using Preparation B to give the product as a yellow oil which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 7
[00809] Раствор рац-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (сырой) и NH3.H2O (3,0 мл) в ТГФ (5,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/МеОН=25/1) с получением трет-бутил-метил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (26,0 мг, выход: 8%, 2 стадии) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00809] Rac-2,4,6-trichlorophenyl-6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine solution -3-sulfonate (crude) and NH 3 .H 2 O (3.0 ml) in THF (5.0 ml) were stirred at 60°C for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH=25/1) to give t-butyl-methyl(3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazin-6-yl)carbamate (26.0 mg, yield: 8%, 2 steps) as a colorless oily liquid.
[00810] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,64 (с, 1H), 5,14 (уш, 2Н), 4,68 (уш, 1H), 4,53-4,44 (м, 2Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н). МС: m/z 276,9 (М-56+Н+).[00810] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=7.64 (s, 1H), 5.14 (br. 2H), 4.68 (br. 1H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.38-4.26 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS: m/z 276.9 (M-56+H + ).
Стадия 8
[00811] трет-Бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (40 мг, выход: 95%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 476,0 (М-55-).[00811] tert-Butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate was synthesized as in Preparation D to give the desired product (40 mg, yield: 95%) as a white solid. MS: m/z 476.0 (M-55 - ).
Стадия 9
[00812] К раствору трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (40 мг, 0,08 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) прибавили ТФК (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 М раствором NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (25,0 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.[00812] To a solution of tert-butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro- 5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate (40 mg, 0.08 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml) TFA (0.6 ml) was added ) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue was treated with 2 M NaOH solution to pH>13. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6- sodium (methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide (25.0 mg, 78%) as a white solid.
[00813] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,33 (с, 1Н), 7,30 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,25-4,10 (м, 3Н), 3,83-3,79 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,77-2,73 (м, 4Н), 2,67-2,63 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н+).[00813] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25-4 .10 (m, 3H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H + ).
Пример 41Example 41
[00814] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия и (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00814] Synthesis of (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium and (S)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4- yl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
[00815] Рац-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (400 мг, 1,2 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (240 мг, выход: 60%) в виде белого твердого вещества и (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (150 мг, выход: 37%) в виде белого твердого вещества.[00815] Rac-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (400 mg, 1.2 mmol) was separated by chiral preparative HPLC to give (S)-N-((1,2,3,5,6 ,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (240 mg, yield: 60%) as a white solid and (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino )-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (150 mg, yield: 37%) as a white solid.
Стадия 2:Stage 2:
[00816] (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (200 мг, выход: 52%) в виде белого твердого вещества.[00816] (R)-tert-Butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate was synthesized as in Preparation D to give the desired product (200 mg, yield: 52%) as a white solid .
[00817] (S)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат получали, используя аналогичную методику.[00817] (S)-tert-butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate was prepared using a similar procedure.
Стадия 3
[00818] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (250 мг, 0,75 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) прибавили ТФК (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 М раствором NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (130 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.[00818] To a solution of (R)-tert-butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6, 7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate (250 mg, 0.75 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml) was added TFA ( 2 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue was treated with 2 M NaOH solution to pH>13. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)(( 6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium (130 mg, 30%) as a white solid.
[00819] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,50 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 6,8 (с, 1H), 4,28 (дд, J=10,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,85 (дд, J=11,6 Гц, 4,8 Гц, 1H), 3,14-3,06 (м, 1H), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,97-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н+).[00819] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.28 (dd , J=10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J=11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.33 (s , 3H), 1.97-1.86 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H + ).
[00820] (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия получали, используя аналогичную методику.[00820] (S)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo Sodium [5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide was prepared using a similar procedure.
[00821] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,35 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 4,17-4,12 (м, 1Н), 4,08-4,05 (м, 1Н), 3,84-3,77 (м, 1Н), 3,11-3,03 (м, 1H), 2,76 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 2,65 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,33-2,27 (м, 3Н), 1,97-1,83 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н+).[00821] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.27-4 .21 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.11 -3.03 (m, 1H), 2.76 (t, J=8.0 Hz, 4H), 2.65 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.33-2.27 ( m, 3H), 1.97-1.83 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H + ).
Пример 42Example 42
[00822] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида проиллюстрирован ниже.[00822] Synthesis of (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide is illustrated below.
[00823] Смесь 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (10,0 г, 0,79 ммоль), (S)-оксиран-2-илметанола (7,0 г, 95 ммоль) и PPh3 (31,0 г, 118,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) охладили до 0°С в атмосфере N2. К смеси медленно прибавили DIAD (23,3 мл, 118,5 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением (S)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1H-пиразол-3(2H)-она (10,1 г, выход: 70%) в виде белого твердого вещества.[00823] A mixture of 1-acetyl-1,2-dihydro-pyrazol-3-one (10.0 g, 0.79 mmol), (S)-oxiran-2-ylmethanol (7.0 g, 95 mmol) and PPh 3 (31.0 g, 118.5 mmol) in THF (100 ml) was cooled to 0° C. under N 2 atmosphere. DIAD (23.3 ml, 118.5 mmol) in THF (25 ml) was slowly added to the mixture. The reaction mixture was stirred for an additional 1 hour at 0°C. The reaction mixture was then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=10/1) to give (S)-1-acetyl-2-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3(2H)- she (10.1 g, yield: 70%) as a white solid.
[00824] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,00 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,56-4,51 (м, 1H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,41-3,34 (м, 1H), 2,93-2,89 (м, 1H), 2,77-2,74 (м, 1H), 2,58 (с, 3Н). Стадия 2[00824] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=8.07 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4, 56-4.51 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
[00825] К раствору (S)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1H-пиразол-3(2H)-она (55,0 г, 300 ммоль) в АсОН (52 мл, 900 ммоль) и ТГФ (250 мл) порциями прибавили LiCl.Н2О (29,0 г, 480 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления АсОН и ТГФ в вакууме остаток разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл × 4). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого (S)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3(2H)-она (59,0 г, 90%) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00825] To a solution of (S)-1-acetyl-2-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3(2H)-one (55.0 g, 300 mmol) in AcOH (52 ml, 900 mmol ) and THF (250 ml) LiCl.H 2 O (29.0 g, 480 mmol) was added in portions at 0°C. The reaction mixture was then stirred at room temperature overnight. After removal of AcOH and THF in vacuo, the residue was partitioned between EA (200 ml) and water (200 ml). The aqueous layer was extracted with EA (50 ml x 4). The combined organic layer was washed with saturated NaHCO 3 and brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give crude (S)-1-acetyl-2-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-1H -pyrazol-3(2H)-one (59.0 g, 90%) as a colorless oily liquid, which was used directly in the next step without further purification.
[00826] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=8,07 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,00 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,41 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,28-4,20 (м, 1H), 3,78-3,64 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н).[00826] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=8.07 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4, 41 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
Стадия 3
[00827] Смесь (S)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3(2H)-она (65,4 г, 0,3 моль), K2CO3 (82,8 г, 0,6 моль) и KI (9,96 г, 60 ммоль) в ДМФА (500 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением (S)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (27,6 г, выход: 66%) в виде белого твердого вещества.[00827] Mixture of (S)-1-acetyl-2-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-3(2H)-one (65.4 g, 0.3 mol), K 2 CO 3 (82.8 g, 0.6 mol) and KI (9.96 g, 60 mmol) in DMF (500 ml) were stirred at 130° C. overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give (S)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (27.6 g, yield: 66 %) as a white solid.
[00828] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,28-4,09 (м, 4Н), 3,94-3,87 (м, 1H).[00828] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.28-4.09 (m, 4H), 3.94-3.87 (m, 1H).
Стадия 4
[00829] К раствору (S)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (28,0 г, 0,2 моль) в пиридине (200 мл) прибавили метансульфонилхлорид (23,0 г, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме досуха и остаток разделили между ЕА (300 мл) и водой (500 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха с получением (S)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил метансульфоната (44,0 г, выход: 99%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00829] To a solution of (S)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (28.0 g, 0.2 mol) in pyridine (200 ml) methanesulfonyl chloride (23.0 g, 0.2 mol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated to dryness in vacuo and the residue was partitioned between EA (300 ml) and water (500 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (300 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness in vacuo to give (S)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazin-6-yl methanesulfonate (44.0 g, yield: 99%) as a white solid, which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 5
[00830] Смесь (S)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил метансульфоната (44,0 г, 0,2 моль) и NaN3 (26,0 г, 0,4 моль) в сухом ДМФА (300 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 часов. Затем смесь непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[00830] A mixture of (S)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl methanesulfonate (44.0 g, 0.2 mol) and NaN 3 ( 26.0 g, 0.4 mol) in dry DMF (300 ml) was stirred at 120° C. for 2 hours. The mixture was then directly used in the next step without further purification.
Стадия 6
[00831] Раствор (R)-6-азидо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (неочищенный раствор в ДМФА), Boc2O (44 г, 0,2 моль) и Pd/C (3,0 г) в МеОН (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением (R)-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (30 г, 63%) в виде белого твердого вещества.[00831] Solution of (R)-6-azido-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (crude solution in DMF), Boc 2 O (44 g, 0. 2 mol) and Pd/C (3.0 g) in MeOH (300 ml) was stirred at room temperature under nitrogen (50 psi) for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give (R)-tert-butyl-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-6 -yl)carbamate (30 g, 63%) as a white solid.
Стадия 7
[00832] NBS (10,7 г, 60,0 ммоль) порциями прибавили к раствору (R)-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (14,0 г, 60,0 ммоль) в MeCN (200 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После фильтрования фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/2) с получением (R)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (20,5 г, сырой) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 320,0 (М+Н+).[00832] NBS (10.7 g, 60.0 mmol) was added in portions to a solution of (R)-tert-butyl-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -6-yl)carbamate (14.0 g, 60.0 mmol) in MeCN (200 ml) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/2) to give (R)-tert-butyl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazin-6-yl)carbamate (20.5 g, crude) as a yellow solid. MS: m/z 320.0 (M+H + ).
Стадия 8
[00833] К раствору (R)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (20,5 г, 64,4 ммоль) в ДМФА (150 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 5,2 г, 130,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили иодметан (46,0 г, 320,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (300 мл) и экстрагировали ЕА (300 мл). Органический слой промывали водой (150 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением (R)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (18 г, выход: 90%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 334,0 (М+Н+).[00833] To a solution of (R)-tert-butyl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (20.5 g, 64.4 mmol) in DMF (150 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 5.2 g, 130.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . Iodomethane (46.0 g, 320.0 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (300 ml) and extracted with EA (300 ml). The organic layer was washed with water (150 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=3/1) to obtain (R)-tert-butyl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate (18 g, yield: 90%) as a white solid. MS: m/z 334.0 (M+H + ).
Стадия 9
[00834] (R)-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки.[00834] (R)-2,4,6-trichlorophenyl-6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B to give the product as a yellow oil which was used in the next step without purification.
Стадия 10
[00835] Раствор (R)-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (сырой) и NH3.H2O (12,0 мл) в ТГФ (50,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=25/1) с получением (R)-трет-бутил-метил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (1,8 г, выход: 25%, 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 333,1 (М+Н+).[00835] A solution of (R)-2,4,6-trichlorophenyl-6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazine-3-sulfonate (crude) and NH 3 .H 2 O (12.0 ml) in THF (50.0 ml) were stirred at 60°C for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=25/1) to give (R)-tert-butyl-methyl(3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1, 3]oxazin-6-yl)carbamate (1.8 g, yield: 25%, 2 steps) as a yellow solid. MS: m/z 333.1 (M+H + ).
Стадия 11Stage 11
[00836] (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (230 мг, выход: 96%) в виде желтого твердого вещества.[00836] (R)-tert-Butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate was synthesized as in Preparation D to give the desired product (230 mg, yield: 96%) as a yellow solid .
Стадия 12Stage 12
[00837] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (230 мг, 0,43 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) прибавили ТФК (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 М раствором NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-50% MeCN в Н2О) с получением (s)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (150,0 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.[00837] To a solution of (R)-tert-butyl-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6, 7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate (230 mg, 0.43 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml) was added TFA ( 0.6 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue was treated with 2 M NaOH solution to pH>13. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (0%-50% MeCN in H 2 O) to give (s)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl )carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium (150.0 mg, 80% ) as a white solid.
[00838] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,41 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,19-4,07 (м, 2Н), 3,84-3,80 (м, 1H), 3,09 (уш., 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,94-1,87 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н+).[00838] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.26 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.09 (br., 1H), 2.75 (t , J=7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H + ).
Пример 43Example 43
[00839] Синтез рац-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00839] Synthesis of rac-6-(ethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00840] Три указанные стадии аналогичны общему методу синтеза ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия.[00840] These three steps are similar to the general synthesis method for ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro- 5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium.
Стадия 4
[00841] Рац-трет-бутил-этил(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат синтезировали, как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (100 мг, выход: 64%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 546,3 (М+Н+)[00841] Rac-tert-butyl-ethyl (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro -5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate was synthesized as described in Preparation F to give the desired product (100 mg, yield: 64%) as a white solid. MS: m/z 546.3 (M+H + )
Стадия 5
[00842] К растворурац-трет-бутил-этил(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (100 мг, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) прибавили ТФК (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток совместно выпарили с CH2Cl2 (5 мл × 3) и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ [0%-95% MeCN в Н2О (0,1% NH3.H2O)] с получением рац-6-(этиламино)-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.[00842] To a solution of urac-tert-butyl-ethyl (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (100 mg, 0.2 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml) TFA (1 ml) was added and the mixture stirred at room temperature for 30 min. The mixture was then concentrated to remove the solvent. The residue was co-evaporated with CH 2 Cl 2 (5 mL×3) and then purified by reverse phase HPLC [0%-95% MeCN in H 2 O (0.1% NH 3 .H 2 O)] to give rac -6-(ethylamino)-H-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (60 mg, 73%) as a white solid.
[00843] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,91 (с, 1Н), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,41 (дд, J=11,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,31 (дд, J=10,8, 4,8 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 3,33 (перекрывается, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,58 (м, 6Н), 2,00-1,91 (м, 4Н), 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 446,1 (М+Н+).[00843] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.91 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.41 (dd , J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.33 (overlapped, 1H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.68-2.58 (m, 6H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: m/z 446.1 (M+H + ).
Пример 44Example 44
[00844] Синтез (R)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида и (S)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида проиллюстрирован ниже.[00844] Synthesis of (R)-6-(ethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H -pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide hydrochloride and (S)-6-(ethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s -indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonamide hydrochloride is illustrated below.
[00845] Рац-трет-бутил-этил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат (120 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением[00845] Rac-tert-butyl-ethyl (3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (120 mg) was separated with chiral preparative HPLC to obtain
[00846] (R)-трет-бутил-этил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (пик 1, 52 мг) и (S)-трет-бутил-этил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (пик 2, 48 мг).[00846] (R)-tert-Butyl-ethyl(3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (
Стадия 2
[00847] Данная стадия аналогична общей методике синтеза рац-6-(этиламино)-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида.[00847] This step is similar to the general procedure for the synthesis of rac-6-(ethylamino)-H-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide.
Стадия 3
[00848] К раствору (R)-трет-бутил-этил(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (40 мг, 0,1 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) прибавили ТФК (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток совместно выпарили с CH2Cl2 (5 мл × 3) и затем нейтрализовали до рН=8 насыщ. NaHCO3. Полученный раствор подкислили до рН=5 водн. HCl (2 N) и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ [0%-95% MeCN в Н2О] с получением (R)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида (15 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.[00848] To a solution of (R)-tert-butyl-ethyl(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6 ,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (40 mg, 0.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml) TFA (1 ml) was added ) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then concentrated to remove the solvent. The residue was co-evaporated with CH 2 Cl 2 (5 ml x 3) and then neutralized to pH=8 sat. NaHC03 . The resulting solution was acidified to pH=5 aq. HCl (2 N) and then purified by reverse phase HPLC [0%-95% MeCN in H 2 O] to give (R)-6-(ethylamino)-N-((1,2,3,5, 6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide hydrochloride (15 mg, 22% ) as a white solid.
[00849] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,74 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,38-4,33 (м, 1H), 4,24-4,17 (м, 2Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,32 (перекрывается, 1H), 2,77 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64-2,59 (м, 6Н), 2,00-1,89 (м, 4Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 446,1 (М+Н+).[00849] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.38-4 .33 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.32 (overlap, 1H), 2.77 (t, J =7.2 Hz, 4H), 2.64-2.59 (m, 6H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H) . MS: m/z 446.1 (M+H + ).
[00850] (S)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорид получали, используя аналогичную методику.[00850] (S)-6-(ethylamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide hydrochloride was prepared using a similar procedure.
[00851] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,89 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,41 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,31 (дд, J=10,8, 5,2 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1H), 3,00 (перекрывается, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,63-2,58 (м, 6Н), 1,97-1,93 (м, 4Н), 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 446,1 (М+Н+).[00851] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.41 (dd , J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=12.4, 4.4Hz, 1H), 3.00 (overlapped, 1H), 2.78 (t, J=7.6Hz, 4H), 2.63-2.58 (m, 6H), 1.97-1.93 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: m/z 446.1 (M+H + ).
Пример 45Example 45
[00852] Синтез (R)-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00852] Synthesis of (R)-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7- sodium dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide is illustrated below.
[00853] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (3,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ/H2O/HBF4 (45 мл/7 мл/22 мл) по каплям прибавили раствор NaNO2 (1,3 г, 18,2 ммоль) в H2O (3 мл) при -10°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 2 часов, охлаждающую баню удалили и реакционную смесь разделили между водой (100 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ) с получением 4-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, выход: 46%) в виде белого твердого вещества.[00853] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene-4-amine (3.0 g, 17.3 mmol) in THF/H 2 O/HBF 4 (45 ml/ 7 ml/22 ml) was added dropwise a solution of NaNO 2 (1.3 g, 18.2 mmol) in H 2 O (3 ml) at -10° C. under N 2 atmosphere. After stirring with cooling for 2 hours, the cooling bath was removed and the reaction mixture was partitioned between water (100 ml) and EA (100 ml). The organic layer was washed with sat. NaHCO 3 (50 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel (PE) column chromatography to obtain 4-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (1.4 g, yield: 46%) as a white solid.
[00854] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=6,88 (с, 1H), 2,92-2,87 (м, 8Н), 2,17-2,07 (м, 4Н).[00854] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=6.88 (s, 1H), 2.92-2.87 (m, 8H), 2.17-2.07 (m, 4H) .
Стадия 2
[00855] К раствору 4-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, 8,0 ммоль) в MeCN (20 мл) двумя порциями прибавили NO2BF4 (1,3 г, 9,8 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разделили между ЕА (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0% ~ 45% ЕА в РЕ) с получением 4-фтор-s-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.[00855] To a solution of 4-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (1.4 g, 8.0 mmol) in MeCN (20 ml) was added NO 2 BF 4 in two portions (1.3 g, 9.8 mmol) at 0° C. under N 2 . The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between EA (100 ml) and water (100 ml). The organic layer was washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (0% ~ 45% EA in PE) to give 4-fluoro-s-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene (1, 4 g, yield: 80%) as a white solid.
[00856] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=3,30 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,22-2,13 (м, 4Н).[00856] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=3.30 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2, 22-2.13 (m, 4H).
Стадия 3
[00857] К раствору 4-фтор-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, 6,3 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили 10% Pd/C (200 мг). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение ночи, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат выпарили в вакууме досуха и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0% ~ 45% ЕА в РЕ) с получением 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (1,1 г, выход: 91%) в виде белого твердого вещества.[00857] 10% Pd/C (200 mg). After stirring at room temperature under a balloon of hydrogen overnight, the reaction mixture was filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to dryness and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (0%~45% EA in PE) to give 8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene- 4-amine (1.1 g, yield: 91%) as a white solid.
[00858] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=4,42 (с, 2Н), 2,75 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,05-1,97 (м, 4Н). МС: m/z 192,4 (М+Н+).[00858] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=4.42 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.05-1.97 (m, 4H). MS: m/z 192.4 (M+H + ).
Стадия 4
[00859] (R)-трет-бутил-(3-(N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (1,8 г, выход: 72%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 550,2 (М+Н+).[00859] (R)-tert-butyl-(3-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)- 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate was synthesized as in Preparation D to give the desired product (1.8 g, yield: 72% ) as a yellow solid. MS: m/z 550.2 (M+H + ).
Стадия 5
[00860] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (1,8 г, 3,3 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) прибавили ТФК (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 N водн. NaOH до РН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением (R)-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (1,2 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.[00860] To a solution of (R)-tert-butyl-(3-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl )-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate (1.8 g, 3.3 mmol) in CH 2 Cl 2 ( 8 ml) was added TFA (8 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue was treated with 2 N aq. NaOH up to pH>13. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give (R)-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl) carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium (1.2 g, 80%) as a yellow solid.
[00861] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,42 (с, 1Н), 7,32 (с, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 4,16 (к, J=4,8 Гц, 1Н), 4,09 (к, J=6,0 Гц, 1H), 3,82 (к, J=5,2 Гц, 1Н), 3,08 (уш, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,71 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 450,1 (М+Н+).[00861] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4 .16 (k, J=4.8 Hz, 1H), 4.09 (k, J=6.0 Hz, 1H), 3.82 (k, J=5.2 Hz, 1H), 3.08 (br, 1H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.99 -1.93 (m, 4H). MS: m/z 450.1 (M+H + ).
Пример 46Example 46
[00862] Синтез (R)-N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00862] Synthesis of (R)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6,7-dihydro -5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00863] К раствору амида (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (80 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (54 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением суспензии натриевой соли.[00863] To a solution of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (80 mg, 0.34 mmol) in THF (10 ml) was added MeONa (54 mg, 1.0 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 min to obtain a suspension of the sodium salt.
[00864] В другой колбе к раствору 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (66 мг, 0,34 ммоль) и TEA (102 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл), одной порцией прибавили трифосген (40 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение в течение ночи. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (10 мл) и водой (5 мл). Водную фазу подкислили до рН=5 1 N HCl. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением (R)-N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (27 мг, выход: 17,6%) в виде белого твердого вещества.[00864] In another flask to a solution of 8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine (66 mg, 0.34 mmol) and TEA (102 mg, 1 mmol ) in THF (10 mL), triphosgene (40 mg, 0.14 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 30 min. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and stirred at room temperature overnight. Thereafter, the reaction solution was partitioned between EA (10 ml) and water (5 ml). The aqueous phase was acidified to pH=5 with 1 N HCl. The resulting solid was collected by filtration and dried to give (R)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy- 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (27 mg, yield: 17.6%) as a white solid.
[00865] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,55 (уш. с, 1H), 7,91 (уш. с, 1H), 7,61 (с, 1H), 4,62 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,35 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,18-4,27 (м, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,35 (с, 3Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,98-2,05 (м, 4Н) МС: m/z 450,8 (М+Н+).[00865] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.55 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4 .62 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.98-2, 05 (m, 4H) MS: m/z 450.8 (M+H + ).
Пример 47Example 47
[00866] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00866] Synthesis of (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(prop-2-yn-1-yloxy)- 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
[00867] К раствору рац-N,N-дибензил-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (840 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 126,0 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили 3-бромпроп-1-ин (273,0 мг, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением рац-N,N-дибензил-6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (580 мг, выход: 63%) в виде желтого твердого вещества.[00867] To a solution of rac-N,N-dibenzyl-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3- sulfonamide (840 mg, 2.1 mmol) in DMF (10 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 126.0 mg, 3.2 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . Then 3-bromoprop-1-yne (273.0 mg, 2.3 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted with EA (20 ml). The organic layer was washed with water (10 ml) and brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness to give rac-N,N-dibenzyl-6-(prop-2-yn-1-yloxy)-6 ,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (580 mg, yield: 63%) as a yellow solid.
[00868] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,63 (с, 1H), 7,25-7,16 (м, 10Н), 4,52-4,17 (м, 11Н), 2,55 (с, 1H). МС: m/z 438,1 (М+Н+).[00868] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.63 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 10H), 4.52-4.17 (m, 11H) , 2.55 (s, 1H). MS: m/z 438.1 (M+H + ).
Стадия 2
[00869] К перемешиваемому раствору рац-N,N-дибензил-6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (115 мг, 0,3 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) прибавили конц. H2SO4 (16 капель, 0,32 мл) и перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Затем смесь отфильтровали твердое вещество и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением рац-6-(проп-2-ии-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (23,0 мг, выход: 34%) в виде желтого твердого вещества.[00869] To a stirred solution of rac-N,N-dibenzyl-6-(prop-2-yn-1-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-sulfonamide (115 mg, 0.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.0 ml) was added conc. H 2 SO 4 (16 drops, 0.32 ml) and stirred at 0°C for 10 min. The reaction solution was concentrated. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution. The mixture was then filtered off the solid and the filtrate was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-6-(prop-2-u-1-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (23.0 mg, yield: 34%) as a yellow solid.
[00870] МС: m/z 258,0 (М+Н+).[00870] MS: m/z 258.0 (M+H + ).
Стадия 3
[00871] Рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (20,0 мг, выход: 49%) в виде белого твердого вещества.[00871] Rac-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(prop-2-yn-1-yloxy)-6.7 -dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (20.0 mg, yield: 49%) as white solid.
[00872] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,86 (уш. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,63-4,59 (м, 1H), 4,40-4,25 (м, 6Н), 3,52 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 457,1 (М+Н+).[00872] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.86 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.63 -4.59 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 6H), 3.52 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.99-1.92 (m, 4H). MS: m/z 457.1 (M+H + ).
Пример 48Example 48
[00873] Синтез рац-((6-(((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00873] Synthesis of rac-((6-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3- yl)sulfonyl)((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide is illustrated below.
[00874] К раствору рац-трет-бутил-((3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (0,3 г, 0,9 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавили NaH (60%, 108 мг, 2,7 ммоль) с последующим прибавлением MeI (639 мг, 4,5 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, суспензию погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и воды (10 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Органические слои объединяли, промыли солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением рац-трет-бутил-((3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)(метил)карбамата (290 мг, выход: 93%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00874] To a solution of rac-tert-butyl-((3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)carbamate (0, 3 g, 0.9 mmol) in THF (3 ml) was added NaH (60%, 108 mg, 2.7 mmol) followed by the addition of MeI (639 mg, 4.5 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 16 hours, the suspension was quenched by the addition of EA (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (10 ml). The organic layers were combined, washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to give rac-tert-butyl-((3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazin-6-yl)methyl)(methyl)carbamate (290 mg, yield: 93%) as a yellow oily liquid.
Стадия 2
[00875] Рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки.[00875] Rac-2,4,6-trichlorophenyl-6-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazine-3-sulfonate was synthesized using Preparation B to give the product as a yellow oil which was used in the next step without purification.
Стадия 3
[00876] Рац-трет-бутил-метил((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамат синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (60 мг, выход: 16% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 369,4 (M+Na+).[00876] Rac-tert-butyl-methyl((3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)carbamate was synthesized as in Preparation C to give the desired product (60 mg, yield: 16% over 2 steps) as a light yellow solid. MS: m/z 369.4 (M+Na + ).
Стадия 4
[00877] ((6-(((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид натрия синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (28 мг, выход: 31%) в виде белого твердого вещества.[00877] ((6-(((tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl )((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (28 mg, yield: 31%) as white solid.
[00878] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,33 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,28 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,10-4,0 (м, 2Н), 3,80-3,73 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,80 (с, 3Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,50 (перекрывается, 1H), 1,95-1,85 (м, 4Н), 1,41-1,31 (м, 9Н). МС: m/z 546,2 (М+Н+).[00878] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.28 (d , J=10.4 Hz, 1H), 4.10-4.0 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.50 (overlapped, 1H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 9H). MS: m/z 546.2 (M+H + ).
Пример 49Example 49
[00879] Синтез ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((метиламино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00879] Synthesis of ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-((methylamino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
[00880] К раствору рац-((6-(((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия (15 мг, 0,03 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) прибавили ТФК (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. К остатку прибавили 2 N раствор NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((метиламино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (10 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.[00880] To a solution of rac-((6-(((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3 -yl)sulfonyl)((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide sodium (15 mg, 0.03 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml ) TFA (0.6 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo to remove the solvent. A 2N NaOH solution was added to the residue until pH>13. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6- sodium ((methylamino)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide (10 mg, 80%) as a white solid .
[00881] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,36 (с, 1Н), 6,77 (с, 1H), 4,39 (дд, J=11,2 Гц, 2,8 Гц, 1H), 4,20-4,1 (м, 2Н), 3,83 (дд, J=12,4 Гц, 7,6 Гц, 1H), 3,42 (м, 5Н), 3,16-3,11 (м, 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 446,1 (М+Н+).[00881] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.36 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.39 (dd, J=11.2 Hz, 2 .8 Hz, 1H), 4.20-4.1 (m, 2H), 3.83 (dd, J=12.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.96-1 .86 (m, 4H). MS: m/z 446.1 (M+H + ).
Пример 50Example 50
[00882] Синтез (R)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00882] Synthesis of (R)-6-ethyl-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide and (S)-6-ethyl-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4- yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[00883] К раствору диметил-2-этилмалоната (1,8 г, 9,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям прибавили LiBH2 (2 M в ТГФ, 9,6 мл, 19,2 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем вылили в воду (40 мл). Полученный раствор концентрировали до около 5 мл и смешали с ЕА (50 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин, сушили с MgSO4 и концентрировали с получением 2-этилпропан-1,3-диола (970 мг, выход: 97%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00883] To a solution of dimethyl-2-ethylmalonate (1.8 g, 9.6 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise LiBH 2 (2 M in THF, 9.6 ml, 19.2 mmol) at 0 °С in N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then poured into water (40 ml). The resulting solution was concentrated to about 5 ml and mixed with EA (50 ml). The mixture was stirred vigorously for 5 minutes, dried with MgSO 4 and concentrated to give 2-ethylpropane-1,3-diol (970 mg, yield: 97%) as a colorless oily liquid.
Стадия 2
[00884] К раствору 2-этилпропан-1,3-диола (970 мг, 9,3 моль) и Et3N (2,4 г, 23,8 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) прибавили MsCl (2,2 г, 19,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением сырого 2-этилпропан-1,3-диилдиметансульфоната в виде желтой маслянистой жидкости.[00884] To a solution of 2-ethylpropane-1,3-diol (970 mg, 9.3 mol) and Et 3 N (2.4 g, 23.8 mmol) in dry THF (20 ml) 2 g, 19.3 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give crude 2-ethylpropane-1,3-diyldimethanesulfonate as a yellow oil.
Стадия 3
[00885] Смесь 2-этилпропан-1,3-диилдиметансульфоната (сырой), 1Н-пиразол-3(2Н)-она (750 мг, 8,9 ммоль) и K2CO3 (4,3 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разделили между ЕА/Н2О (80 мл /200 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (80 мл × 3) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (650 мг, выход: 48%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00885] A mixture of 2-ethylpropane-1,3-diyldimethanesulfonate (crude), 1H-pyrazol-3(2H)-one (750 mg, 8.9 mmol) and K 2 CO 3 (4.3 g, 31.2 mmol) in DMF (40 ml) was heated at 100°C for 16 hours. The reaction mixture was partitioned between EA/H 2 O (80 ml/200 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EA (80 ml×3) and the combined organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=3/1) to give rac-6-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (650 mg, yield : 48%) as a colorless oily liquid.
[00886] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,48 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,34-4,26 (м, 2Н), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 2,30-2,19 (м, 1Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н).[00886] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4, 34-4.26 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Стадия 4
[00887] Рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (650 мг, 4,3 ммоль) по каплям прибавили к ClSO3H (4 мл) при 0°С. После перемешивания при 80°С в течение 2 часов реакционную смесь по каплям прибавили к смеси ледяная вода/ЕА (30 мл/20 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ЕА (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества.[00887] Rac-6-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (650 mg, 4.3 mmol) was added dropwise to ClSO 3 H (4 ml ) at 0°C. After stirring at 80°C for 2 hours, the reaction mixture was added dropwise to a mixture of ice water/EA (30 ml/20 ml). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EA (10 ml x 2). The combined organic layer was washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give crude rac-6-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-sulfonyl chloride as a yellow solid.
Стадия 5
[00888] К раствору сырого рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида в ТГФ (3 мл) прибавили NH3.H2O (1 мл). После перемешивания при 60°С в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворили в МеОН (3 мл) и подкислили водн. HCl (1 N) до рН=3. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 95% MeCN в Н2О) с получением рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (200 мг, выход: 20%, два стадии) в виде желтого твердого вещества.[00888] To a solution of crude rac-6-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonyl chloride in THF (3 ml) was added NH 3 .H 2 O (1 ml). After stirring at 60° C. for 1 hour, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in MeOH (3 ml) and acidified with aq. HCl (1 N) to pH=3. The residue was purified by reverse phase HPLC (0% - 95% MeCN in H 2 O) to give rac-6-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-sulfonamide (200 mg, yield: 20%, two steps) as a yellow solid.
[00889] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,48 (с, 1H), 7,08 (с, 2Н), 4,48-4,44 (м, 1H), 4,21 (дд, J=12,4, 5,6 Гц, 1H), 4,12-4,07 (м, 1H), 3,81-3,75 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 1,47-1,32 (м, 2Н), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н).[00889] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.48 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4 .21 (dd, J=12.4, 5.6 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.24-2 .17 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Стадия 6
[00890] Рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (200 мг) разделили с помощью хиральной ВЭЖХ с получением двух изомеров:[00890] Rac-6-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (200 mg) was separated by chiral HPLC to give two isomers:
[00891] (R)-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (пик 1, 80 мг) и (S)-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (пик 2, 83 мг).[00891] (R)-6-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (
Стадия 7
[00892] (S)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (53 мг, выход: 34%) в виде белого твердого вещества.[00892] (S)-6-ethyl-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (53 mg, yield: 34%) as a white solid.
[00893] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,48 (уш. с, 1Н), 7,90 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,51 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,48-4,15 (м, 2Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,20-1,98 (м, 1H), 1,97-1,91 (м, 4Н), 1,45-1,11 (м, 2Н), 0,96 (т, J=7,6 Гц, ЗН). МС: m/z 431,1 (М+Н+).[00893] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.48 (br. s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.48-4.15 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2, 78 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.45-1.11 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, ZN). MS: m/z 431.1 (M+H + ).
[00894] (R)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.[00894] (R)-6-ethyl-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared using a similar procedure.
[00895] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,46 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,50 (дд, J=10,8, 3,2 Гц, 1H), 4,24-4,13 (м, 2Н), 3,83-3,78 (м, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,21-2,19 (м, 1H), 1,99-1,92 (м, 4Н), 1,42-1,35 (м, 2Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, ЗН). МС: m/z 431,1 (М+Н+).[00895] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.46 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 4.50 (dd, J=10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.59 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.99-1 .92 (m, 4H), 1.42-1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, ZN). MS: m/z 431.1 (M+H + ).
Пример 51Example 51
[00896] Синтез 6-(3-фторазетидин-1-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00896] Synthesis of 6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro -5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00897] 2,4,6-трихлор-фениловый эфир 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтого геля, который использовали на следующей стадии без очистки.[00897] 2,4,6-trichlorophenyl ether 6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3- sulfonic acid was synthesized using Preparation B, which gave the product as a yellow gel, which was used in the next step without purification.
Стадия 2
[00898] Смесь 2,4,6-трихлор-фениловый эфир 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~6,6 ммоль), дибензиламина (2,5 г, 12,0 ммоль) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили водн. HCl (1 N) до рН=5 и экстрагировали ЕА (100 мл ×5). Органические слои объединили, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением N,N-дибензил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (1,5 г, выход: 51%) в виде желтого твердого вещества.[00898] 6-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3 2,4,6-trichloro-phenyl ester mixture -sulfonic acid (crude, ~6.6 mmol), dibenzylamine (2.5 g, 12.0 mmol) and THF (20 ml) were stirred at 60° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 10 ml of remaining liquid. The remaining solution was acidified with aq. HCl (1 N) to pH=5 and extracted with EA (100 ml x5). The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give N,N-dibenzyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (1.5 g, yield: 51%) as a yellow solid.
[00899] МС: m/z 484,2 (М+Н+).[00899] MS: m/z 484.2 (M+H + ).
Стадия 3
[00900] К раствору N,N-дибензил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (6,1 г, 12,6 ммоль) в ТГФ/H2O/EtOH (50 мл/10 мл/50 мл) прибавили конц. HCl (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением N,N-дибензил-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (4,0 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 400,1 (М+Н+).[00900] To a solution of N,N-dibenzyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-sulfonamide (6.1 g, 12.6 mmol) in THF/H 2 O/EtOH (50 ml/10 ml/50 ml) was added conc. HCl (10 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give N,N-dibenzyl-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- 3-sulfonamide (4.0 g, yield: 80%) as a white solid. MS: m/z 400.1 (M+H + ).
Стадия 4
[00901] Раствор N,N-дибензил-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (3,4 г, 8,5 ммоль) и периодинана Десса-Мартина (7,2 г, 17,0 ммоль) в CH2Cl2 (50,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:2) с получением N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (3,0 г, выход: 91%) в виде желтого твердого вещества.[00901] N,N-dibenzyl-6-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide solution (3.4 g, 8.5 mmol ) and Dess-Martin periodinane (7.2 g, 17.0 mmol) in CH 2 Cl 2 (50.0 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE:EA=1:2) to give N,N-dibenzyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- 3-sulfonamide (3.0 g, yield: 91%) as a yellow solid.
Стадия 5
[00902] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (397,0 мг, 1,0 ммоль) и 3-фторазетидин гидрохлорида (224,0 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (10,0 мл) прибавили триацетоксиборогидрид натрия (424,0 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин цианотригидроборат натрия (126 мг, 2,0 ммоль) прибавили к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/МеОН=5/1) с получением N,N-дибензил-6-(3-фторазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (160 мг, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества.[00902] To a stirred solution of N,N-dibenzyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (397.0 mg, 1. 0 mmol) and 3-fluoroazetidine hydrochloride (224.0 mg, 2.0 mmol) in MeOH (10.0 ml) was added sodium triacetoxyborohydride (424.0 mg, 2.0 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, sodium cyanotrihydroborate (126 mg, 2.0 mmol) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH=5/1) to give N,N-dibenzyl-6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5, 1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (160 mg, yield: 35%) as a yellow solid.
Стадия 6
[00903] К раствору N,N-дибензил-6-(3-фторазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (140 мг, 0,3 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) прибавили конц. H2SO4 (16 капель, 0,32 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-95% MeCN в Н2О) с получением 6-(3-фторазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60,0 мг, выход: 71%) в виде желтого твердого вещества.[00903] To a solution of N,N-dibenzyl-6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide ( 140 mg, 0.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.0 ml) was added conc. H 2 SO 4 (16 drops, 0.32 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution and filtered. The filtrate was purified by reverse phase HPLC (0%-95% MeCN in H 2 O) to give 6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3]oxazine-3-sulfonamide (60.0 mg, yield: 71%) as a yellow solid.
Стадия 7
[00904] 6-(3-фторазетидин-1-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (11,0 мг, выход: 11%) в виде белого твердого вещества.[00904] 6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro- 5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as described in Preparation F to give the desired product (11.0 mg, yield: 11%) as a white solid.
[00905] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,48 (уш. с, 1Н), 7,87 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,20-5,17 (м, 0,5Н), 5,06-5,03 (м, 0,5Н), 4,32 (к, J=6,0 Гц, 2Н), 4,17 (дд, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,28 (перекрывается, 2Н), 3,09 (д, J=4,0 Гц, 1H), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,99-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 476,1 (М+Н+).[00905] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.48 (br. s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 0.5H), 5.06-5.03 (m, 0.5H), 4.32 (k, J=6.0 Hz, 2H ), 4.17 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H) , 3.28 (overlapped, 2H), 3.09 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 1.99-1.94 (m, 4H). MS: m/z 476.1 (M+H + ).
Пример 52Example 52
[00906] Синтез ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00906] Synthesis of ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(pyrrolidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H- sodium pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide is illustrated below.
Стадия 1
[00907] К раствору дибензиламида 6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (750 мг, 1,9 ммоль) и пирролидина (270 мг, 3,8 ммоль) в МеОН (18 мл) прибавили АсОН до рН=6. Затем прибавили NaBH(OAc)3 (810 мг, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Прибавили NaBH3CN (240 мг, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 часов. Реакционный раствор концентрировали до около 6 мл и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-95% MeCN в H2O) с получением дибензиламида 6-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (290 мг, выход: 34%) в виде смолистого желтого твердого вещества. МС: m/z 453,1 (М+Н+)[00907] To a solution of 6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid dibenzylamide (750 mg, 1.9 mmol) and pyrrolidine (270 mg, 3.8 mmol) in MeOH (18 ml) was added AcOH to pH=6. NaBH(OAc) 3 (810 mg, 3.8 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. NaBH 3 CN (240 mg, 3.8 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 16 hours. The reaction solution was concentrated to about 6 ml and then purified by reverse phase HPLC (0%-95% MeCN in H 2 O) to give dibenzylamide 6-pyrrolidin-1-yl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5 ,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid (290 mg, yield: 34%) as a gummy yellow solid. MS: m/z 453.1 (M+H + )
Стадия 2
[00908] Данная стадия аналогична общей методике синтеза 6-(3-фторазетидин-1-ил)-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида.[00908] This step is similar to the general procedure for the synthesis of 6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-H-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)- 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide.
Стадия 3
[00909] К суспензии амида 6-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (50 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) прибавили MeONa (35 мг, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.[00909] To a suspension of 6-pyrrolidin-1-yl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonic acid amide (50 mg, 0.2 mmol) in THF (2 ml) was added MeONa (35 mg, 0.6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 min to obtain a suspension of the sodium salt.
[00910] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (30 мг, 0,2 ммоль) и TEA (50 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) одной порцией прибавили трифосген (20 мг, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционный раствор разделили между ЕА (10 мл) и водой (30 мл). Через водную фазу пропускали N2 в течение 5 мин и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-95% MeCN в Н2О) с получением ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (10 мг, выход: 12%) в виде белого твердого вещества.[00910] In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (30 mg, 0.2 mmol) and TEA (50 mg, 0.5 mmol) in THF (3 ml) was added triphosgene (20 mg, 0.1 mmol) in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 20 minutes. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction solution was partitioned between EA (10 ml) and water (30 ml). N 2 was bubbled through the aqueous phase for 5 min and then purified by reverse phase HPLC (0%-95% MeCN in H 2 O) to give ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s -indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(pyrrolidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl) sodium amide (10 mg, yield: 12%) as a white solid.
[00911] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,86 (с, 1Н), 7,60 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,27 (дд, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 2,94-2,91 (м, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,58 (м, 8Н), 2,00-1,91 (м, 4Н), 1,70-1,60 (м, 4Н). МС: m/z 472,1 (М+Н+).[00911] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.50-4 .40 (m, 2H), 4.27 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 2, 94-2.91 (m, 1H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.68-2.58 (m, 8H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H). MS: m/z 472.1 (M+H + ).
Пример 53Example 53
[00912] ((6-(Азетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид натрия[00912] ((6-(Azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)((1,2, 3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide sodium
[00913] Указанное в заголовке соединение получали, используя общую методику синтеза ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия.[00913] The title compound was prepared using the general synthetic procedure ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(pyrrolidin-1-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium.
[00914] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,42 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,15-4,02 (м, 3Н), 3,75 (дд, J=12,8, 1,6 Гц, 1H), 3,20 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,84-2,80 (м, 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,87 (м, 6Н). МС: m/z 458,1 (М+Н+).[00914] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.15-4 .02 (m, 3H), 3.75 (dd, J=12.8, 1.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.84-2, 80 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.97-1.87 (m, 6H ). MS: m/z 458.1 (M+H + ).
Пример 54Example 54
[00915] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00915] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00916] К перемешиваемому раствору TiCl4 (0,5 мл, избыток) и метилмагнийбромид (1,0 мл, избыток) в ТГФ (5,0 мл) прибавили N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (140,0 мг, 0,4 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Затем смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/МеОН=25/1) с получением N,N-дибензил-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (55 мг, выход: 38%) в виде белого твердого вещества.[00916] To a stirred solution of TiCl 4 (0.5 ml, excess) and methylmagnesium bromide (1.0 ml, excess) in THF (5.0 ml) was added N,N-dibenzyl-6-oxo-6,7-dihydro -5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (140.0 mg, 0.4 mmol) at -78°C under N 2 atmosphere. The mixture was then filtered and the filtrate was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH=25/1) to give N,N-dibenzyl-6-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (55 mg, yield: 38%) as a white solid.
Стадия 2
[00917] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b[1,3]оксазин-3-сульфонамида (55 мг, 0,1 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) прибавили конц. H2SO4 (8 капель, 0,16 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Затем смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением 6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (26,0 мг, выход: 87%) в виде белого твердого вещества. Стадия 3[00917] To a stirred solution of N,N-dibenzyl-6-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b[1,3]oxazine-3-sulfonamide (55 mg, 0 .1 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.0 ml) was added conc. H 2 SO 4 (8 drops, 0.16 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution. The mixture was then filtered and the filtrate was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give 6-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazine-3-sulfonamide (26.0 mg, yield: 87%) as a white solid.
[00918] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (7,0 мг, выход: 15%) в виде белого твердого вещества.[00918] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as described in Preparation F to give the desired product (7.0 mg, yield: 15%) as a white solid.
[00919] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,4 (с, 1Н), 7,89 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,18 (с, 2Н), 4,04 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н), 1,25 (с, ЗН). МС: m/z 433,1 (М+Н+).[00919] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.4 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s , 1H), 5.45 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.0 Hz , 1H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1 .25 (s, 3N). MS: m/z 433.1 (M+H + ).
Пример 55Example 55
[00920] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00920] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00921] К раствору N,N-дибензил-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (35 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (3 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили иодметан (60 мг, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением N,N-дибензил-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (30 мг, выход: 83%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00921] To a solution of N,N-dibenzyl-6-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (35 mg, 0 08 mmol) in DMF (3 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 6.4 mg, 0.16 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . Iodomethane (60 mg, 0.4 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted with EA (20 ml). The organic layer was washed with water (10 ml) and brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give N,N-dibenzyl-6-methoxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1, 3]oxazine-3-sulfonamide (30 mg, yield: 83%) as a yellow oily liquid.
[00922] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,58 (с, 1H), 7,29-7,26 (м, 5Н), 7,18-7,15 (м, 5Н), 4,34 (с, 4Н), 4,21 (с, 3Н), 4,16 (с, 2Н), 2,67 (с, 2Н), 1,38 (с, 3Н).[00922] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.58 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 5H) , 4.34 (s, 4H), 4.21 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.38 (s, 3H).
[00923] МС: m/z 428,0 (М+Н+).[00923] MS: m/z 428.0 (M+H + ).
Стадия 2
[00924] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (25 мг, 0,06 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) прибавили конц. H2SO4 (8 капель, 0,16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Затем смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением 6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (6,0 мг, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества.[00924] To a stirred solution of N,N-dibenzyl-6-methoxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (25 mg, 0.06 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.0 ml) was added conc. H 2 SO 4 (8 drops, 0.16 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution. The mixture was then filtered and the filtrate was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give 6-methoxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3] oxazine-3-sulfonamide (6.0 mg, yield: 35%) as a yellow solid.
[00925] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,57 (с, 1H), 4,09 (с, 3Н), 3,89 (к, J=10,4 Гц, 2Н), 3,66 (к, J=10,0 Гц, 2Н), 1,24 (с, 3Н).[00925] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.57 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (q, J=10.4 Hz, 2H ), 3.66 (k, J=10.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H).
[00926] МС: m/z 247,9 (М+Н+).[00926] MS: m/z 247.9 (M+H + ).
Стадия 3
[00927] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (7,0 мг, выход: 73%) в виде белого твердого вещества.[00927] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-methoxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[ 5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (7.0 mg, yield: 73%) as a white solid.
[00928] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,42 (с, 1Н), 6,80 (с, 1H), 4,15 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=8,4 Гц, 4Н), 2,58 (перекрывается, 2Н), 1,92-1,88 (м, 4Н), 1,20 (с, 3Н). МС: m/z 447,1 (М+Н+).[00928] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.42 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s , 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=8.4 Hz, 4H), 2.58 (overlapped, 2H), 1.92-1 .88 (m, 4H), 1.20 (s, 3H). MS: m/z 447.1 (M+H + ).
Пример 56Example 56
[00929] Синтез рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00929] Synthesis of rac-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7- sodium dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide is illustrated below.
Стадия 1
[00930] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (794 мг, 2,0 ммоль) и азетидин-3-ол гидрохлорида (440,0 мг, 4,0 ммоль) в МеОН (30,0 мл) прибавили триацетоксиборогидрид натрия (848,0 мг, 4,0 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение 30 минут. Цианотригидроборат натрия (252,0 мг, 4,0 ммоль) прибавили к смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=5/1) с получением рац-N,N-дибензил-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (340 мг, выход: 37%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 455,2 (М+Н+).[00930] To a stirred solution of N,N-dibenzyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (794 mg, 2.0 mmol ) and azetidin-3-ol hydrochloride (440.0 mg, 4.0 mmol) in MeOH (30.0 ml) was added sodium triacetoxyborohydride (848.0 mg, 4.0 mmol) at room temperature. The mixture was then stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium cyanotrihydroborate (252.0 mg, 4.0 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH=5/1) to give rac-N,N-dibenzyl-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H- pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (340 mg, yield: 37%) as a yellow solid. MS: m/z 455.2 (M+H + ).
Стадия 2
[00931] К раствору рац-N,N-дибензил-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (105 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (3 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 14,0 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили иодметан (39,0 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением рац-N,N-дибензил-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (120 мг, сырой) в виде желтой маслянистой жидкости.[00931] To a solution of rac-N,N-dibenzyl-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3- sulfonamide (105 mg, 0.2 mmol) in DMF (3 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 14.0 mg, 0.4 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . Iodomethane (39.0 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted with EA (20 ml). The organic layer was washed with water (10 ml) and brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness to give rac-N,N-dibenzyl-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6.7 -dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (120 mg, crude) as a yellow oily liquid.
[00932] МС: m/z 469,1 (М+Н+).[00932] MS: m/z 469.1 (M+H + ).
Стадия 3
[00933] К перемешиваемому раствору рац-N,N-дибензил-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (120 мг, 0,3 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) прибавили конц. H2SO4 (16 капель, 0,32 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Затем из смеси отфильтровали твердое вещество и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением рац-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (52,0 мг, выход: 70%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 289,1 (М+Н+).[00933] To a stirred solution of rac-N,N-dibenzyl-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3 -sulfonamide (120 mg, 0.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.0 ml) was added conc. H 2 SO 4 (16 drops, 0.32 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution. The solid was then filtered from the mixture and the filtrate was purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give rac-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5, 1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (52.0 mg, yield: 70%) as a white solid. MS: m/z 289.1 (M+H + ).
Стадия 4
[00934] Рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (10,0 мг, выход: 11%) в виде белого твердого вещества.[00934] Rac-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro -5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (10.0 mg, yield: 11%) as a white solid substances.
[00935] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,85 (уш. с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,30-4,28 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 2Н), 3,52 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,01-2,94 (м, 3Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 488,2 (М+Н+).[00935] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.85 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.30 -4.28(m, 2H), 4.17-4.12(m, 1H), 3.91-3.84(m, 2H), 3.52(t, J=7.2Hz, 2H ), 3.14 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 3H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.62 (t, J=7, 2 Hz, 4H), 1.99-1.92 (m, 4H). MS: m/z 488.2 (M+H + ).
Пример 57Example 57
[00936] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия и (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[00936] Synthesis of (R)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6, 7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium and (S)-((1,2,3,5,6,7-hexahydro- s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl )sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
Стадия 1
[00937] Рац-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (150 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (R)-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (65 мг) в виде белого твердого вещества и (S)-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60 мг) в виде белого твердого вещества.[00937] Rac-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (150 mg) was separated with chiral preparative HPLC to give (R)-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (65 mg ) as a white solid and (S)-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide ( 60 mg) as a white solid.
Стадия 2
[00938] (R)-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (54,0 мг, выход: 48%) в виде белого твердого вещества.[00938] (R)-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6.7 -dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide was synthesized as in Preparation D to give the desired product (54.0 mg, yield: 48%) as white solid.
[00939] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,37 (уш. с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,13-4,08 (м, 3Н), 3,96-3,92 (м, 1H), 3,79-3,76 (м, 1H), 3,55-3,53 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 2,87 (уш, 1H), 2,75 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,92-1,89 (м, 4Н). МС: m/z 488,2 (М+Н+).[00939] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.37 (br. s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.13 -4.08 (m, 3H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3 .14 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.87 (br, 1H), 2.75 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.66 ( t, J=6.8 Hz, 4H), 1.92-1.89 (m, 4H). MS: m/z 488.2 (M+H + ).
[00940] (S)-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия получали, используя аналогичную методику.[00940] (S)-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6.7 sodium -dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide was prepared using a similar procedure.
[00941] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,39 (уш.с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,12-4,06 (м, 3Н), 3,95-3,92 (м, 1H), 3,79-3,76 (м, 1H), 3,55-3,52 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,88 (уш, 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,95-1,87 (м, 4Н). МС: m/z 488,2 (М+Н+).[00941] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.39 (br.s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.12 -4.06(m, 3H), 3.95-3.92(m, 1H), 3.79-3.76(m, 1H), 3.55-3.52(m, 2H), 3 .14 (s, 3H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.88 (br, 1H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.66 ( t, J=7.2 Hz, 4H), 1.95-1.87 (m, 4H). MS: m/z 488.2 (M+H + ).
Пример 58Example 58
[00942] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00942] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][ 1,4]oxazine-2-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00943] К раствору 2-бромэтанола (3,8 г, 30,0 ммоль) и DHP (2,5 г, 30,0 ммоль) в ДХМ (50 мл), порциями прибавили TsOH (380,0 мг, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕА=50/1) с получением 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (5,6 г, выход: 89%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00943] To a solution of 2-bromoethanol (3.8 g, 30.0 mmol) and DHP (2.5 g, 30.0 mmol) in DCM (50 ml), TsOH (380.0 mg, 2, 2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and purified on a silica gel column (PE/EA=50/1) to obtain 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran (5.6 g, yield: 89%) as a colorless oily liquid.
[00944] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=4,68 (т, J=3,2 Гц, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,92-3,86 (м, 1H), 3,80-3,74 (м, 1H), 3,54-3,49 (м, 3Н), 1,85-1,71 (м, 3Н), 1,65-1,53 (м, 3Н).[00944] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=4.68 (t, J=3.2 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.92-3 .86 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.65 -1.53 (m, 3H).
Стадия 2
[00945] К раствору 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,57 г, 10,0 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили конц. H2SO4 (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1) с получением метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,42 г, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.[00945] Conc. H 2 SO 4 (2.0 ml). The resulting mixture was stirred at 65° C. overnight. The mixture was then concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=50/1) to give methyl 3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.42 g, yield: 83%) as a yellow solid.
[00946] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=15,24 (уш. с, 1H), 7,54 (с, 1H), 3,90 (с, 3Н).[00946] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=15.24 (br. s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
Стадия 3
[00947] К раствору метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,7 г, 10,0 ммоль) в NMP (20 мл) прибавили 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (2,6 г, 13,0 ммоль) с последующим прибавлением K2CO3 (1,7 г, 13,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Затем K2CO3 отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением метил-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (2,8 г, выход: 94%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00947] To a solution of methyl 3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.7 g, 10.0 mmol) in NMP (20 ml) was added 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran (2 .6 g, 13.0 mmol) followed by the addition of K 2 CO 3 (1.7 g, 13.0 mmol). The resulting mixture was stirred at 80°C for 16 hours. Then K 2 CO 3 was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to give a residue which was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to give methyl 3-nitro-1-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) ethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate (2.8 g, yield: 94%) as a yellow oily liquid.
[00948] 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,39 (с, 1H), 4,92 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 4,57 (с, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 3,98 (перекрывается, 1H), 3,96 (с, 3Н), 3,84-3,80 (м, 1Н), 3,64-3,60 (м, 1Н), 3,49-3,46 (м, 1H), 1,67-1,46 (м, 6Н).[00948] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=7.39 (s, 1H), 4.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.98 (overlap, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.64-3, 60 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 1.67-1.46 (m, 6H).
Стадия 4
[00949] К раствору метил-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (2,5 г, 8,4 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) прибавили LiBH4 (6,3 мл, 2,0 М в ТГФ) при 0°С. Полученную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем реакционную смесь погасили прибавлением МеОН (4 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1)с получением (3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)метанола (2,2 г, выход: 96%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00949] To a solution of methyl 3-nitro-1-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate (2.5 g, 8.4 mmol ) in dry THF (50 ml) was added LiBH 4 (6.3 ml, 2.0 M in THF) at 0°C. The resulting mixture was stirred from 0°C to room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then quenched by the addition of MeOH (4 ml). The mixture was concentrated in vacuo to give a residue which was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give (3-nitro-1-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl )-1H-pyrazol-5-yl)methanol (2.2 g, yield: 96%) as a yellow oily liquid.
[00950] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=6,88 (с, 1H), 4,69 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,57-4,49 (м, 3Н), 4,21-4,16 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,77-3,65 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 1,72-1,48 (м, 6Н).[00950] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=6.88 (s, 1H), 4.69 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.57-4.49 (m , 3H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 6H).
Стадия 5
[00951] К перемешиваемому раствору (3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)метанола (2,0 г, 7,5 ммоль), пиридина (593 мг, 7,5 ммоль) и пербромметана (5,0 г, 15,0 ммоль) в сухом Et2O (30 мл) прибавили трифенилфосфин (3,9 г, 15,0 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь отфильтровали твердое вещество и растворитель концентрировали в вакууме досуха с получением желтой смолы, которую очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 5-(бромметил)-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразола (1,5 г, выход: 60%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00951] To a stirred solution of (3-nitro-1-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanol (2.0 g, 7, 5 mmol), pyridine (593 mg, 7.5 mmol) and perbromomethane (5.0 g, 15.0 mmol) in dry Et 2 O (30 ml) triphenylphosphine (3.9 g, 15.0 mmol) was added at 0°C. The resulting mixture was stirred from 0°C to room temperature for 3 hours. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then filtered off the solid and the solvent was concentrated in vacuo to dryness to give a yellow gum, which was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 5-(bromomethyl)-3-nitro-1-(2-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-pyrazole (1.5 g, yield: 60%) as a yellow oily liquid.
[00952] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=6,89 (с, 1H), 4,69 (т, J=16,0 Гц, 2Н), 4,57-4,48 (м, 3Н), 4,16-4,10 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,64-3,57 (м, 1H), 3,48-3,43 (м, 1H), 1,72-1,45 (м, 6Н).[00952] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=6.89 (s, 1H), 4.69 (t, J=16.0 Hz, 2H), 4.57-4.48 (m , 3H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 1.72-1.45 (m, 6H).
Стадия 6:Stage 6:
[00953] К раствору 5-(бромметил)-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразола (1,5 г, 4,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили конц. HCl (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали ЕА (60 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме досуха с получением желтой смолы, которую очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-(5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанола (1,0 г, выход: 91%) в виде желтой маслянистой жидкости.[00953] To a solution of 5-(bromomethyl)-3-nitro-1-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-pyrazole (1.5 g, 4.5 mmol ) in THF (5 ml) was added conc. HCl (1.0 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution and extracted with EA (60 ml). The organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness in vacuo to give a yellow gum which was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 2 -(5-(bromomethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)ethanol (1.0 g, yield: 91%) as a yellow oily liquid.
Стадия 7
[00954] К раствору 2-(5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанола (1,4 г, 4,47 ммоль) в сухом ТГФ прибавили NaH (60%, 197 мг, 4,92 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 4 часов, реакционную смесь разделили между водой (50 мл) и ЕА (50 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=4/1) с получением 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазина (300 мг, выход: 40%) в виде белого твердого вещества.[00954] NaH (60%, 197 mg, 4.92 mmol). After stirring at room temperature under N 2 for 4 hours, the reaction mixture was partitioned between water (50 ml) and EA (50 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=4/1) to give 2-nitro-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine (300 mg, yield: 40 %) as a white solid.
[00955] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=6,88 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,23 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,12 (т, J=4,8 Гц, 2Н).[00955] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=6.88 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.23 (t, J=4.8 Hz, 2H ), 4.12 (t, J=4.8 Hz, 2H).
Стадия 8
[00956] К раствору 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазина (300 мг, 1,78 ммоль) в МеОН (10 мл) прибавили Pd/C (10% влажный, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (1 атм) в течение 3 часов и отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина (250 мг, выход: количественный) в виде желтой смолы. МС: m/z 277,0 (М-56+Н+).[00956] To a solution of 2-nitro-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine (300 mg, 1.78 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd/C (10% wet, 100 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature under H 2 (1 atm) for 3 hours and filtered. The filtrate was concentrated to give 6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine-2-amine (250 mg, yield: quantitative) as a yellow gum. MS: m/z 277.0 (M-56+H + ).
[00957] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=5,20 (с, 1Н), 4,63-4,55 (м, 4Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,79-3,75 (м, 2Н).[00957] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=5.20 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 4H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H).
Стадия 9
[00958] К раствору 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина (250 мг, 1,8 ммоль) в MeCN/Н2О (12 мл/1 мл) прибавили конц. HCl (2,7 мл) и АсОН (1,1 мл). Смесь затем охладили до 0°С и медленно прибавили раствор NaNO2 (149 мг, 2,2 ммоль) в Н2О (1 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, прибавили CuCl2 (121 мг, 0,9 ммоль) и CuCl (9 мг, 0,09 ммоль). Затем через реакционный раствор пропускали SO2 в течение 10 мин. Реакционную смесь разделили между водой (50 мл) и ЕА (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонилхлорида, который непосредственно использовали на следующей стадии.[00958] To a solution of 6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine-2-amine (250 mg, 1.8 mmol) in MeCN/H 2 O (12 mL/ 1 ml) was added conc. HCl (2.7 ml) and AcOH (1.1 ml). The mixture was then cooled to 0° C. and a solution of NaNO 2 (149 mg, 2.2 mmol) in H 2 O (1 ml) was added slowly. After stirring at 0° C. for 30 min, CuCl 2 (121 mg, 0.9 mmol) and CuCl (9 mg, 0.09 mmol) were added. Then, SO 2 was passed through the reaction solution for 10 minutes. The reaction mixture was partitioned between water (50 ml) and EA (50 ml). The organic layer was washed with brine (40 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give
Стадия 10
[00959] К раствору сырого 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонилхлорида (сырой, ~1,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) прибавили аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, подкислили 2 N HCl до рН=5 и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонамида (100 мг, выход: 27% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.[00959] Ammonia ( 5 ml). The mixture was stirred at 60°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, acidified with 2 N HCl to pH=5 and purified by reverse phase HPLC (MeCN/H 2 O) to give 6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4] oxazine-2-sulfonamide (100 mg, yield: 27% over 2 steps) as a white solid.
[00960] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,42 (с, 2Н), 6,39 (с, 1H), 4,80 (с, 2Н), 4,17-4,14 (м, 2Н), 4,08 (т, J=4,8 Гц, 2Н).[00960] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.42 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.17-4, 14 (m, 2H), 4.08 (t, J=4.8 Hz, 2H).
Стадия 11Stage 11
[00961] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (60 мг, выход: 30%) в виде белого твердого вещества.[00961] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1 ,4]oxazine-2-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (60 mg, yield: 30%) as a white solid.
[00962] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,86 (уш. с, 1Н), 8,05 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,59 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,19 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 403,0 (М+Н+).[00962] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.86 (br. s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.19 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.97-1.94 (m, 4H). MS: m/z 403.0 (M+H + ).
Пример 59Example 59
[00963] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00963] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-3,4-dihydro-2H-imidazo[5,1-b][ 1,3]oxazine-8-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00964] К раствору 3-бром-1-пропанола (4 г, 28,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) прибавили TsOH (496 мг, 2,88 ммоль) и 3,4-2Н-дигидропиран (7,2 г, 86,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вылили в Н2О (100 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (70 мл ×2). Объединенные экстракты промыли солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ) с получением 2-(3-бром-пропокси)-тетрагидро-пирана (838 мг, выход: 57%) в виде красного твердого вещества.[00964] To a solution of 3-bromo-1-propanol (4 g, 28.8 mmol) in DCM (50 ml) was added TsOH (496 mg, 2.88 mmol) and 3,4-2H-dihydropyran (7.2 g, 86.2 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into H 2 O (100 ml). The mixture was extracted with DCM (70 ml x2). The combined extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel (PE) column chromatography to obtain 2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydro-pyran (838 mg, yield: 57%) as a red solid.
[00965] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=4,60-4,56 (м, 1H), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,51-1,45 (м, 4Н).[00965] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=4.60-4.56 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.61-3, 56 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.51- 1.45 (m, 4H).
Стадия 2
[00966] Раствор 5-бром-1H-имидазола (6,6 г, 44,9 ммоль) в ClSO3H (30 мл) перемешивали при 180°С в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (70 мл) и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали Н2О (30 мл) и сушили с получением 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (7 г, выход: 63%) в виде желтого твердого вещества.[00966] A solution of 5-bromo-1H-imidazole (6.6 g, 44.9 mmol) in ClSO 3 H (30 ml) was stirred at 180° C. under N 2 for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water (70 ml) and filtered. The filter press cake was washed with H 2 O (30 ml) and dried to give 5-bromo-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride (7 g, yield: 63%) as a yellow solid.
Стадия 3
[00967] К раствору 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (4 г, 16,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) прибавили TEA (4,5 мл, 32,6 ммоль) и дибензиламин (3,2 г, 16,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь вылили в Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Объединенный ЕА промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением дибензиламида 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, выход: 21%) в виде красного твердого вещества.[00967] TEA (4.5 ml, 32.6 mmol) and dibenzylamine (3.2 g, 16.3 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into H 2 O (100 ml) and extracted with EA (50 ml ×2). The combined EA was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to obtain 5-bromo-1H-imidazole-4-sulfonic acid dibenzylamide (1.4 g, yield: 21%) as a red solid.
[00968] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,96 (с, 1Н), 7,25-7,19 (м, 6Н), 7,12-7,05 (м, 4Н), 4,36 (с, 4Н).[00968] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.96 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 6H), 7.12-7.05 (m, 4H), 4.36 (s, 4H).
Стадия 4
[00969] К раствору дибензиламида 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, 3,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) прибавили K2CO3 (883 мг, 6,4 ммоль), 2-(3-бром-пропокси)-тетрагидропиран (856 мг, 3,8 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С с N2 в течение ночи. Реакционную смесь прибавили силикагель и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = от 3/1 до 1/1) с получением дибензиламида 5-бром-1-[3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-пропил]-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,6 г, выход: 69%) в виде красной маслянистой жидкости.[00969] To a solution of 5-bromo-1H-imidazole-4-sulfonic acid dibenzylamide (1.4 g, 3.2 mmol) in DMF (20 ml) was added K 2 CO 3 (883 mg, 6.4 mmol), 2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran (856 mg, 3.8 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 80° C. with N 2 overnight. The reaction mixture was added silica gel and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=3/1 to 1/1) to give 5-bromo-1-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-1H-imidazol-4 dibenzylamide -sulfonic acid (1.6 g, yield: 69%) as a red oily liquid.
[00970] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,08 (с, 1H), 7,23-7,20 (м, 6Н), 7,13-7,10 (м, 4Н), 4,55-4,52 (м, 1H), 4,36 (с, 4Н), 4,12 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,72-3,64 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,80-1,59 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 4Н).[00970] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.08 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 6H), 7.13-7.10 (m, 4H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.12 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m , 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H).
Стадия 5
[00971] К раствору дибензиламида 5-бром-1-[3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-пропил]-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,6 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили МеОН (5 мл), води. HCl (6 мл, 6 N) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в Н2О (50 мл) и нейтрализовали до рН=7 насыщ. NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали ЕА (30 мл ×2). Объединенный ЕА промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением дибензиламида 5-бром-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, сырая) в виде красной маслянистой жидкости.[00971] To a solution of 5-bromo-1-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-1H-imidazole-4-sulfonic acid dibenzylamide (1.6 g, 3.0 mmol) in THF ( 10 ml) added MeOH (5 ml), water. HCl (6 ml, 6 N) at room temperature and stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was poured into H 2 O (50 ml) and neutralized to pH=7 sat. NaHC03 . The resulting mixture was extracted with EA (30 ml×2). The combined EA was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give 5-bromo-1-(3-hydroxy-propyl)-1H-imidazole-4-sulfonic acid dibenzylamide (1.4 g, crude ) as a red oily liquid.
Стадия 6
[00972] К раствору дибензиламида 5-бром-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, 3,0 ммоль) в ДМ ФА (20 мл) прибавили NaH (60%, 145 мг, 3,6 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 4 часов. Реакционную смесь вылили в Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×3). Объединенный ЕА слой промыли Н2О (60 мл ×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH4HCO3) с получением дибензиламида 3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфоновой кислоты (176 мг, выход: 16%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.[00972] NaH (60 %, 145 mg, 3.6 mmol) and the mixture was stirred at 80° C. under N 2 for 4 hours. The reaction mixture was poured into H 2 O (100 ml) and extracted with EA (50 ml ×3). The combined EA layer was washed with H 2 O (60 ml x2), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (NH 4 HCO 3 ) to give 3,4-dihydro-2H-imidazo[5,1-b][1,3]oxazine-8-sulfonic acid dibenzylamide (176 mg, yield: 16%) in form of a colorless oily liquid.
[00973] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,42 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 6Н), 7,15-7,12 (м, 4Н), 4,34 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,26 (с, 4Н), 4,08 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,10-2,06 (м, 2Н).[00973] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.42 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 6H), 7.15-7.12 (m, 4H), 4.34 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.10-2, 06 (m, 2H).
Стадия 7
[00974] К раствору дибензиламида 3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфоновой кислоты (170 мг, 0,44 ммоль) в ДХМ (3 мл) прибавили конц. H2SO4 (12 капель) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь вылили в насыщ. NaHCO3 (20 мл) и затем концентрировали для удаления ДХМ. Полученный раствор нейтрализовали до рН=7 и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (20% MeCN в Н2О) с получением амида 3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфоновой кислоты (60 мг, выход: 62%) в виде белого твердого вещества.[00974] Conc. . H 2 SO 4 (12 drops) at 0°C and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into sat. NaHCO 3 (20 ml) and then concentrated to remove DCM. The resulting solution was neutralized to pH=7 and filtered. The filtrate was purified by reverse phase HPLC (20% MeCN in H 2 O) to give 3,4-dihydro-2H-imidazo[5,1-b][1,3]oxazine-8-sulfonic acid amide (60 mg , yield: 62%) as a white solid.
[00975] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,32 (с, 1H), 6,87 (с, 2Н), 4,33 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н).[00975] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.32 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.7 Hz, 2H ), 4.07 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H).
Стадия 8
[00976] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (8 мг, выход: 8%) в виде белого твердого вещества.[00976] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-3,4-dihydro-2H-imidazo[5,1-b][1 ,3]oxazine-8-sulfonamide was synthesized as described in Preparation E to give the desired product (8 mg, yield: 8%) as a white solid.
[00977] 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,98 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,33 (т, J=2,4 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=2,4 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=3,0 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=2,4 Гц, 4Н), 2,07-2,05 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 403,1 (М+Н+).[00977] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.98 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.33 (t , J=2.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J=2.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J=3.0 Hz, 4H), 2.60 (t, J =2.4 Hz, 4H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H). MS: m/z 403.1 (M+H + ).
Пример 60Example 60
[00978] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-5-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-сулфонамида проиллюстрирован ниже.[00978] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)carbamoyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5 -a]pyrazine-2-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00979] К раствору метил-5-нитро-1H-пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (197 мг, 0,88 ммоль) и K2CO3 (240 мг, 1,74 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением метил-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (166 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.[00979] To a solution of methyl 5-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylate (100 mg, 0.58 mmol) in DMF (10 ml) was added tert-butyl-(2-bromoethyl) carbamate (197 mg, 0.58 mmol) 88 mmol) and K 2 CO 3 (240 mg, 1.74 mmol). Then the reaction mixture was stirred at 80°C for 3 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=3/1) to give methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (166 mg, 80%) as a yellow solid.
[00980] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,57 (с, 1H), 6,96 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,60 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н).[00980] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.57 (s, 1H), 6.96 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
Стадия 2
[00981] К раствору метил-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (166 мг, 0,46 ммоль) в диоксане (5 мл) прибавили HCl (1,15 мл, 4,6 ммоль, 4 M в диоксане). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток прибавили к суспензии ДМ ФА (10 мл) и K2CO3 (127 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1 ~ 10/1) с получением 2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (65 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества.[00981] To a solution of methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (166 mg, 0.46 mmol) in dioxane (5 ml) was added HCl (1.15 ml, 4.6 mmol, 4 M in dioxane). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was added to a suspension of DM FA (10 ml) and K 2 CO 3 (127 mg, 0.92 mmol). The reaction mixture was stirred at 80° C. overnight and the progress of the reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=50/1 ~ 10/1) to give 2-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (65 mg, 68 %) as a yellow solid.
[00982] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,61 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,46 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,72-3,65 (м, 2Н).[00982] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.46 (t, J=6.0 Hz, 2H ), 3.72-3.65 (m, 2H).
Стадия 3
[00983] К раствору 2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (1,2 г, 6,6 ммоль) в EtOH (30 мл) прибавили порошок железа (1,8 г, 33,0 ммоль), NH4Cl (1,76 г, 33,0 ммоль) и Н2О (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,76 г, 76%) в виде желтого твердого вещества.[00983] Iron powder ( 1.8 g, 33.0 mmol), NH 4 Cl (1.76 g, 33.0 mmol) and H 2 O (10 ml). The reaction mixture was stirred at 80° C. under N 2 overnight and the progress of the reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=10/1) to give 2-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (0.76 g, 76% ) as a yellow solid.
[00984] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,01 (с, 1Н), 5,80 (с, 1H), 4,88 (с, 2Н), 3,98 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н).[00984] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.01 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.98 (t , J=5.6 Hz, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H).
Стадия 4
[00985] К суспензии CuCl (0,204 г, 2,1 ммоль) в Н2О (265 мл) по каплям прибавили SOCl2 (44,85 мл, 0,618 моль) при 0°С с интенсивным перемешиванием. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением светло-желтого раствора. Отдельно, к раствору 2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,62 г, 4,1 ммоль) в конц. HCl (4 мл) по каплям прибавили раствор NaNO2 (0,33 г. 4,8 ммоль) в Н2О (2 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к раствору (10,6 мл) хлорида меди (I) с первой стадии при -5°С в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворили в ТГФ (20 мл), с последующим прибавлением раствора NH3 (10 мл, 28% мас.) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-сульфонамида (0,2 г, 23%) в виде белого твердого вещества.[00985] To a suspension of CuCl (0.204 g, 2.1 mmol) in H 2 O (265 ml) was added SOCl 2 (44.85 ml, 0.618 mol) dropwise at 0°C with vigorous stirring. The solution was stirred at room temperature overnight to give a light yellow solution. Separately, to a solution of 2-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (0.62 g, 4.1 mmol) in conc. HCl (4 ml) was added dropwise with a solution of NaNO 2 (0.33 g, 4.8 mmol) in H 2 O (2 ml) at -10°C. The resulting dark orange solution was stirred at -10°C for 30 minutes and then added to a solution (10.6 ml) of copper (I) chloride from the first stage at -5°C for 5 minutes. The reaction mixture was stirred at -5°C for 1 h and was extracted with EA (10 ml × 3). The organic layer was concentrated in vacuo to give a yellow solid. The solid was dissolved in THF (20 ml), followed by the addition of a solution of NH 3 (10 ml, 28% wt.) dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0° C. and then concentrated in vacuo. The resulting solid was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=10/1) to give 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-sulfonamide (0.2 g, 23%) as a white solid.
[00986] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,46 (с, 1H), 7,59 (с, 2Н), 6,94 (с, 1H), 4,39 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,70-3,63 (м, 2Н).[00986] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.46 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.39 (t , J=5.2 Hz, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H).
Стадия 5
[00987] N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-5-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (8,3 мг, 4,3%) в виде белого твердого вещества.[00987] N-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-5-indacen-4-yl)carbamoyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- a]pyrazine-2-sulfonamide was synthesized as described in Preparation F to give the desired product (8.3 mg, 4.3%) as a white solid.
[00988] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,37 (с, 1Н), 7,81 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,33 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,65-3,61 (м, 2Н), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,63 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,96-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 414,1 (М-Н+).[00988] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.37 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s , 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.76 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H). MS: m/z 414.1 (M-H + ).
Пример 61Example 61
[00989] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00989] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazine-2-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00990] К раствору 5-нитро-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (5,0 г, 31,8 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (3,58 г, 47,7 ммоль) в ДХМ (50 мл) по каплям прибавили SOCl2 (11,5 мл, 159 ммоль) и ДМФА (4 капли) при -5°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток прибавили в ДМФА (50 мл) и TEA (13,3 мл, 95,4 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1 ~ 10/1) с получением 5-метил-2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (4,66 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.[00990] To a solution of 5-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (5.0 g, 31.8 mmol) and 2-(methylamino)ethanol (3.58 g, 47.7 mmol) in DCM (50 ml) was added dropwise SOCl 2 (11.5 ml, 159 mmol) and DMF (4 drops) at -5°C for 10 min. The reaction mixture was then stirred at 50° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was added in DMF (50 ml) and TEA (13.3 ml, 95.4 mmol). The reaction mixture was then stirred at 60° C. overnight. After the solvent was removed in vacuo, the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=50/1 ~ 10/1) to obtain 5-methyl-2-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-4( 5H)-one (4.66 g, 75%) as a yellow solid.
[00991] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,42 (с, 1Н), 4,53 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н).[00991] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.42 (s, 1H), 4.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H).
Стадия 2
[00992] К раствору 5-метил-2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (700 мг, 3,6 ммоль) в EtOH (20 мл) прибавили порошок железа (1,0 г, 17,9 ммоль), NH4Cl (0,96 г, 17,9 ммоль) и Н2О (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1 ~ 10/1) с получением 2-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,44 г, 73%) в виде желтого твердого вещества.[00992] Powder was added to a solution of 5-methyl-2-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (700 mg, 3.6 mmol) in EtOH (20 ml) iron (1.0 g, 17.9 mmol), NH 4 Cl (0.96 g, 17.9 mmol) and H 2 O (7 ml). The reaction mixture was stirred at 80° C. under N 2 overnight and the progress of the reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=50/1~10/1) to give 2-amino-5-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (0.44 g, 73%) as a yellow solid.
[00993] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=5,80 (с, 1H), 4,85 (уш. с, 2Н), 4,08 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н).[00993] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=5.80 (s, 1H), 4.85 (br. s, 2H), 4.08 (t, J=6.0 Hz , 2H), 3.87 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H).
Стадия 3
[00994] К суспензии CuCl (0,204 г, 2,1 ммоль) в Н2О (265 мл) по каплям прибавили SOCl2 (44,85 мл, 0,618 моль) при -5°С с интенсивным перемешиванием. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением светло-желтого раствора. Отдельно, к раствору 2-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (100 мг, 0,6 ммоль) в конц. HCl (0,97 мл) по каплям прибавили раствор NaNO2 (50 мг, 0,72 ммоль) в Н2О (2 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к указанному выше раствору (1,6 мл) хлорида меди (I) при -5°С в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество прибавили ТГФ (5 мл) с последующим прибавлением NH3 (3 мл, 28% мас.) по каплям при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (42 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.[00994] To a suspension of CuCl (0.204 g, 2.1 mmol) in H 2 O (265 ml) was added SOCl 2 (44.85 ml, 0.618 mol) dropwise at -5°C with vigorous stirring. The solution was stirred at room temperature overnight to give a light yellow solution. Separately, to a solution of 2-amino-5-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (100 mg, 0.6 mmol) in conc. HCl (0.97 ml) was added dropwise with a solution of NaNO 2 (50 mg, 0.72 mmol) in H 2 O (2 ml) at -10°C. The resulting dark orange solution was stirred at -10°C for 30 minutes and then added to the above solution (1.6 ml) of copper (I) chloride at -5°C for 5 minutes. The reaction mixture was stirred at -5°C for 1 h and was extracted with EA (10 ml × 3). The organic layer was concentrated in vacuo to give a yellow solid. The solid was added with THF (5 ml) followed by the addition of NH 3 (3 ml, 28% wt.) dropwise at -5°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0° C. then concentrated in vacuo. The resulting solid was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=10/1) to give 5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-sulfonamide (42 mg, 30%) as a yellow solid.
[00995] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,60 (с, 2Н), 6,93 (с, 1H), 4,46 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н).[00995] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.60 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.46 (t, J=6.0 Hz, 2H ), 3.87 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H).
Стадия 4
[00996] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (21,8 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.[00996] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyrazine-2-sulfonamide was synthesized as described in Preparation E to give the desired product (21.8 mg, 12%) as a white solid.
[00997] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,70 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,82 (с, 1Н), 4,39 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,78 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 430,0 (М+Н+).[00997] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.70 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s , 1H), 4.39 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.76 (t , J=7.2 Hz, 4H), 2.64 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.96-1.86 (m, 4H). MS: m/z 430.0 (M+H + ).
Пример 62Example 62
[00998] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-5-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[00998] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)carbamoyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5 -a]pyrazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[00999] К раствору 4-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,4 ммоль) в МеОН (30 мл) прибавили TsOH (52 мг, 0,3 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=40/1~10/1) с получением метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,0 г, 91%) в виде белого твердого вещества.[00999] To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1.0 g, 6.4 mmol) in MeOH (30 ml) was added TsOH (52 mg, 0.3 mmol). The reaction mixture was then stirred at 65° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=40/1~10/1) to obtain methyl 4-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.0 g, 91%) as a white solid.
[001000] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,90 (с, 1H), 3,88 (с, 3Н).[001000] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.90 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Стадия 2
[001001] К раствору 4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (3,0 г, 17,5 ммоль) в МеОН (100 мл) прибавили (Вос)2O (4,2 г, 19,25 ммоль) и Pd/C (300 мг, 10% мас.). Затем реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи в атмосфере Н2 и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA=2/1~1/1) с получением метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,52 г, 60%) в виде белого твердого вещества.[001001] To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (3.0 g, 17.5 mmol) in MeOH (100 ml) was added (Boc) 2 O (4.2 g, 19.25 mmol) and Pd/C (300 mg, 10% wt.). Then the reaction mixture was stirred at 40°C overnight in an atmosphere of N 2 and the progress of the reaction was monitored using LCMS. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1~1/1) to obtain methyl 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1H-pyrazole-5-carboxylate (2.52 g, 60%) as a white solid.
Стадия 3
[001002] К раствору метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-пиразол-5-карбоксилата (4,2 г, 17,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) прибавили трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (5,8 г, 26,1 ммоль) и K2CO3 (7,2 г, 52,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,26 г, 19%) в виде желтой маслянистой жидкости.[001002] To a solution of methyl 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1H-pyrazole-5-carboxylate (4.2 g, 17.4 mmol) in DMF (50 ml) was added tert-butyl-(2- bromoethyl) carbamate (5.8 g, 26.1 mmol) and K 2 CO 3 (7.2 g, 52.2 mmol). The reaction mixture was then stirred at 80° C. overnight and the progress of the reaction monitored by LCMS. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=3/1) to give methyl-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole- 5-carboxylate (1.26 g, 19%) as a yellow oily liquid.
[001003] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,16 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 6,81 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 4,40 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,29- 3,22 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).[001003] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.81 (t, J=6.8 Hz, 1H ), 4.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1 .33 (s, 9H).
Стадия 4
[001004] К раствору метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,26 г, 3,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) прибавили CF3CO2H (2,4 мл, 33 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток прибавили к суспензии ДМФА (20 мл) и K2CO3 (1,36 мг, 9,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=20/1~10/1) с получением 3-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (354 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.[001004] To a solution of methyl 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.26 g, 3.3 mmol) in DCM (20 ml) was added CF 3 CO 2 H (2.4 ml, 33 mmol). The reaction mixture was then stirred at room temperature overnight and the progress of the reaction monitored by LCMS. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was added to a suspension of DMF (20 ml) and K 2 CO 3 (1.36 mg, 9.9 mmol). The reaction mixture was stirred at 80° C. overnight and the progress of the reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=20/1~10/1) to give 3-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (354 mg, 71 %) as a white solid.
[001005] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,75 (уш. с, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,68 (уш. с, 2Н), 4,08 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,55-3,47 (м, 2Н).[001005] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.75 (br. s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (br. s, 2H), 4 .08 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H).
Стадия 5
[001006] К суспензии CuCl (0,204 г, 2,1 ммоль) в Н2О (265 мл) по каплям прибавили SOCl2 (44,85 мл, 0,618 моль) при 0°С с интенсивным перемешиванием. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением светло-желтого раствора. Отдельно, к раствору 3-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (155 мг, 1,02 ммоль) в конц. HCl (1 мл) по каплям прибавили раствор NaNO2 (84,4 мг.1,23 ммоль) в Н2О (2 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к указанному выше раствору (2,65 мл) хлорида меди (I) при -5°C в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворили в ТГФ (5 мл), с последующим прибавлением NH3 (4 мл, 28% мас.) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамида (5 мг, 2,2%) в виде желтого твердого вещества.[001006] To a suspension of CuCl (0.204 g, 2.1 mmol) in H 2 O (265 ml) was added SOCl 2 (44.85 ml, 0.618 mol) dropwise at 0°C with vigorous stirring. The solution was stirred at room temperature overnight to give a light yellow solution. Separately, to a solution of 3-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (155 mg, 1.02 mmol) in conc. HCl (1 ml) was added dropwise with a solution of NaNO 2 (84.4 mg. 1.23 mmol) in H 2 O (2 ml) at -10°C. The resulting dark orange solution was stirred at -10°C for 30 minutes and then added to the above solution (2.65 ml) of copper(I) chloride at -5°C over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at -5°C for 1 h and then was extracted with EA (10 ml × 3). The organic layer was concentrated in vacuo to give a yellow solid. The solid was dissolved in THF (5 ml), followed by the addition of NH 3 (4 ml, 28% wt.) dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0° C. and then concentrated in vacuo. The resulting solid was purified by preparative TLC (DCM/MeOH=10/1) to give 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3-sulfonamide (5 mg, 2. 2%) as a yellow solid.
Стадия 6
[001007] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (1,1 мг, 5,8%) в виде желтого твердого вещества.[001007] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- a]pyrazine-3-sulfonamide was synthesized as described in Preparation E to give the desired product (1.1 mg, 5.8%) as a yellow solid.
[001008] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,64 (с, 1Н), 8,15 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,38 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 2,77 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,57 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,87 (м, 4Н). МС: m/z 416,1 (М+Н+).[001008] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s , 1H), 4.38 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.77 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2 .57 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.97-1.87 (m, 4H). MS: m/z 416.1 (M+H + ).
Пример 63Example 63
[001009] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001009] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[001010] К раствору 4-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,4 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (0,55 г, 7,3 ммоль) в толуоле (5 мл) по каплям прибавили SOCl2 (20 мл) и ДМФА (3 капли) при -5°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМФА (20 мл) и TEA (2,7 мл, 19,3 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1~1/1) с получением 5-метил-3-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,7 г, 56%) в виде желтого твердого вещества.[001010] To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1.0 g, 6.4 mmol) and 2-(methylamino)ethanol (0.55 g, 7.3 mmol) in toluene (5 ml) added dropwise SOCl 2 (20 ml) and DMF (3 drops) at -5°C for 10 min. The reaction mixture was then stirred at 80° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DMF (20 ml) and TEA (2.7 ml, 19.3 mmol). The reaction mixture was then stirred at 60° C. overnight and the progress of the reaction monitored by LCMS. After the solvent was removed in vacuo, the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=3/1~1/1) to give 5-methyl-3-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-4( 5H)-one (0.7 g, 56%) as a yellow solid.
[001011] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,34 (с, 1H), 4,47 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,85 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н).[001011] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.34 (s, 1H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H).
Стадия 2
[001012] К раствору 5-метил-3-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (3,52 г, 18 ммоль) в EtOH (75 мл) прибавили порошок железа (5,04 г, 90 ммоль), NH4Cl (4,82 г, 90 ммоль) и Н2О (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 3-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (2,58 г, 86%) в виде желтого твердого вещества.[001012] Powder was added to a solution of 5-methyl-3-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (3.52 g, 18 mmol) in EtOH (75 ml) iron (5.04 g, 90 mmol), NH 4 Cl (4.82 g, 90 mmol) and H 2 O (25 ml). The reaction mixture was stirred at 80° C. under N 2 overnight and the progress of the reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=10/1) to give 3-amino-5-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (2.58 g, 86%) as a yellow solid.
[001013] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,01 (с, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,16 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,66 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,94 (с, 3Н).[001013] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.01 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H ), 3.66 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H).
Стадия 3
[001014] SOCl2 (20 мл) по каплям прибавили к воде (70 мл) при -5°С. Раствор перемешивали при 5°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. CuCl (0,16 г) прибавили с получением желтого раствора. Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин затем охладили до -10°С. Отдельно, к раствору 3-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (358 мг, 2,2 ммоль) в конц. HCl (2,0 мл) по каплям прибавили раствор NaNO2 (180 мг, 2,62 ммоль) в Н2О (1,6 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к указанному выше раствору (5,7 мл) хлорида меди (I) при -5°С в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем экстрагировали ЕА (5 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворили в ТГФ (5 мл), с последующим прибавлением раствора NH3 (3 мл, 28% мас.) по каплям при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамида (30 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.[001014] SOCl 2 (20 ml) was added dropwise to water (70 ml) at -5°C. The solution was stirred at 5° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour. CuCl (0.16 g) was added to give a yellow solution. Stirred at room temperature for 5 min then cooled to -10°C. Separately, to a solution of 3-amino-5-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one (358 mg, 2.2 mmol) in conc. HCl (2.0 ml) was added dropwise with a solution of NaNO 2 (180 mg, 2.62 mmol) in H 2 O (1.6 ml) at -10°C. The resulting dark orange solution was stirred at -10°C for 30 minutes and then added to the above solution (5.7 ml) of copper (I) chloride at -5°C for 5 minutes. The reaction mixture was stirred at -5°C for 1 h and then was extracted with EA (5 ml × 3). The organic layer was concentrated in vacuo to give a yellow solid. The solid was dissolved in THF (5 ml), followed by the addition of a solution of NH 3 (3 ml, 28% wt.) dropwise at -5°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0° C. and then concentrated in vacuo. The resulting solid was purified by preparative TLC (DCM/MeOH=10/1) to give 5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3-sulfonamide (30 mg, 6%) as a yellow solid.
[001015] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,86 (с, 1H), 7,18 (с, 2Н), 4,48 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н).[001015] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.86 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.48 (t, J=6.0 Hz, 2H ), 3.87 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H).
Стадия 4
[001016] NaH (6,24 мг, 0,156 ммоль, 60% дисперсия в парафиновом масле) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Затем 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамид (30 мг, 0,13 ммоль) прибавили к раствору NaH в ДМСО (2 мл) при -5°С и перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-£-индацен-4-амина (24,8 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (15,4 мг, 0,052 ммоль) и TEA (0,1 мл) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин и ход реакции контролировали с помощью ТСХ. Данный реагент отфильтровали и фильтрат прибавили к вышеуказанной суспензии ((5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)сульфонил)амида натрия при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Данную реакционную смесь затем промывали насыщенным раствором водным NH4Cl (5 мл × 3). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-сульфонамида (12,8 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.[001016] NaH (6.24 mg, 0.156 mmol, 60% dispersion in paraffin oil) in DMSO (2 mL) was stirred at 70°C for 30 minutes. Then 5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3-sulfonamide (30 mg, 0.13 mmol) was added to a solution of NaH in DMSO (2 ml) at -5°C and stirred at -5°C for 30 min. Separately, triphosgene (15.4 mg, 0.14 mmol) in THF (5 ml) 0.052 mmol) and TEA (0.1 ml) at -5°C. Then the reaction mixture was stirred at -5°C for 30 min and the progress of the reaction was monitored by TLC. This reagent was filtered off and the filtrate was added to the above suspension of ((5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)sulfonyl)amide at -5°C . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and the progress of the reaction was monitored by LCMS. This reaction mixture was then washed with a saturated solution of aqueous NH 4 Cl (5 ml × 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,6 ,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3-sulfonamide (12.8 mg, 25%) as a white solid.
[001017] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,27 (уш. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,47 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,83 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,77 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,99-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 430,1 (М+Н+).[001017] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.27 (br. s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.77 (t, J=6.8 Hz , 4H), 2.55 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.99-1.88 (m, 4H). MS: m/z 430.1 (M+H + ).
Пример 64Example 64
[001018] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001018] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine -3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[001019] К раствору 1Н-пиразол-5-амина (9,8 г, 0,1 моль) и TEA (36,0 г, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) прибавили 1,3-дибромпропан (26,3 г, 0,1 ммоль). После перемешивания при 110°С в течение 5 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=100/1) с получением 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина (5,3 г, выход: 36%) в виде белого твердого вещества.[001019] 1.3 -dibromopropane (26.3 g, 0.1 mmol). After stirring at 110°C for 5 hours, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=100/1) to give 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine (5.3 g, yield: 36%) as a white solid .
[001020] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,18 (с, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,22-4,00 (м, 3Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 2,11-2,03 (м, 2Н).[001020] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.18 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.22-4.00 (m, 3H), 3.26 -3.22 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H).
Стадия 2
[001021] К раствору 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина (3,0 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 1,5 г, 36,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем прибавили Вос2О (8,0 г, 36,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=100/1) с получением трет-бутил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (4,4 г, выход: 81%) в виде белого твердого вещества.[001021] NaH (60% in mineral oil, 1, 5 g, 36.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h under N 2 . Boc 2 O (8.0 g, 36.6 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (60 ml) and extracted with EA (50 ml x2). The organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=100/1) to give tert-
[001022] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,37 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,21-4,16 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н). МС: m/z 224,4 (М+Н+).[001022] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.37 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.86 -3.80 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.57 (s, 9H). MS: m/z 224.4 (M+H + ).
Стадия 3
[001023] Порциями прибавили NBS (4,2 г, 23,5 ммоль) к раствору трет-бутил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (4,4 г, 19,6 ммоль) в MeCN (20 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вылили в воду (40 мл) и экстрагировали ЕА (40 мл ×2). Органический слой промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил-3-бром-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (4,1 г, выход: 69%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 304,3 (М+Н+).[001023] NBS (4.2 g, 23.5 mmol) was added in portions to a solution of tert-
Стадия 4
[001024] трет-Бутил-3-((2,4,6-трихлорфенокси)сульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки.[001024] tert-Butyl 3-((2,4,6-trichlorophenoxy)sulfonyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(5H)-carboxylate was synthesized using Preparation B to give product as a yellow oily liquid which was used in the next step without purification.
Стадия 5
[001025] Смесь трет-бутил-3-((2,4,6-трихлорфенокси)сульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (сырой, ~1,85 ммоль), NH4OH (5 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся раствор подкислили водн. HCl (1 N) до рН=5 и разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывали водой (60 мл), солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил-3-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (100 мг, выход: 18% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.[001025] tert-Butyl 3-((2,4,6-trichlorophenoxy)sulfonyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(5H)-carboxylate mixture (crude, ~1.85 mmol), NH 4 OH (5 ml) and THF (20 ml) were stirred at 60°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The remaining solution was acidified with aq. HCl (1 N) to pH=5 and partitioned between EA (60 ml) and water (60 ml). The organic layer was washed with water (60 ml), brine (60 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give tert-butyl-3-sulfamoyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(5H)-carboxylate (100 mg, yield : 18% over 2 steps) as a white solid.
[001026] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7,80 (с, 1H), 5,54 (уш. с, 2Н), 4,23 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,19 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н). МС: m/z 303,1 (М+Н+).[001026] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=7.80 (s, 1H), 5.54 (br. s, 2H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 2H ), 3.96 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.57 (s, 9H). MS: m/z 303.1 (M+H + ).
Стадия 6
[001027] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (68,7 мг, 0,397 ммоль) и TEA (0,16 мл, 1,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (47,2 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе к раствору трет-бутил 3-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (120 мг, 0,397 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (23,6 мг, 0,436 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Полученный 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен отфильтровали для удаления полученного осадка и фильтрат прибавили в другую колбу, содержащую сульфонамидную соль. Реакционную смесь погасили путем прибавления воды (30 мл) через 30 минут. Водную фазу экстрагировали ЕА (20 мл) и отфильтровали. Фильтрат подкислили до рН=3~4 и экстрагировали ЕА (20 мл × 2) с получением трет-бутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (32 мг, выход: 16%) в виде белого твердого вещества.[001027] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (68.7 mg, 0.397 mmol) and TEA (0.16 ml, 1.2 mmol) in THF (5 ml) triphosgene (47.2 mg, 0.16 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. In another round bottom flask, MeONa (23 .6 mg, 0.436 mmol) and the mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. The resulting 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene was filtered to remove the resulting precipitate, and the filtrate was added to another flask containing the sulfonamide salt. The reaction mixture was quenched by adding water (30 ml) after 30 minutes. The aqueous phase was extracted with EA (20 ml) and filtered. The filtrate was acidified to pH=3~4 and extracted with EA (20 ml×2) to give t-butyl-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene-4- yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(5H)-carboxylate (32 mg, yield: 16%) as a white solid.
Стадия 7
[001028] К раствору трет-бутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (32 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавили ТФК (1 мл) и раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ЖХМС и реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH3⋅H2O) с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонамида (11,6 мг, выход: 45%) в виде белого твердого вещества.[001028] To a solution of tert-butyl-3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrimidine-4(5H)-carboxylate (32 mg, 0.064 mmol) in DCM (2 ml) was added TFA (1 ml) and the solution was stirred for 30 minutes at room temperature. The progress of the reaction was monitored by LCMS and the reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC (NH 3 ⋅H 2 O) to give N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6 ,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-sulfonamide (11.6 mg, yield: 45%) as a white solid.
[001029] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,01 (с, 1Н), 7,39 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,42 (с, 1Н), 3,96 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,25-3,23 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,91 (м, 6Н). МС: m/z 402,0 (М+Н+).[001029] 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.01 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.42 (s , 1H), 3.96 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2 .60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.97-1.91 (m, 6H). MS: m/z 402.0 (M+H + ).
Пример 65Example 65
[001030] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамид трифторуксусной кислоты проиллюстрирован ниже.[001030] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine Trifluoroacetic acid-2-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[001031] К раствору 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,57 г, 10,0 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили конц. H2SO4 (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 65 °С в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1) с получением метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,42 г, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.[001031] Conc. H 2 SO 4 (2.0 ml). The resulting mixture was stirred at 65°C overnight. The mixture was then concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=50/1) to give methyl 3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.42 g, yield: 83%) as a yellow solid.
[001032] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=15,24 (уш. с, 1H), 7,54 (с, 1H), 3,90 (с, 3Н).[001032] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=15.24 (br. s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
Стадия 2
[001033] К раствору метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (342 мг, 2,0 ммоль) в ацетоне (40 мл) прибавили 1,2-диброметан (412 мг, 2,2 ммоль) с последующим прибавлением K2CO3 (828 мг, 6,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем K2CO3 отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1) с получением метил-1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (430 мг, выход: 77%) в виде желтого твердого вещества.[001033] To a solution of methyl 3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (342 mg, 2.0 mmol) in acetone (40 ml) was added 1,2-dibromethane (412 mg, 2.2 mmol) followed by addition of K 2 CO 3 (828 mg, 6.0 mmol). The resulting mixture was stirred at the boil under reflux for 2 hours. Then K 2 CO 3 was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to give a residue which was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=50/1) to give methyl 1-(2-bromoethyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (430 mg, yield: 77%) as a yellow solid.
[001034] 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,42 (с, 1H), 5,08 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,78 (т, J=6,4 Гц, 2Н).[001034] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ=7.42 (s, 1H), 5.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 2H).
Стадия 3
[001035] К раствору 1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (278 мг, 1,0 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) прибавили LiBH4 (2 мл, 2,0 М в ТГФ) при 0°С. Полученную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем реакционную смесь погасили прибавлением МеОН (4 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=100/1) с получением (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-ил)метанола (122 мг, выход: 49%) в виде белого твердого вещества.[001035] To a solution of 1-(2-bromoethyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate (278 mg, 1.0 mmol) in dry THF (20 ml) was added LiBH 4 (2 ml, M in THF) at 0°C. The resulting mixture was stirred from 0°C to room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then quenched by the addition of MeOH (4 ml). The mixture was concentrated in vacuo to give a residue which was purified by silica gel column chromatography (DCM/MeOH=100/1) to give (1-(2-bromoethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-5-yl)methanol (122 mg , yield: 49%) as a white solid.
[001036] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=6,99 (с, 1H), 5,69 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,66 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,91 (т, J=6,4 Гц, 2Н).[001036] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=6.99 (s, 1H), 5.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J =6.0 Hz, 2H), 4.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2H).
Стадия 4
[001037] Смесь [2-(2-бром-этил)-5-нитро-2Н-пиразол-3-ил]-метанола (3,0 г, 12,0 ммоль), PBr3 (4,9 г, 18,0 ммоль) и CH2Cl2 (50 мл) перемешивали при 45°С в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщ. NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (60 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха с получением 1-(2-бром-этил)-5-бромметил-3-нитро-1Н-пиразола (2,2 г, выход: 58%) в виде светло-желтого твердого вещества.[001037] [2-(2-Bromo-ethyl)-5-nitro-2H-pyrazol-3-yl]-methanol mixture (3.0 g, 12.0 mmol), PBr 3 (4.9 g, 18 .0 mmol) and CH 2 Cl 2 (50 ml) were stirred at 45°C for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with sat. NaHCO 3 and extracted with CH 2 Cl 2 (60 ml) and the combined organic layer washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to dryness to give 1-(2-bromo-ethyl)-5 -bromomethyl-3-nitro-1H-pyrazole (2.2 g, yield: 58%) as a light yellow solid.
[001038] 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=6,93 (с, 1H), 4,63 (т, J=3,8 Гц, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,86 (т, J=4,2 Гц, 2Н).[001038] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=6.93 (s, 1H), 4.63 (t, J=3.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (t, J=4.2 Hz, 2H).
Стадия 5
[001039] Смесь 1-(2-бром-этил)-5-бромметил-3-нитро-1Н-пиразола (1,5 г, 4,8 ммоль), NH3⋅H2O (8 мл) и МеОН (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха с получением 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиразина (700 мг, выход: 87%) в виде белого твердого вещества.[001039] A mixture of 1-(2-bromo-ethyl)-5-bromomethyl-3-nitro-1H-pyrazole (1.5 g, 4.8 mmol), NH 3 ⋅H 2 O (8 ml) and MeOH ( 10 ml) was stirred at 50°C for 16 hours in a sealed tube. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo to give 2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazine (700 mg, yield: 87%) as a white solid.
[001040] МС: m/z 169,0 (М+Н+).[001040] MS: m/z 169.0 (M+H + ).
Стадия 6
[001041] Смесь 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиразина (700 мг, 4,2 ммоль), CbzCl (700 мг, 4,2 ммоль), K2CO3 (1,2 г, 8,4 ммоль) и CH3CN (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = от 5/1 до 1/1) с получением бензилового эфира 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоновой кислоты (900 мг, выход: 69%) в виде желтого твердого вещества.[001041] 2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazine mixture (700 mg, 4.2 mmol), CbzCl (700 mg, 4.2 mmol), K 2 CO 3 (1.2 g, 8.4 mmol) and CH 3 CN (20 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=5/1 to 1/1) to give 2-nitro-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxylic acid benzyl ester (900 mg, yield: 69%) as a yellow solid.
Стадия 7
[001042] Смесь бензилового эфира 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоновой кислоты (710 мг, 2,4 ммоль), Fe (658 мг, 11,8 ммоль), NH4Cl (637 мг, 11,8 ммоль), Н2О (10 мл) и EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промывали CH2Cl2 (30 мл). Раствор фильтрата концентрировали досуха с получением бензилового эфира 2-амино-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоновой кислоты (639 мг, выход: 98%) в виде желтой маслянистой жидкости.[001042] 2-nitro-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxylic acid benzyl ester mixture (710 mg, 2.4 mmol), Fe (658 mg, 11.8 mmol), NH 4 Cl (637 mg, 11.8 mmol), H 2 O (10 ml) and EtOH (20 ml) were stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and washed with CH 2 Cl 2 (30 ml). The filtrate solution was concentrated to dryness to give 2-amino-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxylic acid benzyl ester (639 mg, yield: 98%) as a yellow oily liquid.
Стадия 8
[001043] Раствор бензил-2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (639 мг, 2,4 ммоль) в MeCN (8 мл) при 0°С обработали конц. HCl (3,0 мл) в Н2О (1,2 мл) с последующим прибавлением водного раствора NaNO2 (198 мг, 2,9 ммоль) растворили в Н2О (0,9 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин. АсОН (1,2 мл), CuCl2 (162 мг, 1,2 ммоль) и CuCl (12 мг, 0,12 ммоль) последовательно прибавили к указанной выше смеси и продували газообразный SO2 в течение 25 мин при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали ЕА (40 мл ×3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпарили в вакууме с получением бензил-2-(хлорсульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (сырой) в виде желтой маслянистой жидкости Данный материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.[001043] A solution of benzyl 2-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate (639 mg, 2.4 mmol) in MeCN (8 ml) at 0°C was treated conc. HCl (3.0 ml) in H 2 O (1.2 ml) followed by the addition of an aqueous solution of NaNO 2 (198 mg, 2.9 mmol) was dissolved in H 2 O (0.9 ml). The resulting solution was stirred at 0°C for 45 min. AcOH (1.2 ml), CuCl 2 (162 mg, 1.2 mmol) and CuCl (12 mg, 0.12 mmol) were successively added to the above mixture and SO 2 gas was purged for 25 min at 0°C. After stirring for 1 h at 0°C, the reaction mixture was poured into ice water (100 ml) and extracted with EA (40 ml×3). The combined organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated in vacuo to give benzyl 2-(chlorosulfonyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate (crude) as yellow oily liquid. This material was used directly in the next step without further purification.
Стадия 9
[001044] К раствору бензил-2-(хлорсульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (сырой) в ТГФ (6 мл) прибавили NH3 Н2О (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь концентрировали, разбавили МеОН (5 мл) и подкислили с помощью водн. HCl (1 N) до рН=5. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-50% MeCN в Н2О) с получением бензил-2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (122 мг, выход: 15%, две стадии) в виде белого твердого вещества.[001044] NH 3 H 2 O (3 ml). After stirring at room temperature for 20 minutes, the reaction mixture was concentrated, diluted with MeOH (5 ml) and acidified with aq. HCl (1 N) to pH=5. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (0%-50% MeCN in H 2 O) to give benzyl 2-sulfamoyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate ( 122 mg, yield: 15%, two steps) as a white solid.
[001045] МС: m/z 337,0 (М+Н+).[001045] MS: m/z 337.0 (M+H + ).
Стадия 10
[001046] Раствор бензил-2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (102 мг, 0,3 ммоль), Вос2О (73 мг, 0,33 ммоль) и Pd/C (20 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/МеОН=40/1) с получением трет-бутил-2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (106 мг, выход: 96%) в виде желтого твердого вещества.[001046] Benzyl 2-sulfamoyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate solution (102 mg, 0.3 mmol), Boc 2 O (73 mg, 0.33 mmol) and Pd/C (20 mg) in MeOH (10 ml) was stirred at room temperature in an atmosphere of hydrogen (50 psi) for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH=40/1) to give tert-butyl-2-sulfamoyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate (106 mg, yield: 96%) as a yellow solid.
[001047] МС: m/z 303,0 (М+Н+).[001047] MS: m/z 303.0 (M+H + ).
Стадия 11Stage 11
[001048] трет-Бутил-2-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (108 мг, сырой) в виде желтого твердого вещества.[001048] tert-Butyl-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5 -a]pyrazine-5(4H)-carboxylate was synthesized as described in Preparation F to give the desired product (108 mg, crude) as a yellow solid.
[001049] МС: m/z 502,1 (М+Н+).[001049] MS: m/z 502.1 (M+H + ).
Стадия 12:Stage 12:
[001050] К раствору трет-бутил-2-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (68 мг, сырой) в CH2Cl2 (1 мл) прибавили ТФК (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-50% MeCN в H2O) с получением ТФК соли N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (7,9 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.[001050] To a solution of tert-butyl-2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate (68 mg, crude) in CH 2 Cl 2 (1 ml) was added TFA (0.5 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (0%-50% MeCN in H 2 O) to give the TFA salt N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl )carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-sulfonamide (7.9 mg, 15%) as a white solid.
[001051] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,01 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,05 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,17 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 4Н),1,99-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 401,9 (М+Н+).[001051] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.05 (t , J=4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.17 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 4H ), 2.61 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.99-1.94 (m, 4H). MS: m/z 401.9 (M+H + ).
Пример 66Example 66
[001052] Синтез Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001052] Synthesis of H-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5 -a]pyrazine-2-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[001053] К раствору трет-бутил- 2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (60 мг, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) прибавили ТФК (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 50% MeCN в Н2О) с получением ТФК соли 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (50 мг, сырой) в виде коричневого твердого вещества. МС: m/z 202,9 (М+Н+).[001053] To a solution of tert-butyl-2-sulfamoyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate (60 mg, 0.2 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 ml ) was added TFA (2 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting solution was purified by reverse phase HPLC (0%-50% MeCN in H 2 O) to give the TFA salt of 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-sulfonamide (50 mg, crude) as a brown solid. MS: m/z 202.9 (M+H + ).
Стадия 2
[001054] К перемешиваемому раствору ТФК соли 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (45 мг, сырой) в МеОН (10 мл) прибавили формальдегид (40 мг, 1,3 ммоль) и цианоборогидрид натрия (14 мг, 0,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали на обращенно-фазной колонке (0% - 50% MeCN в Н2О) с получением 5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (17 мг, выход: 32% в виде белого твердого вещества.[001054] Formaldehyde (40 mg, 1.3 mmol) and sodium cyanoborohydride (14 mg, 0.2 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and purified on a reverse phase column (0%-50% MeCN in H 2 O) to give 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-sulfonamide ( 17 mg, yield: 32% as white solid.
[001055] МС: m/z 217,0 (М+Н+).[001055] MS: m/z 217.0 (M+H + ).
Стадия 3:Stage 3:
[001056] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (9,6 мг, выход: 29%) в виде белого твердого вещества.[001056] N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- a]pyrazine-2-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (9.6 mg, yield: 29%) as a white solid.
[001057] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,80 (с, 1H), 8,02 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,16 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,89 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 416,1 (М+Н+).[001057] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.55 (s , 1H), 4.16 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.89 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.79 (t , J=7.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 4H). MS: m/z 416.1 (M+H + ).
Пример 67Example 67
[001058] Синтез 4,4-дифтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001058] Synthesis of 4,4-difluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyridine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[001059] К раствору 3-бром-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиридин-4(5Н)-она (500 мг, 2,34 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили I2 (58 мг, 0,23 ммоль) и пропан-1,3-дитиол (276 мг, 2,57 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разделили между ДХМ (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали DCM (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 3'-бром-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[[1,3]дитиан-2,4'-пиразоло[1,5-а]пиридина] (530 мг, выход: 75%) в виде белого твердого вещества.[001059] I 2 (58 mg , 0.23 mmol) and propane-1,3-dithiol (276 mg, 2.57 mmol), then the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then partitioned between DCM (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=2/1) to give 3'-bromo-6',7'-dihydro-5'H-spiro[[1,3]dithian-2,4'-pyrazolo[ 1,5-a]pyridine] (530 mg, yield: 75%) as a white solid.
Стадия 2
[001060] К раствору 1,3-дибром-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-диона (1,61 г, 5,6 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили HF.пиридин (55%, 3,4 мл, 18,6 ммоль) и 3'-бром-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[[1,3]дитиан-2,4'-пиразоло[1,5-а]пиридин] (430 мг, 1,4 ммоль) при -70°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь разделили между ДХМ (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали DCM (20 мл). Объединенные органические слои объединили, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3-бром-4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина (260 мг, выход: 57%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 236,9 (М+Н+).[001060] To a solution of 1,3-dibromo-5,5-dimethyl-imidazolidine-2,4-dione (1.61 g, 5.6 mmol) in DCM (5 ml) was added HF. .4 ml, 18.6 mmol) and 3'-bromo-6',7'-dihydro-5'H-spiro[[1,3]dithian-2,4'-pyrazolo[1,5-a]pyridine ] (430 mg, 1.4 mmol) at -70°C. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was partitioned between DCM (20 ml) and water (20 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (20 ml). The combined organic layers were combined, washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=5/1) to give 3-bromo-4,4-difluoro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine (260 mg, yield: 57%) as a yellow oily liquid. MS: m/z 236.9 (M+H + ).
Стадия 3
[001061] К раствору 3-бром-4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина (0,26 г, 1,1 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (0,44 мл, 1,1 ммоль, 2,5 М) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания при указанной температуре в течение 20 мин, медленно прибавили ZnCl2 в эфире (1,1 мл, 1,1 ммоль, 1 М) при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комн. темп.в течение 1 ч. ТСРС (0,33 г, 1,1 ммоль) прибавили к смеси при 0°С и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Реакцию погасили насыщенным раствором NH4Cl (2 мл) и разделили между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлорфенил- 4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоната в виде желтой маслянистой жидкости Сырой продукт растворили в ТГФ (5 мл) и NH3.H2O (5 мл) прибавили к раствору. После перемешивания при 60°С в течение ночи, реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток подкислили 1 N HCl до рН=5 и разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои объединили, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида (50 мг, выход: 19% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 238 (М+Н+).[001061] To a solution of 3-bromo-4,4-difluoro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine (0.26 g, 1.1 mmol) in dry THF (5 mL) slowly added n-BuLi in hexane (0.44 ml, 1.1 mmol, 2.5 M) at -78°C in an atmosphere of N 2 . After stirring at the same temperature for 20 minutes, ZnCl2 in ether (1.1 ml, 1.1 mmol, 1 M) was slowly added at the same temperature. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature. temp. for 1 h. TCPC (0.33 g, 1.1 mmol) was added to the mixture at 0° C. and the mixture was stirred at room temperature. pace. within 1 h. The reaction was extinguished with a saturated solution of NH 4 Cl (2 ml) and divided between water (20 ml) and EA (20 ml). The organic layer was washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give
Стадия 4
[001062] 4,4-Дифтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (26 мг, выход: 28%) в виде белого твердого вещества.[001062] 4,4-Difluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1, 5-a]pyridine-3-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (26 mg, yield: 28%) as a white solid.
[001063] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,65 (уш. с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,28 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,50 (перекрывается, 2Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 437,0 (М+Н+).[001063] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.65 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J=6.8 Hz , 4H), 2.50 (overlapped, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 4H). MS: m/z 437.0 (M+H + ).
Пример 68Example 68
[001064] Синтез N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001064] Synthesis of N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[001065] N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (210 мг, выход: 61%) в виде белого твердого вещества.[001065] N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-8-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized using Preparation A to give the desired product (210 mg, yield: 61%) as a white solid.
[001066] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,51 (уш. с, 1Н), 7,91 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,45 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 2,05-1,98 (м, 4Н). МС: m/z 421,1 (М+Н+).[001066] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.51 (br. s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.45 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.64 (t , J=6.8 Hz, 4H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 4H). MS: m/z 421.1 (M+H + ).
Пример 69Example 69
[001067] Синтез N-((8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001067] Synthesis of N-((8-methyl-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[001068] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (1 г, 5,78 ммоль) в ДХМ (20 мл) прибавили NBS (1,03 г, 5,78 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в Н2О (30 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Объединенный ЕА промыли солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=50/1) с получением 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (838 мг, выход: 57%) в виде красного твердого вещества.[001068] To a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (1 g, 5.78 mmol) in DCM (20 mL) was added NBS (1.03 g, 5 .78 mmol) at 0°C and the mixture was stirred at 0°C for 2 hours. The reaction mixture was poured into H 2 O (30 ml) and extracted with EA (50 ml ×2). The combined EA was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=50/1) to give 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine (838 mg, yield: 57% ) as a red solid.
[001069] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=3,48 (уш. с, 2Н), 2,91 (т, J=7,5 Гц, 4Н), 2,81 (т, J=6,9 Гц, 4Н), 2,19-2,06 (м, 4Н).[001069] 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ=3.48 (br. s, 2H), 2.91 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.81 (t, J =6.9 Hz, 4H), 2.19-2.06 (m, 4H).
Стадия 2
[001070] К раствору 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (200 мг, 0,79 ммоль) в диоксане (8 мл) и Н2О (2 мл) прибавили метилбороновую кислоту (52 мг, 0,87 ммоль), K2CO3 (327 мг, 2,37 ммоль) и Pd(PPh3)4 (45 мг, 0,039 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через силикагель и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH3⋅H2O) с получением 8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (26 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества.[001070] To a solution of 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine (200 mg, 0.79 mmol) in dioxane (8 ml) and H 2 O ( 2 ml) was added methylboronic acid (52 mg, 0.87 mmol), K 2 CO 3 (327 mg, 2.37 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (45 mg, 0.039 mmol) at room temperature and stirred at 100 °С in N 2 atmosphere during the night. The reaction mixture was filtered through silica gel and then purified by preparative HPLC (NH 3 ⋅H 2 O) to give 8-methyl-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine (26 mg , yield: 18%) as a white solid.
Стадия 3
[001071] N-((8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (14 мг, выход: 24%) в виде белого твердого вещества.[001071] N-((8-methyl-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazine-3-sulfonamide was synthesized as described in Preparation E to give the desired product (14 mg, yield: 24%) as a white solid.
[001072] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,41 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,44 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,69-2,58 (м, 4Н), 2,21-2,17 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 2,00-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 417,0 (М+Н+).[001072] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=10.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.44 (t , J=4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.69-2.58 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 4H). MS: m/z 417.0 (M+H + ).
Пример 70Example 70
[001073] Синтез (R)-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.[001073] Synthesis of (R)-((4-chloro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-yl)sulfonyl)amide sodium is illustrated below.
Стадия 1
[001074] К раствору 2,6-диизопропил-фениламина (2,4 г, 13,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) одной порцией прибавили NCS (1,9 г, 14,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь вылили в воду (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл ×2), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=50/1) с получением 4-хлор-2,6-диизопропил-фениламина (2,0 г, выход: 70%) в виде красной маслянистой жидкости.[001074] To a solution of 2,6-diisopropyl-phenylamine (2.4 g, 13.5 mmol) in DMF (20 mL) was added NCS (1.9 g, 14.2 mmol) in one portion. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was poured into water (100 ml) and extracted with EA (50 ml×2). The combined organic layer was washed with brine (50 ml×2), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=50/1) to obtain 4-chloro-2,6-diisopropyl-phenylamine (2.0 g, yield: 70%) as a red oily liquid.
Стадия 2
[001075] (R)-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (50 мг, выход: 51%) в виде белого твердого вещества.[001075] (R)-((4-chloro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- 3-yl)sulfonyl)amide was synthesized as described in Preparation E to give the desired product (50 mg, yield: 51%) as a white solid.
[001076] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,38 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,00 (с, 2Н), 4,49-4,45 (м, 1H), 4,18-4,08 (м, 3Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 1,05-1,03 (м, 12Н). МС: m/z 471,0 (М+Н+).[001076] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.49-4 .45 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 12H). MS: m/z 471.0 (M+H + ).
Пример 71Example 71
[001077] Синтез N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001077] Synthesis of N-((8-chloro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H -pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[001078] N,N-диметилпиридин-4-амин (0,657 ммоль, 0,080 г) растворили в ТГФ (1,5 мл) и затем медленно прибавили раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,626 ммоль, 0,144 мл) в ТГФ (1,5 мл). После перемешивания в течение нескольких минут прибавили раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (0,626 ммоль, 130 мг) в ТГФ (1 мл) и смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,626 ммоль, 0,145 г) в ТГФ (1 мл) обработали гидридом натрия (0,626 ммоль, 0,023 г) и оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время два раствора смешивали и оставили перемешиваться в течение 18 ч.[001078] N,N-dimethylpyridin-4-amine (0.657 mmol, 0.080 g) was dissolved in THF (1.5 ml) and then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (0.626 mmol, 0.144 ml) in THF (1, 5 ml). After stirring for several minutes, a solution of 8-chloro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene-4-amine (0.626 mmol, 130 mg) in THF (1 ml) was added and the mixture was allowed to stir within 30 min. At the same time, 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (0.626 mmol, 0.145 g) in THF (1 ml) was treated sodium hydride (0.626 mmol, 0.023 g) and allowed to stir for 30 minutes. At the same time, the two solutions were mixed and allowed to stir for 18 hours.
[001079] Реакционную смесь затем погасили насыщ. NH4Cl (10 мл) и разбавили EtOAc (10 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали водой (10 мл) и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН (5 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-40% MeCN: 10 мМ водн. NH4OH). Очищенные фракции объединили и концентрировали с получением N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7- гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (4 мг, 1,374%) в виде белого твердого вещества.[001079] The reaction mixture was then quenched with sat. NH 4 Cl (10 ml) and diluted with EtOAc (10 ml). The layers were separated and aq. the layer was extracted with EtOAc (10 ml). The combined organic extracts were then washed with water (10 ml) and concentrated. The resulting solid was suspended in MeOH (5 ml), filtered and purified by preparative HPLC (10-40% MeCN: 10 mM aq. NH4OH). Purified fractions were combined and concentrated to give N-((8-chloro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6,6-dimethyl-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (4 mg, 1.374%) as a white solid.
[001080] 1H-ЯМР (400 МГц; MeOD): δ 7,68 (с, 1H), 4,08 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,90-2,87 (м, 4Н), 2,80-2,76 (м, 4Н), 2,09-2,02 (м, 5Н), 1,11 (с, 6Н). МС: m/z 465,0 (М+Н+).[001080] 1 H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 7.68 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.90-2.87 ( m, 4H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 5H), 1.11 (s, 6H). MS: m/z 465.0 (M+H + ).
Пример 72Example 72
[001081] Синтез N-((2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001081] Synthesis of N-((2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine- 3-sulfonamide is illustrated below.
[001082] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (100 мг, 0,492 ммоль) растворили в МеОН (4 мл) при 80°С. Затем прибавили метоксид натрия (0,106 г, 0,492 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель затем выпарили и прибавили 7- изоцианато-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран (0,093 г, 0,492 ммоль) в MeCN (4 мл) и смесь оставили перемешиваться в течение ночи. В то же время реакционную смесь отфильтровали и отфильтровали, и промывали EtOAc, и сушили с выходом N-((2,2-диметил-2,3- дигидробензофуран-7-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (108,5 мг, 56,19%) в виде кремообразного твердого вещества. МС: m/z 393 (М+Н+).[001082] 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (100 mg, 0.492 mmol) was dissolved in MeOH (4 ml) at 80°C. Sodium methoxide (0.106 g, 0.492 mmol) was then added and the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was then evaporated and 7-isocyanato-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (0.093 g, 0.492 mmol) in MeCN (4 mL) was added and the mixture was left stirring overnight. At the same time the reaction mixture was filtered and filtered and washed with EtOAc and dried to give N-((2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (108.5 mg, 56.19%) as a creamy solid. MS: m/z 393 (M+H + ).
Пример 73Example 73
[001083] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001083] Synthesis of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1 -b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[001084] 2-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b] [1,3]оксазин-3-сульфонамид получали способом аналогичным 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамиду за исключением использования подходящего 3-метил-3-пиразолин-5-она в качестве исходного материала.[001084] 2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3]oxazine-3-sulfonamide was prepared in a manner analogous to 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazine-3-sulfonamide except using the appropriate 3-methyl-3-pyrazolin-5-one as starting material.
[001085] 2-Метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (80 мг, 0,368 ммоль), 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (0,073 г, 0,368 ммоль) и гидрид натрия (13,595 мг, 0,368 ммоль) смешали в ДМФА (5 мл) и оставили перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь затем погасили водой и белое твердое вещество отфильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток суспендировали в ацетоне (10 мл), фильтровали и промывали ацетоном до сушки с выходом N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4- ил)карбамоил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (51,4 мг, 33,51%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/z 417 (М+Н+).[001085] 2-Methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (80 mg, 0.368 mmol), 4-isocyanato-1,2,3 ,5,6,7-hexahydro-s-indacene (0.073 g, 0.368 mmol) and sodium hydride (13.595 mg, 0.368 mmol) were mixed in DMF (5 ml) and left to stir overnight. The reaction mixture was then quenched with water and the white solid was filtered off. The filtrate was concentrated and the residue was suspended in acetone (10 ml), filtered and washed with acetone to dryness, yielding N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-2 -methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (51.4 mg, 33.51%) as a light brown solid. MS: m/z 417 (M+H + ).
Пример 74Example 74
[001086] Синтез N-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001086] The synthesis of N-((4-cyano-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[001087] К раствору 4-амино-3,5-диизопропилбензонитрила (300 мг, 1,48 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et3N (0,41 мл, 2,97 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (220 мг, 0,74 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч перед охлаждением до комн. темп. и разделили между EtOAc (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтого твердого вещества (210 мг, 62%).[001087] To a solution of 4-amino-3,5-diisopropylbenzonitrile (300 mg, 1.48 mmol) in anhydrous THF (10 ml) was added Et3N (0.41 ml, 2.97 mmol) followed by triphosgene (220 mg , 0.74 mmol) at room. pace. The reaction mixture was heated at 60°C for 1 h before cooling to room. pace. and partitioned between EtOAc (30 ml) and water (20 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (2×10 ml). The combined organic extracts were washed with water (20 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to yield a yellow solid (210 mg, 62%).
[001088] Твердое вещество (100 мг, 0,44 ммоль) растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (90 мг, 0,44 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 17 мг, 0,44 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавлением МеОН (3 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 5%) с получением N-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (36,3 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 432 (М+Н+).[001088] The solid (100 mg, 0.44 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (1 mL). To this solution was added 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (90 mg, 0.44 mmol) followed by addition of NaH (60% in mineral oil, 17 mg, 0.44 mmol) at room. pace. The reaction mixture was stirred for 1 h before the addition of MeOH (3 ml). The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/
Пример 75Example 75
[001089] Синтез N-((4-хлор-2,6-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001089] The synthesis of N-((4-chloro-2,6-dicyclopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[001090] К раствору 4-хлор-2,6-дициклопропиланилина (180 мг, 0,87 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et3N (0,24 мл, 1,73 ммоль) с последующим прибавлением трифосген (130 мг, 0,43 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч перед охлаждением до комн. темп, и разделили между EtOAc (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом светло-желтого вещества (170 мг, 84%).[001090] To a solution of 4-chloro-2,6-dicyclopropaniline (180 mg, 0.87 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added Et3N (0.24 mL, 1.73 mmol) followed by triphosgene (130 mg , 0.43 mmol) at room. pace. The reaction mixture was heated at 60°C for 1 h before cooling to room. temp, and divided between EtOAc (30 ml) and water (20 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (2×10 ml). The combined organic extracts were washed with water (20 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to yield a light yellow solid (170 mg, 84%).
[001091] Твердые вещества (100 мг, 0,49 ммоль) растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (115 мг, 0,49 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч до прибавления МеОН (3 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 5%) с получением N-((4-хлор-2,6-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (37,7 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 437 (М+Н+).[001091] The solids (100 mg, 0.49 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (1 mL). To this solution was added 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (115 mg, 0.49 mmol) followed by addition of NaH (60% in mineral oil, 20 mg, 0.49 mmol) at room. pace. The reaction mixture was stirred at rt. pace. for 1 h before the addition of MeOH (3 ml). The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/
Пример 76Example 76
[001092] Синтез N-((3,5-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида[001092] Synthesis of N-((3,5-dicyclopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide
[001093] К раствору 3,5-дициклопропиланилина (200 мг, 1,15 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et3N (0,27 мл, 2,0 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (120 мг, 0,39 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов до удаления ТГФ. Полученный остаток суспендировали в смеси гексанов (50 мл), нерастворимые твердые вещества удалили вакуумным фильтрованием и смесь гексанов удалили при пониженном давлении с выходом прозрачной маслянистой жидкости.[001093] To a solution of 3,5-dicyclopropylaniline (200 mg, 1.15 mmol) in anhydrous THF (10 ml) was added Et 3 N (0.27 ml, 2.0 mmol) followed by the addition of triphosgene (120 mg, 0 .39 mmol) at room. pace. The reaction mixture was stirred for 2 hours to remove the THF. The resulting residue was suspended in a mixture of hexanes (50 ml), insoluble solids were removed by vacuum filtration, and the mixture of hexanes was removed under reduced pressure to yield a clear oily liquid.
[001094] Полученную маслянистую жидкость затем растворили в безводном ДМФА (2 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (80 мг, 0,39 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавления МеОН (5 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 10%) с получением N-((3,5-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (90 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 403 (М+Н+).[001094] The resulting oily liquid was then dissolved in anhydrous DMF (2 ml). To this solution was added 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (80 mg, 0.39 mmol) followed by NaH (60% in mineral oil, 20 mg, 0.49 mmol) at room. pace. The reaction mixture was stirred for 1 hour before MeOH (5 ml) was added. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/
Пример 77Example 77
[001095] Синтез N-((7-хлор-5-циклопропил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001095] Synthesis of N-((7-chloro-5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
[001096] К раствору 7-хлор-5-циклопропил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина (85 мг, 0,41 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et3N (0,17 мл, 1,2 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (60 мг, 0,20 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч перед охлаждением до комн. темп. и разделили между EtOAc (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтой маслянистой жидкости.[001096] Et 3 N (0.17 ml, 1.2 mmol) followed by the addition of triphosgene (60 mg, 0.20 mmol) at room. pace. The reaction mixture was heated at 60°C for 1 h before cooling to room. pace. and partitioned between EtOAc (30 ml) and water (20 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (2×10 ml). The combined organic extracts were washed with water (20 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to yield a yellow oily liquid.
[001097] Полученную маслянистую жидкость затем растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (50 мг, 0,25 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 16 мг, 0,41 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавления МеОН (5 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 10%) с получением N-((7-хлор-5-циклопропил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60 мг, 57%) в виде светло-желтого вещества. МС: m/z 437 (М+Н+).[001097] The resulting oily liquid was then dissolved in anhydrous DMF (1 ml). To this solution was added 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (50 mg, 0.25 mmol) followed by addition of NaH (60% in mineral oil, 16 mg, 0.41 mmol) at room. pace. The reaction mixture was stirred for 1 hour before MeOH (5 ml) was added. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (MeOH/
Пример 78Example 78
[001098] Синтез N-((1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001098] Synthesis of N-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3- sulfonamide is illustrated below.
[001099] К раствору 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амина (200 мг, 1,01 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et3N (0,17 мл, 1,2 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (150 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов перед охлаждением до комн. темп. Удалили ТГФ и полученный остаток суспендировали в смеси гексанов (50 мл), нерастворимые твердые вещества удалили вакуумным фильтрованием и смесь гексанов удалили при пониженном давлении с выходом желтой маслянистой жидкости.[001099] Et 3 N (0.17 ml, 1.2 mmol) was added to a solution of 1,2,3,4-tetrahydroacridine-9-amine (200 mg, 1.01 mmol) in anhydrous THF (10 ml) with subsequent addition of triphosgene (150 mg, 0.49 mmol) at room. pace. The reaction mixture was heated at 60°C for 2 hours before cooling to room. pace. Removed THF and the resulting residue was suspended in a mixture of hexanes (50 ml), insoluble solids were removed by vacuum filtration and the mixture of hexanes was removed under reduced pressure to yield a yellow oily liquid.
[001100] Полученную маслянистую жидкость затем растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (50 мг, 0,25 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавления МеОН (1 мл). Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeCN/вода/0,1% муравьиная кислота) с получением N-((1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (1,8 мг, 2%) в виде твердых веществ. МС: m/z 428 (М+Н+).[001100] The resulting oily liquid was then dissolved in anhydrous DMF (1 ml). To this solution was added 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (50 mg, 0.25 mmol) followed by addition of NaH (60% in mineral oil, 20 mg, 0.49 mmol) at room. pace. The reaction mixture was stirred for 1 h before the addition of Meon (1 ml). The residue was purified by preparative HPLC (MeCN/water/0.1% formic acid) to give N-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (1.8 mg, 2%) as solids. MS: m/z 428 (M+H + ).
Пример 79Example 79
[001101] Синтез ((6-(аминометил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид натрия и((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия проиллюстрирован ниже.[001101] Synthesis of ((6-(aminomethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)((1,2,3,5 ,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)sodium amide and ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6- Sodium ((2,2,2-trifluoroacetamido)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide is illustrated below.
Стадия 1:Stage 1:
[001102] (6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метанамин (сырой, ~1,2 ммоль) растворили в TFAA (3 мл). Затем раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и воды (10 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали ЕА (10 мл ×3). Органические слои смешали и промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением N-((6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамида (140 мг, выход: 47%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 250,2 (М+Н+).[001102] (6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methanamine (crude, ~1.2 mmol) was dissolved in TFAA (3 mL). The solution was then heated at reflux for 3 hours, quenched by addition of EA (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EA (10 ml×3). The organic layers were mixed and washed with brine (10 ml) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give N-((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (140 mg, yield: 47%) as a yellow solid. MS: m/z 250.2 (M+H + ).
Стадия 2:Stage 2:
[001103] К раствору N-((6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамида (140 мг, 0,56 ммоль) в ДХМ (3 мл) по каплям прибавили ClSO3H (0,11 мл, 1,68 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, по каплям прибавили пиридин (0,14 мл, 1,68 ммоль) при 0°С и затем порциями прибавили PCl5 (350 мг, 1,68 ммоль) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вылили в ледяную воду (2 мл) и экстрагировали ЕА (10 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением а сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.[001103] To a solution of N-((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)-2,2,2-trifluoroacetamide (140 mg, 0.56 mmol) in DCM (3 ml) was added dropwise ClSO 3 H (0.11 ml, 1.68 mmol) at 0°C. After stirring at room temperature for 16 hours, pyridine (0.14 ml, 1.68 mmol) was added dropwise at 0°C and then PCl 5 (350 mg, 1.68 mmol) was added in portions at 0°C. the mixture was stirred at room temperature for 1 h, poured into ice water (2 ml) and extracted with EA (10 ml×3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated to give a crude product which was used directly in the next step without further purification.
Стадия 3:Stage 3:
[001104] К раствору 6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (сырой, ~0,56 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавили NH3.H2O (3 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали до около 1 мл. Оставшуюся суспензию подкислили 1 М водн. HCl до рН=3 и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H2O) с получением 2,2,2-трифтор-N-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (120 мг, выход: 65%) в виде желтого твердого вещества.[001104] To a solution of 6-((2,2,2-trifluoroacetamido)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonyl chloride (crude, ~ 0.56 mmol) in THF (3 ml) was added NH 3 .H 2 O (3 ml). After stirring at 60°C for 2 hours, the reaction mixture was concentrated to about 1 ml. The remaining suspension was acidified with 1 M aq. HCl to pH=3 and filtered. The filtrate was purified using a reverse phase column (MeCN/H 2 O) to give 2,2,2-trifluoro-N-((3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazin-6-yl)methyl)acetamide (120 mg, yield: 65%) as a yellow solid.
[001105] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,58 (с, 1Н), 4,51 (дд, J=11,2, 2,8 Гц, 1H), 4,32-4,23 (м, 2Н), 3,96 (дд, J=12,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,44 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н).[001105] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.58 (s, 1H), 4.51 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.32 -4.23 (m, 2H), 3.96 (dd, J=12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.73- 2.64 (m, 1H).
Стадия 4:Stage 4:
[001106] К суспензии N-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (60 мг, 0,18 ммоль) в ДМСО (2 мл) прибавили MeONa (10,7 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли. В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (38 мг, 0,22 ммоль) и TEA (54 мг, 0. 54 ммоль) в ТГФ (2 мл) одной порцией прибавили трифосген (24 мг, 0,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого указанную суспензию отфильтровали фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/Н2О) с получением ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (44 мг, выход: 44%) в виде белого твердого вещества.[001106] To a suspension of N-((3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)methyl)acetamide (60 mg, 0.18 mmol) in DMSO (2 ml) was added MeONa (10.7 mg, 0.2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 min to obtain a suspension of the sodium salt. In another flask to a solution of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylamine (38 mg, 0.22 mmol) and TEA (54 mg, 0.54 mmol) in THF (2 ml) triphosgene (24 mg, 0.80 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature under N 2 for 20 min. The reaction mixture was then filtered. The filtrate was added to the above sodium salt suspension and stirred at room temperature for 16 hours. After this suspension was filtered, the filtrate was purified using a reverse phase column (MeCN/H 2 O) to obtain ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)(( 6-((2,2,2-trifluoroacetamido)methyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium (44 mg, yield: 44%) as a white solid.
[001107] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=9,69 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,53 (уш. с, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,37 (дд, J=10,8, 2,8 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 2Н), 3,88 (дд, J=12,0, 7,6 Гц, 1H), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66-2,59 (м, 5Н), 1,95-1,85 (м, 4Н). МС: m/z 528,1 (М+Н+).[001107] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=9.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.41 (s , 1H), 6.80 (s, 1H), 4.37 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.88 ( dd, J=12.0, 7.6 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.66-2 .59 (m, 5H), 1.95-1.85 (m, 4H). MS: m/z 528.1 (M+H + ).
Стадий 5:Stage 5:
[001108] К раствору ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (7 мг, 0,01 ммоль) в ДМСО (1 мл) прибавили водный NaOH (0,5 мл, 1 ммоль, 2 М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После этого суспензию отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/Н2О) с получением ((6-(аминометил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b] [1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия (4,9 мг, выход: 84%) в виде белого твердого вещества.[001108] To a solution of ((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)((6-((2,2,2-trifluoroacetamido)methyl)-6, 7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium (7 mg, 0.01 mmol) in DMSO (1 ml) was added aqueous NaOH (0. 5 ml, 1 mmol, 2 M) and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. After that, the suspension was filtered and the filtrate was purified using a reverse phase column (MeCN/H 2 O) to obtain ((6-(aminomethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3 ]oxazin-3-yl)sulfonyl)((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)amide (4.9 mg, yield: 84%) as white solid.
[001109] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,45 (уш. с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,37 (дд, J=10,8, 3,2 Гц, 1H), 4,13-4,02 (м, 2Н), 3,82 (дд, J=12,4, 8,0 Гц, 1H), 2,74 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,68-2,57 (м, 6Н), 2,30-2,12 (м, 1H), 1,94-1,85 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н+).[001109] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.45 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.37 (dd, J=10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.82 (dd, J=12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.68-2.57 (m, 6H), 2.30-2.12 (m, 1H), 1.94-1.85 ( m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H + ).
Пример 80Example 80
[001110] Синтез (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b] [1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида проиллюстрирован ниже.[001110] Synthesis of (R)-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine -3-yl)sulfonyl)amide is illustrated below.
Стадия 1
[001111] К раствору 2,6-дибром-4-фторанилина (2,0 г, 7,4 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (3,37 г, 20,1 ммоль), Cs2CO3 (7,23 г, 22,2 ммоль) и Н2О (4 мл) в диоксане (40 мл) прибавили Pd(dppf)Cl2 (0,54 г, 0,74 ммоль) в N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением 4-фтор-2,6-ди(проп-1-ен-2-ил)анилина (1,10 г, 78%) в виде коричневой маслянистой жидкости.[001111] To a solution of 2,6-dibromo-4-fluoroaniline (2.0 g, 7.4 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl)- 1,3,2-dioxaborolane (3.37 g, 20.1 mmol), Cs 2 CO 3 (7.23 g, 22.2 mmol) and H 2 O (4 ml) in dioxane (40 ml) were added Pd (dppf)Cl 2 (0.54 g, 0.74 mmol) in N 2 . The reaction mixture was stirred at 100° C. overnight. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=10/1) to give 4-fluoro-2,6-di(prop-1-en-2-yl)aniline (1.10 g, 78%) as a brown oily liquid.
[001112] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=6,72 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 5,29 (т, J=1,6 Гц, 2Н), 5,01 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 2,01 (с, 6Н).[001112] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=6.72 (d, J=9.6 Hz, 2H), 5.29 (t, J=1.6 Hz, 2H), 5.01 (d, J=1.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.01 (s, 6H).
Стадия 2
[001113] К раствору 4-фтор-2,6-ди(проп-1-ен-2-ил)анилина (1,10 г, 5,7 ммоль) в МеОН (30 мл) прибавили Pd/C (0,11 г, 10% мас.). Реакционную смесь дегазировали и трижды пропускали Н2. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере H2 из баллона и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (1,05 г, 94%) в виде коричневой маслянистой жидкости.[001113] Pd/C (0. 11 g, 10% wt.). The reaction mixture was degassed and passed H 2 three times. Stirred at room temperature overnight under H 2 from a balloon and the progress of the reaction was monitored by LCMS. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give 4-fluoro-2,6-diisopropylaniline (1.05 g, 94%) as a brown oil.
[001114] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=6,67 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 4,44 (уш. с, 2Н), 3,07-3,01 (м, 2Н), 1,16-1,10 (м, 12Н).[001114] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=6.67 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4.44 (br. s, 2H), 3.07-3 .01 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 12H).
Стадия 3
[001115] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (55 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (15 мг, 0,28 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (45 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (27 мг, 0,092 ммоль) и TEA (47 мг, 0,46 ммоль) при -5°С.Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Указанный реагент отфильтровали и к суспензии (R)-((6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия из первой стадии прибавили фильтрат при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (28,2 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.[001115] To a solution of (R)-6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (55 mg, 0.25 mmol) in THF (5 ml) was added MeONa (15 mg, 0.28 mmol) at -5°C. The reaction mixture was then stirred at -5°C for 30 minutes. Separately, to a solution of 4-fluoro-2,6-diisopropylaniline (45 mg, 0.23 mmol) in THF (5 ml) was added triphosgene (27 mg, 0.092 mmol) and TEA (47 mg, 0.46 mmol) at - 5°C. The reaction mixture was then stirred at -5°C for 30 minutes. The indicated reagent was filtered and to a suspension of (R)-((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide from the first stage added the filtrate at -5°C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After removal of the solvent in vacuo, the residue was purified by preparative HPLC to give (R)-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)((6-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5.1 -b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium (28.2 mg, 27%) as a white solid.
[001116] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,65 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,91 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,31 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,22 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,36 (с, 3Н), 2,96-2,86 (м, 2Н), 1,05 (с, 12Н). МС: m/z 455,1 (М+Н+).[001116] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.91 (d, J=9.6 Hz, 2H ), 4.63 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 2H), 1.05 (s, 12H). MS: m/z 455.1 (M+H + ).
Пример 81Example 81
[001117] Синтез (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия[001117] Synthesis of (R)-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium
Стадия 1
[001118] К раствору (R)-трет-бутил- метил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (375 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (165 мг, 3,06 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (200 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (121 мг, 0,41 ммоль) и TEA (0,28 мл, 2,04 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин и за ходом реакции наблюдали с помощью ТСХ. Данный реагент отфильтровали и фильтрат прибавили при -5°С к суспензии (R)-((6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия из первой стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением (R)-трет-бутил-(3-(N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (237 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.[001118] To a solution of (R)-tert-butyl-methyl(3-sulfamoyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)carbamate (375 mg , 1.13 mmol) in THF (10 ml) was added MeONa (165 mg, 3.06 mmol) at -5°C. The reaction mixture was then stirred at -5°C for 30 minutes. Separately, to a solution of 4-fluoro-2,6-diisopropylaniline (200 mg, 1.02 mmol) in THF (5 ml) was added triphosgene (121 mg, 0.41 mmol) and TEA (0.28 ml, 2.04 mmol) at -5°C. Then the reaction mixture was stirred at -5°C for 30 min and the progress of the reaction was monitored by TLC. This reagent was filtered off and the filtrate was added at -5°C to a suspension of (R)-((6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][ 1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium from the first stage. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After removal of the solvent in vacuo, the residue was purified by flash column chromatography to give (R)-tert-butyl-(3-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7- dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate (237 mg, 43%) as a yellow solid.
Стадия 2
[001119] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (100 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавили CF3CO2H (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь подщелочили 4 М водным NaOH до рН=12 при -5°С. Водный слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (23,6 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.[001119] To a solution of (R)-tert-butyl-(3-(N-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)sulfamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazin-6-yl)(methyl)carbamate (100 mg, 0.18 mmol) in DCM (2 ml) was added CF 3 CO 2 H (5 ml). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture was podslushivaet 4 M aqueous NaOH to pH=12 at -5°C. The aqueous layer was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography to give (R)-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)((6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1- b][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide sodium (23.6 mg, 23%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,67 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,92 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 4,40-4,28 (м, 2Н), 4,22 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 3,21-3,16 (м, 1H), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н) 1,09-1,00 (м, 12Н). МС: m/z 454,2 (М+Н+). Пример 82 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.92 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4 .40-4.28 (m, 2H), 4.22 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H ), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) 1.09-1.00 (m, 12H). MS: m/z 454.2 (M+H+). Example 82
[001120] Синтез N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.[001120] The synthesis of N-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide is illustrated below.
Стадия 1
[001121]К раствору 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-&][1,3]оксазин-3-сульфонамида (100 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (73 мг, 1,35 ммоль) и ДМСО (1 мл) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (100 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (53 мг, 0,18 ммоль) и TEA (0,13 мл, 0,90 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Данный реагент отфильтровали и фильтрат прибавили при -5°С к суспензии ((6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-6][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия из первой стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (103,5 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.[001121] MeONa (73 mg, 1.35 mmol) and DMSO (1 ml) at -5°C. The reaction mixture was then stirred at -5°C for 30 minutes. Separately, to a solution of 4-fluoro-2,6-diisopropylaniline (100 mg, 0.45 mmol) in THF (5 ml) was added triphosgene (53 mg, 0.18 mmol) and TEA (0.13 ml, 0.90 mmol) at -5°C. The reaction mixture was then stirred at -5°C for 30 minutes. This reagent was filtered off and the filtrate was added at -5°C to the suspension of ((6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-6][1,3]oxazin-3-yl)sulfonyl)amide from the first stage. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After removal of the solvent in vacuo, the residue was purified by preparative HPLC to give N-((4-fluoro-2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3 ]oxazine-3-sulfonamide (103.5 mg, 54%) as a white solid.
[001122] 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,52 (уш. с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,89 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 4,39 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,00-2,90 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 1,04 (с, 12Н). МС: m/z 424,8 (М+Н+).[001122] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=8.52 (br. s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.89 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4.39 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.00-2 .90 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.04 (s, 12H). MS: m/z 424.8 (M+H + ).
Биологические методы исследований Условных обозначенияBiological research methods Symbols
РВМС: мононуклеарные клетки периферической кровиPBMC: peripheral blood mononuclear cells
KC: клетки КупфераKC: Kupffer cells
FBS: фетальная бычья сывороткаFBS: fetal bovine serum
LPS: липополисахаридыLPS: lipopolysaccharides
Анализы активации и ингибирования NLRP3NLRP3 activation and inhibition assays
[001123] Некоторые из следующих анализов были использованы для определения ингибирующей активности соединений на инфламмасому NLRP3 с использованием общего стимулятора активации инфламмасомы - нигерицина.[001123] Some of the following assays were used to determine the inhibitory activity of compounds on the NLRP3 inflammasome using the common inflammasome activation stimulant, nigericin.
Биологический пример 1: Клеточная культураBiological example 1: Cell culture
[001124] Свежие мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС), состоящие из лимфоцитов (Т, В и NK-клеток), моноцитов и дендритных клеток, были выделены из периферической крови человека от здоровых доноров. Клетки были получены с помощью одобренной IRB донорской программы iXCells Biotechnologies, где все доноры были протестированы на бактериальные и вирусные инфекции. Клетки очищали от периферической крови с использованием центрифугирования в градиенте фиколла.[001124] Fresh human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), consisting of lymphocytes (T, B and NK cells), monocytes and dendritic cells, were isolated from human peripheral blood from healthy donors. The cells were obtained through the IRB-approved donor program iXCells Biotechnologies, where all donors were tested for bacterial and viral infections. Cells were purified from peripheral blood using Ficoll gradient centrifugation.
[001125] Клетки Купфера человека (KC), специализированные макрофаги печени, находящиеся в пространстве Диссе, были получены путем градиентной изоляции из образцов печени, собранных посмертно Samsara Sciences. Клетки были получены с помощью одобренной IRB донорской программы Samsara Sciences, и все доноры дали отрицательный результат на бактериальные и вирусные инфекции.[001125] Human Kupffer cells (KC), specialized liver macrophages residing in the space of Disse, were obtained by gradient isolation from liver samples collected posthumously by Samsara Sciences. The cells were obtained through the IRB-approved Samsara Sciences donor program, and all donors tested negative for bacterial and viral infections.
Биологический пример 2: Анализы активации инфламмасомы NLRP3Biological Example 2: NLRP3 Inflammasome Activation Assays
[001126] Свежие или криоконсервированные РМВС высевали в 96-луночный планшет с V-образным дном по 0,5-1×105 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи при 37°С с 5% СО2 в среде RPMI 1640 с добавкой GlutaMAX, 4,5 г/л D-глюкозы, 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 100 мМ пирувата натрия, 1% пенициллина/стрептомицина, 10 мМ HEPES и 0,05 мМ β-меркаптоэтанола. Свежевыделенные или криоконсервированные клетки КС высевали в 96-луночные планшеты с плоским дном по 0,6-1,5×105 клеток/лунку и инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2 в среде RPMI 1640 с добавкой GlutaMAX, FBS, 1% Пенициллина/ Стрептомицина и 10 мМ HEPES. На следующий день клетки праймировали 100 нг/мл липополисахаридами (LPS; Sigma Aldrich) в RPMI 1640 без FBS в течение 3 часов. После стадии праймирования среду удаляли и РВМС предварительно инкубировали с серийными концентрациями исследуемых соединений (0,00017-10 мкМ) или несущей среды (ДМСО) в течение 30 мин в среде, не содержащей FBS, перед добавлением активатора NLRP3. Затем клетки стимулировали 10 мкМ нигерицином (Sigma Aldrich; InvivoGen) в течение 1,5 часов. Планшеты центрифугировали при 1500 об/мин в течение 3 минут для осаждения клеток и супернатант переносили в новые планшеты для последующих экспериментов.[001126] Fresh or cryopreserved PBMCs were plated in a 96-well V-bottomed plate at 0.5-1x10 5 cells per well and incubated overnight at 37°C with 5% CO 2 in RPMI 1640 supplemented with GlutaMAX, 4.5 g/L D-glucose, 10% fetal bovine serum (FBS), 100 mM sodium pyruvate, 1% penicillin/streptomycin, 10 mM HEPES, and 0.05 mM β-mercaptoethanol. Freshly isolated or cryopreserved SC cells were seeded in 96-well flat bottom plates at 0.6-1.5×10 5 cells/well and incubated overnight at 37°C, 5% CO 2 in RPMI 1640 medium supplemented with GlutaMAX, FBS, 1% Penicillin/Streptomycin and 10 mM HEPES. The next day, cells were primed with 100 ng/ml lipopolysaccharides (LPS; Sigma Aldrich) in RPMI 1640 without FBS for 3 hours. After the priming step, medium was removed and PBMCs were pre-incubated with serial concentrations of test compounds (0.00017-10 μM) or carrier medium (DMSO) for 30 min in FBS-free medium before adding NLRP3 activator. The cells were then stimulated with 10 μM nigericin (Sigma Aldrich; InvivoGen) for 1.5 hours. The plates were centrifuged at 1500 rpm for 3 minutes to pellet the cells and the supernatant was transferred to new plates for subsequent experiments.
Измерение цитокинов/оценка активности инфламмасомы NLRP3Measurement of cytokines/assessment of NLRP3 inflammasome activity
[001127] Для анализов ELISA клетки высевали в 96-луночные планшеты. После исследования супернатанты были удалены, и уровни зрелых IL-1β, ИЛ 18 и TNFα (системы Quantikine ELISA, R&D) были измерены в кондиционированной клетками среде методом ELISA в соответствии с инструкциями производителя.[001127] For ELISA assays, cells were seeded in 96-well plates. After the study, the supernatants were removed and the levels of mature IL-1β,
Результатыresults
[001128] Результаты некоторых соединений приведены ниже.[001128] The results of some compounds are shown below.
Биологический пример 3: Анализ CTG (CellTitre-Glo)Biological Example 3: CTG Assay (CellTitre-Glo)
[001129] Жизнеспособность клеток, обработанных соединением, измеряют с использованием анализа CellTiter-Glo® (Promega, Мэдисон, Висконсин), который измеряет содержание АТФ в клетках, которое пропорционально количеству живых клеток в лунке. Это представляло собой изучение селективности и специфичности препарата, чтобы установить, что снижение уровней IL-1β в клетках, стимулированных LPS и нигерицином и обработанных соединениями, происходит не из-за цитотоксичности, а скорее из-за ингибирования пути инфламмасомы. Соединения, ингибирующие активацию инфламмасом NRLP3, в конечном итоге увеличивают жизнеспособность LPS и стимулированных нигерицином клеток, блокируя опосредованный NLRP3 пироптоз, который в противном случае мог бы привести к лизису клеток.[001129] Viability of compound-treated cells is measured using the CellTiter-Glo® assay (Promega, Madison, Wisconsin), which measures the ATP content of the cells, which is proportional to the number of live cells per well. This was a drug selectivity and specificity study to establish that the decrease in IL-1β levels in cells stimulated with LPS and nigericin and treated with the compounds is not due to cytotoxicity, but rather due to inhibition of the inflammasome pathway. Compounds that inhibit NRLP3 inflammasome activation ultimately increase the viability of LPS and nigericin-stimulated cells by blocking NLRP3-mediated pyroptosis, which would otherwise lead to cell lysis.
Биологический пример 4: TNF-αBiological example 4: TNF-α
[001130] Уровни TNFα в клетках, стимулированных LPS и нигерицином, измеряют методом HTRF (Cisbio, Бедфорд, Массачусетс). Избирательные пути воспалительного пути соединения не ингибируют продуцирование TNFα, которое зависит исключительно от стимуляции LPS и протекает по пути TLR4/NFkB. Измерение продуцирования TNF-альфа также служит техническим исследованием селективности и специфичности препарата для устранения соединений, которые влияют на реагенты HTRF. Таким образом, соединения, которые ингибируют уровни как IL-1β, так и TNFα, опробованы на то, что они либо нечувствительны для инфламмасом, либо мешают считыванию HTRF.[001130] TNFα levels in cells stimulated with LPS and nigericin are measured by the HTRF method (Cisbio, Bedford, MA). The selective pathways of the compound's inflammatory pathway do not inhibit TNFα production, which depends solely on LPS stimulation and proceeds along the TLR4/NFkB pathway. The measurement of TNF-alpha production also serves as a technical study of drug selectivity and specificity to eliminate compounds that interfere with HTRF reagents. Thus, compounds that inhibit both IL-1β and TNFα levels have been tested to either be insensitive to inflammasomes or interfere with HTRF reading.
Дополнительные анализыAdditional tests
[001131] Были использованы некоторые из следующих анализов.[001131] Some of the following assays were used.
Биологический пример 5: Стабильность микросом человека (Eh)Biological example 5: Stability of human microsomes (Eh)
[001132] Исходные растворы исследуемого изделия и положительного контроля готовили в концентрации 10 мМ с использованием ДМСО в качестве разбавителей. Все исходные растворы затем разбавляли до рабочих концентраций при 0,25 мМ 70% ацетонитрилом. Кофактором, использованным в этом исследовании, была регенерирующая система NADPH, состоящая из 6,5 мМ NADP, 16,5 мМ G-6-P, 3 ед./мл G-6-PD. Реагент для гашения состоял из ацетонитрила, содержащего толбутамид и пропранолол (служат внутренним стандартом). Инкубационные смеси содержат 0,5 мг/мл микросомального белка печени и 1 мкМ исследуемого изделия/положительного контроля в 100 мМ калий-фосфатном буфере.[001132] Test article and positive control stock solutions were prepared at a concentration of 10 mM using DMSO as diluents. All stock solutions were then diluted to working concentrations at 0.25 mM with 70% acetonitrile. The cofactor used in this study was the NADPH regenerating system, consisting of 6.5 mM NADP, 16.5 mM G-6-P, 3 U/ml G-6-PD. The quenching agent consisted of acetonitrile containing tolbutamide and propranolol (serving as an internal standard). The incubation mixes contain 0.5 mg/ml liver microsomal protein and 1 µM test device/positive control in 100 mM potassium phosphate buffer.
[001133] 0-минутные образцы готовили путем добавления аликвоты по 80 мкл каждой инкубационной смеси к 300 мкл реагента для гашения, чтобы осадить белки. Образцы встряхивали и затем добавляли аликвоту 20 мкл регенерирующей системы NADPH. Реакционную смесь инициировали добавлением 80 мкл регенерирующей системы NADPH к 320 мкл каждой инкубационной смеси. Конечные условия инкубации достигнуты в 400 мкл: 0,5 мг/мл микросомного белка, 1 мкМ исследуемого изделия/положительного контроля, 1,3 мМ NADP, 3,3 мМ глюкозо-6-фосфата, 0,6 ед./мл глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Смеси инкубировали на водяной бане при 37°С при осторожном встряхивании Аликвоту по 100 мкл каждой смеси удаляли через 10, 30, 90 минут на чистый 96-луночный планшет, который содержал 300 мкл реагента для гашения, чтобы осадить белки, и центрифугировали (4000 × g, 10 мин). 80 мкл супернатанта отбирают в 96-луночные аналитические планшеты, в которые предварительно добавлено 160 мкл сверхчистой воды, и затем анализируют методом ЖХ-МС/МС Значения коэффициента экстракции печенью (Eh) рассчитывали по измеренному клиренсу in vitro, предполагая, что кровоток в печени человека составляет 20,7 мл/мин/кг. Значения Eh<0,3 указывают на соединения с благоприятной метаболической стабильностью.[001133] 0-minute samples were prepared by adding an 80 µl aliquot of each incubation mixture to 300 µl of quench reagent to precipitate proteins. Samples were shaken and then a 20 μl aliquot of NADPH regenerating system was added. The reaction mixture was initiated by adding 80 μl of NADPH regeneration system to 320 μl of each incubation mixture. The final incubation conditions are reached in 400 µl: 0.5 mg/ml microsomal protein, 1 µM test device/positive control, 1.3 mM NADP, 3.3 mM glucose-6-phosphate, 0.6 U/ml glucose- 6-phosphate dehydrogenase. The mixtures were incubated in a water bath at 37°C with gentle shaking. An aliquot of 100 µl of each mixture was removed after 10, 30, 90 minutes on a clean 96-well plate that contained 300 µl of quench reagent to precipitate proteins and centrifuged (4000 × g, 10 min). 80 µl of the supernatant was withdrawn into 96-well assay plates pre-filled with 160 µl of ultrapure water and then analyzed by LC-MS/MS. is 20.7 ml / min / kg. Eh values<0.3 indicate compounds with favorable metabolic stability.
Биологический пример 6: Липофильность:Biological example 6: Lipophilicity:
[001134] Липофильность, представленная logD, была рассчитана с использованием плагина LogD от ChemAxon для некоторых соединений, как продемонстрировано в таблице ниже.[001134] Lipophilicity reported by logD was calculated using ChemAxon's LogD plugin for some compounds, as shown in the table below.
[001135] В последние годы было опубликовано множество публикаций, которые связывают клинические успехи кандидатов в лекарства с их физическими качествами. Например, степень липофильности может быть фактором успеха лекарств-кандидатов. В "Lipophilicity in Drug Discovery" (Waring, Expert Opinion on Drug Discovery том 5, 2010 - выпуск 3 стр. 235-248, которая включена в данный документ посредством ссылки), авторский анализ показал, что оптимальная липофильность для низкомолекулярных лекарств, измеренная с помощью logD, находится где-то между 1 и 3. Дизайн соединений за пределами этого диапазона может привести к непреднамеренным обязательствам (т.е. ADMET, неразборчивости). Следует проявлять осторожность при добавлении неполярных атомов во время главной оптимизации при открытии лекарств, чтобы определить качественные молекулы, способные успешно продвигаться в ходе клинических испытаний.[001135] In recent years, many publications have been published that link the clinical success of drug candidates with their physical qualities. For example, the degree of lipophilicity may be a factor in the success of drug candidates. In "Lipophilicity in Drug Discovery" (Waring, Expert Opinion on
[001136] Например, пиразоло-оксазин, описанный в данном документе, может предложить преимущества в отношении липофильности. Например, по сравнению с аналогом с аналогичным числом неполярных атомов циклическое насыщенное кольцо экономит ~ 0,7 log единиц clogD.[001136] For example, pyrazolo-oxazine described herein may offer advantages in terms of lipophilicity. For example, compared to an analog with a similar number of non-polar atoms, a cyclic saturated ring saves ~0.7 log units of clogD.
[001137] Кроме того, оксазиновое кольцо предлагает также каркас с полярным атомом, что приводит к clogD равному 1,8. Это может позволить дальнейшую разработку с другими заместителями, такими как неполярные заместители, без выхода за пределы идеального диапазона, описанного в данном документе.[001137] In addition, the oxazine ring also offers a backbone with a polar atom, resulting in a clogD of 1.8. This may allow further development with other substituents, such as non-polar substituents, without going beyond the ideal range described herein.
Результатыresults
[001138] Результаты некоторых соединений изображены ниже и на Фиг. 1 и 2. РВМС IL-1β IC50 и KC IL-1β IC50 описаны выше. А<100 нМ, В 100 нМ - 1 мкМ, С 1 - 10 мкМ, D>10 мкМ[001138] The results of some compounds are shown below and in FIG. 1 and 2. PBMC IL-1β IC50 and KC IL-1β IC50 are described above. A<100 nM,
Биологический пример 7: Влияние лечения на выработку цитокинов после инъекции LPS/ATP у мышей C57BL/6Biological Example 7: Effect of Treatment on Cytokine Production Following LPS/ATP Injection in C57BL/6 Mice
Краткое описание:Short description:
[001139] Лечебный эффект соединений 1 и 2 на NLRP3-зависимое высвобождение цитокинов IL-1β и TNFα изучали на исследуемой модели LPS/ATP in vivo. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >98% по сравнению с животными, получавшими носитель, после однократного перорального введения соединения 1 в дозе 1,5 и 5 мг/кг и соединения 2 в дозе 1 и 2 5 мг/кг в момент времени 3,5 часа. Высвобождение IL-1β было снижено >79% при 0,5 мг/кг соединения 1 и >57% при 0,25 мг/кг соединения 2 после однократного перорального приема в момент времени 3,5 часа относительно животных, обработанных несущей средой. Не было никаких существенных изменений в уровнях TNFα ни в одной из групп по сравнению с животными, получавшими несущую среду.[001139] The therapeutic effect of
Цели исследования:Research objectives:
[001140] Цель данного исследования состояла в том, чтобы определить влияние обработки соединениями 1 и 2 на продуцирование цитокинов после инъекции LPS/ATP у самок мышей C57BL/6.[001140] The purpose of this study was to determine the effect of treatment with
План эксперимента и методы:Experimental plan and methods:
[001141] Основные параметры исследования приведены в Таблице 1.[001141] The main parameters of the study are shown in Table 1.
[001142] Мышей акклиматизировали в учреждении по меньшей мере за 7 дней до начала исследования.[001142] Mice were acclimatized at the facility at least 7 days before the start of the study.
[001143] В День-1 мышей взвешивали и распределяли по группам в Таблице 2 (см. ниже) сбалансированным способом для достижения одинакового среднего веса по группам в начале исследования.[001143] On Day-1, mice were weighed and grouped in Table 2 (see below) in a balanced manner to achieve the same average group weight at baseline.
[001144] Все мыши получали однократную дозу обработки или несущей среды в час минус 1.[001144] All mice received a single dose of treatment or vehicle per hour minus 1.
[001145] В час 0 всем мышам внутрибрюшинно вводили 1 мкг ультрачистого липополисахарида (LPS, InvivoGen, Сан-Диего, Калифорния) в 0,5 мл PBS.[001145] At
[001146] На 2 час (два часа после инъекции LPS) всем мышам внутрибрюшинно вводили 0,5 мл 80 мМ динатриевой соли ATP (Sigma, рН доводили до 7,2 перед инъекцией).[001146] At 2 hours (two hours after LPS injection), all mice were intraperitoneally injected with 0.5 ml of 80 mm ATP disodium salt (Sigma, pH adjusted to 7.2 before injection).
[001147] Через 2,5 часа (через 30 минут после введения АТР и через 3,5 часа после введения соединения) кровь всех мышей собирали с помощью ретроорбитального кровотечения в пробирки K2 EDTA, и плазму готовили и хранили при 80°С. Образцы отправляли клиенту или поставщику клиентов, выбираемых в течение 7 дней после завершения исследования.[001147] At 2.5 hours (30 minutes after ATP administration and 3.5 hours after compound administration), blood from all mice was collected by retroorbital bleeding into K2 EDTA tubes and plasma was prepared and stored at 80°C. Samples were sent to the customer or customer's supplier, selected within 7 days of completion of the study.
[001148] Сразу после забора крови каждую мышь подвергали эвтаназии, брюшную полость промывали 3 мл охлажденного льдом PBS, содержащего 25 ед./мл натриевой соли гепарина, коктейлем из ингибиторов протеаз (таблетки complete™ ULTRA, Sigma, Roche) и 10% FBS. Приблизительно 1 мл лаважа собирали, центрифугировали для удаления клеток и супернатант хранили при -80°С.[001148] Immediately after blood sampling, each mouse was euthanized, the abdomen was flushed with 3 ml ice-cold PBS containing 25 U/ml heparin sodium, a protease inhibitor cocktail (complete™ ULTRA tablets, Sigma, Roche) and 10% FBS. Approximately 1 ml of lavage was collected, centrifuged to remove cells and the supernatant was stored at -80°C.
[001149] Несущей средой для соединения 1 был PBS, а для соединения 2 использовали 0,5% метилцеллюлозу. Порошки соединений хранили при 4°С. Все соединения были с веже полученными. Соединения взвешивали и сначала измельчали с помощью ступки и пестика, затем измельчали с небольшим количеством несущей среды. Затем раствор несколько раз промывали несущей средой для удаления всего материала и достижения правильной концентрации. Конечный раствор встряхивали для создания гомогенной смеси.[001149] The vehicle for
Анализ на цитокины:Analysis for cytokines:
[001150] Концентрации мышиного IL-1β и TNFα в образцах перитонеального лаважа определяли с использованием набора для анализа СВА Becton Dickinson (Франклин Лейке, Нью-Джерси) в соответствии с протоколом производителя. Один анализ был выполнен на каждом образце.[001150] Murine IL-1β and TNFα concentrations in peritoneal lavage samples were determined using the Becton Dickinson CBA assay kit (Franklin Lake, NJ) according to the manufacturer's protocol. One analysis was performed on each sample.
Статистический анализ:Statistical analysis:
[001151] Концентрации цитокинов сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента.[001151] Cytokine concentrations were compared using Student's t-test.
Результаты:Results:
[001152] Влияние обработки соединением 1 и соединением 2 на продуцирование цитокинов IL-1β оценивали на модели инъекции LPS/ATP. Самкам мышей C57BL/6 перорально вводили либо Соединение 1 в 0,5, 1,5 и 5 мг/кг, либо Соединение 2 в 0,25, 1 и 2,5 мг/кг и относительные количества IL-1β (пг/мл) определяли с использованием набора для анализа Becton Dickinson СВА. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >98% по сравнению с животными, получавшими несущую среду, после однократного перорального введения Соединения 1 в дозе 1,5 и 5 мг/кг и Соединения 2 в дозе 1 и 2 5 мг/кг в момент времени 3,5 часа (Таблицы 3 и 4, Фиг. 3).[001152] The effect of
[001153] Высвобождение IL-1β было снижено >79% при 0,5 мг/кг соединения 1 и >57% при 0,25 мг/кг Соединения 2 после однократного перорального приема в момент времени 3,5 часа относительно животных, обработанных несущей средой. Не было никаких существенных изменений в уровнях TNFα ни в одной из групп по сравнению с животными, получавшими несущую среду (Таблицы 3 и 4, Фиг. 4).[001153] IL-1β release was reduced >79% at 0.5 mg/
[001154] Влияние обработки Соединением 3 на продуцирование цитокинов IL-1β оценивали на модели инъекции LPS/ATP. Самкам мышей C57BL/6 перорально вводили Соединение 3 в дозах 0,25, 1 и 2,5 мг/кг и относительные количества IL-1β (пг/мл) определяли с использованием набора для анализа Becton Dickinson СВА. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >96% по сравнению с животными, получавшими несущую среду, после однократного перорального введения Соединения 2 в дозе 1 и 2,5 мг/кг в момент времени 3,5 часов (Таблицы 5, Фиг. 5).[001154] The effect of
Выводы:Conclusions:
[001155] Влияние обработки Соединением 1 и Соединением 2 на NLRP3-зависимое высвобождение цитокина IL-1β исследовали на исследуемой модели LPS/ATP in vivo. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >98% по сравнению с животными, получавшими несущую среду, после однократного перорального введения Соединения 1 в дозе 1,5 и 5 мг/кг и Соединения 2 в дозе 1 и 2,5 мг/кг в момент времени 3,5 часа. Высвобождение IL-1β было снижено >79% при 0,5 мг/кг Соединения 1 и >57% при 0,25 мг/кг Соединения 2 после однократного перорального приема в момент времени 3,5 часа относительно животных, обработанных несущей средой. Не было никаких существенных изменений в уровнях TNFα ни в одной из групп по сравнению с животными, обработанных несущей средой.[001155] The effect of treatment with
Биологический пример 8: Ингибирование активности каспазы-1Biological Example 8 Inhibition of Caspase-1 Activity
Материалы и методыMaterials and methods
Клеточная культураcell culture
[001156] Клетки костного мозга собирали из свежеполученных костей мышей 16 мышей Black 6 по 4 кости в каждой (2 голени и 2 бедра). Кости были доставлены свежими в полной среде BMDM: Среда RPMI 1640, добавка GlutaMAX™, 1% незаменимых аминокислот, 1% пенициллин/стрептомицин, 10 мМ HEPES, 0,05 мМ β-МЕ, 20 нг/мл GM-CSF и 10% FBS. Верх и низ были отрезаны ножницами, а иглу 25G использовали для тщательного промывания клеток из каждой кости полной средой BMDM. Клетки пропускали через сито с ячейками 100 мкм перед центрифугированием при 250G. Клетки CD14+ были выделены путем магнитно-негативного отбора с использованием набора для выделения моноцитов мыши EasySep (StemCell Technologies) в соответствии с инструкциями производителя. Примерно 2 мл клеток подвергали 3 независимым процедурам очистки. Общее количество клеток составило примерно 12,7 миллионов. Клетки CD14+ высеяли в 96-луночные планшеты по 25000 клеток/лунка. Полную среду BMDM меняли каждые 3 дня. Эксперименты проводили на 9 день после посева. Активация инфламмасомы[001156] Bone marrow cells were harvested from freshly harvested mouse bones from 16
[001157] Макрофаги, полученные из костного мозга (BMDM), предварительно инкубировали с ДМСО или соединениями в указанных концентрациях в течение 30 минут, после чего стимулировали LPS при 100 нг/мл. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 3 часов. Затем клетки стимулировали 10 μМ нигерицином и инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 90 минут. В конце инкубационного периода супернатанты собирали и анализировали на цитокины. Клетки либо собирали для анализа методом вестерн-блоттинга, либо тестировали на жизнеспособность с использованием CellTiter-Glo (Promega). Вестерн-блоттинг[001157] Bone marrow-derived macrophages (BMDM) were pre-incubated with DMSO or compounds at the indicated concentrations for 30 minutes, after which they were stimulated with LPS at 100 ng/ml. Cells were incubated at 37°C in an atmosphere of 5% CO 2 for 3 hours. The cells were then stimulated with 10 μM nigericin and incubated at 37° C., 5% CO 2 for 90 minutes. At the end of the incubation period, supernatants were collected and analyzed for cytokines. Cells were either harvested for Western blot analysis or tested for viability using CellTiter-Glo (Promega). Western blotting
[001158] Образцы клеток из 96-луночных планшетов готовили путем лизиса клеток in situ с помощью 50 μл 4х буфера для образцов NuPAGE LDS (Fisher)+5% β-меркаптоэтанол. Планшеты помещали на планшет для встряхивания при 700 об/мин в течение часа и затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Клеточные лизаты переносили в планшет для ПЦР и нагревали до 95°С в течение 5 мин. Образцы обрабатывали на бис-трис-гелях NuPAGE (Fisher) и переносили на мембраны PVDF с использованием системы iBlot 2 (Fisher). Мембраны PVDF блокировали в промывочном буфере Azure Blot (Azure Biosystems)+5% сухого молока с низким содержанием жира в течение менее 5 минут. Мембраны исследовали со следующими первичными антителами: про-каспаза-1+р10+р12 [EPR16883] (Abeam), β-актин (Sigma), NLRP3 [Cryo-2] (Adipogen). Все инкубации антител проводили в отмывочном буфере Azure Blot+5% обезжиренного сухого молока. Вторичные антитела были приобретены у Azure Biosystems. Мембраны промывали по меньшей мере 3×5 минут после каждой инкубации антител с отмывочным буфером Azure Blot. Мембраны были визуализированы с помощью Azure С300 (Azure Biosystems)[001158] Cell samples from 96-well plates were prepared by in situ cell lysis with 50 μl of 4x NuPAGE LDS sample buffer (Fisher) + 5% β-mercaptoethanol. The plates were placed on a shaker plate at 700 rpm for one hour and then sonicated for 10 minutes. Cell lysates were transferred to a PCR plate and heated to 95°C for 5 min. Samples were processed on NuPAGE bis-Tris gels (Fisher) and transferred to PVDF membranes using the
Результатыresults
Вестерн-блоттингWestern blotting
[001159] Стимуляция BMDM с помощью LPS с последующим прибавлением нигерицина приводит к активации инфламмасомы NLRP3, которая, в свою очередь, инициирует активацию про-каспазы-1. Во время авто каталитического расщепления про-каспаза р45 расщепляется на фрагмент р 10 и р20. Уменьшение интенсивности полосы р45 и появление полосы р 10 на прикрепленных вестерн-блоттингах указывает на успешную активацию про-каспазы-1 при стимулировании LPS и нигерицином. В присутствии 10 μм Соединений 1, 4 и 2 активация про-каспазы-1 блокируется, на что указывают интактные полосы р45 и отсутствие полос р10 (Фиг. 6). Биологический пример 9: Фармакокинетика у мышей[001159] Stimulation of BMDM with LPS followed by the addition of nigericin results in the activation of the NLRP3 inflammasome, which in turn initiates the activation of pro-caspase-1. During autocatalytic cleavage, pro-caspase p45 is cleaved into p10 and p20 fragments. The decrease in the intensity of the p45 band and the appearance of the p10 band on the attached Western blots indicate successful activation of pro-caspase-1 upon stimulation with LPS and nigericin. In the presence of 10 μm of
[001160] Растворы для внутривенного введения вводили в дозе 1 мг/кг и готовили путем растворения исследуемого изделия в препаратах, изображенных ниже. Суспензии или растворы для перорального дозирования вводили в дозе 10 мг/кг и изготавливали путем растворения исследуемого изделия в препаратах, изображенных ниже. Образцы крови собирали в пробирки, содержащие либо K2EDTA, либо гепарин натрия, и хранили охлажденными на ледяном блоке или влажном льду сразу после сбора и во время обработки. После центрифугирования полученные образцы плазмы хранили в морозильной камере при -80°С до анализирования. Фармакокинетические параметры определяли после измерения концентраций соединений в плазме с использованием стандартных биоаналитических методов в моменты времени в диапазоне от 0 до 24 часов.[001160] Solutions for intravenous administration were administered at a dose of 1 mg/kg and prepared by dissolving the study device in the preparations shown below. Suspensions or solutions for oral dosing were administered at a dose of 10 mg/kg and were prepared by dissolving the study device in the preparations shown below. Blood samples were collected in tubes containing either K2EDTA or sodium heparin and kept refrigerated on ice block or wet ice immediately after collection and during processing. After centrifugation, the resulting plasma samples were stored in a freezer at -80°C until analysis. Pharmacokinetic parameters were determined after measuring compound plasma concentrations using standard bioanalytical methods at time points ranging from 0 to 24 hours.
ЭКВИВАЛЕНТЫEQUIVALENTS
[001161] Хотя данное изобретение было описано в связи с конкретными вариантами реализации изобретения, изложенными выше, многие альтернативы, модификации и другие их варианты будут очевидны для специалистов в данной области техники. Предполагается, что все такие альтернативы, модификации и варианты находятся в пределах сущности и объема данного изобретения.[001161] While the invention has been described in connection with the specific embodiments set forth above, many alternatives, modifications, and other variations thereof will be apparent to those skilled in the art. All such alternatives, modifications and variations are intended to be within the spirit and scope of this invention.
Claims (125)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762449431P | 2017-01-23 | 2017-01-23 | |
US62/449,431 | 2017-01-23 | ||
US201762492813P | 2017-05-01 | 2017-05-01 | |
US62/492,813 | 2017-05-01 | ||
PCT/US2018/014728 WO2018136890A1 (en) | 2017-01-23 | 2018-01-22 | Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019126388A RU2019126388A (en) | 2021-02-24 |
RU2019126388A3 RU2019126388A3 (en) | 2021-05-25 |
RU2792143C2 true RU2792143C2 (en) | 2023-03-17 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2022963C1 (en) * | 1990-07-17 | 1994-11-15 | Эли Лилли Энд Компани | 1,3-substituted sulfonylureas or their pharmaceutically acceptable salts showing antitumor activity |
WO1998032733A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Pfizer Inc. | Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity |
WO2001019390A1 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment with il-1ra and diaryl sulphonyl urea compounds |
WO2016131098A1 (en) * | 2015-02-16 | 2016-08-25 | The University Of Queensland | Sulfonylureas and related compounds and use of same |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2022963C1 (en) * | 1990-07-17 | 1994-11-15 | Эли Лилли Энд Компани | 1,3-substituted sulfonylureas or their pharmaceutically acceptable salts showing antitumor activity |
WO1998032733A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Pfizer Inc. | Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity |
WO2001019390A1 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment with il-1ra and diaryl sulphonyl urea compounds |
WO2016131098A1 (en) * | 2015-02-16 | 2016-08-25 | The University Of Queensland | Sulfonylureas and related compounds and use of same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Howbert, J. J., Grossman, C. S., Crowell, T. A., Rieder, B. J., et al.: "Novel agents effective against solid tumors: the diarylsulfonylureas. Synthesis, activities, and analysis of quantitative structure-activity relationships", 1990, Journal of Medicinal Chemistry, v.33(9), p.2393-2407. doi:10.1021/jm00171a013. Urban, F. J., John Jasys, V., Raggon, J. W., et al.: "Novel Synthesis of 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]urea, an Anti-inflammatory Agent. Synthetic Communications, 2003, v.33(12), p.2029-2043. doi:10.1081/scc-120021029. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11702428B2 (en) | Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity | |
TWI825134B (en) | Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity | |
TWI805595B (en) | Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof | |
US11352367B2 (en) | Indene derivatives useful in treating pain and inflammation | |
JP5908499B2 (en) | Compounds for reducing β-amyloid production | |
JP2023552838A (en) | N-(imidazo[1,2-B]pyridazin-3-yl)-1-cyclohexyl-2H-indazole-5-carboxamide and N-(pyrazolo[1,5- A] Pyrimidin-3-yl)-1-cyclohexyl-2H-indazole-5-carboxamide derivative | |
RU2792143C2 (en) | Chemical compounds as interleukin-1 inhibitors | |
EP2346867A1 (en) | Phosphodiestarase inhibitors | |
JP2021514999A (en) | Ethanediamine-heterocyclic derivative as an inhibitor of protein arginine methyltransferase | |
WO2024157205A1 (en) | 1-amino-4-phenylphthalazine derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases | |
RU2820289C2 (en) | Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity | |
TW202435883A (en) | 1-amino-4-phenylphthalazine derivatives | |
WO2024214046A1 (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives as inhibitors of nlrp3 | |
WO2023086801A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use | |
WO2021210586A1 (en) | Condensed heterocyclic compound |