RU2792056C2 - Cyclicamine derivative as a means of stimulation of the action of advillin and a new cyclicamine derivative and its application in pharmaceuticals - Google Patents

Cyclicamine derivative as a means of stimulation of the action of advillin and a new cyclicamine derivative and its application in pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
RU2792056C2
RU2792056C2 RU2021121698A RU2021121698A RU2792056C2 RU 2792056 C2 RU2792056 C2 RU 2792056C2 RU 2021121698 A RU2021121698 A RU 2021121698A RU 2021121698 A RU2021121698 A RU 2021121698A RU 2792056 C2 RU2792056 C2 RU 2792056C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
advillin
cyclic amine
amine derivative
imidazol
Prior art date
Application number
RU2021121698A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2021121698A (en
Inventor
Кадзуми НИСИМУРА
Кодзи ТАКЕО
Кохдзи СИМОДА
Тацуя НИСИ
Original Assignee
Торэй Индастриз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Торэй Индастриз, Инк. filed Critical Торэй Индастриз, Инк.
Publication of RU2021121698A publication Critical patent/RU2021121698A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2792056C2 publication Critical patent/RU2792056C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention is related namely to the use of an agent containing a cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof for stimulating the action of advillin, a cyclic amine derivative and a drug for reducing anomalies in the regulation of actin filament turnover. Use of an agent comprising a cyclic amine derivative having the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient:
Figure 00000047
,
where the carbon atom marked with * denotes an asymmetric carbon atom and A denotes a group described by the following general formula (IIa) or (IIb):
Figure 00000048
,
where R1 is a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methoxyethyl group or a 3,3,3-trifluoropropyl group, R2 is a hydrogen atom or a chlorine atom, each R3 is independently a methyl group or an ethyl group, and Xmeans -O- or -N(R3 )-, to stimulate the action of advillin. A cyclic amine derivative which is a single compound selected from the group consisting of the following: 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl )-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-isopropyl-1H- imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 3-(5-chloro-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)- 3-hydroxypropan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one and 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, or its pharmacologically acceptable salt. A drug for reducing an abnormality in regulation of actin filament turnover, comprising the above cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
EFFECT: group of inventions makes it possible to stimulate the action of advillin and provide treatment for axon damage.
12 cl, 5 dwg, 5 tbl, 17 reference ex, 14 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

[0001][0001]

Настоящее изобретение относится к производному циклического амина в качестве средства стимулирования действия адвиллина и новому производному циклического амина и его применению в фармацевтике.The present invention relates to a cyclic amine derivative as an advillin stimulant and a novel cyclic amine derivative and its use in pharmaceuticals.

Уровень техникиState of the art

[0002][0002]

Адвиллин в основном экспрессируется в периферических нервах и играет значительную роль в роста аксонов (непатентная литература 1 и 2). Установлено, что у мышей с дефицитом адвиллина имеется дисфункция роста аксонов при регенерации рефлекторной дуги и они обладают более короткими аксонами (непатентная литература 2). Кроме того, если у мышей с дефицитом адвиллина вызвать повреждение аксона путем перевязки нерва, противораковым лечением и т. п., то симптомы, связанные с повреждением аксона, обостряются по сравнению с наблюдающимися у здоровой мыши (непатентная литература 2 и 3). С другой стороны, в нейронах, в которые сверхэкспрессируется адвиллин, количество и длина нейритов, включая аксоны, увеличиваются (непатентная литература 3). Другими словами, известно, что адвиллин влияет на стимулирование роста аксона при регенерации нерва.Advillin is mainly expressed in peripheral nerves and plays a significant role in axonal growth (non-patent literature 1 and 2). Advillin-deficient mice have been found to have axonal growth dysfunction during reflex arc regeneration and have shorter axons (Non-Patent Literature 2). In addition, if axon injury is induced in Advillin-deficient mice by nerve ligation, anti-cancer treatment, and the like, symptoms associated with axon injury are exacerbated compared to those observed in healthy mice (Non-Patent Literature 2 and 3). On the other hand, in neurons overexpressing Advillin, the number and length of neurites including axons are increased (Non-Patent Literature 3). In other words, Advillin is known to influence the stimulation of axon growth during nerve regeneration.

[0003][0003]

Для роста аксона необходимо нормально регулировать полимеризацию актинового мономера и деполимеризацию актинового филамента (ниже в настоящем изобретении называющиеся, как оборот актиновых филаментов) в конусе роста на конце аксона (непатентная литература 4). Известно, что адвиллин содержится в конусе роста на конце аксона (непатентная литература 3). Также известно, что адвиллин действует, как связывающий актин белок для регуляции оборота актиновых филаментов (непатентная литература 5).For axon growth, it is necessary to normally regulate the polymerization of the actin monomer and the depolymerization of the actin filament (hereinafter referred to as actin filament turnover) in the growth cone at the end of the axon (Non-Patent Literature 4). Advillin is known to be contained in the growth cone at the end of the axon (non-patent literature 3). Advillin is also known to act as an actin-binding protein to regulate the turnover of actin filaments (Non-Patent Literature 5).

[0004][0004]

Повреждение аксона периферического нерва, также называющееся, как поражение периферического нерва, вызывается хирургической операцией, токсичным веществом, нарушением циркуляции крови, наружной раной, вызванной дорожным происшествием, и т. п., лучевой терапией и т. п., и приводит к двигательному параличу, потере чувствительности или поражению вегетативного нерва и т. п. Известно, что регенерация аксона происходит после повреждения аксона периферического нерва, но во многих случаях происходит неполное восстановление функции, включая аномальность. Одной из причин является следующая: Для реальной регенерации аксона необходимо время, в течение которого регенерируются ткани вокруг аксона и целевая ткань, связанная с концом аксона. Поэтому конец аксона невозможно точно повторно соединить с целевой тканью или целевой клеткой и поэтому невозможна эффективная и нормальная реиннервация. Неточное повторное соединение происходит не только между нервом и целевой тканью, такой как мышечная ткань, но и между чувствительными нервами и двигательными нервами и приводит к аномальному ощущению, происходящему между чувствительными нервами, и непроизвольным аномальным движениям, происходящим между двигательными нервами (непатентная литература 6). В частности, нельзя ожидать, что самопроизвольно восстановится полный анатомический перерыв нерва, при котором разрушается оболочка аксона и нерва и нет эффективного терапевтического средства. Поэтому используют оперативное лечение, такое как восстановление нерва или функциональная восстановительная хирургия, такое лечение неблагоприятно вследствие большой нагрузки на пациента (непатентная литература 7). Соответственно, желательно использовать эффективное терапевтическое средство для стимулирования роста аксона для лечения и предупреждения неполного функционального восстановления, включая аномалию после повреждения аксона периферического нерва.Peripheral nerve axon injury, also referred to as peripheral nerve injury, is caused by surgery, toxic substance, blood circulation disorder, external injury caused by a traffic accident, etc., radiation therapy, etc., and results in motor paralysis , loss of sensation or damage to the autonomic nerve, etc. It is known that regeneration of the axon occurs after damage to the axon of the peripheral nerve, but in many cases there is an incomplete recovery of function, including abnormality. One of the reasons is the following: Real axon regeneration requires time during which the tissues around the axon and the target tissue associated with the end of the axon are regenerated. Therefore, the end of the axon cannot be accurately reconnected to the target tissue or target cell, and therefore efficient and normal reinnervation is not possible. Inaccurate reconnection occurs not only between nerve and target tissue such as muscle tissue, but also between sensory nerves and motor nerves, and results in abnormal sensation occurring between sensory nerves and involuntary abnormal movements occurring between motor nerves (Non-Patent Literature 6) . In particular, it cannot be expected that a complete anatomical rupture of the nerve will spontaneously recover, in which the sheath of the axon and nerve is destroyed and there is no effective therapeutic agent. Therefore, surgical treatment such as nerve repair or functional reconstructive surgery is used, such treatment is unfavorable due to the heavy burden on the patient (Non-Patent Literature 7). Accordingly, it is desirable to use an effective axon growth stimulating therapeutic agent to treat and prevent incomplete functional recovery, including abnormality after damage to a peripheral nerve axon.

[0005][0005]

В патентной литературе 1 и 2 раскрыто, что производные циклического амина обладают анальгетическим воздействием и могут лечить или предупреждать периферическое невропатии, но не раскрыта способность стимулировать действие адвиллина и обеспечивать лечение повреждения аксона. Кроме того, не имеется известных соединений, которые стимулируют действие адвиллина.Patent Literature 1 and 2 disclose that cyclic amine derivatives have an analgesic effect and can treat or prevent peripheral neuropathies, but do not disclose the ability to stimulate the action of Advillin and provide treatment for axon injury. In addition, there are no known compounds that stimulate the action of Advillin.

Список литературыBibliography

Патентная литератураPatent Literature

[0006][0006]

Патентная литература 1: International Publication No. WO2016/136944Patent Literature 1: International Publication No. WO2016/136944

Патентная литература 2: International Publication No. WO2018/181860Patent Literature 2: International Publication No. WO2018/181860

Непатентная литератураNon-Patent Literature

[0007][0007]

Непатентная литература 1: Ravenall et al., European Journal of Neuroscience, 2002, vol. 15, pp. 281-290Non-Patent Literature 1: Ravenall et al., European Journal of Neuroscience, 2002, vol. 15, pp. 281-290

Непатентная литература 2: Hasegawa et al., The Journal of Neuroscience, 2007, vol. 27, pp. 14404-14414Non-Patent Literature 2: Hasegawa et al., The Journal of Neuroscience, 2007, vol. 27, pp. 14404-14414

Непатентная литература 3: Chuang et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, vol. 115, pp. E8557-E8566Non-Patent Literature 3: Chuang et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, vol. 115, pp. E8557-E8566

Непатентная литература 4: Blanquie et al., Current Opinion in Neurobiology, 2018, vol. 51, pp. 60-69Non-Patent Literature 4: Blanquie et al., Current Opinion in Neurobiology, 2018, vol. 51, pp. 60-69

Непатентная литература 5: Rao et al., The Journal of Clinical Investigation, 2017, vol. 127, pp. 4257-4269Non-Patent Literature 5: Rao et al., The Journal of Clinical Investigation, 2017, vol. 127, pp. 4257-4269

Непатентная литература 6: Nishiwaki et al., The Japanese Journal of Rehabilitation Medicine, 2002, vol. 39, pp. 257-266Non-Patent Literature 6: Nishiwaki et al., The Japanese Journal of Rehabilitation Medicine, 2002, vol. 39, pp. 257-266

Непатентная литература 7: Kanaya, The Japanese Journal of Rehabilitation Medicine, 2014, vol. 51, pp. 52-60Non-Patent Literature 7: Kanaya, The Japanese Journal of Rehabilitation Medicine, 2014, vol. 51, pp. 52-60

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Техническая задачаTechnical task

[0008][0008]

Соответственно, объектом настоящего изобретения является средство стимулирования действия адвиллина, которое содержит обладающее низкой молекулярной массой соединение и применимо для лечения повреждения аксона.Accordingly, an object of the present invention is an agent for stimulating the action of advillin, which contains a low molecular weight compound and is useful for the treatment of axon injury.

Решение задачиThe solution of the problem

[0009][0009]

В результате обширных исследований для решения указанной выше задачи авторы настоящего изобретения установили, что производное циклического амина или его фармакологически приемлемая соль обладает способностью стимулировать действие адвиллина.As a result of extensive studies to solve the above problem, the authors of the present invention found that a derivative of a cyclic amine or its pharmacologically acceptable salt has the ability to stimulate the action of Advillin.

[0010][0010]

Точнее, настоящее изобретение относится к средству стимулирования действия адвиллина, включающему производное циклического амина, описывающееся следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.More specifically, the present invention relates to an advillin stimulant comprising a cyclic amine derivative having the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[Формула 1][Formula 1]

Figure 00000001
Figure 00000001

где атом углерода, отмеченный значком *, означает асимметрический атом углерода и A означает группу, описывающуюся следующей общей формулой (IIa) или (IIb):where the carbon atom marked with * denotes an asymmetric carbon atom and A denotes a group described by the following general formula (IIa) or (IIb):

[Формула 2][Formula 2]

Figure 00000002
Figure 00000002

где R1 означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, дифторметильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, R2 означает атом водорода, атом фтора или атом хлора, каждый R3 независимо означает метильную группу или этильную группу и X означает -O- или -N(R3)-.where R 1 means a methyl group, n-propyl group, isopropyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, difluoromethyl group or 3,3,3-trifluoropropyl group, R 2 means a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, each R 3 is independently a methyl group or an ethyl group; and X is -O- or -N(R 3 )-.

[0011][0011]

В описанном выше производном циклического амина предпочтительно, если A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIa), где R1 более предпочтительно означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу.In the above-described cyclic amine derivative, it is preferred if A is a group represented by the general formula (IIa), wherein R 1 is more preferably a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 3,3,3-trifluoropropyl group .

[0012][0012]

В описанном выше производном циклического амина предпочтительно, если A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIb), где X более предпочтительно означает -N(R3) и R1 более предпочтительно означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу.In the above-described cyclic amine derivative, it is preferred that A is a group represented by the general formula (IIb), where X is more preferably -N(R 3 ) and R 1 is more preferably a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, 2- a methoxyethyl group; or a 3,3,3-trifluoropropyl group.

[0013][0013]

В описанном выше производном циклического амина R2 более предпочтительно означает атом водорода или атом хлора.In the cyclic amine derivative described above, R 2 is more preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.

[0014][0014]

В описанном выше производном циклического амина стереохимической конфигурацией асимметрического атома углерода, отмеченного значком *, более предпочтительной является конфигурация S.In the cyclic amine derivative described above, the stereochemical configuration of the asymmetric carbon atom marked with * is more preferred as the S configuration.

[0015][0015]

Эффект стимулирования действия адвиллина можно дополнительно усилить так, как отмечено выше.The effect of stimulating the action of Advillin can be further enhanced as noted above.

[0016][0016]

Настоящее изобретение относится к средству стимулирования действия адвиллина, для стимулирования действия адвиллина путем связывания с адвиллином и/или комплексом адвиллина, включающим производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.The present invention relates to an Advillin action promoting agent for stimulating the action of Advillin by binding to Advillin and/or an Advillin complex comprising a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[0017][0017]

Настоящее изобретение также относится к средству стимулирования действия адвиллина, для уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов, включающему производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.The present invention also relates to an agent for stimulating the action of Advillin for reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover, comprising a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[0018][0018]

Настоящее изобретение также относится к средству стимулирования действия адвиллина, для стимулирования роста аксона, включающему производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.The present invention also relates to an Advillin action stimulating agent for stimulating axon growth, comprising the cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[0019][0019]

Настоящее изобретение также относится к средству стимулирования действия адвиллина, для уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов и стимулирования роста аксона путем связывания с адвиллином и/или комплексом адвиллина, включающему производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.The present invention also relates to an agent for stimulating the action of Advillin for reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover and stimulating axon growth by binding to Advillin and/or an Advillin complex, comprising a cyclic amine derivative of the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable thereof. salt as an active ingredient.

[0020][0020]

Настоящее изобретение также относится к средству стимулирования действия адвиллина, которое является терапевтическим средством для лечения повреждения аксона, включающему производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.The present invention also relates to an advillin action stimulating agent, which is a therapeutic agent for treating axon injury, comprising the cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[0021][0021]

Настоящее изобретение также относится к производному циклического амина, которое представляет собой одно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 3-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он и 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он или его фармакологически приемлемая соль.The present invention also relates to a cyclic amine derivative which is one compound selected from the group consisting of the following: 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-morpholinopiperidine- 1-yl)propan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1 -(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 3-(5-chloro-1-methyl-1H -imidazol-2-yl)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1 -(2-methoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one and 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(3.3.3 -trifluoropropyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one or a pharmacologically acceptable salt thereof.

[0022][0022]

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему в качестве активного ингредиента производное циклического амина, которое представляет собой одно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 3-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он и 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он или его фармакологически приемлемая соль.The present invention also relates to a medicament comprising as an active ingredient a cyclic amine derivative which is one compound selected from the group consisting of the following: 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-3 -hydroxypropan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 3-(5 -chloro-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1 -yl)-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one and 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-( 1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one or a pharmacologically acceptable salt thereof.

[0023][0023]

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения повреждения аксона, включающей производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль и фармакологически приемлемый инертный наполнитель и т. п.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating axon injury, comprising a cyclic amine derivative of the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable excipient, and the like.

[0024][0024]

Настоящее изобретение также относится к производному циклического амина, описывающемуся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для применения для лечения повреждения аксона.The present invention also relates to a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the treatment of axon injury.

[0025][0025]

Настоящее изобретение также относится к применению производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для лечения повреждения аксона.The present invention also relates to the use of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the treatment of axon injury.

[0026][0026]

Настоящее изобретение также относится к применению производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения повреждения аксона.The present invention also relates to the use of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating axon injury.

[0027][0027]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения повреждения аксона, включающему введение терапевтически эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в лечении.The present invention also relates to a method for treating axon injury, comprising administering a therapeutically effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment.

[0028][0028]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения повреждения аксона, включающему взаимодействие эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли с нейронами.The present invention also relates to a method for treating axon injury, comprising reacting an effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof with neurons.

[0029][0029]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения повреждения аксона, включающему введение эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в нем субъекту.The present invention also relates to a method for treating axon injury, comprising administering an effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.

[0030][0030]

Примеры причины повреждения аксона включают, но не ограничиваются только ими: хирургическую операцию, токсичное вещество, нарушение циркуляции крови, наружная рана, вызванная дорожным происшествием, и т. п., и лучевая терапия.Examples of the cause of axon injury include, but are not limited to, surgery, toxic substance, circulatory disturbance, external injury caused by a traffic accident, and the like, and radiation therapy.

[0031][0031]

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с повреждением аксона, включающей производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль и фармакологически приемлемый инертный наполнитель и т. п.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating an axon injury disease, comprising a cyclic amine derivative of the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable excipient, and the like.

[0032][0032]

Настоящее изобретение также относится к производному циклического амина, описывающемуся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для применения для лечения заболевания, связанного с повреждением аксона.The present invention also relates to a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the treatment of an axonal injury disease.

[0033][0033]

Настоящее изобретение также относится к применению производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для лечения заболевания, связанного с повреждением аксона.The present invention also relates to the use of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the treatment of a disease associated with axon injury.

[0034][0034]

Настоящее изобретение также относится к применению производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с повреждением аксона.The present invention also relates to the use of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with axon injury.

[0035][0035]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с повреждением аксона, включающему введение терапевтически эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в лечении.The present invention also relates to a method for treating an axonal injury disease comprising administering a therapeutically effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment.

[0036][0036]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с повреждением аксона, включающему взаимодействие эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли с нейронами.The present invention also relates to a method for treating an axonal injury disease comprising reacting an effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof with neurons.

[0037][0037]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с повреждением аксона, включающему введение эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в нем субъекту.The present invention also relates to a method for treating an axonal injury disease comprising administering an effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.

[0038][0038]

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для стимулирования действия адвиллина, уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов или стимулирования роста аксона, включающей производное циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль и фармакологически приемлемый инертный наполнитель и т. п.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for stimulating the action of Advillin, reducing an anomaly in regulation of actin filament turnover, or stimulating axon growth, comprising a cyclic amine derivative of the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable excipient, etc. . P.

[0039][0039]

Настоящее изобретение также относится к производному циклического амина, описывающемуся приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, для применения для стимулирования действия адвиллина, уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов или стимулирования роста аксона.The present invention also relates to a cyclic amine derivative of the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, for use in stimulating the action of Advillin, reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover, or stimulating axon growth.

[0040][0040]

Настоящее изобретение также относится к применению производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, для стимулирования действия адвиллина, уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов или стимулирования роста аксона.The present invention also relates to the use of a cyclic amine derivative of the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, for stimulating the action of Advillin, reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover, or stimulating axon growth.

[0041][0041]

Настоящее изобретение также относится к применению производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для стимулирования действия адвиллина, уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов или стимулирования роста аксона.The present invention also relates to the use of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for stimulating the action of Advillin, reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover, or stimulating axon growth.

[0042][0042]

Настоящее изобретение также относится к способу стимулирования действия адвиллина, уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов или стимулирования роста аксона, включающему введение терапевтически эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в нем пациенту.The present invention also relates to a method for stimulating the action of Advillin, reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover, or stimulating axon growth, comprising administering a therapeutically effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient in need thereof.

[0043][0043]

Настоящее изобретение также относится к способу стимулирования действия адвиллина, уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов или стимулирования роста аксона, включающему взаимодействие эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли с нейронами.The present invention also relates to a method of stimulating the action of Advillin, reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover, or stimulating axon growth, comprising reacting an effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, with neurons.

[0044][0044]

Настоящее изобретение также относится к способу стимулирования действия адвиллина, уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов или стимулирования роста аксона, включающему введение эффективного количества производного циклического амина, описывающегося приведенной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в нем субъекту.The present invention also relates to a method for stimulating the action of Advillin, reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover, or stimulating axon growth, comprising administering an effective amount of a cyclic amine derivative of the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.

Полезные эффекты изобретенияUseful effects of the invention

[0045][0045]

Производное циклического амина, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармакологически приемлемая соль может стимулировать действие адвиллина, который является одной из молекул, регулирующих оборот актиновых филаментов, и можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с повреждением аксона.The cyclic amine derivative of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, can stimulate the action of Advillin, which is one of the actin filament turnover regulating molecules, and can be used as a drug for treating an axon injury disease.

[0046][0046]

Это описание включает описание и/или чертежи, описанные в заявке на патент Японии № 2018-243042, которая является литературой предшествующего уровня техники для настоящей заявки.This description includes the description and/or drawings described in Japanese Patent Application No. 2018-243042, which is the prior art literature for the present application.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

[0047][0047]

[Фиг. 1] На фиг. 1 приведена диаграмма, иллюстрирующая действие адвиллина на филаменты актина.[Fig. 1] In FIG. 1 is a diagram illustrating the action of Advillin on actin filaments.

[Фиг. 2] На фиг. 2 приведена диаграмма, иллюстрирующая специфическое связывание соединения примера 7 с мембранными фракциями, полученными из разных тканей крысы.[Fig. 2] In FIG. 2 is a diagram illustrating the specific binding of the compound of Example 7 to membrane fractions obtained from various rat tissues.

[Фиг. 3] На фиг. 3 приведена диаграмма, иллюстрирующая влияние соединения примера 7 на уменьшение аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов в модели перевязки спинномозгового нерва крысы.[Fig. 3] In FIG. 3 is a graph illustrating the effect of the compound of Example 7 on reducing anomaly in regulation of actin filament turnover in a rat spinal nerve ligation model.

[Фиг. 4] На фиг. 4 приведены изображения, иллюстрирующие влияние на рост аксона соединения примера 7 в первичных выращенных клетках ганглия дорзального корня крысы, обладающих индуцированным повреждением аксона, как изменение формы клетки.[Fig. 4] In FIG. 4 are images illustrating the effect on axon growth of the compound of Example 7 in primary cultured rat dorsal root ganglion cells having induced axon injury as cell shape change.

[Фиг. 5] На фиг. 5 приведена диаграмма, иллюстрирующая стимулирующее влияние соединения примера 7 на рост аксона в первичных выращенных клетках ганглия дорзального корня крысы, обладающих индуцированным повреждением аксона.[Fig. 5] In FIG. 5 is a graph illustrating the stimulatory effect of the compound of Example 7 on axon growth in primary grown rat dorsal root ganglion cells having induced axon injury.

Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments

[0048][0048]

Приведенные ниже термины, использующиеся в описании, если не указано иное, определяются следующим образом.The following terms used in the description, unless otherwise indicated, are defined as follows.

[0049][0049]

Характерно, что производное циклического амина, соответствующее одному варианту осуществления настоящего изобретения, описывается следующей общей формулой (I):Specifically, the cyclic amine derivative according to one embodiment of the present invention is represented by the following general formula (I):

[Формула 3][Formula 3]

Figure 00000003
Figure 00000003

где атом углерода, отмеченный значком *, означает асимметрический атом углерода и A означает группу, описывающуюся следующей общей формулой (IIa) или (IIb):where the carbon atom marked with * denotes an asymmetric carbon atom and A denotes a group described by the following general formula (IIa) or (IIb):

[Формула 4][Formula 4]

Figure 00000002
Figure 00000002

где R1 означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, дифторметильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, R2 означает атом водорода, атом фтора или атом хлора, каждый R3 независимо означает метильную группу или этильную группу и X означает -O- или -N(R3)-.where R 1 means a methyl group, n-propyl group, isopropyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, difluoromethyl group or 3,3,3-trifluoropropyl group, R 2 means a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, each R 3 is independently a methyl group or an ethyl group; and X is -O- or -N(R 3 )-.

[0050][0050]

В описанном выше производном циклического амина, предпочтительно, если A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIa), где R1 предпочтительно означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу.In the cyclic amine derivative described above, preferably A is a group represented by the general formula (IIa), where R 1 is preferably a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 3,3,3-trifluoropropyl group .

[0051][0051]

В описанном выше производном циклического амина, предпочтительно, если A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIb), где X предпочтительно означает -N(R3) и R1 предпочтительно означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу.In the cyclic amine derivative described above, it is preferred that A is a group represented by the general formula (IIb), where X is preferably -N(R 3 ) and R 1 is preferably a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methoxyethyl a group or a 3,3,3-trifluoropropyl group.

[0052][0052]

В описанном выше производном циклического амина, R2 предпочтительно означает атом водорода или атом хлора.In the cyclic amine derivative described above, R 2 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.

[0053][0053]

В описанном выше производном циклического амина стереохимической конфигурацией асимметрического атома углерода, отмеченного значком *, предпочтительно является конфигурация S.In the cyclic amine derivative described above, the stereochemical configuration of the asymmetric carbon atom marked with * is preferably the S configuration.

[0054][0054]

В одном варианте осуществления производного циклического амина, предлагаемого в настоящем изобретении, A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIa), R1 означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, R2 означает атом водорода или атом хлора и R3 означает метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления стереохимической конфигурацией асимметрического атома углерода, отмеченного значком *, предпочтительно является конфигурация S.In one embodiment of the cyclic amine derivative of the present invention, A is a group represented by the general formula (IIa), R 1 is a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methoxyethyl group, or 3,3,3-trifluoropropyl group, R 2 means a hydrogen atom or a chlorine atom and R 3 means a methyl group or an ethyl group. In this embodiment, the stereochemical configuration of the asymmetric carbon atom marked with * is preferably the S configuration.

[0055][0055]

В одном варианте осуществления производного циклического амина, предлагаемого в настоящем изобретении, A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIb), X означает -N(R3)-, R1 означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, R2 означает атом водорода или атом хлора и R3 означает метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления стереохимической конфигурацией асимметрического атома углерода, отмеченного значком *, предпочтительно является конфигурация S.In one embodiment of the cyclic amine derivative of the present invention, A is a group represented by the general formula (IIb), X is -N(R 3 )-, R 1 is a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, 2- a methoxyethyl group or a 3,3,3-trifluoropropyl group, R 2 is a hydrogen atom or a chlorine atom, and R 3 is a methyl group or an ethyl group. In this embodiment, the stereochemical configuration of the asymmetric carbon atom marked with * is preferably the S configuration.

[0056][0056]

В одном варианте осуществления производного циклического амина, предлагаемого в настоящем изобретении, A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIb), X означает -O-, R1 означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, R2 означает атом водорода или атом хлора и R3 означает метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления стереохимической конфигурацией асимметрического атома углерода, отмеченного значком *, предпочтительно является конфигурация S.In one embodiment of the cyclic amine derivative of the present invention, A is a group represented by the general formula (IIb), X is -O-, R 1 is a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methoxyethyl group, or 3 ,3,3-trifluoropropyl group, R 2 is a hydrogen atom or a chlorine atom, and R 3 is a methyl group or an ethyl group. In this embodiment, the stereochemical configuration of the asymmetric carbon atom marked with * is preferably the S configuration.

[0057][0057]

Производное циклического амина соответствующее одному варианту осуществления настоящего изобретения является одно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 3-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он и 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он.The cyclic amine derivative according to one embodiment of the present invention is one compound selected from the group consisting of the following: 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-morpholinopiperidin-1- yl)propan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1-( 4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 3-(5-chloro-1-methyl-1H-imidazole -2-yl)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-( 2-methoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one and 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(3,3,3-trifluoropropyl) )-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one.

[0058][0058]

Конкретные примеры соединения, предпочтительного в качестве производного циклического амина, описывающееся приведенной выше общей формулой (I) (ниже в настоящем изобретении, называющегося производным циклического амина (I)), приведены в таблицах 1 и 2, но настоящее изобретение не ограничивается ими.Specific examples of the compound preferred as the cyclic amine derivative described by the above general formula (I) (hereinafter referred to as the cyclic amine derivative (I) in the present invention) are shown in Tables 1 and 2, but the present invention is not limited thereto.

[0059][0059]

[Таблица 1][Table 1]

Figure 00000004
Figure 00000004

Figure 00000005
Figure 00000005

[0060][0060]

[Таблица 2][Table 2]

Figure 00000006
Figure 00000006

[0061][0061]

Если производное циклического амина (I) обладает изомерами, такими как энантиомеры и стереоизомеры, любой из изомеров и их смесей включен в производное циклического амина (I). Кроме того, если производное циклического амина (I) обладает изомерами, такими как энантиомеры и стереоизомеры, производное циклического амина (I) может быть смесью, включающей любой из изомеров или их смеси. Кроме того, если производное циклического амина (I) обладает конформационными изомерами, производное циклического амина (I) включают любой из изомеров или их смеси. Желательный изомер можно получить по известной методике или аналогичной ей методике. Например, если содержится энантиомер производного циклического амина (I), энантиомер, отделенный от производного циклического амина (I), также включен в производное циклического амина (I).If the cyclic amine derivative (I) has isomers such as enantiomers and stereoisomers, any of the isomers and mixtures thereof are included in the cyclic amine derivative (I). In addition, if the cyclic amine derivative (I) has isomers such as enantiomers and stereoisomers, the cyclic amine derivative (I) may be a mixture including any of the isomers or mixtures thereof. In addition, if the cyclic amine derivative (I) has conformational isomers, the cyclic amine derivative (I) includes any of the isomers or mixtures thereof. The desired isomer can be obtained by a known method or a similar method. For example, if an enantiomer of the cyclic amine derivative (I) is contained, the enantiomer separated from the cyclic amine derivative (I) is also included in the cyclic amine derivative (I).

[0062][0062]

Желательный энантиомер можно получить по известным методикам (например, используют оптически активный синтетический промежуточный продукт или конечную полученную рацемическую смесь обрабатывают по известной методике или аналогичной ей методике (например, оптического разделения)).The desired enantiomer can be obtained by known techniques (eg, an optically active synthetic intermediate is used, or the final racemic mixture obtained is processed by a known technique or a similar technique (eg, optical resolution)).

[0063][0063]

Также включено пролекарство производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли. Пролекарство производного циклического амина (I) означает соединение, которое ферментативно или химически превращается в производное циклического амина (I) in vivo. Активной формой пролекарства производного циклического амина (I) является производное циклического амина (I); однако само пролекарство производного циклического амина (I) может обладать активностью.Also included is a prodrug of a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. A prodrug of a cyclic amine derivative (I) means a compound that is enzymatically or chemically converted to a cyclic amine derivative (I) in vivo . The active form of the prodrug of the cyclic amine derivative (I) is a cyclic amine derivative (I); however, the prodrug of the cyclic amine derivative (I) itself may have activity.

[0064][0064]

В качестве пролекарства производного циклического амина (I) можно отметить, например, соединение, полученное алкилированием, фосфорилированием или борированием гидроксигруппы производного циклического амина (I). Эти соединения можно легко синтезировать из производного циклического амина (I) по известной методике.As a prodrug of the cyclic amine derivative (I), for example, a compound obtained by alkylation, phosphorylation or boronation of the hydroxy group of the cyclic amine derivative (I) can be mentioned. These compounds can be easily synthesized from the cyclic amine derivative (I) by known methods.

[0065][0065]

Пролекарство производного циклического амина (I) может превратиться в производное циклического амина (I) в физиологических условиях, описанных в известных публикациях ("Development of pharmaceutical products", Hirokawa-Shoten Ltd., vol. 7, p. 163 to 198, 1990, и Progress in Medicine, vol. 5, p. 2157 to 2161, 1985).A prodrug of a cyclic amine derivative (I) can be converted to a cyclic amine derivative (I) under the physiological conditions described in known publications ("Development of pharmaceutical products", Hirokawa-Shoten Ltd., vol. 7, p. 163 to 198, 1990, and Progress in Medicine, vol 5, pp 2157 to 2161, 1985).

[0066][0066]

Производное циклического амина (I) можно пометить изотопом. Примеры изотопов для использования при мечении включают 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O и/или 18O.The cyclic amine derivative (I) can be labeled with an isotope. Examples of isotopes for use in labeling include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 15 O, and/or 18 O.

[0067][0067]

В качестве фармакологически приемлемой соли производного циклического амина (I) можно отметить, например, неорганическую соль, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид; или органическую соль, такую как оксалат, малонат, цитрат, фумарат, лактат, малат, сукцинат, тартрат, ацетат, трифторацетат, малеат, глюконат, бензоат, салицилат, ксинафоат, памоат, аскорбат, адипат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и циннамат.As the pharmacologically acceptable salt of the cyclic amine derivative (I), there may be mentioned, for example, an inorganic salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide; or an organic salt such as oxalate, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, salicylate, xinafoate, pamoate, ascorbate, adipate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and cinnamate.

[0068][0068]

Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль включает его гидрат и сольват.A cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes a hydrate and a solvate thereof.

[0069][0069]

Если производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль обладает кристаллическими полиморфами, производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль включает все кристаллические полиморфы и их смеси.Where the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt has crystalline polymorphs, the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt includes all crystalline polymorphs and mixtures thereof.

[0070][0070]

Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль можно синтезировать по методике, описанной в известной публикации (International Publication No. WO2016/136944), например.The cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be synthesized by the method described in the known publication (International Publication No. WO2016/136944), for example.

[0071][0071]

Термин "адвиллин" включает изоформу, аналог, вариант, фрагмент и функциональное производное. Адвиллин является продуктом транскрипции гена адвиллина и также обозначается, как p92 или AVIL, и является одним представителем семейства гельсолинов. У человека адвиллин является белком, обладающим двумя изоформами и содержащим 819 аминокислот или 821 аминокислоту.The term "advillin" includes isoform, analogue, variant, fragment and functional derivative. Advillin is a transcription product of the Advillin gene and is also referred to as p92 or AVIL and is one member of the gelsolin family. In humans, Advillin is a protein with two isoforms and contains 819 amino acids or 821 amino acids.

[0072][0072]

"Адвиллин" является молекулой, которая действует на филаменты актина и разрезает филамент актина, обладающий двуспиральной структурой."Advillin" is a molecule that acts on actin filaments and cuts the actin filament, which has a double helix structure.

[0073][0073]

Термин "стимулирование действия адвиллина" означает сохранение, пролонгирование или усиление биологической функции адвиллина, и/или нормализацию нарушенной биологической функции. Стимулирование функции адвиллина может представлять собой улучшение и/или нормализацию аномалии регуляции оборота актиновых филаментов. Соответственно, если актиновые филаменты увеличились вследствие повреждения аксона периферического нерва, стимулирование функции адвиллина приводит к укорочению актиновых филаментов и увеличению относительного количества мономеров актина. Стимулирование функции адвиллина также включает стимулирование роста аксона.The term "stimulating the action of Advillin" means the maintenance, prolongation or enhancement of the biological function of Advillin, and/or the normalization of impaired biological function. Stimulation of Advilin function may represent an improvement and/or normalization of an abnormal regulation of actin filament turnover. Accordingly, if actin filaments are enlarged due to damage to a peripheral nerve axon, stimulation of Advillin function results in shortening of actin filaments and an increase in the relative amount of actin monomers. Stimulation of Advillin function also includes stimulation of axon growth.

[0074][0074]

Термин "комплекс адвиллина" означает агрегат, образованный адвиллином и молекулой белка и т. п., который взаимодействует с адвиллином и/или связывается с адвиллином.The term "Advillin complex" means an aggregate formed by Advillin and a protein molecule, etc., which interacts with and/or binds to Advillin.

[0075][0075]

Можно установить, например, путем афинной очистки с использованием гранул FG (зарегистрированная торговая марка), что имеются мелкие магнитные частицы, описанные в известной публикации (Aono et al., 2018, Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 505, pp. 1203-1210), что производное циклического амина (I) связывается с адвиллином и/или комплексом адвиллина. Альтернативно, это можно установить путем анализа взаимодействия между молекулами с использованием не только иммунопреципитации или афинной очистки с использованием антител, распознающих адвиллин и/или комплекс адвиллина, но и поверхностного плазмонного резонанса (SPR).It can be established, for example, by affinity purification using FG beads (registered trademark), that there are small magnetic particles described in a well-known publication (Aono et al., 2018, Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 505, pp. 1203- 1210) that the cyclic amine derivative (I) binds to Advillin and/or the Advillin complex. Alternatively, this can be ascertained by analyzing interactions between molecules using not only immunoprecipitation or affinity purification using antibodies recognizing Advillin and/or the Advillin complex, but also Surface Plasmon Resonance (SPR).

[0076][0076]

Термин "оборот актиновых филаментов" означает двунаправленный оборот, протекающий путем полимеризации актинового мономера и деполимеризации актинового филамента.The term "turnover of actin filaments" means a bidirectional turnover proceeding by polymerization of the actin monomer and depolymerization of the actin filament.

[0077][0077]

Термин "аномалия регуляции оборота актиновых филаментов" означает, что утрачен баланс между полимеризацией актина и деполимеризацией актинового филамента в "обороте актиновых филаментов", что делает преобладающим однонаправленный процесс.The term "abnormal regulation of actin filament turnover" means that the balance between actin polymerization and actin filament depolymerization in "actin filament turnover" is lost, which makes a unidirectional process prevail.

[0078][0078]

Термин "уменьшение аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов" означает, что состояние, при котором преобладающим является однонаправленный процесс при "аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов", нормализовано или сделано более близким к нормальному состоянию. Точнее, это означает, что количество актиновых филаментов и отношение количества актиновых филаментов к количеству мономеров актина нормализовано или сделано более близким к нормальному.The term "decrease in anomaly in regulation of actin filament turnover" means that the state in which the unidirectional process in "anomaly in regulation of actin filament turnover" is predominant is normalized or made closer to a normal state. More precisely, this means that the number of actin filaments and the ratio of the number of actin filaments to the number of actin monomers is normalized or made closer to normal.

[0079][0079]

Можно показать путем использования клеток (таких как первичные выращенные нейроны ганглий дорзального корня человека, первичные выращенные нейроны ганглий дорзального корня, полученные от млекопитающего, такого как крыса или мышь, клетки PC12, полученные из феохромоцитомы надпочечника крысы, или клетки F11, полученные из ганглий дорзального корня крысы) для определения количества актиновых филаментов в клетках, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль обеспечивает уменьшение аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов. В качестве методики определения количества актиновых филаментов в клетках определение можно провести, например, путем флуоресцентного окрашивания с использованием связывания флуоресцентно меченого фаллоидина с актиновыми филаментами (Carlson et al., Neuro Toxicology, 2001, vol. 22, pp. 819-827).Can be shown by using cells (such as primary cultured human dorsal root ganglion neurons, primary cultured dorsal root ganglion neurons derived from a mammal such as a rat or mouse, PC12 cells derived from a rat adrenal pheochromocytoma, or F11 cells derived from a dorsal root ganglion). rat root) to determine the number of actin filaments in cells, that a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof provides a reduction in the anomaly in the regulation of actin filament turnover. As a technique for determining the number of actin filaments in cells, the determination can be carried out, for example, by fluorescent staining using the binding of a fluorescently labeled phalloidin to actin filaments (Carlson et al., Neuro Toxicology, 2001, vol. 22, pp. 819-827).

[0080][0080]

Термин "эффект уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов" означает "эффект уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов по сравнению со случаем, когда лечение для уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов не проводится, и при этом эффекте количество внутриклеточных актиновых филаментов уменьшается предпочтительно на 5% или более, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, или 100% по сравнению со случаем, когда лечение для уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов не проводится.The term "effect of reducing the number of intracellular actin filaments" means "the effect of reducing the number of intracellular actin filaments compared with the case when the treatment to reduce the number of intracellular actin filaments is not carried out, and with this effect, the number of intracellular actin filaments is reduced preferably by 5% or more, 10 % or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, or 100% over the case when treatment to reduce the number of intracellular actin filaments is not carried out.

[0081][0081]

Кроме того, можно показать путем использования образца для заболевания, связанного аномалией регуляции оборота актиновых филаментов, такого как ткань пациента, страдающего от повреждения аксона, или модели на животных для повреждения аксона для определения отношения количества актиновых филаментов к количеству мономеров актина, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль обладает эффектом уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов. В качестве модели на животных для повреждения аксона можно отметить, например, модель перевязки спинномозгового нерва крысы (Kim et al., Pain, 1992, vol. 50, pp. 355-363). Отношение количества актиновых филаментов к количеству мономеров актина можно рассчитать путем разделения актиновых филаментов и мономеров актина посредством ультрацентрифугирования ткани или гомогенизата клеток и количественного определения их количеств с помощью вестерн-блоттинга (Kim et al., The journal of Physiology, 2015, vol. 593, pp. 1873-1886).In addition, it can be shown, by using a sample for an actin filament turnover malregulation disease, such as tissue from a patient suffering from axon injury, or an animal model for axon injury to determine the ratio of actin filaments to actin monomers, that a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an effect of reducing anomaly in regulation of actin filament turnover. As an animal model for axon injury, for example, the rat spinal nerve ligation model (Kim et al., Pain, 1992, vol. 50, pp. 355-363) can be mentioned. The ratio of actin filaments to actin monomers can be calculated by separating actin filaments and actin monomers by ultracentrifuging a tissue or cell homogenate and quantifying them by Western blotting (Kim et al., The journal of Physiology, 2015, vol. 593, pp. 1873-1886).

[0082][0082]

Термин "аксон" означает длинный выступ, идущий от тела клетки нейрона и также называющийся нейритом. Аксон образует нервное волокно. Конец аксона разветвлен для связывания со следующим нейроном или целевой тканью для передачи нейронного возбуждения.The term "axon" means a long protrusion extending from the cell body of a neuron, also called a neurite. The axon forms a nerve fiber. The end of the axon is forked to connect with the next neuron or target tissue for transmission of neuronal excitation.

[0083][0083]

Термин "повреждение аксона" означает состояние, в котором аксон частично или полностью разрушен или разрезан и часть аксона на стороне ткани пораженного участка разрушена или утрачена.The term "axon injury" means a condition in which the axon is partially or completely destroyed or cut and part of the axon on the tissue side of the affected area is destroyed or lost.

[0084][0084]

Термин "рост аксона" означает удлинение нейрона. Стимулирование роста аксона ожидается для присоединения целевой ткани к аксону и/или для восстановления рефлекторной дуги после повреждения аксона.The term "axon growth" means the lengthening of a neuron. Stimulation of axon growth is expected to attach target tissue to the axon and/or to restore the reflex arc after damage to the axon.

[0085][0085]

Примеры причины повреждения аксона включают, но не ограничиваются только ими: хирургическую операцию, токсичное вещество, нарушение циркуляции крови, наружная рана, вызванная дорожным происшествием, и т. п., или лучевая терапия.Examples of the cause of axon injury include, but are not limited to: surgery, toxic substance, circulatory disorder, external wound caused by a traffic accident, etc., or radiation therapy.

[0086][0086]

В качестве токсичного вещества можно отметить, например, экзогенные и эндогенные нейротоксины. В качестве экзогенного нейротоксина можно отметить, например, тетродотоксин, батрахотоксин, мауротоксин, агитоксин, чарибдотоксин, маргатоксин, слотоксин, сциллатоксин, нефутоксин, кальцисептин, таикатоксин, или кальциклудин. В качестве эндогенного нейротоксина можно отметить, например, глутаминовую кислоту, N-метил-D-аспарагиновую кислоту (NMDA), или каиновую кислоту. Кроме того, можно отметить газ (такой как монооксид углерода), металл (такой как ртуть), метанол, или этанол. В качестве других токсичных веществ можно отметить, например, сельскохозяйственные химикаты гербициды и инсектициды (такие как ротенон и паракват). Кроме того, перечень токсичных веществ и вредных веществ опубликован в качестве токсичных веществ, вредных для организма человека в Законе о контроле ядовитых и вредных веществ в Японии, и перечисленные в нем токсичные вещества можно отметить в качестве токсичного вещества.As a toxic substance, for example, exogenous and endogenous neurotoxins can be mentioned. As exogenous neurotoxin, for example, tetrodotoxin, batrachotoxin, maurotoxin, agitoxin, charybdotoxin, margatoxin, slotoxin, scillatoxin, nefutoxin, calciseptin, taikatoxin, or calciclodin can be mentioned. As an endogenous neurotoxin, for example, glutamic acid, N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) or kainic acid can be mentioned. In addition, gas (such as carbon monoxide), metal (such as mercury), methanol, or ethanol can be mentioned. Other toxic substances that can be mentioned are, for example, agricultural chemicals, herbicides and insecticides (such as rotenone and paraquat). In addition, the list of toxic substances and harmful substances is published as toxic substances harmful to the human body in the Poisonous and Noxious Substances Control Law in Japan, and the toxic substances listed therein can be marked as a toxic substance.

[0087][0087]

Примеры заболевания, связанного с повреждением аксона (включая вызванное им заболевание) включают, но не ограничиваются только ими, туннельный синдром запястья, пронаторный синдром, паралич переднего межкостного нерва предплечья, локтевой туннельный синдром (туннельный синдром Гюйона), локтевой туннельный синдром, паралич заднего межкостного нерва предплечья, паралич лучевого нерва, компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки, паралич подмышечного нерва, паралич надлопаточного нерва, синдром грушевидной мышцы, паралич поясничного сплетения, синдром запястного канала, паралич бедренного нерва, паралич седалищного нерва, паралич большеберцового нерв, паралич общего малоберцового нерва, паралич малоберцового нерва (синдром переднего пердплюсневого канала), паралич подкожного нерва (туннельный синдром Гунтера), стеноз цервикального отдела позвоночного канала, стеноз поясничного отдела позвоночного канала, паралич лицевого нерва, глазодвигательный паралич, паралич блокового нерва, паралич отводящего нерва, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, нодозный полиартериит, болезнь Кавасаки, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера), микроскопический полиангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (аллергический гранулематозный ангиит, синдром Черджа-Штросса), криоглобулинемия, IgA васкулит (пурпура Шенлейнa-Геноха), кожный лейкоцитокластический васкулит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит, дерматомиозит, склеродермия, болезнь Бехчета, паралич Белла, синдром Рамзая Ханта, бактериальные/вирусные инфекционные заболевания (такие как болезнь Лайма, инфекция HIV и проказа), саркоидоз и злокачественные опухоли.Examples of disease associated with damage to the axon (including disease caused by it) include, but are not limited to, carpal tunnel syndrome, pronator syndrome, anterior interosseous nerve palsy of the forearm, ulnar tunnel syndrome (Guyon's tunnel syndrome), ulnar tunnel syndrome, posterior interosseous palsy forearm nerve, radial nerve palsy, thoracic inlet compression syndrome, axillary nerve palsy, suprascapular nerve palsy, piriformis syndrome, lumbar plexus palsy, carpal tunnel syndrome, femoral nerve palsy, sciatic nerve palsy, tibial nerve palsy, common peroneal nerve palsy , peroneal nerve palsy (anterior perforated canal syndrome), saphenous nerve palsy (Gunter's tunnel syndrome), cervical spinal stenosis, lumbar spinal stenosis, facial nerve palsy, oculomotor palsy, trochlear nerve palsy , abducens nerve palsy, giant cell arteritis, Takayasu's arteritis, polyarteritis nodosa, Kawasaki disease, granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis), microscopic polyangiitis, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (allergic granulomatous angiitis, Churg-Strauss syndrome), cryoglobulinemia, IgA vasculitis (Schoenlein's purpura) -Genocha), cutaneous leukocytoclastic vasculitis, systemic lupus erythematosus, Sjögren's syndrome, rheumatoid arthritis, mixed connective tissue disease, polymyositis, dermatomyositis, scleroderma, Behçet's disease, Bell's palsy, Ramsay Hunt syndrome, bacterial/viral infectious diseases (such as Lyme disease, HIV infection and leprosy), sarcoidosis and malignancies.

[0088][0088]

Можно показать путем использования ткани, в которой поврежден аксон нейрона человека, модели повреждения аксона на животных или нейрона (такого как нейрон, взятый из коры головного мозга, или клетка, полученная из ганглия дорзального корня) для определения длины, плотности и т. п. увеличенных нейритов, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль стимулируют рост аксона (Yang et al., Free Radical Biology and Medicine, 2018, vol. 120, pp. 13-24).Can be shown by using tissue in which the axon of a human neuron is damaged, an animal model of axon injury, or a neuron (such as a neuron taken from the cerebral cortex or a cell derived from a dorsal root ganglion) to determine length, density, etc. increased neurites that a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof stimulates axon growth (Yang et al., Free Radical Biology and Medicine, 2018, vol. 120, pp. 13-24).

[0089][0089]

Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения повреждения аксона у млекопитающего (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны или человека) и в особенности человека.The cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as a drug for the treatment or prevention of axon injury in a mammal (e.g., mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, or human) and in human features.

[0090][0090]

Если производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль используют в качестве лекарственного средства, производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль непосредственно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем можно вводить перорально или парентерально.When the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a drug, the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, can be administered orally or parenterally.

[0091][0091]

В качестве дозированной формы, когда лекарственное средство, включающее производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, вводят перорально, можно отметить, например, таблетки (включая таблетки с покрытием из сахара и таблетки с пленочным покрытием), пилюли, гранулы, порошки, капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве дозированной формы, когда лекарственное средство, включающее производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, вводят парентерально, можно отметить, например, средства для инъекции, вливания, капли, суппозитории, чрескожные линименты и липкие пластыри. Также эффективно готовить препарат пролонгированного высвобождения с использованием производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли в комбинации с подходящим основанием (например, полимером масляной кислоты, полимером гликолевой кислоты, сополимером масляной кислоты - гликолевой кислоты, смесью полимера масляной кислоты, полимера гликолевой кислоты, сополимера масляной кислоты - гликолевой кислоты, смесью полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты или эфиром полиглицерина и жирной кислоты).As a dosage form, when a drug comprising a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered orally, there may be mentioned, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills , granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions and suspensions. As a dosage form, when a drug comprising a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered parenterally, there may be mentioned, for example, injections, infusions, drops, suppositories, transdermal liniments, and adhesive patches. It is also effective to formulate a sustained release formulation using a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in combination with a suitable base (e.g. butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, mixture of butyric acid polymer, glycolic acid polymer , a butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of a butyric acid polymer and a glycolic acid polymer, or a polyglycerol fatty acid ester).

[0092][0092]

Препараты, обладающие указанными выше дозированными формами, можно приготовить по методикам приготовления, известным в области приготовления лекарственных препаратов. В этом случае при необходимости приготовление можно провести, добавляя инертный наполнитель, связующее, смазывающее вещество, разрыхляющий агент, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент или эмульгирующий агент, которые обычно используют в области приготовления лекарственных препаратов.Formulations having the above dosage forms can be prepared according to preparation methods known in the art of drug preparation. In this case, if necessary, the preparation can be carried out by adding an inert filler, a binder, a lubricant, a disintegrating agent, a sweetener, a surfactant, a suspending agent or an emulsifying agent, which are commonly used in the field of drug preparation.

[0093][0093]

Таблетки можно приготовить, например, путем добавления инертного наполнителя, связующего, разрыхляющего агента или смазывающего вещества. Пилюли и гранулы можно приготовить путем добавления, например, инертного наполнителя, связующего или разрыхляющего агента. Порошки и капсулы можно приготовить путем добавления, например, инертного наполнителя. Сиропы можно приготовить путем добавления, например, подсластитель. Эмульсии или суспензии можно приготовить, добавляя, например, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент или эмульгатор.Tablets can be prepared, for example, by adding an inert filler, a binder, a disintegrating agent, or a lubricant. Pills and granules can be prepared by adding, for example, an inert filler, a binder or a disintegrating agent. Powders and capsules can be prepared by adding, for example, an inert filler. Syrups can be prepared by adding, for example, a sweetener. Emulsions or suspensions can be prepared by adding, for example, a surfactant, suspending agent or emulsifier.

[0094][0094]

В качестве инертного наполнителя можно отметить, например, лактозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную солодку, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.As excipients, for example, lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, powdered licorice, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate and calcium sulfate can be mentioned.

[0095][0095]

В качестве связующего можно отметить, например, раствор крахмальной пасты, раствор гуммиарабика, раствор желатина, раствор трагакантовой камеди, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия и глицерин.As the binder, for example, starch paste solution, gum arabic solution, gelatin solution, gum tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution and glycerin can be mentioned.

[0096][0096]

В качестве разрыхляющего агента можно отметить, например, крахмал и карбонат кальция.As loosening agent, for example, starch and calcium carbonate can be mentioned.

[0097][0097]

В качестве смазывающего вещества можно отметить, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.As lubricants, for example, magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate and purified talc can be mentioned.

[0098][0098]

В качестве подсластителя можно отметить, например, глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и обычный сироп.As a sweetener, for example, glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin and common syrup can be mentioned.

[0099][0099]

В качестве поверхностно-активного вещества можно отметить, например, лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, моноэфир сорбитана и жирной кислоты и стеариновую кислоту - полиоксил-40.As surfactants, for example, sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan fatty acid monoester and stearic acid polyoxyl-40 can be mentioned.

[0100][0100]

В качестве суспендирующего агента можно отметить, например, гуммиарабик, альгинат натрия, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу и бентонит.As a suspending agent, for example, gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose and bentonite can be mentioned.

[0101][0101]

В качестве эмульгатора можно отметить, например, гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин и полисорбат 80.Examples of emulsifiers that can be mentioned are gum arabic, gum tragacanth, gelatin and polysorbate 80.

[0102][0102]

Если лекарственное средство, включающее производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента готовят в виде указанных выше дозированных форм, можно добавить окрашивающий агент, консервирующий агент, отдушку, вкусовое вещество, стабилизатор или загуститель, обычно использующиеся в области приготовления лекарственных препаратов.When a drug containing a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared in the above dosage forms, a coloring agent, preservative, perfume, flavor, stabilizer or thickener commonly used in the field of preparation may be added. medicines.

[00103][00103]

Суточная доза лекарственного средства, включающего производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, меняется в зависимости, например, от состояния или массы тела пациента или типа или пути введения соединения, но, например, при пероральном введении взрослому (масса: примерно 60 кг) предпочтительно, чтобы количество производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли, выступающего в качестве активного ингредиента, находилось в диапазоне от 1 до 1000 мг и вводилось в виде от 1 до 3 разделенных доз и при парентеральном введении взрослому (масса: примерно 60 кг) в виде инъекций предпочтительно, чтобы количество производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли, выступающего в качестве активного ингредиента, находилось в диапазоне от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела при введении с внутривенной инъекций.The daily dose of a drug comprising a cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient varies depending on, for example, the condition or body weight of the patient or the type or route of administration of the compound, but, for example, when administered orally to an adult ( weight: about 60 kg) preferably, the amount of the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt as active ingredient is in the range of 1 to 1000 mg and administered in 1 to 3 divided doses and by parenteral administration to an adult (weight: about 60 kg) by injection, it is preferable that the amount of the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt as active ingredient is in the range of 0.01 to 100 mg per 1 kg of body weight when administered with intravenous injection.

[0104][0104]

Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль можно смешать с другими лекарственными средствами в подходящем отношении или использовать в комбинации с другими лекарственными средствами для дополнения или усиления терапевтического или профилактического эффекта или уменьшения дозы. Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль можно вводить одновременно с другими лекарственными средствами или можно вводить с ними непрерывно в произвольном порядке. В качестве других лекарственных средств можно отметить, например, но не ограничиваются только ими, терапевтические средства для лечения повреждения аксона.The cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be mixed with other drugs in an appropriate ratio or used in combination with other drugs to supplement or enhance the therapeutic or prophylactic effect or reduce the dose. The cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be administered simultaneously with other drugs, or may be administered continuously with them in an arbitrary order. As other drugs, mention may be made of, for example, but not limited to, therapeutic agents for the treatment of axon injury.

ПримерыExamples

[0105][0105]

Ниже настоящее изобретение специально подробно описано с помощью примеров, сравнительных примеров и эталонного примера, но настоящее изобретение не ограничивается ими.Below, the present invention is specifically described in detail by way of Examples, Comparative Examples, and Reference Example, but the present invention is not limited thereto.

[0106][0106]

В последующем описании названия растворителей, указанных в данных NMR, означают растворители, использованные в измерениях. Спектры 400 MHz NMR снимали с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса JNM-AL 400 series (выпускает фирма JEOL, Ltd.). Химические сдвиги приведены в δ (единица: част./млн) с использованием тетраметилсилана в качестве стандарта и соответствующие сигналы обладают следующими значениями: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), sept (септет), m (мультиплет), br (широкий), dd (двойной дублет), dt (двойной триплет), ddd (двойной двойной дублет), dq (двойной квартет), td (тройной дублет) и tt (тройной триплет). Спектры ESI-MS снимали с использованием Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (выпускает фирма Agilent Technology). Имеющиеся в продаже продукты использовали в качекстве всех растворителей. Для колоночной флэш-хроматографии использовали YFLC W-prep2XY (выпускает фирма YAMAZEN Corporation).In the following description, the names of the solvents indicated in the NMR data refer to the solvents used in the measurements. 400 MHz NMR spectra were recorded using a JNM-AL 400 series nuclear magnetic resonance spectrometer (manufactured by JEOL, Ltd.). Chemical shifts are given in δ (unit: ppm) using tetramethylsilane as a standard and the corresponding signals have the following values: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet) , sept (septet), m (multiplet), br (wide), dd (double doublet), dt (double triplet), ddd (double doublet), dq (double quartet), td (triple doublet), and tt (triple triplet). ESI-MS spectra were taken using an Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (manufactured by Agilent Technology). Commercially available products were used as all solvents. For flash column chromatography, YFLC W-prep2XY (manufactured by YAMAZEN Corporation) was used.

[0107][0107]

Неочищенные материалы и промежуточные продукты для получения производного циклического амина (I) синтезировали по методикам, описанным в эталонных примерах, приведенных ниже. Следует отметить, что имеющиеся в продаже продукты использованы в качестве соединений, которые применялись для синтеза соединений эталонных примеров и методики их синтеза не описаны ниже.The crude materials and intermediates for the preparation of the cyclic amine derivative (I) were synthesized according to the procedures described in the Reference Examples below. It should be noted that commercially available products are used as the compounds that were used for the synthesis of compounds of Reference Examples, and procedures for their synthesis are not described below.

[0108][0108]

(Эталонный пример 1) Синтез бензил-(S)-2-(3-(4-диметиламино)пиперидин-1-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропокси)ацетата:(Reference Example 1) Synthesis of benzyl-(S)-2-(3-(4-dimethylamino)piperidin-1-yl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropoxy)acetate :

[Формула 5][Formula 5]

Figure 00000007
Figure 00000007

Гидрид натрия (55%, 0,0202 мг, 0,464 ммоля) добавляли к раствору (S)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-она (0,100 г, 0,357 ммоля) в тетрагидрофуране (0,800 мл) при 0°C. Полученный продукт перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин и бензилбромацетат (0,0620 мл, 0,390 ммоля) добавляли к полученной реакционной жидкости, затем перемешивали в течение еще 15 ч при комнатной температуре. Водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали бензил-(S)-2-(3-(4-диметиламино)пиперидин-1-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропокси)ацетат (0,568 г, 0,133 ммоля, 37%) в виде бесцветного масла.Sodium hydride (55%, 0.0202 mg, 0.464 mmol) was added to a solution of (S)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazole -2-yl)propan-1-one (0.100 g, 0.357 mmol) in tetrahydrofuran (0.800 ml) at 0°C. The resulting product was stirred at the same temperature for 10 minutes, and benzyl bromoacetate (0.0620 ml, 0.390 mmol) was added to the resulting reaction liquid, followed by further stirring for 15 hours at room temperature. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction liquid, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give benzyl-(S)-2-(3-(4-dimethylamino)piperidin-1-yl)-1-(1-methyl-1H- imidazol-2-yl)-3-oxopropoxy)acetate (0.568 g, 0.133 mmol, 37%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,57 (2H, m), 1,73-1,90 (2H, m), 2,24-2,37 (7H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 2,95-3,13 (2H, m), 3,28-3,36 (1H, m), 3,70 (3H, d, J=1,6 Hz), 3,93-4,17 (3H, m),4,48-4,54 (1H, m), 5,12-5,14 (2H, m), 5,30-5,36 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,31-7,39 (5H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.30-1.57 (2H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.24-2.37 (7H, m ), 2.48-2.58(1H, m), 2.95-3.13(2H, m), 3.28-3.36(1H, m), 3.70(3H, d, J =1.6 Hz), 3.93-4.17 (3H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 5.12-5.14 (2H, m), 5.30- 5.36(1H, m), 6.80(1H, s), 6.96(1H, s), 7.31-7.39(5H, m).

ESI-MS: m/z= 429 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 429 (M+H) + .

[0109][0109]

(Эталонный пример 2) Синтез этил-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата:(Reference Example 2) Synthesis of ethyl 1-methyl-1H-imidazole-2-carboxylate:

[Формула 6][Formula 6]

Figure 00000008
Figure 00000008

Триэтиламин (3,40 мл, 24,4 ммоля) и этилхлорформиат (2,34 мл, 24,4 ммоля) добавляли к раствору 1-метил-1H-имидазола (1,00 г, 12,2 ммоля) в ацетонитриле (4,0 мл) при 0°C и полученную реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную жидкость фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) и получали этил-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксилат (1,50 г, 9,73 ммоля, 80%) в виде белого твердого вещества.Triethylamine (3.40 ml, 24.4 mmol) and ethyl chloroformate (2.34 ml, 24.4 mmol) were added to a solution of 1-methyl-1H-imidazole (1.00 g, 12.2 mmol) in acetonitrile (4 0 ml) at 0°C, and the resulting reaction liquid was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction liquid was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give ethyl 1-methyl-1H-imidazole-2-carboxylate (1.50 g, 9.73 mmol, 80%) as a white solid.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,01 (3H, s), 4,40 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,01-7,03 (1H, m), 7,13-7,15 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7, 2 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).

ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 155 (M+H) + .

[0110][0110]

(Эталонный пример 3) Синтез этил-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропаноата:(Reference Example 3) Synthesis of ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropanoate:

[Формула 7][Formula 7]

Figure 00000009
Figure 00000009

Водный раствор гидроксида натрия (1,0 н., 14,6 мл, 14,6 ммоля) добавляли к раствору этил-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата (1,50 г, 9,73 ммоля) в метаноле (15,0 мл) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Реакционную жидкость охлаждали до 0°C. Хлористоводородную кислоту (1,0 н.) добавляли к реакционной жидкости для нейтрализации и полученную реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Получали азеотроп с толуолом и к нему добавляли этанол. Полученный таким образом осадок отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Ацетонитрил (7,0 мл) и карбонилдиимидазол (1,54 г, 9,52 ммоля) добавляли к полученному таким образом неочищенному продукту при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при такой же температуре в течение 2,5 ч (реакционная жидкость A). Отдельно хлорид магния (0,997 г, 10,5 ммоля) растворяли в ацетонитриле (7,0 мл) и к нему добавляли этилмалонат калия (1,70 г, 9,99 ммоля) и триэтиламин (2,98 мл, 21,4 ммоля) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при такой же температуре в течение 2,5 ч (реакционная жидкость B). Реакционную жидкость A добавляли к реакционной жидкости B при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. Хлористоводородную кислоту (1,0 н.) добавляли к реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) и получали этил-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропаноат (0,721 г, 3,67 ммоля, 38%) в виде белого твердого вещества.An aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 N, 14.6 ml, 14.6 mmol) was added to a solution of ethyl 1-methyl-1H-imidazole-2-carboxylate (1.50 g, 9.73 mmol) in methanol (15.0 ml) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction liquid was cooled to 0°C. Hydrochloric acid (1.0N) was added to the reaction liquid for neutralization, and the resulting reaction liquid was concentrated under reduced pressure. An azeotrope with toluene was prepared and ethanol was added thereto. The precipitate thus obtained was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Acetonitrile (7.0 ml) and carbonyldiimidazole (1.54 g, 9.52 mmol) were added to the thus obtained crude product at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at the same temperature for 2.5 hours (reaction liquid A) . Separately, magnesium chloride (0.997 g, 10.5 mmol) was dissolved in acetonitrile (7.0 ml) and potassium ethyl malonate (1.70 g, 9.99 mmol) and triethylamine (2.98 ml, 21.4 mmol) were added thereto. ) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at the same temperature for 2.5 hours (reaction liquid B). The reaction liquid A was added to the reaction liquid B at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at 80° C. for 2 hours. The reaction liquid was cooled to room temperature. Hydrochloric acid (1.0N) was added to the reaction liquid, and the resulting product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropanoate (0.721 g, 3.67 mmol, 38%) in form of a white solid.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,01 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,05-7,07 (1H, m), 7,15-7,17 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05-7.07(1H, m), 7.15-7.17(1H, m).

ESI-MS: m/z= 197 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 197 (M+H) + .

[0111][0111]

(Эталонный пример 4) Синтез 4-(морфолин-4-ил)пиперидина:(Reference Example 4) Synthesis of 4-(morpholin-4-yl)piperidine:

[Формула 8][Formula 8]

Figure 00000010
Figure 00000010

Морфолин (0,792 г, 9,09 ммоля), триацетоксиборогидрид натрия (1,93 г, 9,09 ммоля) и уксусную кислоту (0,0460 г, 0,758 ммоля) добавляли к раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинона (1,51 г, 7,58 ммоля) в дихлорметане (25,0 мл) при 0°C, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную жидкость охлаждали до 0°C. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористоводородной кислоте (1,0 н.) и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали путем добавления 48% водного раствора гидроксида натрия и полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (25,0 мл) и добавляли концентрировали хлористоводородную кислоту (5,0 мл), затем перемешивали при 40°C в течение 12 ч. Полученную реакционную жидкость концентрировали досуха и полученный продукт растворяли в дистиллированной воде. Полученный продукт подщелачивали путем добавления 48% водного раствора гидроксида натрия и полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом 4-(морфолин-4-ил)пиперидин (1,52 г, 5,63 ммоля, 74%) получали в виде желтого твердого вещества.Morpholine (0.792 g, 9.09 mmol), sodium triacetoxyborohydride (1.93 g, 9.09 mmol) and acetic acid (0.0460 g, 0.758 mmol) were added to a solution of 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinone (1 .51 g, 7.58 mmol) in dichloromethane (25.0 ml) at 0°C, then stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction liquid was cooled to 0°C. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction liquid, and the resulting product was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in hydrochloric acid (1.0N) and the resulting product was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was made basic by adding 48% sodium hydroxide aqueous solution, and the resulting product was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (25.0 ml) and concentrated hydrochloric acid (5.0 ml) was added, then stirred at 40° C. for 12 hours. The resulting reaction liquid was concentrated to dryness, and the resulting product was dissolved in distilled water. The resulting product was made alkaline by adding 48% sodium hydroxide aqueous solution, and the resulting product was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus 4-(morpholin-4-yl)piperidine (1.52 g, 5.63 mmol, 74%) was obtained as a yellow solid.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (2H, dd, J=12,0, 4,0 Hz), 1,40 (2H, dd, J=12,0, 4,0 Hz), 1,85 (2H, d, J=12,4 Hz), 2,28 (1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz), 3,53-3,63 (6H, m), 3,15 (2H, d, J=12,4Hz), 3,73 (4H, t, J=4,4 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.34 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.40 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.28 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 3.53-3.63 (6H, m ), 3.15 (2H, d, J=12.4Hz), 3.73 (4H, t, J=4.4Hz).

ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+ ESI-MS: m/z= 171 (M+H) +

[0112][0112]

(Эталонный пример 5) Синтез 1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1,3-диона:(Reference Example 5) Synthesis of 1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-1,3-dione:

[Формула 9][Formula 9]

Figure 00000011
Figure 00000011

4-(Морфолин-4-ил)пиперидин (0,158 г, 0. 928 ммоля) добавляли к раствору этил-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропаноата (0,200 г, 1,02 ммоля) в толуоле (0,460 мл) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1,3-дион (0,285 г, 0,890 ммоля, 96%) в виде бесцветного масла.4-(Morpholin-4-yl)piperidine (0.158 g, 0.928 mmol) was added to a solution of ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropanoate (0.200 g, 1.02 mmol) in toluene (0.460 ml) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at 110° C. for 16 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-1,3-dione (0.285 g, 0.890 mmol, 96%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40-1,64 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 2,52-2,58 (4H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,69-3,76 (5H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,16-4,31(2H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,13-7,15 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40-1.64 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.37-2.47 (1H, m ), 2.52-2.58(4H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.69-3.76(5H, m), 3.82-3.90(1H , m), 4.01(3H, s), 4.16-4.31(2H, m), 4.58-4.65(1H, m), 7.04-7.06(1H, m ), 7.13-7.15 (1H, m).

ESI-MS: m/z= 321 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 321 (M+H) + .

[0113][0113]

(Эталонный пример 6) Синтез 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегида:(Reference Example 6) Synthesis of 1-propyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde:

[Формула 10][Formula 10]

Figure 00000012
Figure 00000012

1-Йодпропан (1,22 мл, 12,5 ммоля) и карбонат калия (2,16 г, 15,6 ммоля) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (1,00 г, 10,4 ммоля) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл), затем перемешивали при 60°C в течение 3 ч. К полученной реакционной жидкости добавляли воду и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) и получали 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегид (0,786 г, 5,69 ммоля, 55%) в виде желтого масла.1-Iodopropane (1.22 ml, 12.5 mmol) and potassium carbonate (2.16 g, 15.6 mmol) were added to a solution of 1H-imidazole-2-carbaldehyde (1.00 g, 10.4 mmol) in N,N-dimethylformamide (10.0 ml), then stirred at 60° C. for 3 hours. Water was added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give 1-propyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.786 g, 5.69 mmol, 55%) as a yellow oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,77-1,85 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,28 (1H, s), 9,82 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.77-1.85 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.16(1H, s), 7.28(1H, s), 9.82(1H, s).

[0114][0114]

(Эталонный пример 7) Синтез 1-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида:(Reference Example 7) Synthesis of 1-isopropyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde:

[Формула 11][Formula 11]

Figure 00000013
Figure 00000013

2-Йодпропан (1,26 мл, 12,5 ммоля) и карбонат калия (2,16 г, 15,6 ммоля) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (1,00 г, 10,4 ммоля) в N, N-диметилформамиде (10 мл), затем перемешивали при 60°C в течение 3 ч. К полученной реакционной жидкости добавляли воду и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) и получали 1-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид (0,703 г, 5,09 ммоля, 49%) в виде желтого масла.2-Iodopropane (1.26 ml, 12.5 mmol) and potassium carbonate (2.16 g, 15.6 mmol) were added to a solution of 1H-imidazole-2-carbaldehyde (1.00 g, 10.4 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml), then stirred at 60°C for 3 hours. Water was added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give 1-isopropyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.703 g, 5.09 mmol, 49%) as a yellow oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (6H, t, J=6,6 Hz), 5,48 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, s), 9,83 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47 (6H, t, J=6.6 Hz), 5.48 (1H, q, J=6.6 Hz), 7.30 (1H , s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s).

[0115][0115]

(Эталонный пример 8) Синтез 5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида:(Reference Example 8) Synthesis of 5-chloro-1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde:

[Формула 12][Formula 12]

Figure 00000014
Figure 00000014

Реагент Десса-Мартина (1,04 г, 2,46 ммоля) добавляли к раствору (5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метанола (0,300 г, 2,05 ммоля) в дихлорметане (20,0 мл) при 0°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. 10% Водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) и получали 5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид (0,235 г, 1,62 ммоля, 79%) в виде белого твердого вещества.Dess-Martin reagent (1.04 g, 2.46 mmol) was added to a solution of (5-chloro-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methanol (0.300 g, 2.05 mmol) in dichloromethane (20, 0 ml) at 0°C, then stirred at the same temperature for 3 hours. A 10% sodium thiosulfate aqueous solution and a saturated sodium bicarbonate aqueous solution were added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give 5-chloro-1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.235 g, 1.62 mmol, 79%) as a white solid.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,24 (1H, s), 9,70 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.98 (3H, s), 7.24 (1H, s), 9.70 (1H, s).

[0116][0116]

(Эталонный пример 9) Синтез 1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-карбальдегида:(Reference Example 9) Synthesis of 1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazole-2-carbaldehyde:

[Формула 13][Formula 13]

Figure 00000015
Figure 00000015

2-Бромэтилметиловый эфир (1,20 мл, 12,5 ммоля), карбонат калия (2,16 г, 15,6 ммоля) и йодид натрия (0,468 г, 3,12 ммоля) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (1,00 г, 10,4 ммоля) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл), затем перемешивали при 60°C в течение 3 ч. К полученной реакционной жидкости добавляли воду и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) и получали 1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-карбальдегид (0,535 г, 3,47 ммоля, 33%) в виде белого твердого вещества.2-Bromoethyl methyl ether (1.20 ml, 12.5 mmol), potassium carbonate (2.16 g, 15.6 mmol) and sodium iodide (0.468 g, 3.12 mmol) were added to a solution of 1H-imidazole-2- carbaldehyde (1.00 g, 10.4 mmol) in N,N-dimethylformamide (10.0 ml), then stirred at 60° C. for 3 hours. Water was added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give 1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.535 g, 3.47 mmol, 33%) as a white solid.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,32 (3H, s), 3,67 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,59 (2H, t, J=5,0 Hz), 7,23-7,30 (2H, m), 9,81 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.32 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.59 (2H, t, J=5, 0 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 9.81 (1H, s).

[0117][0117]

(Эталонный пример 10) Синтез 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-карбальдегида:(Reference Example 10) Synthesis of 1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-imidazole-2-carbaldehyde:

[Формула 14][Formula 14]

Figure 00000016
Figure 00000016

1,1,1-Трифтор-3-йодпропан (0,710 мл, 6,24 ммоля) и карбонат калия (1,08 г, 7,81 ммоля) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (0,500 г, 5,20 ммоля) в N, N-диметилформамиде (5,20 мл), затем перемешивали при 60°C в течение 5 ч. К полученной реакционной жидкости добавляли воду и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) и получали 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-карбальдегид (0,0863 г, 0,449 ммоля, 8,6%) в виде бесцветного масла.1,1,1-Trifluoro-3-iodopropane (0.710 ml, 6.24 mmol) and potassium carbonate (1.08 g, 7.81 mmol) were added to a solution of 1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.500 g, 5. 20 mmol) in N,N-dimethylformamide (5.20 ml), then stirred at 60° C. for 5 hours. Water was added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give 1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.0863 g, 0.449 mmol, 8.6%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,60-2,72 (2H, m), 4,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,83 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.60-2.72 (2H, m), 4.61 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.18 (1H, s) , 7.32 (1H, s), 9.83 (1H, s).

[0118][0118]

(Эталонный пример 11) Синтез 1-(4-диметиламино)пиперидин-1-ил)этанона:(Reference Example 11) Synthesis of 1-(4-dimethylamino)piperidin-1-yl)ethanone:

[Формула 15][Formula 15]

Figure 00000017
Figure 00000017

Пиридин (0,922 мл, 9,75 ммоля) и уксусный ангидрид (0,946 мл, 11,7 ммоля) добавляли к раствору 4-диметиламинопиперидина (1,00 г, 7,79 ммоля) в дихлорметане (7,8 мл) при 0°C и полученную реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)этанон (0,869 г, 6,78 ммоля, 87%) в виде бесцветного масла.Pyridine (0.922 ml, 9.75 mmol) and acetic anhydride (0.946 ml, 11.7 mmol) were added to a solution of 4-dimethylaminopiperidine (1.00 g, 7.79 mmol) in dichloromethane (7.8 ml) at 0° C and the resulting reaction liquid were stirred at room temperature for 16 hours. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethanone (0.869 g, 6.78 mmol, 87%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,47 (2H, m), 1,79-1,92 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,25-2,40 (7H, m), 2,53-2,63 (1H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 4,58-4,66 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.30-1.47 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2, 25-2.40(7H, m), 2.53-2.63(1H, m), 3.01-3.11(1H, m), 3.81-3.90(1H, m), 4.58-4.66 (1H, m).

ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 171 (M+H) + .

[0119][0119]

(Эталонный пример 12) Синтез 4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин:(Reference Example 12) Synthesis of 4-(1-methylpiperazin-4-yl)piperidine:

[Формула 16][Formula 16]

Figure 00000018
Figure 00000018

1-Метилпиперазин (0,905 г, 9,03 ммоля), уксусную кислоту (0,497 г, 8,28 ммоля), и триацетоксиборогидрид натрия (1,92 г, 9,03 ммоля) добавляли к раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинона (1,50 г, 7,53 ммоля) в дихлорметане (25,0 мл) при 0°C и полученную реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную жидкость охлаждали до 0°C. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористоводородной кислоте (1,0 н.) и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали путем добавления 48% водного раствора гидроксида натрия и полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (25,0 мл) и добавляли концентрировали хлористоводородную кислоту (5,0 мл), затем перемешивали при 40°C в течение 12 ч. Полученную реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный продукт растворяли в дистиллированной воде. Полученный продукт подщелачивали путем добавления 48% водного раствора гидроксида натрия и полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 4-(1-метилпиперазин-4-ил)пиперидин (0,826 г, 4,51 ммоля, 60%) в виде белого твердого вещества.1-Methylpiperazine (0.905 g, 9.03 mmol), acetic acid (0.497 g, 8.28 mmol), and sodium triacetoxyborohydride (1.92 g, 9.03 mmol) were added to a solution of 1-tert-butoxycarbonyl-4- piperidinone (1.50 g, 7.53 mmol) in dichloromethane (25.0 ml) at 0°C, and the resulting reaction liquid was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction liquid was cooled to 0°C. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction liquid, and the resulting product was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in hydrochloric acid (1.0N) and the resulting product was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was made basic by adding 48% sodium hydroxide aqueous solution, and the resulting product was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (25.0 ml), and concentrated hydrochloric acid (5.0 ml) was added, followed by stirring at 40° C. for 12 hours. The resulting reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and the resulting product was dissolved in distilled water. The resulting product was made alkaline by adding 48% sodium hydroxide aqueous solution, and the resulting product was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-(1-methylpiperazin-4-yl)piperidine (0.826 g, 4.51 mmol, 60%) as a white solid.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,41 (2H, dd, J=12,0, 3,6 Hz), 1,85 (2H, d, J=12,8 Hz), 1,96-2,06 (2H, br), 2,28 (3H, s), 2,32 (1H, tt, J=11,6, 3,6 Hz), 3,37-3,70 (8H, m), 3,14 (2H, d, J=12,8 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.41 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.8 Hz), 1.96-2.06 (2H, br), 2.28 (3H, s), 2.32 (1H, tt, J =11.6, 3.6 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.14 (2H, d, J=12.8 Hz).

ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 169 (M+H) + .

[0120][0120]

(Эталонный пример 13) Синтез неочищенного 4-диэтиламинопиперидина:(Reference Example 13) Synthesis of crude 4-diethylaminopiperidine:

[Формула 17][Formula 17]

Figure 00000019
Figure 00000019

Диэтиламин (0,276 мл, 2,68 ммоля), уксусную кислоту (0,0120 мл, 0,214 ммоля), и триацетоксиборогидрид натрия (0,681 г, 3,22 ммоля) добавляли к раствору бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,500 г, 2,14 ммоля) в дихлорметане (12,0 мл) при 0°C и полученную реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную жидкость охлаждали до 0°C. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол). Полученный таким образом плохо очищенный продукт растворяли в метаноле (8,0 мл), и палладий/углерод (10% влажность, 0,180 г, 0,169 ммоля) добавляли при комнатной температуре, затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Полученную реакционную жидкость фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный 4-диэтиламинопиперидин.Diethylamine (0.276 ml, 2.68 mmol), acetic acid (0.0120 ml, 0.214 mmol), and sodium triacetoxyborohydride (0.681 g, 3.22 mmol) were added to a solution of benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.500 g , 2.14 mmol) in dichloromethane (12.0 ml) at 0°C, and the resulting reaction liquid was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction liquid was cooled to 0°C. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction liquid, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol). The poorly purified product thus obtained was dissolved in methanol (8.0 ml) and palladium/carbon (10% moisture, 0.180 g, 0.169 mmol) was added at room temperature, then stirred under a hydrogen atmosphere for 16 h. The resulting reaction liquid was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude 4-diethylaminopiperidine.

[0121][0121]

(Эталонный пример 14) Синтез 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1,3-диона:(Reference Example 14) Synthesis of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1,3-dione:

[Формула 18][Formula 18]

Figure 00000020
Figure 00000020

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 7,05 мл, 14,1 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)этанона (1,00 г, 5,87 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Раствор этил-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата (1,09 г, 7,05 ммоля) в тетрагидрофуране (9,0 мл) добавляли к полученной реакционной жидкости при такой же температуре и полученный продукт перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°C в течение еще 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия последовательно добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, гексан/этилацетат) и получали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1,3-дион (0,990 г, 3,56 ммоля, 61%) в виде бесцветного масла.A solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 7.05 mL, 14.1 mmol) was added dropwise to a solution of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethanone (1.00 g, 5.87 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at -78°C, then stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of ethyl 1-methyl-1H-imidazole-2-carboxylate (1.09 g, 7.05 mmol) in tetrahydrofuran (9.0 ml) was added to the resulting reaction liquid at the same temperature, and the resulting product was stirred for 1 hour and then at 0° C. for another 1 hour. A saturated ammonium chloride aqueous solution and an aqueous potassium carbonate solution were successively added to the obtained reaction liquid and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, hexane/ethyl acetate) to give 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan- 1,3-dione (0.990 g, 3.56 mmol, 61%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,5 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,22-41 (7H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 3,03-3,13 (1H, m), 3,80-3,89 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,23 (2H, dd, J=15,6, 36,8 Hz),4,55-4,67 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,14 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32-1.5 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.22-41 (7H, m), 2.60-2.70(1H, m), 3.03-3.13(1H, m), 3.80-3.89(1H, m), 4.01(3H, s), 4, 23 (2H, dd, J=15.6, 36.8 Hz), 4.55-4.67 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, s).

ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 279 (M+H) + .

[0122][0122]

(Эталонный пример 15) Синтез 1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1,3-дион:(Reference Example 15) Synthesis of 1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)propan-1,3-dione:

[Формула 19][Formula 19]

Figure 00000021
Figure 00000021

4-(1-Метилпиперазин-4-ил)пиперидин (0,170 г, 0,927 ммоля) добавляли к раствору этил-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропаноата (0,200 г, 1,02 ммоля) в толуоле (0,46 мл) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1,3-дион (0,290 г, 0,870 ммоля, 94%) в виде бесцветного масла.4-(1-Methylpiperazin-4-yl)piperidine (0.170 g, 0.927 mmol) was added to a solution of ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropanoate (0.200 g, 1.02 mmol) in toluene (0.46 ml) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at 110° C. for 16 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin- 1-yl)propan-1,3-dione (0.290 g, 0.870 mmol, 94%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38-1,60 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,36-2,68 (9H, m), 3,02-3,12 (1H, m), 3,79-3,88 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,13-4,28 (2H, m), 4,57-4,90 (1H, m), 7,02-7,04 (1H, m), 7,11-7,13 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.38-1.60 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m ), 2.27(3H, s), 2.36-2.68(9H, m), 3.02-3.12(1H, m), 3.79-3.88(1H, m), 3.98 (3H, s), 4.13-4.28 (2H, m), 4.57-4.90 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7, 11-7.13 (1H, m).

ESI-MS: m/z= 334 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 334 (M+H) + .

[0123][0123]

(Эталонный пример 16) Синтез 1-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1,3-диона:(Reference Example 16) Synthesis of 1-(4-(diethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1,3-dione:

[Формула 20][Formula 20]

Figure 00000022
Figure 00000022

Неочищенный 4-диэтиламинопиперидин (0,143 г, 0,917 ммоля) добавляли к раствору этил-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропаноата (0,150 г, 0,765 ммоля) в толуоле (0,38 мл) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при 110°C в течение 10 ч. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1,3-дион (0,0750 г, 0,245 ммоля, 32%) в виде бесцветного масла.Crude 4-diethylaminopiperidine (0.143 g, 0.917 mmol) was added to a solution of ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropanoate (0.150 g, 0.765 mmol) in toluene (0.38 ml) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at 110° C. for 10 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(diethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan- 1,3-dione (0.0750 g, 0.245 mmol, 32%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,37-1,58 (2H, m), 1,73-1,98 (2H, m), 2,48-2,78 (6H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,80-3,88 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,14-4,28 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,12-7,14 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.02 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.37-1.58 (2H, m), 1.73-1.98 ( 2H, m), 2.48-2.78(6H, m), 3.01-3.11(1H, m), 3.80-3.88(1H, m), 4.00(3H, s), 4.14-4.28(2H, m), 4.60-4.70(1H, m), 7.03-7.05(1H, m), 7.12-7.14( 1H, m).

ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 307 (M+H) + .

[0124][0124]

(Эталонный пример 17) Синтез 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-она:(Reference Example 17) Synthesis of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1-one:

[Формула 21][Formula 21]

Figure 00000023
Figure 00000023

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,162 мл, 0,323 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)этанона (0,0500 г, 0,294 ммоля) в тетрагидрофуране (0,8 мл) при -78°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Раствор 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,0390 г, 0,352 ммоля) в тетрагидрофуране (0,4 мл) добавляли к полученной реакционной жидкости при такой же температуре и полученный продукт перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°C в течение еще 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия последовательно добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (0,0220 г, 0,0785 ммоля, 27%) в виде бесцветного масла.A solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.162 ml, 0.323 mmol) was added dropwise to a solution of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethanone (0.0500 g, 0.294 mmol) in tetrahydrofuran (0 .8 ml) at -78°C, then stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.0390 g, 0.352 mmol) in tetrahydrofuran (0.4 ml) was added to the resulting reaction liquid at the same temperature, and the resulting product was stirred for 1 hour and then at 0°C for another 1 hour. Saturated ammonium chloride aqueous solution and potassium carbonate aqueous solution were successively added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with chloroform . The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl )propan-1-one (0.0220 g, 0.0785 mmol, 27%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,53 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,27-2,41 (7H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,98-3,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,99-4,08 (1H, m), 4,58-4,82 (2H, m), 5,18-5,26(1H, m), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m ), 2.60-2.72(1H, m), 2.98-3.23(3H, m), 3.77(3H, s), 3.99-4.08(1H, m), 4.58-4.82(2H, m), 5.18-5.26(1H, m), 6.86(1H, s), 6.93(1H, s).

ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 281 (M+H) + .

[0125][0125]

(Пример 1) Синтез 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1-она:(Example 1) Synthesis of 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-1-one:

[Формула 22][Formula 22]

Figure 00000024
Figure 00000024

Борогидрид натрия (0,0370 г, 0,979 ммоля) добавляли к раствору 1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1,3-диона (0,285 г, 0,890 ммоля) в метаноле (4,50 мл) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной жидкости и полученный продукт концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дистиллированную воду и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) и получали 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1-он (0,0711 г, 0,221 ммоля, 25%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 1) в виде бесцветного масла.Sodium borohydride (0.0370 g, 0.979 mmol) was added to a solution of 1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-1,3-dione (0.285 g, 0.890 mmol) in methanol (4.50 ml) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at the same temperature for 3 hours. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction liquid, and the resulting product was concentrated under reduced pressure. Distilled water was added to the residue, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to give 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-1 -one (0.0711 g, 0.221 mmol, 25%) (referred to as the compound of Example 1 hereinafter) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,08-1,50 (7H, m), 1,60-1,76 (2H, m), 2,36-2,46 (5H, m), 2,75-3,05 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,92-4,02 (1H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 4,99-5,08 (1H, m), 5,34-5,49 (1H, m), 6,70-6,72 (1H, m), 7,01-7,03 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.08-1.50 (7H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 2.36-2.46 (5H , m), 2.75-3.05(3H, m), 3.64(3H, s), 3.92-4.02(1H, m), 4.32-4.42(1H, m ), 4.99-5.08(1H, m), 5.34-5.49(1H, m), 6.70-6.72(1H, m), 7.01-7.03(1H , m).

ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 323 (M+H) + .

[0126][0126]

(Пример 2) Синтез 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-она:(Example 2) Synthesis of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one:

[Формула 23][Formula 23]

Figure 00000025
Figure 00000025

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,969 мл, 1,94 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,300 г, 1,76 ммоля) в тетрагидрофуране (6,00 мл) при -78°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Раствор 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,292 г, 2,12 ммоля) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляли к полученной реакционной жидкости при такой же температуре и полученный продукт перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°C в течение еще 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия последовательно добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (0,296 г, 0,960 ммоля, 55%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 2) в виде бесцветного масла.A solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.969 mL, 1.94 mmol) was added dropwise to a solution of 1-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)ethanone (0.300 g, 1.76 mmol) in tetrahydrofuran (6. 00 ml) at -78°C, then stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 1-propyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.292 g, 2.12 mmol) in tetrahydrofuran (2.8 ml) was added to the resulting reaction liquid at the same temperature, and the resulting product was stirred for 1 hour and then at 0°C for another 1 hour. A saturated ammonium chloride aqueous solution and an aqueous potassium carbonate solution were successively added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-3 -hydroxypropan-1-one (0.296 g, 0.960 mmol, 55%) (hereinafter referred to as the compound of Example 2) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,00-1,40 (2H, m), 1,61-1,80 (4H, m), 2,10-2,33 (7H, m), 2,45-2,59 (1H, m), 2,73-2,88 (1H, m), 2,93-3,13 (2H, m), 3,86-4,00 (3H, m), 4,25-4,35 (1H, m),4,98-5,05 (1H, m), 5,34-5,40 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,07 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00-1.40 (2H, m), 1.61-1, 80 (4H, m), 2.10-2.33 (7H, m), 2.45-2.59 (1H, m), 2.73-2.88 (1H, m), 2.93- 3.13 (2H, m), 3.86-4.00 (3H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.98-5.05 (1H, m), 5, 34-5.40 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, s).

ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.

[0127][0127]

(Пример 3) Синтез 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-она:(Example 3) Synthesis of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one:

[Формула 24][Formula 24]

Figure 00000026
Figure 00000026

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,969 мл, 1,94 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,300 г, 1,76 ммоля) в тетрагидрофуране (6,00 мл) при -78°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Раствор 1-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,292 г, 2,12 ммоля) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляли к полученной реакционной жидкости при такой же температуре и полученный продукт перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°C в течение еще 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия последовательно добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (0,302 г, 0,979 ммоля, 56%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 3) в виде бесцветного масла.A solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.969 mL, 1.94 mmol) was added dropwise to a solution of 1-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)ethanone (0.300 g, 1.76 mmol) in tetrahydrofuran (6. 00 ml) at -78°C, then stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 1-isopropyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.292 g, 2.12 mmol) in tetrahydrofuran (2.8 ml) was added to the resulting reaction liquid at the same temperature, and the resulting product was stirred for 1 hour and then at 0°C for another 1 hour. A saturated ammonium chloride aqueous solution and an aqueous potassium carbonate solution were successively added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl)-3 -hydroxypropan-1-one (0.302 g, 0.979 mmol, 56%) (hereinafter referred to as the compound of Example 3) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04-1,41 (8H, m), 1,62-1,80 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,25-2,34 (1H, m), 2,48-2,59 (2H, m), 2,76-2,88 (1H, m), 2,95-3,16 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,27-4,38 (1H, m), 5,05-5,12 (1H, m), 5,36-5,42 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,20 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.41 (8H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.25-2.34(1H, m), 2.48-2.59(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 2.95-3.16(2H, m ), 3.90-4.00(1H, m), 4.27-4.38(1H, m), 5.05-5.12(1H, m), 5.36-5.42(1H , m), 6.77 (1H, s), 7.20 (1H, s).

ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.

[0128][0128]

(Пример 4) Синтез 3-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-она:(Example 4) Synthesis of 3-(5-chloro-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-one:

[Формула 25][Formula 25]

Figure 00000027
Figure 00000027

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,745 мл, 1,49 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,231 г, 1,36 ммоля) в тетрагидрофуране (5,10 мл) при -78°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Раствор 5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,235 г, 1,63 ммоля) в тетрагидрофуране (1,70 мл) добавляли к полученной реакционной жидкости при такой же температуре и полученный продукт перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°C в течение еще 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия последовательно добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 3-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он (0,159 г, 0,505 ммоля, 37%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 4) в виде бесцветного масла.A solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.745 mL, 1.49 mmol) was added dropwise to a solution of 1-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)ethanone (0.231 g, 1.36 mmol) in tetrahydrofuran (5. 10 ml) at -78°C, then stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 5-chloro-1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.235 g, 1.63 mmol) in tetrahydrofuran (1 70 ml) was added to the resulting reaction liquid at the same temperature, and the resulting product was stirred for 1 hour and then at 0°C for another 1 hour. A saturated ammonium chloride aqueous solution and an aqueous potassium carbonate solution were successively added to the resulting reaction liquid, and the product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 3-(5-chloro-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1- yl)-3-hydroxypropan-1-one (0.159 g, 0.505 mmol, 37%) (hereinafter referred to as the compound of Example 4) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04-1,21 (1H, m), 1,28-1,40 (1H, m), 1,64-1,80 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,24-2,35 (1H, m), 2,44-2,60 (1H, m), 2,78-2,88 (1H, m), 2,95-3,11 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 5,50-5,58 (1H, m), 6,85 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.21 (1H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 1.64-1.80 (2H , m), 2.15(6H, s), 2.24-2.35(1H, m), 2.44-2.60(1H, m), 2.78-2.88(1H, m ), 2.95-3.11(2H, m), 3.59(3H, s), 3.90-3.98(1H, m), 4.27-4.35(1H, m), 5.00-5.10(1H, m), 5.50-5.58(1H, m), 6.85(1H, s).

ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.

[0129][0129]

(Пример 5) Синтез 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-она:(Example 5) Synthesis of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one:

[Формула 26][Formula 26]

Figure 00000028
Figure 00000028

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,969 мл, 1,94 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,300 г, 1,76 ммоля) в тетрагидрофуране (6,00 мл) при -78°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Раствор 1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,292 г, 2,12 ммоля) в тетрагидрофуране (2,80 мл) добавляли к полученной реакционной жидкости при такой же температуре и полученный продукт перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°C в течение еще 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия последовательно добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (0,193 г, 0,594 ммоля, 34%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 5) в виде бесцветного масла.A solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.969 mL, 1.94 mmol) was added dropwise to a solution of 1-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)ethanone (0.300 g, 1.76 mmol) in tetrahydrofuran (6. 00 ml) at -78°C, then stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazole-2-carbaldehyde (0.292 g, 2.12 mmol) in tetrahydrofuran 80 ml) was added to the resulting reaction liquid at the same temperature, and the resulting product was stirred for 1 hour and then at 0°C for another 1 hour. A saturated ammonium chloride aqueous solution and an aqueous potassium carbonate solution were successively added to the resulting reaction liquid, and the product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazol-2- yl)-3-hydroxypropan-1-one (0.193 g, 0.594 mmol, 34%) (hereinafter referred to as the compound of Example 5) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04-1,40 (2H, m), 1,62-1,80 (2H, m), 2,10-2,35 (7H, m), 2,46-2,59 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,90-4,00 (1H, m), 4,10-4,38 (3H, m), 5,05-5,11 (1H, m), 5,38-5,42 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,07(1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.04-1.40 (2H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 2.10-2.35 (7H , m), 2.46-2.59 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.24 (3H, s ), 3.61 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.10-4.38 (3H, m), 5.05-5, 11(1H, m), 5.38-5.42(1H, m), 6.73(1H, s), 7.07(1H, s).

ESI-MS: m/z= 325 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 325 (M+H)+.

[0130][0130]

(Пример 6) Синтез 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-она:(Example 6) Synthesis of 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1- she:

[Формула 27][Formula 27]

Figure 00000029
Figure 00000029

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,246 мл, 0,492 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,0760 г, 0,448 ммоля) в тетрагидрофуране (1,80 мл) при -78°C, затем перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Раствор 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,0860 г, 0,448 ммоля) в тетрагидрофуране (0,70 мл) добавляли к полученной реакционной жидкости при такой же температуре и полученный продукт перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°C в течение еще 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия последовательно добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (0,0845 г, 0,233 ммоля, 52%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 6) в виде бесцветного масла.A solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (2.0 M, 0.246 ml, 0.492 mmol) was added dropwise to a solution of 1-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)ethanone (0.0760 g, 0.448 mmol) in tetrahydrofuran (1.80 ml ) at -78°C, then stirred at the same temperature for 1 h. 0.70 ml) was added to the resulting reaction liquid at the same temperature, and the resulting product was stirred for 1 hour and then at 0°C for another 1 hour. A saturated ammonium chloride aqueous solution and an aqueous potassium carbonate solution were successively added to the resulting reaction liquid. and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H- imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one (0.0845 g, 0.233 mmol, 52%) (hereinafter referred to as the compound of Example 6) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,03-1,40 (2H, m), 1,63-1,79 (2H, m), 2,10-2,33 (7H, m), 2,47-2,59 (1H, m), 2,78-2,90 (3H, m), 2,95-3,13 (2H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,21-4,36 (3H, m), 5,03-5,10 (1H, m), 5,49-5,54 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,17 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.03-1.40 (2H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 2.10-2.33 (7H , m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.78-2.90 (3H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.21-4.36 (3H, m), 5.03-5.10 (1H, m), 5.49-5.54 (1H, m), 6.77 (1H , s), 7.17 (1H, s).

ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+.

[0131][0131]

(Пример 7) Синтез (S)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-она:(Example 7) Synthesis of (S)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1-one:

[Формула 28][Formula 28]

Figure 00000030
Figure 00000030

1-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (3,32 г) разделяли на оптические изомеры путем очистки с помощью HPLC и элюат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали (S)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (0,467 г, >99% ee) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 7) в виде белого твердого вещества.1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1-one (3.32 g) was separated into optical isomers by purification by HPLC and the eluate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give (S)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H- imidazol-2-yl)propan-1-one (0.467 g, >99% ee) (hereinafter referred to as the compound of Example 7) as a white solid.

HPLC время удерживания: 8,4 мин, прибор: LC-10ADvp, производства фирмы Shimadzu Corporation, колонка: CHIRALCEL OZ-H, 4,6×250 мм (выпускает фирма Daicel Corporation), растворитель: 0,01% метанол, содержащий этилендиамин (об./об.), скорость потока: 0,5 мл/мин, методика детектирования: UV 220 нм, температура колонки: 40°CHPLC retention time: 8.4 min, instrument: LC-10ADvp, manufactured by Shimadzu Corporation, column: CHIRALCEL OZ-H, 4.6×250 mm (manufactured by Daicel Corporation), solvent: 0.01% methanol containing ethylenediamine (v/v), flow rate: 0.5 ml/min, detection method: UV 220 nm, column temperature: 40°C

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,53 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,27-2,41 (7H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,98-3,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,99-4,08 (1H, m), 4,58-4,82 (2H, m), 5,18-5,26(1H, m), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m ), 2.60-2.72(1H, m), 2.98-3.23(3H, m), 3.77(3H, s), 3.99-4.08(1H, m), 4.58-4.82(2H, m), 5.18-5.26(1H, m), 6.86(1H, s), 6.93(1H, s).

ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 281 (M+H) + .

[0132][0132]

(Пример 8) Синтез 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она:(Example 8) Synthesis of 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)propan-1-one :

[Формула 29][Formula 29]

Figure 00000031
Figure 00000031

Борогидрид натрия (0,0360 г, 0,957 ммоля) добавляли к раствору 1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1,3-диона (0,290 г, 0,870 ммоля) в метаноле (4,4 мл) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дистиллированную воду и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он (0,140 г, 0,417 ммоля, 48%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 8) в виде бесцветного масла.Sodium borohydride (0.0360 g, 0.957 mmol) was added to a solution of 1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl) propane-1,3-dione (0.290 g, 0.870 mmol) in methanol (4.4 ml) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at the same temperature for 3 hours. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was concentrated under reduced pressure. Distilled water was added to the residue, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-(4-methylpiperazin-1- yl)piperidin-1-yl)propan-1-one (0.140 g, 0.417 mmol, 48%) (hereinafter referred to as the compound of Example 8) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,45-1,66 (4H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,26-2,30(3H, s), 2,38-2,70 (8H, m), 2,98-3,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 4,00-4,10 (1H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 5,17-5,25 (1H, m), 6,85-6,88 (1H, m), 6,92-6,95 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.45-1.66(4H, m), 1.87-1.95(2H, m), 2.26-2.30(3H , s), 2.38-2.70(8H, m), 2.98-3.23(3H, m), 3.77(3H, s), 4.00-4.10(1H, m ), 4.60-4.70(2H, m), 5.17-5.25(1H, m), 6.85-6.88(1H, m), 6.92-6.95(1H , m).

ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 336 (M+H) + .

[0133][0133]

(Пример 9) Синтез 1-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-она:(Example 9) Synthesis of 1-(4-(diethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1-one:

[Формула 30][Formula 30]

Figure 00000032
Figure 00000032

Борогидрид натрия (0,0109 г, 0,287 ммоля) добавляли к раствору 1-(4-диэтиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1,3-диона (0,0800 г, 0,261 ммоля) в метаноле (1,3 мл) при комнатной температуре и полученную реакционную жидкость перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученной реакционной жидкости и полученный продукт концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дистиллированную воду и полученный продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH силикагель, хлороформ/метанол) и получали 1-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (0,0561 г, 0,182 ммоля, 70%) (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением примера 9) в виде бесцветного масла.Sodium borohydride (0.0109 g, 0.287 mmol) was added to a solution of 1-(4-diethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1,3-dione (0.0800 g, 0.261 mmol) in methanol (1.3 ml) at room temperature, and the resulting reaction liquid was stirred at the same temperature for 3 hours. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the resulting reaction liquid, and the resulting product was concentrated under reduced pressure. Distilled water was added to the residue, and the resulting product was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 10% sodium chloride aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (NH silica gel, chloroform/methanol) to give 1-(4-(diethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)propan-1-one (0.0561 g, 0.182 mmol, 70%) (hereinafter referred to as the compound of Example 9) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,05-1,75 (5H, m), 2,42-3,10 (8H, m), 3,64 (3H, s), 3,93-4,02 (1H, m), 4,32-4,43 (1H, m), 5,00-5,08 (1H, m), 5,34-5,42 (1H, m), 6,69-6,71 (1H, m), 7,01-7,03 (1H, m). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.94 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.05-1.75 (5H, m), 2.42-3, 10(8H, m), 3.64(3H, s), 3.93-4.02(1H, m), 4.32-4.43(1H, m), 5.00-5.08( 1H, m), 5.34-5.42(1H, m), 6.69-6.71(1H, m), 7.01-7.03(1H, m).

ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 309 (M+H) + .

[0134][0134]

(Пример 10) Исследование связывания производного циклического амина (I) с мембранными фракциями, полученными из разных тканей крысы:(Example 10) Study of the binding of a cyclic amine derivative (I) with membrane fractions obtained from different rat tissues:

Исследовали связывание меченого с помощью 3H производного циклического амина (I) с каждой из мембранных фракций, полученных из разных тканей крысы, и таким образом выявляли ткань, содержащую молекулярную мишень производного циклического амина (I).The binding of the 3 H-labeled cyclic amine derivative (I) to each of the membrane fractions obtained from different rat tissues was studied, and thus the tissue containing the molecular target of the cyclic amine derivative (I) was detected.

[0135][0135]

В качестве производного циклического амина (I) использовали соединение примера 7.Example 7 was used as the cyclic amine derivative (I).

[0136][0136]

Использовали самцов крыс SD (поставляет фирма Charles River Laboratories Japan, Inc.) в возрасте 7 недель. Крыс анестезировали изофлураном и умерщвляли путем обескровливания из брюшной аорты с использованием шприца с внутренней поверхностью, обработанной натриевой солью гепарина (выпускает фирма AY Pharmaceuticals Co., Ltd.). В течение 60 мин после умерщвления путем обескровливания отбирали головной мозг, мозжечок, ствол головного мозга, спинной мозг, ганглий дорзального корня, седалищный нерв, кожу, сердце, мышцы, печень, почки и тонкую кишку. В качестве головного мозга отбирали правое и левое полушария головного мозга. Мозжечок отбирали из цельного мозга. Ствол головного мозга отбирали после удаления головного мозга и мозжечка из цельного мозга. Спинной мозг отбирали путем вырезания части торакального спинного мозга и поясничного спинного мозга, отслоения твердой мозговой оболочки и удаления оставшихся нервных корешков. В качестве ганглия дорзального корня отбирали правый и левый поясничные ганглии (L3 - L6). Седалищный нерв отбирали путем вырезания левого и правого седалищного нерва и удаления приросших тканей, таких как жир. В качестве кожи отбирали часть кожи подушечек лап передней или задней конечности. В качестве сердца отбирали цельное вырезанное сердце. В качестве мышц отбирали часть четырехглавых мышц. В качестве печени отбирали левостороннюю долю. В качестве почки отбирали цельную вырезанную почку. В качестве тонкой кишки отбирали часть промытой кишки длиной примерно 5 см около двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки. Собранные таким образом ткани сразу замораживали твердым диоксидом углерода и хранили при -80°C. Как и для всех ганглиев дорзального корня, седалищный нерв, мышцы и кожу, отобранные у 9 крыс, смешивали для использования в виде одного образца. Как и для всех других тканей, ткани, отобранные у 3 крыс, смешивали для использования в виде одного образца.Male SD rats (supplied by Charles River Laboratories Japan, Inc.) at 7 weeks of age were used. Rats were anesthetized with isoflurane and sacrificed by exsanguination from the abdominal aorta using a syringe with an inner surface treated with heparin sodium salt (manufactured by AY Pharmaceuticals Co., Ltd.). Within 60 min after sacrifice, the brain, cerebellum, brainstem, spinal cord, dorsal root ganglion, sciatic nerve, skin, heart, muscle, liver, kidney, and small intestine were sampled by exsanguination. The right and left hemispheres of the brain were selected as the brain. The cerebellum was collected from the whole brain. The brainstem was harvested after removal of the brain and cerebellum from the whole brain. The spinal cord was harvested by excising a portion of the thoracic spinal cord and lumbar spinal cord, detaching the dura mater, and removing the remaining nerve roots. The right and left lumbar ganglia (L3 - L6) were selected as the dorsal root ganglion. The sciatic nerve was harvested by excising the left and right sciatic nerve and removing adherent tissues such as fat. A part of the skin of the paw pads of the forelimb or hind limb was selected as the skin. A whole excised heart was selected as the heart. Part of the quadriceps muscles was selected as muscles. The left lobe was taken as the liver. A whole excised kidney was taken as a kidney. As the small intestine, a portion of the washed intestine about 5 cm long near the duodenum and small intestine was taken. The tissues thus collected were immediately frozen with solid carbon dioxide and stored at -80°C. As with all dorsal root ganglia, sciatic nerve, muscle and skin taken from 9 rats were mixed for use as a single sample. As with all other tissues, tissues taken from 3 rats were mixed for use as a single sample.

[0137][0137]

Гомогенизат образца каждой отобранной таким образом ткани получали с использованием гомогенизатора путем добавления к отобранной ткани гомогенизирующего буфера (сахароза (1 M), Tris-HCl (0,5 M), и 1× смесь ингибиторов протеазы (выпускает фирма Sigma Aldrich), pH 7,6). Каждый образец гомогенизата центрифугировали при 1000×g при 4°C в течение 10 мин для удаления неразрушенной части ткани. Полученную надосадочную жидкость ультрацентрифугировали при 100000×g при 4°C в течение 60 мин и полученный таким образом осадок суспендировали в бикарбонатном буфере Krebs-Ringer (выпускает фирма Sigma Aldrich) для количественного определения количества белка с использованием набора для анализа белка BCA (выпускает фирма Thermo Fisher Scientific K.K.).A homogenized sample of each tissue thus selected was prepared using a homogenizer by adding homogenizing buffer (sucrose (1 M), Tris-HCl (0.5 M), and 1× protease inhibitor mixture (manufactured by Sigma Aldrich), pH 7) to the selected tissue. ,6). Each homogenate sample was centrifuged at 1000×g at 4°C for 10 min to remove the intact tissue. The resulting supernatant was ultracentrifuged at 100,000×g at 4°C for 60 min, and the pellet thus obtained was suspended in Krebs-Ringer bicarbonate buffer (manufactured by Sigma Aldrich) for protein quantitation using a BCA protein assay kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific K.K.).

[0138][0138]

Реакцию между мембранной фракцией и меченым посредством 3H соединением примера 7 проводили в микротрубке во всех случаях с использованием бикарбонатного буфера Krebs-Ringer. Все образцы, полученные путем добавления раствора соединения примера 7 (немеченое, 400 мкМ, 100 мкл) к раствору белка мембранной фракции каждой ткани (0,2 мг/мл, 200 мкл), обозначали, как образец группы A, и все образцы, полученные путем добавления бикарбонатного буфера Krebs-Ringer (100 мкл), обозначали, как образец группы B.The reaction between the membrane fraction and the 3 H-labeled compound of Example 7 was carried out in a microtubule in all cases using Krebs-Ringer bicarbonate buffer. All samples obtained by adding a solution of the compound of Example 7 (unlabeled, 400 μM, 100 μl) to a protein solution of the membrane fraction of each tissue (0.2 mg/ml, 200 μl) were designated as a group A sample, and all samples obtained by adding Krebs-Ringer bicarbonate buffer (100 µl), designated as a group B sample.

[0139][0139]

Меченое посредством 3H соединение примера 7, содержащее октил-β-D-тиоглюкопиранозид (0,4% (мас./об.)) (80 нМ, 100 мкл) добавляли к каждому из образцов групп A и B и полученный продукт быстро переносили в инкубатор при 37°C для запуска реакции. После инкубации в течение 1 ч полученный продукт охлаждали на льду в течение 5 мин или более для остановки реакции. Каждую из полученных реакционных жидкостей помещали в стеклянный фильтр (выпускает фирма Perkin Elmer Co., Ltd.), заранее погруженный в 0,05% раствор полиэтиленимина, и давление быстро снижали для фильтрования с отсасыванием с целью адсорбции мембранной фракции на стеклянном фильтре. Стеклянный фильтр 6 раз промывали бикарбонатным буфером Krebs-Ringer бикарбонат, к полученному продукту добавляли 10 мл Hionic-Fluor (выпускает фирма Perkin Elmer Co., Ltd.) и радиоактивность этого связанного меченого посредством 3H соединения примера 7 измеряли в качестве степени разрушения (ниже в настоящем изобретении, обозначенной, как dpm) с помощью сцинтилляции жидкости. Удельное связывание (dpm/мкг) рассчитывали, как значение (dpm/мкг), полученное делением на количество белка разности средних измеренных значений dpm для образцов группы B и средних измеренных значений dpm для образцов группы A.The 3 H labeled compound of Example 7 containing octyl-β-D-thioglucopyranoside (0.4% (w/v)) (80 nM, 100 μl) was added to each of the samples of groups A and B and the resulting product was rapidly transferred into an incubator at 37°C to start the reaction. After incubation for 1 hour, the resulting product was cooled on ice for 5 minutes or more to stop the reaction. Each of the resulting reaction liquids was placed in a glass filter (manufactured by Perkin Elmer Co., Ltd.) immersed in 0.05% polyethyleneimine solution in advance, and the pressure was quickly reduced to suction filtration to adsorb the membrane fraction on the glass filter. The glass filter was washed 6 times with Krebs-Ringer bicarbonate buffer, 10 ml of Hionic-Fluor (manufactured by Perkin Elmer Co., Ltd.) was added to the resulting product, and the radioactivity of this bound 3 H-labeled compound of Example 7 was measured as the degree of destruction (below in the present invention, denoted as dpm) using liquid scintillation. Specific binding (dpm/µg) was calculated as the value (dpm/µg) obtained by dividing by the amount of protein the difference between the average measured dpm values for group B samples and the average measured dpm values for group A samples.

[0140][0140]

Мембранные фракции получали из соответствующих тканей крыс и результаты определения связывания меченого посредством 3H соединения примера 7 приведены на фиг. 2. По вертикальной оси на фиг. 2 показано удельное связывание (dpm/мкг) (среднее значение, два образца каждой группы). По горизонтальной оси указаны мембранные фракции, полученные из тканей головного мозга, мозжечка, ствола головного мозга, спинного мозга, ганглия дорзального корня, седалищного нерва, сердца, печени, почек, тонкой кишки, мышц и кожи слева.Membrane fractions were obtained from the corresponding rat tissues and the results of the determination of the binding of the 3 H-labeled compound of Example 7 are shown in FIG. 2. On the vertical axis in FIG. 2 shows specific binding (dpm/μg) (mean, two samples of each group). The horizontal axis indicates membrane fractions obtained from tissues of the brain, cerebellum, brain stem, spinal cord, dorsal root ganglion, sciatic nerve, heart, liver, kidneys, small intestine, muscles and skin on the left.

[0141][0141]

В результате удельное связывание соединения примера 7 с каждой мембранной фракцией, полученной из соответствующих тканей было значительным для мембранной фракции, полученной из ганглий дорзального корня. Кроме того, удельное связывание с мембранной фракцией, полученной из седалищного нерва, составляло 42% от удельного связывания с мембранной фракцией, полученной из ганглий дорзального корня. Удельное связывание с мембранной фракцией, полученной из спинного мозга, составляло 23% от удельного связывания с мембранной фракцией, полученной из ганглий дорзального корня. Удельное связывание с мембранной фракцией, полученной из ствола головного мозга, составляло 4,2% от удельного связывания с мембранной фракцией, полученной из ганглий дорзального корня, и удельные связывания с мембранными фракциями, полученными из других тканей, включая головной мозг, составляли менее 1% от удельного связывания с мембранной фракцией, полученной из ганглий дорзального корня. Таким образом соединение примера 7 специфически связывалось с мембранными фракциями, полученными периферических нервов, такими как ганглии дорзального корня и седалищного нерва или спинного мозга, и, таким образом, установлено, что молекулярная мишень соединения примера 7 содержится в периферических нервах или спинном мозге, и что производное циклического амина (I) действует путем связывания с мембраной, находящейся в периферических нервах или спинном мозге.As a result, the specific binding of the compound of Example 7 to each membrane fraction derived from the respective tissues was significant for the membrane fraction derived from dorsal root ganglia. In addition, the specific binding to the membrane fraction derived from the sciatic nerve was 42% of the specific binding to the membrane fraction derived from dorsal root ganglia. The specific binding to the membrane fraction derived from the spinal cord was 23% of the specific binding to the membrane fraction derived from dorsal root ganglia. The specific binding to the membrane fraction derived from the brainstem was 4.2% of the specific binding to the membrane fraction derived from dorsal root ganglia and the specific bindings to membrane fractions derived from other tissues including the brain were less than 1% from specific binding to a membrane fraction derived from dorsal root ganglia. Thus, the compound of Example 7 specifically bound to membrane fractions derived from peripheral nerves such as dorsal root and sciatic nerve or spinal cord ganglia, and thus it was found that the molecular target of the compound of Example 7 is contained in peripheral nerves or the spinal cord, and that the cyclic amine derivative (I) acts by binding to a membrane located in peripheral nerves or the spinal cord.

[0142][0142]

(Пример 11) Идентификация связывающей молекулы производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли:(Example 11) Identification of the binding molecule of the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt:

Для идентификации связывающей молекулы производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли проводили афинную очистку с использованием FG гранул с иммобилизованным производным циклического амина (I) и полной идентификацией.To identify the binding molecule of the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt, affinity purification was performed using FG beads with immobilized cyclic amine derivative (I) and complete identification.

[0143][0143]

Для иммобилизации с помощью амидной связи производного циклического амина (I) с FG на гранулах, содержащий аминогруппу в качестве линкера, синтезировали производное циклического амина, содержащее карбоксигруппу.For immobilization of the cyclic amine derivative (I) with the FG on granules containing the amino group as a linker using an amide bond, a cyclic amine derivative containing a carboxy group was synthesized.

[0144][0144]

В качестве производного циклического амина, содержащего карбоксигруппу, (S)-2-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропокси)уксусную кислоту (ниже в настоящем изобретении называющуюся соединением для иммобилизации на гранулах), описывающуюся следующей химической формулой, использовали для проведения синтеза следующим образом:As a cyclic amine derivative containing a carboxy group, (S)-2-(3-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropoxy )acetic acid (hereinafter referred to as the bead immobilization compound) having the following chemical formula was used to carry out the synthesis as follows:

[0145][0145]

Синтез соединения для иммобилизации на гранулах:Synthesis of a compound for immobilization on beads:

[Формула 31][Formula 31]

Figure 00000033
Figure 00000033

Палладий на угле (10% влажность, 14,0 мг) добавляли к раствору бензил-(S)-2-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропокси)ацетата (0,0550 г, 0,128 ммоля) в этаноле (2,50 мл) при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 6 ч в атмосфере водорода. Полученную реакционную жидкость фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали (S)-2-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропокси)уксусную кислоту (0,0404 г, 0,119 ммоля, 93%) в виде бесцветного масла.Palladium on charcoal (10% moisture, 14.0 mg) was added to a solution of benzyl-(S)-2-(3-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-1-(1-methyl-1H-imidazole -2-yl)-3-oxopropoxy)acetate (0.0550 g, 0.128 mmol) in ethanol (2.50 ml) at room temperature, then stirred for 6 h under hydrogen atmosphere. The resulting reaction liquid was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (S)-2-(3-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl )-3-oxopropoxy)acetic acid (0.0404 g, 0.119 mmol, 93%) as a colorless oil.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,69 (2H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,40-2,63 (7H, m), 2,88-3,20 (3H, m), 3,21-3,41 (1H, m), 3,74-3,98 (5H, m), 4,09-4,27 (1H, m), 4,63-4,78 (1H, m), 5,20-5,26 (1H, m), 6,84 (1H, s), 6,95 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.30-1.69 (2H, m), 1.88-2.10 (2H, m), 2.40-2.63 (7H, m ), 2.88-3.20(3H, m), 3.21-3.41(1H, m), 3.74-3.98(5H, m), 4.09-4.27(1H , m), 4.63-4.78(1H, m), 5.20-5.26(1H, m), 6.84(1H, s), 6.95(1H, s).

ESI-MS: m/z= 339 (M+H)+.ESI-MS: m/z= 339 (M+H) + .

[0146][0146]

Соединение для иммобилизации на гранулах фиксировали на гранулах NH2 (5 мг, производства фирмы Tamagawa Seiki Co., Ltd.). Сначала раствор соединения для иммобилизации на гранулах (20 мМ, 200 мкл), раствор сукцинимида (200 мМ, 20 мкл) и раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (200 мМ, 20 мкл) добавляли к N, N-диметилформамиду (160 мкл) и полученную смесь вводили в реакцию с использованием смесителя для микротрубочек при комнатной температуре в течение 2 ч для получения активированного раствора соединения для иммобилизации на гранулах. Затем N, N-диметилформамид (900 мкл) и активированный раствор соединения для иммобилизации на гранулах (100 мкл) добавляли к гранулам NH2 и полученный продукт вводили в реакцию с использованием смесителя для микротрубочек при комнатной температуре в течение ночи. Полученный продукт трижды промывали N, N-диметилформамидом (500 мкл), добавляли уксусный ангидрид и получали концентрацию в 20% и полученный продукт вводили в реакцию с использованием смесителя для микротрубочек при комнатной температуре в течение 2 ч. В заключение полученный продукт трижды промывали с помощью 50% метанола (500 мкл) и получали гранулы с иммобилизованным производным циклического амина.The bead immobilization compound was fixed to NH 2 beads (5 mg, manufactured by Tamagawa Seiki Co., Ltd.). First, a solution of compound for immobilization on beads (20 mM, 200 µl), a solution of succinimide (200 mM, 20 µl) and a solution of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (200 mM, 20 µl) were added to N, N α-dimethylformamide (160 μl) and the resulting mixture was reacted using a microtubule mixer at room temperature for 2 hours to obtain an activated solution of the compound for immobilization on the beads. Then, N,N-dimethylformamide (900 μl) and an activated solution of the compound for immobilization on the beads (100 μl) were added to the NH 2 beads, and the resulting product was reacted using a microtubule mixer at room temperature overnight. The resulting product was washed three times with N,N-dimethylformamide (500 μl), acetic anhydride was added to give a concentration of 20%, and the resulting product was reacted using a microtubule mixer at room temperature for 2 hours. Finally, the resulting product was washed three times with 50% methanol (500 μl) and received granules with an immobilized derivative of the cyclic amine.

[0147][0147]

Раствор белка для реакции с гранулами с иммобилизованным производным циклического амина получали из ганглий дорзального корня крысы. Ганглии дорзального корня брали у самцов крыс SD в возрасте 6 недель (поставляет фирма Charles River Laboratories Japan, Inc.). Крыс анестезировали уретаном и умерщвляли путем обескровливания из брюшной аорты. После разрезания задней стороны спинной мозг вырезали и охлаждали на льду. Заднюю сторону позвоночника разрезали и спинной мозг извлекали с задней стороны позвоночника. Затем ганглии дорзального корня (T11 - T13 и L3-6, левые и правые) с пучками нервных волокон вырезали микропинцетом. Вырезанные ганглии дорзального корня погружали в охлажденную льдом среду Leibovitz's L-15 (выпускает фирма Thermo Fisher Scientific) и пучки нервных волокон удаляли под стереомикроскопом для отделения ганглий дорзального корня. Отделенные ганглии дорзального корня замораживали жидким азотом и хранили при -80°C. В качестве ганглий дорзального корня ткани , собранные у 21 крысы, смешивали для использования в виде одного образца.The protein solution for the reaction with the immobilized cyclic amine derivative beads was prepared from rat dorsal root ganglia. Dorsal root ganglia were taken from male SD rats at 6 weeks of age (supplied by Charles River Laboratories Japan, Inc.). Rats were anesthetized with urethane and sacrificed by exsanguination from the abdominal aorta. After cutting the posterior side, the spinal cord was excised and cooled on ice. The posterior side of the spine was cut and the spinal cord was removed from the posterior side of the spine. Then dorsal root ganglia (T11-T13 and L3-6, left and right) with bundles of nerve fibers were excised with microtweezers. The excised dorsal root ganglia were immersed in ice-cold Leibovitz's L-15 medium (available from Thermo Fisher Scientific) and the nerve fiber bundles were removed under a stereomicroscope to separate the dorsal root ganglia. Separated dorsal root ganglia were frozen with liquid nitrogen and stored at -80°C. As dorsal root ganglia, tissues collected from 21 rats were mixed for use as a single sample.

[0148][0148]

Ганглии дорзального корня гомогенизировали в буфере для анализа (NaCl (140 мМ), KCl (5 мМ), CaCl2⋅2H2O (1,2 мМ), MgCl2⋅6H2O (2 мМ), D(+)-глюкоза (14 мМ), Hepes (10 мМ) и смесь ингибиторов протеазы (выпускает фирма Sigma Aldrich), pH 7,4) с использованием гомогенизатора Dounce для приготовления гомогенизата ганглии дорзального корня. Поверхностно-активное вещество н-додецил-β-D-мальтопиранозид (выпускает фирма Sigma Aldrich) добавляли к гомогенизату ганглии дорзального корня и получали концентрацию, равную 1%, и полученный продукт инкубировали при 4°C в течение 1 ч. Полученный продукт центрифугировали при 20400×g в течение 30 мин и полученную надосадочную жидкость разбавляли в 40 раз и полученный продукт концентрировали с помощью Amicon Ultra 3 кДа (выпускает фирма Merck Millipore Ltd.).Dorsal root ganglia were homogenized in assay buffer (NaCl (140 mM), KCl (5 mM), CaCl 2 ⋅2H 2 O (1.2 mM), MgCl 2 ⋅6H 2 O (2 mM), D(+)- glucose (14 mM), Hepes (10 mM) and a mixture of protease inhibitors (manufactured by Sigma Aldrich, pH 7.4) using a Dounce homogenizer to prepare a dorsal root ganglion homogenate. The surfactant n-dodecyl-β-D-maltopyranoside (manufactured by Sigma Aldrich) was added to dorsal root ganglion homogenate to give a concentration of 1%, and the resulting product was incubated at 4°C for 1 hour. The resulting product was centrifuged at 20400×g for 30 min and the resulting supernatant was diluted 40 times and the resulting product was concentrated using Amicon Ultra 3 kDa (manufactured by Merck Millipore Ltd.).

[0149][0149]

Гранулы с иммобилизованным производным циклического амина и раствор белка смешивали для проведения реакции при 4°C в течение ночи. Полученные гранулы трижды промывали буфером для анализа, затем один раз промывали с помощью PBS(-) и суспендировали в PBS(-). Связывание белка с гранулами тщательно идентифицировали с помощью протеомики дробовика (LC-MS/MS).The cyclic amine immobilized beads and the protein solution were mixed to carry out the reaction at 4° C. overnight. The resulting beads were washed three times with assay buffer, then washed once with PBS(-) and suspended in PBS(-). Protein binding to the beads was carefully identified using shotgun proteomics (LC-MS/MS).

[0150][0150]

Белки, не связанные с гранулами, не иммобилизованные соединением, но связанные с гранулами с иммобилизованным производным циклического амина, приведены в таблице 3. Идентификационные номера (крысы) и названия белков приведены в соответствии с базой данным белков Uniprot (http://www.uniprot.org/). Однако белок с идентификационным номером F1LTJ5 в базе данных Uniprot указан, как неохарактеризованный белок, но в системе классификации PANTHER приведен, как ортолог базального мембраноспецифичного гепарансульфатпротеогликанового ядерного белка, и, следовательно, название этого белка приведено в таблице 3, как базальный мембраноспецифичный гепарансульфатпротеогликановый ядерный белок.Proteins not bound to beads, not immobilized by the compound, but bound to beads with an immobilized cyclic amine derivative, are listed in Table 3. Identification numbers (rats) and protein names are given according to the Uniprot protein database (http://www.uniprot .org/). However, the protein with identification number F1LTJ5 in the Uniprot database is listed as an uncharacterized protein, but in the PANTHER classification system it is listed as an orthologue of the basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein, and therefore the name of this protein is given in Table 3 as the basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein.

[0151][0151]

[Таблица 3][Table 3]

Идентификационный номер (Uniprot)Identification number (Uniprot) Название белкаprotein name F1LTJ5F1LTJ5 Базальный мембраноспецифичный гепарансульфатпротеогликановый ядерный белокBasal membrane-specific heparan sulfate proteoglycan nuclear protein M0RCA6M0RCA6 АдвиллинAdvillin Q9QYF3Q9QYF3 Нестандартный милзин-VaNon-Standard Milzin-Va P19139P19139 Субъединица α казеинкиназы IIα casein kinase II subunit D3ZN27D3ZN27 DnaJ семейства белка теплового шока (Hsp40) представитель C13DnaJ family of heat shock protein (Hsp40) member C13 Q925G1Q925G1 Образованный из гепатомы связанный с фактором роста белокHepatoma-derived growth factor-associated protein F1LPD0F1LPD0 Коллаген альфа-1(XV) белок цепочечного типаCollagen alpha-1(XV) chain-type protein P47853P47853 Бигликанbiglican

[0152][0152]

Сообщают, что из шести идентифицированных таким образом молекул адвиллин сильнее экспрессируется в периферической нервной ткани, чем в других тканях (Ravenall et al., European Journal of Neuroscience, 2002, vol. 27, pp,14404-14414). Поскольку в примере 10 показано, что молекулярной мишенью соединения примера 7 является молекула, содержащаяся в большом количестве в периферическом нерве, предполагается, что молекулярной мишенью производного циклического амина (I) может быть адвиллин.Of the six molecules thus identified, Advillin is reported to be more strongly expressed in peripheral nervous tissue than in other tissues (Ravenall et al., European Journal of Neuroscience, 2002, vol. 27, pp, 14404-14414). Since Example 10 shows that the molecular target of the compound of Example 7 is a molecule abundant in the peripheral nerve, it is assumed that the molecular target of the cyclic amine derivative (I) may be Advillin.

[0153][0153]

Также сообщают, что адвиллин образует комплекс с миозином, идентифицированном в этом примере (Chuang et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, vol. 115, pp. E8557-E8566). Соответственно предполагается, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль может связываться с адвиллином и/или комплексом адвиллина, содержащим белок, идентифицированный в этом примере и т. п., и регулировать функцию адвиллина.Advillin is also reported to form a complex with myosin identified in this example (Chuang et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, vol. 115, pp. E8557-E8566). Accordingly, it is contemplated that the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can bind to Advillin and/or an Advillin complex containing the protein identified in this Example and the like and regulate the function of Advillin.

[0154][0154]

(Пример 12) Эффект уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов в линии клеток нейронов ганглии дорзального корня крысы:(Example 12) Effect of reducing the number of intracellular actin filaments in a rat dorsal root ganglion neuron cell line:

Исследовано влияние производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли на количество внутриклеточных актиновых филаментов в клетках F11 (линия клеток нейронов ганглии дорзального корня крысы).The effect of a cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt on the amount of intracellular actin filaments in F11 cells (cell line of rat dorsal root ganglion neurons) was studied.

[0155][0155]

В качестве исследуемых соединений использовали соединения примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9.Compounds of Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9 were used as test compounds.

[0156][0156]

В качестве соединений сравнительных примеров использовали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением сравнительного примера 1), 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением сравнительного примера 2), 1-((R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением сравнительного примера 3), и 1-((R)-3-(3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (ниже в настоящем изобретении называющийся соединением сравнительного примера 4), приведенные в таблице 4. Соединения сравнительных примеров 1, 2, 3 и 4 синтезировали по методике, описанной в известной публикации (International Publication No. WO2016/136944).As Comparative Example compounds, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one (hereinafter referred to as Comparative Example 1), 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-imidazol-2-yl)propan- 1-one (hereinafter referred to as Comparative Example 2), 1-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2 -yl)propan-1-one (hereinafter referred to as the compound of Comparative Example 3), and 1-((R)-3-(3-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-( 1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1-one (hereinafter referred to as Comparative Example 4) shown in Table 4. Compounds of Comparative Examples 1, 2, 3 and 4 were synthesized according to the procedure described in known publication (International Publication No. WO2016/136944).

[0157][0157]

[Таблица 4][Table 4]

СоединениеCompound Структурная формулаStructural formula Соединение сравнительного примера 1Compound of Comparative Example 1

Figure 00000034
Figure 00000034
Соединение сравнительного примера 2Compound of Comparative Example 2
Figure 00000035
Figure 00000035
Соединение сравнительного примера 3Compound of Comparative Example 3
Figure 00000036
Figure 00000036
Соединение сравнительного примера 4Compound of Comparative Example 4
Figure 00000037
Figure 00000037

[0158][0158]

Для отделения клеток F11 от культурального матраца к клеткам добавляли 0,25% трипсин/EDTA (выпускает фирма Thermo Fisher Scientific K.K.), затем инкубировали при комнатной температуре в течение нескольких минут. Затем добавляли среду DMEM, содержащую 10% фетальную бычью сыворотку (выпускает фирма Thermo Fisher Scientific K.K.) для суспендирования и полученный продукт центрифугировали при 1500 об/мин в течение 1 мин. После удаления полученной центрифугированием надосадочной жидкости добавляли среду DMEM, содержащую 0,5% фетальную бычью сыворотку для суспендирования клеток и полученный продукт высевали в покрытый поли-D-лизином 96-луночный планшет (выпускает фирма BD Biosciences) с покрытием из ламинина (2 мкг/см2, производства фирмы Sigma Aldrich) для выращивания при 37°C в атмосфере 5% CO2. Через 2 ч после высевания клеток N, N-дибутиладенозин-3',5'-фосфат (конечная концентрация 1 мМ, выпускает фирма Sigma Aldrich) и рекомбинантный GDNF крысы (конечная концентрация 50 нг/мл, выпускает фирма PeproTech) добавляли к культуре клеток для выращивания при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение 7 дней для дифференциации.To separate the F11 cells from the culture mat, 0.25% trypsin/EDTA (manufactured by Thermo Fisher Scientific KK) was added to the cells, followed by incubation at room temperature for several minutes. Then DMEM containing 10% fetal bovine serum (manufactured by Thermo Fisher Scientific KK) was added to suspend and the resulting product was centrifuged at 1500 rpm for 1 minute. After removing the centrifuged supernatant, DMEM containing 0.5% fetal bovine serum was added to suspend the cells, and the resulting product was plated in a poly-D-lysine-coated 96-well plate (manufactured by BD Biosciences) coated with laminin (2 μg/ cm 2 manufactured by Sigma Aldrich) for growth at 37°C in an atmosphere of 5% CO 2 . Two hours after cell seeding, N,N-dibutyladenosine-3',5'-phosphate (final concentration 1 mM, manufactured by Sigma Aldrich) and recombinant rat GDNF (final concentration 50 ng/ml, manufactured by PeproTech) were added to the cell culture. for growing at 37°C in an atmosphere of 5% CO 2 for 7 days for differentiation.

[0159][0159]

Через 7 дней после начала выращивания среду заменяли на DMEM, содержащую 0,5% фетальную бычью сыворотку, содержащую оксалиплатин (конечная концентрация 15 мкМ) и полученный продукт выращивали в течение 5 дней для индуцирования повреждения аксона. Каждое из соединений примеров и сравнительных примеров вносили в среду (конечная концентрация 10 мкМ) для лечения таким же образом, как оксалиплатином.7 days after the start of culture, the medium was changed to DMEM containing 0.5% fetal bovine serum containing oxaliplatin (final concentration 15 μm) and the resulting product was grown for 5 days to induce axon damage. Each of the compounds of Examples and Comparative Examples was added to the medium (final concentration 10 μM) for treatment in the same manner as oxaliplatin.

[0160][0160]

Через 5 дней после лечения оксалиплатином и каждым из соединений полученные клетки трижды промывали с помощью PBS(-),добавляли 4% параформальдегид-фосфатный буфер (выпускает фирма Wako Pure Chemical Industries Ltd.) и полученный продукт выдерживали при комнатной температуре в течение 10 мин для фиксации клеток. К ним добавляли Acti-stain 670 фаллоидин (выпускает фирма Cytoskeleton Inc.) и полученный продукт инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин для окрашивания актиновых филаментов. С помощью анализатора клеток IN Cell Analyzer 2200 (выпускает фирма GE Healthcare) получали изображение клеток и изображение анализировали с помощью IN Cell Investigator Developer Toolbox. Количество внутриклеточных актиновых филаментов определяли по степени (интенсивности) флуоресценции флуоресцентно меченого фаллоидина, связанного с филаментами актина.5 days after treatment with oxaliplatin and each of the compounds, the resulting cells were washed three times with PBS(-), 4% paraformaldehyde phosphate buffer (manufactured by Wako Pure Chemical Industries Ltd.) was added, and the resulting product was kept at room temperature for 10 minutes to cell fixation. Acti-stain 670 phalloidin (manufactured by Cytoskeleton Inc.) was added thereto, and the resulting product was incubated at room temperature for 30 minutes to stain the actin filaments. The cells were imaged using the IN Cell Analyzer 2200 (manufactured by GE Healthcare) and the image was analyzed using the IN Cell Investigator Developer Toolbox. The number of intracellular actin filaments was determined by the degree (intensity) of fluorescence of fluorescently labeled phalloidin associated with actin filaments.

[0161][0161]

В группе лечения только оксалиплатином (ниже в настоящем изобретении называющейся группой лечения только оксалиплатином) количество внутриклеточных актиновых филаментов увеличилось на 5% по сравнению с количеством в группе без лечения оксалиплатином. Поскольку количество увеличилось статистически значимым образом, было подтверждено, что индуцирована аномалия регуляции оборота актиновых филаментов (p < 0,05, t-критерий Стьюдента). Рассчитывали уменьшение количества внутриклеточных актиновых филаментов, вызванное каждым соединением, по сравнению с количеством внутриклеточных актиновых филаментов в группе лечения только оксалиплатином.In the oxaliplatin-only treatment group (hereinafter referred to as the oxaliplatin-only treatment group), the number of intracellular actin filaments increased by 5% compared to the number in the oxaliplatin-free group. As the number increased in a statistically significant manner, it was confirmed that an anomalous actin filament turnover regulation was induced (p < 0.05, Student's t-test). The decrease in the number of intracellular actin filaments induced by each compound was calculated compared to the number of intracellular actin filaments in the oxaliplatin treatment group alone.

[0162][0162]

Эффект уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов под действием соответствующих соединений в клетках F11 представлен в таблице 5. В графе таблицы "Степень уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов" приведенное отношение (%) количества внутриклеточных актиновых филаментов, уменьшенное при лечении каждым соединением по сравнению с количеством внутриклеточных актиновых филаментов в группе лечения только оксалиплатином (среднее значение, каждая группа включала 5 образцов при допущении о том, что один образец соответствует одной лунке). В графе таблицы "Исследуемое соединение" указано соединение, использованное для лечения в каждой группе.The effect of reducing the number of intracellular actin filaments under the action of the respective compounds in F11 cells is shown in Table 5. In the column of the table "Degree of reduction in the number of intracellular actin filaments", the given ratio (%) of the number of intracellular actin filaments reduced by treatment with each compound compared to the number of intracellular actin filaments filaments in the oxaliplatin-only group (mean, each group included 5 samples, assuming one sample per well). The column of the table "Study compound" indicates the compound used for treatment in each group.

[0163][0163]

[Таблица 5][Table 5]

Исследуемое соединение
Степень уменьшения количества внутриклеточных актиновых филаментов (%)
Соединение примера 1
5,2
Соединение примера 2
11,8
Соединение примера 3
9,9
Соединение примера 4
8,5
Соединение примера 5
9,6
Соединение примера 6
6,7
Соединение примера 7
9,6
Соединение примера 8
6,4
Соединение примера 9
17,5
Соединение сравнительного примера 1
2,1
Соединение сравнительного примера 2
4,5
Соединение сравнительного примера 3
2,4
Соединение сравнительного примера 4
3,8
Test compound
The degree of reduction in the number of intracellular actin filaments (%)
Compound Example 1
5.2
Compound Example 2
11.8
Compound Example 3
9.9
Compound Example 4
8.5
Compound Example 5
9.6
Compound of example 6
6.7
Compound of Example 7
9.6
Compound Example 8
6.4
Compound Example 9
17.5
Compound of Comparative Example 1
2.1
Compound of Comparative Example 2
4.5
Compound of Comparative Example 3
2.4
Compound of Comparative Example 4
3.8

[0164][0164]

По сравнению с группой лечения растворителем количество внутриклеточных актиновых филаментов уменьшалось на 5% или более при действии соединений примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9. С другой стороны, уменьшение содержания внутриклеточных актиновых филаментов в случае соединений сравнительных примеров 1, 2, 3 и 4 составляло 5% или менее.Compared to the solvent treatment group, the amount of intracellular actin filaments decreased by 5% or more with the compounds of Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9. On the other hand, the decrease in the content of intracellular actin filaments in the case of compounds Comparative Examples 1, 2, 3 and 4 was 5% or less.

[0165][0165]

(Пример 13) Эффект уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов в модели перевязки спинномозгового нерва крысы:(Example 13) Effect of reducing anomaly in regulation of actin filament turnover in a rat spinal nerve ligation model:

Исследовали влияние производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли на отношение количества актиновых филаментов к количеству мономеров актина в седалищном нерве в модели перевязки спинномозгового нерва крысы.The effect of a cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt on the ratio of the number of actin filaments to the number of actin monomers in the sciatic nerve was studied in a rat spinal nerve ligation model.

[0166][0166]

Использовали самцов крыс SD (поставляет фирма Charles River Laboratories Japan, Inc.) в возрасте 6 недель. В каждой крысе образовывали модель перевязки спинномозгового нерва путем резекции дуги позвоночника посредством иссечения правой нижней части спины при анестезии путем ингаляции изофлураном, полностью перевязывали L5 и L6 нервные корешки спинномозгового нерва и затем зашивали мышечный слой и кожу. В качестве отрицательного контроля (группа с имитацией операции) использовали вскрытие правых нервов L5 и L6 с последующим аналогичным зашиванием мышечного слоя и кожи без перевязки. Через неделю после перевязки нерва крыс использовали для проведения следующего эксперимента.Male SD rats (supplied by Charles River Laboratories Japan, Inc.) at 6 weeks of age were used. In each rat, a spinal nerve ligation model was formed by resection of the spinal arch by excision of the right lower back under isoflurane inhalation anesthesia, the L5 and L6 spinal nerve roots were completely ligated, and then the muscle layer and skin were sutured. As a negative control (group with imitation of the operation), the opening of the right nerves L5 and L6 was used, followed by a similar suturing of the muscle layer and skin without dressing. One week after the nerve ligation, the rats were used for the next experiment.

[0167][0167]

Соединение примера 7 перорально вводили каждой крысе в модели перевязки спинномозгового нерва в любой из трех доз по 6, 20 и 60 мг/кг один раз в сутки в течение 2 дней. Через 3 ч после последнего введения извлекали седалищный нерв при анестезии изофлураном и крысу умерщвляли. Собранный седалищный нерв замораживали и хранили при -80°C. В качестве контролей использовали группу крыс с имитацией операции, которым вводили растворитель - дистиллированную воду, и группу крыс модели перевязки спинномозгового нерва, которым вводили дистиллированную воду (группа с введением дистиллированной воды), и крыс обеих групп подвергали такой же обработке для сбора седалищных и затем умерщвляли.Example 7 was orally administered to each rat in the spinal nerve ligation model at any of three doses of 6, 20, and 60 mg/kg once daily for 2 days. Three hours after the last injection, the sciatic nerve was removed under isoflurane anesthesia and the rat was sacrificed. The collected sciatic nerve was frozen and stored at -80°C. As controls, a group of sham operation rats injected with distilled water solvent and a group of spinal nerve ligation model rats injected with distilled water (distilled water injection group) were used, and rats of both groups were subjected to the same treatment to collect sciatic and then put to death.

[0168][0168]

Для количественного определения актиновых филаментов и мономеров актина использовали набор G-актин/F-актин для анализа in vivo (выпускает фирма Cytoskeleton Inc.). Замороженные ткани гомогенизировали с ингибитором протеазы и добавляли содержащий ATP (1 мМ) литический и F-актин стабилизационный буфер (выпускает фирма Cytoskeleton Inc.). Полученный таким образом гомогенизат инкубировали при 37°C в течение 10 мин и полученный продукт центрифугировали при 350×g в течение 5 мин. Полученную надосадочную жидкость центрифугировали при 100000×g при 37°C в течение 1 ч. Надосадочную жидкость, полученную после центрифугирования, использовали в качестве образца мономера актина и осадок использовали в качестве образца актинового филамента. Образец актинового филамента инкубировали на льду в течение 1 ч и каждые 15 мин отбирали пипеткой. Количество актина в каждом образце мономера актина и образце актинового филамента определяли с помощью вестерн-блоттинга. Каждый образец мономера актина и образец актинового филамента подвергали тепловой денатурации путем добавления буфера SDS и полученный продукт наносили на предварительно отлитый гель SDS-PAGE (выпускает фирма Bio-Rad) для электрофореза с отделением белка. Белок, содержащийся в геле, электрическим полем смещали к/фиксировали на мембране PVDF для приготовления блота (мембрана для блоттинга) (Trans-blot Turbo Blotting System, выпускает фирма Bio-Rad). После блокирования мембраны для блоттинга (Block One, выпускает фирма Nacalai Tesque, Inc.) добавляли антитела к актину (поликлональные кроличьи антитела к актину), затем инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. После промывки полученной мембраны для блоттинга добавляли меченые посредством HRP вторичные кроличьи антитела (выпускает фирма GE Healthcare), затем инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. После промывки полученной мембраны для блоттинга добавляли детектирующий реагент (ECL Prime, выпускает фирма GE Healthcare) для детектирования люминесценции с помощью CCD Imager (выпускает фирма Bio-Rad). Интенсивность люминесценции полосы, соответствующей актину, количественно определяли с использованием программного обеспечения Image Lab (выпускает фирма Bio-Rad).Actin filaments and actin monomers were quantified using the G-actin/F-actin in vivo assay kit (manufactured by Cytoskeleton Inc.). Frozen tissues were homogenized with a protease inhibitor and ATP-containing (1 mM) lytic and F-actin stabilization buffer (manufactured by Cytoskeleton Inc.) was added. The homogenate thus obtained was incubated at 37° C. for 10 minutes, and the resulting product was centrifuged at 350×g for 5 minutes. The resulting supernatant was centrifuged at 100,000×g at 37° C. for 1 hour. The supernatant obtained after centrifugation was used as an actin monomer sample, and the pellet was used as an actin filament sample. An actin filament sample was incubated on ice for 1 h and pipetted every 15 min. The amount of actin in each actin monomer sample and actin filament sample was determined by Western blotting. Each actin monomer sample and actin filament sample were thermally denatured by adding SDS buffer, and the resulting product was applied to a pre-cast SDS-PAGE gel (manufactured by Bio-Rad) for protein separation electrophoresis. The protein contained in the gel was electrically biased to/fixed on a PVDF blotting membrane (blotting membrane) (Trans-blot Turbo Blotting System, available from Bio-Rad). After blocking the blotting membrane (Block One, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.), an anti-actin antibody (polyclonal rabbit anti-actin antibody) was added, followed by incubation at room temperature for 1 hour. rabbit antibodies (manufactured by GE Healthcare), then incubated at room temperature for 30 minutes. After washing the resulting blotting membrane, a detection reagent (ECL Prime, manufactured by GE Healthcare) was added to detect luminescence using a CCD Imager (manufactured by Bio-Rad). The luminescence intensity of the band corresponding to actin was quantified using Image Lab software (manufactured by Bio-Rad).

[0169][0169]

Результаты исследования влияния соединения примера 7 на отношение количество актиновых филаментов/количество мономеров актина в седалищном нерве в модели перевязки спинномозгового нерва крысы приведены на фиг. 3. На фиг. 3a приведены полученные с помощью вестерн-блоттинга изображения актинового белка, содержащегося в образцах актиновых филаментов (верхние изображения) и в образцах актиновых мономеров (нижние изображения), выделенных из седалищного нерва. Количественно определяли интенсивность люминесценции каждой полосы актинового белка и рассчитывали отношение количества актиновых филаментов к количеству мономеров актина (ниже в настоящем изобретении называющееся, как отношение количество актиновых филаментов/количество мономеров актина) и приведены на фиг. 3b. По вертикальной оси на фиг. 3b приведено отношение количество актиновых филаментов/количество мономеров актина (среднее значение ± стандартное отклонение). "Дистиллированная вода-имитация операции" по горизонтальной оси указывает группу с имитацией операции (6 образцов), "Дистиллированная вода" указывает группу введения дистиллированной воды в модели перевязки спинномозгового нерва крысы (7 образцов), "соединение примера 7" указывает группу введения соединение примера 7 в модели перевязки спинномозгового нерва крысы, "6" указывает группу введения соединение примера 7 по 6 мг/кг (6 образцов) в модели перевязки спинномозгового нерва крысы, "20" указывает группу введения соединение примера 7 по 20 мг/кг (6 образцов) в модели перевязки спинномозгового нерва крысы и "60" указывает группу введения соединение примера 7 по 60 мг/кг (7 образцов) в модели перевязки спинномозгового нерва крысы. На этом чертеже "#" показывает, что имеется статистически значимая разность (#: p <0,05, t-критерий Стьюдента) по сравнению с группой с имитацией операции и "*" показывает, что имеется статистически значимая разность (*: p <0,025, множественное сравнение Вильямса, одностороннее) по сравнению с группой введения дистиллированной воды в модели перевязки спинномозгового нерва крысы.The results of studying the effect of the compound of Example 7 on the actin filament/actin monomer ratio in the sciatic nerve in the rat spinal nerve ligation model are shown in FIG. 3. In FIG. 3a shows Western blot images of actin protein contained in actin filament samples (upper images) and in actin monomer samples (lower images) isolated from the sciatic nerve. The luminescence intensity of each actin protein band was quantified, and the ratio of the number of actin filaments to the number of actin monomers (hereinafter referred to as the ratio of number of actin filaments/number of actin monomers) was calculated, and are shown in FIG. 3b. On the vertical axis in Fig. 3b shows the ratio of the number of actin filaments/the number of actin monomers (mean ± standard deviation). "Distilled water-sham operation" on the horizontal axis indicates the group with simulated operation (6 samples), "Distilled water" indicates the group of administration of distilled water in the rat spinal nerve ligation model (7 samples), "compound of example 7" indicates the group of administration of the compound of example 7 in the rat spinal nerve ligation model, "6" indicates the administration group of the compound of example 7 at 6 mg/kg (6 samples) in the rat spinal nerve ligation model, "20" indicates the administration group of the compound of example 7 at 20 mg/kg (6 samples ) in the rat spinal nerve ligation model and "60" indicates the administration group of the compound of Example 7 at 60 mg/kg (7 samples) in the rat spinal nerve ligation model. In this figure, "#" indicates that there is a statistically significant difference (#: p < 0.05, Student's t-test) compared to the sham group and "*" indicates that there is a statistically significant difference (*: p < 0.025, Williams multiple comparison, unilateral) compared to the distilled water group in the rat spinal nerve ligation model.

[0170][0170]

В группе модели перевязки спинномозгового нерва крысы с введением дистиллированной воды (группа введения дистиллированной воды) отношение количество актиновых филаментов/количество мономеров актина значительно увеличивается по сравнению с группой с имитацией операции. В группах с введением соединения примера 7 отношение количество актиновых филаментов/количество мономеров актина восстанавливается при увеличении дозы соединения примера 7 и значительно уменьшено в группе введения 60 мг/кг по сравнению с группой введения дистиллированной воды. В частности, показано, что соединение примера 7 влияет на уменьшение аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов седалищного нерва, вызванное перевязкой спинномозгового нерва.In the rat spinal nerve ligation model group with distilled water injection (distilled water injection group), the ratio of the number of actin filaments/the number of actin monomers is significantly increased compared to the group with simulated operation. In the groups with the introduction of the compound of example 7, the ratio of actin filaments/number of actin monomers recovered with increasing dose of the compound of example 7 and was significantly reduced in the 60 mg/kg administration group compared to the distilled water administration group. In particular, the compound of Example 7 was shown to have an effect on reducing the anomaly in regulation of sciatic nerve actin filament turnover caused by spinal nerve ligation.

[0171][0171]

В отношение функции адвиллина, т. е. одной из молекулярных мишеней производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли, описанной в примере 11, сообщали о функции регуляции оборота актиновых филаментов путем связывания с актином (Hasegawa et al, The Journal of Neuroscience, 2007, vol. 27, pp. 14404-14414). Соответственно, на основании примеров 11, 12 и 13 показано, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль в дополнение к эффекту связывания с адвиллином и/или комплексом адвиллина проявляется эффект стимулирования функции адвиллина и/или комплекса адвиллина для уменьшения аномалии в регуляции оборота актиновых филаментов.In relation to the function of Advillin, i.e. one of the molecular targets of the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt described in Example 11, the function of regulation of actin filament turnover by binding to actin has been reported (Hasegawa et al, The Journal of Neuroscience , 2007, vol. 27, pp. 14404-14414). Accordingly, based on examples 11, 12 and 13, it is shown that the cyclic amine derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, in addition to the effect of binding to Advillin and/or the Advillin complex, has the effect of stimulating the function of Advillin and/or the Advillin complex to reduce abnormality in regulation of actin filament turnover.

[0172][0172]

(Пример 14) Исследование влияния стимулирования роста аксона в первичных выращенных клетках ганглии дорзального корня крысы:(Example 14) Examination of the effect of axon growth stimulation in primary cultured rat dorsal root ganglion cells:

Исследовано влияние производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли на рост нейрита в первичных выращенных клетках ганглии дорзального корня крысы.The effect of a cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt on neurite growth in primary grown rat dorsal root ganglion cells was studied.

[0173][0173]

Использовали самцов крыс SD (поставляет фирма Charles River Laboratories Japan, Inc.) в возрасте от 4 до 7 недель. Каждую крысу анестезировали путем внутрибрюшинного введения уретана. После подтверждения того, что крыса анестезирована, крысу быстро умерщвляли путем обескровливания из брюшной аорты. После разрезания задней стороны позвоночник вырезали и охлаждали на льду. Заднюю сторону позвоночника разрезали и спинной мозг извлекали с задней стороны позвоночника для выделения ганглий дорзального корня на нижней стороне позвоночника. Ганглии дорзального корня (L3-6, правые и левые) вырезали микропинцетом и погружали в охлажденную льдом среду Leibovitz's L-15 (выпускает фирма Thermo Fisher Scientific) и пучки нервных волокон удаляли под стереомикроскопом. Из ганглий дорзального корня, из которых удалены пучки нервных волокон, делали тонкие срезы глазными ножницами для использования в качестве кусочков ганглий дорзального корня.Male SD rats (supplied by Charles River Laboratories Japan, Inc.) 4 to 7 weeks old were used. Each rat was anesthetized by intraperitoneal injection of urethane. After confirming that the rat was anesthetized, the rat was quickly euthanized by exsanguination from the abdominal aorta. After cutting the posterior side, the spine was excised and cooled on ice. The posterior side of the spine was cut and the spinal cord was removed from the posterior side of the spine to expose the dorsal root ganglia on the underside of the spine. Dorsal root ganglia (L3-6, right and left) were excised with microtweezers and immersed in ice-cold Leibovitz's L-15 medium (available from Thermo Fisher Scientific) and the nerve fiber bundles were removed under a stereomicroscope. The dorsal root ganglia from which the nerve fiber bundles had been removed were cut thinly with eye scissors for use as pieces of the dorsal root ganglia.

[0174][0174]

Кусочки ганглий дорзального корня погружали примерно в 3 мл раствора коллагеназы A (выпускает фирма Roche Molecular Systems, Inc.), затем инкубировали при 37°C в течение 20 мин. После инкубирования полученный продукт центрифугировали при 200×g при 25°C в течение 5 мин для удаления раствора коллагеназы A, соответствующего надосадочной жидкости. Добавляли примерно 1 мл раствора трипсина, затем инкубировали при 37°C в течение 5 мин. Затем к полученному продукту добавляли примерно 3 мл DMEM (выпускает фирма Thermo Fisher Scientific K.K.), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку, полученный продукт центрифугировали при 200×g при комнатной температуре в течение 5 мин и затем надосадочную жидкость удаляли. После удаления надосадочной жидкости к осадку добавляли примерно 5 мл Neurobasal-A Medium (ниже в настоящем изобретении называющейся культуральной средой, выпускает фирма Thermo Fisher Scientific K.K.), содержащей 2% добавки B27, и осадок диспергировали микропипеткой. Для сбора клеток использовали сито с отверстиями размером 70 мкм (выпускает фирма BD Falcon) и остатки удаляли, и остатки на сите для клеток смывали с помощью 5 мл культуральной среды для сбора клеток. Собранные таким образом клетки центрифугировали при 200×g при комнатной температуре в течение 5 мин для удаления надосадочной жидкости.The dorsal root ganglion pieces were immersed in about 3 ml of collagenase A solution (manufactured by Roche Molecular Systems, Inc.), then incubated at 37° C. for 20 minutes. After incubation, the resulting product was centrifuged at 200×g at 25°C for 5 min to remove the collagenase A solution corresponding to the supernatant. Approximately 1 ml trypsin solution was added, then incubated at 37°C for 5 min. Then, about 3 ml of DMEM (manufactured by Thermo Fisher Scientific K.K.) containing 10% fetal bovine serum was added to the resulting product, the resulting product was centrifuged at 200×g at room temperature for 5 minutes, and then the supernatant was removed. After removal of the supernatant, about 5 ml of Neurobasal-A Medium (hereinafter referred to as culture medium, manufactured by Thermo Fisher Scientific K.K.) containing 2% B27 supplement was added to the pellet, and the pellet was dispersed with a micropipette. A 70 µm sieve (manufactured by BD Falcon) was used to collect the cells, and the debris was removed and the debris on the cell sieve was washed off with 5 ml of cell culture medium to collect the cells. The cells thus harvested were centrifuged at 200×g at room temperature for 5 min to remove the supernatant.

[0175][0175]

После удаления надосадочной жидкости добавляли 5 мл культуральной среды для суспендирования таблеток клеток. Полученную таким образом суспензию клеток высевали в покрытый поли-D-лизином 96-луночный планшет (выпускает фирма BD Biosciences) с покрытием из ламинина (6 мкг/см2, производства фирмы Sigma Aldrich) по 100 мкл для выращивания в инкубаторе с CO2 при 37°C и 5% CO2.After removal of the supernatant, 5 ml of culture medium was added to suspend the cell tablets. The cell suspension thus obtained was seeded in a poly-D-lysine-coated 96-well plate (manufactured by BD Biosciences) coated with laminin (6 μg/cm 2 , manufactured by Sigma Aldrich) at 100 μl for growth in a CO 2 incubator at 37°C and 5% CO 2 .

[0176][0176]

Через 2 ч после начала выращивания среду заменяли культуральной средой, содержащей оксалиплатин (конечная концентрация 3 мкМ) и полученный продукт выращивали в течение 7 дней для индуцирования повреждения аксона. Соединение примера 7 вносили в культуральную среду (конечная концентрация 10, 30 или 100 мкМ) для лечения таким же образом, как оксалиплатином.2 hours after the start of cultivation, the medium was replaced with a culture medium containing oxaliplatin (final concentration 3 μM) and the resulting product was grown for 7 days to induce axon damage. The compound of example 7 was added to the culture medium (final concentration 10, 30 or 100 μm) for treatment in the same way as oxaliplatin.

[0177][0177]

Через 1 неделю после начала выращивания полученные клетки трижды промывали с помощью PBS(-) и обрабатывали 4% параформальдегид-фосфатным буфером в течение 10 мин. Полученный продукт трижды промывали с помощью PBS(-) и обрабатывали с помощью 20% Blocking One (выпускает фирма Nacalai Tesque, Inc.) и 0,1% Triton X-100/PBS(-) в течение 1 ч. После однократной промывки с помощью PBS(-) полученный продукт при 4°C в течение ночи обрабатывали мышиными моноклональными антителами к βIII тубулину (выпускает фирма Promega Corporation) разбавляли в 500 раз с помощью 0,1% Triton X-100/PBS(-), содержащего 5% Blocking One. После обработки в течение ночи полученный продукт трижды промывали с помощью PBS(-) и при комнатной температуре в течение 1 ч обрабатывали вторичными антителами (антитела осла CF488A к мышиному IgG, выпускает фирма Biotium), разбавленными с помощью 0,1% Triton X-100/PBS(-), содержащего 5% Blocking One. Затем полученный продукт трижды промывали с помощью PBS(-), в течение 5 мин обрабатывали с помощью DAPI (выпускает фирма Dojindo Laboratories), разведенным в 1000 раз помощью PBS(-), и трижды промывали с помощью PBS(-).One week after the start of cultivation, the obtained cells were washed three times with PBS(-) and treated with 4% paraformaldehyde-phosphate buffer for 10 min. The resulting product was washed three times with PBS(-) and treated with 20% Blocking One (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) and 0.1% Triton X-100/PBS(-) for 1 hour. After washing once with treated with PBS(-) overnight at 4°C with mouse monoclonal antibodies to βIII tubulin (manufactured by Promega Corporation) diluted 500-fold with 0.1% Triton X-100/PBS(-) containing 5% blocking one. After overnight treatment, the resulting product was washed three times with PBS(-) and treated at room temperature for 1 hour with a secondary antibody (donkey anti-mouse IgG CF488A, available from Biotium) diluted with 0.1% Triton X-100 /PBS(-) containing 5% Blocking One. The resulting product was then washed three times with PBS(-), treated with DAPI (manufactured by Dojindo Laboratories) diluted 1000 times with PBS(-) for 5 minutes, and washed three times with PBS(-).

[0178][0178]

Изображения полученных клеток получали с помощью анализатора клеток IN Cell Analyzer 2200 (выпускает фирма GE Healthcare) и изображение анализировали с помощью IN Cell Investigator Developer Toolbox. В результате анализа значение, полученное делением длины участка, идентифицированного, как нейрит (длина волокна), на количество нейронов, являлось длиной нейрита на одну клетку, и эффект увеличения длины нейрита рассчитывали, как эффект роста аксона.The resulting cells were imaged using the IN Cell Analyzer 2200 (manufactured by GE Healthcare) and the image was analyzed using the IN Cell Investigator Developer Toolbox. As a result of the analysis, the value obtained by dividing the length of the region identified as the neurite (fiber length) by the number of neurons was the length of the neurite per cell, and the effect of increasing the length of the neurite was calculated as the effect of axon growth.

[0179][0179]

На фиг. 4 приведены изображения примеров средних размеров клеток, полученных при соответствующих условиях, для группы без лечения (лечение дистиллированной водой), группы с лечением только оксалиплатином и группы с лечением оксалиплатином и 100 мкМ соединения примера 7. Как показано на фиг. 4, видно изображение, на котором длина нейрита восстановилась при лечении только оксалиплатином, и установлено, что длина нейрита увеличилась при лечении соединением примера 7 (100 мкМ) по сравнению с группой с лечением только оксалиплатином.In FIG. 4 shows exemplary images of average cell sizes obtained under appropriate conditions for a no-treatment group (treatment with distilled water), an oxaliplatin-only treatment group, and an oxaliplatin and 100 μM compound of Example 7 treatment group. As shown in FIG. 4 shows an image in which neurite length recovered with oxaliplatin alone treatment and found that neurite length increased with Example 7 (100 μM) treatment compared to the oxaliplatin alone treatment group.

[0180][0180]

Результаты анализа длин нейритов на соответствующих изображениях приведены на фиг. 5. По вертикальной оси на фиг. 5 указана длина нейрита (мкм/нейрон) (среднее значение ± стандартное отклонение, каждая группа состоит из 5 образцов). "Дистиллированная вода" по горизонтальной оси указывает группу без лечения, "Оксалиплатин+Дистиллированная вода" указывает группу с лечением только оксалиплатином, "Оксалиплатин+соединение примера 7" указывает группу с лечением оксалиплатином и соединением примера 7, "10" указывает группу с лечением оксалиплатином и 10 мкМ соединения примера 7, "30" указывает группу с лечением оксалиплатином и 30 мкМ соединения примера 7 и "100" указывает группу с лечением оксалиплатином и 100 мкМ соединения примера 7. На этом чертеже "#" показывает, что имеется статистически значимая разность (#: p <0,05, t-критерий Стьюдента) по сравнению с группой без лечения и "*" показывает, что имеется статистически значимая разность (*: p <0,025, множественное сравнение Вильямса, одностороннее) по сравнению с группой с лечением только оксалиплатином.The results of the analysis of neurite lengths in the respective images are shown in Figs. 5. On the vertical axis in FIG. 5 shows the length of the neurite (µm/neuron) (mean value ± standard deviation, each group consists of 5 samples). "Distilled water" on the horizontal axis indicates the no treatment group, "Oxaliplatin+Distilled water" indicates the oxaliplatin treatment group only, "Oxaliplatin+compound of Example 7" indicates the oxaliplatin treatment group and the compound of Example 7, "10" indicates the oxaliplatin treatment group and 10 μM of the compound of example 7, "30" indicates the group treated with oxaliplatin and 30 μm of the compound of example 7 and "100" indicates the group treated with oxaliplatin and 100 μm of the compound of example 7. In this figure, "#" indicates that there is a statistically significant difference (#: p<0.05, Student's t-test) compared to the no-treatment group and "*" indicates that there is a statistically significant difference (*: p<0.025, Williams' multiple comparison, one-way) compared to the treated group only oxaliplatin.

[0181][0181]

Как показано на фиг. 5, хотя длина нейрита значительно уменьшилась при лечении только оксалиплатином, установлено, что длина нейрита увеличивается при лечении соединением (10, 30 или 100 мкМ) примера 7 с увеличением дозы соединения примера 7 по сравнению с группой с лечением только оксалиплатином. В группе с лечением с помощью 100 мкМ соединения примера 7 установлено, что длина нейрита значительно увеличивается по сравнению с группой с лечением только оксалиплатином. Другими словами, показано, что соединение примера 7 стимулирует рост аксона в первичных выращенных клетках ганглий дорзального корня крысы с повреждением аксона, вызванным оксалиплатином.As shown in FIG. 5, although neurite length was significantly reduced with oxaliplatin alone treatment, neurite length was found to increase with compound (10, 30, or 100 µM) treatment of Example 7 with increasing dose of Example 7 compound compared to the oxaliplatin alone treatment group. In the 100 μM compound of Example 7 treatment group, the neurite length was found to be significantly increased compared to the oxaliplatin alone treatment group. In other words, the compound of Example 7 was shown to stimulate axon growth in primary cultured rat dorsal root ganglion cells with oxaliplatin-induced axon injury.

[0182][0182]

В отношение функции адвиллина, т. е. одной из молекулярных мишеней производного циклического амина (I), описанного в примере 11, сообщали о функции роста аксона (Hasegawa et al, The Journal of Neuroscience, 2007, vol. 27, pp. 14404-14414). Соответственно, на основании примеров 11 и 14 показано, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль в дополнение к эффекту связывания с адвиллином и/или комплексом адвиллина проявляется эффект стимулирования роста аксона.In relation to the function of Advillin, i.e. one of the molecular targets of the cyclic amine derivative (I) described in Example 11, the function of axon growth has been reported (Hasegawa et al, The Journal of Neuroscience, 2007, vol. 27, pp. 14404- 14414). Accordingly, based on examples 11 and 14, it is shown that the cyclic amine derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt, in addition to the effect of binding to Advillin and/or the Advillin complex, has an axon growth stimulating effect.

[0183][0183]

На основании этих результатов показано, что производное циклического амина (I), входящее в объем настоящего изобретения, обладает способностью стимулировать действие адвиллина.Based on these results, it has been shown that the cyclic amine derivative (I) within the scope of the present invention has the ability to stimulate the action of Advillin.

Промышленное применениеIndustrial Application

[0184][0184]

Производное циклического амина или его фармакологически приемлемая соль, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает способностью стимулировать действие адвиллина и, следовательно, его можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с повреждением аксона.The cyclic amine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has the ability to stimulate the action of Advillin, and therefore can be used as a drug for the treatment of an axon injury disease.

Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.All publications, patents and patent applications cited in the present invention are hereby incorporated by reference in their entirety.

Claims (18)

1. Применение средства, включающего производное циклического амина, описывающееся следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:1. Use of an agent comprising a cyclic amine derivative having the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient: [Формула 1][Formula 1]
Figure 00000038
Figure 00000038
где атом углерода, отмеченный значком *, означает асимметрический атом углерода и A означает группу, описывающуюся следующей общей формулой (IIa) или (IIb):where the carbon atom marked with * denotes an asymmetric carbon atom and A denotes a group described by the following general formula (IIa) or (IIb): [Формула 2][Formula 2]
Figure 00000039
Figure 00000039
где R1 означает метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, 2-метоксиэтильную группу или 3,3,3-трифторпропильную группу, R2 означает атом водорода или атом хлора, каждый R3 независимо означает метильную группу или этильную группу и X означает -O- или -N(R3)-, для стимулирования действия адвиллина.where R 1 is a methyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methoxyethyl group or a 3,3,3-trifluoropropyl group, R 2 is a hydrogen atom or a chlorine atom, each R 3 is independently a methyl group or an ethyl group, and X means -O- or -N(R 3 )-, to stimulate the action of Advillin. 2. Применение по п. 1, где A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIa).2. Use according to claim 1, where A is a group represented by the general formula (IIa). 3. Применение по п. 1, где A означает группу, описывающуюся общей формулой (IIb).3. Use according to claim 1, where A is a group represented by the general formula (IIb). 4. Применение по п. 3, где X означает -N(R3)-.4. Use according to claim 3, where X is -N(R 3 )-. 5. Применение по любому из пп. 1-4, где стереохимической конфигурацией асимметрического атома углерода, отмеченного значком *, является конфигурация S.5. Application according to any one of paragraphs. 1-4, where the stereochemical configuration of the asymmetric carbon atom marked with * is the S configuration. 6. Применение по любому из пп. 1-4, где стимулирование действия адвиллина включает стимулирование действия адвиллина путем связывания производного циклического амина или его фармакологически приемлемой соли с адвиллином и/или комплексом адвиллина.6. Application according to any one of paragraphs. 1-4, wherein promoting the action of Advillin comprises promoting the action of Advillin by binding a cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof to Advillin and/or an Advillin complex. 7. Применение по любому из пп. 1-4, где стимулирование действия адвиллина включает уменьшение аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов.7. Application according to any one of paragraphs. 1-4, where stimulating the action of advillin involves reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover. 8. Применение по любому из пп. 1-4, где стимулирование действия адвиллина включает стимулирование роста аксона.8. Application according to any one of paragraphs. 1-4, where stimulating the action of Advillin includes stimulating axon growth. 9. Применение по любому из пп. 1-4, где стимулирование действия адвиллина включает уменьшение аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов и стимулирование роста аксона путем связывания производного циклического амина или его фармакологически приемлемой соли с адвиллином и/или комплексом адвиллина.9. Application according to any one of paragraphs. 1-4, wherein stimulating the action of Advillin comprises reducing an anomaly in the regulation of actin filament turnover and stimulating axon growth by binding a cyclic amine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof to Advillin and/or an Advillin complex. 10. Применение по любому из пп. 1-4, которое является терапевтическим средством для лечения повреждения аксона.10. Application according to any one of paragraphs. 1-4, which is a therapeutic agent for the treatment of axon injury. 11. Производное циклического амина, которое представляет собой одно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих: 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 3-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он, 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он и 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он или его фармакологически приемлемая соль.11. A cyclic amine derivative which is one compound selected from the group consisting of the following: 3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-(4-morpholinopiperidin-1-yl )propan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1-(4 -(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 3-(5-chloro-1-methyl-1H-imidazol- 2-yl)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-one, 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(2 -methoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one and 1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-(1-(3,3,3-trifluoropropyl) -1H-imidazol-2-yl)-3-hydroxypropan-1-one or a pharmacologically acceptable salt thereof. 12. Лекарственное средство для уменьшения аномалии при регуляции оборота актиновых филаментов, включающее производное циклического амина или его фармакологически приемлемую соль по п. 11 в качестве активного ингредиента.12. A drug for reducing anomaly in the regulation of actin filament turnover, comprising a cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 11 as an active ingredient.
RU2021121698A 2018-12-26 2019-12-26 Cyclicamine derivative as a means of stimulation of the action of advillin and a new cyclicamine derivative and its application in pharmaceuticals RU2792056C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-243042 2018-12-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021121698A RU2021121698A (en) 2023-01-26
RU2792056C2 true RU2792056C2 (en) 2023-03-16

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2442781C2 (en) * 2004-10-14 2012-02-20 Абботт ГмбХ унд Ко. КГ Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide derivatives of aromatics, pharmaceutical composition based on them and way of treatment against abnormalities responsive to dopamine d3 receptor ligand treatment, with their help
RU2478621C2 (en) * 2008-10-31 2013-04-10 Торэй Индастриз, Инк. Cyclohexane derivative and its pharmaceutical use
WO2016136944A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 東レ株式会社 Cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof
WO2018181860A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 東レ株式会社 Therapeutic or prophylactic agent for peripheral neuropathies

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2442781C2 (en) * 2004-10-14 2012-02-20 Абботт ГмбХ унд Ко. КГ Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide derivatives of aromatics, pharmaceutical composition based on them and way of treatment against abnormalities responsive to dopamine d3 receptor ligand treatment, with their help
RU2478621C2 (en) * 2008-10-31 2013-04-10 Торэй Индастриз, Инк. Cyclohexane derivative and its pharmaceutical use
WO2016136944A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 東レ株式会社 Cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof
WO2018181860A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 東レ株式会社 Therapeutic or prophylactic agent for peripheral neuropathies

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6569671B2 (en) Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use
TWI616430B (en) Atx modulating agents
US20220289731A1 (en) Melanocortin-4 receptor agonists
WO2013147160A1 (en) Cyclic amine derivative and use thereof for medical purposes
CN103270022A (en) Agonists of neurotrophin receptors and their use as medicaments
EA024248B1 (en) (THIENO[2,3-b][1,5]BENZOXAZEPIN-4-YL)PIPERAZIN-1-YL COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY HINVERSE AGONISTS/5-HTRECEPTOR ANTAGONISTS
EP4079748A1 (en) Modulators of sortilin activity
EA025264B1 (en) Fluorinated bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
CN107406434A (en) As 5 HT4The amide compound of receptor stimulating agent
TW201605839A (en) Crystalline salt form
DK2151439T3 (en) Nitrogenated AROMATIC 6-membered RINGDERIVAT, AND THIS pharmaceutical composition comprising
TW201605838A (en) Crystalline forms
WO2022204802A1 (en) Use of psychedelics to treat dementia
RU2792056C2 (en) Cyclicamine derivative as a means of stimulation of the action of advillin and a new cyclicamine derivative and its application in pharmaceuticals
JP2012519703A (en) Neurotrophin mimetics and their use
KR102235994B1 (en) Crystals of cyclic amine derivatives and their medical use
Murase et al. Interstitial-fluid shear stresses induced by vertically oscillating head motion lower blood pressure in hypertensive rats and humans
JP7447803B2 (en) Cyclic amine derivatives as advillin function promoters and novel cyclic amine derivatives and their pharmaceutical uses
US8697898B2 (en) Medical application of lipid derivatives of dopamine and the methods of their production
JP2009132622A (en) Neurite elongation inducer
US9359314B2 (en) Thiazine amide derivative and pharmaceutical composition and use thereof
RU2783208C2 (en) Agent for inhibition of increase in intra-neural calcium concentration
EP2324824B1 (en) Medical application of a lipid derivative of dopamine
JP2008044884A (en) Axonal elongation method of nerve cell and method for imparting stress resistance
CN118255677A (en) Compound C2230, and pharmaceutical composition and application thereof