RU2791906C1

RU2791906C1 - Composition for chemical tissue ablation and its application

Info

Publication number: RU2791906C1
Application number: RU2022135315A
Authority: RU
Inventors: Давид Сергеевич Сергеевичев; Александр Борисович Романов; Владислав Викторович Фоменко; Нариман Фаридович Салахутдинов
Filing date: 2022-12-30
Publication date: 2023-03-14

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions relates to a pharmaceutical composition for chemical tissue ablation and its use in order to obtain an organized vascularized connective tissue in the injection area. Pharmaceutical composition for chemical tissue ablation includes disulfiram and isobutyl and ethyl alcohol or an aqueous solution of ethyl alcohol with an alcohol content of 96.4–97 wt.% in the following ratio of components, in % by weight: disulfiram — 0.1–3, isobutyl alcohol — 24–34, ethyl alcohol or an aqueous solution of ethyl alcohol with an alcohol content of 96.4–97 in % by weight — the rest. The use of a pharmaceutical composition for chemical ablation of a myocardial site, isolated neoplasms of parenchymal organs and vascular malformations by injection during open operations and during endovascular interventions using an injection catheter or microcatheter.

EFFECT: above group of inventions ensures the effectiveness of tissue ablation and reduces the risk of disease recurrence in the long term.

4 cl, 14 ex

Description

Группа изобретений относится к медицине, а именно предназначено для химической аблации тканей с целью получения в области введения организованной васкуляризованной соединительной ткани. SUBSTANCE: group of inventions refers to medicine, namely, it is intended for chemical ablation of tissues in order to obtain organized vascularized connective tissue in the area of injection.

Аблация тканей используется для лечения нарушений ритма сердца (путем деструкции аритмогенных зон миокарда), легочной гипертерзии (путем нарушения вегетативной иннервации сосудов малого круга кровообращения), гипертрофической кариомиопатии (путем замены патологически растущего миокарда на инертную соединительную ткань), для лечения изолированных новообразований паренхиматозных органов (путем фиброзирования тканей внутри очага), для лечения сосудистых мальформаций (деструкцией путей перетока крови по патологическим сосудам). Для выполнения данных операций, наряду с «открытыми» вмешательствами, используется метод радиочастотной аблации с помощью эндоваскулярного катетера. Tissue ablation is used to treat heart rhythm disturbances (by destroying arrhythmogenic zones of the myocardium), pulmonary hyperthersia (by disrupting the autonomic innervation of the vessels of the pulmonary circulation), hypertrophic karyomyopathy (by replacing the pathologically growing myocardium with inert connective tissue), for the treatment of isolated neoplasms of parenchymal organs ( by fibrosis of tissues inside the focus), for the treatment of vascular malformations (destruction of blood flow paths through pathological vessels). To perform these operations, along with "open" interventions, the method of radiofrequency ablation using an endovascular catheter is used.

Известен способ радиочастотной аблации переходной зоны передней, боковой, задней и межжелудочковой стенок левого желудочка между здоровым миокардом и рубцовой тканью радиочастотным деструктором проводящих путей сердца при лечении больных ишемической болезнью сердца (патент RU 2391922). Недостатками данного способа являются отсутствие возможности объективного контроля результатов процедуры, высокая зависимость способа от анатомического строения сердца в целевой области, что значительно снижает эффективность.A known method of radiofrequency ablation of the transition zone of the anterior, lateral, posterior and interventricular walls of the left ventricle between the healthy myocardium and scar tissue with a radiofrequency destructor of the cardiac pathways in the treatment of patients with coronary heart disease (patent RU 2391922). The disadvantages of this method are the inability to objectively control the results of the procedure, the high dependence of the method on the anatomical structure of the heart in the target area, which significantly reduces efficiency.

Известен способ химической аблации миокарда путем субэндокардиальной инъекции этанола (Weismüller P et. al. Chemical ablation by subendocardial injection of ethanol via catheter-preliminary results in the pig heart // Eur Heart J. 1991. Vol. 12(11). P.1234-9). Недостатками известного способа являются воздействие только на субэндокардиальную зону миокарда, невозможность инъецировать всю толщу миокарда, ограниченность использования способа только для лечения аритмии.A known method of chemical ablation of the myocardium by subendocardial injection of ethanol (Weismüller P et. al. Chemical ablation by subendocardial injection of ethanol via catheter-preliminary results in the pig heart // Eur Heart J. 1991. Vol. 12(11). P.1234 -9). The disadvantages of this method are the impact only on the subendocardial zone of the myocardium, the inability to inject the entire thickness of the myocardium, the limited use of the method only for the treatment of arrhythmias.

Известен способ химической аблации гипертрофированного участка межжелудочковой перегородки путем введения в коронарную артерию, питающую целевую область, 1,0-1,5 мл 96% водного раствора этилового спирта (Sigwart U. Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic obstructive myocardial infarction. Lancet. 1995. Vol. 346. P.211-214). Недостатками известного способа являются повышенный риск развития рецидива заболевания в отдаленном периоде, повышение риска внезапной сердечной смерти, непредсказуемость размеров зоны аблации миокарда у пациентов вследствие различного анатомического строения коронарного русла. Отличная водорастворимость и высокая скорость метаболизма этанола также снижает его склерозирующий эффект при интракоронарном введении. A known method of chemical ablation of a hypertrophic area of the interventricular septum by introducing into the coronary artery supplying the target area, 1.0-1.5 ml of a 96% aqueous solution of ethyl alcohol (Sigwart U. Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic obstructive myocardial infarction. Lancet. 1995 346, pp. 211-214). The disadvantages of this method are the increased risk of recurrence of the disease in the long term, increased risk of sudden cardiac death, the unpredictability of the size of the myocardial ablation zone in patients due to the different anatomical structure of the coronary bed. The excellent water solubility and high metabolic rate of ethanol also reduces its sclerosing effect when administered intracoronary.

Известент способ лечения доброкачественных новообразований щитовидной железы (патент RU2265435) Способ осуществляют путем склеротерапии 96% этанолом под контролем ультразвука в дозе 0,5-1 мл на миллилитр объема узла при узловом новообразовании и 3-5 мл при кистозном новообразовании после аспирации жидкости. Недостатком известного способа является проведение нескольких процедур с различным интервалом инъекций.A known method for the treatment of benign neoplasms of the thyroid gland (patent RU2265435) The method is carried out by sclerotherapy with 96% ethanol under ultrasound control at a dose of 0.5-1 ml per milliliter of the volume of the node with a nodular neoplasm and 3-5 ml with a cystic neoplasm after aspiration of the liquid. The disadvantage of the known method is the implementation of several procedures with different injection intervals.

В статье «Современные методы абляции злокачественных новообразований печени» (Исследования и практика в медицине 2018, т .5, No4, с. 58-71) описаны методы абляции у пациентов с первичными и метастатическими злокачественными новообразованиями печени. Химическую абляцию проводят под наркозом. Стерильный 96% раствор этанола в объеме, зависящем от размеров опухоли и запланированного количества сеансов, чрескожно непрерывно вводят в опухоль с помощью тонкой иглы, начиная с самой глубокой части очага, подтягивая иглу до тех пор, пока плотность опухоли по данным визуализационных методов контроля не станет однородной. Этанол проникает в ткань опухоли и вызывает дегидратацию клеток и денатурацию белков, что приводит к развитию микрососудистого тромбоза, опухолевой ишемии и, в конечном счете, некроза ткани. Метод химической абляции в основном может быть использован для местного лечения нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака размерами до 3 см. The article "Modern methods of ablation of malignant liver tumors" (Research and Practice in Medicine 2018, v.5, No4, pp. 58-71) describes methods of ablation in patients with primary and metastatic malignant liver tumors. Chemical ablation is performed under anesthesia. A sterile 96% ethanol solution in a volume depending on the size of the tumor and the planned number of sessions is continuously injected percutaneously into the tumor using a thin needle, starting from the deepest part of the focus, pulling the needle up until the density of the tumor, according to imaging methods of control, becomes homogeneous. Ethanol penetrates the tumor tissue and causes cell dehydration and protein denaturation, which leads to the development of microvascular thrombosis, tumor ischemia and, ultimately, tissue necrosis. The chemical ablation method can mainly be used for the local treatment of unresectable hepatocellular carcinoma up to 3 cm in size.

Ближайшим аналогом является способ химической аблации гипертрофированного участка миокарда (патент RU2568166) путем трансэндокардиальной инъекции этанола. Недостатками известного способа являются высокая токсичность компонентов раствора для аблации, которая проявлялась в незавершенности процессов некроза даже по истечении 2 месяцев после инъекции, отсутствие гомогенности и васкуляризации новообразованной соединительной ткани. The closest analogue is the method of chemical ablation of the hypertrophied area of the myocardium (patent RU2568166) by transendocardial injection of ethanol. The disadvantages of this method are the high toxicity of the components of the solution for ablation, which manifested itself in the incompleteness of necrosis processes even after 2 months after injection, the lack of homogeneity and vascularization of the newly formed connective tissue.

В настоящее время одной из актуальных задач является разработка новых композиций, содержащих дисульфирам, изучение его фармакокинетики с целью оценки всасывания, распределения, метаболизма и экскреции у животных и человека. Currently, one of the urgent tasks is the development of new compositions containing disulfiram, the study of its pharmacokinetics in order to assess absorption, distribution, metabolism and excretion in animals and humans.

Задачей предлагаемой группы изобретений является увеличение безопасности и эффективности химической аблации миокарда при лечении пациентов с нарушениями ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатией, изолированными новообразованиями паренхиматозных органов, сосудистыми мальформациями.The task of the proposed group of inventions is to increase the safety and effectiveness of chemical myocardial ablation in the treatment of patients with cardiac arrhythmias, hypertrophic cardiomyopathy, isolated neoplasms of parenchymal organs, and vascular malformations.

Техническим результатом является достижение эффективной аблации участка миокарда, изолированых новообразований паренхиматозных органов и сосудистых мальформаций за одну процедуру предлагаемой композицией и снижение риска развития рецидива заболевания в отдаленном периоде. The technical result is to achieve effective ablation of the myocardial area, isolated neoplasms of parenchymal organs and vascular malformations in one procedure with the proposed composition and reduce the risk of recurrence of the disease in the long term.

Технический результат достигается составом композиции для химической аблации тканей, при следующем соотношении компонентов, мас. %: дисульфирам в количестве 0,1-3 %, изобутиловый спирт в количестве 24-34%, этиловый спирт – остальное. The technical result is achieved by the composition of the composition for chemical tissue ablation, with the following ratio of components, wt. %: disulfiram in the amount of 0.1-3%, isobutyl alcohol in the amount of 24-34%, ethyl alcohol - the rest.

При этом используют водный раствор этилового спирта (этанол) - спирт медицинский, с содержание спирта 96,4-97 мас%. Порошок дисульфирама предварительно растворяют в этиловом спирте. Используют изобутиловый спирт (изобутанол) производимый по ГОСТ 9536-2013.In this case, an aqueous solution of ethyl alcohol (ethanol) is used - medical alcohol, with an alcohol content of 96.4-97 wt%. Disulfiram powder is pre-dissolved in ethyl alcohol. Use isobutyl alcohol (isobutanol) produced in accordance with GOST 9536-2013.

Применяют заявленную композицию для аблации участка миокарда, изолированных новообразований паренхиматозных органов и сосудистых мальформаций путем инъекций в ходе операций, проводимых открытым способом и в ходе эндоваскулярных вмешательств с помощью инъекционного катетера или микрокатетера.The claimed composition is used for ablation of a portion of the myocardium, isolated neoplasms of parenchymal organs and vascular malformations by injection during open operations and during endovascular interventions using an injection catheter or microcatheter.

Пример 1. Приготовление композиции № 1 Example 1. Preparation of composition No. 1

Состав готовили путем смешения 0,10 г дисульфирама, 6,9 г спирта этилового 96% и 3,0 г спирта изобутилового. Для этого в стерильной емкости навеску дисульфирама (0,1 г) полностью растворяли в 96% водном растворе этилового спирта (6,9 г) при постоянном перемешивании и слабом нагреве с помощью магнитной мешалки. К полученному раствору добавляли изобутиловый спирт квалификации «высший сорт» (0,3 г) и снова перемешивали. Полученный раствор стерильно фильтровали в новый стерильный флакон через шприцевой 0,22 мкм фильтр и герметично укупоривали.The composition was prepared by mixing 0.10 g of disulfiram, 6.9 g of ethyl alcohol 96% and 3.0 g of isobutyl alcohol. To do this, in a sterile container, a sample of disulfiram (0.1 g) was completely dissolved in a 96% aqueous solution of ethyl alcohol (6.9 g) with constant stirring and low heating with a magnetic stirrer. To the resulting solution was added isobutyl alcohol of the "highest grade" qualification (0.3 g) and stirred again. The resulting solution was sterile filtered into a new sterile vial through a 0.22 µm syringe filter and sealed.

В результате получили жидкий состав, содержащий следующие компоненты:The result was a liquid composition containing the following components:

Дисульфирам Disulfiram 1% масс.1% wt. этанол 96% ethanol 96% 69% масс.69% wt. Изобутанол Isobutanol 30 масс.% 30 wt%

Пример 2. Приготовление композиции № 2 Example 2. Preparation of composition No. 2

Состав готовили аналогично Примеру №1 путем смешения 0,20 г дисульфирама, 6,8 г спирта этилового 96% и 3,0 г спирта изобутилового. The composition was prepared analogously to Example No. 1 by mixing 0.20 g of disulfiram, 6.8 g of ethyl alcohol 96% and 3.0 g of isobutyl alcohol.

Дисульфирам Disulfiram 2% масс.2% wt. этанол 96% ethanol 96% 68% масс.68% wt. Изобутанол Isobutanol 30% масс.30% wt.

Пример 3. Приготовление композиции № 3 Example 3. Preparation of composition No. 3

Состав готовили аналогично Примеру №1 путем смешения 0,10 г дисульфирама, 6,5 г спирта этилового 96% и 3,4 г спирта изобутилового. The composition was prepared analogously to Example No. 1 by mixing 0.10 g of disulfiram, 6.5 g of ethyl alcohol 96% and 3.4 g of isobutyl alcohol.

Дисульфирам Disulfiram 1% масс.1% wt. этанол 96% ethanol 96% 65% масс.65% wt. Изобутанол Isobutanol 34% масс.34% wt.

Пример 4. Приготовление композиции № 4 Example 4. Preparation of composition No. 4

Состав готовили аналогично Примеру №1 путем смешения 0,20 г дисульфирама, 6,4 г спирта этилового 96% и 3,4 г спирта изобутилового. The composition was prepared analogously to Example No. 1 by mixing 0.20 g of disulfiram, 6.4 g of ethyl alcohol 96% and 3.4 g of isobutyl alcohol.

Дисульфирам Disulfiram 2% масс.2% wt. этанол 96% ethanol 96% 64% масс.64% wt. Изобутанол Isobutanol 34% масс.34% wt.

Пример 5. Приготовление композиции № 5 Example 5. Preparation of composition No. 5

Состав готовили аналогично Примеру №1 путем смешения 0,10 г дисульфирама, 7,5 г спирта этилового 96% и 2,4 г спирта изобутилового. The composition was prepared analogously to Example No. 1 by mixing 0.10 g of disulfiram, 7.5 g of ethyl alcohol 96% and 2.4 g of isobutyl alcohol.

Дисульфирам Disulfiram 1% масс.1% wt. этанол 96% ethanol 96% 75% масс.75% wt. Изобутанол Isobutanol 24% масс.24% wt.

Пример 6. Приготовление композиции № 6 Example 6. Preparation of composition No. 6

Состав готовили аналогично Примеру №1 путем смешения 0,20 г дисульфирама, 7,4 г спирта этилового 96% и 2,4 г спирта изобутилового. The composition was prepared analogously to Example No. 1 by mixing 0.20 g of disulfiram, 7.4 g of ethyl alcohol 96% and 2.4 g of isobutyl alcohol.

В результате получили жидкий состав, содержащий следующие компоненты: The result was a liquid composition containing the following components:

Дисульфирам Disulfiram 2% масс.2% wt. этанол 96% ethanol 96% 74% масс.74% wt. Изобутанол Isobutanol 24% масс.24% wt.

Пример 7. Приготовление композиции №7. Example 7. Preparation of composition No. 7.

Состав готовили аналогично Примеру №1 путем смешения 0,01г дисульфирама, 6,99 г спирта этилового 96% и 3,00 г спирта изобутилового. The composition was prepared analogously to Example No. 1 by mixing 0.01 g of disulfiram, 6.99 g of ethyl alcohol 96% and 3.00 g of isobutyl alcohol.

Дисульфирам Disulfiram 0,1% масс.0.1% wt. этанол 96% ethanol 96% 69,9% масс.69.9% wt. Изобутанол Isobutanol 30 масс.%30 wt%

Пример 8. Приготовление композиции №8 Example 8 . Preparation of composition No. 8

Состав готовили аналогично Примеру №1 путем смешения 0,30 г дисульфирама, 6,70 г спирта этилового 96% и 3,00 г спирта изобутилового. The composition was prepared analogously to Example No. 1 by mixing 0.30 g of disulfiram, 6.70 g of ethyl alcohol 96% and 3.00 g of isobutyl alcohol.

Дисульфирам Disulfiram 3% масс.3% wt. этанол 96% ethanol 96% 67% масс.67% wt. Изобутанол Isobutanol 30 масс.%30 wt%

Пример 9. Биологические испытания разработанных композиций. Example 9. Biological tests of the developed compositions.

Оценка эффективности аблации композицией с составами №№1-8 производилась в сравнении с 96% водным раствором этанола, вводимого в той же дозе.Evaluation of the effectiveness of ablation composition with compositions No. 1-8 was made in comparison with a 96% aqueous solution of ethanol administered at the same dose.

Исследование проводилось согласно принципам «Good Laboratory Practice», в соответствии с правовыми и этическими нормами обращения с животными, и одобрением локального этического комитета. Для исследования использовали крыс (Wistar, самцы, вес 100-120 гр.), разделенных на группы по 10 голов в каждой. Животным каждой группы внутримышечно в мышцы правого бедра вводили по 0,3 мл состава (№№ 1-8). Для сравнения использовали контрольную группу крыс, которым внутримышечно в правое бедро вводили 0,3 мл 96% водного раствора этанола. На 15-е сутки животных выводили из эксперимента, производили макроскопическую и гистологическую оценку результатов. При макроскопическом исследовании области инъекции составов№№ 1-8 обнаружено увеличение количества фиброзной ткани в сравнении с контролем для состава №1 в 5,3 раза, для состава №2 в 3,8 раза, для состава №3 в 4,9 раза, для состава №4 в 2,7 раза, для состава №5 в 4,1 раза, для состава №6 в 2 раза, для состава №7 в 1,8 раза, для состава №8 в 1,5 раза. Микроскопические исследования гистологической структуры тканей в области инъекций показали наличие процессов замещения скелетной мышечной ткани на фиброзную ткань во всех группах. В областях инъекций составов №6, №4, №7 и №8 еще наблюдались поврежденные и деградирующие мышечные волокна, очаги генерализованного склероза с некротическими островками. В областях инъекций остальных составов процессы замещения мышечной ткани на фиброзную были завершены. В области инъекции состава №1 обнаружены области прорастания микрососудов, что является свидетельством финальной стадии фиброзирования. Таким образом, все разработанные фармацевтические составы показали более выраженные фиброзирующие способности, чем контрольная аблация 96% водным раствором этанола. Наилучшим результатом отличился состав №1 (наибольшая область фиброзирования, наиболее гомогенный состав соединительной ткани, наличие васкуляризации).The study was conducted according to the principles of Good Laboratory Practice, in accordance with the legal and ethical standards for the treatment of animals, and the approval of the local ethical committee. Rats (Wistar, males, weight 100-120 g) divided into groups of 10 animals each were used for the study. Animals of each group were injected intramuscularly into the muscles of the right thigh with 0.3 ml of the composition (Nos. 1-8). For comparison, a control group of rats was used, which were intramuscularly injected into the right thigh with 0.3 ml of 96% aqueous ethanol solution. On the 15th day, the animals were taken out of the experiment, macroscopic and histological evaluation of the results was made. A macroscopic examination of the area of injection of compositions Nos. 1-8 revealed an increase in the amount of fibrous tissue in comparison with the control for composition No. 1 by 5.3 times, for composition No. 2 by 3.8 times, for composition No. 3 by 4.9 times, for composition No. 4 2.7 times, for composition No. 5 4.1 times, for composition No. 6 2 times, for composition No. 7 1.8 times, for composition No. 8 1.5 times. Microscopic studies of the histological structure of tissues in the area of injections showed the presence of processes of substitution of skeletal muscle tissue for fibrous tissue in all groups. In the areas of injections of compositions No. 6, No. 4, No. 7 and No. 8, damaged and degrading muscle fibers, foci of generalized sclerosis with necrotic islands were still observed. In the injection areas of the rest of the compositions, the processes of replacing muscle tissue with fibrous tissue were completed. In the area of injection of composition No. 1, areas of germination of microvessels were found, which is evidence of the final stage of fibrosis. Thus, all developed pharmaceutical compositions showed more pronounced fibrosing abilities than control ablation with 96% aqueous ethanol solution. The best result was composition No. 1 (the largest area of fibrosis, the most homogeneous composition of the connective tissue, the presence of vascularization).

Пример 10. Оценка безопасности химической аблации миокарда. Example 10. Safety assessment of chemical myocardial ablation.

В качестве препарата для аблации был использована композиция с составом № 1. Composition No. 1 was used as an ablation preparation.

В качестве контрольного препарата использован 96% водный раствор этанола. Исследование проведено на группе минисвиней. Каждому животному в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции легких в общую сонную артерию был установлен интродьюсер. Через него в левый желудочек под рентгеновским контролем проведен инъекционный микрокатетер. С его помощью каждому животному в область верхушки произведены 2 инъекции состава №1 на глубину ½ толщи миокарда, объемом 0,5 мл каждая. Затем рядом, на расстоянии не менее 1 см произведены 2 инъекции 96% водного раствора этанола на глубину ½ толщи миокарда, объемом 0,5 мл каждая. Катетер и интродьюсер убраны, рана в зоне доступа послойно ушита и дренирована. Животные находились под наблюдением 2 месяца, после чего был забран материал для морфологического и гистологического исследования. Все животные дожили до окончания срока наблюдения. Никаких негативных изменений в состоянии их здоровья за этот период не отмечено. Макроскопическое обследование показало, что зоны инъекции состава №1 и этанола отличались от окружающей ткани, имели бледный серо-розовый цвет, структуру, более плотную, чем окружающий миокард. Морфометрия поперечного среза, выполненного через центр области инъекции, показала преобладание средней площади поверхности фиброзных тканей после инъекции состава №1 над площадью поверхности фиброзных тканей после инъекции этанола в 4,6 раза. Микроскопический анализ гистологической структуры зоны введения состава №1 показал наличие гомогенной неплотной соединительной ткани, пронизанной сетью кровеносных сосудов различного диаметра. В контрольной группе ткань в зоне инъекции представляла собой подобие «слоеного пирога» из чередующихся участков миокарда с кардиомиоцитами и фиброзной ткани с фибробластами без четких границ. На основании полученных результатов сделано заключение, что интрамиокардиальная инъекция состава №1 обладает лучшей способностью фиброзировать миокард по сравнению с 96% водным раствором этанола. Композиции №№ 2-8 были испытаны аналогичным способом, также доказали свои фиброзирующие свойства, безопасность применения и более высокую эффективность по сравнению с 96% водным раствором этанола. Была доказана безопасность процедуры химической аблации миокарда на работающем сердце.A 96% aqueous solution of ethanol was used as a control preparation. The study was conducted on a group of minipigs. An introducer was inserted into the common carotid artery for each animal under general anesthesia and mechanical ventilation. Through it, an injection microcatheter was inserted into the left ventricle under X-ray control. With its help, each animal in the area of the apex received 2 injections of composition No. 1 to a depth of ½ of the thickness of the myocardium, each with a volume of 0.5 ml. Then, side by side, at a distance of at least 1 cm, 2 injections of 96% aqueous ethanol solution were made to a depth of ½ of the thickness of the myocardium, each with a volume of 0.5 ml. The catheter and introducer were removed, the wound in the access zone was sutured in layers and drained. The animals were observed for 2 months, after which the material was taken for morphological and histological examination. All animals survived until the end of the observation period. There were no negative changes in their health status during this period. Macroscopic examination showed that the injection zones of composition No. 1 and ethanol differed from the surrounding tissue, had a pale gray-pink color, a structure more dense than the surrounding myocardium. Morphometry of the transverse section, made through the center of the injection area, showed the predominance of the average surface area of fibrous tissues after the injection of composition No. 1 over the surface area of fibrous tissues after the injection of ethanol by 4.6 times. Microscopic analysis of the histological structure of the zone of injection of composition No. 1 showed the presence of a homogeneous, loose connective tissue penetrated by a network of blood vessels of various diameters. In the control group, the tissue in the injection zone was like a "layer cake" of alternating areas of the myocardium with cardiomyocytes and fibrous tissue with fibroblasts without clear boundaries. Based on the results obtained, it was concluded that the intramyocardial injection of composition No. 1 has a better ability to fibrose the myocardium compared to 96% aqueous ethanol solution. Compositions Nos. 2-8 were tested in a similar way, and also proved their fibrosing properties, safety of use and higher efficiency compared to 96% aqueous ethanol solution. The safety of the procedure of chemical myocardial ablation on a beating heart has been proven.

Пример 11. Химическая аблация электрофизиологически активных зон миокарда. Example 11. Chemical ablation of electrophysiologically active zones of the myocardium.

В качестве препарата для аблации была использована композиция № 1. В качестве препарата сравнения - 96% водный раствор этанола. Исследование проведено на группе минисвиней. Каждому животному в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции легких в общую сонную артерию был установлен интродьюсер. Через него в левый желудочек под рентгеновским контролем проведен диагностический катетер. Путем стимуляционного картирования в межжелудочковой перегородке лоцировано место прохождения правой ножки пучка Гиса (ПНПГ). Затем диагностический катетер заменен на инъекционный, с помощью которого животным прицельно в область прохождения ножки пучка Гиса выполнена инъекция состава №1, другим животным аналогичным образом выполнена инъекция этанола или остальных составов №№ 2-8. Катетер и интродьюсер после этого убраны, рана в зоне доступа послойно ушита и дренирована. Непосредственно после операции и через 6 месяцев выполнено ЭКГ исследование в отведении V1 и анализ внутрижелудочкой проводимости. Животные находились под наблюдением 6 месяцев, после чего был забран материал для морфологического и гистологического исследования. Сравнительный анализ послеоперационного и 6-месячного ЭКГ у животных получивших инъекции состава №1 показал сохранение полной блокады проведения по ПНПГ. У животных, получивших инъекцию 96% этанола на послеоперационном ЭКГ также наблюдали признаки полной блокады ПНПГ. Однако через 6 месяцев функционирование ПНПГ у животных этой группы частично восстанавливалось, при этом наблюдались ЭКГ-признаки замедленного проведения электрического импульса. Макроскопическое обследование показало, что миокард межжелудочковой перегородки в зоне инъекции состава №1 и этанола отличались от окружающей ткани, имели бледный серо-розовый цвет, более плотную, чем окружающий миокард, структуру. Морфометрия поперечного среза, выполненного через центр области инъекции, показала преобладание средней площади поверхности фиброзных тканей после инъекции состава №1 над площадью поверхности фиброзных тканей после инъекции 96% этанола в 5,2 раза. Микроскопический анализ гистологической структуры зоны введения состава №1 показал наличие однородной уплотненной соединительной ткани, пронизанной сетью кровеносных сосудов мелкого диаметра. В контрольной группе ткань в зоне инъекции состояла из миокарда с включениями нервных стволов, чередующихся с фиброзной тканью. На основании полученных результатов сделано заключение, что интрамиокардиальная инъекция состава №1 обладает лучшей способностью фиброзировать миокард по сравнению с 96% водным раствором этанола. Композиции №№ 2-8 были испытаны аналогичным способом, доказали свои фиброзирующие свойства, безопасность применения, высокую эффективность, при этом, большей эффективностью отличается состав №1.Composition No. 1 was used as a preparation for ablation. A 96% aqueous solution of ethanol was used as a reference preparation. The study was conducted on a group of minipigs. An introducer was inserted into the common carotid artery for each animal under general anesthesia and mechanical ventilation. Through it, a diagnostic catheter was inserted into the left ventricle under X-ray control. By means of stimulation mapping in the interventricular septum, the passage of the right bundle of His bundle (RBB) was located. Then the diagnostic catheter was replaced with an injection one, with the help of which the animals were injected with composition No. 1 aiming at the area of passage of the bundle pedicle, other animals were injected with ethanol or other compositions Nos. 2-8 in a similar way. The catheter and introducer were then removed, the wound in the access zone was sutured in layers and drained. Immediately after the operation and 6 months later, an ECG study was performed in lead V1 and intraventricular conduction analysis. The animals were observed for 6 months, after which the material was taken for morphological and histological examination. Comparative analysis of the postoperative and 6-month ECG in animals that received injections of composition No. 1 showed the preservation of the complete blockade of conduction by PNPG. Animals injected with 96% ethanol also showed signs of complete RBBB blockade on the postoperative ECG. However, after 6 months, the functioning of PNPG in animals of this group was partially restored, while ECG signs of delayed electrical impulse conduction were observed. Macroscopic examination showed that the myocardium of the interventricular septum in the area of injection of composition No. 1 and ethanol differed from the surrounding tissue, had a pale gray-pink color, a structure more dense than the surrounding myocardium. Morphometry of the transverse section, made through the center of the injection area, showed the predominance of the average surface area of fibrous tissues after the injection of composition No. 1 over the surface area of fibrous tissues after the injection of 96% ethanol by 5.2 times. Microscopic analysis of the histological structure of the zone of injection of composition No. 1 showed the presence of a homogeneous compacted connective tissue, penetrated by a network of blood vessels of small diameter. In the control group, the tissue in the injection zone consisted of myocardium with inclusions of nerve trunks alternating with fibrous tissue. Based on the results obtained, it was concluded that the intramyocardial injection of composition No. 1 has a better ability to fibrose the myocardium compared to 96% aqueous ethanol solution. Compositions No. 2-8 were tested in a similar way, they proved their fibrosing properties, safety of use, high efficiency, while composition No. 1 is more effective.

Была доказана возможность использования состава №1 для химической аблации миокарда и создания в миокарде участков с диэлектрическими свойствами, не способными проводить электрический импульс. The possibility of using composition No. 1 for chemical ablation of the myocardium and the creation of areas in the myocardium with dielectric properties that are not capable of conducting an electrical impulse was proved.

Пример 12. Химическая аблация новообразований паренхиматозных органов. Example 12. Chemical ablation of neoplasms of parenchymal organs.

В качестве препарата для аблации был использована композиция № 1. Исследование проведено на минисвиньях, у которых на этапе контрольного обследования при поступлении в виварий на фоне полного здоровья были обнаружены новообразования почек (первая группа) или печени (вторая группа) субкапсулярной локализации. УЗИ-диагностика новообразований показала, что они имеют эхо-признаки доброкачественных кист с жидким содержимым. Были произведены измерения объема каждого новообразования. Каждому животному в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции легких, под контролем УЗИ, осуществлялась пункция кисты почки или печени, дренирование кисты и введение состава №1 в объеме, равном объему новообразования. Через 1 и 3 месяца выполнено контрольное УЗИ с оценкой изменений эхо-структуры и объема новообразования. Обнаружено, что введение состава №1 в полости кист приводило к увеличению эхогенности новообразований за счет незначительного увеличения толщины и плотности капсул кист. В ходе послеоперационного наблюдения объем кист снижался в среднем на 14,7 ± 8,3 % вне зависимости от локализации, но статистически не отличался от объема кист до инъекции (p>0,05). После 3-месячного наблюдения животные выведены из эксперимента и забраны образцы для гистологического исследования. Микроскопический анализ гистологической структуры зон введения состава №1 в кисты почек или печени показал наличие однородной рыхлой соединительной ткани и отдельных кровеносных сосудов мелкого диаметра. Компонентов клеточного детрита, кистозной эпителиальной выстилки, жидкого содержимого не обнаружено. Бывшая стенка кисты видоизменялась и приобретала вид обычной однослойной неплотной фиброзной капсулы с преобладанием коллагеновых волокон и клетками фибробластного ряда. На основании полученных результатов сделано заключение, что инъекция состава №1 под УЗИ-контролем может быть использована для фиброзирования субкапсулярных кист паренхиматозных органов, имеющих жидкое наполнение или без него.Composition No. 1 was used as an ablation preparation. The study was carried out on minipigs, in which, at the stage of control examination upon admission to the vivarium, on the background of full health, neoplasms of the kidneys (first group) or liver (second group) of subcapsular localization were found. Ultrasound diagnostics of neoplasms showed that they have echo signs of benign cysts with liquid contents. The volume of each neoplasm was measured. Each animal under conditions of general anesthesia and artificial lung ventilation, under ultrasound control, underwent puncture of a kidney or liver cyst, drainage of the cyst and administration of composition No. 1 in a volume equal to the volume of the neoplasm. After 1 and 3 months, a control ultrasound was performed with an assessment of changes in the echo structure and volume of the neoplasm. It was found that the introduction of composition No. 1 into the cavity of the cysts led to an increase in the echogenicity of the neoplasms due to a slight increase in the thickness and density of the cyst capsules. During postoperative follow-up, the volume of cysts decreased by an average of 14.7 ± 8.3%, regardless of location, but did not differ statistically from the volume of cysts before injection (p>0.05). After a 3-month observation, the animals were withdrawn from the experiment and samples were taken for histological examination. Microscopic analysis of the histological structure of the zones of the introduction of composition No. 1 into the cysts of the kidneys or liver showed the presence of a homogeneous loose connective tissue and individual small-diameter blood vessels. Components of cellular detritus, cystic epithelial lining, liquid contents were not detected. The former wall of the cyst changed and took on the form of an ordinary single-layer loose fibrous capsule with a predominance of collagen fibers and fibroblast cells. Based on the results obtained, it was concluded that the injection of composition No. 1 under ultrasound control can be used for fibrosis of subcapsular cysts of parenchymal organs with or without liquid filling.

Композиции №№ 2-8 были испытаны аналогичным способом, доказали свои фиброзирующие свойства, безопасность применения, высокую эффективность, микроскопический анализ гистологической структуры зон введения составов №2-8 в кисты почек или печени показал наличие однородной рыхлой соединительной ткани и отдельных кровеносных сосудов мелкого диаметра. При этом, большей эффективностью отличается состав №1. Compositions No. 2-8 were tested in a similar way, they proved their fibrosing properties, safety of use, high efficiency, microscopic analysis of the histological structure of the zones of injection of compounds No. 2-8 into kidney or liver cysts showed the presence of homogeneous loose connective tissue and individual blood vessels of small diameter . At the same time, composition No. 1 is more effective.

Пример 13. Аблация сосудистых мальформаций головного мозга Example 13. Ablation of vascular malformations of the brain

В качестве препарата для аблации был использован состав № 1. Исследование проведено на экспериментальных животных (минисвиньи). Каждому животному в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции легких в общую сонную артерию был установлен интродьюсер. Через него в сосуды велизиевого круга под рентгеновским контролем проведен микрокатетер для инъекций и выполнена инъекция состава №1 до прекращения кровотока. Условиями успешного выполнения эмболизации были: диаметр сосуда не более 3 мм, скорость кровотока не более 10 мм/сек. Контрольной ангиографией с контрастированием получены доказательства прекращения кровотока через эмболизированный участок сосудистого русла. После 1-месячного наблюдения животные выведены из эксперимента и забраны образцы для гистологического исследования. Микроскопический анализ гистологической структуры зон внутрисосудистого введения состава №1 показал наличие хорошо прикрепленного к стенкам внутрисосудистого тромба, заполненного однородной плотной соединительной тканью и эндотелизированного со стороны омывания кровью. Таким образом, инъекция ФС №1 в сосуды головного мозга под рентгеновским контролем может быть использована для лечения артериовенозных мальформаций путем эмболизации питающих их сосудов. Композиции №№ 2-8 были испытаны аналогичным способом, доказали свои фиброзирующие свойства и безопасность применения, однако отличались меньшей эффективностью по сравнению с составом №1.Composition No. 1 was used as an ablation preparation. The study was carried out on experimental animals (minipigs). An introducer was inserted into the common carotid artery for each animal under general anesthesia and mechanical ventilation. Through it, a microcatheter for injections was inserted into the vessels of the velizium circle under X-ray control and an injection of composition No. 1 was performed until the blood flow ceased. The conditions for successful implementation of embolization were: vessel diameter not more than 3 mm, blood flow velocity not more than 10 mm/sec. Contrast-enhanced control angiography provided evidence of the cessation of blood flow through the embolized area of the vascular bed. After a 1-month observation, the animals were withdrawn from the experiment and samples were taken for histological examination. Microscopic analysis of the histological structure of the zones of intravascular injection of composition No. 1 showed the presence of an intravascular thrombus well attached to the walls, filled with a homogeneous dense connective tissue and endothelized from the side of blood lavage. Thus, the injection of PS No. 1 into the vessels of the brain under X-ray control can be used to treat arteriovenous malformations by embolization of the vessels feeding them. Compositions Nos. 2-8 were tested in a similar way, proved their fibrosing properties and safety of use, however, they were less effective than composition No. 1.

Пример 14. Аблация сосудистых мальформаций матки Example 14 Ablation of uterine vascular malformations

В качестве препарата для аблации был использован состав № 1. Исследование проведено на экспериментальных животных (минисвиньи) с известной историей неоднократного успешного естественного родоразрешения и наличием миоматозных узлов, выявленных с помощью УЗИ-диагностики на этапе контрольного обследования при поступлении в виварий. Каждому животному в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции легких в общую сонную артерию был установлен интродьюсер. Через него в маточную артерию под рентгеновским контролем проведен микрокатетер для инъекций. С применением дополнительного УЗИ-наведения, катетер был расположен в сегменте маточной артерии, питающей миоматозный узел, после чего выполнена инъекция состава №1 до прекращения кровотока. Условиями успешного выполнения эмболизации были: диаметр питающего сосуда не более 2 мм, скорость кровотока не более 5 мм/сек. Контрольной ангиографией с контрастированием получены доказательства прекращения кровотока через эмболизированный участок маточной артерии. После 1-месячного наблюдения животные выведены из эксперимента и забраны образцы для гистологического исследования. Микроскопический анализ гистологической структуры зон введения состава №1 показал наличие однородной рыхлой соединительной ткани и единичных кровеносных сосудов мелкого диаметра в месте, где ранее был обнаружен миоматозный узел. Таким образом, инъекция ФС №1 в сосуды, питающие миоматозные узлы, может быть использована для лечения сосудистых мальформаций паренхиматозных органов путем эмболизации питающих их сосудов. Композиции №№ 2-8 были испытаны аналогичным способом, доказали свои фиброзирующие свойства и безопасность применения, микроскопический анализ гистологической структуры зон введения составов №2-8 показал наличие однородной рыхлой соединительной ткани и единичных кровеносных сосудов мелкого диаметра в месте, где ранее был обнаружен миоматозный узел. Предпочтительным в применении является состав №1.Composition No. 1 was used as a preparation for ablation. The study was carried out on experimental animals (minipigs) with a known history of repeated successful natural delivery and the presence of myomatous nodes identified by ultrasound diagnostics at the control examination stage upon admission to the vivarium. An introducer was inserted into the common carotid artery for each animal under general anesthesia and mechanical ventilation. Through it, a microcatheter for injection was inserted into the uterine artery under X-ray control. Using additional ultrasound guidance, the catheter was placed in the segment of the uterine artery supplying the myomatous node, after which the injection of composition No. 1 was performed until the blood flow ceased. The conditions for successful implementation of embolization were: the diameter of the feeding vessel is not more than 2 mm, the blood flow velocity is not more than 5 mm/sec. Contrast-enhanced control angiography provided evidence of the cessation of blood flow through the embolized area of the uterine artery. After a 1-month observation, the animals were withdrawn from the experiment and samples were taken for histological examination. Microscopic analysis of the histological structure of the injection zones of composition No. 1 showed the presence of homogeneous loose connective tissue and single blood vessels of small diameter in the place where the myomatous node was previously found. Thus, the injection of PS No. 1 into the vessels feeding the myomatous nodes can be used to treat vascular malformations of parenchymal organs by embolization of the vessels feeding them. Compositions Nos. 2-8 were tested in a similar way, they proved their fibrosing properties and safety of use, microscopic analysis of the histological structure of the zones of administration of compounds Nos. 2-8 showed the presence of homogeneous loose connective tissue and single blood vessels of small diameter in the place where myomatous node. Composition No. 1 is preferred for use.

Claims

1. Pharmaceutical composition for chemical tissue ablation, including ethyl alcohol and isobutyl alcohol, characterized in that it contains disulfiram and isobutyl and ethyl alcohol or an aqueous solution of ethyl alcohol with an alcohol content of 96.4-97 wt.% in the following ratio, wt. %:

disulfiram 0.1-3 isobutyl alcohol 24-34 ethyl alcohol or aqueous solution ethyl alcohol with an alcohol content of 96.4-97 wt.% rest

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that an aqueous solution of ethyl alcohol with an alcohol content of 96.4-97 wt.% is used.

3. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the disulfiram powder is preliminarily dissolved in ethyl alcohol.

4. The use of a pharmaceutical composition for chemical tissue ablation, described in claim 1, for ablation of a portion of the myocardium, isolated neoplasms of parenchymal organs and vascular malformations by injection during open operations and during endovascular interventions using an injection catheter or microcatheter.