RU2790696C2 - Method for increasing the frequency of embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovarian syndrome - Google Patents

Method for increasing the frequency of embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovarian syndrome Download PDF

Info

Publication number
RU2790696C2
RU2790696C2 RU2020120655A RU2020120655A RU2790696C2 RU 2790696 C2 RU2790696 C2 RU 2790696C2 RU 2020120655 A RU2020120655 A RU 2020120655A RU 2020120655 A RU2020120655 A RU 2020120655A RU 2790696 C2 RU2790696 C2 RU 2790696C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chiroinositol
myoinositol
composition
female subject
weight ratio
Prior art date
Application number
RU2020120655A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2020120655A3 (en
RU2020120655A (en
Inventor
Моника ОЛИВАРЕС МАРТИН
Хуристо ФОНОЛЬЯ ХОЙА
Мария Пас ДИАС-РОПЕРО МЕДИНА
Хосе Луис ЛОПЕС ЛАРРАМЕНДИ
Николас МЕНДОСА ЛАДРОН ДЕ ГЕВАРА
Original Assignee
Байосерч, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байосерч, С.А. filed Critical Байосерч, С.А.
Priority claimed from PCT/EP2018/060077 external-priority patent/WO2019101368A1/en
Publication of RU2020120655A3 publication Critical patent/RU2020120655A3/ru
Publication of RU2020120655A publication Critical patent/RU2020120655A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2790696C2 publication Critical patent/RU2790696C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: embryo implantation.
SUBSTANCE: group of inventions relates to the field of methods for preventing unsuccessful embryo implantation, as well as preventing or reducing the risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome. A method is provided for preventing failed embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a mass ratio of 3.66:1, respectively, to this female subject. Also, the use of a composition containing myoinositol (MI) and D-chiroinositol (DCI) in a weight ratio of 3.66:1, respectively, in preventing or reducing the risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome and undergoing a therapeutic procedure of ovarian stimulation is provided. The administration of a combination of MI/DCI at a weight ratio of 3.66:1 to women suffering from PCOS significantly increases the pregnancy rate due to the normalization of the implantation phase of the embryos, despite the high proportion of DCI relative to MI.
EFFECT: in addition, women with PCOS who have been treated with assisted reproductive technology have a lower risk of ovarian hyperstimulation when using a composition containing a combination of MI/DCI in the above ratio.
9 cl, 3 tbl, 1 ex, 1 dwg

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к области способов повышения частоты имплантации эмбрионов, а также лечения симптомов синдрома поликистозных яичников (PCOS).The present invention relates to the field of methods for increasing the frequency of embryo implantation, as well as the treatment of symptoms of polycystic ovary syndrome (PCOS).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Синдром поликистозных яичников (PCOS) представляет собой сложное и гетерогенное заболевание, при котором гинекологические нарушения сопутствуют метаболическим отклонениям. Для диагностики PCOS требуется два из трех согласованных Европейской Ассоциацией Репродуктологов и Американским обществом репродуктивной медицины в Роттердаме критериев: клинический и/или биохимический гиперандрогенизм, олиго- или ановуляция и поликистозная морфология яичников по УЗИ (Роттердамская рабочая группа по консенсусу PCOS, финансируемая ESHRE/ASRM 2004). Однако использование критериев, согласованных в Роттердаме, вероятно, повышает высокий показатель распространения PCOS, и в настоящее время PCOS является наиболее распространенной эндокринопатией у женщин, поражающей 7-14% женщин детородного возраста во всем мире (Bozdag et al., Hum Reprod. 2016 Dec;31(12):2841-2855).Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a complex and heterogeneous disease in which gynecological disorders are accompanied by metabolic abnormalities. The diagnosis of PCOS requires two of the three criteria agreed by the European Reproduction Association and the American Society for Reproductive Medicine in Rotterdam: clinical and/or biochemical hyperandrogenism, oligo- or anovulation, and polycystic ovarian morphology on ultrasound (Rotterdam PCOS Consensus Working Group funded by ESHRE/ASRM 2004 ). However, the use of the criteria agreed in Rotterdam is likely to increase the high prevalence of PCOS, and PCOS is currently the most common endocrinopathy in women, affecting 7-14% of women of childbearing age worldwide (Bozdag et al., Hum Reprod. 2016 Dec ;31(12):2841-2855).

Проявления гиперандрогении (угри, себорея, гирсутизм и андрогенная алопеция) и ожирение, обычно по мужскому типу, являются клиническими проявлениями PCOS, а также олигоменорея, вторичная аменорея и дисфункциональная метроррагия вследствие гиперплазии эндометрия. Для женщин с PCOS также характерно повышение параметров, связанных с сердечно-сосудистым риском, нарушением регуляции гормонов яичников (ответственных за появление кист) и повышенной резистентностью к инсулину.Manifestations of hyperandrogenism (acne, seborrhea, hirsutism, and androgenetic alopecia) and obesity, usually of a male pattern, are clinical manifestations of PCOS, as well as oligomenorrhea, secondary amenorrhea, and dysfunctional metrorrhagia due to endometrial hyperplasia. Women with PCOS also have increased parameters associated with cardiovascular risk, ovarian hormone dysregulation (responsible for cysts), and increased insulin resistance.

Лечение направлено на коррекцию гиперандрогении, хронической ановуляции и метаболических изменений, связанных с инсулинорезистентностью и гиперинсулинизмом. В связи с чем, для нормализации инсулинорезистентности, применялись такие соединения, как метформин, троглитазон и инозит (D-хироинозит (DCI) или миоинозит (MI)).Treatment is aimed at correcting hyperandrogenism, chronic anovulation, and metabolic changes associated with insulin resistance and hyperinsulinism. In this connection, compounds such as metformin, troglitazone and inositol (D-chiroinositol (DCI) or myoinositol (MI)) have been used to normalize insulin resistance.

В случае применения миоинозитола (MI), хотя он также был эффективен при лечении PCOS, требуемые дозы в 4 раза выше, чем применяемые дозы D-хироинозитола (DCI). MI является наиболее распространенным инозитолом в организме и является предшественником DCI, который синтезируется из MI посредством инсулинзависимой эпимеразы. Уровни преобразования специфичны для каждого органа, поэтому отношение MI/DCI изменяется от одного органа к другому.In the case of myoinositol (MI), although it was also effective in the treatment of PCOS, the required doses are 4 times higher than the doses of D-chiroinositol (DCI) used. MI is the most abundant inositol in the body and is a precursor to DCI, which is synthesized from MI via insulin-dependent epimerase. Conversion levels are organ specific, so the MI/DCI ratio varies from organ to organ.

На репродуктивном уровне, инозитол был обнаружен в овариальном фолликуле, а также, по-видимому, задействован в мейозе ооцитов. В яичнике у женщин с PCOS, в отличие от всех других тканей, наблюдается дефицит MI, сопровождающийся увеличением доли DMI. Было отмечено, что существует связь между добавлением в пищу MI и овуляцией и непланируемой беременностью. Действительно, в рандомизированных клинических исследованиях, репродуктивные переменные, такие как требуемое количество фолликулостимулирующего гормона (FSH), количество зрелых ооцитов и качество эмбрионов у пациентов с PCOS, подвергающихся репродуктивному лечению, были улучшены после лечения MI, а также нормализовались липидный профиль и избыточная масса (Papaleo E. et al., Fertik Steru 2009;91:1750-4; Ciotta K. et al., Eur Rev Med Pharma Col Sci 2011; 15509-14). Было показано, что добавки MI более эффективны при экстракорпоральном оплодотворении, чем добавки DCI (De Leo V. et al., Minerva Ginecol 2012; 64 (6):531-8). Это согласуется с ключевой ролью MI в качестве ооцитов. Более того, сообщалось, что DCI при высокой концентрации может оказывать негативное влияние на качество ооцитов. (Isabelle et al, Journal of Ovarian Research 2012, 5:14). At a reproductive level, inositol has been found in the ovarian follicle and also appears to be involved in oocyte meiosis. In the ovary of women with PCOS, unlike all other tissues, there is a deficiency of MI, accompanied by an increase in the proportion of DMI. It has been noted that there is an association between MI supplementation and ovulation and unplanned pregnancy. Indeed, in randomized clinical trials, reproductive variables such as the required amount of follicle-stimulating hormone (FSH), the number of mature oocytes, and the quality of embryos in PCOS patients undergoing reproductive treatment were improved after treatment with MI, and the lipid profile and overweight normalized ( Papaleo E. et al., Fertik Steru 2009;91:1750-4; Ciotta K. et al., Eur Rev Med Pharma Col Sci 2011; 15509-14). MI supplements have been shown to be more effective in in vitro fertilization than DCI supplements (De Leo V. et al., Minerva Ginecol 2012; 64(6):531-8). This is consistent with the key role of MI as oocytes. Moreover, it has been reported that DCI at high concentrations can have a negative impact on oocyte quality. (Isabelle et al, Journal of Ovarian Research 2012, 5:14).

Исследования, проведенные с сочетанием MI/DCI для решения проблем фертильности, связанных с PCOS, осуществлялись с соотношением 40:1. Авторы рекомендуют использовать это соотношение исходя из плазматического соотношения стереоизомеров (Unfer V. et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2014; 7(5):623-31). Рекомендуется, чтобы количественная доля DCI была низкой, поскольку при PCOS в яичниках существует дефицит MI и избыточная продукция DCI вследствие нарушения регуляции эпимеразной активности. Более того, в предыдущем исследовании наблюдалось негативное влияние повышение доз на качество ооцитов (Isabella R. et al., J Ovarian Res. 2012 May 15;5(1):14). Это исследование показало, что введение DCI женщинам, страдающим PCOS, увеличивает количество незрелых ооцитов, уменьшает количество зрелых ооцитов MII и количество эмбрионов I степени.Studies conducted with the combination of MI/DCI to address fertility problems associated with PCOS were performed at a ratio of 40:1. The authors recommend using this ratio based on the plasma stereoisomer ratio (Unfer V. et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2014; 7(5):623-31). It is recommended that the quantitative proportion of DCI be low, since in PCOS there is a deficiency of MI in the ovaries and an excess production of DCI due to dysregulation of epimerase activity. Moreover, in a previous study, a negative effect of increasing doses on oocyte quality was observed (Isabella R. et al., J Ovarian Res. 2012 May 15;5(1):14). This study showed that administration of DCI to women suffering from PCOS increased the number of immature oocytes, decreased the number of mature MII oocytes, and the number of grade I embryos.

Соответственно, в данной области до сих пор существует потребность в альтернативных и эффективных способах лечения проблем фертильности и способов повышения частоты имплантации эмбриона у субъектов женского пола, страдающих PCOS.Accordingly, there is still a need in the art for alternative and effective treatments for fertility problems and methods for increasing the rate of embryo implantation in female subjects suffering from PCOS.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение женщинам, страдающим PCOS, сочетания MI/DCI в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 значительно повышает частоту беременности вследствие нормализации фазы имплантации эмбрионов, несмотря на высокую долю DCI относительно MI. Кроме того, другой важный вывод заключается в том, что женщины, страдающие PCOS и в отношении которых применялась вспомогательная репродуктивная технология, имеют меньший риск подвергнуться гиперстимуляции яичников при лечении сочетанием MI/DCI в массовом соотношении в диапазоне от 1:1 до 9:1.The inventors surprisingly found that administration of a 1:1 to 9:1 weight ratio combination of MI/DCI to women suffering from PCOS significantly increased pregnancy rates due to normalization of the embryo implantation phase, despite a high proportion of DCI relative to MI. In addition, another important finding is that women with PCOS who have been treated with assisted reproductive technology have a lower risk of ovarian hyperstimulation when treated with a combination of MI/DCI in a weight ratio ranging from 1:1 to 9:1.

Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к способу увеличения частоты имплантации эмбриона в матке, включающему введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, субъекту женского пола, страдающему синдромом поликистозных яичников.Thus, in a first aspect, the invention relates to a method for increasing the frequency of implantation of an embryo in the uterus, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, to a female subject suffering from polycystic ovary syndrome.

Изобретение также относится к способу предотвращения неудачной имплантации эмбрионов у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников, включающему введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1, указанному субъекту.The invention also relates to a method for preventing failed embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a mass ratio of 1:1 to 9:1 to said subject.

В другом аспекте изобретение относится к способу повышения частоты наступления беременности, включающему введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, субъекту женского пола, страдающему синдромом поликистозных яичников. В другом аспекте, изобретение относится к способу стимулирования беременности у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников, включающему введение указанному субъекту женского пола композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно.In another aspect, the invention relates to a method for increasing pregnancy rates, comprising administering a composition comprising myoinositol and D-chiroinositol in a 1:1 to 9:1 weight ratio, respectively, to a female subject suffering from polycystic ovary syndrome. In another aspect, the invention relates to a method for inducing pregnancy in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome, comprising administering to said female subject a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively.

В другом аспекте, изобретение относится к композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для применения в лечении или профилактике синдрома поликистозных яичников у субъекта женского пола.In another aspect, the invention relates to a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for use in the treatment or prevention of polycystic ovary syndrome in a female subject.

В другом аспекте, изобретение относится к композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для применения в лечении или профилактике бесплодия у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников.In another aspect, the invention relates to a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for use in the treatment or prevention of infertility in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome.

В другом аспекте, изобретение относится к композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для применения в профилактике или снижении риска развития синдрома гиперстимуляции яичников у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников и подвергнутого процедуре стимуляции яичников.In another aspect, the invention relates to a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for use in preventing or reducing the risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome and subjected to ovarian stimulation procedure.

В другом аспекте изобретение относится к мягкой капсуле, содержащей:In another aspect, the invention relates to a soft capsule containing:

а) мягкую капсульную оболочку иa) soft capsule shell and

b) фармацевтическую композицию, содержащую миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно.b) a pharmaceutical composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

Фигура 1. Figure 1. Схема исследованияStudy scheme ..

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Способы Ways

В одном аспекте, изобретение относится к способу повышения частоты имплантации эмбриона в матке, включающему введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, субъекту женского пола, страдающему синдромом поликистозных яичников.In one aspect, the invention relates to a method for increasing the rate of implantation of an embryo in the uterus, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, to a female subject suffering from polycystic ovary syndrome.

Изобретение также относится к способу предотвращения неудачной имплантации эмбрионов у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников, включающему введение указанной женщине композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1.The invention also relates to a method for preventing failed embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome, comprising administering to said woman a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a mass ratio of 1:1 to 9:1.

Профилактика относится к снижению восприимчивости к клиническому состоянию, в частности к неудачной имплантации эмбрионов.Prevention refers to the reduction of susceptibility to a clinical condition, in particular to failed embryo implantation.

Используемый в настоящем документе термин “эмбрион” включает бластулу, бластоцисту, оплодотворенную яйцеклетку или организм на ранних стадиях развития, в частности до того, как он достигнет различимо узнаваемой формы, которая должна быть имплантирована реципиенту женского пола.As used herein, the term “embryo” includes a blastula, blastocyst, fertilized egg, or an organism in its early stages of development, in particular before it reaches a recognizably recognizable form to be implanted in a female recipient.

Термин “имплантация” используется для описания процесса прикрепления и инвазии в эндометрий матки бластоцисты (продукт зачатия) у плацентарных животных. “Частота имплантации” соответствует проценту эмбрионов, которые успешно подверглись имплантации, по сравнению с количеством эмбрионов, перенесенных в данный период. Практически эта частота обычно определяется как количество внутриматочных гестационных мешков, наблюдаемых с помощью трансвагинальной ультрасонографии, деленное на количество перенесенных эмбрионов. В качестве иллюстративного примера, сообщалось, что частота имплантации при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) составляет 37% в материнском возрасте, младше 35 лет, 30% в возрасте от 35 до 37 лет, 22% в возрасте от 38 до 40 лет и 12% в возрасте от 41 до 42 лет.The term "implantation" is used to describe the process of attachment and invasion of the uterine endometrium by a blastocyst (a product of conception) in placental animals. The “implantation rate” refers to the percentage of embryos that are successfully implanted compared to the number of embryos transferred in a given period. In practice, this frequency is usually defined as the number of intrauterine gestational sacs observed by transvaginal ultrasonography divided by the number of embryos transferred. As an illustrative example, in vitro fertilization (IVF) implantation rates have been reported to be 37% at maternal age under 35, 30% at 35 to 37 years of age, 22% at 38 to 40 years of age, and 12% at maternal age. aged 41 to 42 years.

Используемый в настоящем изобретении термин “повышенная частота имплантации” относится к более высокому проценту эмбрионов, которые успешно имплантируются обработанному субъекту в соответствии с изобретением, по сравнению с процентом эмбрионов, которые успешно имплантируются необработанному субъекту. В предпочтительном варианте осуществления, частота имплантации увеличивается, по меньшей мере, на 5%, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 70% , по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 100%, по меньшей мере, на 110%, по меньшей мере, на 120%, по меньшей мере, на 130%, по меньшей мере, на 140%, по меньшей мере, на 150%, по меньшей мере, на 160%, по меньшей мере, на 170% не менее на 180% или больше.As used in the present invention, the term “increased implantation rate” refers to a higher percentage of embryos that are successfully implanted in a treated subject in accordance with the invention compared to the percentage of embryos that are successfully implanted in an untreated subject. In a preferred embodiment, the frequency of implantation is increased by at least 5%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 100%, at least , 110%, at least 120%, at least 130%, at least 140%, at least 150%, at least 160%, at least 170% not less than 180% or more.

Имплантация согласно изобретению может представлять собой естественную имплантацию или имплантацию с применением вспомогательной репродуктивной технологии, такой как искусственная инсеминация или вспомогательная репродуктивная технология (ART), экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI) или после трансплантации свежего или замороженного или иным образом сохраненного эмбриона(ов) и гамет, перенос гаметы в маточную трубу (GIFT) или перенос зиготы в маточную трубу (ZIPT). В предпочтительном варианте осуществления, имплантация обусловлена экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). В предпочтительном варианте осуществления, вспомогательная репродуктивная технология представляет собой ICSI.The implantation according to the invention may be a natural implantation or implantation using assisted reproductive technology such as artificial insemination or assisted reproductive technology (ART), in vitro fertilization (IVF), intracytoplasmic sperm injection (ICSI) or after transplantation of fresh or frozen or otherwise preserved embryo(s) and gametes, gamete intrafallopian tube transfer (GIFT) or zygote intrafallopian tube transfer (ZIPT). In a preferred embodiment, the implantation is due to in vitro fertilization (IVF). In a preferred embodiment, the assisted reproductive technology is ICSI.

Используемый в настоящем документе термин “неудачная имплантации” относится к случаю, когда эмбрионы подходящего качества не могут имплантироваться после естественного оплодотворения или нескольких циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Принимая во внимание существующий уровень успешности проведения процедур ЭКО и среднее число эмбрионов, перенесенных в каждом цикле, неудачная имплантация обычно определяется как неудачная имплантации, по крайней мере, в трех последовательных попытках осуществления ЭКО, при которых в каждом из них переносится 1-2 эмбриона высокого качества в каждом цикле.As used herein, the term “implantation failure” refers to the case where embryos of suitable quality cannot be implanted after natural fertilization or several in vitro fertilization (IVF) cycles. Taking into account the current success rate of IVF procedures and the average number of embryos transferred in each cycle, implantation failure is usually defined as implantation failure in at least three consecutive IVF attempts, in which 1-2 embryos of high quality are transferred in each of them. quality in every cycle.

Используемое в настоящем документе “экстракорпоральное оплодотворение”, ЭКО, относится к процессу оплодотворения, при котором яйцеклетка объединяется со спермой вне организма, in vitro. Процедура ЭКО выполняется общеизвестным способом. Подробная информация об извлечении ооцитов из фолликулов в яичнике, культивировании выделенных ооцитов, используемой культуральной среде, оплодотворении спермой и переносе эмбриона в маточную трубу, приведена в литературе, например, в описании к патенту США №5693534.As used herein, "in vitro fertilization", IVF, refers to the process of fertilization in which an egg is combined with sperm outside the body, in vitro. The IVF procedure is performed in a well-known way. Detailed information on oocyte retrieval from ovarian follicles, culture of isolated oocytes, culture medium used, fertilization with sperm, and embryo transfer into the fallopian tube is given in the literature, for example, in the description of US patent No. 5693534.

В результате осуществления способа изобретения частота возникновения беременности повышается. Следовательно, изобретение также относится к способу повышения частоты наступления беременности, включающему введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, субъекту женского пола, страдающему синдромом поликистозных яичников. Все предпочтительные варианты осуществления способа повышения имплантации эмбрионов также применяются к способу предотвращения неудачной имплантации эмбрионов и к способу повышения частоты наступления беременности.As a result of the implementation of the method of the invention, the frequency of pregnancy increases. Therefore, the invention also relates to a method for increasing the pregnancy rate, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, to a female subject suffering from polycystic ovary syndrome. All preferred embodiments of the method for increasing embryo implantation also apply to the method for preventing failed embryo implantation and the method for increasing the pregnancy rate.

В предпочтительном варианте осуществления способа повышения частоты наступления беременности, композиция, содержащая миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, не содержит фолиевую кислоту.In a preferred embodiment of the method for increasing the pregnancy rate, the composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, does not contain folic acid.

“Улучшенная частота наступления беременности” включает положительный исход беременности или улучшенную перинатальную выживаемость или общую жизнеспособность после искусственной инсеминации спермой или естественной инсеминации или после трансплантации свежих или замороженных или иным образом сохраненных эмбрионов. Частота наступления беременности может быть определена различными способами, в иллюстративном неограничивающем примере может основываться на сердцебиении плода, наблюдаемом при ультразвуковом исследовании. В предпочтительном варианте осуществления частота наступления беременности повышается на 5%, 10%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, по крайней мере, на 60%, по крайней мере, на 70%, по крайней мере, на 80%, по крайней мере, на 90%, по крайней мере, на 100%, по крайней мере, на 110%, по крайней мере, на 120%, по крайней мере, на 130%, по крайней мере, на 140%, по крайней мере, на 150%, по крайней мере, на 160%, по крайней мере, на 170%, по крайней мере, на 180% или больше. В более предпочтительном варианте осуществления, способ по изобретению относится к способу повышения частоты наступления беременности, по крайней мере, на 50%. “Improved pregnancy rate” includes a positive pregnancy outcome or improved perinatal survival or overall viability after artificial insemination with sperm or natural insemination or after transplantation of fresh or frozen or otherwise preserved embryos. The pregnancy rate can be determined in a variety of ways, in an illustrative non-limiting example, it can be based on the fetal heartbeat observed on ultrasound. In a preferred embodiment, the pregnancy rate is increased by 5%, 10%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 100%, at least 110%, at least 120%, at least 130%, at least 140 %, at least 150%, at least 160%, at least 170%, at least 180% or more. In a more preferred embodiment, the method of the invention relates to a method for increasing the pregnancy rate by at least 50%.

В другом предпочтительном варианте осуществления, способ по изобретению относится к способу повышения частоты наступления беременности в результате проведения ЭКО.In another preferred embodiment, the method of the invention relates to a method for increasing the pregnancy rate as a result of IVF.

В соответствии со способом по изобретению, композицию следует вводить субъекту женского пола, страдающему синдромом поликистозных яичников.In accordance with the method of the invention, the composition should be administered to a female subject suffering from polycystic ovary syndrome.

Термин “субъект женского пола” относится к самке млекопитающего, включая, но ими не ограничивается, отряд грызунов, например мышей; отряд зайцеобразных, таких как кролики; в частности, отряд плотоядные, включая семейство кошачьи (кошек) и семейство псовых (собак); еще более конкретно, отряд парнокопытных, крупный рогатый скот (коровы) и свинообразных (свиньи); и отряд непарнокопытных, включая представителей семейства лошадиных (лошади); и в особенности отряд приматов, цебидов и Simoids (обезьяны) и антропоидов (человек и человекообразные обезьяны). Млекопитающим в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления является человек.The term "female subject" refers to a female mammal, including, but not limited to, a squad of rodents, such as mice; an order of lagomorphs such as rabbits; in particular, the carnivore order, including the cat family (cats) and the canine family (dogs); even more specifically, the order of artiodactyls, cattle (cows) and swine (pigs); and a detachment of equids, including representatives of the equine family (horses); and in particular the order of primates, cebides and Simoids (monkeys) and anthropoids (human and great apes). The mammal in accordance with the preferred embodiments is a human.

Используемый в настоящем документе “синдром поликистозных яичников” относится к часто встречающийся проблеме здоровья, вызванной дисбалансом репродуктивных гормонов. Признаки и симптомы PCOS включают нерегулярные менструальные циклы или их отсутствие, меноррагия, избыточный волосяной покров на теле и лице, угри, боли в области таза, трудность забеременеть и участки с толстой, темной, бархатистой кожей. Сопутствующие состояния включают диабет 2 типа, ожирение, синдром обструктивного апноэ во сне, болезнь сердечно-сосудистой системы, расстройства настроения и рак эндометрия.As used herein, "polycystic ovary syndrome" refers to a common health problem caused by an imbalance of reproductive hormones. Signs and symptoms of PCOS include irregular or no menstrual cycles, menorrhagia, excess body and facial hair, acne, pelvic pain, difficulty getting pregnant, and areas of thick, dark, velvety skin. Associated conditions include type 2 diabetes, obesity, obstructive sleep apnea, cardiovascular disease, mood disorders, and endometrial cancer.

В предпочтительном варианте осуществления, субъект женского пола находится в репродуктивном возрасте, между менархе и менопаузой. В другом предпочтительном варианте осуществления, у субъекта женского пола лечат стимуляцию яичников и продукцию ооцитов. В другом предпочтительном варианте осуществления, субъект женского пола представляет собой пациента - человека женского пола. В другом предпочтительном варианте осуществления, субъект женского пола имеет индекс массы тела (BMI) ниже 30 кг/м2, соответственно субъект женского пола не показывает ожирения. В другом предпочтительном варианте осуществления, пациента женского пола лечат фолиевой кислотой.In a preferred embodiment, the female subject is in her reproductive years, between menarche and menopause. In another preferred embodiment, the female subject is treated for ovarian stimulation and oocyte production. In another preferred embodiment, the female subject is a female human patient. In another preferred embodiment, the female subject has a body mass index (BMI) below 30 kg/m 2 , thus the female subject is not obese. In another preferred embodiment, the female patient is treated with folic acid.

В другом предпочтительном варианте осуществления, субъект женского пола подвергается стимуляции яичников после введения композиции по способу изобретения.In another preferred embodiment, the female subject is subjected to ovarian stimulation after administration of the composition according to the method of the invention.

Используемый в настоящем документе термин “лечение стимуляции яичников” относится к применению лекарственных средств для стимуляции роста одного или нескольких фолликулов. Могут использоваться различные лекарства, такие как цитрат кломифена, гонадотропины (FSH и LH) или хорионические гонадотропины человека (hCG). В предпочтительном варианте осуществления, лечение стимуляции яичников представляет собой антагонист гонадотропин-рилизинг гормона и ФСГ.As used herein, the term "ovarian stimulation treatment" refers to the use of drugs to stimulate the growth of one or more follicles. Various drugs may be used, such as clomiphene citrate, gonadotropins (FSH and LH) or human chorionic gonadotropins (hCG). In a preferred embodiment, the ovarian stimulation treatment is a gonadotropin-releasing hormone and FSH antagonist.

Композиция, используемая в способе по изобретению, содержит миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно. Настоящее изобретение охватывает все возможные соотношения в диапазоне от 1:1 до 9:1.The composition used in the method of the invention contains myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively. The present invention covers all possible ratios ranging from 1:1 to 9:1.

Используемый в настоящем документе термин “композиция” относится к любой смеси химически связанных веществ, содержащей компоненты по изобретению, то есть миоинозитол и D-хироинозитол. Следует понимать, что композиция может быть получена в виде отдельного компонента или, альтернативно, она может быть получена в виде отдельных соединений, которые затем могут быть объединены с целью их совместного введения. Композиции по изобретению также могут быть представлены в виде набора компонентов, в котором каждый из компонентов получен отдельно, но упакован в один контейнер. Термин “композиция” по изобретению включает все типы твердых, полутвердых и жидких композиций. Термин “композиция” также включает питательную композицию и БАД.As used herein, the term "composition" refers to any mixture of chemically related substances containing the components of the invention, ie myoinositol and D-chiroinositol. It should be understood that the composition may be prepared as a single component or, alternatively, it may be prepared as separate compounds which may then be combined for the purpose of their co-administration. The compositions of the invention can also be presented as a set of components, in which each of the components is obtained separately, but packaged in one container. The term "composition" according to the invention includes all types of solid, semi-solid and liquid compositions. The term "composition" also includes nutritional composition and dietary supplement.

Термин “питательная композиция” по настоящему изобретению относится к продукту, который, независимо от предоставления питательных веществ субъекту, который их принимает, оказывает благоприятное воздействие на одну или несколько функций организма, обеспечивая лучшее состояние здоровья и оздоровление. Соответственно, такую питательную композицию можно использовать для профилактики и/или лечения заболевания или фактора, вызывающего заболевание, или в способе по изобретению. Следовательно, термин “питательная композиция” по настоящему изобретению может использоваться в качестве синонима для функционального пищевого продукта или пищевого продукта для конкретного лечебного питания или диетологических задач. Питательная композиция имеет внешний вид, аналогичный обычному пищевому продукту, и употребляется как часть обычного рациона питания.The term "nutrient composition" of the present invention refers to a product that, regardless of providing nutrients to the subject who takes them, has a beneficial effect on one or more functions of the body, providing better health and wellness. Accordingly, such a nutritional composition can be used in the prevention and/or treatment of a disease or disease causing factor or in the method of the invention. Therefore, the term "nutritional composition" of the present invention can be used as a synonym for a functional food product or a food product for a specific clinical nutrition or nutritional goals. The nutritional composition has a similar appearance to a conventional food product and is consumed as part of a normal diet.

Под “БАД”, биологически активной добавкой, подразумевается продукт, изготовленный из пищевых продуктов, при этом его можно найти в форме таблеток, порошков и других лекарственных форм, обычно не ассоциирующихся с пищевыми продуктами и обладающих полезными свойствами для лечения и/или профилактики заболеваний.By “dietary supplement”, a dietary supplement, is meant a product made from foodstuffs, and it can be found in the form of tablets, powders and other dosage forms not usually associated with foodstuffs and with beneficial properties for the treatment and / or prevention of diseases.

Используемый в настоящем документе термин “миоинозитол”, MI, (прежние названия мезо-инозитол или i-инозитол или цис-1,2,3,5-транс-4,6-циклогексанегексол) относится к наиболее широко распространенной стероизомерной форме инозитола в природе.As used herein, the term "myo-inositol", MI, (formerly meso-inositol or i-inositol or cis-1,2,3,5-trans-4,6-cyclohexanehexol) refers to the most commonly occurring stereoisomeric form of inositol in nature. .

Используемый в настоящем документе термин “D-хироинозитол”, DCI, 1D-хироинозитол относится к цис-1,2,4-транс-3,5,6-циклогексангексолу 1D-1,2,4/3,5,6-циклогексангексолу, компонент инозитол-фосфогликан, который усиливает работу инсулина в организме. As used herein, the term “D-chiroinositol”, DCI, 1D-chiroinositol refers to cis-1,2,4-trans-3,5,6-cyclohexanehexol 1D-1,2,4/3,5,6-cyclohexanehexol , a component of inositol-phosphoglycan, which enhances the work of insulin in the body.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция для введения согласно способу увеличения частоты имплантации эмбриона содержит миоинозитол:D-хироинозитол в диапазоне массовых соотношений от 1:1 до 3:1, более предпочтительно 1:1, 1,5:1, 2:1, 2,5:1 или 3:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 3:1 до 5:1, более предпочтительно 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1 или 5:1. В другом предпочтительном варианте осуществления миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 5:1 до 7:1, более предпочтительно 5:1, 5,5:1, 6:1, 6,5:1 или 7:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 7:1 до 9:1, более предпочтительно, 7:1, 7,5:1, 8:1, 8,5:1 или 9:1.In a preferred embodiment, the composition for administration according to the method for increasing the frequency of embryo implantation contains myoinositol:D-chiroinositol in the range of mass ratios from 1:1 to 3:1, more preferably 1:1, 1.5:1, 2:1, 2 ,5:1 or 3:1. In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 3:1 to 5:1, more preferably 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, or 5:1 . In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 5:1 to 7:1, more preferably 5:1, 5.5:1, 6:1, 6.5:1, or 7:1. In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 7:1 to 9:1, more preferably 7:1, 7.5:1, 8:1, 8.5:1, or 9: 1.

В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 2:1 до 5:1, более предпочтительно, от 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1 и 5:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол составляет 3,1: 1, 3,2:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1, 3,7:1, 3,8:1 или 3,9:1. В более предпочтительном варианте осуществления, массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол составляет 3,66:1.In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in a weight ratio range of 2:1 to 5:1, more preferably 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4 :1, 4.5:1 and 5:1. In another preferred embodiment, the weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol is 3.1:1, 3.2:1, 3.3:1, 3.4:1, 3.5:1, 3.6:1, 3.7:1, 3.8:1 or 3.9:1. In a more preferred embodiment, the weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol is 3.66:1.

В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция для введения в соответствии со способами по изобретению состоит из миоинозитола и D-хироинозитола в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно в качестве активных веществ.In another preferred embodiment, the composition for administration according to the methods of the invention consists of myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, as active substances.

Используемый в настоящем документе термин “активное вещество или активный ингредиент” относится к лекарственным средствам или химическим веществам в фармацевтическом препарате, которые оказывают фармакологическое действие, не включая фармацевтическое вспомогательное вещество или носитель.As used herein, the term "active substance or active ingredient" refers to drugs or chemicals in a pharmaceutical preparation that have a pharmacological effect, not including a pharmaceutical excipient or carrier.

Специалист в данной области техники может понять, что желаемое массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол может быть получено с использованием различных количеств миоинозитола и D-хироинозитола, все которые включены в настоящее изобретение. В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению, содержание миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляет 550 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола или 1100 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание миоинозитола составляет 1000-2000 мг, и содержание D-хироинозитол составляет 300-500 мг.One skilled in the art can understand that the desired weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol can be obtained using various amounts of myoinositol and D-chiroinositol, all of which are included in the present invention. In a preferred embodiment of the method according to the invention, the content of myoinositol and D-chiroinositol in the composition is 550 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol or 1100 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol. In another preferred embodiment, the content of myoinositol is 1000-2000 mg and the content of D-chiroinositol is 300-500 mg.

В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция для введения в соответствии со способами по изобретению содержит от 1000 до 2000 мг миоинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция для введения в соответствии со способами по изобретению содержит от 300 до 500 мг D-хироинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляют 1000 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляют 2000 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола.In another preferred embodiment, the composition for administration according to the methods of the invention contains from 1000 to 2000 mg of myoinositol. In another preferred embodiment, the composition for administration according to the methods of the invention contains 300 to 500 mg of D-chiroinositol. In another preferred embodiment, the content of myoinositol and D-chiroinositol in the composition is 1000 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol. In another preferred embodiment, the content of myoinositol and D-chiroinositol in the composition is 2000 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol.

Композиция для введения в способе по изобретению может быть в форме фармацевтической композиции, содержащей миоинозитол:D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1, соответственно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или носители для получения фармацевтической композиции.The composition for administration in the method of the invention may be in the form of a pharmaceutical composition containing myoinositol:D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, with pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers to obtain a pharmaceutical composition.

Используемая в настоящем документе “фармацевтическая композиция” относится к композициям и молекулярным веществам, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергическую реакцию или подобную неблагоприятную реакцию, такую как желудочные расстройства, головокружение и тому подобное, при введении человеку или животному. As used herein, "pharmaceutical composition" refers to compositions and molecular substances that are physiologically tolerable and do not typically cause an allergic reaction or similar adverse reaction such as stomach upset, dizziness, and the like, when administered to a human or animal.

Термин “вспомогательное вещество” или “носитель” относится к носителю, разбавителю или адъюванту, который вводят вместе с активным ингредиентом. Предпочтительно термин “фармацевтически приемлемый” означает, что вещество одобрено регулирующим органом штата или федерального правительства и/или включено в фармакопею США и/или другую общепризнанную фармакопею для применения у животных и, в частности, человека.The term "excipient" or "carrier" refers to a carrier, diluent or adjuvant, which is administered together with the active ingredient. Preferably, the term "pharmaceutically acceptable" means that the substance is approved by a state or federal regulatory agency and/or listed in the USP and/or other generally accepted pharmacopoeia for use in animals, and in particular in humans.

Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают, например, воду, солевые растворы, спирт, масла, включая масла, получаемые из нефтепродуктов, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, подсолнечное масло, кунжутное масло и тому подобное; полиэтиленгликоли, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, поверхностно-активные вещества, кремниевая кислота, вязкий парафин, глицерин, парфюмерное масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, петроэтральные сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и тому подобное; софтизан, воски, такие как пчелиный клеверный желтый воск, лецитины, такие как лецитин подсолнечника.Suitable pharmaceutically acceptable excipients include, for example, water, saline solutions, alcohol, oils, including oils derived from petroleum products, oils of animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sunflower oil, sesame oil and the like; polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, surfactants, silicic acid, viscous paraffin, glycerin, perfume oil, fatty acid monoglycerides and diglycerides, petroether fatty acid esters, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like; softisan, waxes such as bee clover yellow wax, lecithins such as sunflower lecithin.

Питательные композиции или БАДы, используемые в способе по изобретению, могут объединяться с обычными вспомогательными веществами и адъювантами для пероральных композиций или пищевых добавок, такими как, без ограничений, жировые компоненты, водные компоненты, увлажнители, консерванты, структурирующие вещества, ароматизаторы, антиоксиданты и общеизвестные пигменты в пищевой отрасли.The nutritional compositions or dietary supplements used in the method of the invention may be combined with conventional excipients and adjuvants for oral compositions or nutritional supplements, such as, without limitation, fat components, water components, humectants, preservatives, structurants, flavoring agents, antioxidants, and well-known pigments in the food industry.

Композиции, содержащие миоинозитол:D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, или фармацевтические композиции могут находиться в любой фармацевтической форме введения, которая считается соответствующей выбранному способу введения, например, системному (например, внутривенному, подкожному, внутримышечному введению), пероральному, парентеральному или местному введению, для которого она будет включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для обеспечения желаемого способа введения. Предпочтительным способом доставки является пероральный. В другом предпочтительном варианте осуществления способ доставки является вагинальным. Кроме того, также возможно вводить композицию по изобретению, как определено выше, интраназально или сублингвально, что обеспечивает системное введение неагрессивным образом. Кроме того, можно вводить композицию вагинальным способом введения. Предпочтительными формами введения являются вагинальные суппозитории, вагинальные таблетки, вагинальные овулы, вагинальные кольца или полутвердые вагинальные препараты, такие как мази, кремы или гели.Compositions containing myoinositol:D-chiroinositol in a weight ratio from 1:1 to 9:1, respectively, or pharmaceutical compositions may be in any pharmaceutical form of administration that is considered appropriate for the chosen route of administration, for example, systemic (for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular administration), oral, parenteral or topical administration, for which it will include pharmaceutically acceptable excipients necessary to ensure the desired route of administration. The preferred mode of delivery is oral. In another preferred embodiment, the delivery method is vaginal. In addition, it is also possible to administer the composition of the invention, as defined above, intranasally or sublingually, which allows systemic administration in a non-aggressive manner. In addition, the composition may be administered by the vaginal route. Preferred forms of administration are vaginal suppositories, vaginal tablets, vaginal ovules, vaginal rings or semi-solid vaginal preparations such as ointments, creams or gels.

В случаях введения, отличных от внутривенного, композиция может содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих веществ или рН-буферных средств. Композиция может представлять собой жидкий раствор, суспензию, эмульсию, гель, полимер или состав с замедленным высвобождением. Композиция может быть получена с использованием обычных связующих и носителей, известных в данной области. Композиции могут включать стандартные носители, такие как фармацевтической степени чистоты маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарид натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д., инертные носители, обладающие общепризнанной функциональностью при производстве фармацевтических препаратов. Различные системы доставки хорошо известны и могут быть использованы для введения композиции по настоящему изобретению, включая инкапсуляцию в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы и тому подобное.In cases of administration other than intravenous, the composition may contain minor amounts of wetting or emulsifying agents or pH buffering agents. The composition may be a liquid solution, suspension, emulsion, gel, polymer, or sustained release formulation. The composition can be prepared using conventional binders and carriers known in the art. The compositions may include standard carriers such as pharmaceutical grade mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharide, cellulose, magnesium carbonate, etc., inert carriers with recognized functionality in the manufacture of pharmaceuticals. Various delivery systems are well known and may be used to administer the composition of the present invention, including encapsulation in liposomes, microparticles, microcapsules, and the like.

При необходимости композиция содержится в композиции, также включающей солюбилизирующее средство и местный анестетик, для облегчения любой боли в месте инъекции. Обычно, ингредиенты поставляются либо по отдельности, либо в смешанном виде в стандартной лекарственной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметически закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного вещества. При необходимости введения композиции вводить путем инфузии, композиция может быть дозирована посредством сосуда для инфузии, содержащего стерильную воду или физиологический раствор фармацевтической степени чистоты. При введении композиции путем инъекции, может быть предоставлена ампула, содержащая стерильную воду для инъекции или физиологический раствор, для того, чтобы ингредиенты могли быть смешаны перед введением.If necessary, the composition is contained in a composition also comprising a solubilizing agent and a local anesthetic to relieve any pain at the injection site. Typically, the ingredients are supplied either singly or mixed in a unit dosage form, for example, as a dry lyophilized powder or anhydrous concentrate in a hermetically sealed container such as an ampoule or sachet, indicating the amount of active substance. If it is necessary to administer the composition by infusion, the composition may be dispensed by means of an infusion vessel containing sterile pharmaceutical grade water or saline. When the composition is administered by injection, an ampoule containing sterile water for injection or saline may be provided so that the ingredients can be mixed prior to administration.

Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать обычные капсулы, капсулы с замедленным высвобождением, обычные таблетки, таблетки с замедленным высвобождением, таблетки с модифицированным высвобождением, жевательные таблетки, сублингвальные таблетки, шипучие таблетки, пилюли, суспензии, порошки, гранулы и гели. В этих твердых дозированных формах активные соединения могут быть смешаны, по меньшей мере, с одним инертным вспомогательным веществом, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, например в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае применения капсул, таблеток, шипучих таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут содержать буферные вещества. Таблетки и пилюли могут быть получены с энтеросолюбильным покрытием. Кроме того, лекарственные формы для перорального введения питательной композиции или БАД, используемые в способе по изобретению, могут быть в форме питательных напитков, пудингов, кондитерских изделий (то есть, конфет), мороженого, замороженных кондитерских изделий или незапеченных экструдированных пищевых продуктов. Пищевая добавка может быть получена в виде закуски, которая будет употребляться в виде части рациона питания.Solid dosage forms for oral administration may include conventional capsules, sustained release capsules, conventional tablets, sustained release tablets, modified release tablets, chewable tablets, sublingual tablets, effervescent tablets, pills, suspensions, powders, granules and gels. In these solid dosage forms, the active compounds may be admixed with at least one inert excipient such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may also contain, for example in common practice, additional substances other than inert diluents, for example lubricants such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets, effervescent tablets and pills, dosage forms may also contain buffer substances. Tablets and pills can be prepared with an enteric coating. In addition, oral dosage forms of the nutritional composition or dietary supplement used in the method of the invention may be in the form of nutritional drinks, puddings, confections (i.e. candy), ice cream, frozen confections, or non-baked extruded foods. The nutritional supplement may be provided as a snack to be consumed as part of the diet.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в способах получения, такие как вода. Эти композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, а также подсластители, ароматизаторы и отдушки.Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs containing inert diluents commonly used in preparations, such as water. These compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, as well as sweetening, flavoring and flavoring agents.

Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть получены известным способом с использованием подходящих диспергирующих веществ, смачивающих агентов и/или суспендирующих веществ. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, включены вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также в качестве растворителей или суспендирующих сред обычно используются стерильные масла.Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oily suspensions, can be prepared in a known manner using suitable dispersing agents, wetting agents and/or suspending agents. Acceptable vehicles and solvents that may be used include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Sterile oils are also commonly used as solvents or suspending media.

Для местного применения, композиция по изобретению может быть получена в виде кремов, гелей, лосьонов, жидкостей, помад, распыляемых растворов, дисперсий, твердых батончиков, эмульсий, микроэмульсий и аналогичных веществ, которые могут быть получены обычными способами, в которых используются подходящие вспомогательные вещества, такие как, например, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, загустители, красители и сочетание двух или более этих веществ.For topical application, the composition of the invention may be prepared in the form of creams, gels, lotions, liquids, pomades, sprays, dispersions, solid bars, emulsions, microemulsions and the like, which may be prepared by conventional methods using suitable excipients. such as, for example, emulsifiers, surfactants, thickeners, colorants, and a combination of two or more of these.

Кроме того, композицию по изобретению, как определено выше, или фармацевтически приемлемую композицию для применения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в форме трансдермальных пластырей или устройств для ионтофореза и электропорации. В одном из вариантов осуществления, композицию по изобретению вводят посредством трансдермального пластыря, например, посредством трансдермального пластыря с замедленным высвобождением. Подходящие трансдермальные пластыри известны в данной области.In addition, the composition of the invention as defined above, or a pharmaceutically acceptable composition for use in accordance with the present invention, may be administered in the form of transdermal patches or iontophoresis and electroporation devices. In one embodiment, the composition of the invention is administered via a transdermal patch, for example via a sustained release transdermal patch. Suitable transdermal patches are known in the art.

Некоторые системы доставки лекарственных средств хорошо известны и могут быть использованы для введения композиции по изобретению, включая, например, инкапсуляцию в липосомы, микропузырьки, эмульсии, микрочастицы, микрокапсулы и тому подобное. Требуемая доза может быть введена в единичной стандартной лекарственной форме или в форме с замедленным высвобождением.Several drug delivery systems are well known and may be used to administer the composition of the invention, including, for example, encapsulation in liposomes, microbubbles, emulsions, microparticles, microcapsules, and the like. The required dose may be administered in unit dosage form or in sustained release form.

Формы с замедленным высвобождением и соответствующие вещества и способы их получения описаны, например, в “Modified-Release Drug Delivery Technology”, Rathbone, M. J. Hadgraft, J. and Roberts, M. S. (eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002), “Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”, Wise, D. L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000). В одном из вариантов осуществления изобретения, перорально вводимая форма композиции, используемая в соответствии с изобретением, находится в форме замедленного высвобождения, дополнительно включающей, по меньшей мере, одно покрытие или матрицу. Покрытие или матрица для замедленного высвобождения включают, без ограничения, природные, полусинтетические или синтетические нерастворимые в воде, модифицированные полимеры, воски, жиры, жирные спирты, жирные кислоты, природные полусинтетические или синтетические пластификаторы или сочетание двух или более этих веществ. Энтеросолюбильные покрытия могут наноситься с использованием обычных способов, известных специалистам в данной области техники, как описано, например, в Johnson, J. L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, A. A. (eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468.Sustained release forms and related substances and methods for their preparation are described, for example, in "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. and Roberts, M. S. (eds.), Marcel Dekker, Inc., New York ( 2002), “Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”, Wise, D. L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000). In one embodiment, the orally administered form of the composition used in accordance with the invention is in sustained release form further comprising at least one coating or matrix. The sustained release coating or matrix includes, without limitation, natural, semi-synthetic, or synthetic water-insoluble, modified polymers, waxes, fats, fatty alcohols, fatty acids, natural semi-synthetic or synthetic plasticizers, or a combination of two or more of these. Enteric coatings can be applied using conventional methods known to those skilled in the art, as described, for example, in Johnson, J. L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, A. A. (eds ), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция, используемая в способе изобретения, находится в твердой лекарственной форме для перорального введения.In a preferred embodiment, the composition used in the method of the invention is in a solid dosage form for oral administration.

В более предпочтительном варианте осуществления, композиция для использования в способе по изобретению может быть в форме порошков, гранул, гранулятов, саше, таблеток, капсул, шипучих таблеток, жевательных таблеток, пилюль, крахмальных капсул, таблеток с немедленным высвобождением и таблеток с модифицированным высвобождением, а также текучих или жидких лекарственных формах, таких как, например, растворы, суспензии, эмульсии, дисперсии и смеси. Кроме того, композиция может быть в форме порошков, диспергируемых порошков или гранул, подходящих для приготовления водной суспензии путем добавления жидкой среды, такой как, например, водная среда. В еще более предпочтительном варианте осуществления, композиция, используемая в способе по изобретению, находится в форме капсулы, более конкретно, в мягкой капсуле.In a more preferred embodiment, the composition for use in the method of the invention may be in the form of powders, granules, granulates, sachets, tablets, capsules, effervescent tablets, chewable tablets, pills, cachets, immediate release tablets and modified release tablets, as well as fluid or liquid dosage forms such as, for example, solutions, suspensions, emulsions, dispersions and mixtures. In addition, the composition may be in the form of powders, dispersible powders or granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by adding a liquid medium, such as, for example, an aqueous medium. In an even more preferred embodiment, the composition used in the method of the invention is in the form of a capsule, more specifically a softgel.

Термин “мягкая капсула” хорошо известен в данной области техники и относится к единичной стандартной твердой лекарственной форме, состоящей из жидкого или полутвердого наполнителя, окруженного цельной герметически закрытой эластичной внешней оболочкой. Капсула имеет мягкую оболочку, в отличие от твердых капсул, которые состоят из жесткой оболочки. В зависимости от полимера, образующего оболочку, их можно подразделить на две категории, а именно: мягкие желатиновые капсулы или “гелевые капсулы” и нежелатиновые мягкие капсулы.The term "soft capsule" is well known in the art and refers to a unit unit solid dosage form consisting of a liquid or semi-solid filler surrounded by a single hermetically sealed elastic outer shell. The capsule has a soft shell, unlike hard capsules, which consist of a hard shell. Depending on the polymer forming the shell, they can be divided into two categories, namely, soft gelatin capsules or "gel capsules" and non-gelatin soft capsules.

Мягкая оболочка капсулы обычно состоит из желатина, воды и пластификатора в различных сочетаниях, что придает стенкам (оболочке) эластичность и мягкость. Мягкие капсулы обычно формируются целиком, в отличие от твердых капсул, которые состоят из оболочки, состоящей из двух частей, которые соединяются вместе.The soft shell of the capsule usually consists of gelatin, water and a plasticizer in various combinations, which gives the walls (shell) elasticity and softness. Soft capsules are usually formed in one piece, unlike hard capsules, which consist of a two-piece shell that is joined together.

В предпочтительном варианте осуществления, мягкая капсула содержит желатиновую оболочку.In a preferred embodiment, the soft capsule contains a gelatin shell.

В одном из вариантов осуществления, оболочка мягкой капсулы содержит желатин и пластификатор, выбранный из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, дибутилсебацината, диэтилфталата, диметилфталата, триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата и их смесей; предпочтительно пластификатор, выбранный из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их смесей.In one embodiment, the soft capsule shell contains gelatin and a plasticizer selected from the group consisting of glycerol, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, and mixtures thereof; preferably a plasticizer selected from the group consisting of glycerol, sorbitol and mixtures thereof.

Желатины, используемые для изготовления мягких оболочек капсул, одобрены местными властями для фармацевтического или пищевого применения. Эти желатины, в основном, бывают двух разных типов: щелочные (тип В) или кислотные (тип А) со средней прочностью геля (средний “Блум”, например 150-200 грамм по Блуму). Оба типа могут использоваться в сочетании или отдельно. Предпочтительно используется сочетание желатина типа A и желатина типа B. Примерами желатинов типа B являются костный желатин щелочной экстракции и шкурный желатин щелочной экстракции. Примерами желатинов типа А являются желатин из свиной шкуры, желатин из шкур животных кислотной экстракции и желатин рыбного происхождения.The gelatins used to make soft shell capsules are approved by local authorities for pharmaceutical or food use. These gelatins generally come in two different types: alkaline (type B) or acidic (type A) with medium gel strength (medium bloom, eg 150-200 grams bloom). Both types can be used in combination or separately. Preferably, a combination of type A gelatin and type B gelatin is used. Examples of type B gelatins are alkaline extraction bone gelatin and alkaline extraction skin gelatin. Examples of type A gelatins are hogskin gelatin, acid-extracted animal skin gelatin, and fish-derived gelatin.

В одном из вариантов осуществления, мягкая оболочка капсулы дополнительно содержит фармацевтически приемлемое затемняющее вещество и/или фармацевтически приемлемый краситель. Затемняющие вещества добавляют к мягкой оболочке капсулы, чтобы сделать оболочку непрозрачной и, таким образом, защитить мягкое наполнение капсулы, то есть фармацевтическую композицию, от света. Подходящие затемняющие вещества известны в данной области и включают диоксид титана, тальк и тому подобное. Красители добавляют к мягкой оболочке капсулы, чтобы придать оболочке желаемый цвет. Подходящие красители известны в данной области техники и включают желтый “солнечный закат” FCF (E-110), индигокармин (E-132), эритрозин (E-127), хинолиновый желтый (E-104), оксиды железа E-172 желтого или коричневого цвета, диоксид титана Е-171 и тому подобное.In one embodiment, the soft shell capsule further comprises a pharmaceutically acceptable opacifying agent and/or a pharmaceutically acceptable coloring agent. Darkening agents are added to the soft shell of the capsule to render the shell opaque and thus protect the soft capsule filling, ie the pharmaceutical composition, from light. Suitable darkening agents are known in the art and include titanium dioxide, talc, and the like. Dyes are added to the soft shell of the capsule to give the shell the desired color. Suitable dyes are known in the art and include Sunset Yellow FCF (E-110), Indigo Carmine (E-132), Erythrosine (E-127), Quinoline Yellow (E-104), Iron Oxides E-172 Yellow or brown, titanium dioxide E-171 and the like.

В дополнительном варианте осуществления, композиция, используемая в соответствии с изобретением, дополнительно содержит кальций или его фармацевтически приемлемое производное, предпочтительно ионы кальция (Ca2+). Кальций и его фармацевтически приемлемые производные относятся к любому фармацевтически приемлемому источнику кальция или ионов кальция, таким как фармацевтически приемлемые соли кальция, гидроксид кальция и гидроксиапатит. Примерами указанных фармацевтически приемлемых солей кальция являются карбонат кальция, хлорид, гексагидрат хлорида, цитрат, формиат, глицинат, бисглицинат, глюкогептонат, глюконат, глюконолактат, глутамат, глицерофосфат, гидрофосфат, лактат, лактобионат, лактофосфат, левулинат, олеат, одноосновный или трехосновный фосфат, пидолат, сульфат. Предпочтительно ион кальция или кальция предоставляется в виде глицината кальция, бисглицината кальция, гидроксида кальция или их смесей. Более предпочтительно ион кальция или кальция предоставляется в виде глицината кальция, бисглицината кальция или их смесей.In a further embodiment, the composition used according to the invention further comprises calcium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, preferably calcium ions (Ca2+). Calcium and its pharmaceutically acceptable derivatives refer to any pharmaceutically acceptable source of calcium or calcium ions, such as pharmaceutically acceptable calcium salts, calcium hydroxide and hydroxyapatite. Examples of said pharmaceutically acceptable calcium salts are calcium carbonate, chloride, chloride hexahydrate, citrate, formate, glycinate, bisglycinate, glucoheptonate, gluconate, gluconolactate, glutamate, glycerophosphate, hydrogen phosphate, lactate, lactobionate, lactophosphate, levulinate, oleate, monobasic or tribasic phosphate, pidolate, sulfate. Preferably, the calcium or calcium ion is provided as calcium glycinate, calcium bisglycinate, calcium hydroxide, or mixtures thereof. More preferably, the calcium or calcium ion is provided as calcium glycinate, calcium bisglycinate, or mixtures thereof.

В дополнительном варианте осуществления, композиция по изобретению дополнительно содержит железо или его фармацевтически приемлемое производное; витамин В12; витамин B9 (также известный как фолиевая кислота или фолат), витамин D, левомефолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; и/или незаменимые ненасыщенные жирные кислоты или их смеси.In an additional embodiment, the composition of the invention further comprises iron or a pharmaceutically acceptable derivative thereof; vitamin B12; vitamin B9 (also known as folic acid or folate), vitamin D, levomefolic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or essential unsaturated fatty acids or mixtures thereof.

Железо и его производные относятся к любому фармацевтически приемлемому источнику железа, такому как ионы железа (Fe2+ и/или Fe3+), который может быть представлен в виде фармацевтически приемлемых солей железа; и элементарное железо, которое может быть предоставлено в виде металлопротеина или координационного комплекса, где железо (Fe(III) или Fe(II)) координируется азотными, кислородными или серными центрами, принадлежащими аминокислотным остаткам белка или другого фармацевтически приемлемого органического соединения. Примерами указанных фармацевтически приемлемых солей железа являются соли двухвалентного железа и соли трехвалентного железа, предпочтительно такие, как цитрат аммония железа, фосфат железа, пирофосфат железа, ферритин, феррохолинат, аскорбат железа, аспартат железа, хлорид железа, сульфат железа, тартрат железа, фумарат железа, глюконат железа, глюцептат железа, глицин сульфата железа, лактат железа, оксалат железа и сукцинат железа. Примерами указанных металлопротеинов железа или координационных комплексов являются глицинатный комплекс железа, глюкозный комплекс железа, фруктозный комплекс железа, полимальтозный комплекс железа и сахарозный комплекс железа.Iron and its derivatives refer to any pharmaceutically acceptable iron source such as iron ions (Fe2+ and/or Fe3+) which can be presented as pharmaceutically acceptable iron salts; and elemental iron, which can be provided as a metalloprotein or coordination complex, wherein the iron (Fe(III) or Fe(II)) is coordinated by nitrogen, oxygen, or sulfur centers belonging to amino acid residues of a protein or other pharmaceutically acceptable organic compound. Examples of said pharmaceutically acceptable iron salts are ferrous salts and ferric salts, preferably such as ferrous ammonium citrate, ferrous phosphate, ferrous pyrophosphate, ferritin, ferrocholinate, ferrous ascorbate, ferrous aspartate, ferrous chloride, ferrous sulfate, ferrous tartrate, ferrous fumarate , ferrous gluconate, ferrous gluceptate, ferrous glycine sulfate, ferrous lactate, ferrous oxalate, and ferrous succinate. Examples of said iron metalloproteins or coordination complexes are iron glycinate complex, iron glucose complex, iron fructose complex, iron polymaltose complex and iron sucrose complex.

Для использования в настоящем изобретении, композицию по настоящему изобретению вводят в эффективном количестве.For use in the present invention, the composition of the present invention is administered in an effective amount.

Термин “эффективное” количество или “терапевтически эффективное количество” лекарственного средства или фармакологически активного вещества означает нетоксичное, но достаточное количество лекарственного средства или вещества для обеспечения желаемого эффекта.The term “effective” amount or “therapeutically effective amount” of a drug or pharmacologically active substance means a non-toxic but sufficient amount of the drug or substance to provide the desired effect.

Даже при том, что индивидуальные потребности изменяются, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств композиции по изобретению относится к общему опыту специалистов в данной области. Обычно необходимая для обеспечения эффективного количества такого соединения доза, которая может быть скорректирована специалистом в данной области, будет изменяться в зависимости от возраста, состояния здоровья, физической формы, пола, режима питания, массы пациента, частоты лечения и характера и степени патологии или заболевания, состояния здоровья пациента, способа введения, фармакологических факторов, таких как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профиль конкретной используемой композиции, если применяется системная доставка лекарственного средства, а также если соединение вводят как часть сочетания лекарственных средств.Even though individual needs vary, determining the optimal ranges for effective amounts of a composition of the invention is within the general skill of those skilled in the art. Generally, the dose required to provide an effective amount of such a compound, which can be adjusted by one of ordinary skill in the art, will vary with age, health, fitness, sex, diet, weight of the patient, frequency of treatment, and the nature and extent of the pathology or disease, the health status of the patient, route of administration, pharmacological factors such as potency, efficacy, pharmacokinetic and toxicological profile of the particular composition used if systemic drug delivery is used, and also if the compound is administered as part of a drug combination.

Эффективное количество композиции по изобретению может изменяться в широких пределах и, обычно, будет изменяться в зависимости от конкретных обстоятельств применения, продолжительности воздействия и других факторов.The effective amount of the composition of the invention may vary widely and will generally vary depending on the particular circumstances of use, duration of exposure and other factors.

В предпочтительном варианте осуществления, если композиция содержит 550 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола и субъектом женского пола является человек, то композицию вводят два раза в сутки, а если композиция содержит 1100 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитол и пациентом женского пола является человек, то композицию вводят один раз в сутки.In a preferred embodiment, if the composition contains 550 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol and the female subject is a human, then the composition is administered twice a day, and if the composition contains 1100 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol and the female patient is person, the composition is administered once a day.

В предпочтительном варианте осуществления способов по изобретению, композицию вводят, по меньшей мере, в течение 12 недель.In a preferred embodiment of the methods of the invention, the composition is administered for at least 12 weeks.

Медицинские примененияMedical Applications

В другом аспекте изобретение относится к композициям, содержащим миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для применения в лечении или профилактике синдрома поликистозных яичников у субъекта женского пола (первое медицинское применение).In another aspect, the invention relates to compositions containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for use in the treatment or prevention of polycystic ovary syndrome in a female subject (first medical use).

Альтернативно, изобретение относится к способу лечения или профилактики синдрома поликистозных яичников, включающему введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол, в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, субъекту женского пола, нуждающемуся в лечении.Alternatively, the invention relates to a method of treating or preventing polycystic ovary syndrome, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, to a female subject in need of treatment.

Альтернативно, изобретение относится к композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики синдрома поликистозных яичников у субъекта женского пола.Alternatively, the invention relates to a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of polycystic ovary syndrome in a female subject.

В другом аспекте изобретение относится к композициям, содержащим миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для применения в лечении или профилактике бесплодия у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников (второе медицинское применение).In another aspect, the invention relates to compositions containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for use in the treatment or prevention of infertility in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome (second medical use).

Альтернативно, изобретение относится к способу лечения или профилактики бесплодия у пациента, страдающего синдромом поликистозных яичников, включающему введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, субъекту женского пола, нуждающемуся в лечении.Alternatively, the invention relates to a method for treating or preventing infertility in a patient suffering from polycystic ovary syndrome, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, to a female subject in need of treatment.

Альтернативно, изобретение относится к композициям, содержащим миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бесплодия у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников.Alternatively, the invention relates to compositions containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of infertility in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome.

Используемый в настоящем документе термин “бесплодие” относится к неспособности женщины к репродукции естественным образом. В частности, это заболевание репродуктивной системы, характеризуемое неспособностью достичь клинической беременности после 12 и более месяцев регулярной незащищенной половой жизни (при этом отсутствуют другие причины, например, грудное вскармливание или послеродовая аменорея). Бесплодие может быть вызвано несколькими причинами. В предпочтительном варианте осуществления, субъект женского пола, подлежащий лечению, демонстрирует отсутствие имплантации эмбриона. As used herein, the term "infertility" refers to a woman's inability to reproduce naturally. Specifically, it is a disease of the reproductive system characterized by the inability to achieve a clinical pregnancy after 12 or more months of regular unprotected intercourse (without other causes, such as breastfeeding or postpartum amenorrhea). Infertility can be caused by several reasons. In a preferred embodiment, the female subject to be treated demonstrates no embryo implantation.

В другом аспекте, изобретение относится к композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, для применения в профилактике или снижении риска развития синдрома гиперстимуляции яичников у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников и подвергшегося процедуре стимуляции яичников (третье медицинское применение).In another aspect, the invention relates to a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, for use in preventing or reducing the risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome and undergoing ovarian stimulation procedure (third medical use).

Альтернативно, изобретение относится к применению композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно, в получении лекарственного средства для профилактики или снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников и подвергшегося процедуре стимуляции яичников.Alternatively, the invention relates to the use of a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively, in the preparation of a medicament for preventing or reducing the risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome and undergoing ovarian stimulation.

Альтернативно, изобретение относится к способу профилактики или снижения риска возникновения синдрома гиперстимуляции яичников у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников и подвергшегося процедуре стимуляции яичников, причем способ включает введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении между от 1:1 до 9:1 соответственно, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.Alternatively, the invention relates to a method for preventing or reducing the risk of ovarian hyperstimulation syndrome in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome and undergoing an ovarian stimulation procedure, the method comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio between 1:1 to 9:1, respectively, to a patient in need of such treatment.

Используемый в настоящем документе “синдром гиперстимуляции яичников” или OHSS относится к медицинскому состоянию, которое может возникнуть у некоторых женщин, которые принимают лекарства от бесплодия для стимуляции созревания яйцеклетки. Для OHSS характерно наличие множества лютеинизированных кист в яичниках, что приводит к увеличению яичника и вторичным осложнениям. Основным признаком клинически значимого OHSS является развитие гиперпроницаемости сосудов и, как следствие, перемещение жидкости в третье пространство. Синдром гиперстимуляции яичников, в частности, ассоциирован с введением гормона - хорионического гонадотропина человека (hCG), который используется для индукции окончательного созревания ооцитов и/или стимулирования высвобождения ооцитов. Риск дополнительно увеличиватся при многократных дозах hCG после овуляции и в случае, если процедура приводит к беременности. As used herein, "ovarian hyperstimulation syndrome" or OHSS refers to a medical condition that may occur in some women who take fertility drugs to stimulate egg maturation. OHSS is characterized by the presence of multiple luteinized cysts in the ovaries, leading to ovarian enlargement and secondary complications. The main sign of clinically significant OHSS is the development of vascular hyperpermeability and, as a consequence, the movement of fluid into the third space. Ovarian hyperstimulation syndrome is particularly associated with the administration of the hormone human chorionic gonadotropin (hCG), which is used to induce final oocyte maturation and/or stimulate oocyte release. The risk is further increased with multiple doses of hCG after ovulation and if the procedure results in pregnancy.

В предпочтительном варианте осуществления, субъект женского пола подвергается лечению стимуляции яичников, более предпочтительно перед медицинским применением изобретения. В более предпочтительном варианте осуществления, средство для лечения стимуляции яичников представляет собой антагонист гонадотропин-рилизинг гормона и/или ФСГ (FSH).In a preferred embodiment, the female subject is subjected to ovarian stimulation treatment, more preferably prior to medical use of the invention. In a more preferred embodiment, the ovarian stimulation treatment is a gonadotropin-releasing hormone and/or FSH (FSH) antagonist.

Используемые в настоящем документе термины “лечить”, “лечение” или “обработка” относятся к уменьшению вероятности возникновения определенного заболевания или расстройства, уменьшению возникновения определенного заболевания или расстройства и/или снижению тяжести определенного заболевания или расстройства, предпочтительно, до такой степени, при которой субъект больше не испытывает дискомфорт и/или обусловленное им нарушение работоспособности. Например, “лечение” может относиться к способности композиции по изобретению, при введении субъекту, предотвращать возникновение определенного заболевания или расстройства и/или лечить или ослаблять симптомы, признаки или причины определенного заболевания. “Лечение” также относится к уменьшению или ослаблению, по крайней мере, одного клинического симптома и/или ингибированию или задержке прогрессирования состояния и/или предотвращению или задержке начала расстройства или заболевания. Таким образом, термины “лечить”, “лечение” или “обработка” (или грамматически эквивалентные термины) относятся как к профилактическим, так и к терапевтическим режимам лечения. В частности, термин “лечение”, используемый в настоящем документе, относится к введению композиции по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению субъекту женского пола, страдающему синдромом поликистозных яичников, включая введение на начальной или ранней стадии заболевания, при котором целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства.As used herein, the terms “treat”, “treatment”, or “treatment” refer to reducing the likelihood of a particular disease or disorder occurring, reducing the occurrence of a particular disease or disorder, and/or reducing the severity of a particular disease or disorder, preferably to the extent that the subject no longer experiences the discomfort and/or resulting impairment. For example, "treatment" may refer to the ability of a composition of the invention, when administered to a subject, to prevent the occurrence of a particular disease or disorder and/or to treat or alleviate the symptoms, signs, or causes of a particular disease. “Treatment” also refers to reducing or alleviating at least one clinical symptom and/or inhibiting or delaying the progression of a condition and/or preventing or delaying the onset of a disorder or disease. Thus, the terms "treat", "treatment" or "treatment" (or grammatically equivalent terms) refer to both prophylactic and therapeutic regimens. In particular, the term "treatment" as used herein refers to the administration of a composition of the invention or a pharmaceutical composition of the invention to a female subject suffering from polycystic ovary syndrome, including administration at an early or early stage of the disease in which the goal is to prevent or slow ( reduction) of an unwanted physiological change or disorder.

Настоящее изобретение относится к способам и композициям, в значительной мере обеспечивающим терапевтический эффект или желаемые клинические результаты. Терапевтический эффект не обязательно является методом устранения конкретного заболевания или расстройства, но тем не менее включает результат, который наиболее характерно включает облегчение заболевания или расстройства или увеличение выживаемости, устранение заболевания или расстройства, уменьшение или облегчение симптома, ассоциированного с заболеванием или расстройством, предотвращение или облегчение вторичного заболевания, расстройства или состояния, возникающего в результате возникновения первичного заболевания или расстройства, уменьшения степени заболевания, стабилизированное (то есть не прогрессирующее) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), определяемую или не обнаруживаемую, и/или профилактику заболевания или расстройства. “Лечение” также означает увеличение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, если лечение не проводится. В предпочтительном варианте осуществления, термин “лечение” относится к ослаблению, по меньшей мере, одного симптома заболевания, выбранного из группы, состоящей из бесплодия, резистентности к инсулину, гирсутизма, алопеции, угрей, избыточной массы. В другом предпочтительном варианте осуществления, термин охватывает ослабление двух или более симптомов PCOS.The present invention relates to methods and compositions that significantly provide a therapeutic effect or the desired clinical results. A therapeutic effect is not necessarily a method of eliminating a particular disease or disorder, but nevertheless includes an outcome that most typically includes alleviating the disease or disorder or increasing survival, eliminating the disease or disorder, reducing or alleviating a symptom associated with the disease or disorder, preventing or alleviating a secondary disease, disorder, or condition resulting from the onset of a primary disease or disorder, a decrease in the extent of the disease, a stabilized (i.e., non-progressive) state of the disease, a delay or slowdown in the progression of the disease, a decrease in the intensity or weakening of the disease state, and remission (partial or complete), detectable or undetectable, and/or prevention of a disease or disorder. “Treatment” also means an increase in survival compared to expected survival if no treatment is given. In a preferred embodiment, the term "treatment" refers to the alleviation of at least one symptom of a disease selected from the group consisting of infertility, insulin resistance, hirsutism, alopecia, acne, overweight. In another preferred embodiment, the term encompasses the amelioration of two or more symptoms of PCOS.

Используемые в настоящем документе термины “профилактика”, “предотвращение” или “предотвращать” относятся к введению композиции в соответствии с изобретением или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением субъекту женского пола, у которого не был диагностирован синдром поликистозных яичников или синдром гиперстимуляции яичников во время введения, но у которого обычно ожидается развитие указанного заболевания или который имеет повышенный риск возникновения указанного заболевания. Профилактика направлена на предупреждение возникновения указанного заболевания. Профилактика может быть полной (например, полное отсутствие заболевания). Профилактика также может быть частичной, так что, например, возникло менее интенсивное заболевание у субъекта, чем то, которое возникло бы без введения сочетания или композиции по настоящему изобретению. Профилактика также относится к снижению предрасположенности к клиническому состоянию. Профилактика также включает снижение риска заболевания. Термины “композиция”, “миоинозитол”, “D-хироинозитол” и их варианты были описаны ранее и в равной степени применимы к этому аспекту изобретения.As used herein, the terms "prophylaxis", "prevention" or "prevent" refer to the administration of a composition according to the invention or a pharmaceutical composition according to the invention to a female subject who has not been diagnosed with polycystic ovary syndrome or ovarian hyperstimulation syndrome at the time of administration. , but which is usually expected to develop said disease or which has an increased risk of developing said disease. Prevention is aimed at preventing the occurrence of this disease. Prevention can be complete (for example, the complete absence of the disease). Prevention can also be partial, such that, for example, less severe disease occurs in the subject than would have occurred without administration of the combination or composition of the present invention. Prevention also refers to reducing the predisposition to a clinical condition. Prevention also includes reducing the risk of disease. The terms "composition", "myoinositol", "D-chiroinositol" and variants thereof have been described previously and are equally applicable to this aspect of the invention.

В предпочтительном варианте осуществления медицинских применений изобретения, композиция содержит миоинозитол:D-хироинозитол в диапазоне массовых соотношений от 1:1 до 3:1, более предпочтительно 1:1, 1,5:1, 2:1, 2,5:1 или 3:1. В другом упомянутом варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в интервале массовых соотношений от 3:1 до 5:1, более предпочтительно 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1 или 5:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в интервале массовых соотношений от 5:1 до 7:1, более предпочтительно 5:1, 5,5:1, 6:1, 6,5:1 или 7:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 7:1 до 9:1, более предпочтительно 7:1, 7,5:1, 8:1, 8,5:1 или 9:1.In a preferred embodiment of the medical uses of the invention, the composition comprises myoinositol:D-chiroinositol in a weight ratio range of 1:1 to 3:1, more preferably 1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, or 3:1. In another mentioned embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the range of weight ratios from 3:1 to 5:1, more preferably 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1 or 5:1 . In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 5:1 to 7:1, more preferably 5:1, 5.5:1, 6:1, 6.5:1, or 7:1 . In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 7:1 to 9:1, more preferably 7:1, 7.5:1, 8:1, 8.5:1, or 9:1 .

В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 2:1 до 5:1, более предпочтительно, от 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1 и 5:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол составляет 3,1:1, 3,2:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1, 3,7:1, 3,8:1 или 3,9:1. В более предпочтительном варианте осуществления, массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол составляет 3,66:1.In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 2:1 to 5:1, more preferably 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4 :1, 4.5:1 and 5:1. In another preferred embodiment, the weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol is 3.1:1, 3.2:1, 3.3:1, 3.4:1, 3.5:1, 3.6:1, 3.7:1, 3.8:1 or 3.9:1. In a more preferred embodiment, the weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol is 3.66:1.

Специалист в данной области техники может понять, что желаемое массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол может быть получено с использованием различных количеств миоинозитола и D-хироинозитола, все которые включены в настоящее изобретение. В предпочтительном варианте осуществления медицинских применений изобретения, содержания миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляет 550 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола или 1100 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола.One skilled in the art can understand that the desired weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol can be obtained using various amounts of myoinositol and D-chiroinositol, all of which are included in the present invention. In a preferred embodiment of the medical applications of the invention, the content of myoinositol and D-chiroinositol in the composition is 550 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol or 1100 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol.

В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция для введения в соответствии с медицинскими применениями по изобретению включает от 1000 до 2000 мг миоинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержания миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляют 1000 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержания миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляют 2000 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола.In another preferred embodiment, the composition for administration in accordance with medical applications according to the invention comprises from 1000 to 2000 mg of myoinositol. In another preferred embodiment, the contents of myoinositol and D-chiroinositol in the composition are 1000 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol. In another preferred embodiment, the contents of myoinositol and D-chiroinositol in the composition are 2000 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol.

В другом предпочтительном варианте осуществления, в случае, когда композиция содержит 550 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола и субъект женского пола представляет собой человека, то композицию вводят два раза в сутки, и в случае, когда композиция содержит 1100 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитол и субъект женского пола человека, то композицию вводят один раз в сутки. В предпочтительном варианте осуществления композицию вводят по меньшей мере 12 недель.In another preferred embodiment, in the case where the composition contains 550 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol and the female subject is a human, then the composition is administered twice a day, and in the case where the composition contains 1100 mg of myoinositol and 300 mg D-chiroinositol and a human female subject, the composition is administered once a day. In a preferred embodiment, the composition is administered for at least 12 weeks.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция, используемая в способе по изобретению, находится в твердой лекарственной форме для перорального введения.In a preferred embodiment, the composition used in the method of the invention is in a solid dosage form for oral administration.

В более предпочтительном варианте осуществления, композиция для использования в способе по изобретению может быть в форме порошков, гранул, гранулятов, саше, таблеток, капсул, шипучих таблеток, жевательных таблеток, пилюль, крахмальных капсул, таблеток с немедленным высвобождением и таблеток с модифицированным высвобождением, а также текучих или жидких лекарственных формах, таких как, например, растворы, суспензии, эмульсии, дисперсии и смеси. Кроме того, композиция может быть в форме порошков, диспергируемых порошков или гранул, подходящих для приготовления водной суспензии путем добавления жидкой среды, такой как, например, водная среда. В еще более предпочтительном варианте осуществления, композиция, используемая в способе по изобретению, находится в форме капсулы, более конкретно, в мягкой капсуле. В предпочтительном варианте осуществления, мягкая капсула содержит желатиновую оболочку.In a more preferred embodiment, the composition for use in the method of the invention may be in the form of powders, granules, granulates, sachets, tablets, capsules, effervescent tablets, chewable tablets, pills, cachets, immediate release tablets and modified release tablets, as well as fluid or liquid dosage forms such as, for example, solutions, suspensions, emulsions, dispersions and mixtures. In addition, the composition may be in the form of powders, dispersible powders or granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by adding a liquid medium, such as, for example, an aqueous medium. In an even more preferred embodiment, the composition used in the method of the invention is in the form of a capsule, more specifically a softgel. In a preferred embodiment, the soft capsule contains a gelatin shell.

В предпочтительном варианте осуществления медицинских применений по изобретению, композиция дополнительно содержит соединение, подходящее для лечения синдрома поликистозных яичников.In a preferred embodiment of the medical uses of the invention, the composition further comprises a compound useful in the treatment of polycystic ovary syndrome.

Большинство предписанных методов лечения направлены на конкретные проявления PCOS и не устраняют первопричины заболевания. Соединения, подходящие для лечения синдрома поликистозных яичников или любого из его проявлений, представляющие собой, например, избыток андрогена и ассоциированные с ним симптомы (например, гирсутизм, угри), обычно лечат эстроген-прогестиновыми контрацептивами, антиандрогенами, средствами против угревой сыпи, рецептурными препаратами и безрецептурными препараатами для удаления или замедления роста нежелательных волос, такими как спиронолактон, флурамид, финастерид или эфлорнитин. Кроме того, проблемы ановуляции и фертильности лечат с помощью лекарственных средств, стимулирующих овуляцию (например, инъекциями кломифена, летрозола или фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)). Другие виды лечения назначают пациентам с PCOS, страдающим гипертонией (например, антигипертензивными препаратами), гиперлипидемией (например, статинами, другими средствами, снижающими холестерин) и резистентность к инсулину/диабет 2 типа (например, метформином, другими лекарственными средствами для лечения диабета).Most prescribed treatments target specific manifestations of PCOS and do not address the underlying causes of the disease. Compounds suitable for the treatment of polycystic ovary syndrome or any of its manifestations, such as androgen excess and its associated symptoms (eg, hirsutism, acne), are usually treated with estrogen-progestin contraceptives, antiandrogens, anti-acne agents, prescription drugs and over-the-counter drugs to remove or slow the growth of unwanted hair, such as spironolactone, fluramide, finasteride, or eflornithine. In addition, anovulation and fertility problems are treated with drugs that stimulate ovulation (eg, injections of clomiphene, letrozole, or follicle-stimulating hormone (FSH)). Other treatments are given to patients with PCOS who have hypertension (eg, antihypertensive drugs), hyperlipidemia (eg, statins, other cholesterol-lowering agents), and type 2 insulin resistance/diabetes (eg, metformin, other diabetes drugs).

Все термины и варианты осуществления, описанные выше, в равной степени применимы к этому аспекту изобретения.All terms and embodiments described above are equally applicable to this aspect of the invention.

Мягкая капсула и способ получения Soft capsule and production method

В другом аспекте изобретение относится к мягкой капсуле, содержащей:In another aspect, the invention relates to a soft capsule containing:

a) мягкую капсульную оболочку иa) soft capsule shell and

b) фармацевтическую композицию, содержащую миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 9:1 соответственно.b) a pharmaceutical composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 9:1, respectively.

Термины “мягкая капсула”, “фармацевтическая композиция”, “миоинозитол”, “D-хироинозитол” и их варианты осуществления были ранее описаны в отношении способа увеличения имплантации эмбрионов и в равной степени применимы к этому аспекту изобретения. В предпочтительном варианте осуществления, оболочка дополнительно содержит желатин.The terms "soft capsule", "pharmaceutical composition", "myoinositol", "D-chiroinositol" and their embodiments have been previously described in relation to a method for increasing embryo implantation and are equally applicable to this aspect of the invention. In a preferred embodiment, the shell further comprises gelatin.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит миоинозитол:D-хироинозитол в массовом соотношении от 1:1 до 3:1, более предпочтительно 1:1, 1,5:1, 2:1, 2,5:1 или 3:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 3:1 до 5:1, более предпочтительно 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1 или 5:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 5:1 до 7:1, более предпочтительно 5:1, 5,5:1, 6:1, 6,5:1 или 7:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 7:1 до 9:1, более предпочтительно, 7:1, 7,5:1, 8:1, 8,5:1 или 9:1.In a preferred embodiment, the composition contains myoinositol:D-chiroinositol in a weight ratio of 1:1 to 3:1, more preferably 1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, or 3:1. In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 3:1 to 5:1, more preferably 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, or 5:1 . In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 5:1 to 7:1, more preferably 5:1, 5.5:1, 6:1, 6.5:1, or 7:1 . In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in the weight ratio range of 7:1 to 9:1, more preferably 7:1, 7.5:1, 8:1, 8.5:1, or 9: 1.

В другом предпочтительном варианте осуществления, миоинозитол:D-хироинозитол находится в диапазоне массовых соотношений от 2:1 до 5:1, более предпочтительно, от 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5. :1 и 5:1. В другом предпочтительном варианте осуществления, массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол составляет 3,1:1, 3,2:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1, 3,7:1, 3,8:1 или 3,9:1. В более предпочтительном варианте осуществления, массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол составляет 3,66:1.In another preferred embodiment, myoinositol:D-chiroinositol is in a weight ratio range of 2:1 to 5:1, more preferably 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4 :1, 4.5. :1 and 5:1. In another preferred embodiment, the weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol is 3.1:1, 3.2:1, 3.3:1, 3.4:1, 3.5:1, 3.6:1, 3.7:1, 3.8:1 or 3.9:1. In a more preferred embodiment, the weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol is 3.66:1.

Специалист в данной области техники может понять, что желаемое массовое соотношение миоинозитол:D-хироинозитол может быть получено с использованием различных количеств миоинозитола и D-хироинозитола, все которые включены в настоящее изобретение. В предпочтительном варианте осуществления, содержание миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляет 550 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола или 1100 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола.One skilled in the art can understand that the desired weight ratio of myoinositol:D-chiroinositol can be obtained using various amounts of myoinositol and D-chiroinositol, all of which are included in the present invention. In a preferred embodiment, the content of myoinositol and D-chiroinositol in the composition is 550 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol or 1100 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol.

В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит от 1000 до 2000 мг миоинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит от 300 до 500 мг D-хироинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержания миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляют 1000 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержания миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляют 2000 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола.In another preferred embodiment, the composition contains from 1000 to 2000 mg of myoinositol. In another preferred embodiment, the composition contains from 300 to 500 mg of D-chiroinositol. In another preferred embodiment, the contents of myoinositol and D-chiroinositol in the composition are 1000 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol. In another preferred embodiment, the contents of myoinositol and D-chiroinositol in the composition are 2000 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol.

В другом аспекте, изобретение относится к способу получения мягкой капсулы согласно изобретению.In another aspect, the invention relates to a method for preparing a soft capsule according to the invention.

Мягкие капсулы по настоящему изобретению могут быть получены посредством любого обычного производственного процесса, известного в данной области техники для получения мягких капсул (как описано, например, в Gurava reddy, R. et al., Int. J. Adv. Pharm. Gen. Res., 2013, 1, 20-29), например, методом прессования, роторно-матричным методом, посредством матричной машины возвратно-поступательного действия или машины Аccogel. В иллюстративном неограничивающем примере изготовления желатиновых капсул, метод прессования включает размещение желатинового листа на матричной плите, содержащей множество полостей, создание вакуума для втягивания листа в полости матрицы, заполнение полостей жидким или пастообразным веществом, помещение второго желатинового листа поверх заполненных полостей и прессование матричного “сэндвича” из которого формируются и вырезаются капсулы. В иллюстративном неограничивающем примере роторно-матричного метода, фармацевтическая композиция, подлежащая капсулированию, течет под действием силы тяжести, при этом желатиновые ленты подаются на валики, содержащие небольшое отверстие, располагающееся на одной линии с полостью матрицы в матричном валике. Две пластифицированные желатиновые ленты непрерывно и одновременно подаются с жидким или пастообразным наполнением между валиками роторно-матричного механизма, в котором капсулы одновременно заполняются, формуются, герметично закрываются и отрезаются от желатиновой ленты. Герметизация капсулы может достигаться путем механического давления на матричные валики и нагревания (37-40°С) лент клиновидным устройством. Все термины и варианты осуществления, описанные выше, в равной степени применимы к этому аспекту изобретения.The soft capsules of the present invention can be prepared by any conventional manufacturing process known in the art for producing soft capsules (as described, for example, in Gurava reddy, R. et al., Int. J. Adv. Pharm. Gen. Res ., 2013, 1, 20-29), for example, by pressing method, rotary die method, reciprocating die machine or Accogel machine. In an illustrative non-limiting example of the manufacture of gelatin capsules, the compression method includes placing a gelatin sheet on a matrix plate containing a plurality of cavities, applying a vacuum to draw the sheet into the cavity of the matrix, filling the cavities with a liquid or pasty substance, placing a second gelatin sheet over the filled cavities, and pressing the matrix "sandwich". ” from which capsules are formed and cut. In an illustrative non-limiting example of the rotary matrix method, the pharmaceutical composition to be encapsulated flows under the action of gravity, while gelatin ribbons are fed onto rollers containing a small hole in line with the matrix cavity in the matrix roller. Two plasticized gelatin tapes are continuously and simultaneously fed with a liquid or pasty filling between the rollers of the rotary matrix mechanism, in which the capsules are simultaneously filled, formed, hermetically sealed and cut from the gelatin tape. The sealing of the capsule can be achieved by mechanical pressure on the matrix rollers and heating (37-40°C) tapes wedge-shaped device. All terms and embodiments described above are equally applicable to this aspect of the invention.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих настоящее изобретение.The following examples illustrate the invention and should not be considered as limiting the present invention.

ПримерыExamples

Вещества и способыSubstances and Methods

Дизайн исследованияStudy Design

Это исследование было двойным слепым сравнительным, фаза 2/фаза 3; многоцентровым рандомизированным клиническим исследованием (RCT) с четверным маскированием (участник, поставщик медицинских услуг, исследователь и оценщик результатов). Это исследование проводилось на пяти участках в Испании с февраля 2016 года по апрель 2017 года и проводилось в соответствии с директивами Хельсинкской декларации и надлежащей клинической практики; зарегистрировано на Clinicaltrials.gov с идентификационным номером NCT03201601.This study was double-blind, comparative, phase 2/phase 3; multicenter randomized clinical trial (RCT) with quadruple masking (participant, healthcare provider, investigator, and outcome evaluator). This study was conducted at five sites in Spain from February 2016 to April 2017 and was carried out in accordance with the guidelines of the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice; registered with Clinicaltrials.gov with identification number NCT03201601.

Для исследование по доказательству более высокой эффективности, чтобы проверить, что частота наступления беременности выше при экспериментальном лечении, с удвоенной частотой наступления беременности, чем при обычном лечении, при условии, что частота наступления беременности составляет 30% при контрольном лечении со статистической мощностью 80% и уровнем значимости 5%, необходимая выборка на группу составляла 30 пациентов на группу. То есть в течение исследования частота наступления беременности 60% в группе лечения (допустимый предел 30%), и, следовательно, потребность в выборке составляет 30 пациентов на группу.For a higher efficacy evidence study to test that the pregnancy rate is higher with the experimental treatment, with twice the pregnancy rate than with the conventional treatment, assuming a pregnancy rate of 30% in the control treatment with a statistical power of 80% and significance level of 5%, the required sample per group was 30 patients per group. That is, during the study, the pregnancy rate is 60% in the treatment group (tolerance limit 30%), and therefore the sample requirement is 30 patients per group.

СубъектыSubjects

Женщин с PCOS, которые планировали осуществить внутрицитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ICSI), проверяли на возможное включение в исследование и их включали в исследование до забора ооцитов и переноса эмбрионов (период набора в исследование был с февраля 2016 года по апрель 2017 года; последнего субъекта распределяли в группу случайным образом 19 апреля 2017 года ). Пациентов проходили скрининг на соответствие требованиям и давали информированное согласие на предполагаемое клиническое исследование после подтверждения диагноза PCOS.Women with PCOS who planned to undergo intracytoplasmic sperm injection (ICSI) were screened for possible enrollment in the study and were enrolled in the study prior to oocyte retrieval and embryo transfer (the enrollment period was from February 2016 to April 2017; the last subject was assigned to group randomly on April 19, 2017). Patients were screened for eligibility and gave informed consent to prospective clinical trials after confirmation of the diagnosis of PCOS.

Критерии включения: в исследование включали женщин в возрасте 18-40 лет с PCOS по Роттердамским критериям с ИМТ (BMI) <30 и исходным уровнем ФСГ <10 МЕ/л, которые подвергались процедуре введения сперматозоида в цитоплазму ооцита (ICSI) и без принуждения соглашались участвовать в исследовании и подписывать документ информированного согласия. Все участники должны были иметь нормальную полость матки.Inclusion Criteria: The study included women aged 18-40 years with PCOS according to the Rotterdam criteria with a BMI (BMI) <30 and a baseline FSH level <10 IU/L, who underwent an intraoocyte spermatozoon injection (ICSI) procedure and consented without coercion participate in the study and sign an informed consent document. All participants were required to have a normal uterine cavity.

Критерии исключения: Exclusion Criteria:

Противопоказания к процедуре ICSI: врожденная гиперплазия надпочечников, гиперпролактинемия, заболевание щитовидной железы, тяжелый эндометриоз (III или IV стадии), слабый ответ на предшествующее репродуктивное лечение, низкий уровень соблюдения предписанного режима лечения и/или сотрудничества, и тяжелый мужской фактор бесплодия (криптозооспермия).Contraindications to the ICSI procedure: Congenital adrenal hyperplasia, hyperprolactinemia, thyroid disease, severe endometriosis (Stage III or IV), poor response to previous reproductive treatments, poor adherence and/or cooperation, and severe male factor infertility (cryptozoospermia) .

СпособыWays

Исследование было разработано для проверки того, является ли MYO/DCI (3,6:1) лучшим лечением по сравнению с MYO/DCI (40:1) для параметров ICSI, а также для достижения беременности у женщин с PCOS, подвергающихся процедуре ICSI.The study was designed to test whether MYO/DCI (3.6:1) is a better treatment than MYO/DCI (40:1) for ICSI parameters and to achieve pregnancy in women with PCOS undergoing the ICSI procedure.

Шестьдесят субъектов случайным образом распределяли в группы либо для получения перорально 550 мг MYO+150 мг DCI два раза в сутки (3,6: 1) (исследуемая группа -SG-), либо 550 мг MYO+13,8 мг DCI два раза в сутки (40: 1) (контрольная группа -CG-) в течение 12 недель. DCI и MYO были предоставлены Biosearch Life (Испания). DCI получали из рожкового дерева (Ceratonia siliqua L.) (Caronositol®). Обе обработки проводились с использованием мягких желатиновых капсул, которые имели одинаковый внешний вид без какой-либо указаний на их содержимое, поэтому ни добровольцы, ни исследователи не знали группу, к которой они принадлежали. Каждый участник принимал по две капсулы каждой процедуры лечения ежесуточно, утром и ночью, без каких-либо ограничений в своем рационе питания или своих ежедневных привычках. Потребление других витаминов или антиоксидантов во время исследования не разрешалось, за исключением фолиевой кислоты (400 мкг/сутки). Пациенты продолжали принимать исследуемый препарат до теста на беременность (две недели после переноса эмбрионов).Sixty subjects were randomly assigned to receive either 550 mg MYO + 150 mg DCI orally twice daily (3.6:1) (study group -SG-) or 550 mg MYO + 13.8 mg DCI twice a day. day (40:1) (control group -CG-) for 12 weeks. DCI and MYO were provided by Biosearch Life (Spain). DCI was obtained from carob (Ceratonia siliqua L.) (Caronositol®). Both treatments were carried out using soft gelatin capsules, which had the same appearance without any indication of their contents, so neither the volunteers nor the researchers knew the group to which they belonged. Each participant took two capsules of each treatment daily, morning and night, without any restrictions on their diet or their daily habits. No other vitamins or antioxidants were allowed during the study, with the exception of folic acid (400 mcg/day). Patients continued to take study drug until pregnancy test (two weeks after embryo transfer).

Начальную стимуляцию овуляции проводили однообразно во всех центрах проведения исследования с применением антагонистов GnRH в циклах и начальной дозы, составляющей 150 единиц, рекомбинантного FSH в течение пяти дней (Gonal-F, Merck Serono, Швейцария; Puregon, MSD; США). После первоначальной стимуляции, каждого пациента обрабатывали индивидуально в соответствии с его реакцией, которую измеряли каждые двое суток с помощью ультразвукового исследования влагалища, а также в соответствии с уровнями эстрадиола и лютеинизирующего гормона (LH). Во всех случаях инициирование осуществляли 0,2 мг трипторелина (Decapeptyl; Ferring, Швейцария). Пункцию фолликулов предусматривали осуществить примерно через 36-37 часов после инициирования. Перенос эмбрионов осуществляли индивидуально в соответствии с характеристиками каждого добровольца и его реакцией, хотя ни в одном из случаев не переносили более трех эмбрионов. Во всех случаях, когда осуществлялся перенос эмбрионов, назначали лечение микронизированным натуральным прогестероном (Progeffik, Effik; Utrogestan, SEID (в дозе 400 мг в сутки) для поддержания лютеиновой фазы.Initial ovulation induction was performed uniformly across all study centers using GnRH antagonists in cycles and an initial dose of 150 units of recombinant FSH for five days (Gonal-F, Merck Serono, Switzerland; Puregon, MSD; USA). After the initial stimulation, each patient was treated individually according to his response, which was measured every two days by ultrasound of the vagina, and according to the levels of estradiol and luteinizing hormone (LH). In all cases, initiation was with 0.2 mg triptorelin (Decapeptyl; Ferring, Switzerland). The puncture of the follicles was supposed to be carried out approximately 36-37 hours after initiation. Embryo transfer was performed individually according to each volunteer's characteristics and response, although no more than three embryos were transferred in any of the cases. In all cases where embryos were transferred, treatment with micronized natural progesterone (Progeffik, Effik; Utrogestan, SEID (at 400 mg daily) was prescribed to maintain the luteal phase.

Измеренияmeasurements

При скрининге посещения были нормированы для всех участков исследования, и на каждом участке проведения исследования использовались идентичные индивидуальные регистрационные карты, подготовленные Data Coordination Center в Biosearch. Формы и процедуры сбора данных были идентичны для обеих групп.At screening, visits were normalized for all study sites, and identical individual registration cards prepared by Biosearch's Data Coordination Center were used at each study site. The data collection forms and procedures were identical for both groups.

ИМТ (BMI) вычисляли по измерениям роста и массы, выполненным во время визита скринингового обследования. Участников исследования взвешивали в легкой одежде, без обуви. Рост измеряли без обуви. Гирсутизм оценивали у всех участников по гирсутному числу шкалы Ферримана-Голлвея (Ferriman and Gallwey, 1961).BMI (BMI) was calculated from measurements of height and weight taken at the time of the screening visit. Study participants were weighed in light clothing, without shoes. Height was measured without shoes. Hirsutism was assessed in all participants using the Ferriman-Gallwey hirsut score (Ferriman and Gallwey, 1961).

В начале и в конце лечения отбирали два образца крови по 7,5 мл каждый. Экстракцию и образцы анализировали в соответствующей клинике. Авторы изобретения использовали HOMA (оценку гомеостатической модели для определения чувствительности к инсулину) в качестве меры резистентности к инсулину (IR) (Majid et al 2017). Уровни инсулина определяли посредством хемилюминесцентного иммуноанализа, при этом общие концентрации тестостерона в плазме определяли с помощью фермент-связанного флуоресцентного анализа (ELFA).Two blood samples of 7.5 ml each were taken at the beginning and at the end of treatment. Extractions and samples were analyzed at the respective clinic. The inventors used HOMA (Homeostatic Model Assessment for Insulin Sensitivity) as a measure of insulin resistance (IR) (Majid et al 2017). Insulin levels were determined by chemiluminescent immunoassay, while total plasma testosterone concentrations were determined by enzyme-linked fluorescence assay (ELFA).

Результаты леченияTreatment results

Основным результатом была частота наступления беременности, а вторичными результатами были: качество ооцитов, качество эмбрионов, уровень тестостерона и чувствительность к инсулину.The primary outcome was pregnancy rate and secondary outcomes were oocyte quality, embryo quality, testosterone levels, and insulin sensitivity.

Качество ооцитов определяли по проценту ооцитов метафазы II (MII).Oocyte quality was determined by the percentage of metaphase II (MII) oocytes.

Качество эмбриона определяли по количеству бластомеров, степени фрагментации, многократноcти зародышеобразования и размеру бластомеров:The quality of the embryo was determined by the number of blastomeres, the degree of fragmentation, the multiplicity of nucleation, and the size of the blastomeres:

Очень хорошее качество (A): 4/8 мононуклеарных бластомеров одинакового размера в день +2/3 с <10% фрагментацииVery good quality (A): 4/8 mononuclear blastomeres of the same size per day + 2/3 with <10% fragmentation

Хорошее качество (B): >50% бластомеров с количеством и размером, соответствующими стадии развития; мононуклеарные клетки с 10-25% фрагментацииGood quality (B): >50% blastomeres with number and size appropriate for developmental stage; mononuclear cells with 10-25% fragmentation

Низкое качество (C): >50% бластомеров с количеством и размером, которые не соответствуют стадии развития; многократноcть зародышеобразования с >25% фрагментацииLow quality (C): >50% of blastomeres with numbers and sizes that do not correspond to the stage of development; multiple nucleation with >25% fragmentation

Участников, которым удалось зачать ребенка, обследовали в клинике для ультразвукового исследования жизнеспособной внутриутробной беременности (сердцебиение плода) и направлялись для оказания родовспомогательной помощи. Информацию о ходе беременности и результатах родов получали в результате анализа медицинской карты матери и ребенка. Исходы беременности определяли как:Participants who managed to conceive were screened at the clinic for viable intrauterine pregnancy ultrasound (fetal heart rate) and referred for obstetric care. Information about the course of pregnancy and the results of childbirth was obtained as a result of the analysis of the medical record of the mother and child. Pregnancy outcomes were defined as:

Беременность определена по положительному тесту через две недели после переноса эмбрионов.Pregnancy was determined by a positive test two weeks after embryo transfer.

Клиническая беременность: беременность посредством сонографического исследования одного или нескольких гестационных мешков.Clinical pregnancy: pregnancy through sonographic examination of one or more gestational sacs.

Текущая беременность: беременность посредством ультразвукового исследования одного или нескольких гестационных мешков и сердцебиением плода через 12 недель беременности.Current Pregnancy: Pregnancy by ultrasound examination of one or more gestational sacs and fetal heartbeat at 12 weeks gestation.

Клиническая частота наступления беременности за цикл: процент пациентов, которые забеременели за цикл выполненной стимуляции.Clinical Pregnancy Rate per Cycle: Percentage of patients who become pregnant per cycle of stimulation performed.

Клиническая частота наступления беременности при переносе: процент пациентов, которые забеременели в результате переноса эмбрионов.Clinical transfer pregnancy rate: Percentage of patients who become pregnant as a result of embryo transfer.

Частота имплантации: процент эмбрионов, которые были имплантированы в матку после переноса.Implantation rate: The percentage of embryos that have been implanted in the uterus after transfer.

Одобрение Этического комитетаEthics committee approval

Исследование было одобрено в каждом месте проведения клинического исследования. За каждым пациентом закрепляли ключ для обеспечения конфиденциальности его аналитических оценок. Пациенты подписывали документ информированного согласия, информирующий их о процедуре и возможных рисках проведения исследования. Процедуру ICSI проводили во всех случаях в зависимости от потребности нормальной спермы, пациентов информировали о возможных более высоких аномалиях плода при ICSI относительно ЭКО.The study was approved at each clinical study site. Each patient was assigned a key to ensure the confidentiality of his analytical assessments. Patients signed an informed consent document informing them of the procedure and possible risks of the study. The ICSI procedure was performed in all cases depending on the need for normal sperm, patients were informed about the possible higher fetal anomalies with ICSI relative to IVF.

Пациент, прекративший участие в исследованииPatient who discontinued participation in the study

Пациенты, прекратившие участие в исследовании относятся к участникам, которые отказались от лечения и исследования, и не принимали дальнейшее участие в исследовании. Выбывшие из исследования женщины исключались из заключительного анализа.Discontinued patients refer to participants who withdrew from treatment and the study, and did not continue to participate in the study. Women who dropped out of the study were excluded from the final analysis.

Между группами лечения отсутствовали какие-либо существенные различия в отношении причины прекращения участие в исследовании. Аналогичные пропорции и причины отсева отмечались в двух группах лечения: одна женщина в исследуемой группе по личным причинам (3,45%); две женщины в контрольной группе, одна по личным причинам и одна случайным образом (7,41%). Большинство личных причин заключалось в том, что эти женщины решили не подвергаться процедуре ICSI.There were no significant differences between treatment groups regarding the reason for discontinuing participation in the study. Similar proportions and reasons for dropout were noted in the two treatment groups: one woman in the study group for personal reasons (3.45%); two women in the control group, one for personal reasons and one randomly (7.41%). Most of the personal reasons were that these women chose not to undergo the ICSI procedure.

Статистическая методология Statistical methodology

Во-первых, группа лечения предоставила описание выборки и личную информацию о женщинах, включая употребление табака, алкоголя, активность и историю болезни. Статистические тесты с двумя переменными для персональных переменных, предоставленных в проведенном лечении, проводились для определения единообразия характеристик женщин между группами лечения. Вычисляли частоты и проценты, и выполняли тесты хи-квадрат (точные или асимптотические, в зависимости от распределения частот) на качественных переменных. Для количественных переменных получали среднее, стандартное отклонение (SD) и 95% доверительные интервалы, а для сравнения групп выполняли асимптотический t-критерий или метод бутстрэпа (bootstrap) для t-критерия (в зависимости от предположения о нормальности распределения). Кроме того, аналогичные анализы проводились для подгруппы женщин, которые завершили исследование, для сбора информации о яйцеклетках и эмбрионах.First, the treatment group provided a description of the sample and personal information about the women, including tobacco use, alcohol use, activity, and medical history. Two-variable statistical tests for the personal variables provided in the treatment provided were performed to determine the uniformity of women's characteristics between treatment groups. Frequencies and percentages were calculated, and chi-square tests (exact or asymptotic, depending on the frequency distribution) were performed on qualitative variables. For quantitative variables, mean, standard deviation (SD), and 95% confidence intervals were obtained, and for group comparisons, an asymptotic t-test or a bootstrap method for the t-test was performed (depending on the assumption of normal distribution). In addition, similar analyzes were performed on a subgroup of women who completed the study to collect information on eggs and embryos.

Затем проводили описательные анализы основного и вторичного результатов. Количество ооцитов суммировали по среднему значению и среднеквадратическому отклонению (SD) для каждой группы, а также с учетом данных подсчета в группе, предоставляя частоты случаев ооцитов для каждой группы и соотношение частот случаев (IRR) с 95% доверительным интервалом. Тот же подход был использован для суммирования количества эмбрионов. Количество зрелых ооцитов описывали по среднему значению и SD на группу. Кроме того, ответ с учетом биномиального распределения с n - общим числом ооцитов и p - вероятностью быть зрелым ооцитом из n возможных ооцитов от пациента, получали в итоге как вероятность успешного созревания ооцитов на группу и отношение шансов (OR) (95% доверительный интервал). Аналогичные данные расчетов получали для числа эмбрионов типа A, B или C от всех эмбрионов от пациента. Кроме того, вычисляли соотношение зрелых ооцитов у каждого пациента, и проверяли и исследовали различия в соотношениях между группами. Основной результат успеха беременности определяли в виде частоты и процентного соотношения на группу, а также с вероятностью беременности на группу с соответствующим OR и его доверительным интервалом. Количество дней стимуляции классифицировали как меньшее или равное 10 дням и больше 10 дней, частоты и процентное соотношение определяли для каждой группы и проводили критерий хи-квадрат. Относительно перенесенных эмбрионов, ответы классифицировали как меньше или равно 1, 2 или >2 переносов эмбрионов. Тестирование различий в распределении ответов на группу проводили с помощью t-критерия хи-квадрата. Количество сумок также сравнивали между группами, используя критерий хи-квадрат, и вычисляли вероятность одной или нескольких сумок.Descriptive analyzes of the primary and secondary outcomes were then performed. The number of oocytes was summarized by the mean and standard deviation (SD) for each group, and taking into account the group count data, providing the incidence of oocytes for each group and the incidence rate ratio (IRR) with a 95% confidence interval. The same approach was used to sum the number of embryos. The number of mature oocytes was described by mean and SD per group. In addition, a response given a binomial distribution with n - total number of oocytes and p - probability of being a mature oocyte out of n possible oocytes from a patient, was summarized as the probability of successful maturation of oocytes per group and the odds ratio (OR) (95% confidence interval) . Similar calculation data was obtained for the number of embryos of type A, B or C from all embryos from the patient. In addition, the ratio of mature oocytes in each patient was calculated, and differences in ratios between groups were checked and investigated. The main pregnancy success outcome was defined as frequency and percentage per group, and the probability of pregnancy per group with the corresponding OR and its confidence interval. The number of stimulation days was classified as less than or equal to 10 days and greater than 10 days, frequencies and percentages were determined for each group, and a chi-square test was performed. For embryo transfers, responses were classified as less than or equal to 1, 2, or >2 embryo transfers. Testing for differences in the distribution of responses per group was performed using a chi-square t-test. The number of bags was also compared between groups using a chi-square test and the probability of one or more bags was calculated.

Чтобы сделать вывод об эффекте лечения с вероятностью успешного созревания ооцитов и беременности, использовали многомерные обобщенные регрессионные модели. Модели подбирали по индивидуальным характеристикам пациентов и получали скорректированные отношения вероятностей для групп лечения.Multivariate generalized regression models were used to infer the effect of treatment on the probability of successful oocyte maturation and pregnancy. Models were fitted to individual patient characteristics and adjusted odds ratios for treatment groups were obtained.

В начале исследования и в конце исследования между группами сравнивали глюкозу, инсулин, HOMA и тестостерон. В каждый момент времени, для проверки различий средних значений между группами, использовали независимые исследования. Кроме того, для проверки различий между группами в отношении динамики параметров, в которых использовались многомерные модели линейной смешанной регрессии с внутрисубъектным случайным эффектом, применяли многомерное статистическое моделирование и устанавливали характеристики пациентов.Glucose, insulin, HOMA, and testosterone were compared between groups at baseline and end of study. At each time point, independent studies were used to test for differences in mean between groups. In addition, multivariate statistical modeling was used to test for differences between groups in terms of parameter dynamics, in which multivariate linear mixed regression models with within-subject random effect were used, and patient characteristics were established.

Для процедуры выбора многомерной модели использовали ручное введения в прямой пошаговой метод, где переменные исследовали в качестве возможных искажающих результаты факторов, и были выполнены условия взаимодействия между переменными, введенными в модель. Когда выбор переменных с использованием описанного метода был завершен, проводили вторую процедуру с использованием ручного обратного пошагового метода для проверки возможных изменений в эффектах переменных, которые были первоначально исключены. Существенное влияние отдельных факторов, изменения оценочных параметров, если переменная была исключена, информационный критерий Байеса и информационный критерий Акаике (AIK) проверяли на всех этапах выбора модели. Использовали R проект 3.3.For the multivariate model selection procedure, manual entry into the direct stepwise method was used, where variables were examined as possible confounding factors, and interaction conditions between the variables introduced into the model were met. When the selection of variables using the described method was completed, a second procedure was performed using a manual inverse step-by-step method to test for possible changes in the effects of variables that were initially excluded. The significant influence of individual factors, changes in the estimated parameters if the variable was excluded, the Bayes information criterion and the Akaike information criterion (AIK) were checked at all stages of model selection. Used R project 3.3.

Пример 1Example 1

Шестьдесят женщин с PCOS случайным образом распределяли в группы для включения в исследование. Четыре женщины были исключены после этого распределения, и согласия было аннулировано по личным причинам (они решили не подвергаться процедуре ICSI) или потому, что они соответствовали критериям исключения. В конечном итоге в исследовании приняли участие 56 (93,33%) женщин с PCOS. В начале исследования не было обнаружено различий между двумя группами (см. таблицу 1).Sixty women with PCOS were randomly assigned to enroll in the study. Four women were excluded after this allocation and consent was withdrawn for personal reasons (they chose not to undergo the ICSI procedure) or because they met the exclusion criteria. Ultimately, 56 (93.33%) women with PCOS participated in the study. At baseline, no differences were found between the two groups (see Table 1).

Таблица 1. Характеристики пациентов на стадии включения в исследованиеTable 1. Characteristics of patients at the stage of enrollment in the study

Исследуемая группаStudy group Контрольная группаControl group T-тестT-test (N=29)(N=29) (N=27)(N=27) Количественные характеристики пациентов на стадии включения в исследованиеQuantitative characteristics of patients at the stage of inclusion in the study 95% CI95%CI 95% CI95%CI Среднее (SD)Average (SD) (Нжняя граница, верхняя граница)(lower bound, upper bound) Среднее (SD)Average (SD) (Нижняя граница, верхняя граница)(lower bound, upper bound) p-значениеp-value ВозрастAge 31,67 (0,86)31.67 (0.86) (29,91-33,42)(29.91-33.42) 31,74 (0,89)31.74 (0.89) (29,91-33,57)(29.91-33.57) 0,9530.953 МассаWeight 67,31 (2,33)67.31 (2.33) (62,53-72,09)(62.53-72.09) 67,11 (2,09)67.11 (2.09) (62,82-71,4)(62.82-71.4) 0,9500.950 РостHeight 162,67 (1,32)162.67 (1.32) (159,97-165,37)(159.97-165.37) 164,11 (1,06)164.11 (1.06) (161,93-166,29)(161.93-166.29) 0,4040.404 BMIBMI 25,51 (0,86)25.51 (0.86) (23,73-27,28)(23.73-27.28) 24,88 (0,69)24.88 (0.69) (23,45-26,3)(23.45-26.3) 0,5760.576 Продолжительность неспособности к деторождениюDuration of inability to bear children 3,35 (0,36)3.35 (0.36) (2,69-4)(2.69-4) 2,57 (0,24)2.57 (0.24) (2,13-3,04)(2.13-3.04) 0,088* 0.088 * Качественные характеристики пациентов на стадии включения в исследование N (%)Qualitative characteristics of patients at the stage of inclusion in the study N (%) Нормальная активностьNormal Activity 10 (33,33%)10 (33.33%) 6(22,22%)6(22.22%) 0,3510.351 Употребление алкоголяAlcohol consumption 9(30%)9(30%) 6(22,22%)6(22.22%) 0,5060.506 КурениеSmoking 7(23,33%)7(23.33%) 7(25,93%)7(25.93%) 0,8200.820 Отсутствие предыдущей беременностиNo previous pregnancy 28 (93,33%)28 (93.33%) 23 (85,19%)23 (85.19%) 0,4080.408

*Оценочные данные методом бутстрэпа * Estimated bootstrap data

BMI= индекс массы тела BMI = body mass index

Три пациента не завершили исследование по личным причинам (по одному в каждой группе), и одна женщина в контрольной группе не завершила исследование в результате несчастного случая. Еще девять субъектов не достигли стадии пункции яичников: трое покинули исследование по причине незапланированной беременности (два в исследуемой группе и один в контрольной группе), а трое были исключены из исследования вследствие риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS) (один в исследуемой группе и два в контрольной группе). Еще три пациента в контрольной группе также не подвергались переносу эмбрионов вследствие риска OHSS. В целом, процент исключений вследствие риска OSSH был ниже в исследуемой группе (3,44 относительно 18,5%, р=0,07). Последующее наблюдение участников показано на фигуре 1.Three patients did not complete the study due to personal reasons (one in each group), and one woman in the control group did not complete the study due to an accident. An additional nine subjects did not reach the ovarian puncture stage: three withdrew from the study due to unintended pregnancy (two in the study group and one in the control group), and three were excluded from the study due to the risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) (one in the study group and two in the control group). Another three patients in the control group also did not undergo embryo transfer due to the risk of OHSS. Overall, the percentage of exclusions due to risk of OSSH was lower in the study group (3.44 vs. 18.5%, p=0.07). The follow-up of the participants is shown in figure 1.

В случае, если перенос эмбриона не был достигнут вследствие риска OSSH, тесты на инсулин, глюкозу и тестостерон выполняли во время пункции яичников.In case embryo transfer was not achieved due to the risk of OSSH, insulin, glucose and testosterone tests were performed at the time of ovarian puncture.

В конце исследования продолжительность стимуляции яичников была одинаковой в обеих группах. Аналогично, общий уровень тестостерона, глюкозы и инсулина, HOMA, количество ооцитов MII и процентное содержание эмбрионов хорошего качества также были одинаковыми в обеих группах (таблица 2).At the end of the study, the duration of ovarian stimulation was the same in both groups. Similarly, total testosterone, glucose and insulin, HOMA, MII oocyte count, and percentage of good quality embryos were also similar in both groups (Table 2).

Таблица 2 Сводные результаты для качественных вторичных результатовTable 2 Summary results for qualitative secondary results

Исследуемая группаStudy group Контрольная группаControl group 95% CI95%CI 95% CI95%CI NN Среднее (SD)Average (SD) (нижняя граница, верхняя граница)(lower bound, upper bound) NN Среднее (SD)Average (SD) (нижняя граница, верхняя граница)(lower bound, upper bound) p-значениеp-value Количество ооцитовNumber of oocytes 2525 13,46 (1,01)13.46 (1.01) (11,38-15,54)(11.38-15.54) 2222 13,76 (1,48)13.76 (1.48) (10,67-16,85)(10.67-16.85) 0,8640.864 Отсутствие зрелых ооцитовAbsence of mature oocytes 2525 3 (0,49)3 (0.49) (1,98-4,02)(1.98-4.02) 2222 3,1 (0,55)3.1 (0.55) (1,98-4,25)(1.98-4.25) 0,8980.898 Зрелые ооцитыMature oocytes 2525 10,46 (0,88)10.46 (0.88) (8,65-12,28)(8.65-12.28) 2222 10,67 (1,57)10.67 (1.57) (7,4-13,94)(7.4-13.94) 0,9100.910 Соотношение зрелые ооциты/N ооцитыMature oocytes/N oocytes ratio 2525 0,77 (0,04)0.77 (0.04) (0,7-0,84)(0.7-0.84) 2222 0,74 (0,05)0.74 (0.05) (0,63-0,84)(0.63-0.84) 0,5750.575 Количество эмбрионовNumber of embryos 2525 6,88 (0,77)6.88 (0.77) (5,65-8,2)(5.65-8.2) 2222 7,19 (1,41)7.19 (1.41) (4,52-9,89)(4.52-9.89) 0,8580.858 Эмбрионы типа АType A embryos 2525 3,08 (0,71)3.08 (0.71) (2-4,27)(2-4.27) 2222 3,86 (1,22)3.86 (1.22) (1,76-6,38)(1.76-6.38) 0,5710.571 Эмбрионы типа BType B embryos 2525 1,5 (0,31)1.5 (0.31) (1-2,04)(1-2.04) 2222 1,35 (0,44)1.35 (0.44) (0,75-2,1)(0.75-2.1) 0,4670.467 Эмбрионы типа СType C embryos 2525 1,81 (0,38)1.81 (0.38) (1,15-2,49)(1.15-2.49) 2222 1,6 (0,38)1.6 (0.38) (0,85-2,55)(0.85-2.55) 0,7540.754 Инсулин на стадии включения в исследованиеInsulin at the stage of inclusion in the study 2929 11,75 (1,31)11.75 (1.31) (9,5-14,55)(9.5-14.55) 2727 11,53 (2,12)11.53 (2.12) (8,28-15,38)(8.28-15.38) 0,9290.929 Инсулин в конце исследованияInsulin at the end of the study 2525 9,04 (0,95)9.04 (0.95) (7,22-11,16)(7.22-11.16) 2222 9,05 (1,13)9.05 (1.13) (7,19-11,07)(7.19-11.07) 0,9930.993 Разница в инсулинеdifference in insulin 2525 2,8 (1,04)2.8 (1.04) (1,15-4,83)(1.15-4.83) 2222 2,97 (2,19)2.97 (2.19) (-0,64-7,41)(-0.64-7.41) 0,9510.951 Тестостерон Инсулин на стадии включения в исследованиеTestosterone Insulin at the stage of inclusion in the study 2929 0,57 (0,04)0.57 (0.04) (0,48-0,66)(0.48-0.66) 2727 0,56 (0,05)0.56 (0.05) (0,45-0,67)(0.45-0.67) 0,9110.911 Тестостерон в конце исследованияTestosterone at the end of the study 2525 0,41 (0,04)0.41 (0.04) (0,34-0,49)(0.34-0.49) 2222 0,46 (0,05)0.46 (0.05) (0,36-0,56)(0.36-0.56) 0,4300.430 Разница тестостеронаtestosterone difference 2525 0,14 (0,03)0.14 (0.03) (0,07-0,21)(0.07-0.21) 2222 0,12 (0,03)0.12 (0.03) (0,05-0,18)(0.05-0.18) 0,6070.607 Глюкоза на стадии включения в исследованиеGlucose at the stage of inclusion in the study 2929 90,82 (1,77)90.82 (1.77) (87,2-94,43)(87.2-94.43) 2727 91,85 (2,48)91.85 (2.48) (87,81-96,88)(87.81-96.88) 0,7570.757 Глюкоза в конце исследованияGlucose at the end of the study 2525 85,96 (1,1)85.96 (1.1) (83,7-88,22)(83.7-88.22) 2222 86,62 (1,51)86.62 (1.51) (83,49-89,76)(83.49-89.76) 0,7200.720 Разница глюкозыGlucose difference 2525 4,61 (1,96)4.61 (1.96) (0,59-8,64)(0.59-8.64) 2222 5,77 (2,55)5.77 (2.55) (1,58-11,28)(1.58-11.28) 0,7270.727 HOMA на стадии включения в исследованиеHOMA at the stage of inclusion in the study 2929 2,64 (1,66)2.64 (1.66) (2,02-3,26)(2.02-3.26) 2727 2,65 (2,6)2.65 (2.6) (1,62-3,69)(1.62-3.69) 0,2880.288 HOM в конце исследованияHOM at the end of the study 2525 1,94 (1,1)1.94 (1.1) (1,51-2,37)(1.51-2.37) 2222 1,96 (1,23)1.96 (1.23) (1,43-2,49)(1.43-2.49) 0,7190.719 Разница HOMAHOMA difference 2525 0,72 (1,31)0.72 (1.31) (0,21-1,24)(0.21-1.24) 2222 0,82 (2,52)0.82 (2.52) (-0,27-1,91)(-0.27-1.91) 0,4080.408

Таблица 2(продолжение) Сводные результаты для качественных вторичных результатовTable 2 (continued) Summary of results for qualitative secondary results

NN %% NN %% p-значениеp-value День стимуляцииStimulation Day <=10<=10 1616 6464 1515 68,1868.18 0,6320.632 >10>10 99 3636 77 31,8231.82

Сорок пять пациентов подверглись процедуре переноса эмбрионов (25 в исследуемой группе и 20 в контрольной группе). Различий в среднем количестве перенесенных эмбрионов и проценте женщин с более чем одним перенесенным эмбрионом не было обнаружено. Тем не менее, частоты наступления беременности и живорождения были достоверно выше в исследуемой группе, чем в контрольной группе (65,5 относительно 25,9, р=0,003 и 55,2 относительно 14,8, р=0,002). Кроме того, беременность после переноса эмбрионов (ET) была выше в исследуемой группе, чем в контрольной группе (68% относительно 31,6%, p=0,017). Основные данные по каждой частоте наступления беременности приведены в таблице 3.Forty-five patients underwent an embryo transfer procedure (25 in the study group and 20 in the control group). No differences were found in the average number of embryos transferred and the percentage of women with more than one embryo transferred. However, the pregnancy and live birth rates were significantly higher in the study group than in the control group (65.5 vs. 25.9, p=0.003 and 55.2 vs. 14.8, p=0.002). In addition, pregnancy after embryo transfer (ET) was higher in the study group than in the control group (68% vs. 31.6%, p=0.017). Key data for each pregnancy rate are shown in Table 3.

Таблица 3. Исходы беременностиTable 3 Pregnancy outcomes

Количество случаев на группу леченияNumber of cases per treatment group SGSG CGCG коэффициент рискаrisk factor 95% CI95%CI ОШ (A/B)OR (A/B) 95% CI95%CI p-значениеp-value Нижняя границаBottom line Верхняя границаUpper bound Нижняя границаBottom line Верхняя границаUpper bound Частота наступления беременностиPregnancy rate НетNo 1010 2020 0,400.40 0,200.20 0,790.79 5,255.25 1,511.51 20,3320.33 0,0030.003 ДаYes 1919 77 Частота выкидышейMiscarriage frequency НетNo 1616 44 2,712.71 0,710.71 10,4210.42 0,270.27 0,020.02 2,762.76 0,1460.146 ДаYes 33 33 Клиническая частота беременностиClinical Pregnancy Rate НетNo 1010 2020 0,400.40 0,200.20 0,790.79 5,255.25 1,511.51 20,3320.33 0,0030.003 ДаYes 1919 77 Коэффициент продолжающейся беременностиContinuing Pregnancy Rate НетNo 1313 2323 0,270.27 0,100.10 0,700.70 6,816.81 1,721.72 34,1234.12 0,0020.002 ДаYes 1616 44 Частота беременности по циклу стимуляцииPregnancy rate by stimulation cycle НетNo 88 1616 0,400.40 0,190.19 0,840.84 5,445.44 1,381.38 24,3524.35 0,0050.005 ДаYes 1717 66 Беременность при переносе эмбрионовPregnancy with embryo transfer НетNo 88 1313 0,460.46 0,230.23 0,950.95 4,434.43 1,091.09 20,3020.30 0,0170.017 ДаYes 1717 66 Коэффициент живорожденияLive birth rate НетNo 1313 2323 0,270.27 0,100.10 0,700.70 6,816.81 1,721.72 34,1234.12 0,0020.002 ДаYes 1717 44

SG= Исследуемая группа; CG= Контрольная группаSG= Study group; CG= Control group

Для успеха беременности была применена модель многомерной логистической регрессии (переменная частота наступления беременности). На результаты беременности оказывает существенное влияние лечение, так как женщины в исследуемой группе имеют больше шансов забеременеть, чем женщины в контрольной группе. В частности, шансы на беременность в 5,43 раза выше в исследуемой группе, чем в контрольной группе (ОШ (OR) = 5,43; 95% доверительный интервал (CI) (1,75, 18,61); р=0,022). Ни один из исследуемых факторов не был достоверно связан с беременностью. Кроме того, для оценки вероятности наличия >= 1 мешков применяли модель логистической регрессии (при этом только у одного пациента было 2 мешка). Был обнаружен значительный эффект лечения с более низкой вероятностью мешков в контрольной группе (OR=0,23; 95% доверительный интервал (CI) (0,05, 0,85); p=0,043). Ни один из других рассмотренных факторов не был значительной степени ассоциирован с мешками.For pregnancy success, a multivariate logistic regression model (variable pregnancy rate) was applied. Pregnancy outcomes are significantly affected by treatment, as women in the study group are more likely to become pregnant than women in the control group. In particular, the chances of pregnancy are 5.43 times higher in the study group than in the control group (OR (OR) = 5.43; 95% confidence interval (CI) (1.75, 18.61); p = 0.022 ). None of the studied factors was significantly associated with pregnancy. In addition, a logistic regression model was used to estimate the probability of having >= 1 sac (with only one patient having 2 sacs). A significant treatment effect was found with a lower probability of bags in the control group (OR=0.23; 95% confidence interval (CI) (0.05, 0.85); p=0.043). None of the other factors considered were significantly associated with bags.

Проводили апостериорные вычисления статистической мощности для проверки точности результатов при уменьшенной выборке вследствие отсева в исследовании. Результаты показывают 25,9% частоты наступления беременности в контрольной группе и 65,5% в экспериментальной группе с 27 пациентами для группы CG и 29 пациентами для группы SG с уровнем значимости 5%. Статистическая мощность для нескорректированного OR 0,19 составляет 0,852 для контроля в течение обработки и 0,980 для скорректированного OR=0,102.Post hoc power calculations were performed to test the accuracy of the results with a reduced sample size due to study dropouts. The results show a 25.9% pregnancy rate in the control group and 65.5% in the experimental group with 27 patients for the CG group and 29 patients for the SG group with a significance level of 5%. The statistical power for an unadjusted OR of 0.19 is 0.852 for the control during treatment and 0.980 for an adjusted OR=0.102.

Что касается уровней тестостерона, линейную смешанную модель с внутрисубъектным случайным эффектом согласовывали с данными. В конце исследования не было обнаружено значительных различий между обработками, скорректированными по исходным значениям (разница CG-SG = -0,007; 95% доверительный интервал (CI) (-0,13, 0,12); p=0,904). С исходного уровня до конца исследования была обнаружена существенная разница, однако разница была одинаковой в обеих группах (разница =-0,13; 95% (-0,17, -0,08); p-значение <0,001). Результаты многомерной модели, примененной к параметру HOMA, показывают незначительный эффект лечения р=0,875, хотя снижение от исходного уровня до конца исследования наблюдалось в обеих группах (разница = -0,70; 95% доверительный интервал (CI) (-1,23, -0,16); р=0,011).For testosterone levels, a linear mixed model with within-subject random effect was fit to the data. At the end of the study, no significant differences were found between treatments adjusted for baseline (CG-SG difference = -0.007; 95% confidence interval (CI) (-0.13, 0.12); p=0.904). A significant difference was found from baseline to the end of the study, however, the difference was the same in both groups (difference = -0.13; 95% (-0.17, -0.08); p-value <0.001). The results of the multivariate model applied to the HOMA parameter show a non-significant treatment effect p = 0.875, although a decrease from baseline to the end of the study was observed in both groups (difference = -0.70; 95% confidence interval (CI) (-1.23, -0.16); p=0.011).

В заключение необходимо отметить, что сочетание MYO-DCI в высоких дозах DCI повышает частоту живорождения (и все остальные показатели) относительно его физиологической концентрации. Это же сочетание снижает риск возникновения OHSS. Эти результаты подчеркивают важность добавки DCI у женщин с PCOS, перенесших ICSI.In conclusion, it should be noted that the combination of MYO-DCI at high doses of DCI increases the live birth rate (and all other indicators) relative to its physiological concentration. The same combination reduces the risk of OHSS. These results highlight the importance of DCI supplementation in women with PCOS who have had ICSI.

Claims (9)

1. Способ предотвращения неудачной имплантации эмбриона у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников, включающий введение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении 3,66:1, соответственно, указанному субъекту женского пола.1. A method for preventing failed embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome, comprising administering a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 3.66:1, respectively, to said female subject. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что композиция находится в твердой лекарственной форме для перорального введения.2. The method according to claim 1, characterized in that the composition is in a solid dosage form for oral administration. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что твердая лекарственная форма для перорального введения выбрана из группы, состоящей из порошков, гранул, гранулятов, саше, таблеток, капсул, мягких капсул, мягких капсул, содержащих желатиновую оболочку, шипучих таблеток, жевательных таблеток, пилюль, крахмальных капсул, таблеток с немедленным высвобождением и таблеток с модифицированным высвобождением.3. The method according to claim 2, characterized in that the solid dosage form for oral administration is selected from the group consisting of powders, granules, granulates, sachets, tablets, capsules, soft capsules, soft capsules containing a gelatin shell, effervescent tablets, chewable tablets, pills, cachets, immediate release tablets and modified release tablets. 4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что содержание миоинозитола и D-хироинозитола в композиции составляют 550 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола или 1100 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола.4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the content of myoinositol and D-chiroinositol in the composition is 550 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol or 1100 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol. 5. Применение композиции, содержащей миоинозитол и D-хироинозитол в массовом соотношении 3,66:1, соответственно, в профилактике или снижении риска развития синдрома гиперстимуляции яичников у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников и подвергшегося терапевтической процедуре стимуляции яичников.5. The use of a composition containing myoinositol and D-chiroinositol in a weight ratio of 3.66:1, respectively, in preventing or reducing the risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome in a female subject suffering from polycystic ovary syndrome and undergoing an ovarian stimulation therapeutic procedure. 6. Применение композиции по п.5, где терапевтическим средством стимуляции яичников является антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона и фолликулостимулирующий гормон.6. Use of a composition according to claim 5, wherein the ovarian stimulation therapeutic agent is a gonadotropin-releasing hormone antagonist and a follicle-stimulating hormone. 7. Применение композиции по п.5 или 6, где композиция находится в твердой лекарственной форме для перорального введения.7. Use of a composition according to claim 5 or 6, wherein the composition is in a solid dosage form for oral administration. 8. Применение композиции по п.7, где твердая лекарственная форма для перорального введения выбрана из группы, состоящей из порошков, гранул, гранулятов, саше, таблеток, капсул, мягких капсул, мягких капсул, включающих желатиновую оболочку, шипучих таблеток, жевательных таблеток, пилюль, крахмальных капсул, таблеток с немедленным высвобождением и таблеток с модифицированным высвобождением.8. The use of a composition according to claim 7, wherein the solid dosage form for oral administration is selected from the group consisting of powders, granules, granulates, sachets, tablets, capsules, soft capsules, soft capsules including gelatin shell, effervescent tablets, chewable tablets, pills, cachets, immediate release tablets and modified release tablets. 9. Применение композиции по любому из пп.7 или 8, где содержание миоинозитола и D-хироинозитола соответствует 550 мг миоинозитола и 150 мг D-хироинозитола или 1100 мг миоинозитола и 300 мг D-хироинозитола.9. Use of a composition according to any one of claims 7 or 8, wherein the content of myoinositol and D-chiroinositol corresponds to 550 mg of myoinositol and 150 mg of D-chiroinositol or 1100 mg of myoinositol and 300 mg of D-chiroinositol.
RU2020120655A 2017-11-23 2018-04-19 Method for increasing the frequency of embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovarian syndrome RU2790696C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17382791.6 2017-11-23
EP17382791 2017-11-23
PCT/EP2018/060077 WO2019101368A1 (en) 2017-11-23 2018-04-19 Method for increasing embryo implantation rate in a female subject suffering polycystic ovary syndrome

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2023101987A Division RU2023101987A (en) 2017-11-23 2018-04-19 METHOD FOR INCREASING THE FREQUENCY OF EMBRYO IMPLANTATION IN A FEMALE SUBJECT SUFFERING FROM POLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020120655A3 RU2020120655A3 (en) 2021-12-23
RU2020120655A RU2020120655A (en) 2021-12-23
RU2790696C2 true RU2790696C2 (en) 2023-02-28

Family

ID=

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006213684A (en) * 2005-02-07 2006-08-17 Hokko Chem Ind Co Ltd Composition and health food to be used for ameliorating insulin resistance
WO2013076121A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Lo.Li. Pharma S.R.L. Pharmaceutical composition comprising myo-inositol and d-chiro-inositol
EP2875809A1 (en) * 2013-11-26 2015-05-27 Dicofarm Spa Product based on an association of glucomannan and inositol
RU2586742C2 (en) * 2010-12-17 2016-06-10 Лаборест Италия С.П.А Composition for treating metabolic disorders
EA026746B1 (en) * 2011-03-22 2017-05-31 Ло.Ли. Фарма С.Р.Л. Pharmaceutical composition comprising inositol
WO2017179012A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 S&R Farmaceutici S.P.A. Nutraceutical or pharmaceutical composition for use in the treatment of polycystic ovary syndrome or of diseases or disorders related thereto

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006213684A (en) * 2005-02-07 2006-08-17 Hokko Chem Ind Co Ltd Composition and health food to be used for ameliorating insulin resistance
RU2586742C2 (en) * 2010-12-17 2016-06-10 Лаборест Италия С.П.А Composition for treating metabolic disorders
EA026746B1 (en) * 2011-03-22 2017-05-31 Ло.Ли. Фарма С.Р.Л. Pharmaceutical composition comprising inositol
WO2013076121A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Lo.Li. Pharma S.R.L. Pharmaceutical composition comprising myo-inositol and d-chiro-inositol
EP2875809A1 (en) * 2013-11-26 2015-05-27 Dicofarm Spa Product based on an association of glucomannan and inositol
WO2017179012A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 S&R Farmaceutici S.P.A. Nutraceutical or pharmaceutical composition for use in the treatment of polycystic ovary syndrome or of diseases or disorders related thereto

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUSCO G.F. et al. "Inositol: effects on oocyte quality in patients undergoing ICSI. An open study" (Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013 Nov;V. 17(22),p. 3095-3102, [онлайн], [найдено 22.10.2021]. Найдено в PubMed, PMID: 24302192. *
Evaluation of the Mixture Myoinositol:D-chiro-inositol 3.6:1 in Women With Polycystic Ovary Syndrome. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03201601, 28 июн. 2017 г. [онлайн], [найдено 02.09.2021]. Найдено из Интернет: ;https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03201601. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lockwood et al. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study
AU2014359649B2 (en) Composition useful for promoting female fertility
US11484540B2 (en) Method for increasing embryo implantation rate in a female subject suffering polycystic ovary syndrome
Johnson et al. Effect of maternal raspberry leaf consumption in rats on pregnancy outcome and the fertility of the female offspring
US20190000869A1 (en) Composition, for preventing, remedying or treating female climacteric syndrome, containing loganin or derivative of same as active ingredient
RU2385735C2 (en) Application of oxytocin antagonists in assisted reproduction
Stevenson et al. Pregnancy outcomes after change in dose delivery of prostaglandin F2α and time of gonadotropin-releasing hormone injection in a 5-day timed artificial insemination program in lactating dairy cows
Palomba et al. Obstetric and perinatal outcomes in subfertile patients who conceived following low technology interventions for fertility enhancement: a comprehensive review
RU2790696C2 (en) Method for increasing the frequency of embryo implantation in a female subject suffering from polycystic ovarian syndrome
RU2443422C2 (en) Polyvitamin kit for women
ES2311599T3 (en) SINGLE DOSE OF AROMATASE INHIBITORS TO TREAT INFERTILITY.
US20210161985A1 (en) Compositions for treating female sexual dysfunction
RU2563181C1 (en) Method of treating polycystic ovarian syndrome in adolescent girls with use of non-hormonal preparations
RU2424817C1 (en) Method of prevention and treatment of thread of abortion in women with uterus myoma in accordance with new conception of its etiopathogenesis
Ibrahim Comparative study between L-carnitine versus co-enzyme Q10 as an adjuvant therapy to clomiphene resistant pcos women on improving pregnancy rate and prevention of early pregnancy loss
Borg et al. Role of Chromium Versus Metformin Supplementations as Adjuvant for Ovulation Induction By Clomiphene Citrate in Infertile Patients With Polycystic Ovary Syndrome: Randomized Controlled Trial
RU2282439C2 (en) Pharmaceutical composition based on substances influencing on energetic metabolism and method for prophylaxis of fetoplacental insufficiency in pregnant of high risk group
Tab t PRECOCIOUS PUBERTY, CENTRAL (CPP)
Martínez-Núñez et al. Gynecological uses of GnRH antagonists: review article
Seth et al. Injectable Contraceptives till Date
EP2253228A2 (en) Composition for controlling and improving female and male gametogenesis
RU2275923C1 (en) Preparation for regulating menstrual cycle in case of secondary normogonadotropic amenorrhea and oligomenorrhea and method for therapy
NZ719680B2 (en) Composition useful for promoting female fertility
Tadeo et al. Adjuvant Effect of Leuprolide on Stroke: A Case report