RU2789789C2

RU2789789C2 - Enteric capsules of soft gelatin

Info

Publication number: RU2789789C2
Application number: RU2020132992A
Authority: RU
Inventors: Тосикадзу ОКАЯМА; Мияко ТАКАХАСИ; Такума ФУДЗИ
Original assignee: Р.П. Шерер Текнолоджиз, Ллк
Priority date: 2018-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2023-02-10

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to enteric capsules of soft gelatin. An enteric capsule of soft gelatin for oral administration contains filling material and a shell composition. Moreover, filling material contains at least one pharmaceutically active ingredient. The shell composition contains from 40 to 80 wt.% of gelatin, from 2.0 to 20 wt.% of low-molecular methoxypectin, from 0.15 to 4.0 wt.% of a cellulose derivative, and from 15 to 40 wt.% of a plasticizer. The cellulose derivative is selected from hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and a combination thereof. The proposed method for the manufacture of an enteric capsule of soft gelatin includes obtainment of filling material and encapsulation of filling material, using a composition of an enteric shell.

EFFECT: invention provides obtainment of a product with satisfactory enteric characteristics in the absence of the need for application of enteric coating or inclusion of common enteric polymer.

19 cl, 6 tbl, 4 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение относится к энтеросолюбильным капсулам из мягкого желатина, где композиции оболочек на основе желатина обладают энтеросолюбильными характеристиками при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильных покрытий или добавления обычных энтеросолюбильных полимеров.The present invention relates to enteric soft gelatin capsules wherein the gelatin-based shell compositions have enteric characteristics without the need for enteric coatings or the addition of conventional enteric polymers.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Мягкие капсулы, в частности, капсулы из мягкого желатина (или мягкие желатиновые капсулы), представляют собой дозированную форму, которую охотно принимают пациенты, поскольку капсулы легко проглатывать и них не нужно ароматизировать для маскирования неприятного вкуса активного ингредиента. Капсулирование лекарственных средств в мягкие капсулы дополнительно обеспечивает возможность улучшения биологической доступности фармацевтических средств. Так, например, активные ингредиенты могут легко высвобождаться в жидкой форме после разрушения желатиновой оболочки.Softgels, in particular soft gelatin capsules (or soft gelatin capsules), are a dosage form that patients readily accept because the capsules are easy to swallow and do not need to be flavored to mask the unpleasant taste of the active ingredient. The encapsulation of drugs in soft capsules further provides the possibility of improving the bioavailability of pharmaceuticals. Thus, for example, the active ingredients can be easily released in liquid form after the gelatin shell breaks down.

Были предприняты попытки создания энтеросолюбильных дозированных форм. Энтеросолюбильные дозированные формы предназначены для обеспечения защиты содержимого дозированной формы от воздействия желудочного сока. Так, например, энтеросолюбильные дозированные формы можно изготовить путем нанесения энтеросолюбильного покрытия на поверхность изготовленной дозированной формы, такой как таблетка или капсула. Такие покрытия можно нанести путем его распыления на дозированную форму и последующей сушки дозированной формы, обычно при повышенных температурах. Эта методика нанесения энтеросолюбильного покрытия на капсулу может привести к таким недостаткам, как ухудшение действия и внешнего вида. Так, например, капсула может выглядеть шершавой, покрытие может быть нанесено неравномерно и/или покрытие может быть склонно к растрескиванию или отшелушиванию от дозированной формы. Кроме того, методика нанесения энтеросолюбильного покрытия является чрезвычайно неэффективной.Attempts have been made to create enteric dosage forms. Enteric dosage forms are intended to protect the contents of the dosage form from exposure to gastric juices. For example, enteric dosage forms can be made by applying an enteric coating to the surface of the manufactured dosage form, such as a tablet or capsule. Such coatings can be applied by spraying it onto the dosage form and then drying the dosage form, usually at elevated temperatures. This technique for applying an enteric coating to a capsule can lead to disadvantages such as poor performance and appearance. For example, the capsule may appear rough, the coating may be applied unevenly, and/or the coating may be prone to cracking or peeling off the dosage form. In addition, the enteric coating technique is extremely inefficient.

Были разработаны другие энтеросолюбильные дозированные формы, в которых в оболочку капсулы добавляли обычные энтеросолюбильные полимеры (т.е. нерастворимые в кислоте полимеры). Однако добавление обычных энтеросолюбильных полимеров может привести к получению капсул, которые склонны к протеканию вследствие недостаточной герметичности.Other enteric dosage forms have been developed in which conventional enteric polymers (ie, acid-insoluble polymers) have been added to the capsule shell. However, the addition of conventional enteric polymers can result in capsules that tend to leak due to insufficient sealing.

В соответствии с этим, в настоящее время необходима энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина, для которой не требуется ни нанесение энтеросолюбильного покрытия, ни добавление в оболочку обычных энтеросолюбильных полимеров.Accordingly, what is currently needed is an enteric soft gelatin capsule that does not require either an enteric coating or the addition of conventional enteric polymers to the shell.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что композиции оболочек на основе желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают удовлетворительными энтеросолюбильными характеристиками при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильного покрытия или включения обычного энтеросолюбильного полимера.According to the invention, it has surprisingly been found that the gelatin-based shell compositions of the present invention have satisfactory enteric characteristics without the need for an enteric coating or the inclusion of a conventional enteric polymer.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к энтеросолюбильным капсулам из мягкого желатина. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина содержат (а) наполняющий материал и (b) композицию энтеросолюбильной оболочки. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, не включают ни энтеросолюбильное покрытие, ни добавленный обычный энтеросолюбильный полимер. Соответственно, с помощью композиции энтеросолюбильной оболочки исключена необходимость нанесения энтеросолюбильного покрытия, что также уменьшает вероятность повреждения капсул во время процедуры нанесения покрытия.The present invention relates to enteric soft gelatin capsules. Enteric soft gelatin capsules contain (a) a filling material and (b) an enteric coating composition. The enteric soft gelatin capsules of the present invention include neither an enteric coating nor an added conventional enteric polymer. Accordingly, the enteric coating composition eliminates the need for an enteric coating, which also reduces the chance of damage to the capsules during the coating procedure.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит: (а) желатин, (b) производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза ("ГПМЦ"), (с) пектин, такой как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатор. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина.In one embodiment, the enteric coating composition contains: (a) gelatin, (b) a cellulose derivative such as hydroxypropyl methylcellulose ("HPMC"), (c) a pectin such as low molecular weight methoxy pectin, and (d) a plasticizer. The present invention also relates to a method for making enteric soft gelatin capsules.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

В настоящем изобретении улучшен предшествующий уровень техники путем разработки энтеросолюбильных дозированных форм для перорального введения, в частности, энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина, которые обладают преимуществами, характерными для обычных энтеросолюбильных дозированных форм, при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильного покрытия или добавления в оболочку капсулы обычного энтеросолюбильного полимера. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, не растворяются в желудочном соке, а растворяются в кишечнике, такой механизм является благоприятным для доставки активных ингредиентов, которые могут вызвать раздражение желудка или являются чувствительными к кислой среде желудочного сока.The present invention improves upon the prior art by providing enteric dosage forms for oral administration, in particular enteric soft gelatin capsules, which provide the advantages of conventional enteric dosage forms without the need for an enteric coating or the addition of a conventional enteric polymer to the capsule shell. . The enteric soft gelatin capsules of the present invention do not dissolve in gastric juice, but dissolve in the intestine, such a mechanism is favorable for the delivery of active ingredients that may cause gastric irritation or are sensitive to the acidic environment of gastric juice.

При использовании в настоящем изобретении термин "энтеросолюбильный" означает такую характеристику устойчивости соединения к растворению или распаду, что не происходит растворение или распад вещества в желудочном соке. Так, например, варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, включают композицию энтеросолюбильной оболочки, которая растворяется в биологическом, синтетическом или искусственном кишечном соке, а не в биологическом, синтетическом или искусственном желудочном соке.When used in the present invention, the term "enteric" means such a characteristic of the resistance of the compound to dissolution or degradation that the substance does not dissolve or disintegrate in the gastric juice. Thus, for example, the embodiments described herein include an enteric coating composition that dissolves in biological, synthetic, or artificial intestinal juice rather than biological, synthetic, or artificial gastric juice.

При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически активный ингредиент" означает лекарственное средство или соединение, которое можно использовать для диагностики, излечивания, облегчения, лечения или предупреждения патологического состояния. Термин "патологическое состояние" или "патологические состояния" означает такие патологические состояния, которые можно лечить или предупреждать путем введения субъекту активного средства в эффективном количестве. Типичные неограничивающие примеры патологических состояний, для которых можно использовать энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, могут включать, но не ограничиваются только ими, такие, при которых используют капсулы, содержащие молочно-кислые бактерии, рыбий жир, ингибиторы протонного насоса, аспирин и аналогичные продукты.As used in the present invention, "pharmaceutically active ingredient" means a drug or compound that can be used to diagnose, treat, alleviate, treat, or prevent a medical condition. The term "pathological condition" or "pathological conditions" means those pathological conditions that can be treated or prevented by administering to the subject the active agent in an effective amount. Typical non-limiting examples of pathological conditions for which enteric soft gelatin capsules can be used may include, but are not limited to, those that use capsules containing lactic acid bacteria, fish oil, proton pump inhibitors, aspirin and similar products.

При использовании в настоящем изобретении термин "активный ингредиент" означает любое вещество, которое предназначено для обеспечения терапевтического, профилактического или другого искомого воздействия, независимо от того, утверждено ли оно правительственным органом для использования с этой целью. Этот термин при использовании в отношении конкретного средства включает фармацевтически активное средство и все его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и кристаллические формы, где соли, сольваты и кристаллические формы являются фармацевтически активными.As used in the present invention, the term "active ingredient" means any substance that is intended to provide a therapeutic, prophylactic, or other desired effect, whether or not it is approved by a government agency for use for that purpose. This term, when used in relation to a specific agent, includes a pharmaceutically active agent and all of its pharmaceutically acceptable salts, solvates and crystalline forms, where the salts, solvates and crystalline forms are pharmaceutically active.

Для задач настоящего изобретения можно использовать любой фармацевтически активный ингредиент, включая такие, которые растворимы в воде, и такие, которые слабо растворимы в воде. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают, но не ограничиваются только ими, анальгетики и противовоспалительные средства, антациды, противоглистные средства, противоаритмические средства, бактерицидные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, средства против подагры, гипотензивные средства, противомалярийные средства, средства для борьбы с мигренью, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммуносупрессанты, противопротозойные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные средства, транквилизаторы, успокаивающие средства, снотворные средства и нейролептические средства, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства подавления кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминового рецептора, средства, регулирующие содержание липидов, местные анестетики, нейромышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды, стимуляторы и их комбинации.Any pharmaceutically active ingredient may be used for purposes of the present invention, including those that are water soluble and those that are slightly water soluble. Suitable pharmaceutically active ingredients include, but are not limited to, analgesics and anti-inflammatory agents, antacids, antihelminthics, antiarrhythmic agents, bactericidal agents, anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antidiarrheal agents, antiepileptic agents, antifungal agents, antigout agents, antihypertensive agents , antimalarials, anti-migraine agents, antimuscarinics, antineoplastics and immunosuppressants, antiprotozoals, antirheumatics, antithyroids, antivirals, tranquilizers, sedatives, hypnotics and neuroleptics, beta-blockers, cardiac inotropics, corticosteroids , cough suppressants, cytotoxic agents, decongestants, diuretics, enzymes, antiparkinsonian agents, gastrointestinal agents, antagonists histamine receptor, lipid regulators, local anesthetics, neuromuscular agents, nitrates and antianginals, nutrients, opioid analgesics, oral vaccines, proteins, peptides and recombinant drugs, sex hormones and contraceptives, spermicides, stimulants and combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент без наложения ограничений может быть выбран из группы, состоящей из следующих: дабигатран, дронедарон, тикагрелор, илоперидон, ивакафтор, мидостаурин, азимадолин, беклометазон, апремиласт, сапацитабин, линситиниб, абиратерон, аналоги витамина D (например, кальцифедиол, кальцитриол, парикальцитол, доксеркальциферол), ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб), такролимус, тестостерон, лубипростон, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.In some embodiments, the active pharmaceutical ingredient may be selected without limitation from the group consisting of the following: dabigatran, dronedarone, ticagrelor, iloperidone, ivacaftor, midostaurin, azimadolin, beclomethasone, apremilast, sapacitabine, linsitinib, abiraterone, vitamin D analogs (e.g., calcifediol, calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol), COX-2 inhibitors (eg celecoxib, valdecoxib, rofecoxib), tacrolimus, testosterone, lubiprostone, their pharmaceutically acceptable salts, and combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления липиды, содержащиеся в дозированной форме, без наложения ограничений могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих: миндальное масло, аргановое масло, масло авокадо, масло семян бурачника, масло канолы, масло из ореха кешью, касторовое масло, гидрированное касторовое масло, масло какао, кокосовое масло, сурепное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, гидроксилированный лецитин, лецитин, льняное масло, масло австралийского ореха, масло манго, масло из манильской пеньки, масло из ореха монгонго, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из ореха пекан, перилловое масло, масло из кедрового ореха, фисташковое масло, маковое масло, тыквенное масло, рисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло ши, соевое масло, подсолнечное масло, гидрированное растительное масло, ореховое масло и арбузное масло. Другие масла и жиры могут включать, но не ограничиваются только ими, рыбный жир (омега-3), масло криля, животные и растительные жиры, например, находящиеся в их гидрированной форме, свободные жирные кислоты и моно-, ди-, и триглицериды жирных кислот С₈, С₁₀, С₁₂, С₁₄, С₁₆, C₁₆, С₂₀ и С₂₂, и их комбинации.In some embodiments, the lipids contained in the dosage form may, without limitation, be selected from the group consisting of the following: almond oil, argan oil, avocado oil, borage seed oil, canola oil, cashew nut oil, castor oil, hydrogenated castor oil. butter, cocoa butter, coconut oil, rapeseed oil, corn oil, cottonseed oil, grape seed oil, hazelnut oil, hemp oil, hydroxylated lecithin, lecithin, linseed oil, australian nut oil, mango oil, manila hemp oil, butter mongongo oil, olive oil, palm kernel oil, palm oil, peanut oil, pecan oil, perilla oil, pine nut oil, pistachio oil, poppy seed oil, pumpkin seed oil, rice oil, safflower oil, sesame oil, shea butter, soybean oil, sunflower oil, hydrogenated vegetable oil, nut oil and watermelon oil. Other oils and fats may include, but are not limited to, fish oil (omega-3), krill oil, animal and vegetable fats, such as those in their hydrogenated form, free fatty acids, and fatty mono-, di-, and triglycerides. Acids from ₈ , from ₁₀ , from ₁₂ , from ₁₄ , from ₁₆ , C ₁₆ , from ₂₀ and C ₂₂ , and their combinations.

В некоторых вариантах осуществления активные средства могут включать средства, уменьшающие содержание липидов, включая, но не ограничиваясь только ими, статины (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин), фибраты (например, клофибрат, ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил), ниацин, средства, усиливающие экскрецию желчных кислот, эзетимиб, ломитапид, фитостеролы и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства, смеси любых из перечисленных выше веществ и т.п.In some embodiments, active agents may include lipid-lowering agents, including, but not limited to, statins (e.g., lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, and pitavastatin), fibrates (e.g., clofibrate, ciprofibrate, bezafibrate , fenofibrate and gemfibrozil), niacin, bile acid excretion enhancers, ezetimibe, lomitapide, phytosterols and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and prodrugs, mixtures of any of the above, and the like.

Подходящие питательные активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, 5-гидрокситриптофан, ацетил-L-карнитин, альфа-липоевую кислоту, альфа-кетоглутараты, продукты пчеловодства, бетаингидрохлорид, бычий хрящ, кофеин, цетилмиристолеат, древесный уголь, хитозан, холин, хондроитинсульфат, кофермент Q10, коллаген, колострум, креатин, цианокобаламин (витамин В12), диметиламиноэтанол, фумаровую кислоту, сесквиоксид германия, полученные из желез продукты, глюкозамин-HCI, глюкозаминсульфат, гидроксиметилбутират, иммуноглобулин, молочную кислоту, L-карнитин, полученные из печени продукты, яблочную кислоту, безводную мальтозу, маннозу (d-манноза), метилсульфонилметан, фитостеролы, пиколиновую кислоту, пируват, экстракт красных дрожжей, S-аденозилметионин, содержащие селен дрожжи, акулий хрящ, теобромин, ванадилсульфат и дрожжи.Suitable nutritional actives may include, but are not limited to, 5-hydroxytryptophan, acetyl-L-carnitine, alpha-lipoic acid, alpha-ketoglutarates, bee products, betaine hydrochloride, bovine cartilage, caffeine, cetyl myristoleate, charcoal, chitosan, choline , chondroitin sulfate, coenzyme Q10, collagen, colostrum, creatine, cyanocobalamin (vitamin B12), dimethylaminoethanol, fumaric acid, germanium sesquioxide, gland derived products, glucosamine-HCI, glucosamine sulfate, hydroxymethyl butyrate, immunoglobulin, lactic acid, L-carnitine, derived from liver products, malic acid, anhydrous maltose, mannose (d-mannose), methylsulfonylmethane, phytosterols, picolinic acid, pyruvate, red yeast extract, S-adenosylmethionine, selenium-containing yeast, shark cartilage, theobromine, vanadyl sulfate and yeast.

Подходящие являющиеся питательными добавками активные средства могут включать витамины, минералы, волокно, жирные кислоты, аминокислоты, фитопрепараты или их комбинацию.Suitable nutritionally active agents may include vitamins, minerals, fiber, fatty acids, amino acids, herbal remedies, or a combination thereof.

Подходящие являющиеся витаминами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: аскорбиновая кислота (витамин С), витамины В, биотин, растворимые в жирах витамины, фолиевая кислота, гидроксилимонная кислота, инозит, минеральные аскорбаты, смешанные токоферолы, ниацин (витамин В3), оротовая кислота, пара-аминобензойная кислота, пантотенаты, пантотеновая кислота (витамин В5), пиридоксингидрохлорид (витамин В6), рибофлавин (витамин В2), синтетические витамины, тиамин (витамин В1), токотриенолы, витамин А, витамин D, витамин Е, витамин F, витамин К, содержащие витамин масла и растворимые в маслах витамины.Suitable vitamin actives may include, but are not limited to, the following: ascorbic acid (vitamin C), B vitamins, biotin, fat soluble vitamins, folic acid, hydroxycitric acid, inositol, mineral ascorbates, mixed tocopherols, niacin (vitamin B3), orotic acid, para-aminobenzoic acid, pantothenates, pantothenic acid (vitamin B5), pyridoxine hydrochloride (vitamin B6), riboflavin (vitamin B2), synthetic vitamins, thiamine (vitamin B1), tocotrienols, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin F, vitamin K, vitamin-containing oils and oil-soluble vitamins.

Подходящие являющиеся фитопрепаратами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: арника, черника, клопогон кистевидный, кошачий коготь, ромашка, эхинацея, масло примулы вечерней, пажитник, льняное семя, пиретрум девичий, чеснок, корень имбиря, гинкго билоба, женьшень, золотарник, боярышник, кава-кава, лакричник, молочный чертополох, подорожник, раувольфия, сенна, соевые бобы, зверобой обыкновенный, пальма сереноа, куркума, валериана.Suitable herbal actives may include, but are not limited to, the following: arnica, blueberry, black cohosh, cat's claw, chamomile, echinacea, evening primrose oil, fenugreek, linseed, feverfew, garlic, ginger root, ginkgo biloba, ginseng, goldenrod, hawthorn, kava kava, licorice, milk thistle, plantain, rauwolfia, senna, soybeans, St. John's wort, saw palmetto, turmeric, valerian.

Являющиеся минералами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: бор, кальций, хелатообразующие минералы, хлорид, хром, минералы с покрытием, кобальт, медь, доломит, йод, железо, магний, марганец, минеральные премиксы, продукты минерального происхождения, молибден, фосфор, калий, селен, натрий, ванадий, яблочная кислота, пируват, цинк и другие минералы.Mineral actives may include, but are not limited to, the following: boron, calcium, chelating minerals, chloride, chromium, coated minerals, cobalt, copper, dolomite, iodine, iron, magnesium, manganese, mineral premixes, mineral products , molybdenum, phosphorus, potassium, selenium, sodium, vanadium, malic acid, pyruvate, zinc and other minerals.

Примеры других возможных активных средств включают, но не ограничиваются только ими, антигистамины (например, ранитидин, дименгидринат, дифенгидрамин, хлорфенирамин и дексхлорфенирамин малеат), нестероидные противовоспалительные средства (например, аспирин, целекоксиб, ингибиторы Сох-2, диклофенак, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, флупрофен, булоксиновая кислота, индометацин, сулиндак, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, меклофенаминовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунисал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, ацеклофенак, алоксиприн, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, холин салицилат магния, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, мефенаминовая кислота, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толметин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси) и ацетаминофен, противорвотные средства (например, метоклопрамид, метилналтрексон), противоэпилептические средства (например, фенитоин, мепробамат и нитразепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардипин), противокашлевые средства и отхаркивающие средства (например, кодеинфосфат противоастматическое средство (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), противодиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например, этакриновая кислота, бендрофлутиазид), гипотензивные средства, (например, пропранолол, клонидин), гипертензивные средства (например, клонидин, метилдопа), бронхорасширяющие средства (например, албутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), противогеморроидальные средства, снотворные средства, психотропные средства, противодиарейные средства, муколитические средства, успокаивающие средства, противоотечные средства (например, псевдоэфедрин), слабительные, витамины, стимуляторы (включая средства, подавляющие аппетит, такие как фенилпропаноламин) и каннабиноиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства.Examples of other possible active agents include, but are not limited to, antihistamines (eg, ranitidine, dimenhydrinate, diphenhydramine, chlorpheniramine, and dexchlorpheniramine maleate), nonsteroidal anti-inflammatory agents (eg, aspirin, celecoxib, Cox-2 inhibitors, diclofenac, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, indoprofen, pyroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, fluprofen, buloxic acid, indomethacin, sulindac, zomepirac, thiopinac, zidomethacin, acemethacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, meclofenamic acid, flufenamic acid , niflumic acid, tolfenamic acid, diflunisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, aceclofenac, aloxiprin, azapropazone, benorylate, bromfenac, carprofen, choline magnesium salicylate, diflunisal, etodolac, etoricoxib, faislamin, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, ibuprofen, ibuprofen , ketoprofen, ketorolac, lornoxicam, loxoprofen, meloxi cam, mefenamic acid, metamizole, methyl salicylate, magnesium salicylate, nabumetone, naproxen, nimesulide, oxyphenbutazone, parecoxib, phenylbutazone, salicyl salicylate, sulindac, sulfinpyrazone, tenoxicam, thiaprofenic acid, tolmetin, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof) and acetaminophen, antiemetics (eg, metoclopramide, methylnaltrexone), antiepileptics (eg, phenytoin, meprobamate, and nitrazepam), vasodilators (eg, nifedipine, papaverine, diltiazem, and nicardipine), antitussives, and expectorants (eg, codeine phosphate anti-asthma (eg, theophylline) , antacids, antispasmodics (eg, atropine, scopolamine), antidiabetics (eg, insulin), diuretics (eg, ethacrynic acid, bendrofluthiazide), antihypertensives (eg, propranolol, clonidine), hypertensives (eg, clonidine, methyldopa ), bronchodilators (eg, alb uterol), steroids (eg, hydrocortisone, triamcinolone, prednisone), antibiotics (eg, tetracycline), haemorrhoids, hypnotics, psychotropics, antidiarrheals, mucolytics, sedatives, decongestants (eg, pseudoephedrine), laxatives, vitamins , stimulants (including appetite suppressants such as phenylpropanolamine) and cannabinoids, as well as their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and prodrugs.

Активным средством также может являться бензодиазепин, барбитурат, стимуляторы или их смеси. Термин "бензодиазепины" означает бензодиазепин и лекарственные средства, которые являются производными бензодиазепина, которые обладают способностью подавлять функции центральной нервной системы. Бензодиазепины включают, но не ограничиваются только ими, алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только им, флумазенил, а также его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.The active agent may also be a benzodiazepine, a barbiturate, stimulants or mixtures thereof. The term "benzodiazepines" means benzodiazepine and drugs that are derivatives of benzodiazepine, which have the ability to suppress the functions of the central nervous system. Benzodiazepines include, but are not limited to, alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, galazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, methylphenidate, and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, prodrugs and mixtures thereof. Benzodiazepine antagonists that can be used as the active agent include, but are not limited to, flumazenil, as well as its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and mixtures thereof.

Термин "барбитураты" означает успокаивающие-снотворные лекарственные средства, образованные из барбитуровой кислоты (2,4,6-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают, но не ограничиваются только ими, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты барбитурата, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только им, амфетамины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.The term "barbiturates" means sedative-hypnotic drugs derived from barbituric acid (2,4,6-trioxohexahydropyrimidine). Barbiturates include, but are not limited to, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, methohexital, mephobarbital, metarbital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital, as well as their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, prodrugs, and mixtures thereof. Barbiturate antagonists that can be used as an active agent include, but are not limited to, amphetamines, as well as their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and mixtures thereof.

Термин "стимуляторы" включает, но не ограничивается только ими, амфетамины, такие как комплекс декстроамфетамина со смолой, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, и их смеси. Антагонисты стимулятора, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, бензодиазепины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.The term "stimulants" includes, but is not limited to, amphetamines such as dextroamphetamine resin complex, dextroamphetamine, methamphetamine, methylphenidate, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, and mixtures thereof. Stimulant antagonists that can be used as the active agent include, but are not limited to, benzodiazepines, as well as their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and mixtures thereof.

Дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают различные активные средства и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, полученные из неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли, полученные из органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли, полученные из аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дихлоргексиламина, соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и т.п.Dosage forms proposed in the present invention include various active agents and their pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and the like; salts derived from organic acids such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, and the like; sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like; salts derived from amino acids such as arginate, aspartate, glutamate and the like, and metal salts such as sodium salt, potassium salt, cesium salt and the like; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and the like; organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dichlorhexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt and the like.

При использовании в настоящем изобретении термины "терапевтически эффективное" и "эффективное количество" означают количество активного средства или скорость введения, которые необходимы для обеспечения необходимого терапевтического результата.When used in the present invention, the terms "therapeutically effective" and "effective amount" means the amount of active agent or the rate of administration, which is necessary to provide the desired therapeutic result.

При использовании в настоящем изобретении "оболочка" или "композиция оболочки" означает оболочку капсулы из мягкого желатина, в которую капсулирован наполняющий материал.As used herein, "shell" or "shell composition" means the shell of a soft gelatin capsule in which the filling material is encapsulated.

При использовании в настоящем изобретении термин "обычные энтеросолюбильные полимеры" означает, но не ограничиваются только ими, полимеры акриловой и метакриловой кислоты, которые выпускаются под торговым названием EUDRAGIT®, и другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры, например, сополимеры метилакрилата с метакриловой кислотой. Другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры включают, но не ограничиваются только ими, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетат-сукцинат гипромеллозы), поливинилацетатфталат (ПВАФ), соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия и альгинат калия, стеариновую кислоту и шеллак. В некоторых вариантах осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки, предлагаемая в настоящем изобретении, не содержит нерастворимый в воде полимер. Другими словами, композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина "не содержат или в основном не содержат обычные энтеросолюбильные полимеры".As used in the present invention, the term "conventional enteric polymers" means, but is not limited to, polymers of acrylic and methacrylic acid, which are available under the trade name EUDRAGIT®, and other conventional acid-insoluble polymers, for example, copolymers of methyl acrylate with methacrylic acid. Other common acid-insoluble polymers include, but are not limited to, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hypromellose acetate succinate), polyvinyl acetate phthalate (PVAF), alginic salts. acids such as sodium alginate and potassium alginate, stearic acid and shellac. In some embodiments, the enteric coating composition of the present invention does not contain a water-insoluble polymer. In other words, the enteric coating composition and the enteric soft gelatin capsule are "free or substantially free of conventional enteric polymers".

При использовании в настоящем изобретении "не содержит или в основном не содержит" означает, что композиция содержит менее примерно 1 мас. %, менее примерно 0,5 мас. %, менее примерно 0,25 мас. %, менее примерно 0,1 мас. %, менее примерно 0,05 мас. %, менее примерно 0,01 мас. % или 0 мас. % указанного компонента.When used in the present invention "does not contain or essentially does not contain" means that the composition contains less than about 1 wt. %, less than about 0.5 wt. %, less than about 0.25 wt. %, less than about 0.1 wt. %, less than about 0.05 wt. %, less than about 0.01 wt. % or 0 wt. % of the specified component.

Во всем настоящем описании и в формуле изобретения все указанные в мас. % значения означают массу компонента в пересчете на массу всей композиции и они также могут быть обозначены, как мае./мае.Throughout the present description and in the claims, all specified in wt. % values mean the weight of the component in terms of the weight of the entire composition and they can also be denoted as May./May.

При использовании в настоящем изобретении термин "наполняющий материал" или "материал для наполнения" означает композицию, которую капсулируют в оболочку энтеросолюбильной капсулы, и она содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.As used in the present invention, the term "filling material" or "filling material" means a composition that is encapsulated in an enteric capsule shell and contains at least one pharmaceutically active ingredient.

При использовании в настоящем изобретении "энтеросолюбильные капсулы" или "энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина" означают капсулы, которые обладают энтеросолюбильными характеристиками после того, как наполняющий материал капсулируют в оболочку и капсулы сушат. Дополнительные стадии обработки не требуются.As used in the present invention, "enteric capsules" or "enteric soft gelatin capsules" means capsules that exhibit enteric characteristics after the filling material is encapsulated into a shell and the capsules are dried. Additional processing steps are not required.

При использовании в настоящем изобретении термин "примерно" означает любые значения, равные этому значению с отклонением на ±10%, таким образом, значение, равное "примерно 10", включает значения, равные от 9 до 11. При использовании в настоящем изобретении термины в единственном или во множественном числе означают один или большее количество, если не указано иное. Так, например, указание на "инертный наполнитель" включает указание на один наполнитель, а также на смесь двух или большего количества разных инертных наполнителей и т.п.When used in the present invention, the term "about" means any values equal to this value with a deviation of ± 10%, so the value equal to "about 10" includes values equal to 9 to 11. When used in the present invention, the terms in singular or plural means one or more, unless otherwise indicated. Thus, for example, reference to "inert filler" includes reference to one filler, as well as a mixture of two or more different inert fillers, and the like.

Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется лишь для краткого указания на все отдельные значения, находящиеся в этом диапазоне, если в настоящем изобретении не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было специально указано в настоящем изобретении. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.The indication of ranges of values in the present invention is used only for a brief indication of all individual values that are in this range, unless otherwise indicated in the present invention, and each individual value is included in the description as if it were specifically indicated in the present invention. All methods described in the present invention can be carried out in any suitable order, unless otherwise indicated in the present invention and unless it is clearly contrary to the context.

Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено лишь для описания определенных материалов и способов и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения. Никакое выражение в описании не следует рассматривать, как указывающее на какой-либо незаявленный элемент, важный для практического применения раскрытых материалов и способов.The use of any and all examples or references to exemplary meanings (eg, "such as") in the present invention is only intended to describe certain materials and methods and does not limit the scope of the present invention. No expression in the specification should be construed as indicating any unclaimed element important to the practice of the disclosed materials and methods.

В первом варианте осуществления энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина содержит (а) наполняющий материал и (b) композицию энтеросолюбильной оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, где композиция энтеросолюбильной оболочки содержит желатин, производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), низкомолекулярный метоксипектин и пластификатор, и где композиция энтеросолюбильной оболочки не содержит обычные энтеросолюбильные полимеры.In a first embodiment, the enteric soft gelatin capsule comprises (a) a filling material and (b) an enteric coating composition, wherein the filling material comprises at least one pharmaceutically active ingredient, wherein the enteric coating composition comprises gelatin, a cellulose derivative such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC ), a low molecular weight methoxypectin and a plasticizer, and where the enteric coating composition does not contain conventional enteric polymers.

Подходящие наполняющие материалы содержат по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и их можно получить по известным методикам. В дополнение по меньшей мере к одному фармацевтически активному ингредиенту подходящие наполняющие материалы могут содержать дополнительные наполняющие компоненты, такие как вкусовые агенты, подсластители, окрашивающие агенты и наполнители, или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может легко определить подходящие количества фармацевтически активного ингредиента и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.Suitable fill materials contain at least one pharmaceutically active ingredient and can be obtained by known methods. In addition to at least one pharmaceutically active ingredient, suitable excipients may contain additional excipients such as flavoring agents, sweeteners, coloring agents and excipients, or other pharmaceutically acceptable excipients or additives such as synthetic colors and inorganic oxides. One of ordinary skill in the art can easily determine the appropriate amounts of the pharmaceutically active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients.

В одном варианте осуществления желатин, содержащийся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может включать желатин типа А, желатин типа В, шкурный желатин и/или костный желатин, использующиеся по отдельности или в комбинации. В одном варианте осуществления желатином является желатин, обладающий прочностью по Блуму, равной 250 градусов. В другом варианте осуществления содержится желатин только одного типа. В еще одном варианте осуществления желатин представляет собой комбинацию желатинов по меньшей мере двух типов. В одном варианте осуществления количество желатина, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 40 до примерно 80 мас. %, более предпочтительно от примерно 45 до примерно 75 мас. % и наиболее предпочтительно от примерно 50 до примерно 70 мас. %.In one embodiment, the gelatin contained in the enteric coating composition may include type A gelatin, type B gelatin, hide gelatin, and/or bone gelatin, used alone or in combination. In one embodiment, the gelatin is gelatin having a bloom strength of 250 degrees. In another embodiment, only one type of gelatin is contained. In yet another embodiment, the gelatin is a combination of at least two types of gelatins. In one embodiment, the amount of gelatin contained in the enteric coating composition is from about 40 to about 80 wt. %, more preferably from about 45 to about 75 wt. % and most preferably from about 50 to about 70 wt. %.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки капсулы содержит ГПМЦ. В одном варианте осуществления количество производного целлюлозы (например, ГПМЦ), содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки капсулы, составляет от примерно 0,15 до примерно 4,0 мас. %, более предпочтительно от примерно 0,20 до примерно 2,0 мас. % и наиболее предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. %. В некоторых вариантах осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки капсулы может содержать ГПМЦ, метилцеллюлозу (МЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или их комбинации. Производное целлюлозы можно добавить в энтеросолюбильную оболочку капсулы для обеспечения ослабления возможного уменьшения прочности геля. Концентрация производного целлюлозы, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, может являться эффективной для улучшения прочности геля, но не настолько высокой, чтобы происходило ухудшение герметичности.In one embodiment, the enteric capsule shell composition contains HPMC. In one embodiment, the amount of cellulose derivative (eg, HPMC) contained in the enteric capsule shell composition is from about 0.15 to about 4.0 wt. %, more preferably from about 0.20 to about 2.0 wt. % and most preferably from about 0.25 to about 1.4 wt. %. In some embodiments, the enteric capsule shell composition may contain HPMC, methylcellulose (MC), hydroxypropylcellulose (HPC), or combinations thereof. A cellulose derivative can be added to the enteric capsule shell to provide relief from a possible decrease in gel strength. The concentration of the cellulose derivative contained in the enteric coating composition may be effective in improving gel strength, but not so high as to impair sealability.

В некоторых вариантах осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки может содержать пектин, например, низкомолекулярный метоксипектин. В одном варианте осуществления низкомолекулярным метоксипектином может являться НМ (низкомолекулярный) пектин (Р-25), НМ пектин (445С), НМ пектин (100С) или их комбинации. Добавление пектина способствует обеспечению энтеросолюбильных характеристик дозированной формы. Однако чрезмерное количество пектина, содержащегося в дозированной форме, может уменьшить прочность геля капсулы из мягкого желатина, что, в свою очередь, может оказывать неблагоприятное воздействие на герметизируемость капсулы из мягкого желатина. Поэтому, пектин можно добавлять в дозированную форму при концентрации, которая является достаточно высокой для получения энтеросолюбильной дозированной формы, и в то же время достаточно низкой для обеспечения ослабления уменьшения прочности геля. В одном варианте осуществления количество низкомолекулярного метоксипектина, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. %, от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % и от примерно 5 до примерно 10 мас. %. Степень этерификации пектина, включенного в композицию энтеросолюбильной оболочки, может составлять менее примерно 50% или она может находиться в диапазоне от примерно 10 до примерно 50%, от примерно 20 до примерно 40% или от примерно 25 до примерно 35%. В одном варианте осуществления пластификатор, содержащийся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может включать глицерол, глицерин, сорбит и их комбинации. Другие подходящие пластификаторы могут включать, но не ограничиваются только ими, пластификатор на основе гидроксисахара, такого как изомальт, мальтит, ксилит, эритрит, адонит, дульцит, пентаэритрит или маннит; или пластификатор на основе полиола, такого как диглицерин, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, обладающий ММ (молекулярная масса), равной вплоть до 10000, неопентилгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, 2-метил- 1,3-пропандиол, триметилолпропан, простой полиэфирполиол, этаноламины; и их смеси. Другие типичные пластификаторы также могут включать, но не ограничиваются только ими, обладающие низкой молекулярной массой полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, обладающие низкой молекулярной массой полиолы, содержащие алифатические гидроксигруппы, сложноэфирные пластификаторы, простые эфиры гликолей, поли(пропиленгликоль), полиблок-сополимеры, моноблочные полимеры, сложноэфирные пластификаторы - цитраты и триацетин. Такие пластификаторы могут включать 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль, моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, сорбитлактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, дибутилсебацинат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, глицерилмоностеарат, полисорбат 80, ацетилтриэтилцитрат, три бути л цитрат и аллилгликолят, и их смеси.In some embodiments, the enteric coating composition may contain pectin, such as low molecular weight methoxypectin. In one embodiment, the low molecular weight methoxypectin may be LMW (low molecular weight) pectin (P-25), LMW pectin (445C), LMW pectin (100C), or combinations thereof. The addition of pectin helps to ensure the enteric characteristics of the dosage form. However, an excessive amount of pectin contained in the dosage form can reduce the gel strength of the soft gelatin capsule, which in turn can adversely affect the sealability of the soft gelatin capsule. Therefore, pectin can be added to the dosage form at a concentration that is high enough to form an enteric dosage form, yet low enough to attenuate gel strength reduction. In one embodiment, the amount of low molecular weight methoxypectin contained in the enteric coating composition is from about 2 to about 20 wt. %, from about 3 to about 15 wt. %, from about 3 to about 5.5 wt. % and from about 5 to about 10 wt. %. The degree of esterification of the pectin included in the enteric coating composition may be less than about 50%, or it may range from about 10% to about 50%, from about 20% to about 40%, or from about 25% to about 35%. In one embodiment, the plasticizer contained in the enteric coating composition may include glycerol, glycerol, sorbitol, and combinations thereof. Other suitable plasticizers may include, but are not limited to, a hydroxy sugar plasticizer such as isomalt, maltitol, xylitol, erythritol, adonite, dulcitol, pentaerythritol, or mannitol; or a polyol-based plasticizer such as diglycerol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol having a MW (molecular weight) of up to 10,000, neopentyl glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1, 3-propanediol, trimethylol propane, polyether polyol, ethanolamines; and their mixtures. Other exemplary plasticizers may also include, but are not limited to, low molecular weight polymers, oligomers, copolymers, oils, small organic molecules, low molecular weight polyols containing aliphatic hydroxy groups, ester plasticizers, glycol ethers, poly(propylene glycol) , polyblock copolymers, monoblock polymers, ester plasticizers - citrates and triacetin. Such plasticizers may include 1,2-butylene glycol, 2,3-butylene glycol, styrene glycol, monopropylene glycol monoisopropyl ether, propylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, sorbitol lactate, ethyl lactate, butyl lactate, ethyl glycolate, dibutyl sebacate, acetyltributyl citrate, ceryl monosterate, polysorbate 80, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate and allyl glycolate, and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления количество пластификатора, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 15 до примерно 40 мас. %, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 35 мас. % и наиболее предпочтительно от примерно 25 до примерно 30 мас. %.In one embodiment, the amount of plasticizer contained in the enteric coating composition is from about 15 to about 40 wt. %, more preferably from about 20 to about 35 wt. % and most preferably from about 25 to about 30 wt. %.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать обычные энтеросолюбильные полимеры.In one embodiment, the enteric coating composition and enteric soft gelatin capsule may be free or substantially free of conventional enteric polymers.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать соли, образованные с двухвалентными катионами, такими как Са⁺⁺(например, CaCl г) или Mg⁺⁺(например, MgCl₂).In one embodiment, the enteric coating composition and enteric soft gelatin capsule may be free or substantially free of salts formed with divalent cations such as Ca ⁺⁺ (eg, CaCl g) or Mg ⁺⁺ (eg, MgCl ₂ ).

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки необязательно может содержать дополнительные агенты, такие как окрашивающие агенты, вкусовые агенты, подсластители, наполнители, антиоксиданты, разбавители, модификаторы рН или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды.In one embodiment, the enteric coating composition may optionally contain additional agents such as coloring agents, flavoring agents, sweeteners, bulking agents, antioxidants, diluents, pH modifiers, or other pharmaceutically acceptable excipients or additives such as synthetic colors and inorganic oxides.

Типичные подходящие окрашивающие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, обеспечивающие такие цвета, как например, белый, черный, желтый, синий, зеленый, розовый, красный, оранжевый, фиолетовый, темно-синий и коричневый. В предпочтительных вариантах осуществления цвет дозированной формы может указывать на содержащиеся в ней компоненты (например, один или большее количество активных ингредиентов).Typical suitable coloring agents may include, but are not limited to, providing colors such as white, black, yellow, blue, green, pink, red, orange, purple, navy and brown. In preferred embodiments, the color of the dosage form may indicate the components it contains (eg, one or more active ingredients).

Типичные подходящие вкусовые агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, "ароматический экстракт", полученный путем экстракции части исходного материала, например, материала животного или растительного происхождения, часто путем использования растворителя, такого как этанол или вода; натуральные эссенции, полученные путем экстракции эфирных масел из цветков, плодов, корней и т.п., или из цельных растений.Typical suitable flavoring agents may include, but are not limited to, an "aromatic extract" obtained by extracting a portion of a starting material, such as an animal or vegetable material, often using a solvent such as ethanol or water; natural essences obtained by extracting essential oils from flowers, fruits, roots, etc., or from whole plants.

Дополнительные типичные вкусовые агенты, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, освежающие дыхание соединения, такие как ментол, мяту и корицу, кофейные зерна, другие вкусовые добавки или отдушки, такие как фруктовые вкусовые добавки (например, придающие вкус вишни, апельсина, винограда и т.п.), в особенности такие, которые используют для гигиена полости рта, а также активные вещества, использующиеся для чистки зубов и очистки полости рта, такие как четвертичные аммониевые основания. Эффект вкусовых добавок можно усилить с использованием усилителей вкуса, таких как винная кислота, лимонная кислота, ванилин и т.п.Additional exemplary flavoring agents that may be present in the dosage form may include, but are not limited to, breath-freshening compounds such as menthol, mint and cinnamon, coffee beans, other flavors or perfumes such as fruit flavors (e.g., cherries, oranges, grapes, etc.), especially those used for oral hygiene, as well as dentifrice and oral cleansing actives such as quaternary ammonium bases. The effect of flavors can be enhanced by using flavor enhancers such as tartaric acid, citric acid, vanillin, and the like.

Типичные подсластители могут включать, но не ограничиваются только ими, один или большее количество искусственных подсластителей, один или большее количество натуральных подсластителей, или их комбинацию. Искусственные подсластители включают, например, ацесульфам и его различные соли, такие как калиевая соль (продается под названием Sunett®), алитам, аспартам (продается под названием NutraSweet® и Equal®), соль аспартама-ацесульфама (продается под названием Twinsweet®), неогесперидиндигидрохалькон, нарингиндигидрохалькон, соединения дигидрохалькона, неотам, цикламат натрия, сахарин и его различные соли, такие как натриевая соль (продается под названием Sweet'N Low®), стевию, хлорпроизводные сахарозы, такие как сукралоза (продается под названием Kaltame® и Splenda®), и могрозиды. Натуральные подсластители включают, например, глюкозу, декстрозу, инвертный сахар, фруктозу, сахарозу, глицирризин; моноаммонийглициризинат (продается под торговым названием MagnaSweet®); стевию медовую (стевиозид), натуральные интенсивные подсластители, такие как архат, полиолы, такие как сорбит, маннит, ксилит, эритрит и т.п.Typical sweeteners may include, but are not limited to, one or more artificial sweeteners, one or more natural sweeteners, or a combination thereof. Artificial sweeteners include, for example, acesulfame and its various salts such as potassium salt (sold under the name Sunett®), alitame, aspartame (sold under the name NutraSweet® and Equal®), aspartame-acesulfame salt (sold under the name Twinsweet®), neohesperidindihydrochalcone, naringindihydrochalcone, dihydrochalcone compounds, neotame, sodium cyclamate, saccharin and its various salts such as sodium salt (sold under the name Sweet'N Low®), stevia, sucrose chlorine derivatives such as sucralose (sold under the name Kaltame® and Splenda® ), and mogrosids. Natural sweeteners include, for example, glucose, dextrose, invert sugar, fructose, sucrose, glycyrrhizin; monoammonium glycyrrhizinate (sold under the brand name MagnaSweet®); honey stevia (stevioside), natural intense sweeteners such as arhat, polyols such as sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, etc.

В некоторых вариантах осуществления композицию энтеросолюбильной оболочки и/или энтеросолюбильную капсулу из мягкого желатина можно исследовать с помощью испытания на распадаемость, проводимого с использованием прибора, включающего систему корзинка-подставка, модель NT-40H, в стакане объемом 1000 мл и при температуре, равной примерно 37°С±2°С (испытание более подробно описано ниже). В этом варианте осуществления энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может оставаться неповрежденной в кислой среде в течение примерно 1 ч, примерно 2 ч, примерно 3 ч, примерно 4 ч, примерно 5 ч или в течение более примерно 1-5 ч, и может распадаться в кишечном соке в течение примерно 30 мин или менее, в течение примерно 20 мин или менее, в течение примерно 10 мин или менее, в течение примерно 5 мин или менее.In some embodiments, the enteric shell composition and/or the enteric soft gelatin capsule can be tested using a disintegration test conducted using an instrument including a basket-stand system, model NT-40H, in a 1000 ml beaker and at a temperature of about 37°C±2°C (test described in more detail below). In this embodiment, the enteric soft gelatin capsule can remain intact in an acidic environment for about 1 hour, about 2 hours, about 3 hours, about 4 hours, about 5 hours, or more than about 1-5 hours, and can disintegrate into intestinal juice for about 30 minutes or less, for about 20 minutes or less, for about 10 minutes or less, for about 5 minutes or less.

Испытания на распадаемость, проводимые в настоящем изобретении, находятся в соответствии с описанными в Европейской Фармакопее и Фармакопее США для энтеросолюбильных препаратов с покрытием. Прибором, использующимся для испытание на распадаемость, является модель NT-40H (выпускается фирмой Toyama Sangyo Co. Ltd.). Прибор включает систему корзинка-подставка, предназначенный для иммерсионной жидкости низкий стакан объемом 1000 мл, обладающий высотой, равной от 138 до 160 мм, и обладающий внутренним диаметром, равным от 97 до 115 мм, термостатирующее устройство для нагревание жидкости при температуре, равной от 35 до 39°С, и устройство для подъема и опускания корзинки в иммерсионную жидкость с постоянной частотой, составляющей от 29 до 32 циклов в минуту, на расстояние, равное не менее 53 мм и не более 57 мм. Объем жидкости в сосуде является таким, что в наивысшем положении при движении вверх проволочная сетка находится не менее, чем на 15 мм ниже поверхности жидкости, и при движении вниз опускается на расстояние, равное не менее 25 мм от дна сосуда. Верхняя часть системы корзинка-поставка никогда не должна быть погружена. Время, необходимое для движения вверх, равно времени, необходимому для движения вниз, и изменение направления движения является плавным переходом, а не резким изменением направления движения. Система корзинка-поставка перемещается в вертикальном направлении вдоль ее оси. Существенное движение или перемещение в горизонтальном по отношению к осям направлении не происходит. При необходимости в прибор можно включить диски.The disintegration tests carried out in the present invention are in accordance with those described in the European Pharmacopoeia and USP for enteric coated formulations. The instrument used for the disintegration test is Model NT-40H (manufactured by Toyama Sangyo Co. Ltd.). The device includes a basket-stand system, a low glass with a volume of 1000 ml, designed for immersion liquid, with a height of 138 to 160 mm and an internal diameter of 97 to 115 mm, a thermostatic device for heating the liquid at a temperature of 35 up to 39°C, and a device for raising and lowering the basket into the immersion liquid at a constant frequency of 29 to 32 cycles per minute, at a distance of not less than 53 mm and not more than 57 mm. The volume of liquid in the vessel is such that in its highest position, when moving upwards, the wire mesh is at least 15 mm below the surface of the liquid, and when moving down, it drops to a distance equal to at least 25 mm from the bottom of the vessel. The top of the basket-delivery system must never be immersed. The time it takes to move up is equal to the time it takes to move down, and the change in direction is a smooth transition, not a sudden change in direction. The basket-delivery system moves in the vertical direction along its axis. Significant movement or movement in a horizontal direction with respect to the axes does not occur. If necessary, disks can be included in the device.

Испытания на распадаемость, раскрытые в настоящем изобретении, проводят при температуре, равной примерно 37°С±2°С, при объеме жидкости, равном 1000 мл. Предназначенной для исследования распадаемости жидкостью 1 (также называющейся в настоящем изобретении, как "искусственный желудочный сок"), является раствор 2 г/л хлорида натрия - хлористоводородная кислота, обладающий значением рН, равным 1,2. Предназначенной для исследования распадаемости жидкостью 2 (также называющейся в настоящем изобретении, как "искусственный кишечный сок"), является раствор 0,2 моль/л дигидрофосфата калия - 0,2 моль/л гидроксида натрия, обладающий значением рН, равным 6,8.The disintegration tests disclosed in the present invention are carried out at a temperature of about 37°C±2°C with a liquid volume of 1000 ml. The disintegration test fluid 1 (also referred to in the present invention as "artificial gastric juice") is a 2 g/l solution of sodium chloride-hydrochloric acid having a pH value of 1.2. The disintegration test fluid 2 (also referred to herein as "artificial intestinal juice") is a solution of 0.2 mol/l potassium dihydrogen phosphate - 0.2 mol/l sodium hydroxide, having a pH value of 6.8.

Испытание на распадаемость с использованием первой жидкости проводят в течение примерно 120 мин путем помещения одной дозированной формы в каждую из находящихся в корзинке 6 трубок, помещения корзинки (и соответственно дозированных форм) в первую исследуемую жидкость и извлечения корзинки из жидкости для определения распада дозированных форм Распад определен, как состояние, при котором дозированная форма разрушается или композиция энтеросолюбильной оболочки растрескивается или разрушается. Дозированные формы считаются прошедшими испытание, если ни одна из 6 форм не распалась. Аналогичное испытание проводят с использованием второй предназначенной для исследования распадаемости жидкости в течение выбранного промежутка времени.The disintegration test using the first liquid is carried out for approximately 120 minutes by placing one dosage form in each of the 6 tubes in the basket, placing the basket (and respectively dosage forms) in the first test liquid and removing the basket from the liquid to determine the disintegration of the dosage forms Disintegration is defined as the condition in which the dosage form breaks or the enteric coating composition cracks or breaks. Dosage forms are considered to have passed the test if none of the 6 forms has disintegrated. A similar test is carried out using the second disintegration test liquid for a selected period of time.

В некоторых вариантах осуществления испытание на распадаемость можно проводить в течение примерно 150 мин, примерно 120 мин, примерно 105 мин, примерно 90 мин, примерно 75 мин, примерно 60 мин, примерно 45 мин, примерно 30 мин, примерно 15 мин, примерно 10 мин или примерно 5 мин.In some embodiments, the disintegration test may be performed for about 150 minutes, about 120 minutes, about 105 minutes, about 90 minutes, about 75 minutes, about 60 minutes, about 45 minutes, about 30 minutes, about 15 minutes, about 10 minutes. or about 5 min.

Капсулирование наполняющего материала можно провести по любой обычной методике. Так, например, можно использовать капсулирование с помощью ротационного штампа.The encapsulation of the filling material can be carried out by any conventional technique. For example, encapsulation using a rotary die can be used.

В одном варианте осуществления энтеросолюбильную капсулу из мягкого желатина получают способом, включающим стадии: (а) получения наполняющего материала, указанный наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент; и (b) капсулирования наполняющего материала, полученного на стадии (а), с использованием композиции энтеросолюбильной оболочки. Процедура капсулирования, проводимая на стадии (b), может дополнительно включать подстадию получения композиции энтеросолюбильной оболочки путем, например, смешивания желатина, ГПМЦ, низкомолекулярного метоксипектина и пластификатора, где композиция энтеросолюбильной оболочки не содержит энтеросолюбильные полимеры.In one embodiment, an enteric soft gelatin capsule is prepared by a process comprising the steps of: (a) providing a fill material, said fill material containing at least one pharmaceutically active ingredient; and (b) encapsulating the fill material obtained in step (a) using an enteric coating composition. The encapsulation procedure carried out in step (b) may further include a sub-step of obtaining an enteric coating composition by, for example, mixing gelatin, HPMC, low molecular weight methoxypectin and a plasticizer, where the enteric coating composition does not contain enteric polymers.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит: (а) желатин, (b) производное целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) пектин, такой как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатор.In one embodiment, the enteric coating composition contains: (a) gelatin, (b) a cellulose derivative (eg, "HPMC"), (c) a pectin, such as low molecular weight methoxypectin, and (d) a plasticizer.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки в основном состоит из: (а) желатина, (b) производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатора.In one embodiment, the enteric coating composition mainly consists of: (a) gelatin, (b) a cellulose derivative (eg, "HPMC"), (c) pectin, such as low molecular weight methoxy pectin, and (d) a plasticizer.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки состоит из: (а) желатина, (b) производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатора.In one embodiment, the enteric coating composition consists of: (a) gelatin, (b) a cellulose derivative (eg, "HPMC"), (c) pectin, such as low molecular weight methoxypectin, and (d) a plasticizer.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит: (а) от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатина, (b) от примерно 0,15 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % или от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. % производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. % или от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора.In one embodiment, the enteric coating composition contains: (a) from about 40 to about 80 wt. %, from about 45 to about 75 wt. % or from about 50 to about 70 wt. % gelatin, (b) from about 0.15 to about 4 wt. %, from about 0.2 to about 2 wt. % or from about 0.25 to about 1.4 wt. % cellulose derivative (eg "HPMC"), (c) from about 2 to about 20 wt. %, from about 3 to about 15 wt. % or from about 3 to about 5.5 wt. % pectin, such as low molecular weight methoxy pectin, and (d) from about 15 to about 40 wt. %, from about 20 to about 35 wt. % or from about 25 to about 30 wt. % plasticizer.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки в основном состоит из: (а) от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатин, (b) от примерно 0,15 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % или от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. % производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. % или примерно 3 до примерно 5,5 мас. % пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора.In one embodiment, the enteric coating composition mainly consists of: (a) from about 40 to about 80 wt. %, from about 45 to about 75 wt. % or from about 50 to about 70 wt. % gelatin, (b) from about 0.15 to about 4 wt. %, from about 0.2 to about 2 wt. % or from about 0.25 to about 1.4 wt. % cellulose derivative (eg "HPMC"), (c) from about 2 to about 20 wt. %, from about 3 to about 15 wt. % or about 3 to about 5.5 wt. % pectin, such as low molecular weight methoxy pectin, and (d) from about 15 to about 40 wt. %, from about 20 to about 35 wt. % or from about 25 to about 30 wt. % plasticizer.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки состоит из: (а) от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатина, (b) от примерно 0,15 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % или от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. % производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. % или от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора.In one embodiment, the enteric coating composition consists of: (a) from about 40 to about 80 wt. %, from about 45 to about 75 wt. % or from about 50 to about 70 wt. % gelatin, (b) from about 0.15 to about 4 wt. %, from about 0.2 to about 2 wt. % or from about 0.25 to about 1.4 wt. % cellulose derivative (eg "HPMC"), (c) from about 2 to about 20 wt. %, from about 3 to about 15 wt. % or from about 3 to about 5.5 wt. % pectin, such as low molecular weight methoxy pectin, and (d) from about 15 to about 40 wt. %, from about 20 to about 35 wt. % or from about 25 to about 30 wt. % plasticizer.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны со ссылкой на приведенные ниже примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем настоящего изобретения.Specific embodiments of the present invention will be described with reference to the following examples. It should be understood that these examples are provided solely to illustrate the present invention and should not be construed as limiting the scope of the present invention in any way.

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

Получали энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, в которых энтеросолюбильные оболочки обладали композициями, приведенными в таблице 1.Enteric soft gelatin capsules were prepared in which the enteric shells had the compositions shown in Table 1.

Проводили испытания на распадаемость для определения периода времени, необходимого для распада капсулы в искусственном желудочном соке и в искусственном кишечном соке.Disintegration tests were carried out to determine the period of time required for the capsule to disintegrate in artificial gastric juice and in artificial intestinal juice.

Как можно видеть из приведенных в таблицах 1 и 2 результатов, энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, соответствующие этому примеру, не распадаются в течение более 120 мин в искусственном желудочном соке, тогда как они распадаются в течение 5 мин в кишечном соке.As can be seen from the results in Tables 1 and 2, the enteric soft gelatin capsules of this example do not disintegrate for more than 120 minutes in artificial gastric juice, while they disintegrate within 5 minutes in intestinal juice.

ПРИМЕР 2EXAMPLE 2

Получали энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина с добавлением и без добавления ГПМЦ. Композиции энтеросолюбильных оболочек представлены в таблице 3.Received enteric soft gelatin capsules with and without the addition of HPMC. The enteric coating compositions are shown in Table 3.

Проводили испытания на распадаемость композиций энтеросолюбильных оболочек, приведенных в таблице 3, для определения периода времени, необходимого для распада капсулы в искусственном желудочном соке. Результаты испытаний на распадаемость приведены в представленной ниже таблице 4.Disintegration tests were performed on the enteric coating compositions shown in Table 3 to determine the time period required for the capsule to disintegrate in artificial gastric juice. The results of the disintegration tests are shown in Table 4 below.

ПРИМЕР 3EXAMPLE 3

Получали композиции энтеросолюбильных оболочек с использованием разных концентраций ГПМЦ для исследования влияния концентрации ГПМЦ на технологичность композиции. Композиции энтеросолюбильных оболочек представлены в таблице 5. "Другая смесь", указанная в таблице 5, включает глицерин, желатин и пектин.Enteric coating compositions were prepared using different concentrations of HPMC to study the effect of HPMC concentration on the processability of the composition. The enteric coating compositions are shown in Table 5. The "Other Blend" shown in Table 5 includes glycerin, gelatin, and pectin.

ПРИМЕР 4EXAMPLE 4

Получали композиции энтеросолюбильных оболочек с использованием разных концентраций пектина для исследования влияния концентрации пектина на технологичность композиции. Композиции энтеросолюбильных оболочек представлены в таблице 6. "Другая смесь", указанная в таблице 6, включает глицерин и желатин.Enteric coating compositions were prepared using different concentrations of pectin to study the effect of pectin concentration on the processability of the composition. The enteric coating compositions are shown in Table 6. The "other mixture" shown in Table 6 includes glycerin and gelatin.

Claims

1. An enteric soft gelatin capsule for oral administration, comprising:

(a) filling material and

(b) shell composition,

where the filling material contains at least one pharmaceutically active ingredient, and

where the shell composition contains from 40 to 80 wt.% gelatin, from 2.0 to 20 wt.% low molecular weight methoxy pectin, from 0.15 to 4.0 wt.% of a cellulose derivative selected from the group consisting of the following:

hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and combinations thereof, and from 15 to 40% by weight of a plasticizer.

2. The enteric soft gelatin capsule of claim 1, wherein the gelatin is selected from the group consisting of type A gelatin, type B gelatin, and mixtures thereof.

3. The enteric soft gelatin capsule of claim 1, wherein the gelatin is selected from the group consisting of fish gelatin, hide gelatin, bone gelatin, and mixtures thereof.

4. Enteric soft gelatin capsule according to any one of paragraphs. 1-3, in which the low molecular weight (LMW) methoxy pectin has a degree of esterification equal to 20 to 40%.

5. Enteric soft gelatin capsule according to any one of paragraphs. 1-4, in which the plasticizer is selected from the group consisting of the following:

glycerol, glycerol, sorbitol, and combinations thereof.

6. The enteric soft gelatin capsule of claim 5 wherein the plasticizer is glycerol.

7. The enteric soft gelatin capsule of claim 1 wherein the cellulose derivative is hydroxypropyl methylcellulose.

8. Enteric soft gelatin capsule according to any one of paragraphs. 1-7, in which the composition of the shell contains from 45 to 75 wt.% gelatin.

9. An enteric soft gelatin capsule according to claim 8, wherein the shell composition contains 50 to 70% by weight gelatin.

10. Enter -absorbal capsule of soft gelatin according to any of the paragraphs. 1-9, in which the composition of the shell contains from 3 to 15 wt.% Pectin.

11. An enteric soft gelatin capsule according to claim 10, wherein the shell composition contains from 3 to 5.5 wt.% pectin.

12. Enterolibal capsule of soft gelatin according to any of the paragraphs. 1-11, in which the composition of the shell contains from 20 to 35 wt.% Plasticizer.

13. Enterolibious capsule of soft gelatin according to claim 12, in which the composition of the shell contains from 25 to 30 wt.% Plasticizer.

14. Enteric soft gelatin capsule according to any one of paragraphs. 1-13, in which the composition of the shell contains from 0.20 to 2.0 wt.% Of the derivative of cellulose.

15. An enteric soft gelatin capsule according to claim 14, wherein the shell composition contains from 0.25 to 1.4% by weight of a cellulose derivative.

16. Enter -absorbal capsule of soft gelatin according to any of the paragraphs. 1-6, where, according to the test of disintegration carried out using the device, which includes the system, the basket-stand, the NT-40H model, in a glass of 1000 ml and at a temperature of 37 ± 2 ° C, the capsule decays in intestinal juice during less than 30 minutes, less than 20 minutes, less than 10 minutes or less than 5 minutes.

17. Enteric soft gelatin capsule according to any one of paragraphs. 1-16, where, according to the test of disintegration carried out using the device, which includes the basket of the basket-the stand, the NT-40H model, in a glass of 1000 ml and at a temperature equal to 37 ± 2 ° C, the capsule decays in an acidic environment during 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours

18. A method of manufacturing an enteric all -all capsule of soft gelatin according to any of the paragraphs. 1-17, including stages:

(a) obtaining filling material and

(b) capsulation of filling material using the composition of the enteric absorb membrane.

19. The method according to paragraph 18, additionally including the composition of the enteric absorbal membrane by mixing gelatin, hydroxypropylmethyl cellulose, low molecular weight methoxypectin and plasticizer, where the composition of the enterusal membrane does not contain enterusal polymers.