RU2788170C1 - New organogermanium compound - Google Patents
New organogermanium compound Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788170C1 RU2788170C1 RU2021133935A RU2021133935A RU2788170C1 RU 2788170 C1 RU2788170 C1 RU 2788170C1 RU 2021133935 A RU2021133935 A RU 2021133935A RU 2021133935 A RU2021133935 A RU 2021133935A RU 2788170 C1 RU2788170 C1 RU 2788170C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- thhp
- octamer
- water
- formula
- Prior art date
Links
- -1 organogermanium compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N water-d2 Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 14
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 125000000082 organogermanium group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 9-β-D-XYLOFURANOSYL-ADENINE Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N Adenosine Natural products Nc1ncnc2c1ncn2[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]3O OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N 0.000 description 9
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 9
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M Sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M Potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 150000002291 germanium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N Adenosine monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 Adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- MUDDKLJPADVVKF-UHFFFAOYSA-N trichlorogermane Chemical compound Cl[GeH](Cl)Cl MUDDKLJPADVVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LZIZCRNBBGNAJO-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyethylgermanium;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)CC[Ge] LZIZCRNBBGNAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TWLGNULXFSEHLY-UHFFFAOYSA-N O[GeH2]CCC(O)=O Chemical compound O[GeH2]CCC(O)=O TWLGNULXFSEHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N Repagermanium Chemical compound OC(=O)CC[Ge](=O)O[Ge](=O)CCC(O)=O XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004871 Repagermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 1
- 230000011364 negative regulation of type I interferon production Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 238000001132 ultrasonic dispersion Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к германийорганическому соединению, обладающему новой структурой. Уровень техникиThe present invention relates to an organogermanium compound having a novel structure. State of the art
Германий (Ge) является элементом, который в течение многих лет исследовали, как полупроводник, а также активно исследовали органические соединения германия и были синтезированы германийорганические соединения разных типов.Germanium (Ge) is an element that has been researched as a semiconductor for many years, and organic germanium compounds have been actively researched, and various types of organogermanium compounds have been synthesized.
Так, например, Ge-132 (также называющийся, как поли-транс-[(2-карбоксиэтил)гермасесквиоксан], репагерманий или германий Asai) является германийорганическим соединением, оказывающим физиологические воздействия разного рода, такие как иммуностимулирующие воздействия, противоопухолевые воздействия, противовоспалительные воздействия, анальгетические воздействия и совместные с морфином воздействия. Ge-132 является кристаллическим соединением, находящимся при комнатной температуре в твердой форме и обладающим циклической структурой, состоящей всего из 12 атомов германия и кислорода, и оно гидролизуется в воде с образованием мономера, а именно, 3-(тригидроксигермил)пропановой кислоты (ТГГП). Поскольку в живом организме содержится большое количество воды, полагают, что Ge-132 гидролизуется в живом организме с образованием ТГГП или ее соли.For example, Ge-132 (also referred to as poly-trans-[(2-carboxyethyl)germasesquioxane], repagermanium or germanium Asai) is an organogermanium compound with various physiological effects such as immunostimulatory effects, antitumor effects, anti-inflammatory effects. , analgesic effects and joint effects with morphine. Ge-132 is a crystalline compound that exists at room temperature in solid form and has a cyclic structure of only 12 germanium and oxygen atoms, and it hydrolyzes in water to form a monomer, namely, 3-(trihydroxygermyl)propanoic acid (THHP) . Since the living body contains a large amount of water, it is believed that Ge-132 is hydrolyzed in the living body to form THHP or its salt.
Полагают, что ТГГП образует комплекс ТГГП-цис-диол типа лактона вследствие дегидратации и конденсации с содержащим цис-диольную группу соединением и, таким образом, регулирует физиологические функции содержащего цис-диольную группу соединения (например, непатентная публикация 1). В качестве примера регулирования физиологических функций, происходящих при взаимодействии этих соединений, сообщали, что ТГГП образует комплекс с аденозином или АТФ (аденозинтрифосфат) и ингибирует связывание аденозина или АТФ с рецептором Р1 или Р2, и, таким образом, ее можно использовать для ослабления боли (непатентная публикация 2). Эти данные свидетельствуют о том, что Ge-132 оказывает физиологические воздействия разного рода вследствие взаимодействия ТГГП, которая образуется вследствие гидролиза в живом организме, с компонентами, содержащимися в организме.It is believed that THHP forms a lactone-type THHP-cis-diol complex due to dehydration and condensation with a cis-diol group-containing compound, and thus regulates the physiological functions of a cis-diol group-containing compound (eg, Non-Patent Publication 1). As an example of the regulation of physiological functions that occur when these compounds interact, it has been reported that THHP forms a complex with adenosine or ATP (adenosine triphosphate) and inhibits the binding of adenosine or ATP to the P1 or P2 receptor, and thus it can be used to relieve pain ( non-patent publication 2). These data indicate that Ge-132 has various physiological effects due to the interaction of THHP, which is formed due to hydrolysis in a living organism, with components contained in the body.
Сушка раствора ТГГП приводит к получению твердых германийорганических соединений, обладающих полимерной структурой, в которой множество молекул ТГГП дегидратированы и сконденсированы. Ge-132 является одним из твердых германийорганических соединений, полученных таким путем, и существуют другие известные твердые германийорганические соединения, такие как поли-[(2-карбоксиэтилгидроксигерманий)оксид], твердое германийорганическое соединение, обладающее линейной полимерной структурой, и полимер пропагерманий(3-оксигермилпропионовой кислоты), твердое германийорганическое соединение, обладающее лестничной структурой (циклическая структура, образованная всего из 8 атомов германия и кислорода) (патентная публикация 1, непатентные публикации 3 и 4). Полагают, что эти твердые германийорганические соединения гидролизуются в растворителе, содержащем воду, с образованием ТГГП, которая, в свою очередь, оказывает физиологические воздействия разного рода, описанные выше. Поэтому предпочтительно, если твердые германийорганическими соединениями, для которых ожидается, что они оказывают физиологические воздействия, являются такие, из которых легче образуется ТГГП, т.е. такие, которые превосходно растворимы, в особенности такие, которые обладают хорошей растворимостью и высокой скоростью растворения.Drying the THHP solution results in solid organogermanium compounds having a polymeric structure in which many THHP molecules are dehydrated and condensed. Ge-132 is one of the solid organogermanium compounds obtained in this way, and there are other known solid organogermanium compounds such as poly-[(2-carboxyethylhydroxygermanium)oxide], a solid organogermanium compound having a linear polymer structure, and a propgermanium(3- hydroxygermylpropionic acid), a solid organogermanium compound having a ladder structure (a cyclic structure formed by only 8 germanium and oxygen atoms) (
Однако обычные твердые германийорганические соединения недостаточно растворимы в воде и для растворения и гидролиза в воде обычных твердых германийорганических соединений необходимо время, другими словами, обычные твердые германийорганические соединения обладают низкой скоростью растворения. Кроме того, растворы обычных твердых германийорганических соединений обладают значением рН, соответствующим кислой среде, и, соответственно, если раствор вводят в живой организм, может потребоваться нейтрализация раствора.However, conventional solid organogermanium compounds are not sufficiently soluble in water, and it takes time to dissolve and hydrolyze conventional solid organogermanium compounds in water, in other words, conventional solid organogermanium compounds have a slow dissolution rate. In addition, solutions of conventional solid organogermanium compounds have an acidic pH value, and accordingly, if the solution is administered to a living body, it may be necessary to neutralize the solution.
Список цитированной литературы Патентная литератураList of cited literature Patent literature
Патентная публикация 1: Japanese Patent Application Laid-open Publication No. 57-102895.Patent Publication 1: Japanese Patent Application Laid-open Publication No. 57-102895.
Непатентная литератураNon-Patent Literature
Непатентная публикация 1: Nakamura et al., Future. Med. Chem., 2015, 7 (10), 1233-1246.Non-Patent Publication 1: Nakamura et al., Future. Med. Chem., 2015, 7(10), 1233-1246.
Непатентная публикация 2: Shimada et al., Biol. Trace Elem. Res., 2018, 181 (1), 164-172.Non-Patent Publication 2: Shimada et al., Biol. trace element. Res., 2018, 181(1), 164-172.
Непатентная публикация 3: Tsutsui et al., J. Am. Chem. Soc, 1976, 98 (25), 8287-8289.Non-Patent Publication 3: Tsutsui et al., J. Am. Chem. Soc, 1976, 98(25), 8287-8289.
Непатентная публикация 4: Mizuno et al., J. Pharm. Sci., 2015, 104 (8), 2482-2488.Non-Patent Publication 4: Mizuno et al., J. Pharm. Sci., 2015, 104(8), 2482-2488.
Краткое изложение сущности изобретения Техническая задачаBrief summary of the invention
Задачей настоящего изобретения является получение нового германийорганического соединения, обладающего превосходной растворимостью.The object of the present invention is to provide a new organogermanium compound having excellent solubility.
Решение задачиThe solution of the problem
Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование кристаллизации ТГГП. В результате этого авторы настоящего изобретения обнаружили, что однородные отдельные кристаллы образуются при нейтрализации щелочью водного раствора, содержащего ТГГП при высокой концентрации, и добавлении органического растворителя, смешивающегося с водой, и что эти кристаллы представляют собой октамеры ячеистого типа, в которых соединены 8 молекул ТГГП, и завершили следующее изобретение.The authors of the present invention conducted a thorough study of the crystallization of THHP. As a result, the present inventors found that uniform single crystals are formed by neutralizing an aqueous solution containing THHP at a high concentration with alkali and adding a water-miscible organic solvent, and that these crystals are cellular type octamers in which 8 THHP molecules are connected , and completed the following invention.
(1) Соединение формулы (I),(1) Compound of formula (I),
Химическая формула 1 в которой R1, R2 и R3 все независимо обозначают водород или низший алкил и X обозначает катион щелочного металла, аммониевый катион или четвертичный аммониевый катион.Chemical Formula 1 wherein R 1 , R 2 and R 3 are all independently hydrogen or lower alkyl and X is an alkali metal cation, an ammonium cation or a quaternary ammonium cation.
(2) Соединение, соответствующее параграфу (1), в котором все R1, R2 и R3 обозначают водород.(2) The compound according to paragraph (1), in which all R 1 , R 2 and R 3 represent hydrogen.
(3) Соединение, соответствующее параграфу (1), в котором X обозначает катион натрия.(3) A compound according to paragraph (1), in which X is a sodium cation.
(4) Соединение, соответствующее параграфу (1), в котором все R1, R2 и R3 обозначают водород и X обозначает катион натрия.(4) The compound according to paragraph (1), in which R 1 , R 2 and R 3 are all hydrogen and X is sodium cation.
Преимущества настоящего изобретенияAdvantages of the present invention
В соответствии с настоящим изобретением можно получить германийорганическое соединение, которое является превосходно растворимым в воде, и отсутствует необходимость проведения его нейтрализации при введении в живой организм.According to the present invention, it is possible to obtain an organogermanium compound which is excellently soluble in water and does not need to be neutralized when administered to a living body.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1 представлена схематическая модель структуры октамера ТГГП, являющегося примером соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.In FIG. 1 is a schematic representation of the structure of the THHP octamer, which is an example of a compound of the present invention.
На фиг. 2 представлена диаграмма, иллюстрирующая распределение частиц октамера ТГГП по размерам.In FIG. 2 is a diagram illustrating the size distribution of THHP octamer particles.
На фиг. 3 представлена диаграмма, иллюстрирующая инфракрасный спектр поглощения октамера ТГГП.In FIG. 3 is a diagram illustrating the infrared absorption spectrum of a THHP octamer.
На фиг. 4 представлена диаграмма, иллюстрирующая полученный с помощью времяпролетной масс-спектрометрии (ВПР-МС) масс-спектр октамера ТГГП и теоретический спектр октамера ТГГП.In FIG. 4 is a graph illustrating the time-of-flight mass spectrometry (TOF-MS) mass spectrum of the THHP octamer and the theoretical spectrum of the THHP octamer.
На фиг. 5 представлена диаграмма, иллюстрирующая полученный с помощью 1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) спектр октамера ТГГП и полученный с помощью 1Н ЯМР спектр Ge-132.In FIG. 5 is a diagram illustrating the 1 H NMR (Nuclear Magnetic Resonance) spectrum of THHP octamer and the 1 H NMR spectrum of Ge-132.
На фиг. 6 представлена диаграмма, иллюстрирующая полученные с помощью 1Н ЯМР спектры октамера ТГГП, полученные с использованием в качестве растворителей тяжелой воды и тяжелого метанола.In FIG. 6 is a graph illustrating the 1 H NMR spectra of THHP octamer obtained using heavy water and heavy methanol as solvents.
На фиг. 7 представлена диаграмма, иллюстрирующая полученные с помощью 1Н ЯМР спектры смешанных растворов, содержащих аденозин и октамер ТГГП или Ge-132.In FIG. 7 is a diagram illustrating the 1 H NMR spectra of mixed solutions containing adenosine and THHP or Ge-132 octamer.
На фиг. 8 представлена диаграмма, иллюстрирующая полученные с помощью 1Н ЯМР спектры смешанных растворов, содержащих NaHS (натриевая соль H2S) и октамер ТГГП или Ge-132.In FIG. 8 is a graph showing 1 H NMR spectra of mixed solutions containing NaHS (H 2 S sodium salt) and THHP or Ge-132 octamer.
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
Хотя приведенное ниже описание настоящего изобретение может быть основано на типичных вариантах осуществления или конкретных примерах, настоящее изобретение не ограничивается такими вариантами осуществления или примерами. Следует отметить, что приведенные в настоящем описании верхние предельные значения и нижние предельные значения числовых диапазонов можно объединить произвольным образом. Кроме того, приведенный в настоящем описании числовой диапазон, указанный с использованием слова "до" или знака означает диапазон, включающий числовые значения, находящиеся на обеих границах диапазона, являющиеся верхним предельным значением и нижним предельным значением, если не указано иное.Although the following description of the present invention may be based on typical embodiments or specific examples, the present invention is not limited to such embodiments or examples. It should be noted that the upper limit values and lower limit values of the numerical ranges given in the present description can be combined arbitrarily. In addition, as used herein, a numerical range indicated using the word "up to" or a sign means a range including numerical values at both ends of the range, which is the upper limit value and the lower limit value, unless otherwise indicated.
Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I),The first object of the present invention is a compound of formula (I),
Химическая формула 2 в которой R1, R2 и R3 все независимо обозначают водород или низший алкил и X обозначает катион щелочного металла, аммониевый катион или четвертичный аммониевый катион.The
В формуле (I): R1, R2 и R3 все независимо обозначают водород или низший алкил. Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. В предпочтительном варианте осуществления R1, R2 и R3 все обозначают водород.In formula (I): R 1 , R 2 and R 3 are all independently hydrogen or lower alkyl. Lower alkyl means linear or branched alkyl containing 1 to 6, preferably 1 to 4, and more preferably 1 to 3 carbon atoms. In a preferred embodiment, R 1 , R 2 and R 3 are all hydrogen.
В формуле (I): X обозначает катион щелочного металла, такой как Na или K+, аммониевый катион или четвертичный аммониевый катион. Четвертичный аммониевый катион представляет собой катион, в котором 4 алкильные группы и/или арильные группы соединены с атомом азота. Предпочтительно, если четвертичным аммониевым катионом, использующемся в настоящем изобретении, является катион, в котором 4 линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, соединены с атомом азота. Примеры четвертичного аммониевого катиона включают тетраметиламмониевый катион, тетраэтиламмониевый катион, тетрапропиламмониевый катион, этилтриметиламмониевый катион и триэтилметиламмониевый катион. В предпочтительном варианте осуществления X обозначает Na+.In formula (I): X is an alkali metal cation such as Na or K + , an ammonium cation or a quaternary ammonium cation. Quaternary ammonium cation is a cation in which 4 alkyl groups and/or aryl groups are connected to the nitrogen atom. Preferably, the quaternary ammonium cation used in the present invention is a cation in which 4 linear or branched alkyl groups containing 1 to 6, preferably 1 to 4, and more preferably 1 to 3 carbon atoms are bonded to a nitrogen atom. Examples of the quaternary ammonium cation include tetramethylammonium cation, tetraethylammonium cation, tetrapropylammonium cation, ethyltrimethylammonium cation, and triethylmethylammonium cation. In a preferred embodiment, X is Na + .
Соединение формулы (I) также может быть описано формулой (II). В формуле (II): R1, R2, R3 и X являются такими же, как определенные в формуле (I).The compound of formula (I) can also be described by formula (II). In formula (II): R 1 , R 2 , R 3 and X are the same as defined in formula (I).
Химическая формула 3 Предпочтительные примеры соединения формулы (I) могут включать соединение формулы (I), в которой R1-R3 все обозначают водород и X обозначает Na+, т.е. 1,7,9,15-тетра(2'-натрий-карбоксиэтилгерманий)-3,5,11,13-тетра-[натрий-пропанато(2-)-С3',О']-германий-2,4,6,8,10,12,14,16,17,18,19,20-додекаоксапентацикло[8.11,5.17,11.19,13.13,15.]эйкозан (ниже в настоящем изобретении обозначенный, как октамер ТГГП).
Соединение формулы (I) можно получить путем кристаллизации соединения формулы (III) (в которой R1-R3 являются такими же, как указанные в описании формулы (I)) из смеси растворителей, содержащей воду и органический растворитель, смешивающийся с водой.A compound of formula (I) can be obtained by crystallizing a compound of formula (III) (in which R 1 -R 3 are the same as those indicated in the description of formula (I)) from a solvent mixture containing water and a water-miscible organic solvent.
Химическая формула 4 Соединение формулы (III) можно синтезировать с использованием производного акриловой кислоты формулы (IV) и трихлоргермана, как это показано на приведенной ниже схеме.Chemical Formula 4 A compound of formula (III) can be synthesized using an acrylic acid derivative of formula (IV) and trichlorogermane as shown in the scheme below.
Химическая формула 5
Гидрогермилирование производного акриловой кислоты формулы (IV) и трихлоргермана можно провести, например, с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты, диэтилового эфира или хлороформа в качестве растворителя, при температуре, равной примерно от 25 до 40°С. Затем соединение, полученное по реакции гидрогермилирования, вводят в реакцию с гидроксидом щелочного металла или амином в присутствии воды, обычно в водном растворе, для проведения реакции гидролиза и нейтрализации, таким образом можно получить соединение формулы (III).Hydrogermylation of an acrylic acid derivative of formula (IV) and trichlorogermane can be carried out, for example, using concentrated hydrochloric acid, diethyl ether or chloroform as a solvent, at a temperature of about 25 to 40°C. Then, the compound obtained by the hydrogermylation reaction is reacted with an alkali metal hydroxide or an amine in the presence of water, usually in an aqueous solution, to carry out a hydrolysis and neutralization reaction, whereby a compound of formula (III) can be obtained.
Альтернативно, известный полимер ТГГП, такой как Ge-132, вводят в реакцию с гидроксидом щелочного металла или амином в присутствии воды, таким образом можно получить соединение формулы (III), в которой R1-R3 все обозначают водород.Alternatively, a known THHP polymer such as Ge-132 is reacted with an alkali metal hydroxide or an amine in the presence of water, whereby a compound of formula (III) in which R 1 -R 3 are all hydrogen can be obtained.
Полученное соединение формулы (III) кристаллизуют из смеси растворителей, содержащей воду и органический растворитель, смешивающийся с водой. В смеси растворителей соотношение смешивания вода:органический растворитель может составлять от 1:3 до 1:20 (об./об.), предпочтительно от 1:3 до 1:10 (об./об.) и более предпочтительно от 1:3 до 1:5 (об./об.). Примеры использующегося органического растворителя включают ацетон или низший спирт, такой как метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол, и более предпочтительно использовать этанол.The resulting compound of formula (III) is crystallized from a solvent mixture containing water and a water-miscible organic solvent. In the solvent mixture, the mixing ratio water:organic solvent may be from 1:3 to 1:20 (v/v), preferably from 1:3 to 1:10 (v/v), and more preferably from 1:3 up to 1:5 (v/v). Examples of the organic solvent used include acetone or a lower alcohol such as methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol, and ethanol is more preferably used.
К водному раствору соединения формулы (III) добавляют указанный выше органический растворитель в количестве, которое обеспечивает соотношений смешивания, находящееся в указанном выше диапазоне, таким образом получают смешанный раствор, предназначенный для кристаллизации. Концентрация соединения формулы (III) в смешанном растворе может составлять от 2 до 12% (мас./об.), например, от 4 до 12% (мас./об.), от 6 до 12% (мас./об.) или от 8 до 12% (мас./об.), и предпочтительно, если она равна от 8 до 12% (мас./об.).The above organic solvent is added to an aqueous solution of the compound of formula (III) in an amount that provides a mixing ratio in the above range, thus obtaining a mixed solution for crystallization. The concentration of the compound of formula (III) in the mixed solution may be from 2 to 12% (w/v), for example, from 4 to 12% (w/v), from 6 to 12% (w/v). ) or from 8 to 12% (w/v), and preferably if it is from 8 to 12% (w/v).
Указанный выше смешанный раствор в достаточной степени перемешивают и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч или более, предпочтительно в течение 24 ч или более, при этом могут осаждаться кристаллы соединения формулы (I). Для содействия кристаллизации в качестве затравочных кристаллов можно добавить кристаллы соединения формулы (I). Полученные кристаллы можно выделить из смешанного раствора и очистить с использованием обычной методики, такой как фильтрование, промывка органическим растворителем, таким как низший спирт, и сушка при пониженном давлении.The above mixed solution is sufficiently stirred and then kept at room temperature for 12 hours or more, preferably 24 hours or more, whereupon crystals of the compound of formula (I) may precipitate. Crystals of a compound of formula (I) may be added as seed crystals to promote crystallization. The resulting crystals can be separated from the mixed solution and purified using a conventional technique such as filtration, washing with an organic solvent such as a lower alcohol, and drying under reduced pressure.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), способ включает смешивание раствора, в котором растворено соединение формулы (III), и смеси растворителя, в которой вода и органический растворитель, смешивающийся с водой, смешаны в соотношении, составляющем от 1:3 до 1:20 (об./об.), с целью обеспечения концентрации соединения формулы (III), равной от 2 до 12% (мас./об.); и выдерживание полученного смешанного раствора для осаждения кристаллов соединения формулы (I).Thus, the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (I), the method comprising mixing a solution in which a compound of formula (III) is dissolved and a solvent mixture in which water and a water-miscible organic solvent are mixed in a ratio of from 1:3 to 1:20 (v/v), in order to provide a concentration of the compound of formula (III) equal to from 2 to 12% (w/v); and keeping the resulting mixed solution to precipitate crystals of the compound of formula (I).
С помощью способа получения, указанного выше, можно получить соединение формулы (I) в виде кристаллов и кристаллы являются другим объектом настоящего изобретения. Кристаллы октамера ТГГП обладают размером, равным 8 мкмх2 мкм, и они обладают пластинчатой формой. Кроме того, кристаллы можно перекристаллизовать путем выпаривания органического растворителя из насыщенного раствора этих кристаллов в органическом растворителе. При проводимом с помощью рентгенографии исследовании с помощью отдельных кристаллов октамера ТГГП, перекристаллизованных с использованием метанола в качестве органического растворителя, показано, что они обладают приведенными кристаллографическими характеристиками.Using the preparation method above, the compound of formula (I) can be obtained in the form of crystals, and crystals are another object of the present invention. The THHP octamer crystals are 8 µm x 2 µm in size and have a lamellar shape. In addition, the crystals can be recrystallized by evaporating the organic solvent from a saturated solution of these crystals in an organic solvent. X-ray examination of single crystals of THHP octamer recrystallized using methanol as the organic solvent showed that they had the indicated crystallographic characteristics.
Кристаллографическая система: триклиннаяCrystallographic system: triclinic
Пространственная группа: Р-1Space group: R-1
Постоянная решетки: а=11,8879(7), b=20,6589(12), с=22,5198(13), α=63,5610(10), β=76,4800(10), γ=81,3480(10)Lattice constant: a=11.8879(7), b=20.6589(12), c=22.5198(13), α=63.5610(10), β=76.4800(10), γ= 81.3480(10)
Объем элементарной ячейки: V=4808,14Unit cell volume: V=4808.14
При проведении исследований с помощью рентгенографии в зависимости от условий проведения исследования могут возникать погрешности измерения. Поэтому кристаллы соединения формулы (I) не ограничиваются кристаллами, которые обладают кристаллографическими характеристиками, идентичными кристаллографическим характеристикам, описанным выше, и в объем настоящего изобретения также входят кристаллы, которые обладают кристаллографическими характеристиками, в основном идентичными кристаллографическим характеристикам, описанным выше. Путем внесения подходящих изменений в условия проведения исследования специалисты в данной области техники могут подтвердить, что кристаллографические характеристики являются в основном идентичными.When conducting studies using radiography, depending on the conditions of the study, measurement errors may occur. Therefore, the crystals of the compound of formula (I) are not limited to crystals that have crystallographic characteristics identical to those described above, and the scope of the present invention also includes crystals that have crystallographic characteristics substantially identical to those described above. By making suitable changes to the test conditions, those skilled in the art can confirm that the crystallographic characteristics are substantially identical.
Не все кристаллы соединения формулы (I) обладают указанными выше кристаллографическими характеристиками. Для специалистов в данной области техники должно быть очевидно, что кристаллы, обладающие указанными выше кристаллографическими характеристиками, являются лишь одной формой кристаллов соединения формулы (I) и могут существовать другие формы кристаллов соединения формулы (I).Not all crystals of the compound of formula (I) have the above crystallographic characteristics. Those skilled in the art will appreciate that crystals having the above crystallographic characteristics are only one crystal form of the compound of formula (I), and other crystal forms of the compound of formula (I) may exist.
Соединения формулы (I) чрезвычайно хорошо растворимы в воде и быстро растворяются. Так, например, растворимость (масса (г) растворенного вещества в 100 г насыщенного раствора) Ge-132 в воде, обладающей температурой, равной 20°С, составляет примерно 1% (другими словами, масса Ge-132, содержащегося в 100 г насыщенного раствора, обладающего температурой, равной 20°С, равна примерно 1 г), и количество времени, необходимое для полного растворения 1% Ge-132 в воде при такой же температуре, составляет 30 мин или более. При таких же условиях растворимость октамера ТГГП составляет 58,8% и продолжительность растворения октамера ТГГП составляет примерно 10 с. Значение рН водного раствора, в котором растворен октамер ТГГП, соответствует нейтральной среде и сходно со значением рН живого организма. Кроме того, соединение формулы (I) растворимо в некоторых органических растворителях, таких как метанол, в которых нерастворимы существующие полимеры ТГГП.The compounds of formula (I) are extremely soluble in water and dissolve rapidly. For example, the solubility (mass (g) of a solute in 100 g of a saturated solution) of Ge-132 in water at a temperature of 20 ° C is about 1% (in other words, the mass of Ge-132 contained in 100 g of saturated solution having a temperature of 20°C is about 1 g), and the amount of time required for complete dissolution of 1% Ge-132 in water at the same temperature is 30 minutes or more. Under the same conditions, the solubility of the THHP octamer is 58.8% and the dissolution time of the THHP octamer is about 10 s. The pH value of an aqueous solution in which the THHP octamer is dissolved corresponds to a neutral medium and is similar to the pH value of a living organism. In addition, the compound of formula (I) is soluble in certain organic solvents, such as methanol, in which existing THHP polymers are insoluble.
Соединение формулы (I) гидролизуется в воде с образованием растворимого в воде германийорганического соединения, которое является составным звеном соединения формулы (I). Такое растворимое в воде германийорганическое соединение в водном растворе способно взаимодействовать с соединением, обладающим структурой цис-диола (таким как аденозин или фруктоза), или с соединением, обладающим структурой тиола (таким как H2S или глутатион). Растворимое в воде германийорганическое соединение также способно ослаблять боль и механическую аллодинию, вызванную веществом, которое может взаимодействовать с растворимым в воде германийорганическим соединением. Кроме того, растворимое в воде германийорганическое соединение способно обеспечить защиту функциональной группы вещества, которое может взаимодействовать с растворимым в воде германийорганическим соединением, или оно способно уменьшить летучесть вещества при его растворении в воде вместе с веществом. Поэтому соединение формулы (I) можно применять в таких же случаях, как и Ge-132, таких как ослабление боли и механической аллодинии, обеспечение защиты соединения, содержащего цис-диольную группу, обеспечение защиты соединения, содержащего тиольную группу, ослабление боли или зуда, вызванного сульфидом водорода, устранение запаха или предотвращение появления запаха, и подавление продуцирования интерферона типа I.The compound of formula (I) is hydrolyzed in water to form a water-soluble organogermanium compound which is a constituent of the compound of formula (I). Such a water-soluble organogermanium compound in an aqueous solution is capable of reacting with a compound having a cis-diol structure (such as adenosine or fructose) or with a compound having a thiol structure (such as H 2 S or glutathione). The water-soluble organic germanium compound is also able to relieve pain and mechanical allodynia caused by a substance that can interact with the water-soluble organic germanium compound. In addition, the water-soluble organogermanium compound is capable of protecting the functional group of the substance that can interact with the water-soluble organogermanium compound, or it is able to reduce the volatility of the substance when it is dissolved in water together with the substance. Therefore, the compound of formula (I) can be used in the same cases as Ge-132, such as alleviating pain and mechanical allodynia, providing protection for a compound containing a cis-diol group, providing protection for a compound containing a thiol group, alleviating pain or itching, caused by hydrogen sulfide, odor elimination or odor prevention, and inhibition of type I interferon production.
Для живого организма соединение формулы (I) можно применять в форме фармацевтической композиции, пищевой композиции или косметической композиции, каждая из них дополнительно содержит фармацевтически приемлемые ингредиенты, включая буфер, стабилизатор, консервант и инертный наполнитель и т.п., и/или другие активные ингредиенты. Эти композиции являются другим объектом настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и специалисты в данной области техники на основании общих знаний по воплощению могут соответствующим образом их выбрать и использовать, например, выбрать из числа ингредиентов, описанных в Фармакопее Японии, 17-е издание, или, в зависимости от формы препарата, в других стандартных руководствах.For a living body, the compound of formula (I) can be used in the form of a pharmaceutical composition, food composition or cosmetic composition, each of which further contains pharmaceutically acceptable ingredients, including a buffer, stabilizer, preservative and excipient, etc., and/or other active Ingredients. These compositions are another object of the present invention. Pharmaceutically acceptable ingredients are well known to those skilled in the art, and those skilled in the art, based on the general knowledge of the implementation, can appropriately select and use them, for example, select from among the ingredients described in the Japanese Pharmacopoeia, 17th edition, or, in depending on the form of the drug, in other standard guidelines.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), можно применять для лечения заболевания или ослабления симптома, по отношению к которым германийорганические соединения, предпочтительно ТГГП, являются эффективными, например, для лечения рака или инфекционных заболеваний, или для ослабления воспаления или боли. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или ослабления симптомов, по отношению к которым являются эффективными германийорганические соединения, предпочтительно ТГГП, способ включает введение субъекту эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). Примеры заболевания включают опухоли и инфекционные заболевания. Примеры симптома включают воспаление и боль.A pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) may be used to treat a disease or symptom for which organogermanium compounds, preferably THHP, are effective, for example in the treatment of cancer or infectious diseases, or in the reduction of inflammation or pain. Thus, the present invention relates to a method for treating a disease or ameliorating symptoms for which organogermanium compounds, preferably THHP, are effective, the method comprising administering to a subject an effective dose of a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I). Examples of disease include tumors and infectious diseases. Examples of a symptom include inflammation and pain.
В контексте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, описанная выше, может находиться в любой форме и предпочтительные примеры формы включают препараты для перорального введения (такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мелкие гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, растворы и сиропы) и препараты для местного введения (такие как мази и пластыри).In the context of the present invention, the pharmaceutical composition described above may be in any form and preferred form examples include preparations for oral administration (such as tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions and syrups) and preparations for topical administration (such as ointments and patches).
На путь введения фармацевтической композиции не налагаются особые ограничения и его можно подходящим образом выбрать в зависимости от дозированной формы. В одном предпочтительном варианте осуществления композицию вводят в живой организм перорально или чрескожно.The route of administration of the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be suitably selected depending on the dosage form. In one preferred embodiment, the composition is administered orally or transdermally to a living organism.
Дозу композиции выбирают подходящим образом в зависимости от случая применения, возраста субъекта, типа и места расположения заболевания и других условий, и она обычно составляет от 10 до 2000 мкг, предпочтительно от 50 до 1000 мкг и более предпочтительно от 100 до 500 мкг в пересчете на 1 кг массы тела взрослого субъекта. Дозу фармацевтической композиции можно вводить один раз в сутки или ее можно разделить на несколько доз и вводить несколько раз в сутки, или ее можно вводить периодически.The dose of the composition is suitably selected depending on the application, the age of the subject, the type and location of the disease and other conditions, and it is usually from 10 to 2000 μg, preferably from 50 to 1000 μg, and more preferably from 100 to 500 μg in terms of 1 kg body weight of an adult subject. The dose of the pharmaceutical composition may be administered once a day, or it may be divided into several doses and administered several times a day, or it may be administered intermittently.
Настоящее изобретение более подробно описано с помощью приведенных ниже примеров, однако оно не ограничивается примерами.The present invention is described in more detail using the following examples, however, it is not limited to the examples.
ПримерыExamples
Пример 1. Синтез и структурный анализ октамера ТГГПExample 1. Synthesis and structural analysis of the THHP octamer
1) Синтез1) Synthesis
Ge-132 (500 г, 2,95 моля в пересчете на мономер) отвешивали в стакан объемом 2 л и добавляли 1 л дистиллированной воды, затем суспендировали. В изготовленный из тефлона (зарегистрированная торговая марка) контейнер отвешивали 95% гидроксид натрия (124 г, 2,95 моля) и добавляли 500 мл дистиллированной воды, затем растворяли. К суспензии Ge-132 в воде при перемешивании несколькими порциями добавляли водный раствор гидроксида натрия суспензия для нейтрализации и растворения Ge-132. Нейтрализованный раствор переносили в обладающую формой баклажана колбу объемом 2 л и нагревали при пониженном давлении и концентрировали до объема, равного примерно 1 л. Концентрированный раствор переносили в контейнер объемом 5 добавляли 3 л этанола и смесь тщательно перемешивали и выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадившиеся кристаллы собирали фильтрованием с отсасыванием, сушили на воздухе и затем нагревали досуха в представляющем собой стеклянную трубку сушильном устройстве при 105°С и при пониженном давлении в течение 8 ч или более, и получали искомое соединение в виде белого кристаллического вещества с выходом, равным 95%. Полученные кристаллы обладали размером, равным 8 мкм х2 мкм, и обладали пластинчатой формой.Ge-132 (500 g, 2.95 mol as monomer) was weighed into a 2 L beaker and 1 L of distilled water was added, then suspended. In a Teflon (registered trademark) container, 95% sodium hydroxide (124 g, 2.95 mol) was weighed and 500 ml of distilled water was added, then dissolved. An aqueous solution of sodium hydroxide suspension was added to a suspension of Ge-132 in water with stirring in several portions to neutralize and dissolve Ge-132. The neutralized solution was transferred to a 2 L eggplant-shaped flask and heated under reduced pressure and concentrated to a volume of about 1 L. The concentrated solution was transferred to a 5-volume container, 3 L of ethanol was added, and the mixture was thoroughly mixed and kept at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals were collected by suction filtration, air-dried, and then heated to dryness in a glass tube dryer at 105°C. and under reduced pressure for 8 hours or more, and the desired compound was obtained as a white crystalline substance with a yield of 95%. The resulting crystals had a size of 8 μm x 2 μm and had a lamellar shape.
2) Рентгеноструктурный анализ отдельных кристаллов2) X-ray diffraction analysis of individual crystals
Кристаллы, полученные в разделе 1), растворяли в метаноле и получали насыщенный метанольный раствор. Насыщенный метанольный раствор выдерживали неплотно закрытым при комнатной температуре и метанол постепенно выпаривали и получали пластинчатые кристаллы, которые увеличивались до размера, равного 1 мм или более. Кристаллы собирали и определяли интенсивности дифракции рентгеновских лучей с использованием рентгеноструктурного анализатора монокристалла (SMART APEX II ULTRA,The crystals obtained in section 1) were dissolved in methanol to give a saturated methanol solution. The saturated methanol solution was kept loosely closed at room temperature, and the methanol was gradually evaporated, and lamellar crystals were obtained, which increased to a size of 1 mm or more. The crystals were collected and X-ray diffraction intensities were determined using a single crystal X-ray diffraction analyzer (SMART APEX II ULTRA,
Bruker) при следующих условиях.Bruker) under the following conditions.
Детектор: двумерный детектор Bruker АРЕХII CCDDetector: Bruker APEXII CCD 2D detector
Тип источника света: вращающийся анод с тонкой фокусировкой Bruker TXSLight source type: Bruker TXS Fine Focus Rotating Anode
Использующаяся длина волны: Мо, 0,71073 
Ток трубки: 24 мАTube current: 24mA
Напряжение трубки: 50 кВTube voltage: 50KV
Ширина сканирования: 0,5°Scan Width: 0.5°
Длительность облучения: 3 сIrradiation duration: 3 s
Программное обеспечение для анализа и методика:Analysis software and methodology:
Сбор данных: 'АРЕХ2'Data collection: 'APEX2'
Уточнение параметров ячейки: 'АРЕХ2 (Bruker AXS, 2006)'Cell parameter refinement: 'APEX2 (Bruker AXS, 2006)'
Обработка данных: 'SAINT (Bruker AXS, 2004)'Data Processing: 'SAINT (Bruker AXS, 2004)'
Расчет структуры: 'SHELXS-97 (Sheldrick, 1997)'Structure calculation: 'SHELXS-97 (Sheldrick, 1997)'
Уточнение структуры: 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)'Structure refinement: 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)'
Молекулярная графика: 'XSHEL (Bruker AXS, 2002)'Molecular Graphics: 'XSHEL (Bruker AXS, 2002)'
Опубликованный материал: 'XCIF (Bruker AXS, 2001)'Published material: 'XCIF (Bruker AXS, 2001)'
Параметры определенной кристаллической структуры приведены ниже, атомные координаты приведены в таблице 1 и построенная на их основании молекулярная структура представлена на фиг. 1.The parameters of a certain crystal structure are given below, the atomic coordinates are given in Table 1 and the molecular structure built on their basis is shown in Fig. 1.
Кристаллографическая система: триклиннаяCrystallographic system: triclinic
Пространственная группа: Р-1Space group: R-1
Постоянная решетки: а=11,8879(7), b=20,6589(12), с=22,5198(13), α=63,5610(10), β=76,4800(10), γ=81,3480(10)Lattice constant: a=11.8879(7), b=20.6589(12), c=22.5198(13), α=63.5610(10), β=76.4800(10), γ= 81.3480(10)
Объем элементарной ячейки: V=4808,14Unit cell volume: V=4808.14
*ПСО - предполагаемое значение стандартного отклонения*PSD - estimated value of the standard deviation
Подтверждено, что кристаллы, полученные в разделе 1), представляли собой германийорганические соединения, обладающие структурой, в которой 8 молекул ТГГП дегидратированы и сконденсированы ((1,7,9,15-тетра(2'-натрий-карбоксиэтилгерманий)-3,5,11,13-тетра-[натрий-пропанато(2-)-С3',O']-германий-2,4,6,8,10,12,14,16,17,18,19,20-додекаоксапентацикло[8.11,5.17,11.19,13.13,15.]эйкозан), октамер ТГГП) (см. фиг. 1 и таблицу 1). Характерными особенностями октамера являются следующие: 4 из пропионовых цепей, содержащихся в 8 молекулах ТГГП, образующих октамер, обладают линейной структурой, тогда как оставшиеся 4 пропионовые цепи, обладают структурой лактона, и атомы германия, содержащиеся в структуре лактона, являются пятикоординированными.It was confirmed that the crystals obtained in Section 1) were organogermanium compounds with a structure in which 8 THHP molecules are dehydrated and condensed ((1,7,9,15-tetra(2'-sodium-carboxyethylgermanium)-3.5 ,11,13-tetra-[sodium-propanato(2-)-С 3' ,O']-germanium-2,4,6,8,10,12,14,16,17,18,19,20- dodecaoxapentacyclo[8.1 1.5 .1 7.11 .1 9.13 .1 3.15 .]eicosan), THHP octamer) (see Fig. 1 and Table 1). The characteristic features of the octamer are as follows: 4 of the propionic chains contained in the 8 THHP molecules forming the octamer have a linear structure, while the remaining 4 propionic chains have a lactone structure, and the germanium atoms contained in the lactone structure are five-coordinated.
3) Растворимость3) Solubility
К 100 мг октамера ТГГП, полученного в разделе 1), небольшими порциями многократно добавляли очищенную воду или метанол и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и определяли объем раствора, когда визуально наблюдали полное растворение октамера ТГГП. Из определенного объема рассчитывали растворимость октамера ТГГП (количество растворившегося вещества (г)/полная масса (г) ×100%). Кроме того, когда октамер ТГГП полностью растворялся, определяли значение рН раствора.To 100 mg of the THHP octamer obtained in section 1), purified water or methanol was repeatedly added in small portions and stirred at room temperature for 30 min, and the volume of the solution was determined when the complete dissolution of the THHP octamer was visually observed. From the determined volume, the solubility of the THHP octamer was calculated (amount of solute (g)/total mass (g)×100%). In addition, when the THHP octamer was completely dissolved, the pH of the solution was determined.
Обычные полимеры ТГГП, включая Ge-132, обладают растворимостью в воде, составляющей примерно 1%, и нерастворимы в органических растворителях, таких как метанол. В отличие от них, растворимость октамера ТГГП в воде составляла 58,8% и в метаноле она составляла 1,4% соответственно. Кроме того, значение рН водного раствора составляло примерно 7,5, которое соответствует практически нейтральной среде.Conventional THHP polymers, including Ge-132, have a water solubility of about 1% and are insoluble in organic solvents such as methanol. In contrast, the solubility of the THHP octamer in water was 58.8% and in methanol it was 1.4%, respectively. In addition, the pH value of the aqueous solution was about 7.5, which corresponds to a practically neutral environment.
4) Скорость растворения4) Dissolution rate
100 мг Ge-132 и 100 мг октамера ТГГП соответственно добавляли к 10 мл очищенной воды и смеси перемешивали при комнатной температуре при скорости, равной 300 об/мин, и затем определяли количество времени, необходимое для полного растворения, которое определяли путем визуального наблюдения.100 mg of Ge-132 and 100 mg of THHP octamer were respectively added to 10 ml of purified water, and the mixture was stirred at room temperature at a speed of 300 rpm, and then the amount of time required for complete dissolution was determined, which was determined by visual observation.
Когда обычные полимеры ТГГП, включая Ge-132, растворяют в воде при комнатной температуре, для полного растворения кристаллов необходимо некоторое время. Определяли количество времени, необходимое для полного растворения во время получения 1% водного раствора Ge-132, и подтверждено, что необходимо 30 мин или более. В отличие от этого октамер ТГГП полностью растворялся в течение примерно 10 с.When common THHP polymers, including Ge-132, are dissolved in water at room temperature, it takes some time for the crystals to completely dissolve. The amount of time required for complete dissolution during the preparation of a 1% Ge-132 aqueous solution was determined, and it was confirmed that 30 minutes or more was needed. In contrast, the THHP octamer was completely dissolved within about 10 s.
5) Определение распределения частиц по размерам с помощью дифракции лазерного излучения5) Determination of particle size distribution by laser diffraction
Распределение частиц октамера ТГГП по размерам определяли с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц (HRA, Microtrac) с использованием этанола в качестве диспергирующего средства через 1 мин после ультразвукового диспергирования. Условия проведения исследования являлись следующими.The particle size distribution of THHP octamer was determined using a laser diffraction particle size analyzer (HRA, Microtrac) using ethanol as a
Диапазон измерений: от 0,06 до 1400 мкмMeasuring range: 0.06 to 1400 µm
Использовавшийся источник света: углекислотный лазер ×3Light source used: CO2 laser ×3
Детектор: детектор светорассеянияDetector: light scattering detector
Подтверждено, что октамер ТГГП обладает чрезвычайно мелкими частицами, при этом Dp10=3,4 мкм, Dp50 (медианный диаметр) =8,0 мкм и Dp90=16,9 мкм (см. фиг. 2).The THHP octamer was confirmed to have extremely fine particles with Dp10=3.4 µm, Dp50 (median diameter)=8.0 µm and Dp90=16.9 µm (see FIG. 2).
6) Анализ с помощью инфракрасной спектрофотометрии6) Analysis by infrared spectrophotometry
Смесь бромида калия (KBr) и октамера ТГГП, и смесь KBr и Ge-132, каждую в форме пеллеты, исследовали с помощью инфракрасной спектрофотометрии с использованием инфракрасного спектрофотометра (FTIR-8100М, Shimadzu Corporation). Условия проведения исследования являлись следующими.A mixture of potassium bromide (KBr) and THHP octamer, and a mixture of KBr and Ge-132, each in the form of a pellet, were examined by infrared spectrophotometry using an infrared spectrophotometer (FTIR-8100M, Shimadzu Corporation). The conditions for the study were as follows.
Методика исследования: методика с использованием содержащих KBr пеллетStudy Methodology: KBr-containing Pellet Method
Диапазон измерений: от 400 до 4600 см-1 Measuring range: from 400 to 4600 cm -1
Разрешение: 4 см-1 Resolution: 4 cm -1
Скорость вращения зеркала: 2,8 мм/сMirror rotation speed: 2.8mm/s
Количество сканирований: 40Number of scans: 40
Подтверждено, что полоса поглощения, возникающая вследствие наличия группы С=O, наблюдающаяся при 1700 см-1 в случае Ge-132, в случае октамера ТГГП смещается в сторону более низкого волнового числа, равного от 1650 до 1550 см-1 что полоса поглощения, возникающая вследствие наличия карбоксигруппы, наблюдающаяся при 3000 см-1 в случае Ge-132, в случае октамера ТГГП исчезает, и что спектр Ge-132 и спектр октамера ТГГП отличаются друг от друга в характеристической области при 1500 см-1 или менее (см. фиг. 3).It is confirmed that the absorption band arising due to the presence of the C=O group, observed at 1700 cm -1 in the case of Ge-132, in the case of the THHP octamer is shifted towards a lower wave number, equal to from 1650 to 1550 cm -1 , which is the absorption band, arising due to the presence of a carboxy group observed at 3000 cm -1 in the case of Ge-132 disappears in the case of the THHP octamer, and that the spectrum of Ge-132 and the spectrum of the THHP octamer differ from each other in the characteristic region at 1500 cm -1 or less (see. Fig. 3).
7) Масс-спектроскопия7) Mass spectroscopy
Для проведения массового анализа метанольный раствор октамера ТГГП исследовали с помощью масс-спектрометрия (ВПР-МС, QToF Ultima, Waters). Условия проведения исследования являлись следующими. Режим ионизации: ИЭР+(ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов) Подвижная фаза: метанолFor mass analysis, a methanolic solution of THHP octamer was examined using mass spectrometry (VPR-MS, QToF Ultima, Waters). The conditions for the study were as follows. Ionization mode: ESI+ (electrospray ionization in positive ion mode) Mobile phase: methanol
На фиг. 4 представлен полученный с помощью ВПР-МС масс-спектр октамера ТГГП и теоретический спектр, рассчитанный на основании количества природного изотопа. Подтверждено, что определенные значения в основном совпадали с теоретическими значениями.In FIG. 4 shows the mass spectrum of the THHP octamer obtained by VPR-MS and the theoretical spectrum calculated from the amount of the natural isotope. The determined values were confirmed to be largely consistent with the theoretical values.
8) Исследование с помощью 1Н ЯМР8) Research using 1 H NMR
Спектры 1Н ЯМР растворов октамера ТГГП в тяжелой воде и тяжелом метаноле соответственно снимали с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса (Gemini 2000, Agilent Technologies, Inc.). Для сопоставления получали раствор Ge-132 в тяжелой воде и затем его нейтрализовывали раствором тяжелого гидроксида натрия и проводили исследование таким же образом. Условия проведения исследования являлись следующими: 25°С, 16 сканирований, 300 МГц, и сигнал остаточных протонов HOD находился при 4,80 част./млн. 1 H NMR spectra of THHP octamer solutions in heavy water and heavy methanol, respectively, were recorded using a nuclear magnetic resonance spectrometer (Gemini 2000, Agilent Technologies, Inc.). For comparison, a solution of Ge-132 in heavy water was prepared and then it was neutralized with a solution of heavy sodium hydroxide and examined in the same way. The test conditions were as follows: 25° C., 16 scans, 300 MHz, and the HOD residual proton signal was at 4.80 ppm.
На фиг. 5 и фиг. 6 представлены полученные с помощью 1Н ЯМР спектры образцов. На спектре 1Н ЯМР, полученном для раствора октамера ТГГП в тяжелой воде, наблюдались триплетные пики при 1,56 част./млн и 2,47 част./млн соответственно. Этот результат находится в соответствии с результатами, полученными в случае спектра 1Н ЯМР, полученного для водного раствора Ge-132, это указывает на то, что в обоих случаях происходило образование ТГГП (см. фиг. 5). В отличие от этого, на спектре 1Н ЯМР, полученном для раствора октамера ТГГП в тяжелом метаноле, триплетные пики наблюдались при 1,40 част./млн, 1,51 част./млн, 2,30 част./млн и 2,38 част./млн соответственно (фиг.6). Полагали, что в случае использования тяжелой воды октамер ТГГП гидролизовался с образованием ТГГП, и пики, соответствующие двум группам СН2, содержащимся в пропионовой цепи, наблюдались в двух положениях, тогда как в случае в случае использования тяжелого метанола октамер ТГГП не гидролизовался и включенные в октамер две группы СН2, содержащиеся в линейной пропионовой цепи, и две группы СН2, содержащиеся в циклической пропионовой цепи, отличались и наблюдались пики всего в 4 положениях.In FIG. 5 and FIG. 6 shows the 1 H NMR spectra of the samples. The 1 H NMR spectrum obtained from a solution of THHP octamer in heavy water showed triplet peaks at 1.56 ppm and 2.47 ppm, respectively. This result is in agreement with the results obtained in the case of the 1 H NMR spectrum obtained for an aqueous solution of Ge-132, indicating that in both cases the formation of THHP (see Fig. 5). In contrast, in the 1 H NMR spectrum obtained from a solution of THHP octamer in heavy methanol, triplet peaks were observed at 1.40 ppm, 1.51 ppm, 2.30 ppm and 2, 38 ppm respectively (FIG. 6). It was believed that in the case of using heavy water, the THHP octamer was hydrolyzed to form THHP, and the peaks corresponding to the two CH 2 groups contained in the propionic chain were observed at two positions, while in the case of using heavy methanol, the THHP octamer was not hydrolyzed and included in octamer, the two CH 2 groups contained in the linear propionic chain and the two CH 2 groups contained in the cyclic propionic chain differed and peaks were observed at only 4 positions.
Пример 2. Подтверждение взаимодействия с аденозиномExample 2 Confirmation of Interaction with Adenosine
Снимали спектр 1Н ЯМР смешанного раствора, полученного путем растворения октамера ТГГП и аденозина (соотношение смешивания =1:1, рН=от 7,0 до 7,5, 100 мМ) в тяжелой воде, при следующих условиях проведения исследования: 30°С, количество сканирований=16, 300 МГц. Сигнал остаточных протонов HOD находился при 4,80 част./млн. Для сопоставления таким же образом проводили исследование смешанного раствора, содержащего Ge-132 и аденозина.A 1H NMR spectrum of a mixed solution obtained by dissolving THHP octamer and adenosine (mixing ratio=1:1, pH=7.0 to 7.5, 100 mM) in heavy water was recorded under the following test conditions: 30°C , number of scans=16, 300 MHz. The HOD residual proton signal was at 4.80 ppm. For comparison, a mixed solution containing Ge-132 and adenosine was tested in the same way.
На фиг. 7 представлены полученные с помощью 1Н ЯМР спектры образцов. На спектре 1Н ЯМР смешанного раствора, содержащего октамер ТГГП и аденозин, в дополнение к триплетным пикам, соответствующим ТГГП, наблюдающимся при 1,56 част./млн (вследствие наличия Gе-СН2) и 2,47 част./млн (вследствие наличия СН2-СОО-), наблюдались новые пики при 1,76 част./млн и 2,57 част./млн. Поскольку спектр самого аденозина не находится вблизи области указанных выше химических сдвигов, новые наблюдающиеся пики, вероятно, соответствуют комплексу аденозина и ТГГП. Этот результат находится в соответствии с результатами, полученными в случае спектра 1Н ЯМР, полученного при использовании Ge-132 вместо октамера ТГГП, это указывает на то, что из октамера ТГГП образуется ТГГП и он обладает такой же реакционной способностью при взаимодействии с аденозином, как и Ge-132.In FIG. 7 shows the 1 H NMR spectra of the samples. In the 1 H NMR spectrum of a mixed solution containing THHP octamer and adenosine, in addition to triplet peaks corresponding to THHP, observed at 1.56 ppm (due to the presence of Ge-CH 2 ) and 2.47 ppm (due to the presence of CH 2 -COO - ), new peaks were observed at 1.76 ppm and 2.57 ppm. Since the spectrum of adenosine itself is not located near the region of the above chemical shifts, the new observed peaks probably correspond to the complex of adenosine and THHP. This result is in agreement with the results obtained in the case of the 1 H NMR spectrum obtained using Ge-132 instead of the THHP octamer, this indicates that THHP is formed from the THHP octamer and it has the same reactivity when interacting with adenosine as and Ge-132.
Пример 3. Подтверждение взаимодействия с H2SExample 3 Confirmation of Interaction with H 2 S
Снимали спектр 1Н ЯМР смешанного раствора, полученного путем растворения октамера ТГГП и NaHS (натриевая соль H2S) (соотношение смешивания =1:1, рН= от 7,0 до 7,5, 20 мМ) в 10 мМ фосфатном буфере (рН 7,4), полученном с использованием тяжелой воды, при следующих условиях проведения исследования: 25°С, количество сканирований =16, 300 МГц. Сигнал остаточных протонов HOD находился при 4,80 част./млн. Для сопоставления таким же образом проводили исследование смешанного раствора, содержащего Ge-132 и NaHS.A 1 H NMR spectrum was recorded of a mixed solution prepared by dissolving THHP octamer and NaHS (H 2 S sodium salt) (mixing ratio=1:1, pH=7.0 to 7.5, 20 mM) in 10 mM phosphate buffer ( pH 7.4) obtained using heavy water under the following test conditions: 25°C, number of scans = 16, 300 MHz. The HOD residual proton signal was at 4.80 ppm. For comparison, a mixed solution containing Ge-132 and NaHS was studied in the same way.
На фиг. 8 представлены полученные с помощью 1Н ЯМР спектры образцов. На спектре 1Н ЯМР смешанного раствора, содержащего октамер ТГГП и NaHS, в дополнение к триплетным пикам, соответствующим ТГГП, наблюдающимся при 1,56 част./млн (вследствие наличия Ge-CH2) и 2,47 част./млн (вследствие наличия СН2-СОО), наблюдались новые пики при 1,40 част./млн и 2,39 част./млн. Поскольку спектр самого NaHS не находится вблизи области указанных выше химических сдвигов, новые наблюдающиеся пики, вероятно, соответствуют комплексу ТГГП и NaHS. Этот результат находится в соответствии с результатами, полученными в случае спектра 1Н ЯМР, полученного при использовании Ge-132 вместо октамера ТГГП, это указывает на то, что из октамера ТГГП образуется ТГГП и он обладает такой же реакционной способностью при взаимодействии с NaHS, как и Ge-132.In FIG. 8 shows the 1 H NMR spectra of the samples. In the 1 H NMR spectrum of a mixed solution containing THHP and NaHS octamer, in addition to triplet peaks corresponding to THHP, observed at 1.56 ppm (due to the presence of Ge-CH 2 ) and 2.47 ppm (due to the presence of CH 2 -COO), new peaks were observed at 1.40 ppm and 2.39 ppm. Since the spectrum of NaHS itself is not near the region of the above chemical shifts, the new observed peaks probably correspond to the complex of THHP and NaHS. This result is in agreement with the results obtained in the case of the 1 H NMR spectrum obtained using Ge-132 instead of the THHP octamer, indicating that THHP is formed from the THHP octamer and has the same reactivity with NaHS as and Ge-132.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-193284 | 2019-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2788170C1 true RU2788170C1 (en) | 2023-01-17 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2476436C1 (en) * | 2012-01-25 | 2013-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Complex compounds of germanium with amino acids and carbocylic acids |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2476436C1 (en) * | 2012-01-25 | 2013-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Complex compounds of germanium with amino acids and carbocylic acids |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АМБРОСОВ И.В. и др., Использование органических соединений германия в медицине, Разработка и регистрация лекарственных средств, 2015, N 11, с. 144-152. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020100624A (en) | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof | |
| WO2021139395A1 (en) | High-efficiency low-toxicity anti-cancer compound synthesized by autocatalysis in cells and living bodies and synthesis method for anti-cancer compound | |
| US10065920B2 (en) | Crystalline solid forms of the acetate salt of (1S,3S,4R)-4-((3AS,4R,5S,7AS)-4-(aminomethyl)-7A-methyl-1-methyleneoctahydro-1H-inden-5-YL)-3- (hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol | |
| EA022693B1 (en) | CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF | |
| CN116874434A (en) | Preparation method of medicinal compound | |
| RU2788170C1 (en) | New organogermanium compound | |
| Li et al. | Multicomponent crystals of clotrimazole: a combined theoretical and experimental study | |
| Shurpik et al. | Towards new nanoporous biomaterials: self-assembly of sulfopillar [5] arenes with vitamin D 3 into supramolecular polymers | |
| JP2507107B2 (en) | Method for producing sucralfate and AAI 10001 | |
| CN114206878A (en) | Crystal form of lapatinib, preparation method and application thereof | |
| WO2021080019A1 (en) | Novel organogermanium compound | |
| Kubasov et al. | New method for preparation of sulfanyl derivative of closo-decaborate anion [B 10 H 9 SH] 2− | |
| US9844595B2 (en) | Composition comprising a complex of (+)-catechin and amino acid for the treatment and prevention of cancer | |
| US20220323356A1 (en) | Metal (hydr)oxide composite comprising poorly soluble drug, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| BRPI0902387A2 (en) | raloxifene hydrochloride inclusion complex and ß-cyclodextrin | |
| CS269719B1 (en) | Platinum cytostatic | |
| WO2008079055A1 (en) | 1-hydroxy-hermatrane salts with oxy-, keto- and poly-carboxylic acids | |
| RU2128664C1 (en) | Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity | |
| US11969440B2 (en) | Metal (hydr)oxide composite comprising poorly soluble drug, method for manufacturing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| JPS6144838A (en) | Manufacture of 1,8-dihydroxy-10-phenyl-9-anthron and novel cosmetic andmedicinal composition containing same | |
| JPH0686464B2 (en) | Mono-, di- and tri (monocarboxyalkyl) ammonio-undecahydrododecaborate (-1) | |
| CA3218617A1 (en) | Novel forms of entinostat | |
| RU2054286C1 (en) | Platinum cytostatic agent and a method of its producing | |
| Surov et al. | Structural features, dissolution performance and anthelmintic efficacy of multicomponent solid forms of fenbendazole with maleic and oxalic acids | |
| RU2052463C1 (en) | Dioxo-di-beta-alaninato-molybdenum showing hepatoprotective property |